JP4577732B2 - ベンゾフラン誘導体を含有する固形医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、一般的に、活性成分としてベンゾフラン誘導体を含有する新規な経口投与用医薬組成物に関する。
より詳しくは、この発明は、活性成分として抗不整脈活性を有する新規な経口投与用医薬組成物に関する。
この発明の明細書で、表現“抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体”は、米国特許第3,248,401号、同第5,223,510号、ヨーロッパ特許EP338,746号ならびに特許出願WO 88/07996号、WO 89/02892号、WO 90/02743号およびWO 94/29289号に記載されたものから選択されるベンゾフラン化合物を意味すると理解されるべきである。
これらの化合物の全ての中で、好ましいものとして、米国特許第3,223,510号に記載の2-n-ブチル-3-［4-（3-ジ-n-ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］-5-メチルスルホナミドベンゾフランまたはドロネダロンおよびその医薬的に受容な塩、米国特許第3,248,401号に記載の2-n-ブチル-3-（3,5-ジヨード-4-ジエチルアミノエトキシベンゾイル）-ベンゾフランまたはアミオダロンおよびその医薬的に受容な塩が挙げられる。
同様に、表現“固形医薬組成物”とは、活性成分と賦形剤とからなり、これらの剤が本質的に粉末形態である、室温で錠剤化できる粉末状の固形剤から全体が形成された医薬組成物に本質的に関すると理解さるべきである。
結果として、適度の温度（＜７０℃）にされた際にペーストまたは蝋状の物質から形成された所謂半固体の医薬組成物は、この発明の一部を形成しない。
この明細書で用いられる抗不整脈化合物、特に塩酸塩の形でのドロネダロンとアミオダロンは、水性媒体での溶解性が低い特徴がある。
たとえば、ドロネダロン塩酸塩の室温およびpHの関数としての溶解曲線は、pH3〜5の値で、約1〜2mg/mlの最大溶解度で、pHが約6〜7では溶解度が非常に低くpH＝7でわずか10μg/mlである。
アミオダロン塩酸塩については、室温での溶解度はpH3〜4の範囲に0.3〜0.9mg/mlで、pH＝7ではほんの数μg/mlである。
従って、ドロネダロン塩酸塩の400mgを、pH＝4に緩衝させた（水性0.1M NaH2PO4液）水性媒体200mlに緩衝できる。
一方、pH7の緩衝水性溶液で1/10に希釈したこの媒体（最終媒体のpHは6.7）では、ドロネダロン塩酸塩は沈殿する。これらの溶解度性能は、胃腸管で記録されるものに類似していることから、ドロネダロン塩酸塩は、胃中ではその溶解に望ましい酸性条件に付されるが、一方腸に一旦入るとpH＝6〜7の媒体、すなわち沈殿をするであろう非溶解性媒体となることが想定される。
この腸媒体での挙動は、生体内で、ドロネダロン塩酸塩の低い生体利用性と、食物と共に、また食物なしの投与で観察される差異を多分説明できることになる。これは、ドロネダロン塩酸塩の犬と人での生体利用性が食物、特に脂肪の摂取後に増加することが観察されており、このものが活性成分の沈殿速度を大いに修飾し、またエマルジョン形になるのを助けているからである。
食物の吸収は、アニオン界面活性剤である胆汁塩の分泌を向上させることから、ドロネダロン塩酸塩の溶解化に好ましい影響を与えたかとみられる。
しかし、反対に、この目的で行ったテストでは、この活性成分は、タウロコール酸ナトリウムのような胆汁塩の存在で沈殿することを示した。
ドロネダロン、アミオダロンまたはそれらの医薬的に受容な塩について、中性媒体での沈殿を避けることおよび活性成分の血漿への吸収変動が減少、すなわち食物の存在に関係なく受容な生体利用性を与える医薬組成物の開発が基本的な興味として残されている。
ここに、非イオン親水性界面活性剤と、ドロネダロン、アミオダロンまたはこれらの医薬的に受容な塩との組合せが、中性媒体中での活性成分の溶解化を保持し、人で血中への吸収変動性を減じうることを意外にも見出した。
この観察はすべて非常に意外なものである。なぜなら犬で行なった初期のテストでは、非イオン親水性界面活性剤がドロネダロン塩酸塩の急速な生態利用性を増加することができ、同時に活性成分の血漿への吸収の変動性を減じうるものであるということを示すことができなかったからである。
かくしてこの発明は、活性成分として抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体またはその医薬的に受容な塩の１つと、医薬的に受容な非イオン親水性界面活性剤と任意に1以上の医薬賦形剤とを組み合わせての固形医薬組成物に関する。
この医薬組成物は割れることができてもできなくてもよい錠剤、顆粒、ゼラチンカプセルまたは単位小袋での粉末のような経口投与に適する固形医薬型であることができる。
結果としてこの発明の他の主題は錠剤、顆粒、ゼラチンカプセルまたは粉末型での上記経口医薬組成物に関する。
この発明の医薬組成物に使用される非イオン親水性界面活性剤は次から選択できる。
ポロキサマーとして以下に言及するエチレンオキシド／プロピレンオキシドコポリマー、すなわちSynperonic▲Ｒ▼ PE/L44の商品名で売られているポロキサマー124、Pluronic▲Ｒ▼ F68またはSynperonic▲Ｒ▼ PE/F6の商品名で売られているプロキサマー188、Pluronic▲Ｒ▼ F87またはSynperonic▲Ｒ▼ PE/F87の商品名で売られているプロキサマー237、Synperonic▲Ｒ▼ PE/F108の商品名で売られているプロキサマー338、Pluronic▲Ｒ▼ F127、Synperonic▲Ｒ▼ PE/F127またはLutrol▲Ｒ▼ F127の商品名で売られているプロキサマー407、
ポリエトキシ化ヒマシ油、例えばCremophor（商標）RH40（硬化ヒマシ油ポリオキシル40）の商品名で売られているもの、
エトキシ化ポリソルベート、例えばポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60およびポリソルベート80、これらはそれぞれツィーン▲Ｒ▼ 20、ツィーン▲Ｒ▼ 40、ツィーン▲Ｒ▼ 60およびツィーン▲Ｒ▼ 80の商品名で売られている。
またはポリエチレン ヒドロキシステアレート、例えばSolutol（商標）HS15（ポリエチレングリコール15ヒドロキシステアレート）の商品名で売られているポリエチレンヒドロキシステアレート660。
好ましい界面活性剤としてポロキサマー407が挙げられる。
通常、問題の非イオン親水性界面活性剤は、この発明の固形組成物に活性成分の塩基形に対して1〜50重量％の割合で加えられ、これは包装に採用される単一または非単一医薬形に関係がない。
錠剤の形でまたはゼラチンカプセル形に包装される固形製剤を作製するには、塩基の活性成分に対して界面活性剤は1〜20重量％、好ましくは5〜15重量％が例えば使用できるであろう。
活性成分は錠剤の形での投与単位あたり50〜500mgの範囲で、それに界面活性剤の導入量は0.5〜100mgの間であり、しかしこれは目安である。
界面活性剤のこの量は、錠剤やゼラチンカプセルのような医薬形態に完全に受け入れられるものであることが分かっており、その大きさは経口投与に受け入れられる矛盾しないものであろう。
好ましい態様として、例えば、錠剤またはゼラチンカプセル形でのこの発明の固形医薬組成物は、塩基で計算して活性成分の200〜400mgと、この塩基の活性成分に対して非イオン親水性界面活性剤を5〜15重量％、より好ましくは10重量％含むことができる。
単位小袋の粉末の形状にするのには、塩基の活性成分に対して非イオン親水性界面活性剤は1〜50重量％使用できる。
問題の界面活性剤のほかにこの発明による固形の組成物は経口医薬型の開発に一般に使用される他の医薬賦形剤からなるであろう。これらの物質は当業者にまったく知られており、選択される経口組成物のタイプによって容易に選ぶことができる。
限定されない例として、メチルセルロース、ヒドロキシセルロースまたはメチルヒドロキシプロピルセルロースのような一般的なセルロース誘導体、またはマクロゴール6000のようなマクロゴールを結合剤として、コロイドシリカのような流動剤、ポリビニルピロリドンのようなビニールピロリドンポリマーまたはコポリマー、ラクトースまたはマニトールのような希釈剤、小麦澱粉またはトウモロコシ澱粉のような澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムのような滑沢剤を挙げることができる。
この発明の組成物は、特に湿式または乾式による、錠剤の形成用の融合または直接錠剤化を経る顆粒化技術を含む公知の方法を行うことによって作ることができる。
例えば、錠剤は最初の段階で活性成分と界面活性剤を含み、但し、滑沢剤を除くすべての成分を混合して湿式で顆粒化して作ることができる。次いで精製水で湿潤させ、得られる顆粒を乾燥し、サイジングし、滑沢化し、錠剤化するかまたはゼラチンカプセルに直接充填する操作が行われる。この方法の変形によれば
ａ）界面活性剤と滑沢剤を除く活性成分を含む全ての成分が最初の段階で混合され、続いて界面活性剤の水溶液で湿潤させ顆粒化し乾燥させ、サイジングし滑沢化し、錠剤化するかまたはゼラチンカプセルに直接充填される、または
ｂ）活性成分と界面活性剤を含むが、結合剤と滑沢剤を除くすべての成分が最初の段階で混合され、次いで結合剤の水溶液で湿潤化し、顆粒化し、乾燥し、サイジングし、滑沢化し、錠剤化するかまたはゼラチンカプセルに直接充填する操作を続ける。
これらの方法は湿潤操作の段階で流動化空気床技術を使用する連続顆粒化方法を含めることで変形することもできる。
加えて、滑沢剤を除く全ての成分を最初の段階で混合し、約60℃〜65℃の温度で加熱される工程を使用することも可能である。次いで、熱顆粒化、冷却後のサイジング、滑沢化と錠剤化またはゼラチンカプセルへの直接充填の操作が行われる。
乾燥顆粒化技術によれば、滑沢剤を除き活性成分と界面活性剤を含むすべての成分が最初に混合され、次いでスクリーンし、圧縮し、大きさを整え、滑沢化し、かつ錠剤化するかゼラチンカプセルへ直接充填するかの操作を続ける。
方法は、次の操作順序を用いて直接打錠で行うことができる。すなわち、滑沢剤を除く活性成分と界面活性剤を含む成分を混合し、スクリーンし、混合し、次いで滑沢化し、最後に打錠するかまたはゼラチンカプセルに直接充填する。
本発明による経口組成物の特徴と利点は添付図面を参照して実施例の方法によって与えられた特殊な経口組成物を用いる以下の記載で明らかになるであろう。
Ｉ）pH6.7の溶液中の維持テスト
Ａ）活性成分単独
検討すべき非イオン親水性界面活性剤のｘ％の存在または非存在下でpH4.5の燐酸水素ナトリウム（NaH2Po4）緩衝下媒体中にドロネダロン塩酸塩の2mg/mlを含有する溶液を37℃で2時間調製した。塩基型の活性成分に対する重量ベースで計算した。
次いで、この溶液を中性の燐酸塩媒体（Na2HPO4＋NaH2PO4）で1/10に希釈した。その最終溶液のpHは6.7であった。37℃で2時間のちに溶液をアクロディスク▲Ｒ▼名の5μｍフィルタで濾過し、溶液中の活性成分をＵＶ吸収測定でアッセイした。
このようにして以下の結果を得た。
Ｂ）錠剤系の活性成分
pH4.5の燐酸水素ナトリウム（NaH2PO4）緩衝媒体中ドロネダロン塩酸塩の２mg/ml（塩基系で表す）を含有するかまたはpH3.5の緩衝媒体中アミオダロン塩酸塩2mg/mlを含有する溶液を調製した。これらの溶液は、ポロキサマー407（Synperonic▲Ｒ▼ PE/F127）を含有するかまたは含有しないドロネダロン塩酸塩錠剤またはアミオダロン塩酸塩錠剤を溶解することによって得られた。
すなわち、
37℃での溶解2時間後にこれらの溶液を中性燐酸塩媒体（Na2HO4＋NaH2PO4）で1/10に希釈し、最終溶液のpHを6.7とした。
次いで、上のＡ項に記載したようにテストを行い、次の結果が得られた。
この結果は、錠剤に塩基のドロネダロンまたはアミオダロン塩酸塩に対してポロキサマー407の10重量％を含めると、溶液中の活性成分の80〜100％が2時間保持することができることを示す。
II）薬物動力学テスト
ドロネダロン塩酸塩の比較テストを16人の男性ボランティアで行い、その内8名は断食し、他の8名はしなかった。
テストはこの発明の錠剤を用いて行われた。その錠剤の一つは塩基形のドロネダロンの重量に対して界面活性剤10重量％で（上記の錠剤Ａ）、他は同じ界面活性剤の5重量％（下記の錠剤Ｃ）であった。
これを非イオン親水性界面活性剤内組成物と比較した。すなわち、
ａ）上記の錠剤α
ｂ）次の処方からなる組成物を有するゼラチンカプセル。
これらのボランティアのそれぞれは、錠剤α、錠剤Ａまたは錠剤Ｃについて上記のゼラチンカプセルの形で800mgの塩基に相当するドロネダロン塩酸塩を単一投与されて、各単一投与は7日の間隔で次のものから分離される。
次いで、血漿ドロネダロンアッセイを各々に投与後０、１、２、３、４、５、６、７、10、12、16と24時間後に行い、この活性成分の極大濃度（ng/mlでのＣmax）ならびに時間の関数として活性成分の濃度で定められた曲線下の面積（ng.h/mlでのAUC）を濃度した。この方法は8名の別のボランティアの同じ2つのグループ、すなわち8名の断食ボランティアと、反対に断食しない者とでテストを2回連続繰り返した。断食したときに得られた結果は、添付の図Ｉに示し、断食しないときに得られた結果は、添付の図IIに示す。そこで、
ａ）“ゼラチンカプセル”に関する曲線はゼラチンカプセルの形での組成物で得られた平均血漿濃度を示し、
ｂ）“錠剤α”に関する曲線は錠剤αで得られた平均血漿濃度を表し、
ｃ）“錠剤Ａ”に関する曲線は10％のSynperonic▲Ｒ▼ PE/F127界面活性剤を含有する錠剤Ａで得られた平均血漿濃度を示し、
ｄ）“錠剤Ｃ”に関する曲線は5％のSynperonic▲Ｒ▼ PE/F127界面活性剤を含有する錠剤Ｃで得られた平均血漿濃度を示す。
これらの曲線から特に、
１）界面活性剤の存在が活性物質の断食生体利用性を増加することを推理させ、
２）断食ボランティアでの対応結果と比較して、すなわち１に対して非断食ボランティアでの各処方で得られたＣmaxとＡＵＣの値から次の比較表がかける。
これらの表は、界面活性剤が、断食個体に比較し、非断食個体で得られた活生成物の最大結晶濃度での変動を２〜５の約数減少できることを示す（表Ｉ）。
同様に、界面活性剤で記録された生体利用性での大きな変動が、1.5〜5の力価減少できることが結論できる（表II）。
次の限定されない実施例で発明を例証する。
実施例１
ドロネダロン塩酸塩錠剤
次の処方のドロネダロン塩酸塩錠剤を下記方法を用いて作った。
ふるいの後に、724.2gのドロネダロン塩酸塩、35.9gのメチルヒドロキシプロピルセルロース、79.1gのラクトース1水和物、77.4gのとうもろこし澱粉と82.9gのポリビニルピロリドンを混合する。
混合物を精製水408gの溶液として68gのポロキサマー407（Synperonic▲Ｒ▼ PE/F127）で湿潤し、この混合物を顆粒化する。湿潤塊を約50℃の温度で乾燥し、1.250mmのメッシュサイズを有するスクリーンに通す。このようにサイズ化した顆粒に、27.6gのポリビニルピロリドン、4.4gの無水コロイドシリカと5.5gのステアリン酸マグネシウムを混合し、最終混合物を次に単位あたり650mgの割合で錠剤化する。
実施例２
ドロネダロン塩酸塩錠剤
実施例1と同じ処方のドロネダロン塩酸塩錠剤を次の方法を適用して作った。
ふるいの後、724.2gのドロネダロン塩酸塩、35.9gのメチルヒドロキシプロピルセルロース、79.1gのラクトース1水和物、77.4gのとうもろこし澱粉、82.5gのポリビニルピロリドンと68gのポロキサマー407（Synperonic▲Ｒ▼ PE/F127）を混合する。次いで、混合物を精製水で湿潤化し、その後実施例1と同様に方法を行い、単位あたり650mgの重量を有する錠剤を得る。
実施例３
ドロネダロン塩酸塩錠剤
実施例1と同じ処方のドロネダロン塩酸塩錠剤を次の方法を適用して作った。
ふるいの後、724.2gのドロネダロン塩酸塩、79.1gのラクトース1水和物、77.4gのとうもろこし澱粉、82.9gのポリビニルピロリドンと68gのポロキサマー407（Synperonic▲Ｒ▼ PE/F127）を混合する。混合物を精製水408g中の溶液としての35.9gのメチルヒドロキシプロピルセルロースで湿潤し、この混合物を顆粒化する。湿潤塊は約50℃の温度で乾燥し、1.250mmのメッシュサイズをもつスクリーンでサイズ化する。このサイズ化した顆粒に27.6gのポリビニルピロリドン、4.4gの無水コロイドシリカと、5.5gのステアリン酸マグネシウムを混合し、次いで最終混合物を単位あたり650mgの割合で錠剤化する。
実施例４
ドロネダロン塩酸塩錠剤
下記処方のドロネダロン塩酸塩錠剤を次の方法を行うことによって作った。
ふるいの後、724.2gのドロネダロン塩酸塩、110.5gの微結晶性セルロース、2.2gの無水コロイドシリカ、72.5gの無水ラクロース、22.1gのポリビニルピロリドン、68gのポロキサマー407（Synperonic▲Ｒ▼ PE/F127）と97.8gのマクロゴール6000を混合する。混合物の温度をゆっくり撹拌下に温度調節したタンク中で65℃にあげる。この混合物を速やかな撹拌下に顆粒化し、室温に冷却し、次いでサイズ化する。このサイズ化した顆粒に2.2gの無水コロイドシリカと5.5gのステアリン酸マグネシウムを混合し、最終混合物を単位あたり650mgの割合で錠剤化する。
この顆粒化法は流動空気床を有する装置で行うこともできる。
実施例５
ドロネダロン塩酸錠剤
実施例４の処方と同じ処方でのドロネダロン塩酸塩錠剤を次の方法を適用して作った。
サイズ化の後に724.2gのドロネダロン塩酸塩、110.5gの微結晶性セルロース、2.2gの無水コロイドシリカ、72.5gの無水ラクトース、22.1gのポリビニルピロリドン、68gの溶融したポロキサマー407（Synperonic▲Ｒ▼ PE/F127Ｓｙｎ）と97.8gの溶融マクロゴール6000と混合する。次いで実施例４と同じように方法を行い、単位あたり650mgの重量を有する錠剤を得る。
実施例６
ドロネダロン塩酸塩錠剤
実施例４と同じ処方でただしマクロゴール6000をポロキサマー207の同量で置き換えたドロネダロン塩酸塩錠剤を次の方法を適用して作った。
サイズ化の後、724.2gのドロネダロン塩酸塩、110.5gの微結晶性セルロース、2.2gの無水コロイドシリカ、72.5gの無水ラクトース、22.1gのポリビニルピロリドンと166.7gのポロキサマー407（Synperonic▲Ｒ▼ PE/F127）を混合する。
次いで実施例4と同様に方法を行い単位あたり650mgの重量を有する錠剤を得る。
実施例７および８
次の処方の錠剤を上記した方法を用いて作った。
より詳しくは、この発明は、活性成分として抗不整脈活性を有する新規な経口投与用医薬組成物に関する。
この発明の明細書で、表現“抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体”は、米国特許第3,248,401号、同第5,223,510号、ヨーロッパ特許EP338,746号ならびに特許出願WO 88/07996号、WO 89/02892号、WO 90/02743号およびWO 94/29289号に記載されたものから選択されるベンゾフラン化合物を意味すると理解されるべきである。
これらの化合物の全ての中で、好ましいものとして、米国特許第3,223,510号に記載の2-n-ブチル-3-［4-（3-ジ-n-ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］-5-メチルスルホナミドベンゾフランまたはドロネダロンおよびその医薬的に受容な塩、米国特許第3,248,401号に記載の2-n-ブチル-3-（3,5-ジヨード-4-ジエチルアミノエトキシベンゾイル）-ベンゾフランまたはアミオダロンおよびその医薬的に受容な塩が挙げられる。
同様に、表現“固形医薬組成物”とは、活性成分と賦形剤とからなり、これらの剤が本質的に粉末形態である、室温で錠剤化できる粉末状の固形剤から全体が形成された医薬組成物に本質的に関すると理解さるべきである。
結果として、適度の温度（＜７０℃）にされた際にペーストまたは蝋状の物質から形成された所謂半固体の医薬組成物は、この発明の一部を形成しない。
この明細書で用いられる抗不整脈化合物、特に塩酸塩の形でのドロネダロンとアミオダロンは、水性媒体での溶解性が低い特徴がある。
たとえば、ドロネダロン塩酸塩の室温およびpHの関数としての溶解曲線は、pH3〜5の値で、約1〜2mg/mlの最大溶解度で、pHが約6〜7では溶解度が非常に低くpH＝7でわずか10μg/mlである。
アミオダロン塩酸塩については、室温での溶解度はpH3〜4の範囲に0.3〜0.9mg/mlで、pH＝7ではほんの数μg/mlである。
従って、ドロネダロン塩酸塩の400mgを、pH＝4に緩衝させた（水性0.1M NaH2PO4液）水性媒体200mlに緩衝できる。
一方、pH7の緩衝水性溶液で1/10に希釈したこの媒体（最終媒体のpHは6.7）では、ドロネダロン塩酸塩は沈殿する。これらの溶解度性能は、胃腸管で記録されるものに類似していることから、ドロネダロン塩酸塩は、胃中ではその溶解に望ましい酸性条件に付されるが、一方腸に一旦入るとpH＝6〜7の媒体、すなわち沈殿をするであろう非溶解性媒体となることが想定される。
この腸媒体での挙動は、生体内で、ドロネダロン塩酸塩の低い生体利用性と、食物と共に、また食物なしの投与で観察される差異を多分説明できることになる。これは、ドロネダロン塩酸塩の犬と人での生体利用性が食物、特に脂肪の摂取後に増加することが観察されており、このものが活性成分の沈殿速度を大いに修飾し、またエマルジョン形になるのを助けているからである。
食物の吸収は、アニオン界面活性剤である胆汁塩の分泌を向上させることから、ドロネダロン塩酸塩の溶解化に好ましい影響を与えたかとみられる。
しかし、反対に、この目的で行ったテストでは、この活性成分は、タウロコール酸ナトリウムのような胆汁塩の存在で沈殿することを示した。
ドロネダロン、アミオダロンまたはそれらの医薬的に受容な塩について、中性媒体での沈殿を避けることおよび活性成分の血漿への吸収変動が減少、すなわち食物の存在に関係なく受容な生体利用性を与える医薬組成物の開発が基本的な興味として残されている。
ここに、非イオン親水性界面活性剤と、ドロネダロン、アミオダロンまたはこれらの医薬的に受容な塩との組合せが、中性媒体中での活性成分の溶解化を保持し、人で血中への吸収変動性を減じうることを意外にも見出した。
この観察はすべて非常に意外なものである。なぜなら犬で行なった初期のテストでは、非イオン親水性界面活性剤がドロネダロン塩酸塩の急速な生態利用性を増加することができ、同時に活性成分の血漿への吸収の変動性を減じうるものであるということを示すことができなかったからである。
かくしてこの発明は、活性成分として抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体またはその医薬的に受容な塩の１つと、医薬的に受容な非イオン親水性界面活性剤と任意に1以上の医薬賦形剤とを組み合わせての固形医薬組成物に関する。
この医薬組成物は割れることができてもできなくてもよい錠剤、顆粒、ゼラチンカプセルまたは単位小袋での粉末のような経口投与に適する固形医薬型であることができる。
結果としてこの発明の他の主題は錠剤、顆粒、ゼラチンカプセルまたは粉末型での上記経口医薬組成物に関する。
この発明の医薬組成物に使用される非イオン親水性界面活性剤は次から選択できる。
ポロキサマーとして以下に言及するエチレンオキシド／プロピレンオキシドコポリマー、すなわちSynperonic▲Ｒ▼ PE/L44の商品名で売られているポロキサマー124、Pluronic▲Ｒ▼ F68またはSynperonic▲Ｒ▼ PE/F6の商品名で売られているプロキサマー188、Pluronic▲Ｒ▼ F87またはSynperonic▲Ｒ▼ PE/F87の商品名で売られているプロキサマー237、Synperonic▲Ｒ▼ PE/F108の商品名で売られているプロキサマー338、Pluronic▲Ｒ▼ F127、Synperonic▲Ｒ▼ PE/F127またはLutrol▲Ｒ▼ F127の商品名で売られているプロキサマー407、
ポリエトキシ化ヒマシ油、例えばCremophor（商標）RH40（硬化ヒマシ油ポリオキシル40）の商品名で売られているもの、
エトキシ化ポリソルベート、例えばポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60およびポリソルベート80、これらはそれぞれツィーン▲Ｒ▼ 20、ツィーン▲Ｒ▼ 40、ツィーン▲Ｒ▼ 60およびツィーン▲Ｒ▼ 80の商品名で売られている。
またはポリエチレン ヒドロキシステアレート、例えばSolutol（商標）HS15（ポリエチレングリコール15ヒドロキシステアレート）の商品名で売られているポリエチレンヒドロキシステアレート660。
好ましい界面活性剤としてポロキサマー407が挙げられる。
通常、問題の非イオン親水性界面活性剤は、この発明の固形組成物に活性成分の塩基形に対して1〜50重量％の割合で加えられ、これは包装に採用される単一または非単一医薬形に関係がない。
錠剤の形でまたはゼラチンカプセル形に包装される固形製剤を作製するには、塩基の活性成分に対して界面活性剤は1〜20重量％、好ましくは5〜15重量％が例えば使用できるであろう。
活性成分は錠剤の形での投与単位あたり50〜500mgの範囲で、それに界面活性剤の導入量は0.5〜100mgの間であり、しかしこれは目安である。
界面活性剤のこの量は、錠剤やゼラチンカプセルのような医薬形態に完全に受け入れられるものであることが分かっており、その大きさは経口投与に受け入れられる矛盾しないものであろう。
好ましい態様として、例えば、錠剤またはゼラチンカプセル形でのこの発明の固形医薬組成物は、塩基で計算して活性成分の200〜400mgと、この塩基の活性成分に対して非イオン親水性界面活性剤を5〜15重量％、より好ましくは10重量％含むことができる。
単位小袋の粉末の形状にするのには、塩基の活性成分に対して非イオン親水性界面活性剤は1〜50重量％使用できる。
問題の界面活性剤のほかにこの発明による固形の組成物は経口医薬型の開発に一般に使用される他の医薬賦形剤からなるであろう。これらの物質は当業者にまったく知られており、選択される経口組成物のタイプによって容易に選ぶことができる。
限定されない例として、メチルセルロース、ヒドロキシセルロースまたはメチルヒドロキシプロピルセルロースのような一般的なセルロース誘導体、またはマクロゴール6000のようなマクロゴールを結合剤として、コロイドシリカのような流動剤、ポリビニルピロリドンのようなビニールピロリドンポリマーまたはコポリマー、ラクトースまたはマニトールのような希釈剤、小麦澱粉またはトウモロコシ澱粉のような澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムのような滑沢剤を挙げることができる。
この発明の組成物は、特に湿式または乾式による、錠剤の形成用の融合または直接錠剤化を経る顆粒化技術を含む公知の方法を行うことによって作ることができる。
例えば、錠剤は最初の段階で活性成分と界面活性剤を含み、但し、滑沢剤を除くすべての成分を混合して湿式で顆粒化して作ることができる。次いで精製水で湿潤させ、得られる顆粒を乾燥し、サイジングし、滑沢化し、錠剤化するかまたはゼラチンカプセルに直接充填する操作が行われる。この方法の変形によれば
ａ）界面活性剤と滑沢剤を除く活性成分を含む全ての成分が最初の段階で混合され、続いて界面活性剤の水溶液で湿潤させ顆粒化し乾燥させ、サイジングし滑沢化し、錠剤化するかまたはゼラチンカプセルに直接充填される、または
ｂ）活性成分と界面活性剤を含むが、結合剤と滑沢剤を除くすべての成分が最初の段階で混合され、次いで結合剤の水溶液で湿潤化し、顆粒化し、乾燥し、サイジングし、滑沢化し、錠剤化するかまたはゼラチンカプセルに直接充填する操作を続ける。
これらの方法は湿潤操作の段階で流動化空気床技術を使用する連続顆粒化方法を含めることで変形することもできる。
加えて、滑沢剤を除く全ての成分を最初の段階で混合し、約60℃〜65℃の温度で加熱される工程を使用することも可能である。次いで、熱顆粒化、冷却後のサイジング、滑沢化と錠剤化またはゼラチンカプセルへの直接充填の操作が行われる。
乾燥顆粒化技術によれば、滑沢剤を除き活性成分と界面活性剤を含むすべての成分が最初に混合され、次いでスクリーンし、圧縮し、大きさを整え、滑沢化し、かつ錠剤化するかゼラチンカプセルへ直接充填するかの操作を続ける。
方法は、次の操作順序を用いて直接打錠で行うことができる。すなわち、滑沢剤を除く活性成分と界面活性剤を含む成分を混合し、スクリーンし、混合し、次いで滑沢化し、最後に打錠するかまたはゼラチンカプセルに直接充填する。
本発明による経口組成物の特徴と利点は添付図面を参照して実施例の方法によって与えられた特殊な経口組成物を用いる以下の記載で明らかになるであろう。
Ｉ）pH6.7の溶液中の維持テスト
Ａ）活性成分単独
検討すべき非イオン親水性界面活性剤のｘ％の存在または非存在下でpH4.5の燐酸水素ナトリウム（NaH2Po4）緩衝下媒体中にドロネダロン塩酸塩の2mg/mlを含有する溶液を37℃で2時間調製した。塩基型の活性成分に対する重量ベースで計算した。
次いで、この溶液を中性の燐酸塩媒体（Na2HPO4＋NaH2PO4）で1/10に希釈した。その最終溶液のpHは6.7であった。37℃で2時間のちに溶液をアクロディスク▲Ｒ▼名の5μｍフィルタで濾過し、溶液中の活性成分をＵＶ吸収測定でアッセイした。
このようにして以下の結果を得た。
pH4.5の燐酸水素ナトリウム（NaH2PO4）緩衝媒体中ドロネダロン塩酸塩の２mg/ml（塩基系で表す）を含有するかまたはpH3.5の緩衝媒体中アミオダロン塩酸塩2mg/mlを含有する溶液を調製した。これらの溶液は、ポロキサマー407（Synperonic▲Ｒ▼ PE/F127）を含有するかまたは含有しないドロネダロン塩酸塩錠剤またはアミオダロン塩酸塩錠剤を溶解することによって得られた。
すなわち、
次いで、上のＡ項に記載したようにテストを行い、次の結果が得られた。
II）薬物動力学テスト
ドロネダロン塩酸塩の比較テストを16人の男性ボランティアで行い、その内8名は断食し、他の8名はしなかった。
テストはこの発明の錠剤を用いて行われた。その錠剤の一つは塩基形のドロネダロンの重量に対して界面活性剤10重量％で（上記の錠剤Ａ）、他は同じ界面活性剤の5重量％（下記の錠剤Ｃ）であった。
ａ）上記の錠剤α
ｂ）次の処方からなる組成物を有するゼラチンカプセル。
次いで、血漿ドロネダロンアッセイを各々に投与後０、１、２、３、４、５、６、７、10、12、16と24時間後に行い、この活性成分の極大濃度（ng/mlでのＣmax）ならびに時間の関数として活性成分の濃度で定められた曲線下の面積（ng.h/mlでのAUC）を濃度した。この方法は8名の別のボランティアの同じ2つのグループ、すなわち8名の断食ボランティアと、反対に断食しない者とでテストを2回連続繰り返した。断食したときに得られた結果は、添付の図Ｉに示し、断食しないときに得られた結果は、添付の図IIに示す。そこで、
ａ）“ゼラチンカプセル”に関する曲線はゼラチンカプセルの形での組成物で得られた平均血漿濃度を示し、
ｂ）“錠剤α”に関する曲線は錠剤αで得られた平均血漿濃度を表し、
ｃ）“錠剤Ａ”に関する曲線は10％のSynperonic▲Ｒ▼ PE/F127界面活性剤を含有する錠剤Ａで得られた平均血漿濃度を示し、
ｄ）“錠剤Ｃ”に関する曲線は5％のSynperonic▲Ｒ▼ PE/F127界面活性剤を含有する錠剤Ｃで得られた平均血漿濃度を示す。
これらの曲線から特に、
１）界面活性剤の存在が活性物質の断食生体利用性を増加することを推理させ、
２）断食ボランティアでの対応結果と比較して、すなわち１に対して非断食ボランティアでの各処方で得られたＣmaxとＡＵＣの値から次の比較表がかける。
同様に、界面活性剤で記録された生体利用性での大きな変動が、1.5〜5の力価減少できることが結論できる（表II）。
次の限定されない実施例で発明を例証する。
実施例１
ドロネダロン塩酸塩錠剤
次の処方のドロネダロン塩酸塩錠剤を下記方法を用いて作った。
混合物を精製水408gの溶液として68gのポロキサマー407（Synperonic▲Ｒ▼ PE/F127）で湿潤し、この混合物を顆粒化する。湿潤塊を約50℃の温度で乾燥し、1.250mmのメッシュサイズを有するスクリーンに通す。このようにサイズ化した顆粒に、27.6gのポリビニルピロリドン、4.4gの無水コロイドシリカと5.5gのステアリン酸マグネシウムを混合し、最終混合物を次に単位あたり650mgの割合で錠剤化する。
実施例２
ドロネダロン塩酸塩錠剤
実施例1と同じ処方のドロネダロン塩酸塩錠剤を次の方法を適用して作った。
ふるいの後、724.2gのドロネダロン塩酸塩、35.9gのメチルヒドロキシプロピルセルロース、79.1gのラクトース1水和物、77.4gのとうもろこし澱粉、82.5gのポリビニルピロリドンと68gのポロキサマー407（Synperonic▲Ｒ▼ PE/F127）を混合する。次いで、混合物を精製水で湿潤化し、その後実施例1と同様に方法を行い、単位あたり650mgの重量を有する錠剤を得る。
実施例３
ドロネダロン塩酸塩錠剤
実施例1と同じ処方のドロネダロン塩酸塩錠剤を次の方法を適用して作った。
ふるいの後、724.2gのドロネダロン塩酸塩、79.1gのラクトース1水和物、77.4gのとうもろこし澱粉、82.9gのポリビニルピロリドンと68gのポロキサマー407（Synperonic▲Ｒ▼ PE/F127）を混合する。混合物を精製水408g中の溶液としての35.9gのメチルヒドロキシプロピルセルロースで湿潤し、この混合物を顆粒化する。湿潤塊は約50℃の温度で乾燥し、1.250mmのメッシュサイズをもつスクリーンでサイズ化する。このサイズ化した顆粒に27.6gのポリビニルピロリドン、4.4gの無水コロイドシリカと、5.5gのステアリン酸マグネシウムを混合し、次いで最終混合物を単位あたり650mgの割合で錠剤化する。
実施例４
ドロネダロン塩酸塩錠剤
下記処方のドロネダロン塩酸塩錠剤を次の方法を行うことによって作った。
この顆粒化法は流動空気床を有する装置で行うこともできる。
実施例５
ドロネダロン塩酸錠剤
実施例４の処方と同じ処方でのドロネダロン塩酸塩錠剤を次の方法を適用して作った。
サイズ化の後に724.2gのドロネダロン塩酸塩、110.5gの微結晶性セルロース、2.2gの無水コロイドシリカ、72.5gの無水ラクトース、22.1gのポリビニルピロリドン、68gの溶融したポロキサマー407（Synperonic▲Ｒ▼ PE/F127Ｓｙｎ）と97.8gの溶融マクロゴール6000と混合する。次いで実施例４と同じように方法を行い、単位あたり650mgの重量を有する錠剤を得る。
実施例６
ドロネダロン塩酸塩錠剤
実施例４と同じ処方でただしマクロゴール6000をポロキサマー207の同量で置き換えたドロネダロン塩酸塩錠剤を次の方法を適用して作った。
サイズ化の後、724.2gのドロネダロン塩酸塩、110.5gの微結晶性セルロース、2.2gの無水コロイドシリカ、72.5gの無水ラクトース、22.1gのポリビニルピロリドンと166.7gのポロキサマー407（Synperonic▲Ｒ▼ PE/F127）を混合する。
次いで実施例4と同様に方法を行い単位あたり650mgの重量を有する錠剤を得る。
実施例７および８
次の処方の錠剤を上記した方法を用いて作った。
Claims (10)
- 活性成分としてドロネダロン、アミオダロンまたはそれらの医薬的に受容な塩の１つと、ポロキサマー、ポリエトキシ化ヒマシ油、エトキシ化ポリソルベートおよびポリエチレンヒドロキシステアレートから選択される医薬的に受容な非イオン親水性界面活性剤と、1以上の医薬賦形剤とを組み合わせてなることを特徴とする、経口投与用のドロネダロンまたはアミオダロンを含む固形医薬組成物。
- 医薬的に受容な塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項1による医薬組成物。
- 非イオン親水性界面活性剤がポロキサマー124、ポロキサマー188、ポキサマー237、ポロキサマー338、ポロキサマー407、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、硬化ヒマシ油ポリオキシル40、ポリエチレングリコール15ヒドロキシステアレートから選択されることを特徴とする請求項1または2による医薬組成物。
- 非イオン親水性界面活性剤がポロキサマー407であることを特徴とする請求項1〜3の1つによる医薬組成物。
- 非イオン親水性界面活性剤が塩基形の活性成分の1〜50重量％の割合で存在することを特徴とする請求項1〜4の1つによる医薬組成物。
- 非イオン親水性界面活性剤が塩基形の活性成分の1〜20重量％の割合で存在することを特徴とする錠剤またはゼラチンカプセルの形での請求項5による医薬組成物。
- 非イオン親水性界面活性剤が塩基形の活性成分の5〜15重量％の割合で存在することを特徴とする錠剤またはゼラチンカプセルの形での請求項6による医薬組成物。
- 投与単位当たり活性成分の50〜500mgを含有することを特徴とする請求項1〜7の1つによる医薬組成物。
- 投与単位当たり活性成分の200〜400mgを含有することを特徴とする錠剤またはゼラチンカプセルの形での請求項8による医薬組成物。
- 投与単位当たり塩基形で計算して活性成分の200〜400mgと塩基形の活性成分に対して非イオン親水性界面活性剤の10重量％を含有することを特徴とする錠剤またはゼラチンカプセルの形での請求項1〜9の1つによる医薬組成物。
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| EP2116239A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-11 | Sanofi-Aventis | Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment |
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| US4806663A (en) | 1987-04-06 | 1989-02-21 | The University Of Tennessee Research Corporation | Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives |
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| AT391316B (de) | 1988-09-15 | 1990-09-25 | Ebewe Arzneimittel | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2665444B1 (fr) * | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
| US5118707A (en) * | 1990-10-31 | 1992-06-02 | The Procter & Gamble Company | Compositions for regulating skin wrinkles comprising a benzofuran derivative |
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| US5364880A (en) | 1993-06-16 | 1994-11-15 | Advanced Therapies, Inc. | Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use |
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
| FR2722984B1 (fr) | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees |
| US5523309A (en) * | 1995-03-10 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Benzofuran pharmaceutical compounds |
| FR2735365B1 (fr) * | 1995-06-14 | 1997-09-05 | Sanofi Sa | Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| FR2735978B1 (fr) | 1995-06-30 | 1997-09-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique d'amiodarone pour administration parenterale |
| FR2740686B1 (fr) * | 1995-11-03 | 1998-01-16 | Sanofi Sa | Formulation pharmaceutique lyophilisee stable |
| FR2746013B1 (fr) * | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Sanofi Sa | Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus |
| SE9601421D0 (sv) | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Astra Ab | New composition |
| FR2764800B1 (fr) * | 1997-06-23 | 1999-09-10 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne |
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