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JP2608183B2 - ピモベンダン経口投与製剤 - Google Patents

ピモベンダン経口投与製剤

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JP2608183B2
JP2608183B2 JP3004069A JP406991A JP2608183B2 JP 2608183 B2 JP2608183 B2 JP 2608183B2 JP 3004069 A JP3004069 A JP 3004069A JP 406991 A JP406991 A JP 406991A JP 2608183 B2 JP2608183 B2 JP 2608183B2
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pimobendan
citric acid
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weight
tablet
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JP3004069A
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グルーベル ペーター
ロート ヴィリー
シェプキ ゴットフリート
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ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、経口投与のためのピモ
ベンダンの医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ピモベンダンは、ヨーロッパ特許第 8,3
91号に開示された４，５‐ジヒドロ‐６‐［２‐（４‐
メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール‐５‐
イル］‐５‐メチル‐３（２Ｈ）‐ピリダジノンであ
る。ピモベンダンは、強心作用、降圧作用及び抗脳血栓
作用を有する物質である。
【０００３】
【発明が解決すべき課題】この特許明細書に挙げられた
別の構造を有する物質とは異なり、ピモベンダンを経口
投与した場合、たとえ経口投与に適した公知若しくは慣
用の製剤を適用したとしても、その吸収は、投与された
個体間または個体内で変動する傾向にある。その理由
は、ピモベンダンが水系媒質に対して低い溶解性しか有
さず、且つ、それが非常に高いｐＨ依存性であるという
ことにある。
【０００４】緩衝系を用いた場合、ｐＨ１〜３で約１０
０〜３００ｍｇ／Ｌ（０．０１〜０．０３％溶液に相
当）溶解するが、ｐＨ５では、水に約１ｍｇ／Ｌ（０．
０００１％溶液即ち１ｐｐｍに相当）しか溶解しないで
あろう。硬いゼラチンカプセルに包んだピモベンダンを
人に投与した臨床試験において、一人目の被検者では血
中にピモベンダンが検出されず、二人目の被検者で血中
に極めて低濃度のピモベンダンが検出され、三人目の被
検者では二人目の被検者よりも高い濃度のピモベンダン
が検出されたが、全体を通してのピモベンダンの血中濃
度は、一人目の被検者から他の被検者に至るまで、極め
て激しく変動し、且つ、あまりに低過ぎた。このような
不十分な吸収特性は、主に、水系媒質中におけるピモベ
ンダンの溶解性が、高いｐＨ依存性を有していることと
被検者の消化管におけるｐＨが変動することによって説
明することができる。特に絶食中の患者においては、胃
液のｐＨは１〜６の間で変動し、絶食中ではない患者に
おいては、１〜２よりも３〜５の間でより頻繁に変動す
るということが知られている。
【０００５】それ故、ピモベンダンの投与と同時に酸を
投与することによって、ピモベンダンの溶解性が向上す
ることは自明であった。しかしながら、体外試験におい
て、ピモベンダンは０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．１）中で１
００ｍｇ／Ｌ（０．０１％溶液に相当）しか溶解しない
ことが明らかになった。フマル酸溶液（ｐＨ２．２７）
では５０ｍｇ／Ｌ（０．００５％溶液に相当）だけ溶解
し、２０重量％酒石酸溶液（ｐＨ１．２）では９６０ｍ
ｇ／Ｌ（０．０９６％溶液に相当）溶解し、そして、４
０重量％酒石酸溶液（ｐＨ０．７）で３．９ｇ／Ｌ
（０．３９％溶液に相当）だけ溶解する。これらの濃度
はいずれも十分ではないか、または、たとえ活性物質と
同時にこれらの酸が必要量だけ経口投与され得たとして
も、必要とされる酸を付加することは、十分な量の活性
物質を溶解し、それによって十分な吸収を確保するに
は、もはや現実的ではない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】驚いたことに、本出願人
は、ピモベンダン１重量部とクエン酸５重量部以上とを
十分に混合し、次いで、それを通常の賦形剤を使用して
経口投与に適した散剤、ペレットまたは顆粒剤にするこ
とによって、消化管中でｐＨがかなり変動した場合で
も、ピモベンダンの溶解性の低さとその非常に高いｐＨ
依存性を克服することに成功し、且つ、非常に満足で
き、しかも安定した吸収を確保することに成功した。該
顆粒剤、散剤またはペレットは、更に適当な賦形剤と共
に圧縮して錠剤にしてもよく、もし所望ならば、更に着
香料でマスクコーティングしてもよい。
【０００７】クエン酸は人工の胃液（ｐＨ１．２）に比
較して、ピモベンダンの溶解性を１００倍向上させる、
安全で且つ耐容性のある賦形剤である。例えば、クエン
酸を２０重量％含むｐＨ１．４の水溶液で、ピモベンダ
ン７．６ｇ／Ｌが溶解し、クエン酸を４０重量％含むｐ
Ｈ１．０の水溶液では、１２．１ｇのピモベンダンが１
Ｌ中に溶解するであろう。とはいえ、これら溶解したピ
モベンダンの量は、通常のピモベンダン製剤を経口で投
与しても血中に検出されないかまたは極めて低濃度で且
つその値が鋭敏に変動する患者においてさえも、活性物
質の適度な吸収を維持するのに十分な量である。
【０００８】クエン酸を固体製剤に適用するのは難し
い。製剤の吸湿性を高めるかも知れないピモベンダンと
クエン酸との塩形成を避けるため、活性物質とクエン酸
を混合しないで２つに分かれた顆粒剤として製剤するこ
とは、一見容易である。しかしながら、この方法でクエ
ン酸を分けた場合、その可溶化作用が十分に発揮されな
いことが明らかとなった（実施例１ｂから１ｄ及び２ａ
参照）。一方、ピモベンダンとクエン酸を十分混合し
て、顆粒剤、ペレット剤または錠剤に製剤するための粉
末混合物を調製することによって、適度な溶解性と十分
に高い血中濃度を確保するのに必要な少量のクエン酸を
含む製剤を得ることが可能であることが分かった。技術
的には、このような製剤は、例えば、非水系での顆粒化
によって、例えばアルコールでの顆粒化によってまたは
正確に計量された顆粒化液の添加が可能である同時乾燥
できる適当な顆粒化法によって行うことができる。もう
一つの可能性としては、顆粒化液を使用しないで顆粒化
する方法(dryglanulation) であり、これらの方法によ
る顆粒剤は、十分に混合された活性物質とクエン酸とを
含んでいる。クエン酸は吸湿性であるので、放出媒体(r
elease medium)内において、製剤の剤型の急速な崩壊が
確保できるよう注意を払わなければならない。これは、
錠剤の場合には、例えば、アンバーライトＩＲＰ８８
（メタクリル系水素イオン交換樹脂）、クロスポビドン
(Crospovidone)（架僑型ポリビニルピロリドン）及び微
晶質セルロースのような崩壊剤を添加することによって
行われる。これら崩壊剤は、同時にクエン酸の乏しい圧
縮性を改善するであろう。
【０００９】ピモベンダン１重量部に対するクエン酸の
量は、１０〜２０重量部が好ましい。その上限は服用さ
れる製剤の能力によって決定される。クエン酸を添加す
ることによって血中濃度の鋭敏な変動（個体間及び個体
内の両方）が阻止できる理由は、以下のように説明する
ことができる。即ち、十分に混合された活性物質とクエ
ン酸の混合物が、胃液と接触したとき、クエン酸の急速
な溶解により、その粒子の周囲で酸性の微小球が形成さ
れる。この微小球は、消化液のｐＨとは無関係に常に酸
性であり、従って、極めて細かく粉砕された活性物質が
確実に溶解し、その結果、何の障害もなく、吸収される
のである。
【００１０】溶解性試験により、１〜６の間のｐＨ値で
は、活性物質が、事実上、該ｐＨに影響されない十分に
混合されたこの混合物の中から外へ溶解してゆくことが
明らかになった。更に、活性物質は、また、数時間安定
なクエン酸との過飽和溶液を形成する。これにより、消
化液中において異常な高ｐＨ値を示す患者においてさえ
も、とにかく高濃度の吸収が確保される。この目的のた
めに試験した多くの酸のうち、予想に反して、クエン酸
が、酸としての通常の作用に加えて、溶解剤として及び
得られた活性物質溶液の安定剤としても作用するという
ことが明確に証明された。局所の生理上のｐＨ値に依存
しないで活性物質が溶解するための重要な必須条件は、
ピモベンダンをクエン酸と十分に混合することである。
このためには、両物質が粉末状か、または、非常に小さ
な結晶として存在することが必要であり、そうすること
によって、これら両物質は大きな表面積で互いに接触す
ることになる。
【００１１】５ｍｇのピモベンダンを含有しクエン酸を
含有しない実施例１ａの製剤と５ｍｇのピモベンダン及
び５０ｍｇのクエン酸とを含有する実施例１ｂの製剤と
をそれぞれ経口投与した、犬を使用した試験により、ク
エン酸を含んだ製剤を投与した場合はクエン酸を含まな
い製剤を投与した場合に比較して、ピモベンダンの血漿
濃度が約３倍になることが明らかになった。この試験
は、それぞれ５頭の実験動物について行った。得られた
平均値を第１図及び第２図に示した。血漿濃度は時間の
関数として、ＮＧ／ＭＬ（ナノグラム／ミリリットル）
の単位でプロットした。
【００１２】実施例３ｂ及び実施例３ｃのピモベンダン
経口投与剤（カプセル剤）を１１の被検者に使用した臨
床試験により得られた血漿濃度の平均値を第３図に示し
た。血漿濃度は投与後１〜１．５時間経過後に最大とな
る。実施例３ｂ及び実施例３ｃの製剤に加えて、実施例
２ｂの錠剤及び実施例４のカプセル剤を使用してそれぞ
れ１１の被検体について試験をし、血漿濃度曲線を得
た。これにより、実施例２ｂのクエン酸を５０ｍｇだけ
含有する錠剤は、実施例４のクエン酸を２０９ｍｇ含有
するカプセル剤と生物学的に等価であるということがわ
かった。血漿濃度は、高圧液体クロマトグラフィー法で
測定し、その結果得られた血漿濃度の平均値を第４図
（平均値±標準偏差：ＭＶ±Ｓ．Ｄ．）に示した。
【００１３】比較のため、実施例３ａの錠剤、即ち、ク
エン酸を含有しない製剤を経口投与した。その結果得ら
れた３被検体各々についての血漿濃度曲線を第５図に示
した。第５図の各グラフを第４図と比較すると、血漿濃
度の変動が軽減されていることによって明らかであるよ
うに、クエン酸を含まない製剤に対するクエン酸製剤の
優秀性が非常に明確になる。
【００１４】ピモベンダンを使用する代わりにその存在
し得るエナンチオマーのいずれを使用しても同様の結果
が得られることは言うまでもない。本発明の目的を例を
示してより詳しく説明するに際し、経口投与剤について
の以下の実施例に関し、次の注釈を付した。以下の実施
例において、次の左の名称は右の意味を有する。
【００１５】アンバーライトＩＲＰ８８＝水素イオン交
換能を有するメタクリル系樹脂 コリドン２５＝ポリビニルピロリドン、平均分子量２
９，０００ アビセル(Avicel)＝微晶質セルロース ポリプラスドンＸＬ＝架橋型ポリビニルピロリドン＝ポ
リビニルポリピロリドン コンプリトール８８８＝グリセリンモノベヘン酸エステ
ル ツィーン(Tween) ８０＝ポリオキシエチレン‐(20)‐ソ
ルビタンモノオレイン酸エステル エクスプロッタ(Explotab)＝カルボキシメチル化澱粉ナ
トリウム塩 アエロシル１３０Ｖ＝高度に分散されたＸ‐線非晶質二
酸化ケイ素
【００１６】
【実施例】実施例１ ：ピモベンダン５ｍｇを含有する錠剤 ａ）クエン酸未含有錠剤組成 ： １錠中の含有量（ｍｇ） （１）ピモベンダン ５．０ （２）微晶質セルロース ５８．０ （３）第二リン酸カルシウム ７２．０ （４）コーンスターチ ５４．０ （５）アンバーライトＩＲＰ８８ １０．０ （６）ステアリン酸マグネシウム １．０ ２００．０調剤 ： コーンスターチの一部を加熱しながら水に溶解し、これ
を用いて成分（１）〜（４）の混合物を顆粒化した。こ
れを乾燥し、成分（５）及び（６）を該顆粒に加えた。
この混合物を圧縮して直径８ｍｍ、重量２００ｍｇの錠
剤を得た。
【００１７】溶解速度の測定 ： ＵＳＰ ＸＸＩＩＩの撹拌法に従い、ｐＨ５．５のマッ
キルベン緩衝液中、１５０ｒｐｍで測定した。３回個別
に測定し、平均値を出した。結果： 経過時間（分） ピモベンダン溶解量（％） ──────────────────────── ５ ８．５ １０ １０．２ １５ １０．７ ２０ １０．８ ３０ １０．８ ｂ）クエン酸５０ｍｇを含有する錠剤組成 ： １錠中の含有量（ｍｇ） （１）ピモベンダン ５．０ （２）クエン酸 ５０．０ （３）微晶質セルロース ４２．０ （４）コリドン２５ ０．５ （５）第二リン酸カルシウム ５２．０ （６）コーンスターチ ３９．５ （７）アンバーライトＩＲＰ８８ １０．０ （８）ステアリン酸マグネシウム １．０ ２００．０調剤 ： コーンスターチの一部を加熱しながら水に溶解し、これ
を用いて成分（１）、成分（３）の一部、成分（５）及
び成分（６）の一部と共に顆粒化した。成分（２）及び
成分（３）と（６）の残りを成分（４）の水溶液で顆粒
化した。
【００１８】得られた２種類の顆粒を乾燥し、共に混合
した。乾燥状態の該顆粒混合物に成分（７）及び（８）
を加えて最終混合物を調製した。次いで、これを圧縮し
て直径８ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤にした。活性物質
及びクエン酸は、製剤を容易にするため、２種の分離し
た顆粒として存在しているが、それら顆粒は共に混合さ
れている。
【００１９】溶解速度の測定 ： ａと同様に測定した。結果 ： 経過時間（分） ピモベンダン溶解量（％） ──────────────────────── ５ ７．７ １０ １９．２ １５ ３４ ２０ ４０．６ ３０ ４３ ｃ）クエン酸１０３ｍｇを含有する錠剤組成 ： １錠中の含有量（ｍｇ） （１）ピモベンダン ５．０ （２）クエン酸 １０３．０ （３）微晶質セルロース ３５．０ （４）コリドン ２５ １．０ （５）第二リン酸カルシウム ３１．５ （６）コーンスターチ ８１．５ （７）アンバーライトＩＲＰ８８ １０．０ （８）ステアリン酸マグネシウム ３．０ ２７０．０調剤 ： ｂと同様に行った。
【００２０】 錠剤：直径９ｍｍ、重量２７０ｍｇ 活性物質及びクエン酸は、製剤を容易にするため、２種
の分離した顆粒として存在しているが、それら顆粒は共
に混合されている。ｄ）クエン酸２０６ｍｇを含有する
錠剤組成 ： １錠中の含有量（ｍｇ） （１）ピモベンダン ５．０ （２）クエン酸 ２０６．０ （３）アビセル ５０．０ （４）コリドン２５ ２．０ （５）第二リン酸カルシウム ６３．０ （６）コーンスターチ ４６．０ （７）アンバーライトＩＲＰ８８ ２０．０ （８）ステアリン酸マグネシウム ３．０ ３９５．０調剤 ： ｂと同様に行った。
【００２１】 錠剤：直径１１ｍｍ、重量３９５ｍｇ 活性物質及びクエン酸は、製剤を容易にするため、２種
の分離した顆粒として存在しているが、それら顆粒は共
に混合されている。溶解速度の測定： ａと同様に測定した。
【００２２】結果 ： 経過時間（分） ピモベンダン溶解量（％） ──────────────────────── ５ ２３．８ １０ ５９ １５ ６７ ３０ ６９実施例２ ：ピモベンダン２．５ｍｇを含有する錠剤 ａ）クエン酸１０３ｍｇを含有する錠剤組成 ： １錠中の含有量（ｍｇ） （１）ピモベンダン ２．５ （２）コーンスターチ ２３．０ （３）微晶質セルロース ２６．０ （４）無水リン酸カルシウム ３１．５ （５）ポリプラスドンＸＬ ５９．０ （６）微粉末クエン酸（無水） １０３．０ （７）コンプリトール８８８ ５．０ ２５０．０調剤 ： 成分（１）及び（４）をコーンスターチ水溶液で混合し
て顆粒化した。これを乾燥し、他の錠剤成分を加えて最
終混合物にした。これを圧縮して直径９ｍｍ、重量２５
０ｍｇの錠剤にした。
【００２３】活性物質及びクエン酸は、製剤を容易にす
るため、分離して存在させているが、最終的に共に混合
されている。溶解速度の測定： 実施例１ａと同様に測定した。結果 ： 経過時間（分） ピモベンダン溶解量（％） ──────────────────────── ５ １８．７ １０ ２０．５ ２０ ２１．８ ３０ ２２．２ ６０ ２２．７ ｂ）クエン酸５０ｍｇを含有する錠剤組成 ： １錠中の含有量（ｍｇ） （１）ピモベンダン ２．５ （２）無水微粉末クエン酸 ５０．０ （３）アビセルＰＨ１０１ １３．０ （４）無水リン酸水素カルシウム １５．０ （５）未乾燥コーンスターチ ６．０ （６）コリドン２５ ０．５ （７）不溶性ポリビニルピロリドン ５９．０ （８）コンプリトール８８８ ３．０ （９）ステアリン酸マグネシウム １．０ １５０．０調剤 ： 成分（６）をエタノールに溶解し、成分（１）〜（５）
の混合物をそれと共に顆粒化した。これを乾燥し、成分
（７）〜（９）を該顆粒に加え、錠剤調剤用混合物を調
製した。該混合物を圧縮し、直径８ｍｍの錠剤にした。
【００２４】活性物質及びクエン酸は、同一の顆粒中に
共存している。溶解速度の測定 ： 実施例１ａと同様に測定した。結果 ： 経過時間（分） ピモベンダン溶解量（％） ──────────────────────── １５ ７１．１ ３０ ８５実施例３ ：ピモベンダン５ｍｇを含有するカプセル剤 ａ）クエン酸未含有カプセル剤組成 ： １カプセル中の含有量（ｍｇ） （１）ピモベンダン ５．０ （２）ラクトース ９０．２５ （３）コーンスターチ ３６．０ （４）ツィーン８０ ０．５ （５）エクスプロッタ ８．０ （６）ステアリン酸マグネシウム ０．２５ １４０．００調剤 ： 個々の粉末を十分に混合し、サイズ４の硬いゼラチンカ
プセルに充填した（１カプセル当たり１４０ｍｇ）。
ｂ）クエン酸を２３０ｍｇ含有するカプセル剤組成 ： １カプセル中の含有量（ｍｇ） （１）ピモベンダン ５．０ （２）クエン酸 ２３０．４５ （３）コリドン２５ ３．７８ （４）ステアリン酸マグネシウム ０．７７ ２４０．００調剤 ： （１）及び（２）を十分に混合し、（３）のアルコール
溶液で顆粒化した。
【００２５】乾燥後、これに（４）を加えた。このよう
にして得られた最終混合物をサイズ１の硬いゼラチンカ
プセルに充填した（１カプセル当たり２４０ｍｇ）。活
性物質及びクエン酸は、一つのカプセル中に共存し、且
つ、同一の顆粒中に共在している。溶解速度の測定 ： 実施例１ａと同様に測定した。
【００２６】結果 ： 経過時間５分で１００％のピモベンダンが溶解した。 ｃ）クエン酸を２０７ｍｇ含有するカプセル剤組成 ： １カプセル中の含有量（ｍｇ） （１）微細に粉砕したピモベンダン ５．０ （２）クエン酸 ２０６．５ （３）微晶質セルロース ４０．０ （４）アエロシル１３０Ｖ １１．０ （５）コリドン２５ ４．０ （６）ステアリン酸マグネシウム １．５ ２６８．０調剤 ： （１）を（２）及び（３）と共に粉砕し、（４）を該粉
砕物に加えた。この混合物を（５）のアルコール溶液で
顆粒化した。乾燥後、これに（６）を混合した。得られ
た最終混合物をサイズ１のカプセルに充填した（１カプ
セル当たり２６８ｍｇ）。
【００２７】活性物質及びクエン酸は、一つのカプセル
中に共存し、且つ、同一の顆粒中に共在している。溶解速度の測定 ： 実施例１ａと同様に測定した。結果 ： 経過時間（分） ピモベンダン溶解量（％） ──────────────────────── ５ ８４．１ １０ ９０．２ １５ ９１．７ ３０ ９２．５実施例４ ：ピモベンダン２．５ｍｇ、クエン酸を２０９
ｍｇ含有するカプセル剤組成： １カプセル中の含有量（ｍｇ） （１）ピモベンダン ２．５ （２）粉末クエン酸 ２０９．０ （３）微晶質セルロース ４０．０ （４）二酸化ケイ素 １１．０ （５）ポリビニルピロリドン ４．０ （６）ステアリン酸マグネシウム １．５ ２６８．０調剤 ： 実施例３ｃと同様に行った。
【００２８】活性物質及びクエン酸は、一つのカプセル
中に共存し、且つ、同一の顆粒中に共在している。溶解速度の測定 ： 実施例１ａと同様に測定した。結果 ： 経過時間（分） ピモベンダン溶解量（％） ──────────────────────── １５ ９６．５ ３０ ９９．１実施例５ ：ピモベンダン２．５ｍｇ、クエン酸を５０ｍ
ｇ含有するコーティングされた錠剤組成 ： １錠剤中の含有量（ｍｇ） （１）ピモベンダン ２．５ （２）粉末無水クエン酸 ５０．０ （３）アビセルＰＨ１０１ １３．０ （４）無水リン酸水素カルシウム １５．０ （５）未乾燥コーンスターチ ６．０ （６）コリドン２５ ０．５ （７）不溶性ポリビニルピロリドン ５９．０ （８）コンプリトール８８８ ３．０ （９）ステアリン酸マグネシウム １．０ １５０．０調剤 ： 調剤は、最終混合物を両面凸型錠剤に圧縮成形したこと
を除いては、実施例２ｂに示したのと同様の方法で行っ
た。得られた錠剤を１個当たり５ｍｇのヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースでコーティングした。
【００２９】活性物質及びクエン酸は、同一の顆粒中に
共在している。溶解速度の測定： 実施例１ａと同様に測定した。結果 ： 経過時間（分） ピモベンダン溶解量（％） ──────────────────────── １０ ７６．８ ３０ ８６．１
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１ａの製剤を犬５頭に経口投与した場合
のピモベンダンの血漿濃度と経過時間との関係を示す。
横軸は経過時間（Ｈ）を表し、縦軸は血漿濃度（ＮＧ／
ＭＬ）の平均値（MV±S.D.）を表す。
【図２】実施例１ｂの製剤を犬５頭に経口投与した場合
のピモベンダンの血漿濃度と経過時間との関係を示す。
横軸は経過時間を表し、縦軸は血漿濃度の平均値（MV±
S.D.）を表す。
【図３】実施例３ｂ及び実施例３ｃの製剤を１１の被検
者に経口投与した場合のピモベンダンのＵＤ‐ＣＧ１１
５ＢＳ血漿濃度と経過時間との関係を示す。横軸は経過
時間を表し、縦軸は血漿濃度の平均値（MV±S.D.）を表
す。
【図４】実施例２ｂ及び実施例４ｃ製剤を４被検体に経
口投与した場合のピモベンダンの平均血漿濃度と経過時
間との関係を示す。横軸は経過時間を表し、縦軸は血漿
濃度の平均値（MV±S.D.）を表す。
【図５】実施例３ａの製剤を被検体ａ、ｂ及びｃに経口
投与した場合の各々のピモベンダンの血漿濃度と経過時
間との関係を示す。横軸は経過時間を表し、縦軸は血漿
濃度を表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゴットフリート シェプキ ドイツ連邦共和国 デー7950 ビベラッ ハ １ ウルリッヒ フォン フッテン ヴェーク ２

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ピモベンダン１重量部とクエン酸５重量
    部以上とを十分に混合した混合物を、賦形剤と共に含有
    するピモベンダン経口投与製剤。
  2. 【請求項２】 顆粒剤、散剤若しくはペレット剤、また
    はこれらを充填したカプセル剤である、請求項１記載の
    製剤。
  3. 【請求項３】 顆粒剤、散剤またはペレット剤を賦形剤
    と共に圧縮して、着香料でマスクコーティングされても
    よい錠剤を調剤する、請求項２記載の製剤。
  4. 【請求項４】 ピモベンダンとクエン酸との割合がピモ
    ベンダン１重量部に対し、クエン酸１０〜２０重量部で
    あることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に
    記載の製剤。
  5. 【請求項５】 賦形剤として崩壊剤を含有する、請求項
    １〜４のいずれか１項に記載の製剤。
  6. 【請求項６】 ピモベンダン１重量部とクエン酸５重量
    部以上とを十分に混合し、次いで、非水系顆粒化液で湿
    潤させて顆粒化するか、正確に計量された顆粒化液の添
    加が可能である同時乾燥できる適当な顆粒化法により水
    を使用して顆粒化するか、または、顆粒化液を使用しな
    いで顆粒化するかのいずれかの方法によることを特徴と
    する、ピモベンダン経口投与製剤の調製方法。
  7. 【請求項７】 顆粒剤をペレット剤に調剤することを特
    徴とする、請求項６記載の調製方法。
  8. 【請求項８】 更に、請求項６に記載の顆粒剤または請
    求項７に記載のペレット剤を賦形剤と共に圧縮して、着
    香料でマスクコーティングされてもよい錠剤を調剤する
    ことを特徴とする、ピモベンダン経口投与製剤の調製方
    法。
  9. 【請求項９】 請求項６に記載の顆粒剤または請求項７
    に記載のペレット剤をカプセルに充填することを特徴と
    する、ピモベンダン経口投与製剤の調製方法。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006028131A (ja) * 2004-07-21 2006-02-02 Toa Eiyo Ltd ピモベンダン経口投与製剤
JP2006028130A (ja) * 2004-07-21 2006-02-02 Toa Eiyo Ltd ピモベンダン経口投与製剤
JP2006056880A (ja) * 2004-07-21 2006-03-02 Toa Eiyo Ltd ピモベンダン経口投与製剤
JP2007191419A (ja) * 2006-01-19 2007-08-02 Toa Eiyo Ltd ピモベンダン経口投与製剤
JP2007526269A (ja) * 2004-03-08 2007-09-13 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピモベンダンを含む医薬組成物
JP7659339B1 (ja) 2023-11-21 2025-04-09 東海カプセル株式会社 ピモベンダンを含有する経口フィルム製剤

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2753904B1 (fr) * 1996-10-01 1998-10-30 Gattefosse Ets Sa Composition pharmaceutique a liberation modifiee de principe actif, comportant une matrice, et procede de fabrication
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1744750A2 (en) * 2004-05-06 2007-01-24 Sandoz AG Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility
WO2005123040A1 (ja) * 2004-06-22 2005-12-29 Shionogi & Co., Ltd. 口腔内速崩壊錠
EP1937270A1 (en) * 2005-09-21 2008-07-02 Brystol-Myers Squibb Company Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
PE20081482A1 (es) * 2006-12-20 2008-12-23 Novartis Ag Capsulas de gelatina que contienen un acido
FR2934156B1 (fr) 2008-07-23 2010-09-24 Virbac Medicament appetissant a administration orale sous forme solide
WO2010055119A2 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising pimobendan
BRPI0921868A2 (pt) 2008-11-25 2015-12-29 Boehringer Ingelheim Vetmed inibidores de fosfodiesterase tipo iii (pde iii) ou agentes de sensibilizacao de ca2+ para o tratamento de cardiomiopatia hipertrofica
NL1037569C2 (en) 2009-12-18 2011-06-21 Eurovet Animal Health B V Crystalline pimobendan, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use.
WO2011081118A1 (ja) * 2009-12-29 2011-07-07 興和株式会社 経口投与用医薬組成物
JPWO2011081117A1 (ja) * 2009-12-29 2013-05-09 興和株式会社 経口投与用固形医薬組成物
ES2924478T3 (es) 2012-03-15 2022-10-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos
HUE054186T2 (hu) 2013-07-19 2021-08-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Éterezett ciklodextrin-származékokat tartalmazó, tartósított, folyékony, vizes gyógyászati készítmény
WO2015082389A1 (en) 2013-12-04 2015-06-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Improved pharmaceutical compositions of pimobendan
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
CN106729723A (zh) * 2016-11-21 2017-05-31 青岛农业大学 一种含匹莫苯丹的药物组合物及其制备方法
KR20220006776A (ko) * 2020-07-09 2022-01-18 주식회사유한양행 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
EP4633607A1 (en) 2022-12-15 2025-10-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Solid dispersions comprising amorphous pimobendan and one or more stabilizing polymers

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES482789A0 (es) * 1978-08-25 1980-12-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona
DE2837161A1 (de) * 1978-08-25 1980-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue benzimidazole und deren verwendung
JPS56110612A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Readily disintegrable and absorbable compression molded article of slightly soluble drug
JPS60163823A (ja) * 1984-02-03 1985-08-26 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口投与製剤
ATE71833T1 (de) * 1986-11-03 1992-02-15 Schering Corp Labetalol tablette mit verzoegerter wirkstoffabgabe.
DE3728244A1 (de) * 1987-08-25 1989-03-09 Thomae Gmbh Dr K Neue (-)-benzimidazole, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0306846A3 (de) * 1987-09-11 1990-05-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue synergistische Kombination bestehend aus einem Phosphodiesterase-Hemmer und einem Thromboxan-A2-Antagonisten und deren Verwendung bzw. Herstellung
DE3805635A1 (de) * 1988-02-24 1989-09-07 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von benzimidazolen zur herstellung eines arzneimittels mit antiischaemischen wirkungen am herzen und dessen kombinationen mit ss-blockern oder bradycardica
JPH01258621A (ja) * 1988-04-06 1989-10-16 Fujimoto Seiyaku Kk 吸収が調節されたジラゼプ錠
JPH023609A (ja) * 1988-06-21 1990-01-09 Fujimoto Seiyaku Kk 塩酸ニカルジピンを活性成分とする持効性製剤

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007526269A (ja) * 2004-03-08 2007-09-13 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピモベンダンを含む医薬組成物
JP2011098977A (ja) * 2004-03-08 2011-05-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh ピモベンダンを含む医薬組成物
JP2006028131A (ja) * 2004-07-21 2006-02-02 Toa Eiyo Ltd ピモベンダン経口投与製剤
JP2006028130A (ja) * 2004-07-21 2006-02-02 Toa Eiyo Ltd ピモベンダン経口投与製剤
JP2006056880A (ja) * 2004-07-21 2006-03-02 Toa Eiyo Ltd ピモベンダン経口投与製剤
JP2007191419A (ja) * 2006-01-19 2007-08-02 Toa Eiyo Ltd ピモベンダン経口投与製剤
JP7659339B1 (ja) 2023-11-21 2025-04-09 東海カプセル株式会社 ピモベンダンを含有する経口フィルム製剤
JP2025083800A (ja) * 2023-11-21 2025-06-02 東海カプセル株式会社 ピモベンダンを含有する経口フィルム製剤

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