JP3015105B2 - 粉末被覆経口投与剤形 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 関連出願についての説明 本出願は、1995年５月25日に出願された米国特許出願
第08/249,150号の一部継続出願である。

発明の背景 製剤製品の製法の一種では、不活性の球状ビーズに粉
末形状の薬剤をコーティングしたものを使用する。この
技術は、当業界では「粉末被覆」と称されており、通
常、ビーズの表面を結合剤溶液でコーティングし、この
ビーズに、薬剤を粉末形状として付着させている。この
技術は、通常速放性剤形のさまざまな薬剤を製造する際
には適当である。

粉末被覆技術は、当業界で周知であり、一般に、水に
自由に溶ける薬剤に用いた際に最もうまくいくと考えら
れている。こうした薬剤は、粘着性の不活性ビーズの表
面に、単独で、あるいは他の賦形剤とともに、直接被覆
させることができる。場合によっては、ビーズの薬剤加
工（被覆）の際に、球状化剤を使用するのが好適なこと
もあり、粉末被覆する薬剤が水に自由には溶けない場合
が、こうした事例に該当する。

米国特許第2,738,303号には、胃腸管内で徐々に消化
あるいは分散する物質が小型ペレットに各種の厚さにコ
ーティングされた交感神経作用製剤が記載されている。
こうしたペレットの製造にあたっては、12−40メッシュ
に通した小型砂糖ペレット（ノンパレイユのシード）を
コーティング用回転パンに載せ、米国薬局方のシロップ
あるいはゼラチンで砂糖ペレットを湿潤させ、交感神経
作用剤の粉末でコーティングを行う。その後、薬剤粉末
でコーティングしたペレットを、ワックス−脂肪コーテ
ィング、たとえばモノステアリン酸グリセリルと蜜蝋の
混合物でコーティングすることによって増量するとい
う。各実施例では、ノンパレイユのシードに、低担持量
（たとえば、粉末被覆ペレットの総重量の50％以下）の
薬剤が粉末被覆されている。

米国特許第5,026,560号には、粉末被覆顆粒の製造方
法が記載されており、その記載によれば、この顆粒は球
状で、さらにコーティングして制御された放出を生じる
ようにするのが適当である。この特許では、顆粒は、シ
ードコアに、薬剤と低置換ヒドロキシプロピルセルロー
ス粉末とを含有させたスプレー用粉末をコーティング
し、同時に、シードコアに水性結合剤を吹付けることに
よって製造している。この粉末は、５−90重量％の低置
換ヒドロキシプロピルセルロース（好ましくは10−60
％）と、２−70重量％の薬剤（好ましくは５−50％）を
含有している。水性結合剤と粉末との比は、1:1から、
1:2であるとのことであり、生成した顆粒は、球状で、
硬さならびに非崩壊性にすぐれているとのことである。

WO93/07861には、重合体マトリクスに分散された分子
化合物を含有する多相微小球が記載されており、その記
載によれば、薬剤担持効率は、80−100％が達成されて
いる。この特許では、水／油エマルジョンと重合体との
比、ならびに界面活性剤および分散溶媒の濃度を特定の
値とすることによって、有利な結果を達成している。

製剤を調合する際に有機溶剤を使用することは、有機
溶剤に易燃性、発癌性、環境問題、費用、安全性一般に
関して問題があるので、望ましくないと考えられてい
る。したがって、速放性硫酸モルヒネ製剤をはじめとす
る治療上有効な薬剤を含有する製品を製造するにあたっ
ては、こうした有機溶剤を使用せずに製造を行うのが望
ましい。

現在市販されている経口オピオイド鎮痛製剤の多く
は、毎日４−６時間おきに投与せねばならず、もう少し
間隔をおいてもよい数少ない製剤でも、12時間おきには
投与を行う必要がある。当業界には、効果が12時間以上
持続する製剤、たとえば患者への投与が１日１回ですむ
ような薬剤を開発するという需要がある。

オピオイド鎮痛剤の原形ともいえるモルヒネは、12時
間の放出制御製剤として処方されている（すなわち、Pu
rdue Frederick Comparyから市販されているMSコンチン
（Ｒ）錠）。

効果がさらに持続する経口投与モルヒネ製剤が待望さ
れており、こうしたオピオイド鎮痛剤の経口持続放出性
製剤を経口投与すると、薬剤の有効定常状態血中レベル
（たとえば、血漿レベル）が保持され、効果が12時間以
上、さらに好ましくは約24時間あるいはそれ以上持続す
る。こうした製剤は、十分な生体利用可能性も有してい
る。

モルヒネ以外の治療上有効な薬剤を含有している同様
の経口投与製剤も、おおいに待望されている。

発明の目的および要約 本発明の一つの目的は、経口投与に適したモルヒネの
高担持量速放性多粒子製剤の製造方法を提供することに
ある。

本発明のもう一つの目的は、粉末被覆楕円球からな
り、生体による利用が可能で、多粒子剤形の製造にあた
って有機溶剤を使用しなくてもすむ速放性硫酸モルヒネ
多粒子経口剤形を提供することにある。

本発明のさらなる目的は、生体で同等な効果を発揮
し、食物による影響が低減されたモルヒネの速放性剤形
を提供することにある。

本発明のさらなる目的は、１日１回の投与ですみ、生
体による利用が可能であるような、モルヒネの経口投与
製剤剤形を提供することにある。

本発明のさらなる目的は、所望の薬剤放出速度を得る
のに適した材料でコーティングした粉末被覆球からな
る、比較的大量に投与される薬剤、特にモルヒネの徐放
性製剤を提供することにある。

本発明のさらなる目的は、モルヒネの徐放性高担持量
粉末被覆楕円球製剤の製造方法を提供することにある。

本発明の一つの目的は、経口投与用の治療上有効な薬
剤を含有する高担持量速放性多粒子製剤の製造方法を提
供することにある。

本発明の一つの目的は、生体による利用が可能な治療
上有効な薬剤で粉末被覆した楕円球からなり、多粒子剤
形の製造にあたって有機溶剤を使用しなくてもすむ速放
性多粒子経口投与剤形を提供することにある。

本発明のさらなる目的は、生体による利用が可能で、
食物による影響が低減された治療上有効な薬剤の速放性
剤形を提供することにある。

本発明のさらなる目的は、１日１回の投与に適してお
り、薬剤の剤形が生体による利用が可能であるような、
治療上有効な薬剤の経口投与製剤剤形を提供することに
ある。

本発明のさらなる目的は、所望の薬剤放出速度を得る
のに適した材料でコーティングした粉末被覆球の形態
の、比較的大量に投与される薬剤の徐放性製剤を提供す
ることにある。

以上の目的をはじめとする目的は、治療上有効な薬剤
を粉末被覆した製剤用ビーズからなる経口投与用剤形に
も関する本発明によって達成される。好適態様のいくつ
かでは、治療上有効な薬剤を、重量増加が約50％以上と
なるまで、不活性な製剤用ビーズに粉末被覆する。

すなわち、本発明は、特定の治療上有効な薬剤を不活
性な製剤用ビーズに粉末被覆するために、含水ラクトー
ス微粉末から本質的になる加工助剤を使用する必要があ
るという驚くべき発見にも関するものである。特定の治
療上有効な薬剤の不活性な製剤用ビーズへの粉末被覆を
行うのに先だって、含水ラクトース微粉末と治療上有効
な薬剤とをよく混ぜておくのである。本発明の製剤に包
含させる治療上有効な薬剤は、かさ密度が約0.2−約0.8
g/ml、好ましくは約0.4−約0.75g/mlである。含水ラク
トース微粉末は、かさ密度が約0.4−約0.9g/ml、好まし
くは約0.5−約0.7g/mlである。

本発明は、さらに、治療上有効な薬剤で粉末被覆した
不活性ビーズを含む、生体による利用が可能な経口剤形
の製造方法にも関する。この方法は、治療上有効な薬剤
のかさ密度を測定し、治療用薬剤を、かさ密度が治療用
薬剤の約75％−約125％の含水ラクトース微粉末を含む
製剤学上に許容される不活性希釈剤と混合して均質な混
合物を形成し、直径が約0.1mm−約3.0mmの不活性ビーズ
に結合剤水溶液を吹付けてビーズの表面を粘着性とし、
ビーズの表面が粘着性となったところで、治療上有効な
薬剤と希釈剤の均質な混合物を重量増加が約50％以上と
なるまでビーズに粉末被覆し、コーティングしたビーズ
を乾燥して表面が平滑な粉末被覆ビーズを得、この粉末
被覆ビーズをふるいにかけて粉末被覆多粒子生成物を得
る工程を含む。

本発明は、さらに、治療用薬剤を含有する経口製剤を
用いて哺乳動物を治療する方法にも関する。この方法
は、上述のようにして治療上有効な薬剤の粉末被覆多粒
子製剤を製造し、それぞれが所望量の治療上有効な薬剤
を有する単位投与量を複数の上記ビーズで構成し、そし
て薬剤投与を必要としている患者に単位投与量を経口投
与する工程を含むものである。速放性の治療上有効な薬
剤の単位投与量を経口投与すると、治療上有効な薬剤の
有効な血液血漿レベルが、約４時間にわたって保たれ、
徐放性の治療上有効な薬剤の単位投与量を経口投与する
と、治療上有効な薬剤の有効な血液血漿レベルが、約12
−24時間にわたって保たれる。

本発明は、さらに、１日１回の経口投与を目的とし
た、生体による利用が可能であるような治療上有効な薬
剤の徐放性剤形にも関する。この剤形は、直径が約0.1m
m−約3mmの不活性な製剤学上許容されうるビーズに、治
療上有効な薬剤を粉末被覆し、疎水性物質で所望の重量
増加が得られるまでコーティングして、製剤の流体との
接触時に所望の遅延型放出が生じるようにしたものであ
る。

以上の目的をはじめとする目的は、硫酸モルヒネを粉
末被覆した不活性な製剤用ビーズからなる経口投与用剤
形にも関する本発明によって達成される。その結果とし
て得られる多粒子製剤は、有機溶剤を使用せずに製造さ
れる。

特定の好適実施態様では、不活性な製剤用ビーズに、
モルヒネを、重量増加が約50％以上となるまで粉末被覆
する。

したがって、本発明は、硫酸モルヒネを不活性な製剤
用ビーズに粉末被覆するために、含水ラクトース微粉末
から本質的になる加工助剤を使用する必要があるという
驚くべき発見にも関するものである。含水ラクトース微
粉末を硫酸モルヒネとよく混ぜておいてから、硫酸モル
ヒネの不活性な製剤用ビーズへの粉末被覆を行うのであ
る。

本発明は、さらに、経口投与に適した、生体による利
用が可能な速放性硫酸モルヒネ粉末被覆ビーズの製造方
法にも関する。この方法は、直径が約0.1mm−約3.0mmの
不活性ビーズに結合剤水溶液を吹付けてビーズの表面を
粘着性とし、ビーズの表面が粘着性となったところで、
硫酸モルヒネと含水ラクトース微粉末の均質な混合物を
重量増加が約50％以上となるまでビーズに粉末被覆し、
コーティングしたビーズを乾燥して表面が平滑な粉末被
覆ビーズを得、この粉末被覆ビーズをふるいにかけて粉
末被覆多粒子生成物を得る工程を含む。

本発明は、さらに、生体による利用が可能な速放性オ
ピオイド鎮痛剤経口投与剤形を用いて患者の中程度から
激しい痛みを治療する方法にも関する。この方法は、上
述のようにして硫酸モルヒネの粉末被覆多粒子製剤を製
造し、多粒子製剤を、それぞれが所望量の硫酸モルヒネ
を有する単位投与量に分け、そして中程度から激しい痛
みを有する患者に単位投与量を投与する工程を含むもの
である。速放性の硫酸モルヒネの単位投与量を経口投与
すると、硫酸モルヒネの有効な血液血漿レベルが約４時
間にわたって保たれ、徐放性の硫酸モルヒネの単位投与
量を経口投与すると、硫酸モルヒネの有効な血液血漿レ
ベルが、約12−24時間にわたって保たれる。

本発明は、さらに、１日１回の経口投与を目的とし
た、生体による利用が可能であるようなモルヒネの徐放
性剤形にも関する。この剤形は、直径が約0.1mm−約3mm
の不活性な製剤学上許容されうるビーズにモルヒネを粉
末被覆し、疎水性材料で所望の重量増加が得られるまで
コーティングして、製剤の流体との接触時に所望の遅延
型放出が生じるようにしたものである。

疎水性材料は、（ｉ）アクリル重合体、たとえばアク
リル酸とメタクリル酸の共重合体、（ii）アルキルセル
ロース、たとえばエチルセルロース、（iii）他の一般
的に使用される遅延用コーティング、たとえばジェラッ
ク、ゼイン、および疎水性ワックスあるいはワックス型
生成物、またはそれらの脂肪（脂肪族）アルコール、
（たとえばケトステアリルアルコール）、水素化ひまし
油、あるいは水素化植物油との混合物、または（iv）
（ｉ）−（iii）群の任意のものの混合物よりなる群か
ら選ばれる。徐放性経口製剤は、たとえばヒトの患者に
投与すると、少なくとも約24時間にわたって、所望の鎮
痛作用が持続する。

「ビーズ」という用語は、本発明では、直径が約0.1m
m−約3.0mmの任意の不活性物質を包含するものであり、
不活性な球、シード、ペレット、楕円球、コア、顆粒、
粒子、こうした「ビーズ」から製造した圧縮錠剤などを
包含するものとする。

「単位投与量」という用語は、本発明では、患者に所
望量の薬剤（たとえば硫酸モルヒネ、あるいは治療上有
効な薬剤）を投与するのに必要なビーズの総量と定義す
る。

本発明では、「治療上有効な薬剤」という用語は、治
療効果を得るべく哺乳動物に投与することができる製剤
学上許容される化合物あるいは組成物、および／または
医療用物質を包含するものである。たとえば、治療上有
効な薬剤としては、鎮痛剤、たとえばアセトアミノフェ
ン、胃腸薬、たとえばメタクロプラミド、麻酔性鎮痛
剤、たとえばリン酸コデイン（USP）（米国薬局方）ス
ペシャルパウダー、リン酸コデイン（USP）パウダー、
硫酸コデイン（USP）ミディアム・クリスタルス・ファ
イン、およびトラマドール、気管支拡張剤、たとえば、
無水テオフィリン、およびアミノフィリン（USP）、非
ステロイド系抗炎症剤、たとえばジクロフェナックナト
リウム、抗生物質、たとえばドキシサイクリン・メタリ
ン酸ナトリウム複合体、ならびにビタミン製品、たとえ
ばアスコルビン酸ナトリウムがあるが、これらに限定さ
れるものではない。

本発明の目的のために、「使用の環境」という用語
は、in−vitro試験装置又はin−vivo位置、たとえば胃
腸管を包含することを意図するものである。

「高担持量」という用語は、本発明では、薬剤含量が
約50重量％以上の任意の粉末被覆ビーズを包含するもの
として定義する。

「低担持量」という用語は、本発明では、薬剤含量が
約50重量％未満の任意の粉末被覆ビーズを包含するもの
として定義する。

「生体による利用が可能である」という用語は、本発
明では、単位投与量を投与すると吸収されて利用され、
政府行政機関、たとえば米国の食品医薬品局によって一
般に測定され、受けいれられている公知の標準薬剤生成
物と比較して、所望の治療効果が得られるような薬剤物
質の総量として定義する。

「生体利用可能性」という用語は、本発明では、単位
投与量の剤形から、薬剤（たとえばオピオイド鎮痛剤）
が吸収されて、薬剤作用部位で利用可能となる程度とし
て定義する。

「速放性」という用語は、本発明では、薬剤（たとえ
ばオピオイド鎮痛剤）の血液（たとえ血漿）レベルが、
治療上有効な範囲内ではあるが有毒なレベルよりは低い
レベルに約４時間以上にわたって保持されるような薬剤
放出であるとして定義する。

「徐放性」という用語は、本発明では、薬剤（たとえ
ばオピオイド鎮痛剤）の血液（たとえば血漿）レベル
が、治療上有効な範囲ではあるが有毒なレベルより低い
レベルに約12−24時間以上にわたって保持される薬剤放
出であるとして定義する。

図面の簡単な説明 以下の図面は本発明の態様を例示するものであって、
請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するもので
はない。

図１は、実施例１の血液血漿レベルを、給食時、絶食
時の双方について参照標準と比較したグラフである。

図２は、実施例４および５の製剤を用いた際の血液血
漿レベルのグラフである。

図３は、給食時および絶食時に実施例10の製剤を用い
た際の血液血漿レベルを、参照標準と比較したグラフで
ある。

詳細な説明 本発明で粉末被覆することのできる不活性ビーズとし
ては、市販のノンパレイユならびにシードコアがあり、
適当なコアは、米国医薬規格の砂糖球（Sugar Sphere
s）である。約30/35から約14/16のサイズの不活性ビー
ズを使用することができ、一般に、ビーズのサイズは約
0.1mm−約2.5mmである。

本発明で使用する結合剤は、当業者にとって公知の製
剤学上許容される任意の結合剤である。こうした結合剤
としては、たとえば、ポリビニルピロリドン、天然なら
びに合成ゴム、たとえばアラビアゴム、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、
プルラン、デキストリン、スターチなどがある。結合剤
は、水性あるは有機溶剤、あるいはそれらの混合物に溶
解あるいは分散させることができる。結合剤の水溶液あ
るいは水性分散液が、特に好適である。一般に水溶性で
あると考えられている適当な結合剤としては、ポリビニ
ルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ならびにトウモロコシデンプンがある。当業者には、本
発明で使用するのに適した他の多くの水溶性結合剤が既
知である。好適実施態様の一つでは、結合剤溶液とし
て、５％ポリビニルピロリドン溶液水溶液を使用してい
る。

薬剤を含有する吹付け用粉末は、さらに、不活性な賦
形剤、たとえば滑沢剤、希釈剤、安定化剤、着色剤、な
らびに結合剤を含有することもできる。適当な滑沢剤と
しては、たとえば、コロイド状二酸化珪素、および／ま
たはタルクがある。適当な希釈剤としては、たとえば、
ポリサッカライド、モノサッカライド、コンスターチな
どがある。

本発明の製剤に含有させるモルヒネは、硫酸塩として
含有させるのが好適である。化学的には、硫酸モルヒネ
は、7,8−ジデヒドロ−５α−エポキシ−17−メチルモ
ルフィナン−3,6−α−ジオール硫酸（2:1）塩５水和物
の構造を有するオピオイド鎮痛剤である。

本発明の速放性製剤では、単位投与量が約5mg−約60m
gのモルヒネ（モルヒネの塩基あるいは製剤学上許容さ
れうるモルヒネの塩、たとえば硫酸モルヒネとして使用
される）を含有するのが好ましい。特に好適な実施態様
では、単位投与量は、（モルヒネの硫酸塩で）15mg、20
mg、または30mgである。

本発明の持続放出性の実施態様では、単位投与量は、
（モルヒネの硫酸塩で）約5mg−約800mgである。

本発明の特定の製剤では、経口投与剤形のサイズを抑
えるうえで、球に高担持量の薬剤を担持させるのが望ま
しい。本発明の高担持量製剤では、球が50重量％以上の
薬剤を担持している。特定の好適実施態様では、球が70
重量％以上の薬剤を担持している。

本発明者は、結合剤を使用する事によって粘着性とし
た不活性な製剤用ビーズの表面に硫酸モルヒネを粉末被
覆するのは容易ではないことを見いだした。これは、ひ
とつには、硫酸モルヒネが水に可溶（１リットルの水に
16−24g）であるものの、水に自由に溶けるわけではな
いという事実によるのではないかと考えられる。

また、本発明者は、結合剤を使用する事によって粘着
性とした不活性な製剤用ビーズの表面に特定の治療上有
効な薬剤を粉末被覆するのは容易ではないことも見いだ
した。これは、ひとつには、こうした治療上有効な薬剤
が水に多少は可溶であるものの、水に自由に溶けるわけ
ではないという事実によるのではないかと考えられる。
使用することとした治療上有効な薬剤が十分に水溶性で
あった場合でも、技術者が使用しうる他の粉末被覆手段
があることが望ましい。

特に、速放性製剤用の低担持量モルヒネビーズの場合
には、モルヒネの担持量が少ないので、ビーズ上にモル
ヒネを適切に（均一に）分布させるために希釈剤が必要
となる。このことは、速放性製剤用の、モルヒネ以外の
治療上有効な薬剤の低担持量ビーズについても該当す
る。

当業者の間では、粉末被覆を行う薬剤が水に自由に溶
けない場合には、そうした薬剤は粉末被覆法にあまり適
していない可能性があり、許容範囲内の製品を得るため
には、物理構造が非晶質で水溶性がもっと高い賦形剤も
含有させる必要があることも多いと考えられている。硫
酸モルヒネはそのような薬剤であることが見い出されて
いる。他の水に溶けない治療上有効な薬剤のいくつかも
また粉末被覆に適した候補者であることが見い出されて
いる。

これまで、球状化剤、微晶質セルロースを、押出し／
球状化法で薬剤と混ぜ合わせたものを使用することが行
われてきた。しかし、微晶質セルロースは膨潤するの
で、粉末被覆法では使用することができない。他の通常
使用される加工助剤、たとえば噴霧乾燥ラクトースを用
いても、許容範囲内の製品が得られないことが見いださ
れた。

驚くべきことに、硫酸モルヒネ、または他の治療上有
効な薬剤のかさ密度と似たかさ密度を有する加工助剤を
選択することによって、製剤学上許容されうる生体によ
る利用が可能な製品を、粉末被覆法で製造しうることが
見いだされた。もっと詳しく述べると、含水ラクトース
微粉末を加工助剤として使用すると、良好な結果が得ら
れることが見いだされた。含水ラクトース微粉末は、た
とえばHMS社（B.V.Hollandsche Melksuiker−fabriek
（HMS）,Uitgeest,Holland）から市販されている。通
常、本発明で使用するのに適した含水ラクトース微粉末
は、注ぎ、軽く叩いた状態のかさ密度が約0.4−約0.9g/
mlであり、さらに好ましくは、約0.5−約0.7g/mlのもの
である。含水ラクトース微粉末は水溶性が高く、粘着性
のビーズ表面に容易に被覆されることが見いだされた。
本発明は、含水ラクトース微粉末に加えて、あるいは含
水ラクトース微粉末のかわりに、他の不活性な製剤学上
許容される希釈剤を使用することも包含するものであ
る。この場合、不活性な製剤学上許容される希釈剤は、
かさ密度が、治療上有効な薬剤の約75−約125％のもの
とする。しかし、含水ラクトース微粉末が好適な希釈剤
であるものと理解されたい。

好適実施態様では、硫酸モルヒネの（注ぎ、軽く叩い
た状態の）かさ密度は、約0.2g/ml−約0.7g/mlであり、
さらに好ましくは、約0.4g/ml−約0.5g/mlであって、硫
酸モルヒネは、含水ラクトース微粉末と均質に混ぜ合わ
せてから、この混合物をビーズ上に粉末被覆する。さら
に別の実施態様では、治療上有効な薬剤の（注ぎ、軽く
叩いた状態の）かさ密度は、約0.2g/ml−約0.8g/mlであ
り、さらに好ましくは、約0.4g/ml−約0.75g/mlであっ
て、硫酸モルヒネは、含水ラクトース微粉末と均質に混
ぜ合わせてから、この混合物をビーズ上に粉末被覆す
る。治療上有効な薬剤のリストを下記に挙げておくが、
治療上有効な薬剤はこれらに限定されるものではない。

軽く叩いた状態のかさ密度（g/ml） アセトアミノフェノン 0.35−0.46 メトクロプラミドHCl 0.5 リン酸コデイン（USP）米国薬局方））スペシャルパウ
ダー 0.55 リン酸コデイン（USP）パウダー 0.25 硫酸コデイン（USP）ミディアム・クリスタル・ファイ
ン 0.7−0.5 ドキシサイクリン・メタリン酸ナトリウム複合体 0.49 トラマドールHCl＊ 0.42 無水テオフィリン＊ 0.44 アミノフィリン（USP）＊ 0.62 ジクロフェナックナトリウム＊ 0.31 アスコルビン酸ナトリウム（USP）＊ 0.66 ＊かさ密度の測定はPRCにて行った。

好適実施態様では、均質な粉末混合物は、硫酸モルヒ
ネまたは他の治療上有効な薬剤と、含水ラクトース微粉
末とから本質的的に構成されており、その比は、約98:2
から約2:98である。特に好ましくは、硫酸モルヒネまた
は他の治療上有効な薬剤と、含水ラクトース微粉末との
比は、約64:40から約40:60である。

含水ラクトース微粉末は、当業者にとって公知の賦形
剤であるものの、これまでの公知の使途は、製剤用剤形
での増量剤または希釈剤に限られていた。

均質な粉末混合物は、さらに、少量の他の製剤学上許
容される加工助剤、たとえば可溶性希釈剤、たとえばマ
ルトデキストリン、スクロース、スターチ、特定の等級
の親水性セルロース重合体、不溶性希釈剤、たとえばタ
ルク、リン酸ジカルシウム、およびある種の疎水性セル
ロース重合体も含有することができる。

本発明の粉末被覆球は、以下のようにして製造するこ
とができる。すなわち、薬剤と、すべての製剤学上必要
な賦形剤（たとえば、滑沢剤、たとえばコロイド状二酸
化珪素）とを混ぜ合わせる。粉末被覆を行う前に、適当
な結合剤溶液（たとえば、５％PVP水溶液）、またはセ
ルロース溶液、またはアクリル重合体、ガムなどを調製
しておく。不活性物質（たとえば、砂糖の球）を、たと
えばグラット・ロータ・プロセッサに入れ、処理条件が
整ったところで、結合剤溶液を吹付ける。砂糖球（ビー
ズ）が粘着性となったら、薬剤を含む粉末をロータ・プ
ロセッサに供給する。粉末がビーズに被覆されはじめた
ら、結合剤溶液の吹付け量と、粉末供給量の双方を増大
させる。吹付け量と粉末供給量の割合は、たとえば、処
理中のビーズの粘着性を調べることによって決定するこ
とができる。結合剤溶液の吹付けは、粉末の全量の被覆
が終了した後も継続して、乾燥中のビーズを保護する。
次に、粉末被覆ビーズを、乾燥減量（LOD）が適当な値
となるまで、たとえば、水分含量が約６％となるまで乾
燥する。次に、被覆したビーズを、一連のスクリーンに
通すことによって、望ましくないサイズのビーズを取り
除く。たとえば、特定の実施態様では、直径が約1.19mm
以上および0.84mm以下のビーズの部分を、スクリーンに
よって取り除くことができる。

ビーズの粉末被覆に使用する装置は、当業者に公知の
ものである。こうした装置は、米国特許第5,132,142号
に記載されており、本発明は、この米国特許を参考文献
として包含するものである。

粉末供給量と溶液供給量の比は、室温で、約1:10から
約10:1の範囲とすることができ、さらに好ましくは、約
2:1から約1:1の範囲とすることができる。

治療上有効な薬剤を含有する速放性粉末被覆ビーズに
関する本発明の好適実施態様では、製剤は、米国薬局方
のパドル法によって900mlの水性緩衝液中で37℃にて100
rpmで測定した場合の速放性（４時間）剤形のin vitro
での溶解速度が、１時間経過後の薬剤放出量で70−100
（重量）％となるようにするのが好適である。米国薬局
方のパドル法は、たとえば、米国薬局方XXII（1990）に
記載されたパドル法である。この剤形によって、オピオ
イドのin vivoでのピーク血漿レベルが経口投与後約0.2
5−４時間となる。

徐放性製剤に関する本発明の好適実施態様では、速放
性の製品として使用するのに適した粉末被覆ビーズを、
徐放性コーティングで被覆する。本発明のコーティング
組成物は、顔料をはじめとするコーティング助剤を保持
することができ、無毒、不活性、かつ非粘着性で、滑ら
かで外観の良い丈夫な連続皮膜を形成しうる必要があ
る。

本発明の徐放性製剤の、米国薬局方のパドル法によっ
て900mlの水性緩衝液（pH約1.6−約7.2）中で37℃にて1
00rpmで測定した場合の剤形のin vitroでの溶解速度
は、１時間経過後の放出量で約０−約40（重量）％、２
時間経過後の放出量で約５−約60（重量）％、４時間経
過後の放出量で約11−約70（重量）％、８時間経過後の
放出量で約15−約80（重量）％、12時間経過後の放出量
で約25−約85（重量）％、そして24時間経過後の放出量
で65（重量）％以上であり、この剤形の場合、in vivo
での効果が少なくとも約24時間持続する。

好適実施態様では、徐放性製剤の、米国薬局方のパド
ル法によって900mlの水性緩衝液（pH約1.6−約7.2）中
で37℃にて100rpmで測定した場合の剤形のin vitroでの
溶解速度は、１時間経過後の放出量で約０−約20（重
量）％、２時間経過後の放出量で約10−約40（重量）
％、４時間経過後の放出量で約20−約70（重量）％、８
時間経過後の放出量で約50−約80（重量）％、12時間経
過後の放出量で約60−約90（重量）％、そして24時間経
過後の放出量70（重量）％以上であり、この剤形の場
合、in vitroでの効果が少なくとも約24時間持続する。

モルヒネの放出速度を、鎮痛作用を所望の作用時間に
わたって持続させるうえで十分な速度まで徐放性とする
にあたっては、粉末被覆したビーズを、十分な量の放出
制御剤、たとえば親水性または疎水性物質で、重量増加
が約２−30％のレベルとなるまでコーティングすること
ができる。しかし、こうした表面コーティングは、コー
ティングに使用した特定の成分、そして特に所望の放出
速度に応じて、もっと増やすこともできる。他の治療上
有効な薬剤の放出速度も、同様の方法で、所望の作用持
続時間まで徐放性とすることができる。

放出制御材料には、任意の製剤学上許容可能な溶剤、
たとえば、水、メタノール、エタノール、塩化メチレ
ン、およびそれらの混合物を使用することができる。し
かし、コーティングは、疎水性材料の水性分散液を主成
分とするのが好適である。

本発明の特定の好適実施態様では、疎水性重合体、た
とえば持続放出性コーティングは、製剤学上許容される
アクリル重合体、たとえば、アクリル酸およびメタクリ
ル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリ
ル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタ
クリル酸アミノアルキル共重合体、ポリ（アクリル
酸）、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド
共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（無水メ
タクリル酸）、メタクリル酸メチル、ポリメタクリレー
ト、ポリアクリルアミド、およびメタクリル酸グリシジ
ル共重合体から構成することができるが、これらに限定
されるものではない。

特定の好適実施態様では、アクリル重合体を、１種以
上のメタクリル酸アンモニウム共重合体から構成する。
メタクリル酸アンモニウム共重合体は、当業界で周知で
あり、米国医薬規格XVIIに、低含量の第四アンモニウム
基を有する十分に重合されたアクリル酸エステルならび
にメタクリル酸エステルの共重合体として記載されてい
る。

好適実施態様の１つでは、アクリルコーティングは、
水性分散液の形態で使用するアクリル樹脂ラッカー、た
とえばローム・ファルマ（Rohm Pharma）からユードラ
ジット（Eudragit）（登録商標、以下Ｒとする）で市販
されているものとする。別の好適実施態様では、アクリ
ルコーティングは、ローム・ファルマ（Rohm Pharma）
からユードラジット（Ｒ）RL30Dおよびユードラジット
（Ｒ）RS30Dでそれぞれ市販されている２種のアクリル
樹脂ラッカーの混合物からなるものである。ユードラジ
ット（Ｒ）RL30Dおよびユードラジット（Ｒ）RS30Dは、
低含量の第四アンモニウム基を有するアクリル酸エステ
ルおよびメタクリル酸エステルの共重合体であり、アン
モニウム基のそれ以外の中性（メタ）アクリル酸エステ
ルとのモル比は、ユードラジット（Ｒ）RL30Dでは1:2
0、ユードラジット（Ｒ）RS30Dでは1:40である。平均分
子量は、約150,000である。コード名称のRL（高浸透
性）およびRS（低浸透性）は、これらの物質の浸透特性
に関してのものである。ユードラジット（Eudragit）
（Ｒ）RL/RS混合物は、水ならびに消化液に不要であ
る。しかし、この混合物から形成したコーティングは、
水ならびに消化液中で膨潤性かつ浸透性である。

本発明のユードラジット（Ｒ）RL/RS分散液は、任意
所望の比で混ぜ合わせて、所望の溶解プロファイルを有
する持続放出性製剤を最終的に得ることができる。所望
の持続放出性製剤は、たとえば、100％のユードラジッ
ト（Ｒ）RL、50％のユードラジット（Ｒ）RLと50％のユ
ードラジット（Ｒ）RS、ならびに10％のユードラジット
（Ｒ）RLと90％のユードラジット（Ｒ）RSからなる遅延
性コーティングから得ることができる。もちろん、当業
者であれば、他のアクリル重合体、たとえばユードラジ
ット（Ｒ）Ｌも使用しうることに気づくはずである。

他の好ましい態様において、本発明の基質を覆うため
に使用されうる疎水性ポリマーは、エチルセルロース等
の疎水性セルロース物質である。当業者は、他のアルキ
ルセルロースポリマーを含む他のセルロースポリマー
を、本発明の疎水性ポリマー被覆に含まれるエチルセル
ロースの一部または全部と置換しうることを理解するで
あろう。

エチルセルロースの市販されている水性分散物の１つ
は、Aquacoat^TM（FMC Corp.,Philadelphia,Pennsylvan
ia,U.S.A.）である。Aquacoat^TMは、エチルセルロース
を水に不混和性の有機溶媒に溶解し、これを界面活性剤
と安定化剤の存在下で水中に乳化することにより調製さ
れる。ホモジナイズして１ミクロンより小さい液滴を作
成した後、有機溶媒を真空下で蒸発させて擬似ラテック
スを形成する。可塑剤は製造期には擬似ラテックスに組
み込まない。したがって、これを被覆として使用する前
に、Aquacoat^TMを適切な可塑剤とよく混ぜ合わせる必要
がある。

エチルセルロースの別の水性分散物がSurelease^TM（C
olorcon,Inc.,West Point,Pennsylvania,U.S.A.）とし
て市販されている。この製品は、製造工程中に可塑剤を
分散物に組み込むことにより調製される。ポリマー、可
塑剤（セバシン酸ジブチル）および安定化剤（オレイン
酸）の熱融成物をホモジニアスな混合物として調製し、
次にこれをアルカリ溶液で希釈して、基質に直接適用可
能な水性分散物を得る。

被覆が疎水性ポリマーの水性分散物を含有する本発明
の態様においては、有効量の可塑剤を疎水性ポリマーの
水性分散物に含ませることがフィルムの物理的性質をさ
らに向上させる。例えば、エチルセルロースは比較的高
いガラス転移温度を有し、普通の被覆条件下では柔軟な
フィルムを形成しないので、被覆材料として使用する前
にこれを可塑化する必要がある。一般的には、被覆溶液
に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成物の濃度に基づ
く。例えば、最も多くの場合、フィルム形成物の約１か
ら約50重量％である。しかし、可塑剤の濃度は、特定の
被覆溶液と適用方法を用いた注意深い実験の後にのみ、
適切に決定しうるものである。

エチルセルロースの適切な可塑剤の例は、セバシン酸
ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ク
エン酸アチルトリエチル、クエン酸トリブチルおよびト
リアセチン等の水不溶性可塑剤を含むが、他の水不溶性
可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステ
ル、ひまし油等）も使用可能である。クエン酸トリエチ
ルが特に好ましい。

本発明のアクリルポリマーの適切な可塑剤の例は、ク
エン酸トリエチルNF XVI、クエン酸トリブチル等のクエ
ン酸エステル、フタル酸ジブチル、あるいは1,2−プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコール、フタル酸ジエチル、ひまし油、およびト
リアセチンを含むが、他の水不溶性可塑剤（アセチル化
モノグリセリド、フタル酸エステル、ひまし油等）も使
用可能である。クエン酸トリエチルが特に好ましい。

本発明の長期放出製剤の溶解プロフィールは、例えば
疎水性被覆の厚さを変える、使用される特定の疎水性物
質を変える、例えば異なるアクリル樹脂ラッカーの相対
的量を変える、可塑剤を添加する方法を変える（例え
ば、持続放出被覆が疎水性ポリマーの水性分散物に由来
する場合）、疎水性ポリマーに対する可塑剤の量を変え
る、付加的成分または賦形剤を含ませる、製造方法を変
える、等により変更することができる。

疎水性ポリマーの可塑化水性分散物は、当分野の技術
において公知の任意の適切な噴霧装置を用いて粉末被覆
されたビーズに塗布することができる。好ましい方法に
おいては、コア物質上に被覆が噴霧される間に、下から
噴射される空気噴流がコア物質を流動化し、乾燥させる
Wurster流動層系が使用される。好ましくは、治療上有
効な作用物質の所望の長期放出を得るのに十分な量の疎
水性ポリマーの水性分散物が、可塑剤等を組み込む方法
を考慮しつつ、適用される。疎水性ポリマーで覆った
後、場合により、Opadry^TM等のフィルム形成物のさらな
る外被がビーズに施される。この外被は、もし施される
場合は、ビーズが塊まるのを実質的に減らすために提供
される。

次に、治療上有効な作用物質の安定した放出速度を得
るため、被覆されたビーズを養生する。

被覆がエチルセルロースの水性分散物よりなる場合
は、被覆された基質は好ましくは被覆溶液のガラス転移
温度以上の温度で、約60％から約100％の相対湿度で、
養生終了点に達するまで養生される。例えば、約60℃
で、約60％から約100％の相対湿度で、約48〜約72時間
養生する。

アクリル被覆に向けられた本発明の好ましい態様にお
いては、被覆された基質を可塑化アクリルポリマーのTg
以上の温度で、必要な時間、炉（oven）養生に付すこと
により、安定化産物が得られる。特定の製剤の温度およ
び時間についての最適数値は、実験的に決定される。本
発明のある態様においては、約45℃の温度で、約24時間
から約48時間またはそれ以上の炉養生によって安定化産
物が得られる。

本発明の持続性放出製剤からの治療上有効な作用物質
の放出は、１つ若しくはそれ以上の放出調整剤を添加す
るか、または１つ若しくはそれ以上の被覆からの通路を
提供することにより、さらに影響されうる（すなわち、
所望の速度に調整しうる）。疎水性ポリマーの水溶性物
質に対する比は、他の因子のなかでもとりわけ、要求さ
れる放出速度および選択された諸物質の溶解特性によっ
て決定される。

細孔形成物として機能する放出調整剤は、有機でも無
機でもよく、また使用環境において被覆から溶解、抽出
または溶出しうる物質を含む。細孔形成物は、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース等の１つまたはそれ以上の
親水性ポリマーを包含しうる。

本発明の持続性放出被覆は、澱粉およびゴム等の侵食
促進剤をも含むことができる。

本発明の持続性放出被覆は、使用環境において微孔性
薄層を作るのに有用な物質をも含むことができる。たと
えば、炭酸基がポリマー鎖に繰り返し存在する炭酸の線
状ポリエステルからなるポリカーボネート等である。

放出調整剤は、半透性のポリマーからなってもよい。

本発明の他の好ましい態様において、持続性放出被覆
はセルロースエーテルおよびタンパク質から誘導される
物質等の親水性ポリマーよりなってもよい。これらのポ
リマーのうち、セルロースエーテル、とくにヒドロキシ
アルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロー
スは特に好ましい。本発明に用いうる他の持続性放出被
覆材料は、消化可能な、長鎖（C₈からC₅₀、特にC₁₂から
C₄₀）、置換または非置換炭化水素（例えば、脂肪酸、
脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物お
よび植物油、および蝋、等）を含む。融点が25℃から90
℃の炭化水素が好ましい。これらの長鎖炭化水素材料の
うち、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。

ポリアルキレングリコールもまた使用可能である。

１つの適切な制御放出被覆材料は、少なくとも１つの
水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも１つ
のC₁₂からC₃₆、好ましくはC₁₄からC₂₂の脂肪族アルコー
ル、および場合により少なくとも１つのポリアルキレン
グリコールを包含する。上記少なくとも１つのヒドロキ
シアルキルセルロースは、好ましくはヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
および特にヒドロキシエチルセルロース等のヒドロキシ
（C₁からC₆）アルキルセルロースである。本発明の経口
投与剤形における少なくとも１つのヒドロキシアルキル
セルロースの量は、なかでも、要求されるオピオイド放
出の正確な速度によって決定されるであろう。上記少な
くとも１つの脂肪族アルコールは、例えばラウリルアル
コール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコ
ールでありうる。しかし、本発明の経口投与剤形の特に
好ましい態様においては、少なくとも１つの脂肪族アル
コールはセチルアルコールまたはセトステアリルアルコ
ールである。本発明の経口投与剤形における少なくとも
１つの脂肪族アルコールの量は、上記のように、要求さ
れるオピオイド放出の正確な速度によって決定される。
その量はまた、経口投与剤形中に少なくとも１つのポリ
アルキレングリコールが存在するかしないかにも依存す
る。少なくとも１つのポリアルキレングリコールの不存
在下では、経口投与剤形は好ましくは0.5％から30％
（重量で）の少なくとも１つの脂肪族アルコールを含有
する。少なくとも１つのポリアルキレングリコールが経
口投与剤形中に存在する場合、少なくとも１つの脂肪族
アルコールと少なくとも１つのポリアルキレングリコー
ルの合計重量は、好ましくは全剤形の重量の0.5％から3
0％を構成する。このようなコーティングを、当業者に
使用されている任意の公知技法を用いて、粉末被覆ビー
ズに施すことができる。

ある態様においては、例えば少なくとも１つのヒドロ
キシアルキルセルロースまたはアクリル樹脂の少なくと
も１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコール
に対する比は、かなりの程度まで製剤からのオピオイド
の放出速度を決定する。少なくとも１つのヒドロキシア
ルキルセルロースの少なくとも１つの脂肪族アルコール
／ポリアルキレングリコールに対する比が1:2から1:4で
あることが好ましく、特に1:3から1:4の間の比が好まし
い。

少なくとも１つのポリアルキレングリコールは、例え
ばポリプロピレングリコールまたは好ましくはポリエチ
レングリコールでありうる。少なくとも１つのポリアル
キレングリコールの平均分子量の数は、1,000から15,00
0の間、特に1,500から12,000の間であることが好まし
い。

別の適切な制御放出マトリックスは、アルキルセルロ
ース（特にエチルセルロース）、C₁₂からC₃₆の脂肪族ア
ルコールおよび場合によりポリアルキレングリコールを
包含するであろう。

ある好ましい態様において、放出調整剤はヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ラクトース、金属ステアリ
ン酸塩、およびこれらの任意のものの混合物より選ばれ
る。

本発明の持続性放出被覆はまた、少なくとも１つの通
路、開口部等からなる出口手段を含むことができる。通
路は、米国特許第3,845,770号、3,916,889号、4,063,06
4号および4,088,864号（これらはすべて参照としてここ
に組み入れてある）に開示されているような方法により
形成することができる。この通路は、丸、三角、四角、
長円形、不規則な形等の任意の形をとりうる。

本発明のある態様においては、即時放出形態の有効量
のオピオイドが、本発明の基質を含んでなる単位用量に
包含される。オピオイドの即時放出形態が、該オピオイ
ドの血中（例えば血漿中）最大濃度に達するまでの時間
を、T_maxが例えば約２から約４時間までの時間に短縮さ
れるほど短縮するのに有効な量で包含されている。これ
は、現在当業者によって推奨されている実質的に平らに
された血液濃度曲線ではなく、早期のピークを持つ血液
濃度曲線を生じさせる。単位用量中にこのような有効量
の即時放出オピオイドを包含することにより、患者にお
ける比較的高レベルの痛みの体験が有意に減少すること
が判明している。このような態様において、即時放出形
態の有効量のオピオイドを本発明の基質の上にかぶせる
ことができる。例えば、製剤からのオピオイドの長期放
出が制御放出被覆に起因する場合、即時放出層が制御放
出被覆の上にさらにかぶせられるであろう。他方、オピ
オイドが制御放出マトリックスに組み込まれている基質
の表面に、即時放出層をかぶせることも可能である。オ
ピオイドの有効な単位用量を包含する複数の持続放出基
質が硬いゼラチンカプセルに組み込まれる場合、オピオ
イド用量の即時放出部分は十分量の即時放出オピオイド
の包含によりカプセル内の粉末または粒子としてカプセ
ル内に組み込むことができる。または、ゼラチンカプセ
ル自体をオピオイドの即時放出層で覆うことができる。
当業者は、単位用量に即時放出オピオイド部分を組み込
むさらに別の方法を認めるであろう。そのような代わり
の方法は、本願の請求の範囲に包含されるものとみなさ
れる。

硫酸モルヒネまたは他の治療上有効な作用物質の多微
粒子単位用量は、硬いゼラチンカプセル中に含有させる
ことができる。または、硫酸モルヒネの多微粒子単位用
量は、サシェイ（sachet,包み）を含む当業者に公知の
他の剤形として調製することができる。硬いゼラチンカ
プセルを開けて、薬剤を含有している粉末被覆ビーズを
流体中に散らす、または食物、特にアップルソースまた
はプディング等の冷たく軟らかい食品、または水若しく
はオレンジジュース等の液体と混合することができる。

本発明のさらに別な側面において、微細な含水ラクト
ースを含む粉末被覆促進剤の使用によって、粉末被覆製
剤から微結晶セルロースの一部または全部を除外するこ
とができることが判明した。ある好ましい態様におい
て、微細な含水ラクトースは粉末被覆促進剤の全部、ま
たは実質的に全部を包含する。しかし、微結晶セルロー
スを含むそれらだけに限定されない他の製薬上許容され
る不活性な賦形剤を、微細な含水ラクトースの一部と置
換しうる。したがって、量の減少した、または微結晶セ
ルロースを含まない、粉末被覆ビーズを作成する別の方
法が提供される。この方法の好ましい側面は、かさ密度
が0.5から0.7g/mlの微細な含水ラクトースとかさ密度が
0.4から0.75g/mlの治療上有効な作用物質を使用する。

紺ましい態様の詳細な説明 以下の実施例で本発明の種々の側面を示す。これら
は、いかなる場合においても請求の範囲を限定するもの
と解釈すべきではない。

実施例１ 即時放出性低負荷ビーズ製剤 実施例１では、粉末被覆技法を用いて、Glattロータ
ープロセッサーで低負荷硫酸モルヒネビーズを調製し
た。水性バインダー溶液をビーズ18/20メッシュに噴霧
してビーズに粘着性の表面を与えることによりビーズを
調製した。その後、硫酸モルヒネと含水ラクトース微細
粉末のホモジニアスな混合物から成る粉末を、ビーズが
粘着性になってから噴霧した。次にビーズを乾燥し、ふ
るいにかけて、適切な粒径を有する粉末被覆多微粒子産
物を得た。硫酸モルヒネビーズの処方を下記の表１に示
す。

使用した微細含水ラクトースは、B.V.Hollandsche Me
lksuiker−fabriek（HMS）,Uitgeest,Hollandより入手
し、約99.7重量パーセントのラクトース１水和物を含有
する。典型的には、微細含水ラクトースは、0.56g/mlの
かさ密度と約0.64g/mlの軽くたたいた時の（tapped）か
さ密度を有する。硫酸モルヒネは約0.44g/mlのかさ密度
を有する。

粉末被覆の完了後、30mgのモルヒネ強度でビーズをゼ
ラチンカプセルに詰めた。

次に、カプセルを溶解試験にかけた。溶解試験は完成
品を使用してUSP装置IIにより実施した（Paddle法）。
カプセルを700mlの模倣胃液（酵素を含まない）中に１
時間、100rpmおよび37℃で入れておき、そして90％の硫
酸モルヒネが１時間以内に溶解したことを確認した。溶
解試験は、この産物が即時放出製剤として適するだろう
ということを示している。

次に、実施例１の製剤および参照標準品（硫酸モルヒ
ネ溶液、The Purdue Frederick Companyより市販されて
いるMSIR^TM溶液）を用いて、両者を一用量あたり30mgの
硫酸モルヒネを含むように投与して、ヒトの単回投与量
の生物学的利用率試験を実施した。参照溶液は絶食で、
試験ビーズ産物は絶食とアップルソース付きで、無作為
化交差設計で投与した。In vivoの結果は下記の表２、
および図１に要約されている。

この試験は最小量の食物（アップルソース）を包含
し、その結果この試験産物は食物摂取に影響されない可
能性があるように思われる。

実施例２ 即時放出性高負荷ビーズ製剤 粉末被覆技法を用いて、Glattロータープロセッサー
で、高負荷の硫酸モルヒネを有するビーズを作成した。
製造に先立って、微細な含水ラクトースを硫酸モルヒネ
と混合した。この点以外は製法は実施例１と同じであっ
た。高負荷ビーズの組成を下記の表３に示す。

粉末被覆の完了後、30mgのモルヒネ強度でビーズをゼ
ラチンカプセルに詰めた。

次に、カプセルを溶解試験にかけた。溶解試験は完成
品を使用してUSP装置IIにより実施した（Paddle法）。
カプセルを700mlの模倣胃液（酵素を含まない）中に最
初の１時間、100rpmおよび37℃で入れておき、そして90
％の硫酸モルヒネが１時間以内に溶解したことを確認し
た。溶解試験は、この産物が即時放出製剤として適する
だろうということを示している。

実施例３ 即時放出性高負荷ビーズ製剤 別の粉末被覆方法を用いて、１バッチの硫酸モルヒネ
高負荷ビーズを製造した。この処方は以下の通りであ
る。

表４ 成分 mg/単位 硫酸モルヒネ粉末 50.0mg 微細含水ラクトース 10.0mg Povidone 1.5mg 糖ビーズ30/35 14.0mg 精製水 適量 Opadry blue YS−１−10542A 3.9mg 合計 79.4mg 高負荷ビーズは、まず硫酸モルヒネ粉末を微細含水ラ
クトースと混合することにより調製した。混合後、糖ビ
ーズおよび5kgの硫酸モルヒネ／ラクトース混合物をGla
ttロータープロセッサーに入れた。ロータープロセッサ
ーをオンにし、PVP5％溶液をバッチに噴霧した。5kgの
硫酸モルヒネ／ラクトース混合物は塊になることなく被
覆される。この手順を用いると、PVP溶液噴霧速度を他
の方法と較べて大幅に増大させることができる。この方
法は、まず30/35ビーズおよびモルヒネ／ラクトース混
合物をロータープロセッサーに入れることから始めた。
150rpmにセットしたロータープレートをオンにしてか
ら、より積極的な方法でPVP5％w/w溶液をビーズおよび
粉末からなるバッチに噴霧した。30/35ビーズ（12.6k
g）の仕込みと同時にMS/ラクトース混合物を入れること
は、基質ビーズ同志の結合を無くするために行われる。
出発ビーズは非常に小さいので、最小量の結合溶液の存
在が集塊とバッチの失敗を引き起こしうる。基質ビーズ
と共に存在するMS/ラクトース混合物は、ビーズとビー
ズの接着に対し、粉末の基質ビーズへの優先的接着を可
能とする（ビーズとビーズ表面の接着に対する物理的障
害）。いったん5kgの粉末混合物が被覆されたなら、粉
末フィーダーをオンにした。PVP溶液を噴霧しながら、
すべての粉末混合物が被覆されたとき工程は完了した。

実施例４〜５ 長期放出性低負荷ビーズ製剤 実施例４〜５では、実施例１および２と同じ方法で調
製された硫酸モルヒネビーズに長期放出性被覆を施し
た。実施例４および５の機能性被覆の処方を下記の表５
に示す。

長期放出被覆は以下のように製造される。

クエン酸トリエチルおよびタルクを用いて、Eudragit
RS 30Dを約30分間可塑化する。硫酸モルヒネビーズの
一回分の量を、1.2mmの噴射ノズルを備えたGlattのWurs
ter Insertに入れ、そしてビーズがそれぞれ５％および
８％の重量増加を獲得するまで被覆する。次に、Opadry
分散物からなる最終保護外被をWurster Insertを用いて
施す。完了後、ビーズを45℃の乾燥炉で２日間養生す
る。次に、養生ビーズを30mgの強度でゼラチンカプセル
に詰めた。

このゼラチンカプセルを用いて、USP装置IIにより溶
解試験を実施した（Paddle法）。カプセルを700mlの模
倣胃液（酵素を含まない）中に最初の１時間、100rpmお
よび37℃で入れておき、次に同じ容器に200mlのリン酸
緩衝液を添加して900mlの模倣胃液（酵素を含まない）
を作成した。時間経過に関連した、溶解した硫酸モルヒ
ネのパーセントを下記の表６に示す。 表６ 溶解した硫酸モルヒネのパーセント 時間 実施例４ 実施例５ １時間 11.9％ 10.2％ ２時間 15.4％ 11.3％ ４時間 28.1％ 12.8％ ８時間 58.3％ 16.4％ 12時間 79.2％ 29.6％ 18時間 92.0％ 58.1％ 24時間 96.6％ 73.2％ １日１回投与される実施例４および５の製剤につい
て、１日２回投与するように設計された市販製品MS Con
tin^TMを用いて、生物学的利用率の試験を行なった。実
施例４および５の製剤は１日１回投与するように設計さ
れている。結果を下記の表７に示し、またグラフにして
図２に示す。 表７ 実施例 AUC T_MAX C_MAX MS Contin^TM 99 2.2 13.0 実施例４−絶食 107 5.9 5.4 実施例４−給食 116 6.9 5.9 実施例５−絶食 136 15.0 3.9 上のデータより、実施例４の製剤は食物の影響のな
い、１日１回投与用として理想的な製剤であることが見
て取れる。実施例５の製剤は、１日または実質的により
長い時間に１回投与するための製剤であろう。

実施例６ 粉末被覆技法を用いて、Glattロータープロセッサー
で、高負荷の硫酸モルヒネを有するビーズを作成した。
製造に先立って、ラクトースを硫酸モルヒネと混合し
た。この点以外は製法は上記の実施例２と同じであっ
た。高負荷ビーズの組成を下記の表８に示す。 表８ 高負荷ビーズ 成分 mg/単位 パーセント（％） 硫酸モルヒネ粉末 30.0 mg 63.3％ 微細含水ラクトース 6.0 mg 12.7％ Povidone C−30 1.25mg 2.6％ 糖ビーズ 7.75mg 16.4％ Opadry 2.37mg 5.0％ 精製水 適量 −− 合計 47.37mg 100.0％ 長期放出性被覆はアクリルポリマー（すなわちEudrag
it^TMRSおよびRL）の混合物を含有する。安定性をさらに
高めるため、Eudragit層とモルヒネ即時放出層との間に
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）の保護被
覆も設けられている。実施例６の持続放出性被覆の処方
を下記の表９に示す。

長期放出被覆および即時放出外被は以下のように施し
た。クエン酸トリエチルおよびタルクを用いて、Eudrag
it RS 30Dを約30分間可塑化する。硫酸モルヒネビーズ
の一回分の量を、1.2mmの噴射ノズルを備えたGlattのWu
rster Insertに入れ、そしてビーズが５％の重量増加を
獲得するまで被覆する。次に、Opadry分散物からなる最
終保護外被をWurster Insertを用いて施す。完了後、ビ
ーズを45℃の乾燥炉で２日間養生する。次に、養生ビー
ズを30mgの強度でゼラチンカプセルに詰めた。次に、養
生ビーズを30mgの強度でゼラチンカプセルに詰めた。

このゼラチンカプセルを溶解試験に付した。溶解試験
は完成品を用いて、USP装置IIにより実施した（Paddle
法）。カプセルを700mlの模倣胃液（酵素を含まない）
中に最初の１時間、100rpmおよび37℃で入れておき、次
に同じ容器に200mlのリン酸緩衝液を添加して900mlの模
倣胃液（酵素を含まない）を作成した。溶解試験の結果
を下記の表10に示す。 表10 時間 溶解した硫酸モルヒネのパーセント １時間 11.7％ ２時間 12.1％ ４時間 22.0％ ８時間 45.3％ 12時間 63.7％ 18時間 81.8％ 24時間 92.5％ 表10に示す溶解試験は、この産物が１日１回の投与に
適するだろうということを示している。

次に、１日２回の投与が承認されている参照標準品
（MS Contin^TM）および１日１回投与用に設計された実
施例６の製剤を用いて、ヒト単回投与量の生物学的利用
率試験を実施した。In vivoにおける結果を下記の表11
に要約する。 表11 群 AUC C_max（ng/ml） T_max（時間） MS Contin錠剤 114 11.6 2.8 実施例６ 141 4.0 12.9 上記のデータは実施例６の製剤が１日１回の投与に適
することを示している。

比較例７ 硫酸モルヒネ高負荷複数回投与ビーズ 粉末被覆法を用いて、Versa Glattのロータープロセ
ッサーで１バッチの硫酸モルヒネ高負荷ビーズを製造し
た。処方は以下の通りである。 表12 成分 量／単位（mg） 硫酸モルヒネH₂O粉末 30mg Povidone 1.25mg 糖ビーズ25/30 7.75mg 精製水 −− Opadry Blue（YS−１−10542A） 2.05mg 合計 41.05mg Povidoneを水に溶かして５％w/wの水溶液を得た。次
に、Opadry Blueを水に溶かして最終フィルム被覆用の1
5％w/wの分散物を得た。ロータープロセッサーに25/30
糖ビーズを入れ、次に粉末フィーダーを用いて硫酸モル
ヒネ粉末をビーズに加え、同時に、ビーズをGlattロー
タープロセッサー中で回転させながらバインダー溶液を
ビーズに噴霧した。作成されたビーズは比較的軟らかか
った。

次にロータープロセッサー中でOpadry Blueの最終保
護外被を施した。

次に、以下の組成物からなる制御放出機能性被覆でビ
ーズを覆った。 表13 成分 量／単位 量／バッチ 硫酸モルヒネ高負荷ビーズ 40.05mg 600.0g Opadry Blue YS−１−10542A 1.35mg 20.2g 精製水 −− 適量 Eudragit RS30D 1.65mg 24.7g クエン酸トリエチル 0.35mg 5.2g 精製水 −− 適量 Opadry Blue YS−１−10542A 2.3mg 34.5g 精製水 −− 適量 合計 46.35mg 694.3g バッチをVersa GlattのWurster Insertを用いて加工
し、45℃乾燥下で２日間養生した。このバッチの溶解性
は以下の通りである。 表14 時間 溶解パーセント １ 4.6 ２ 6.9 ４ 25.6 ８ 58.7 12 78.7 18 94.7 24 102.4 作成されたビーズは砕けやすさの点で不満足で、もろ
く、被覆を施すと、過度の量の微細粒子が生じた。

実施例８ 別の粉末被覆法を用いて、１バッチの硫酸モルヒネ高
負荷ビーズを製造した。処方は以下の通りである。 表15 成分 量／単位 硫酸モルヒネ粉末 54.0 mg 微細含水ラクトース 10.8 mg Povidone 2.25mg 糖ビーズ30/35 50.1 mg 精製水 −− Opadry Blue YS−１−10542A 6.1mg 合計 123.25mg まず硫酸モルヒネ粉末を微細な含水ラクトースと混合
して、高負荷ビーズを調製した。混合後、糖ビーズおよ
び5kgの硫酸モルヒネ／ラクトース混合物をGlattロータ
ープロセッサーに入れた。次にロータープロセッサーを
オンにし、PVP5％溶液をバッチに噴霧した。5kgの硫酸
モルヒネ／ラクトース混合物は集塊を起こすこと無く被
覆される。この手順を用いると、他の方法の手順と比較
して、PVP溶液の噴霧速度を大幅に増大させることが可
能である。いったん5kgの混合物が被覆されたならば、
粉末フィーダーをオンにし、PVP溶液を噴霧しながら粉
末混合物の全てが被覆された時、工程は完了した。

実施例９ 実施例９では、実施例１に概略を記述したのと同じ方
法で、低負荷硫酸モルヒネビーズを製造した。処方は以
下の通りであった。

次に、細孔形成物としての５％PHMCを有するエチルセ
ルロースの持続性放出被覆を施した。Aquacoat^TMとして
知られている、エチルセルロース分散物である市販品を
使用した。

持続性放出被覆は以下のように製造した。

細孔形成物Methocel E5 Premium（HPMC）を分散さ
せ、２％w/w溶液を得るのに十分な水に溶解した。

Aquacoat分散物をクエン酸トリエチルを用いて約30分
間可塑化した。30分後に、HPMC分散物を可塑化Aquacoat
分散物に混合し、さらに15〜30分間混合した。１回分の
仕込み量の硫酸モルヒネビーズを1.2mmの流体ノズルを
備えたUniglatt Wurster Insertに入れた。次に、５％
の重量増加を得るまで、ビーズをAquacoat/HPMC分散物
（95:5の比）でフィルム被覆した。

実施例９で用いた制御放出被覆の処方は、下記の表17
に示す通りである。 表17 成分 量／単位 硫酸モルヒネ基礎ビーズ 210.5mg Aquacoat ECD 30（固体） 10.0mg Methocel E5 Premium 0.5mg クエン酸トリエチル 2.1mg 精製水 適量 Opadry Red YS−１−1841 11.7mg 精製水 適量 合計 234.8mg 持続性放出被覆を施す工程の完了後、被覆ビーズをWu
rster Insertから出し、養生トレーに入れ、60℃／相対
湿度80％の温度／湿度チェンバーで72時間養生した。こ
の養生工程の完了後、LOD4％またはそれ以下まで乾燥
し、次にUniglatt Wurster Insertを用いてOpadry Red
YS−１−1841（15％w/w溶液）からなる最終外被をビー
ズに施した。次に、カプセル充填機を用いて、このビー
ズを硬いゼラチンカプセルに詰め、完成品を得た。

完成品を、USP装置II（Paddle法）による溶解試験に
付した。試験は、100rpm、37℃で、700mlの擬似胃液
（酵素を含まない）に１時間入れ、次に900mlの擬似胃
液（最初の１時間後は酵素を含まない）に入れるもので
あった。

結果は以下の通りである。 表18 時間 溶解したモルヒネのパーセント １ 16.9 ２ 29.6 ４ 52.3 ８ 79.8 12 92.8 18 101.4 24 104.7 実施例10 実施例10では、５％w/w（被覆重量に基づき３％のHPM
Cを細孔形成物として含む）の制御放出被覆を有する硫
酸モルヒネ制御放出性ビーズを調製した。

硫酸モルヒネ制御放出性ビーズは、５％w/w制御放出
被覆および５％HPMC外被を用いて製造した。制御放出被
覆を施す硫酸モルヒネ基礎ビーズを、実施例９に記載の
方法で調製する。次に、制御放出被覆を調製し、ビーズ
の重量増加が５％になるまでこれでビーズを覆う。実施
例10の製剤に関するさらなる情報を、下記の表19に示
す。 表19 成分 量／単位 硫酸モルヒネ基礎ビーズ 210.5mg Aquacoat ECD 30（固体） 10.2mg Methocel E5 Premium 0.3mg クエン酸トリエチル 2.1mg 精製水 適量 Opadry Red YS−１−1841 11.7mg 精製水 適量 合計 234.8mg 使用した製造方法ならびに養生およびカプセル化技法
は、実施例９のものと同じであったが、相違点は実施例
10ではAquacoat/HPMC（97:3）分散物でビーズをフィル
ム被覆したことである。

実施例21と同じ方法で実施した溶解試験の結果を、下
記の表20に示す。 表20 時間 溶解したモルヒネのパーセント １ 17.8 ２ 28.4 ４ 46.7 ８ 73.1 12 86.0 24 99.0 次に、実施例９および10で製造されたカプセルについ
て、MS Continを対照として用いて、ヒト生物学的利用
率試験を実施した。実施例９および10の製剤は１日１回
投与用に設計されていた。この試験では、食物の影響も
調査した。得られた結果の要約を表21に示す。 表21 試験群 AUC T_max C_max 実施例９（95:5,絶食） 93 3.6 7.0 実施例10（97:3,絶食） 101 5.6 5.9 実施例10（97:3,給食） 96 7.8 5.9 MS Contin（絶食） 103 2.3 13.0 実施例10の製剤の生物学的利用率をグラフにして図３
に示す。図は、食物の影響が全く見られないことを示し
ている。

実施例11 即時放出性低負荷コデインビーズ製剤 この実施例では、粉末被覆技法を用いてGlattロータ
ープロセッサーで低負荷ビーズ製剤を調製する。実施例
１の手順にしたがって、水性バインダー溶液を18/20メ
ッシュビーズに噴霧してビーズに粘着性表面を与えるこ
とにより、ビーズを調製する。次に、リン酸コデインUS
P粉末および微細な含水ラクトース粉末のホモジニアス
な混合物よりなる粉末を、ビーズが粘着性になってから
噴霧する。次にビーズを乾燥し、ふるいにかけて適切な
粒径範囲を有する粉末被覆多微粒子産物を得た。リン酸
コデインUSP粉末ビーズの処方を下記の表22に示す。

使用した微細含水ラクトースは、かさ密度が0.56g/ml
で、軽く叩いた時のかさ密度が約0.64g/mlである。リン
酸コデインUSP特殊粉末は、かさ密度が約0.55g/mlであ
る。粉末被覆の完了後、ビーズは30mgのコデイン強度で
ゼラチンカプセルに詰められる。

実施例12〜15 即時放出性低負荷ビーズ製剤 これらの実施例では、実施例11に記載のものと同じ粉
末被覆技法を用いて、Glattロータープロセッサーでさ
らに低負荷ビーズ製剤を調製する。使用する微細含水ラ
クトースはかさ密度が0.56g/mlで、軽く叩いた時のかさ
密度が約0.64g/mlである。

実施例12:アセトアミノフェン−かさ密度約0.42g/ml 実施例13:メトクロプラミドHCl−かさ密度約0.5g/ml 実施例14:硫酸コデインUSP中等度結晶−微細−かさ密度
約0.6g/ml 実施例15:トラマドールHCl−かさ密度約0.42g/ml 各実施例において、粉末被覆の完了後、ビーズはゼラ
チンカプセルに詰められる。

実施例16〜17 長期放出性低負荷ビーズ製剤 これらの実施例では、実施例４〜５の技法を用いて、
実施例11で調製されたリン酸コデインUSP特殊粉末ビー
ズに長期放出被覆が施される。実施例16および17の被覆
の処方を下記の表23に示す。

長期放出被覆は以下のように製造する。

クエン酸トリエチルおよびタルクを用いてEudragit R
S 30Dを約30分間可塑化する。１回の仕込み量のリン酸
コデインUSP特殊粉末ビーズをを1.2mmの噴射ノズルを備
えたGlattのWurster Insertに入れ、そしてビーズがそ
れぞれ５％および８％の重量増加を獲得するまで被覆す
る。次に、Opadry分散物からなる最終保護外被をWurste
r Insertを用いて施す。完了後、ビーズを45℃の乾燥炉
で２日間養生する。次に、養生ビーズを30mgの強度でゼ
ラチンカプセルに詰めた。

上に提供した実施例は、排他的なものではない。当業
者には本発明の他の多くの変法が明らかであろう。そし
て、それらは本発明の請求の範囲に入るものとみなされ
る。例えば、本発明で選択されたモルヒネ塩である硫酸
モルヒネの一部または全部の代わりに、他の製薬上許容
されるモルヒネの塩または複合体を使用しうることが考
えられる。同様に、本発明のモルヒネ製剤に、例えば持
続性放出被覆という形で、持続性放出を与えるために他
の製薬上許容される物質を使用しうることが考えられ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平５−229961（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−2114（ＪＰ，Ａ) 特表 昭62−500660（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/00 - 9/72 A61K 47/00 - 47/48 ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ)

Claims (20)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記のものを含んでなる、治療上有効な作
   用物質の、生物学的に利用可能な即時放出性の多微粒子
   経口投与剤形の医薬組成物： 直径が0.1mmから2.5mmの多数の製薬上許容される不活性
   ビーズで、該ビーズはかさ密度が0.2から0.8g/mlの治療
   上有効な作用物質とかさ密度が0.4から0.9g/mlの微細な
   含水ラクトースとのホモジニアスな混合物によって粉末
   被覆されている。
2. 【請求項２】下記のものを含んでなる、モルヒネの、生
   物学的に利用可能な即時放出性の多微粒子経口投与剤形
   の医薬組成物： 直径が0.1mmから2.5mmの多数の製薬上許容される不活性
   ビーズで、該ビーズはモルヒネまたは製薬上許容される
   その塩とかさ密度が0.4から0.9g/mlの微細な含水ラクト
   ースとのホモジニアスな混合物によって粉末被覆されて
   いる。
3. 【請求項３】治療上有効な作用物質が0.4から0.75g/ml
   のかさ密度を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】微細な含水ラクトースが0.5から0.7g/mlの
   かさ密度を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】治療上有効な作用物質がモルヒネ、アセト
   アミノフェン、メトクロプラミド、リン酸コデイン米国
   薬局方特殊粉末、リン酸コデイン米国薬局方粉末、硫酸
   コデイン米国薬局方中等度結晶−微細、ドキシサイクリ
   ンメタホスフェートナトリウム複合体、トラマドール、
   無水テオフィリン、アミノフィリン米国薬局方、ジクロ
   フェナックナトリウムおよびアスコルビン酸ナトリウム
   からなる群から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成
   物。
6. 【請求項６】多数ビーズの単位用量がモルヒネ硫酸塩に
   基づいて約5mgから約800mgのモルヒネを含む、請求項２
   に記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】投与の0.25〜２時間後に治療上有効な作用
   物質のピーク血漿レベルをもたらす、請求項１に記載の
   医薬組成物。
8. 【請求項８】少なくとも約50％の重量増加までビーズが
   粉末で被覆される、請求項１に記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】粉末で被覆されたビーズが、親水性ポリマ
   ー、アクリルポリマー；アルキルセルロース；セラッ
   ク；ゼイン；水素化植物油；水素化ひまし油；蝋単独ま
   たは脂肪アルコールと組み合わせた蝋；およびこれらの
   うち任意のものの混合物からなる群から選ばれた物質に
   よって覆われている、請求項１に記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】粉末で被覆されたビーズが、米国薬局方
    Paddle法によって100rpmで900mlの水性緩衝液中で、37
    ℃でpH1.6〜7.2で測定した時、１時間後に０から40.0％
    （重量で）放出され、２時間後に５から60％（重量で）
    放出され、４時間後に11から70％（重量で）放出され、
    ８時間後に15から80％（重量で）放出され、12時間後に
    25から85％（重量で）放出され、そして24時間後に65％
    以上放出される溶解速度をin vitroで有し、剤形が少な
    くとも24時間の効果持続を提供する、請求項９に記載の
    医薬組成物。
11. 【請求項１１】約0.4から約0.9g/mlのかさ密度を有する
    微細な含水物を含む有効量の加工補助剤を含んでなる、
    多微粒子の粉末被覆された剤形の医薬組成物。
12. 【請求項１２】多数ビーズが硬いゼラチンカプセルに入
    っている、請求項１に記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】治療上有効な作用物質を含有する粉末被
    覆ビーズの経口投与剤形の医薬組成物の調製方法であっ
    て、 ａ）治療上有効な作用物質を、該治療上有効な作用物質
    の75％から125％のかさ密度を有する微細な含水ラクト
    ースを含有する製薬上許容される不活性な希釈剤と混合
    してホモジニアスな粉末混合物を形成し； ｂ）直径が0.1mmから2.5mmの不活性ビーズに水性バイン
    ダー溶液を噴霧して粘着性の表面を有する該ビーズを提
    供し；そして ｃ）該粘着性ビーズをビーズが少なくとも10％から100
    ％の重量増加を得るまで、前記ホモジニアスな粉末混合
    物で粉末被覆する、 ことを含む方法。
14. 【請求項１４】ｄ）粉末被覆ビーズを乾燥し；そして ｅ）上記粉末被覆ビーズをふるいにかけて、適切な粒径
    範囲を有する粉末被覆多微粒子産物を得る、 工程をさらに含む、請求項13に記載の方法。
15. 【請求項１５】バインダー溶液がポリビニルピロリド
    ン、セルロース、ゼラチン、ゴム、アクリルポリマー、
    澱粉およびこれらのうち任意のものの混合物からなる群
    から選ばれる、請求項13に記載の方法。
16. 【請求項１６】おおわれた粉末被覆球体の有効量を単位
    用量に組み込むことをさらに含む、請求項13に記載の方
    法。
17. 【請求項１７】粉末被覆球体を、親水性ポリマー、アク
    リルポリマー、アルキルセルロース、セラック、ゼイ
    ン、水素化植物油、水素化ひまし油およびこれらのうち
    任意のものの混合物からなる群から選ばれる物質の有効
    量を含有する持続性放出外被でおおい、胃腸管における
    薬剤の12〜24時間にわたる持続性放出をもたらすことを
    さらに含む、請求項13に記載の方法。
18. 【請求項１８】治療上有効な作用物質がモルヒネ、アセ
    トアミノフェン、メトクロプラミド、リン酸コデイン米
    国薬局方特殊粉末、リン酸コデイン米国薬局方粉末、リ
    ン酸コデイン米国薬局方中等度結晶−微細、ドキシサイ
    クリンメタホスフェートナトリウム複合体、トラマドー
    ル、無水テオフィリン、アミノフィリン米国薬局方、ジ
    クロフェナックナトリウムおよびアスコルビン酸ナトリ
    ウムからなる群から選ばれる、請求項13に記載の方法。
19. 【請求項１９】単位用量が治療上有効な作用物質の有効
    な血漿レベルを４時間以上にわたってもたらす、請求項
    16に記載の方法。
20. 【請求項２０】単位用量が治療上有効な作用物質の有効
    な血漿レベルを約24時間にわたってもたらす、請求項16
    に記載の方法。