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MXPA06007000A - Derivados de 3-cicloalquilaminopirrolidina como moduladores de receptores de quimiocina. - Google Patents

Derivados de 3-cicloalquilaminopirrolidina como moduladores de receptores de quimiocina.

Info

Publication number
MXPA06007000A
MXPA06007000A MXPA06007000A MXPA06007000A MXPA06007000A MX PA06007000 A MXPA06007000 A MX PA06007000A MX PA06007000 A MXPA06007000 A MX PA06007000A MX PA06007000 A MXPA06007000 A MX PA06007000A MX PA06007000 A MXPA06007000 A MX PA06007000A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
amino
pyrrolidin
mono
trifluoromethyl
pyridin
Prior art date
Application number
MXPA06007000A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Metcalf
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of MXPA06007000A publication Critical patent/MXPA06007000A/es

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Abstract

La presente invencion se relaciona con derivados de 3-cicloalquilaminopirrolidina de formula I: (ver formula I) (en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y y Z son como se define en la presente) que son utiles como moduladores de la actividad del receptor de la quimiocina; en particular, estos compuestos son utiles como moduladores de los receptores de la quimiocina y mas especificamente, como moduladores del receptor CCR2 y/o CCR5; los compuestos y composiciones de la invencion pueden unirse a los receptores de la quimiocina; por ejemplo, los receptores de la quimiocina CCR2 y CCR5, y son utiles para tratar enfermedades asociadas con la quimiocina, por ejemplo; actividad del CCR2 y el CCR5, tal como aterosclerosis, restenosis, lupus, rechazo de transplantes de organos y artritis reumatoide.

Description

DERIVADOS DE 3-CICLOALQUlLAMINOPlRROLIDINA COMO MODULADORES DE RECEPTORES DE QUIMIOCINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a moduladores del receptor de la quimiocina, por ejemplo antagonistas, y a su uso como agentes medicinales. La presente invención se refiere adicionalmente a nuevos compuestos y métodos de tratamiento médico de la inflamación y otros trastornos, especialmente aquellos asociados con la acumulación de linfocitos o monocitos, tales como artritis reumatoide, lupus, enfermedades de injerto contra huésped y/o rechazo de transplante. Más particularmente, la presente invención se relaciona con derivados de la 3-cicloalquilaminopirrolidina y a su uso como moduladores de los receptores de la quimiocina. Más específicamente, la presente invención se refiere a nuevos compuestos bioactivos antiinfiamatorios e inmunomoduladores y a composiciones farmacéuticas de los mismos, que actúan mediante el antagonismo del receptor de CCR2, (también conocido como el receptor de MCP-1 ), y que conducen, por lo tanto, a la inhibición de la Proteína Quimioatrayente de los Monocitos 1 (MCP-1 ). Los nuevos compuestos son derivados de la 3-cicloalquilaminopirrolidina. La invención se refiere adicionalmente a nuevos compuestos para uso en las composiciones, a procedimientos para su preparación, a intermediarios útiles en su preparación y a su uso como agentes terapéuticos. Los antagonistas/moduladores del receptor de la quimiocina de la invención pueden ser eficaces como agentes terapéuticos y/o agentes preventivos para enfermedades tales como aterosclerosis, asma, fibrosis pulmonar, miocarditis, colitis ulcerativa, soriasis, asma, colitis ulcerativa, nefritis (nefropatía), esclerosis múltiple, lupus, lupus eritematoso sistémico, hepatitis, pancreatitis, sarcoidosis, transplante de órganos, enfermedad de Crohn, endometriosis, falla cardiaca congestiva, meningitis viral, infarto cerebral, neuropatía, enfermedad de Kawasaki y sepsis, en las que la infiltración en tejido de leucocitos sanguíneos, tales como monocitos y linfocitos, desempeña un papel importante en la iniciación, progresión o mantenimiento de la enfermedad. La presente invención proporciona también compuestos bioactivos ¡nmunomoduladores y composiciones farmacéuticas de los mismos que actúan mediante el antagonismo del receptor CCR5.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La migración y el transporte de leucocitos desde los vasos sanguíneos a los tejidos enfermos parecen ser un componente crítico en la iniciación de las respuestas inflamatorias normales de lucha contra ia enfermedad. El proceso, también conocido como reclutamiento de leucocitos, está también relacionado con el inicio y la progresión de enfermedades inflamatorias que amenazan la vida, así como con enfermedades autoinmunes debilitantes. La patología resultante de estas enfermedades deriva del ataque de las defensas del sistema inmune del cuerpo a tejidos normales. En consecuencia, prevenir y bloquear el reclutamiento de leucocitos a tejidos objetivo en una enfermedad inflamatoria y autoinmune, sería un enfoque altamente eficaz para la intervención terapéutica. Las diferentes clases de células de leucocitos que están implicadas en las respuestas celulares inmunes incluyen monocitos, linfocitos, neutrófilos, eosinófilos y basófilos. En la mayoría de los casos, los linf?citos son la clase de leucocitos que inicia, coordina y mantiene las respuestas inflamatorias crónicas, y por tanto, son generalmente la clase más importante de células para bloquear la entrada a los sitios inflamatorios. Los linfocitos atraen a los monocitos a sitios de tejido que, colectivamente con los linfocitos, son responsables de la mayoría de las lesiones de tejido real que aparecen en la enfermedad inflamatoria. La infiltración de ios linfocitos y/o los monocitos es conocida por conducir a un amplio intervalo de enfermedades crónicas, autoinmunes y también rechazo de transplante de órganos. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, artritis reumatoide, dermatitis de contacto crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, aterosclerosis, soriasis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, dermatomiositis, penfigoide dérmico y enfermedades relacionadas (por ejemplo, pénfigo vulgar, p. foliáceo, p. eritematoso), glomerulonefritis, vasculitis, hepatitis, diabetes, rechazo de aloinjertos y enfermedad de injerto contra huésped. El proceso mediante el que los leucocitos dejan la corriente sanguínea y se acumulan en los sitios inflamatorios e inician una enfermedad, tiene al menos tres etapas, que se han descrito como: (1) rodamiento, (2) activación/adhesión firme y (3) migración transendotelial [Springer, . A., " Nature 346:425-433 (1990); Lawrence y Springer, Cell 65:859-873 (1991 ); Butcher, E. C, Cell 67:1033-1036 (1991 )]. La segunda etapa está mediada a nivel molecular por receptores quimioatrayentes. Los receptores quimioatrayentes sobre la superficie de los leucocitos se unen después a las citocinas quimioatrayentes, que se secretan por las células en el sitio de lesión o infección. La unión al receptor activa los leucocitos, aumenta la adhesividad de las moléculas de adhesión que median la migración transendotelial y promueve la migración dirigida de las células hacia la fuente de la citocina quimioatrayente. Las citocinas quimiotáeticas (factores quimioatrayentes/activadores de leucocitos), también conocidas como quimiocinas, también conocidas como intercrinas y citocinas SIS, son un grupo de factores polipeptídicos inflamatorios/inmunomodulares de peso molecular de 6-15 kDa, que se liberan por una amplia variedad de células tales como macrófagos, monocitos, eosinófilos, neutrófilos, fibroblastos, células del endotelio vascular, células del músculo liso y mastocitos en sitios inflamatorios (revisado en Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998) y Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)). También se han descrito quimiocinas en Oppenheim, J.J. et al., Annu. Rev. Immunol., 9:617-648 (1991 ); Schall y Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994); Baggiolini, M., et al., y Adv. Immunol., 55:97-179 (1994). Las quimiocinas tienen la capacidad de estimular la migración celular dirigida, un proceso conocido como quimiotactismo. Cada quimiocina contiene cuatro residuos de cisteína (C) y dos enlaces disulfuro internos. Las quimiocinas pueden agruparse en dos subfamilias, basándose en si los dos restos de cisteína aminoterminales están inmediatamente adyacentes (familia CC) o separados por un aminoácido (familia CXC). Estas diferencias se correlacionan con la organización de las dos subfamilias en agrupaciones génicas separadas. Dentro de cada agrupación génica, las quimiocinas muestran típicamente similitudes de secuencia entre 25 a 60%. Las quimiocinas CXC, tales como la interleucina 8 (IL-8), proteína activadora del neutrófilo 2 (NAP-2) y la proteína con actividad estimulante del crecimiento de melanoma (MGSA), son quimiotácticas principalmente para los neutrófilos y los linfocitos T, mientras que las quimiocinas CC, tales como RANTES, MIP-1a, MIP-1ß, las proteínas quimiotácticas de monocitos (MCP-1 , MCP-2, MCP-3, MCP-4 y MCP-5) y las eotaxinas (1 y 2), son quimiotácticas para, entre otros tipos celulares, los macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células dendríticas y basófilos. Existen ~ también las quimiocinas linfotactina 1 , linfotactina 2 (ambas quimiocinas C) y fractalcina (una quimiocina CXXXC), que no entran dentro de ninguna de las subfamilias de las quimiocinas principales.
La MCP-1 (también conocida como MCAF (abreviatura del factor quimiotáctico y activador de macrófagos) o JE) es una quimiocina CC producida por los monocitos/macrófagos, células del músculo liso, fibroblastos y células endoteliales vasculares, y causa la migración celular y la adhesión celular de monocitos (véanse, por ejemplo, Valente, A.J., et al., Biochemistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, K., et al., J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, T., et al., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B.J., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollíns, B.J., et al., Blood, 1991 , 78, 1112; Jiang, Y., et al., J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721 ), linfocitos T de memoria (véase, por ejemplo, Carr, M. W., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91 , 3652), linfocitos T (véase, por ejemplo, Loetscher, P., et al., FASEB J., 1994, 8, 1055) y células asesinas naturales (véanse, por ejemplo Loetscher, P., et al., J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P., et al., Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233), así como media la liberación de la histamina por basófilos (véanse, por ejemplo Alam, R., et al., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S. C, et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271 ; Kuna, P., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489). Además, se ha reportado una alta expresión de MCP-1 en enfermedades en las que la acumulación de los monocitos/macrófagos y/o las células T, se cree que es importante en la iniciación o progresión de enfermedades tales como aterosclerosis (véanse, por ejemplo, Hayes, I.M., et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M., et al., Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1991 , 88, 5252; Nelken, N.A., J. Clin. Invest., 1991 , 88, 1121 ), artritis reumatoide (véanse, por ejemplo, Koch, A.E., et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 772; Akahoshi, T., et al., Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robínson, E., et al., Clin. Exp. Immunol., 101 , 398), nefritis (véanse, por ejemplo, Noris, M., et al., Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, T., et al., Kidney Int., 1996, 49, 761 ; Gesualdo, L, et al., Kidney Int., 1997, 51 , 155), nefropatía (véanse, por ejemplo, Saitoh, A., et al., J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1 ; Yokoyama, H., et al., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493), fibrosis pulmonar, sarcoidosis pulmonar (véase, por ejemplo, Sugiyama, Y., et al., Internal Medicine, 1997, 36, 856), asma (véanse, por ejemplo, Karina, M., et al., J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, T.H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; Sousa, A.R., et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142), esclerosis múltiple (véase, por ejemplo, McManus, C, et al., J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20), soriasís (véase, por ejemplo, Gillitzer, R., et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 101 , 127), enfermedad inflamatoria del intestino (véanse, por ejemplo, Grimm, M.C., et al., J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H. C, et al., Gastroenterology, 1995, 106, 40), miocarditis (véase, por ejemplo, Seino, Y., et al., Cytokine, 1995, 7, 301 ), endometriosis (véase, por ejemplo Jolicoeur, C, et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 125), adhesión intraperitoneal (véase, por ejemplo, Zeyneloglu, H. B., et al., Human Reproduction, 1998, 13, 1194), falla cardiaca congestiva (véase, por ejemplo Aurust, P., et al., Circulation, 1998, 97, 1136), enfermedad hepática crónica (véase, por ejemplo, Marra, F., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 423), meningitis viral (véase, por ejemplo Lahrtz, F., et al., Eur. J.
Immunol., 1997, 27, 2484), enfermedad de Kawasaki (véase, por ejemplo, Wong, M.; et al., J. Rheumatol., 1997, 24, 1179) y sepsis (véase, por ejemplo, Salkowski, C.A.; et al., Infect. Immun., 1998, 66, 3569). Además, se ha reportado que un anticuerpo anti-MCP-1 muestra un efecto inhibidor o un efecto terapéutico en modelos animales de artritis reumatoide (véanse, por ejemplo, Schimmer, R. C, et al., J. Immuno!., 1998, 160, 1466; Schrier, D. J., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H., et al., J. Pathol., 1997, 182, 106), esclerosis múltiple (véase, por ejemplo, Karpus, W.J., et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681 ), nefritis (véanse, por ejemplo, Lloyd, C. M., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1371 ; Wada, T., et al., FASEB J., 1996, 10, 1418), asma (véanse, por ejemplo, Gonzalo, J.-A., et al., J. Exp. Med., 1998, 188, 157; Lukacs, N. W., J. Immunol., 1997, 158, 4398), aterosclerosis (véase, por ejemplo, Guzmán, L. A., et al., Circulation, 1993, 88 (supl.), 1-371), hipersensibilidad de tipo retardado (véase, por ejemplo, Rand, M. L., et al., Am. J. Pathol., 1996, 148, 855), hipertensión pulmonar (véase, por ejemplo Kimura, H., et al., Lab. Invest., 1998, 78, 571 ) y adhesión intraperitoneal (véase, por ejemplo, Zeyneloglu, H. B., et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438). Se ha reportado también que un antagonista peptídico de MCP-1 , MCP-1 (9-76), inhibe la artritis en el modelo de ratón (véase Gong, J.-H., J. Exp. Med., 1997, 186, 131 ), así como estudios en ratones deficientes en MCP-1 , han mostrado que la MCP-1 es esencial para el reclutamiento de monocitos in vivo (véase Lu, B., et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 601 ; Gu, L, et al., Molí. Cell, 1998, 2, La literatura publicada indica que las quimiocinas tales como MCP-1 y MIP-1a atraen monocitos y linfocitos a sitios de enfermedad y medían su activación, y por tanto, se cree que están íntimamente implicados en la iniciación, progresión y mantenimiento de enfermedades que implican profundamente a monocitos y linfocitos tales como la aterosclerosis, restenosis, artritis reumatoide, soriasis, asma, colitis ulcerativa, nefritis (nefropatía), esclerosis múltiple, fibrosis pulmonar, miocarditis, hepatitis, pancreatitis, sarcoidosis, enfermedad de Crohn, endometriosis, falla cardiaca congestiva, meningitis viral, infarto cerebral, neuropatía, enfermedad de Kawasaki y sepsis (véanse, por ejemplo, Rovin, B. H., et al., Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31 , 1065; Lloyd, C, et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281 ; Conti, P., et al., Allergy and Asthma Proa, 1998, 19, 121 ; Ransohoff, R. M., et al., Trends Neurosci., 1998, 21 , 154; MacDermott, R. P., et al., Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54). Las quimiocinas se unen a los receptores de la superficie celular específicos que pertenecen a la familia de proteínas de siete dominios transmembranales acopladas a la proteína G (revisado en Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)), que se denominan "receptores de la quimiocina". Al unir sus ligandos relacionados, los receptores de la quimiocina transducen una señal intracelular mediante las proteínas G triméricas asociadas, dando como resultado, entre otras respuestas, un rápido aumento de la concentración de calcio intracelular, cambios en la forma celular, expresión aumentada de moléculas de adhesión celular, desgranulación y promoción de la migración celular. Se han clonado los genes que codifican los receptores de las quimiocinas específicas, y es conocido ahora que estos receptores son receptores de los siete dominios transmembranales acoplados a ia proteína G presentes en diversas poblaciones de leucocitos. Hasta ahora, se han identificado al menos cinco receptores de la quimiocina CXC (CXCR1-CXCR5), y ocho receptores de la quimiocina CC (CCR1-CCR8). Por ejemplo, IL-8 es un ligando para CXCR1 y CXCR2, MIP-1a lo es para CCR1 y CCR5, y MCP-1 lo es para CCR2A y CCR2B (para referencia, véanse, por ejemplo, Holmes, W. E., et al., Science, 1991 , 253, 1278-1280; Murphy P. M., et al., Science, 253, 1280-1283; Neote, K., et al., Cell, 1993, 72, 415-425; Charo, I. F., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91 , 2752-2756; Yamagami, S., et. al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C, et al., The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494, Power, C. A., et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500; Samson, M., et al., Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; Murphy, P. M., Annual Review of Immunology, 1994 ,12, 592-633). Se ha reportado que la inflamación pulmonar y la formación de granuloma se suprimen en ratones deficientes en CCR1 (véanse Gao, J.-L., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1959; Gerard, C, et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022), y que el reclutamiento de los macrófagos y la formación de lesión aterosclerótica se reducen en ratones deficientes en CCR2 (véanse Boring, L., et al., Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W. A., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, T., et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L, et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552). En consecuencia, pueden ser útiles fármacos que inhiban la unión de las quimiocinas tales como MCP-1 y/o MIP-1a a estos receptores, por ejemplo, antagonistas del receptor de la quimiocina, como agentes farmacéuticos que inhiben la acción de las quimiocinas tales como MCP-1 y/o MIP-1a sobre las células objetivo, pero la técnica anterior no habla acerca de que los derivados de la 3-cicloalquilaminopirrolidina tengan dichos efectos farmacológicos. La identificación de los compuestos que modulan la función de CCR2 y/o CCR5 representa un excelente enfoque de diseño de fármacos para el desarrollo de - agentes farmacológicos para el tratamiento de condiciones y enfermedades inflamatorias asociadas a la activación de CCR2 y/o CCR5, tales como artritis reumatoide, lupus y otras enfermedades inflamatorias. La presente invención proporciona soluciones a una necesidad largamente sentida en el campo de los moduladores y antagonistas del receptor de la quimiocina.
OBJETOS DE LA INVENCIÓN Con lo anterior en mente, es un objeto de la presente invención proporcionar antagonistas del receptor de la quimiocina y moduladores del receptor de la quimiocina para tratar la artritis reumatoide.
Es otro objeto principal de la invención proporcionar antagonistas del receptor de la quimiocina y su uso como agentes medicinales. Es un objeto adicional de la invención proporcionar moduladores del receptor de la quimiocina y su uso como agentes medicinales. Es un objeto adicional de la presente ¡nvención proporcionar derivados de la 3-cicloalquilaminopirrolidina. Otro objeto de la invención se refiere a nuevos compuestos y métodos médicos de tratamiento de la inflamación. Un objeto adicional más de la invención proporciona nuevos compuestos bioactivos antiinflamatorios e inmunomoduladores y composiciones farmacéuticas de los mismos que actúan vía el antagonismo del receptor CCR2. Un objeto adicional de la invención proporciona derivados de 3-cicloalquilaminopirrolidina y su uso como moduladores de los receptores de la quimiocina. Un objeto adicional más de la invención proporciona derivados de la 3-cicloalquilaminopirrolidina y su uso para tratar y prevenir la aterosclerosis y restenosis. Un objeto adicional de la invención proporciona derivados de la 3-cicloalquilaminopirrolidina y su uso como moduladores del receptor CCR5. Otro objeto principal de la invención proporciona compuestos bioactivos de la 3-cicloalquilaminopirrolidina y composiciones farmacéuticas de los mismos, que actúan mediante antagonismo del receptor CCR5.
Se discutirán a continuación otros objetos y modalidades de la presente invención. Sin embargo, es importante observar que muchas modalidades adicionales de la presente invención no descritas en esta especificación, pueden entrar, sin embargo dentro del espíritu y alcance de la presente invención y/o las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos de fórmulas I y 11 o enantiómeros, diastereómeros, mezclas enantioméricamente enriquecidas, mezclas racémicas de los mismos, profármacos, formas cristalinas, formas no cristalinas, formas amorfas de los mismos, solvatos de los mismos, metabolitos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables constituyentes se proporcionan en la presente.
La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos antiinflamatorios y/o inmunomoduladores de fórmula I y II como se muestran anteriormente, que actúan mediante antagonismo del receptor CCR2 (también conocido como el receptor de MCP-1 ), inhibiendo por lo tanto la Proteína Quimioatrayente de Monocitos 1 (MCP-1 ). La presente invención está también dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos antiinflamatorios y/o inmunomoduladores de fórmula I y II, como se muestran anteriormente, que actúan mediante antagonismo del receptor CCR5 (también conocido como el receptor de MCP-1 ), inhibiendo por lo tanto la Proteína Quimioatrayente de Monocitos 1 (MCP-1 ). La presente invención está también dirigida a compuestos de fórmula I y II, que son moduladores de la función del receptor de la quimiocina CCR2 y son útiles en la prevención o el tratamiento de afecciones y enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, enfermedades alérgicas, soriasis, dermatitis atópica, lupus y asma. La presente ¡nvención describe también compuestos de fórmula I y II que son moduladores de la función del receptor de la quimiocina CCR5 y son útiles en la prevención o el tratamiento de afecciones y enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide, enfermedades alérgicas, soriasis, dermatitis atópica, lupus y asma.
La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos seleccionados del grupo de fórmula I y II, y el uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o el tratamiento de enfermedades en las que están implicados los receptores de la quimiocina CCR2. La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos seleccionados del grupo de fórmula I y II, y el uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o el tratamiento de enfermedades en las que están implicados los receptores de la quimiocina CCR5. La invención proporciona adicionalmente un procedimiento para el tratamiento de la inflamación, artritis reumatoide, lupus, lupus eritematoso sistémico, aterosclerosis, restenosis, trastornos inmunes y rechazo de transplante en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con la fórmula I y II mezclado con un excipiente, diluyente o portado farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona adicionalmente composiciones que comprenden un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona adicionalmente" métodos de modulación de la actividad de un receptor de la quimiocina, que comprenden poner en contacto dicho receptor de quimiocina con un compuesto de la invención. La presente invención proporciona adicionalmente procedimientos de tratamiento de una enfermedad asociada con la expresión o actividad de un receptor de la quimiocina en un paciente, que comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. La presente invención proporciona adicionalmente un compuesto de Fórmula I y II para utilizarse en terapia. La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de Fórmula I o I! para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas con la expresión o actividad de un receptor de la quimiocina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula I: i incluyendo sus enantiómeros, diastereómeros, "" mezclas enriquecidas enantioméricamente, mezclas racémicas de los mismos, profármacos, formas cristalinas, formas no cristalinas, formas amorfas de los mismos, solvatos de los mismos, metabolitos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X se selecciona del grupo que consiste de un enlace, arilo, arilo mono o polisustituido, heterocicio, heterociclo mono o polisustituido, heteroarilo, heteroarilo mono o polisustituido, carbociclo, carbociclo mono o polisustituido y (CR8R9)n, en donde n = 0-5; Y es un enlace, o se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre, nitrógeno, un enlace amida, un enlace tioamida, sulfonamida, cetona, -CHOH-, -CHO-alquilo-, -alquil-O-alquilo, oxima y una urea; Z se selecciona del grupo que consiste de carbociclo, arilo, heterociclo y heteroarilo, teniendo cada uno 0-3 sustituyentes R10, en donde R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de:-halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxi cíclico, alcoxi heterocíclico, alcoxialquilo, alcoxialquilo cíclico, alcoxialquilo heterocíclico, alquiltioalquilo, alquiltioalquiio cíclico, alquiltioalquilo heterocíclico, tioalquilo, mono, di o trihaloalquilo, mono, di o trihaloalcoxi, nitro, amino, amino mono o disustituido, aminoalquilo mono o disustituido, carboxilo, carboxilo esterificado, carboxamido, carboxamido mono o disustituido, carbamato, carbamato mono o disustituido, sulfonamida, sulfonamida mono o disustituida, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo cíclico, alquilsulfonilo heterocíclico, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo cíclico, alquilcarbonilo heterocíclico, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, tiocarboxamido, ciano, R10a-carbociclo, R10a-heterociclo, R10a-arilo y R10a-heteroarilo, en donde R10a es H, halógeno, OH, amino, amino mono o disustituido, mono, di o trihaloalquilo, alcoxi, mono, di o trihaloalcoxi, carboxamida, sulfonamida, carbamato, urea o ciano; R1 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: carbociclo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, arilcarboxamido, heteroarilcarboxamido, arilureido, heteroarilureido, ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, arilamino y heteroarilamino, en donde dicho carbociclo, heterociclo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-3 R1a, en donde R1a se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxi cíclico, alcoxi heterocíclico, alcoxialquilo, alcoxialquilo cíclico, alcoxialquilo heterocíclico, alquiltioalquilo, alquiltioalquilo cíclico, alquiltioalquilo heterocíclico, hidroxialquilo, mono, di o trihaloalquilo, mono, di o trihaloalcoxi, nitro, amino, amino mono o disustituido, aminoalquilo mono o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono o disustituido, aminocarbonilo cíclico, aminosulfonilo, aminosulfonilo mono o disustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo cíclico, alquilcarbonilo heterocíclico, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, formilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo cíclico, alquilsulfonilo heterocíclico, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ácido carboxílico, ácido carboxílico esterificado, alquilcarbonilamíno, alquilcarbonilamino cíclico, alquilcarbonilamino heterocíclico, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, ciano, arilalquilo, heteroarilalquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, carbamato, carbamato mono o disustituido, R1b-carbocicio, R1b-heterociclo, R1b-arifo y R1b-heteroarilo, en donde R1b es H, halógeno, OH, amino, amino mono o disustituido, mono, di o trihaloalquilo, alcoxi, mono, di o trihaloalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilo mono o disustituido, carboxamida, sulfonamida, carbamato, urea o ciano; R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: H, amino, amino mono o disustituido, OH, carboxilo, carboxilo esterificado, carboxamida, carboxamida N-monosustituida y carboxamida N,N-disustituida, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, tioalquilo, mono, di o trihaloalquilo, halógeno, arilo y heteroarilo; opcionalmente R1 y R2 pueden estar unidos entre sí formando un espirociclo; R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: H, amino, OH, alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi y tioalquilo; opcionalmente, R3 y R4 pueden ocupar múltiples posiciones en el anillo cicloalquilo; opcionalmente, R1 y R3 pueden ciclarse formando un carbociclo o heterociclo que tiene 0-3 sustituyentes Ra, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alcoxi, tioalquilo, mono, di o trihaloalquilo, mono, di o trihaloalcoxi, nitro, amino, carboxilo, .carboxilo esterificado, carboxamido, tiocarboxamido, ciano, arilo mono, di o polisustituido o heterociclo mono, di o polisustituido, opcionalmente, en donde dicho arilo sustituido y heterociclo sustituido están sustituidos con 0-3 Rb, en donde Rb se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alcoxi, tioalquilo, mono, di o trihaloalquilo, mono, di o trihaloalcoxi, nitro, amino, carboxilo, carboxilo esterificado, carboxamido, tiocarboxamido y ciano; opcionalmente, R3 y R4 pueden ciclarse formando un sistema bicíclico unido, que tiene un grupo metileno o un grupo - etileno o un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S; - opcionalmente, R3 y R4 pueden ciclarse para formar un espirociclo; R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y formilo; y cuando R5 es alquilo, el nitrógeno puede estar opcionalmente en la forma de N-óxido; R6 y R7 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de H; alquilo de C-rC-io, en el que dicho alquilo de C-i-C-io puede estar opcionalmente interrumpido por oxígeno (O), nitrógeno (NH) o • azufre (S); carbociclo; heterociclo; alcoxi; cicloalcoxi; heterocicloalcoxi; mono, di o trihaloalquilo; mono, di o trihaloalcoxi; ariloxi; heteroariloxi; arilalcoxi; heteroarilalcoxi; ariloxialquilo; heteroariloxialquilo; arilalcoxialquilo; heteroarilalcoxialquilo; arilo; heteroarilo; arilalquilo; heteroarilalquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo, cicloalquiloxialquilo; heterocicloalquiloxialquilo; aminoalquilo; aminoalquilo mono o disustituido; arilaminoalquilo; heteroarilaminoalquilo; alquiltioalquilo, cicloalquiltioalquilo; heterocicloalquiltioalquilo; ariltioalquilo; heteroariltioalquilo; alquilsulfonilalquilo; cicloalquilsulfonilalquilo; heterocicloalquilsulfonilalquilo; arilsulfonilalquilo; heteroarílsulfonilalquilo; aminocarbonilo; aminocarbonilo mono o disustituido; aminocarbonilalquilo; aminocarbonilalquilo mono o disustituido; alquilcarbonilalquilo; cicloalquilcarbonilalquilo; heterocicloalquilcarbonilalquilo; alquilcarbonilaminoalquilo; cicloalquilcarbonilaminoalquilo; heterocicloalquilcarbonilaminoalquilo; arilcarbonilaminoalquilo; heteroarilcarbonilaminoalquilo; arilsulfonilaminoalquilo y heteroarilsulfonilaminoalquilo; opcionalmente, R6 y R7 pueden ciclarse formando un carbociclo o heterociclo, o un espirociclo o espiroheterociclo; R8 y R9 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, OH, amino, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxialquílo, amino mono o disustituido, un carbociclo y un heterociclo; opcionalmente, R8 y R9 pueden ciclarse formando un carbociclo o heterociclo de 3-7 miembros; y r = 0-3.
En una modalidad adicional, la invención se relaciona" con un compuesto de fórmula II: 11 incluyendo sus enantiómeros, diastereómeros, mezclas enriquecidas enantioméricamente, mezclas racémicas de los mismos, profármacos, formas cristalinas, formas no cristalinas, formas amorfas de los mismos, solvatos de los mismos, metabolitos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables, en donde las variables constituyentes se proporcionan anteriormente en la presente. En algunas modalidades, X puede seleccionarse de arilo, arilo mono o polisustituido, heterociclo, heteroarilo, heteroarilo mono o polisustituido, carbociclo, carbociclo mono o polisustituido y (CR8R9)n, en donde n = 0-5 (por ejemplo, n es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5). En algunas modalidades, X es un enlace, heterociclo, heterociclo mono o polisustituido, heteroarilo, heteroarilo mono o polisustituido o (CR8R9)n, en donde n = 0-3. En algunas modalidades, X es un heterociclo, heterociclo mono o polisustituido, heteroarilo o heteroarilo mono o polisustituido. En algunas modalidades, X es (CR8R9)n, en donde n = 0-3.
En algunas modalidades, X es CH2. En algunas modalidades, Y es un enlace o -alquil-O-alquilo. En algunas modalidades, -X-Y- es -(CR8R9)n-NH-CO, -alquil-O-alquilo, heterociclo o heteroarilo. En algunas modalidades, -X-Y- es -CH2NH-CO, -CH2-0-CH2-, azetidina, pirrolidina, piperidina, imidazol o 4,5-dihidroisoxazol. En algunas modalidades, -X-Y- es -CH2-NH-CO-. En algunas modalidades, Z es arilo o heteroarilo, cada uno . sustituido con 0-3 sustituyentes R10. En algunas modalidades, Z es arilo de 6 miembros o heteroarilo de 6 miembros, cada uno sustituido con 0-3 sustituyentes R10. En algunas modalidades, Z es fenilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con 0-3 sustituyentes R10. En algunas modalidades, Z es fenilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con al menos un mono, di o trihaloalquilo. En algunas modalidades, Z es: En algunas modalidades, el sustituyente carbocíclico de R-i se pretende que incluya, por ejemplo, cicloalquilo de 3-10 átomos de carbono y sistemas de puente bicíclicos y multicíclicos tales como norbornanilo, adamantilo y biciclo[2.2.2]octilo. El carbociclo de R1 puede estar también sustituido adicionalmente con un anillo heterociclo o heteroarilo tal como piridilo, pirrolidinilo y todos los definidos en X anteriormente. Los ejemplos específicos de los sustituyentes R1 incluyen fenilo, piridin-2-ilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 4-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-metoxi-5-piridilo, 2-etoxi-5-piridilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4-fluorofenilo, 3-trifluorometil-1 H-pirazol-1-iio, 3-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, quinolin-4-ilo, 3-metil-1 H-pirazol-1-ilo, 3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-ilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4-cianofenilo, 4- (metilaminocarbonil)fenilo, 1 -oxidopiridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 6-metoxipiridin-2-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 6-etilpiridin-3-ilo, 6-isopropilpiridin-3-ilo, 6-ciclopropilpiridin-3-ilo, 1 -oxidopiridin-3-iIo, 1-oxidopiridin-2-ilo, 3-cianofenilo, 3-(metilaminocarbonil)fenilo, 4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenilo, 5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-ilo, 6-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-3-ilo, 4-(4-metilpiperacin-1 -ilcarbonil)fenilo, 6-(azetin-1 -il)piridin-3-ilo, 5-cianopiridin-2-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, 5-(metoximetil)piridin-2-ilo, 5-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridin-2-ilo, 5-dimetilaminometilo, 4-etilaminocarbonilfenilo, 4-isopropilaminocarbonilfenilo, 4-ter-butilaminocarbonilfenilo, 4-dimetilaminocarbonilfenilo, 4-(azetidin-1 -il)carbonilfenilo, 4-(pirrolidin-1-il)carbonilfenilo, 4-(morfolin-4-il)carbonilfenilo, 4-(dimetilaminocarbonil)-2-metilfenilo, 2-metil-4-(metilaminocarbonil)fenilo, 3-metil-4-(metilaminocarbonil)fenilo, 4-(dimetilaminocarbonil)-3-metilfenilo, 3-metil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenilo, 4-(dimetilaminocarbonil)-3-fluorofenilo, 4-[(2,2,2-trifluoroetil)aminocarbonil]fenilo, 3-fluoro-4-metilaminocarbonilfenilo, 4-etilaminocarbonil-3-fluorofenilo, 3-metilaminocarbonilfenilo, 3-dimetilaminocarbonilfenilo, 5-dimetilam¡nocarbonil-2-metoxifenilo, 2-metoxi-5-metilaminocarbonilfenilo, 3-(metilaminocarbonilamino)fenilo, 6-(morfolin-4-il)piridin-3-ilo, 6-dimetilaminopiridin-3-ilo, 6-isopropilaminopirid-3-ilo, 6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-ilo, 6-ciclopropilaminopiridin-3-ilo, 6-etoxipiridin-3-ilor 6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-ilo, 6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-ilo, 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-ilo, 4-yodofenilo, 5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-piridilo, 5-(morfolin-4-¡lcarbonil)-2-piridilo, 5-dimetilaminocarbonil-2-piridilo, 4-metilaminocarbonilaminofenilo, 6-(1 -hidroxi-1 -metiletii)piridin-3-¡lo, 4-(1-hidrox¡-1-metiletil)fenilo, 4-(metoximetil)fenilo, 3-fluoro-4-(metoximetil)fenilo, 4-(dimetilamino)fenilo, 4-(dimetilamino)-3-fluorofenilo, 1 H-indazol-5-ilo, 1-metil-1 H-indazol-5-ilo, 2-metil-1 H-indazol-5-ilo, 1 ,3-tiazol-2-ilo, 5-etil-1 ,3-tiazol-2-ilo, 5-(metilaminocarbonil)-1 ,3-tiazol-2-ílo, 1 ,3-tiazol-5-ilo, 2- (metoxicarbonilamino)-l ,3-tiazol-5-ilo, 2-isopropil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 5-(piridin-3- il)-1 ,3-tiazol-2-ilo, 5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,3-tiazol-2-ilo, 5-aminocarbonil-1 ,3-tiazol-2-ilo, 5-dimet¡laminocarbonii-1 ,3-tiazol-2-ilo, 5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1 ,3-tiazol-2-ilo, 5-alil-1 ,3-tiazol-2-ilo, 5-propil-1 ,3-tiazol-2-ilo, 5-etilaminocarbonil- 1 ,3-tiazol-2-ilo, 5-fenil-1 ,3-tiazol-2-ilo, 5-metil-1 ,3-tiazol-2-ilo, 5-hidroximetil-1 ,3-tiazol-2-ilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1 ,3-tiazol-2-ilo, 5-metoximetil-1 ,3-tiazol-2-ilo, 5-(2-piridil)-1 ,3-tiazol-2-ilo, 2-(pirrolidin-1-il)-1 ,3-tiazol-4-ilo, 2-(morfolin-4-il)-1 ,3-tiazol-4-ilo, 2-metil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2-(pirrolidin-1-il)-1,3-tiazol-5-ilo, 2-etoxi-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2-etil-1,3-tiazol-5-ilo, 2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2-(morfolin-4-il)-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2-metoximetil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2-isobutil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2-etilaminocarbonil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2-(pirrolidin-1 -iicarbonil)-1 ,3-t¡azol-5-ilo, 2-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2-(3-piridil)-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2-(2-piridil)-1 ,3-tiazol-5-ilo, 4-metil-1 ,3-tiazol-2-ilo, 1 ,3-benzotiazol-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, piridacin-4-ilo, piridacin-3-ilo, piracin-2-ilo, 2-metoxipirim¡din-5-ilo, 2-etoxipirimidin-5-ilo, 2-(2-fluoroetoxi)pirimidin-5-ilo, 2-metilp¡rímidin-5-ilo, 2-etilpirimidin-5-ilo, 2-isopropilpirimidin-5-ilo, 2-ciclopropilpirimidin-5-ilo, pirimidin-4-ilo, 4-(pirimidin-5-il)fenilo, 4-(1 ,3-oxazol-2-il)fenilo, 4-(1 H-imidazol-1-il)fenilo, 4-(morfolin-4-il)fenilo, 5-(piracin-2-il)piridin-2-¡lo, 4-( 1 -metil-1 H-imidazol-5-ii)fenilo, 4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)fenilo, 6-bromopiridin-3-ilo, 5-bromopiridin-2-ilo, 4'-(metilsulfonil)bifenil-4-ilo, 3'-(metilsulfonil)bifenil-4-ilo, 3'-(metoxicarbonil)bifenil-4-ilo, 4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenilo, 4'-(dimetilamino)bifenil-4-ilo, 4- (piridin-3-il)fenilo, 4-(1 H-pirazol-4-il)fenilo, 4-(3,3'-bipiridin)-6-ilo, 4-(3,4'-bipiridin)-6-ilo, 5-(3-acetilfenil)piridin-2-ilo, 5-[3-(dimetilamino)fenil]piridin-2-¡lo, 5-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2-ilo, 5-[4-(metilsulfonil)fen¡l]p¡ridin-2-ilo, 5-(4-metoxifenil)piridin-2-ilo, 5-(3-metoxifenil)piridin-2-ilo, 5-[3-(aminocarbonil)fenil]piridin-2-ilo, 5-(4-fluorofenil)piridin-2-ilo, -5-(3,4-difluorofenil)piridin-2-ilo, 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-2-ilo, 5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-ilo, 5-(1 H-pirazol-4-il)piridin-2-ilo, 5-(1-benzofuran-2-il)piridin-2-ilo, 5-(1 ,3-benzodioxol-5-il)piridin-2-ilo, 5-(2-formilfenil)piridin-2-ilo, 4-(2'-formilbifenil)-4-ilo, 5-(1 ,3-oxazol-2-il)piridin-2-ilo, 6-(1 ,3-oxazol-2-il)pir¡din-3-ilo, 4-(1 ,3-tiazol-2-il)fenilo, 5-(1 ,3-tiazol-2-il)piridin-2-ilo, 6-(1 ,3-tiazol-2-il)piridin-3-ilo, 6-(1 H-imidazol-1-il)piridin-3-ilo, 5-(1 H-imidazol-1 -il)pirid¡n-2-íío, 6-fenilpiridin-3-ilo, 5-(pirimidin-5-il)piridin-2-ilo, 5-(pirimidin-2-il)piridin-2-ilo, 5-(3-aminocarbonilfenil)piridin-2-ilo, 4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)fenilo, 4-(1 H-imidazol-4-il)fenilo, 5-[2-(hidroximetil)fenil]piridin-2-ilo, 2'-(hidroximetil)bifenil-4-ilo, 5-{2-[(dimetilamino)metil]fenil}piridin-2-ilo, 2'-[(dimetilamino)metil]bifenil-4-ilo, 5-fluorometilpiracin-2-ilo, 5-difluorometilpiracin-2-ilo, 5-metilpiracin-2-ilo, 2-metilpirimidin-5-ilo, 2-fluorometilpirimidin-5-ilo, 2-difluorometilpirimidin-5-ilo, 2-trifluorometilpirimidin-5-ilo, 2-ciclopropilpirimidin-5-ilo, isotiazol-5-ilo, 3-metilisotiazol-5-ilo, 3-fluorometilisotiazol-5-ilo, 4-(dimetilaminocarbonil)fenilo, 4-(metilaminocarbonil)fenilo, 4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenilo, 4-(piperídin-1-ilcarbonil)fenilo, 3-fluoro-4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)fenilo, 5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-ilo, 5-(dimetilaminocarbonil)piridin-2-ilo, 5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-ilo, quinolin-4-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 6-(morfolin-4- il)piridin-3-ilo, 4-(dimetilaminometil)fenilo, 5-(dimetilaminometil)pir¡din-2-ilo, 5-(dimetilaminocarbonil)p¡ridin-2-ilo, 4-[h¡droxi(piridin-3-il)metil]fenilo, 6- [hidroxi(pir¡din-3-il)metil]piridin-3-ilo, 6-(dimet¡laminocarbonil)piridin-3-ilo, 4-(4-hidroxipiperidin-1 -ilcarbonil)fenilo, 4-(4-metoxipiperidin-1 -ilcarbonil)fenilo, 5-(4-metoxipiperidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-ilo, 6-(4-metoxipiperidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-ilo, fenoxi, benciloxi, 2-tienilo, 5-(metoximetil)-1 ,3-tiázo -2-ilo, 5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,3-tiazol-2-ilo, 2-isopropil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2-(metoximetil)-l ,3-tiazol-5-ilo, 5-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-2-ilo, 4-(pirimidin-2-il)fenilo, 4-(pirimidin-4-il)fenilo y 5-(metoximetil)piridin-2-ilo. En algunas modalidades, R1 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido con 0-3 R1a. En algunas modalidades, R1 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridacinilo o tiazolilo, cada uno sustituido con 0-3 R1a. En algunas modalidades R1 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido con 0-3 R1a alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialqullo, aminoalquilo mono o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonílo mono o disustituido, aminocarbonilo cíclico, alquilcarbonilo, formilo, ácido carboxílico, carbamato, carbamato mono o disustituido, R1b-ariio o R1b-heteroarilo. En algunas modalidades, R1 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido con 0-1 R1b-ariio o R1b-heteroarilo. En algunas modalidades, R1 es arilo o heteroariló, cada uno sustituido con fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo.
En algunas modalidades, R1 es heteroarilo sustituido con fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo. En algunas modalidades, el grupo R2 puede seleccionarse de H, amino, amino mono o disustituido, OH, carboxilo, carboxilo esterificado, carboxamida, carboxamida-N(C-?-C5) monosustituida y carboxamida N(CrC5), N(CrC5)-disustituida, ciano, alquilo de C-?-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7, alcoxi, alcoxialquilo, tioalquilo, mono, di o trihaloalquilo, halógeno, arilo o heteroarilo. En algunas modalidades R2 es H u OH. En algunas modalidades, R2 es OH. En algunas modalidades, R1 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido con 0-1 R1b-arilo o R1b-heteroarilo; y R2 es OH. En algunas modalidades, los sustituyentes de grupo R3 y R4 pueden seleccionarse de manera independiente del grupo que consiste de: H, amino, OH, alquilo de C C8, haloalquilo de C C5, dihaloalquilo de C C5, trihaloalquilo de C-?-C5, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi de C-?-C5 y tioalquilo de C C5. En algunas modalidades, R3 y R4 son ambos H. En algunas modalidades, el sustituyente R5 puede seleccionarse de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C C8, formilo; y cuando R5 es alquilo, el nitrógeno puede estar opcionalmente en forma de N-óxido. En algunas modalidades, R5 es H.
En algunas modalidades, los sustituyentes R6 y R7 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de C?-C10, opcionalmente el alquilo de C1-C10 puede estar interrumpido por oxígeno, nitrógeno o azufre, carbociclo, heterociclo, alcoxi, mono, di o trihaloalquilo, mono, di o trihaloalcoxi, cicloalcoxi, heterocicioalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilalcoxialquilo o heteroarilalcoxialquilo; arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquiloxialquilo, heterocicloalquiloxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilo mono o disustituido, arilaminoalquilo, heteroarilaminoalquilo, alquiltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, heterocicloalquiitioalquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, alquilsulfonilalquilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heterocicloalquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonílo mono o disustituido, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo mono o disustituido, alquilcarbonilalquilo, cicloalquilcarbonilalquilo, heterocicloalquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, cicloalquilcarbonilaminoalquilo, heterocicloalquilcarbonilaminoalquilo, arilcarbonilaminoalquilo, heteroarilcarbonilaminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo y heteroarilsulfonilaminoalquilo. Los ejemplos específicos de sustituyentes R6 y R7 son iguales a los definidos para R1 anteriormente. En algunas modalidades, R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C-|-C10, hidroxialquilo y alcoxialquilo.
En algunas modalidades, uno de R6 y R7 es H y el otro es H, alquilo de C C?0, hidroxialquilo o alcoxialquilo. En algunas modalidades, R6 y R7 son ambos H. En algunas modalidades, los sustituyentes R8 y R9 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, OH, amino, alquilo de C-?-C8, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi de C-i-Cs, alquenilo de C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxialquilo de C Cß, amino monosustituido con CrC8 o disustituido con CrC8, un carbociclo y un heterociclo. Cuando R8 y R9 se ciclan formando un carbociclo o heterociclo de 3-7 miembros, dichos grupos pueden ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopentilo, isoxazolilo, tiazolilo, dihidrooxazolilo, piridilo, pirimidilo o imidazolilo. En algunas modalidades, R8 y R9 son ambos H. En algunas modalidades, r es 0, 1 , 2 ó 3. En modalidades adicionales, r es 1. En algunas modalidades: X es un enlace, heterociclo, heterociclo mono o polisustituido, heteroarilo, heteroarilo mono o polisustituido o (CR8R9)n, en donde n = 0-3; Y es un enlace o -alquil-O-alquilo; Z es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido con 0-3 sustituyentes R10; R1 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido con 0-3 R1a; R2 es H u OH; R3 y R4 son ambos H; R5 es hidrógeno, alquilo o formilo; R6 y R7 son H, alquilo de C1-C10, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R8 y R9 son ambos H; y r es 1. En algunas modalidades: -X-Y- es -(CR8R9)n-NH-CO-, -alquil-O-alquil-, heterociclo o heteroarilo; Z es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido con 0-3 sustituyentes R10; R1 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido con 0-3 R1a; R2 es H u OH; R3 y R4 son ambos H; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son ambos H; R8 y R9 son ambos H; y r es 1. En algunas modalidades: -X-Y- es -CH2-NH-CO-; Z es fenilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con al menos un mono, di o trihaloalquilo; R1 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido con fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo; R2 es OH; R3 y R4 son ambos H; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son ambos H; R8 y R9 son ambos H; y r es 1. En algunas modalidades: -X-Y- es -CH2-NH-CO-; Z es fenilo sustituido con al menos un mono, di o trihaloalquilo; R1 es heteroarilo sustituido con piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo; R2 es OH; R3 y R4 son ambos H; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son ambos H; R8 y R9 son ambos H; y r es 1. En diversos puntos de la presente especificación, se dan a conocer sustituyentes de compuestos de la invención en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya cada una de y todas las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos e intervalos. Por ejemplo, el término "alquilo de CrC6" se pretende específicamente que de a conocer individualmente metilo, etilo, alquilo de C3, alquilo de C4, alquilo de C5 y alquilo de Ce- Para compuestos de la invención en los que aparece una variable más de una vez, cada variable puede ser un resto diferente seleccionado del grupo de Markush que define la variable. Por ejemplo, cuando se describe una estructura que tiene dos grupos R que están simultáneamente presentes en el mismo compuesto, los dos grupos R pueden representar diferentes restos seleccionados del grupo de Markush definido para R. Se aprecia adicionalmente que ciertos rasgos de la invención que, por claridad, se describen en el contexto de modalidades separadas, pueden proporcionarse también en combinación en una sola modalidad. A la inversa, diversos rasgos de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola modalidad, pueden proporcionarse también separadamente o en cualquier subcombinación adecuada. El término grupos arilo se pretende que incluya grupos carbocíclicos aromáticos tales como fenílo, bifenilo, indenilo, naftilo, así como carbociclos aromáticos condensados con un heterociclo tal como benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazol, benzooxazoi, bencimidazol, isoquinolinilo, isoindolilo, benzotriazol, indazol y acridinilo. El término heteroarilo se pretende que incluya anillos aromáticos mono y policíclicos que contienen de 3 a 20, preferiblemente de 4 a 10 átomos de anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo tal como oxígeno, azufre, fósforo o nitrógeno. Los ejemplos de dichos grupos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, triacinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo o benzofurilo. Los términos "alquilo cíclico", "cicloalquilo" y "carbociclo" se utilizan intercambiablemente en la presente para designar hidrocarburos ciclados no aromáticos (mono y policíclicos) tales como grupos alquilo, alquenilo o alquinilo ciclados. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo es C3-14, C3-?o, C3-8, C3-7, C3-6 o C3-5. En algunas modalidades, los restos cicloalquilo tienen cada uno de 3 a 14, de 3 a 10 o de 3 a 7 átomos de carbono que forman anillo. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo tiene 0, 1 ó 2 dobles o triples enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclopentenilo, etc. En la presente solicitud, se pretende que cicloalquilo incluya también hidrocarburos cíclicos con puente tales como grupos adamantilo y similares. Los heterociclos son anillos carbocíclicos no aromáticos (mono o policíclicos) que incluyen uno o más heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. En algunas modalidades, el anillo puede ser de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros. En algunas modalidades, el heterociclo contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos. Los heterociclos pueden ser saturados o insaturados. En algunas modalidades, los heterociclos contienen 0, 1 ó 2 dobles o triples enlaces. Los átomos de carbono y heteroátomos que forman anillo pueden portar también sustituyentes oxo o sulfuro (por ejemplo, CO, CS, SO, S02, NO, etc.). Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolino, tiomorfolino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperacinilo, piperidinilo, pirano, dioxano y tiazolidinilo. Adicionalmente, cuando los grupos heteroarilo o heterocíclicos son heterociclos que contienen nitrógeno, el nitrógeno puede modificarse para existir en forma de N-X) (N-óxidos), y dichos óxidos se pretende que estén incluidos dentro del alcance de la presente invención. En los casos de heterociclos que contienen azufre, se pretende también que los óxidos de azufre estén incluidos dentro del alcance de la presente invención. Arilo monosustituido designa un grupo arilo que tiene un sustituyente. Arilo polisustituido designa un arilo que tiene 2 o más sustituyentes (tales como 2-4 sustituyentes). Heteroarilo monosustituido designa un grupo heteroarilo que tiene un sustituyente. Heteroarilo polisustituido designa heteroarilo que tiene 2 o más sustituyentes (tales como 2-4 sustituyentes). Cicloalquilo (o carbociclo) monosustituido designa un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente. Cicloalquilo (o carbociclo) polisustituido designa cicloalquilo que tiene 2 o más sustituyentes (tales como 2-4 sustituyentes). Heterociclo monosustituido designa un heterocicio que tiene un sustituyente. Heterociclo polisustituido designa un heterociclo que tiene 2 o más sustituyentes (tales como 2-4 sustituyentes).
Los sustituyentes en los grupos arilo, grupos arilalquilo, grupos heteroarilo, grupos heteroarilalquilo, grupos carbociclo (cicloalquilo) y grupos heterocíclicos de la invención pueden seleccionarse del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alcoxi, monohaloalcoxi, dihaloalcoxi, trihaloalcoxi, tioalquilo y monohaloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, nitro, amino, carboxilo, carboxilo esterificado, carboxamida, tiocarboxamido y ciano. Más particularmente, los sustituyentes pueden seleccionarse también del grupo que consiste de trifluorometilo, alquilo de CrC4, halo, trifluorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, alcoxi de C1-5, alcanoilo de C-,_5, alcanoiloxi de C-1-5, alquilamino de C1-5, di(alquíl de C?-5)amino, alcanoilamino de C1-5, nitro, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo de C-1.5, tiol, C1-5, sulfonamido, carbamoilalquilo de C-?_ , N-(alquil de C-?-5)carbamoilalqu¡lo de C1-5, N-(alquil de C?-5)2-carbamoilalquilo de C?-5, hidroxialquilo de C1-5 y alcoxi de C-?_5-alquilo de C-|-4. Los términos halo o halógeno, por sí mismos o como parte de - otro sustituyente, significan, a menos que se indique otra cosa, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. De forma similar, se pretende que los términos tales como haloalquilo incluyan monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término haloalquilo, tal como haloalquilo de C-?. , se pretende que incluya trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetifo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. El término alquilo, cuando se utiliza solo o como sufijo, incluye estructuras de cadena lineal y ramificada tales como grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios y grupos alquilo terciarios. Estos grupos pueden contener hasta 15, preferiblemente hasta 8, y más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo es C?_ 0, C?_8, C1-6, C-?-5, C-?-4 o C?_3. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, isobutilo y sec-butilo. De forma similar, los términos alquenilo y alquinilo designan estructuras lineales o ramificadas insaturadas que contienen, por ejemplo, de 2 a 12, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquenilo o alquinilo es C2.10, C2-8, C2.6, C2-5, C2-4 o C2-3. Los ejemplos de grupos alquenilo y alquinilo incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1 ,4-pentadienilo), etinilo, 1-y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos superiores e isómeros. Aralquilo o arilalquilo pretende designar un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Es un ejemplo de grupo arilalquilo el bencilo. Arilalquenilo designa un grupo alquenilo sustituido con arilo. Arilalquinilo designa un grupo alquinilo sustituido con un grupo arilo. Heteroarilalquilo pretende designar un grupo alquilo sustituido con heteroarilo. Heteroarilalquenilo designa un grupo alquenilo sustituido con un heteroarilo. Heteroarilalquinilo designa un grupo alquinilo sustituido con heteroarilo. Heterocicloalquilo o alquilo heterocíclico pretende designar un grupo alquilo sustituido con un heterociclo. Cicloalquilalquilo o alquil ciclicloalquilo pretende designar un grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilalquilo incluyen (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y similares. Los términos alcoxi, alquilamino y alquiltio (o tioalcoxi) se utilizan en su sentido convencional, y designan aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Por lo tanto, términos tales como alcoxi y tioalquilo comprenden restos alquilo como se definen anteriormente, unidos a la funcionalidad apropiada. Otros sustituyentes adecuados que pueden utilizarse en los muchos anillos carbonados de la presente invención tales como anillos cicloalifáticos, aromáticos, no aromáticos y heterocíclicos o grupo bencilo incluyen, por ejemplo, -OH, halógeno (-Br, -Cl, -I y -F), -0(grupo alifático, alifático sustituido, bencilo, benciio sustituido, fenilo, fenilo sustituido, aromático o aromático sustituido), -CN, -N02) -COOH, -NH2, -NH(grupo alifático, alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, aromático o aromático sustituido), -N(grupo alifático, alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, aromático o aromático sust¡tuido)2, -COO(grupo alifático, alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, aromático o aromático sustituido), -CONH2, -CONH(grupo alifático, alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, aromático o aromático sustituido), -SH, -S(grupo alifático, alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, aromático o aromático sustituido) y -NH-C=NH-NH2. Un anillo heterocíclico no aromático sustituido, grupo bencílico o grupo aromático puede tener también un grupo alifático o alifático sustituido como sustituyente. Un grupo alquilo o alifático sustituido puede tener también un anillo heterocíclico no aromático, bencilo, bencilo sustituido, grupo aromático o aromático sustituido como sustituyente. Un anillo heterocíclico no aromático sustituido puede tener también =0, =S, =NH o =N(grupo alifático, aromático o aromático sustituido) como sustituyente. Un anillo heterocíclico alifático sustituido, aromático sustituido, no aromático sustituido o grupo bencilo sustituido puede tener más de un sustituyente. Para restos divalentes tales como X e Y, el término "enlace amida" designa -NHCO-; el término "enlace .¡amida" designa -NHCS-; el término "sulfonamida" designa -NHS02-; el término "cetona" designa -OC; el término "oxima" designa -C(=N-OH)-; y ei término "urea" designa -NHCONH-. "Alcoxi cíclico" designa -O-(cicloalquilo), "alcoxi heterocíclico" designa -O-(heterociclo). "Alcoxialquilo" designa alquilo sustituido con alcoxi. "Alcoxialquilo cíclico" designa alquilo sustituido con -O-(cicloalquilo). "Alcoxialquilo heterocíclico" designa alquilo sustituido con -O-(heterociclo). "Alquiltioalquilo" designa alquilo sustituido con tioalquilo. "Alquíltioalquilo cíclico" designa alquilo sustituido con -S-(cicloalquilo). "Alquiltioalquilo heterocíclico" designa alquilo sustituido con -S-(heterociclo). "Amino mono o disustituido" designa -NH2 en el que uno (por ejemplo, mono) o ambos (por ejemplo, di) hidrógenos se reemplazan por un sustituyente tai como alquilo de C?-8, OH, CO-(alquilo de C1- ), etc. "Aminoalquilo mono o disustituido" designa alquilo sustituido con amino mono o disustituido. "Carboxilo esterificado" designa COOH en el que el átomo de hidrógeno se reemplaza por un sustituyente tal como alquilo de C?-8, carbociclo, heterociclo, arilo o heteroarilo. "Carboxamido" designa -CONH2. "Carboxamida mono o disustituida" designa -CONH2 en el que uno (por ejemplo, mono) o ambos (por ejemplo, di) hidrógenos se reemplazan por un sustituyente tal como alquilo de: d-ß, OH, CO-alquiio de C?- , etc. "Carbamato" designa -OCONH2 y "carbamato mono o disustituido" designa -OCONH2 en donde uno (por ejemplo, mono), o ambos (por ejemplo, di) hidrógenos se reemplazan por un sustituyente tal como alquilo de C-|.8, OH, CO-alquilo de C1- , etc. "Sulfonamida" designa -SO2NH2 y "sulfonamida mono o disustituida" designa -SO2NH2 en donde uno (por ejemplo, mono) o ambos (por ejemplo, di) hidrógenos se reemplazan por un sustituyente tal como alquilo de C?-8, OH, CO-alquilo de C?-4, etc. "Alquilsulfonilo" designa -S02-alquilo. "Alquilsulfonilo cíclico" designa -S02-carbociclo. "Sulfonilo heterocíclico" designa -S02-heterociclo. "Ariisulfonilo" designa -S02-arilo. "Heteroarilsulfonilo" designa -S02-heteroarilo. "Alquilcarbonilo" designa -CO-(alquilo). "Alquilcarbonilo cíclico" designa -CO-cicloalquilo. "Alquilcarbonilo heterocíclico" designa -CO-heterociclo. "Arilcarbonilo" designa -CO-arilo. "Heteroarilcarbonilo" designa -CO-heteroarilo. "Tiocarboxamido" designa -CSNH2. "Arilaminocarbonilo" designa -CO-NH-arilo. "Heteroarilaminocarbonilo" designa -CO-NH-(heteroarilo). "Arilcarboxamido" designa -CO-NH-(arilo). "Heteroarilcarboxamido" designa -CO-NH-heteroarilo. "Arilureido" designa ureido sustituido con . arilo.
"Heteroarilureido" designa ureido sustituido con heteroarilo. "Ariloxi" designa -O-arilo. "Heteroariloxi" designa -O-heteroarilo. "Arilalcoxi" designa alcoxi sustituido con arilo. "Heteroarilalcoxi" designa alcoxi sustituido con heteroarilo. "Arilamino" designa -NH-arilo. "Heteroarilamino" designa -NH-heteroarilo. "Hidroxialquilo" designa alquilo sustituido con hidroxilo (OH). "Aminocarbonilalquilo" designa alquilo sustituido con aminocarbonilo. "Aminocarbonilalquilo mono o disustituido" designa alquilo sustituido con aminocarbonilo mono o disustituido. "Alquilcarbonilalquilo" designa alquilo sustituido con alquilcarbonilo. "Cicloalquilcarbonilalquilo" designa alquilo sustituido con -CO-cicloalquilo. "Heterocicloalquilcarbonilalquilo". designa alquilo sustituido con -CO-(heterociclo). "Alquilcarbonilaminoalquilo" designa alquilo sustituido con -NH-CO-alquilo. "Cicloalquilcarbonilaminoalquilo" designa alquilo sustituido con -NH-CO-cicloalquilo.
"Heterocicloalquilcarbonilaminoalquilo" designa alquilo sustituido con -NH-CO-heterociclo. "Arilcarbonilaminoalquilo" designa alquilo sustituido con -NH-CO-arilo. "Heteroarilcarbonilaminoalquilo" designa alquilo sustituido con -NH-CO-heteroarilo. "Arilsulfonilaminoalquilo" designa alquilo sustituido con -NH-S02-arilo. "Heteroarilsulfonilaminoalquilo" designa alquilo sustituido con -NH-S02-heteroarilo. "Espirociclo" designa un grupo cicloalquilo que comparte uno de sus átomos que forman anillo con otro grupo cicloalquilo o heterociclilo. "Espiroheterociclo" designa un grupo heterociclo que comparte uno de sus átomos que forman anillo con otro grupo cicloalquilo o heterociclilo.
La frase "opcionalmente, R3 y R4 pueden ciclarse formando un sistema bicíclico puente que tiene un grupo metileno o un grupo etileno o un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S" designa cuando R3 y R4, portados en diferentes átomos, forman conjuntamente un resto puente divalente tal como, por ejemplo, metileno, etileno, NH, O, S, metilen-O, metilen-S o metilen-NH. A menos que se indique otra cosa, se pretende que los compuestos proporcionados en la fórmula anterior incluyan sales farmacéuticamente aceptables, profármacos de los mismos, enantiómeros, diastereómeros, mezclas racémicas de los mismos, formas cristalinas, formas no cristalinas, formas amorfas de los mismos y solvatos de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables"- se pretende que incluya sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acidas, pueden obtenerse sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, fosfórico, fosfórico parcialmente neutralizado, sulfúrico, sulfúrico parcialmente neutralizado, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como ácido acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metansulfónico y similares. Se incluyen también sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galacturónico y similares. Ciertos compuestos específicos de la presente invención pueden contener tanto funcionalidades básicas como acidas que permiten a los compuestos convertirse en sales de adición de base o ácido. Se encuentran listas de sales adecuadas en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pág. 1418 y en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada uno de los cuales se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Las formas neutras de los compuestos de la presente invención pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original de manera convencional. La forma original del compuesto, difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma original del compuesto con los fines de la presente invención. Como se observó anteriormente, algunos de los compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono quirales- o asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; se pretende que los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros ópticos individuales estén abarcados todos dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de fórmula I o II pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén abarcadas dentro del alcance de la presente ¡nvención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas cristalinas múltiples o amorfa. En general, todas las formas físicas son sustancialmente equivalentes para los usos contemplados por la presente ¡nvención, y se pretende que estén dentro del alcance de la presente ¡nvención. Además de las formas de sal, la presente invención proporciona compuestos que pueden estar en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas, proporcionando los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la presente ¡nvención mediante procedimientos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los- compuestos de la presente invención cuando se disponen en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Los profármacos pueden prepararse modificando grupos funcionales presentes en los compuestos de tal modo que las modificaciones se escindan, mediante manipulación rutinaria o in vivo, hasta los compuestos originales. Los profármacos incluyen compuestos en los que grupos hidroxilo, amino, sulfhidrilo o carboxilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, se escinde formando un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo o carboxilo libres, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la ¡nvención. La preparación y uso de profármacos se discute en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos incorporados a la presente como referencia en su totalidad. Los compuestos de la invención, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden prepararse utilizando técnicas de síntesis orgánica conocidas, y pueden sintetizarse según cualquiera de numerosas rutas sintéticas posibles. Las reacciones para preparar compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermediarios o productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden estar en el intervalo desde la temperatura de congelación del disolvente a la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un disolvente o una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, pueden seleccionarse disolventes adecuados para una etapa de reacción particular. La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de los grupos protectores apropiados, puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. La química de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en T. W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a ed., Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), que se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Las reacciones pueden controlarse según cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de producto puede controlarse por medios espectroscópicos tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible) o espectrometría de masas, o mediante cromatografía tal como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o cromatografía en capa fina.
Puede sintetizarse una variedad de derivados de ciciohexanona 4,4-disustituidos utilizando los protocolos descritos en el Esquema de Reacción 1. Los compuestos de fórmula 1-2 pueden prepararse mediante adición de ariIMgX o ArX/BuLi a 1 ,4-ciclohexandiona 1-1. Como alternativa, los compuestos de fórmula 1-2 pueden prepararse mediante tratamiento de monoetilencetal de 1 ,4-ciclohexandiona 1-3 con ariIMgX, ArX/BuLi o heteroarilH/tetrametilpiperidina de litio, seguido de conversión del cetal 4-1 en una cetona utilizando un ácido tal como HCl en solución acuosa.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 apiMgX /~p -o o Ai?-'But Y 1 - 1 1 -2 . \ O -, akiVígX HO. / "N ,CY HCií rO ":-\ \ J ——*- )i V J O o ?fX/B«_? ?r _/ ) 0 ArH.'l iT EP ? -3 1 ¿ HO / ' \ y, O Ar' \ Los derivados de 4-arilciclohexanona de fórmula 2-3 pueden sintetizarse siguiendo los procedimientos mostrados en el Esquema de Reacción 2. El intermediario 1-4 se somete a un tratamiento con un agente deshidratante tal como cloruro de tionilo/piridina, seguido de reducción de la olefina resultante mediante hidrogenación utilizando un catalizador tal como Pd-C o Pt02. La conversión del cetal en 2-2 mediante tratamiento con un ácido proporciona las cetonas de fórmula 2-3.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 - : .
,' O-'" Como alternativa, los compuestos de fórmula 2-3 pueden sintetizarse según el Esquema de Reacción 3. La reducción de la cetona 1-3 utilizando un agente reductor tal como borohidruro de sodio produce el alcohol-3-1 , que se convierte en un mesilato 3-2 mediante tratamiento con cloruro de metansulfonilo. El desplazamiento del mesilato 3-2 con un heterociclo tal como pirazol, imidazol, triazol o tetrazol proporciona el intermediario 2-2, que se convierte en compuestos de fórmula 2-3 mediante tratamiento con un ácido tal como HCl.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 3-2 2-2 2-3 Ar: pirazol, imidazol, triazol o tetrazol sustituido La introducción de un sustituyente en el anillo aromático en cetonas de fórmula 1-2 ó 2-3 puede conseguirse partiendo del intermediario cetal 1-4 ó 2-2 utilizando los procedimientos descritos en los Esquemas de Reacción 4-8. Cuando el anillo aromático en 1-4 ó 2-2 porta un grupo ciano, el cetal 1-4 se somete a hidrólisis utilizando una base tal como hidróxido de sodio o potasio, proporcionando el ácido carboxílico 4-2. El acoplamiento de 4-2 con una amina utilizando un agente de acoplamiento tal como BOP proporciona la amida 4-3. El tratamiento de 4-3 con un ácido tal como HCl proporciona las cetonas de fórmula 4-4.
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 HNR1R2/BOP 4-1 4-2 R — V°X R1R2NOC-Ar \ — (Y R1R2NOC- RAyr \ —~ / o 4-3 4-4 Cuando el anillo aromático en el intermediario cetal 1-4 ó 2-2 porta un haluro tal como bromo o yodo, el haluro puede transformarse en un sustituyente utilizando los procedimientos descritos en el Esquema de Reacción 5. El tratamiento de 5-1 con butil-litio seguido de inactivación con un electrófilo tal como haluro de alquilo, aldehido, cetona, cloroformiato o carbonato proporciona el cetal R-sustituido 5-2. El acoplamiento de Suzuki de 5-1 con un ácido bórico ArB(OH)2 (Ar= arilo o heteroarilo) o el acoplamiento de 5-1 con ArZnCI, que puede generarse in situ tratando ArX (X= Br, I) con butillitio seguido de inactivación con cloruro de cinc, o el tratamiento de 5-1 con ¡PrMgCI seguido de acoplamiento con ArX (X= Br, I) en presencia de un catalizador tal como Ni(CH3COCH(OH)CH3)2-1 ,2-bis(difenilfosfino)etano proporciona el intermediario cetal sustituido con Ar 5-4. El tratamiento de 5-2 y 5-4 con un ácido proporciona sus cetonas correspondientes 5-3 y 5-5.
ESQUEMA DE REACCIÓN 5 5-1 5-2 5-3 X=Br, I Ar-B(OH)2/Pd(Ph3)_, o ArX/BuL?/ZnCI2/PdCl2(PPh3)2 o ArX/¡PrMgCI/N?(CH3COCH(OH} CH3)2-1,2-b¡s(dif?nilfosf?no)etano 5-4 5-5 Como alternativa, las cetonas de fórmula 5-5 pueden obtenerse utilizando el protocolo descrito en el Esquema de Reacción 6. Después de la conversión de 5-1 en un éster de ácido bórico, el éster de ácido bórico resultante 6-1 se acopla con ArX (X= Br, I) utilizando un catalizador de paladio tal como Pd(PPh3) , proporcionando el cetal sustituido con Ar 5-4, del que se obtienen cetonas de fórmula 5-5 mediante tratamiento con un ácido tal como HCl.
ESQUEMA DE REACCIÓN 6 X=8r, I *"" »í« A S?Y =^X A,ArY >=0 5-4 5-5 Cuando el grupo Ar en cetonas de fórmula 1-2 o 2-3 es un resto 2-tiazol, la introducción de un sustituyente en la posición 5 del tiazol puede conseguirse utilizando la secuencia descrita en el Esquema de Reacción 7. El tratamiento del tiazol 7-1 con butil-litio seguido de inactivación con monoetilencetal de 1 ,4-ciclohexandiona 1-3 da lugar al alcohol terciario 7-2. El tratamiento de 7-2 con butil-litio, seguido de inactivación del anión 7-3 con un electrófilo tal como haluro de alquilo, aldehido, cetona, cloroformiato o carbonato, produce el cetal 7-4 con un sustituyente R en la posición 5 del tiazol. Como alternativa, el anión 7-3 puede inactivarse con cloruro de cinc y el intermediario resultante se acopla con ArX (X= Br, I) utilizando un catalizador de paladio tal como PdCI2(PPh3)2, proporcionando el cetal 7-6 con un resto Ar en la posición 5 del tiazol. Los cetales 7-4 y 7-6 se convierten después en sus correspondientes cetonas de fórmula 7-5 y 7-7 mediante tratamiento con un ácido tal como HCl.
ESQUEMA DE REACCIÓN 7 t . .=? X n-Buü. THF .--S HO/— v O-, p.BuL¡, TH —> '? O-^ ._± F Y -_8_ °_C*_ Y Xx- /? O) -i -78 °C 7-1 1-3 7-2 ©?kS HC .XY 0X el?ctrófllo R ^S HO/-? ~, HCl R g HO/— , 7-3 7-4 -5 ZnC!2/ArX (X=Br 1) P CI2.PPh3)2 ?r ^-S HO , — . O-, HCl Ar^ HO , — , 7 6 7-7 Cuando el grupo Ar en cetonas de fórmula 1-2 ó 2-3 es un resto 5-tiazol, la introducción de un sustituyente en la posición 2 del tiazol puede conseguirse utilizando la secuencia descrita en el Esquema de Reacción 7. La litiación del tiazol protegido con 2-trimetilsililo 8-1 seguido de inactivación con 1-3 da lugar al intermediario 8-2. Después de la retirada del grupo trimetilsililo utilizando TBAF, la litiación de 8-3, seguido de inactivación con un electrófilo tal como haluro de alquilo, aldehido, cetona, isocianato, cloroformiato o carbonato, proporciona el derivado tiazol 5-R sustituido 8-4. El tratamiento de 8-4 con un ácido tal como HCl proporciona las cetonas de fórmula 8-5.
ESQUEMA DE REACCIÓN 8 - S ~?/°X B BuULL'IX, I H HFl- Mee33SSi .- . ss HHOO /— . O-, TBAF (f />-S Si¡?Me3 OO II -78 °C Y -1 1-3 8-2 Pueden prepararse una variedad de intermediarios 3-aminopirrolidina como se muestra en los Esquemas de Reacción 6-17. El acoplamiento de ácido carboxílico de fórmula 9-1 con un derivado de pirrolidina comercialmente disponible de fórmula 9-2 utilizando un agente de acoplamiento tal como BOP da lugar a la amida 9-3. La retirada del grupo protector P (P= Boc, bencilo o Cbz) utilizando un ácido tal como TFA o HCl o mediante hidrogenación utilizando un catalizador de paladio proporciona los intermediarios de pirrolidina de fórmula 9-4.
ESQUEMA DE REACCIÓN 9 P=Boc, Bn, Cbz 9-4 Los derivados de 4-amino-2-metilpirrolidina de fórmula 10-8 pueden prepararse utilizando la secuencia descrita en el Esquema de Reacción 10. Después de la protección con Boc en la amina y la protección con TBS en el hidroxilo del éster metílico de .rans-4-hidroxi-L-prolina 10-1 , se reduce el éster en 10-2 a un alcohol y se convierte el alcohol resultante en un tosilato. La destosilación en 10-3 puede conseguirse mediante reducción utilizando trietilborohldruro de litio (LiEt3BH). El intermediario 10-4 resultante se somete a desprotección utilizando un ácido tal como HCl para retirar los grupos Boc y TBS. Después del acoplamiento de la amina 10-5 resultante con un ácido carboxílico de fórmula 9-1 utilizando un agente de acoplamiento tal como EDC, la conversión del hidroxilo en un mesilato es seguida por el desplazamiento con azida de sodio. El grupo azido resultante se reduce después a una amina mediante hidrogenación, dando los intermediarios de pirrolidina de fórmula 10-8.
ESQUEMA DE REACCIÓN 10 HOS^ n eocjo TBSO TBS0 X/NH HCI EI3N / THf: T N-BOC 1) DIBAL / THF VßOC 2) TBSCI / D F ^¡SQ 2) p-TsCi / E|3N i MeO imidazol MeO CH3CI2 Tsc TBSO H0S^-\ 7) EDC / CH2CI2 L¡Et3BHfTHF ¡ N-BOC HCl 4M /dioxapo | NN-H ,-Y-7 9-1 H. / Pd-C ?2 — . 10-7 H2N. T> 2 Los derivados de 4-aminopirrolidina de fórmula 11-6 pueden prepararse según el Esquema de Reacción 11. La alquilación del intermediario 10-2 con un haluro de alquilo (RX) utilizando LHMDS proporciona el intermediario sustituido con R 11-1. Después de la reducción del éster a un alcohol utilizando hidruro de diisobutiialuminio (DIBAL), se ' convierte el alcohol en un tosilato y se reduce el tosilato resultante utilizando LiEt3BH, dando 11-2. El intermediario 11-2 se convierte después en compuestos de fórmula 11-6 de manera similar a la descrita en el Esquema de Reacción 10.
ESQUEMA DE REACCIÓN 11 Los derivados de 4-aminopirrolidina de fórmula 12-5 pueden sintetizarse utilizando el procedimiento mostrado en el Esquema de Reacción 12. Se reduce el intermediario 10-2 a un alcohol utilizando un agente reductor tal como DIBAL, y se alquila el alcohol resultante con un haluro de alquilo (RX) utilizando hidruro de sodio, dando el intermediario 12-1. Utilizando procedimientos similares a los descritos en el Esquema de Reacción 10, se obtienen compuestos de fórmula 12-5 a partir del intermediario 12-1.
ESQUEMA DE REACCIÓN 12 [ N-BOC 1. DIBAL / THF ^ " N-BOC HCl 4M /dioxapo ^Q 2) NaH/RX ' MeO RO 10-2 5Ct/p¡ r/CH2CI2 aN3/DMF/60 °C Los derivados de 4-aminopirrolidina de fórmula 13-7 pueden generarse según el Esquema de Reacción 13. Se reduce el intermediario 10-2 a un alcohol utilizando un agente reductor tal como DIBAL, y se oxida el alcohol resultante a un aldehido utilizando un agente oxidante tal como oxidación de Swern. La adición de un reactivo de Grignard RMgX al aldehido 13-1 es seguida por la alquilación del alcohol resultante con un haluro de alquilo (RX) utilizando hidruro de sodio. Después de la retirada de los grupos protectores Boc y TBS en 13-2 ó 13-3 utilizando un ácido tal como HCl, se condensa la amina 13-4 resultante con un ácido carboxílico de fórmula 9-1. La mesilación en el grupo 4-hidroxi en la pirrolidina, seguido de desplazamiento del mesilato resultante con azida de sodio y reducción del azido mediante hidrogenación proporciona compuestos de fórmula 13-7.
ESQUEMA DE REACCIÓN 13 RMgBr TBSO„ _ HO Y N--BmO.C HCM™M ,<'d?ox8an"o°^ Y [^ YjH H HCCll HoYY § agente de O p acoplamiento 13^ 13-2, R-H ., ) R'X/NaH 13-3, Re alqu uiilloo H2N„ 9 H2/Pd-C/EtOH X . X^X Los derivados de 4-aminopirrolidina de fórmula 14-6 pueden sintetizarse utilizando un protocolo descrito en el Esquema de Reacción 14. Después de la doble adición de un reactivo de Grignard RMgX al intermediario 10-2, se somete el alcohol terciario 14-1 resultante a alquilación con un haluro de alquilo (R'X), dando 14-2. Los intermediarios 14-1 y 14-2 se convierten después en compuestos de fórmula 14-6 de manera similar a la descrita en el Esquema de Reacción 13.
ESQUEMA DE REACCIÓN 14 TBS O O "°? » H°OxA^X'Y-Z 99--;1 Y H°YxY,Yv'kk, 1) MsCI/p? r/CH2C!2 )^R agente de ^R 2) NaN3/DMF/60 °c R OR' acoplamiento R OR' I? A 14-3 Se da la síntesis de derivados de 4-aminopirrolidina de fórmula 15-5 en el Esquema de Reacción 15. Después de la deshidratación del intermediario 14-1 seguido de la reducción de la olefina mediante hidrogenación, se convierte el intermediario 15-1 resultante en compuestos de fórmula 15-5 de modo similar al descrito en el Esquema de Reacción 10.
ESQUEMA DE REACCIÓN 15 Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse montando los derivados de aminopirrolidina de fórmula 16-1 con una cetona de fórmula 16-2 mediante aminación reductora, utilizando un agente reductor " tal "como triacetoxiborohidruro de sodio, o mediante hidrogenación seguido de tratamiento de la amina secundaria 16-3 resultante mediante aminación reductora con un aldehido o mediante alquilación con haluro de alquilo (RX).
ESQUEMA DE REACCIÓN 16 16-4 Como alternativa, los compuestos de fórmula I pueden prepararse utilizando una secuencia descrita en el Esquema de Reacción 17. La aminación reductora de los derivados de aminopirrolidina de fórmula 17-1 con una cetona de fórmula 16-2 da lugar a la amina secundaria 17-2. Después de la retirada del grupo protector P (P= Boc, bencilo o Cbz) utilizando un ácido o mediante hidrogenación utilizando un catalizador tal como Pd-C, se condensa la amina 17-3 resultante con un ácido carboxílico de fórmula 9-1, proporcionando los compuestos de fórmula 17-4.
ESQUEMA DE REACCIÓN 17 Como alternativa, los compuestos de fórmula I pueden prepararse utilizando una secuencia descrita en el Esquema de Reacción 18. La reducción de la ciciohexanona 1-2 con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio produce el c/s-diol 18-1. Después de convertir el alcohol secundario en un mesilato, se desplaza el mesilato 18-2 resultante con un derivado de aminopirrolidina de fórmula 17-1 , dando el derivado de trans-4-amino-1-ciclohexanol de fórmula 18-3. La retirada del grupo protector utilizando un ácido o mediante hidrogenación seguida de acoplamiento de la amina resultante con un ácido carboxílico de fórmula 9-1 proporciona los compuestos de fórmula 18-5.
ESQUEMA DE REACCIÓN 18 Ar ^/ XX ^ ^ XYYOH _MS-TEA_ Ar^^Y MS OH OH OH 18-2 1-2 1B-1 Como alternativa, los compuestos de fórmula I pueden sintetizarse según el Esquema de Reacción 19. El desplazamiento del mesilato 18-2 con azida de sodio da lugar al intermediario azido 19-1 , que se reduce a una amina mediante hidrogenación utilizando un catalizador tal como Pd-C. El desplazamiento del mesilato de fórmula 19-3 con la amina 19-2 resultante o la aminación reductora de 19-2 con una cetona de fórmula 19-4 proporciona los compuestos de fórmula 19-5.
ESQUEMA DE REACCIÓN 19 Los compuestos de la presente invención son moduladores de receptor de MCP-1 , por ejemplo, antagonistas, y son capaces de inhibir la unión de MCP-1 a su receptor. Sorprendentemente, los compuestos bloquean la migración de células T in vitro y tienen efectos drásticos sobre el reclutamiento de células inflamatorias en múltiples modelos de enfermedades inflamatorias. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I son útiles como agentes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, especialmente aquéllas asociadas a la acumulación de linfocitos y/o monocitos tales como artritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, dolor neuropático, aterosclerosis y rechazo de transplante. Además, estos compuestos pueden utilizarse en el tratamiento de trastornos de hipersensibilidad alérgica tales como asma y rinitis alérgica, caracterizados por la activación de basófilos y el reclutamiento de eosinófilos, así como para el tratamiento de restenosis y trastornos inmunes crónicos o agudos.
La modulación de la actividad del receptor de la quimiocina, como se utiliza en el contexto de la presente invención, se pretende que abarque antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial de la actividad asociada a un receptor de la quimiocina particular, preferiblemente el receptor CCR2. El término composición, como se utiliza en la presente, se pretende que incluya un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por farmacéuticamente aceptable se quiere significa que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma. Los compuestos de fórmula I de la presente invención, y las composiciones de los mismos, son útiles en la modulación de la actividad del receptor de la quimiocina, particularmente CCR2. En consecuencia, los compuestos de la presente invención son aquéllos que inhiben al menos una función o característica de una proteína CCR2 de mamífero, por ejemplo, una proteína CCR2 humana. La capacidad de un compuesto de inhibir dicha función puede demostrarse en un ensayo de unión (por ejemplo, unión de ligando o unión de promotor), un ensayo de señalización (por ejemplo, activación de una proteína G de mamífero, inducción de un aumento rápido y transitorio de la concentración de calcio libre citosólico) y/o función de respuesta celular (por ejemplo, estimulación del quimiotactismo, exocitosis o liberación de mediador inflamatorio por leucocitos). La ¡nvención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, que no se pretende que sean limitantes en modo alguno.
EJEMPLOS Los reactivos y disolventes utilizados a continuación pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis, E.U.A.). Los resultados de espectrometría de masas se reseñan como la relación de masa frente a carga, seguido de la abundancia relativa de cada ion (entre paréntesis). En los cuadros, se reseña un valor único de m/e para el ion M+H (o, como se indica, M-H) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los patrones isotópicos corresponden a la fórmula esperada en todos los casos.
EJEMPLO 1 Etapa A Acido (3-trifluorometilbenzoilamino)acético Se añadió lentamente una solución de cloruro de 3-(trifluorometil)benzoilo (41.714 g, 0.20 moles) en 75 ml de MeCN durante 30 minutos a una solución rápidamente agitada de glicina (15.14 g, 0.20 moles) en MeCN (400 ml) y NaOH 2 M (250 ml) a 0°C. Se agitó la solución amarilla turbia a 0°C durante 30 minutos. Se acidificó la mezcla de reacción con HCl 3 M hasta pH= 3, seguido de retirada del MeCN en rotavapor. Se extrajo después la mezcla resultante con AcOEt (400 ml x 3). Se secaron las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron, dando un sólido amarillo claro (48.53 g) que se trituró con tolueno (500 ml). Después de la filtración, se lavó el producto sólido con tolueno frío hasta que el filtrado fue incoloro. Después de secar a alto vacío durante un fin de semana, se proporcionó un polvo blanco: 44,60 g (90%). EM (M+H+)= 248.1. 1H-RMN (DMSO-d6) d 12.70 (s a, 1 H), 9.17 (m, 1 H), 8.20 (dd, 2H), 7.94 (dd, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 3.97 (d, 2H).
Etapa B í(3S)-1-({í3-(Trifluorometil)benzo¡pamino)acetil)pirrolidin-3-il1-carbamato de ter-butilo Se añadió BOP (5 g, 11 mmoles) a una solución del ácido carboxílico (2.7 g, 11 mmoles) de la etapa A y (3S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de íer-butilo (2.0 g, 11 mmoles) en DMF (30 ml) enfriado en un baño de hielo, seguido de trietilamina (3 ml, 22 mmoles). Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió acetato de etilo (150 ml). Se lavó la solución resultante con NaHC03 y salmuera tres veces cada uno, se secó sobre MgS04 y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt proporcionó 4.4 g (96%) del producto deseado. EM (M-Boc+H)+ 316.
Etapa C A/-{2-f(3S)-3-Aminopirrolidin-1-il1-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)-benzamida Se disolvió el producto anterior (4.2 g) en HCl 4 N/dioxano (30 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró la solución proporcionando 4.0 g del compuesto del título. EM (M+H)+ 316.
Etapa D 8-Fenil-1 ,4- Se añadió una solución de bromuro de fenilmagnesio 1 M en THF (70 ml, 70 mmoles) a una solución de monoetilencetal de 1 ,4-ciclohexanona (8.1 g, 50 mmoles) en THF (20 ml) a 10°C. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas antes de inactivar con una solución saturada de NH4CI. Se extrajo la solución con AcOEt 3 veces. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 40% de AcOEt/hexanos proporcionó 9.5 g (81 %) del producto deseado. EM (M+H)+ 234.
Etapa E 4-Hidroxi-4-fenilciclohexanona Se disolvió el producto anterior en THF (50 ml). Se añadió 10% de HCI/H20 (50 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante una noche y se extrajo con AcOEt tres veces. Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (M+H)+ 191.
Etapa F ?/-(2-{(3S)-3-r(4-Hidroxi-4-fenilciclohex¡paminolpirrolidin-1-il)-2-oxo-etil)-3-(trifluorometil)benzamida Se añadió Na(OAc)3BH (0.35 g, 2.5 mmoles) a una solución del intermediario pirrolidina de la etapa C (0.3 g, 0.85 mmoles) y la cetona de la etapa E (0.16 g, 0.85 mmoles) en THF (5 ml), seguido de trietilamina (0.2 ml, 1.5 mmoles). Se continuó la reacción a temperatura ambiente durante una noche, y se inactivo mediante la adición de una solución saturada de NaHC03. Se extrajo la solución resultante con AcOEt, se secó la fase de AcOEt sobre MgS0 y se concentró. La separación sobre gel de sílice eluyendo con 10% a 30% de MeOH/AcOEt proporcionó los isómeros cis (mancha de movimiento rápido) y trans (mancha de movimiento lento) del compuesto del título. EM (M+H)+ 490.0.
EJEMPLO 2 Etapa A 8-Piridin-2-il-1 ,4-dioxaespiro[4,51decan-8-ol Se añadió lentamente una solución de n-butil-litio 2.5 M (36 ml) a una solución de 2-bromopiridina (14 g, 88.6 mmoles) en éter anhidro (300 ml) enfriado a -78°C. Después de la adición, se continuó la agitación a -78°C durante 1 hora. Se añadió lentamente una solución de monoetilencetal de 1 ,4-ciclohexandiona (15 g, 96 mmoles) en éter anhidro (300 ml). Cuando se completó la adición, se permitió calentar la mezcla a 0°C y se continuó la agitación durante 1 hora. Se inactivo la reacción mediante la adición de una solución acuosa (100 ml) de cloruro de amonio (4.5 g). - Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno 4 veces. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgS04 y se concentraron. La cristalización con AcOEt proporcionó 7 g del producto deseado. Se purificaron las aguas madre sobre gel de sílice eluyendo con 10% de MeOH/AcOEt, dando 3 g del producto deseado. EM (M+H)+ 236.0.
Etapa B 4-Hidroxi-4-(piridin-2-il)ciclohexanona Se disolvió el producto anterior en THF (30 ml) y una solución de HCl 3 N en agua (30 ml). Se agitó la mezcla a 50°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió NaHC03 a la solución con agitación hasta que no apareció más burbujeo. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con AcOEt tres veces. Se secó la fase orgánica combinada sobre MgSO y se concentró. Se trituró el residuo con AcOEt, dando 5.5 g del compuesto del título. EM (M+H)+ 192.
Etapa C ?/-(2-{(3S)-3-F(4-Hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil)amino1pirrolidin-1-il)-2-oxoetil.-3-(trlfluorometil)benzamida Se preparó el compuesto del título mediante aminación reductora de la cetona obtenida anteriormente con el derivado de pirrolidina obtenido en la etapa C en el ejemplo 1 utilizando un procedimiento análogo al descrito en la etapa F, ejemplo 1. EM (M+H)+ 491.
EJEMPLO 3 ?/-(2-l(3S)-3-í(4-Hidrox¡-4-piridin-2-ilciclohexil)(metil)amino1-pirrolid¡n-1-il}-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida Se añadió Na(OAc)3BH (64 mg, 0.3 mmoles) a una solución de ?/-(2-{(3S)-3-[(4-hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil)am¡no]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil)-3- (trifluorometil)benzamlda (49 mg, 0.1 mmoles) y formaldehído (0.3 ml, solución acuosa al 37%) en THF (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, se inactivo la reacción mediante la adición de una solución saturada de NaHC03. Se extrajo la solución resultante con AcOEt, se secó la fase de AcOEt (MgS04) y se concentró. La purificación mediante HPLC prep. proporcionó el compuesto del título en forma de una sal de TFA. EM (M+H)+ 505.
EJEMPLO 4 Etapa A 2-Bromo-5-bromometilpiridina Se disolvieron 2-bromo-5-metilpiridina (5.00 g, 29.1 mmoles) y N-bromosuccinimida (5.22 g, 29.3 mmoles) en tetracloruro de carbono (40 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió peróxido de benzoilo (0.35 g, 1.4 mmoles) y se calentó la mezcla a reflujo durante cuatro horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con NaHC03/H20. Se adsorbió la mezcla sobre gel de sílice y después se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente de hexano a 10% de acetato de etilo/hexano. Se combinaron las fracciones puras y se concentraron, proporcionando el producto monobromado deseado en forma de un sólido amarillo pálido, 3.60 g (49%). CL/EM (M+H)+ m/z= 249.8, 251.8, 253.8.
Etapa B 2-Bromo-5-(metoximetil)piridina Se disolvió 2-bromo-5-bromometilpiridina 4 (3.58 g, 14.3 mmoles) en metanol (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió metóxido de sodio (0.89 g, 15.7 mmoles, 95%) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se evaporó en rotavapor el metanol, se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se adsorbió el extracto orgánico sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía. Se eluyó la columna con un gradiente de hexano a 20% de acetato de etilo/hexano. Se combinaron las fracciones puras y se concentraron, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 2.62 g (90%). CL/EM (M+H)+ m/z= 202.0.
Etapa C 4-Hidroxi-4-[5-(metoximetil)piridin-2-illciclohexanona Se disolvió una solución de 2-bromo-5-(metoximetil)piridina (2.61 g, 12.9 mmoles) en THF seco (40 ml) en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota n-butil-litio (6.20 ml, 15.5 mmoles, 2.5 M en hexano) durante 10 minutos, formando una solución negra. Después de 15 minutos, se añadió gota a gota una solución de 1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (2.21 g, 14.1 mmoles) en THF durante 2 minutos, y se calentó gradualmente la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La TLC (50% de acetato de etilo/hexano) y CL/EM indicaron conversión completa. Se añadió HCl acuoso (14 ml, 6.0 M), se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente y después se neutralizó con NaHC03/H2O. Se extrajo la mezcla 3 veces con acetato de etilo, se adsorbieron los extractos combinados sobre gel de sílice y se purificaron por cromatografía. Se eluyó la columna con un gradiente de hexano a 40% de acetato de etilo/hexano. Se combinaron las fracciones puras y se concentraron, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, 1.00 g (33%). CL/EM (M+H)+ m/z= 236.1.
Etapa D ? -{2-r(3S)-3-((4-Hidroxi-4-f5-(metoximetil)piridin-2-il1ciclohexil)-amino)pirrolidin-1-il1-2-oxoetil}-3-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto del título a partir de la cetona de la etapa C utilizando un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 1. EM (M+H)+ 535.
EJEMPLO 5 Etapa A 6-Bromopiridin-3-carbaldehído Se disolvió 2,5-dibromopiridina (9.48 g, 40 mmoles) en 60 ml de THF y 150 ml de éter anhidro. Después de enfriar la solución a -78°C, se añadieron lentamente 16 ml de n-butil-litio (2.5 M, 40 mmoles) a través de una jeringuilla durante 30 minutos. Después de agitar a -78°C durante 30 minutos, se añadió ?.,N-dimetilformamida (3.5 g, 48 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante 2 horas y después se inactivo mediante la adición de 10 ml de agua. Se extrajo la mezcla dos veces utilizando AcOEt. Se secaron los extractos combinados y se concentraron. Después de cromatografía ultrarrápida utilizando 30-40% de AcOEt en hexano, se obtuvieron 2.80 g de sólido blanco (28% de rendimiento), EM: (M+H)+ 186.0, 188.0.
Etapa B 1-(6-Bromop?r?a?n-cHi)-/v,.v-a?met??metanamina Se añadió 6-bromopiridin-3-carbaldehído (2.10 g, 11 mmoles) en 20 ml de metanol a una solución de tetraisopropóxido de titanio (6.4 g, 22 mmoles) y dimetilamina 2.0 M en metanol (22 ml, 44 mmoles). Después de agitar a ta durante 5 horas, se añadió borohidruro de sodio (0.43 g, 11 mmoles) y se agitó la mezcla durante una noche. Se inactivo la reacción mediante la adición de 10 ml de agua y se extrajo dos veces utilizando AcOEt. Se secaron los extractos combinados y se concentraron. Después de cromatografía ultrarrápida utilizando 20-40% de metanol en AcOEt y NH4OH al 0.5%, se obtuvieron 1.15 g de aceite (47% de rendimiento), EM: (M+H)+ 214.0, 216.0.
Etapa C . " 8-{5-[(Dimet??am?no)met?up?pa?n- -?i i ,¿?-a?oxaespirof4,51decan-8-ol Se disolvió 1-(6-bromopir¡din-3-il)-?/;?/-dimetilmetanamina (1.15 g, 5.4 mmoles) en 30 ml de THF y 80 ml de éter anhidro. Después de enfriar la solución a -78°C, se añadieron lentamente 2.60 ml de n-butil-litio (2.5 M, 6.40 mmoles) a través de una jeringuilla durante 10 minutos. Después de agitar a -78°C durante 30 minutos, se añadió monoetilencetal de 1 ,4-ciclohexandiona (1.01 g, 6.4 mmoles). Se permitió calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante dos horas, y después se inactivo mediante la adición de 10 ml de agua. Se extrajo la mezcla dos veces utilizando AcOEt. Se secaron los extractos combinados y se concentraron. Después de columna ultrarrápida utilizando 20-40% de metanol en AcOEt y NH4OH al 0.5%, se obtuvieron 0.85 g de aceite (54% de rendimiento), EM: (M+H)+ 293.20.
Etapa D 4-{5-r(Dimetilamino)metillpiridin-2-il}-4-hidroxiciclohexanona Se disolvió 8-{5-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}-1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (0.85 g, 2.9 mmoles) en 10 ml de THF y se añadieron 10 ml de solución de HCl 2 N. Después de agitar durante dos horas, se neutralizó la mezcla de reacción hasta pH de aproximadamente 8-9 mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3, y se extrajo dos veces utilizando AcOEt. Se secaron los extractos combinados y se concentraron, obteniéndose 0.37 g de sólido blanco (51 % de rendimiento), EM: (M+H)+ 249.2.
Etapa E A/-(2-((3S)-3-r(4-í5-r(Dimetilamino)metinpiridin-2-il)-4-hidroxiciclo-hexil)aminolpirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto del título a partir de la cetona anterior siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1. EM (M+H)+ 548.
Se prepararon los siguientes ejemplos 6-13 de modo similar a los 5 ejemplos previos.
EJEMPLO 6 ?/-[2-((3S)-3-{f4-Hidroxi-4-(4-metilfenil)ciclohex¡paminolpirrolidin-1-il)-2-oxoetip-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 504.
EJEMPLO 7 ?/-(2-((3S)-3-r(4-Hidroxi-4-pir¡din-3-ilciclohexil)amino1pirrol¡din-1-¡l}-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 491.
EJEMPLO 8 ?/-(2-{(3S)-3-F(4-Hidrox¡-4-piridin-4-ilciGlohexil)aminolpirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 491 EJEMPLO 9 /V-r2-((3S)-3-(r4-Hidroxi-4-(5-metilpiridin-2-il)ciciohexillamino>-pirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 505.
EJEMPLO 10 ?/-r2-((3S)-3-(r4-Hidroxi-4-(4-metilpir¡din-2-il)ciciohex¡namino)-pirrolidin-1 -il)-2-oxoetin-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 505.
EJEMPLO 11 /V-r2-((3S)-3-{r4-Hidroxi-4-(6-metilpiridin-2-il)ciclohexinamino)-pirrolidin-1-¡l)-2-oxoetill-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 505.
EJEMPLO 12 A/-r2-((3S)-3-(r4-Hidroxi-4-(6-metoxipiridin-2-il)ciclohexipaminoV pirrolidin-1-il)-2-oxoetin-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 521.
EJEMPLO 13 ?/-r2-((3S)-3-(f4-Hidroxi-4-(6-metox¡piridin-3-il)ciclohexinaminoj- pirrolidin-1-il)-2-oxoetin-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 521.
EJEMPLO 14 Etapa A 8-(1.3-Tiazol-2-il)-1 ,4-dioxaespirol4-,51decan-8-ol Se añadió una solución de n-butil-litio (8.1 ml de una solución 1.6 - M en hexano, 12.92 mmoles) a tiazol (1.0 g, 11.75 mmoles) en THF (10 ml) a -78°C con agitación en atmósfera de N2. Después de agitar a -78°C durante 1 hora, se añadió una solución de monoetilencetal de 1 ,4-ciclohexandiona (1.84 g, 11.75 mmoles) en THF (10 ml) a la solución del compuesto iitiado mediante jeringuilla y se agitó durante 3 h a -78°C. Se añadió agua (5 ml), se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se extrajo utilizando AcOEt (3x). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04), se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía, proporcionando 2.531 g de 8-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol con 89% de rendimiento. EM (IE) (M+H)+= 242.2.
Etapa B 8-(5-Metil-1 ,3-tiazol-2-il,-1 .4-dioxaespiroí4,51decan-8-ol Se añadió una solución de n-butil-litio (5.70 ml de una solución 1.6 M en hexano, 9.12 mmoles) a 8-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-oi (1.00 g, 4.14 mmoles) en THF (10 ml) a -78°C con agitación en atmósfera de N2. Después de agitar a -78°C durante 1 h, se añadió yoduro de metilo (0.71 ml, 9.12 mmoles) a la solución de compuesto litiado mediante jeringuilla a -78°C. Se permitió calentar lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadieron agua y AcOEt. Se extrajo la fase acuosa con AcOEt (3x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCI saturado, se secaron (MgS04), se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida utilizando 20% de AcOEt/hexano, dando 0.77 g del compuesto del título con 71 % de rendimiento. EM (IE) (M+H)+= 256.1.
Etapa C 4-Hidroxi-4-(5-metil-1 ,3-tiazol-2-il, ciciohexanona Se agitó durante 1 h a 50°C una solución de 8-(5-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (1.0 g, 4.14 mmoles) en 20 ml de THF/HCl 3 N (1 :1). Después de enfriar a temperatura ambiente, se trató la mezcla con Na2C03 a pH 8 y se extrajo con AcOEt (3x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una solución saturada de NaCI, se secaron (MgS0 ) y se concentraron, dando 0.82 g de 4-hidroxi-4-(5-metil-1 ,3-tiazol-2-il)cíclohexanona con 99% de rendimiento. EM (IE) (M+H)Y 212.2.
Etapa D 3-(Trifluoromet¡l)-?/-r2-((3S)-3-(r4-hidroxi-4-(5-metil-1.3-tiazol-2-il)ciclohex¡pamino)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil1benzamida Se preparó el compuesto del título a partir de la cetona de la etapa C utilizando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 1. EM (IE): (M+H)+ 511.1. Se prepararon los siguientes ejemplos 15-16 de modo similar al ejemplo 14.
EJEMPLO 15 3-(Trifluorometil)-?/-{2-r(3S)-3-({4-h¡droxi-4-[5-(1-hidrox¡-1-metilet¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclohexil)amino)pirrolidin-1 -ill-2-oxoetil}benzamida EM (IE): (M+H)+ 555,2.
EJEMPL0 16 3-(Trifluorometil)-A/-{2-[(3S)-3-({4-hidroxi-4-[5-(metoximetin-1 ,3-tiazol-2-ipc¡clohexil)amino)pirrol¡din-1-in-2-oxoetil)benzamida EM (IE): (M+H)+ 541.1.
EJEMPLO 17 Etapa A Acido 2-(8-hidroxi-1 ,4-dioxaespiror4,51dec-8-il)-1 _3-tiazol-4-carboxílico Se añadió una solución de n-butil-litio (17.1 ml de una solución 1.6 M en hexano, 27.35 mmoles) a 8-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (3.00 g, 12.43 mmoles) en THF (50 ml) a -78°C con agitación en atmósfera de N2. Después de agitar a -78°C durante 1 h, se añadió hielo seco (10 g, 227 mmoles) a la solución de compuesto litiado y se agitó durante 2 h a -78°C. Se añadió agua y se calentó la solución a temperatura ambiente. Se trató después la mezcla con HCl 1 N hasta un pH de 3 a 4 y se extrajo con AcOEt (3x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una solución saturada de NaCI, se secaron (MgSO ), se concentraron y se purificaron por cromatografía (AcOEt a 1 % de AcOH/AcOEt), dando 3.23 g de ácido 2-(8-hidroxi-1 ,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxílico. EM (IE) (M+H)+= 286.0.
Etapa B 2-(8-Hidroxi-1 ,4-dioxaespiro[4,51dec-8-il)-?/-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida Se añadió Et3N (0.5 ml, 3.6 mmoles) a una solución agitada de ácido 2-(8-hidroxi-1 ,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (0.30 g, 1.05 mmoles) y metilamina (2 M en THF, 2 ml, 4 mmoles) en CH2CI2 (10 ml), seguido de EDC (0.242 g, 1.262 mmoles) y HOBt (0.193 g, 1.26 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Después, se diluyó la mezcla de reacción con AcOEt y se lavó con Na2C03 saturado y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (50% de AcOEt/hexanos), proporcionando 0.16 g del compuesto del título con 50% de rendimiento. EM (IE) (M+H)+= 299.0.
Etapa C 2-(1-Hidroxi-4-oxociclohexil)-?/-metil-1 ,3-t¡azol-4-carboxamida Se preparó el compuesto del título mediante conversión del cetal de la etapa B en una cetona utilizando un procedimiento similar al descrito en la etapa C del ejemplo 14. EM (IE) (M+H)+= 255.0.
Etapa D 2-(1 -Hidroxi-4-(r(3S)-1 -(.r3-(trifluorometil)benzoipamino)acet¡l)-pirrolidin-3-ipamino)c¡clohexil)-?/-metil-1 ,3-tiazol-5-carboxamida Se preparó el compuesto del título a partir de la cetona de la etapa C utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1. EM (IE): (M+H)+ 553. Se prepararon los siguientes ejemplos 18-19 de modo similar al ejemplo 17.
EJEMPLO 18 ?/-Etil-2-(1-hidroxi-4-{r(3S)-1-({r3-(trifluorometil)benzo¡pamino)-aceti0pirrolidin-3-il]amino}ciclohexil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida EM (IE): (M+H)+ 567.1.
EJEMPLO 19 /V-{2-r(3S)-3-({4-Hidroxi-4-r5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1 ,3-tiazol-2-in-ciclohexil)amino)pirrolidin-1-ip-2-oxoetil}-3-(trifluorometil)benzamida EM (IE): (M+H)+ 594.1.
EJEMPLO 20 Etapa A 8-(1 ,3-Tiazol-5-il ".Y-1 ,4-dioxaYespiror4,51decan-8-ol Se añadió 2-TMS-tiazol (2.5 g, 15.89 mmoles) a una solución de n-butil-litio (11.9 ml de solución 1.6 M en hexano, 19.07 mmoles) en THF (20 ml) a -78°C con agitación en atmósfera de N2. Después de agitar a -78°C durante 0.5 h, se añadió una solución de monoetilencetal de 1 ,4-ciclohexandiona (2.48 g, 15.89 mmoles) en THF (20 ml) a la solución de compuesto litiado mediante jeringuilla y se agitó durante 1 h a -78°C. Se añadieron agua (5 ml) y AcOEt, se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se extrajo utilizando AcOEt (3x). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se cristalizaron con AcOEt, proporcionando 3.4 g de 8-(1 ,3-tiazol-5-il)-1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol con 90% de rendimiento. EM (IE) (M+H)+= 242.1.
Etapa B 4-Hidroxi-4-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,3-tiazol-5-il1ciclohexanona Se añadió una solución de n-butil-litio (2.90 ml de 1.6 M en hexano, 4.64 mmoles) a 8-(1 ,3-tiazol-5-il)-1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (1.00 g, 4.10 mmoles) en THF (20 ml) a -78°C en atmósfera de N2. Después de agitar a -78°C durante 1 h, se añadió cloruro de 4-morfolinocarbonilo (0.93 g, 6.15 mmoles) a la solución de compuesto litiado mediante jeringuilla y se agitó durante 2 h a -78°C. Se añadió agua (5 ml) y se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y AcOEt. Se extrajo la fase acuosa con AcOEt (3x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2S0 ) y se concentraron, dando el intermediario cetal. Después, se trató este intermediario con 20 ml de THF/HCl 1 N (1 :1 ) durante una noche a temperatura ambiente. Se ajustó la solución de reacción a pH 10 con Na2C03 y se extrajo con AcOEt (3x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2S0 ), se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida utilizando 20% de AcOEt hexanos, proporcionando 309 mg del compuesto del título. EM (IE) (M+H)+= 311.0.
Etapa C 3-(Trifluorometil)-?/-{2-r(3S)-3-({4-hidroxi-4-r2-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-5-inciclohex¡l}amino)p¡rrolidin-1-¡n-2-oxoetil)benzamida Se preparó el compuesto del título a partir de la cetona de la etapa B utilizando procedimientos similares a los del ejemplo 14. EM (IE): (M+H)+ 541.1. Se prepararon los siguientes ejemplos 21-23 de modo similar al ejemplo 20.
EJEMPLO 21 3-(Trifluorometil)-?/-r2-((3S)-3-{r4-hidroxi-4-(2-metil-1 ,3-tiazol-5-il)ciclohexipamino}pirrolidin-1-il)-2-oxoetinbenzamida EM (IE): (M+H)+ 511.1.
EJEMPLO 22 3-(Trifluorometil)-/V-r2-((3S)-3-(r4-(2-etil-1 ,3-tiazol-5-il)-4-h¡droxiciclo-hex¡pamino}pirrolidin-1-il)-2-oxoetil]benzam¡da EM (IE): (M+H)+ 525.2.
EJEMPLO 23 A/-r2-((3S)-3-{r4-Hidroxi-4-(2-isopropil-1 ,3-tiazol-5-il)ciclohex¡n-amino)pirrol¡din-1-il)-2-oxoetill-3-(trifluorometil)benzamida EM (IE): (M+H)+ 539.2.
EJEMPLO 24 Etapa A 8-(5-Piridin-3-¡l-1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,4-dioxaespiroí4,51decan-8-ol Se añadió una solución de n-butil-litio (7.8 ml de una solución 1.6 M en hexano, 12.45 mmoles) a 8-(1 ,3-tiazol-5-il)-1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol ( .0 g, 4.15 mmoles) en THF (20 ml) a -78°C con agitación en atmósfera de N2. Después de agitar a -78°C durante 0.5 h, se añadieron 12.5 ml de una solución 0.5 M de ZnCI2 (6.23 mmoles) en THF. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 0.5 h y se añadió una mezcla de 3-bromopiridina (0.40 ml, 4.15 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (0.11 g, 0.16 mmoles) en 5 ml de THF mediante jeringuilla. Después de calentar a reflujo durante una noche, se inactivo la reacción con 10 ml de una solución saturada de NH CI. Se extrajo la fase acuosa utilizando AcOEt (3x). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía, proporcionando 0.68 g del compuesto del título con 52% de rendimiento. EM (IE) cale: (M+H)+= 319,1 ; encontrado: 319.1.
Etapa B ?/-f2-(3SH3-{f4-Hidroxi-4-(5-piridin-3-il-1.3-tiazol-2-il)ciclohexin-metil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetin-3-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto del título a partir del cetal de la etapa A siguiendo los procedimientos descritos para el ejemplo 14. EM (IE): (M+H)+ 574.2.
EJEMPLO 25 /V-r2-({(3S)-1-í4-Hidroxi-4-(5-piridin-2-il-1 ,3-tiazol-2-inciclohexill-pirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetin-3-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos para el ejemplo 24. EM (IE) (M+H)+ 574.2.
EJEMPLO 26 Etapa A 8-Piridacin-3-il-1 ,4-dioxaespiro[4,51decan-8-ol Se añadió 2,2.6,6-tetrametilpiperidina de litio (71 mmol, 10 g) a -78°C a una solución de piridacina (17.7 mmol, 1.28 ml) en THF (60 ml). Se agitó después la reacción durante 6 minutos y se añadió 1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (71 mmol, 11 g). Se agitó la reacción durante 5 h a -78°C, en cuyo punto se inactivo la reacción utilizando una solución de etanol, ácido clorhídrico y THF (30 ml, 1 :1 :1). Se extrajo la solución resultante utilizando AcOEt. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. Se purificó el residuo utilizando cromatografía ultrarrápida, proporcionando el alcohol deseado (44%, 1.84 g). EM (M+H)+ 237.1.
Etapa B 4-Hidroxi-4-piridacin-3-ilciclohexanona Se añadió HCl (45 mmol, 15 ml) al producto de la etapa A (7.79 mmol, 1.84 g) en THF (15 ml). Se agitó la reacción durante una noche y posteriormente se inactivo utilizando Na2C03. Se extrajo después la solución utilizando AcOEt (3 x 100 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron y se concentraron a vacío, proporcionando la cetona deseada (780 mg, 52%). EM (M+H)+ 193.1.
Etapa C A/-(2-((3S)-3-f(4-Hidroxi-4-piridacin-3-ilciclohexil)aminojpirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto del título a partir de la cetona de la etapa B utilizando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 1. EM (M+H)+ 492.2.
EJEMPLO 27 ?/-(2-{(3S)-3-[(4-Hidroxi-4-piracin-2-ilciclohexil)amino1pirrolidin-1- il)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto del título de manera similar a la del ejemplo 26. EM (M+H)+ 492.2.
EJEMPLO 28 Etapa A 8-Pirimidin-2-il-1 ,4-dioxaesp¡rof4,5]decan-8-ol (1a) Se añadió gota a gota n-butil-litio 1.6 M en hexano (0.86 ml) a -78°C a una solución de 2-bromopirimidina (0.20 g, 1.258 mmoles) en cloruro de metileno seco (3.0 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 29 minutos a -78°C y se añadió gota a gota 1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (0.196 g, 1.26 mmoles) en CH2CI2 (3 ml). Se agitó la reacción a -78°C durante 50 minutos y se inactivo con una solución acuosa de NH4CI. Después de calentar a temperatura ambiente, se extrajo la mezcla con CH2CI2 tres veces. Se secaron los extractos combinados sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 0.50 g de producto bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 -550% de AcOEt en hexanos proporcionó 0.159 g (54%) del producto deseado en forma de un sólido marrón amarillento claro. EM (M+H)+ 237.2.
Etapa B ex> 4-Hidroxi-4-pirimidin-2-ilciclohexanona Se añadió una solución de HCl (300 mmol, 100 ml) al producto de la etapa A (190 mmol, 44 g) en THF (200 ml). Se agitó la reacción durante 2 días, después de lo cual se lavó la reacción utilizando éter dietílico. Se inactivo después la fase acuosa utilizando NaOH (al 50%), obteniéndose un pH de 11. Se extrajo la fase acuosa utilizando AcOEt (6 x 300 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a vacío. Se purificó la reacción mediante cromatografía ultrarrápida, proporcionando la cetona deseada (18 g, 49%). EM (M+H)+ 193.1.
Etapa C ?/-(2-{(3S)-3-í(4-Hidroxi-4-pirimidin-2-ilciclohexil)aminolpirrolidin- 1-il)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto del título a partir de la cetona de la etapa B utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 1. EM (M+H)+ 492.2.
EJEMPLO 29 Etapa A 6-Bromonicotinonitrilo Se calentó 6-cloronicotinonitrilo (13.8 g, 100 mmoles) a 145°C en tribromuro de fósforo (150 ml) durante 32 horas. Después de enfriar, se concentró la mezcla a vacío. Se añadió tribromuro de fósforo (150 ml) al residuo y se calentó la mezcla a 145°C durante otras 32 horas. Después de enfriar, se concentró la mezcla a vacío y se añadió una mezcla de hielo y agua (500 ml). Se añadió bicarbonato de sodio para neutralizar la mezcla, y se extrajo el producto con acetato de etilo (3 x 250 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se retiró el disolvente a vacío y se purificó por cromatografía el residuo (hexanos-acetato de etilo), dando 14.9 g (81%) de 6- bromonicotinonitrilo en forma de un sólido blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.66 (d, J= 11.0 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J= 3.1 , 11.0 Hz, 1 H), 8.67 (d, J= 3.1 Hz, 1 H); EM (M+H)+ m/z= 183.0, 185.0.
Etapa B 6-(8-Hidroxi-1 «,4-dxioxae?spiror4,51d>oec-8-il)nicotinonitrilo Se enfrió a -100°C una solución de 6-bromonicotinonitrilo (2 g, 11 mmoles) en 50 ml de THF seco y 15 ml de hexano seco en atmósfera de argón en un baño de nitrógeno líqu¡do-Et20. Se añadió gota a gota n-butil-litio (7.5 ml, 11 mmoles, solución 1.6 M en hexano) de modo que la temperatura interna no supere -95°C. Se agitó la solución anaranjada durante 10 minutos adicionales a -100°C a -95°C, y después se trató gota a gota durante 10 minutos con una solución de monoetilencetal de 1 ,4-ciclohexandiona (1.8 g, 11 mmoles) en 55 ml de THF seco, manteniendo de nuevo cuidadosamente la temperatura por debajo de -95°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos a -100°C a -95°C, se permitió calentar a 20°C y se vertió en agua con hielo (400 ml). Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa dos veces con Et20 (200 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4 y se evaporaron, dando 2.8 g de sólido cristalino blanco. La trituración con Et20 proporcionó 1.9 g (67% de rendimiento) de cristales blancos: EM: (M+H)+ 261.
Etapa C Acido 6-(8-hidroxi-1 ,4-d¡oxaesp¡rof4,51dec-8-il)nicotínico Se calentó en un baño de vapor durante 15 horas una mezcla de 6-(8-hidroxi-1 ,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)nicotinonitrilo (1.9 g, 7.3 mmoles) en 50 ml de 2-metoxietanol y 50 ml de NaOH 2.5 N. Se enfrió la solución en un baño de hielo, se ajustó a pH 7-8 con HCl concentrado y se evaporó hasta sequedad. Se añadió agua (375 ml) y se ajustó el pH a 2 con HCl. Se separó por filtración el sólido de color tostado y se lavó con agua, dando 1.92 g (6.9 mmoles, 94% de rendimiento) de ácido 6-(8-hidroxi-1 ,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)nicotínico: EM (M+H)+ 280.
Etapa D 6-(8-Hidroxi-1 ,4-dioxaespiro[4,51dec-8-¡l)-/\/-metiln¡cotinamida Se disolvieron ácido 6-(8-hidroxi-1 ,4-dioxaespiro[4,5]dec-8- il)nicotínico (560 mg, 2 mmoles), metilamina (1.2 ml, solución 2.0 M en THF), reactivo BOP (1.07 g, 2.4 mmoles) y 0.8 ml (6 mmoles) de trietilamina en 15 ml de DMF a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. La cromatografía directa sobre gel de sílice (calidad de cromatografía ultrarrápida) con 50% de acetato de etilo- hexano dio 410 mg (70%) del producto deseado, 6-(8-hidroxi-1 ,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-?/-metilnicotinamida: EM: (M+H)+ 293.
Etapa E 6-(1-Hidroxi-4-oxociclohexil)-?/-metilnicotinamida Se disolvió 6-(8-hidroxi-1 ,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-/V-metilnicotinamida (410 mg, 1.4 mmoles) en la mezcla de disolventes de 7 ml de THF y 7 ml de solución acuosa de HCl 1 N a temperatura ambiente. Se agitó después la mezcla de reacción a 60°C durante 1 h. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, ajustada a pH 7-8 con una solución acuosa saturada de NaHC03. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa dos veces con AE (20 ml x 2). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4 y se evaporaron, dando un residuo oleoso. La cromatografía sobre gei de sílice (calidad de cromatografía ultrarrápida) con 40% de acetato de etilo-hexano dio 410 mg (90%) del producto deseado, 6-(1-hidrox¡-4- oxociclohexil)-?/-metilnicotinamida: EM: (M+H)+ 249.
Etapa F 6-(1-Hidroxi-4-{r(3S)-1-((í3-(trifluorometil)benzoil1amino)acetil)-pirrolidin-3-il1amino)ciclohexil)-?/-met¡lnicotinamida Se disolvieron 6-(1 -hidroxi-4-oxociclohexil)-/V-metilnicotinamida (100 mg, 0.4 mmoles) y 126 mg (0.4 mmoles) de ?/-{2-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-¡l]-2-oxoetil}-3-(trifluorometil)benzamida en 10.0 ml de cloruro de metileno. Se añadieron a la solución 170 mg (0.8 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. La cromatografía directa sobre gel de sílice dio 48 mg (23%) del producto final deseado (mancha superior en TLC y primer pico en HPLC). EM: (M+H)+ 547.
Se prepararon los siguientes ejemplos 30-31 de modo similar al ejemplo 29.
EJEMPLO 30 N . . ! k„_ ,. N !¡ O 6-(1-Hidroxi-4-{r(3S)-1-((f3-(trifluoromet¡nbenzoinamino}acetil)-pirrolid¡n-3-il]amino}ciclohex¡l)-?/,?/-dimetilnicotinamida EM (M+H)+ 562.
EJEMPLO 31 ?/-{2-r(3S)-3-({4-Hidroxi-4-f5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)p¡ridin-2- ipciclo-hexil}amino)p¡rrolidin-1-in-2-oxoet¡l}-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 588.
EJEMPLO 32 Etapa A 8-(5-Bromopiridin-2-il)-1 ,4-d¡oxaespiro[4,51decan-8-ol Se añadió gota a gota n-BuLi (1.6 M, 12 ml) a una solución de 2,5-dibromopiridina (4.10 g, 17 mmoles) en tolueno anhidro (250 ml) a -78°C. Después de agitar a -78°C durante 2.5 horas, se añadió una solución de 1 ,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (2.73 g, 17 mmoles) en cloruro de metileno (25 ml) a la mezcla de reacción, se agitó la mezcla resultante durante 1 hora adicional y se permitió calentar hasta temperatura ambiente lentamente. Se vertió la mezcla de reacción en NaHC03 acuoso (200 ml) y después se extrajo con AcOEt (2 x 50 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con solución salina (2 x 50 ml), se secaron sobre MgS0 y se concentraron a vacío. Se trituró el sólido resultante con éter y se recogió el sólido mediante filtración. Se concentró la solución de éter y se purificó por cromatografía el sólido sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (2 a 1 ), dando un sólido amarillo pálido. Peso de sólidos combinados: 4.26 g. CLEM: 316.10/314.10 (M+H+, 100%). 1H-RMN: d 8.6 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 4.6 (s, 1 H), 4.0 (m, 4H), 2.2 (m, 4H), 1.7 (m, 4H).
Etapa B 4-(5-Bromopiridin-2-il)-4-hidroxiciclohexanona Se preparó el compuesto del título tratando el cetal de la etapa A con HCl en agua siguiendo el procedimiento descrito en la etapa B del ejemplo 2. EM (M+H)+ 271.
Etapa C /V-r2-((3S)-3-í4-(5-Bromopiridin-2-il)-4-hidroxiciclohexipamino-pirrolidin-1-il)-2-oxoet¡p-3-(trifluorometil)benzamida Se añadieron 4-(5-bromopiridin-2-il)-4-hidroxiciclohexanona (497.6 mg, 1.85 mmoles), clorhidrato de ?/-2-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-2-oxoetil-3-(trifluorometil)benzamida (651 mg, 1.85 mmoies) y trietilamina (0.851 ml, 6.11 mmoles) a un matraz de fondo redondo de una boca cargado con isopropanol (6 ml). Se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos a 25°C. Después, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (619 mg, 2.78 mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó por cromatografía el residuo sobre Si02, eluyendo con acetona/metanol (100% a 90%/10%), dando dos fracciones: F1 (404 mg) y F2 (368 mg) con un total de 73% de rendimiento. CLEM (M+H)+ 571.1/569,1 para ambos isómeros. Isómero 1 : 1H-RMN (CD3OD) d 8.65 (í, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.03 (dt, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.69 (m, 2H), 4.23 (dd, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 4.10 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (dd, 1 H), 3.52 (m, 2H), 2.55 (m, 1 H), 2.42 (m, 2H), 2.22 (m, 3H), 1.80 (m, 4H).
EJEMPLO 33 ?/-{2-r(3S)-3-((4-r5-(2-Formilfenil)piridin-2-in-4-hidroxiciclohexil)-amino)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3-(trifluorometil)benzamida Se desgasificó con N durante 5 minutos una solución de ?/-[2-((3S)-3-[4-(5-bromopiridin-2-il)-4-hidroxic¡clohexil]aminopirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(trifluorometii)benzamida (30.0 mg, 0.0527 mmoles) y ácido (2-formilfenil)bórico (8.6 mg, 0.052 mmoles) en DMF (0.60 ml) y carbonato de sodio acuoso (2 M, 0.198 ml). Se añadió después complejo de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1 :1 ) (2.2 mg, 0.0026 mmoles) en corriente de N2. Se desgasificó la mezcla de reacción con N2 durante otros 5 minutos y después se selló el tubo. Se calentó la mezcla de reacción con microondas a 130°C durante 5 minutos. Después de enfriar, se filtró la mezcla de reacción a través de un tapón corto de gel de sílice y se lavó con CH3CN. Se acidificó la solución resultante con TFA hasta pH 1-2, después se sometió a purificación en HPLC prep. Se liofilizaron las fracciones apropiadas, dando el producto (23 mg, 53%) en forma de un polvo blanco. EM: (M+H)+ 595.
EJEMPLO 34 Bis.trifluoroacetato) de ?.-,2-(3S)-3-_Y4-hidroxi-4-5-r2-(h¡droximetil)-fenippiridin-2-ilciclohexil)aminolpirrolidin-1-il-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)-benzamida Se añadió borohidruro de sodio (0.455 mg, 0.0120 mmoles) a una solución de bis(trifluoroacetato) de ? -2-[(3S)-3-(4-[5-(2-formilfenil)piridin-2-il]-4-hidroxiciclohexilamino)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil-3-(tr¡fluorometil)-benzamida (sal) (3.3 mg, 0.004 mmoles) en metanol (0.50 ml) a 0°C. Se permitió calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y después a 60°C durante 60 minutos. Se purificó la mezcla mediante HPLC prep., proporcionando el producto en forma de una sal TFA (1.1 mg, 33%). CLEM (M+H)+ 597.
EJEMPLO 35 Etapa A 8-(4-Yodofenil)-1 .4-dioxaespiro[4-.5.decan-8-ol Se añadió n-BuLi (2.5 M, 24 ml) durante una hora a una solución de 1 ,4-diyodobenceno (16.5 g, 50 mmoles) en THF (350 ml) a -78°C. Después de agitar durante 30 minutos adicionales, se añadió una solución de 1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (7.8 g, 50 mmoles) en THF (30 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 3 horas. Se añadió a la mezcla TMSCI (5.4 g, 50 mmoles), se permitió calentar la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se neutralizó la mezcla de reacción hasta pH 6.0 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con solución salina (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. Se purificó por cromatrografía el residuo sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (95/5 a 100/0). Se combinaron las fracciones apropiadas dando 8-(4-yodofenil)-1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (12 g, 66.6%) con CLEM: 361.2 (M+H+, 100%) y {[8-(4-yodofenil)-1 ,4-dioxaespiro[4,5]dec-8- ¡l]oxi}(tr¡metil)silano (6 g, 27%) con CLEM: 433.1 (M+H+, 100%).
Etapa B 8-(4-Pirimidin-2-ilfenil)-1 ,4-dioxaespiror4,5jdecan-8-ol Se añadió gota a gota cloruro de ¡sopropilmagnesio (2.0 M en THF, 1.37 ml) a una solución de 8-(4-yodofenil)-1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (450.0 mg, 1.249 mmoles) en THF (1.0 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 2-bromopirimidina (199 mg, 1.25 mmoles) a otro matraz cargado con acetilacetonato de níquel (20 mg, 0.06 mmoles) y 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (26 mg. 0.062 mmoles) suspendido en THF (3 ml) en atmósfera de N2, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta transparencia. Se transfirió esta mezcla a la solución de Grignard desgasificada preparada anteriormente. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó la mezcla de reacción con AcOEt, se inactivo con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/AcOEt (2/1 ), dando el compuesto deseado (270 mg, 69%) en forma de un sólido blanco. CLEM: 313.1 (M+H, 100%). 1H-RMN (CDCI3): d 8.86 (d, 2H), 8.46 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.24 (t, 1 H), 4.05 (d, 4H), 2.30 (dt, 2H), 2.18 (dt, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).
Etapa C 4-Hidroxi-4-,4-pirimidin-2-ilfenil)ciclohexanona Se preparó el compuesto del título tratando el cetal de la etapa B con HCl en agua siguiendo el procedimiento descrito en la etapa B del ejemplo 2. EM (M+Hf 269.
Etapa D Bis.trifluoroacetato) de N-.2-((3S)-3-r4-hidroxi-4-(4-pirimidin-2-ilfenil)ciclohexipam¡nopirrolidin-1-il)-2-oxoetin-3-(trifluorometil)-benzamida (sal) Se añadieron 4-h¡droxi-4-(4-pirimidin-2-¡lfen¡l)ciclohexanona (50.0 mg, 0.186 mmoles), clorhidrato de ?/-2-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-2-oxoetil-3- (trifluorometil)benzamida (65.5 mg, 0.186 mmoles) y trietilamina (85.7 µl, 0.615 mmoles) a un matraz de fondo redondo y de una boca cargado con cloruro de metileno (1 ml). Se agitó ia mezcla resultante a 25°C durante 30 minutos y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (62.4 mg, 0.28 mmoles) en porciones. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. Se purificó por cromatografía el residuo sobre Si02) eluyendo con acetona/metanol (100% a 90%/10%), dando dos fracciones que se purificaron adicionalmente en CLEM prep. separadamente, proporcionando F1 (24.2 mg) y F2 (25.9 mg) en forma de un polvo blanco con un 34% de rendimiento total. CLEM: 568.2 (M+H, 100%) para ambos isómeros. Se prepararon los ejemplos 36-37 siguientes de manera similar.
EJEMPLO 36 ?/-í2-((3S)-3-(r4-Hidroxi-4-(5-fenilpirid¡n-2-il)ciclohexil1amino)-pirrolidin-1-¡l)-2-oxoetin-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 567.
EJEMPLO 37 ?/-{2-í(3S)-3-((4-Hidroxi-4-r5-(1 ,3-tiazol-2-il)p¡ridin-2-inciclohexil>-amino)pirrolidin-1-in-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 574.
EJEMPLO 38 Etapa A 8-(5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol Se desgasificó con nitrógeno durante 30 minutos una solución de 8-(5-bromopiridin-2-¡l)-1 ,4-d¡oxaespiro[4,5]decan-8-ol (168.5 g, 0.5363 moles) en THF (2000 ml). Se añadió gota a gota una solución 2.0 M de cloruro de isopropilmagnesío en THF (563 ml) durante 70 minutos a temperatura ambiente a la solución anterior. Se agitó la mezcla de reacción (color amarronado claro) durante 180 minutos a 25°C. Se cargó otro matraz con THF (500 ml) que se había desgasificado con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron acetilacetonato de níquel (6.9 g, 0 027 moles) y 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (11 g, 0.027 moles) en corriente de nitrógeno y, 10 minutos después, 2-yodopirimidina (113 g, 0.536 moles). Después de agitar durante 30 minutos a 25°C, se transfirió la suspensión verde clara resultante a la solución anterior. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y se encontró mediante HPLC que la reacción se había completado. CL-EM: (M+H) encontrado: 314.20 para el producto deseado. Se utilizó directamente la mezcla de reacción para la siguiente reacción.
Etapa B 4-Hidroxi-4-(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)c¡clohexanona Se retiró aproximadamente la mitad del THF de la mezcla de reacción de la etapa A mediante evaporación a presión reducida. Se añadió a la mezcla de reacción restante una solución 4.00 M de HCl en agua (900 ml). Después de agitar durante 1 hora, se diluyó la mezcla con 1 ,000 ml de agua y se neutralizó con Na2C03 sólido hasta pH 8-9. Precipitó una gran cantidad de sólido amarillo. Se separó por filtración el sólido y se lavó con acetato de etilo que contenía NH4OH acuoso al 1 % (aproximadamente 2000 ml) hasta que no se detectó el producto deseado por TLC. Se repartió el filtrado y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1200 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta la mitad del volumen. Se filtró el sólido precipitado y se disolvió en diclorometano (600 ml). Se calentó la solución resultante a reflujo durante 30 minutos y se filtró. Se enfrió ei filtrado en un baño de hielo. Se recogió el sólido que precipitó mediante filtración, dando 30 g de producto puro. Se combinaron y evaporaron las aguas madre de las dos cristalizaciones. Se recogió el residuo en acetonitrilo (500 ml). Se calentó a reflujo la solución resultante hasta que se disolvió todo el sólido. Una vez se separaron los productos insolubles mediante filtración, se permitió reposar el filtrado a temperatura ambiente y se precipitó el sólido. Se filtró el sólido y se suspendió en diclorometano (700 ml). Después de calentar a reflujo, se filtró la solución, se evaporó hasta la mitad del volumen y se enfrió en un baño de hielo. Se recogió el sólido amarronado claro que precipita mediante filtración, dando el segundo lote de sólido (58 g). EM (M+H) 270.2.
Etapa C ?/-f2-((3S)-3-{r4-H¡droxi-4-(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)ciclohexill-amino}pirrolidin-1-il)-2-oxoetii]-3-(trifluorometil)benzamida Se añadió trietilamina (19.7 ml, 141 mmoles) a una solución de clorhidrato de ?/-{2-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-¡l]-2-oxoetil}-3- (trifluorometil)benzamida (22.10 g, 47.1 mmoles) y 4-hidrox¡-4-(5-pirimidin-2-ilpir¡din-2-il)ciclohexanona (12.7 g, 47.1 mmoles) en alcohol isobutílico (80.0 ml). Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo y se agitó durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (11.0 g, 51.8 mmoles) en porciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se retiró el disolvente mediante evaporación a presión reducida. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo la solución con acetato de etilo (150 x 3). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron. Se purificó en columna el residuo sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo (solución acuosa al 1 % de NH4OH)/metanol (95/5 a 80/20). Se combinaron las fracciones apropiadas y se concentraron, dando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (17.77 g). EM (M+H) 569. Se prepararon los siguientes ejemplos de manera similar.
EJEMPLO 39 ?/-(2-{(3S)-3-r(4-(5-r3-(Aminocarbon¡l)fen¡ppiridin-2-il)-4-hidroxiciclo-hexil)amino1pirrol¡d¡n-1-il|-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 610.
EJEMPLO 40 ?/-(2-((3S)-3-f(4-(5-r2-(Aminocarbonil)feninpiridin-2-ilj-4-hidroxi-ciclohexipamino1pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 610.
EJEMPLO 41 ?/-(2-fí3S)-3-((4-f5-(3-Acet¡lfenil)piridin-2-ip-4-hidroxiciclohexil)-am¡no)pirrolid¡n-1-¡n-2-oxoetil}-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 609.
EJEMPLO 42 Acido 3-,6-(1 -h¡droxi-4-,í(3S)-1 -.{ß-ftrifluorometiQbenzoil laminoV acetii)pirrolidin-3-inamino}ciclohexil)piridin-3-inbenzoico EM (M+H)+ 611.
EJEMPLO 43 /V-(2-{(3S)-3-í(4-Hidroxi-4-{5-[3-(hidroximetil)fen¡npiridin-2-il}ciclo-hexil)amino]p¡rrolidin-1-il)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 597.
EJEMPLO 44 V-r2-((3S)-3-(r4-Hidroxi-4-(5-pirimidin-5-ilpir¡din-2-il)ciclohexil1-amino}pirrolidin-1-il)-2-oxoetin-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+Hf 569.
EJEMPLO 45 ?/-í2-((3S)-3-{f4-(3,3'-Bipiridin-6-il)-4-hidroxiciclohexinaminoj-pirrolidin-1-il)-2-oxoetil1-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 568.
EJEMPLO 46 ?/-r2-((3S)-3-(f4-(3,4'-Bipiridin-6-il)-4-hidroxiciclohexinaminoj-pirrolidin-1-il)-2-oxoetill-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 568.
EJEMPLO 47 ?/-r2-((3S)-3-íf4-Hidroxi-4-(5-piracin-2-ilpiridin-2-il)ciclohexil1amino}-pirrolidin-1-il)-2-oxoetii1-3-(trifluoromet¡l)benzamida EM (M+Hf 569.
EJEMPLO 48 A/-í2-((3S)-3-fí4-Hidroxi-4-(4-isoxazol-4-ilfenil)ciclohexipamino)-pirrolidin-1-il)-2-oxoet¡l]-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 557.
EJEMPLO 49 ?/-(2-r(3S)-3-((4-Hidroxi-4-r4-(1H-imidazol-1-¡l)feninciclohexil)amino)-pirrolidin-1-ill-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 556.
EJEMPLO 50 4'-(1-Hidroxi-4-{r(3S)-1-({r3-(trifluorometil)benzoinamino)acetil)-pirrolidin-3-il]amino}ciclohexil)bifenil-2-carboxamida EM (M+H)+ 609.
EJEMPLO 51 ?/-r2-((3S)-3-(r4-(2'-Formilbifenil-4-il)-4-hidroxiciclohexil1amino)-pirrol¡din-1-il)-2-oxoet¡n-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 594.
EJEMPLO 52 ?/-{2-r(3S)-3-({4-Hidroxi-4-r2'-(hidroximetil)bifenil-4-¡pciclohexil)-amino)pirrolidin-1-¡l]-2-oxoetil}-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 596.
EJEMPLO 53 V-í2-r(3S)-3-({4-f5-(3,5-Dimeti)isoxazol-4-il)piridin-2-ip-4-hidroxi-ciclohexil>amino)pirrolidin-1-in-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 586.
EJEMPLO 54 ?/-(2-r(3S)-3-((4-Hidroxi-4-r5-(1 ,3-oxazol-2-¡l)piridin-2-inciclohexil)-amino)pirrolidin-1-in-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 574.
EJEMPLO 55 Etapa A 3-(Trifluorometil)benzaldehído oxima Se añadió TEA (0.65 g, 11 mmoles) a un matraz que contenía 3-trifluorobenzaldehído (1.74 g, 10 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (0.76 g, 11 mmoles) en metanol (25 ml). Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 3 h, se neutralizó hasta pH 6.0 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con solución salina (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se conceníraron a vacío, dando la oxíma (1.9 g) en forma de un aceite incoloro. CLEM: (M+H)+ 190.2.
Etapa B 3-(Trifluorometil)benzaldehído oxima Se añadió lentamenfe ?/-clorosuccinimida (1.40 g, 10.5 mmoles) a 0°C a un matraz secado que contenía 3-(lrifluoromeíil)benzaldehído oxima (1.89 g, 10 mmoles) en cloruro de meíileno (100 ml). Se caleníó la mezcla de reacción a 45°C duranle 2 h, se vertió sobre hielo, se diluyó con H20 (20 ml) y se extrajo con AcOEt (100 ml). Se lavó la fase orgánica con H20 (2 x 25 ml) y solución salina (25 ml), se secó sobre sulfaío de sodio y se conceníró a vacío, dando la oxima (2 g, 90%). CLEM: (M+H)+ 224.4.
Eíapa C 3-r3-(Trifluoromeíil)fenil1-4,5-dihidroisoxazol-5-carbox¡laío de metilo Se añadió TEA (0.90 g, 8.8 mmoles) a un matraz que contenía cloruro de -hidrox¡-3-(ír¡fluoromeíil)bencencarboximido¡lo (2.0 g, 8.9 mmoles) y acrilaío de meíilo (0.7 g, 8 mmoles) en cloruro de meíileno (100 ml) a 0°C en aímósfera inerte. Se calentó leníameníe la mezcla de reacción a íemperaíura ambieníe, se agitó duraníe 20 h, se inaclivó con agua (30 ml) y se exírajo con cloruro de meíileno (2 x 50 ml). Se combinaron los exíracfos orgánicos, se lavaron con solución salina (50 ml), se secaron sobre sulfaío de sodio, se concenfraron a vacío y se purificaron por cromaíografía sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de meíileno/meíanol (100/1 a 95/5). Se combinaron las fracciones apropiadas y se concentraron a vacío, dando el compuesto del íííulo (2.3 g, 100%): CLEM: (M+H)+ 274.2. 1H-RMN (CDCI3) d 8.03 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 5.28 (dd, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (dd, 2H).
Eíapa D Acido 3-f3-(írifluoromeíil)fenin-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxílico Se añadió una solución de hidróxido de sodio 2 M en agua (10 ml) a 0°C a una solución de 3-[3-(írifluoromeíil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxilaío de meíilo (2.3 g, 8.4 mmoles) en THF (10 ml). Se caleníó leníameníe la mezcla de reacción a íemperaíura ambieníe, se agitó durante 2 horas, se neuíralizó con HCl 2 N hasía pH 7 y se exírajo con aceíato de eíilo (2 x 50 ml). Se combinaron los exíracíos orgánicos, se lavaron con solución salina (50 ml), se secaron sobre sulfaío de sodio y se conceníraron a vacío. Se purificó por cromaíografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de meíileno/meíanol (95/5 a 80/20). Se combinaron las fracciones apropiadas y se conceníraron a vacío, dando el compuesío del íííulo (2.18 g, 100%) en forma de un sólido crisíaiino blanco. CLEM: (M-H)" 258.2.
Eíapa E [(3S)-1-(3-f3-(Trifluorometil)fenin-4,5-dihidroisoxazol-5-ilcarbonil)-pirrolidin-3-iljcarbamaío de fer-bufilo Se añadieron írieíilamina (120 mg, 1.2 mmoles) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-¡loxiíris(dimeíilamino)fosfonio (442 mg, 1 mmoles) a una solución de ácido 3-[3-(írifluoromefíl)fenil]-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxílico (259 mg, 1 mmoles) y (3S)-pirrolidin-3-ilcarbamaío de ter-buíilo (186 mg, 1 mmoles) en DMF (0.5 ml) y cloruro de metileno (5 ml) a 0°C. Se permitió calentar la mezcla a íemperaíura ambieníe duraníe 1 hora y se agiíó a íemperaíura ambiento duraníe 1 hora. Se conceníró la mezcla a vacío y se purificó por cromaíografía el residuo sobre gel de sílice, eluyendo con 1 % de NH4OH en aceíaío de eíilo, dando el iníermediario de acoplamienío deseado (410 mg) en forma de un sólido blanco. CLEM: (M+H)+ 428.4.
Eíapa F Clorhidraío de (3S)-1-(3-í3-(Trifluoromeíil)fen¡n-4,5- .dihidro¡soxazol-5-ilcarbonil)pirrolidin-3-amina Se añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml) a una solución del intermediario de la eíapa E en cloruro de meíileno (5 ml). Después de agiíar a íemperaíura ambieníe duraníe 2 horas, se conceníró la solución resultante a vacío, dando la sal HCl (350 mg) de la amina en forma de un sólido blanco. CLEM: (M+Hf 364.4.
Etapa G 1 -Piridin-2-il-4-. _ 3S)-1 -(3-, 3-(f rifluoromef il)fen¡p-4,5-dihidroisoxazol-5-ilcarbonil)pirrolidin-3-¡paminociclohexanol Se añadió írieíilamina (50.3 mg, 0.498 mmoles) a una solución de clorhidraío de (3S)-1-(3-[3-(írifluoromeíil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol-5-ilcarbonil)pirrolidin-3-amina (178 mg, 0.489 mmoles) y 4-hidroxi-4-piridin-2- ilciclohexanona (95.1 mg, 0.498 mmoles) en cloruro de metileno (6 ml), y después NaBH(OAc)3 (120 mg, 0.54 mmoles). , Después de agiíar a íemperalura ambieníe durante 2 horas, se neuíralizó la mezcla de reacción con NaOH 1 N a pH 7 y se exírajo con aceíato de etilo (2 x 25 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con solución salina (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1 % de NH OH en acetaío de etilo/meíanol (95/5 a 80/20). Se combinaron las fracciones apropiadas y se conceníraron a vacío, dando dos fracciones de los compuesíos deseados: pico 1 (100 mg) y pico 2 (85 mg). Ambas fracciones se purificaron adicionalmeníe medianíe HPLC en una columna C18, eluyendo con 1 % de NH4OH en agua/aceíoniírilo, dando el pico 1 (68 mg) y el pico 2 (65 mg) en forma de sólidos blancos. Ambos compuesíos íienen CLEM: (M+H)+ 503.3. El pico 1 muesíra dos picos en relación 1 a 1 en una columna analííica quiral. El pico 2 muesíra dos picos en una relación 1 a 10 en una columna analííica quiral. Se prepararon los siguieníes ejemplos 56-58 de modo similar al ejemplo 55.
EJEMPLO 56 1-(5-Pir¡midin-2-ilpiridin-2-il)-4-(r(3S)-1-((3-(írifluoromeíil)fenin-4,5-d¡hidroisoxazol-5-il)carbon¡l)pirrolidin-3-¡namino}ciclohexanol EM (M+H)+ 581.
EJEMPLO 57 M 0 Y-, N . - -'- Y 1-(5-r(Dimeíilamino)meíippiridin-2-iiµ4-(r(3S)-1-({3-í3- (trifluorometil)-fenil1-4,5-dihidroisoxazol-5-il)carbonil)pirrolidin-3-il]amino)ciclohexanol EM (M+H)+ 560.
EJEMPLO 58 1-r5-(1 ,3-Oxazol-2-il)piridin-2-ip-4-(f(3S)-1-((3-r3- rifluoromefil)- fenin-4,5-dihidrorsoxazol-5-¡l}carbonil)pirrolidin-3-¡pamino)ciclohexano EM (M+H) 570.3.
EJEMPLO 59 Eíapa A Y I N- ' BOC MeO (2S,4ft)-N-fer-Buíoxicarbonil-4-hidroxi-2-p¡rrolidincarboxilaío de meíilo Se disolvió clorhidraío de ésíer meíílico de L-fraps-4-hidroxiprolina (25.00 g, 138.0 mmoles) en dicloromeíano (300 ml) y íriefilamina (58.0 ml, 413 mmoles). Se enfrió la solución a 0°C y se añadió después dicarbonaío de di-ter-buíilo (33.0 g, 151.0 mmoles) en pequeñas porciones. Después de agiíar a íemperaíura ambieníe duraníe una noche, se conceníró la mezcla hasía un lodo blanco denso. Se disolvió el residuo en aceíaío de eíilo y se lavó la fase orgánica sucesivameníe con NH CI/H20, NaHC03/H20 y salmuera. Se secaron los extractos orgánicos sobre MgS04, se filtraron y se conceníraron, dando 33.0 g (99%) del producío deseado en forma de un aceiíe incoloro. CL/EM (M+Na)+ m/z= 267.9.
H-RMN (CDCI3) d 4.50 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.43- 3.68 (m, 2H), 2.30 (m, 1 H), 1.95-2.15 (m, 2H), 1.42 y 1.45 (s, 9H).
Eíapa B Y=0 MeO (2S,4 )-4- r?ter-Butil(d¡metil)sil¡poxi}pirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1-ter-buíilo y 2-meíilo Se disolvió (2S,4R)-?/-ter-buíoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidincarboxilafo de meíiio (22.1 g, 82.6 mmoles) en DMF seca (100 ml) en aímósfera de niírógeno. Se añadió imidazol (16.8 g, 248 mmoles) y se enfrió la mezcla a 0°C. Se añadió cloruro de ter-buíildimeíilsililo (13.1 g, 86.7 mmoles) en pequeñas porciones y después se permiíió caleníar la mezcla hasía íemperaíura ambieníe. Después de agiíar duraníe una noche, se diluyó la mezcla con 300 ml de acefaío de eíilo y se lavó con agua íres veces (500 ml, 200 ml, 200 ml). Se lavaron los exíracíos orgánicos una vez final con salmuera y después se secaron sobre MgS04, se filíraron y se conceníraron, dando 29.5 g (99%) del producto deseado en forma de un aceite incoloro. CL/EM (M-Boc+H)+ m/z= 260.2. H-RMN (CDCI3) d 4.30-4.47 (m, 2H), 3.73 y 3.75 (s, 3H), 3.60 (m, 1 H), 3.28-3.45 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 1.42 y 1.47 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
Etapa C / HO (2S.4/?)-4-(rter-Butil(dimeíil)silipoxi)-2-(hidroximeíil)pirrolidin-1- carboxilaío de ter-buíilo Se disolvió (2S,4R)-4-{[ter-butil(dimeíil)silil]oxi}pirrolidin-1 ,2-dicarboxilaío de 1 -ter-buíilo y 2-meíilo (5.00 g, 13.91 mmoles) en THF seco (50 ml) en aímósfera de niírógeno y se enfrió a -78°C. Se añadió goía a goía duraníe 30 minuíos una solución de hidruro de diisobuíilaluminio (31.0 ml, 31.0 mmoles, 1.0 M en tolueno). Después de agiíar duraníe diez minuíos, se caleníó lenlameníe la mezcla a íemperaíura ambieníe, en cuyo punto la TLC indicó conversión compleía. Se diluyó la mezcla con aceíaío de eíilo (200 ml) y íartraío de sodio y poíasío acuoso salurado (200 ml). Se agiíó vigorosamente la mezcla duraníe 30 minuíos hasía que las dos fases fueron visibles. Se exírajo después la fase acuosa dos veces con acéfalo de eíilo y se lavó con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgS04, se filíró y se conceníró, dando 4.91 g del alcohol bruto en forma de un aceite amarillo pálido. CL/EM (M-Boc+H)+ m/z= 232.2. 1H-RMN (CDCI3) d 4.88 (d, 1 H), 4.27 (s a, 1H), 4.14 (m, 1 H), 3.69 (t, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.58 (m, 1 H), 1.47 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
Eíapa D / TsO (2S14 ?)-4-{fter-Buíil(dimetil)silipoxi)-2-({r(4-meíilfenil)sulfonipoxi)-meíil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-buíilo Se disolvió (2S,4ft)-4-{[ter-bufil(dimeí¡l)silil]oxi}-2- (hidroximefil)pirrolidin-l -carboxilaío de ter-buíilo (4.91 g, 14.8 mmoles) en dicloromeíano (70 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió trietilamina (5.8 m!, 41.7 mmoles), seguido de cloruro de p-toluensulfonilo (3.18 g, 16.7 mmoles), y se agitó la mezcla a íemperaíura ambieníe duraníe una noche. La TLC reveló aproximadameníe la mifad de conversión. Se añadió piridina (3.4 ml, 41 mmoles) a la mezcla, que se volvió anaranjada oscura después de 20 minutos. Después de dos días más, se diluyó la mezcla con acetaío de etilo y se lavó sucesivamente la fase orgánica con NaHC0 /H20, NH CI/H20, agua y salmuera. Se secó el extracto orgánico sobre MgS04, se filtró y se concentró hasta un aceite rojo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10% a 20% de acetaío de etilo/hexano). Se combinaron las fracciones puras, dando el tosilaío en forma de un aceiíe amarillo, 6.32 g (93%, 2 eíapas). 1H-RMN (CDCI3) d 7.77 (d, 2H), 7.34 (í, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.41 y 1.37 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
Elapa E (2 4/:?)-4-{[ter-Buíil(dimeíil)silipox¡)-2-metilp¡rrolidin-1 -carboxilaío de ter-bulilo Se disolvió (2S,4/?)-4-{[ter-butil(dimeíil)silil]oxi}-2-({[(4-meíilfenil)sulfonil]oxi}metil)pirrolidin-1 -carboxilaío de ter-butilo (6.32 g, 13.01 mmoles) en THF (50 ml) en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0°C. Se añadió goía a gota una solución de trieíilborohidruro de litio (Super Hydride, 14.3 ml, 1.0 M en THF) y se calentó después lentamente la mezcla a íemperatura ambiente. Después de 2 horas, la TLC reveló conversión a la mitad. Se añadió más solución de írieíilborohidruro de litio (12.0 ml) y se agitó la solución a temperaíura ambiente durante una noche. Se diluyó con NaHC03/H20 y se exlrajo dos veces con aceíaío de eíilo. Se lavó la fase orgánica con NH4CI/H20 y salmuera. Se secaron los exlracíos orgánicos sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron, dando un aceite incoloro. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10% de aceíaío de eíilo/hexano. Se combinaron las fracciones puras, dando el producío deseado en forma de un aceiíe incoloro, 3.74 g (91 %). CL/EM (M+Na)+ m/z= 338.2. 1H-RMN (CDCI3) d 4.34 (m, 1 H), 3.95 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 1.98 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.47 (s, 9H), 1.20 (s a, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
Eíapa F Me Clorhidrato de (3f?,5 ?)-5-metilpirrolidin-3-ol Se disolvió (2 4/:?)-4-{[ter-butil(dimeíil)sil¡l]oxi}-2-metilpirrolidin-1 -carboxilaío de ter-buíilo (374 g, 11.85 mmoles) en THF seco (20 ml) en aímósfera de niírógeno. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (40 ml, solución 4.0 M en 1 ,4-dioxano) y se agifó la mezcla a íemperaíura ambiente durante 4 horas. Se concentró la solución en rotavapor hasta un aceite, que se destiló azeoírópicamente con tolueno y se bombeó a vacío, proporcionando la sal clorhidrato en forma de un sólido blanquecino, 1.80 g (100%), que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-RMN (CD3OD) d 4.54 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.44 (dd, 1 H), 3.18 (d, 1 H), 2.19 (dd, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 1.44 (d, 3H).
Etapa G ?/-(2-f(2R,4R)-4-Hidroxi-2-metilpirrolidin-1-¡n-2-oxoetilV3-(trifluoro-meíil)benzamida Se disolvió clorhidraío de (3 5f?)-5-meíilpirrolidin-3-ol (1.80 g, 13 mmoles) en diclorometano (50 ml) y diisopropiletilamina (2.1 ml, 12.0 mmoles) en atmósfera de niírógeno. Se añadió ácido (3-trifluorometilbenzoilamino)acético (2.93 g, 11.85 mmoles) seguido de EDC (3.41 g, 17.8 mmoles), y se agitó la mezcla a íemperaíura ambieníe durante 4 horas. Se diluyó la mezcla con NH4CI/H20 y se exírajo dos veces con acetaío de eíilo. Se lavaron los exíractos combinados con NaHC03/H20 y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filíraron y se conceníraron, dando un aceite anaranjado oscuro. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con aceíaío de elilo a 5% de metanol/acetato de etilo dio el producto acoplado en forma de un sólido anaranjado pálido, 3.19 g (81 %, 2 etapas). CL/EM (M+H)+ m/z= 331 ,1. 1H-RMN (CDCI3, roíámero principal) d 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.57 (t, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.51 (d, 1 H), 2.71 (d, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 1.81 (m, 1 H), 1.32 (d, 3H).
Eíapa H Melansulfonaío de Off.dffl-d-metil-l -({í3-(lrifluoromeíil)benzo¡n-amino)aceíil)pirrolidin-3-ilo Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.42 ml, 5.45 mmoles) a una solución de A/-{2-[(2f?,4R)-4-hidrox¡-2-metilpirrolidin-1-il]-2-oxoeíil}-3-(trifluoromeíil)benzamida (1.50 g, 4.54 mmoles) en diclorometano (30 ml) y piridina (1.83 ml, 22.7 mmoles) en atmósfera de nitrógeno a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 2 horas, se permitió caleníar la reacción lenfamente hasía temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se diluyó la mezcla con NaHC03/H20 y se extrajo con aceíato de etilo. Se lavó la fase orgánica con NH4CI/H20 y salmuera, se secó sobre MgS0 , se filíró y se concentró, dando el mesilato en forma de un aceite marrón, 1.87 g (100%). CL/EM (M+Hf m/z= 409,0. 1H-RMN (CDCI3, roíámero principal) d 8.12 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 7.29 (s a, 1 H), 5.33 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.18 (m, 2H), 3.86 (d, 1 H), 3.76 (dd, 1 H), 3.08 (s, 3H), 2.51 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.38 (d, 3H).
Eíapa I /V-{2-f(2 4.S)-4-Azido-2-meíilpirrolidin-1-ip-2-oxoetil)-3-(írifluoro-metiObenzamida Se añadió azida de sodio (1.50 g, 22.7 mmoles) a una solución del mesilaío bruto (1.87 g) en DMF seca (20 ml). Se agitó la mezcla a 60-65°C durante 5 horas, después a 50°C durante 20 horas. Se añadió acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó dos veces con agua y después con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró hasta un aceite anaranjado. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 80% de acetato de etilo/hexano dio la azida en forma de un aceite amarillo, 1.33 g (82%). CL/EM (M+H)+ m/z= 356.1. 1H-RMN (CDCI3, roíámero principal) d 8.12 (s, 1 H), 8.00 (í, 1 H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.37 (s a, 1 H), 4.35 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.73 (dd, 1 H), 3.50 (d, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 1.87 (d, 1 H), 1.43 (d, 3H).
Eíapa J /V-(2-f(2 4S)-4-Amino-2-meíilpirrol¡din-1-ill-2-oxoetil)-3-(,írifluoro- metiObenzamida Se disolvió ?-{2-[(2 4S)-4-azido-2-meí¡lpirrolidin-1-¡l]-2-oxoeíil}-3-(írifluoromeíil)benzamida (1.33 g, 3.74 mmoles) en eíanol (50 ml) y después se añadió Pd al 10%-C (130 mg) a la solución. Se purgó el maíraz con hidrógeno y después se agiíó en atmósfera de hidrógeno utilizando un globo durante 4 horas, en cuyo punto la TLC indicó un consumo compleío del material de partida. Se purgó después la reacción con nitrógeno, se filtró a través de Celite sobre una friía de vidrio y se lavó con meíanol. Se conceníró el filírado, dando la amina deseada en forma de un aceiíe marrón oscuro, 1.21 g (98%). CL/EM (M+H)+ m/z= 330.1. H-RMN (CDCI3) d 8.12 (s, 1 H), 8.02 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (í, 1 H), 7.37 (s a, 1 H), 4.16 (m, 3H), 3.72 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 1.70-1.20 (m, 3H), 1.43 (d, 3H); 9F-RMN (CDCI3) d -63.12 (s).
Eíapa K /V-(2-((2R14S)-4-[(4-H¡drox¡-4-p¡ridin-2-ilciclohexil)aminoj-2-meí¡l- pirrolidin-1-il)-2-oxoeíil)-3-(lrifluoromelil)benzamida Se disolvieron ?/-{2-[(2R,4S)-4-amino-2-meíilpirrolidin-1-il]-2- oxoetil}-3-(lrifluoromeíil)benzamida (200 mg, 0.607 mmoles) y 4-hidroxi-4- piridin-2-iIciclohexanona (116 mg, 0.607 mmoles) en 2-propanol (10 ml). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió íriaceíoxiborohidruro de sodio (257 mg, 1.21 mmoles) y se agiíó la mezcla a temperaíura ambieníe duraníe una noche. La TLC indicó conversión compleía en los producios deseados con una relación aproximadamente 1 :1 de dos isómeros. Se purificó por cromatografía la mezcla de reacción sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano a 10% de metanol/dicloromeíano/0.5% de hidróxido de amonio, dando 229 mg (75%) en forma de una mezcla de isómeros. 1H-RMN (CDCI3, mezcla de isómeros) d 8.53 (m, 1 H), 8.13 (s a, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.75 (m, 2H), 7.58 (í, 1 H), 7.40 (m, 2H), 7.22 (m, 1 H), 4.05-4.38 (m, 3H), 3.80 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.16 (m, 2H), 1.40-2.00 (m, 7H), 1.43 (d, 3H). CLEM (M+H)+; isómero de mayor Rf m/z= 505.2; isómero de menor Rf m/z= 505.2.
EJEMPLO 60 Eíapa A / MeO (2S,4/?)-4-(fter-Butil(dimeíil)sililloxi>-2-(meíoximetil)pirrolidin-1- carboxilaío de ter-buíilo Se añadió yodomeíano (0.85 ml, 13.6 mmoles) a una solución de (2S,4/;?)-4-{[ter-buíil(dimefil)silil]ox¡}-2-(hidroximeí¡l)pirrol¡d¡n-1-carboxilafo de ter-buíilo (1.50 g, 4.52 mmoles) en DMF seca (15 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (0.22 g, 5.42 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en porciones y se agiíó la mezcla durante una noche a íemperaíura ambieníe. Se diluyó la mezcla con aceíato de eíilo. Se separó la fase orgánica, se lavó dos veces con agua y después salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró, dando 1.51 g (96%) de éter metílico en forma de un aceite amarillo. CL/EM (M-Boc+H)+ m/z= 246.2. 1H-RMN (CDCI3) d 4.38 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.50 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.87-2.06 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
Eíapa B ?/-{2-r(2S,4S)-4-r(4-Hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil)amino1-2- (meíox¡-meíil)pirrolidin-1-il1-2-oxoeíil)-3-(írifluoromeíil)benzamida Se preparó el compuesío del íítulo a partir del iníermediario de la efapa A siguiendo los procedimieníos descritos para el ejemplo 59. Isómero de mayor Rf: CLEM m/z= 535,2 (M+H); 1H-RMN (CDCI3) d 8.53 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.12-4.47 (m, 4H), 3.89 (dd, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.18 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.60 (m,2H), 1.50 (m,2H); 19F-RMN(CDCI3)d -63.11 (s). Isómero de menor Rf: CLEM (M+H)+ m/z= 535.2; 1H-RMN (CDCI3) d 8.53 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (í, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.12-4.48 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.60-2.20 (m, 10H); 19 F-RMN (CDCI3) d -63.12 (s).
EJEMPLO 61 ?/-(2-{(2S,4S)-2-(Eíoximeíil)-4-r(4-hidrox¡-4-piridin-2-¡lciclohexil)-amino,pirrolidin-1-il)-2-oxoefil)-3-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesío del íííulo siguiendo los procedimieníos descrifos para el ejemplo 60. Isómero de mayor Rf: CLEM (M+H)+ m/z= 549.1 ; 1H-RMN (CDCI3) d 8.51 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.70 (m, 2H), 7.32-7.60 (m, 3H), 7.18 (m, 1 H), 4.03-4.47 (m, 3H), 3.22-3.91 (m, 5H), 3.04 (m, 1 H), 1.70-2.47 (m, 7H), 1.51 (m, 4H), 1.21 (m, 4H). Isómero de menor Rf: CLEM (M+H)+ m/z= 549.1 ; 1H-RMN (CDCI3) d 8.52 (m, 1 H), 8.11 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.73 (m, 2H), 7.55 (m, 1 H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (m, 1 H), 4.11-4.48 (m, 3H), 3.46-3.88 (m, 5H), 3.21 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 1.55-1.98 (m, 10H), 1.20 (m, 3H).
EJEMPLO 62 Eíapa A TBSCv N-BOC TMe Me 0H (2S,4R)-4-{lter-Buíil(dimeíil)silinoxi>-2-(1-hidroxi-1-meíileíil)-pirrolidin-1 -carboxilaío de ter-buíilo Se añadió goía a goía una solución de bromuro de meíilmagnesio (2.0 ml, 6.0 mmol, 3.0 M en éíer) duraníe 5 minutos a una solución de (2S,4/:?)-4-{[ter-buíil(dimeíil)s¡lil]oxi}pirrol¡din-1 ,2-d¡carboxilaío de 1- ter-buíilo y 2-meíilo (1.00 g, 2.78 mmoles) en THF seco (20 ml) a 0°C. Después de agiíar duraníe 4 horas, se caleníó la mezcla a íemperaíura ambieníe, se inacíivó con NH CI/H20 y se exírajo dos veces con acefafo de eíilo. Se secaron los exíracíos orgánicos sobre MgS04, se filíraron y se conceníraron, dando 1.00 g (100%) del compuesío del íífulo en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3) d 5.85 (s, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 4.08 (f, 1 H), 3.67 (d, 1 H), 3.18 (d, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (s, 3H), 1.05 s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
Eíapa B ?/-(2-{(2S,4S)-2-(1-Hidroxi-1-meíileíil)-4-r(frar?s-4-hidroxi-4-pirid¡n- 2-ilciclohexil)aminolpirrol¡din-1-il)-2-oxoeíil)-3-(írifluoromeíil)benzamida Se preparó el compuesío del íífulo a partir del alcohol de la etapa A siguiendo los procedimieníos descrifos para el ejemplo 59. Isómero de Rf mayor: CLEM (M+H)+ m/z= 549.3; 1H-RMN (CDCI3) d 8.53 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (í, 1H), 7.59 (í, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.19-4.40 (m, 3H), 3.98 (dd, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.10-2.45 (m, 8H), 1.71 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); 19F-RMN (CDCI3) d -63.12 (s). Isómero de Rf menor: CLEM (M+H)+ m/z= 549.3; 1H-RMN (CDCI3) d 8.52 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.59 (í, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 5.14 (s a, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.72 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 1.70-2.35 (m, 12H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); 19F-RMN (CDCi3) d -63.12 (s).
EJEMPLO 63 ?/-(2-((2S,4S)-2-p-Hidroxieíip-4-F(4-hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil)- aminolpirrolidin-1-il)-2-oxoeíil)-3-(írifluoromeíil)benzamida Se preparó el compuesto del tííulo de manera similar a la del ejemplo 62. EM (M+H)+ 535.
EJEMPLO 64 ?/-{2-r(2S,4S)-4-í(4-Hidroxi-4-pir¡din-2-ilc¡clohexil)aminol-2-(1-metoxi-1-met¡letil)pirrolid¡n-1-il1-2-oxoetil}-3-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesío del título partiendo de (2S,4/?)-4-{[ter-buíil(dimeíil)s¡lil]oxi}-2-(1-hidroxi-1-mefileíil)pirrolidin-1-carboxiiaío de ter-buíilo siguiendo los procedimieníos descriíos para el ejemplo 60. Isómero de Rf mayor: CL/EM (M+H)+ m/z= 563.3; 1H-RMN (CDCI3) d 8.55 (m, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.74 (m, 2H), 7.38-7.63 (m, 3H), 7.22 (m, 1 H), 5.42-5.80 (s a, H), 4.84 (s a, 1 H), 4.15-4.43 (m, 3H), 3.96 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.22 (m, 4H), 3.02 (m, 1 H), 1.89-2.34 (m, 6H), 1.46-1.67 (m, 4H), 1.22 (m, 6H). Isómero de Rf menor: CL/EM (M+H)+ m/z= 563.3; 1H-RMN (CDCI3) d 8.53 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.74 (m, 2H), 7.35-7.61 (m, 3H), 7.22 (m, 1 H), 3.87-4.43 (m, 4H), 3.50 (m, 1 H), 3.21 (m, 4H), 2.64 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 1.67-1.98 (m, 9H), 1.22 (m, 6H).
EJEMPLO 65 /V-(2-{(2S,4S)-4-r(4-Hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil)amino1-2-r(1SV 1-metoxieíinpirrolidin-1-il}-2-oxoeíil)-3-(írifluoromeíil)benzamida Se preparó el compuesío del tííulo de modo similar al del ejemplo 64. EM (M+H)+ 549.
EJEMPLO 66 Parte A (4 )-4-{rter-Buíil(dimeíil)silinoxi)-2-meíilpirrolidin-1 ,2-dicarboxilaío de 1 -ter-buíilo y 2-metilo Se añadió goía a goía bisírimeíilsililamiduro de liíio (17.0 ml, 17.0 mmoles, 1.0 M en THF) a una solución a -78°C de (2S,4R)-4-{[íer-butil(dimetil)silil]oxi}pirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1-ter-buíiIo y 2-meíilo (5.11 g, 14.2 mmoles) en THF seco (60 ml). Después de agiíar duraníe 30 minutos, se añadió entonces yodomeíano (1.77 ml, 28.4 mmoles). Se agiíó la mezcla a -78°C duraníe 1 hora, se caleníó a 0°C duraníe 1 hora y se ¡nacíivó finalmente con NaHC03/H20. Se exírajo dos veces la mezcla resulíaníe con aceíaío de eíilo. Se secaron los exíracíos combinados sobre MgS0 , se filíraron y se concentraron. Se purificó por cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con hexano a 5% de aceíafo de efilo/hexano, proporcionando 2.66 g (50%) de una mezcla de isómeros de producío en forma de un aceiíe incoloro. CL/EM (M-Boc+Hf m/z= 274.1. 1H-RMN (CDCI3) d 4.38 (m, 1 H), 3.71 (m, 4H), 3.36 (m, 1 H), 1.84-2.35 (m, 2H), 1.61 (m, 3H), 1.44 (m, 9H), 0.88 (m, 9H), 0.07 (m, 6H).
Eíapa B /V-(2-((4S)-4-r(4-Hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil)amino1-2,2-dimeí¡l-pirrol¡din-1-ill-2-oxoeíil)-3-(írifluoromeíil)benzamida Se preparó el compuesío del íííulo a partir de (4R)-4-{[ter-butii(dimet¡l)silil]oxi}-2-metilpirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1 -fer-butilo y 2-metilo siguiendo los procedimieníos descritos para el ejemplo 59. Isómero de mayor Rf: CL/EM (M+H)+ m/z= 519.2; 1H-RMN (CD3OD, sal de bistrifluoroaceíaío) d 8.51 (m, 1 H), 8.18 (m, 2H), 7.63-7.90 (m, 4H), 7.27 (m, 1 H), 4.15 (dd, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.55 (m, 1 H), 3.28 (m, 2H), 2.92 (m, 1 H), 2.38 (m, 2H), 1.96-2.20 (m, 3H), 1.50-1.79 (m, 7H), 1.42 (s, 3H). Isómero de Rf menor: CL/EM (M+H)+ m/z= 519.2; 1H-RMN (CD3OD, sal de bisírifluoroaceíaío) d 8.49 (m, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 7.65-7.90 (m, 4H), 7.25 (m, 1 H), 4.10 (m, 3H), 3.72 (m, 1 H), 3.28 (m, 2H), 2.73 (m, 1 H), 2.10 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
EJEMPLO 67 Eíapa A Y=0 MeO ,2S.4 ?)-4-Hidroxipirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1-bencilo y 2- meíilo Se disolvió clorhidrato de ésíer meíílico de L-fraps-4- hidroxiprolina (9.70 g, 54.0 mmoles) en THF seco (180 ml) y írieíilamina (7.53 ml, 54.0 mmoles). Se añadió leníamenfe V-(benciioxicarboniloxi)succinimida (13.5 g, 54.0 mmoles) disuelía en THF (70 ml) a la solución. Después de agiíar a íemperaíura ambieníe duraníe una noche, se diluyó la mezcla con aceíaío de eíilo y se lavó sucesivamente la fase orgánica con agua y salmuera. Se secaron los extractos orgánicos sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se purificó por cromaíografía el residuo sobre gel de sílice (30% a 70% de aceíaío de eíilo/hexano), proporcionando 12.8 g (85%) del producío deseado en forma de un aceite incoloro. CL/EM (M+H)+ m/z= 280.0; 1H-RMN (CDCI3) d 7.33 (m, 5H), 5.00-5.25 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.56 y 3.78 (s, 3H), 2.05-2.40 (m, 2H).
Eíapa B X^O MeO (2S.4R)-4-(Benc¡loxi)pirrolid¡n-1 ,2-d¡carboxilaío de 1 -bencilo y 2- meíilo Se disolvió (2S,4 )-4-hidroxipirrolidin-1 ,2-dicarboxilafo de 1- bencilo y 2-meíilo (6.60 g, 23.6 mmoles) en THF seco (100 ml) y se enfrió a 0°C en afmósfera de niírógeno. Se añadió en porciones hidruro de sodio (1.04 g, 26.0 mmol, dispersión al 60% en aceiíe mineral) y se agitó la mezcla duraníe 15 minutos. Se añadieron yoduro de íeíra-n-buíilamonio (0.40 g, 1.0 mmoles) y bromuro de bencilo (3.15 ml, 26.0 mmoles), se agiíó la mezcla durante 1 hora a 0°C y después 1 hora a íemperaíura ambieníe. Se diluyó la mezcla con acefaío de eíilo. Se lavó la fase orgánica con agua y después salmuera, se secó sobre MgS0 , se filfró y se conceníró. Se purificó por cromaíografía el residuo sobre ge! de sílice (20% a 50% de aceíaío de eíilo/hexano), dando 4.21 g (48%) de éíer bencílico. CL/EM (M+H)+ m/z= 370.2; 1H-RMN (CDCI3) d 7.34 (m, 10H), 5.13 (m, 2H), 4.51 (m, 3H), 4.20 (m, 1 H), 3.68 (m, 2H), 3.54 y 3.78 (s, 3H), 2.45 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H).
Eíapa C (2S.4ff.-4-. Bencilox¡)-2-, 1 -hidroxi-1 -meíileíil)pirrolidin-1 - carboxílaío de bencilo Se disolvió (2S,4R)-4-(benciloxi)pirrolidin-1 ,2-dicarboxilaío de 1-bencilo y 2-meíilo (4.21 g, 11.4 mmoles) en THF seco (20 ml) en aímósfera de niírógeno y se enfrió a 0°C. Se añadió goía a goía una solución de bromuro de meíilmagnesio (8.4 ml, 25 mmoles, 3.0 M en éter). Después de agiíar duraníe 12 horas a 0°C, se caleníó la mezcla a íemperatura ambiente y se inacíivó con NH CI/H20 y se exírajo dos veces con aceíaío de eíilo. Se lavaron los exíracíos orgánicos con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filfraron y se conceníraron. Se purificó el residuo por cromaíografía sobre gel de sílice (20% a 30% de aceiaío de elilo/hexano), dando 2.47 g (59%) del alcohol en forma de un aceiíe viscoso. CL/EM (M+H)+ m/z= 370.1 ; 1H-RMN (CDCI3) d 7.33 (m, 10H), 5.55 (s a, 1 H), 5.20 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.19 (m, 1 H), 4.05 (m, 2H), 3.31 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 1.73 (m, 1 H), 1.21 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
Eíapa D (2S,4ff)-4-(Ben loxi)-2-ísopropenilp¡rrolidin-1 -carboxilato de bencilo Se disolvió (2S,4f?)-4-(benciloxi)-2-(1 -hidroxi-1-meíileíil)pirrolidin- 1 -carboxilaío de bencilo (2.22 g, 6.01 mmoles) en íolueno (40 ml) y írieíilamina (10.0 ml, 72 mmoles) en aímósfera de nifrógeno. Se enfrió la mezcla a -50°C y se añadió goía a . goía cloruro de íionilo (0.44 ml, 6.0 mmoles). Después de agitar duraníe íres horas a -30°C, se inactivo la mezcla mediante la adición de agua. Se exírajo la mezcla resulíaníe dos veces con aceíaío de eíilo y se lavaron los exíracíos orgánicos con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filíraron y se conceníraron. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (10% a 20% de aceíato de eíilo/hexano), dando 1.10 g (52%) de la olefina en forma de un aceife amarillo pálido. CL/EM (M+H)+ m/z= 352.2; 1H-RMN (CDCI3) d 7.35 (m, 10H), 5.16 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.52 (m, 3H), 4.16 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.69 (m, 3H).
Eíapa E (2S,4/?)-4-(Benc¡loxi)-2-isopropilpirrolidina Se disolvió (2S,4/:?)-4-(benciloxi)-2-¡sopropenilpirrolidin-1-carboxilaío de bencilo (1.00 g, 2.84 mmoles) en eíanol (40 ml) y después se añadió Pd al 5%-C (100 mg) a la solución. Se purgó el matraz con hidrógeno y después se agitó en un Parr a 366 kPa de hidrógeno duraníe 17 horas. Se purgó después la reacción con nilrógeno, se filíró a íravés de Celiíe sobre una friía de vidrio y se lavó con metanol. Se concentró el filtrado y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1 % de írieíilamina/10% de meíanol/89% de aceíaío de eíilo), proporcionando la amina en forma de un aceiíe amarillo pálido, 0.53 g (85%). CL/EM (M+H)+ m/z= 220.2; 1H-RMN (CDCI3) d 7.33 (m, 5H), 4.49 (m, 2H), 4.12 (m, 1 H), 3.19 (dd, 1 H), 3.00 (m, 2H), 2.05 (m, 1 H), 1.96 (s a, 1 H), 1.49 (m, 2H), 1.00 (d, 3H), 0.91 (d, 3H).
Eíapa F A/-(2-r(2S,4R)-4-Benciloxi-2-isopropilpirrolidin-1-ip-2-oxoeíil)-3- (írifluoromeíil)benzamida Se disolvió (2S,4R)-4-(benciloxi)-2-isopropilpirrolidina (0.410 g, 1.90 mmoles) en dicloromefano (30 m!) en afmósfera de nifrógeno. Se añadió ácido (3-írifluoromeíilbenzoilamino)acéíico (0.462 g, 1.90 mmoles) seguido de EDC (0.394 g, 2.06 mmoles) y se agitó la mezcla a temperaíura ambiente duraníe una noche. La CL/EM reveló que la reacción todavía no esíaba compleía. Se añadió más ácido (3-írifluoromeíilbenzoilamino)acéíico (0.12 g, 0.48 mmoles) y más EDC (0.30 g, 1.6 mmoles) y se continuó la agitación durante 3 horas a temperaíura ambiente, después a reflujo duraníe 1.5 horas. Se purificó por cromaíografía la mezcla sobre gel de sílice, eluyendo con 30% de aceíato de eíilo/hexano, proporcionando 0.66 g (79%) del producío acoplado en forma de un aceite incoloro. CL/EM (M+H)+ m/z= 449.2; 1H-RMN (CDCI3) d 8.03 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.58 (m, 2H), 7.34 (m, 5H), 4.52 (m, 2H), 4.03-4.34 (m, 4H), 3.65 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 2.54 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 0.92 (d, 3H), 0.77 (d, 3H).
Eíapa G V-(2-f(2S,4ff)-4-Hidroxi-2-isopropilpirrolidin-1-il1-2-oxoeíil)-3- (írifluoromeíil)benzamida Se disolvió ?/-{2-[(2S,4 )-4-benciloxi-2-¡sopropilpirrolidin-1 -il]-2-oxoetil}-3-(trifluoromeíil)benzamida (0.630 g, 1.40 mmoles) en meíanol (60 ml) y después se añadió hidróxido de paladio (90 mg) a la solución. Se purgó el maíraz con hidrógeno y después se agiíó en aímósfera de hidrógeno uíilizando un globo. Después de íres horas, la TLC indicó el consumo compleío del maíerial de partida. Se purgó la reacción con niírógeno, se filíró a íravés de Celiíe sobre una friía de vidrio y se lavó con mefanol. Se conceníró el filírado, dando el alcohol deseado en forma de un sólido blanco, 0.52 g (100%). CL/EM (M+H)+ m/z= 359.2; 1H-RMN (CDCI3) d 8.11 (m, 2H), 7.53-7.82 (m, 3H), 4.04-4.52 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.86-2.25 (m, 2H), 0.89 (d, 3H), 0.78 (d, 3H).
Eíapa H ?/-(2-{(2S.4S)-4-í(4-H¡droxi-4-piridin-2-ilciclohexil)amino1-2- isopropil-p¡rrolidin-1-il}-2-oxoeíil)-3-(írifluoromeíil)benzamida Se preparó el compuesío del íííulo a partir del iníermediario anterior siguiendo los procedimientos descrifos para el ejemplo 59. Isómero de mayor Rf: CL/EM (M+H)+ m/z= 533.3; 1H-RMN (CD3OD, sal de bisírifluoroaceíaío) d 8.66 (m, 1 H), 8.20 (m, 3H), 7.94 (m, 2H), 7.74 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 4.36 (m, 2H), 4.06-4.27 (m, 2H), 4.00 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.34 (m, 4H), 1.76-2.05 (m, 5H), 0.96 (d, 3H), 0.93 (d, 3H); isómero de Rf menor: CL/EM (M+Hf m/z= 533.2; 1H-RMN (CD3OD, sal de bisírifluoroaceíafo) d 8.66 (m, 1 H), 8.24 (m, 3H), 7.96 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 4.00-4.42 (m, 5H), 3.45 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.49 (m, 1 H), 2.22 (m, 4H), 1.95 (m, 5H), 0.96 (d, 3H), 0.91 (d, 3H). Se prepararon los siguieníes ejemplos 68-71 de manera similar al ejemplo 67.
EJEMPLO 68 ?/-{2-[(2S,4S)-4-((4-Hidroxi-4-[5-(meíoximeíil)piridin-2-il1ciclohexill-amino)-2-(meíoximeíil)pirrolidin-1-il1-2-oxoeíil)-3-(írifluoromeíil)-benzamida EM (M+H)+ 579.
EJEMPLO 69 /V-(2-r(2S,4S)-4-r(4-{5-r(Dimeíilamino)meíinpiridin-2-il}-4-hidroxi-ciclohexil)amino1-2-(meíoximeíil)pirrolidin-1-ip-2-oxoeíil)-3-(írifluoromeíil)-benzamida EM (M+H)+ 592.
EJEMPLO 70 ?.-(2-r_2S,4S)-4-r(4-Hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil)amino1-2-fiso-propoximetil)pirrolid¡n-1-ip-2-oxoeíil}-3-(írifluorometil)benzamida EM (M+H)+ 563.
EJEMPLO 71 ?/-{2-r(2S,4S)-4-{r4-Hidroxi-4-(5-pirimid¡n-2-ilpiridin-2-il)ciclohexin-amino)-2-(metox¡meíil)pirrolidin-1-in-2-oxoeíil)-3-(ír¡fluoromeíil)-benzamida EM (M+H) 613.3.
EJEMPLO 72 ?/-(2-((3S)-3-rr4-Hidroxi-4-(5-piracin-2-ilpiridin-2-il)ciclohexil](metil)-aminojpirrolidin-1-il}-2-oxoelil)-3-(trifluorometil)benzamida Se disolvieron ?/-[2-((3S)-3-{[4-hidroxi-4-(5-piracin-2-ilpiridin-2-il)ciclohexil]amino}pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida (29.0 mg, 0.051 mmoles) y formaldehído acuoso al 37% (21 µl, 0.26 mmoles) en THF (1.0 ml). Se evaporó la mezcla hasta sequedad. Después, se recogió el residuo en THF (1 ml) y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (24 mg, 0.11 mmoles). Después de agitar a temperalura ambiente durante una noche, se purificó la mezcla mediante HPLC, proporcionando el compuesto del tííulo (5.9 mg). EM (M+H) 583.3.
EJEMPLO 73 ?/-(2-{(3S)-3-r{4-Hidrox¡-4-r5-(1 ,3-oxazol-2-il)piridin-2-¡nciclohexil)-(meí¡l)amino1pirrolidin-1-il)-2-oxoeíil)-3-(írifluoromeíil)benzam¡da Se disolvieron ?/-{2-[(3S)-3-({4-hidroxi-4-[5-(1 ,3-oxazol-2-il)piridin-2-il]ciclohexil}-amino)p¡rrolidin-1 -il]-2-oxoelil}-3-(írifluoromeíil)-benzamida (45 mg, 0.081 mmoles) y formaldehído acuoso al 37% (30 mg, 1.0 mmoles) en cloruro de meíileno (5.6 ml). Se evaporó la mezcla hasía sequedad. Se recogió después el residuo en THF (1 ml) y se añadió íriaceíoxiborohidruro de sodio (38 mg, 0.18 mmoles). Después de agitar a íemperaíura ambieníe duraníe una noche, se purificó la mezcla medianíe HPLC, proporcionando el compuesío del íííulo (27 mg). EM (M+H) 572.3.
Eíapa A 1-f3-(Trifluorometil)fenillpiperidin-4-carboxilato de meíilo Se añadió complejo de [1.1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con dicloromeíano (1 :1) (0.3 g, 0.4 mmoles) en aímósfera de nitrógeno a piperidin-4-carboxilato de mefilo (2.0 g, 14 mmoles), 1-bromo-3-(frifluoromeíil)benceno (1.5 g, 6.8 mmoles) y ter-bulóxido de poíasio (0.76 g, 6.8 mmoles) en una mezcla de disolventes de íolueno (20 ml) y DMF (4 ml). Se caleníó la mezcla a 130°C en un baño de aceite durante una noche. Después de enfriar a íemperaíura ambieníe, se filíró la mezcla a íravés de Celiíe y se diluyó con AcOEí. Se lavó la solución resultante con NaHC03 saturado. Se exírajo la fase acuosa con AcOEí dos veces. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS0 ), se conceníraron y se purificaron por cromaíografía ultrarrápida con AcOEí/hexanos (20% a 40%), dando 0,90 g de producto. EM (M+H) 288.2.
Eíapa B Acido 1 -[3-(frifluoromefil)fen¡r|piperidin-4-carboxíl¡co Se trató 1-[3-(írifluoromeíil)fenil]piperidin-4-carboxilaío de meíilo (0.9 g, 3 mmoles) con la mezcla de hidróxido de sodio 2 M en agua (10 ml), THF (10 ml) y meíanol (10 ml) a 50°C duraníe 1 h. Después de neulralizar con HCl concenírado (pH= 3), se conceníró la solución. Se írató mediante destilación azeotrópica el residuo resulíaníe con benceno 3 veces dando el compuesío del íííulo, que se uíilizó para la siguiente reacción sin purificación. EM (M+H) 274.1.
Etapa C [(3S)-1-({1-[3-(Trifluorometil)fenippiperidin-4-il)carbonil)pirrolidín-3-iilcarbamato de ter-butilo Se mezclaron (3S)-pirrolid¡n-3-ilcarbamato de ter-butilo (0.65 g, 3.5 mmoles), ácido 1-[3-(trifluorometil)fenil]piperid¡n-4-carboxílico (0.80 g, 2.9 mmoles), trietilamina (0.82 ml, 5.8 mmoles) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (1.4 g, 3.2 mmoles) con cloruro de metileno seco (10 ml). Después de agitar durante una noche, se diluyó la mezcla de reacción con AcOEt y se lavó con NaHC03 saturado. Se exírajo la fase acuosa con AcOEí íres veces. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04), se concenlraron y se purificaron medianíe cromaíografía ultrarrápida (20% de AcOEí/hexanos a 40% de AcOEt/hexanos), dando 0.975 g del producto deseado. EM (M+H) 442.1.
Etapa D Bis(trifluoroaceíaío) de (3S)-1 -({1 -[3-(trifluoromet¡l)fenil]píperídin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-amina Se íraíó [(3S)-1-({1-[3-(írifluoromeíil)fenil]piperidín-4-il}carbonil)pirrolidin-3-il]carbamaío de fer-butilo (0.975 g, 2.21 mmoles) con ácido trifluoroacético (5 ml) y cloruro de metlieno (5 ml) duraníe 1 hora a íemperafura ambiente. Se concentró la solución dando 1.75 g de producío, que se uíilizó para la siguiente eíapa sin purificación.
Eíapa E 1-Piridin-2-il-4-{[(3S)-1 -((1-r3-(írifluoromeíil)fenillpiperidin-4-ilj-carbonil)pirrolidin-3-¡l1amino)ciclohexanol Se mezclaron bis(trifluoroacetato) de (3S)-1-({1-[3-(írifluoromelil)fenil]p¡peridin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-amina (110 mg, 0.20 mmoles), 4-hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexanona (45 mg, 0.24 mmoles), írieíilamina (0.082 ml, 0.59 mmoies) y íriaceíoxiborohidruro de sodio (83 mg, 0.39 mmoles) con cloruro de meíileno (6 ml). Después de agiíar duraníe una noche, se diluyó la mezcla de reacción con AcOEí y se lavó con Na2C03 saturado. Se exírajo la fase acuosa con AcOEl ires veces. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04), se conceníraron y se purificaron medianíe columna de gel de sílice (AcOEí a 1% de Eí3N/AcOEf a 5% de Et3N/AcOEt), proporcionando el compuesto del título. CLEM (M+H)= 517.2.
EJEMPLO 75 1 -(5-P¡rimidin-2-ilpiridin-2-¡l)-4-{[(3S)-1 -((1 3-(trifluoromefil)fenir?- piper¡din-4-il)carbonil)p¡rrolidin-3-¡pamino}ciclohexanol Se preparó el compuesío del íííulo de manera análoga a la descriía para el ejemplo 74. EM (M+H) 595.2.
EJEMPLO 76 1 -(5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-(í(3S)-1 -((1 -í3-(írifluoromeíil)fen¡n-pirrolidin-3-il)carbonil)pirrolidin-3-ii1amino)ciclohexanol Se preparó el compuesío del título de manera análoga a la descrita para el ejemplo 74. EM (M+H) 581.2.
EJEMPLO 77 1-(5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-{[(3S)-1-((1-r3-(írifluoromeíil)fen¡n-azet¡din-3-il.carbonil)pirrolid¡n-3-ipamino)ciclohexanol Se preparó el compuesío del fííulo de manera análoga a la descrito para el ejemplo 74. EM (M+H) 567.2.
EJEMPLO 78 Eíapa A Acido 1 -[(benciloxi)carboninpiperidin-4-carboxílico Se añadió trietilamina (8.1 ml, 58 mmoles) a una solución de ácido piperidin-4-carboxílico (5 g, 40 mmoles) y cloroformiato de bencilo (7.9 g, 46 mmoles) en diclorometano (100 ml) en un baño de agua y hielo.
Después de agiíar duraníe una noche, se lavó la solución con HCl concenírado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se conceníró. La cromaíografía sobre gel de sílice dio el compuesfo del título (10 g) en forma de un aceite. EM (M+H) 264.2.
Etapa B 4-({(3S)-3-[(ter-Butox¡carbonil)amino]pirrolidin-1-il}carbonil)-piperidin-1-carboxilato de bencilo Se agitó una mezcla de ácido 1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-4-carboxílico (5 g, 20 mmoles), (3S)-pirrolidin-3-ilcarbamaío de fer-buíilo (3.9 g, 21 mmoles), hexafluorofosfato de benzofriazol-1-iloxiíris(dimefilamino)fosfonio (9.2 g, 21 mmoles) y írieíilamina (3.8 g, 38 mmoles) en dicloromefano (100 ml) a íemperaíura ambieníe duraníe una noche. Se lavó la solución de reacción con agua, se secó sobre Na2S04 y se conceníró. Se purificó por cromaíografía el residuo sobre gel de sílice, dando 7.5 g de producío. EM (M+H) 432.2.
Eíapa C [(3S)-1 -(Piperidin-4-ilcarbonil)pirrolidin-3-¡pcarbamaío de ter- buíilo Se agiíó una mezcla de 4-({(3S)-3-[(ter- buíoxicarbonil)amino]pirrolidin-1 -il}carbonil)piperid¡n-1 -carboxilaío de bencilo (7.5 g, 17 mmoles) y paladio sobre carbono (800 mg, 8 mmoles) en meíanol (100 ml) en una aímósfera de hidrógeno a 345 kPa duraníe una noche. Se filíró la mezcla a íravés de Celiíe y se conceníró el filírado, dando 5.1 g de produelo en forma de un sólido blanco. EM (M+H) 298.2.
Eíapa D r(3S)-1-({1-[6-(Trifiuoromeíinpiridin-2-illpiperidin-4-il>carbonil)-pirrolidin-3-illcarbamato de ter-butilo Se calentó a 100°C durante 4 horas una solución de 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina (1.8 g, 9.9 mmoles), [(3S)-1-(piperidin-4-ilcarbonil)pirrolidin-3-il]carbamato de ter-butllo (2.97 g, 10.0 mmoles) y trietilamina (4.1 ml, 30 mmoles) en DMF (50 ml). Después de enfriar, se añadió acetaío de eíilo. Se lavó la solución resultante con salmuera varias veces, se secó sobre Na2S04 y se concentró. Se purificó por cromatografía el residuo sobre gel de sílice, dando el compuesto del tííulo (1.3 g) en forma de un sólido amarillo. EM (M+H) 443.2.
Eíapa E (3S)-1-((1-r6-(Trifluoromeíil)piridin-2-inpiperidin-4-¡l)carbonil)-pirrolidin-3-amina Se disolvió [(3S)-1-({1-[6-(írifluoromeíil)pir¡din-2-¡l]piperidin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-il]carbamato de ter-butilo (1.3 g, 2.9 mmoles) en una solución de HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (10 ml). Después de agitar a temperaíura ambieníe duraníe 1 hora, se conceníró la solución dando el produelo deseado en forma de una sal HCl (0.6 g). EM (M+H) 343.1.
Etapa F 1 -(5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il )-4-ffl3S)-1 -((1 -r6-(trifluorometil)- p¡ridin-2-ipp¡peridin-4-il)carbonil)pirrolidin-3-¡l1amino|ciclohexanol Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una solución de (3S)-1-({1-[6-(trifluorometil)pir¡din-2-il]piperidin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-amina (40 mg, 0.1 mmoles), 4-hidroxi-4-(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)ciclohexanona (47 mg, 0.18 mmoles), triaceíoxiborohidruro de sodio (50 mg, 0.23 mmoles) y trietilamina (35 mg, 0.35 mmoles) en diclorometano (10 ml). Se pasó la mezcla de reacción a través de una capa de gel de sílice. Se conceníró el filírado y se purificó medianíe HPLC, dando los isómeros cis y trans. EM (M+H) 596.2 para ambos isómeros. Se prepararon los siguientes ejemplos de manera análoga a la del ejemplo 78.
EJEMPLO 79 1 -Piridin-2-il-4-([(3S)-1 -({1 -.6-(ír¡fluoromef il)pir¡din-2-inpiperidin-4-il}carboníl)pírrolidin-3-il]amino)ciclohexanol EM (M+H) 518.2.
EJEMPLO 80 1 -(6-Pirimidin-2-ilpiridin-3-il)-4-{r(3S)-1 -({1 -[6-(írifluoromeíil)-pir¡midin-4-il1p¡peridin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-il1amino)c¡clohexanol EM (M+H) 597.3.
EJEMPLO 81 1 -Piridin-2-il-4-{[(3S)-1 -((1 -.6-(írifluoromeíil)pirimidin-4-ippiper¡din-4-il)carbonil)pirrolidin-3-ipamino)ciclohexanol EM (M+H) 519.2.
EJEMPLO 82 1 -Piridin-2-¡l-4-{[(3S)-1 -({1 -r4-(írifluoromeíil)pirid¡n-2-illpiperidin-4-il carboníl)pirrolidin-3-illamino)ciclohexanol EM (M+H) 518.2.
EJEMPLO 83 1-(5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-ii)-4-(í(3.S)-1-((1-r4-(trifiuorometil)-piridin-2-il1piper¡d¡n-4-¡l)carbonil)pirrolidin-3-¡l1amino)ciclohexanol EM (M+H) 596.2.
EJEMPLO 84 1-r5-(1 ,3-Oxazol-2-il)piridin-2-ín-4- r(3S)-1-((1-r4-(írifluoromeíil)-pirídin-2-il]piperidin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-inamino)ciclohexanol EM (M+H) 584.2.
EJEMPLO 85 1 -(5-Piradn-2-ilpiridin-2-il.-4-M3S.-1 -((1 -r4-(írifluoromeíil)piridin-2-ippiperid¡n-4-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol EM (M+H) 596.2.
EJEMPLO 86 1 -(5-Meíilpiridin-2-il)-4-{[(3S)-1 -({1 -f4-(írifluoromeíil)piridin-2-¡n-piperidin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-ipamíno)ciclohexanol EM (M+H) 532.2.
EJEMPLO 87 1 -(3,3'-Bipiridin-6-il)-4-{f(3S)-1 -((1 -F4-(írifluoromeíil)piridin-2-in-piperidin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-il1amino}ciclohexanol EM (M+H) 595.3.
EJEMPLO 88 1 -(3.4'-Bipiridin-6-il)-4-(íí3S)-1 -((1 -í4-(írifluoromet¡l)piridin-2-¡r?-piperidin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-il1amino)ciclohexanol EM.(M+H) 595.3.
EJEMPLO 89 1 -(5-Metoxipiridin-2-il )-4-fí(3S)-1 -((1 -.4-(írifluoromeíil)piridin-2-il 1-piperidin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino)ciclohexanol EM (M+H) 548.2.
EJEMPLO 90 1 -[5-(Metoximeíil)piridin-2-¡p-4-. í (3S.-1 -((1 -r4-(írifluoromeíil)-piridin-2-inpíperidin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-illamino}ciclohexanol EM (M+H) 562.2.
EJEMPLO 91 6-(1-Hidroxi-4-(r(3S)-1-((1-f4-(írifluoromeíil)pir¡din-2-il]piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-3-il1amino)ciclohexil)nicoíinamida EM (M+H) 561.3.
EJEMPLO 92 6-(l-H?drox?-4-{|(3S)-l-({l-|4-(tr?tluoromet?l)p?pd?n-2-?l|piperidin-4-il}carbonií)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexil)-? -meíilnicoíinamida EM (M+H) 575.3.
EJEMPLO 93 1 -(5-Pirim¡din-2-ilpiridin-2-il)-4-{r(3S)-1 -((1 -f4-(t rifluorometil)-pirimidin-2-ippiperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-3-il1amino}ciclohexanol EM (M+H) 597.4.
EJEMPLO 94 1 -(5-Pirimidin-2-ilpir¡din-2-il)-4-([(3S)-1 -({1 -r6-(írifluoromeíii)-piridin-2-inpirrol¡din-3-il)carbon¡l)pirrolidin-3-ipamino)ciclohexanol EM (M+H) 582.2.
EJEMPLO 95 1 -(5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il ,-4-(l"(3S)-1 -({1 -|"5-(trifluoiOmetil,-piridin-2-inpirrolidin-3-il}carbon¡l)pirrolidin-3-il1amino}ciclohexanol EM (M+H) 582.3.
EJEMPLO 96 1 -(5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-(r(3S)-1 -({1 -.4-(írifluorometil )-pirimidin-2-illpirrolidin-3-il)carbonil)pirrolidin-3-¡namino)ciclohexanol EM (M+H) 583.3.
EJEMPLO 97 1 -(5-Pirimidin-2-ilpirid¡n-2-il)-4-ffl3S)-1 -(U3R)- -K-fírifluoromefil )-piridin-2-il]piperidin-3-il}carbonil)pirrolidin-3-il1amino}ciclohexanol EM (M+H) 596.4.
EJEMPLO 98 1 -(5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-(f(3S)-1 -({(3S)-1 -r4-(írifluoromeíil )-piridin-2-il]piperidin-3-il}carbonil)p¡rrolidin-3-il1amino}ciclohexanol EM (M+H) 596.4.
EJEMPLO 99 1 -(5-Pirimidin-2-ilp¡ridin-2-il)-4-(r(3S)-1 -({1 -.4-(trifluorometil)- piridin-2-illazeíidin-3-il}carbonil)pirrolidin-3-inamino}ciclohexanol EM (M+H) 568.1.
EJEMPLO 100 1 -[4-(Trifluoromeíil)piridin-2-¡p-1 H-imidazol-4-carboxilaío de eíilo Se añadió hidruro de sodio (130 mg, 3.3 mmoles) a una solución de 1 /-/-imidazol-4-carboxilaío de meíilo (417 mg, 3.3 mmoles) en DMF (10 mi).
Después de agiíar durante 1 hora a temperaíura ambiente, se añadió 2-cloro- 4-(írif!uoromeíil)piridina (500 mg, 2.8 mmoles). Se agitó la mezcla a 80°C duraníe una noche. Después de enfriar a temperaíura ambieníe, se añadió acetaío de etilo. Se lavó la solución con salmuera varias veces, se secó (MgS0 ) y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/hexanos (1 :1 ) proporcionó el compuesto del título (120 mg). EM (M+H) 272.1.
Eíapa B Acido 1 -r4-(trifluorometi0p?ridin-2-iri-1 /-.-imidazol-4-carboxílico Se añadió una solución de hidróxido de sodio 5 M en agua (2.5 ml) a una solución de 1-[4-(írifluoromeíil)piridin-2-il]-1 /-/-imidazol-4-carboxílaío de metilo (120 mg, 0.44 mmoles) en metano! (2.5 ml), y se agitó la mezda a íemperatura ambiente durante 1 hora. Después de la retirada del metanol a vacío, se acidificó la solución resultante con HCl concenírado (pH = 5) y se conceníró. Se recogió el residuo con aceíona y se separaron por filíración los producios insolubles. Se evaporó el filírado, proporcionando el compuesío del íítulo (120 mg). EM (M+H) 258.2.
Etapa C f(3S)-1-((1-r4-(Trifluoromet¡l)piridin-2-ill-1f/-imidazol-4-il}carbonil)- pirrolidin-3-incarbamaío de ter-buíilo Se añadió hexafluorofosfato de benzofriazol-1- iloxiíris(dimetilamino)fosfonio (210 mg, 0.47 mmoles) a una solución de ácido 1-[4-(írifluoromeíil)piridin-2-il]-1 -/-imidazol-4-carboxílico (120 mg, 0.47 mmoles) y (3S)-pirrolidin-3-ilcarbamaío de ter-buíilo (87 mg, 0.47 mmoles) en DMF (3 ml), seguido de írieíilamina (0.20 ml, 1.4 mmoles). Se agitó la reacción a íemperaíura ambieníe duraníe una noche y se purificó medianíe HPLC, dando el compuesío del íííulo. EM (M+H) 426.3.
Eíapa D 1 -(((3S)-1 -í4-(Trifluoromeiil)piridin-2-¡p-1 H-imidazol-4-il}carbonil )-pirrolidin-3-amina Se añadió una solución de HCl 4.0 M en 1 ,4-dioxano (3.0 ml) a una solución de [(3S)-1-({1-[4-(írifluoromefil)piridin-2-il]-1/-/-imidazol-4-il}carbonil)pirrolid¡n-3-il]carbamaío de ter-buíilo (120 mg, 0.28 mmoies) en meíanol (2 ml). Después de agiíar duraníe 0.5 h, se conceníró ia solución a vacío, dando el compuesío del íítulo. EM (M+H) 326.2.
Etapa E 1 -(6-Pirimidin-2-ilpiridin-3-il )-4-{í(3S)-1 -({1 -l4-(trifluoromef il)-piridin-2-il1-1/-/-imidazol-4-il}carbonil)pirroíidin-3-il1amino}ciclohexanol Se añadió íriaceíoxiborohidruro de sodio (36 mg, 0.17 mmoles) a una solución de (3S)-1-({1-[4-(írifluoromeíil)piridin-2-il]-1 /-/-imidazol-4-il}carbonil)pirrolidin-3-amina (50 mg, 0.15 mmoles) y 4-hidroxi-4-(6-pirimidin-2-ilpiridin-3-il)ciclohexanona (41 mg, 0.15 mmoles) en doruro de meííleno (3 ml), seguido de írieíilamina (0.086 ml, 0.61 mmoles). Después de agiíar a íemperaíura ambiente duraníe 2 horas, se añadió AcOEí (50 ml). Se lavó la solución con una solución de NaHC03 y agua, se secó (MgS04) y se conceníró. La purificación medianíe HPLC proporcionó dos isómeros. EM (M+H) 579.3 para ambos isómeros.
EJEMPLO 101 Eíapa A 1 -Oxido de 2-meíil-4-(frifluoromeíil)piridina Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (7.0 g, 31 mmoles) a una solución de 2-meíil-4-(írifluoromeíil)piridina (3.9 g, 24 mmoles) en doruro de metileno (50 ml). Después de agitar a íemperaíura ambiente duraníe una noche, se lavó la solución con 50 ml de NaOH 1 N. Se volvió a exíraer la fase acuosa con cloruro de metileno. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04 y se concentraron a vacío, dando el compuesto del tííulo. EM (M+H) 178.1.
Eíapa B Aceíaío de ["4-(írifluoromeíil)piridin-2-ipmeíilo ' Se añadió 1 -óxido de 2-meíil-4-(írifluoromeíil)p¡ridina (4.0 g, 22 mmoles) a anhídrido acéíico (12 ml) a 120°C. Se caleníó a reflujo la mezcla duraníe 1 hora. Se añadieron cuidadosameníe 10 ml de eíanol. Se coníinuó el reflujo duraníe 10 minuíos. Se vertió la mezcla en hielo, se neuíralizó con NaHC03 y se extrajo con Et20. Se secó la fase orgánica (MgS04) y se conceníró. La cromatografía sobre gel de sílice (hexanos:AcOEí 5:2) proporcionó el producto (3.4 g) en forma de un aceiíe marrón. EM (M+H) 220.1.
Eíapa C r4-(Trifluoromeíil)piridin-2-inmeíanol Se añadió una solución de hidróxido de sodio 1.0 M en agua (10 ml) a una solución de aceíato de [4-(írifluoromeíil)piridin-2-il]meíilo (1.0 g, 3.2 mmoles) en melanol (10 ml). Después de agitar a íemperaíura ambiente duraníe una noche, se diluyó la solución con 20 ml de agua y se exírajo con AcOEí dos veces. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04) y se conceníraron a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/AcOEl (1 :1 ) proporcionó el compuesío del íííulo (0.34 g) en forma de un aceiíe íranspareníe. EM (M+H) 178.1.
Etapa D Acido {f4-(írifluoromeíii)piridin-2-ipmetoxi)acéíico Se añadió hidruro de sodio (150 mg, 3.8 mmoles) a una solución de [4-(ír¡fluoromeíil)piridin-2-il]meíanol (340 mg, 1.9 mmoles) en DMF (10 ml). Después de agiíar a íemperaíura ambieníe duraníe 5 minuíos, se añadió bromoaceíato de 1 ,1-dimelileíilo (0.28 ml, 1.9 mmoles). Se continuó la agitación a temperaíura ambiente duraníe 1 hora. Se añadió agua (20 ml) y se exírajo la solución resulíaníe con AcOEt. Se neutralizó la fase acuosa a pH= 5 con HCl y se extrajo con AcOEt dos veces. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS0 ) y se concentraron a vacío, dando el compuesto del tííulo que se uíilizó para la siguiente reacción sin purificación. EM (M+H) 292.2.
Eíapa E r(3S)-1-((r4-(Trifluorometil)piridin-2-ipmetoxi}acetil)pirrolidin-3-illcarbamaío de ter-buíilo Se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxiíris(dimeíilamino)fosfonio (880 mg, 2.0 mmoles) a una solución de ácido {[4-(fr¡fluorometil)piridin-2-¡l]meíoxi}acético (450 mg, 1.9 mmoles) y (3S)-pirrolidin-3-ilcarbamaío de ter-butilo (360 mg, 1.9 mmoles) en DMF (10 ml), seguido de trieíilamina (0.80 ml, 5,7 mmoles). Después de agiíar a íemperaíura ambiente durante una noche, se añadió aceíaío de eíilo. Se lavó la solución con NaOH 1 N y agua. La purificación sobre columna de gel de sílice eluyendo con AcOEl proporcionó el compuesío del íííulo (300 mg) en forma de un aceiíe franspareníe. EM (M+H) 404.3.
Eíapa F 1-({[4-(Trifluorometil)piridin-2-il]metoxi)acetil)pirrolidin-3-amina Se añadió una solución de HCl 4.0 M en 1 ,4-dioxano (6 ml) a una solución de [(3S)-1 -({[4-(írifluoromeíil)piridin-2-il]meíox¡}aceíil)pirrolidin-3- iljcarbamafo de ter-buíilo (300 mg, 0.74 mmoles) en meíanol (3 ml). Después de agiíar durante 0.5 horas a íemperatura ambiente, se concentró la solución a vacío, dando el compuesto del íííulo. EM (M+H) 304.2.
Eíapa G 1-(5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-{[(3S)-1-({r4-(trifluoromeíil)piridin-2-inmetoxi)acetil)pirrolidin-3-¡llamino)ciclohexanol Se añadió íriaceíoxiborohidruro de sodio (36 mg, 0.17 mmoles) a una solución de (3S)-1-({[4-(írifiuoromeíil)pirid¡n-2-il]meíoxi}aceíil)pirrolidin-3-amina (47 mg, 0.15 mmoles) y 4-hidroxi-4-(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)ciclohexanona (41 mg, 0.15 mmoles) en meíanol (2 ml) e ¡sopropanol (2 ml).
Después de agifar a temperaíura ambieníe duraníe una noche, se añadió AcOEí. Se lavó la solución con una solución de NaHC03 y agua, se secó (MgS04) y se conceníró. La purificación medianíe HPLC proporcionó dos isómeros del compuesío del título. EM (M+H) 557.2 para ambos isómeros.
EJEMPLO 102 1-(5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-(r(3S)-1-((í4-(trifluoromeíil)-2-fenin- metoxi}aceíil)pirrolid¡n-3-inamino|ciclohexanol Se preparó el compuesío del título de manera análoga a la del, ejemplo 101. EM (M+H) 556.3.
APLICACIONES FARMACÉUTICAS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Puede determinarse la capacidad de los nuevos compuestos de la invención de antagonizar la función CCR2 utilizando un examen adecuado (por ejemplo, ensayo de alto rendimienío). Por ejemplo, puede ensayarse un ageníe en un ensayo de acidificación exíracelular, ensayo de flujo de calcio, ensayo de unión de ligando o ensayo de quimioíacíismo (véanse, por ejemplo, Hesselgesser eí al., J. Biol. Chem. 273(25): 15687-15692 (1998); documentos WO 00/05265 y WO 98/02151). En un ensayo prácíico, se utiliza una proteína CCR2, que puede aislarse o derivarse recombinaníemeníe, que tiene al menos una propiedad, actividad o característica funcional de una proteína CCR2 de mamífero. La propiedad específica puede ser una propiedad de unión (por ejemplo, a un ligando o inhibidor), una actividad señalizadora (por ejemplo, activación de una proíeína G de mamífero), la inducción de un aumenío rápido y íransiíorio de la concentración de calcio libre citosólico [Ca++],, función de respuesta celular (por ejemplo, la estimulación del quimioíacíismo o la liberación de mediador inflamatorio por leucocitos) y similares. En una modalidad, se maníiene una composición que coníiene una proteína CCR2 o variante de la misma en condiciones adecuadas para la unión. El recepíor CCR2 se pone en contacto con un compuesto que se va a ensayar, y se detecta o mide la unión. En las modalidades alternativas, el ensayo es un ensayo basado en células y se utilizan células que están íransfecíadas esíable o íransiíoriameníe con un vecíor o módulo de expresión que íiene una secuencia de ácido nucleico que codifica el recepíor CCR2. Las células se manlienen en condiciones apropiadas para la expresión del recepíor y se ponen en contacto con un agente en condiciones apropiadas para que tenga lugar la unión. La unión puede detectarse utilizando técnicas estándar. Por ejemplo, puede determinarse el grado de la unión respecto a un conírol adecuado. Además, puede utilizarse una fracción celular tal- como una fracción de membrana que contiene el receptor, en lugar de las células enteras. La detección de la unión o la formación de complejo, puede detecíarse direda o indirectamente. Por ejemplo, el agente puede marcarse con un mareaje adecuado (por ejemplo, mareaje fluorescente, mareaje, mareaje isotópico, mareaje enzimáíico y lo similar) y la unión puede determinarse medianíe deíección del mareaje. La unión específica y/o compeliíiva puede evaluarse medianíe esíudios de compeíición o desplazamiento, ulilizando ageníe no marcado o un ligando como compeíidor. La acíividad aníagonisía de CCR2 de los ageníes de ensayo (por ejemplo, los compuesíos de 3-cicloalquilaminopirrolidina de fórmula I o II de la ¡nvención) puede reportarse como la conceníración de inhibidor necesaria para un 50% de inhibición (valores de Cl50) de la unión específica en ensayos de unión de recepíor, uíilizando MCP-1 marcada con 125l, como ligando, y células mononucleares de sangre periférica (PBMC) preparadas a partir de sangre completa humana normal mediante cenlrifugación en gradiente de densidad. La unión específica se define preferiblemente como la unión toíal (por ejemplo, cpm totales en filtros) menos la unión no específica. La unión no específica se define como la canlidad de cpm aún deíecíadas en presencia de -compelidor no marcado en exceso (por ejemplo, MCP-1). Las PBMC humanas descritas anteriormente pueden utilizarse en un ensayo de unión adecuado. Por ejemplo, pueden incubarse 200,000 a 500,000 células con MCP-1 marcada con 125l 0.1 a 0.2 nM, con o sin compeíidor no marcado (MCP-1 10 nM) o diversas conceníraciones de los compuesíos que se van a ensayar. La MCP-1 marcada con 125l puede prepararse mediante procedimientos adecuados o adquirirse en vendedores comerciales (Perkin Elmer, Bosíon, MA). Las reacciones de unión pueden realizarse en 50 a 250 µl de un amortiguador de unión constiluido por HEPES 1 M, pH 7.2 y BSA al 0.1 % (albúmina de suero bovino) duraníe 30 minuíos a íemperaíura ambiente. Las reacciones de unión pueden terminarse recogiendo las membranas mediante filíración rápida a íravés de filíros de fibra de vidrio (Perkin Elmer), que pueden preempaparse con polieíilenimina al 0.3% o solución salina amortiguada con fosfato (PBS). Los filtros pueden aclararse con aproximadameníe 600 µl de amortiguador de unión que contiene NaCI 0.5 M o PBS, después secarse, y puede determinarse la cantidad de radiacíividad unida mediante recuento en un contador gamma (Perkin Elmer). Puede determinarse íambién la capacidad de los compuesíos de antagonizar la función CCR2 en un ensayo de quimioíacíismo de leucocitos uíilizando células adecuadas. Las células adecuadas incluyen, por ejemplo, líneas celulares, células recombinaníes o células aisladas que expresan CCR2 y experimenían quimioíaclismo inducido por ligando de CCR2 (por ejemplo MCP-1 ). El ensayo en uso uíiliza células mononucleares de sangre periférica humana en una cámara Boyden modificada (Neuro Probé). Se incuban 500,000 células en medio DMEM exento de suero (InViírogen) con o sin los inhibidores y se calienta a 37°C. Se precalienta lambién la cámara de quimioíacíismo (Neuro Probé). Se añaden 400 µl de MCP-1 10 nM caleníada a la cámara inferior en iodos los pozos excepío el conírol negalivo, al que se añade DMEM. Se dispone en la parte superior un filtro de membrana de 8- micrómetros (Neuro Probé) y se cierra la tapa de la cámara. Se añaden después las células a los orificios en la tapa de la cámara que están asociados a los pozos de la cámara por debajo de la membrana de filtro. Se incuba íoda la cámara a 37°C, 5% de C02 durante 30 minutos. Se separan después las células por aspiración, se abre la íapa de la cámara y se retira suavemeníe el filíro. Se lava la parte superior del filtro 3 veces con PBS y se deja intacto el fondo. Se seca con aire el filtro y se tiñe con íinción Wrighí Geimsa (Sigma). Se cuenían los filtros mediante microscopía. Los pozos control negativos sirven como fondo y se restan de todos los valores. Puede determinarse la potencia aníagonisía comparando el número de células que mígran a la cámara ¡nferior en pozos que contienen aníagonisfa con el número de células que migran a la cámara inferior en pozos conírol con MCP-1. Cuando se uíiliza ei protocolo de ensayo de unión, los compuestos de la presente invención íienen un Cl50 en el iníervalo de aproximadameníe 0.01 a aproximadameníe 500 (nM). En ensayos de quimioíactismo, los compuestos de la invención tienen un Cl50 en el intervalo-de aproximadamente 1 a aproximadamente 3,000 (nM). Un procedimiento de modulación de la actividad de un recepíor de la quimiocina comprende poner en coníacío dicho receptor de la quimiocina con un compuesto de las reivindicaciones. Los recepíores de la quimiocina a los que se unen y/o modulan los presentes compuesíos incluyen cualquier recepíor de la quimiocina. En algunas modalidades, el receptor de la quimiocina pertenece a la familia CC de recepíores de la quimiocina incluyendo, por ejemplo, CCR1 , CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7 y CCR8. En algunas modalidades, el receptor de la quimiocina es CCR2. En algunas modalidades, el receptor de la quimiocina es CCR5. En algunas modalidades, el receptor de la quimiocina se une a y/o modula íanto CCR2 como CCR5. Como se utiliza en la presente, el término "poner en coníacto" designa la asociación de los restos indicados en un sistema in vitro o in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" el receptor de la quimiocina con un compueslo de la invención incluye la adminisíración de un compuesío de la presente invención a un individuo o pacieníe, íal como un ser humano, que íiene un receptor de la quimiocina, así como, por ejemplo, introducir un compuesto de la invención en una mueslra que coníiene una preparación celular o purificada que contiene el receptor de la quimiocina. Los compuesíos de la invención pueden ser selecíivos. Por "selecíivo" se pretende significar que un compuesto se une a o inhibe un receptor de la quimiocina con mayor afinidad o potencia, respectivameníe, comparado con al menos oíro recepíor de la quimiocina, o comparado preferiblemeníe con todos los demás receptores de la quimiocina de la misma clase (por ejemplo, todos los demás receptores de íipo CC). En algunas modalidades, los compueslos de la invención tienen selectividad de unión o inhibición por CCR2 o CCR5 frente a cualquiera de los demás receptores de la quimiocina. La selectividad puede ser de al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 100 veces, al menos aproximadamente 200 veces, al menos aproximadamente 500 veces o al menos aproximadamente 1 ,000 veces. La afinidad de unión y la potencia inhibidora pueden medirse según procedimientos de ruíina en la técnica tales como según los ensayos proporcionados en la presente. La presente invención proporciona adicionalmente procedimientos de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a un receptor de la quimiocina en un individuo (por ejemplo paciente) mediante la adminisíración al individuo en necesidad de tal traíamiento de una caníidad o dosis lerapéuficamente efectiva de un compuesío de la preseníe invención o una composición farmacéutica del mismo. Una enfermedad asociada a un receptor de la quimiocina puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que esté directa o indirectamente ligado a la expresión o acíividad del recepíor de la quimiocina. Una enfermedad asociada a un receptor de la quimiocina puede incluir íambién cualquier enfermedad, frasíomo o afección que pueda prevenirse, mejorarse o curarse modulando la aclividad del receptor de la quimiocina. Una enfermedad asociada a un recepíor de la quimiocina puede incluir adicionalmenle cualquier enfermedad, trastorno o afección que se caracterice por la unión de un agente infeccioso tal como un virus o proteína viral con un receptor de la quimiocina. En algunas modalidades, la enfermedad asociada a un receptor de la quimiocina es una enfermedad asociada a CCR5 tal como infección por VIH. Como se utiliza en la presente, el término "individuo" o "paciente", utilizados intercambiablemente, designa cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado bovino, ovejas, caballos o primates y, lo más preferiblemente, seres humanos. Los compuestos de la ¡nvención pueden administrarse a un mamífero tal como un ser humano, pero también pueden ser otros mamíferos tales como un animal necesitado de tratamiento veterinario, por ejemplo, animales domésíicos (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, raías, raíones, conejillos de indias y similares). El mamífero tratado en los procedimientos de la invención es un mamífero, macho o hembra, en el que se desea la modulación de la actividad recepíor de la quimiocina. El término modulación se pretende que abarque aníagonismo (por ejemplo, inhibición), agonismo, anlagonismo parcial y/o agonismo parcial. En algunas modalidades, los compueslos de la presente invención son antagonistas (por ejemplo, inhibidores) de receptores de la quimiocina. En la presente descripción, el término "caníidad íerapéuíicameníe efecíiva" significa la canlidad del compuesío en cuesíión que desencadenará la respuesía biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que está buscando el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico. Los compuestos de la invención se administran en cantidades lerapéuíicameníe eficaces para trafar una enfermedad, por ejemplo, tal como artritis reumatoide. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto es aquella cantidad que da como resulíado la inhibición de uno o más de los procesos mediados por la unión de una quimiocina a un recepíor íal como CCR2 en un sujeío con una enfermedad asociada al reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos. Los ejemplos íípicos de dichos procesos incluyen la migración de leucocitos, la acíivación de iníegrina, aumeníos íransilorios en la conceníración de calcio libre iníracelular [Ca2+], y la liberación de granulo de mediadores proinflamalorios. Como alternativa, una cantidad terapéuíicamente efectiva de un compuesto es la cantidad necesaria para conseguir un efecto terapéuíico y/o profiláctico deseado íal como la caníidad que da como resultado la prevención o una reducción de los síntomas asociados a una enfermedad asociada a reclutamiento y/o acíivación aberrante de leucocitos. Las enfermedades o afecciones adicionales de seres humanos u otras especies que pueden traíarse con los inhibidores o moduladores de la función receptor de la quimiocina de la invención incluyen, pero sin limilación: enfermedades y afecciones inflamatorias o alérgicas, incluyendo enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma, rinifis alérgica, enfermedades pulmonares de hipersensibilidad, neumonilis de hipersensibilidad, celulitis eosinofílica (por ejemplo, síndrome de Well), neumonías eosinofílicas (por ejemplo, síndrome de Loeffler, neumonía eosinofílica crónica), fascitis eosinofílica (por ejemplo, síndrome de Shulman), hipersensibilidad de íipo reíardado, enfermedades pulmonares iníersíiciales (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática o ILD asociadas a artritis reumatoide, lupus eritemaíoso sisíémico, espondiliíis anquilosante, esclerosis sisíémica, síndrome de Sjogren, polimiosiíis o dermalomiosiíis); anafilaxia sisíémica o respuestas de hipersensiblidad, alergias a fármacos (por ejemplo, a la penicilina, cefalosporina), síndrome de mialgia-eosinofilia debida a la ingestión de tripíófano coníaminado, alergias a picaduras de insecíos; enfermedades auíoimunes íales como artritis reumatoide, artriíis soriásica, esclerosis múlíiple, lupus eriíemaíoso sislémico, miastenia grave, diabetes de inicio juvenil; glomerulonefritis, tiroidiíis aufoinmune, enfermedad de Behcet; rechazo de injerto (por ejemplo, en transplantes), incluyendo rechazo de aloinjerto o enfermedad de injerto conlra huésped; enfermedades inflamatorias intesíinales íales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; espondiloartropatías; escleroderma; soriasis (incluyendo soriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatorias íales como dermaíitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, urticaria; vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrosante, cuíánea y de hipersensibilidad); miosiíis eosinofílica, fasciíis eosinofílica; cánceres con infiltración de leucocitos de la piel u órganos. Pueden traíarse oirás enfermedades o afecciones en las que se van a inhibir respuesías inflamatorias indeseables incluyendo, pero sin limitación, lesión por reperfusión, aíerosclerosis, resíenosis, ciertas malignidades hematológicas, toxicidad inducida por citocina (por ejemplo, choque séptico, choque endotóxico), polimiosiíis, dermalomiosiíis. En algunas modalidades, las enfermedades, trasíornos y afecciones asociados a un receptor de la quimiocina incluyen inflamación y enfermedades inflamatorias, trastornos inmunes, cáncer e infecciones virales. Las enfermedades inflamatorias ejemplares incluyen enfermedades que tienen un componente inflamatorio tal como asma, rinitis alérgica, resíenosis, aterosclerosis, esclerosis múlíiple, enfermedad de Crohn, colilis ulceraíiva, enfermedades pulmonares de hipersensibilidad, dolor neuropáíico, neumonitis de hipersensibilidad, neumonías eosinofílicas, hipersensibilidad de tipo retardado, asma, enfermedad pulmonar intersticial (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática o ILD asociada a artritis reumatoide, lupus eritemaíoso sísíémico, espondiliíis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de -Sjogren, polimiositis o dermaíomiosiíis), írasíornos oculares (por ejemplo, neurodegeneración reíinal, neovascularizacion coroidal, eíc), obesidad y similares. Los ejemplos de írasíornos inmunes incluyen aríriíis reumaloide, artritis soriásica, lupus eritemaíoso sisíémico, miastenia grave, diabeíes (por ejemplo, diabetes de inicio juvenil), resistencia a la insulina; glomerulonefritis, tiroidiíis auloimune, rechazo de transplante de órganos incluyendo rechazo de aloinjerto y enfermedad de injerto confra huésped. Los cánceres ejemplares incluyen cánceres íales como cáncer de mama, cáncer de ovario, mieloma múlíiple y lo similar, que se caracíerizan por la infilíración de macrófagos (por ejemplo, macrófagos asodados a tumor, TAM) en tumores o tejidos enfermos. Las infecciones virales ejemplares incluyen infección por VIH. Pueden utilizarse uno o más agentes farmacéuticos adicionales íales como, por ejemplo, aníicuerpos, ageníes aníiinflamatorios, inmunosupresores, producios quimioíerapéuíicos en combinación con los compuesíos de la preseníe ¡nvención para el íraíamiento de enfermedades, trasíornos o afecciones asociados a un recepíor de la quimiocina. Los ageníes pueden combinarse con los presentes compuestos en una única forma de dosificación, o los agentes pueden administrarse simultánea o secuencialmente en formas de dosificación separadas. Pueden utilizarse uno o más agentes farmacéuticos adicionales tales como, por ejemplo, agentes antivirales, anticuerpos, agentes antiinflamatorios y/o inmunosupresores en combinación con los compuestos de la presente invención para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociados a un receptor de la quimiocina. Los agentes pueden combinarse con los presentes compuestos en una única forma de dosificación, o los agentes pueden administrarse simultánea o secuencialmente en formas de dosificación separadas. Los ageníes antivirales adecuados contemplados para uso en combinación con los compuestos de la preseníe invención pueden comprender inhibidores nucleosídicos y nucleoíídicos de transcripíasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleosídicos de íranscriptasa inversa (NNRTI), ¡nhibidores de proteasa y otros fármacos aníivirales.
Los NRTI adecuados ejemplares incluyen zidovudina (AZT), didanosina (ddl), zalciíabina (ddC), esíavudina (d4T), lamivudina (3TC), abacavir (1592U89), adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA], lobucavir (BMS-180194), BCH-10652, emifriciíabina [(-)-FTC], bela-L-FD4 (íambién denominado beía-L-D4C y beía-L-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina); DAPD, ((-)-bela-D-2.6-diaminopurindioxolano) y lodenosina (FddA). Los NNRTI adecuados íípicos incluyen nevirapina (BI-RG-587), delaviradina (BHAP, U-90152), efavirenz (DMP-266), PNU-142721 , AG-1549, MKC-442 (1-(eíoximeíil)-5-(1-meíileíil)-6-(fenilmeíil)-(2,4-(1 H;3H)-pirimidindiona) y (+)-calanolida A (NSC-675451 ) y B. Los inhibidores de la proteasa adecuados típicos incluyen saquinavir (Ro 31-8959), ritonavir (ABT-538), indinavir (MK-639), nelfnavir (AG-1343), amprenavir (141W94), lasinavir (BMS-234475), DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 y AG-1549. Otros agentes aníivirales incluyen hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL- 12, peníafusida y Yissum No. de Proyecto 11607. En algunas modalidades, los agentes antiinflamatorios o analgésicos contemplados para uso en combinación con los compuesíos de la preseníe invención pueden comprender, por ejemplo, un agonisía opiáceo, un inhibidor de lipooxigenasa tal como un inhibidor de 5-lipooxigenasa, un inhibidor de ciclooxigenasa tal como un inhibidor de cidooxigenasa-2, un inhibidor de interleucina íal como un inhibidor de iníerleucina-l, un aníagonisla de NNMA, un inhibidor de óxido níírico o un inhibidor de la síntesis de óxido níírico, un ageníe antíinflamaíorio no esíeroideo o un ageníe anfiinflamalorio supresor de citocina, por ejemplo, íal como aceíaminofeno, aspirina, codeína, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, kelorolac, morfina, naproxeno, fenacelina, piroxicam, un analgésico esferoideo, sufentanilo, sulindaco, tenidap y similares. De forma similar, los preseníes compuesíos pueden adminisírarse con un aliviador del dolor; un polenciador íal como cafeína, un aníagonisía de H2, simeíicona, hidróxido de aluminio o magnesio; un descongesíivo fal como fenilefrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, oximeíazolina, epinefrina, nafazolina, xilomeíazolina, propilhexedrina o levodesoxiefedrina; un aníiíusivo íal como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbeíapeníano o dexframeíorfano; un diuréíico y un aníihisíamínico sedante o no sedante. En algunas modalidades, los ageníes farmacéuíicos contemplados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención pueden comprender (a) antagonisías de VLA-4 íales como los descriíos en los documeníos US 5,510,332, WO 95/15973, WO 96/01644, WO 96/06108, WO 96/20216, WO 96/229661 , WO 96/31206, WO 96/4078, WO 97/030941 , WO 97/022897, WO 98/426567, WO 98/53814, WO 98/53817, WO 98/538185, WO 98/54207 y WO 98/58902; (b) esferoides tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona e hidrocortisona; (c) inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina y oíros inmunosupressores de íipo FK506; (d) aníihisíamínicos (antagonistas de histamina H1 ) tales como bromofeniramina, clorofeniramina, -dexclorofeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, íripelenamina, hidroxizina, meíodiladna, prometadna, trimepracina, azaíidina, ciprohepíadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina y similares; (e) aníiasmáíicos no esleroideos lales como íerbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, pirbuterol, íeofilina, cromolín sódico, aíropina, bromuro de ipratropio, antagonisías de leucoírieno (por ejemplo, zafirlukast, montelukasí, pranlukasí, ¡ralukasí, pobilukast, SKB-106,203), inhibidores de la biosíntesis de leucoírienos (por ejemplo, zileuíón, BAY-1005); (f) agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) tales como derivados de ácido propiónico (por ejemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, keloprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y íioxaprofeno), derivados de ácido acéíico (por ejemplo, indometacina, acemetacina, - alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, fiopinaco, íolmeíina, zidomelacina y zomepiraco), derivados de ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados del ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicamos (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y íenoxicam), salicilaíos (ácido acetilsalicílico, - sulfasalacina) y pirazolonas (apazona, benzopiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbuíazona, fenilbutazona); (g) inhibidores de ia ciclooxigenasa-2 (COX-2); (h) inhibidores de la fosfodiesterasa de íipo IV (PDE-IV); (i) oíros aníagonisfas de los receptores de la quimiocina, especialmente CXCR-4, CCR1 , CCR2, CCR3 y CCR5; (j) agentes reductores del nivel de colesterol tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastaíina, simvasíaíina y pravastaíina, fluvastatina, atorvasíaíina y otras estatinas), secuestrantes (colestiramina y colestipol), ácido nicotínico, derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato) y probucol; (k) agentes aníidiabéíicos tales como insulina, sulfonilureas, biguanidas (metformina), ¡nhibidores de U-glucosidasa (acarbosa) y orlitazonas (troglitazona y pioglitazona); (I) preparaciones de interferón befa (iníerferón beía-1 a, interferón beía-1 b); (m) otros compuestos íales como ácidos aminosalicílicos, anlimeíabolitos íales como azaíioprina y 6-mercapíopurina y ageníes quimioterapéuíicos para cáncer citotóxicos. La relación en peso del compueslo de la presenfe invención con respecío al segundo ingredieníe activo puede variar, y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Los pacientes de artritis reumatoide (AR), tratados agresivamente con agentes modificadores de la enfermedad (metotrexato, antimaláricos, oro, penicilamina, sulfasalacina, dapsona, leflunamida o productos biológicos) pueden conseguir grados variables de control de la enfermedad, incluyendo remisiones completas. Estas respuestas" clínicas están asociadas a la mejora de las calificaciones estandarizadas de actividad patológica, específicamente los criterios ACR que incluyen: dolor, función, número de articulaciones sensibles, número de articulaciones hinchadas, evaluación global del paciente, evaluación global del médico, medidas de laboratorio de la inflamación (CRP y ESR) y evaluación radiológica de la lesión esírucíural de articulaciones. Los fármacos modificadores de la enfermedad (DMARD) acíuales requieren la adminisíración coníinuada para mantener un beneficio óptimo. La dosificación crónica de esíos ageníes esíá asociada a una toxicidad significativa y al compromiso de la defensa del huésped. Adicionalmente, los pacieníes a menudo se vuelven refracíarios a una íerapia particular y requieren un régimen alíemaíivo. Por estas razones, una íerapia nueva y eficaz que permito la relirada de los DMARD esíándar sería un avance clínicamente importante. Los pacieníes con respuesía significaíiva a terapias anfi-TNF (infliximab, eíanercepf, adalimumab), terapia anti-IL-1 (Kinaret) u oíros fármacos aníirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) incluyendo, pero sin limitación, meíoírexato, ciclosporina, sales de oro, aníimaláricos, penicílamina o leflunamida, que han conseguido la remisión clínica de la enfermedad pueden íraíarse con una sustancia que inhibe la expresión y/o actividad de CCR2 incluyendo, por ejemplo, ácidos nucleicos (por ejemplo, moléculas sin sentido o de ARNsi), proteínas (por ejemplo, anticuerpos anti-CCR2), inhibidores de molécula pequeña (por ejemplo, los compuestos dados a conocer en la preseníe y otros ¡nhibidores del receptor de la quimiocina conocidos en la íécnica). En algunas modalidades, la susíancia que inhibe la expresión y/o acíividad de CCR2 es un inhibidor (o aníagonisía) de CCR2 de molécula pequeña. El antagonista de CCR2 puede dosificarse por vía oral q.d. o b.i.d. a una dosis no superior a aproximadamente 500 mg al día. Puede retirarse o reducirse la dosificación de la terapia aclual de los pacieníes, y se mantendría el traíamienío con el antagonista de CCR2. El traíamienlo de los pacieníes con una combinación de aníagonisía de CCR2 y su íerapia acíual puede llevarse a cabo, por ejemplo, durante aproximadameníe uno a aproximadameníe dos días, antes de detener o reducir la dosis de DMARD y coníinuar con un anlagonisía de CCR2. Las veníajas de susíiíuir los DMARD íradicionales por anlagonisías de CCR2 son numerosas. Los DMARD tradicionales tienen graves efectos secundarios acumulaíivos limilanles de la dosis, siendo el más común la lesión hepáíica, así como acciones inmunosupresoras. El antagonismo de CCR2 se espera que tenga un perfil de seguridad mejorado a largo plazo y que no tenga tendencias inmunosupresoras similares a las asociadas a DMARD tradicionales. Adicionalmente, la semivida de los productos biológicos es típicamente de días o semanas, lo que es un problema cuando se trata con reacciones adversas. La semivida de un antagonisía de CCR2 biodisponible por vía oral se espera que sea del orden de horas, de modo que el riesgo de exposición continuada al fármaco después de un evento adverso sea mínimo en comparación con los agentes biológicos. Además, los ageníes biológicos acíuales (infliximab, eíanercepí, adalimumab, Kinareí) se adminisíran típicamente por vía i.v. o s.c., requiriendo la . administración por parte del médico o la auíoinyección por el paciente. Esto conduce a la posibilidad de reacción a la infusión o reacciones en el sitio de inyección. Éstas son eviíables uíilizando un aníagonisía de CCR2 adminisírado por vía oral. Los compuesíos de la invención pueden adminisírarse en formas de dosificación oral íales como comprimidos, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación sostenida o liberación medida), pildoras, polvos, granulos, elixires, íiníuras, suspensiones, jarabes y emulsiones. Pueden adminisírarse íambién en forma iníravenosa (en inyección intravenosa rápida o infusión), intraperitoneal, subcuíánea o iníramuscular, uíilizando todas formas de dosificación bien conocidas por los expertos en las íécnicas farmacéulicas. Pueden adminisírarse solos, pero generalmente se administrarán con un portador farmacéuíico seleccionado basándose en la vía de adminisíración elegida y la práclica farmacéuíica estándar. El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos tales como las caracterísíicas farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de adminisíración; la estabilidad metabólica, tasa de excreción, combinación de fármacos y duración de acción de ese compueslo; la especie, edad, sexo, salud, esíado médico y peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; el íipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración específica, la función renal y hepática del paciente y el efecío deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la caníidad eficaz de fármaco necesaria para prevenir, conírarresíar o detener la progresión del trastorno específico para el que es necesario el-íraíamienlo. Generalmeníe, la dosificación oral diaria de cada -ingrediente acíivo, cuando se uíiliza para los efecíos indicados, eslará en el intervalo de aproximadamente 0.0001 a 1.000 mg/kg de peso corporal, preferiblemeníe entre aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal al día, y lo más preferiblemente eníre aproximadameníe 0.1 a 20 mg/kg/día. Para uso iníravenoso, las dosis más preferidas estarán en el intervalo de aproximadameníe 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuío durante una infusión a velocidad constante. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemeníe en forma de comprimidos que coníienen 1.0 a 1.000 mg de ingredieníe acíivo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1.000.0 mg del ingredieníe acíivo para el ajusfe sintomático de la dosificación del paciente que se va a traíar. Los compuesíos pueden adminisírarse en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemeníe una vez o dos al día. Los compuesíos de la presente invención pueden administrarse íambién en forma iníranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados o por vías íransdérmicas, por ejemplo, uíilizando parches cuíáneos íransdérmicos. Cuando se adminisíra en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosificación puede ser continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Los compuestos de la invención se administran típicamente mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (designados colectivamente en la preseníe como vehículos farmacéuíicos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma pretendida -de adminisíración, es decir, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y coherentes con las prédicas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para adminisíración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componeníe de fármaco acfivo puede combinarse con un portador inerte farmacéuticamente acepíable no tóxico oral tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearaío de magnesio, fosfato dicálcico, sulfaío de calcio, manitol, sorbiíol y similares. Para la adminisíración oral en forma líquida, los componentes de fármaco oral pueden combinarse con cualquier portador inerte farmacéuficameníe acepíable no tóxico oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Adicionalmente, cuando se desea o es necesario, pueden incorporarse también aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelaíina, azúcares naíurales íales como glucosa o ß-laclosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéíicas tales como goma arábiga, tragacanto o alginaío de sodio, carboximeíilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetaío de sodio, cloruro de sodio y similares.
Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, meíilcelulosa, agar, beníoniía, goma xaníana y similares. Los compuesíos de la preseníe invención pueden proporcionarse íambién a un pacieníe en forma de sistemas de suministro de liposomas tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilamilares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos íales como colesferol, esíearilamina o fosfaíidilcolinas. Los compuestos de la presente invención pueden acoplarse tembién con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinipirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmeíacrilamida-fenol, polihidroxieíilaspartamida-fenol o poli(óxido de etileno)-polilisina sustiíuido con residuos de palmiíoilo. Además, los compueslos de la preseníe invención pueden acoplarse con una clase de polímeros biodegradables úíiles para conseguir la liberación conírolada de un fármaco, por ejemplo, ácido polilácíico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido polilácíico y ácido poliglicólico, poliepsilon caprolacíona, ácido polihidroxibuíírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos y copolímeros de bloque de hldrogeles reíiculados o antipáticos. Las formas de dosificación para los compuestos de la invención adecuadas para adminisíración pueden contener desde aproximadamente 0.1 mg hasía aproximadameníe 100 mg de ingredieníe acfivo por unidad de dosificación. En esías composiciones farmacéuíicas, el ingredieníe activo estará presente habiíualmeníe en una cantidad de aproximadamente 0.5-95% en peso basada en el peso total de la composición. Las cápsulas de gelatina pueden utilizarse también como formas de dosificación, y pueden contener el ingrediente activo y vehículos en polvo íales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, esíearato de magnesio, ácido esteárico y lo similar. Pueden utilizarse diluyentes similares para preparar tableías comprimidas. Tanto las tableías como las cápsulas pueden fabricarse en forma de productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación conlinua de medicación durante un periodo de horas. Los íableías comprimidas pueden esíar recubiertas con azúcar o recubiertas con una película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proíeger la fableía de la aímósfera, o recubiertas entéricamente para disgregación selecíiva en el íracío gasíroinfesíinal. Cuando se ufilizan formas de dosificación líquidas para administración oral, pueden contener colorantes y aromatizaníes para aumentar la aceptación del paciente. Generalmente, son vehículos adecuados para soluciones parenterales agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones azucaradas relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles. Las soluciones para administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, ageníes esíabilizaníes adecuados y, si es necesario, susíancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfiío de sodio o ácido ascórbico, solos o combinados, son ageníes esíabilizaníes adecuados. Se uíilizan íambién ácido cíírico y sus sales y EDTA de sodio. Además, las soluciones pareníerales pueden contener conservantes tales como cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno y clorobuíanol. Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceuíical Sciences", Mack Publishing Company, un íexío de referencia esfándar en el campo de la farmacología. Las composiciones farmacéuíicas de la invención pueden esíar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen naíural, por ejemplo, goma arábiga o goma de íragacanío, fosfaíidas de origen nafural, por ejemplo, semilla de soja, leciíina y esteres o ésíeres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexiíol, por ejemplo, monooleato de sorbiíán, y productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleaío de polioxielilensorbifán. Las emulsiones pueden coníener íambién agentes edulcorantes y aromaíizanles. Los compuesíos de la presente invención pueden administrarse también en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irriíanfe adecuado que sea sólido a temperaíuras ordinarias pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto se funda en el recto liberando el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles. Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, gelaíinas, soluciones o suspensiones, efe. que coníienen los compuesíos de la presente - invención. Como se utiliza en la presente, la administración tópica pretende incluir íambién el uso de colutorios y gargarismos. Las composiciones farmacéuticas y procedimientos de - la presente invención pueden comprender adicionalmente otros compuesíos íerapéuíicameníe acíivos que se aplican habiíualmente en el tralamienío de las afecciones patológicas anteriormente citadas. Las formas de dosificación farmacéutica útiles representaíivas para adminisíración de los compuesíos de esía invención pueden ilusírarse del modo siguiente: Cápsulas Puede prepararse un gran número de cápsulas unitarias rellenando cápsulas de gelalina dura de dos piezas esíándar cada una con 50 mg de ingredieníe acíivo en polvo, 100 mg de lacíosa, 25 mg de celulosa y 3 mg de estearato de magnesio.
Cápsulas de gelatina blanda Puede prepararse una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de semilla de soya, aceiíe de semilla de algodón o aceite de oliva e inyecíarse mediante una bomba de desplazamiento posifivo en gelatina, formando cápsulas de gelatina blanda que contienen 75 mg de ingrediente activo. Las cápsulas deben lavarse y secarse.
Tabletas Pueden prepararse tabletas mediante procedimientos convencionales de modo que la unidad de dosificación sea 75 mg de-ingrediente activo, 0.15 mg de dióxido de silicio coloidal, 4 mg de estearato de magnesio, 250 mg de celulosa microcristalina, 9 mg de almidón y 75 mg de lactosa. Pueden aplicarse recubrimientos apropiados bien conocidos por el experto en la íécnica para aumeníar la palatabilidad o retardar la absorción.
Inyectables Puede prepararse una composición parenteral adecuada para la administración mediante inyección agitando ingrediente activo al 1.0% en peso en 8% en volumen de propilenglicoi y agua. La solución debe hacerse isotónica con cloruro de sodio y esterilizarse.
Suspensión Puede prepararse una suspensión acuosa para administración oral de modo que cada 5 ml contengan 75 mg de ingrediente acfivo finamente dividido, 150 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 3.75 mg de benzoato de sodio, 0.75 g de solución de sorbitol U.S.P. y 0.015 ml de vainillina.
EJEMPLO A Este ejemplo describe un procedimiento para evaluar la eficacia de los anlagonisías de CCR2 para el íraíamiento de artritis reumatoide. Puede inducirse un modelo animal de artritis reumatoide en roedores inyectándoles colágeno de tipo II en coadyuvaníes seleccionados. Se inyecto colágeno de íipo II emulsionado en coadyuvaníe completo de Freund los días 0 y 21 por vía subcutánea o intradérmica a tres series de grupos de roedores constiíuidas por 15 ratones o raías por grupo genéíicamenle suscepíibles. Una serie de roedores recibe adicionalmente solución salina íamponada con fosfato (PBS) y Tween al 0.5% i.p. en la sensibilización inicial, y en diferentes programas de dosificación después de ello. Una segunda serie consiste en grupos de roedores que reciben diferentes dosis de los antagonistas de CCR2 administradas por vía iníraperiíoneal, iníravenosa, subcuíánea, iníramuscular, oral o cualquier oíro modo de adminisíración en la sensibilización inicial, y en programas de dosificación difereníes después de ello. Una tercera serie de roedores, que sirve como control positivo, consisíe en grupos íraíados con IL-10 de raíón i.p. o anticuerpos anti-TNF i.p. en la sensibilización inicial, y a programas de dosificación difereníes después de ello. Se conírola en los animales desde la semanas 3 hasta 8 el desarrollo de articulaciones o patos hinchadas, y se califican en una escala de gravedad patológica estándar. La gravedad patológica se confirma mediante análisis histológico de las articulaciones. Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos radiomarcados de la invención que serían útiles no sólo en la formación de radioimágenes, sin también en ensayos, íanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar el receptor de la quimiocina en muesfras de tejido, incluyendo humano, y para identificar ligandos del receptor de la quimiocina mediante la inhibición de la unión de un compuesto radiomarcado. En consecuencia, la presente invención incluye ensayos del receptor de la quimiocina que contienen dichos compuestos radiomarcados. La preseníe invención incluye adicionalmente compuestos marcados isotópicamente de la invención. Un compuesto "marcado isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto de la invención en que uno o más átomos están reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado típicamente en la naíuraleza (concretamente, de origen natural). Los radíonúclldos adecuados que pueden incorporarse a compuesíos de la presente invención incluyen, pero sin limiíación, 2H (íambién escrito como D por deuterio), 3H (también escrito como T por triíio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36CI, d2Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123l, 124l, 125l y 1311. El radlonúclido que se incorpora a los preseníes compuesíos radiomarcados, dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para los ensayos de mareaje y compeíición del receptor de la quimiocina in vitro, los compuesíos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125l, 131l, 3dS serán generalmente los más úíiles. Para aplicaciones de formación de radioimágenes, 11C, 18F, 125l, 123l, 124l, 131I, 75Br, 76Br o 77Br serán generalmente los más útiles. Se entiende que un "compuesto radiomarcado" o "marcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radionúclido. En algunas modalidades, el radionúclido se selecciona del grupo que consiste de 3H, 14C, 125| ? 35S y 82Br Los procedimientos sinféíicos para la incorporación de radioisótopos a compuesíos orgánicos son aplicables a los compuesíos de la invención y son bien conocidos en la técnica. Un compuesío radiomarcado de la invención puede uíilizarse en un ensayo de examen para identificar/evaluar compuesíos. En términos generales, en un compuesío recién siníetizado o ideníificado (concreíameníe, compuesto de ensayo) puede evaluarse su capacidad de reducir la unión del compuesto radiomarcado de la invención al receptor de la quimiocina. En consecuencia, la capacidad de un compuesto de ensayo de compeíir con el compuesto radiomarcado para unión al receptor de la quimiocina se correlaciona directamente con su afinidad de unión. La presente invención incluye también equipos farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el traíamienío o la prevención de enfermedades asociadas a quimiocina, que incluyen uno o más envases que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I. Dichos equipos pueden incluir adicionalmente, si se desea, uno o más componentes de un equipo farmacéutico convencionales tales como, por ejemplo, envases con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, envases adicionales, etc., como resultará fácilmente evidente para los expertos en la técnica. Pueden incluirse también en el equipo insírucciones, como insertos o etiquetas, indicando las cantidades de los componentes que se van a adminisírar, direcírices para adminisíración y/o direcírices para el mezclado de los componentes. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente, incluyendo toda la técnica ciíada y las referencias bibliográficas ciíadas en la preseníe, se incorporan en esía memoria como referencia en su totalidad con cualquier fin. Aunque las muchas formas de la invención dadas a conocer en la presente constituyen las modalidades actualmente preferidas, son posibles muchas otras y los detalles adicionales de las modalidades preferidas y otras posibles modalidades no han de considerarse como limiíaciones. Se entiende que los términos uíilizados en la preseníe son merameníe descripíivos en lugar de limiíaníes, y que pueden hacerse muchos equivaleníes con diversos cambios sin apartarse del espírilu o alcance de la invención reclamada.

Claims (57)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 .- Un compuesío de fórmula
I profármaco o sal farmacéuficameníe acepíable del mismo, en donde X se selecciona del grupo que consisíe de un enlace, arilo, arilo mono o polisusliíuido, heterociclo, heterociclo mono o polisusíiíuido, heteroarilo, heteroarilo mono o polisusliíuido, carbociclo, carbociclo mono o polisustituido y (CR8R9)n, en donde n = 0-5; Y es un enlace, o se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre, nitrógeno, enlace amida, enlace tioamida, sulfonamida, cetona, -CHOH-, -CHO-alquIlo-, -alquil-O-alquilo, oxima y una urea; Z se selecciona del grupo que consiste de carbociclo, arilo, heterociclo y heteroarilo, teniendo cada uno 0-3 sustituyentes R10, en donde R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: halógeno, alquilo, aiquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxi cíclico, alcoxi heterocíclico, alcoxialquilo, alcoxialquilo cíclico, alcoxialquilo heterocíclico, alquiltioalquilo, alquiltioalquilo cíclico, alquiltioalquilo heterocíclico, tioalquilo, mono, di o trihaloalquilo, mono, di o trihaloalcoxi, nitro, amino, amino mono o disustituido, aminoalquilo mono o disustituido, carboxilo, carboxilo esterificado, carboxamido, carboxamido mono o disustituido, carbamato, carbamato mono o disusíituido, sulfonamida, sulfonamida mono o disustifuida, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo cíclico, alquilsulfonilo heterocíclico, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo, alquücarbonilo cíclico, alquilcarbonilo heterocíclico, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, íiocarboxamido, ciano, R10a-carbociclo, R10a-heíerociclo, R10a-arilo y R10a-heferoarilo, en donde R10a es H, halógeno, OH, amino, amino mono o disustiíuido, mono, di o trihaloalquilo, alcoxi, mono, di o trihaloalcoxi, carboxamida, sulfonamida, carbamato, urea o ciano; R1 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: carbociclo, heterociclo, arilo, heíeroarilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, arilalquenilo, heíeroarilalquenilo, arilaiquinilo, heteroarilalquinilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, arilcarboxamido, heteroarilcarboxamido, arilureido, heteroarilureido, ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, arilamino y heíeroarilamino, en donde el carbociclo, heíerociclo, arilo. o heteroarilo está susíiluido con 0-3 R1a, en donde R1a se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: halógeno, alquilo, alquenllo, alquinilo, alcoxi, alcoxi cíclico, alcoxi heterocíclico, alcoxialqullo, alcoxialquilo cíclico, alcoxialqullo heterocíclico, alquiltioalquilo, alquiltioalquilo cíclico, alquiltioalquilo heterocíclico, hidroxialquilo, mono, di o trihaloalquilo, mono, di o trihaloalcoxi, nitro, amino, amino mono o disustituido, aminoalquilo mono o disustiíuido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono o disustituido, aminocarbonilo cíclico, aminosulfonilo, aminosulfonilo mono o disustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo cíclico, alquilcarbonilo heterocíclico, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, formilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo cíclico, alquilsulfonilo heterocíclico, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ácido carboxílico, ácido carboxílico esíerificado, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilamino cíclico, alquilcarbonilamino heterocíclico, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, ciano, arilalquilo, heíeroarilalquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilíioalquilo, heíeroarilíioalquilo, carbamaío, carbamato mono o disustiíuido, R1b-carbociclo, R1 -heterociclo, R1b-arilo y R b-heteroarilo, en donde R1b es H, halógeno, OH, amino, amino mono o disustituido, mono, di o trihaloalquilo, alcoxi, mono, di o trihaloalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilo mono o disustiíuido, carboxamida, sulfonamida, carbamato, urea o ciano; R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: H, amino, amino mono o disusíiíuido, OH, carboxilo, carboxilo esíerificado, carboxamida, carboxamida N-monosusíiíuida y carboxamida N,N-disusfiíuida, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, tioalquilo, mono, di o trihaloalquilo, halógeno, arilo y heteroarilo; opcionalmente R y R2 pueden estar unidos entre sí formando un espirociclo; R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: H, amino, OH, alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi y tioalquilo; opcionalmente, R3 y R4 pueden ocupar múltiples posiciones en el anillo de cicloalquilo; opcionalmente, R1 y R3 pueden ciclarse formando un carbociclo o heterociclo que liene 0-3 susíituyeníes Ra, en donde Ra se selecciona del grupo que consisíe de halógeno, alquilo, alcoxi, fioalquilo, mono, di o írihaloalquilo, mono, di o írihaloalcoxi, nitro, amino, carboxilo, carboxilo esterificado, carboxamido, tiocarboxamido, ciano, arilo mono, di o polisustituido o heterociclo mono, di o polisustiíuido, opcionalmeníe, en las que dicho arilo sustituido y heterociclo sustiíuido esíán sustiíuidos con 0-3 Rb, en donde Rb se selecciona del grupo que consisíe de halógeno, alquilo, alcoxi, íioalquilo, mono, di o trihaloalquilo, mono, di o trihaloalcoxi, nitro, amino, carboxilo, carboxilo esterificado, carboxamido, tiocarboxamido y ciano; opcionalmente, R3 y R4 pueden ciclarse formando un sistema bicícllco de puente que íiene un grupo meíileno o un grupo elileno o un heíeroáíomo seleccionado del grupo que consisíe de N, O y S; opcionalmeníe, R3 y R4 pueden ciclarse formando un espirociclo; R5 se selecciona de manera índependienle del grupo que consisfe de hidrógeno, alquilo y formilo; y cuando R5 es alquilo, el nitrógeno puede estar opcionalmente en la forma N-óxido; R8 y R7 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de H; alquilo de C C?o, en el que dicho alquilo de C-pC-io puede estar opcionalmente interrumpido por oxígeno, nitrógeno o azufre; carbociclo; heíerociclo; alcoxi; cicloalcoxi; heíerocicloalcoxi; mono, di o írihaloalquilo; mono, di o Irihaloalcoxi; ariloxi; heíeroariloxi; arilalcoxi; heíeroarilalcoxi; ariloxialquilo; heteroariloxialquilo; arilalcoxialquilo; heteroarilalcoxialquilo; arilo; heteroarilo; arilalquilo; -heteroarilalquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; cicloalquiloxialquilo; heíerocicloalquiloxialquilo; aminoalquilo; aminoalquilo mono o disustituido; arilaminoalquilo; heteroarilaminoalquilo; alquiltioalquilo; cidoalquiltioalquilo; heterocicloalquilíioalquilo; ariltioalquilo; heíeroarilíioalquilo; alquilsulfonilalquilo; cicloalqullsulfonilalquilo; heterocicloalquilsulfonilalquilo; arilsulfonilalquilo; heteroarilsulfonilalquilo; aminocarbonilo; amlnocarbonilo mono o disusíiíuido; aminocarbonilalquilo; aminocarbonilalquilo mono o disusíiíuido; alquilcarbonilalquilo; cicloalquilcarbonilalquilo; heíerocicloalquilcarbonilalquilo; alquilcarbonilaminoalquilo; cicloalquilcarbonilaminoalquilo; heíerocicloalquilcarbonilaminoalquilo; arilcarbonilaminoalquilo; heteroarilcarbonilaminoalquilo; arilsulfonllaminoalquilo y heteroarilsulfonilaminoalquilo; opcionalmeníe, R6 y R7 pueden ciclarse formando un carbociclo o heíerociclo, o un espirociclo o espiroheferociclo; R8 y R9 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H,
OH, amino, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquiio, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, amino mono o disustiíuido, un carbociclo y un heterociclo; opcionalmente, R8 y R9 pueden ciclarse formando- un carbociclo o heterociclo de 3-7 miembros; y r = 0-3. . . 2.- Un compuesto de fórmula II: . 11 profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X se selecciona del grupo que consiste de un enlace, arilo, arilo mono o polisustiíuido, heterociclo, heterociclo mono o polisusíiíuido, heíeroarilo, heleroarilo mono o polisustiíuido, carbociclo, carbociclo mono o polisusíituido y (CR8R9)n, en donde n = 0-5; Y es un enlace, o se selecciona, del grupo que consisfe de oxígeno, azufre, niírógeno, enlace amida, enlace íioamida, sulfonamida, ceíona, -CHOH-, -CHO-alquilo-, -alquil-O-alquilo, oxima y una urea; Z se selecciona del grupo que consisíe de carbociclo, arilo, heíerociclo y heteroarilo, teniendo cada uno 0-3 sustituyentes R10, en donde R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxi cíclico, alcoxi heterocíclico, alcoxialquilo, alcoxialqullo cíclico, alcoxialquilo heíerocíclico, alquiltioalquilo, alquiltioalquilo cíclico, alquiltioalquilo heterocíclico, tioalquilo, mono, di o trihaloalquilo, mono, di o frihaloalcoxi, niíro, amino, amino mono o disustiíuido, aminoalquilo mono o disusfiíuido, carboxilo, carboxilo esíerificado, carboxamido, carboxamido mono o disusíiíuido, carbamaío, carbamato mono o disustiíuido, sulfonamida, sulfonamida mono o disusíiíuida, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo cíclico, alquilsulfonilo heterocíclico, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo cíclico, alquilcarbonilo heterocíciico, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, tiocarboxamido, ciano, R10-carbociclo, R10a-heterociclo, R10a-arilo y R10a-heteroarilo, en donde R10a es H, halógeno, OH, amino, amino mono o disustituido, mono, di o trihaloalquilo, alcoxi, mono, di o trihaloalcoxi, carboxamida, sulfonamida, carbamato, urea o ciano; R1 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: carbociclo, heterociclo, arilo, heíeroarilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, -arilalquenilo, heíeroarilalquenilo, arilalquinilo, heíeroarilalquinilo, arilaminocarbonilo, heíeroarilaminocarbonilo, arilcarboxamido, heíeroarilcarboxamido, arilureido, heteroarilureido, ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, arilamino y heteroarilamino, en donde el carbociclo, heíerociclo, arilo o heteroarilo está susfiíuido con 0-3 susfiíuyeníes R1a, en donde R1a se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxi cíclico, alcoxi heíerocíclico, alcoxialquilo, alcoxialquilo cíclico, alcoxialquilo heterocíclico, alquilíioalquilo, alquiltioalquilo cíclico, alquiltioalqullo heterocíclico, hidroxialquilo, mono, di o írihaloalquilo, mono, di o frihaloalcoxi, nitro, amino, amino mono o disustiíuido, aminoalquilo mono o disusíifuido, amlnocarbonilo, aminocarbonilo mono o disuslituido, aminocarbonilo cíclico, aminocarbonilo heterocíclico, aminosulfonilo, aminosulfonilo mono o disustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo cíclico, alquilcarbonilo heterocíclico, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, formilo, alqullsulfonilo, alquilsulfonilo cíclico, alquilsulfonilo heterocícllco, ariisulfonilo, heteroarllsulfonilo, ácido carboxílico, ácido carboxílico esíerificado, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilamino- cíclico, alquilcarbonilamino heíerocíclico, arilcarbonilamino, heíeroarilcarbonilamino, ciano, arilalquilo, heíeroarilalquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, heteroarilíioalquilo, carbamato, carbamato mono o disusíifuido, R1 -carbociclo, R1b-heíerociclo, R1b-arilo y R1b-heíeroarilo, en donde R1b es H, halógeno, OH, amino, amino mono o disusíituido, mono, di o írihaloalquilo, alcoxi, mono, di o írihaloalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilo mono o disusíiíuido, carboxamida, sulfonamida, carbamaío, urea o ciano; R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consisíe de: H, amino, amino mono o disustituido, OH, carboxilo, carboxilo esterificado, carboxamida, carboxamida /V-monosustituida, carboxamida ?/./V-disustituida, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, tioalquilo, mono, di o trihaloalquilo, halógeno, arilo y heteroarilo; opcionalmeníe R1 y R2 pueden esíar unidos entre sí formando un espirociclo; R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: H, amino, OH, alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heíeroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi y tioalquilo; opcionalmente, R3 y R4 pueden ocupar múltiples posiciones en el anillo cicloalquilo; opcionalmente, R1 y R3 pueden ciclarse formando un carbociclo o heterociclo que tiene cada uno 0-3 sustituyentes Ra, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alcoxi, tioalquilo, mono, di o trihaloalquilo, mono, di o trihaloalcoxi, niíro, amino, carboxilo, carboxilo eslerificado, carboxamido, tiocarboxamido, ciano, arilo mono, di o polisustituido o heterociclo mono, di o polisustiíuido, opcionalrnente, en las que dicho arilo sustiíuido y heíerociclo sustituido están sustituidos con 0-3 Rb, en donde Rb se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alcoxi, íioalquilo, mono, di o írihaloalquilo, mono, di o trihaloalcoxi, nitro, amino, carboxilo, carboxilo esterificado, carboxamido, fiocarboxamído y ciano; opcionalmeníe, R3 y R4 pueden ciclarse formando un sistema bicíclico de puente que íiene un grupo meíileno o un grupo etileno o un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y
S; opcionalmente, R3 y R4 pueden ciclarse formando un espirociclo; R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y formilo; y cuando R5 es alquilo, el nitrógeno puede estar opcionalmente en la forma N-óxido; R6 y R7 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de H; alquilo de C-1-C10, en el que dicho alquilo de C-i-C-io puede esíar opcionalmeníe interrumpido por oxígeno, nifrógeno o azufre; carbociclo; heterodclo; alcoxi; cicloalcoxi; heterocicloalcoxi; mono, di o trihaloalquilo; mono, di o írihaloalcoxi; ariloxi; heíeroariloxi; arilalcoxi; heíeroarilalcoxi; ariloxialquilo; heíeroariloxialquilo; arilalcoxialquilo; heteroarilalcoxialquilo; arilo; heteroarilo; arilalquilo; heíeroarilalquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; cicloalquiloxialquilo; heíerocicloaiquiloxialquilo; aminoalquilo; aminoalqullo mono o disustifuido; arilaminoaiquilo; heíeroarilaminoalquilo; alquiltioalquilo; cicloalquiltioalquilo; heterocicloalquilíioalquilo; arilíioalquilo; heíeroarilíioalquilo; alquilsulfonilalquilo; cicloalquilsulfonilalquilo; heterocicloalquilsulfonilalquilo; arilsulfonilalquilo; heteroarilsulfonilalquilo; aminocarbonilo; aminocarbonilo mono o disustituido; aminocarbonilalquilo; aminocarbonilalquilo mono o disustiíuido; alquilcarbonilalqullo; cicloalquilcarbonilalquilo; heterocicloalquilcarbonilalquilo; alquilcarbonilaminoalquilo; cicloalquilcarbonilaminoalquilo; heterocicloalquilcarbonilaminoalquilo; arilcarbonilaminoalquilo; heíeroarilcarbonilaminoalquilo; arilsulfonilaminoalquilo y heíeroarilsulfonilamlnoalquilo; opcionalmente, R6 y R7 pueden ciclarse formando un carbociclo o heterociclo, o un espirociclo o espiroheterociclo; R8 y R9 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, OH, amino, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, amino mono o disustituido, un carbociclo y un heterociclo; y opcionalmente, R8 y R9 pueden ciclarse formando un carbociclo o heterociclo de 3-7 miembros. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque X es un enlace, heteroclclo, heterociclo mono o polisustiíuido, heíeroarilo, heferoarilo mono o polisustituido o (CR8R9)n, en donde n = 0-3. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque X es un heterociclo, heterociclo mono o polisustituido, heteroarilo o heteroarilo mono o polisusíituido.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracíerizado además porque X es (CR8R9)n, en donde n = 0-3.
6.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque X es CH2.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Y es un enlace o -alquil-O-alquilo-.
8.- El compuesfo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque -X-Y- es -(CR8R9)n-NH-CO-, -alquil-O-alquilo-, heterocíclo o heíeroarilo.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque -X-Y- es -CH2-NH-CO-, -CH2-0-CH2-, azetidina, pirrolidina, piperidina, imidazol o 4,5-dihidroisoxazol.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque -X-Y- es -CH2-NH-CO-,
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Z es arilo o heteroarilo, cada uno sustiíuido con 0-3 susíituyeníes R10.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Z es arilo de 6 miembros o heteroarilo de 6 miembros, cada uno sustituido con 0-3 sustituyentes R10.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Z es fenilo, piridilo o pirimidinilo", cada uno sustiíuido con 0-3 sustituyeníes R10.
14.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Z es fenilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno sustiíuido con al menos un mono, di o trihaloalquilo.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Z es I T X i
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Z es:
17.- E! compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R1 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido con 0-3 R1a.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R1 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridacinilo o tiazolilo, cada uno sustiíuido con 0-3 R1a.
19.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R1 es arilo o heteroarilo, cada uno susfiíuido con 0-3 R1a alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo mono o disusíiíuido, aminocarbonilo, amlnocarbonilo mono o disustituido, aminocarbonilo cíclico, alquilcarbonilo, formilo, ácido carboxílico, carbamato, carbamato mono o disustiíuido, R1 -arilo o R1b-heíeroarilo.
20.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R1 es arilo o heteroarilo, cada uno sustiíuido con 0-1 R1b-arilo o R1b-heíeroarilo.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R1 es arilo o heteroarilo, cada uno susíiíuido con fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracíerizado además porque R1 es heíeroarilo sustituido con fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R2 es H u OH.
24.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R2 es OH.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R1 es arilo o heteroarilo, cada uno sustiíuido con 0-1 R1b-arilo o R1b-heíeroarilo; y R2 es OH.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R3 y R4 son ambos H.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R5 es H.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C-i-C-io, hidroxialquilo y alcoxialquilo.
29.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracíerizado además porque uno de R6 y R7 es H y el oíro es H, alquilo de C-I-C-I O, hidroxialquilo o alcoxialquilo.
30.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracíerizado además porque R6 y R7 son ambos H.
31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque r es 1.
32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: X es un enlace, helerociclo, heterociclo mono o polisustituido, heteroarilo, heteroarilo mono o polisustituido o (CR8R9)n, en donde n = 0-3; Y es un enlace o -alquil-O-alquilo; Z es arilo o heteroarilo, cada uno sustiíuido con 0-3 sustituyentes R1 °; R es arilo o heteroarilo, cada uno susíituido con 0-3 R1a; R2 es H u OH; R3 y R4 son ambos H; R5 es hidrógeno, alquilo o formilo; R6 y R7 son H, alquilo de CrC10, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R8 y R9 son ambos H; y r es 1.
33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque -X-Y- es -(CR8R9)n-NH-CO-, -alquil-O-alquilo-, heterociclo o heteroarilo; Z es arilo o heíeroarilo, cada uno sustiíuido con 0-3 susíiíuyenles R1 °; R1 es arilo o heíeroarilo, cada uno sustituido con 0-3 R1a; R2 es H u OH; R3 y R4 son ambos H; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son ambos H; R8 y R9 son ambos H; y r es 1.
34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque -X-Y- es -CH2-NH-CO-; Z es fenilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con al menos un mono, di o trihaloalquilo; R1 - es arilo o heteroarilo, cada uno sustiluido con fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo o ¡midazolilo; R2 es OH; R3 y R4 son ambos H; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son ambos H; R8 y R9 son ambos H; y r es 1.
35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque -X-Y- es -CH2-NH-CO-; Z es fenilo sustituido con al menos un mono, di o trihaloalquilo; R1 es heíeroarilo susíiíuido con piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo; R2 es OH; R3 y R4 son ambos H; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son ambos H; R8 y R9 son ambos H; y r es 1.
36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: N-(2-{(3S)-3-[(4-hidroxi-4-fenilciclohexil)amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil)-3-(írifluoro-metil)benzamida, N-(2-{(3S)-3-[(4-hidroxi-4-piridin-2-ilciclohex¡l)amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxoeíil)-3-(írifluorometil)benzamida, N-(2-{(3S)-3-[(4-hidroxi-4-pir¡din-2-ilciclohex¡l)(meí¡l)amino]p¡rrol¡din-1-il}-2-oxoef¡l)-3-(írifluorometil)-benzamlda, N-{2-[(3S)-3-({4-hidroxi-4-[5-(metoximetil)piridin-2-il]c¡clohexil}amino)-pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3-(trifluorometil)benzamida, N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[(dimetilam¡no)meíil]piridin-2-il}-4-hidroxiciclohexll)-amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxoeíil)-3-(írifluorometil)benzamlda, N-[2-((3S)-3-{[4-hidroxi-4-(4-meíilfenil)ciclohexil]am¡no}pirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(írifluoromeíil)-benzamida, N-(2-{(3S)-3-[(4-hidrox¡-4-piridin-3-ilciclohexil)amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoeíil)-3-(írifluorometil)benzamida, N-(2-{(3S)-3-[(4-hidroxi-4-piridin-4-ilciclohexil)amino]pirrolldin-1 -il}-2-oxoeíil)-3-(trifluorometil)benzamida, N-[2-((3S)-3-{[4-hidroxi-4-(5-metilpirid¡n-2-il)ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(trifluorometll)benzamida, N-[2-((3S)-3-{[4-hidroxi-4-(4-metilpiridin-2- _ il)ciclohex¡l]amino}pirrolldin-1 -il)-2-oxoetil]-3-(ír¡fluoromeíil)benzamida, N-[2- ((3S)-3-{[4-hidroxi-4-(6-metilpiridin-2-il)c¡clohexil]amino}pirrolidin-1-¡l)-2-oxoetil]-3-(trifluoromeíil)benzamida, N-[2-((3S)-3-{[4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-2-il)ciclohexil]amino}pirrol¡din-1-il)-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida, N-[2-((3S)-3-{[4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-3-il)ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida, 3-(trifluorometil)-N-[2-((3S)-3-{[4-hidroxi-4-(5-metil-1 ,3-tiazol-2-il)ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il)-2-oxoetil]benzamida, 3-(írifluorometll)-N-{2-[(3S)-3-({4-hidroxi-4-[5-(1-hidroxi-1-meíileí¡l)-1 ,3-íiazol-2-il]ciclohexil}amino)pirrolidin-1-il]-2-oxoeí¡l}benzamida, 3-(írifluoromeíil)-N-{2-[(3S)-3-({4-hidrox¡-4-[5-(metoximeíil)-1 ,3-íiazol-2-il]ciclohexil}am¡no)pirrolidin-1-il]-2-oxoeíil}benzamida, 2-(1-hidroxi-4-{[(3S)-1-({[3-(írifluoromeíil)benzoil]-amino}acetil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexil)-N-meíii-1 ,3-tiazol-5-carboxamida, N-etil-2-(1-hidrox¡-4-{[(3S)-1-({[3-(írifluorometil)benzoil]amino}acefil)-pirrolidin-3-il]amino}ciclohexil)-1 ,3-íiazol-5-carboxamida, N-{2-[(3S)-3-({4-hidroxi-4-[5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)-1 ,3-íiazol-2-il]ciclohexil}amino)pirrolidin-1 -il]-2-oxoetil}-3-(írifluoromeíil)benzamida, 3-(frifluorometil)-N-{2-[(3S)-3-({4-hidroxi-4-[2- (metoximetil)-1 ,3-íiazol-5-il]ciclohexil}amino)pirrolidin-1-ilj-2-oxoetil}benzamida, 3-(trifluorometil)-N-[2-((3S)-3-{[4-hidroxi-4-(2-metil-1 ,3-tiazol-5-il)ciclohexil]-amino}pirrolidin-1-il)-2-oxoeíll]benzamida, 3-(trifluorometil)-N-[2-((3S)-3-{[4-(2-et¡l-1 ,3-íiazol-5-il)-4-hidroxiciclohexil]-amino}pirrol¡din-1-il)-2-oxoetil]benzam¡da, N-[2-((3S)-3-{[4-hidroxi-4-(2-isopropil-1 ,3-tiazol-5-il)ciclohexil]amino}-pirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(írifluoromet¡l)benzamida, N-[2-(3S)-(3-{[4-hidroxi-4-(5-piridin-3-il-1 ,3-tiazol-2-il)ciclohexil]metil}-pirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)-benzamida, N-[2-({(3S)-1 -[4-hidroxi-4-(5-piridin-2-il-1 ,3-tlazol-2-ll)ciclohexil]- pirrolidin-3-il}amino)-2-oxoeíil]-3-(írifluorometil)benzamida, N-(2-{(3S)-3-[(4-hidroxi-4-piridacin-3-¡lciclohexil)amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoeíil)-3-(frifluoromeíil)-benzamida, N-(2-{(3S)-3-[(4-hidroxi-4-piracin-2-ilciclohexil)amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoeíil)-3-(írifluoromeíil)benzamida, N-(2-{(3S)-3-[(4-hidroxi-4-pirim¡din-2-ilciclohexil)amino]pirrolidin-1 -il}-2-oxoetil)-3-(trifluoromeíil)benzamida, 6-(1 -hidroxi-4-{[(3S)-1-({[3-(trifluorometil)benzoil]amino}aceíil)pirrolidin-3-iljamino}-ciclohex¡l)-N-melilnicoí¡namida, 6-(1-hidroxi-4-{[(3S)-1-({[3-(trifluoromeíil)-benzoil]amino}acetíl)plrrolidin-3-il]amino}ciclohexil)-N,N-dimetilnicofinam¡da, N-{2-[(3S)-3-({4-hidroxi-4-[5-(pirrolid¡n-1-ilcarbonil)pirídin-2-il]ciclohexil}-amino)-pirrolidin-1 -il]-2-oxoefil}-3-(írifluoromeíil)benzamida, N-[2-((3S)-3-[4-(5-bromopiridin-2-il)-4-hidroxiciclohexil]aminopirrolidin-1-il)-2-oxoeíil]-3-(írifluorometil)benzamida, N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(2-formilfenil)piridin-2-ilj-4-hidroxiciclohex¡l}amino)-pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3-(írifluorometil)benzamida, bis(írifluoroaceíaío) de N-(2-(3S)-3-[(4-hidroxi-4-5-[2-(hidroximet¡l)fenil]-piridin-2-¡lciclohexil)amino]pirrolidin-1 -il-2-oxoeíil)-3-(írifluoromelil)benzamida, bis(trifluoroacetato) de N-[2-((3S)-3-[4-hidroxi-4-(4-pirimidin-2-ilfenil)-ciclohexil]aminopirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(írifluoromeíil)benzamida, N-[2-((3S)-3-{[4-h¡droxi-4-(5-fenilpiridin-2-il)cíclohexil]amino}p¡rrolidin-1-¡l)-2-oxoetil]-3-(írifluoromeiil)benzamida, N-{2-[(3S)-3-({4-hidroxi-4-[5-(1 ,3-í¡azol-2-il)pirid¡n-2-íl]ciclohexil}amino)-pirrolidin-1 -il]-2-oxoeíil}-3-(frifluoromeíil)benzamida, N-[2-((3S)-3-{[4-hidroxi-4-(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)ciclohexil]amino}-pirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida, N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[3-(aminocarbonil)-fenil]piridin-2-il}-4-hidroxiciclohexil)-amlno]pirrolidin-1-il}-2-oxoel¡l)-3- (trifluorometil)benzamida, N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[2-(aminocarbonil)fenil]piridin-2-il}-4-hidroxiciclohexil)-amino]pirrolidin-1-¡l}-2-oxoetil)-3-(írifluorometil)-benzamida, N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(3-acetilfenil)piridin-2-il]-4-hidroxiciclohexil}-amino)-pirrolidin-1-il]-2-oxoeíil}-3-(írifluorometil)benzamida, ácido 3-[6-(1-hidroxi-4-{[(3S)-1-({[3-(írifluorometil)benzoil]amino}acetil)-pirrolidin-3-il]amino}-ciclohexil)piridin-3-il]benzoico, N-(2-{(3S)-3-[(4-hidroxi-4-{5-[3-(hidroximetil)-fenil]piridin-2-il}ciclohexil)-amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)-benzamida, N-[2-((3S)-3-{[4-hidrox¡-4-(5-pirimidin-5-ilpiridin-2-¡l)c¡clohexil]-am¡no}-pirrolidin-1-il)-2-oxoeíil]-3-(írifluorometil)benzamida, N-[2-((3S)-3-{[4-(3,3'-b¡pir¡din-6-il)-4-hidroxiciclohexil]amino}pirrolidin-1-¡l)-2-oxoefil]-3- (irifluorometil)benzamida, N-[2-((3S)-3-{[4-(3,4'-bipirid¡n-6-il)-4-hidroxiciclohexil]amino}pirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida, N-[2-((3S)-3-{[4-hidroxi-4-(5-piracin-2-ilpiridin-2-il)ciclohexil]amino}-pirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida, N-[2-((3S)-3-{[4-hidroxi-4-(4-isoxazo!-4-ilfenil)ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(trifluoromelil)benzamida, N-{2-[(3S)-3-({4-hidroxi-4-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenil]ciclohexil}amino)-pirrolidin-1 -il]-2-oxoetil}-3-(írifluorometil)benzamida, 4'-(1-hidroxi-4-{[(3S)-1-({[3- (írifluoromefil)benzoil]amino}acelil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexil)bifenil-2-carboxamida, N-[2-((3S)-3-{[4-(2'-formilbifenil-4-il)-4-h¡droxiciclohex¡l]-amino}pirrol¡din-1-il)-2-oxoeíil]-3-(trifluorometil)benzamída, N-{2-[(3S)-3-({4-hidroxi-4-[2'-(hidroximetil)bifenil-4-il]ciclohexil}amino)-pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3-(lrifluoromeíil)benzamida, N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(3,5-dimeíilisoxazol-4-il)piridin-2-il]-4-hidroxiciclohex¡l}-amino)pirrolid¡n-1-il]-2-oxoeíil}-3-(írifluorometil)- benzamida, N-{2-[(3S)-3-({4-h¡droxi-4-[5-(1 ,3-oxazol-2-il)piridin-2-¡l]ciclohex¡l}-amino)-pirrolidin-1 -il]-2-oxoetil}-3-(tr¡fluorometil)benzamida, 1 -Piridin-2-il-4-[(3S)-1-(3-[3-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol-5-ilcarbonil)pirrolidin-3-iljaminociclohexanol, 1 -[5-(1 ,3-oxazol-2-il)piridin-2-il]-4-{[(3S)-1 -({3-[3-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol-5-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}-ciclohexanol, 1 -{5-[(dimetilam¡no)met¡l]pir¡din-2-¡l}-4-{[(3S)-1 -({3-[3- (trifluorometil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol-5-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}-ciclohexanol, 1 -(5-pirimidin-2-ilp¡ridin-2-il)-4-{[(3S)-1 -({3-[3-(írifluoromet¡l)fenil]-4,5-dihidro¡soxazol-5-il}carbonil)pirrolidin-3-il]am¡no}ciclohexanol, N-(2-{(2R,4S)-4-[(4-hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil)amino]-2-meíilpirrolidin-1 -il}-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida, N-{2-[(2S,4S)-4-[(4-hidroxi-4-piridin-2-¡lciclohex¡l)amino]-2-(metoximetil)-pirrol¡din-1-¡l]-2-oxoel¡l}-3-(írifluorometil)-benzamida, N-(2-{(2S,4S)-2-(eíoximeíil)-4-[(4-hidroxi-4-piridin-2-¡lciclohexil)-am¡no]-pirrolidin-1-il}-2-oxoeíil)-3-(trifluorometil)benzamida, N-(2-{(2S,4S)-2-(1-hidroxi-1-meíileíil)-4-[(írans-4-hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil)amino]pirrolidin-1-. il}-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida, N-(2-{(2S,4S)-2-[1-hidroxieíil]-4-[(4-h¡droxi-4-piridin-2-ilc¡clohexil)amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)-benzamida, N-{2-[(2S,4S)-4-[(4-hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil)amino]-2-(1-metoxi-1-metilelil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3-(trifluorometil)benzamida, N-(2-{(2S,4S)-4-[(4-hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil)amino]-2-[(1S)-1-metoxietil]- -pirrolidin-1-il}-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida, N-(2-{(4S)-4-[(4-hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil)amino]-2.2-dimeíilpirrolidin-1-il}-2-oxoeíil)-3-(írifluorometil)-benzamida, N-(2-{(2S,4S)-4-[(4-hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil)amino]-2- isopropil-pirrolidin-1-il}-2-oxoeíil)-3-(trifluorometil)benzamida, N-{2-[(2S,4S)-4- ({4-hidroxi-4-[5-(meíoximet¡l)p¡ridin-2-il]c¡clohexil}amino)-2-(meíoximeíil)- pirrolidin-1 -il]-2-oxoel¡l}-3-(írifluorometil)benzamlda, N-{2-[(2S,4S)-4-[(4-{5- [(dimeíilamino)meíil]piridin-2-il}-4-h¡droxiciclohexil)-amino]-2-(meíoximetil)-pirrolidin-1-il]-2-oxoeí¡l}-3-(trifluorometil)benzam¡da, y N-{2-[(2S,4S)-4-[(4-hidroxi-4-pir¡din-2-ilc¡clohexil)amino]-2-(isopropoxi-metil)pirrolid¡n-1-¡l]-2-oxoeíil}-3-(írifluorometil)benzamida.
37.- El compueslo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de: N-{2-[(2S,4S)-4-{[4-hidroxi-4-(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)ciclohexil]amino}-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3-(trifluorometil)benzamida; N-(2-{(3S)-3-[[4-hidroxi-4-(5-piracin-2- ¡lpiridin-2-il)ciclohexil](met¡l)amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)-benzamida; N-(2-{(3S)-3-[{4-hidroxi-4-[5-(1 ,3-oxazol-2-il)pirid¡n-2-il]ciclohexil}-(metil)-amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetll)-3-(trifluoromet¡l)benzamida; 1-pirldin-2-il-4-{[(3S)-1 -({1 -[3-(trifluorometil)fenil]plperidin-4-il}carbonil)-pirrol¡din-3-il]amino}-ciclohexanol; 1 -(5-p¡rimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-{[(3S)-1 -({1 -[3-(trlfluorometil)-fenil]p¡peridin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; 1-(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-{[(3S)-1-({1-[3-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-3-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; 1 -(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-{[(3S)-1 -({1 -[3-(trifluorometil)fenil]azeíidin-3-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}c¡clohexanol; 1 -(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-{[(3S)-1-({1-[6-(trifluorometil)p¡ridin-2-il]piperidin-4-il}carbonil)pírrolidin-3-il]amino}c¡clohexanol; 1-piridin-2-il-4-{[(3S)-1-({1-[6- (trifluoromet¡l)pirid¡n-2-¡l]p¡peridin-4-il}carbon¡l)pirrolid¡n-3-il]am¡no}ciclohexanol; 1-(6-pirimidin-2-ilpirid¡n-3-il)-4-{[(3S)-1-({1-[6-(trifluorometil)pirim¡din-4-il]piperidin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; 1-piridin-2-il-4-{[(3S)-1-({1-[6-(tr¡fluorometil)pirimidin-4-iI]piperidin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}-ciclohexanol; 1-piridin-2-il-4-{[(3S)-1-({1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; 1 -(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; 1-[5-(1 ,3-oxazol-2-il)piridin-2-il]-4-{[(3S)-1-({1-[4- (trifluorometil)piridin-2-ii]piperidin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; 1 -(5-piracin-2-ilpiridin-2-il)-4-{[(3S)-1 -({1 -[4-(tr¡fluoromet¡l)piridin-2-¡l]piperidin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; 1-(5-metilpiridin-2-il)-4-{[(3S)--1-({1-[4-(trifluorometil)p¡r¡din-2-il]piperidin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}-ciclohexanol; 1 -(3,3'-bipirid¡n-6-il)-4-{[(3S)-1 -({1 -[4-(trifluorometil)piridin-2-il]p¡peridin-4-il}carbonil)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]am¡no}ciclohexanol; 1-(3,4'-blpiridin-6-il)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(tr¡fluoromelil)pir¡din-2-il]piperidin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; 1-(5-metoxipiridin-2-il)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(trifluorometil)-piridin-2-il]piperidin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; 1-[5- (metoximetil)pir¡din-2-il]-4-{[(3S)-1-({1-[4-(írifluorometil)pir¡din-2-il]piperidin-4-il}carbonil)plrrolidin-3-¡l]amino}ciclohexanol; 6-(1 -hidroxi-4-{[(3S)-1 -({1 -[4- (trifluorometil)pir¡din-2-il]piperidin-4-il}carbonil)pirrolidin-3-¡l]amino}cíclohexil)-nicotinamida; 6-(1-hidroxi-4-{[(3S)-1-({1-[4-(trifluorometil)p¡ridin-2-¡l]piperidin-4-il}carbonil)pirrol¡din-3-il]amino}ciclohexil)-N-meíilnicoíinamida; 1-(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(írifluoromeíil)pirimidin-2-¡l]piperidín-4-il}carbonil)-pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; 1-(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-¡l)-4-{[(3S)-1-({1-[6- (írifluoromef¡l)pirid¡n-2-il]pirrolídin-3-il}carbonil)plrrolidin-3-il]amino}c¡clohexanol; 1 -(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-{[(3S)-1 -({1 -[5-(trifluorometil)p¡ridin-2-il]pirrolidin-3-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; 1-(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(trifluoromeíil)pir¡midin-2-il]pirrolid¡n-3-il}carbonil)p¡rrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; 1 -(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-{[(3S)-1 -({(3R)-1 -[4- (írifluorometil)piridin-2-¡l]piperídin-3-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; 1 -(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-{[(3S)-1 -({(3S)-1 -[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-3-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; 1-(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]azeíidin-3-il}carbonil)-pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; 1-(6-pirim¡din-2-ilp¡ridín-3-¡l)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(trifluorometil)pir¡din-2-il3-1 H-imidazol-4-il}carbonil)pirrolidin-3-il]amino}-ciclohexanol; 1-(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-{[(3S)-1-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metoxi}acetil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; y 1 -(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-4-{[(3S)-1-({[4-(trifluorometil)-2-fenil]metoxi}-acetil)pirrolidin-3-il]amino}-ciclohexanol.
38.- Una composición que comprende además un compuesío como el que se define en la reivindicación 1 y un portador farmacéuticameníe acepíable.
39.- El uso de un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el traíamienfo de inflamación, artritis reumatoide, aferosclerosis, dolor neuropático, lupus, lupus eritemaíoso sistémico, resíenosis, írasíornos inmunes y rechazo de íransplaníe en un mamífero.
40.- El uso de un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para modular la actividad recepíor de la quimiocina en un mamífero.
41.- El uso de un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el íraíamienío de una • afección o enfermedad mediada por CCR2 en un sujeto.
42.- El uso de un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el traíamiento de una afección o enfermedad mediada por CCR5 en un sujeto.
43.- Un método de modulación de la acfividad de un recepíor de la quimiocina, el método comprende poner en contacto el receptor de la quimiocina con un compuesto como el que se define en la reivindicación 1.
44.- El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque el receptor de la quimiocina es CCR2 o CCR5.
45.- El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque la modulación es inhibición.
46.- El uso de un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el traíamiento de una - enfermedad asociada a la expresión o acíividad de un recepíor de la quimiocina en un pacieníe.
47.- El uso que se reclama en la reivindicación 46, en donde el receptor de la quimiocina es CCR2 o CCR5.
48.- El uso que se reclama en la reivindicación 46, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria.
49.- El uso que se reclama en la reivindicación 46, en donde la enfermedad es un trastorno inmune.
50.- El uso que se reclama en la reivindicación 46, en donde la enfermedad es artritis reumaíoide. aferosclerosis, lupus, esclerosis múltiple, dolor neuropático, rechazo de transplaníe, diabeíes u obesidad.
51.- El uso que se reclama en la reivindicación 46, en donde la enfermedad es cáncer.
52.- El uso que se reclama en la reivindicación 51 , en donde el cáncer se caracteriza por macrófagos asociados al tumor.
53.- El uso que se reclama en la reivindicación 51 , en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovario o mieloma múlíiple.
54.- El uso que se reclama en la reivindicación 46, en donde la enfermedad o afección es una infección viral.
55.- El uso que se reclama en la reivindicación 54, en donde la infección viral es infección por VIH.
56.- El uso de un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el traíamienío de infección por VIH en un paciente.
57.- El uso que se reclama en la reivindicación 56, en donde al menos un agente antiviral también es administrable simultánea o secuencialmeníe.
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