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DE102007052071A1 - Stabilisiertes Atorvastatin - Google Patents

Stabilisiertes Atorvastatin Download PDF

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DE102007052071A1
DE102007052071A1 DE200710052071 DE102007052071A DE102007052071A1 DE 102007052071 A1 DE102007052071 A1 DE 102007052071A1 DE 200710052071 DE200710052071 DE 200710052071 DE 102007052071 A DE102007052071 A DE 102007052071A DE 102007052071 A1 DE102007052071 A1 DE 102007052071A1
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DE
Germany
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pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
atorvastatin
composition according
mixture
Prior art date
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Ceased
Application number
DE200710052071
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English (en)
Inventor
Jessica Renz
Thomas Dr. Rillmann
Christof Schumann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Stada Arzneimittel AG
Original Assignee
Stada Arzneimittel AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Stada Arzneimittel AG filed Critical Stada Arzneimittel AG
Priority to DE200710052071 priority Critical patent/DE102007052071A1/de
Priority to PCT/EP2008/009123 priority patent/WO2009056288A2/de
Priority to EP08843504A priority patent/EP2214648A2/de
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Abstract

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Mischung aus einem Basisgranulat, das aus mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff hergestellt ist, Atorvastatin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, die sich unter anderem dadurch auszeichnet, dass der darin enthaltene Wirkstoff in einer amorphen oder metastabilen kristallinen Form stabilisiert ist.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Atorvastatin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Behandlung von Hypercholesterolämie und Hyperlipidämie zweckmäßig ist. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, in der das Atorvastatin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer amorphen oder metastabilen kristallinen Form vorliegt. Des Weiteren betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen.
  • Atorvastatin ist ein kompetitiver HMG-CoA-Reduktasehemmer, das als antihypercholesterolämisches Mittel in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt wird, die unter dem Handelsnamen Lipitor® oder Sortis® vermarktet werden.
  • Atorvastatin zeigt in pharmazeutischen Formulierungen eine chemische Instabilität, welche zur Bildung von Abbau- oder Zersetzungsprodukten des Wirkstoffs führt, aber auch eine physikalische Instabilität, die in einer physikalischen Transformation von amorphen oder kristallinen Zuständen des Wirkstoffs resultiert.
  • Neben Verunreinigungen, die aus dem Herstellungsverfahren des Wirkstoffs herrühren, führt auch die chemische Instabilität des Wirkstoffs dazu, dass durch Abbau- oder Zersetzungsprodukte, die durch das Aussetzen der fertigen pharmazeutischen Formulierung oder Darreichungsform verschiedener Umweltfaktoren (z. B. Temperatur, Feuchtigkeit, Kohlendioxid oder Sauerstoff aus der Luft, pH-Wert und Licht) oder durch Wechselwirkungen des Wirkstoffs mit pharmazeutischen Hilfsstoffen, wie etwa Füllmitteln, Bindemitteln oder Gleit mitteln, gebildet werden, die chemische Reinheit der pharmazeutischen Zusammensetzung beeinträchtigt wird. Die chemische Reinheit des Wirkstoffs ist ein wichtiger Faktor zur Gewährleistung der Herstellung einer sicheren und wirksamen pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • Atorvastatin, insbesondere sein Hemicalciumsalz, zeigt besonders gegenüber niedrigen pH-Werten chemische Instabilität, da durch das saure Milieu z. B. die Lactonisierung der Hydroxysäureseitenkette im Atorvastatin induziert wird. Zur Lösung dieses Problems wird im Stand der Technik der Zusatz von basisch reagierenden Hilfsstoffen vorgeschlagen, die in der Lage sind, den pH-Wert einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Dispergieren in einem wässrigen Medium in den neutralen bis basischen Bereich zu verschieben.
  • So offenbart beispielsweise WO 94/16693 ( EP-B-0 680 320 ) eine Atorvastatin oder sein pharmazeutisch verträgliches Salz enthaltende Zusammensetzung für die perorale Behandlung der Hypercholesterolämie oder Hyperlipidämie, die dadurch gekennzeichnet ist, dass zusätzlich ein basisch reagierendes, anorganisches, pharmazeutisch verträgliches Calcium-, Magnesium- oder Lithiumsalz als Stabilisator enthalten ist. Als derartige Salze werden insbesondere Calciumcarbonat, Calciumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid, Magnesiumsilicat, Magnesiumaluminat und Aluminiummagnesiumhydroxid vorgeschlagen.
  • WO 00/35425 offenbart eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung, die einen HMG-CoA-Reduktasehemmer wie z. B. Atorvastatin oder sein pharmazeutisch verträgliches Salz enthält, und die dadurch gekennzeichnet ist, dass der Wirkstoff selbst einen pH-Wert in der dispergierten pharmazeutischen Zusammensetzung im Bereich von 7–11, bevorzugt 8–10 erzeugt. Dabei steht der Begriff „Wirkstoff" nicht nur für den HMG-CoA-Reduktasehemmer selbst, sondern auch für ein Gemisch aus diesem Hemmer und einer geringen Menge eines pH-puffernden Mittels wie z. B. Natriumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcitrat, Natriumphosphat oder -hydrogenphosphat.
  • In WO 01/93860 ( EP-B-1 292 293 ) wird als Lösung für das vorstehend beschriebene Stabilitätsproblem vorgeschlagen, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung eine homogene Mischung eines HMG-CoA-Reduktasehemmers mit einer Puffersubstanz oder einer basisch reagierenden Substanz zu verwenden, wobei die Mischung durch Co-Kristallisieren und/oder Co-Präzipitieren des Wirkstoffs mit der Puffersubstanz oder der basisch reagierenden Substanz erhalten wird. Durch diese Co-Kristallisation bzw. Co-Präzipitation wird erreicht, dass die Puffersubstanz bzw. die basisch reagierende Substanz um die HMG-CoA-Reduktasehemmerkristalle fein verteilt vorliegt, so dass eine Art schützende „Mikroumgebung" erzeugt wird. Als Puffersubstanz oder basisch reagierende Substanz werden insbesondere Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Dinatriumhydrogenphosphat, Magnesiumoxid, Aminoguanidinhydrogencarbonat, Natriumacetat und L-Arginin beschrieben.
  • Die im vorstehend genannten Stand der Technik beschriebenen Lösungen betreffen das Problem der chemischen Instabilität des Wirkstoffs, d. h. seine Instabilität gegenüber Umweltfaktoren und Wechselwirkungen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen. Sie adressieren dagegen nicht das Problem der physikalischen Stabilität des Wirkstoffs, d. h. die Stabilität der in der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegenden amorphen oder (metastabilen) kristallinen Form des Wirkstoffs gegenüber Rekristallisation oder Umwandlung in eine andere kristalline Form.
  • Für das Atorvastatin-Calcium sind neben der amorphen Form zahlreiche verschiedene kristalline Formen im Stand der Technik bekannt. So beschreiben WO 97/03958 ( EP-B-0 848 704 ) und WO 97/03959 ( EP-B-0 848 705 und EP-B-1 148 049 ) die kristallinen polymorphen Formen bzw. pseudopolymorphen Formen (d. h. Hydrate oder Solvate) I-IV von Atorvastatin-Calcium.
  • WO 97/03958 offenbart auf der Seite 11, Zeilen 11–22, dass die polymorphe Form III von Atorvastatin-Calcium durch Exposition der Form II einer relativen Feuchtigkeit von 95% für 11 Tage erhalten werden kann. Im Sinne der vorliegenden Erfindung ist somit die polymorphe Form II von Atorvastatin-Calcium bei einer erhöhten relativen Feuchtigkeit als metastabil gegenüber der polymorphen Form III anzusehen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung ist grundsätzlich jedes der für Atorvastatin-Calcium oder andere Salze beschriebenen kristallinen (pseudo)polymorphen Formen in Abhängigkeit von den Umgebungsbedingungen oder den Reaktionsbedingungen zur Herstellung der betreffenden (pseudo)polymorphen Formen als eine metastabile kristalline Form anzusehen. So wird z. B. auf der Seite 11, Zeilen 23–32 von WO 97/03958 beschrieben, dass die kristalline Form II von Atorvastatin-Calcium aus der amorphen Form oder der kristallinen Form I durch Suspendieren des Feststoffs in Methanol, das 40–50% Wasser enthält, erhalten werden kann. Auf der Seite 21, Zeilen 32–35 von WO 97/03959 wird dagegen beschrieben, dass die kristalline Form I aus der wasserhaltigen, amorphen Form durch Erwärmen auf eine Temperatur von bis zu 75°C, bevorzugt 65–70°C erhalten werden kann. In Abhängigkeit von den Umgebungsbedingungen oder Umweltfaktoren ist somit einmal die polymorphe Form I und einmal die polymorphe Form II von Atorvastatin-Calcium stabiler als die amorphe Form.
  • Die kristallinen (pseudo)polymorphen Formen V-XIX von Atorvastatin-Calcium werden in WO 03/004470 offenbart, während die Formen XX-XXX Gegenstand von WO 2006/011041 sind.
  • Bezüglich der theoretischen Beschreibung von physikalischen Transformationen von Wirkstoffen während ihrer Herstellung und der praktischen Auswirkung von Polymorphismus bei Wirkstoffen auf das Design der Darreichungsform sei insbesondere auf die Fachartikel verwiesen, die in Advanced Drug Delivery Reviews 48 (2001), 91–114 und 56 (2004), 335–347 veröffentlicht wurden. Es wird generell davon ausgegangen, dass amorphe Formen eines Wirkstoffs eine geringere chemische Stabilität aufweisen als kristalline polymorphe Formen des gleichen Wirkstoffs, weil keine Stabilisierungseffekte durch das dreidimensionale Kristallgitter auftreten können und das freie Volumen sowie die molekulare Mobilität größer ist.
  • Auf der anderen Seite kann die amorphe oder metastabile kristalline Form eines Wirkstoffs gegenüber der stabileren kristallinen Form dann bevorzugt sein, wenn dadurch die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs, seine Auflösungsgeschwindigkeit oder Freisetzungsrate aus der pharmazeutischen Zubereitung erhöht werden kann. Außerdem kann es vorkommen, dass eine metastabile oder amorphe Form eines Wirkstoffs eine höhere Plastizität aufweist, wodurch dieser besser komprimierbar und damit geeigneter für eine Tablettierung ist als die stabilere kristalline Form.
  • Im Stand der Technik wird zur Erhöhung der physikalischen Stabilität eines metastabilen kristallinen oder amorphen Wirkstoffs der Zusatz von bestimmten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen als Stabilisatoren vorgeschlagen. So offenbart WO 2005/084670 eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Wirkstoff, z. B. Atorvastatin, in einer amorphen oder metastabilen kristallinen Form enthält, wobei der Wirkstoff durch den Zusatz von hochdispersem oder kolloidalem Siliziumdioxid, gefälltem Siliziumdioxid, silifizierter mikrokristalliner Cellulose, Magnesiumoxid, Polyethylenglykol oder Croscarmellose-Natrium stabilisiert ist.
  • Angesichts des vorstehend beschriebenen Standes der Technik besteht die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die Atorvastatin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält, wobei der Wirkstoff sowohl chemisch stabil gegenüber Abbau- oder Zersetzungsprozessen als auch physikalisch, d. h. phasen- oder formstabil vorliegt. Insbesondere liegt die Aufgabe darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die es ermöglicht, Atorvastatin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer amorphen oder metastabilen kristallinen Form in einer chemisch und physikalisch stabilen Form bereitzustellen.
  • Diese Aufgabe wird durch die in den unabhängigen Ansprüchen definierten Gegenstände gelöst. Die abhängigen Ansprüche definieren vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung.
  • Es wurde gefunden, dass Atorvastatin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Mischung mit einem Basisgranulat eine hohe chemische und physikalische Stabilität aufweist. Unter einem Basisgranulat versteht man ein Granulat, welches hauptsächlich aus Hilfsstoffen besteht. Bevorzugt ist das Basisgranulat ausschließlich aus pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen hergestellt. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Mischung aus einem Basisgranulat und Atorvastatin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen liegt vorzugsweise als ein Pulver, Granulat oder in Form von Pellets vor und kann zu verschiedenen Darreichungsformen weiterverarbeitet werden, z. B. Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Sachets oder Dragees. Sie kann insbesondere in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten(kernen) verpresst werden.
  • Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Schritte umfasst:
    • a) Herstellen eines Basisgranulats, umfassend mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff,
    • b) Herstellen einer Mischung aus dem in Schritt (a) hergestellten Basisgranulat, Atorvastatin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, und gegebenenfalls
    • c) Verarbeitung der in Schritt b) hergestellten Mischung zur endgültigen Darreichungsform.
  • Die gemäß Schritt b) hergestellte Mischung kann gegebenenfalls nach üblichen Verfahren zur endgültigen Darreichungsform verarbeitet werden. Als endgültige Darreichungsformen kommen vorzugsweise Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Sachets und Dragees in Betracht.
  • Besonders bevorzugt sind Tabletten, Filmtabletten und Kapseln als endgültige Darreichungsformen.
  • Insbesondere ist das vorstehend beschriebene Verfahren dazu geeignet, eine Atorvastatin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, in der das Atorvastatin oder sein pharmazeutisch verträgliches Salz in einer amorphen Form oder metastabilen kristallinen Form chemisch und physikalisch stabilisiert vorliegt. Eine metastabile kristalline Form im Sinne der vorliegenden Erfindung stellt dabei jede kristalline Form von Atorvastatin oder seinem pharmazeutisch verträglichen Salz dar. Der Begriff „metastabil" wird in der vorliegenden Erfindung als relativer Begriff, d. h. in Bezug auf die auf den kristallinen Wirkstoff einwirkenden Umweltfaktoren gebraucht.
  • In den der Erfindung zugrunde liegenden Experimenten haben wir gefunden, dass das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung ein schonendes Verfahren darstellt, in dem das Atorvastatin auf ein Basisgranulat aufgezogen wird, ohne dass es thermisch oder mechanisch stark beansprucht wird. Diese schonende Verarbeitung des Atorvastatins oder seines pharmazeutisch verträglichen Salzes gemäß der Erfindung hat insbesondere zur Folge, dass eine Umlagerung oder Umwandlung des amorphen oder polymorphen Wirkstoffs ausbleibt und die physikalische Stabilität erhöht ist.
  • Bei der Herstellung des Basisgranulats werden Hilfsstoffpartikel granuliert bzw. agglomeriert, d. h. die einzelnen Hilfsstoffpartikel schließen sich zu Agglomeraten zusammen. Ohne an irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen wird angenommen, dass das Agglomerat aufgrund der unterschiedlichen Partikelformen der agglomerierten Pulverpartikel keine glatte Oberfläche ausbildet, sondern eine unebene Oberfläche mit Hohlräumen bzw. Poren aufweist. In diese Hohlräume der Agglomerate kann sich der Wirkstoff z. B. durch einen Mischprozess einlagern. Dadurch wird der Wirkstoff gegenüber Umweltfaktoren, insbesondere bei der Lagerung der fertigen Arzneiform geschützt. Es ist dabei vorteilhaft, dass die Agglomerate bzw. das Basisgranulat eine möglichst große spezifische Oberfläche und damit eine kleine Partikelgröße der einzelnen Agglomerate für das Aufziehen des Wirkstoffs bereitstellt. Die Einstellung der Partikelgröße der einzelnen Agglomerate erfolgt in einer dem Fachmann bekannten Weise, wie beispielsweise durch Zerkleinerung oder Siebung. Je kleiner die Partikelgröße der einzelnen Agglomerate ist, desto größer ist die Oberfläche der Agglomerate pro Masseneinheit und umso größer ist die Anzahl der für das Atorvastatin zugänglichen Hohlräume bzw. Poren. Je mehr der zuvor genannten Hohlräume bzw. Poren an der Oberfläche der Agglomerate vorhanden sind, desto vollständiger wird der Wirkstoff während der Herstellung der Mischung im Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens, z. B. durch intensives Rühren, Kneten oder Vermengen aufgezogen bzw. kann sich der Wirkstoff in die vorhandenen Hohlräume einlagern. Es ist daher besonders vorteilhaft, wenn das Basisgranulat eine Teilchengröße von D90 ≤ 1000 μm aufweist, vorzugsweise eine Teilchengröße von D90 ≤ 500 um und besonders bevorzugt eine Teilchengröße von D90 ≤ 150 μm. Die Teilchengröße D90 steht für die Durchgangssumme, d. h. für die Gesamtmasse des eingesetzten Materials, die z. B. bei einer Siebanalyse das jeweilige Sieb passiert hat. Der D90-Wert ist somit der Teilchendurchmesser, bei dem 90 Gew.-% des eingesetzten Materials feiner sind, d. h. einen kleineren Durchmesser aufweisen, und 10 Gew.-% des eingesetzten Materials gröber sind, d. h. einen größeren Durchmesser als den angegebenen D90-Wert aufweisen. Die Teilchengröße kann neben der Siebanalyse beispielsweise auch mittels Laserdiffraktometrie bestimmt werden.
  • Das Basisgranulat kann durch Feucht- oder Trockengranulierung hergestellt werden. Bei der Feuchtgranulierung wird ein Füllstoff, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Lactose, vorzugsweise Lactosemonohydrat, Stärke, vorzugsweise Maisstärke oder Pulvercellulose, mit einem Bindemittel, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon (Povidon oder PVP), Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose (auch als „Hypromellose" bezeichnet oder als „HPMC" abgekürzt), in Konzentrationen von 0,1–15 Gew.-% in Wasser oder organischen Lösungsmitteln gelöst oder dispergiert, granuliert und anschließend getrocknet. Bei der Trockengranulierung oder Brikettie rung wird der Füllstoff mit dem Bindemittel gemischt, kompaktiert und anschließend granuliert. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung oder der endgültigen Darreichungsformen (z. B. Tabletten, Filmtabletten oder Kapseln) werden übliche pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wie etwa Sprengmittel (z. B. Croscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, Crospovidon oder modifizierte Maisstärke), in üblichen Konzentrationen von 1–15 Gew.-%, Fließregulierungsmittel (z. B. Siliciumdioxid usw.) in üblichen Konzentrationen von 0,1–5 Gew.-% und Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure usw.) in üblichen Konzentrationen von 0,1–5 Gew.-% verwendet.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist einer der für die Herstellung des Basisgranulats verwendeten Hilfsstoffe ein basisch reagierender Hilfsstoff. Als ein basisch reagierender Hilfsstoff im Sinne der vorliegenden Erfindung kann jede organische oder anorganische Substanz verwendet werden, die als Protonenakzeptor oder Brönsted-Base wirkt. Durch die Verwendung eines basisch reagierenden Hilfsstoffs bei der Herstellung des Basisgranulats wird der in den Hohlräumen bzw. Poren eingelagerte Wirkstoff zusätzlich chemisch stabilisiert, indem dem Wirkstoff eine alkalische Umgebung zur Verfügung gestellt wird. Darüber hinaus fungiert das Basisgranulat, das den basisch reagierenden Hilfsstoff umfasst, als eine Art „Protonenschwamm" für eventuell bei der Lagerung oder Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung bzw. endgültigen Darreichungsform erzeugte Protonen. Das in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendete Basisgranulat, das einen basisch reagierenden Hilfsstoff enthält, ermöglicht somit eine physikalische und chemische Stabilisierung des Wirkstoffs.
  • Als basisch reagierende Hilfsstoffe können insbesondere Natrium- oder Kaliumcitrat, Natrium- oder Kaliumphosphat oder -hydrogenphosphat, Dinatriumphosphat, Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumcarbonat oder -hydrogencarbonat, -sulfat, oder Mischungen derartiger Substanzen, Aminoguanidincarbonat oder -hydrogencarbonat, Guanidincarbonat oder -hydrogencarbonat, Kalium- oder Natriumsalze der Essigsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, Laurylschwefelsäure, Magnesiumoxid, Aluminiumoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, N,N'-Bis(2-hydroxyethyl)ethylendiamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan (TRIS), Meglumin, Arginin, Ornithin oder Lysin verwendet werden. Als ein besonders bevorzugter basisch reagierender Hilfsstoff können Aminozucker(alkohole) verwendet werden, insbesondere Meglumin.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass das Basisgranulat einen Wassergehalt von 5 Gew.-% (bestimmt nach Karl Fischer) nicht überschreitet, da Wasser als ein plastizierendes Mittel die Rekristallisierung des amorphen bzw. Umwandlung einer ersten polymorphen Form des Wirkstoffs in eine zweite polymorphe Form begünstigt.
  • Die nach dem erfindungsgemäßen Verfabren hergestellten festen Arzneiformen zeichnen sich ferner dadurch aus, dass sie eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen. Mehr als 80% des Atorvastatins sollen nach 45-minütigem Rühren der festen Arzneiform (Tablette oder Kapsel), bevorzugt nach 30 Minuten, besonders bevorzugt nach 15 Minuten in einem auf pH 6,8 gepufferten wässrigen Medium (Phosphatpuffer, Rührergeschwindigkeit 50 Umdrehungen pro Minute) freigesetzt werden.
  • Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Beispiele Beispiel 1. Filmbeschichtete Tabletten enthaltend 10, 20, 40 oder 80 mg Atorvastatin
    10 mg 20 mg 40 mg 80 mg
    Basisgranulat
    Cellactose (zusammengesetzt aus: Pulvercellulose 25%, Lactose Monohydrat 75%) 115,39 mg 230,78 mg 461,56 mg 923,12 mg
    Meglumin 6,52 mg 13,04 mg 26,08 mg 52,16 mg
    Hypromellose 1,50 mg 3,00 mg 6,00 mg 12,00 mg
    Wasser dem.* q. s. q. s. q. s. q. s.
    Endmischung
    Atorvastatin-Calcium 10,34 mg 20,68 mg 41,36 mg 82,72 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 15,00 mg 30,00 mg 60,00 mg 120,00 mg
    Magnesiumstearat 2,25 mg 4,50 mg 9,00 mg 18,00 mg
    Gewicht Tablettenkern 151,00 mg 302,00 mg 604,00 mg 1208,00 mg
    Filmüberzug
    Opadry white (zusammengesetzt aus: Hypromellose Macrogol Titandioxid) 4,00 mg 8,00 mg 16,00 mg 32,00 mg
    Wasser dem.* q. s. q. s. q. s. q. s.
    Gewicht Filmtablette 155,00 mg 310,00 mg 620,00 mg 1240,00 mg
    • * nicht im Endprodukt enthalten
  • Die Tabletten werden wie folgt hergestellt:
    • 1. Cellactose wird mit einer wässrigen Lösung aus Hypromellose und Meglumin granuliert.
    • 2. Das Granulat wird getrocknet und anschließend mit dem Wirkstoff, Natriumcarboxy
    • methylstärke und Magnesiumstearat gemischt.
    • 3. Die Mischung wird zu Tabletten verpresst.
    • 4. Die Tablettenkerne werden mit einem Filmüberzug versehen.
  • Die in diesem Beispiel angegebene Tablette enthält das Atorvastatin-Calcium in amorpher Form. Eine Rekristallisation des Wirkstoffs trat auch nach 6 Monaten Lagerung bei 40°C und einer relativen Umgebungsfeuchtigkeit von 75% nicht auf. Beispiel 2. Tabletten enthaltend 10, 20, 40 oder 80 mg Atorvastatin
    10 mg 20 mg 40 mg 80 mg
    Basisgranulat
    Lactose Monohydrat 115,39 mg 230,78 mg 461,56 mg 923,12 mg
    Meglumin 6,52 mg 13,04 mg 26,08 mg 52,16 mg
    Povidon 1,50 mg 3,00 mg 6,00 mg 12,00 mg
    Wasser dem.* q. s. q. s. q. s. q. s.
    Endmischung
    Atorvastatin-Calcium 10,34 mg 20,68 mg 41,36 mg 82,72 mg
    Crospovidon 15,00 mg 30,00 mg 60,00 mg 120,00 mg
    Magnesiumstearat 2,25 mg 4,50 mg 9,00 mg 18,00 mg
    Gewicht Tabletten 151,00 mg 302,00 mg 604,00 mg 1208,00 mg
    • * nicht im Endprodukt enthalten
  • Die Tabletten werden wie folgt hergestellt:
    • 1. Lactose Monohydrat wird mit einer wässrigen Lösung aus Povidon und Meglumin granuliert.
    • 2. Das Granulat wird getrocknet und anschließend mit dem Wirkstoff, Crospovidon und Magnesiumstearat gemischt.
    • 3. Die Mischung wird zu Tabletten verpresst.
    Beispiel 3. Kapseln enthaltend 10, 20, 40 oder 80 mg Atorvastatin
    10 mg 20 mg 40 mg 80 mg
    Basisgranulat
    Pulvercellulose 115,39 mg 230,78 mg 461,56 mg 923,12 mg
    Meglumin 6,52 mg 13,04 mg 26,08 mg 52,16 mg
    Povidon 1,50 mg 3,00 mg 6,00 mg 12,00 mg
    Endmischung
    Atorvastatin-Calcium 10,34 mg 20,68 mg 41,36 mg 82,72 mg
    Croscarmellose 15,00 mg 30,00 mg 60,00 mg 120,00 mg
    Stearinsäure 2,25 mg 4,50 mg 9,00 mg 18,00 mg
    Gewicht Kapselmischung 151,00 mg 302,00 mg 604,00 mg 1208,00 mg
  • Die Kapseln werden wie folgt hergestellt:
    • 1. Pulvercellulose wird mit Povidon und Meglumin gemischt, kompaktiert und anschließend granuliert.
    • 2. Das Granulat wird getrocknet und anschließend mit dem Wirkstoff, Croscarmellose und Stearinsäure gemischt.
    • 3. Die Mischung wird in Kapseln gefüllt.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - WO 94/16693 [0006]
    • - EP 0680320 B [0006]
    • - WO 00/35425 [0007]
    • - WO 01/93860 [0008]
    • - WO 1292293 B [0008]
    • - WO 97/03958 [0010, 0011, 0011]
    • - WO 0848704 B [0010]
    • - WO 97/03959 [0010, 0011]
    • - WO 0848705 B [0010]
    • - WO 1148049 B [0010]
    • - WO 03/004470 [0012]
    • - WO 2006/011041 [0012]
    • - WO 2005/084670 [0015]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - Advanced Drug Delivery Reviews 48 (2001), 91–114 und 56 (2004), 335–347 [0013]

Claims (11)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Mischung aus einem Basisgranulat, das aus mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff hergestellt ist, Atorvastatin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Atorvastatin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer amorphen oder metastabilen kristallinen Form vorliegt.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei mindestens einer der für die Herstellung des Basisgranulats verwendeten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe ein basisch reagierender Hilfsstoff ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Basisgranulat eine Teilchengröße von D90 ≤ 1000 μm aufweist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Basisgranulat eine Teilchengröße von D90 ≤ 500 μm aufweist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Basisgranulat eine Teilchengröße von D90 ≤ 150 μm aufweist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Mischung als ein Pulver, Granulat oder in Form von Pellets vorliegt.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, abgefüllt in eine Kapsel oder verpresst zu einer Tablette.
  9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, umfassend die Schritte: a) Herstellen eines Basisgranulats, umfassend mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, b) Herstellen einer Mischung aus dem in Schritt (a) hergestellten Basisgranulat, Atorvastatin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, und gegebenenfalls c) Verarbeitung der in Schritt b) hergestellten Mischung zur endgültigen Darreichungsform.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das in Schritt (a) hergestellte Basisgranulat durch Feucht- oder Trockengranulierung hergestellt wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, wobei die in Schritt (b) hergestellte Mischung in eine Kapsel als endgültige Darreichungsform abgefüllt wird oder die in Schritt (b) hergestellte Mischung zu einer Tablette oder Filmtablette als endgültige Darreichungsform verarbeitet wird.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7316345B2 (ja) 2020-11-30 2023-07-27 財團法人工業技術研究院 抗カーリングフィルム

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994016693A1 (en) 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
WO1997003958A1 (en) 1995-07-17 1997-02-06 Warner-Lambert Company Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
WO1997003959A1 (en) 1995-07-17 1997-02-06 Warner-Lambert Company Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
WO2000035425A1 (en) 1998-12-16 2000-06-22 Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. STABLE PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR
WO2001093860A1 (en) 2000-06-09 2001-12-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
WO2003004470A1 (en) 2001-06-29 2003-01-16 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of 'r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
WO2005084669A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition
WO2005084670A1 (en) 2004-03-01 2005-09-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical formulation
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
WO2006011041A2 (en) 2004-07-20 2006-02-02 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of (r-(r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta, gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1)
DE60017881T2 (de) * 1999-04-06 2006-04-13 Ethypharm Trinkbare pharmazeutische suspension von ibuprofen
WO2006070248A1 (en) * 2004-12-28 2006-07-06 Ranbaxy Laboratories Limited Methods for the preparation of stable pharmaceutical solid dosage forms of atorvastatin and amlodipine
WO2008048704A2 (en) 2006-03-10 2008-04-24 Stc.Unm Pulsed growth of gan nanowires and applications in group iii nitride semiconductor substrate materials and devices
WO2008048705A2 (en) 2006-03-10 2008-04-24 Goodrich Corporation Low density lightning strike protection for use in airplanes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI21400A (sl) * 2003-02-12 2004-08-31 LEK farmacevtska družba d.d. Stabilna farmacevtska oblika z inhibitorjem HMG-CoA reduktaze
EP1614412A1 (de) * 2003-11-18 2006-01-11 Helm AG Verfahren zur Herstellung von freifliessenden, pulverförmigen Atorvastatin-Adsorbaten

Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0680320B1 (de) 1993-01-19 1999-04-14 Warner-Lambert Company Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren
WO1994016693A1 (en) 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
EP1148049B1 (de) 1995-07-17 2004-12-15 Warner-Lambert Company Kristaline (R-(R*,R*))-2-(4-Fluorphenyl)-Beta,Delta-Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-Phenyl-4-((Phenylamino)Carbonyl)-1H-Pyrrol-1-Heptancarbonsäure Hemi Calcium Sslz (Atorvastatin)
WO1997003958A1 (en) 1995-07-17 1997-02-06 Warner-Lambert Company Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
WO1997003959A1 (en) 1995-07-17 1997-02-06 Warner-Lambert Company Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
US6121461A (en) * 1995-07-17 2000-09-19 Warner-Lambert Company Form III crystalline [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
DE69634054T2 (de) * 1995-07-17 2005-12-08 Warner-Lambert Co. Kristalline (R-(R*, R*))-2-(4-Fluorophenyl)-β, δ-Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-Phenyl-4-((Phenylamino)Carbonyl)-1H-Pyrrol-1-Heptancarbonsäure Hemi Calcium Salz (Atorvastatin)
WO2000035425A1 (en) 1998-12-16 2000-06-22 Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. STABLE PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR
DE60017881T2 (de) * 1999-04-06 2006-04-13 Ethypharm Trinkbare pharmazeutische suspension von ibuprofen
EP1292293B1 (de) 2000-06-09 2004-02-25 Lek Pharmaceutical and Chemical Co. D.D. Stabilisierte pharmazeutisch wirksame zubereitung und diese enthaltende arzneizusammensetzung
WO2001093860A1 (en) 2000-06-09 2001-12-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
WO2003004470A1 (en) 2001-06-29 2003-01-16 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of 'r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
WO2005084669A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition
WO2005084670A1 (en) 2004-03-01 2005-09-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical formulation
WO2006011041A2 (en) 2004-07-20 2006-02-02 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of (r-(r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta, gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1)
WO2006070248A1 (en) * 2004-12-28 2006-07-06 Ranbaxy Laboratories Limited Methods for the preparation of stable pharmaceutical solid dosage forms of atorvastatin and amlodipine
WO2008048704A2 (en) 2006-03-10 2008-04-24 Stc.Unm Pulsed growth of gan nanowires and applications in group iii nitride semiconductor substrate materials and devices
WO2008048705A2 (en) 2006-03-10 2008-04-24 Goodrich Corporation Low density lightning strike protection for use in airplanes

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Advanced Drug Delivery Reviews 48 (2001), 91-114 und 56 (2004), 335-347
'Cellactose 80'. Produktdaten. Meggle Pharma. URL: http://www. meggle-pharma.de/de/-products/uebersic ht/cellactose80; RITSCHEL, W.A., BAUER-BRANDEL, A. : Die Tablette. 2. Aufl. Aulendorf: ECV- Editio-Ca ntor, 2002: Seiten 111-113, 235-241 und 252-260:-I SBN 3-87193-228-0
'Cellactose 80'. Produktdaten. Meggle Pharma. URL:http://www. meggle-pharma.de/de/-products/uebersicht/cellactose80 *
RITSCHEL, W.A., BAUER-BRANDEL, A.: Die Tablette. 2. Aufl. Aulendorf: ECV- Editio-Cantor, 2002: Seiten 111-113, 235-241 und 252-260:-ISBN 3-87193-228-0 *

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WO2009056288A2 (de) 2009-05-07
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