MXPA03009588A - Un recubrimiento novedoso para una composicion farmaceutica de liberacion sostenida. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion de recubrimiento para recubrir una forma de dosificacion solida de un medicamento, en donde la composicion de recubrimiento controla la liberacion del medicamento, comprendiendo dicha composicion de recubrimiento (a) por lo menos el 50% (p/p) en peso seco de un polimero insoluble en agua, insoluble en un pH acido, basico y neutral, presente en la forma de una dispersion acuosa de latex, (b) un componente no polimerico soluble en agua presente en una proporcion de peso de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50% (p/p) en peso seco del recubrimiento, que tiene un peso molecular menor de aproximadamente 15,000 daltons y una solubilidad en agua en exceso de 5 gramos por 100 gramos de agua a temperatura ambiente y a una presion de 1 atm, siendo organico dicho componente no polimerico soluble en agua y ya sea solido o liquido; dicha proporcion de polimero insoluble en agua al componente no polimerico soluble en agua se encuentra en un rango de aproximadamente 95:5 hasta aproximadamente 1:1, el contenido de solidos en la composicion de recubrimientos se encuentra en un rango de aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 25%, siendo el componente soluble en agua completamente disuelto en la dispersion acuosa de latex. La presente invencion tambien se refiere a un sistema para la liberacion controlada de un medicamento activo que contiene un substrato y un recubrimiento, comprendiendo el substrato una cantidad terapeuticamente efectiva de un medicamento en asociacion con un vehiculo farmaceutico en una forma de dosificacion de unidad solida, siendo recubierto uniformemente el substrato con la composicion de recubrimiento anteriormente mencionada.

Description

UN RECUBRIMIENTO NOVEDOSO PARA UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE LIBERACIÓN SOSTENIDA Campo de la Invención La presente invención se refiere a una formulación de liberación controlada de un agente terapéutico y en particular, a una formulación de liberación sostenida en la cual se proporciona un substrato sólido que contiene el ingrediente activo con un recubrimiento el cual regula la liberación del ingrediente activo. Antecedentes de la Invención En la técnica son bien conocidas las preparaciones farmacéuticas sólidas u otras preparaciones funcionalmente activas, las cuales aseguran una liberación sostenida de los ingredientes activos por un período de tiempo prolongado. Estas composiciones de liberación sostenida están diseñadas para contener concentraciones del ingrediente activo más altas que las formas de dosificación de liberación inmediata convencionales, y están preparadas de un modo tal que efectúan una liberación sostenida o lenta del ingrediente activo dentro del aparato digestivo gastrointestinal de los humanos o animales, por un período de tiempo prolongado. Las formas de dosis de fármacos terapéuticos de liberación sostenida orales sólidos bien absorbidos tienen ventajas inherentes sobre los fármacos de liberación inmediata convencionales. Estas formas de liberación retardada hacen posible reducir el número de dosis del fármaco que va a ser administrada diariamente, facilitando de este modo, el cumplimiento del paciente con el plan de tratamiento descrito por el médico. Además, aseguran una concentración constante del ingrediente activo en el cuerpo y una respuesta sostenida del nivel en la sangre del fármaco. Además, utilizando una formulación de liberación sostenida, la acción terapéutica es efectuada a través de menos fármaco en relación con las formas de dosificación de liberación inmediata convencionales que son absorbidas en el aparato gastrointestinal en un momento determinado, mitigando de este modo, los efectos laterales asociados con un fármaco particular. Proporcionando una liberación lenta y estable del fármaco con el paso del tiempo, los picos de concentración del fármaco absorbidos son mitigados o eliminados efectuando una respuesta más suave y un mayor nivel sostenido en la sangre. Muchas formulaciones de liberación sostenida, especialmente aquellas en forma de tabletas y cápsulas están provistas con un recubrimiento el cual regula la liberación del ingrediente activo. Se han utilizado hasta la fecha varias técnicas de recubrimiento para controlar el índice o el sitio de la liberación del ingrediente activo en la formulación farmacéutica. La Patente Norteamericana No. 4, 01 6,880 otorgada a Theewees, et al . , describe un recubrimiento de liberación sostenida en una tableta que tiene un soluble osmótico en la misma. El recubrimiento tiene una permeabilidad al agua controlada. El fármaco es liberado a través de los pasajes en el recubrimiento formados en los sitios de debilidad estructural del mismo. La tecnología requiere que los pol ímeros sean disueltos en solventes orgánicos, y el recubrimiento es efectuado utilizando solventes orgánicos. Wong et al. , en la Patente Norteamericana No. 4, 765, 989 describe un sistema osmótico que comprende una pared , la cual consiste, por lo menos en parte, de un material semipermeable que rodea un compartimento. El compartimento contiene una composición osmótica que comprende un fármaco, por ejemplo, nifedipina, prazosina, y doxazina, y una segunda y diferente composición osmótica. Un pasaje en la pared conecta la primera composición osmótica con el exterior del sistema. La tecnología requiere que los polímeros sean disueltos en solventes orgánicos y el recubrimiento sea efectuado utilizando solventes orgánicos. La Patente Norteamericana No. 5,840,335 otorgada a Wenzel , et al. , describe un sistema para la liberación controlada de un ingrediente activo en donde el sistema tiene un índice de liberación del ingrediente activo al ambiente de uso previamente determinado, y comprende (a) una caparazón que comprende una pared formada de un material insoluble en agua, el cual es permeable al pasaje de un fluido externo y (b) un núcleo el cual está rodeado por dicha caparazón, comprendiendo el núcleo un agente activo soluble en agua y un adyuvante polimérico soluble, tal como alcoholes polivinílicos, preferentemente con un contexto residual del 6% al 1 8%, y un peso molecular promedio de 20, 000 a 70,000, y un compuesto de celulosa tal como metilcelulosa, metiletilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa, con capacidad de hinchazón ilimitada. La tecnología requiere que los polímeros sean disueltos en solventes orgánicos y el recubrimiento es efectuado utilizando solventes orgánicos. Las Patentes Norteamericanas Nos. 4, 880,631 y 4,886,668 otorgadas a Haslam , et al. , están dirigidas a bombas osmóticas para la liberación controlada de una sustancia activa, diltiazem, L-malato a un ambiente de uso, comprendiendo la bomba (a) un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de diltiazem L-malato, y una cantidad reguladora efectiva de bitartrato de sodio rodeada por una pared insoluble en agua que controla el índice de liberación . El recubrimiento utiliza un polímero permeable al agua pero impermeable a los solutos y un aditivo de formación de poro insensible al pH dispersado a través de la pared . El fármaco es liberado a través del poro seguido por el movimiento del agua debajo del gradiente osmótico a lo ancho de la pared. La tecnología requiere que los polímeros sean disueltos en solventes orgánicos y el recubrimiento es efectuado utilizando solventes orgánicos. Chen, et al. , en la Patente Norteamericana No. 5,736, 1 59 describe una tableta farmacéutica de liberación controlada basada en : (a) un núcleo comprimido el cual contiene: (i) un medicamento; (ii) por lo menos del 23% al 55% en peso, basado en el peso total del núcleo de un agente osmótico soluble en agua; (iii) un enlazador de polímero farmacéuticamente aceptable soluble en agua. (iv) un polímero farmacéuticamente aceptable que se puede hinchar en el agua; (v) un excipiente farmacéutico convencional; y (b) un recubrimiento de membrana alrededor de la tableta del núcleo consistente esencialmente de: (i) un polímero farmacéuticamente aceptable insoluble en agua modificado; (¡i) un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable. La Patente Norteamericana No. 5,458,887 otorgada a Chen, et al., describe una forma de dosis de liberación controlada la cual comprende: (a) un núcleo osmótico que consiste esencialmente de un fármaco y un componente que se hincha en el agua seleccionado del grupo consistente de hidroxipropilmetil celulosa y óxido de polietileno mezclado con el fármaco; y (b) un recubrimiento que comprende un polímero resistente al agua y una cantidad menor de un compuesto farmacéuticamente aceptable no tóxico soluble en agua en una cantidad la cual es suficiente para disolverse en el fluido gastrointestinal y forma una pluralidad de microporos en el exterior de la tableta, siendo el polímero resistente al agua microporoso al pasaje del fluido gastrointestinal . Se crea una trayectoria de liberación del fármaco cuando el material soluble en agua, por ejemplo, cristales de sal, es disuelto cuando llega a ponerse en contacto con el medio acuoso. La tecnología requiere que los polímeros sean disueltos en solventes orgánicos y el recubrimiento es efectuado utilizando solventes orgánicos. Baker, et al. , en el documento RE 33,994 se dirigen a una composición farmacéutica para utilizarla en un ambiente acuoso la cual comprende una formulación que contiene un medicamento farmacéuticamente soluble en agua, un recubrimiento de pel ícula permeable al agua, insoluble al agua, que rodea la formulación y un material de formación de poros soluble en agua particulado dispersado dentro del recubrimiento de película. El recubrimiento es preparado disolviendo la película insoluble en agua en un solvente orgánico y agregándole al mismo el material de formación de poros y un agente modificador de agua, de ser necesario. La Patente Norteamericana No. 5,376,388 otorgada a Eichel , et al. , describe un recubrimiento en donde la permeabilidad es controlada por el índice de hidratación del recubrimiento. U na barrera de difusión que se puede hidratar rodea un núcleo de fármaco soluble en agua y comprende un polímero de formación de película tal como una resina acrílica o etilcelulosa y un aditivo el cual controla el índice de hidratación y la permeabilidad de la barrera de difusión que se puede hidratar, seleccionado del grupo consistente de resinas acrílicas completamente esterificadas que contienen cadenas laterales amina cuaternarias, tensioactivos amónicos lubricantes, plastificadores, materiales inertes solubles en agua, y mezclas de los mismos. El índice de hidratación es controlado por la selección del polímero y los diferentes aditivos. La Patente Norteamericana No. 4,060,598 otorgada a Groppenbácher, et al. , describe tabletas farmacéuticas recubiertas preparadas aplicando un núcleo de material activo, por lo menos una capa de una composición de recubrimiento conformada de una resina sintética acuosa de formación de película en dispersión, y del 2 al 50% en peso de un material soluble en agua o alcalino y posteriormente, permitiendo que se seque la composición del recubrimiento. La tableta recubierta resultante tiene un núcleo rodeado por una matriz porosa continua de resina sintética formada de la dispersión acuosa, la cual es insoluble en agua e insoluble en el aparato gastrointestinal. Los poros de la matriz de resina continua son llenados con un material de particulado discontinúo el cual es soluble en agua o alcalino. En otras palabras, el recubrimiento no es una fase continua. La tableta recubierta inicialmente es hermética al aire y la humedad . Ellos describen que el recubrimiento logra una desintegración rápida y un recubrimiento de desintegración entérico para las tabletas. La Patente Norteamericana No. 5,759, 577 otorgada a Barcomb, describe una tableta medicinal comprimida que comprende un núcleo de tableta y un recubrimiento de azúcar, en donde el azúcar contiene una dosis de esteroide hormonal, un fármaco y una cantidad de control del índice de liberación de esteroides de celulosa microcristalina, y PVP para ayudar en la aplicación del recubrimiento de azúcar. En la Patente de Barcomb, la porción mayor del recubrimiento contiene el azúcar, y una porción menor contiene el fármaco, es decir, la hormona esteroidal , si está presente el PVP. La Patente Norteamericana No. 4,248,856 otorgada a Guley, et al . , describe el uso de un recubrimiento de azúcar en conjunto con un recubrimiento de barrera sobre un núcleo que contiene un medicamento con el objeto de producir la liberación controlada de los farmacéuticos. Más particularmente, la Patente Norteamericana No. 4,248,856 describe una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende un núcleo comprimido que contiene un fármaco, un recubrimiento de sello que rodea el núcleo y un recubrimiento de azúcar que rodea el núcleo recubierto del sello en el mismo. (a) el núcleo comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un fármaco en una cantidad de aproximadamente el 29% hasta aproximadamente el 64% en peso del núcleo, y los polímeros de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y etilcelulosa en una cantidad del 30% hasta aproximadamente el 45% en peso del núcleo; (b) el recubrimiento del sello comprende un material de recubrimiento entérico; y (c) el recubrimiento de azúcar comprende azúcar y una dosis de carga de por lo menos un fármaco contenido en el núcleo en el cual la proporción del fármaco en el recubrimiento de azúcar y el fármaco en el núcleo es de aproximadamente 1 : 1 5 hasta aproximadamente 1 :4.3. Brevemente, muchas de las tecnologías descritas anteriormente y pertenecientes a la técnica anterior tienen una característica común, una membrana de control del índice de liberación que rodea un núcleo. En muchas de las referencias anteriormente mencionadas, la membrana está hecha de polímeros insolubles al agua, y se les agregan varios aditivos en diferentes formas para alterar la permeabilidad de la membrana y controlar el índice de liberación del fármaco. La mayor parte de ellos requieren el uso de solventes orgánicos. Algunos de ellos requieren la presencia de ciertos ingredientes, por ejemplo, ingredientes osmóticos para que funcione la formulación. Sin embargo, a diferencia de los sistemas descritos anteriormente, la presente invención se relaciona con una composición de recubrimiento nueva y novedosa. En la composición de recubrimiento novedosa de la presente invención, el polímero insoluble está presente en una forma de dispersión acuosa y la permeabilidad, así como la resistencia de la membrana, son ajustadas utilizando una cantidad apropiada de un ingrediente inerte soluble en agua de peso molecular bajo, el cual es dispersado de manera homogénea en la dispersión acuosa. Tal y como se describirá más adelante, la composición de recubrimiento de la presente invención tiene varias ventajas sobre las composiciones de recubrimiento descritas en la técnica anterior o las que se usan comercialmente. Sumario de la Invención Por consiguiente, la presente invención se refiere a un sistema para la liberación controlada de un agente activo que comprende un núcleo y un recubrimiento de dicho núcleo, comprendiendo el núcleo el ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y comprendiendo el recubrimiento una mezcla homogénea de: (a) un polímero insoluble el cual es insoluble en soluciones acuosas ácidas, con un pH ácido neutral y básico, pero la cual está presente en una dispersión acuosa de látex, estando presente el polímero en por lo menos e l 50% del peso seco del recubrimiento; (b) un compuesto no polimérico soluble en agua de bajo peso molecular presente en cantidades en un rango desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 50% del peso seco del recubrimiento, teniendo el compuesto no polimérico un peso molecular menor de aproximadamente 1 5,000 daltons y siendo sustancialmente soluble en agua a una temperatura de 25°C, y una presión de 1 atm , dicho componente soluble en agua es disuelto en una dispersión de látex y dispersado de manera homogénea en la misma. La presente invención también se refiere a una composición de recubrimiento para recubrir una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica y controlar la liberación del ingrediente activo de la misma, comprendiendo el recubrimiento la mezcla homogénea definida anteriormente. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método de tratamiento para un paciente con un fármaco liberable en el tiempo que se puede administrar oralmente, el cual comprende: la administración al paciente del fármaco administrable oralmente de liberación con el tiempo, que comprende una composición del fármaco descrita anteriormente. La presente invención también se refiere a un método de preparación de un farmacéutico de liberación sostenida el cual comprende el recubrimiento del medicamento con un recubrimiento descrito anteriormente. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1, compara gráficamente el índice de disolución de una tableta de Verapamil en agua sin un recubrimiento y con un recubrimiento preparado de acuerdo con la presente invención. La figura 2, muestra gráficamente la diferencia en el índice de disolución de una tableta de Glipizida, la cual es altamente insoluble en agua, sin un recubrimiento y con dos composiciones de recubrimiento diferentes preparadas de acuerdo con la presente invención. La figura 3, ilustra gráficamente la diferencia en el índice de disolución de una tableta de Tramadol sin un recubrimiento y con dos composiciones de recubrimiento diferentes preparadas de acuerdo con la presente invención. Descripción Detallada de la Invención La composición de recubrimiento de la presente invención puede ser utilizada para recubrir varios núcleos o substratos que contienen el ingrediente activo tal como tabletas, esferoides (o gránulos), microesferas, semillas, pelets, o sistemas de partículas múltiples, con el objeto de obtener una liberación controlada deseada del ingrediente activo. Los gránulos, esferoides, pelets, y similares pueden estar presentes en una cápsula y en otra forma de dosis adecuada. Las tabletas pueden ser formadas de manera adecuada tales como redondas, ovaladas, bicóncavas, hemisféricas o de cualquier forma poligonal, tal como cuadrada, rectangular, pentagonal y similares. Los núcleos contienen el medicamento o el agente terapéuticamente activo, el cual es administrado al paciente, por ejemplo, un animal y más preferentemente un mamífero. Por mamífero, se da a entender un vertebrado de la clase de mamíferos que se caracteriza por la posesión de cabello y glándulas mamarias. Los ejemplos incluyen entre otros, perro, gato, caballo, cerdo, cabra, vaca, seres humanos y similares. Las especies preferidas de mamíferos a las cuales va a ser administrada la formulación de liberación sostenida de la presente invención es el hombre. El término "liberación sostenida" y "liberación controlada" están siendo usados de manera intercambiable. Tal y como se usan en la presente descripción, ellos se refieren a la liberación del ingrediente activo en un índice en que los niveles en la sangre son mantenidos dentro del rango terapéutico pero debajo de los niveles tóxicos por un período de tiempo prolongado, por ejemplo, de 4 a 24 horas o todavía más largo. El término "biodisponibilidad" como se usa en la presente descripción se refiere al grado hasta el cual el ingrediente activo del fármaco es absorbido de la formulación farmacéutica y está disponible en el sitio de acción del fármaco. Las formulaciones de recubrimiento de la presente invención tienen la capacidad de producir una película de cadena fuerte que es lisa y elegante y que rodea el núcleo de una manera substancialmente uniforme o completamente uniforme. La composición de recubrimiento de la presente invención no es tóxica, tiene la capacidad de soportar pigmentos y otros aditivos inertes de recubrimiento. El primer componente del recubrimiento es un polímero ¡nsoluble en agua. Es insoluble en agua a una temperatura de 25°C y una presión de 1 atm. Más específicamente, es insoluble o substancialmente insoluble en una solución acuosa en un pH ácido, neutral o básico a una presión de 1 atm y a temperatura ambiente. Por "insoluble substancialmente en una solución acuosa en pHs ácidos, neutrales o básicos", significa que el polímero es substancialmente ¡nsoluble en solución acuosa, independientemente del pH . Por lo tanto, su solubilidad en una solución acuosa es independientemente del pH . El compuesto polimérico no es soluble en los fluidos gastrointestinales. El término "independientemente del pH" como se usa en la presente descripción significa que la permeabilidad en agua del mismo y de ahí su capacidad para liberar los ingredientes farmacéuticos, no es una función del pH y/o es solamente ligeramente dependiente del pH. Por consiguiente, las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención tienen la capacidad de liberar el ingrediente activo en un índice controlado el cual depende de factores fisiológicos, tales como el pH, el cual puede variar de un sujeto a otro y puede variar de momento en momento para un sujeto particular. El polímero insoluble es un polímero no tóxico farmacéuticamente aceptable, substancialmente insoluble en medios acuosos, por ejemplo, agua, independientemente del pH del mismo. Por lo tanto, es insoluble en el fluido gástrico, por ejemplo, en pHs menores de 4 y es insoluble en el fluido intestinal, por ejemplo en pHs entre 6.0 y 7.5 y en diferentes pHs entre 6.0 y 7.5 y en varios pHs entre 4 y 6 a una temperatura de 25°C. También es insoluble en agua en pHs mayores de 7.5 a una temperatura de 25°C. El polímero puede ser éter de celulosa, éster de celulosa, o éter-éster de celulosa, por ejemplo, un derivado de celulosa en el cual (a) parte de los grupos hidroxi del esqueleto de celulosa son substituidos por grupos alquilo, de preferencia que contienen de 1 a 10 átomos de carbono, y más preferentemente, por grupos alquilo inferior (por ejemplo, grupos alquilo que contienen de 1 a 6 átomos de carbono) o (b) los grupos hidroxi son substituidos por alcanoilo inferior, es decir, C-alquilo, en donde alquilo es tal y como aquí se define. flll O En vista del requerimiento de que el polímero insoluble es substancialmente insoluble tanto en los fluidos gástricos como intestinales, esos derivados de celulosa que tienen un número mínimo de substituyentes hidrofílicos son los preferidos. Los ejemplos incluyen etilcelulosa, acetilcelulosa, nitrocelulosa y similares. Otros ejemplos de los polímeros insolubles incluyen lacas, y polímeros de éster acrílico y/o metacrílicos, polímeros o copolímeros de acrilato o metacrilato que tienen un contenido bajo de amonio cuaternario, o una mezcla de los mismos y similares. Otros ejemplos de los polímeros insolubles incluyen EUDRAGIT RS ®, el cual es un formador de película insoluble en agua basado en un éster de ácidos acrílicos neutrales que se pueden hinchar con una pequeña proporción de cloruros de trimetilamonioetil metacrilato, siendo la proporción molar de los grupos amonio cuaternario al grupo éster neutral de 1:40 (-25 meg/100g); EUDRAGIT RL®, el cual también es un formador de película insoluble en agua que se puede hinchar basado en ésteres neutrales de ácido metacrílico con una pequeña porción de cloruro de trimetilamonioetil metacrilato, siendo la proporción molar de los grupos amonio cuaternarios a los grupos éster neutrales de 1:20 (correspondiendo a aproximadamente 50meg/100g); EUDRAGIT NE®, el cual es un éster neutral de ácido metacrílico sin grupo funcional alguno que forma una película insoluble en agua y similares. Los polímeros insolubles preferidos útiles en la presente invención incluyen ésteres de polivinilo, acétales de polivinilo, ésteres de ácido poliacrílico, copolímeros de butadieno estireno y similares. Los polímeros insolubles en agua más preferidos utilizados en la presente invención son etilcelulosa, acetato de polivinilo, acetato de celulosa y etilcelulosa es el polímero insoluble más preferido. El polímero insoluble se encuentra en la forma de una dispersión acuosa de látex. El término "dispersión de látex" significa una dispersión de resina sintética en agua. Es una dispersión lechosa durable de partículas sólidas del pol ímero insoluble en agua que tiene un tamaño de partícula promedio de 0.2 a 3 mieras. Es s i mil a r al látex de hule natu ral . Se pueden util iza r co mo la dispersión de resina sintética acuosa para la composición de recubrimiento de acuerdo con la presente invención , cualquiera de los formadores de película poliméricos insolubles farmacológicamente compatibles descritos anteriormente. Por lo tanto, por ejemplo, se puede utilizar como dispersiones acuosas cualquiera de los polímeros insolubles anteriormente mencionados, incluyendo dispersiones de látex de ésteres de polivinilo, acétales de polivinilo, ésteres de ácido poliacrílico, éteres de celulosa , ésteres de celulosa, copolímeros de butadieno-estireno, y polímeros de metacrilato y acrilato y similares. Es más preferido que los polímeros insolubles en agua sean seleccionados del grupo consistente de etilcelulosa, acetato de polivinilo y acetato de celulosa, pero en la forma de una dispersión de látex. Y es más preferido todavía que la etilcelulosa sea en una dispersión de látex.

Las dispersiones de látex de etil celulosa adecuadas incluyen aquellas que se consiguen bajo los nombres comerciales AQUACOAT ECD-30® en FMC Corporation (Philadelphia, EUA) y SURELEASE® que se consigue en Colorcon (West Point, PA). El AQUACOAT® es una dispersión polimérica acuosa de etilcelulosa que contiene sulfato laurilo de sodio y alcohol cetílico mientras que el SURELEASE® es una dispersión acuosa polimérica de etilcelulosa y contiene sebacato dibutilo, ácido oleico, agua amoniatada y sílice fundida. Tal y como se indicó anteriormente, el polímero insoluble comprende por lo menos el 50% en peso seco del recubrimiento. Más preferentemente, está presente en una cantidad del 50% al 95% en peso seco del recubrimiento. Más preferentemente, el polímero insoluble está presente en por lo menos aproximadamente el 60% en peso seco del recubrimiento. Por lo tanto, se prefiere que el polímero insoluble esté presente en una cantidad en un rango de aproximadamente el 60% en peso seco hasta e incluyendo aproximadamente el 90% en peso seco del recubrimiento y más preferentemente desde e incluyendo aproximadamente el 70% en peso seco hasta e incluyendo aproximadamente el 80% en peso seco del recubrimiento. Las dispersiones acuosas pueden ser producidas mediante técnicas conocidas en el arte, tales como por técnicas conocidas de polimerización de emulsión. El segundo componente del recubrimiento es un compuesto soluble en agua el cual tiene un peso molecular de 15,000 daltons o menor y más preferentemente menos de aproximadamente 10,000 daltons, y aún más preferentemente menos de aproximadamente 2000 daltons y todavía más preferentemente menos de aproximadamente 1000 daltons. El peso molecular del compuesto soluble en agua es de por lo menos aproximadamente 40 y más preferentemente por lo menos de aproximadamente 50. Los pesos moleculares preferidos del componente soluble se encuentran en un rango desde 50 hasta aproximadamente 1000 daltons. El compuesto soluble en agua es soluble en agua pero no es soluble en el polímero. Tiene una solubilidad en agua mayor de 1 gramo por 100 gramos de agua a temperatura ambiente y a una presión de 1 atm. Es un compuesto orgánico. Preferentemente es un sólido, pero también puede ser un líquido. Los ejemplos incluyen azúcares, aminoácidos, agentes de volumen, tales como polidextrosa, ácidos orgánicos, y sales de los mismos, glicerina, glicoles y similares. Los ejemplos preferidos incluyen monosacáridos, disacáridos, tales como lactosa, o sacarosa, glicerina, propilénglicol, o sales de los mismos, alcoholes de azúcar, polidextrosa y similares. Tal y como se usa en la presente descripción, los monosacáridos contienen de 3 a 6 átomos de carbono e incluyen aldosas y hexosas. Los ejemplos de los monosacáridos incluyen gliceraldehídos, eritrosa, treosa, ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, alosa, altrosa, glucosa, mañosa, idosa, galactosa, talosa, eritrulosa, ribulosa, xilulosa, psicosa, fructosa, sorbosa, tagatosa, y similares. Los monosacáridos pueden existir ya sea como isómero D ó L, au nque se prefiere el isómero D. Los ejemplos de los disacáridos utilizados en la polimerización incluyen maltosa, lactosa , sacarosa y similares. Los agentes solubles en agua de peso molecular bajo más preferidos son azúcares, especialmente lactosa y más especialmente sacarosa. Se prefiere que el componente soluble en agua de bajo peso molecular sea de naturaleza no iónica debido a que las altas concentraciones de material iónico pueden ocasionar la fluorescencia de la dispersión de látex, la cual puede hacer que no se pueda utilizar. El agente soluble en agua de peso molecular bajo está presente en una cantidad de por lo menos el 5% (p/p) del peso seco del recubrimiento y no mayor de aproximadamente el 50% del peso seco del recubrimiento (p/p). Más preferentemente, está presente en una cantidad desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 40% del recubrimiento (peso seco) y más preferentemente de aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 30% del recubrimiento (peso seco). Además, la proporción del peso seco del polímero insoluble al componente no polimérico soluble en agua de bajo peso molecular es mayor que o igual a 1 : 1 , y más preferentemente se encuentra en un rango de aproximadamente 1 1 :9 hasta aproximadamente 9: 1 y aún más preferentemente de aproximadamente 1 3:7 hasta aproximadamente 17:3 y aún más preferentemente de aproximadamente 7:3 hasta aproximadamente 8:2. El componente soluble es completamente soluble en la dispersión acuosa que contiene el pol ímero insoluble. Es crítico que el componente soluble sea substancialmente y de preferencia, completamente soluble en la dispersión del recubrimiento. Al momento de la formación del recubrimiento, el componente soluble es dispersado de manera uniforme en la composición de recubrimiento. Es crítico que la dispersión de látex y por lo tanto, la composición de recubrimiento sea basada en agua con el objeto de disolver completamente el ingrediente soluble en agua. Por lo ta nto , los po ros de la m atriz de l a co m posició n de recubrimiento de la presente invención no contienen materiales particulados discontinuos. La composición de recubrimiento de la presente invención se encuentra en una fase continua. La composición de recubrimiento contiene por lo menos aproximadamente el 5% de sólidos siendo el resto agua antes de su aplicación a la forma unitaria de dosis sólida. Más preferentemente, la composición de recubrimiento contiene desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 25% de sólidos, y más preferentemente desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 1 5% (p/p). Además del polímero insoluble en agua en la dispersión de látex, el componente soluble en agua, y el agua, la composición de recubrimiento puede contener también otros aditivos que se encuentran normalmente en los recubrimientos utilizados en la técnica farmacéutica. Estos incluyen plastificadores, agentes de humedecimiento generalmente usados en composiciones farmacéuticas, lubricantes, agentes colorantes, agentes de ocultamiento de sabor, generalmente utilizados en las composiciones farmacéuticas y similares. Los agentes de coloración son agregados para proporcionar elegancia y distinción al producto. Los ingredientes adecuados para proporcionar color a la formulación incluyen dióxido de titanio y pigmentos de color, tales como pigmentos de óxido de hierro, FD&C Amarillo No. 6, FD&C Rojo No. 2, FD&C Azul No. 2, lacas de alimentos y similares. Si están presentes, están presentes en cantidades en un rango desde aproximadamente el 0.1% hasta aproximadamente el 20% en peso seco del recubrimiento (p/p) y más preferentemente menos de aproximadamente el 3% en peso seco (p/p). El plastificador puede ser seleccionado de aquellos plastificadores utilizados normalmente en las composiciones de recubrimiento de productos farmacéuticos. Los ejemplos incluyen dietilftalato, citrato trietilo, citrato trietilacetilo, triacetina, tributilcitrato, polietilénglicol, glicerol, aceites vegetales y minerales, maltodextrina y mezclas de los mismos, y similares. Deberá quedar entendido que el plastificador utilizado puede ser dictado en gran parte por el polímero utilizado en la composición de recubrimiento. Los plastificadores pueden estar presentes en el recubrimiento en cantidades en un rango de aproximadamente el 0.01% hasta aproximadamente el 25% en peso y más preferentemente de aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 1 5% en peso basado en el peso seco del recubrimiento. La capa de recubrimiento puede incluir opcionalmente un lubricante. Los ejemplos de los lubricantes adecuados incluyen talco, estearato de calcio, dióxido coloidal de silicón, glicerina, estearato de magnesio, estearato de aluminio o mezclas de cualquiera dos o más de los anteriores, y similares. Si está presente, el lubricante está presente en cantidades en un rango de aproximadamente el .01 % hasta aproximadamente el 1 0% en peso seco del recubrimiento. El recubrimiento es preparado por técnicas reconocidas en el arte. El polímero insoluble en la dispersión de látex es preparado ya sea comercialmente o es preparado utilizando técnicas conocidas de polimerización de emulsión. Es mezclado con el compuesto orgánico soluble en agua , y agua adicional, si se desea una dilución adicional hasta que el compuesto inorgánico soluble en agua quede completamente disuelto en la dispersión de recubrimiento, por ejemplo, dispersado de manera uniforme en la dispersión de recubrimiento. La dispersión de recubrimiento es preparada disolviendo en agua el ingrediente soluble en agua y agregando la dispersión de látex en el polímero insoluble al mismo y luego mezclando los dos juntos hasta que el ingrediente soluble en agua sea disuelto completamente en la dispersión acuosa. Alternativamente, la dispersión de recubrimiento es preparada agregando agua a la dispersión de látex del polímero insoluble y luego disolviendo el componente soluble en agua en la dispersión diluida. De cualquier modo que se haga, la dispersión de recubrimiento tiene un contenido de sólidos en un rango de aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 25% en peso, preferentemente de aproximadamente el 1 0% hasta aproximadamente el 20% , y más preferentemente de aproximadamente el 1 0% hasta aproximadamente el 15% p/p de la dispersión acuosa. De cualquier modo que se haga, los ingredientes opcionales restantes son agregados entonces y mezclados hasta que se disuelvan completamente o hasta que se lleguen a disolver los componentes opcionales adicionales. El recubrimiento es aplicado al núcleo tal y como se describe más adelante. Se pueden utilizar una amplia variedad de agentes terapéuticamente activos en conjunto con la presente invención. Los ejemplos incluyen antiácidos, substancias anti-inflamatorias, dilatadores coronarios, dilatadores cerebrales, vasodilatadores periféricos, anti-invectivos, psicotrópicos, antimaníacos, estimulantes, anti-histaminas, laxantes, descongestionantes, vitaminas, sedantes gastrointestinales, preparaciones contra la diarrea, y fármacos contra las anginas, vasodilatadores, antiarrítmicos, fármacos anti-hipertensivos, vasoconstrictores y tratamientos para la migraña, anti-coagulantes, fármacos anti-trombóticos, analgésicos, anti-piréticos, hipnóticos, sedantes, anti- eméticos, anti-nauseas, anti-convulsivos, fármacos neuromusculares, agentes hiper e hipoglucémicos, preparaciones para la tiroides y anti-tiroides, diuréticos, anti-espamódicos, relajantes uterinos, aditivos minerales y nutricionales, fármacos contra la obesidad, fármacos anabólicos, fármacos eritropoyéticos, anti-asmáticos, broncodilatadores, expectorantes, supresores de tos, fármacos mucolíticos y anti-uricémicos, y similares. Los ingredientes activos típicos incluyen sedantes gastrointestinales, tales como metoclopramida y bromuro de propantelina; antiácidos tales como trisilicato de aluminio, hidróxido de aluminio y cimetidina; fármacos anti-infl a mato ri os ta les co m o fe n il b utazo n a , i n d o meta ci n a , n a p roxen , ibuprofen , fluriprofen, diclorofenac, dexametasona, prednisona y prednisolona, fármacos vasodilatadores coronarios tales como trinitrato de glicerilo, dinitrato de ¡sosorbide, y tetranitrato de pentaeritritol ; vasodilatadores periféricos y cerebrales, tales como solocidilum , vincamina, oxalato de naftidrofuril , co-dergocrina mesilato, ciclandelato, papaverina, ácido nicotínico; substancias antiinfecciones tales como estearato de eritromicina, cefalexina, ácido nalidíxico, clorhidrato de tetraciclina, ampicilina, flucloxacilina sódica, mandelato de hexamina, e hipurato de hexamina; fármacos neurolépticos tales como flurazepam, diazepam, temazepam, amitriptilina, dioxepina, carbonato de litio, sulfato de litio, clorpromazina, tioridazina, trifluoroperazina, flufenazina, piperotiazina, haloperidol , clorhidrato de maprotilina, imipramina y desmetilimipramina, estimulantes nerviosos centrales tales como efedrina de metilfenidato, epinefrina, isoproteronol , sulfato de anfetamina y clorhidrato de anfetamina; fármacos anti-histamínicos tales como difenhidramina, difenilpiralina, clorfenitamina y bromfeniramina; fármacos laxantes tales como bisacodil e hidróxido de magnesio; sulfosuccinato de sodio dioctilo, suplementos nutricionales tales como ácido ascórbico, alfa tocoferol , tiamina y piridoxina; fármacos anti-espamódicos tales como diciclomina y difenoxilato; fármacos que afectan el ritmo del corazón tales como verapamil , nifedipina, diltiazem , procainamida, disopiramida, tosilato de bretilio, sulfato de quinidina y gluconato de quinidina; fármacos uti l izad os en el tratamiento de la hipertensión tales como clorhidrato de propanolol, monosulfato de guanetidina, metildopa, clorhidrato de oxprenolol, captopril e hidralazina; fármacos utilizados en el tratamiento de la migraña tales como ergotamina; fármacos que afectan la capacidad de coagulación de la sangre tales como ácido epsilon aminocaproico y sulfato de protamina; fármacos analgésicos tales como ácido acetilsalicílico, acetaminofen , tramadol , fosfato de codeína, sulfato de codeína, oxicodona, tartrato de dihidrocodeína, oxicodeinona, morfina, heroína, nalbufina, tartrato de butorfanol , clorhidrato de pentazocina, ciclazacina, petidina, buprenorfina, y ácido mefenámico; fármacos anti-epilépticos tales como fenitoina sódica y valproato sódico; fármacos neuromusculares tales como dantrolona sódica; substancias utilizadas en el tratamiento de la diabetes tales como tolbutamida, glipisida , disbenasa, glucagon e insulina; fármacos utilizados en el tratamiento del mal funcionamiento de la glándula tiroides tales como triyodotironina, tiroxina y pro piltiouracil; fármacos diuréticos tales como furosemida, clortalidona, hidroclorotiazida, espironolactona y triamtereno; la ritodrina fármaco relajante uterino; supresores de apetito tales como clorhidrato de fenfluramina, fentermina y clorhidrato de dietilproprion; fármacos anti-asmáticos y broncodilatadores tales como aminofilina, teofilina, salbutamol , sulfato de orciprenalina y sulfato de terbutalina; fármacos expectorantes tales como guaifenesina; supresores de la tos tales como dextrometorfan y noscapina; fármacos mucolíticos tales como carbocisteína; antisépticos tales como cloruro de cetilpiridinio, tirotricina y clorhexidina; fármacos descongestionantes tales como fenilpropanolamina y pseudoefedrina; fármacos hipnóticos tales como dicloralfenazona y nitrazepam; fármacos anti-nauseas; fármacos hemopoyéticos tales como sulfato ferroso, ácido fólico, gluconato de calcio; fármacos uricosúricos tales como sulfinpirazona, alopurinol y probenecida. Los medicamentos están presentes en cantidades farmacéuticamente efectivas. Se prefiere que el medicamento esté presente en cantidades en un rango desde el 0.5% hasta aproximadamente el 90% en peso seco de la forma de dosis unitaria.

El ingrediente activo está asociado con un vehículo farmacéutico en el núcleo. Estos incluyen lubricantes, excipientes, tales como plastificadores y rellenadores, y similares. También pueden estar presentes rellenadores tales como maltodextrina, azúcar, lactosa, y celulosa microcristalina . Ellos de preferencia están presentes en cantidades en un rango de aproximadamente el 2% hasta el 70% en peso del vehículo, y más preferentemente en un rango de aproximadamente el 1 0% hasta aproximadamente el 50% del veh ículo, y aún más preferentemente en un rango de aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 40% en peso del vehículo. U n experto en la técnica comprende que los excipientes, por ejemplo, los rellanadores o plastificadores tienen varias funciones en la composición farmacéutica. Por ejemplo, estos pueden ser agregados para aumentar las características de la formación de tabletas, o aumentar el volumen de la composición farmacéutica. Se encuentra dentro del conocimiento de un experto en la técnica determinar la cantidad de excipientes que va a ser agregada y el objetivo que desea realizar agregando el mismo. Las cantidades aquí proporcionadas para los rellenadores, deberán quedar entendidas como modalidades preferidas. También pueden ser utilizados generalmente otros ingredientes opcionales, los cuales son utilizados en productos farmacéuticos, ya sea en el núcleo o en la composición de recubrimiento tales como agentes colorantes, conservadores (por ejemplo, metil parabeno), edulcorantes artificiales, saborizantes, antl-oxidantes y similares. Si la forma de dosificación por unidad está en la forma de un gránulo , entonces el gránulo se prepara a través de técnicas conocidas en el arte. En un gránulo, el ingrediente activo que se encuentra en una solución o suspensión se hace en capas en las primeras partículas, por ejemplo, un substrato el cual es preferentemente una esfera, cuenta o semilla. Las primeras partículas o semillas pueden ser cualquier material granular que no se puede desmenuzar que fluye libremente, tal como sacarosa o lactosa o pueden ser cristales del ingrediente activo que sirven como las primeras semillas. Preferentemente, es una esfera de azúcar o almidón que tiene un diámetro promedio desde aproximadamente 0.5 mm hasta aproximadamente 1.5 mm. Además del ingrediente activo o fármaco, el gránulo también contiene preferentemente un enlazador. El enlazador promueve la adhesión del fármaco a las cuentas y está presente en cantidades de enlace efectivas. Preferentemente, el agente de enlace está presente en cantidades desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 45% en peso del elemento del núcleo, y más preferentemente desde aproximadamente el 0.1% hasta aproximadamente el 20% en peso, y más preferentemente desde aproximadamente el 3% hasta aproximadamente el 15% en peso, con base en el peso total del elemento del núcleo. El agente de enlace puede ser cualquier tipo adecuado utilizado en las artes farmacéuticas. Los enlazadores adecuados pueden ser seleccionados de polivinil-pirrolidina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, azúcares (por ejemplo, glucosa), acacia, sodio de carboximetilcelulosa, dextrina, etilcelulosa, gelatina, almidón gelatinizado previamente, aldinato de sodio, zeina y similares o mezclas de los mismos. El agente de enlace puede abastecerse en la forma de una solución de gran ulación. Se puede incluir un solvente acuoso u orgánico. Se pueden utilizar como solventes metanol, etanol o mezclas de los mismos. Además del ingrediente activo y el enlazador que promueve la adhesión del fármaco a las primeras semillas, el núcleo también puede contener antiadherentes que evitan o minimizan la ag lomeración durante el proceso de elaboración de capas, y otros ingredientes activos tales como los descritos anteriormente. El ingrediente activo que se encuentra en el núcleo puede ser asociado con un agente de hinchazón conocido en la técnica. Los materiales de polímero que se pueden hinchar pueden ser de manera adicional, hidrogeles que se hinchan y retienen una cantidad significativa de agua. Los hidrogeles poliméricos (los cuales pueden ser reticulados o no reticulados) se hinchan o expanden en forma significativa en el agua, exhibiendo normalmente un incremento en el volumen de 2 a 50 veces o más. Los polímeros reticulados se hincharán y no se disolverán ; los polímeros no reticulados se pueden disolver después de la hinchazón, aunque no es necesaria la disolución subsecuente. Los ejemplos de polímeros que se pueden hinchar útiles en la formulación de la presente invención , incluyen : polímeros de polimetacrilato y poliacrilato reticulados derivados con hidroxialquilo y/o grupos funcionales ionizables ácidos o base, y sus formas de sal respectivas, alcoholes de polivinilo reticulados y pirrolidona de polivinilo; poli(óxido de et¡leno)s; polimetacrilamidas y poliacrilamidas; hidroxipropilcelulosa reticulada, hidroxipropilmetilcelulosa reticulada de copolímero de injerto de almidón, dextranos y agarosa reticulados, y celulosa microcristalina; carboximetilamida; y polielectrólitros. Los polímeros que se pueden hinchar en agua, farmacéuticamente adecuados incluyen óxido de polietileno que tiene un peso molecular de 100,000 a 5,000,000; poli(hidroxialquil metacrilato) que tiene un peso molecular desde 30,000 hasta 5,000,000; alcohol, poli(vinilo), que tiene un residuo de acetal inferior, el cual está reticulado con glioxal, formaldehído o glutaraldehído que tiene un grado de polimerización de desde 200 hasta 30,000; una mezcla de metilcelulosa, agar reticulado y carboximetilcelulosa; un copolímero que se puede hinchar en agua no soluble en agua producido a través de la formación de una dispersión de un copolímero finamente dividido de anhídrido maleico con estireno, etileno, propileno, butileno o isobutileno reticulado con de 0.001 hasta 0.5 moles de un agente de reticulación saturado de un agente de reticulación saturado por mol del anhídrido maleico que se encuentra en el copolímero; polímeros carboxi ácidos Carbopol® que tienen un peso molecular desde 450,000 hasta 4,000,000; poliacrilamidas Cianamer®; polímeros de anhídrido de indeno-maleico que se pueden hinchar en agua reticulados; ácido poliacrílico Goodrite® que tiene un peso molecular de 80,000 a 200,000; copolímeros de injerto de almidón; polisacáridos de polímero de acrilato Aqua-Keeps® compuestos a partir de unidades de glucosa condensadas tales como poliglucanreticulado con diéster y similares. En las Patentes Norteamericanas No. 3,865, 1 08; 4,207, 893 las cuales están incorporadas a la presente invención como referencia, se describen otros polímeros que forman hid rogeles. Los polímeros que se pueden hinchar en agua farmacéuticamente aceptables se pueden emplear en una cantidad efectiva que controlará la hinchazón del núcleo de la tableta. Estas cantidades generalmente fluctuarán desde aproximadamente el 3% hasta aproximadamente el 25% en peso, preferentemente desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 20% en peso con base en el peso del núcleo. La composición de recubrimiento de la presente invención se recubre sobre el núcleo que contiene un fármaco en cualquier forma de dosificación por unidad oral convencional , tal como una tableta, cápsula, pildora, gránulo o polvo para formar la preparación deseada. La composición de recubrimiento de la presente invención, recu bre el elemento del núcleo central utilizando métodos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, la composición de recubrimiento de la presente invención puede recubrir el núcleo central en una cama o charola fluidizada. Otros ejemplos incluyen rociar o pintar la suspensión de la composición de la presente invención sobre la formulación; y sumergir la suspensión del elemento del núcleo de la composición de recubrimiento de la presente invención. Como alternativa, la composición de recubrimiento de la presente invención se aplica al elemento del núcleo, por ejemplo , los granulos del fármaco , en un recubridor de rocío con fondo de cama de fluidos, teniendo los granulos suspendidos en una corriente de aire, y rociando una dispersión acuosa de la composición de recubrimiento. Se pueden emplear varios aparatos de recubrimiento convencionales para facilitar esto, incluyendo por ejemplo, un aparato de recubrimiento de cama fluidizada centrífuga, un aparato de recubrimiento con charola, o un aparato de recubrimiento de granulación de cama fluidizada. En los procesos descritos en la presente invención , quedará entendido que durante el recubrimiento del núcleo y/o después de que el núcleo se recubre completamente, el solvente, por ejemplo, el agua se elimina a través de técnicas conocidas para los expertos en el arte, tal como, mediante técnicas de secado o curación y similares. Tal como se utiliza la presente invención , el término "recubrimiento" o "recubrir" o sinónimos de los mismos, incluye tanto el proceso de aplicación de la composición de recubrimiento de la presente invención al núcleo, como la eliminación concomitante de un solvente, por ejemplo, agua, a través de técnicas conocidas para los expertos en el arte, por ejemplo, a través de procesos de secado o curación del mismo, en donde se elimina substancialmente todo el solvente, por ejemplo, agua, que se encuentra en la composición de recubrimiento. En un ejemplo, la capa de recubrimiento se aplica al núcleo activo utilizando un recubridor de rocío con fondo WURSTER hasta que se obtenga el espesor de recubrimiento deseado. Un sistema de cama fluidizada Wurster es uno en el cual se rocía un chorro de aire, inyectado desde abajo, por lo que fluye el material del núcleo y se efectúa el secado en tanto que se recubre. Posteriormente los núcleos activos recubiertos son secados bajo condiciones efectivas para secado, por ejemplo, en un horno o por medio de gas en una cama fiuidizada bajo las condiciones descritas anteriormente. Como alternativa, el recubrimiento, se puede aplicar al núcleo activo utilizando una charola de recubrimiento o un sistema automático convencional, tal como un proceso de granulador CF de cama fiuidizada o cualquier otro equipo de recubrimiento automático adecuado. El recubrimiento se aplica para contactar en forma substancialmente uniforme y rápida y recubrir el núcleo. Se prefiere que la composición de recubrimiento tenga substancialmente un espesor uniforme alrededor del núcleo. Los procesos de cama fiuidizada son particularmente adecuados para recubrir partículas pequeñas. La cantidad de recubrimiento aplicada es suficiente para retardar la liberación del componente activo en un estado deseado. Al variar la proporción del recubrimiento que se encuentra en el núcleo, se obtienen diferentes disoluciones del ingrediente activo. La composición de recubrimiento se aplica al núcleo con un espesor suficiente para obtener el perfil de liberación deseado de un agente terapéuticamente activo, cuando el substrato recubierto se expone a soluciones acuosas. Por lo tanto, al disminuir o incrementar el espesor del núcleo, se varía el perfil de disolución, aunque la composición del núcleo y la capa de recubrimiento permanecen iguales. Preferentemente, la composición de recubrimiento se aplica al núcleo con un espesor que fluctúa desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 15% en peso de la composición y más preferentemente desde aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el 10%, e incluso más preferentemente desde aproximadamente el 3% hasta aproximadamente el 6% de la composición. Esto es, cuando la composición de recubrimiento de acuerdo con la presente invención se aplica al núcleo, la composición farmacéutica que resulta de esto tiene generalmente únicamente del 1% hasta aproximadamente el 15% más que la composición farmacéutica que contiene sólo el núcleo antes de la aplicación del recubrimiento, y más preferentemente desde aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el 10% mayor. Por lo tanto, el recubrimiento constituye preferentemente desde aproximadamente el 3% hasta aproximadamente el 6% en peso, y más preferentemente desde aproximadamente el 3.5% hasta aproximadamente el 5% por peso de la composición farmacéutica. El núcleo sobre el cual se aplica el recubrimiento contiene el componente activo. El núcleo puede ser una tableta, pildora; esfera o cualquier otra forma de dosificación por unidad sólida utilizada normalmente en las artes farmacéuticas. Aunque no se desea limitar la presente invención, se considera que la composición de recubrimiento funciona tal como se indica a continuación. Es importante que el componente soluble sea completamente soluble en la dispersión de recubrimiento. Al hacer contacto con el medio acuoso, el componente soluble se disuelve y hace que el recubrimiento sea poroso y progresivamente más débil. Se difumina en el medio o ambiente de uso. Después de que substancialmente todo el componente soluble está en un estado de solución dentro del polímero o ha sido liberado en el medio externo, permanece la estructura de polímero insoluble porosa que controla la liberación del fármaco. El medio acuoso del tracto gastrointestinal se pone en contacto con el núcleo interno que origina que el fármaco se disuelva y sea liberado a través de los poros de recubrimiento, permitiendo una liberación controlada. Como alternativa, si el núcleo contiene un agente de hinchazón, puede interrumpir el recubrimiento el cual posteriormente es debilitado y el fármaco se libera en la forma de una ráfaga. Tal acción podría ser una forma de retrasar la liberación del componente activo. El núcleo interno, tal como se indicó anteriormente, puede contener polímeros que se pueden hinchar con la capacidad de ejercer una liberación controlada del fármaco. Es muy importante observar que las películas formadas con la adición del componente soluble son más débiles que la película que se forma utilizando el látex de polímero insoluble solo. La película se forma mediante la fusión de las partículas de látex de polímero. La presencia del componente soluble en agua, el cual no es soluble o físicamente compatible con el polímero, podría evitar la completa fusión de las partículas poliméricas, y por lo tanto produce una película más débil. En concentraciones altas el componente soluble en agua ayudará a originar la erosión de la película. Por lo tanto, es importante que el componente soluble sea soluble en agua y la solubilidad tenga un exceso del 5% (p/p). Una vez que se disuelve completamente, se dispersa en forma homogénea dentro del recubrimiento. Este componente ayuda a mejorar la adhesión del recubrimiento al núcleo. El bajo peso molecular y la solubilidad en agua, ayudan a difundir el componente soluble procedente del recubrimiento, dejando microporos al recubrimiento para permitir la liberación del fármaco. La composición del recubrimiento de la presente invención tiene varias ventajas con respecto a las otras composiciones de recubrimiento de la técnica anterior. . Es completamente acuosa, por lo que es más segura. Como un medio completamente acuoso, existe la posibilidad de evitar solventes orgánicos, lo cual tiene aspectos de seguridad inherentes, inflamabilidad, carcinogenicidad, costos ambientales, seguridad en general. También es muy simple de elaborar. 2. La composición de la presente invención tiene varias ventajas con respecto a los polímeros hidratables o polímeros solubles en agua, tales como polivinilpirrolidona, polihidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropil celulosa, que se han utilizado para hacer el recubrimiento insoluble en agua humedecible o hidratable. El uso de tales materiales también permite una rápida difusión del agua a través del recubrimiento. Estos materiales también hacen al recubrimiento más débil debido a las propiedades de hinchazón inherentes. Estos materiales tienen un coeficiente de difusión muy bajo, y no se liberan en agua para crear porosidades. Si el núcleo contiene un agente con la capacidad de hincharse rápidamente, tales recubrimientos podrían romperse rápidamente, debido al movimiento del agua a través del recubrimiento, así como de las imperfecciones del recubrimiento. Por otra parte, en la presente invención , sin pretender limitarse, se considera que el componente de bajo peso molecular se disuelve y ejerce una presión osmótica dentro del recubrimiento, evitando el rápido movimiento del agua a través del recubrimiento. El componente dispersado de manera uniforme permite el humedecimiento uniforme del recubrimiento, el cual es completamente diferente al recubrimiento que contiene partículas heterodispersadas en el mismo. La distribución uniforme del recubrimiento, permite una mejor adhesión al n úcleo humedecible en agua. Lo más importante, si el núcleo interno contiene hidrogeles con la capacidad de hincharse, es que el movimiento del agua a través del recubrimiento es uniforme y permite una hinchazón uniforme de la matriz. El adhesivo mejorado, el humedecimiento y movimiento uniforme del medio, también evita una ruptura prematura del recubrimiento que resulta de las imperfecciones que se encuentran en el mismo. 3. El recubrimiento se puede humedecer. 4. El rango de liberación se puede controlar, controlando la porosidad del recubrimiento lo cual ha su vez depende de la concentración del componente soluble. Como alternativa, el rango de liberación puede ser controlado mediante el espesor del recubrimiento. 5. Ya que el componente soluble en agua se dispersa de manera uniforme en el recubrimiento, se produce una mejor uniformidad de la liberación en seco entre las tabletas. A menos que se manifieste lo contrario, los pesos son en peso seco. Los términos "núcleos" y "substrato", tal como se utilizan en la presente invención son sinónimos y se utilizan de manera intercambiable en la misma, en donde el singular puede notar el plural y viceversa. A través del término "liberación sostenida" se entiende, para los propósitos de la presente invención, que el medicamento o fármaco terapéuticamente activo es liberado de la formu lación en un rango controlado, de manera que se mantienen niveles de sangre terapéuticamente benéficos (aunque debajo de niveles tóxicos) durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo, proporcionando una forma de dosificación de 4, 8, 12, 1 6, ó 24 horas. La formulación de la presente invención , comprende una composición farmacéutica en forma de dosificación por unidad. El término "forma de dosificación por unidad", tal como se emplea en la presente invención, se refiere a una unidad físicamente independiente adaptada como una dosis unitaria para mamíferos, incluyendo humanos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto deseado en asociación con el transportador, el lubricante y otros ingredientes de la formulación. Por el término "ambiente de uso" se entiende el ambiente acuoso en el que se coloca la forma de dosificación. Comúnmente éste será el tracto gastrointestinal de un humano u otro animal . La frase "formular el recubrimiento de película de látex", se refiere a la formación de una dispersión acuosa del material de recubrimiento del polímero antes de la aplicación a la forma de dosificación por unidad. Se puede emplear cualesquiera de las técnicas bien conocidas involucradas en la creación de un recubrimiento o látex de película polimérica. El término "latéx" se refiere a la dispersión coloidal acuosa de polímeros sintéticos o semisintéticos naturales, por ejemplo: celosías naturales que surgen como los productos naturales de ciertas plantas y árboles; celosías sintéticas obtenidas mediante polimerización con emulsión . Su adsorción en la interfase, disminuye la tensión ¡nterfacial entre las fases dispersas y continuas y rodea las partículas con una envoltura de agua firmemente rodeado, estabilizando la emulsión contra la coagulación. Las capas adsorbidas de tensioactivos amfifáticos se orientan en tal forma, que sus cabezas polares hidrofílicas apuntan hacia la fase continua, en tanto que las partes traseras no polares hidrofóbicas se anclan en la fase dispersa. Para propósitos industriales, con frecuencia se producen los látex mediante polimerización con emulsión. Se emulsifica un monómero o mezcla de monómeros en agua y se induce la polimerización en la fase acuosa mediante un iniciador. Los tensioactivos juegan un papel importante en la polimerización con emulsión . Su adsorción en la interfase disminuye la tensión interfacial entre las fases dispersas y continuas y rodea las partículas con una envoltura de agua firmemente rodeada, estabilizando la emulsión contra la coagulación. Las capas adsorbidas de tensioactivos amfifáticos se orientan de tal forma que sus cabezas polares hidrofílicas apuntan hacia la fase continua, en tanto que las partes traseras no polares hidrofóbicas están ancladas en la fase dispersa. Otras clases de polímeros y resinas, tales como las celulosas utilizadas en la presente invención, las cuales no pueden ser producidas como celosías mediante polimerización con emulsión , se pueden preparar en forma de látex mediante emulsíficación posterior de polímero sintetizado previamente. Los tensioactivos también juegan un papel importante en la estabilización de celosías elaboradas a través de estos métodos. La formulación de liberación controlada de la presente invención, será administrada a mamíferos que necesitan del tratamiento, en donde el medicamento que se encuentra en la formulación se administra en cantidades efectivas. Los siguientes ejemplos no limitativos, ilustran de manera adicional la presente invención. EJEMPLO 1 Se forma una tableta a través de mezclar completamente 180 mg de verapamil HCI, 15 mg de Goma Xantan, 300 mg de celulosa microcristalina silizada, 5 mg de estearato de magnesio en un mezclador a temperatura ambiente hasta obtener una pasta homogénea. La mezcla anterior se comprime utilizando una prensa de tabletas. Se prepara un recubrimiento, mezclando 480 g de una dispersión de látex acuosa de etil celulosa (25% p/p dispersión), 30 g de sacarosa y 490 mg de agua hasta que se obtiene una pasta homogénea. El recubrimiento contiene 15% p/p de sólidos y una proporción de peso de polímero: sacarosa de 4:1. Las tabletas se recubren mediante rocío, utilizando charolas ventiladas con lados perforados. Se aplica un recubrimiento del 2% (10 mg). Se determinó el perfil de liberación del mismo con un aparato U.S.P. I ó II (Farmacopoea E.U.A.) utilizando agua en la forma del medio. El perfil de liberación se muestra en la figura 1. Para propósitos de comparación, también se obtiene un perfil de liberación de la mezcla no recubierta. Los resultados se muestran en la figura 1. Tal como se muestra de manera clara a través de la gráfica, virtualmente no existe liberación sostenida en la tableta no recubierta, sus contenidos se liberaron substancialmente en una hora. Por otra parte, la tableta recubierta exhibe un perfil de liberación sostenida, 20% del fármaco se libera en aproximadamente cuatro horas, el 40% del fármaco se libera en aproximadamente seis horas, y aproximadamente el 80% del fármaco se libera en aproximadamente ocho horas. EJEMPLO 2 Se preparó una tableta de 300 mg de glipizida mezclando 10 mg de glipizida, 9 mg de goma xantan , 278 mg de maltodextrina y 3 mg de estearato de magnesio en un mezclador a temperatura ambiente hasta obtener una mezcla homogénea. La mezcla resultante de la homogeneización se comprimió en una tableta, utilizando una prensa de tabletas. U n recubrimiento se preparó mezclando 420 g de una dispersión de látex acuoso de etil celulosa (25% p/p dispersión), 45 g de sacarosa y 535 g de agua. El recubrimiento contiene 15% p/p de sólidos, y la proporción del peso del polímero: sacarosa fue de 70:30. Las tabletas fueron recubiertas mediante rocío utilizando charolas ventiladas con lados perforados. Se aplicó un recubrimiento del 3% (9 mg). EJEMPLO 3 Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2, excepto que la dispersión de recubrimiento contiene una proporción de polímero: sacarosa de 90: 1 0. El patrón de liberación de las tabletas del Ejemplo 2 y 3, así como una tableta no recubierta fueron determinadas con un aparato I ó I I U .S. P. utilizando agua como el medio. Los resultados se muestran en la figura 2. Tal como se muestra claramente mediante los datos, el uso de una composición de recubrimiento retarda la liberación de la glipizida con relación a los datos de una composición no recubierta. Además, los datos también muestran que la concentración incrementada de sacarosa da como resultado un rango de liberación más rápida del componente activo con relación a una composición que contiene menos azúcar; por supuesto tal composición tiene un rango de liberación significativamente más lento que el de la tableta no recubierta. EJEMPLO 4 Se prepara una tableta mezclando 200 mg de tramadol , 25 mg de goma xantan , 75 mg de hidroxipropilmetilcelulosa ( ETHOCEL E-1 0M), 48.75 mg de dihidrato de fosfato dicalcio, 146.25 mg de maltodextrina y 5 mg de estearato de magnesio hasta que se obtiene una pasta homogénea. La mezcla resultante se comprime utilizando una prensa de tabletas. El recubrimiento se repitió como en el Ejemplo 1 en donde la proporción de polímero: sacarosa fue de 4: 1 y contenía 15% p/p de sólidos. Las tabletas fueron recubiertas mediante rocío utilizando charolas ventiladas por lados perforados. Se aplicó un recubrimiento del 3% p/p (15 mg).

EJ EMPLO 5 Se repitió el procedimiento del Ejemplo 4, excepto que el recubrimiento contiene una proporción de peso de polímero: sacarosa de 90: 1 0. El patrón de liberación de las tabletas de los Ejemplos 4 y 5, así como la tableta no recubierta fueron determinados con los aparatos I ó I I U.S. P. utilizando agua como el medio. Los resultados se ilustran en la figura 3. Tal como se muestra claramente a través de los datos, el uso de una composición de recubrimiento de la presente invención retarda el rango de liberación del tramadol . Además, como los datos lo muestran claramente, cuando la composición de recubrimiento contiene una cantidad mayor de sacarosa, existe una liberación más rápida del tramadol con relación a la tableta que tiene una composición de recubrimiento que contiene menos azúcar. Las modalidades y ejemplos preferidos anteriores, se proporcionaron para ilustrar el alcance y espíritu de la presente invención. Estas modalidades y los ejemplos originan que los expertos en la técnica aprecien otras modalidades y ejemplos. Las otras modalidades y ejemplos están dentro de la contemplación de la presente invención. Por lo tanto, la presente invención debe limitarse únicamente a las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

1. REIVIN DICACION ES 1 . Una composición de recubrimiento para recubrir una forma de dosificación sólida de un medicamento, cuando la composición de recubrimiento controla la liberación del medicamento, en donde la composición del recubrimiento comprende: (a) al menos el 50% (p/p) por peso seco de un polímero insoluble en agua, insoluble en pHs tanto ácidos, base como neutrales, presente en la forma de una dispersión de látex acuosa, (b) un componente no pollmérico soluble en agua, presente en una proporción de peso desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 50% (p/p) por peso seco del recubrimiento, que tiene un peso molecular menor a aproximadamente 1 5,000 daltons y una solubilidad en agua en exceso de 5 gramos por 100 gramos de agua a temperatura ambiente con una presión de 1 atm, en donde el componente no polimérico soluble en agua es orgánico y ya sea sólido o líquido; la proporción del polímero insoluble en agua al componente no polimérico soluble en agua fluctúa desde aproximadamente 95: 5 hasta aproximadamente 1 : 1 , el contenido de sólidos en la composición de recubrimiento fluctúa desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 25%, en donde el componente soluble en agua se disuelve completamente en la dispersión de látex acuosa. 2. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la proporción del polímero insoluble en agua al componente no polimérico soluble en agua fluctúa desde aproximadamente 90:10 hasta aproximadamente 1.1. 3. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 1, en donde el componente soluble en agua tiene un peso molecular menor a 1000 daltons, pero mayor a 100 daltons. 4. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 1, en donde el componente soluble en agua es un azúcar o alcohol de azúcar. 5. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 4, en donde el azúcar es un monosacárido, disacárido o trisacárido. 6. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 5, en donde el azúcar es sacarosa. 7. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 1, en donde el polímero insoluble en agua es éter de celulosa, éster de celulosa, o copolímeros de metilacrilato y acrilato, todos en la forma de una dispersión de látex. 8. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 7, en donde el polímero insoluble en agua es etilcelulosa en la forma de una dispersión de látex. 9. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 1, en donde la proporción de peso del polímero insoluble en agua al componente soluble en agua fluctúa desde aproximadamente 90:10 hasta aproximadamente 70:30. 10. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 9, en donde la proporción de peso es 80:20. 1 1 . La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el componente soluble en agua es polialcohol . 1 2. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el componente soluble en agua es un éster de un polialcohol . 1 3. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 1 , en donde se encuentran en forma adicional plastificantes. 14. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 1 3, en donde el plastificante es glicerina, propilénglicol, o polietilénglicol . 1 5. Una composición farmacéutica de liberación sostenida en forma de dosificación por unidad que comprende un recubrimiento y un núcleo, en donde el núcleo comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un medicamento en asociación con un transportador farmacéutico en una forma de dosificación por unidad sólida, estando el substrato recubierto de manera uniforme con la composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 1 . 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 5, en donde la forma de dosificación sólida está en la forma de una tableta o pildora. 1 7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, en donde la forma de dosificación sólida está en la forma de un gránulo o cuenta. 1 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 5, en donde el núcleo contiene goma xantan . 1 9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, en donde el núcleo contiene un éter de celulosa soluble en agua. 20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 5, en donde el núcleo contiene una goma xantan y éter de celulosa. 21 . La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, en donde el núcleo contiene sales amortiguadoras con la capacidad de ejercer una presión osmótica. 22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 5, en donde el núcleo contiene una tableta de liberación controlada. 23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 5, en donde el medicamento es tramadol, glipizida, metoprolol, pseudoefedrina, oxibutinina, nitedipina, metformina, diltiazem, enalapril , verapamil , o mesalamina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 5 , en donde la cantidad de recubrimiento o el substrato fluctúa desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 20% por peso del núcleo. 25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, en donde la cantidad de recubrimiento en el substrato fluctúa desde aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el 1 0% por peso del núcleo. 26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, en donde la cantidad de recubrimiento que se encuentra en el substrato fluctúa desde aproximadamente el 3% hasta aproximadamente el 7% por peso del núcleo . 27. Un método para tratar un paciente con un fármaco de liberación de tiempo que se puede administrar en forma oral que comprende administrar al paciente que necesita del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15. 28. Un método para preparar una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende recubrir un núcleo de la misma, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un medicamento en asociación con un transportador farmacéutico en una forma de dosificación por unidad sólida con una composición de recubrimiento que comprende: (a) al menos el 50% (p/p) por peso seco de un polímero insoluble en agua, insoluble en pHs tanto ácidos, base como neutros, que se encuentra en la forma de una dispersión de látex acuosa, (b) un componente no polimérico soluble en agua, que se encuentra en una proporción de peso desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 50% (p/p) por peso seco del recubrimiento, que tiene un peso molecular menor a aproximadamente 1 5,000 daltons y una solubilidad de agua en exceso de 5 gramos por 100 gramos de agua a temperatura ambiente a una presión de 1 atm , siendo orgánico el componente no polimérico soluble en agua y ya sea sólido o líquido; teniendo la proporción del polímero insoluble en agua al componente no polimérico soluble en agua con una fluctuación desde aproximadamente 95:5 hasta aproximadamente 1 : 1 , en donde el contenido sólido que se encuentra en la composición de recubrimiento fluctúa desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 25% , estando el componente soluble en agua completamente disuelto en la dispersión de látex acuosa. RESUMEN La presente invención se refiere a una composición de recubrimiento para recubrir una forma de dosificación sólida de un medicamento, en donde la composición de recubrimiento controla la 5 liberación del medicamento, comprendiendo dicha composición de recubrimiento (a) por lo menos el 50% (p/p) en peso seco de un polímero ¡nsoluble en agua, insoluble en un pH ácido, básico y neutral, presente en la forma de una dispersión acuosa de látex, (b) un componente no polimérico soluble en agua presente en una 10 proporción de peso de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50% (p/p) en peso seco del recubrimiento, que tiene un peso molecular menor de aproximadamente 15,000 daltons y una solubilidad en agua en exceso de 5 gramos por 100 gramos de agua a temperatura ambiente y a una presión de 1 atm, siendo orgánico 15 dicho componente no polimérico soluble en agua y ya sea sólido o líquido; dicha proporción de polímero insoluble en agua al componente no polimérico soluble en agua se encuentra en un rango de aproximadamente 95:5 hasta aproximadamente 1:1, el contenido de sólidos en la composición de recubrimientos se encuentra en un 20 rango de aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 25%, siendo el componente soluble en agua completamente disuelto en la dispersión acuosa de látex. La presente invención también se refiere a un sistema para la liberación controlada de un medicamento activo que contiene un substrato y un recubrimiento, comprendiendo el 25 substrato una cantidad terapéuticamente efectiva de un medicamento en asociación con un vehículo farmacéutico en una forma de dosificación de unidad sólida, siendo recubierto uniformemente el substrato con la composición de recubrimiento anteriormente mencionada.