JP4020076B2 - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は治療効果の個体差がなく、かつ安全性の高い消化性潰瘍治療剤として有用なベンズイミダゾール誘導体に関する。
背景技術
プロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ）阻害剤は、消化性潰瘍の最大の原因である胃酸の分泌を強力に抑制することから、消化性潰瘍治療剤として広く用いられている。そのようなプロトンポンプ阻害剤（以下、「既存のプロトンポンプ阻害剤」という）としては、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール等が知られている（特開昭５４−１４１７８３号、国際特許公開ＷＯ９４／２７９８８号、特開昭６１−５０９７８号、特開昭６４−６２７０号、特開昭６１−２２０７９号）。
近年、薬物動態の解析から、既存のプロトンポンプ阻害剤は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）の一分子種であるＣＹＰ２Ｃ１９により主に代謝されることが知られるに至った（Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，１９９６，Ｖｏｌ．３１，ｐ９−２８；米国特許第５８７７１９２号；Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，Ｖｏｌ．１５，ｐ７９３−８０３）。また、既存のプロトンポンプ阻害剤の多くは、チトクロームＰ４５０の他の分子種であるＣＹＰ１Ａ２ファミリーを誘導することも知られている（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，１９９７，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ｐ１−９）。
ヒトにおいては、ＣＹＰ２Ｃ１９には遺伝子多型があることが知られ、遺伝的にその活性が欠損しているプアメタボライザーと、活性を有するエクステンシブメタボライザーが存在するため、ＣＹＰ２Ｃ１９により代謝を受ける既存のプロトンポンプ阻害剤の常用量を服用した際には、プアメタボライザーにおいて示される有効性が、エクステンシブメタボライザーにおいては十分に示されない場合があることが知られている（Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９８，Ｖｏｌ．１２９，１０２７−１０３０；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００１，Ｖｏｌ．１２０，Ｓｕｐｐｌ．１．，Ａ−４３２，（＃２２０３）；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００１，Ｖｏｌ．１２０，Ｓｕｐｐｌ．１．，Ａ−４３５，（＃２２１９））。従って、これらの薬剤のプアメタボライザーにおいて示される有効性を十分に発揮させるためには、エクステンシブメタボライザーに対してはより高い用量を服用させる必要があると考えられる。しかしながら、このような多量の投与はプアメタボライザーにおいては必要ではなく、副作用の発現率を高めることになる。
このような理由から、既存のプロトンポンプ阻害剤を服用する場合には、服用する人のＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型の判別を行い、それに基づき各人に応じた、薬剤が有効に作用する投与量を設定することが有用であると考えられている（Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９９，Ｖｏｌ．１３，ｐ４５３−４５８）。
また、先に挙げたように既存のプロトンポンプ阻害剤には、ＣＹＰ１Ａファミリーの酵素誘導を起こすものがある。これらが誘導された場合には、これらの酵素によって代謝されるテオフィリンやカフェイン等の薬剤の薬理活性が早い段階で消失してしまい、目的とする治療効果が得られないという薬物相互作用が生じる恐れがある（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９５，Ｖｏｌ．４８，ｐ３９１−３９５）。
また、いくつかの発癌前駆物質は、体内に摂取された後にＣＹＰ１Ａサブファミリーによって代謝されることにより活性化して、発癌性を有するようになることが知られている。従って、ＣＹＰ１Ａファミリーを誘導するプロトンポンプ阻害剤を投与することによりＣＹＰ１Ａファミリーが誘導された場合には、これらの発癌前駆物質の活性化が増大し、癌発生が増加する危険性も考えられている（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９０，Ｖｏｌ．９９，ｐ７３７−７４７）。
これらの要因から、ＣＹＰ２Ｃ１９の酵素活性に影響されることなく、どの人も同量の投薬量で適切な治療効果を享受でき、またＣＹＰ１Ａファミリーを誘導しないためこれらの酵素活性の増加に起因する薬物相互作用及び癌の誘発の危険性が低いプロトンポンプ阻害剤が望まれている。
発明の開示
そこで本発明者は、数多くの化合物を合成し、それらのプロトンポンプ阻害作用、ＣＹＰ２Ｃ１９活性阻害能及びＣＹＰ１Ａ２誘導能のすべてを指標とする総合的なスクリーニングを新たに考案し実施したところ、下記式（１）で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩が、優れたプロトンポンプ阻害作用を有し、ＣＹＰ２Ｃ１９による代謝が低く、かつＣＹＰ１Ａ２誘導能が低いことから、治療効果の個体差が少なく、かつ安全性の高い消化性潰瘍治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次式（１）：
（式中、Ｒは水素原子又はメトキシ基を示し、ｎは０又は１の数を示す）
で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、上記式（１）で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記式（１）で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記式（１）で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩を投与することを特徴とする胃酸分泌抑制方法、消化性潰瘍の処置方法を提供するものである。
また、本発明は、医薬を製造するための上記式（１）で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩の使用を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物の塩としては、薬学的に許容できる塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等の無機酸との酸付加塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、テトラフルオロホウ酸塩等の有機酸との付加塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ビスマス塩等の金属塩などが挙げられる。
本発明化合物の具体例としては、Ｒがメトキシ基のものとして、２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（＋）−２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（＋）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（−）−２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（−）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、及びこれらの塩が挙げられる。
また、Ｒが水素原子のものとして、２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（＋）−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（＋）−２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（−）−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（−）−２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、及びこれらの塩が挙げられる。
本発明化合物には、立体異性体が存在し得るが、本発明にはその光学活性体及びラセミ体のいずれも含まれる。また、本発明化合物には、水和物に代表される溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、例えば次に示す方法１又は２により製造することができる。
（製造方法１）
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を示し、ｎ及びＲは前記と同じ意味を示す）
すなわち、４−ハロゲノピリジン類（２）とアルコール体（３）とを塩基の存在下に縮合させてメチルチオベンズイミダゾール類（４）を得、次いでこれを酸化することにより、本発明化合物（１）が得られる。
原料である４−ハロゲノピリジン類（２）は、例えば４−クロロ−２−クロロメチル−３−メトキシピリジンと１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオールとを水酸化ナトリウム等の塩基の存在下に反応させることにより得られる。
４−ハロゲノピリジン類（２）とアルコール体（３）との縮合に用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等の水素化金属、リチウム、ナトリウム、カリウム等の金属、カリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。この縮合反応は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中又はアルコール体（３）を溶媒として、室温〜還流温度で、１〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
得られたメチルチオベンズイミダゾール類（４）の酸化反応は、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等の有機過酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、クメンヒドロペルオキシド、ｔ−ブトキシペルオキシド、過酸化水素水等の過酸化アルコール、ＯＸＯＮＥ（デュポン社製）等を用いるのが好ましい。酸化反応は、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の溶媒中、０〜５０℃で、１０分〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
（製造方法２）
（式中、Ｘ２はヒドロキシ基又はハロゲン原子を示し、ｎ及びＲは前記と同じ意味を示す）
すなわち、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール（５）と２−置換メチルピリジン体（６）とを反応させてメチルチオベンズイミダゾール体（４）を得、次いでこれを酸化することにより、本発明化合物（１）が得られる。ここで、（６）のＸ２がヒドロキシ基の場合は、塩化チオニル等のハロゲン化剤で処理した後、本反応を行う。
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール（５）と２−置換メチルピリジン体（６）との反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等が用いられ、溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類又はこれらの含水アルコール類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が用いられ、室温〜還流温度で１〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
得られたメチルチオベンズイミダゾール体（４）の酸化反応は、前記製造方法１と同様に行うことができる。
また、光学活性体の本発明化合物を得る場合は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、チタンテトライソプロポキシド、光学活性なヒドロキシカルボン酸エステル類（酒石酸エステル類、マンデル酸エステル類等（所望の光学活性体を得るために適宜Ｌ体又はＤ体を選択））を用いて過酸化アルコールによる酸化を行うことにより（シャープレス酸化）、所望の光学活性体の本発明化合物が得られる。
得られた本発明化合物（１）は、常法に従い、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリを用いて所望の塩とすることができる。更に、塩化マグネシウム、塩化カルシウム等を用いて塩交換を行い（溶媒として、アルコール類、特にエタノール、含水エタノールが用いられる）、別の塩とすることもできる。
本発明化合物（１）は、優れたプロトンポンプ阻害作用及び胃酸分泌抑制作用を有するとともに、ヒトＣＹＰ２Ｃ１９による代謝が低く、かつＣＹＰ１Ａ２誘導能が低いという特性を有する。従って、本発明化合物（１）は、ＣＹＰ２Ｃ１９活性の個体差に基づく治療効果の個体差が少ないため、いずれの患者においても同量の投薬量で適切な治療効果が得られるとともに、ＣＹＰ１Ａファミリー誘導による薬物相互作用及び癌誘発の危険性が低いことから、安全かつ確実に治療効果の得られる胃酸分泌抑制剤、消化性潰瘍治療剤として有用である。
本発明の医薬は、本発明化合物（１）又はその塩を有効成分とするものであり、本発明化合物（１）又はその塩と、薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物とすることもできる。
本発明化合物を胃酸分泌抑制剤、消化性潰瘍治療剤として投与する場合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、年令、潰瘍の種類などにより異なるが、通常１日当たり約０．０１〜２００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇ、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇを、１日１〜数回に分けて投与する。
製剤化にあたっては通常の製剤担体を用い、常法により製造することができる。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの経口用固形製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタクリレートコポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。また、これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
参考例１
（１）４−クロロ−３−メトキシ−２−メチルピリジン−１−オキシド６５．０ｇ中に無水酢酸４００ｍＬを加え、外浴９０℃にて加熱を開始した。３分程で激しい反応が始まり、２０分で反応は終了した。減圧下、溶媒を留去し、残渣にトルエン５０ｍＬを加え、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
（２）（１）で得られた残渣をメタノール２００ｍＬに溶解し、そこに８５％水酸化カリウム５０．０ｇを水１００ｍＬに溶かした溶液を氷冷撹拌下加えた。氷浴を取り除き室温にて３０分撹拌を続けた。減圧下反応液を濃縮し（浴温４０℃）水４００ｍＬを加え、塩化メチレン（２００ｍＬ×３）で抽出後、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水処理を施した後、溶媒を減圧下留去した。得られた結晶性固体を少量のヘキサン−イソプロピルエーテル混合液で洗浄し４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジン４６．１ｇを得た。収率７１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
３．８９（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ｍ．ｐ．：６８−６９℃
（３）４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジン４１．０ｇを塩化メチレン１５０ｍＬに溶解し、氷冷撹拌下塩化チオニルを１０分かけて滴下した。氷浴をはずし、室温にて３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にヘキサン５０ｍＬを加えて再度留去した。４−クロロ−２−クロロメチル−３−メトキシピリジン塩酸塩を茶色固体として５４．１ｇ得た（収率は定量的）。
（４）４−クロロ−２−クロロメチル−３−メトキシピリジン塩酸塩５４．１ｇをエタノール２００ｍＬに溶解し、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール３５．４ｇを加えた。そこに水酸化ナトリウム１８．９ｇを水３００ｍＬに溶かした溶液を氷冷下３０分かけて滴下した。滴下終了後、氷冷下にて３０分撹拌した。析出した結晶性固体を濾取し、水洗した。水が切れた後、濾物を塩化メチレンに溶解し有機層のみを分取した。分取した有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水処理を行った。溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、塩化メチレン）に附し、２−［（４−クロロ−３−メトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール６２．７ｇを得た。収率８６．９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
４．００（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４２−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１２．２０−１２．３０（１Ｈ，ｂｓ）
ｍ．ｐ．：１４０−１４１℃
ＭＡＳＳ（Ｅｌ）：３０５Ｍ＋
参考例２
氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイル分散）２３４ｍｇのジメチルスルホキシド５ｍＬ懸濁液に、４，４，４−トリフルオロブタノールを滴下した。滴下終了後、２時間室温で撹拌した。反応液に２−［（４−クロロ−３−メトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール６００ｍｇを加え、内温６０℃まで加熱して２時間撹拌した。反応液を５０ｍＬの氷水にあけ、ｐＨ７になるまで飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水処理を行い、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶をヘキサン−イソプロピルエーテル混合液で洗浄し、２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５８０ｍｇを得た。収率７４．５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
２．１１−２．４１（４Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５７（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１２．７０−１２．８０（１Ｈ，ｂｓ）
ＭＡＳＳ（Ｅｌ）：３９７Ｍ＋
実施例１
（１）氷冷下、２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５８０ｍｇの塩化メチレン５ｍＬとジメチルホルムアミド２５ｍＬの混合溶液へ、ｍ−クロロ過安息香酸（８０％）３０９ｍｇの塩化メチレン溶液２０ｍＬを２０分かけて滴下した。滴下終了後同温度で５０分撹拌した。反応液を５０ｍＬの氷＋飽和重曹水混合液にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水処理を行い、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール２０：１）に附し、２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５２４ｍｇを得た。収率８９％。
（２）得られた２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５２４ｍｇを０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２．７ｍＬ、エタノール３ｍＬに溶解し、溶媒を減圧下留去した。得られた粉末にエーテルを加え、析出粉末を濾取し、減圧下室温で乾燥させ、２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩４９８ｍｇを得た。収率９０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．８４−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４３−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４３６ＭＨ＋
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４５０，１５８９，１３８７，１２５５，１１５１，１０３５
参考例３
２，２，２−トリフルオロエタノール２４．０ｇ、トリエチルアミン２４．０ｇ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム１．７ｇ、エチレンカルボネート３０．５ｇを混合し、内温１００℃に加熱して３６時間撹拌した。室温にて反応液を減圧下濃縮し、６７℃、３０ｍｍＨｇにて、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタノール２４．７ｇを得た。収率７１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
１．９７−１．９９（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
参考例４
氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイル分散）７８５ｍｇのジメチルスルホキシド２０ｍＬ懸濁液に、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタノール３．７７ｇを滴下した。滴下終了後、５０℃に加熱して３０分撹拌した。反応液に２−［（４−クロロ−３−メトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．０ｇを加え、同温度で１．５時間撹拌を続けた。反応液を５０ｍＬの氷水にあけ、酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水処理を行い、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：２）に附し、２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルチオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．０ｇを油状物として得た。収率７４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０５−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１２．８０−１２．９０（１Ｈ，ｂｓ）
ＭＡＳＳ（Ｅｌ）：４１３Ｍ＋
実施例２
（１）氷冷下、２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルチオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールの塩化メチレン１０ｍＬの溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（８０％）３２９ｍｇの塩化メチレン溶液１０ｍＬを２０分かけて滴下した。滴下終了後、同温度で６０分撹拌した。反応液を５０ｍＬの氷＋飽和重曹水混合液にあけ、クロロホルム（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水処理を行い、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール２０：１）に附し、２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール５６０ｍｇを得た。収率８６％。
（２）得られた２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール５６０ｍｇを、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１３．０ｍＬ、エタノール３ｍＬに溶解し、溶媒を減圧下留去した。得られた粉末にエーテルを加えて濾取し、減圧下室温で乾燥させ、２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩５２３ｍｇを得た。収率８９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．００（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２５−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４５２ＭＨ＋
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９４３，１５８９，１４９２，１２６９，１１６３，１０７４，１０１０
実施例３
（１）２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルチオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール１．５６ｇを、無水トルエン４０ｍＬに溶解し、水６８μＬ及びモレキュラーシーブス４Ａ１．５ｇを加え、室温で１５分間撹拌した後、Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル１．９５ｇ及びチタン酸テトライソプロピル１．０７ｇを順に加え、５０℃で１時間撹拌した。この液を室温にし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６５０μＬ及びクメンハイドロパーオキシド５６０μＬを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液４ｍＬを加え、１０分間撹拌した後、濾過した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、セライトで濾過し、濾液をトルエンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール＝２０：１）に附し、（＋）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール１．１３ｇを得た。
（２）（＋）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール１．１３ｇをアセトニトリル５ｍＬに溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２６．２ｍＬを加えて撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルより再結晶して、（＋）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩８８０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２７−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．８５−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４５２ＭＨ＋
光学純度：８９．７％ｅｅ（液体クロマトグラフィー）
［α］Ｄ２５＝＋３９．４（ｃ＝０．５１、Ｈ２Ｏ）
実施例４
Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチルに代え、Ｄ−（−）−酒石酸ジエチルを用いる以外は実施例３と同様にして、（−）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２５−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．８５−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４５２ＭＨ＋
光学純度：９２．０％ｅｅ（液体クロマトグラフィー）
［α］Ｄ２５＝−３９．５（ｃ＝０．５００、Ｈ２Ｏ）
実施例５
（１）原料として、参考例２で得られた２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用い、実施例３と同様にして、（＋）−２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．８６−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４３６ＭＨ＋
光学純度：７５．９％ｅｅ（液体クロマトグラフィー）
［α］Ｄ２５＝＋６６．７（ｃ＝０．５００、ＭｅＯＨ）
（２）（＋）−２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩２．０ｇをメタノール２０ｍＬ及び水４０ｍＬの混液に溶解し、これに塩化マグネシウム・６水和物４６７ｍｇを水１０ｍＬに溶解した溶液を室温で加え、３０分間攪拌した。析出物を濾取し、減圧乾燥して、（＋）−２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・マグネシウム塩１．０３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δ）：
１．９８−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３１（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６５−４．７５（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０４−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
［α］Ｄ２５＝＋１１３．４（ｃ＝０．５２０、ＭｅＯＨ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：８４９ＭＨ＋
実施例６
（１）原料として、参考例２で得られた２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用い、Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチルに代えてＤ−（−）−酒石酸ジエチルを用いる以外は実施例３と同様にして、（−）−２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．８５−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４３６ＭＨ＋
光学純度：８２．０％ｅｅ（液体クロマトグラフィー）
［α］Ｄ２５＝−７３．３（ｃ＝０．４６８、ＭｅＯＨ）
（２）（−）−２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を用い、実施例５（２）と同様にして、（−）−２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・マグネシウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δ）：
１．９７−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３２（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６５−４．７５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
［α］Ｄ２５＝−１１５．５（ｃ＝０．４９６、ＭｅＯＨ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：８４９ＭＨ＋
実施例７
（＋）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を用い、実施例５（２）と同様にして、（＋）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・マグネシウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δ）：
３．７１（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９２−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．８０（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
［α］Ｄ２５＝＋４４．０（ｃ＝０．５０２、Ｈ２Ｏ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：８８１ＭＨ＋
実施例８
（−）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を用い、実施例５（２）と同様にして、（−）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・マグネシウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δ）：
３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９０−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．８２（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
［α］Ｄ２５＝−４４．０（ｃ＝０．５０６、Ｈ２Ｏ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：８８１ＭＨ＋
実施例９
（１）２−ヒドロキシメチル−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン９．６ｇを塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、氷冷下で塩化チオニル５．３ｇを滴下し、同温で３０分間撹拌した。この液を減圧濃縮し、残留物をメタノール１００ｍＬに溶解し、２−メルカプトベンズイミダゾール６．１ｇ、水酸化ナトリウム４．９ｇ及び水５０ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム）に附し、２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１３．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
２．０７−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３７（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．１３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ），１２．９１（１Ｈ，ｓ）
ＭＡＳＳ（ＥＩ）：３６７Ｍ＋
ｍ．ｐ．：１３６−１３７℃
（２）得られた２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１．２７ｇを塩化メチレン２０ｍＬに溶解し、−３０℃でｍ−クロロ過安息香酸（８０％）７４６ｍｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解した溶液を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水３０ｍＬを加え、室温として１０分間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール＝１０：１）に附し、２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１．２ｇを得た。
（３）得られた２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールをエタノール２０ｍＬに加熱溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．６２ｍＬを加えた後、溶媒を減圧留去することにより、粉末状の２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩１．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．７８−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３４（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄ），４．５６（１Ｈ，ｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ），６．８４−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４０６ＭＨ＋
（４）（２）で得られた２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールをエタノールに溶解し、水酸化カリウムを加えた後、溶媒を減圧留去することにより、粉末状の２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・カリウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．５Ｈｚ），６．８６−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４２２ＭＨ＋
（５）（３）で得られた２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を、常法に従い、塩化マグネシウム・６水和物を用いて塩交換反応を行い、粉末状の２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・マグネシウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（２Ｈ，ｍ），６．６５−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．３５−８．３７（２Ｈ，ｍ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：７８９ＭＨ＋
（６）（３）で得られた２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を、常法に従い、塩化カルシウム・２水和物を用いて塩交換反応を行い、粉末状の２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・カルシウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．７５−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３１（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．５Ｈｚ），６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５１（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：８０５ＭＨ＋
実施例１０
（１）２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール６．０ｇを酢酸エチル１５０ｍＬに溶解し、モレキュラーシーブス４Ａ６．０ｇ及び水２９０μＬを加え、室温で１５分間撹拌し、次いで（＋）−酒石酸ジエチル６．７ｇ及びチタン酸テトライソプロピル４．６ｇを加え、５０℃で１時間撹拌した。室温とし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．８ｍＬ及び８８％クメンヒドロペルオキシド２．７ｍＬを加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え３０分間撹拌した後、セライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール＝１０：１）に附し、（−）−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．５ｇを得た。
（２）得られた（−）−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールををエタノール４０ｍＬに加熱溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．３ｍＬを加えた後、溶媒を減圧留去し、析出物を濾取することにより、粉末状の（−）−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩４．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．７８−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ），４．５９（１Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ），６．９８−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４０６ＭＨ＋
［α］Ｄ２５＝−１２．２（ｃ＝０．４８、Ｈ２Ｏ）
実施例１１
（＋）−酒石酸ジエチルに代え、（−）−酒石酸ジエチルを用いる以外は実施例１０と同様にして、（＋）−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．７９−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ），４．５７（１Ｈ，ｄ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４０６ＭＨ＋
［α］Ｄ２５＝＋１４．０（ｃ＝０．４９、Ｈ２Ｏ）
実施例１２
２−ヒドロキシメチル−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジンに代え、２−ヒドロキシメチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジンを用いる以外は実施例９（１）〜（３）と同様にして、２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．７９−４．０２（４Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ），４．４６（１Ｈ，ｄ），４．５８（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．８４−６．８９（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４２２ＭＨ＋
実施例１３
（１）２−ヒドロキシメチル−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジンに代え、２−ヒドロキシメチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジンを用いる以外は実施例９（１）と同様にして、２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルチオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。
（２）得られた２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルチオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール６．５ｇをトルエン１６０ｍＬに溶解し、モレキュラーシーブス４Ａ６．５ｇ及び水３１０μＬを加え、室温で１５分間撹拌し、次いで（＋）−酒石酸ジエチル７．０ｇ及びチタン酸テトライソプロピル４．８ｇを加え、５０℃で１時間撹拌した。室温とし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．０ｍＬ及び８８％クメンヒドロペルオキシド２．８ｍＬを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、１０分間撹拌した後、セライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール＝１０：１）に附し、（−）−２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．４ｇを得た。
（３）得られた（−）−２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールをエタノール５０ｍＬに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．７ｍＬを加えた後、溶媒を減圧留去し、析出物を濾取することにより、粉末状の（−）−２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩５．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．８０−４．０６（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ），４．４２（１Ｈ，ｄ），４．５７（１Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ），６．８７−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４２２ＭＨ＋
［α］Ｄ２５＝−２８．７（ｃ＝０．４９、Ｈ２Ｏ）
実施例１４
（＋）−酒石酸ジエチルに代え、（−）−酒石酸ジエチルを用いる以外は実施例１３（２）〜（３）と同様にして、（＋）−２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．８０−４．０６（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ），４．４４（１Ｈ，ｄ），４．５８（１Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｄ），６．８５−６．９１（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４２２ＭＨ＋
［α］Ｄ２５＝＋２３．６（ｃ＝０．４９、Ｈ２Ｏ）
試験例１（プロトンポンプ阻害作用）
（１）Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ酵素標品の調製
冷凍保存しておいたブタの胃体部を筋層と粘膜層に分離し、粘膜層を５倍容量の０．２５ｍｏｌ／Ｌシュクロース及び１ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＧＴＡ含有２０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸バッファー、ｐＨ７．４（以下、トリス塩酸バッファーと略）中でミキサーを用いて破砕後、９，０００×ｇで３０分間遠心分離した。上清を３０％シュクロース及び１ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＧＴＡ含有２０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸バッファー、ｐＨ７．４の８ｍＬ上に静かに重層し、１００，０００×ｇで６０分間超遠心分離した。遠心分離で得られたｉｎｔｅｒｆａｃｅ分画は回収し、１１３，０００×ｇで６０分間の遠心分離を２回繰り返した。沈渣をトリス塩酸バッファーで懸濁後、低回転でホモジナイズして均一化したものを酵素標品とし、−８０℃に凍結保存した。なお、得られた標品はＳｍｉｔｈらの方法（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１５０，７６−８５（１９８５））を用いたＢＣＡプロテインアッセイ試薬により、含有蛋白の定量を行った。以上の操作はすべて氷冷下で行った。
（２）ｐＨ１におけるＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害活性の検討
Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害活性の測定はＡＴＰを基質とし、分解産物である無機リン量の定量法を用いた方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，４０，８８０−８８６（１９７０））に準じて行った。被験化合物を前処置する塩酸溶液は、被験化合物の溶解性を考慮し、５０％のＤＭＳＯを含有した１×１０−１ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ１）の塩酸溶液を使用した。この塩酸溶液に各濃度の被験化合物を１０００倍希釈になるように添加し、室温で１５分間放置した。以上の前処置後、その液の１０μＬを２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ含有あるいは非含有の４０ｍｍｏｌ／Ｌトリス酢酸バッファー、ｐＨ７．５（２ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２含有；以下ＴＥバッファーと略）８４０μＬに添加した。続いてＴＥバッファーにて希釈した酵素溶液（５μｇ蛋白）１００μＬを添加し、３７℃で３０分間加温後、４０ｍｍｏｌ／Ｌ ＡＴＰ溶液（ＫＣｌ非含有ＴＥバッファーに溶解）５０μＬを添加して酵素反応を開始した（全容量１ｍＬ，ＡＴＰ終濃度２ｍｍｏｌ／Ｌ）。３７℃で３０分間インキュベーション後、氷冷した１２％トリクロロ酢酸２ｍＬを添加して、酵素反応を停止した。モリブデン試薬（３．７５％モリブデン酸アンモニウム／１．５ｍｏｌ／Ｌ硫酸）１ｍＬ及び酢酸ブチル５ｍＬを添加し、５分間激しく振盪混和後、酢酸ブチル層の吸光度を３１０ｎｍで測定した。なお、標準曲線は、各濃度のＫＨ２ＰＯ４を８％ＴＣＡ溶液に溶解し、同様の操作で得られた吸光度から作成し、無機リン量の換算を行った。測定は２本立てで行い、その平均値のＫＣｌ含有における無機リン量とＫＣｌ非含有における無機リン量の差から残存活性を求め、コントロール値（ＤＭＳＯ）の活性を１００％として、化合物の阻害率を算出した。各被験化合物阻害強度としてＩＣ５０値を算出して示した。被験化合物はすべてジメチルスルホキシドに使用直前に溶解して使用した。
得られた結果は表１に示した。
試験例２（胃酸分泌抑制作用）
（１）実験動物は、７週令の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを日本チャールスリバーより購入し、５日間以上予備飼育した後、実験に用いた。
被験薬物は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液に懸濁もしくは溶解し、２．５ｍＬ／ｋｇの容量に調製した。
（２）胃酸分泌の測定
１８時間絶食したラットを用い、Ｈｉｒａｍａｔｓｕらの方法（Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．，３９，６８９−６９７（１９９４））に準じた急性フィストラ法におけるヒスタミン刺激胃酸分泌を測定した。すなわち、ラットをエーテル軽麻酔後、尾静脈内に３．８％クエン酸溶液を充填した翼付チューブ針を留置し、開腹して胃幽門部を結紮し、その後、十二指腸に小孔を開け、生理食塩液を充填したフィーディングチューブを留置した。胃内を生理食塩液にて洗浄後、ポリエチレン製フィストラチューブ（内径４ｍｍ）を前胃部に装着し、前胃切開部を結紮して固定した。胃及び十二指腸を腹腔に戻し、フィストラチューブ及びフィーディングチューブを外に出した状態で閉腹し、ラットをボールマンケージＩＩ型に入れた。ヒスタミンを予め尾静脈に留置した翼付針より持続注入（８ｍｇ／ｋｇ／ｈ，１．３８ｍＬ／ｈ）し、１５分後に胃液を採取、以後１時間毎に胃液を採取した。採取した胃液は液量を記録した後、０．１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨで終点ｐＨ７．０まで滴定し、滴定に要した容量より酸度を算出した。酸排出量は胃液量と酸度の積より求めた。なお、被験薬物は最初の胃液サンプルの胃液量が各群等しくなるように群分けを行った後、予め十二指腸に装着したフィーディングチューブより、２．５ｍＬ／ｋｇの容量で十二指腸内投与した。対照群には０．５％Ｎａ−ＣＭＣ溶液を投与した。
（３）結果の解析
データは得られた結果から平均±標準誤差で示した。なお、胃液を最初に採取してから３時間目、４時間目、５時間目の酸排出量の和を総酸排出量とした。各群の抑制率は対照群の総酸排出量と各群の総酸排出量より算出した。次いで各群の抑制率より、５０％有効用量（ＥＤ５０）をＰｒｏｂｉｔ法により算出した。結果は表２に示す。
試験例３（ヒトＣＹＰ２Ｃ１９活性阻害試験）
ＣＹＰ２Ｃ１９はＳ−（＋）−メフェニトインから４′−ヒドロキシメフェニトインへの代謝反応を特異的に行う。そこで、発現系ＣＹＰ２Ｃ１９を用いて、４′−ヒドロキシメフェニトインの生成量（濃度）を、ＣＹＰ２Ｃ１９の活性の指標とし、被験物質の阻害作用について調べた。
（ａ）代謝活性試験
反応液は、１０ｍＬのガラス製試験管に、Ｓ−（＋）−メフェニトインのメタノール溶液（１２５μｍｏｌ／Ｌ）を５０μＬ及び被験物質のメタノール溶液（２５μｍｏｌ／Ｌ）０、１０、１００もしくは２００μＬを添加し、窒素気流下（４０℃）で溶媒を留去した。０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）−０．５ｍＭ ＥＤＴＡ混液（２０：１０）７５μＬ、精製水１４０μＬ及びヒトＣＹＰ２Ｃ１９酵母発現系ミクロソーム（住友化学から購入）１０μＬを添加し、ＮＡＤＰＨ−ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ（６０ｍＭ ＭｇＣｌ２、６．７ｍｇ／ｍＬ β−ＮＡＤＰ＋、２７．２ｍｇ／ｍＬ Ｇ−６−Ｐ、１０μＬ／ｍＬ Ｇ−６−Ｐｄｈ混液）２５μＬを加え、反応を開始した。
３７℃にて１０分間インキュベーション後、１２％過塩素酸水溶液を５０μＬ添加し、反応を停止した。
（ｂ）定量法
反応停止後、内標準物質（Ｉ．Ｓ．）として、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（１００μｇ／ｍＬ）５０μＬ及びジエチルエーテル２ｍＬを加え、１０分間振盪、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分間）した。有機層を分取し、窒素気流下（４０℃）で溶媒を留去した後、残渣を移動相２００μＬに溶解し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて分析を行った。
検量線は、Ｓ−（＋）−メフェニトイン溶液の代わりに、４′−ヒドロキシメフェニトイン溶液を用い、上記反応方法に準じて作成し、４′−ヒドロキシメフェニトインとＩ．Ｓ．とのピーク面積比で定量を行った。コントロールの４′−ヒドロキシメフェニトインの生成量と被検化合物存在時の４′−ヒドロキシメフェニトインの生成量を比較して、活性の指標とした。被験化合物添加濃度１０μＭ時の結果を表３に示す。
ＨＰＬＣは以下のＨＰＬＣ条件Ａ又はＨＰＬＣ条件Ｂで行った。
＜測定条件＞
ＨＰＬＣ条件Ａ
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ１２０ ５μｍ ４．６ｍｍ φ×２５０ｍｍ
プレカラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ１２０ ４．０ｍｍφ× １０ｍｍ
検出波長：ＵＶ ２０４ｎｍ
検出器感度：０．０１ ＡＵＳＦ
移動相：ＣＨ３ＣＮ：５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８）＝２０：８０
移動相流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
Ｉ．Ｓ．：ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
カラム温度：４０℃
注入量：４０μＬ
ＨＰＬＣ条件Ｂ
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ１２０ ５μｍ ４．６ｍｍ φ×２５０ｍｍ
プレカラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ１２０ ４．０ｍｍφ× １０ｍｍ
検出波長：ＵＶ ２０４ｎｍ
検出器感度：０．０１ ＡＵＳＦ
移動相：ＣＨ３ＣＮ：５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ４）＝２０：８０
移動相流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
Ｉ．Ｓ．：ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
カラム温度：４０℃
注入量：４０μＬ
試験例４（ヒトＣＹＰ１Ａ誘導試験）
ＣＹＰ１Ａは７−エトキシレゾルフィンからレゾルフィンへの代謝反応を特異的に行う。そこで、ＨｅｐＧ２細胞を用いて、被験物質に暴露したときのレゾルフィンの生成をＣＹＰ１Ａ活性の指標とし、ＣＹＰ１Ａ誘導作用について調べた。
（ａ）ＨｅｐＧ２細胞への暴露及び試料調製
ＨｅｐＧ２細胞（大日本製薬から購入）を、非働化した仔牛血清を含む培地（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ ４５０ｍＬに１００ｍＭピルビン酸ナトリウム５ｍＬ、非必須アミノ酸（×１００）５ｍＬ、抗生抗真菌溶液（１００００ｕｎｉｔｓペニシリン、１０ｍｇストレプトマイシン、２５μｇアンフォテリシンＢ／ｍＬ）５ｍＬ、２００ｍＭ Ｌ−グルタミン溶液５ｍＬ、非働化した仔牛血清５０ｍＬを含む）にて、約７日間培養した後（７０〜８０％コンフレント）、培地を吸引除去し、新たに培地を１０ｍＬ、被験物質のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を５μＬ添加後、３７℃にて２４時間培養した。培地中のＤＭＳＯ濃度は０．０５％、被験物質の濃度は２０μＭ、陽性対照物質β−ナフトフラボン及び３−メチルコランスレンの濃度は、それぞれ２０μＭ及び０．１μＭで行った。培養２４時間後に培地を吸引除去し、３７℃に暖めたリン酸緩衝液５ｍＬにて２回洗浄した。その後、氷冷した０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）−０．５ｍＭ ＥＤＴＡ混液（２０：１０）の３倍希釈液４〜５ｍＬを添加し、セルスクレイパーを用いて細胞を剥離後、氷冷下ガラスホモジナイザーにて均一化し、以下の試料とした。
（ｂ）代謝活性試験
細胞ホモジネート（８９０μＬ）に、７８μＭ ７−エトキシレゾルフィンのＤＭＳＯ溶液１０μＬを添加し、ＮＡＤＰＨ−ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ（６０ｍＭ ＭｇＣｌ２、６．７ｍｇ／ｍＬ β−ＮＡＤＰ＋、２７．２ｍｇ／ｍＬ Ｇ−６−Ｐ、１０μＬ／ｍＬ Ｇ−６−Ｐｄｈ混液）１００μＬを加え、直ちに３７℃で反応を開始した。
３７℃にて１０又は２０分間インキュベーション後、１７％炭酸カリウム水溶液を１００μＬ添加し、反応を停止した。
（ｃ）定量法
反応停止後、遠心分離（３０００ｒｐｍ、２０分間）し、上清中のレゾルフィンを蛍光光度計（励起：５５０ｎｍ、蛍光：５８６ｎｍ）にて測定した。検量線は、レゾルフィン溶液を用い、上記反応方法に準じて作成した。
試料の蛋白濃度は、細胞ホモジネート１００μＬに５倍希釈した蛋白測定溶液（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）２．５ｍＬを添加し、室温で３０分静置後、分光光度計（波長：５９５ｎｍ）にて測定した。蛋白濃度の検量線は、ヒトアルブミン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて作成した。
生成したレゾルフィン濃度を、代謝反応時間及び試料中蛋白濃度で除して、代謝速度を算出した。陽性対照物質であるオメプラゾール暴露下でのレゾルフィン生成速度を１００％として、被験物質暴露下での生成速度を表し、ＣＹＰ１Ａ誘導活性の指標とした。結果を表４に示す。
表１〜４の結果から明らかなように、本発明化合物は優れたプロトンポンプ阻害作用及び胃酸分泌抑制作用を有する。また、ＣＹＰ２Ｃ１９活性の指標値が６０％以上と高いことから、本発明化合物のＣＹＰ２Ｃ１９による代謝の寄与が少なく、治療効果の個体差が少ない。また、ＣＹＰ１Ａ２誘導活性が約１０％以下で、極めて低いことから、安全性が高いことがわかる。これに対し、既存のプロトンポンプ阻害剤はＣＹＰ２Ｃ１９活性の指標値が４０％未満と極めて低く、ＣＹＰ２Ｃ１９による代謝の寄与が大きく、治療効果の個体差を生じることがわかる。また、ほとんどの既存のプロトンポンプ阻害剤はＣＹＰ１Ａ２誘導活性が極めて高かった。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、ＣＹＰ２Ｃ１９活性の個体差に基づく治療効果の個体差が少ないため、いずれの患者においても同量の投薬量で適切な治療効果が得られるとともに、ＣＹＰ１Ａファミリー誘導による相互作用及び癌の誘発の危険性が低いことから、安全かつ確実に治療効果の得られる消化性潰瘍治療剤として有用である。
本発明は治療効果の個体差がなく、かつ安全性の高い消化性潰瘍治療剤として有用なベンズイミダゾール誘導体に関する。
背景技術
プロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ）阻害剤は、消化性潰瘍の最大の原因である胃酸の分泌を強力に抑制することから、消化性潰瘍治療剤として広く用いられている。そのようなプロトンポンプ阻害剤（以下、「既存のプロトンポンプ阻害剤」という）としては、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール等が知られている（特開昭５４−１４１７８３号、国際特許公開ＷＯ９４／２７９８８号、特開昭６１−５０９７８号、特開昭６４−６２７０号、特開昭６１−２２０７９号）。
近年、薬物動態の解析から、既存のプロトンポンプ阻害剤は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）の一分子種であるＣＹＰ２Ｃ１９により主に代謝されることが知られるに至った（Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，１９９６，Ｖｏｌ．３１，ｐ９−２８；米国特許第５８７７１９２号；Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，Ｖｏｌ．１５，ｐ７９３−８０３）。また、既存のプロトンポンプ阻害剤の多くは、チトクロームＰ４５０の他の分子種であるＣＹＰ１Ａ２ファミリーを誘導することも知られている（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，１９９７，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ｐ１−９）。
ヒトにおいては、ＣＹＰ２Ｃ１９には遺伝子多型があることが知られ、遺伝的にその活性が欠損しているプアメタボライザーと、活性を有するエクステンシブメタボライザーが存在するため、ＣＹＰ２Ｃ１９により代謝を受ける既存のプロトンポンプ阻害剤の常用量を服用した際には、プアメタボライザーにおいて示される有効性が、エクステンシブメタボライザーにおいては十分に示されない場合があることが知られている（Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９８，Ｖｏｌ．１２９，１０２７−１０３０；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００１，Ｖｏｌ．１２０，Ｓｕｐｐｌ．１．，Ａ−４３２，（＃２２０３）；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００１，Ｖｏｌ．１２０，Ｓｕｐｐｌ．１．，Ａ−４３５，（＃２２１９））。従って、これらの薬剤のプアメタボライザーにおいて示される有効性を十分に発揮させるためには、エクステンシブメタボライザーに対してはより高い用量を服用させる必要があると考えられる。しかしながら、このような多量の投与はプアメタボライザーにおいては必要ではなく、副作用の発現率を高めることになる。
このような理由から、既存のプロトンポンプ阻害剤を服用する場合には、服用する人のＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型の判別を行い、それに基づき各人に応じた、薬剤が有効に作用する投与量を設定することが有用であると考えられている（Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９９，Ｖｏｌ．１３，ｐ４５３−４５８）。
また、先に挙げたように既存のプロトンポンプ阻害剤には、ＣＹＰ１Ａファミリーの酵素誘導を起こすものがある。これらが誘導された場合には、これらの酵素によって代謝されるテオフィリンやカフェイン等の薬剤の薬理活性が早い段階で消失してしまい、目的とする治療効果が得られないという薬物相互作用が生じる恐れがある（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９５，Ｖｏｌ．４８，ｐ３９１−３９５）。
また、いくつかの発癌前駆物質は、体内に摂取された後にＣＹＰ１Ａサブファミリーによって代謝されることにより活性化して、発癌性を有するようになることが知られている。従って、ＣＹＰ１Ａファミリーを誘導するプロトンポンプ阻害剤を投与することによりＣＹＰ１Ａファミリーが誘導された場合には、これらの発癌前駆物質の活性化が増大し、癌発生が増加する危険性も考えられている（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９０，Ｖｏｌ．９９，ｐ７３７−７４７）。
これらの要因から、ＣＹＰ２Ｃ１９の酵素活性に影響されることなく、どの人も同量の投薬量で適切な治療効果を享受でき、またＣＹＰ１Ａファミリーを誘導しないためこれらの酵素活性の増加に起因する薬物相互作用及び癌の誘発の危険性が低いプロトンポンプ阻害剤が望まれている。
発明の開示
そこで本発明者は、数多くの化合物を合成し、それらのプロトンポンプ阻害作用、ＣＹＰ２Ｃ１９活性阻害能及びＣＹＰ１Ａ２誘導能のすべてを指標とする総合的なスクリーニングを新たに考案し実施したところ、下記式（１）で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩が、優れたプロトンポンプ阻害作用を有し、ＣＹＰ２Ｃ１９による代謝が低く、かつＣＹＰ１Ａ２誘導能が低いことから、治療効果の個体差が少なく、かつ安全性の高い消化性潰瘍治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次式（１）：
で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、上記式（１）で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記式（１）で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記式（１）で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩を投与することを特徴とする胃酸分泌抑制方法、消化性潰瘍の処置方法を提供するものである。
また、本発明は、医薬を製造するための上記式（１）で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩の使用を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物の塩としては、薬学的に許容できる塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等の無機酸との酸付加塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、テトラフルオロホウ酸塩等の有機酸との付加塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ビスマス塩等の金属塩などが挙げられる。
本発明化合物の具体例としては、Ｒがメトキシ基のものとして、２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（＋）−２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（＋）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（−）−２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（−）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、及びこれらの塩が挙げられる。
また、Ｒが水素原子のものとして、２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（＋）−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（＋）−２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（−）−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（−）−２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、及びこれらの塩が挙げられる。
本発明化合物には、立体異性体が存在し得るが、本発明にはその光学活性体及びラセミ体のいずれも含まれる。また、本発明化合物には、水和物に代表される溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、例えば次に示す方法１又は２により製造することができる。
（製造方法１）
すなわち、４−ハロゲノピリジン類（２）とアルコール体（３）とを塩基の存在下に縮合させてメチルチオベンズイミダゾール類（４）を得、次いでこれを酸化することにより、本発明化合物（１）が得られる。
原料である４−ハロゲノピリジン類（２）は、例えば４−クロロ−２−クロロメチル−３−メトキシピリジンと１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオールとを水酸化ナトリウム等の塩基の存在下に反応させることにより得られる。
４−ハロゲノピリジン類（２）とアルコール体（３）との縮合に用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等の水素化金属、リチウム、ナトリウム、カリウム等の金属、カリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。この縮合反応は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中又はアルコール体（３）を溶媒として、室温〜還流温度で、１〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
得られたメチルチオベンズイミダゾール類（４）の酸化反応は、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等の有機過酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、クメンヒドロペルオキシド、ｔ−ブトキシペルオキシド、過酸化水素水等の過酸化アルコール、ＯＸＯＮＥ（デュポン社製）等を用いるのが好ましい。酸化反応は、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の溶媒中、０〜５０℃で、１０分〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
（製造方法２）
すなわち、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール（５）と２−置換メチルピリジン体（６）とを反応させてメチルチオベンズイミダゾール体（４）を得、次いでこれを酸化することにより、本発明化合物（１）が得られる。ここで、（６）のＸ２がヒドロキシ基の場合は、塩化チオニル等のハロゲン化剤で処理した後、本反応を行う。
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール（５）と２−置換メチルピリジン体（６）との反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等が用いられ、溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類又はこれらの含水アルコール類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が用いられ、室温〜還流温度で１〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
得られたメチルチオベンズイミダゾール体（４）の酸化反応は、前記製造方法１と同様に行うことができる。
また、光学活性体の本発明化合物を得る場合は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、チタンテトライソプロポキシド、光学活性なヒドロキシカルボン酸エステル類（酒石酸エステル類、マンデル酸エステル類等（所望の光学活性体を得るために適宜Ｌ体又はＤ体を選択））を用いて過酸化アルコールによる酸化を行うことにより（シャープレス酸化）、所望の光学活性体の本発明化合物が得られる。
得られた本発明化合物（１）は、常法に従い、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリを用いて所望の塩とすることができる。更に、塩化マグネシウム、塩化カルシウム等を用いて塩交換を行い（溶媒として、アルコール類、特にエタノール、含水エタノールが用いられる）、別の塩とすることもできる。
本発明化合物（１）は、優れたプロトンポンプ阻害作用及び胃酸分泌抑制作用を有するとともに、ヒトＣＹＰ２Ｃ１９による代謝が低く、かつＣＹＰ１Ａ２誘導能が低いという特性を有する。従って、本発明化合物（１）は、ＣＹＰ２Ｃ１９活性の個体差に基づく治療効果の個体差が少ないため、いずれの患者においても同量の投薬量で適切な治療効果が得られるとともに、ＣＹＰ１Ａファミリー誘導による薬物相互作用及び癌誘発の危険性が低いことから、安全かつ確実に治療効果の得られる胃酸分泌抑制剤、消化性潰瘍治療剤として有用である。
本発明の医薬は、本発明化合物（１）又はその塩を有効成分とするものであり、本発明化合物（１）又はその塩と、薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物とすることもできる。
本発明化合物を胃酸分泌抑制剤、消化性潰瘍治療剤として投与する場合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、年令、潰瘍の種類などにより異なるが、通常１日当たり約０．０１〜２００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇ、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇを、１日１〜数回に分けて投与する。
製剤化にあたっては通常の製剤担体を用い、常法により製造することができる。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの経口用固形製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタクリレートコポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。また、これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
参考例１
（１）４−クロロ−３−メトキシ−２−メチルピリジン−１−オキシド６５．０ｇ中に無水酢酸４００ｍＬを加え、外浴９０℃にて加熱を開始した。３分程で激しい反応が始まり、２０分で反応は終了した。減圧下、溶媒を留去し、残渣にトルエン５０ｍＬを加え、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
（２）（１）で得られた残渣をメタノール２００ｍＬに溶解し、そこに８５％水酸化カリウム５０．０ｇを水１００ｍＬに溶かした溶液を氷冷撹拌下加えた。氷浴を取り除き室温にて３０分撹拌を続けた。減圧下反応液を濃縮し（浴温４０℃）水４００ｍＬを加え、塩化メチレン（２００ｍＬ×３）で抽出後、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水処理を施した後、溶媒を減圧下留去した。得られた結晶性固体を少量のヘキサン−イソプロピルエーテル混合液で洗浄し４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジン４６．１ｇを得た。収率７１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
３．８９（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ｍ．ｐ．：６８−６９℃
（３）４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジン４１．０ｇを塩化メチレン１５０ｍＬに溶解し、氷冷撹拌下塩化チオニルを１０分かけて滴下した。氷浴をはずし、室温にて３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にヘキサン５０ｍＬを加えて再度留去した。４−クロロ−２−クロロメチル−３−メトキシピリジン塩酸塩を茶色固体として５４．１ｇ得た（収率は定量的）。
（４）４−クロロ−２−クロロメチル−３−メトキシピリジン塩酸塩５４．１ｇをエタノール２００ｍＬに溶解し、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール３５．４ｇを加えた。そこに水酸化ナトリウム１８．９ｇを水３００ｍＬに溶かした溶液を氷冷下３０分かけて滴下した。滴下終了後、氷冷下にて３０分撹拌した。析出した結晶性固体を濾取し、水洗した。水が切れた後、濾物を塩化メチレンに溶解し有機層のみを分取した。分取した有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水処理を行った。溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、塩化メチレン）に附し、２−［（４−クロロ−３−メトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール６２．７ｇを得た。収率８６．９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
４．００（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４２−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１２．２０−１２．３０（１Ｈ，ｂｓ）
ｍ．ｐ．：１４０−１４１℃
ＭＡＳＳ（Ｅｌ）：３０５Ｍ＋
参考例２
氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイル分散）２３４ｍｇのジメチルスルホキシド５ｍＬ懸濁液に、４，４，４−トリフルオロブタノールを滴下した。滴下終了後、２時間室温で撹拌した。反応液に２−［（４−クロロ−３−メトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール６００ｍｇを加え、内温６０℃まで加熱して２時間撹拌した。反応液を５０ｍＬの氷水にあけ、ｐＨ７になるまで飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水処理を行い、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶をヘキサン−イソプロピルエーテル混合液で洗浄し、２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５８０ｍｇを得た。収率７４．５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
２．１１−２．４１（４Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５７（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１２．７０−１２．８０（１Ｈ，ｂｓ）
ＭＡＳＳ（Ｅｌ）：３９７Ｍ＋
実施例１
（１）氷冷下、２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５８０ｍｇの塩化メチレン５ｍＬとジメチルホルムアミド２５ｍＬの混合溶液へ、ｍ−クロロ過安息香酸（８０％）３０９ｍｇの塩化メチレン溶液２０ｍＬを２０分かけて滴下した。滴下終了後同温度で５０分撹拌した。反応液を５０ｍＬの氷＋飽和重曹水混合液にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水処理を行い、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール２０：１）に附し、２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５２４ｍｇを得た。収率８９％。
（２）得られた２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５２４ｍｇを０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２．７ｍＬ、エタノール３ｍＬに溶解し、溶媒を減圧下留去した。得られた粉末にエーテルを加え、析出粉末を濾取し、減圧下室温で乾燥させ、２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩４９８ｍｇを得た。収率９０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．８４−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４３−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４３６ＭＨ＋
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４５０，１５８９，１３８７，１２５５，１１５１，１０３５
参考例３
２，２，２−トリフルオロエタノール２４．０ｇ、トリエチルアミン２４．０ｇ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム１．７ｇ、エチレンカルボネート３０．５ｇを混合し、内温１００℃に加熱して３６時間撹拌した。室温にて反応液を減圧下濃縮し、６７℃、３０ｍｍＨｇにて、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタノール２４．７ｇを得た。収率７１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
１．９７−１．９９（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
参考例４
氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイル分散）７８５ｍｇのジメチルスルホキシド２０ｍＬ懸濁液に、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタノール３．７７ｇを滴下した。滴下終了後、５０℃に加熱して３０分撹拌した。反応液に２−［（４−クロロ−３−メトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．０ｇを加え、同温度で１．５時間撹拌を続けた。反応液を５０ｍＬの氷水にあけ、酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水処理を行い、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：２）に附し、２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルチオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．０ｇを油状物として得た。収率７４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０５−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１２．８０−１２．９０（１Ｈ，ｂｓ）
ＭＡＳＳ（Ｅｌ）：４１３Ｍ＋
実施例２
（１）氷冷下、２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルチオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールの塩化メチレン１０ｍＬの溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（８０％）３２９ｍｇの塩化メチレン溶液１０ｍＬを２０分かけて滴下した。滴下終了後、同温度で６０分撹拌した。反応液を５０ｍＬの氷＋飽和重曹水混合液にあけ、クロロホルム（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水処理を行い、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール２０：１）に附し、２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール５６０ｍｇを得た。収率８６％。
（２）得られた２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール５６０ｍｇを、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１３．０ｍＬ、エタノール３ｍＬに溶解し、溶媒を減圧下留去した。得られた粉末にエーテルを加えて濾取し、減圧下室温で乾燥させ、２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩５２３ｍｇを得た。収率８９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．００（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２５−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４５２ＭＨ＋
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９４３，１５８９，１４９２，１２６９，１１６３，１０７４，１０１０
実施例３
（１）２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルチオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール１．５６ｇを、無水トルエン４０ｍＬに溶解し、水６８μＬ及びモレキュラーシーブス４Ａ１．５ｇを加え、室温で１５分間撹拌した後、Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル１．９５ｇ及びチタン酸テトライソプロピル１．０７ｇを順に加え、５０℃で１時間撹拌した。この液を室温にし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６５０μＬ及びクメンハイドロパーオキシド５６０μＬを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液４ｍＬを加え、１０分間撹拌した後、濾過した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、セライトで濾過し、濾液をトルエンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール＝２０：１）に附し、（＋）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール１．１３ｇを得た。
（２）（＋）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール１．１３ｇをアセトニトリル５ｍＬに溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２６．２ｍＬを加えて撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルより再結晶して、（＋）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩８８０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２７−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．８５−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４５２ＭＨ＋
光学純度：８９．７％ｅｅ（液体クロマトグラフィー）
［α］Ｄ２５＝＋３９．４（ｃ＝０．５１、Ｈ２Ｏ）
実施例４
Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチルに代え、Ｄ−（−）−酒石酸ジエチルを用いる以外は実施例３と同様にして、（−）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２５−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．８５−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４５２ＭＨ＋
光学純度：９２．０％ｅｅ（液体クロマトグラフィー）
［α］Ｄ２５＝−３９．５（ｃ＝０．５００、Ｈ２Ｏ）
実施例５
（１）原料として、参考例２で得られた２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用い、実施例３と同様にして、（＋）−２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．８６−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４３６ＭＨ＋
光学純度：７５．９％ｅｅ（液体クロマトグラフィー）
［α］Ｄ２５＝＋６６．７（ｃ＝０．５００、ＭｅＯＨ）
（２）（＋）−２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩２．０ｇをメタノール２０ｍＬ及び水４０ｍＬの混液に溶解し、これに塩化マグネシウム・６水和物４６７ｍｇを水１０ｍＬに溶解した溶液を室温で加え、３０分間攪拌した。析出物を濾取し、減圧乾燥して、（＋）−２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・マグネシウム塩１．０３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δ）：
１．９８−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３１（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６５−４．７５（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０４−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
［α］Ｄ２５＝＋１１３．４（ｃ＝０．５２０、ＭｅＯＨ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：８４９ＭＨ＋
実施例６
（１）原料として、参考例２で得られた２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用い、Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチルに代えてＤ−（−）−酒石酸ジエチルを用いる以外は実施例３と同様にして、（−）−２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．８５−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４３６ＭＨ＋
光学純度：８２．０％ｅｅ（液体クロマトグラフィー）
［α］Ｄ２５＝−７３．３（ｃ＝０．４６８、ＭｅＯＨ）
（２）（−）−２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を用い、実施例５（２）と同様にして、（−）−２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・マグネシウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δ）：
１．９７−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３２（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６５−４．７５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
［α］Ｄ２５＝−１１５．５（ｃ＝０．４９６、ＭｅＯＨ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：８４９ＭＨ＋
実施例７
（＋）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を用い、実施例５（２）と同様にして、（＋）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・マグネシウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δ）：
３．７１（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９２−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．８０（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
［α］Ｄ２５＝＋４４．０（ｃ＝０．５０２、Ｈ２Ｏ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：８８１ＭＨ＋
実施例８
（−）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を用い、実施例５（２）と同様にして、（−）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・マグネシウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δ）：
３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９０−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．８２（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
［α］Ｄ２５＝−４４．０（ｃ＝０．５０６、Ｈ２Ｏ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：８８１ＭＨ＋
実施例９
（１）２−ヒドロキシメチル−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン９．６ｇを塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、氷冷下で塩化チオニル５．３ｇを滴下し、同温で３０分間撹拌した。この液を減圧濃縮し、残留物をメタノール１００ｍＬに溶解し、２−メルカプトベンズイミダゾール６．１ｇ、水酸化ナトリウム４．９ｇ及び水５０ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム）に附し、２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１３．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
２．０７−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３７（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．１３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ），１２．９１（１Ｈ，ｓ）
ＭＡＳＳ（ＥＩ）：３６７Ｍ＋
ｍ．ｐ．：１３６−１３７℃
（２）得られた２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１．２７ｇを塩化メチレン２０ｍＬに溶解し、−３０℃でｍ−クロロ過安息香酸（８０％）７４６ｍｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解した溶液を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水３０ｍＬを加え、室温として１０分間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール＝１０：１）に附し、２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１．２ｇを得た。
（３）得られた２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールをエタノール２０ｍＬに加熱溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．６２ｍＬを加えた後、溶媒を減圧留去することにより、粉末状の２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩１．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．７８−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３４（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄ），４．５６（１Ｈ，ｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ），６．８４−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４０６ＭＨ＋
（４）（２）で得られた２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールをエタノールに溶解し、水酸化カリウムを加えた後、溶媒を減圧留去することにより、粉末状の２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・カリウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．５Ｈｚ），６．８６−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４２２ＭＨ＋
（５）（３）で得られた２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を、常法に従い、塩化マグネシウム・６水和物を用いて塩交換反応を行い、粉末状の２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・マグネシウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（２Ｈ，ｍ），６．６５−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．３５−８．３７（２Ｈ，ｍ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：７８９ＭＨ＋
（６）（３）で得られた２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を、常法に従い、塩化カルシウム・２水和物を用いて塩交換反応を行い、粉末状の２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・カルシウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．７５−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３１（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．５Ｈｚ），６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５１（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：８０５ＭＨ＋
実施例１０
（１）２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール６．０ｇを酢酸エチル１５０ｍＬに溶解し、モレキュラーシーブス４Ａ６．０ｇ及び水２９０μＬを加え、室温で１５分間撹拌し、次いで（＋）−酒石酸ジエチル６．７ｇ及びチタン酸テトライソプロピル４．６ｇを加え、５０℃で１時間撹拌した。室温とし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．８ｍＬ及び８８％クメンヒドロペルオキシド２．７ｍＬを加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え３０分間撹拌した後、セライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール＝１０：１）に附し、（−）−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．５ｇを得た。
（２）得られた（−）−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールををエタノール４０ｍＬに加熱溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．３ｍＬを加えた後、溶媒を減圧留去し、析出物を濾取することにより、粉末状の（−）−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩４．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．７８−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ），４．５９（１Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ），６．９８−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４０６ＭＨ＋
［α］Ｄ２５＝−１２．２（ｃ＝０．４８、Ｈ２Ｏ）
実施例１１
（＋）−酒石酸ジエチルに代え、（−）−酒石酸ジエチルを用いる以外は実施例１０と同様にして、（＋）−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．７９−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ），４．５７（１Ｈ，ｄ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４０６ＭＨ＋
［α］Ｄ２５＝＋１４．０（ｃ＝０．４９、Ｈ２Ｏ）
実施例１２
２−ヒドロキシメチル−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジンに代え、２−ヒドロキシメチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジンを用いる以外は実施例９（１）〜（３）と同様にして、２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．７９−４．０２（４Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ），４．４６（１Ｈ，ｄ），４．５８（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．８４−６．８９（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４２２ＭＨ＋
実施例１３
（１）２−ヒドロキシメチル−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジンに代え、２−ヒドロキシメチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジンを用いる以外は実施例９（１）と同様にして、２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルチオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。
（２）得られた２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メチルチオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール６．５ｇをトルエン１６０ｍＬに溶解し、モレキュラーシーブス４Ａ６．５ｇ及び水３１０μＬを加え、室温で１５分間撹拌し、次いで（＋）−酒石酸ジエチル７．０ｇ及びチタン酸テトライソプロピル４．８ｇを加え、５０℃で１時間撹拌した。室温とし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．０ｍＬ及び８８％クメンヒドロペルオキシド２．８ｍＬを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、１０分間撹拌した後、セライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール＝１０：１）に附し、（−）−２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．４ｇを得た。
（３）得られた（−）−２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールをエタノール５０ｍＬに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．７ｍＬを加えた後、溶媒を減圧留去し、析出物を濾取することにより、粉末状の（−）−２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩５．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．８０−４．０６（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ），４．４２（１Ｈ，ｄ），４．５７（１Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ），６．８７−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４２２ＭＨ＋
［α］Ｄ２５＝−２８．７（ｃ＝０．４９、Ｈ２Ｏ）
実施例１４
（＋）−酒石酸ジエチルに代え、（−）−酒石酸ジエチルを用いる以外は実施例１３（２）〜（３）と同様にして、（＋）−２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．８０−４．０６（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ），４．４４（１Ｈ，ｄ），４．５８（１Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｄ），６．８５−６．９１（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４２２ＭＨ＋
［α］Ｄ２５＝＋２３．６（ｃ＝０．４９、Ｈ２Ｏ）
試験例１（プロトンポンプ阻害作用）
（１）Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ酵素標品の調製
冷凍保存しておいたブタの胃体部を筋層と粘膜層に分離し、粘膜層を５倍容量の０．２５ｍｏｌ／Ｌシュクロース及び１ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＧＴＡ含有２０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸バッファー、ｐＨ７．４（以下、トリス塩酸バッファーと略）中でミキサーを用いて破砕後、９，０００×ｇで３０分間遠心分離した。上清を３０％シュクロース及び１ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＧＴＡ含有２０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸バッファー、ｐＨ７．４の８ｍＬ上に静かに重層し、１００，０００×ｇで６０分間超遠心分離した。遠心分離で得られたｉｎｔｅｒｆａｃｅ分画は回収し、１１３，０００×ｇで６０分間の遠心分離を２回繰り返した。沈渣をトリス塩酸バッファーで懸濁後、低回転でホモジナイズして均一化したものを酵素標品とし、−８０℃に凍結保存した。なお、得られた標品はＳｍｉｔｈらの方法（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１５０，７６−８５（１９８５））を用いたＢＣＡプロテインアッセイ試薬により、含有蛋白の定量を行った。以上の操作はすべて氷冷下で行った。
（２）ｐＨ１におけるＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害活性の検討
Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害活性の測定はＡＴＰを基質とし、分解産物である無機リン量の定量法を用いた方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，４０，８８０−８８６（１９７０））に準じて行った。被験化合物を前処置する塩酸溶液は、被験化合物の溶解性を考慮し、５０％のＤＭＳＯを含有した１×１０−１ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ１）の塩酸溶液を使用した。この塩酸溶液に各濃度の被験化合物を１０００倍希釈になるように添加し、室温で１５分間放置した。以上の前処置後、その液の１０μＬを２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ含有あるいは非含有の４０ｍｍｏｌ／Ｌトリス酢酸バッファー、ｐＨ７．５（２ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２含有；以下ＴＥバッファーと略）８４０μＬに添加した。続いてＴＥバッファーにて希釈した酵素溶液（５μｇ蛋白）１００μＬを添加し、３７℃で３０分間加温後、４０ｍｍｏｌ／Ｌ ＡＴＰ溶液（ＫＣｌ非含有ＴＥバッファーに溶解）５０μＬを添加して酵素反応を開始した（全容量１ｍＬ，ＡＴＰ終濃度２ｍｍｏｌ／Ｌ）。３７℃で３０分間インキュベーション後、氷冷した１２％トリクロロ酢酸２ｍＬを添加して、酵素反応を停止した。モリブデン試薬（３．７５％モリブデン酸アンモニウム／１．５ｍｏｌ／Ｌ硫酸）１ｍＬ及び酢酸ブチル５ｍＬを添加し、５分間激しく振盪混和後、酢酸ブチル層の吸光度を３１０ｎｍで測定した。なお、標準曲線は、各濃度のＫＨ２ＰＯ４を８％ＴＣＡ溶液に溶解し、同様の操作で得られた吸光度から作成し、無機リン量の換算を行った。測定は２本立てで行い、その平均値のＫＣｌ含有における無機リン量とＫＣｌ非含有における無機リン量の差から残存活性を求め、コントロール値（ＤＭＳＯ）の活性を１００％として、化合物の阻害率を算出した。各被験化合物阻害強度としてＩＣ５０値を算出して示した。被験化合物はすべてジメチルスルホキシドに使用直前に溶解して使用した。
得られた結果は表１に示した。
（１）実験動物は、７週令の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを日本チャールスリバーより購入し、５日間以上予備飼育した後、実験に用いた。
被験薬物は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液に懸濁もしくは溶解し、２．５ｍＬ／ｋｇの容量に調製した。
（２）胃酸分泌の測定
１８時間絶食したラットを用い、Ｈｉｒａｍａｔｓｕらの方法（Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．，３９，６８９−６９７（１９９４））に準じた急性フィストラ法におけるヒスタミン刺激胃酸分泌を測定した。すなわち、ラットをエーテル軽麻酔後、尾静脈内に３．８％クエン酸溶液を充填した翼付チューブ針を留置し、開腹して胃幽門部を結紮し、その後、十二指腸に小孔を開け、生理食塩液を充填したフィーディングチューブを留置した。胃内を生理食塩液にて洗浄後、ポリエチレン製フィストラチューブ（内径４ｍｍ）を前胃部に装着し、前胃切開部を結紮して固定した。胃及び十二指腸を腹腔に戻し、フィストラチューブ及びフィーディングチューブを外に出した状態で閉腹し、ラットをボールマンケージＩＩ型に入れた。ヒスタミンを予め尾静脈に留置した翼付針より持続注入（８ｍｇ／ｋｇ／ｈ，１．３８ｍＬ／ｈ）し、１５分後に胃液を採取、以後１時間毎に胃液を採取した。採取した胃液は液量を記録した後、０．１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨで終点ｐＨ７．０まで滴定し、滴定に要した容量より酸度を算出した。酸排出量は胃液量と酸度の積より求めた。なお、被験薬物は最初の胃液サンプルの胃液量が各群等しくなるように群分けを行った後、予め十二指腸に装着したフィーディングチューブより、２．５ｍＬ／ｋｇの容量で十二指腸内投与した。対照群には０．５％Ｎａ−ＣＭＣ溶液を投与した。
（３）結果の解析
データは得られた結果から平均±標準誤差で示した。なお、胃液を最初に採取してから３時間目、４時間目、５時間目の酸排出量の和を総酸排出量とした。各群の抑制率は対照群の総酸排出量と各群の総酸排出量より算出した。次いで各群の抑制率より、５０％有効用量（ＥＤ５０）をＰｒｏｂｉｔ法により算出した。結果は表２に示す。
ＣＹＰ２Ｃ１９はＳ−（＋）−メフェニトインから４′−ヒドロキシメフェニトインへの代謝反応を特異的に行う。そこで、発現系ＣＹＰ２Ｃ１９を用いて、４′−ヒドロキシメフェニトインの生成量（濃度）を、ＣＹＰ２Ｃ１９の活性の指標とし、被験物質の阻害作用について調べた。
（ａ）代謝活性試験
反応液は、１０ｍＬのガラス製試験管に、Ｓ−（＋）−メフェニトインのメタノール溶液（１２５μｍｏｌ／Ｌ）を５０μＬ及び被験物質のメタノール溶液（２５μｍｏｌ／Ｌ）０、１０、１００もしくは２００μＬを添加し、窒素気流下（４０℃）で溶媒を留去した。０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）−０．５ｍＭ ＥＤＴＡ混液（２０：１０）７５μＬ、精製水１４０μＬ及びヒトＣＹＰ２Ｃ１９酵母発現系ミクロソーム（住友化学から購入）１０μＬを添加し、ＮＡＤＰＨ−ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ（６０ｍＭ ＭｇＣｌ２、６．７ｍｇ／ｍＬ β−ＮＡＤＰ＋、２７．２ｍｇ／ｍＬ Ｇ−６−Ｐ、１０μＬ／ｍＬ Ｇ−６−Ｐｄｈ混液）２５μＬを加え、反応を開始した。
３７℃にて１０分間インキュベーション後、１２％過塩素酸水溶液を５０μＬ添加し、反応を停止した。
（ｂ）定量法
反応停止後、内標準物質（Ｉ．Ｓ．）として、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（１００μｇ／ｍＬ）５０μＬ及びジエチルエーテル２ｍＬを加え、１０分間振盪、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分間）した。有機層を分取し、窒素気流下（４０℃）で溶媒を留去した後、残渣を移動相２００μＬに溶解し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて分析を行った。
検量線は、Ｓ−（＋）−メフェニトイン溶液の代わりに、４′−ヒドロキシメフェニトイン溶液を用い、上記反応方法に準じて作成し、４′−ヒドロキシメフェニトインとＩ．Ｓ．とのピーク面積比で定量を行った。コントロールの４′−ヒドロキシメフェニトインの生成量と被検化合物存在時の４′−ヒドロキシメフェニトインの生成量を比較して、活性の指標とした。被験化合物添加濃度１０μＭ時の結果を表３に示す。
ＨＰＬＣは以下のＨＰＬＣ条件Ａ又はＨＰＬＣ条件Ｂで行った。
＜測定条件＞
ＨＰＬＣ条件Ａ
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ１２０ ５μｍ ４．６ｍｍ φ×２５０ｍｍ
プレカラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ１２０ ４．０ｍｍφ× １０ｍｍ
検出波長：ＵＶ ２０４ｎｍ
検出器感度：０．０１ ＡＵＳＦ
移動相：ＣＨ３ＣＮ：５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８）＝２０：８０
移動相流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
Ｉ．Ｓ．：ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
カラム温度：４０℃
注入量：４０μＬ
ＨＰＬＣ条件Ｂ
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ１２０ ５μｍ ４．６ｍｍ φ×２５０ｍｍ
プレカラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ１２０ ４．０ｍｍφ× １０ｍｍ
検出波長：ＵＶ ２０４ｎｍ
検出器感度：０．０１ ＡＵＳＦ
移動相：ＣＨ３ＣＮ：５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ４）＝２０：８０
移動相流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
Ｉ．Ｓ．：ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
カラム温度：４０℃
注入量：４０μＬ
ＣＹＰ１Ａは７−エトキシレゾルフィンからレゾルフィンへの代謝反応を特異的に行う。そこで、ＨｅｐＧ２細胞を用いて、被験物質に暴露したときのレゾルフィンの生成をＣＹＰ１Ａ活性の指標とし、ＣＹＰ１Ａ誘導作用について調べた。
（ａ）ＨｅｐＧ２細胞への暴露及び試料調製
ＨｅｐＧ２細胞（大日本製薬から購入）を、非働化した仔牛血清を含む培地（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ ４５０ｍＬに１００ｍＭピルビン酸ナトリウム５ｍＬ、非必須アミノ酸（×１００）５ｍＬ、抗生抗真菌溶液（１００００ｕｎｉｔｓペニシリン、１０ｍｇストレプトマイシン、２５μｇアンフォテリシンＢ／ｍＬ）５ｍＬ、２００ｍＭ Ｌ−グルタミン溶液５ｍＬ、非働化した仔牛血清５０ｍＬを含む）にて、約７日間培養した後（７０〜８０％コンフレント）、培地を吸引除去し、新たに培地を１０ｍＬ、被験物質のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を５μＬ添加後、３７℃にて２４時間培養した。培地中のＤＭＳＯ濃度は０．０５％、被験物質の濃度は２０μＭ、陽性対照物質β−ナフトフラボン及び３−メチルコランスレンの濃度は、それぞれ２０μＭ及び０．１μＭで行った。培養２４時間後に培地を吸引除去し、３７℃に暖めたリン酸緩衝液５ｍＬにて２回洗浄した。その後、氷冷した０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）−０．５ｍＭ ＥＤＴＡ混液（２０：１０）の３倍希釈液４〜５ｍＬを添加し、セルスクレイパーを用いて細胞を剥離後、氷冷下ガラスホモジナイザーにて均一化し、以下の試料とした。
（ｂ）代謝活性試験
細胞ホモジネート（８９０μＬ）に、７８μＭ ７−エトキシレゾルフィンのＤＭＳＯ溶液１０μＬを添加し、ＮＡＤＰＨ−ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ（６０ｍＭ ＭｇＣｌ２、６．７ｍｇ／ｍＬ β−ＮＡＤＰ＋、２７．２ｍｇ／ｍＬ Ｇ−６−Ｐ、１０μＬ／ｍＬ Ｇ−６−Ｐｄｈ混液）１００μＬを加え、直ちに３７℃で反応を開始した。
３７℃にて１０又は２０分間インキュベーション後、１７％炭酸カリウム水溶液を１００μＬ添加し、反応を停止した。
（ｃ）定量法
反応停止後、遠心分離（３０００ｒｐｍ、２０分間）し、上清中のレゾルフィンを蛍光光度計（励起：５５０ｎｍ、蛍光：５８６ｎｍ）にて測定した。検量線は、レゾルフィン溶液を用い、上記反応方法に準じて作成した。
試料の蛋白濃度は、細胞ホモジネート１００μＬに５倍希釈した蛋白測定溶液（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）２．５ｍＬを添加し、室温で３０分静置後、分光光度計（波長：５９５ｎｍ）にて測定した。蛋白濃度の検量線は、ヒトアルブミン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて作成した。
生成したレゾルフィン濃度を、代謝反応時間及び試料中蛋白濃度で除して、代謝速度を算出した。陽性対照物質であるオメプラゾール暴露下でのレゾルフィン生成速度を１００％として、被験物質暴露下での生成速度を表し、ＣＹＰ１Ａ誘導活性の指標とした。結果を表４に示す。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、ＣＹＰ２Ｃ１９活性の個体差に基づく治療効果の個体差が少ないため、いずれの患者においても同量の投薬量で適切な治療効果が得られるとともに、ＣＹＰ１Ａファミリー誘導による相互作用及び癌の誘発の危険性が低いことから、安全かつ確実に治療効果の得られる消化性潰瘍治療剤として有用である。
Claims (10)
- 次式（１）：
（式中、Ｒは水素原子又はメトキシ基を示し、ｎは０又は１の数を示す）
で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩。 - ２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（＋）−２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（＋）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（−）−２−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（−）−２−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、及びこれらの塩から選ばれる化合物である請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体又はその塩。
- ２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（＋）−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（＋）−２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（−）−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（−）−２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、及びこれらの塩から選ばれる化合物である請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体又はその塩。
- 請求項１〜３のいずれか１項記載のベンズイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
- 胃酸分泌抑制剤である請求項４記載の医薬。
- 消化性潰瘍治療剤である請求項４記載の医薬。
- 請求項１〜３のいずれか１項記載のベンズイミダゾール誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載のベンズイミダゾール誘導体又はその塩の使用。
- 胃酸分泌抑制剤を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載のベンズイミダゾール誘導体又はその塩の使用。
- 消化性潰瘍治療剤を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載のベンズイミダゾール誘導体又はその塩の使用。
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