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JP6742345B2 - キサンチン誘導体 - Google Patents

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JP6742345B2
JP6742345B2 JP2017561869A JP2017561869A JP6742345B2 JP 6742345 B2 JP6742345 B2 JP 6742345B2 JP 2017561869 A JP2017561869 A JP 2017561869A JP 2017561869 A JP2017561869 A JP 2017561869A JP 6742345 B2 JP6742345 B2 JP 6742345B2
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Description

本発明は、薬物化学分野に属し、具体的には、キサンチン誘導体及びその調製方法、並びに該種類の化合物をジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤とする用途に関する。
糖尿病は、複数の病因による代謝性疾患であって、慢性の高血糖を特徴とし、インスリンの分泌及び／または作用の欠陥による糖、脂肪及びタンパク質の代謝異常が随伴する。糖尿病は非常に歴史のある疾患でもあって、人体内のインスリンの相対的または絶対的な欠乏による血液中のグルコースの濃度の向上であり、多量の糖が小便から排出され、かつ多飲、多尿、多食、体重減少、眩暈、無力等の症状が随伴する。
糖尿病の治療において、運動療法と食事療法は、２種類の不可欠な糖尿病治療方法である。この２種類の療法だけでは病状をコントロールできない場合、インスリンあるいは経口血糖降下薬を使用してもよい。しかし、これらの血糖降下薬物は、数多くの副作用が存在するため、新型の、副作用が低く、かつ効果的に糖尿病を治療することができる薬物の開発は特に重要なことである。ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は、１種のセリンプロテアーゼであって、セカンダリ末端に１つのプロリン残基を含有するペプチド鎖からＮ−末端ジペプチダーゼを分解可能であり、ＤＰＰ−ＩＶの哺乳類に対する生理作用はまだ完全に実証されていないが、神経酵素の代謝、Ｔ−細胞刺激、癌細胞の内皮への転移、及びＨＩＶウイルスのリンパ系細胞への進入過程において、いずれも非常に重要な役割を果たす（ＷＯ９８／１９９９８）。
研究によると、ＤＰＰ−ＩＶはグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）−１の分泌を阻止し、（ＧＬＰ）−１におけるＮ−末端の組−プロピルジペプチダーゼを分解して、それを活性形式の（ＧＬＰ）−１から退化させることが可能である（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９９，１４０：５３５６−５３６３）。生理状況において、循環血液における完全（ＧＬＰ）−１の半減期は非常に短いが、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は内因性ひいては外因性の（ＧＬＰ）−１がＤＰＰ−ＩＶによって不活発にならないように完全に保護し、（ＧＬＰ）−１の生理活性を大幅に向上させ（５〜１０倍）ることができ、（ＧＬＰ）−１は膵臓インスリンの分泌にとって重要な促進剤であり、かつグルコースの分配に直接影響を及ぼすことが可能であるため、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、インスリン非依存性糖尿病例の治療に対して良好な役割を果たす（ＵＳ６１１０９４９）。
現在、すでに市販されているＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、及びリナグリプチンなどがある。なかでも、リナグリプチンは、肝機能及び腎機能に対する損害がより小さい。リナグリプチンの構造式は以下の通りである。
リナグリプチンのＦＤＡに提出した報告には、リナグリプチンのマウス及び人体内におけるバイオアベイラビリティが低い（ＣＤ−１ｍｏｕｓｅ、５ｍｇ／ｋｇ、Ｆ＝１８．４％；ｍａｎ、５ｍｇ／ｓｕｂｊｅｃｔ、Ｆ＝３０％）ため、リナグリプチンを代替する化合物の開発は急務であると開示されている。
上記問題を解決するために、本発明は、リナグリプチンを元に、それに対して構造の改造を行って、安全で、活性がより高く、バイオアベイラビリティがよりよい化合物の取得を期待する。
本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ活性を阻害するとともに、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療または緩和の薬物に用いることが可能である化合物を提供する。
リナグリプチンは、すでに市販されているＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のうち、活性が最も高く、肝臓および腎臓への毒性が最も少ない薬品であり、本発明の方法によって得る化合物は、リナグリプチンに近い活性を有し、特に、化合物Ｉ−３の活性はリナグリプチンより良好であり、将来、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患（例えば、糖尿病、高血糖症、肥満症、またはインスリン抵抗性）をよりよく治療することが可能である。
具体的には、本発明は、式Ｉに示すキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
ここで、
Ｒは、化学式３から選ばれ、
Ｒ１は、シアノ基またはカルボメトキシ基から選ばれ、
Ｒ２は、水素、ハロゲン原子、直鎖または分岐の１〜５個のハロゲン原子により置換または無置換のＣ１−６アルキル基、直鎖または分岐の１〜５個のハロゲン原子により置換または無置換のＣ１−６アルコキシ基から選ばれ、
Ｘ、Ｙは、それぞれ独立に、ＣまたはＮから選ばれ、
ｎは０、１、２、３または４である。
好ましくは、
Ｒ２は、水素、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基から選ばれ、
ｎは０、１または２である。
好ましくは、
Ｒ２は、水素、塩素原子、フッ素原子、メチル基またはメトキシ基から選ばれる。
より好ましくは、
Ｒ２は水素またはフッ素原子から選ばれる。
最も好ましくは、
前記キサンチン誘導体は以下から選ばれる。
Ｉ−３をＴＳＬ−０３１９と略称する。
ここで、本発明に記載のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩において、前記薬学的に許容可能な塩は、キサンチン誘導体、またはその溶媒和物と、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸から選ばれる酸とによって形成される塩である。前記酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、酒石酸またはトリフルオロ酢酸であることが好ましい。
本発明は、前記キサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含有する薬物組成物をさらに提供する。
本発明のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、薬物組成物の主要な活性成分とすることが可能であり、その重量は薬物組成物の０．１〜９９．９％を占める。
本発明の薬物組成物は、単位用量の薬物製剤の形式であることが好ましく、薬物製剤に作製する際、如何なる薬用可能な剤型に作製することができ、このような剤型は、錠剤、糖衣錠剤、フィルムコーティング錠剤、腸溶性錠剤、カプセル剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、経口液剤、舐剤、顆粒剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、スプレー剤、貼付剤から選ばれる。経口製剤形式が好ましく、錠剤、カプセル剤が最も好ましい。
さらに、本発明に記載の薬物組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含有する。
本発明のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを混合するような製剤学の通常技術を採用して該薬物製剤を調製してもよい。前記薬学的に許容可能な担体は、マンニット、ソルビトール、ソルビン酸またはカリウム塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、システイン塩酸塩、チオグリコール酸、メチオニン、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＤ、アゾン、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウムナトリウム、一価のアルカリ金属の炭酸塩、酢酸塩、リン酸塩またはその水溶液、塩酸、酢酸、硫酸、リン酸、アミノ酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、乳酸ナトリウム、キシリトール、マルチトール、グルコース、フルクトース、デキストラン、グリシン、澱粉、蔗糖、乳糖、マンニトール、シリコン誘導体、セルロース及びその誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール、ツイーン６０−８０、スパン−８０、ミツロウ、ラノリン、流動パラフィン、ヘキサデカノール、没食子酸エステル類、寒天、トリエタノールアミン、アルカリ性アミノ酸、尿素、アラントイン、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、界面活性剤、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、リン脂質類材料、カオリン、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどを含むが、これらに限定されない。
本発明のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、薬物組成物の有効な活性成分として、薬剤に作製される際、単位用量の薬剤は０．１〜１０００ｍｇの本発明の薬物活性物質を含み、残りは薬学的に許容可能な担体であってもよい。薬学的に許容可能な担体は、重量で、製剤の総重量の０．１〜９９．９％であってもよい。
本発明の薬物組成物は、使用する際に患者の状況に応じて用法と用量を確定する。
本発明は、前記キサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の、ジペプチジルペプチダーゼＩＶに関連する疾患を治療する薬物の調製における用途もさらに含む。
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶに関連する疾患は、２型糖尿病、耐糖能異常、高血糖症、肥満症またはインスリン抵抗性などを含むが、これらに限定されない。
正常マウスの耐糖能実験の結果である。 正常マウスの耐糖能実験の結果である。 肥満マウスの耐糖能実験の結果である。 肥満マウスの耐糖能実験の結果である。 糖尿病マウスの耐糖能実験の結果である。 糖尿病マウスの耐糖能実験の結果である。
実施例１
１−［（６−フルオロ−ベンゾニトリル−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
（１）３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモキサンチンの調製
室温条件下で、８−ブロモ−３−メチルキサンチン（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦと略称する）に混合、懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（１．３２６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ブチン（１．３５７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を入れ、滴下完了後、室温で１２時間攪拌した。反応が完了したら、反応液を氷水に注入し、攪拌して固体を析出させ、吸引ろ過し、真空乾燥して薄い黄色の固体２．５７ｇを得て、収率は８５％であった。ＥＳ−ＡＰＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２９７．０，２９９．０。
（２）１−［（６−フルオロ−ベンゾニトリル−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモキサンチンの調製
３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモキサンチン（２．９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモメチル−６−フルオロベンゾニトリル（２．３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れて、８０℃まで昇温させて５時間攪拌し、反応が完了したら、反応液を氷水に注入して固体を析出させ、吸引ろ過し、固体を水洗いし、乾燥して３．５ｇの薄い黄色の固体を得て、収率は８４％であり、ＥＳ−ＡＰＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４３０．０であった。
（３）１−［（６−フルオロ−ベンゾニトリル−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
１−［（６−フルオロ−ベンゾニトリル−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモキサンチン（３．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）、及び３−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノピペリジン（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れて、８０℃まで昇温させて５時間攪拌し、反応が完了したら、室温まで冷却させ、反応液を氷水に注入して固体を析出させ、吸引ろ過し、真空乾燥して、２．９ｇの薄い黄色の固体を得て、収率は７２％であった。ＥＳ−ＡＰＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５５０．３。
（４）１−［（６−フルオロ−ベンゾニトリル−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
化合物１−［（６−フルオロ−ベンゾニトリル−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解させ、室温下でトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を滴下し、室温で１時間反応させた。ジクロロメタン（１０ｍｌ）を入れて反応溶液を希釈した後、ｐＨ＝１０の炭酸カリウム水溶液を用いて洗浄し、ジクロロメタンを抽出し、有機相は無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過、濃縮する。残留物は薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて分離、精製して、化合物１−［（６−フルオロ−ベンゾニトリル−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン（０．２５ｇ、薄い黄色の固体）を得て、收率：７７％であった。ＥＳ−ＡＰＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２５（ｍ，１Ｈ）．
実施例２
１−［（４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
（１）１−［（４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモキサンチンの調製
３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモキサンチン（２．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモメチル−４，５−ジフルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れて、８０℃まで昇温させて５時間攪拌し、反応が完了したら、反応液を氷水に注入して固体を析出させ、吸引ろ過し、固体を水洗いし、乾燥して薄い黄色の固体３．０ｇを得て、収率は８６％であり、ＥＳ−ＡＰＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４４８．０であった。
（２）１−［（４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
１−［（４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモキサンチン（２．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、及び３−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノピペリジン（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れて、８０℃まで昇温させて５時間攪拌し、反応が完了したら、室温まで冷却させ、反応液を氷水に注入して固体を析出させ、吸引ろ過し、真空乾燥して、薄い黄色の固体２．２ｇを得て、収率は７６％であった。ＥＳ−ＡＰＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５６８．２。
（３）１−［（４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
化合物１−［（４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解させ、室温下でトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を滴下し、室温で１時間反応させた。ジクロロメタン（１０ｍｌ）を入れて反応溶液を希釈した後、ｐＨ＝１０の炭酸カリウム水溶液を用いて洗浄し、ジクロロメタンを抽出し、有機相は無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過、濃縮する。残留物は薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて分離、精製して、化合物１−［（４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン（０．２６ｇ、黄色の固体）を得て、收率は７９％であった。ＥＳ−ＡＰＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４６８．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，１Ｈ）．
実施例３
１−［（３−シアノ基−ピラジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン
（１）１−［（３−シアノ基−ピラジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモキサンチンの調製
３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモキサンチン（０．７１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモメチル−３−シアノ基−ピラジン（０．５２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れて、８０℃まで昇温させて５時間攪拌し、反応が完了したら、反応液を氷水に注入して固体を析出させ、吸引ろ過し、固体を水洗いし、乾燥して薄い黄色の固体０．８８ｇを得て、収率は８９％であり、ＥＳ−ＡＰＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．０であった。
（２）１−［（３−シアノ基−ピラジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
１−［（３−シアノ基−ピラジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモキサンチン（０．２３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及び３−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノピペリジン（０．１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの丸底フラスコに入れ、５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れて、８０℃まで昇温させて５時間攪拌し、反応が完了したら、室温まで冷却させ、反応液を氷水に注入して固体を析出させ、吸引ろ過し、真空乾燥して、薄い黄色の固体０．３５ｇを得て、収率は８５％であった。ＥＳ−ＡＰＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５３４．３。
（３）１−［（３−シアノ基−ピラジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
化合物１−［（３−シアノ基−ピラジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン（０．３１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解させて、室温下でトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を滴下し、室温で１時間反応させた。ジクロロメタン（１０ｍｌ）を入れて反応溶液を希釈した後、ｐＨ＝１０の炭酸カリウム水溶液を用いて洗浄し、ジクロロメタンを抽出し、有機相は無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物は薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて分離、精製して、化合物１−［（３−シアノ基−ピラジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン（０．１９ｇ、黄色の固体）を得て、收率は７４％であった。ＥＳ−ＡＰＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８４（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，１Ｈ）．
実施例４
１−［（３−ギ酸メチル−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン
（１）１−［（３−ギ酸メチル−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモキサンチンの調製
３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモキサンチン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモメチル−３−ギ酸メチル−ピリジン（１．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れて、８０℃まで昇温させて５時間攪拌し、反応が完了したら、反応液を氷水に注入して固体を析出させ、吸引ろ過し、固体を水洗いし、乾燥して薄い黄色の固体２．５ｇを得て、収率は８３％であり、ＥＳ−ＡＰＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４４６．０であった。
（２）１−［（３−ギ酸メチル−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
１−［（３−ギ酸メチル−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモキサンチン（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、及び３−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノピペリジン（０．６１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れて、８０℃まで昇温させて５時間攪拌し、反応が完了したら、室温まで冷却させ、反応液を氷水に注入して固体を析出させ、吸引ろ過し、真空乾燥して、薄い黄色の固体１．２ｇを得て、収率は８０％であった。ＥＳ−ＡＰＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５６６．３。
（３）１−［（３−ギ酸メチル−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
化合物１−［（３−ギ酸メチル−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解させて、室温下でトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を滴下し、室温で１時間反応させた。ジクロロメタン（１０ｍｌ）を入れて反応溶液を希釈した後、ｐＨ＝１０の炭酸カリウム水溶液を用いて洗浄し、ジクロロメタンを抽出し、有機相は無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物は薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて分離、精製して、化合物１−［（３−ギ酸メチル−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン（０．２５ｇ、薄い黄色の固体）を得て、收率は７７％であった。ＥＳ−ＡＰＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５９（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２５（ｍ，１Ｈ）．
実施例５
５ｍｇのＴＳＬ−０３１９化合物を含有するコーティング錠剤
１つの錠剤のコアは以下を含む：
ＴＳＬ−０３１９ ５ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５ｍｇ
リン酸カルシウム ９０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ
コーンスターチ ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン １０ｍｇ
総量 １６６．５ｍｇ
以下の通りに調製した。
ＴＳＬ−０３１９化合物と、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムとを混合した。打錠機において、直径１３ミリメートルの錠剤を作製してから、適切な設備を用いて、それを摩擦しながら、１．５ミリメートルのメッシュアンダーサイズを有するストレーナを通過するようにし、かつ残りのステアリン酸マグネシウムと混合した。打錠機においてこれらの顆粒をプレスして、所要の形状の錠剤を形成した。
コア重量：１６６．５ｍｇ パンチ：９ミリメートル、凸型
このように作製した錠剤コアを、基本的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから構成されているフィルムでコーティングした。最終的に完成したフィルムコーティングをミツロウでポリッシングした。
コーティング錠剤の重量：１７５ｍｇ
実施例６
５ｍｇのＴＳＬ−０３１９化合物を含有するカプセル
化合物ＴＳＬ−０３１９ ５ｇ
澱粉 ４００ｇ
微結晶セルロース ２００ｇ
常法によって、得られた薬物組成物を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに装入して、１０００粒のカプセルを得た。このような方法によって、５ｍｇの化合物ＴＳＬ−０３１９を含有するカプセルを得た。
試験例一、体外の活性実験
（一）体外のＤＰＰ−ＩＶ活性阻害試験
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は、室温下で、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−アミノルシフェリン（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｍｉｎｏｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）を加水分解して、アミノルシフェリン（Ａｍｉｎｏｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）を生成可能であり、該物質はＤＰＰＩＶ−Ｇｌｏ（ＴＭ）プロテアーゼ検出キットにより提供されるルシフェラーゼ反応系において、「グローライク型」の発光信号を発生することが可能であり、該発光信号の強弱はＤＰＰ−ＩＶ酵素の活力と正比例をなす。
１、実験目的：
本発明の化合物Ｉ−１〜Ｉ−４の、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）酵素の活性に対する阻害を観察して、その阻害効果を評価する。
２、実験材料：
２．１ ヒト由来の組み換えジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）：ＳＩＧＭＡ製品、カタログ番号Ｄ３４４６−１０ＵＧ。
２．２ ＤＰＰＩＶ−Ｇｌｏ（ＴＭ）プロテアーゼ検出キット：Ｐｒｏｍｅｇａ製品、カタログ番号Ｇ８３５１。
２．３ Ｔｒｉｚｍａ ｂａｓｅ：Ｓｉｇｍａ製品、カタログ番号Ｔ６０６６−１ＫＧ：１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ ８．０に調製した。
２．４ ３８４孔板（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ）：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製品、カタログ番号６００７２９９。
２．５ 液体処理装置：Ｂｒａｖｏ（Ａｇｉｌｅｎｔ社）；Ｅｃｈｏ（Ｌａｂｃｙｔｅ社）。
２．６ 検出装置：Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）。
３、実験方法：
３．１ Ｂｒａｖｏを用いて、ＤＭＳＯを用いてテストサンプルを１０種類の濃度に勾配希釈してから、Ｅｃｈｏを用いて２５０ｎｌのサンプルを３８４孔板に移動した。
３．２ １０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ８．０）を用いて、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（Ｓｉｇｍａ）を０．２ｎｇ／ｍｌの溶液に希釈し、テストサンプルに入れ、孔当たり２５μｌであった。同時に、ブランクコントロール（基質を含むが、酵素とサンプルは含まない）及びポジティブコントロール（基質、酵素を含むが、サンプルは含まない）を設けた。
３．３ 孔当たりに２５μｌのＤＰＰＩＶ−ＧｌｏＴＭＲｅａｇｅｎｔを加入した（ＤＰＰＩＶ−Ｇｌｏ（ＴＭ）プロテアーゼ検出キットの説明書に従って調製し、２０μＭのＤＰＰ−ＩＶ基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−アミノルシフェリン及びルシフェラーゼ反応系を含む）。
３．４ 室温で６０ｍｉｎ反応させ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いて発光強度を測定した。
３．５ 発光強度に基づいて、ＤＰＰ−ＩＶ酵素の活力を算出し、酵素の活力＝（サンプルの発光強度値−ブランクコントロールの発光強度値／（ポジティブコントロールの発光強度値−ブランクコントロールの発光強度値）×１００であった。
３．６ 酵素の活力に基づいて、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを用いて、サンプルのＩＣ５０を算出した。
４、実験結果
以上の結果から分かるように、本発明の化合物Ｉ−３は、リナグリプチンより良好な活性を有し、他の化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−４も、リナグリプチンと相似した活性を有する。
（二）体外の薬物選択性実験
１、実験目的：
本発明の化合物Ｉ−３（以下、ＴＳＬ−０３１９と略称する）のジペプチジルペプチダーゼ酵素の活性に対する阻害作用を観察し、既に市販されている同種類の薬物の選択性と比較する。
２、実験材料：
２．１ ヒト由来の組み換えジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）、ＤＰＰ８、およびＤＰＰ９酵素以外、他の実験材料は試験例（一）と同じであった。
３、実験方法：試験例（一）と同じであった。
４、実験結果
以上の結果から分かるように、本発明の化合物ＴＳＬ−０３１９はＤＰＰ４のみに阻害作用を示しており、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９に対しては阻害作用がないと同時に、化合物ＴＳＬ−０３１９の選択性は、既に市販されているすべての同種類の薬物の選択性より顕著に優れる。
試験例二、体内実験
１、実験薬物：化合物Ｉ−３（ＴＳＬ−０３１９と略称）、リナグリプチン
２、実験方法：正常マウス、肥満マウス、糖尿病マウスを用いて、耐糖能実験を行い、検討した。
ＯＧＴＴ（経口耐糖能実験）実験過程：試験を開始する前に、６時間断食させ、投薬後６０ｍｉｎに胃内投与によってグルコース（薬物濃度０．６ｍｇ／ｍｌ、投薬体積５ｍｌ／ｋｇ）（糖尿病マウスに２ｇ／ｋｇで糖を投与、肥満マウスに２ｇ／ｋｇで糖を投与、正常マウスに５ｇ／ｋｇで糖を投与）を供与し、それぞれグルコース供与後０ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎの血糖値を測定した。
３、実験結果：
正常マウスの耐糖能実験は表３、図１〜図２に示されており、本発明の化合物Ｉ−３（ＴＳＬ−０３１９と略称）は良好な血糖降下効果を有し、特に、血糖降下効果はリナグリプチンより優れている。
肥満マウスの耐糖能実験は、表４、図３〜図４に示されており、本発明の化合物Ｉ−３（ＴＳＬ−０３１９と略称）は良好な血糖降下効果を有し、特に、血糖降下効果はリナグリプチンより優れている。
糖尿病マウスの耐糖能実験、表５、図５〜図６に示されており、本発明の化合物Ｉ−３（ＴＳＬ−０３１９と略称）は良好な血糖降下効果を有し、特に、血糖降下効果はリナグリプチンより優れている。
４、結論：
体内の糖代謝試験において、正常マウス、肥満マウス、糖尿病マウスを利用して研究を行った。本発明の化合物Ｉ−３（ＴＳＬ−０３１９と略称）は、３種類のマウスに対して、いずれも血糖降下作用を有し、かつ血糖降下効果がリナグリプチンより優れている。
試験例三、ｈＥＲＧ毒性研究
１、テスト方法：手動パッチクランプ方法を適用して、ｈＥＲＧナトリウムチャネルをトランスフェクションする安定発現細胞株ＣＨＯにおいて、化合物のｈＥＲＧナトリウム電流に対する作用をテストし、化合物のｈＥＲＧに対するＩＣ５０値を算出した。
パッチクランプ技術（Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｃｈ−Ｃｌａｍｐ）は既に開示されている技術で、イオンチャネルを研究する最も重要な技術手段であり、イオンチャネル研究の「ゴールドスタンダード」として公認されており、イオンチャネルを測定する最も精確な実験方法であり、化合物とイオンチャネルの作用を研究する作用メカニズムに適用され、また、新薬の申請の申告過程における候補薬物の毒性評価と先導化合物の構造の良化にも適用可能である。
心筋細胞において、ｈｕｍａｎ Ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）コーディングのカリウムチャネルは遅延整流カリウム電流（ＩＫｒ）を伝達し、ＩＫｒ阻害は薬物によってＱＴ間隔が延長される最も重要なメカニズムである。ｈＥＲＧはその特殊な分子構成のため、多様化な構成の化合物によって阻害されることが可能である。現在、化合物のｈＥＲＧカリウムチャネルに対する作用を検査することは、臨床の前に化合物の心臓安全性を評価する主要なステップになっており、またＦＤＡから要求される新薬の承認に必須な資料である。
安定的にｈＥＲＧカリウムチャネルをトランスフェクションするＣＨＯ細胞体系を用い、パッチクランプ技術によって、化合物のｈＥＲＧに対する影響をテストし、かつ対応するＩＣ５０を測定することが可能である。
２、実験結果：行ったｈＥＲＧ実験において、ＴＳＬ−０３１９のｈＥＲＧに対するＩＣ５０＝７９．８０μＭである。（リナグリプチンはｈＥＲＧに対するＩＣ５０が報告されず、１μＭ濃度下で、ｈＥＲＧに対する阻害率が３％であることのみ言及されており、ＴＳＬ−０３１９は、１μＭ濃度下で、ｈＥＲＧに対する阻害率は０％である。）
Ｃｍａｘより２０倍大きい要求に従って算出すると、ＴＳＬ−０３１９は５ｍｇ／ｋｇの剤量下で、マウスの体内のＣｍａｘは２００〜５００ｎＭで、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０は２０μＭより大きいはずであるため、ＴＳＬ−０３１９はｈＥＲＧ毒性という面では安全であり、リナグリプチンより顕著に優れている。
試験例四、薬−薬の相互作用の研究（ＤＤＩ）
１、テスト方法：ヒト肝ミクロソームを用いて、化合物のＣＹＰ酵素に対する活性阻害テストを行った。
体外のヒト肝ミクロソームのインキュベーションシステムを用い、ｃｏｃｋｔａｉｌプローブ薬物法（公開技術）によって、同時にヒト肝ミクロソームのＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４基質フェナセチン、ジクロフェナク、Ｓ−メフェニトイン、デキストロメトルファン、ミダゾラムの含有量の変化を測定し、異なる濃度下で、ＴＳＬ−０３１９のヒト肝ミクロソームのＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４ハプロタイプ活性に対する影響を評価し、かつ対応するＩＣ５０を測定した。
２、実験結果：
３、結論：
ＴＳＬ−０３１９のＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４の５種類の代謝酵素に対するＩＣ５０は、いずれも５０μＭより大きいため、ＴＳＬ−０３１９の使用は他の薬物の代謝に影響を及ぼすことがなく、他の薬物の併用可能である。
試験例五、化合物ＴＳＬ−０３１９のマウスの薬物動態学実験
１、投薬方案：
７−１０週齢の健康なＣＤ−１マウス６匹をランダムに２組に分けた。それぞれ静脈注射及び胃内投与によって２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇのＴＳＬ−０３１９（静脈注射、２ｍｇ／ｍｌ、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００／Ｈ２Ｏ＝２０／６０／２０の溶液で透明な溶液に作製し、胃内投与、５ｍｇ／ｍｌ、ＰＥＧ４００／Ｔｗｅｅｎ８０／Ｈ２Ｏ＝４０／１０／５０の溶液で透明な溶液に作製する）を供与し、投薬する前に１２時間断食させ、自由に水を飲用させ、投薬する前及び投薬後に、時点に従って、大伏在静脈または顎下静脈から採血し（静脈注射の採血時点：０ｈ、０．０８３３ｈ、０．２５０ｈ、０．５００ｈ、１．００ｈ、２．００ｈ、４．００ｈ、８．００ｈ、１２．００ｈ、２４．００ｈ；胃内投与の採血時点：０ｈ、０．２５０ｈ、０．５００ｈ、１．００ｈ、２．００ｈ、４．００ｈ、８．００ｈ、１２．００ｈ、２４．００ｈ）、最低定量の濃度（ｌｏｗｅｒ ｌｉｍｉｔ ｏｆ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ，ＬＬＯＱ）は３ｎｇ／ｍｌとした。
２、実験結果：表７に示す。
３、結論：
ＴＳＬ−０３１９はＣＤ−１マウスを利用して薬物動態学実験を行い、採血時点及びＬＬＯＱの設定によって、そのＴ１／２はｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎの開示データに比べ、大きな差異があるが、６０．５％のバイオアベイラビリティは、同等な条件下のｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎのバイオアベイラビリティ（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎはＣＤ−１マウスを利用して薬物動態学実験を行い、５ｍｇ／ｋｇ、経口であり、バイオアベイラビリティは１８．４％である）より顕著に高い。
本発明の化合物Ｉ−１〜Ｉ−２、１−４の構造はＩ−３に類似するため、化合物Ｉ−１〜Ｉ−２、１−４は、いずれも化合物Ｉ−３と同じ薬効、作用を有する。

Claims (11)

  1. 式Ｉに示すキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、
    ここで、Ｒは化学式３から選ばれ、
    Ｒ１は、カルボメトキシ基であり、
    Ｒ２は水素、ハロゲン原子、直鎖または分岐の１〜５個のハロゲン原子により置換または無置換のＣ１−６アルキル基、直鎖または分岐の１〜５個のハロゲン原子により置換または無置換のＣ１−６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｘ、Ｙは、それぞれ独立にＣまたはＮから選ばれ、
    ｎは０、１、２、３または４であるキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ２は水素、ハロゲン原子、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基から選ばれ、ｎは０、１または２である請求項１に記載のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ２は、水素、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、メチルまたはメトキシ基から選ばれる請求項２に記載のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ２は、水素またはフッ素原子から選ばれる請求項３に記載のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
  5. 前記キサンチン誘導体は以下の化合物である請求項１に記載のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
  6. 以下から選ばれるキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
    または
  7. 前記薬学的に許容可能な塩は、キサンチン誘導体、またはその溶媒和物と、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸から選ばれる酸とによって形成される塩である請求項１〜６のいずれか一項に記載のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
  8. 請求項１〜６のいずれか一項に記載のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を活性成分とする薬物組成物であって、活性成分が薬物組成物の総重量の０．１〜９９．９％占める薬物組成物。
  9. 請求項１〜６のいずれか一項に記載のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とによって作製される製剤であって、薬学的に許容可能な担体は、重量で製剤の総重量の０．１〜９９．９％である製剤。
  10. 請求項１〜６のいずれか一項に記載のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の、ジペプチジルペプチダーゼＩＶに関連する疾患を治療する薬物の調製における使用。
  11. 前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶに関連する疾患は、２型糖尿病または耐糖能異常から選ばれる請求項１０に記載の使用。
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