DK169923B1 - 3-[[4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]alkyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-alkyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og antipsykotiske præparater indeholdende disse - Google Patents

Description

i DK 169923 B1 I dansk patent nr. 168.537 beskrives et antal 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoler med antipsykotisk aktivitet.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig strukturelt derfra ved den specifikke substitution på (2-Cj ^alkyl -5 6,7,8,9-tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-yl)alkylsubsti-tuenten i 1-stillingen i piperidinyldelen og farmakologisk ved deres langsommere eliminering fra legemet.

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3-[[4-(l,2-benz-isoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]al kyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-alkyl-4H-10 pyrido[l,2-aJpyrimidin-4-on-forbindelser med formlen (I)

R3yVVrJ

15 0).

vA, de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og de stereokemisk 20 isomere former deraf, hvori Alk er Cj^alkandiyl, R* er hydrogen, Cj^alkyl eller halogen, R2 er Cj ^alkyl, R3 er hydroxy eller R4-C(=0)0-, og 25 R^ er Cj_igalkyl.

I ovenstående definitioner betegner C^alkandiyl bivalente, lige-kædede eller forgrenede alkandiylgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer, som for eksempel methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl eller de forgrenede isomerer deraf, Cj^alkyl betegner ligekædede eller 30 forgrenede mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer, som for eksempel methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methyl* propyl, 2-methyl propyl eller 1,1-dimethyl ethyl, Cjjgalkyl betegner Chalky!grupper som ovenfor defineret eller de højere homologer deraf med fra 5 til 19 carbonatomer, som for eksempel pentyl, hexyl, heptyl, 35 octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl eller lignende, og halogen betegner fluor, chlor, brom eller iod. R som ovenfor defineret kan være placeret i en vilkårlig 6-, 7-, 8- eller 9-stilling i 6,7,8,9-tetra- 2 DK 169923 B1 » hydro-2-C1_4alkyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-de1en. <· Særlige forbindelser er sådanne forbindelser med formel (I), hvori R3 er substituent i 9-stillingen i 6,7,8,9-tetrahydro-2-C14alkyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-delen.

5 Mere specielle forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne særlige forbindelser, hvori Alk er ethandiyl, og/eller R1 er halogen, specielt 2 fluor og mere specielt 6-fluor, og/eller R er methyl.

Blandt de ovenfor definerede grupper af forbindelser med formel (I) er forbindelser, hvori R er Cy^alkyl, specielt heptyl, nonyl, undecyl 10 eller tridecyl, af særlige interesse.

De mest interessante forbindelser ifølge opfindelsen er udvalgt fra gruppen bestående af 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperi-dinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-on, de farmaceutisk acceptable syreadditionssal tformer og de 15 enantiomere former deraf.

Af formel (I) fremgår det, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har mindst ét asymmetrisk carbonatom i deres struktur, nemlig carbonatomet, som bærer R -substituenten. Den absolutte konfiguration af dette centrum kan angives ved hjælp af de stereokemiske be-20 tegneiser R og S, idet R- og S-betegnelsen svarer til reglerne beskrevet i Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Medmindre andet nævnes eller vises, betegner den kemiske benævnelse af forbindelserne blandingen af alle mulige stereokemisk isomere former, idet blandingerne indeholder alle diastereomerer og enantiomerer af basismolekylstrukturen. Stereokemisk 25 isomere former af forbindelserne med formel (I) falder inden for opfindelsens rammer.

Forbindelserne med formel (I) fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved det i krav 10's kendetegnende del angivne. Således fremstilles en forbindelse med formel (I) almindeligvis ved N-alkylering 30 af en 3-piperidinyl-l,2-benzisoxazol med formel (II) med et alkylerings-reagens med formel (III) ved hjælp af kendte N-al kyleringsmetoder.

*CfY* »hTWS) 35 AUc*W / \ N-aiky;leringsreakt ion (i) o V^R> (ΠΙ) (Π) * 3 DK 169923 B1 I formel (III) repræsenterer W en hensigtsmæssig, reaktiv fraspaltelig gruppe, som for eksempel halogen, fx chlor, brom eller i od eller sulfonyloxy, fx methansulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy, benzen-sulfonyloxy, 4-methylbenzensulfonyloxy eller lignende fraspaltelige 5 grupper. N-alkyleringsreaktionen kan hensigtsmæssigt udføres ved blanding af reaktanterne, eventuelt i et reaktionsi nert opløsningsmiddel, som for eksempel vand, et aromatisk opløsningsmiddel, fx benzen, methyl-benzen, dimethyl benzen, chlorbenzen, methoxybenzen eller lignende, en Cj gal kano!, fx methanol, ethanol, 1-butanol eller lignende, en keton, 10 fx 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon eller lignende, en ester, fx ethyl-acetat, γ-butyrolacton eller lignende, en ether, fx Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan eller lignende, et dipolært, aprot opløsningsmiddel, fx N,N-dimethyl formamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethyl-sulfoxid, pyridin, l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon, 15 l,3-dimethyl-2-imidazolidinon, 1,1,3,3-tetramethylurinstof, l-methyl-2-pyrrolidinon, nitrobenzen, acetonitril eller lignende, eller en blanding af sådanne opløsningsmidler. Tilsætning af en passende base, som for eksempel et alkalimetal- eller et jordal kalimetalcarbonat, -hydrogen-carbonat, -hydroxid, -oxid, -carboxylat, -alkoxid, -hydrid eller -amid, 20 fx natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxid, calciumoxid, natriumacetat, natriummethoxid, natriumhydrid, natriumamid eller lignende, eller en organisk base, som for eksempel en tertiær amin, fx Ν,Ν-diethylethanamin, N-(l-methylethyl)-2-propanamin, 4-ethylmorpholin, l,4-diazabicyclo[2.2.2]octan, pyridin eller lignende 25 kan eventuelt anvendes til opsamling af syren, som dannes under reaktionsforløbet. I nogle tilfælde kan tilsætning af et i odidsalt, fortrinsvis et alkalimetaliodid eller en kroneether, fx 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecan eller lignende være hensigtsmæssig. Omrøring og noget forhøjede temperaturer kan fremme reaktionshastigheden, idet om-30 sætningen mere specielt kan udføres ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Det kan endvidere være fordelagtigt at udføre N-alkyleringen under en inert atmosfære, som for eksempel oxygenfri argon- eller nitrogengas.

Alternativt kan N-alkyleringen udføres ved anvendelse af i tek-35 nikken kendte betingelser for faseoverførselskatalysereaktioner. Disse betingelser omfatter omrøring af reaktanterne med en passende base og eventuelt under en inert atmosfære som ovenfor defineret i nærvær af en egnet faseoverførselskatalysator, som for eksempel et tri al kyl phenyl- 4 DK 169923 B1 methyl ammonium-, tetraalkyl ammonium-, tetraalkylphosphonium-, tetraaryl-phosphoniumhalogenid, -hydroxid, -hydrogensulfat eller lignende katalysatorer. Noget forhøjede temperaturer kan være hensigtsmæssige til at øge reaktionshastigheden.

5 I denne og følgende fremgangsmåder kan reaktionsprodukterne isole res fra mediet og, såfremt det er nødvendigt, yderligere oprenses i overensstemmelse med almene i teknikken kendte metoder, for eksempel ekstraktion, krystallisering, tri turering eller kromatografi.

Forbindelserne med formel (I) kan også opnås ved ringslutning af en 10 oxim med formel (IV), hvori Y er en reaktiv fraspaltelig gruppe, som for eksempel halogen eller nitrogen. Fortrinsvis er Y et halogenatom og mere specielt fluor.

15 Vv\ I S /N°«

T Alk—N \-V y -- Q

Q

(iv) VJnr1 20 Ringslutningen af oximet med formel (IV) kan hensigtsmæssigt udføres ved behandling med en passende base, fortrinsvis i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel ved temperaturer i intervallet fra 20° til 200°C, fortrinsvis ved 50° til 150°C og i særdeleshed ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Eller, såfremt det ønskes, kan 25 basen først tilsættes, fortrinsvis ved stuetemperatur, hvorpå det således dannede oximsalt ringsluttes, fortrinsvis ved forhøjet temperatur og mere specielt ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Passende baser til ringslutning er for eksempel alkali- eller jordal kali-metalcarbonater, -hydrogencarbonater, -hydroxider, -alkoxider eller 30 -hydrider, fx natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxid, natriummethoxid, natriumhydrid eller organiske baser, såsom aminer, fx N,N-diethylethanamin, 4-ethylmorpholin eller lignende baser. Egnede opløsningsmidler er for eksempel vand, aromatiske carbon-hydrider, fx benzen, methylbenzen, dimethyl benzen eller lignende, halo-35 generede carbonhydrider, fx dichlormethan, trichlormethan, 1,2-dichlorethan eller lignende, lavere alkanoler, fx methanol, ethanol, 1-butanol eller lignende, ketoner, fx 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon eller lignende, ethere, fx 1,4-dioxan, tetrahydrofuran eller lignende, dipolære, 9 5 DK 169923 B1 aprote opløsningsmidler, fx Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-di-methylacetamid, dimethyl sul foxid, l-methyl-2-pyrrolidinon eller lignende eller blandinger af sådanne opløsningsmidler.

Forbindelserne med formel (I) kan også opnås ved ringslutning af et 5 aktiveret oximderivat med formlen (V) r/VVRi

R3“T i II .-. N-O-L

^ Y^Alk-N^~W.OH (V).

α hvori L er en syrerest og mere specielt formyl, (Cj^alkyl eller aryl)-carbonyl, fx acetyl, propionyl, benzoyl eller lignende, (Cj^alkyl eller 15 aryl)oxycarbonyl, fx methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, (1,1-dimethyl)-ethoxycarbonyl, phenyloxycarbonyl eller lignende, (Cj^alkyl eller aryl)sulfonyl, fx methansulfonyl, benzensulfonyl, 4-methylbenzensulfo-nyl, 2-naphtalensulfonyl eller lignende, N-acylaminocarbonyl, fx tri-chlormethylcarbonylaminocarbonyl eller lignende. Ringslutningsreaktionen 20 af det aktiverede oximderivat med formel (V) kan hensigtsmæssigt udføres ved behandling med en passende base, fortrinsvis i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel ved temperaturer i intervallet fra 20 til 200°C, specielt fra 50° til 150°C og fortrinsvis ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. I nogle tilfælde kan det imidlertid være for-25 delagtigt ikke at sætte en base til reaktionsblandingen, men at fjerne den under reaktionen frigjorte syre ved destillation ved normalt tryk eller, såfremt det ønskes, ved reduceret tryk. Alternativt kan ringslutningen også udføres ved opvarmning af oximderivatet (V) i vakuum uden opløsningsmiddel. Egnede baser er for eksempel alkali- eller jord-30 alkalimetalcarbonater, -hydrogencarbonater eller organiske aminer, fx natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, N,N-diethyl-ethanamin, 4-ethylmorpholin, l,4-diazabicyclo[2.2.2]octan, pyridin eller lignende baser. Egnede opløsningsmidler til ringslutningen er for eksempel aromatiske carbonhydrider, fx benzen, methylbenzen, dimethyl benzen 35 eller lignende, ethere, fx Ι,Γ-oxybisethan, Ι,Γ-oxybisbutan, tetra-hydrofuran, 1,4-dioxan, l,r-oxybis[2-methoxyethan], 2,5,8,11-tetraoxa-dodecan eller lignende, dipolære, aprote opløsningsmidler, fx Ν,Ν-dimethyl formamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, l-methyl-2-pyrrolidinon, hexa- 6 DK 169923 B1 fc methylphosphortriamid, pyridin, eddikesyreanhydrid eller lignende, halogenerede carbonhydrider, fx trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-di-chlorethan, chlorbenzen eller lignende opløsningsmidler.

i

Forbindelserne med formel (I), hvori ΙΓ er R -(C=0)-0-, hvilke for- 5 bindeiser er repræsenteret med formel (I-b), kan opnås ved O-acylering ό af en forbindelse med formel (I-a), hvori R er hydroxy, med en carboxylsyre med formlen (VI) eller et egnet reaktivt, funktionelt derivat deraf, som for eksempel et acylhalogenid, symmetrisk eller blandet anhydrid, ester eller amid, acylazid eller lignende derivater. Disse 10 funktionelle derivater kan fremstilles ved i teknikken kendte metoder, for eksempel ved omsætning af carboxyl syren med formel (VI) med et halogeneringsreagens, som for eksempel thionylchlorid, phosphortri-chlorid, phosphorylchlorid, oxalylchlorid eller lignende, eller ved omsætning af carboxylsyren (VI) med et acylhal egenid, såsom acetyl-15 chlorid eller lignende. Derivaterne kan frembringes in situ, eller såfremt det ønskes, isoleres og yderligere oprenses, før de omsættes med forbindelser med formel (I-a).

N

y R4-(C=0>0H (VI) 20 m '—\ Æ _- ^ Alk—N S y / \ O-acyleringsreaktion >·—opc" X Alk—y-<ζ y 30 \ X , <H>) ^-^R1

Alternativt kan forbindelserne med formel (I-a) og carboxylsyren med formel (VI) også esterificeres i nærvær af et egnet reagens, der er 35 i stand til at danne estere, som for eksempel et dehydreringsreagens, fx di cyclohexylcarbodi imi d, 2-chlor-1-methyl pyri di ni umi odid, phosphorpent-oxid, l,r-carbonylbis[lH-imidazol], l,r-sulfonylbis[lH-imidazol] eller lignende reagenser.

v 7 DK 169923 B1 O-acyleringsreaktionerne kan hensigtsmæssigt udføres ved omrøring af reaktanterne, eventuelt i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel, som for eksempel et halogeneret carbonhydrid, fx dichlormethan, tri -chlormethan eller lignende, et aromatisk carbonhydrid, fx benzen, 5 methyl benzen eller lignende, en ether, fx Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydro- furan eller lignende, eller et dipolært, aprot opløsningsmiddel, fx N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid eller pyridin eller lignende. I nogle tilfælde kan det være hensigtsmæssigt at anvende et overskud af et af reagenserne som opløsningsmiddel. Vandet, syren, alkoholen eller 10 aminen, som frigøres under reaktionsforløbet, kan fjernes fra reaktionsblandingen ved i teknikken kendte metoder, som for eksempel azeotrop destillation, kompleksdannelse, saltdannelse eller lignende. I nogle tilfælde kan specielt tilsætning af en egnet base, som for eksempel en tertiær amin, fx Ν,Ν-diethylethanamin, 4-ethylmorpholin, pyridin eller 15 N,N-dimethyl-4-aminopyridin være hensigtsmæssig. Til at øge reaktionshastigheden kan acyleringsreaktionen endvidere med fordel udføres ved noget forhøjet temperatur og i særlige tilfælde ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.

Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles ved i teknikken 20 kendte ringslutningsmetoder til fremstilling af pyrimidin-4-oner, som for eksempel ved reaktion af en amidin med formel (VII) med et β-άΐ-carbonylmel lemprodukt med formel (VIII) eller ved ringslutning af et reagens med formel (IX) med en enamin med formel (X). I formlerne (VIII), (IX) og (X) repræsenterer R5 en passende fraspaltelig gruppe, 25 som for eksempel C^alkyloxy, hydroxy, halogen, amino, mono- eller di-(Cjgalkyl)amino eller lignende.

vr2

HjT*' oT

r5 / \ (VH) (Vin) MX A* X ® 35 R3^rxRi «OC χλ ^

l^N + 5s?j Alk—N )—S sO

R

(IX) (X) 8 DK 169923 B1

Ringslutningsreaktionerne kan almindeligvis udføres ved omrøring af reaktanterne, eventuelt i nærvær af et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel, som for eksempel et alifatisk, alicyclisk eller aromatisk carbonhydrid, fx hexan, cyclohexan, benzen eller lignende, pyridin, N,N-5 dimethyl formamid eller lignende dipolare, aprote opløsningsmidler. Til at øge reaktionshastigheden kan det vare hensigtsmassigt at forhøje temperaturen, mere specielt kan det anbefales at udføre reaktionen ved reaktionsblandingens til bagesval ingstemperatur.

Forbindelserne med formel (I) har basiske egenskaber, og følgelig 10 kan de omsattes til deres terapeutisk aktive non-toksiske syreadditions-saltformer ved behandling med passende syrer, som for eksempel uorganiske syrer, såsom halogenbrintesyre, fx saltsyre, brombrintesyre eller lignende, svovlsyre, salpetersyre eller phosphorsyre, eller organiske syrer, som for eksempel eddike-, propan-, hydroxyeddike-, 2-hydroxy-15 propan-, 2-oxopropan-, ethandi-, propandi-, butandi-, (Z)-2-butendi-, (E)-2-butendi-, 2-hydroxybutandi-, 2,3-dihydroxybutandi-, 2-hydroxy- 1,2,3-propantricarboxyl-, methansulfon-, ethansul fon-, benzensul fon-, 4-methylbenzensul fon-, cyclohexansulfamin-, 2-hydroxybenzoe-, 4-amino- 2-hydroxybenzoesyre eller lignende syrer. Omvendt kan saltformen om-20 dannes til den frie baseform ved behandling med alkali.

Udtrykket "syreadditionssalt" som brugt ovenfor omfatter også sol-vaterne, som forbindelserne med formel (I) er i stand til at danne, og disse sol vater falder inden for rammerne af den foreliggende opfindelse. Eksempler på sådanne sol vater er fx hydrater, al kohol ater eller lig-25 nende.

Enantiomere former af forbindelserne med formel (I-a) ®rJUk Λ 30 ^ ff-a) kan opnås ved at omdanne de racemi ske blandinger af forbindelserne med 35 formel (I-a) med et egnet opspaltningsreagens, som for eksempel en chiral syre, fx vinsyre, æble- og mandelsyre, kamfersul fonsyre, 4,5-di-hydro-lH-2-benzopyran-2-carboxylsyre eller lignende, eller de reaktive, funktionelle derivater deraf, fx acylhalogenider, til en blanding af 9 DK 169923 B1 diastereomere salte eller forbindelser, i sær estere, fysisk at separere blandingerne af diastereomere salte eller forbindelser ved for eksempel selektive udkrystallisations- eller kromatografi teknikker, fx væskekromatografi eller lignende metoder, og endelig at omdanne de separerede, 5 diastereomere salte eller forbindelser til de tilsvarende enantiomere former af forbindelserne med formel (I-a) ved hydrolyse i et surt eller basisk, vandigt medium, eventuelt ved forhøjet temperatur.

Nogle af de mellemprodukter og udgangsmaterialer, der anvendes ved ovenstående fremgangsmåder er kendte forbindelser, medens andre er hid-10 til ukendte. Mellemprodukterne med formel (II) og fremgangsmåderne til fremstilling deraf er kendt fra EP-A-0.196.132.

Alkyleringsreagenserne med formel (III) er hidtil ukendte og kan fremstilles i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder til fremstilling af lignende forbindelser og vil blive beskrevet detaljeret i 15 det følgende.

Ved kondensering af et eventuelt beskyttet 2-aminopyridinderivat (XI) med en α-acyllacton (XII) i nærvær af et aktiveringsreagens i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel kan der opnås et mellemprodukt med formel (XIII).

2° O O

'—Opel.

o 25 (XI) ' (XII) (XIII) I formlerne (XI), (XIII), og når det forekommer i det følgende, repræsenterer P hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, som let kan fjernes, som for eksempel en hydrogenolyserbar gruppe, fx phenylmethyl eller 30 lignende, en hydrolyserbar gruppe, fx methyl eller lignende. Passende aktiveringsreagenser til denne kondenseringsreaktion er typisk halogene-ringsreagenser, som for eksempel phosphorylchlorid, phosphorylbromid, phosphortrichlorid, thionylchlorid eller lignende reagenser.

Den efterfølgende katalytiske hydrogenering af mellemprodukt (XIII) 35 i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel i nærvær af hydrogen, eventuelt ved forhøjet temperatur og/eller tryk med en katalysator, som for eksempel palladium-på-carbon eller lignende, kan tilvejebringe et beskyttet mellemprodukt (XIV), når P er en alkylgruppe, som for eksempel 10 DK 169923 B1 methyl, “OCC.

5 I

eller på den anden side, når P er hydrogen eller en hydrogenolyserbar gruppe, som for eksempel phenylmethyl, kan et alkyleringsreagens med formel (Ill-a), hvori R^ er hydroxy, opnås direkte.

10 —frYRi «

O

15

Egnede opløsningsmidler for denne katalytiske hydrogeneringsreaktion omfatter vand, Cj ^alkanoler, fx methanol, ethanol, 2-propanol eller lignende, ethere, fx Ι,Γ-oxybisethan, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, 2-methoxyethanol eller lignende, halogenerede carbonhydrider, fx tri-20 chlormethan eller lignende, dipolære, aprote opløsningsmidler, fx N,N-dimet hyl formamid eller lignende, estere, fx ethylacetat, butylacetat eller lignende, eller en blanding af sådanne opløsningsmidler.

Mellemprodukt (XIV), hvori P repræsenterer en alkylgruppe, kan af-beskyttes til et reagens med formel (ΙΙΙ-a) ved opvarmning med koncen-25 treret brombrinte- eller iodbrintesyre eller ved reaktion med Lewis-syrer, som for eksempel bortri halogenid, fx bortrifluorid, bortrichlorid eller specielt bortribromid, iodtrimethylsilan, eller aluminiumchlorid eller lignende Lewis-syrer.

Mellemproduktet med formel (ΙΙΙ-a) kan O-acyleres med en carboxyl-30 syre med formel (VI) eller et funktionelt derivat deraf som ovenfor de-fineret til et alkyleringsreagens med formel (ΙΙΙ-b), hvori R er Λ R -0(=0)-0-, på samme måde som ovenfor beskrevet med hensyn til 0-acyle-ring af forbindelserne med formel (I-a).

35 r4(C=0)0H (vi) /γ\/κ2 (ΙΠ.3) -- R4-COO r \ ί 0-acyleringsreaktion o (m-b) DK 169923 B1 π

Mellemprodukterne med formel (IV) kan fremstilles ved N-alkylering af et reagens med formel (III) med et oximderivat med formel (XV) på samme måde som ovenfor beskrevet m.h.t. fremstilling af forbindelserne med formel (I) fra mellemprodukterne (II) og (III). Derivaterne (XV) er 5 kendt fra EP-A-0.196.132.

^r2 /““Λ anoh N-alkylerings- RX«X, ♦ ™ T AttW /\ reaktion 10 o VjXRi (Πί) (XV)

Mellemprodukterne med formel (V) kan opnås ved omsætning af en oxim med formel (XVI) med et aktiveret syrederivat med formel L-W^ (XVII) r3-OOC ^ NOH L-W* (XVII) χ-Ο-ο* - w' 20 (XVI) hvori L er en syrerest som ovenfor defineret, og W1 repræsenterer en reaktiv fraspaltelig gruppe, som for eksempel halogen, (aryl eller Cj_g-alkyl)carbonyloxy, (aryl eller Cj^alkylJoxy eller lignende. Som typiske 25 eksempler på reagenset med formel (XVII) kan nævnes carboxylsyreanhydri-der, fx eddikesyreanhydrid, benzoesyreanhydrid eller lignende, carboxyl-syrehalogenider, fx acetylchlorid, benzoylchlorid eller lignende, carbo-nochloridater, fx methyl-, ethyl- eller phenylcarbonochlori dat eller lignende, di(Cj_galkyl)carbonater, fx dimethylcarbonat, di ethylcarbonat 30 eller lignende. Omsætningen af mellemprodukterne (XVI) med de aktiverede syrederivater (XVII) kan udføres ved hjælp af i teknikken kendte esteri-ficeringsmetoder, fx ved omrøring af reaktanterne ved en noget forhøjet temperatur, fortrinsvis i et reaktions-inert opløsningsmiddel, som for eksempel et aromatisk carbonhydrid, fx benzen, methyl benzen eller lig-35 nende, et halogeneret carbonhydrid, fx dichlormethan, trichlormethan eller lignende, en keton, fx 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon eller lignende, en ether, fx Ι,Γ-oxybisethan, 1,4-dioxan eller lignende, et dipolært, aprot opløsningsmiddel, fx Ν,Ν-dimethylformamid, pyridin eller 12 DK 169923 B1 lignende opløsningsmidler. I nogle tilfælde kan det være hensigtsmæssigt at tilsætte en egnet base, som for eksempel N,N-di-ethylethanamin, N-(1-methylethyl)-2-propanamin, 4-ethylmorpholin, N,N-dimethyl-4-aminopyridin eller lignende baser til reaktionsblandingen.

5 Mellemproduktet med formel (XVI) kan på sin side fremstilles ved N-al kylering af et reagens med formel (III) med et oximderivat med formel (XVIII) 10· R3-LT y + hn )—f OH N-alkylsrings- )~( ~~ O \_A> realct1°n (Π1) (XVIII) 15 på samme måde som beskrevet ovenfor for fremstillingen af forbindelserne med formel (I) fra mellemprodukterne (II) og (III).

Forbindelserne med formel (I) og nogle af mellemprodukterne indeholder mindst ét asymmetrisk carbonatom. Rene stereokemisk isomere for-20 mer af disse forbindelser og mellemprodukterne kan opnås ved anvendelse af i teknikken kendte fremgangsmåder. Eksempelvis kan diastereoisomerer separeres ved fysiske metoder, såsom selektive krystallisations- eller kromatografi teknikker, fx modstrømsfordeling, væskekromatografi eller lignende metoder. Enantiomerer kan opnås fra racemiske blandinger ved 25 først at omdanne de racemiske blandinger med egnede opspaltningsmidler, som for eksempel chirale syrer til blandinger af diastereomere salte eller forbindelser, derpå ved fysisk at separere blandingerne af diastereomere salte eller forbindelser for eksempel ved selektive krystallisations- eller kromatografiteknikker, fx væskekromatografi eller 30 lignende metoder, og endelig ved at omdanne de separerede diastereomere salte eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer.

Rene, stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) kan ligeledes opnås fra de rene, stereokemisk isomere former af passende mellemprodukter og udgangsmaterialer, forudsat at de mellemliggende 35 reaktioner forløber stereospecifikt. De rene og blandede stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) falder inden for rammerne af den foreliggende opfindelse.

Forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syread- * 13 DK 169923 B1 ditionssalte og stereokemisk isomere former deraf er kraftige antagonister af neurotransmittere, specielt af mediatorerne serotonin og dop-amin. Antagonisering af mediatorerne vil undertrykke eller afhjælpe en mængde symptomer associeret med fænomener forårsaget af frigivelsen, 5 specielt overdreven frigivelse, af disse mediatorer. Terapeutiske indikationer for anvendelse af de omhandlede forbindelser ligger hovedsagelig inden for CNS-området, det gastrointestinale og cardiovaskulære område og beslægtede områder. Forbindelserne med formel (I) er specielt nyttige som antipsykotiske midler. Serotonin-antagonister er beskrevet 10 som effektive til bekæmpelse af psykoser, aggressiv adfærd, angst, depression og migræne. Dopaminreceptor-antagonister vides at have neuro-leptiske egenskaber. Kombinerede serotonin-dopamin-antagonister er specielt interessante, da de viser sig at lette både de positive og negative symptomer ved schizofreni. Endvidere viser de foreliggende for-15 bindeiser sig også at være nyttige terapeutiske midler til at bekæmpe autisme. Terapeutiske anvendelser i det gastrointestinale område omfatter forbindelsernes anvendelse som for eksempel anti-diarrémidler, inhibitorer af gastro-oesophageal tilbagestrømning og specielt antieme-tiske midler, fx hos cancerpatienter, som modtager kemoterapi og stråle-20 behandling. Endvidere er serotonin et kraftigt broncho- og vasokonstrik-tionsmiddel, og de foreliggende antagonister kan således bruges imod hypertension og vaskulære sygdomme. Ydermere er serotonin-antagonister blevet associeret med et antal andre egenskaber, såsom undertrykkelse af appetit og fremme af vægttab, hvilket kan være effektivt ved bekæmpelse 25 af fedme, og ligeledes lindring af abstinenssymptomer hos misbrugere, der forsøger at ophøre med drikke- og rygevaner.

Forbindelserne med formel (I) udviser yderligere den fordel at de elimineres ret langsomt fra kroppen og således har langtidsvirkning.

Dette kan for eksempel påvises ved måling af plasmaniveauer efter oral 30 administrering til hunde og ved den langtidsvirkende, antiemetiske effekt, som udøves af de foreliggende forbindelser på hunde udsat for dopamin-agoni sten apomorfin. Især har forbindelserne med formel (I), hvori R er en højere al kyl carbonyloxygruppe, langtidsvirkning. Således behøver forbindelserne med formel (I) kun at blive administreret med 35 relativt store intervaller, fx adskillige dage eller uger, idet det aktuelle administreringstidspunkt afhænger af arten af den anvendte forbindelse med formel (I) og tilstanden hos den patient, der skal behand les. Følgelig tillader de foreliggende forbindelser en mere effektiv 14 DK 169923 B1 terapi, idet den langsomme udskillelse letter opretholdelsen af en stabil plasmakoncentration på et non-toksisk, effektivt niveau, og reduktionen i antallet af administreringer kan forventes at resultere i at patienten, der skal behandles med den ordinerede medicin, bedre kan 5 forliges hermed.

I betragtning af de nyttige farmakologiske egenskaber kan de omhandlede forbindelser formuleres til opnåelse af forskellige farmaceutiske former til administreringsformål. De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved det i krav 7's kendetegnende del 10 angivne. Til fremstilling af de farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse kombineres en virksom mængde af den særlige forbindelse, på syreadditionssaltform eller baseform, som aktiv bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan have mange forskellige former afhængigt af den til administrering 15 ønskede præparatform. Disse farmaceutiske præparater er ønskværdigt på enhedsdosisform, der fortrinsvis er egnet til oral, rektal eller per-kutan administrering eller til parenteral injektion. Ved fremstilling af præparaterne på eksempelvis oral dosisform kan ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier anvendes, såsom vand, glycoler, olier, alkoholer 20 eller lignende i tilfælde af orale væskepræparater, såsom suspensioner, sirupper, eliksirer og opløsninger, eller faste bærere, såsom stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler eller lignende i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grund af den lette administrering repræsenterer tabletter 25 og kapsler den mest fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde det er indlysende at anvende faste farmaceutiske bærere. Til parenterale præparater vil bæreren i det mindste i stor udstrækning sædvanligvis omfatte sterilt vand, skønt andre ingredienser, for eksempel til at fremme opløselighed, kan inkluderes. Der kan for eksempel 30 fremstilles injicerbare opløsninger, hvori bæreren omfatter en saltopløsning, glucoseopløsning eller en blanding af salt- og glucose- opløsning. Injicerbare opløsninger indeholdende forbindelser med formel 3 4 (I), hvori R er R -C(=0)-0- kan formuleres i en olie med henblik på forlænget virkning. Egnede olier til dette formål er for eksempel jord-35 nøddeolie, sesamolie, bomuldsfrøolie, majsolie, soyabønneolie, syntetiske glycerol estere af langkædede fedtsyrer og blandinger af disse og andre olier. Der kan også fremstilles injicerbare suspensioner, i hvilket tilfælde passende flydende bærere, suspensionsmidler eller lignende 15 DK 169923 B1 kan anvendes. I præparater egnede til perkutan administrering omfatter bæreren eventuelt et penetrationsforstærkende middel og/eller et egnet befugtningsmiddel, eventuelt kombineret med egnede additiver af vilkårlig art i mindre mængdeforhold, hvilke additiver ikke forårsager sig-5 nifikant skadelige virkninger på huden. Additiverne kan lette administreringen til huden og/eller være nyttige ved fremstillingen af de ønskede præparater. Disse præparater kan administreres på forskellige måder, fx som et transdermalt plaster, som "spot-on" eller som en salve. Syreadditionssalte af (I) er på grund af deres øgede vandopløselighed 10 sammenlignet med den tilsvarende baseform selvfølgelig mere egnede ved fremstillingen af vandige sammensætninger.

Det er specielt fordelagtigt af formulere ovenstående farmaceutiske præparater på enhedsdosisform for at lette administreringen og af hensyn til dosens ensartetheden. Den i det foreliggende anvendte betegnelse 15 "enhedsdosisform" angiver fysisk diskrete enheder, der er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv ingrediens, der er beregnet til frembringelse af den ønskede terapeutiske virkning, sammen med den nødvendige farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (inklusive tabletter forsynet 20 med kærv, og overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spiseskefulde eller lignende, samt adskilte multipler deraf.

I betragtning af de omhandlede forbindelsers nytte ved behandlingen af sygdomme associeret med frigivelsen af neurotransmittere, specielt 25 ved behandlingen af psykotiske sygdomme, er det evident, at den foreliggende opfindelse tilvejebringer en fremgangsmåde til behandling af varmblodede dyr, der lider af sådanne sygdomme, specielt psykotiske sygdomme, idet denne fremgangsmåde omfatter den systemiske administrering af en antipsykotisk mængde af en forbindelse med formel (I) eller 30 et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, der er effektivt ved behandlingen af sygdomme associeret med frigivelsen af neurotransmittere, specielt psykotiske sygdomme. En fagmand vil let kunne bestemme en effektiv mængde ud fra nedenstående testresultater. Generelt forventes det, at en effektiv, antipsykotisk mængde vil ligge fra ca. 0,01 35 mg/kg til ca. 4 mg/kg legemsvægt, mere foretrukket fra ca. 0,04 mg/kg til ca. 2 mg/kg legemsvægt.

Opfindelsen belyses i det følgende nærmere i forbindelse med eksemplerne. Medmindre andet er angivet, er alle dele deri i vægtdele.

16 DK 169923 B1 A. Fremstilling af mellemprodukter Eksempel 1 a) Til en omrørt blanding af 84 dele phosphorylchlorid og 540 dele 5 methylbenzen sattes 20 dele 3-(phenylmethoxy)-2-pyridinamin. Blandingen omrørtes ved 50°C, og 22 dele 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon tilsat tes. Reaktionsblandingen omrørtes i 5 timer ved 90°C. En anden portion på 22 dele 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon tilsattes, og omrøring fortsattes i 30 minutter ved 90°C. Opløsningen henstod natten over ved 10 90°C. Det hele udhældtes i knust is og behandledes med en 25% ammonium-hydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søj-lekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlor-methan og methanol (98:2 på volumenbasis) som eluent. De rene fraktioner 15 opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen omrørtes i 2-propanol. Produktet frafiltreredes, vaskedes med en blanding af 2-propanol og Ι,Γ-oxybisethan og tørredes ved 50°C til opnåelse af 20,5 dele (62,3%) 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-9-(phenylmethoxy)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 141,1°C. (Mellemprodukt 1) 20 b) En blanding af 3,3 dele 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-9-(phenylmeth-oxy)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on og 120 dele methanol hydrogeneredes ved normaltryk og ved stuetemperatur med 2,0 dele 10% palladium-på-træ-kul katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafil treredes katalysatoren, og filtratet inddampedes til tørhed til 25 opnåelse af 2,4 dele (99%) 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on som en olieagtig remanens. (Mellemprodukt 2)

Eksempel 2 30 a) En blanding af 17 dele 5-methoxy-2-pyridinamin, 61 dele phosphorylchlorid og 348 dele methylbenzen omrørtes i 2 timer ved 60°C. 18 dele 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon tilsattes, og reaktionsblandingen omrørtes natten over ved 90°C. Det hele udhældtes i knust is og behandledes med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes med trichlor-35 methan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omrørtes i en blanding af hexan og ethylacetat (50:50 på volumenbasis).

Det udfældede produkt frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 10 dele (30,4%) 3-(2-chlorethyl)-7-methoxy-2-methyl-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin- 17 DK 169923 B1 4-on, smp. 150°C. (Mellemprodukt 3) b) En blanding af 10 dele 3-(2-chlorethyl)-7-methoxy-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 40 dele 2-propanol mættet med hydrogen-chlorid og 160 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved 5 stuetemperatur med 2,0 dele 10% pal1 adium-på-trækul katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafil treredes katalysatoren over diatoméjord, og filtratet inddampedes. Den olieagtige remanens optoges i 80 dele 2-propanol og 2,2'-oxybispropan. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur frafil treredes det udfældede produkt, vaskedes 10 med en blanding af 2-propanol og 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum ved 50°C til opnåelse af 7,5 dele (64,0%) 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on,monohydro-chlorid, smp. 170°C. (Mellemprodukt 4) c) En blanding af 6 dele 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-7- 15 methoxy-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 4,8 dele 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoxazol,monohydrochlorid, 6,1 dele N-(1-methyl-ethyl)-2-propanamin og 16 dele methanol omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen optoges i vand. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten 20 tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlor-methan og methanol (95:5 på volumenbasis) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes til opnåelse af 8,5 dele (100%) 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetra-25 hydro-7-methoxy-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on som en olieagtig remanens. (Mellemprodukt 5) B. Slutforbindel ser 30 Eksempel 3

En blanding af 12,5 dele 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 10,0 dele 6-fluor-3-(4-piperi-dinyl)-l,2-benzisoxazol,monohydrochlorid, 10 dele N-(1-methylethyl)-2-propanamin og 120 dele methanol omrørtes natten over ved 60°C. Reak-35 tionsblandingen inddampedes, og den olieagtige remanens optoges i tri-chlormethan og vaskedes med vand. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes to gange ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 18 DK 169923 B1 methanol (95:5 på volumenbasis) og derpå en blanding af trichlormethan og methanol mættet med ammoniak (95:5 på volumenbasis) som eluenter. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen udkry-stalli seredes fra 2-propanon. Efter afkøling frafiltreredes det udfæl-5 dede produkt, vaskedes med en blanding af 2-propanol og 2,2'-oxybis-propan og omkrystalliseredes fra 2-propanol. Produktet frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 3,6 dele (21,1%) 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benziso-xazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 179,8°C. (Forbindelse 1) 10

Eksempel 4

Til en omrørt opløsning af 5,4 dele 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxa-zol-3-yl)-1-pi peridinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on og 1,6 dele N,N-dimethyl-4-pyridinamin i 39 15 dele dichlormethan sattes dråbevis en opløsning af 5,4 dele (+)-3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-2-carbonylchlorid i 39 dele dichlormethan. Efter fuldstændig tilsætning fortsattes omrøring i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen vaskedes successivt med vand, en IN natriumhydroxidopløsning og vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen op-20 rensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af acetonitril og vand mættet med ammoniak (50:50 på volumenbasis) som eluent. To rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Hver remanens udsaltedes med natriumchlorid til opnåelse af to diastereoisomere estere. Den første isomer kombineredes med 16 dele methanol, 1 del 25 N-(l-methylethyl)-2-propanamin og 1 del vand, og det hele omrørtes i 160 minutter ved 60°C. Blandingen inddampedes, og remanensen oprensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af tri-chlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen udkrystalli-30 seredes fra 2-propanol. Produktet frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 0,2 dele (3,6%) (+)-3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 160,7°C, [e]^*+15,42° (c*0,5% i ethanol). (Forbindelse 2) 35 Den anden isomer kombineredes med 16 dele methanol, 1 del N-(l-methylethyl)-2-propanamin og 1 del vand, og det hele omrørtes i 160 minutter ved 60°C. Blandingen inddampedes, og remanensen oprensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af tri- 19 DK 169923 B1 chlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 2-propanol. Produktet frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 0,2 dele (3,6%) (-)~3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-pipe-5 ridinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-on, smp. 156,9°C, [a]^=-22,81° (c=0,5% i ethanol).

(Forbindelse 3)

Eksempel 5 10 En blanding af 4,3 dele 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on og 30 dele eddikesyreanhydrid omrørtes i 4 timer ved 50°C. Efter afkøling udhældtes reaktionsblandingen i vand og behandledes med en ammoniumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes med 15 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes i vakuum. Remanensen udkrystalliseredes fra 2,2/-oxybispropan. Produktet 20 frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 3,0 dele (64,0%) 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-ol]-acetat(ester), smp.

143,6°C. (Forbindelse 4). På tilsvarende måde og under anvendelse af butansyreanhydrid som acyleringsmiddel fremstilledes også [3-[2-[4-(6-25 fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinylJethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-yl]butanoat, smp. 112,9°C. (Forbindelse 5).

Eksempel 6 30 Til en omrørt opløsning af 1,2 dele 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benziso-xazol-3-yl)-1-piperidinylJethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 21 dele dichlormethan og 5 dele vand sattes samtidigt dråbevis en opløsning af 1,1 dele decanoylchlorid i 13 dele dichlormethan og en opløsning af 1 del natriumhydroxid i 6 dele 35 vand. Efter fuldstændig tilsætning fortsattes omrøring i 2 timer ved stuetemperatur. Endnu en portion 1,1 dele decanoylchlorid tilsattes, og omrøring fortsattes natten over ved stuetemperatur. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, fil- 20 DK 169923 B1 treredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsalt i 5 2-propanol. Produktet frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 0,9 dele (45,9%) 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl)-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-yl]decanoat,dihydrochlorid, smp. 221,4°C. (Forbindelse 6) 10 Eksempel 7

En blanding af 8,5 dele 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-pi peridi nyl ] ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on, 14 dele iodtrimethylsilan og 40 dele acetonitril omrørtes natten over ved 70°C. Endnu en portion 2,8 dele iodtrimethyl-15 sil an tilsattes, og reaktionsblandingen omrørtes en stund ved 90°C og derpå natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling inddampedes det hele. Remanensen optoges i ethanol, og det hele inddampedes igen. Remanensen optoges i vand og behandledes med en natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørre-20 des, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som eluent. Den ønskede fraktion opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen solidificeredes i ethanol.

Produktet frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 0,3 dele (3,7%) 3-25 [2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-7-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp.

156,2°C. (Forbindelse 7)

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 6 omdannedes forbindelse 7 til [3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzi soxazol-3-yl)-1-piperidi nyl]ethyl]-30 6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-yl]-decanoat. (Forbindelse 8) r 21 DK 169923 B1 C. Farmakologiske eksempler Eksempel 8

De omhandlede forbindelsers antipsykotiske aktivitet belyses ved de 5 eksperimentelle data, der er opnået ved mindst én af to forskellige testfremgangsmåder, nemlig den kombinerede apomorfin- (APO), tryptamin-(TRY) og norepinephrintest (NOR) med rotter og apomorfi ntesten med hunde. Denne kombinerede apomorfin-, tryptamin- og norepinephrintest er beskrevet i Ach. int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977) og tilvejebrin-10 ger en empirisk evaluering af den relative specificitet, hvormed lægemidler kan påvirke særlige neurotransmittersystemer centralt (CNS) såvel som perifert. I særdeleshed underbygger testen den antagonistiske aktivitet af de testede forbindelser med formel (I) på dopamin (ved at forhindre de symptomer, som frembringes ved hjælp af dopamin-agonisten 15 apomorfin), på serotonin (ved at forhindre de centrale og perifere symptomer (kramper, hyperæmi), der frembringes med serotonin eller tryptamin) og på norepinephrin (ved at forhindre eller udskyde dødsfald efter administrering af a^-agonisten norepinephrin). Denne apomorfintest med hunde beskrives i Arzneim.-Forsch. (Drugs Res.), 9, 765-767 (1959) 20 og tilvejebringer et mål for varigheden af virkningen af de testede forbindelser. Testene udføres ifølge de fremgangsmåder, der er beskrevet i EP-A-0.196.132, og de eksperimentelle data er sammenfattet i tabel 1.

22 DK 169923 B1

Tabel 1

Forb. Kombineret test med rotter, EDjq (APO)-test med hunde, nr. i mg/kg ED^q i mg/kg 5 ........................................................................

(APO) (TRY)- (TRY) (NOR) 1 t. 4 t. 16 t. kramper hyperæmi 1 0,25 0,31 0,002 0,08 0,015 0,015 0,015 10 2 0,31 0,08 0,00031 1,25 0,015 0,03 0,06 3 0,31 0,31 0,00063 0,63 0,008 0,007 0,015 15 4 0,31 0,08 0,00031 0,31 0,015 * * 5 0,31 0,31 0,00125 0,16 0,008 * * 20 *: ikke testet D. Praparateksempler 25 Eksempel 9: Orale dråber 500 dele af den aktive ingrediens opløstes i 0,5 1 2-hydroxypropan-syre og 1,5 1 polyethylenglycol ved 60~80°C. Efter afkøling til 30~40°C tilsattes 35 1 polyethylenglycol, og blandingen omrørtes grundigt. Derpå tilsattes en opløsning af 1750 dele natriumsaccharin i 2,5 1 renset 30 vand, og under omrøring tilsattes 2,5 1 kakaoaroma og polyethylenglycol q.s. til et volumen på 50 1, hvilket gav en oral dråbeopløsning indeholdende 10 mg/ml af den aktive ingrediens. Den resulterende opløsning fyldtes på egnede beholdere.

35 Eksempel 10: Oral opløsning 9 dele methyl-4-hydroxybenzoat og 1 del propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i 4 1 kogende, renset vand. I 3 1 af denne opløsning opløstes først 10 dele 2,3-dihydroxybutandisyre og derefter 20 dele aktiv ingre- * 23 DK 169923 B1 diens. Sidstnævnte opløsning kombineredes med den resterende del af førstnævnte opløsning, og 12 1 1,2,3-propanetriol og 3 1 70% sorbitolopløsning sattes dertil. 40 dele natriumsaccharin opløstes i 0,5 1 vand, og 2 ml hindbær- og 2 ml stikkelsbæressens tilsattes. Sidstnævnte opløs-5 ning kombineredes med førstnævnte, vand tilsattes q.s. til et volumen på 20 1, hvilket gav en oral opløsning indeholdende 20 mg aktiv ingrediens pr. teskefuld (5 ml). Den resulterende opløsning fyldtes på egnede beholdere.

10 Eksempel 11: Kapsler 20 dele aktiv ingrediens, 6 dele natriumlaurylsul fat, 56 dele stivelse, 56 dele lactose, 0,8 dele kolloidt siliciumdioxid og 1,2 dele magnesiumstearat rørtes kraftigt sammen. Den resulterende blanding fyldtes derefter på 1000 egnede, hærdede gelatinekapsler, hver indehol-15 dende 20 mg aktiv bestanddel.

Eksempel 12: Filmovertrukne tabletter Fremstilling af tabletkerne

En blanding af 100 dele aktiv ingrediens, 570 dele lactose og 200 20 dele stivelse blandedes grundigt og fugtedes derpå med en opløsning af 5 dele natriumdodecylsul fat og 10 dele polyvinyl pyrrol idon (Kollidon®-K 90) i ca. 200 ml vand. Den våde pulverblanding sigtedes, tørredes og sigtedes igen. Derpå tilsattes 100 dele mi krokrystal linsk cellulose (Avicel®) og 15 dele hydrogeneret vegetabilsk olie (Sterotex®). Det hele 25 blandedes grundigt og pressedes til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, hver indeholdende 10 mg aktiv bestanddel.

Overtræk

Til en opløsning af 10 dele methyl cellul ose (Methocel® 60 HG) i 75 30 ml denatureret ethanol sattes en opløsning af 5 dele ethyl cellul ose (Ethocel® 22 cps) i 150 ml dichlormethan. Derpå tilsattes 75 ml dichlormethan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 dele polyethylenglycol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Sidstnævnte opløsning sattes til førstnævnte, og derpå tilsattes 2,5 dele magnesiumoctadecanoat, 5 dele 35 polyvinylpyrrolidon og 30 ml koncentreret farvesuspension ("Opaspray ΚΙ -2109"), og det hele homogeniseredes. Tabletkernerne blev overtrukket med den således opnåedes blanding i et overtrækningsapparat.

24 DK 169923 B1

Eksempel 13; Injicerbar opløsning 1,8 dele methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 dele propyl-4-hydroxyben-zoat opløstes i ca. 0,5 1 kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca. 50°C tilsattes under omrøring 4 dele mælkesyre, 0,05 dele propylen- 5 glycol og 4 dele aktiv ingrediens. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og suppleredes med vand til injektion q.s. til 1 1, hvilket gav en opløsning indeholdende 4 mg/ml aktiv bestanddel. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII p. 811} og fyldtes på sterile beholdere.

10

Eksempel 14: Suppositorier 3 dele aktiv ingrediens opløstes i en opløsning af 3 dele 2,3-di-hydroxybutandisyre i 25 ml polyethylenglycol 400. 12 dele overfladeaktivt middel (SPAN®) og triglycerider (Witepsol® 555) q.s. ad 300 dele 15 smeltedes sammen. Sidstnævnte blanding blandedes grundigt med førstnævnte opløsning. Den således opnåede blanding hældtes i forme ved en temperatur på 37-38°C til dannelse af 100 suppositorier, hver indeholdende 30 mg/ml af den aktive ingrediens.

20 Eksempel 15: Injicerbar opløsning 60 dele aktiv ingrediens og 12 dele benzyl al kohol blandedes grundigt, og sesamolie tilsattes q.s. til 1 1, hvilket gav en opløsning omfattende 60 mg/ml af den aktive ingrediens. Opløsningen steriliseredes og fyldtes på sterile beholdere.

25 *

Claims (15)

10 O., '- R1 et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller en stereokemisk isomer form deraf, 15 hvori Alk er Cj ^alkandiyl, er hydrogen, Cj_4alkyl eller halogen, R2 er C, Aalkyl, 3 4 R er hydroxy eller R -C(=0)0-, og 20 R4 er Cj_igalkyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R3 er substitueret i 9-sti11 i ngen i 6,7,8,9-tetrahydro-2-Cj_^alkyl-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-on-delen.

3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at Alk er ethandiyl,

1. R er halogen, og R er methyl.

4. Forbindelse ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at R* er 6-fluor. 30

5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 4, KENDETEGNET ved, at R4 er heptyl, nonyl, undecyl eller tridecyl.

6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 3-[2-[4-35 (6-fl uor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro- 9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller en enantiomer form deraf. DK 169923 B1

7. Anti psykotisk prsparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter en ? inert bærer og som aktiv ingrediens en antipsykotisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I)

5 R3vVYr2 O-,

10 R et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller en stereokemisk isomer form deraf, hvori Alk er C^alkandiyl,

15 R* er hydrogen, Cj^alkyl eller halogen, R2 er C, .alkyl, o & R er hydroxy eller R -C(=0)0-, og R4 er C^jgalkyl.

8. Præparat ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at R3 er placeret i 9- stillingen i 6,7,8,9-tetrahydro-2-C14alkyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-delen.

9. Præparat ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at den aktive ingre-25 diens er 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]- 6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller en enantiomer form deraf.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af en 3-piperidinyl-l,2-benziso- xazolforbi ndel se med formlen (I) ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man a) N-alkylerer en 3-piperidinyl-l,2-benzisoxazolforbindelse med formlen (II) 35 /—V N hn y—f 0 OD α * DK 169923 B1 hvori R* har den ovenfor angivne betydning, med et alkyleringsreagens med formlen (III) "€^C » O 2 3 hvori R , R og Alk har den ovenfor angivne betydning, og W repræsente-10 rer en fraspaltelig gruppe i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur, b) ringslutter en oxim med formlen (IV) ,s '’OOwyf", 12 3 20 hvori R , R , R og Alk har den ovenfor angivne betydning, og Y er en reaktiv fraspaltelig gruppe, i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur og i nærvær af en base, c) ringslutter et aktiveret oximderivat (V) 25 *’<yxr2 ^ 30 ^R1 12 3 hvori R , R , R og Alk har den ovenfor angivne betydning, og L er en syrerest, i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur og i nærvær af en base, 35 DK 169923 B1 d) O-acylerer en forbindelse med formlen (I-a) s ^YR’ o., - R* 1 2 hvori R , R og Alk har den ovenfor angivne betydning, med en carboxyl-10 syre med formlen (VI) R4-C00H (VI) eller et reaktivt, funktionelt derivat deraf, hvori R4 har den ovenfor 15 angivne betydning, i et reaktionsinert opløsningsmiddel, e) ringslutter en amidin med formlen (VII) 20 r3O 3 hvori R har den ovenfor angivne betydning, med et Ø-dicarbonylmel!emprodukt med formlen (VIII) 25 cy/RJ O. JL /-\

30 R 12 5 hvori R , R og Alk har den ovenfor angivne betydning, og R er en fraspaltelig gruppe, i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur, 35 * DK 169923 B1 f) ringslutter et reagens med formlen (IX) r^VRi 3 5 hvori R har den ovenfor angivne betydning, og R er en fraspaltelig gruppe, med en enamin med formlen (X) H2N R2 10 Ϊ _ O. / \ .N y Alk—J S sO (X) R1 15 1 ? 5 hvori R , R og Alk har den ovenfor angivne betydning, og R er en fraspaltelig gruppe, i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur, eller g) fremstiller de enantiomere former af forbindelserne med formlen 20 (I-a) rrYRl 25 / \ i R1 2 hvori R , R og Alk har den ovenfor angivne betydning, ved omdannelse af de racemi ske blandinger af forbindelserne med formel (I-a) med et op-30 spaltningsmiddel til en blanding af diastereomere salte eller forbindelser, fysisk adskiller blandingen af diastereomere salte eller forbindelser, og omdanner de adskilte diastereomere salte eller forbindelser til de tilsvarende enantiomere former af forbindelserne med formel (I-a), og eventuelt om ønsket omdanner forbindelserne med formel (I) til 35 en terapeutisk aktiv non-toksisk syreadditionssaltform ved behandling med en syre, eller omvendt omdanner syresaltet til den fri base med alkali.