RU2304139C2 - Кристаллические формы vi и vii кальциевой соли аторвастатина - Google Patents
Кристаллические формы vi и vii кальциевой соли аторвастатина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2304139C2 RU2304139C2 RU2004103470/04A RU2004103470A RU2304139C2 RU 2304139 C2 RU2304139 C2 RU 2304139C2 RU 2004103470/04 A RU2004103470/04 A RU 2004103470/04A RU 2004103470 A RU2004103470 A RU 2004103470A RU 2304139 C2 RU2304139 C2 RU 2304139C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- reaction mixture
- atorvastatin
- calcium salt
- mixture
- water
- Prior art date
Links
- ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N CCC(Nc1ccccc1)=O Chemical compound CCC(Nc1ccccc1)=O ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 [*-]C[C@@](C[C@@](CCNC(c(cc1)ccc1F)=C)O)O Chemical compound [*-]C[C@@](C[C@@](CCNC(c(cc1)ccc1F)=C)O)O 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новой кристаллической форме полу кальциевой соли аторвастатина [R-(R*,R*)]-2(4-фторфенил)-(β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (значения параметра d в Å): 22,52, 19,44, 11,84, 11,23, 9,58 и 4,69, и к способу ее получения, который включает:
a) нагревание смеси трет-бутилового сложного эфира [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, ацетонитрила, воды и гидроксида натрия в чешуйках до температуры примерно 25-60°С,
b) выдерживание реакционной смеси со стадии (а) при 25-60°С в течение примерно 3-9 часов,
c) прибавление к указанной выше реакционной смеси водного раствора полу гидрата ацетата кальция,
d) дальнейшее перемешивание реакционной смеси при 30-50°С в течение примерно 1-2 часов,
e) фильтрование реакционного раствора, полученного на стадии (d),
f) отгонку растворителя из реакционного раствора со стадии (е) с получением остатка,
g) суспендирование остатка со стадии (f) в смеси воды и алифатического нитрильного растворителя, выбранного из ацетонитрила и пропионитрила,
h) нагревание реакционной смеси, полученной на стадии (g), до кипения с обратным холодильником в течение 10-18 часов, и
i) выделение кристаллической формы кальциевой соли аторвастатина, полученной на стадии (h). 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл.
Description
Изобретение относится к новым кристаллическим формам кальциевой соли аторвастатина и к способам их получения и выделения.
Конкретнее, данное изобретение относится к новым формам VI и VII кальциевой соли R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты и их гидратам и к способам их получения.
Известный уровень техники
Химически аторвастатин представляет собой R-(R*R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановую кислоту. Аторвастатин продается в виде тригидрата полукальциевой соли под названием LIPITOR фирмой Warner Lambert Co. и может быть описан формулой 1.
Аторвастатин является членом класса лекарственных препаратов, называемых статинами. Такие лекарственные препараты являются в настоящее время наиболее терапевтически эффективными из имеющихся средств снижения концентрации частиц липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в кровотоке пациентов с риском сердечно-сосудистого заболевания. Высокий уровень ЛНП в кровотоке связывали с образованием коронарных поражений, которые препятствуют току крови и могут приводить к разрывам и способствовать тромбозу (Goodman Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 879, 9th ed. 1996). Было показано, что снижение уровней ЛНП в плазме понижает риск клинических явлений у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, но с гиперхолестеринемией (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b).
Патент США №5969156, выданный Warner-Lambert Company, раскрывает кристаллическую форму I аторвастатина гидрата, кристаллическую форму II аторвастатина и ее гидраты и кристаллическую форму IV аторвастатина и ее гидраты, пригодные для использования в качестве ингибиторов фермента 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А-редуктазы (ГМГ-СоА-редуктаза), и потому являющиеся пригодными для использования в качестве гиполипидемических и гипохолестеринемических агентов.
Патент США №6121461, также выданный Warner-Lambert Company, раскрывает кристаллическую форму III аторвастатина гидрата, который также является пригодным для использования в качестве гиполипидемического и гипохолестеринемического агента.
WO 01/36384 А1, выданный Teva Pharmaceutical Industries Ltd., раскрывает форму V кальциевой соли аторвастатина и ее гидраты, способ ее получения и содержащую ее фармацевтическую композицию.
Способ получения гидратированного и безводного аморфного аторвастатина раскрыт в патенте США №6087511, также выданном Warner-Lambert Company.
WO 01/28999 А1, выданный Egis Gyogyszergyarrt, раскрывает способ получения аморфной кальциевой соли аторвастатина.
Следует отметить, что патент США №5969156 описывает аторвастатин, полученный способом по известному уровню техники (а именно, патенты США №№5003080, 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5155251, 5216174, 5245047, 5248793, 5280126, 5397792 и 5342952), как аморфный аторвастатин, имеющий неудовлетворительные характеристики фильтрации и сушки для крупномасштабного производства и нуждающийся в защите от действия света, тепла, кислорода и влаги (колонка 1, строки 62-65).
Аторвастатин получают в виде его кальциевой соли, которая является предпочтительной, поскольку позволяет удобно приготавливать композиции аторвастатина для перорального приема. Поэтому существует потребность в получении кальциевой соли аторвастатина в чистой и кристаллической форме с целью обеспечения соответствия композиций существующим фармакологическим требованиям и техническим условиям.
Кроме того, способ получения кристаллической формы кальциевой соли аторвастатина должен быть пригодным для крупномасштабного производства. Помимо этого, желательно, чтобы продукт находился в форме, которая легко фильтруется и легко высушивается. Наконец, с экономической точки зрения желательно, чтобы продукт сохранял стабильность в течение продолжительного периода времени без необходимости соблюдения специальных условий хранения.
Основной аспект данного изобретения заключается в получении новых кристаллических форм кальциевой соли аторвастатина и их гидратов и создании способа их получения.
Другой аспект данного изобретения заключается в том, что новые кристаллические формы кальциевой соли аторвастатина и их гидраты получают с высокой чистотой. Как правило, чистота кристаллических форм VI и VII кальциевой соли аторвастатина и их гидратов по данному изобретению, определяемая методом ВЭЖХ, составляет предпочтительно более 99,0%, лучше, более 99,5%. Большинство процессов приготовления фармацевтических композиций удобнее осуществлять при использовании легко сыпучих твердых материалов, имеющих высокую точку плавления. Новые кристаллические формы кальциевой соли аторвастатина по данному изобретению представляют собой твердые вещества с высокой точкой плавления, хорошо пригодные для составления композиций. Остаточные растворители, ассоциированные с новыми формами - формой VI и формой VII - также находятся в пределах допустимых значений, что также обеспечивает пригодность новых кристаллических форм для составления композиций.
Суть изобретения
В соответствии с вышеизложенным, данное изобретение касается новых кристаллических форм кальциевой соли аторвастатина и ее гидратов. Эти кристаллические формы кальциевой соли аторвастатина для удобства обозначаются как форма VI и форма VII.
Кроме этого, данное изобретение предлагает способ получения новых кристаллических формы VI и формы VII кальциевой соли аторвастатина и их гидратов, который является промышленно осуществимым процессом, хорошо пригодным для организации крупномасштабного производства.
Краткое описание прилагаемых чертежей
Фиг.1 представляет собой характеристическую рентгеновскую порошковую дифрактограмму новой кристаллической формы VI кальциевой соли аторвастатина. Вертикальная ось: интенсивность (отсчетов в секунду), горизонтальная ось: угол 2θ (градусов). Значимыми полученными значениями параметра d (Å) являются: 22,52, 19,44, 11,84, 11,23, 9,58 и 4,69.
Фиг.2 представляет собой характеристическую рентгеновскую порошковую дифрактограмму новой кристаллической формы VII кальциевой соли аторвастатина. Вертикальная ось: интенсивность (отсчетов в секунду); горизонтальная ось: угол 2θ (градусов). Значимыми полученными значениями параметра d (Å) являются: 19,36, 11,80, 9,60, 4,75, 4,69 и 4,39.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение касается новых кристаллических форм кальциевой соли аторвастатина и ее гидратов. Конкретнее, гидраты содержат от 1 до 4 молей воды. Кристаллические форма VI и форма VII по данному изобретению могут быть охарактеризованы с помощью их рентгеновских порошковых дифрактограмм. Рентгеновские дифрактограммы форм VI и VII кальциевой соли аторвастатина и их гидратов снимали на порошковом дифрактометре Rigaku D/Max 2200 с Cu-источником излучения. Кристаллическая форма VI имела по существу рентгеновскую дифракционную картину, приведенную в Таблице 1. Рентгеновская дифрактограмма описана с помощью показателей 2θ, параметра d и относительных интенсивностей >15%.
| Таблица 1 | ||
| 2θ | Параметр d | Интенсивность, I/Io, % |
| 3,92 | 22,52 | 40 |
| 4,54 | 19,44 | 17 |
| 7,46 | 11,84 | 100 |
| 7,86 | 11,23 | 21 |
| 9,22 | 9,58 | 19 |
| 18,9 | 4,69 | 55 |
В Таблице 2 приведены значения 2θ, параметра d и относительных интенсивностей >15% для кристаллической формы VII кальциевой соли аторвастатина.
| Таблица 2 | ||
| 2θ | Параметр d | Интенсивность, I/Io, % |
| 4,56 | 19,36 | 21 |
| 7,48 | 11,80 | 100 |
| 9,20 | 9,60 | 21 |
| 18,64 | 4,75 | 15 |
| 18,88 | 4,69 | 24 |
| 20,20 | 4,39 | 17 |
Данное изобретение касается также способов получения новых кристаллических форм кальциевой соли аторвастатина и их гидратов.
В соответствии с этим, данное изобретение предлагает способ получения кристаллической формы VI кальциевой соли аторвастатина, включающий;
a) нагревание смеси сложного трет-бутилового эфира [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси)-5-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (тут и далее для удобства "сложный эфир" или "активный ингредиент"), ацетонитрила и гидроксида натрия в чешуйках до температуры примерно 25-60°С;
b) выдерживание реакционной смеси по стадии (а) при 25-60°С в течение примерно 3-9 часов, предпочтительно, 6 часов;
c) прибавление к указанной выше реакционной смеси водного раствора полугидрата ацетата кальция;
d) дальнейшее перемешивание реакционной смеси при 30-50°С в течение периода времени примерно от 30 минут до 2 часов, предпочтительно, 45 минут;
e) фильтрацию реакционного раствора, полученного на стадии (d), через слой материала hyflow;
f) отгонку растворителя из реакционного раствора со стадии (е) до получения остатка;
g) суспендирование остатка со стадии (f) в смеси алифатического нитрильного растворителя, выбранного из ацетонитрила и пропионитрила, и воды, взятых в соотношении 1:0,1-2, таким образом, чтобы объем смеси растворитель-вода в 18-40 раз превышал вес сложного эфира на стадии (а) (отношение активного ингредиента к смеси растворителя и воды равно 1:18-40 (мас./об.));
h) нагревание с обратным холодильником реакционной смеси, полученной на стадии (g), в течение 10-18 часов, предпочтительно, 12-14 часов; и
i) выделение кристаллической формы VI кальциевой соли аторвастатина, полученной на стадии (h), путем фильтрации или другими обычными способами, известными специалистам.
На стадии (а) процесса вместо сложного трет-бутилового эфира может быть использован сложный эфир, содержащий алкильную группу с 1-10 атомами углерода, аллильную или бензильную группу, а вместо ацетонитрила может быть использован другой нитрил, такой как пропионитрил. Количество растворителя на стадии (а) в 16 раз превышает количество активного ингредиента (мас./об.) (г/мл).
На стадии (а) молярное отношение активного ингредиента к основанию составляет 1:1-1,5, предпочтительно, 1:1,15.
На стадии (а) вместо гидроксида натрия могут быть использованы другие гидроксиды щелочных металлов. Гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид натрия, могут быть в любой форме, и их форма не ограничена чешуйками.
Вместо полугидрата ацетата кальция могут быть использованы следующие органические и неорганические соли кальция:
Органические соли, такие как карбоксилаты и сульфонаты. Карбоксилаты могут быть выбраны из ацетата, пропионата, бутирата, тартрата; арилкарбоксилатов, таких как беноат и фталат, а также высших карбоксилатов, таких как стеарат или додеканоат. Сюда включены также сукцинат и аскорбат.
Сульфонаты могут быть выбраны из (низший алкил)- и арилсульфонатов, таких как метансульфонаты кальция, бензолсульфонаты кальция и пара-толуолсульфонаты кальция.
Неорганические соли кальция могут быть выбраны из хлорида, фторида, бромида, йодида кальция, бората и тетрафторбората кальция, карбоната кальция, моно-, ди- и трикальцийфосфата, сульфата кальция и гидроксида кальция, а также их гидратов.
Молярное отношение активного ингредиента к полуводному ацетату кальция или кальциевой соли составляет 1:0,5-0,7, предпочтительно, 1:0,6.
Данное изобретение предусматривает также способ получения кристаллической формы VII кальциевой соли аторвастатина, который включает:
a) суспендирование остатка (полученного на стадиях (a)-(f) получения кристаллической формы VI) в смеси воды и органического растворителя, такого как амидный растворитель, например, диметилформамид, или алифатического нитрильного растворителя, выбранного из ацетонитрила или пропионитрила, при отношении органического растворителя к воде 1:0,1-5 (об./об.), таким образом, чтобы объем смеси растворитель-вода от 5- до менее чем 10-кратно превышал вес исходного сложного эфира, используемого для получения кристаллической формы VI (об./мас.) (мл/г);
b) нагревание с обратным холодильником реакционной смеси, полученной на стадии (а), в течение от 10 минут до 1 часа, предпочтительно, 30 минут;
c) после этого прибавление второй смеси органический растворитель: вода (1:0,01-1) (об./об.) таким образом, чтобы объем растворителя-воды в 5-10 раз превышал вес исходного сложного эфира, и нагревание реакционной смеси с обратным холодильником в течение:от.10 минут до 1 часа, предпочтительно, 30 минут;
d) наконец, прибавление третьей смеси органический растворитель: вода. (1:0,01-1) (об./об.) таким образом, чтобы объем смеси растворитель-вода в 5-10 раз превышал вес исходного сложного эфира, и нагревание реакционной смеси с обратным холодильником в течение от 1 часа до 3 часов, предпочтительно, 1 часа;
e) охлаждение реакционной смеси со стадии (d) до 0-10°С, предпочтительно, до температуры ниже 5°С; и
f) выделение кристаллической формы VII кальциевой соли аторвастатина, полученной на стадии (е), путем фильтрации или другими обычными способами, известными специалистам.
Органические растворители, используемые на стадиях (с) и (d) для получения кристаллической формы VII кальциевой соли аторвастатина, включают амидные растворители, такие как диметилформамид, или алифатический нитрильный растворитель, выбранный из ацетонитрила и пропионитрила. На стадиях (с) и (d) используется тот же самый растворитель, что и на стадии (а).
Таким образом, данное изобретение предлагает новые кристаллические формы кальциевой соли аторвастатина и их гидраты и способ их получения, пригодный для крупномасштабного производства.
Новые кристаллические формы кальциевой соли аторвастатина по данному изобретению легко фильтруются и легко высушиваются.
Кроме того, чистота новых кристаллических форм VI и VII кальциевой соли аторвастатина и их гидратов по данному изобретению, определяемая методом ВЭЖХ, составляет более 99,0%, предпочтительно, более 99,5%.
Кристаллические формы кальциевой соли аторвастатина по данному изобретению являются твердыми веществами с высокой точкой плавления и содержанием остаточного растворителя в допустимых пределах и очень хорошо пригодны для приготовления композиций. Кристаллическая форма VI кальциевой соли аторвастатина гидрата может содержать от 1 до 4 молей воды, предпочтительно, 3 моля воды. Кристаллическая форма VII кальциевой соли аторвастатина гидрата может содержать от 1 до 5 молей воды, предпочтительно, 3 моля воды.
Примеры
Данное изобретение проиллюстрировано следующими примерами, не ограничивающими по существу объема изобретения.
Пример 1. Получение кристаллической формы VI кальциевой соли аторвастатина
Смесь сложного трет-бутилового эфира [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-[(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (25,0 г), ацетонитрила (400 мл), воды (62 мл) и гидроксида натрия в чешуйках (1,88 г) нагревают до примерно 25-55°С и выдерживают при этой температуре в течение примерно 4 с половиной часов. После этого к реакционной смеси прибавляют водный раствор полугидрата ацетата кальция (4,0 г в 41,6 мл воды) и перемешивают при 30-50°С в течение примерно 1 часа. Затем полученный раствор фильтруют через слой материала hyflow и промывают ацетонитрилом (125 мл). После этого растворитель полностью отгоняют, получая остаток.
К полученному таким образом остатку прибавляют смесь ацетонитрил:вода (1:1) (500 мл) и реакционную смесь выдерживают при нагревании с обратным холодильником в течение примерно 13 часов. После этого выделившееся твердое вещество фильтруют при 70°С и промывают смесью ацетонитрил: вода (1:1) (50 мл). Полученное твердое вещество затем высушивают при 60-70°С, получая требуемую кристаллическую форму VI кальциевой соли аторвастатина. Чистота, определенная методом ВЭЖХ: 99,71%.
Пример 2. Получение кристаллической формы VII кальциевой соли аторвастатина
Смесь трет-бутилового сложного эфира [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-[(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (25,0 г), ацетонитрила (400 мл) и гидроксида натрия в чешуйках (1,88 г) нагревают до примерно 30-45°С и выдерживают при этой температуре в течение примерно 6 часов. Затем к реакционной смеси прибавляют водный раствор полугидрата ацетата кальция (4,0 г в 41,6 мл воды) и перемешивают при 30-50°С в течение примерно 50 минут. После этого полученный раствор фильтруют через слой материала hyflow и промывают ацетонитрилом (125 мл). Растворитель затем полностью отгоняют, получая остаток. К полученному таким образом остатку прибавляют смесь ацетонитрил:вода (1:1; 150 мл) и реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение примерно 15-20 минут. После завершения этой стадии к полученной суспензии прибавляют вторую смесь ацетонитрил:вода (1:1; 150 мл) и реакционную смесь снова выдерживают при нагревании с обратным холодильником в течение примерно 30 минут. Наконец, к полученной суспензии прибавляют третью порцию смеси ацетонитрил:вода (1:1; 150 мл) и реакционную смесь выдерживают при нагревании с обратным холодильником в течение примерно 1 часа. После этого реакционную смесь охлаждают до 0-10°С, фильтруют и высушивают при 50-60°С, получая требуемую кристаллическую форму VII кальциевой соли аторвастатина. Чистота, определяемая методом ВЭЖХ: 99,81%.
Пример 3
Смесь трет-бутилового сложного эфира [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-(3,5-дигидрокси-5-[(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (10,0 г), ацетонитрила (80 мл) и гидроксида натрия в чешуйках (0,75 г) в воде (25,0 мл) нагревают до примерно 35-45°С и выдерживают при этой температуре в течение примерно 1-2 часов.
После этого к реакционной смеси медленно прибавляют водный раствор полугидрата ацетата кальция (1,6 г в 16,0 мл воды) при 35-45°С в течение примерно 30-60 минут. Еще через 15-20 минут температуру поднимают до 50-60°С и полученный раствор фильтруют через слой материала hyflow и промывают ацетонитрилом (10,0 мл). Растворитель после этого полностью отгоняют, получая остаток. К полученному таким образом остатку прибавляют ацетонитрил (60 мл) и температуру поднимают до 50-60°С и полученный раствор снова фильтруют через слой материала hyflow и промывают ацетонитрилом (10,0 мл). К фильтрату прибавляют воду (120,0 мл) и реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение примерно 60-90 минут.
Затем реакционную смесь охлаждают до 0-10°С, фильтруют и высушивают при 50-60°С в течение 10-12 часов, получая требуемую кристаллическую форму VII кальциевой соли аторвастатина.
Выход: 7-9 г.
Чистота, определяемая методом ВЭЖХ: 99,7%.
Соотношение стабильности формы I и формы VI показано в таблице 3.
| Таблица 3 | |||||||
| Сравнение стабильности кристаллических кальциевых солей аторвастатина - Формы I и VI | |||||||
| Форма I | Форма VI | ||||||
| Исследование стабильности проводилось при 40±2°С и 75 вес.% относительной влажности | Исследование стабильности проводилось при 40±2°С и 75 вес.% относительной влажности | ||||||
| Время | Содержание жидкости (% вес.) | Всего загрязнений (% вес.) | Результат ВЭЖХ (% вес.) | Время | Содержание жидкости (% вес.) | Всего загрязн ений (% вес.) | Результат ВЭЖХ (% вес.) |
| Вначале | 4.6 | 0.46 | 99.2 | Вначале | 1.3 | 0.18 | 99.2 |
| 1 месяц | 4.7 | 0.57 | 99.6 | 1 месяц | 1.3 | 0.15 | 99.2 |
| 2 месяца | 4.7 | 0.58 | 99.6 | 2 месяца | 1.3 | 0.16 | 99.3 |
| 3 месяца | 4.8 | 0.52 | 99.6 | 3 месяца | 1.4 | 0.16 | 99.3 |
| 6 месяцев | 4.7 | 0.55 | 99.3 | 6 месяцев | 1.4 | 0.24 | 99.2 |
| Исследование стабильности проводилось при 25±2°С и 60±5 вес.% относительной влажности | Исследование стабильности проводилось при 25±2°С и 60±5 вес.% относительной влажности | ||||||
| Время | Содержание жидкости (% вес.) | Всего загрязнений (% вес.) | Результат ВЭЖХ (% вес.) | Время | Содержание жидкости (% вес.) | Всего загрязнений (% вес.) | Результат ВЭЖХ (% вес.) |
| Вначале | 4.9 | 0.7 | 99.9 | Вначале | 1.3 | 0.18 | 99.2 |
| 1 месяц | -- | -- | - | 1 месяц | 1.4 | 0.16 | 99.2 |
| 2 месяца | -- | -- | - | 2 месяца | 1.4 | 0.15 | 99.25 |
| 3 месяца | 4.9 | 0.7 | 99.9 | 3 месяца | 1.4 | 0.15 | 99.25 |
| 6 месяцев | 5.0 | 0.6 | 99.7 | 6 месяцев | 1.4 | 0.36 | 99.4 |
Claims (7)
1. Кристаллическая полукальциевая соль[R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (кальциевая соль аторвастатина), которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (значения параметра d в Å): 22,52, 19,44, 11,84, 11,23, 9,58 и 4,69.
2. Способ получения кальциевой соли аторвастатина по п.1, включающий:
a) нагревание смеси трет-бутилового сложного эфира [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, ацетонитрила, воды и гидроксида натрия в чешуйках до температуры примерно 25-60°С,
b) выдерживание реакционной смеси со стадии (а) при 25-60°С в течение примерно 3-9 ч,
c) прибавление к указанной выше реакционной смеси водного раствора полугидрата ацетата кальция,
d) дальнейшее перемешивание реакционной смеси при 30-50°С в течение примерно 1-2 ч,
e) фильтрование реакционного раствора, полученного на стадии (d),
f) отгонку растворителя из реакционного раствора со стадии (е) с получением остатка,
g) суспендирование остатка со стадии (f) в смеси воды и алифатического нитрильного растворителя, выбранного из ацетонитрила и пропионитрила,
h) нагревание реакционной смеси, полученной на стадии (g), до кипения с обратным холодильником в течение 10-18 ч, и
i) выделение кристаллической кальциевой соли аторвастатина, полученной на стадии (h).
3. Способ по п.2, в котором на стадии (g) отношение нитрильного растворителя к воде составляет 1:0,1-2.
4. Способ по п.3, в котором на стадии (g) объем смеси растворителя и воды в 18-40 раз больше веса сложного эфира, добавленного на стадии (а).
5. Способ по п.3, в котором на стадии (а) молярное отношение трет-бутилового сложного эфира [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты к гидроксиду натрия составляет 1:1-1,5.
6. Способ получения кальциевой соли аторвастатина по п.1, включающий:
a) нагревание смеси [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, сложного эфира C1-С10-алкильного, аллильного или бензилового, ацетонитрила или пропионитрила, воды и гидроксида щелочного металла до температуры примерно 25-60°С,
b) выдерживание реакционной смеси по стадии (а) при 25-60°С в течение периода времени примерно от 3 до 9 ч,
c) прибавление к реакционной смеси по стадии (b) водного раствора соли кальция,
d) дальнейшее перемешивание реакционной смеси при 30-50°С в течение примерно 1-2 ч,
e) фильтрование реакционного раствора, полученного на стадии (d),
f) отгонку растворителя из реакционного раствора по стадии (е) с получением остатка,
g) суспендирование остатка по стадии (f) в смеси алифатического нитрильного растворителя, выбранного из ацетонитрила или пропионитрила, и воды,
h) нагревание до кипения с обратным холодильником смеси по стадии (g) в течение 10-18 ч, и
i) выделение кристаллической кальциевой соли аторвастатина.
7. Способ по п.6, в котором выдерживание по стадии (b) реакционной смеси по стадии (а) при 25-60°С производят в течение 6 ч.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN620MAS/01 | 2001-07-30 | ||
| IN620MA2001 | 2001-07-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004103470A RU2004103470A (ru) | 2005-06-20 |
| RU2304139C2 true RU2304139C2 (ru) | 2007-08-10 |
Family
ID=35160889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004103470/04A RU2304139C2 (ru) | 2001-07-30 | 2002-01-07 | Кристаллические формы vi и vii кальциевой соли аторвастатина |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1414796A1 (ru) |
| JP (1) | JP2005500351A (ru) |
| KR (1) | KR20040019043A (ru) |
| CN (1) | CN100471836C (ru) |
| AU (1) | AU2002255479B2 (ru) |
| BG (1) | BG108518A (ru) |
| BR (1) | BR0211488A (ru) |
| CA (1) | CA2454500C (ru) |
| CZ (1) | CZ2004126A3 (ru) |
| EE (1) | EE200400048A (ru) |
| HR (1) | HRP20040077A2 (ru) |
| IL (2) | IL159626A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04000889A (ru) |
| NO (1) | NO20040390L (ru) |
| NZ (1) | NZ530785A (ru) |
| PL (1) | PL368647A1 (ru) |
| RU (1) | RU2304139C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003011826A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200400573B (ru) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| AU4150602A (en) * | 2000-11-03 | 2002-06-03 | Teva Pharma | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CA2622477A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
| HRP20040768A2 (en) * | 2002-02-15 | 2005-06-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix |
| PL372241A1 (en) | 2002-02-19 | 2005-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium and atorvastatin hemi-calcium essentially free of organic solvent |
| CA2508871C (en) * | 2002-11-28 | 2008-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| EP1577297A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-09-21 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| EP1761489A1 (en) * | 2004-03-17 | 2007-03-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of atorvastatin hemi calcium |
| ES2586561T3 (es) | 2004-07-16 | 2016-10-17 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Productos de degradación oxidativa de atorvastatina calcio |
| CA2754932C (en) | 2004-07-20 | 2014-04-01 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| CN101124230A (zh) | 2004-09-28 | 2008-02-13 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备基本无杂质的阿托伐他汀钙形式的方法 |
| EP1807055A1 (en) | 2004-10-28 | 2007-07-18 | Warner-Lambert Company LLC | Process for forming amorphous atorvastatin |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| MX2007014329A (es) * | 2005-12-13 | 2008-03-19 | Teva Pharma | Forma cristalina de hemi-calcio de atorvastatina y procesos para la preparacion de ella. |
| EP2185527A2 (en) * | 2007-07-11 | 2010-05-19 | Actavis Group PTC EHF | Novel polymorph of atorvastatin calcium and use thereof for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| CN104983702A (zh) * | 2015-07-23 | 2015-10-21 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂 |
| CN108157405B (zh) * | 2018-02-06 | 2020-10-02 | 上海应用技术大学 | 一种灭蟑螂饵剂及其制备方法和应用 |
| WO2025147589A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Osanni Bio, Inc. | Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997003958A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Warner-Lambert Company | Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| WO1997003959A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Warner-Lambert Company | Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| RU2141946C1 (ru) * | 1993-05-17 | 1999-11-27 | Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные гуанидина, способ их получения, способ ингибирования na+/h+ - обмена в клетках |
| WO2001036384A1 (en) * | 1999-11-17 | 2001-05-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5248793A (en) | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US6087511A (en) | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| US5929156A (en) | 1997-05-02 | 1999-07-27 | J.M. Huber Corporation | Silica product for use in elastomers |
| HU226640B1 (en) | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| AU4150602A (en) * | 2000-11-03 | 2002-06-03 | Teva Pharma | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
| HUP0303555A3 (en) * | 2000-11-16 | 2005-08-29 | Teva Pharma | Hydrolysis of [r(r |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CA2622477A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
-
2002
- 2002-01-07 RU RU2004103470/04A patent/RU2304139C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-07 PL PL02368647A patent/PL368647A1/xx unknown
- 2002-01-07 EP EP02724877A patent/EP1414796A1/en not_active Withdrawn
- 2002-01-07 JP JP2003517018A patent/JP2005500351A/ja active Pending
- 2002-01-07 KR KR10-2004-7000093A patent/KR20040019043A/ko not_active Ceased
- 2002-01-07 CA CA002454500A patent/CA2454500C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-07 EE EEP200400048A patent/EE200400048A/xx unknown
- 2002-01-07 AU AU2002255479A patent/AU2002255479B2/en not_active Ceased
- 2002-01-07 IL IL15962602A patent/IL159626A0/xx unknown
- 2002-01-07 WO PCT/US2002/000431 patent/WO2003011826A1/en not_active Ceased
- 2002-01-07 EP EP10010845A patent/EP2292600A1/en not_active Withdrawn
- 2002-01-07 CZ CZ2004126A patent/CZ2004126A3/cs unknown
- 2002-01-07 CN CNB028150708A patent/CN100471836C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-07 HR HR20040077A patent/HRP20040077A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-07 MX MXPA04000889A patent/MXPA04000889A/es active IP Right Grant
- 2002-01-07 NZ NZ530785A patent/NZ530785A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-07 BR BR0211488-7A patent/BR0211488A/pt not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-12-29 IL IL159626A patent/IL159626A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-09 BG BG108518A patent/BG108518A/xx unknown
- 2004-01-26 ZA ZA200400573A patent/ZA200400573B/en unknown
- 2004-01-29 NO NO20040390A patent/NO20040390L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2141946C1 (ru) * | 1993-05-17 | 1999-11-27 | Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные гуанидина, способ их получения, способ ингибирования na+/h+ - обмена в клетках |
| WO1997003958A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Warner-Lambert Company | Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| WO1997003959A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Warner-Lambert Company | Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| WO2001036384A1 (en) * | 1999-11-17 | 2001-05-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL159626A0 (en) | 2004-06-01 |
| EP1414796A1 (en) | 2004-05-06 |
| CN100471836C (zh) | 2009-03-25 |
| KR20040019043A (ko) | 2004-03-04 |
| WO2003011826A1 (en) | 2003-02-13 |
| AU2002255479B2 (en) | 2008-09-11 |
| NO20040390L (no) | 2004-01-29 |
| RU2004103470A (ru) | 2005-06-20 |
| ZA200400573B (en) | 2005-05-11 |
| EP2292600A1 (en) | 2011-03-09 |
| IL159626A (en) | 2013-04-30 |
| MXPA04000889A (es) | 2004-06-03 |
| BG108518A (en) | 2004-08-31 |
| CN1537098A (zh) | 2004-10-13 |
| EE200400048A (et) | 2004-04-15 |
| BR0211488A (pt) | 2004-08-17 |
| CZ2004126A3 (cs) | 2004-12-15 |
| CA2454500C (en) | 2009-11-10 |
| PL368647A1 (en) | 2005-04-04 |
| HRP20040077A2 (en) | 2004-06-30 |
| CA2454500A1 (en) | 2003-02-13 |
| JP2005500351A (ja) | 2005-01-06 |
| NZ530785A (en) | 2005-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2304139C2 (ru) | Кристаллические формы vi и vii кальциевой соли аторвастатина | |
| EP2192112B1 (en) | Process for preparing atorvastatin hemi-calcium Form I | |
| EP1535613B1 (en) | Process for preparing a polymorphic form of atorvastatin calcium | |
| AU2002255479A1 (en) | Crystalline forms VI and VII of atorvastatin clacium | |
| US20020115709A1 (en) | Atorvastatin hemi-calcium form VII | |
| JP2007137903A (ja) | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸の塩 | |
| EA000474B1 (ru) | Кристаллическая кислая кальциевая соль [r-(r*, r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатин) | |
| SK7212003A3 (en) | Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1- heptanoic acid esters with calcium hydroxide | |
| KR100724515B1 (ko) | 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형, 이의 제조 방법 및 아토르바스타틴 헤미칼슘 i형, viii형 및 ix형을 제조하는 신규한 방법 | |
| JP2006503024A (ja) | Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物 | |
| US20080287691A1 (en) | Polymorphic form of atorvastatin calcium | |
| US7074818B2 (en) | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium | |
| KR100878140B1 (ko) | 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물 | |
| EP1732886B1 (en) | Polymorphs of atorvastatin tert.-butylester and use as intermediates for the preparation of atorvastatin | |
| WO2008108572A1 (en) | Novel crystal forms of pyrrolylheptanoic acid derivatives | |
| JP2008500327A (ja) | アトルバスタチンの塩形態 | |
| RU2294924C2 (ru) | Форма vi аторвастатина кальция или ее гидраты | |
| ZA200501802B (en) | Atorvastatin calcium form VI or hydrates thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130108 |