[go: up one dir, main page]

JP3296564B2 - 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） - Google Patents

結晶性の〔Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）

Info

Publication number
JP3296564B2
JP3296564B2 JP50671097A JP50671097A JP3296564B2 JP 3296564 B2 JP3296564 B2 JP 3296564B2 JP 50671097 A JP50671097 A JP 50671097A JP 50671097 A JP50671097 A JP 50671097A JP 3296564 B2 JP3296564 B2 JP 3296564B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
atorvastatin
crystalline form
crystalline
methylethyl
fluorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP50671097A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH11509230A (ja
Inventor
ブリツグズ，クリストフアー・エイ
ジエニングズ，レツクス・アレン
ウエード，ロバート・エイ
喜久子 原沢
林 市川
一雄 蓑原
真介 中川
Original Assignee
ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21696090&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP3296564(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ワーナー−ランバート・コンパニー filed Critical ワーナー−ランバート・コンパニー
Publication of JPH11509230A publication Critical patent/JPH11509230A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3296564B2 publication Critical patent/JP3296564B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、医薬として有用である新規な結晶性形態の
化学名〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフェ
ニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチ
ル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボ
ニル〕−1H−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム
塩によって知られているアトルバスタチン、この化合物
を製造および単離する方法、この化合物および医薬的に
許容し得る担体を含有する医薬組成物、および医薬的治
療方法に関するものである。本発明の新規な結晶性化合
物は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コ
エンザイムＡレダクターゼ（HMG−CoAレダクターゼ）の
阻害剤として有用であり、そして結果として、有用な血
中脂質性低下剤および血中コレステロール低下剤であ
る。
参照により本明細書に加入した米国特許第4,681,893
号は、トランス（±）−５−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−
〔（２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−
2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−
カルボキサミドを包含するあるトランス−６−〔２−
（３−または４−カルボキサミド−置換されたピロール
−１−イル）アルキル〕−４−ヒドロキシ−ピラン−２
−オンを開示している。
参照により本明細書に加入した米国特許第5,273,995
号は、トランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔（２
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピ
ラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カルボ
キサミドのＲ形態の開環した酸を有するエナンチオマー
すなわち〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフ
ェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエ
チル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カル
ボニル〕−1H−ピロール−１−ヘプタン酸を開示してい
る。
参照により本明細書に加入した米国特許第5,003,080
号、第5,097,045号、第5,103,024号、第5,124,482号、
第5,149,837号、第5,155,251号、第5,216,174号、第5,2
45,047号、第5,248,793号、第5,280,126号、第5,397,79
2号および第5,342,952号は、アトルバスタチンを製造す
る種々な方法および重要な中間体を開示している。
アトルバスタチンは、そのカルシウム塩、すなわち、
〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）
−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−
３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕
−1H−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（2:1）
として製造される。カルシウム塩は、アトルバスタチン
を例えば経口的投与のための錠剤、カプセル、ロゼン
ジ、粉末などに有利に処方することを可能にするので、
望ましい。さらに、厳密な製剤上の必要条件および規格
を満足する処方を可能にするために、純粋な且つ結晶性
の形態でアトルバスタチンを製造することが必要であ
る。
さらに、アトルバスタチンを製造する方法は、大規模
な生産に耐えられる方法であることが必要である。さら
に、生成物は、容易に濾過することができそして容易に
乾燥することができる形態にあることが望ましい。最後
に、生成物は、特別な貯蔵条件を必要とすることなしに
長期間安定であることが経済的に望ましい。
上記米国特許の方法は、大規模な生産に対して適当で
ない濾過および乾燥特性を有しそして熱、光、酸素およ
び湿気から保護しなければならない無定形のアトルバス
タチンを開示している。
驚くべきことにはそして意外にも、アトルバスタチン
は結晶性の形態で製造することができるということが見
出された。すなわち、本発明は、形態Ｉ、形態IIおよび
形態IVと称される新規な結晶性形態のアトルバスタチン
を提供する。形態Ｉのアトルバスタチンは、従来の無定
形の生成物よりも小さい粒子およびより一様な大きさの
分布からなり、そしてより有利な濾過および乾燥特性を
示す。さらに、形態Ｉのアトルバスタチンは、無定形の
生成物よりも純粋でありそしてより安定である。
発明の要約 したがって、本発明は、２分の粉砕後に測定したおよ
びCuKα放射線を使用してSiemens D−500回折計上で測
定した、２θ、ｄ−面間隔、および＞20％の相対強度の
相対強度によって表した次のＸ−線粉末回折パターンを
特徴とする結晶性の形態Ｉのアトルバスタチンおよびそ
の水和物に関するものである。２θ ｄ 相対強度（＞20％）２分粉砕 9.150 9.6565 42.60 9.470 9.3311 41.94 10.266 8.6098 55.67 10.560 8.3705 29.33 11.853 7.4601 41.74 12.195 7.2518 24.62 17.075 5.1887 60.12 19.485 4.5520 73.59 21.626 4.1059 100.00 21.960 4.0442 49.44 22.748 3.9059 45.85 23.335 3.8088 44.72 23.734 3.7457 63.04 24.438 3.6394 21.10 28.915 3.0853 23.42 29.234 3.0524 23.36 さらに、本発明は、Bruker AX−250分光計上で測定し
た化学シフトが100万部当たりの部数で表された次の固
体状態の13C核磁気共鳴スペクトルを特徴とする結晶性
の形態Ｉのアトルバスタチンおよびその水和物に関する
ものである。
本発明の第１の見地の好ましい実施化においては、結
晶性の形態Ｉのアトルバスタチンは、三水和物である。
第２の見地においては、本発明は、２分の粉砕後に測
定したそしてCuKα放射線を使用してSiemens D−500回
折計上で測定した、２θ、ｄ−面間隔、および＞20％の
相対強度を有する強度によって表した次のＸ−線粉末回
折パターンを特徴とする結晶性の形態IIのアトルバスタ
チンおよびよびその水和物に関するものである。
さらに、本発明の第２の見地は、Bruker AX−250分光
計上で測定した化学シフトが100万部当たりの部数で表
された次の固体状態の13C核磁気共鳴スペクトルを特徴
とする結晶性の形態IIのアトルバスタチンおよびその水
和物に関するものである。
第３の見地においては、本発明は、CuKα放射線を使
用してSiemens D−500回折計上で測定した、２θ、ｄ−
面間隔および＞15％の相対強度の相対強度によって表示
された次のＸ−線粉末回折パターンを特徴とする結晶性
の形態IVのアトルバスタチンおよびその水和物に関する
ものである。２θ ｄ 相対強度（＞15％） 4.889 18.605 38.45 5.424 16.2804 20.12 5.940 14.8660 17.29 7.997 11.0465 100.00 9.680 9.1295 67.31 10.416 8.4859 20.00 12.355 7.1584 19.15 17.662 5.0175 18.57 18.367 4.8265 23.50 19.200 4.6189 18.14 19.569 4.5327 54.79 21.723 4.0879 17.99 23.021 3.8602 28.89 23.651 3.7587 33.39 24.143 3.6832 17.23 さらに、本発明の第４の見地は、Bruker AX−250分光
計上で測定した化学シフトが100万部当たりの部数で表
された次の固体状態の13C核磁気共鳴スペクトルを特徴
とする形態IVのアトルバスタチンおよびその水和物に関
するものである。
HMG−CoAの阻害剤として、新規な結晶性形態のアトル
バスタチンは、有用な血中脂質低下剤および血中コレス
テロール低下剤である。
さらに、本発明の別の実施態様は、上述した治療方法
に、単位投与形態の結晶性の形態Ｉ、形態IIまたは形態
IVのアトルバスタチンの有効量を投与するための医薬組
成物である。最後に、本発明は、形態Ｉ、形態IIまたは
形態IVのアトルバスタチンを製造する方法に関するもの
である。
図面の簡単な説明 本発明を、さらに添付図面図１〜図６に関する以下の
実施例によって説明する。これらの図面の簡単な説明を
以下に記載する。
図１は、２分粉砕した形態Ｉのアトルバスタチンのジ
フラクトグラム（Ｙ軸＝０〜3767.50カウント／秒（cp
s）の最大強度）を示す。
図２は、２分粉砕した形態IIのアトルバスタチンのジ
フラクトグラム（Ｙ軸＝０〜1500cpsの最大強度）を示
す。
図３は、形態IVのアトルバスタチンのジフラクトグラ
ム（Ｙ軸＝０〜8212.5cpsの最大強度）を示す。
図４は、形態Ｉのアトルバスタチンの星印によって確
認された回転サイドバンドを有する固体状態の13C核磁
気共鳴スペクトルを示す。
図５は、形態IIのアトルバスタチンの星印によって確
認された回転サイドバンドを有する固体状態の13C核磁
気共鳴スペクトルを示す。
図６は、形態IVのアトルバスタチンの星印によって確
認された回転サイドバンドを有する固体状態の13C核磁
気共鳴スペクトルを示す。
発明の詳細な説明 結晶性の形態Ｉ、形態IIまたは形態IVのアトルバスタ
チンは、これらの化合物のＸ−線粉末回折パターンおよ
び（または）これらの化合物の固体状態の核磁気共鳴ス
ペクトル（NMR）によって特徴づけることができる。
Ｘ−線粉末回折 形態Ｉ、IIおよびIVのアトルバスタチン 形態Ｉ、形態IIまたは形態IVのアトルバスタチンは、
それらのＸ−線粉末回折パターンにより特徴づけられ
る。したがって、形態Ｉ、形態IIおよび形態IVのアトル
バスタチンのＸ−線回折パターンを、CuKα放射線を使
用してSiemens D−500回折計上で測定した。
装 置 IBM−コンパーチブルインターフェイスを具備したSie
mens D−500回折計−Kristalloflex、ソフトウエアー＝
DIFFRAC AT（SOCABIM 1986,1992）。
CuKα放射線（20mA、40kv、λ＝1.5406Å）。Kevex P
si Peltier冷却シリコーン〔Si（Li）〕検出器によって
電子的にフィルター処理した。（スリット:1゜でのＩお
よびII）（１゜でのIIIおよび0.15゜でのIV）。
方 法 シリコン標準は、毎日Ｘ−線管アラインメントを検査
するために実験する。
連続θ/2θカップル走査:2θにおいて4.00゜〜40.00
゜。６゜／分の走査速度:0.4秒/0.04゜ステップ。
試料は、バイアルから取出しそしてアルミニウムホル
ダー中のゼロ−バックグランド石英上に圧縮する。試料
の幅13〜15mm。
試料は、室温で貯蔵しそして実験する。
粉砕／ふるい分け 粉砕は、本明細書に記載したジフラクトグラムに対す
る強度変化を最小にするために使用する。しかしなが
ら、粉砕がジフラクトグラムを有意に変化するかまたは
試料の無定形含量を有意に増加する場合は、粉砕しない
試料のジフラクトグラムを使用した。粉砕は、小さなめ
のう乳ばちおよび乳棒において実施した。乳ばちは粉砕
中保持しそして軽い圧力を乳棒に適用した。
粉砕した形態IIのアトルバスタチンは、Ｘ−線回折に
よる分析の前に、230メッシュのスクリーンを通してふ
るい分けした。
表１は、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンに対する、
＞20％の相対強度を有する未粉砕試料におけるすべての
線の２θ、ｄ−面間隔および相対強度を示す。表１は、
また、２分の粉砕後に測定したジフラクトグラムにおけ
る同じ線の相対強度を示す。２分間粉砕した試料の強度
は、選択方位のない回折パターンの代表的なものであ
る。またコンピューターにより得られた端数のある数字
がこの表に示されていることを注目されなければならな
い。
表２は、結晶性形態IIのアトルバスタチンに対する、
＞20％の相対強度を有する粉砕／ふるい分けした試料に
おけるすべての線の２θ、ｄ−面間隔および相対強度を
示す。またコンピューターにより得られた端数のある数
字がこの表に示されていることは注目されなければなら
ない。
表３は、結晶性形態IVのアトルバスタチンに対する、
＞15％の相対強度を有する未粉砕試料におけるすべての
線の２θ、ｄ−面間隔および相対強度を示す。また、コ
ンピューターにより得られた端数のある数字がこの表に
示されていることは、注目されなければならない。
表3.形態IVのアトルバスタチンに対する、15％より大なる相対 強度を有するすべての回折線の強度およびピーク位置 ２θ ｄ 相対強度（＞15％） 4.889 18.605 38.45 5.424 16.2804 20.12 5.940 14.8660 17.29 7.997 11.0465 100.00 9.680 9.1295 67.31 10.416 8.4859 20.00 12.355 7.1584 19.15 17.662 5.0175 18.57 18.367 4.8265 23.50 19.200 4.6189 18.14 19.569 4.5327 54.79 21.723 4.0879 17.99 23.021 3.8602 28.89 23.651 3.7587 33.39 24.143 3.6832 17.23 固体状態の核磁気共鳴（NMR） 方 法 すべての固体状態の13C NMR測定は、Bruker AX−25
0、250MHz NMR分光計を使用して行った。高分解能スペ
クトルは、高電力プロトンデカップリングおよびクロス
−ポーラリゼーション（CP）（約5KHzでのマジック−ア
ングル回転（MAS）を使用）を使用して得た。マジック
−アングルは、FryeおよびMaciel（Frye J.S.およびMac
iel G.E.,J.Mag.Res.,1982;48:125）によって記載され
ているようにサイドバンドを検出することによりKBrのB
rシグナルを使用して調節した。カニスター−デザイン
ローターに充填した試料約300〜450mgを、それぞれの実
験に対して使用した。化学シフトは、外部テトラキス
（トリメチルシリル）シラン（3.50ppmでメチルシグナ
ル）（Muntean J.V.およびStock L.M.,J.Mag.Res.,198
8;76:54）を参照した。
表４は、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンに対する固
体状態のNMRスペクトルを示す。
表５は、結晶性形態IIのアトルバスタチンに対する固
体状態のNMRスペクトルを示す。
表６は、結晶性形態IVのアトルバスタチンに対する固
体状態のNMRスペクトルを示す。
本発明の結晶性形態Ｉ、形態IIおよび形態IVのアトル
バスタチンは、無水の形態ならびに水和形態で存在する
ことができる。一般に、水和形態は、非水和形態と均等
でありそして本発明の範囲内に包含される。結晶性形態
Ｉのアトルバスタチンは、水約１〜８モルを含有する。
好ましくは、形態Ｉのアトルバスタチンは、水３モルを
含有する。
本発明は、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンを与える
条件下で溶剤中の溶液からアトルバスタチンを結晶化さ
せることからなる結晶性形態Ｉのアトルバスタチンの製
法を提供する。
結晶性形態Ｉのアトルバスタチンが形成される正確な
条件は、経験的に決定することができそして実施に適当
であることが見出される多数の方法を与えることができ
る。
すなわち、例えば、結晶性形態Ｉのアトルバスタチン
は、調節された条件下における結晶化によって製造する
ことができる。特に、それは、例えば酢酸カルシウムな
どのようなカルシウム塩の添加によって、相当する塩基
性塩、例えばアルカリ金属塩、例えばリチウム、カリウ
ム、ナトリウム塩など；アンモニアまたはアミン塩；好
ましくはナトリウム塩の水溶液から、または、無定形の
アトルバスタチンを水に懸濁することによって製造する
ことができる。一般に、ヒドロキシル性補助溶剤、例え
ば低級アルカノール、例えばメタノールなどの使用が好
ましい。
所望の結晶性形態Ｉのアトルバスタチンを製造するた
めの出発物質が相当するナトリウム塩の溶液である場合
は、一つの好ましい製法は、約5v/v％以上のメタノー
ル、好ましくは約５〜33v/v％のメタノール、特に好ま
しくは約10〜15v/v％のメタノールを含有する水中のナ
トリウム塩の溶液を、約70℃までの高い温度、例えば約
45〜60℃、特に好ましくは約47〜52℃で、酢酸カルシウ
ムの水溶液で処理することからなる。一般に、アトルバ
スタチンのナトリウム塩２モルに対して酢酸カルシウム
１モルを使用することが好ましい。これらの条件下にお
いて、カルシウム塩形成ならびに結晶化は、好ましくは
高い温度、例えば上述した温度範囲内で実施しなければ
ならない。出発溶液に、例えば約7w/w％のような少量の
メチル第３ブチルエーテル（MTBE）を含有させることが
有利であるということが見出された。しばしば、結晶性
形態Ｉのアトルバスタチンを一貫して製造するために、
結晶性形態Ｉのアトルバスタチンの“種子（seeds）”
を結晶化溶液に加えるのが望ましいということが見出さ
れている。
出発物質が無定形のアトルバスタチンまたは無定形お
よび結晶性形態Ｉのアトルバスタチンの組み合わせであ
る場合は、所望の結晶性形態Ｉのアトルバスタチンは、
必要な形態への変換が完了するまで、約40v/v％まで、
例えば約０〜20v/v％、特に好ましくは約５〜15v/v％の
補助溶剤、例えばメタノール、エタノール、２−プロパ
ノール、アセトンなどを含有する水中に固体を懸濁し次
いで濾過することによって得ることができる。しばし
ば、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンへの完全な変換を
確保するために、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンの
“種子”を懸濁液に添加することが望ましいということ
が見出されている。このようにする代わりに、主として
無定形のアトルバスタチンからなる水湿潤ケーキを、有
意な量の結晶性形態Ｉのアトルバスタチンが存在するま
で、高い温度、例えば約75℃まで、特に好ましくは約65
〜70℃の温度で加熱し、それによって無定形／懸濁液形
態Ｉの混合物を上述したようにスラリー化することがで
きる。
結晶性形態Ｉのアトルバスタチンは、無定形のアトル
バスタチンよりも著しく容易に単離し、そして冷却後結
晶化媒質から濾過し、洗浄しそして乾燥することができ
る。例えば、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンの50mlの
スラリーの濾過は、10秒以内に完了した。無定形のアト
ルバスタチンの同様な量の試料は、濾過するのに１時間
以上を必要とした。
本発明は、また結晶性形態IIのアトルバスタチンを与
える条件下でアトルバスタチンを溶剤に懸濁することか
らなる結晶性懸濁IIのアトルバスタチンの製法を提供す
る。
形態IIの結晶性アトルバスタチンが形成される正確な
条件は、経験的に決定することができそして実施に適当
であることが見出される方法を与えることができる。
すなわち、例えば、出発物質が無定形、無定形および
形態Ｉの組み合わせまたは結晶性形態Ｉのアトルバスタ
チンである場合は、所望の形態IIの結晶性アトルバスタ
チンは、必要な形態への変換が完了するまで、固体を、
約40〜50％の水を含有するメタノールに懸濁し次いで濾
過することによって得ることができる。
本発明は、また結晶性形態IVのアトルバスタチンを与
える条件下で溶剤中のアトルバスタチンの溶液からアト
ルバスタチンを結晶化することからなる結晶性形態IVの
アトルバスタチンの製法を提供する。
形態IVの結晶性アトルバスタチンが形成される正確な
条件は、経験的に決定することができそして実施に適当
であることが見出される方法を与えることができる。
すなわち、例えば出発物質が形態Ｉの結晶性アトルバ
スタチンである場合は、所望の形態IVの結晶性アトルバ
スタチンは、固体をメタノールに溶解し、それによって
結晶性形態IVを沈澱させることによって得ることができ
る。
本発明の化合物は、広範囲の種々な経口的および非経
口的投与形態で製剤化そして投与することができる。す
なわち、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、
静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内にま
たは腹腔内に投与することができる。また、本発明の化
合物は、吸入によって、例えば鼻内に投与することがで
きる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与するこ
とができる。当該技術に精通する者に明らかであるよう
に、以下の投与形態は、活性成分として、化合物または
本発明の化合物の相当する医薬的に許容し得る塩を含有
することができる。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するに際して
は、医薬的に許容し得る担体は、固体または液体である
ことができる。固体形態の製剤としては、粉末、錠剤、
ピル、カプセル、カシエー、坐剤および分散性顆粒が含
まれる。固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑
沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入
物質として作用することもできる１種以上の物質である
ことができる。
粉末においては、担体は、微細な活性成分と混合され
る微細な固体である。
錠剤においては、活性成分を適当な割合で必要な結合
性を有する担体と混合し、そして所要の形状および大き
さに圧縮する。
粉末および錠剤は、好ましくは約２％または10％〜約
70％の活性化合物を含有する。適当な担体は、炭酸マグ
ネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラ
クトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、
トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバタ
ーなどである。“製剤”なる用語は、他の担体を有して
いるかまたは有していない活性成分が担体によって囲ま
れそして活性成分が該担体と一緒になっているカプセル
を与える、担体としての封入物質と活性化合物との処方
を包含するように企図する。同様に、カシエーおよびロ
ゼンジも包含される。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カ
シエーおよびロゼンジは、経口投与に適した固体の投与
形態として使用することができる。
坐剤の製造に際しては、低融点のワックス、例えば脂
肪酸グリセリドの混合物またはココアバターをはじめに
融解し、そして活性成分を例えば撹拌によってその中に
一様に分散する。それから、融解した均質な混合物を都
合のよい大きさの型に注入し、冷却しそしてそれによっ
て固化させる。
液状の製剤は、溶液、懸濁液、保持浣腸およびエマル
ジョン、例えば水またはプロピレングリコール水溶液を
包含する。非経口的注射に際しては、液状製剤は、ポリ
エチレングリコール水溶液中の溶液として処方すること
ができる。
経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し
そして必要に応じて適当な着色剤、風味剤、安定剤およ
び環化剤を加えることによって製造することができる。
経口的使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分
を、粘稠物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチ
ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
および他の公知の懸濁剤と一緒に、水に分散することに
よって製造することができる。
また、使用直前に経口的投与用の液状の製剤に変換す
べく企図された固体の形態の製剤も包含される。このよ
うな液状の形態としては溶液、懸濁液およびエマルジョ
ンが含まれる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着
色料、風味料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味
剤、分散剤、環化剤、可溶化剤などを含有することがで
きる。
医薬製剤は、好ましくは単位使用形態にある。このよ
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含
有する単位投与量に小分けされる。単位使用形態は、包
装された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプ
ル中の粉末のような、分離した量の製剤を含有する包装
された製剤であることができる。また単位使用形態は、
カプセル、錠剤、カシエーまたはロゼンジそれ自体であ
ることができ、またはそれは、これらの何れかが適当な
数で包装された形態であることができる。
単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の適用および
活性成分の力価によって、0.5〜100mg、好ましくは2.5
〜80mgに変化または調節することができる。必要に応じ
て、組成物は、また他の相容性の治療剤を含有すること
もできる。
血中脂質低下剤および（または）血中コレステロール
低下剤としての治療的使用において、本発明の医薬的方
法に利用される結晶性形態Ｉ、形態IIおよび形態IVのア
トルバスタチンは、１日につき約2.5mg〜約80mgの初期
使用量で投与される。約2.5mg〜約20mgの１日当たりの
投与量範囲が好ましい。しかしながら、使用量は、患者
の必要条件、処置される疾患の程度、および使用される
化合物によって変えることができる。特定の情況に対す
る適当な使用量は、当該技術の熟練度の範囲内で決定さ
れる。一般に、治療は、化合物の最適の投与量より低い
使用量で開始される。その後、使用量は、情況下におけ
る最適の作用に達するまで少量ずつ増加される。便宜
上、必要に応じて、１日当たりの全使用量を分割しそし
て１日のうち数回投与することができる。
以下の非限定的実施例は、本発明の化合物を製造する
好ましい方法を説明する。
実施例 １ 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）
−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−
３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕
−1H−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（形
態Ｉのアトルバスタチン） 方法 Ａ （2R−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−
〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−
2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−
カルボキサミド（アトルバスタチンラクトン）（米国特
許第5,273,995号）（75kg）、メチル第３ブチルエーテ
ル（MTBE）（308kg）、メタノール（190）の混合物
を、48〜58℃で水酸化ナトリウムの水溶液（950中5.7
2kg）と40〜60分反応させて開環したナトリウム塩を形
成させる。25〜35℃に冷却した後、有機層を捨てそして
水性層を再びMTBE（230kg）で抽出する。有機層を捨
て、そしてナトリウム塩のMTBE飽和水溶液を、47〜52℃
に加熱する。この溶液に、水（410）に溶解した酢酸
カルシウム半水和物（11.94kg）の溶液を、少なくとも3
0分にわたって加える。酢酸カルシウム溶液の添加後直
ぐに、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンのスラリー（水
11およびメタノール５中の1.1kg）を、種子として
混合物に加える。それから、混合物を少なくとも10分51
〜57℃に加熱し、そしてそれから15〜40℃に冷却する。
混合物を濾過し、水（300）およびメタノール（150
）の溶液で洗浄し、次いで水（450）で洗浄する。
固体を、真空下60〜70℃で３〜４日間乾燥して結晶性形
態Ｉのアトルバスタチン（72.2kg）を得た。
方法 Ｂ 無定形のアトルバスタチン（9g）および結晶性形態Ｉ
のアトルバスタチン（1g）を、水（170ml）およびメタ
ノール（30ml）の混合物中において約40℃で全体で17時
間撹拌する。混合物を濾過し、水ですすぎ、そして減圧
下70℃で乾燥して結晶性形態Ｉのアトルバスタチン（9.
7g）を得た。
実施例 ２ 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）
−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−
３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕
−1H−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（形
態IIのアトルバスタチン） 無定形および結晶性形態Ｉのアトルバスタチンの混合
物（100g）を、メタノール（1200ml）および水（800m
l）の混合物に懸濁し、そして３日間撹拌する。この物
質を濾過し、減圧下70℃で乾燥して結晶性形態IIのアト
ルバスタチンを得た。
実施例 ３ 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）
−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−
３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕
−1H−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（形
態IVのアトルバスタチン） （2R−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−
〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−
2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−
カルボキサミド（アトルバスタチンラクトン）（米国特
許第5,273,995号）（12kg）、MTBE（50kg）、メタノー
ル（30）の混合物を、50〜55℃で水酸化ナトリウムの
水溶液（150中の1.83kg）と30〜45分反応させて開環
したナトリウム塩を形成させる。20〜25℃に冷却した
後、有機層を捨てそして水性層を再びMTBE（37kg）で抽
出する。有機層を捨て、ナトリウム塩の水溶液を70〜80
℃に加熱し、そして残留MTBEを蒸溜によって除去する。
それから、溶液を60〜70℃に冷却する。この溶液に、水
／メタノール（水72＋メタノール16）に溶解した酢
酸カルシウム半水和物（1.91kg）の溶液を加える。酢酸
カルシウム溶液の添加後直ぐに、結晶性形態Ｉのアトル
バスタチン（180g）を、種子として混合物に加える。混
合物を、65〜75℃に少なくとも５分加熱し、そしてそれ
から50〜55℃に冷却する。混合物を濾過し、メタノール
（約200）中で55〜65℃でスラリー化し、そしてそれ
から25〜30℃に冷却して濾過する。固体を、真空下66〜
70℃で乾燥して、形態IVの結晶性アトルバスタチン（約
3kgを単離）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウエード，ロバート・エイ アメリカ合衆国ミシガン州 49423．ホ ランド．シツクス テイセカンドストリ ート3882 (72)発明者 原沢 喜久子 神奈川県相模原市南台６丁目18番15号. リバテイーパレス小田急相模原202 (72)発明者 市川 林 東京都町田市山崎町1356．シー・アイハ イツ デイー−403 (72)発明者 蓑原 一雄 神奈川県相模原市相模原５丁目４番４ 号．パークハイツ 相模原702 (72)発明者 中川 真介 神奈川県相模原市清新７丁目14番30号. 清新ヒルズ 303 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/34 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) (54)【発明の名称】 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒ ドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕 −１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】CuKα放射線を使用して２分の粉砕後に測
    定した、２θ、ｄ−面間隔、および＞20％の強度の相対
    強度によって表示された次のＸ−線粉末回折パターンを
    特徴とする結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物。２θ ｄ 相対強度（＞20％）２分粉砕 9.150 9.6565 42.60 9.470 9.3311 41.94 10.266 8.6098 55.67 10.560 8.3705 29.33 11.853 7.4601 41.74 12.195 7.2518 24.62 17.075 5.1887 60.12 19.485 4.5520 73.59 21.626 4.1059 100.00 21.960 4.0442 49.44 22.748 3.9059 45.85 23.335 3.8088 44.72 23.734 3.7457 63.04 24.438 3.6394 21.10 28.915 3.0853 23.42 29.234 3.0524 23.36
  2. 【請求項２】化学シフトを100万部当たりの部数で表示
    した次の固体状態の13C核磁気共鳴スペクトルを特徴と
    する結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物。
  3. 【請求項３】CuKα放射線を使用して２分の粉砕後に測
    定した、２θ、ｄ−面間隔、および＞20％の強度の相対
    強度によって表示された次のＸ−線粉末回折パターンを
    特徴とする結晶性形態IIのアトルバスタチンまたはその
    水和物。
  4. 【請求項４】化学シフトを100万部当たりの部数で表示
    した次の固体状態の13C核磁気共鳴スペクトルによって
    特徴づけられる結晶性形態IIのアトルバスタチンまたは
    その水和物。
  5. 【請求項５】CuKα放射線を使用して測定した、２θ、
    ｄ−面間隔、および＞15％の強度の相対強度によって表
    示された次のＸ−線粉末回折パターンを特徴とする結晶
    性形態IVのアトルバスタチンまたはその水和物。２θ ｄ 相対強度（＞15％） 4.889 18.605 38.45 5.424 16.2804 20.12 5.940 14.8660 17.29 7.997 11.0465 100.00 9.680 9.1295 67.31 10.416 8.4859 20.00 12.355 7.1584 19.15 17.662 5.0175 18.57 18.367 4.8265 23.50 19.200 4.6189 18.14 19.569 4.5327 54.79 21.723 4.0879 17.99 23.021 3.8602 28.89 23.651 3.7587 33.39 24.143 3.6832 17.23
  6. 【請求項６】化学シフトを100万部当たりの部数で表示
    した次の固体状態の13C核磁気共鳴スペクトルによって
    特徴づけられる結晶性形態IVのアトルバスタチンまたは
    その水和物。
JP50671097A 1995-07-17 1996-07-08 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） Expired - Fee Related JP3296564B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US145295P 1995-07-17 1995-07-17
US60/001,452 1995-07-17
PCT/US1996/011368 WO1997003959A1 (en) 1995-07-17 1996-07-08 Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002008746A Division JP4790194B2 (ja) 1995-07-17 2002-01-17 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH11509230A JPH11509230A (ja) 1999-08-17
JP3296564B2 true JP3296564B2 (ja) 2002-07-02

Family

ID=21696090

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50671097A Expired - Fee Related JP3296564B2 (ja) 1995-07-17 1996-07-08 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
JP2002008746A Expired - Lifetime JP4790194B2 (ja) 1995-07-17 2002-01-17 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
JP2011130841A Pending JP2011195592A (ja) 1995-07-17 2011-06-13 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（アトルバスタチン）の製法
JP2013262007A Pending JP2014051533A (ja) 1995-07-17 2013-12-19 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（アトルバスタチン）の製法

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002008746A Expired - Lifetime JP4790194B2 (ja) 1995-07-17 2002-01-17 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
JP2011130841A Pending JP2011195592A (ja) 1995-07-17 2011-06-13 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（アトルバスタチン）の製法
JP2013262007A Pending JP2014051533A (ja) 1995-07-17 2013-12-19 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（アトルバスタチン）の製法

Country Status (37)

Country Link
US (1) US5969156A (ja)
EP (2) EP0848705B1 (ja)
JP (4) JP3296564B2 (ja)
KR (2) KR100389518B1 (ja)
CN (1) CN1087288C (ja)
AR (2) AR003458A1 (ja)
AT (3) ATE284868T1 (ja)
AU (1) AU725424B2 (ja)
BG (1) BG63630B1 (ja)
BR (1) BR9609872A (ja)
CA (1) CA2220018C (ja)
CO (1) CO4700443A1 (ja)
CY (1) CY2358B1 (ja)
CZ (3) CZ294740B6 (ja)
DE (2) DE69634054T2 (ja)
DK (2) DK0848705T3 (ja)
EA (1) EA000474B1 (ja)
EE (1) EE03606B1 (ja)
ES (2) ES2167587T3 (ja)
GE (1) GEP20002029B (ja)
HR (1) HRP960339B1 (ja)
HU (1) HU223599B1 (ja)
IL (7) IL128864A (ja)
MX (1) MX9709099A (ja)
NO (1) NO309898B1 (ja)
NZ (1) NZ312907A (ja)
PE (1) PE1898A1 (ja)
PL (1) PL193479B1 (ja)
PT (2) PT1148049E (ja)
RO (1) RO120070B1 (ja)
SI (2) SI0848705T1 (ja)
SK (1) SK284202B6 (ja)
TW (1) TW486467B (ja)
UA (1) UA51661C2 (ja)
UY (2) UY24285A1 (ja)
WO (1) WO1997003959A1 (ja)
ZA (1) ZA966044B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011195592A (ja) * 1995-07-17 2011-10-06 Warner-Lambert Co Llc 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（アトルバスタチン）の製法

Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
IN191236B (ja) 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
DE60044884D1 (de) * 1999-11-17 2010-10-07 Teva Pharma Verfahren zur Herstellung einer polymorphen Form von Atorvastatin calcium
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
WO2001044180A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Warner Lambert Research And Development Ireland Limited A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt
MXPA02004082A (es) * 1999-12-17 2002-10-11 Warner Lambert Res & Dev Un proceso para producir calcio de atorvastatin cristalino.
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6258767B1 (en) * 2000-04-26 2001-07-10 Colgate-Palmolive Co. Spherical compacted unit dose softener
US6806290B2 (en) 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
SK16982002A3 (sk) * 2000-06-09 2003-04-01 Lek Pharmaceuticals D. D. Stabilizovaná farmaceuticky účinná kompozícia a liečivý prípravok túto kompozíciu obsahujúci
AU4150602A (en) * 2000-11-03 2002-06-03 Teva Pharma Atorvastatin hemi-calcium form vii
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
RU2344127C2 (ru) * 2000-11-30 2009-01-20 Тева Фамэситикл Индастрис Лтд. Новые кристаллические структуры (полиморфные модификации) полукальциевой соли аторвастатина и способы получения этих и других полиморфных модификаций соли аторвастатина
US20060014674A1 (en) 2000-12-18 2006-01-19 Dennis Keith Methods for preparing purified lipopeptides
NZ571597A (en) * 2000-12-18 2010-05-28 Cubist Pharm Inc Method for preparing crystalline and crystal-like forms of purified daptomycin lipopeptides
CA2622477A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of atorvastatin
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1728785A1 (en) 2001-01-09 2006-12-06 Warner-Lambert Company LLC 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal
AUPR255401A0 (en) * 2001-01-16 2001-02-08 Novogen Research Pty Ltd Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) * 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) * 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
MXPA03010266A (es) * 2001-06-29 2004-03-10 Warner Lambert Co Formas cristalinas de la sal de calcio del acido [r-(r*, r*)]-2 -(4-fluorofenil)-¦, d-dihidroxi-5 -(1-metiletil)-3 -fenil-4- [(fenilamino) carbonil ]-1h- pirrol-1-heptanoico (2:1) (atorvastatin).
EP1406660B1 (en) * 2001-07-19 2007-06-06 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and an hmg coa reductase inhibitor
US7074818B2 (en) 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
RU2304139C2 (ru) 2001-07-30 2007-08-10 Д-р Редди'с Лабораторис Лтд Кристаллические формы vi и vii кальциевой соли аторвастатина
PE20030324A1 (es) * 2001-07-31 2003-04-03 Warner Lambert Co Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina
SK1402004A3 (sk) * 2001-08-16 2005-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Spôsob prípravy vápenatých solí statinov
KR20040026705A (ko) * 2001-08-16 2004-03-31 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
US20060173064A1 (en) * 2001-08-24 2006-08-03 Lippa Arnold S (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) * 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
HRP20040768A2 (en) * 2002-02-15 2005-06-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix
PL372241A1 (en) * 2002-02-19 2005-07-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium and atorvastatin hemi-calcium essentially free of organic solvent
EP2316469A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
HUP0201083A2 (hu) * 2002-03-28 2004-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új atorvastatinsók és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
US20080081834A1 (en) 2002-07-31 2008-04-03 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders
RU2279430C2 (ru) * 2002-08-06 2006-07-10 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Способ получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-(2r,4r)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4-фенил-1h-пиррол-3-карбоновой кислоты
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1562583A1 (en) * 2002-09-03 2005-08-17 Morepen Laboratories Ltd. Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
CA2508871C (en) * 2002-11-28 2008-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
AU2004222436A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of S-(2-(((1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl)carbonyl) amino) phenyl)-2-methylpropanethioate
WO2004089894A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
US20040248957A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040242670A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Sonny Sebastian Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
BRPI0414457A (pt) * 2003-09-17 2006-11-14 Warner Lambert Co formas cristalinas do ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-c arbonil]-1h-pirrol-1-heptanóico
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005077916A1 (en) * 2004-01-19 2005-08-25 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
EP1691803A1 (en) * 2003-12-05 2006-08-23 Warner-Lambert Company LLC N-alkyl pyrroles as hmg-coa reductase inhibitors
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
EP1577297A1 (en) 2004-03-17 2005-09-21 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
EP1761489A1 (en) * 2004-03-17 2007-03-14 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of atorvastatin hemi calcium
MXPA06011657A (es) * 2004-04-16 2007-04-23 Warner Lambert Co Nuevos imidazoles.
KR100829268B1 (ko) * 2004-04-16 2008-05-13 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 비정질 아토바스타틴 칼슘의 제조 방법
BRPI0510713A (pt) * 2004-05-05 2007-11-20 Pfizer Prod Inc formas de sal de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-diidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)ca rbonil]-1h-pirrol-1- heptanóico
ES2586561T3 (es) * 2004-07-16 2016-10-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Productos de degradación oxidativa de atorvastatina calcio
CA2754932C (en) 2004-07-20 2014-04-01 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
DE202005020766U1 (de) * 2004-07-22 2006-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Neue Kristallformen von Atorvastatin-Hemi-Calcium
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
JP2008510798A (ja) 2004-08-27 2008-04-10 バイオコン・リミテッド 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法
CN101124230A (zh) * 2004-09-28 2008-02-13 特瓦制药工业有限公司 制备基本无杂质的阿托伐他汀钙形式的方法
KR20070054730A (ko) * 2004-10-18 2007-05-29 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 알콜 및 케톤 및/또는 에스테르의 혼합물인 유기 용매에아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 용해시키고 용매를제거하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는방법
EP1807055A1 (en) * 2004-10-28 2007-07-18 Warner-Lambert Company LLC Process for forming amorphous atorvastatin
WO2006048888A1 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Jubilant Organosys Limited Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
US20060100263A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Anthony Basile Antipyretic compositions and methods
WO2006054308A2 (en) 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
EP1819681B1 (en) * 2004-11-23 2009-08-12 Warner-Lambert Company LLC 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
WO2006059224A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
WO2006059210A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic pyrrols as hmg-coa reductase inhibitors
EP1671947A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-21 Ratiopharm GmbH Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates
EP1868993B1 (en) * 2005-04-08 2014-04-30 EGIS Gyógyszergyár Nyilvánosan Müködõ Részvénytársaság Process for the preparation of a new crystalline atorvastatin hemicalcium salt polymorph form
PL1919466T3 (pl) 2005-07-11 2012-05-31 Cortria Corp Formulacje do leczenia nieprawidłowości lipoproteinowych obejmujące statynę i pochodną metylonikotynoamidu
BRPI0613943B1 (pt) 2005-07-27 2021-06-22 Otsuka America Pharmaceutical, Inc Composto, composição farmacêutica o compreendendo, usos de um composto e de uma composição farmacêutica, bem como composição neurobiologicamente ativa
US20070032665A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Srinivasulu Gudipati Preparation of atorvastatin calcium form i
EP1924555B1 (en) 2005-08-15 2014-10-08 Arrow International Limited Process for the preparation of crystalline sodium atorvastatin
EP1928823B1 (en) 2005-08-15 2014-10-08 Arrow International Limited Process for preparing crystalline sodium salt of ATORVASTATIN
EP1919393A2 (en) * 2005-09-01 2008-05-14 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
DK1957452T3 (da) 2005-11-21 2010-07-26 Warner Lambert Co Nye former af [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorphenyl)-B,B-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre- magnesium
MX2007014329A (es) * 2005-12-13 2008-03-19 Teva Pharma Forma cristalina de hemi-calcio de atorvastatina y procesos para la preparacion de ella.
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
AU2007219107B2 (en) * 2006-02-22 2012-12-06 Mylan Laboratories Ltd. New crystalline form of Atorvastatin hemi-calcium
US20080045725A1 (en) 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
ATE540681T1 (de) 2006-06-26 2012-01-15 Amgen Inc Verfahren zur behandlung von atherosklerose
WO2008002655A2 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of atorvastatin
CN101528917B (zh) 2006-10-02 2015-07-29 科德克希思公司 用于制备立体异构纯的他汀类及其合成中间体的组合物和方法
US20080269348A1 (en) * 2006-11-07 2008-10-30 Phil Skolnick Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US7834195B2 (en) 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
KR100878140B1 (ko) * 2007-01-29 2009-01-12 한미약품 주식회사 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
PT103661B (pt) * 2007-02-23 2010-09-07 Hovione Farmaciencia S A Processo de preparação de minociclina base cristalina
JP2010520273A (ja) * 2007-03-02 2010-06-10 ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド ピロリルヘプタン酸誘導体の新規な結晶形態
US20080249141A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-09 Palepu Nageswara R Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
WO2008124122A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
WO2008124120A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent
EP2167083B1 (en) * 2007-06-06 2015-10-28 Euthymics Bioscience, Inc. 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
WO2009013633A2 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts
DK2181190T3 (da) 2007-07-26 2014-03-31 Amgen Inc Modificerede lecithin-kolesterol-acyltransferase-enzymer
MX2010003056A (es) 2007-09-21 2010-04-07 Epiphany Biosciences Inc Polimorfos de valomaciclovir.
KR100813666B1 (ko) * 2007-10-23 2008-03-14 (주)에이에스텍 콜레스테롤 합성 저해제로서 아토르바스타틴의 프로드럭
DE102007052071A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Atorvastatin
US20090124817A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles
US20110064816A1 (en) * 2008-05-13 2011-03-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Atorvastatin compositions
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
EP2414529A2 (en) 2009-04-01 2012-02-08 Matrix Laboratories Ltd Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
HUP1000299A2 (hu) 2010-06-08 2012-02-28 Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra
KR20120011249A (ko) * 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
EP2630121A1 (en) * 2010-09-30 2013-08-28 Wisconsin Alumni Research Foundation (20r,25s)-2-methylene-19,26-dinor-1alpha, 25-dihydroxyvitamin d3 in crystalline form
HU230737B1 (hu) 2010-11-16 2018-01-29 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Eljárás rosuvastatin só előállítására
US20120165386A1 (en) * 2010-12-27 2012-06-28 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
US20140335179A1 (en) * 2011-07-01 2014-11-13 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
US20140206740A1 (en) 2011-07-30 2014-07-24 Neurovance, Inc. Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters
EP2779999A2 (en) 2011-11-15 2014-09-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride
MX368200B (es) 2011-12-08 2019-09-24 Amgen Inc Proteinas de union al antigeno lecitin colesterol aciltransferasas humanas agonistas y su uso en terapia.
JP2015515498A (ja) * 2012-04-30 2015-05-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規製剤
CN103483238B (zh) * 2013-08-20 2014-12-31 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法
ES2822561T3 (es) 2014-09-15 2021-05-04 Univ Leland Stanford Junior Direccionamiento a enfermedad por aneurisma modulando las vías de fagocitosis
WO2016138306A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of coronary artery disease
CN104945300B (zh) * 2015-06-17 2017-05-10 北京嘉林药业股份有限公司 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法
EP3184103A1 (en) 2015-12-21 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof
US10600502B2 (en) 2016-12-20 2020-03-24 Astrazeneca Uk Ltd. Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter
KR101723783B1 (ko) * 2017-02-24 2017-04-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
CA3063439A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of neuroinflammatory disease
EP3501502A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 Midas Pharma GmbH Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin
CN108558726A (zh) * 2018-03-14 2018-09-21 湖北广济药业股份有限公司 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法
CN110776451B (zh) * 2020-01-02 2020-05-22 湖南迪诺制药股份有限公司 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法
KR20210001641U (ko) 2020-01-08 2021-07-16 주식회사 다마가산업 최소구성의 초저가 콘크리트 타설 레벨표시구
EP4052695A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Midas Pharma GmbH Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil
WO2025147589A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Osanni Bio, Inc. Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4456753A (en) 1983-02-07 1984-06-26 Pfizer Inc. Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
JP3528186B2 (ja) 1991-06-24 2004-05-17 日産化学工業株式会社 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩
DE4235133A1 (de) 1992-10-19 1994-04-21 Bayer Ag Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid
DE69324504T2 (de) * 1993-01-19 1999-08-26 Warner-Lambert Co. Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren
JP3623531B2 (ja) 1993-06-07 2005-02-23 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法
IL128864A (en) * 1995-07-17 2007-10-31 Warner Lambert Co Atorostatin II form crystals and its hydrates, methods of preparation and pharmaceutical preparations containing it
HRP960313B1 (en) 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
MXPA02004082A (es) 1999-12-17 2002-10-11 Warner Lambert Res & Dev Un proceso para producir calcio de atorvastatin cristalino.
WO2001044180A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Warner Lambert Research And Development Ireland Limited A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt
MXPA03010266A (es) 2001-06-29 2004-03-10 Warner Lambert Co Formas cristalinas de la sal de calcio del acido [r-(r*, r*)]-2 -(4-fluorofenil)-¦, d-dihidroxi-5 -(1-metiletil)-3 -fenil-4- [(fenilamino) carbonil ]-1h- pirrol-1-heptanoico (2:1) (atorvastatin).

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011195592A (ja) * 1995-07-17 2011-10-06 Warner-Lambert Co Llc 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（アトルバスタチン）の製法

Also Published As

Publication number Publication date
NO309898B1 (no) 2001-04-17
HU223599B1 (hu) 2004-10-28
NO980207L (no) 1998-01-16
AR003459A1 (es) 1998-08-05
CZ12198A3 (cs) 1998-10-14
AR003458A1 (es) 1998-08-05
EA199800130A1 (ru) 1998-08-27
JP2014051533A (ja) 2014-03-20
ZA966044B (en) 1997-02-03
EE03606B1 (et) 2002-02-15
JP4790194B2 (ja) 2011-10-12
PT1148049E (pt) 2005-02-28
PE1898A1 (es) 1998-03-04
KR19990029043A (ko) 1999-04-15
AT8453U1 (de) 2006-08-15
SK284202B6 (sk) 2004-10-05
RO120070B1 (ro) 2005-08-30
EP0848705A1 (en) 1998-06-24
JPH11509230A (ja) 1999-08-17
UY24985A1 (es) 2001-03-16
NZ312907A (en) 2000-12-22
IL122118A0 (en) 1998-04-05
DE69616808T2 (de) 2002-05-29
CZ294695B6 (cs) 2005-02-16
EA000474B1 (ru) 1999-08-26
KR100389518B1 (ko) 2003-11-15
DE69634054T2 (de) 2005-12-08
CO4700443A1 (es) 1998-12-29
IL128864A (en) 2007-10-31
IL128865A0 (en) 2000-01-31
AU725424B2 (en) 2000-10-12
PL193479B1 (pl) 2007-02-28
CA2220018C (en) 2001-04-17
DK0848705T3 (da) 2002-02-04
ATE208375T1 (de) 2001-11-15
UY24285A1 (es) 1997-01-17
UA51661C2 (uk) 2002-12-16
CA2220018A1 (en) 1997-02-06
ES2233526T3 (es) 2005-06-16
DE69634054D1 (de) 2005-01-20
HRP960339B1 (en) 2002-06-30
AU6484296A (en) 1997-02-18
CN1087288C (zh) 2002-07-10
MX9709099A (es) 1998-02-28
TW486467B (en) 2002-05-11
WO1997003959A1 (en) 1997-02-06
DK1148049T3 (da) 2005-03-29
BG102187A (en) 1998-10-30
CN1190955A (zh) 1998-08-19
BR9609872A (pt) 1999-03-23
EP0848705B1 (en) 2001-11-07
PT848705E (pt) 2002-02-28
HK1018052A1 (en) 1999-12-10
CZ294108B6 (cs) 2004-10-13
HUP9900678A2 (hu) 1999-07-28
JP2003073353A (ja) 2003-03-12
JP2011195592A (ja) 2011-10-06
CY2358B1 (en) 2004-06-04
EP1148049A1 (en) 2001-10-24
SI1148049T1 (en) 2005-02-28
CZ294740B6 (cs) 2005-03-16
US5969156A (en) 1999-10-19
SK6298A3 (en) 1998-10-07
SI0848705T1 (en) 2002-04-30
IL203847A0 (en) 2011-08-01
KR20030097628A (ko) 2003-12-31
NO980207D0 (no) 1998-01-16
DE69616808D1 (en) 2001-12-13
ATE284868T1 (de) 2005-01-15
IL128864A0 (en) 2000-01-31
PL324496A1 (en) 1998-05-25
GEP20002029B (en) 2000-04-10
EE9800015A (et) 1998-08-17
IL128865A (en) 2006-04-10
BG63630B1 (bg) 2002-07-31
HRP960339A2 (en) 1998-04-30
IL128862A (en) 2007-12-03
KR100431038B1 (ko) 2004-05-12
IL177376A0 (en) 2006-12-10
IL122118A (en) 1999-07-14
HUP9900678A3 (en) 2000-04-28
EP1148049B1 (en) 2004-12-15
ES2167587T3 (es) 2002-05-16
IL177377A0 (en) 2006-12-10
IL128862A0 (en) 2000-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3296564B2 (ja) 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
JP2003073353A6 (ja) 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
JP3296563B2 (ja) 形態▲ＩＩＩ▼の結晶性の（Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
MXPA97009099A (en) Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat
KR100781420B1 (ko) [Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-다이하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산의 결정성 형태
EP0848704B1 (en) Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
JP2003073354A6 (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
JP2003073354A (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
HK1018053B (en) Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino) carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090412

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090412

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100412

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100412

Year of fee payment: 8

S201 Request for registration of exclusive licence

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R371 Transfer withdrawn

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371

S202 Request for registration of non-exclusive licence

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R315201

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100412

Year of fee payment: 8

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100412

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100412

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110412

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110412

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120412

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130412

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130412

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130412

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140412

Year of fee payment: 12

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees