JP2758045B2 - 新規な３―ピペリジニル―１，２―ベンズイソキサゾール - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 EP−Ａ−0,196,132には、幾つかの精神病治療活性を
有する３−ピペラジニル−1,2−ベンズイソキサゾール
が記載されている。

本発明記載の化合物は、ピペラジニル部分の１位の
（２−C_1-4−アルキル−6,7,8,9−テトラヒドロ−４−
オキソ−４H−ピリド［1,2−ａ］−ピリミジン−３−イ
ル）−アルキル置換基に特異的に置換されていることに
より、これらの化合物とは異なる。

本発明は、式 式中、 AlkはC_1-4−アルカンジイルであり、 R¹は水素、C_1-4−アルキルまたはハロであり、 R²はC_1-4−アルキルであり、 R³はヒドロキシまたはR⁴−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、 R⁴はC_1-19アルキルである を有する新規な３−ピペラジニル−1,2−ベンズイソキ
サゾール、その医薬として許容し得る酸付加塩、および
その立体化学的異性体形状に関するものである。

本発明を要約すれば、本発明はを長期間作用する精神
病治療活性を有し、精神病にかかった混血動物の処置に
有用な、新規な３−ピペラジニル−1,2−ベンズイソキ
サゾール、その化合物の製造方法およびそれを含有する
組成物に関するものである。

上記の定義において、C_1-4−アルカンジイルは１ない
し４個の炭素原子を有する直鎖であっても枝分かれがあ
ってもよい２価のアルカンジイル基、たとえばメチレ
ン、1,2−エタンジイル、1,2−プロパンジイル、1,4−
ブタンジイルおよびそれらの枝分かれした異性体を意味
し；C_1-4−アルキルは１ないし４個の炭素原子を有する
直鎖であっても枝分かれがあってもい飽和の炭化水素
基、たとえばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエ
チル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピ
ルおよび1,1−ジメチルエチルを意味し；C_1-19−アルキ
ルは上に定義したC_1-4−アルキル基および５ないし19個
の炭素原子を有するその高級同族列、たとえばペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、
ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペ
ンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシ
ル、ノナデシル等を意味し、ハロはフルオロ、クロロ、
ブロモおよびヨードの一般名である。上に定義したR
³は、6,7,8,9−テトラヒドロ−２−C_1-4−アルキル−４
H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン部分の６、
７、８または９位のいずれにおける置換基であってもよ
い。

特定的な化合物は、式中のR³が6,7,8,9−テトラヒド
ロ−２−C_1-4−アルキル−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリ
ミジン−４−オン部分の９位における置換基である式
（Ｉ）の化合物である。

本発明の範囲内のより特定的な化合物は、式中のAlk
がエタンジイルであり；かつ／またはR¹がハロ、特にフ
ルオロ、より特定的には６−フルオロであり；かつ／ま
たはR²がメチルである特定的な化合物である。

式（Ｉ）の化合物の上に定義したグループのうち、式
中のR⁴がC_7-13−アルキル、特にヘプチル、ノニル、ウ
ンデシルまたはトリデシルである化合物が特に興味があ
る。

本発明の範囲内の最も興味のある化合物は、３−［２
−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール
−３−イル）−１−ピペリジニル］−エチル］−6,7,8,
9−テトラヒドロ−２−メチル−４H−ピリド［1,2−
ａ］ピリミジン−４−イン、その医薬としての許容し得
る酸付加塩形状およびその対掌体形状よりなるグループ
から選択されたものである。

本発明記載の化合物がその構造中に少なくとも１個の
の不斉炭素原子、すなわちR³置換基を持つ炭素原子を有
することは、式（Ｉ）より明らかである。この不斉中心
の絶対配置は立体化学的記号ＲおよびＳにより示すこと
ができ、この記号ＲおよびＳは純正および応用化学（Pu
re Appl.Chem.）1976,45,11−30に記載された規則に対
応する。これと異なる言及または指示のない限り、化合
物の化学的記号は基本的分子構造の全てのジアステレオ
マーおよび対掌体を含む全ての可能な立体化学的異性体
形状の混合物を表す。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異
性体形状は明らかに、本発明の範囲内に包含されるべき
ものである。

式（Ｉ）の化合物は一般に、式（III）のアルキル化
剤を用、当業界で公知のN−アルキル化方法に従って式
（II）の３−ピペリジニル−1,2−ベンズイソキサゾー
ルをN−アルキル化して製造することができる。

式（III）において、Ｗは適当な反応性脱離基、たと
えば、ハロたとえばクロロ、ブロモまたはヨード；スル
ホニルオキシたとえばメタンスルホニルオキシ、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオ
キシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ、および同
等の脱離基を表す。上記のN−アルキル化反応は、任意
に反応に対して不活性な溶媒中、たとえば水；芳香族溶
媒たとえばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼ
ン、クロロベンゼン、メトキシベンゼン等；C_1-6アルカ
ノールたとえばメタノール、エタノール、１−ブタノー
ル等；ケトンたとえば２−プロパノン、４−メチル−２
−ペンタノン等；エステルたとえば酢酸エチル、γ−ブ
チロラクトン等；エーテルたとえば1,1′−オキシビス
エタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等；双
極性非プロトン溶媒たとえばN，N−ジメチルホルムアミ
ド、N，N−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシ
ド、ピリジン、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ
−２（1H）−ピリミジノン、1,3−ジメチル−２−イミ
ダゾリジノン、1,1,3,3−テトラメチル尿素、１−メチ
ル−２−ピロリジノン、ニトロベンゼン、アセトニトリ
ル等；またはこれらの溶媒の混合物中で反応剤を混合す
ることにより、幸便に実施することができる。適当な塩
基、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭
酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、酸化物、カルボン酸塩、
アルコキシド、水素化物またはアミド、たとえば炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、ナトリ
ウムメトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド
等、または有機塩基、たとえば第３級アミンたとえば
N，N−ジエタナミン、N−（１−メチルエチル）−２−
プロパナミン、４−エチルモルホリン、1,4−ジアザビ
シクロ［2.2.2］オクタン、ピリジン等の添加は、反応
の過程で生成する酸をとらえるために任意に使用するこ
とができる。ある場所にはヨウ化物塩、好ましくはアル
カリ金属ヨウ化物、またはクラウンエーテル、たとえば
1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン等の
添加も適当である。攪拌および若干の昇温は反応速度を
上昇させる。より特定的には、反応混合物の還流温度で
反応を実施する。これに加えて、上記のN−アルキル化
を不活性雰囲気下で、たとえば酸素を含まないアルゴン
または窒素ガス中で実施するのが有利であろう。これに
替えて、当業界で公知の相間移動触媒の接触条件を適用
して上記のＮ−アルキル化を実施することもできる。上
記の条件は反応剤を適当な塩基とともに、任意に上に定
義した不活性雰囲気下で、適当な相間移動触媒、たとえ
ばトリアルキルフェニルメチルアンモニウム、テトラア
ルキルアンモニウム、テトラアルキルホスホニウム、テ
トラアリールホスホニウムのハロゲン化物、水酸化物、
硫酸水素塩および同等の触媒の存在下に攪拌することよ
りなる。若干の昇温は反応速度を上昇させるのに適当で
あろう。

この、および以下の製造方法において、反応生成物は
媒体から単離することができ、必要ならば、当業界で周
知の方法論に従って、たとえば抽出、結晶化、すりつぶ
し（trituration）およびクロマトグラフィーによりさ
らに精製することができる。

式（Ｉ）の化合物はまた、式中のＹが反応性脱離基、
たとえばハロまたはニトロである式（IV）のオキシムの
環化によっても得ることができる。好ましくはＹはハロ
基であり、より特定的にはフルオロである。

上記の式（IV）のオキシムの環化反応は、好ましくは
適当な反応に対して不活性な溶媒中、20℃ないし200℃
の、好ましくは50℃ないし150℃の範囲の温度で、より
特定的には反応混合物の還流温度で、適当な塩基で処理
することにより幸便に実施することができる。また、所
望ならば、上記の塩基をまず、好ましくは室温で添加
し、このようにして形成したオキシム塩を好ましくは高
温で、より好ましくは反応混合物の還流温度で環化する
こともできる。上記の環化に適した塩基は、たとえばア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素
塩、水酸化物、アルコキシドまたは水素化物、たとえば
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナト
リウム、または有機塩基、たとえばアミンたとえばN，N
−ジエチルエナミン、４−エチルモルホリン、および同
等な塩基である。適当な溶媒はたとえば水；芳香族炭化
水素たとえばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベン
ゼン等；ハロゲン化炭化水素たとえばジクロロメタン、
トリクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等；低級アル
カノールたとえばメタノール、エタノール、１−ブタノ
ール等；ケトンたとえば２−プロパノン、４−メチルペ
ンタノン等；エーテルたとえば1,4−ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等；双極性非プロトン溶媒たとえばN，N
−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセタミド、
ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン
等、またはこれらの溶媒の混合物である。

式（Ｉ）の化合物はまた、式中のＬが酸残基、より特
定的にはホルミル、（C_1-6−アルキルまたはアリール）
−カルボニル、たとえばアセチル、プロピオニル、ベン
ゾイル等；（C_1-6−アルキルまたはアリール）−オキシ
カルボニル、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、（1,1−ジメチル）−エトキシカルボニル、
フェニルオキシカルボニル等；（C_1-6−アルキルまたは
アリール）−スルホニル、たとえばメタンスルホニル、
ベンゼンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニル、
２−ナフタレンスルホニル等；N−アシルアミノカルボ
ニル、たとえばトリクロロメチルカルボニルアミノカル
ボニル等である式 の活性化したオキシム誘導体を環化することによっても
得られる。上記の式（Ｖ）の活性化したオキシム誘導体
の環化反応は、好ましくは適当な反応に不活性な溶媒
中、20℃ないし200℃の、特に50℃ないし150℃の範囲の
温度で、好ましくは反応混合物の還流温度で、適当な塩
基で処理することにより幸便に実行し得る。しかし、あ
る場合には反応混合物に塩基を添加せず、反応の過程で
遊離する酸を常圧における、または、所望ならば減圧に
おける蒸留により除去するのが有利であることもあり得
る。これに替えて、オキシム誘導体（Ｖ）を真空中、無
溶媒で加熱することにより上記の環化を実行することも
できる。適当な塩基は、たとえばアルカリ金属およびア
ルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩および有機アミ
ン、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、N，N−ジエチルエタナミン、４−エチルモ
ルホリン、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、ピ
リジンおよび同等な塩基である。上記の環化に適した溶
媒は、たとえば、芳香族炭化水素たとえばベンゼン、メ
チルベンゼン、ジメチルベンゼン等；エーテルたとえば
1,1′−オキシビスエタン、1,1′−オキシビスブタン、
テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,1′−オキシ
ビス−［２−メトキシエタン］、2,5,8,11−テトラオキ
サドデカン等；双極性非プロトン溶媒たとえばN，N−ジ
メチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセタミド、１−
メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、ピリジン、無水酢酸等、ハロゲン化炭化水素たと
えばトリクロロメタン、テトラクロロメタン、1,2−ジ
クロロエタン、クロロベンゼンおよび同等な溶媒であ
る。

式（Ｉ−ｂ）により表される、式中のR³がR⁴−（Ｃ＝
Ｏ）Ｏ−である式（Ｉ）の化合物は、式中のR³がヒドロ
キシである（Ｉ−ａ）の化合物と式（VI）のカルボン酸
またはその反応性官能基を有する適当な誘導体、たとえ
ばハロゲン化アシル、対称もしくは混合無水物、エステ
ルもしくはアミド、アシルアジドおよび同等な誘導体と
のO−アシル化反応により得ることができる。上記の官
能性誘導体は当業界で公知の方法に従って、たとえば式
（VI）のカルボン酸をハロゲン化剤、たとえば塩化チオ
ニル、三塩化リン、塩化ホスホリル、塩化オキザリル等
と反応させるか、または、上記のカルボン酸（VI）をハ
ロゲン化アシル、たとえば塩化アセチル等と反応させる
ことにより製造し得る。上記の誘導体は工程内で生成さ
せることもできるし、また、所望ならば、式（Ｉ−ａ）
の化合物と反応させる前に、単離してさらに精製しても
よい。

これに替えて、式（Ｉ−ａ）の化合物と式（VI）のカ
ルボン酸とを、エステルを形成し得る適当な試薬、たと
えば脱水剤、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、五酸
化リン、1,1′−カルボニルビス−［1H−イミダゾー
ル］、1,1′−スルホニルビス−［1H−イミダゾール］
および同等な試薬の存在下にエステル化することもでき
る。

上記のO−アシル化反応は、任意に反応に対して不活
性な適当な溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素たとえば
ジクロロメタン、トリクロロメタン等；芳香族炭化水素
たとえばベンゼン、メチルベンゼン等；エーテルたとえ
ば1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン等；
または双極性非プロトン溶媒たとえばN，N−ジメチルホ
ルムアミド、N，N−ジメチルアセタミド、またはピリジ
ン等の溶媒中で反応剤を攪拌することにより幸便に実施
することができる。ある場合には、反応剤の一方を過剰
にして、溶媒として使用することが妥当であろう。反応
の過程で遊離した水、酸、アルコールまたはアミンは、
当業界で公知の方法、たとえば共沸蒸留、錯塩形成、塩
形成等の方法により、反応混合物から除去することがで
きる。ある場合には、特に適当な塩基、たとえば第３級
アミンたとえばN，N−ジエチルエタナミン、４−エチル
モルホリン、ピリジンまたはN,N−ジメチル−４−アミ
ノピリジンの添加が適当であろう。さらに、反応速度を
上昇させるために、上記のアシル化反応を若干高温で、
特定的な場合には反応混合物の還流温度で実施するのが
有利であろう。

式（Ｉ）の化合物はまた、ピリミジン−４−オンを製
造するための当業界で公知の環化方法に従って、たとえ
ば式（VII）のアミジンを式（VIII）のβ−ジカルボニ
ル誘導体と反応させて、または式（IX）の試薬を式
（Ｘ）のエナミンを用いて環化させて製造することもで
きる。式（VIII）、（IX）および（Ｘ）において、R⁵は
適当な脱離基、たとえばC_1-6−アルキルオキシ、ヒドロ
キシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ−（C_1-6−アルキ
ル）−アミノ等を表す。

上記の環化反応は一般に、任意に反応に不活性な適当
な溶媒、たとえば脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水
素、たとえばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン等；
ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド等の双極性非プ
ロトン溶媒の存在下に反応剤を攪拌して実施することが
できる。反応速度を増大させるためには、温度を上昇さ
せるのが適当であろう。より特定的には、反応を反応混
合物の還流温度で実施することが推奨される。

式（Ｉ）の化合物は塩基性を有し、したがって、適当
な酸、たとえば無機酸たとえばハロゲン化水素酸、たと
えば塩酸臭化水素酸等、硫酸、硝酸、リン酸等；または
有機酸、たとえば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、
２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エ
タンジ酸、プロパンジ酸、ブタンジ酸、（Ｚ）−２−ブ
テンジ酸、（Ｅ）−２−ブテンジ酸、２−ヒドロキシブ
タンジ酸、2,3−ジヒドロキシブタンジ酸、２−ヒドロ
キシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メ
チルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン
酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロ
キシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等
の酸で処理することにより、治療的に活性を有する無毒
性の酸付加塩に転化させることができる。逆に、上記の
塩形状はアルカリで処理することにより遊離の塩基形状
に転化させることができる。

本件明細書で使用する酸付加塩の語は、式（Ｉ）の化
合物が形成し得る溶媒和物（solvate）をも包含する。
これは、溶媒和物が本発明範囲内に含まれることを意味
する。この種の溶媒和物例はたとえば水和物、アルコー
ル和物等である。

式（Ｉ−ａ） の化合物の対掌体形状は適当な分割剤、たとえば対掌性
酸たとえば酒石酸、リンゴ酸およびマンデル酸、カンフ
ァースルホン酸、4,5−ジヒドロ−１H−２−ベンゾピラ
ン−２−カルボン酸等、またはその反応性官能基を有す
る誘導体、たとえばハロゲン化アシルを用いて、式（Ｉ
−ａ）の化合物のラセミ混合物をジアステレオマー塩ま
たはジアステレオマー化合物、特にエステルに転化さ
せ；このジアステレオマー塩またはジアステレオマー化
合物の混合物を、たとえば選択的結晶化またはクロマト
グラフィー技術、たとえば液体クロマトグラフィー等の
方法により物理的に分割し、この分割したジアステレオ
マー塩またはジアステレオマー化合物を酸性または塩基
性水性媒体中、任意に高温で加水分解して、最終的に式
（Ｉ−ａ）の化合物の対応する対掌体形状に転化させる
ことにより得られる。

上記の製造に使用する中間体および出発物質のあるも
のは公知の化合物であるが、あるものは新規物質であ
る。式（II）の中間体およびその製造方法はEP−Ａ−0,
196,132より公知である。式（III）のアルキル化剤は新
規物質であり、同様の化合物を製造する当業界で公知の
方法論に従って製造することができ、以下により詳細に
記述する。

任意に保護された２−アミノピリジン誘導体（XI）を
α−アシルラクトン（XII）と、活性化剤の存在下に、
反対に対して不活性な適当な溶媒中で縮合させることに
より、式（XIII）の中間体が得られる。

式（XI）、（XIII）において、および以後現れる場合
には常に、Ｐは水素または容易に除去し得る保護基、た
とえば水素化分解可能な基、たとえばフェニルメチル
等；加水分解可能な基、たとえばメチル等を表す。上記
の縮合反応に適した活性化剤は、典型的にはハロゲン化
剤たとえば塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、三塩化リ
ン、塩化チオニル等の試薬である。

引き続く、反応に対して不活性な適当な溶媒中、水素
の存在下における、任意に高温および／または高圧で
の、触媒、たとえば活性炭担持パラジウム等を用いる中
間体（XIII）の接触水素化により、Ｐがアルキル基たと
えばメチルである場合には保護された中間体（XIV） が得られ；また他方、Ｐが水素または水素化分解可能な
基、たとえばフェニルメチルである場合には、式中のR³
がヒドロキシである式（III−ａ）のアルキル化剤が直
接に得られる。

上記の接触水素化反応に適した溶媒には水、C_1-4−ア
ルカノール、たとえばメタノール、エタノール、２−プ
ロパノール等；エーテル、たとえば1,1′−オキシビス
エタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−
メトキシエタノール等；ハロゲン化炭化水素、たとえば
トリクロロメタン等；双極性非プロトン溶媒、たとえば
N,N−ジメチルホルムアミド等；エステル、たとえば酢
酸エチル、酢酸ブチル等；またはこの種の溶媒の混合物
が含まれる。

式中のＰがアルキル基を表す中間体（XIV）は、濃臭
化水素酸または濃ヨウ化水素酸とともに加熱することに
より、またはルイス酸、たとえば三ハロゲン化ホウ素た
とえば三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素および特に三臭化
ホウ素；ヨードトリメチルシラン；または塩化アルミニ
ウム等のルイス酸との反応により保護基を除去して式
（III−ａ）の試薬とすることができる。

式（III−ａ）の中間体は、式（VI）のカルボン酸ま
たはその上に定義した官能性誘導体を用い、式（Ｉ−
ａ）の化合物のO−アシル化に関して上に記述したもの
と同一の方法に従って、O−アシル化して、式中のR³がR
⁴−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である式（III−ｂ）のアルキル化
剤とすることができる。

式（IV）の中間体は、式（XV）のオキシム誘導体を用
い、中間体（II）および（III）からの式（Ｉ）の化合
物の製造に関して上に記述したものと同一の方法に従っ
て、式（III）の試薬をN−アルキル化して製造すること
ができる。中間体（XV）はEP−Ａ−0,196,132より公知
物質である。

式（Ｖ）の中間体は、式（XVI）のオキシムを、式中
のＬが上に定義した酸残基であり、W¹が反応性脱離基、
たとえばハロ、（アリールまたはC_1-6−アルキル）−カ
ルボニルオキシ、（アリールまたはC_1-6−アルキル）−
オキシ等を表す式 Ｌ−W¹ （XVII） の活性化した酸誘導体と反応させることにより得られ
る。

式（XVII）の試薬の典型的な例としてはカルボン酸無
水物、たとえば無水酢酸、無水安息香酸等；カルボン酸
ハロゲン化物、たとえば塩化アセチル、塩化ベンゾイル
等；カルボノクロリデート（carbonochloridate）、た
とえばメチル、エチルまたはフェニルカルボノクロリデ
ート等；炭酸ジ−（C_1-4−アルキル）、たとえば炭酸ジ
メチル、炭酸ジエチル等が挙げられる。中間体（XVI）
と活性化した酸誘導体（XVII）との反応は当業界で公知
のエステル化方法に従って、たとえば若干の昇温で、好
ましくは反応に対して不活性な溶媒中で、たとえば芳香
族炭化水素たとえばベンゼン、メチルベンゼン等；ハロ
ゲン化炭化水素たとえばジクロロメタン、トリクロロメ
タン等；ケトンたとえば２−プロパノン、４−メチル−
２−ペンタノン等；エーテルたとえば1,1′−オキシビ
スエタン、1,4−ジオキサン等；双極性非プロトン溶媒
たとえばN，N−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の溶
媒中で反応剤を攪拌して実施することができる。ある場
合には適当な塩基、たとえばN，N−ジエチルエタナミ
ン、N−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン、４
−エチルモルホリン、N，N−ジメチル−４−アミンピリ
ジン等の塩基を反応混合物に添加するのが妥当であろ
う。

式（XVI）の中間体それ自体、式（XVIII）のオキシム
誘導体を用い、中間体（II）および（III）からの式
（Ｉ）の化合物の製造に関して上に記述したものと同一
の方法に従って、式（III）の試薬をN−アルキル化する
ことにより製造し得る。

式（Ｉ）の化合物および本発明記載の中間体のあるも
のは少なくとも１種の不斉炭素原子を含有する。上記の
化合物および上記の中間体の純粋な立体化学的異性体形
状は、当業界で公知の方法を適用することにより得られ
る。たとえば、ジアステレオアイソマーは物理的方法、
たとえば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、
たとえば向流分配、液体クロマトグラフィー等の方法に
より分割することができる。対掌体は、まずラセミ混合
物を適当な分割剤、たとえば対掌性酸を用いてジアステ
レオマー塩またはジアステレオマー化合物の混合物に転
化させ；ついで、このジアステレオマー塩またはジアス
テレオマー化合物を、たとえば選択的結晶化またはクロ
マトグラフィー技術、たとえば液体クロマトグラフィー
等の方法により物理的に分割し、この分割したジアステ
レオマー塩またはジアステレオマー化合物を最終的に対
応する対掌体に転化させることにより、上記のラセミ混
合物から得られる。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形状はま
た、介在する反応が立体特異的に起こるならば、純粋な
立体化学的形状の適当な中間体および出発物質からも得
られる。式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形
状も、混合した立体化学的異性体形状も、本発明の範囲
内に包含されるべきものである。

式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容し得る酸付加
塩およびその立体化学的異性体形状は神経伝達物質、特
に媒介物質であるセロトニンおよびドーパミンの有力な
拮抗剤である。上記の媒介物質に拮抗作用を行うと、こ
れらの媒介物質の放出、特に過剰放出により誘起される
現象に伴う種々の症状を抑制、または軽減する。本件化
合物の使用に関する治療的適応症（indication）は主と
してCNS領域、胃腸分野、心臓血管分野および関連領域
にある。式（Ｉ）の化合物は特に精神病治療剤として有
用である。セロトニン拮抗剤は精神不安、攻撃的挙動、
不安感、鬱症状および片頭痛の除去により効果的である
と報告されている。ドーパミン受容体拮抗剤は神経弛緩
性を有することが知られている。結合セロトニン−ドー
パミン拮抗剤は、精神分裂症の正（positive）症状およ
び負（negative）症状の双方を軽減すると考えられるの
で、特に関心が持たれる。さらに本件化合物は自閉症の
除去に関して有用な治療剤であるとも考えられている。
胃腸分野における治療的適用には、たとえば下痢止め
剤、胃食道逆流防止剤（inhibitor of gastro−oesopha
geal reflux）および特に、たとえば化学療法および放
射線処置を受けている癌患者の抗嘔吐剤（antiemetic
s）としての使用が含まれる。さらに、セロトニンは有
力な気管支収縮剤および血管収縮剤であり、したがって
本件拮抗剤は高血圧および血管異常に対して使用するこ
とができる。加えてセロトニン拮抗剤は他の幾つかの性
質、たとえば食欲抑制作用および体重減少促進作用を併
せ有し、肥満の除去に；かつ、飲酒および喫煙の習慣を
停止しようとしている常習者の禁断症状の緩和に効果的
であろう。

式（Ｉ）の化合物は体内から比較的緩徐に消滅し、従
って長期に作用するという付加的な利点をも示す。この
ことは、たとえばイヌに経口投与したのちの血清中レベ
ルを測定することにより、また、本件化合物がドーパミ
ン拮抗剤アポモルヒネの試験（challange）を受けてい
るイヌに対して示す、長期に作用する抗嘔吐効果により
立証することができる。特に、式中のR³が高級アルキル
カルボニルオキシ基である式（Ｉ）の化合物は、長期間
持続する作用を有する。従って、式（Ｉ）の化合物は比
較的長い、たとえば数日または数週間の間隔で投与すれ
ば足り、実際の投与時間は使用する式（Ｉ）の化合物の
性質および処置する対象の条件に応じて変わる。従っ
て、本件化合物はより効果的な治療を可能にする。緩徐
な消失は無毒性、有効レベルでの安定な血清中濃度の維
持を容易にし、投与回数の減少が処方に従う薬物投与で
処置する対象の応諾を得やすくすることが期待される。

その有用な薬学的性質の観点からして、本件主題化合
物は投与目的に応じて種々の医薬形状に調合することが
できる。本発明記載の医薬組成物を製造するには、活性
成分としての有効量の特定の化合物を、酸付加塩または
塩基形状で医薬として許容し得る担体と結合して、投与
に望ましい配合形状に応じた多様な形状を得る緊密な付
加混合物とする。これらの医薬組成物は、好ましくは経
口的、直腸的、皮下的または非腸管注射による投与に適
した単位投与量形状のものが望ましい。たとえば経口投
与形状の組成物を製造するには、有用な医薬媒体、たと
えば経口用液体配合剤たとえばけん濁液、シロップ、エ
リキシルおよび溶液の場合には水、グリコール、油、ア
ルコール等；また、粉末、丸薬、カプセルおよび錠剤の
場合には固体担体たとえばデンプン、糖、カオリン、潤
滑剤、結合剤、分解剤等のいかなるものも使用すること
ができる。投与の容易さの故に、錠剤およびカプセルが
最も有利な経口投与単位形状を代表し、この場合には明
らかに固体医薬担体を使用する。非腸管用組成物には、
担体は通常は、少なくとも大部分が滅菌水よりなるが、
たとえば溶解性を助長するために他の成分を含有させる
こともできる。たとえば注射用溶液は、担体が食塩水、
ブドウ糖溶液または食塩水とブドウ糖溶液との混合物よ
りなるものとして製造することができる。式中のR³がR⁴
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物を含有する
注射用溶液は、作用を延長させるために、油中で配合す
ることができる。この目的に適した油は、たとえば落花
生油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸
の合成グリセロールエステル、およびこれらの油および
他の油の混合物である。注射用けん濁液も製造すること
ができ、この場合には適当な液体担体、けん濁剤等を使
用し得る。皮下投与に適した組成物においては、担体は
任意に透過促進剤および／または適当な水和剤を含有し
てもよく、任意に、皮膚にいかなる有意の有害な効果を
も生じない。少量のいかなる性質の適当な添加剤と結合
してもよい。上記の添加剤は皮膚に対する投与を容易に
し、かつ／または所望の組成物の製造の助けとなるであ
ろう。これらの組成物は種々の方法で、たとえば皮膚透
過性パッチとして、局所塗布剤（spot−on）として、ま
たは軟膏として投与することができる。（Ｉ）の酸付加
塩は、その溶解性が対応する塩基形状より増大している
ために、明らかに水性組成物の製造により適している。

上記の医薬組成物を投与単位形状に配合するのが、投
与の容易さと投与量の均一性とのために、特に有利であ
る。本件明細書および特許請求の範囲で使用する投与量
単位形状の語は単位投与量として適当な物理的に分割さ
れた単位を表し、各単位は所望の治療効果を生むために
計算した、あらかじめ計算された量の活性成分を所要の
医薬担体との結合で含有する。この種の投与量単位形状
の例は錠剤（刻み目付き（scored）錠剤または被覆錠剤
を含む）、カプセル、丸薬、粉末小包、ウェーファー、
注射用溶液またはけん濁液、茶さじ量（teaspoonfu
l）、食卓さじ量（tablespoonful）等、およびその分離
多重体（segregated multiple）である。

神経伝達物質の放出を伴う疾患の処置、特に精神病性
疾患の処置における主題の化合物の有用性の観点から
は、本発明がこの種の疾患、特に精神病性疾患に悩む温
血動物の、神経伝達物質の放出を伴う疾患、特に精神病
性疾患の処置に有効な、抗精神病量の式（Ｉ）の化合物
またはその医薬として許容し得る酸付加塩の体幹投与よ
りなる処置方法を提供することは明らかである。この種
の疾患の処置に熟達した者は、以下に与える試験結果か
ら有効量を容易に決定することができるであろう。一般
的には、有効な抗精神病量は体重1kgあたり約0.01mgな
いし約4mg、より好ましくは体重1kgあたり約0.04mgない
し約2mgであると予想される。

以下の実施例は説明を意図したものであって、本発明
の範囲を限定するものではない。これと異なる言及のな
い限り、全ての部は重量部である。

実験部分 A.中間体の製造 実施例１ ａ）塩化ホスホリル84部とメチルベンゼン540部との攪
拌されている混合物に、３−（フェニルメトキシ）−２
−ピリジナミン20部を添加した。この混合物を50℃で攪
拌し、３−アセチル−4,5−ジヒドロ−２（３H）−フラ
ノン22部を添加した。この反応混合物を90℃で５時間攪
拌した。３−アセチル−4,5−ジヒドロ−２（３H）−フ
ラノンの他の部分22部を添加し、90℃で30分間、攪拌を
継続した。この溶液を90℃で一晩放置した。全量を砕い
た氷に注ぎ、25％水酸化アンモニウム溶液で処理した。
生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、濾過し、蒸発させた。溶離液としてトリクロロメタ
ンとメタノールとの混合物（体積比98:2）を用いるシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精
製した。純粋な分画を集めて溶離液を蒸発させた。残留
物を２−プロパノール中で攪拌した。生成物を濾別し、
２−プロパノールと1,1′−オキシビスエタンとの混合
物で洗浄し、50℃で乾燥して、融点141.1℃の３−（２
−クロロエチル）−２−メチル−９−（フェニルメトキ
シ）−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン2
0.5部（62.3％）を得た。（中間体１） ｂ）３−（２クロロエチル）−２−メチル−９−（フェ
ニルメトキシ）−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−
４−オン3.3部とメタノール120部との混合物を、常圧、
室温で、2.0部の10％活性炭担持パラジウム触媒を用い
て水素化した。計算量の水素が吸収されたところで触媒
を濾別し、濾液を乾燥状態にまで蒸発させて、３−（２
−クロロエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−９−ヒド
ロキシ−２−メチル−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジ
ン−４−オン2.4部を油状残留物として得た。（中間体
２） 実施例２ ａ）５−メトキシ−２−ピリジナミン17部、塩化ホスホ
リル61部およびメチルベンゼン348部の混合物を60℃で
２時間攪拌した。３−アセチル−4,5−ジヒドロ−２
（３H）−フラノン18部を添加し、この反応混合物を90
℃で一晩攪拌した。全量を砕いた氷に注ぎ、水酸化アン
モニウムで処理した。生成物をトリクロロメタンで抽出
した。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を
ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（体積比50:50）中で
攪拌した。沈澱した生成物を濾別し、乾燥して、融点15
0℃の３−（２−クロロエチル）−７−メトキシ−２−
メチル−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン
10部（30.4％）を得た。（中間体３） ｂ）３−（２−クロロエチル）−７−メトキシ−２−メ
チル−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン10
部、塩化水素で飽和させた２−プロパノール40部および
メタノール160部の混合物を常圧、室温で、2.0部の10％
活性炭担持パラジウム触媒を用いて水素化した。計算量
の水素が吸収されたところで触媒をケイ藻土で濾別し、
濾液を蒸発させた。油状の残留物を80部の２−プロパノ
ールと2,2−オキシビスプロパンとにとった。室温で一
晩攪拌したのち、沈澱した生成物を濾別し、２−プロパ
ノールと2,2′−オキシビスプロパンとの混合物で洗浄
し、真空中、50℃で乾燥して、融点170℃の３−（２−
クロロエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−７−メトキ
シ−２−メチル−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−
４−オン−塩酸塩7.5部（64.0％）を得た。（中間体
４） ｃ）３−（２−クロロエチル）−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−７−メトキシ−２−メチル−４H−ピリド［1,2−
ａ］ピリミジン−４−オン６部、６−フルオロ−３−
（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソキサゾール塩
酸塩4.8部、N−（１−メチルエチル）−２−プロパナミ
ン6.1部およびメタノール16部の混合物を還流温度で一
晩攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、残留物を水に
とった。生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液
を乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離液としてトリクロ
ロメタンとメタノールとの混合物（体積比95:5）を用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、残留物
を精製した。純粋な分画を集めて溶離液を蒸発させ、３
−［２−［４−（６−フロオロ−1,2−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］−エチル］−
6,7,8,9−テトラヒドロ−７−メトキシ−２−メチル−
４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン8.5部（1
00％）を油状残留物として得た。（中間体５） B.最終化合物 実施例３ ３−（２−クロロエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
−９−ヒドロキシ−４H−ピリド［1,2−ａ］−ピリミジ
ン−４−オン12.5部、６−フルオロ−３−（４−ピペリ
ジニル）−1,2−ベンズイソキサゾール一塩酸塩10.0
部、N−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン10部
およびメタノール120部の混合物を60℃で一晩攪拌し
た。この反応混合物を蒸発させ、油状の残留物をトリク
ロロメタンにとり、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾
過し、蒸発させた。溶離液としてまずトリクロロメタン
とメタノールとの混合物（体積比95:5）を、ついでアン
モニアで飽和させたトリクロロメタンとメタノールとの
混合物（体積比95:5）を用いるシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにより、残留物を２回精製した。純粋な
分画を集めて溶離液を蒸発させた。残留物を２−プロパ
ノンから結晶化させた。冷却後、沈澱した生成物を濾別
し、２−プロパノールと2,2′−オキシビスプロパンと
の混合物で洗浄し、２−プロパノールから再結晶させ
た。生成物を濾別し、乾燥して、融点179.8℃の３−
［２−［４−（６−フロオロ−1,2−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）−１−ピペリジニル］−エチル］−6,
7,8,9−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−
４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン3.6部（2
1.1％）を得た。（化合物１） 実施例４ ３−［２−［４−（６−フロオロ−1,2−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］−エチ
ル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−
メチル−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン
5.4部とN，N−ジメチル−４−ピリジナミン1.6部とを39
部のジクロロメタンに溶解させ、攪拌している溶液に、
塩化（＋）−3,4−ジヒドロ−１H−２−ベンゾピラン−
２−カルボニル5.4部を39部のジクロロメタンに溶解さ
せた溶液を滴々添加した。添加が完了したのち、室温で
４時間、攪拌を継続した。この反応混合物を水、1N水酸
化ナトリウム溶液および水で順次に洗浄し、乾燥し、濾
過し、蒸発させた。溶離液としてアンモニアで飽和させ
たアセトニトリルと水との混合物（体積比50:50）を用
いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、残
留物を精製した。２個の純粋な分画を集めて溶離液を蒸
発させた。それぞれの残留物を塩化ナトリウムで塩析
し、２種のジアステレオアイソマーエステルを得た。第
１の異性体を16部のメタノール、１部のN−（１−メチ
ルエチル）−２−プロパナミンおよび１部の水と混合
し、全体を60℃で160分間攪拌した。この混合物を蒸発
させ、溶離液としてトリクロロメタンとメタノールとの
混合物（体積比90:10）を用いるシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーにより、残留物を精製した。純粋な分
画を集めて溶離液を蒸発させた。残留物を２−プロパノ
ールから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して融点
160.7℃、［α］^D＝＋15.42°（エタノール中、ｃ＝0.5
％）の（＋）−３−［２−［４−（６−フロオロ−1,2
−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル］−エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−９−ヒドロ
キシ−２−メチル−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン
−４−オン0.2部（3.6％）を得た。（化合物２） 第２の異性体を16部のメタノール、１部のN−（１−
メチルエチル）−２−プロパナミンおよび１部の水と混
合し、全体を60℃で160分間攪拌した。この混合物を蒸
発させ、溶離液としてトリクロロメタンとメタノールと
の混合物（体積比90:10）の用いるシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーにより、残留物を精製した。純粋な
分画を集めて溶離液を蒸発させた。残留物を２−プロパ
ノールから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して融
点156.9℃［α］^D＝−22.81°（エタノール中、ｃ＝0.5
％）の（−）−３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2
−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル］−エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−９−ヒドロ
キシ−２−メチル−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン
−４−オン0.2部（3.6％）を得た。（化合物３） 実施例５ ３−［２−［４−（６−フロオロ−1,2−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］−エチ
ル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−
メチル−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン
4.3部と無水酢酸30部との混合物を、50℃で４時間攪拌
した。冷却後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、水酸化
アンモニウム溶液で処理した。生成物を４−メチル−２
−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸
発させた。溶離液としてトリクロロメタンとメタノール
との混合物（体積比95:5）を用いるシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーにより、残留物を精製した。純粋な
分画を集め、溶離液を真空中で蒸発させた。残留物を2,
2′−オキシビスプロパンから結晶化させた。生成物を
濾別し、乾燥して融点143.6℃の酢酸３−［２−［４−
（６−フロオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル］−エチル］−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−２−メチル−４−オキソ−４H−ピリド［1,2
−ａ］ピリミジン−９−オール（エステル）3.0部（64.
0％）を得た。（化合物４） 同様の手法で、アシル化剤としてブタン酸無水物を用
いて融点112.9℃のブタン酸３−［２−［４−（６−フ
ロオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１
−ピペリジニル］−エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ
−２−メチル−４−オキソ−４H−ピリド［1,2−ａ］ピ
リミジン−９−イルも製造した。（化合物５） 実施例６ ３−［２−［４−（６−フロオロ−1,2−ベンズイソ
キサゾール−３−イル．）−１−ピペリジニル］−エチ
ル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−
メチル−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン
1.2部を21部のジクロロメタンと５部の水とに溶解さ
せ、攪拌している溶液に、塩化デカノイル1.1部を13部
のジクロロメタンに溶解させた溶液と、１部の水酸化ナ
トリウムを６部の水に溶解させた溶液とを同時に滴々添
加した。添加が完了したのち、室温で２時間、攪拌を継
続した。塩化デカノイルの他の部分1.1部を添加し、室
温で一晩攪拌を継続した。生成物をジクロロメタンで抽
出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発さ
せた。溶離液としてトリクロロメタンとメタノールとの
混合物（体積比95:5）を用いるシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにより、残留物を精製した。純粋な分画
を集めて溶離液を蒸発させた。２−プロパノール中で残
留物を塩酸塩に転化させた。生成物を濾別し、乾燥して
融点221.4℃のデカン酸３−［２−［４−（６−フロオ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル．）−１−
ピペリジニル］−エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−
２−メチル−４−オキソ−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリ
ミジン−９−イル二塩酸塩0.9部（45.9％）を得た。
（化合物６） 実施例７ ３−［２−［４−（６−フロオロ−1,2−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］−エチ
ル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−７−メトキシ−２−メ
チル−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン8.
5部、ヨードトリメチルシラン14部およびアセトニトリ
ル40部の混合物を70℃で一晩攪拌した。ヨードトリメチ
ルシランの他の部分2.8部を添加し、この反応混合物を
暫時90℃で、ついで還流温度で一晩攪拌した。冷却後、
全体を蒸発させた。残留物をエタノールにとり、再び全
体を蒸発させた。残留物を水にとり、水酸化ナトリウム
溶液で処理した。生成物をトリクロロメタンで抽出し
た。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離液とし
てトリクロロメタンとメタノールとの混合物（体積比9
5:5）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
により、残留物を精製した。所望の分画を集めて溶離液
を蒸発させた。残留物をエタノール中で固化させた。生
成物を濾別し、乾燥して融点156.2℃の３−［２−［４
−（６−フロオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−
イル）−１−ピペリジニル］−エチル］−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−４H−ピリ
ド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン0.3部（3.7％）を
得た。（化合物７） 実施例６の方法に従って、化合物７をデカン酸３−
［２−［４−（６−フロオロ−1,2−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）−１−ピペリジニル］−エチル］−6,
7,8,9−テトラヒドロ−２−メチル−４−オキソ−４H−
ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−７−イルに転化させ
た。（化合物８） C.薬学的実施例 本化合物の活性は、２種の試験方法、即ちラットにお
ける連合したアポモルヒネ、トリプタミンおよびノルエ
ピネフリンの試験並びにイヌにおけるアポモルヒネ試験
の少なくとも１つにおいて得られる実験データによって
立証される。

この試験を下記の方法に従って行い、そして実験デー
タを表１に示した。

実施例８ ラットにおける連合したアポモルヒネ（APO）、トリ
プタミン（TRY）およびノルエピネフリン（NOR）の試験 用いた試験方法は、国際薬学彙報（Ach.int.Pharmaco
dyn.），227,238−253（1977）に記載されており、薬物
が特定の神経伝達物質系中心（CNS）および周辺に現す
相対的特異性の経験的評価法を提供する。この試験は特
に、式（Ｉ）の試験化合物のドーパミンに対する（ドー
パミン拮抗剤アポモルヒネにより誘起される症候を防止
することにより）、セロトニンに対する（セロトニンま
たはトリプタミンにより誘起される中心および周辺症候
（痙攣；充血）を防止することにより）、およびノルエ
ピネフリンに対する（α₂−拮抗剤ノルエピネフリンの
投与による死を防止し、または遅延させることにより）
拮抗剤活性を示す。

具体的な試験方法は以下のとおりである。

この試験に用いた実験動物は生長した雄ウイスター
（Wistar）ラツト（体重240±10g）であった。一夜断食
させた後、動物を試験化合物の水溶液（1ml/100g）で皮
下的に処置し（時間＝０）、そして別々の観察カゴに入
れた。30分後（時間＝30分）、アポモルヒネ塩酸塩（AP
O）1.25mg/kgを静脈内に注射し、ラツトを次のアポモル
ヒネ−誘発された現象の有無について１時間観察した：
不安興奮及び常同性チユーイング（stereotypic chewin
g）。この１時間の終了時に（時間＝90分）、同一動物
にトリプタミン（TRY）40mg/kgを静脈内注射し、典型的
なトリプタミン−誘発された左右の強直性発作のあるこ
とが認められた。最後に処置して２時間後（時間＝120
分）、同一動物にノルエピネフリン（NOR）1.25mg/kgを
静脈内にチヤレンジさせ、その後60分間まで、可能な死
亡率を求めた。

表１に多くの試験化合物のED₅₀−値を示した。この表
に用いた如きED₅₀−値はアポモルヒネ、トリプタミンま
たはノルエピネフリン−誘発された現象から動物の50％
を保護する投薬量を表わす。

イヌにおけるアポモルヒネ試薬（APO−dog） 用いた試験方法は、薬品研究（Arzneim.Forsch.）,9,
765−767（1959）に記載されており、試験化合物の作用
の継続期間の尺度を提供する。

具体的な試験方法は以下のとおりである。

表１に示した化合物をピーグル犬に異なる投薬量で皮
下投与し、１時間後、動物をアポモルヒネ0.51mg/kg
（皮下）の標準投薬量にチヤレンジさせた。

表１の多くの試験化合物のED₅₀−値を示した。この表
に用いた如きED₅₀−値は嘔吐から動物の50％を保護する
投薬量を表わす。

D.組成物実施例 実施例9;経口滴剤 活性成分500部を60−80℃で0.5lの２−ヒドロキシプ
ロパン酸と1.5lのポリエチレングリコールとに溶解させ
た。30−40℃に冷却したのち、35lのポリエチレングリ
コールを添加し、この混合物を十分に攪拌した。つい
で、サッカリン1750部を2.5lの純水に溶解させた溶液を
添加し、2.5lのココア風味剤と全量を50lにする残量の
ポリエチレングリコールとを攪拌しながら添加し、10mg
/mlの活性成分を含有する経口滴下溶液を得た。得られ
た溶液を適当な容器に充填した。

実施例10;経口溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９部と４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル１部とを4lの沸騰純水に溶解させた。
この溶液3lに、まず10部の2,3−ジヒドロキシブタンジ
酸を、その後20部の活性成分を溶解させた。後者の溶液
を前者の溶液の残部と混合し、これに12lの1,2,3−プロ
パントリオールと3lの70％ソルビトール溶液とを添加し
た。サッカリンナトリウム40部を0.5lの水に溶解させ、
ラズベリーエッセンス2mlとグズベリーエッセンス2mlと
を添加した。この溶液を上記の溶液と混合し、水を添加
して全量を20lにして、茶さじ１杯（5ml）あたり5mgの
活性成分を有する経口溶液を得た。得られた溶液を適当
な容器に充填した。

実施例11:カプセル 活性成分20部、ラウリル硫酸ナトリウム６部、デンプ
ン56部、乳糖56部、コロイド状二酸化ケイ素0.8部およ
びステアリン酸マグネシウム1.2部、ともに激しく攪拌
した。続いて、得られた混合物を100個の適当な硬化ゼ
ラチンカプセルに、各々20mgの活性成分を含有するよう
に充填した。

実施例12:フィルム被覆錠剤 錠剤芯体の製造 活性成分100部、乳糖570部およびデンプン200部の混
合物を十分に混合し、その後、ドデシル硫酸ナトリウム
５部とポリビニルピロリドン（コリドン（Kollidon）−
K90 ）10部とを約200mlの水に溶解させた溶液で濡らし
た。この湿潤粉末混合物をふるい別け、乾燥し、再びふ
るい別けた。ついで、微結晶性セルローズ（アビセル
（Avicel） ）100部と水素化植物油（ステロテックス
（Sterotex） ）15部とを添加した。全体を十分に混合
し、錠剤に圧縮して各々10mgの活性成分を含有する10,0
00個の錠剤を得た。

被覆 メチルセルローズ（メトセル（Methocel）60HG ）10
部を75mlの変性エタノールに溶解させた溶液に、エチル
セルローズ（エトセル（Ethocel）22cps ）５部を150m
lのジクロロメタンに溶解させた溶液を添加した。つい
で、ジクロロメタン75mlと1,2,3−プロパントリオール
2.5mlとを添加した。ポリエチレングリコール10部を融
解させ、75mlのジクロロメタンに溶解させた。後者の溶
液を前者に添加し、ついでオクタデカン酸マグネシウム
2.5部、ポリビニルピロリドン５部および濃厚色素けん
濁液（オプスプレー（Opspray）Ｋ−１−2109 ）30ml
を添加し、全体を均質化した。このようにして得た混合
物を用い、被覆装置中で錠剤芯体を被覆した。

実施例13:注射用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル1.8部と４−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル0.2部とを約0.5lの注射用沸騰水に
溶解させた。約50℃に冷却したのち、乳酸４部、プロピ
レングリコール0.05部および活性成分４部を添加した。
この溶液を室温に冷却し、注射用水を追加して全量を１
とし、4mg/mlの活性成分を含有する溶液を得た。この
溶液を濾過により滅菌（U.S.P.XVII811ページ）し、滅
菌容器に充填した。

実施例14:座薬 2,3−ジヒドロキシブタン酸３部を25mlのポリエチレ
ングリコール400に溶解させた溶液に、活性成分３部を
溶解させた。表面活性剤（スパン（SPAN ）12部と全量
を300部とする残量のトリグリセリド（ワイテプソル（W
itepsol）555 ）とを、ともに融解する。後者の混合物
を前者の溶液と十分に混合する。このようにして得た混
合物を37−38℃の温度で鋳型に注ぎ入れ、各々30mg/ml
の活性成分を含有する100個の座薬を成形した。

実施例15:注射用溶液 活性成分60部とベンジルアルコール12部とを十分に混
合し、ゴマ油を添加して全量を１とし、60mg/mlの活
性成分を含有する溶液を得た。この溶液を滅菌し、滅菌
容器に充填した。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりであ
る。

1.式 式中、 AlkはC_1-4−アルカンジイルであり、 R¹は水素、C_1-4−アルキルまたはハロであり、 R²はC_1-4−アルキルであり、 R³はヒドロキシまたはR⁴−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、 R⁴はC_1-19アルキルである を有する化合物、その医薬として許容し得る酸付加塩、
またはその立体化学的異性体。

2.式中のR³が6,7,8,9−テトラヒドロ−２−C_1-4−アル
キル−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン部
分の９−位における置換基であることを特徴とする上記
の第１項記載の化合物。

3.式中のAlkがエタンジイルであり、R¹がハロであり、R
²がメチルであることを特徴とする上記の第２項記載の
化合物。

4.式中のR¹が６−フルオロであることを特徴とする上記
の第３項記載の化合物。

5.式中のR⁴がヘプチル、ノニル、ウンデシルまたはトリ
デシルであることを特徴とする上記の第１ないし第４項
のいずれかに記載された化合物。

6.上記の化合物が３−［２−［４−（６−フルオロ−1,
2−ベンズイソキサゾール−３−イル）１−ピペリジニ
ル］−エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−９−ヒドロ
キシ−２−メチル−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン
−４−オン、その医薬として許容し得る酸付加塩、また
はその対掌体形より選択したものであることを特徴とす
る、上記の第１項記載の化合物。

7.不活性担体と活性成分としての精神病治療に（antips
ychotic）有効な量の式 式中、 AlkはC_1-4−アルカンジイルであり、 R¹は水素、C_1-4−アルキルまたはハロであり、 R²はC_1-4−アルキルであり、 R³はヒドロキシまたはR⁴−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、 R⁴はC_1-19アルキルである を有する化合物、その医薬として許容し得る酸付加塩、
またはその立体化学的異性体を含有してなる精神病治療
用組成物。

8.式中のR³が6,7,8,9−テトラヒドロ−２−C_1-4−アル
キル−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン部
分の９−位における置換基であることを特徴とする上記
の第７項記載の組成物。

9.式中のAlkがエタンジイルであり、R¹がハロであり、R
²がメチルであることを特徴とする上記の第８項記載の
組成物。

10.式中のR¹が６−フルオロであることを特徴とする上
記の第９項記載の組成物。

11.式中のR⁴がヘプチル、ノニル、ウンデシルまたはト
リデシルであることを特徴とする第７ないし第10項のい
ずれかに記載された化合物。

12.上記の化合物が３−［２−［４−（６−フルオロ−
1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）１−ピペリジ
ニル］−エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−９−ヒド
ロキシ−２−メチル−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジ
ン−４−オン、その医薬として許容し得る酸付加塩、ま
たはその対掌体形より選択したものであることを特徴と
する、上記の第７項記載の組成物。

13.精神病にかかっている温血動物に式 式中、 AlkはC_1-4−アルカンジイルであり、 R¹は水素、C_1-4−アルキルまたはハロであり、 R²はC_1-4−アルキルであり、 R³はヒドロキシまたはR⁴−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、 R⁴はC_1-19アルキルである を有する化合物、その医薬として許容し得る酸付加塩、
またはその立体化学的異性体形を精神病治療に有効な量
投与することよりなる、上記の動物を処置する方法。

14.式中のR³が6,7,8,9−テトラヒドロ−２−C_1-4−アル
キル−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン部
分の９−位における置換基であることを特徴とする上記
の第13項記載の方法。

15.式中のAlkがエタンジイルであり、R¹がハロであり、
R²がメチルであることを特徴とする上記の第14項記載の
方法。

16.式中のR¹が６−フルオロであることを特徴とする上
記の第15項記載の方法。

17.式中のR⁴がヘプチル、ノニル、ウンデシルまたはト
リデシルであることを特徴とする上記の第13ないし第16
項のいずれかに記載された方法。

18.上記の化合物が３−［２−［４−（６−フルオロ−
1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）１−ピペリジ
ニル］−エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−９−ヒド
ロキシ−２−メチル−４H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジ
ン−４−オン、その医薬として許容し得る酸付加塩、ま
たはその対掌体形より選択したものであることを特徴と
する、上記の第13項記載の方法。

19.a）式 式中、 R¹は水素、C_1-4−アルキルまたはハロである の３−ピペリジニル−1,2−ベンズイソキサゾールを式 式中、 AlkはC_1-4−アルカンジイルであり、 R²はC_1-4−アルキルであり、 R³はヒドロキシまたはR⁴−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、 R⁴はC_1-19−アルキルであり、 Ｗは脱離基を表す のアルキル化剤を用いて、反応に対して不活性な溶媒
中、高温でN−アルキル化するか、 ｂ）式 式中、 R¹、R²、R³およびAlkは上記の意味を有し、 Ｙは反応性脱離基を表す のオキシムを、反応に対して不活性な溶媒中、高温で、
塩基の存在下に環化するか ｃ）活性化したオキシム誘導体 式中、 R¹、R²、R³およびAlkは上記の意味を有し、 Ｌは酸残基である を、反応に対して不活性な溶媒中、高温で、かつ塩基の
存在下に環化するか、 ｄ）式 式中、 R¹、R²およびAlkは上記の意味を有する の化合物を式 R⁴−COOH （VI） 式中、 R⁴は上記の意味を有する のカルボン酸またはその反応性官能基を有する誘導体を
用いて、反応に対して不活性な溶媒中でO−アシル化す
るか、 ｅ）式 式中、 R³は上記の意味を有する のアミジンを式 式中、 R¹、R²およびAlkは上記の意味を有し、 R⁵は脱離基である のβ−ジカルボニル中間体を用いて、反応に対して不活
性な溶媒中、高温で環化するか、 ｆ）式 式中、 R³は上記の意味を有し、 R⁵は脱離基である の反応剤を式 式中、 R¹、R²およびAlkは上記の意味を有し、 R⁵は脱離基である のエナミンを用いて、反応に対して不活性な溶媒中、高
温で環化するか、または、 ｇ）式 式中、 R¹、R²およびAlkは上記の意味を有する の化合物の対掌体形を、式（Ｉ−ａ）の化合物のラセミ
混合物を分割剤を用いてジアステレオマー塩またはジア
ステレオマー化合物の混合物に転化させ、このジアステ
レオマー塩またはジアステレオマー化合物の混合物を物
理的に分割し、この分割したジアステレオマー塩または
ジアステレオマー化合物を対応する式（Ｉ−ａ）の化合
物の対掌体形に変えさせることにより製造し、所望なら
ば式（Ｉ）の化合物を酸で処理して治療的に活性な無毒
性酸付加塩の形状に転化させるか、または逆に、アルカ
リを用いて酸塩を遊離塩基に転化させることを特徴とす
る、式 式中、 Alk、R¹、R²およびR³は上記の意味を有する を有する化合物、その医薬として許容し得る酸付加塩、
またはその立体化学的異性体の製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルド・エドモンド・ジヨセフイーネ・ケ ニス ベルギー国ビー‐2300‐トウルンホウ ト・グイドゲゼレストラート 50 (72)発明者 ジヤン・バンデンベルク ベルギー国ビー‐2340‐ビールセ・ケン ペンラーン 15 (56)参考文献 特開 昭61−221186（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 471/00 - 471/22

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 式中、 AlkはC_1-4−アルカンジイルであり、 R¹は水素、C_1-4−アルキルまたはハロであり、 R²はC_1-4−アルキルであり、 R³はヒドロキシまたはR⁴−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、 R⁴はC_1-19アルキルである を有する化合物、その医薬として許容し得る酸付加塩、
   またはその立体化学的異性体。
2. 【請求項２】不活性担体と活性成分としての精神病治療
   に有効な量の式 式中、 AlkはC_1-4−アルカンジイルであり、 R¹は水素、C_1-4−アルキルまたはハロであり、 R²はC_1-4−アルキルであり、 R³はヒドロキシまたはR⁴−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、 R⁴はC_1-19アルキルである を有する化合物、その医薬として許容し得る酸付加塩、
   またはその立体化学的異性体を含有してなる精神病治療
   用組成物。