JP2668000B2 - プレグナン誘導体の１６，１７−アセタール製造におけるエピマー分配の調整法 - Google Patents
プレグナン誘導体の１６，１７−アセタール製造におけるエピマー分配の調整法Info
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【発明の詳細な説明】
本発明は対応する16,17−アセトニドのアセタール交
換によるかまたは16,17−シオールの反応によるプレグ
ナン誘導体の16,17−アセタールの製造方法に関する。 アルデヒドまたは非対称性ケトンがアセタール交換反
応に使用される場合にはアセタールは一対のエピマーと
して生成され、次いでそれらは米国特許第3,928,326号
および第4,404,200号各明細書に記載のようにカラムク
ロマトグラフイーによつて分離されうる。 16,17−アセトニドを弗化水素酸の溶液または懸濁液
中、低温においてアルデヒドでアセタール交換すること
によるプレグネンまたはプレグナジエン16,17−アセタ
ールの知られた製造方法（ヨーロツパ特許第164,636号
明細書）は工業的に適用されるのが困難である。 16α,17α−アセトニドを非プロトン性溶媒中、触媒
の存在下においてｎ−ブチルアルデヒドでアセタール交
換することによるブデソニド、即ち〔（22RS）−16α,1
7α−ブチリデンジオキシプレグナ−1,4−ジエン−11
β,21−ジオール−3,20−ジオン〕の製造についてスペ
イン特許（ES）第8506753号明細書に記載の方法では22R
−および22S−エピマーの不確定な分配が生ずる。 本発明は式Ｉ 〔式中、1,2−位は飽和または不飽和であり、 R1はC1〜C12の直鎖または分枝鎖アルキルを表し、 R2はR1とは異なるもので水素、メチルまたはエチルで
あることができ、 R3は水素または （ここでＲはC1〜C12の直鎖または分枝鎖アルキルを表
す）であることができ、 R4は水素、弗素または塩素であることができ、 R5は水素、メチル、弗素または塩素であることができ
る〕 を有するプレグナン誘導体の16,17−アセタール製造に
おけるエピマー分配の調整法に関する。 R1は特にｎ−プロピル基を表す。 R2は特に水素原子を表す。 本発明の一態様は主として式Ｉの化合物の22R−エピ
マーが得られるような様態での本発明方法の方向で説明
される。（態様Ａ）。 本発明の別の態様は22Rおよび22Sの各異性体が約等量
の割合で得られるような態様での本発明方法の方向で説
明される。（態様Ｂ）。 式Ｉの化合物は、式 もしくはの化合物を式 R1COR2 を有するアルデヒドもしくはケトンまたはそのアセター
ルである （上記各式中、R1、R2、R3、R4およびR5は前述の定義を
有し、そしてB1〜B6は同一または相異なつていて各々は
水素を表すかまたは１〜10個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状炭化水素鎖のアルキル、即ちメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニルもしくはデシルから選択されるアルキル基
を表す）例えばｎ−ブタナールまたはｎ−ペンタナール
とエチレングリコール、プロピレングリコール、1,2−
ブタンジオール、1,2−ペンタンジオール、2,2,4−トリ
メチル−1,2−ペンタンジオール、2,3−ヘキサンジオー
ル、1,2−オクタンジオール、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イ
ソブタノール、第三ブタノール、ペンタノール、ヘキサ
ノール、ヘプタノール、ジ−エチルイソプロピルカルビ
ノールおよび2,2,5,5−テトラメチルヘキサノール−３
との反応で得られるアセタールと反応させることによる
アセタール交換法で製造される。 主成分として22Rエピマーが得られる態様Ａにおいて
その方法の特徴は以下のとおりすなわち、 ａ）反応はプレグナン誘導体（16,17−アセトニドまた
は16,17−ジオール）の溶解度が1mg/以下である炭化
水素の反応溶媒中で行うかまたはハロゲン化炭化水素中
で行なわれること、 ｂ）ハロゲン化水素酸または有機スルホン酸例えばｐ−
トルエンスルホン酸である触媒を存在させることおよび ｃ）反応媒体（反応を炭化水素溶媒中で行う場合）中に
不活性物質例えばガラス、セラミック、ふるい分けした
二酸化ケイ素（砂）または不活性金属粒子（例えば顆粒
にしたステンレス鋼もしくはタンタル）の小粒を存在さ
せること、である。 態様Ａにおいて、最も活性なエピマー即ち22R−エピ
マーは非常にそれのみで得られるので米国特許第3,928,
326号および第4,404,200号各明細書に記載されているよ
り高価なクロマトグラフイー法を用いる代りに再結晶を
用いることによつて十分精製されて製薬物質として使用
されうる。 炭化水素中での反応操作ではステロイド−触媒錯体
が、撹拌および効果的反応を不可能にさせる大きな粘稠
性塊りを生成する。 本発明による方法は不活性物質の小粒を用いそして効
果的な撹拌を行うことによつて上記欠点を克服し、その
結果大きな塊りの生成を防止しそしてその代りにステロ
イド−触媒錯体を各該小粒を取り巻く薄層に分ける。こ
れによつて反応表面はより大きくなり、カルボニル化合
物との反応は非常に迅速に進行する。 態様Ａに従つて、16,17−アセトニドまたは16,17−ジ
オールを1:5〜1:50好適には1:20〜1:30の範囲にある濃
度の炭化水素（好ましくはイソオクタン）中または1:50
〜1:500好適には1:250の濃度ハロゲン化炭化水素（好ま
しくはメチレンクロライド中において1:1〜1:5好適には
1:1〜1:2のモル比であるアルデヒドもしくはケトンまた
はそのアセタールとそれぞれ＋０〜＋40℃好適には＋30
℃の温度で反応させる。この反応は触媒としてハロゲン
化水素酸または有機スルホン酸例えばｐ−トルエンスル
ホン酸、好ましくは過塩素酸を用いて行われる。触媒の
量は1:1〜1:15好適には1:4のモル比である。 生成物はK2CO3水溶液およびCH2Cl2によつて単離され
る。CH2Cl2相をNa2SO4で乾燥し次いで＋40℃において真
空中で濃縮される。 本発明方法の態様Ａを実施するより好ましい方法にお
いて、最も活性なエピマー即ち６−,9−，もしくは6,9
−弗素化および非弗素化（22RS）−16α,17α−ブチリ
デンジオキシ−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−
ジエン−3,20−ジオンの22R−エピマーは、該エピマー
のクロマトグラフイー分離を行わずに合成される。 本発明方法で用いられる不活性粒状物質好ましくは二
酸化ケイ素（SiO2）は、自由流動性の小粒子からなるべ
きである。粒径は0.1〜1.0mm、好適には0.1〜0.3mmであ
る。反応に用いる量は1:5〜1:50好適には1:20である。 本明細書中「ハロゲン化水素酸」は弗化水素酸、塩
酸、臭化水素酸および沃化水素酸並びに対応するオキシ
ハロゲン酸例えば過塩素酸を意味する。 態様Ａを一般的に概説すると、本発明は以下のように
実施される。 アセトニド（もしくはジオール）、小粒状物質、アル
デヒド（もしくはケトン）またはそのアセタールおよび
溶媒を混合する。次いで触媒を激しく撹拌しながら急速
に加えて小粒子の生成を促進し、反応を容易にする。反
応混合物の撹拌下、HPLC上でエピマー分配を行う。所望
の22R/22Sエピマー分配が得られたらその反応混合物を
冷却し、K2CO3を加える。過後小粒状物質の付着した
生成物が得られる。メチレンクロライドとともに撹拌し
次いで過した後に、主成分として式Ｉの化合物の22R
−エピマーからなる生成物が溶媒の蒸発によつて得られ
る。 不均等なエピマー分配を所望する場合にはそれは100
〜90/0〜10の範囲22Rエピマーが優位でありうる。 22R/22Sのエピマー分配が40:60〜60:40の範囲内で変
化しうる態様Ｂにおいて、その方法の特徴は以下のとお
りすなわち、 ａ）反応はハロゲン化炭化水素例えばメチレンクロライ
ドもしくはクロロホルム中で行なわれること、 ｂ）反応はエピマー分配調整剤例えばジメチルスルホキ
シドまたはN,N−ジメチルホルムアミドである化学物質
を用いてまたは−50℃〜＋50℃で選択される特定温度で
実施されること、 ｃ）ハロゲン化水素酸（好ましくは過塩素酸）または有
機スルホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸である触媒
をある量存在させること、 である。 態様Ｂにおいて上記反応条件ａ）〜ｃ）は反応速度の
促進、高収率および僅かに不均等なエピマー分配をもた
らす。 前記の範囲内の反応温度を用いるか、または反応の開
始からまたはアセタール化反応の完了後に種々の量のジ
メチルスルホキシドもしくはN,N−ジメチルホルムアミ
ドを添加すると22R/22Sのエピマー分配を40:60〜60:40
好適には50:50の範囲に向けることを可能にする。 本発明方法の態様Ｂを実施するより好ましい方法にお
いて、ブデソニドは約50:50のエピマー分配で製造され
る。 態様Ｂによれば、16,17−アセトニドまたは16,17−ジ
オールを1:2〜1:100好適には1:3〜1:10の範囲にある濃
度におけるハロゲン化炭化水素溶媒（好ましくはメチレ
ンクロライドまたはクロロホルム）中1:1〜1:5好適には
1:1〜1:2のモル比のアルデヒドもしくはケトンまたはそ
のアセタールとそれぞれ−50゜〜＋50℃好適には＋０℃
の温度で反応させる。この反応は触媒としてハロゲン化
水素酸好ましくは過塩素酸または有機スルホン酸例えば
ｐ−トルエンスルホン酸を用いて実施される。触媒の量
はモル比で1:1〜1:15好適には1:4の範囲にある。 生成物はK2CO3水溶液およびCH2Cl2によつて単離され
る。CH2Cl2相はNa2SO4で乾燥され、減圧下＋40℃で濃縮
される。 一般的に概説すると、本発明の態様Ｂは以下のように
して実施される。 アセトニド（もしくはジオール）、アルデヒド（もし
くはケトン）またはそのアセタールおよび溶媒を混合す
る。次いで触媒を激しい撹拌の下に加える。この反応混
合物を反応の開始からまたはHPLCで立証される反応終点
の後に低温（−50℃〜＋50℃）でまたはDMSOもしくはDM
Fを添加して撹拌する。所望のエピマー分配が得られた
ら（HPLCで追跡）反応混合物を冷却し次いでK2CO3が加
えられかくして、所望のエピマー分配を有する式Ｉの化
合物が得られる。 態様ＡおよびＢにおいて、より好ましい方法は出発物
質として16,17−アセトニドを使用することにある。こ
れらの化合物は安定であり、容易に入手することができ
しかも容易に精製することもできる。該アセトニドはし
ばしばジオール類の精製に使用され、従つて非対称性1
6,17−アセタールの製造のために先だつて用いられる1
6,17−ジオールのプレカーサーであると考えられうる。
従つて16,17−アセトニドは対応する16,17−ジオールよ
りも生産費が低い。 以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。 実施例１ （態様Ａ） フルオシノロンアセトニド（40g）、12mlのブタナー
ル、800gの微粉状砂（SiO2）および1000mlのヘプタンを
室温に混合した。30mlの70％HClO4を激しく撹拌しなが
ら迅速に加えた。反応混合物を室温でさらに５時間撹拌
し、次いで反応をHPLCで追跡した。エピマー分配は最後
には22R/22S＝97/3で停止した。反応混合物を冷却し、1
0％K2CO3水溶液を加えた。温度は25℃以上には上昇させ
なかつた。反応混合物を過し、固形残留物を500mlの
ヘプタンおよび1000mlのH2Oで洗浄し次いでメチレンク
ロライドとともに撹拌してまだ砂粒子に付着している生
成物を取り出しそして過した。メチレンクロライド相
を200mlの10％K2CO3水溶液および２×250mlの水で洗浄
し、Na2SO4で乾燥し次いで40℃で真空中において濃縮し
て22S−エピマー３％と混合された42gの（22R）−16α,
17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−1
1,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オンを得た。メタノール−水からの再結晶により22S−
エピマーの含量は１％に低下した。分子量（MS−CI）:4
66。融点169〜172℃。▲〔α〕25 D▼＝＋94.5゜（ｃ＝
0.170;CH2Cl2）。1H−NMR（CDCl3）:0.91（18−CH3）、
4.59（22−Ｈ）、4.93（16−Ｈ）。 実施例２ （態様Ａ） フルオシノロン（40g）、12mlのブタナール、800gの
微粉状砂（SiO2）および1000mlのイソオクタンを室温で
混合した。30mlの70％HClO4を激しく撹拌しながら迅速
に加えた。反応混合物を室温でさらに５時間撹拌し次い
で反応をHPLCで追跡した。エピマー分配は最終的には22
R/22S＝98/2で停止した。反応混合物を冷却し、10％K2C
O3水溶液を加えた。温度は25℃以上には上昇させなかつ
た。反応混合物を過し、固形残留物を500mlのイソオ
クタンおよび1000mlのH2Oで洗浄し次いでメチレンクロ
ライドとともに撹拌してまだ砂粒子に付着している生成
物を取り出しそして過した。メチレンクロライド相を
200mlの10％K2CO3水溶液および２×250mlの水で洗浄
し、Na2SO4で乾燥し次いで40℃で真空中において濃縮し
て22S−エピマー２％と混合された42gの（22R）−16α,
17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−1
1,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オンを得た。メタノール−水からの再結晶により22S−
エピマーの含量は１％に低下した。分子量（MS−CI）:4
66。融点169〜72℃。▲〔α〕25 D▼＝＋94.5゜（ｃ＝0.
170;CH2Cl2）。1H−NMR（CDCl3）:0.91（18−CH3）、4.
59（22−Ｈ）、4.93（16−Ｈ）。 実施例３ （態様Ａ） フルシノロン（10g）、3mlのブタナール、200gの微粉
状砂（SiO2）および250mlのヘプタンを室温で混合し
た。7.5mlの70％HClO4を激しく撹拌しながら迅速に加え
た。反応混合物を室温でさらに４時間撹拌し次いで反応
をHPLCで追跡した。エピマー分配は最終的には22R/22S
＝99/1で停止した。反応混合物を冷却し、10％K2CO3水
溶液を加えた。温度は25℃以上には上昇させなかつた。
反応混合物を過し、固形残留物を125mlのヘプタンお
よび250mlのH2Oで洗浄し次いでメチレンクロライドとと
もに撹拌してまだ砂粒子に付着している生成物を取り出
しそして過した。メチレンクロライド相を50mlの10％
K2CO3水溶液および２×625mlの水で洗浄し、Na2SO4で乾
燥し次いで40℃で真空中において濃縮して22S−エピマ
ー1.1％と混合された9.97gの（22R）−16α,17α−ブチ
リデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β,21−ジ
ヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンを得
た。分子量（MS−CI）:466。融点169〜72℃。▲〔α〕
25 D▼＝＋94.5゜（ｃ＝0.170;CH2Cl2）。1H−NMR（CDCl
3）:0.91（18−CH3）、4.59（22−Ｈ）、4.93（16−
Ｈ）。 実施例４ （態様Ａ） フルオジノロンアセトニド（2g）、0.5mlのプロパナ
ール、40gの微粉状砂（SiO2）および50mlのイソオクタ
ンを室温で混合した。1.5mlのHClO4を激しく撹拌しなが
ら迅速に加えた。反応混合物を室温でさらに５時間撹拌
し次いで反応をHPLCで追跡した。エピマー分配は最終的
には22R/22S＝96/4で停止した。反応混合物を冷却し、1
0％K2CO3水溶液を加えた。温度は25℃以上には上昇させ
なかつた。反応混合物を過し、固形残留物を20mlのイ
ソオクタンおよび40mlのH2Oで洗浄し、メチレンクロラ
イドとともに撹拌してまだ砂粒子に付着している生成物
を取り出しそして過した。メチレンクロライド相を10
mlの10％K2CO3水溶液および２×10mlの水で洗浄し、Na2
SO4で乾燥し次いで40℃で真空中において濃縮して22S−
エピマー４％と混合された1.8gの（22R）−６α,9α−
ジフルオロ−11β,21−ジヒドロキシ−16α,17α−プロ
ピリデンジオキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ンを得た。分子量（MS−CI）:452。融点172〜83℃。▲
〔α〕25 D▼＝＋96.5゜（ｃ＝0.2;CH2Cl2）。1H−NMR
（CDCl3）:0.93（18−CH3）、4.58（22−Ｈ）、4.93（1
6−Ｈ）。 実施例５ （態様Ａ） トリアムシノロンアセトニド（2g）、0.6mlのブタナ
ール、40gの微粉状砂（SiO2）および50mlのイソオクタ
ンを室温で混合した。1.5mlの70％HClO4を激しく撹拌し
ながら迅速に加えた。反応混合物を室温でさらに５時間
撹拌し次いで反応をHPLCで追跡した。エピマー分配は最
終的には22R/22S＝95/5で停止した。反応混合物を冷却
し、10％K2CO3水溶液を加えた。温度は25℃以上には上
昇させなかつた。反応混合物を過し、固形残留物を20
mlのイソオクタンおよび40mlのH2Oで洗浄し、メチレン
クロライドとともに撹拌してまだ砂粒子に付着している
生成物を取り出しそして過した。メチレンクロライド
相を10mlの10％K2CO3水溶液および２×10mlの水で洗浄
し、Na2SO4で乾燥し次いで40℃で真空中において濃縮し
て22S−エピマー５％と混合された2gの（22R）−16α,1
7α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−11,21−ジ
ヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンを得
た。分子量（MS−CI）:448。融点147〜50℃。▲〔α〕
25 D▼＝＋114.5゜（ｃ＝0.2;CH2Cl2）。1H−NMR（CDC
l3）:0.93（18−CH3）、4.59（22−Ｈ）、4.91（16−
Ｈ）。 実施例６ （態様Ａ） 16α−ヒドロキシプレドニソロン16,17−アセトニド
（0.50g）、ブタナール（0.32ml）および150mlのメチレ
ンクロライドを混合した。過塩素酸（70％;0.22ml）を
室温で加えた。反応混合物を33℃で16時間撹拌し、室温
に冷却し、10％K2CO3水溶液および水で洗浄し、乾燥し
次いで蒸発した。残留物をメチレンクロライド−石油エ
ーテルから沈殿させて22S−エピマー５％と混合された
0.47gの（22R）−11,21−ジヒドロキシ−16α,17α−ブ
チリデンジオキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ンを得た。分子量（MS−CI）:430。融点205〜223℃。▲
〔α〕25 D▼＝＋111.8゜（ｃ＝0.28;CH2Cl2）。 実施例７ （態様Ｂ） 16α−ヒドロキシプレドニソロン16,17−アセトニド
（1.0g）、クロロホルム（5ml）およびブタナール（0.3
5ml）を＋０℃で混合した。過塩素酸（70％;0.5ml）を
加え、反応をHPLCで追跡した。エピマー分配は最終的に
は22R/22S＝50/50で停止した。反応時間は約10分であつ
た。３％K2CO3およびCH2Cl2を加えた。CH2Cl2を水洗
し、Na2SO4で乾燥し次いで＋40〜＋50で蒸発した（真空
中で濃縮した）。収量:22S−エピマー45％と混合された
1.0gの（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−11
β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オン。分子量（MS−CI）:430。融点224〜231℃。▲
〔α〕25 D▼＝＋96.9゜（ｃ＝0.2 CH2Cl2）。 実施例８ （態様Ｂ） 16α−ヒドロキシプレドニソロン16,17−アセトニド
（1.0g）、クロロホルム（5ml）およびブタナール（0.3
5ml）を−10℃で混合した。過塩素酸（70％;0.5ml）を
加え、反応をHPLCで追跡した。エピマー分配は最終的に
は22R/22S＝51/49で停止した。反応時間は約50分であつ
た。反応生成物を実施例７のように後処理した。収量:2
2S−エピマー51％と混合された1.0gの（22R）−16α,17
α−ブチリデンジオキシ−11β,21−ジヒドロキシプレ
グナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン。分子量（MS−CI）:
430。 実施例９ （態様Ｂ） 16α−ヒドロキシプレドニソロン16,17−アセトニド
（1.0g）、メチレンクロライド（5ml）およびブタナー
ル（0.35ml）を−10℃で混合した。過塩素酸（70％;0.5
ml）を加え、反応をHPLCで追跡した。エピマー分配は最
終的には22R/22S＝51/49で停止した。反応時間は約50分
であつた。反応生成物を実施例７のように後処理した。
収量:22S−エピマー51％と混合された1.0gの（22R）−1
6α,17α−ブチリデンジオキシ−11β,21−ジヒドロキ
シプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン。分子量（MS
−CI）:430。 実施例10 （態様Ｂ） 16α−ヒドロキシプレドニソロン16,17−アセトニド
（1.0g）、メチレンクロライド（6ml）、N,N−ジメチル
ホルムアミド（1ml）およびブタナール（0.35ml）を20
℃で混合した。過塩素酸（70％;0.5ml）を加え、反応を
HPLCで追跡した。エピマー分配は最終的には22R/22S＝5
0/50で停止した。反応時間は約20時間であつた。反応生
成物を実施例７のように後処理した。収量:22S−エピマ
ー45％と混合された1.0gの（22R）−16α,17α−ブチリ
デンジオキシ−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−
ジエン−3,20−ジオン。分子量（MC−CI）:430。
換によるかまたは16,17−シオールの反応によるプレグ
ナン誘導体の16,17−アセタールの製造方法に関する。 アルデヒドまたは非対称性ケトンがアセタール交換反
応に使用される場合にはアセタールは一対のエピマーと
して生成され、次いでそれらは米国特許第3,928,326号
および第4,404,200号各明細書に記載のようにカラムク
ロマトグラフイーによつて分離されうる。 16,17−アセトニドを弗化水素酸の溶液または懸濁液
中、低温においてアルデヒドでアセタール交換すること
によるプレグネンまたはプレグナジエン16,17−アセタ
ールの知られた製造方法（ヨーロツパ特許第164,636号
明細書）は工業的に適用されるのが困難である。 16α,17α−アセトニドを非プロトン性溶媒中、触媒
の存在下においてｎ−ブチルアルデヒドでアセタール交
換することによるブデソニド、即ち〔（22RS）−16α,1
7α−ブチリデンジオキシプレグナ−1,4−ジエン−11
β,21−ジオール−3,20−ジオン〕の製造についてスペ
イン特許（ES）第8506753号明細書に記載の方法では22R
−および22S−エピマーの不確定な分配が生ずる。 本発明は式Ｉ 〔式中、1,2−位は飽和または不飽和であり、 R1はC1〜C12の直鎖または分枝鎖アルキルを表し、 R2はR1とは異なるもので水素、メチルまたはエチルで
あることができ、 R3は水素または （ここでＲはC1〜C12の直鎖または分枝鎖アルキルを表
す）であることができ、 R4は水素、弗素または塩素であることができ、 R5は水素、メチル、弗素または塩素であることができ
る〕 を有するプレグナン誘導体の16,17−アセタール製造に
おけるエピマー分配の調整法に関する。 R1は特にｎ−プロピル基を表す。 R2は特に水素原子を表す。 本発明の一態様は主として式Ｉの化合物の22R−エピ
マーが得られるような様態での本発明方法の方向で説明
される。（態様Ａ）。 本発明の別の態様は22Rおよび22Sの各異性体が約等量
の割合で得られるような態様での本発明方法の方向で説
明される。（態様Ｂ）。 式Ｉの化合物は、式 もしくはの化合物を式 R1COR2 を有するアルデヒドもしくはケトンまたはそのアセター
ルである （上記各式中、R1、R2、R3、R4およびR5は前述の定義を
有し、そしてB1〜B6は同一または相異なつていて各々は
水素を表すかまたは１〜10個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状炭化水素鎖のアルキル、即ちメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニルもしくはデシルから選択されるアルキル基
を表す）例えばｎ−ブタナールまたはｎ−ペンタナール
とエチレングリコール、プロピレングリコール、1,2−
ブタンジオール、1,2−ペンタンジオール、2,2,4−トリ
メチル−1,2−ペンタンジオール、2,3−ヘキサンジオー
ル、1,2−オクタンジオール、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イ
ソブタノール、第三ブタノール、ペンタノール、ヘキサ
ノール、ヘプタノール、ジ−エチルイソプロピルカルビ
ノールおよび2,2,5,5−テトラメチルヘキサノール−３
との反応で得られるアセタールと反応させることによる
アセタール交換法で製造される。 主成分として22Rエピマーが得られる態様Ａにおいて
その方法の特徴は以下のとおりすなわち、 ａ）反応はプレグナン誘導体（16,17−アセトニドまた
は16,17−ジオール）の溶解度が1mg/以下である炭化
水素の反応溶媒中で行うかまたはハロゲン化炭化水素中
で行なわれること、 ｂ）ハロゲン化水素酸または有機スルホン酸例えばｐ−
トルエンスルホン酸である触媒を存在させることおよび ｃ）反応媒体（反応を炭化水素溶媒中で行う場合）中に
不活性物質例えばガラス、セラミック、ふるい分けした
二酸化ケイ素（砂）または不活性金属粒子（例えば顆粒
にしたステンレス鋼もしくはタンタル）の小粒を存在さ
せること、である。 態様Ａにおいて、最も活性なエピマー即ち22R−エピ
マーは非常にそれのみで得られるので米国特許第3,928,
326号および第4,404,200号各明細書に記載されているよ
り高価なクロマトグラフイー法を用いる代りに再結晶を
用いることによつて十分精製されて製薬物質として使用
されうる。 炭化水素中での反応操作ではステロイド−触媒錯体
が、撹拌および効果的反応を不可能にさせる大きな粘稠
性塊りを生成する。 本発明による方法は不活性物質の小粒を用いそして効
果的な撹拌を行うことによつて上記欠点を克服し、その
結果大きな塊りの生成を防止しそしてその代りにステロ
イド−触媒錯体を各該小粒を取り巻く薄層に分ける。こ
れによつて反応表面はより大きくなり、カルボニル化合
物との反応は非常に迅速に進行する。 態様Ａに従つて、16,17−アセトニドまたは16,17−ジ
オールを1:5〜1:50好適には1:20〜1:30の範囲にある濃
度の炭化水素（好ましくはイソオクタン）中または1:50
〜1:500好適には1:250の濃度ハロゲン化炭化水素（好ま
しくはメチレンクロライド中において1:1〜1:5好適には
1:1〜1:2のモル比であるアルデヒドもしくはケトンまた
はそのアセタールとそれぞれ＋０〜＋40℃好適には＋30
℃の温度で反応させる。この反応は触媒としてハロゲン
化水素酸または有機スルホン酸例えばｐ−トルエンスル
ホン酸、好ましくは過塩素酸を用いて行われる。触媒の
量は1:1〜1:15好適には1:4のモル比である。 生成物はK2CO3水溶液およびCH2Cl2によつて単離され
る。CH2Cl2相をNa2SO4で乾燥し次いで＋40℃において真
空中で濃縮される。 本発明方法の態様Ａを実施するより好ましい方法にお
いて、最も活性なエピマー即ち６−,9−，もしくは6,9
−弗素化および非弗素化（22RS）−16α,17α−ブチリ
デンジオキシ−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−
ジエン−3,20−ジオンの22R−エピマーは、該エピマー
のクロマトグラフイー分離を行わずに合成される。 本発明方法で用いられる不活性粒状物質好ましくは二
酸化ケイ素（SiO2）は、自由流動性の小粒子からなるべ
きである。粒径は0.1〜1.0mm、好適には0.1〜0.3mmであ
る。反応に用いる量は1:5〜1:50好適には1:20である。 本明細書中「ハロゲン化水素酸」は弗化水素酸、塩
酸、臭化水素酸および沃化水素酸並びに対応するオキシ
ハロゲン酸例えば過塩素酸を意味する。 態様Ａを一般的に概説すると、本発明は以下のように
実施される。 アセトニド（もしくはジオール）、小粒状物質、アル
デヒド（もしくはケトン）またはそのアセタールおよび
溶媒を混合する。次いで触媒を激しく撹拌しながら急速
に加えて小粒子の生成を促進し、反応を容易にする。反
応混合物の撹拌下、HPLC上でエピマー分配を行う。所望
の22R/22Sエピマー分配が得られたらその反応混合物を
冷却し、K2CO3を加える。過後小粒状物質の付着した
生成物が得られる。メチレンクロライドとともに撹拌し
次いで過した後に、主成分として式Ｉの化合物の22R
−エピマーからなる生成物が溶媒の蒸発によつて得られ
る。 不均等なエピマー分配を所望する場合にはそれは100
〜90/0〜10の範囲22Rエピマーが優位でありうる。 22R/22Sのエピマー分配が40:60〜60:40の範囲内で変
化しうる態様Ｂにおいて、その方法の特徴は以下のとお
りすなわち、 ａ）反応はハロゲン化炭化水素例えばメチレンクロライ
ドもしくはクロロホルム中で行なわれること、 ｂ）反応はエピマー分配調整剤例えばジメチルスルホキ
シドまたはN,N−ジメチルホルムアミドである化学物質
を用いてまたは−50℃〜＋50℃で選択される特定温度で
実施されること、 ｃ）ハロゲン化水素酸（好ましくは過塩素酸）または有
機スルホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸である触媒
をある量存在させること、 である。 態様Ｂにおいて上記反応条件ａ）〜ｃ）は反応速度の
促進、高収率および僅かに不均等なエピマー分配をもた
らす。 前記の範囲内の反応温度を用いるか、または反応の開
始からまたはアセタール化反応の完了後に種々の量のジ
メチルスルホキシドもしくはN,N−ジメチルホルムアミ
ドを添加すると22R/22Sのエピマー分配を40:60〜60:40
好適には50:50の範囲に向けることを可能にする。 本発明方法の態様Ｂを実施するより好ましい方法にお
いて、ブデソニドは約50:50のエピマー分配で製造され
る。 態様Ｂによれば、16,17−アセトニドまたは16,17−ジ
オールを1:2〜1:100好適には1:3〜1:10の範囲にある濃
度におけるハロゲン化炭化水素溶媒（好ましくはメチレ
ンクロライドまたはクロロホルム）中1:1〜1:5好適には
1:1〜1:2のモル比のアルデヒドもしくはケトンまたはそ
のアセタールとそれぞれ−50゜〜＋50℃好適には＋０℃
の温度で反応させる。この反応は触媒としてハロゲン化
水素酸好ましくは過塩素酸または有機スルホン酸例えば
ｐ−トルエンスルホン酸を用いて実施される。触媒の量
はモル比で1:1〜1:15好適には1:4の範囲にある。 生成物はK2CO3水溶液およびCH2Cl2によつて単離され
る。CH2Cl2相はNa2SO4で乾燥され、減圧下＋40℃で濃縮
される。 一般的に概説すると、本発明の態様Ｂは以下のように
して実施される。 アセトニド（もしくはジオール）、アルデヒド（もし
くはケトン）またはそのアセタールおよび溶媒を混合す
る。次いで触媒を激しい撹拌の下に加える。この反応混
合物を反応の開始からまたはHPLCで立証される反応終点
の後に低温（−50℃〜＋50℃）でまたはDMSOもしくはDM
Fを添加して撹拌する。所望のエピマー分配が得られた
ら（HPLCで追跡）反応混合物を冷却し次いでK2CO3が加
えられかくして、所望のエピマー分配を有する式Ｉの化
合物が得られる。 態様ＡおよびＢにおいて、より好ましい方法は出発物
質として16,17−アセトニドを使用することにある。こ
れらの化合物は安定であり、容易に入手することができ
しかも容易に精製することもできる。該アセトニドはし
ばしばジオール類の精製に使用され、従つて非対称性1
6,17−アセタールの製造のために先だつて用いられる1
6,17−ジオールのプレカーサーであると考えられうる。
従つて16,17−アセトニドは対応する16,17−ジオールよ
りも生産費が低い。 以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。 実施例１ （態様Ａ） フルオシノロンアセトニド（40g）、12mlのブタナー
ル、800gの微粉状砂（SiO2）および1000mlのヘプタンを
室温に混合した。30mlの70％HClO4を激しく撹拌しなが
ら迅速に加えた。反応混合物を室温でさらに５時間撹拌
し、次いで反応をHPLCで追跡した。エピマー分配は最後
には22R/22S＝97/3で停止した。反応混合物を冷却し、1
0％K2CO3水溶液を加えた。温度は25℃以上には上昇させ
なかつた。反応混合物を過し、固形残留物を500mlの
ヘプタンおよび1000mlのH2Oで洗浄し次いでメチレンク
ロライドとともに撹拌してまだ砂粒子に付着している生
成物を取り出しそして過した。メチレンクロライド相
を200mlの10％K2CO3水溶液および２×250mlの水で洗浄
し、Na2SO4で乾燥し次いで40℃で真空中において濃縮し
て22S−エピマー３％と混合された42gの（22R）−16α,
17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−1
1,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オンを得た。メタノール−水からの再結晶により22S−
エピマーの含量は１％に低下した。分子量（MS−CI）:4
66。融点169〜172℃。▲〔α〕25 D▼＝＋94.5゜（ｃ＝
0.170;CH2Cl2）。1H−NMR（CDCl3）:0.91（18−CH3）、
4.59（22−Ｈ）、4.93（16−Ｈ）。 実施例２ （態様Ａ） フルオシノロン（40g）、12mlのブタナール、800gの
微粉状砂（SiO2）および1000mlのイソオクタンを室温で
混合した。30mlの70％HClO4を激しく撹拌しながら迅速
に加えた。反応混合物を室温でさらに５時間撹拌し次い
で反応をHPLCで追跡した。エピマー分配は最終的には22
R/22S＝98/2で停止した。反応混合物を冷却し、10％K2C
O3水溶液を加えた。温度は25℃以上には上昇させなかつ
た。反応混合物を過し、固形残留物を500mlのイソオ
クタンおよび1000mlのH2Oで洗浄し次いでメチレンクロ
ライドとともに撹拌してまだ砂粒子に付着している生成
物を取り出しそして過した。メチレンクロライド相を
200mlの10％K2CO3水溶液および２×250mlの水で洗浄
し、Na2SO4で乾燥し次いで40℃で真空中において濃縮し
て22S−エピマー２％と混合された42gの（22R）−16α,
17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−1
1,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オンを得た。メタノール−水からの再結晶により22S−
エピマーの含量は１％に低下した。分子量（MS−CI）:4
66。融点169〜72℃。▲〔α〕25 D▼＝＋94.5゜（ｃ＝0.
170;CH2Cl2）。1H−NMR（CDCl3）:0.91（18−CH3）、4.
59（22−Ｈ）、4.93（16−Ｈ）。 実施例３ （態様Ａ） フルシノロン（10g）、3mlのブタナール、200gの微粉
状砂（SiO2）および250mlのヘプタンを室温で混合し
た。7.5mlの70％HClO4を激しく撹拌しながら迅速に加え
た。反応混合物を室温でさらに４時間撹拌し次いで反応
をHPLCで追跡した。エピマー分配は最終的には22R/22S
＝99/1で停止した。反応混合物を冷却し、10％K2CO3水
溶液を加えた。温度は25℃以上には上昇させなかつた。
反応混合物を過し、固形残留物を125mlのヘプタンお
よび250mlのH2Oで洗浄し次いでメチレンクロライドとと
もに撹拌してまだ砂粒子に付着している生成物を取り出
しそして過した。メチレンクロライド相を50mlの10％
K2CO3水溶液および２×625mlの水で洗浄し、Na2SO4で乾
燥し次いで40℃で真空中において濃縮して22S−エピマ
ー1.1％と混合された9.97gの（22R）−16α,17α−ブチ
リデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β,21−ジ
ヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンを得
た。分子量（MS−CI）:466。融点169〜72℃。▲〔α〕
25 D▼＝＋94.5゜（ｃ＝0.170;CH2Cl2）。1H−NMR（CDCl
3）:0.91（18−CH3）、4.59（22−Ｈ）、4.93（16−
Ｈ）。 実施例４ （態様Ａ） フルオジノロンアセトニド（2g）、0.5mlのプロパナ
ール、40gの微粉状砂（SiO2）および50mlのイソオクタ
ンを室温で混合した。1.5mlのHClO4を激しく撹拌しなが
ら迅速に加えた。反応混合物を室温でさらに５時間撹拌
し次いで反応をHPLCで追跡した。エピマー分配は最終的
には22R/22S＝96/4で停止した。反応混合物を冷却し、1
0％K2CO3水溶液を加えた。温度は25℃以上には上昇させ
なかつた。反応混合物を過し、固形残留物を20mlのイ
ソオクタンおよび40mlのH2Oで洗浄し、メチレンクロラ
イドとともに撹拌してまだ砂粒子に付着している生成物
を取り出しそして過した。メチレンクロライド相を10
mlの10％K2CO3水溶液および２×10mlの水で洗浄し、Na2
SO4で乾燥し次いで40℃で真空中において濃縮して22S−
エピマー４％と混合された1.8gの（22R）−６α,9α−
ジフルオロ−11β,21−ジヒドロキシ−16α,17α−プロ
ピリデンジオキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ンを得た。分子量（MS−CI）:452。融点172〜83℃。▲
〔α〕25 D▼＝＋96.5゜（ｃ＝0.2;CH2Cl2）。1H−NMR
（CDCl3）:0.93（18−CH3）、4.58（22−Ｈ）、4.93（1
6−Ｈ）。 実施例５ （態様Ａ） トリアムシノロンアセトニド（2g）、0.6mlのブタナ
ール、40gの微粉状砂（SiO2）および50mlのイソオクタ
ンを室温で混合した。1.5mlの70％HClO4を激しく撹拌し
ながら迅速に加えた。反応混合物を室温でさらに５時間
撹拌し次いで反応をHPLCで追跡した。エピマー分配は最
終的には22R/22S＝95/5で停止した。反応混合物を冷却
し、10％K2CO3水溶液を加えた。温度は25℃以上には上
昇させなかつた。反応混合物を過し、固形残留物を20
mlのイソオクタンおよび40mlのH2Oで洗浄し、メチレン
クロライドとともに撹拌してまだ砂粒子に付着している
生成物を取り出しそして過した。メチレンクロライド
相を10mlの10％K2CO3水溶液および２×10mlの水で洗浄
し、Na2SO4で乾燥し次いで40℃で真空中において濃縮し
て22S−エピマー５％と混合された2gの（22R）−16α,1
7α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−11,21−ジ
ヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンを得
た。分子量（MS−CI）:448。融点147〜50℃。▲〔α〕
25 D▼＝＋114.5゜（ｃ＝0.2;CH2Cl2）。1H−NMR（CDC
l3）:0.93（18−CH3）、4.59（22−Ｈ）、4.91（16−
Ｈ）。 実施例６ （態様Ａ） 16α−ヒドロキシプレドニソロン16,17−アセトニド
（0.50g）、ブタナール（0.32ml）および150mlのメチレ
ンクロライドを混合した。過塩素酸（70％;0.22ml）を
室温で加えた。反応混合物を33℃で16時間撹拌し、室温
に冷却し、10％K2CO3水溶液および水で洗浄し、乾燥し
次いで蒸発した。残留物をメチレンクロライド−石油エ
ーテルから沈殿させて22S−エピマー５％と混合された
0.47gの（22R）−11,21−ジヒドロキシ−16α,17α−ブ
チリデンジオキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ンを得た。分子量（MS−CI）:430。融点205〜223℃。▲
〔α〕25 D▼＝＋111.8゜（ｃ＝0.28;CH2Cl2）。 実施例７ （態様Ｂ） 16α−ヒドロキシプレドニソロン16,17−アセトニド
（1.0g）、クロロホルム（5ml）およびブタナール（0.3
5ml）を＋０℃で混合した。過塩素酸（70％;0.5ml）を
加え、反応をHPLCで追跡した。エピマー分配は最終的に
は22R/22S＝50/50で停止した。反応時間は約10分であつ
た。３％K2CO3およびCH2Cl2を加えた。CH2Cl2を水洗
し、Na2SO4で乾燥し次いで＋40〜＋50で蒸発した（真空
中で濃縮した）。収量:22S−エピマー45％と混合された
1.0gの（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−11
β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オン。分子量（MS−CI）:430。融点224〜231℃。▲
〔α〕25 D▼＝＋96.9゜（ｃ＝0.2 CH2Cl2）。 実施例８ （態様Ｂ） 16α−ヒドロキシプレドニソロン16,17−アセトニド
（1.0g）、クロロホルム（5ml）およびブタナール（0.3
5ml）を−10℃で混合した。過塩素酸（70％;0.5ml）を
加え、反応をHPLCで追跡した。エピマー分配は最終的に
は22R/22S＝51/49で停止した。反応時間は約50分であつ
た。反応生成物を実施例７のように後処理した。収量:2
2S−エピマー51％と混合された1.0gの（22R）−16α,17
α−ブチリデンジオキシ−11β,21−ジヒドロキシプレ
グナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン。分子量（MS−CI）:
430。 実施例９ （態様Ｂ） 16α−ヒドロキシプレドニソロン16,17−アセトニド
（1.0g）、メチレンクロライド（5ml）およびブタナー
ル（0.35ml）を−10℃で混合した。過塩素酸（70％;0.5
ml）を加え、反応をHPLCで追跡した。エピマー分配は最
終的には22R/22S＝51/49で停止した。反応時間は約50分
であつた。反応生成物を実施例７のように後処理した。
収量:22S−エピマー51％と混合された1.0gの（22R）−1
6α,17α−ブチリデンジオキシ−11β,21−ジヒドロキ
シプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン。分子量（MS
−CI）:430。 実施例10 （態様Ｂ） 16α−ヒドロキシプレドニソロン16,17−アセトニド
（1.0g）、メチレンクロライド（6ml）、N,N−ジメチル
ホルムアミド（1ml）およびブタナール（0.35ml）を20
℃で混合した。過塩素酸（70％;0.5ml）を加え、反応を
HPLCで追跡した。エピマー分配は最終的には22R/22S＝5
0/50で停止した。反応時間は約20時間であつた。反応生
成物を実施例７のように後処理した。収量:22S−エピマ
ー45％と混合された1.0gの（22R）−16α,17α−ブチリ
デンジオキシ−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−
ジエン−3,20−ジオン。分子量（MC−CI）:430。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ロルフ・ペーテル・スヴエンソン
スウエーデン国エス‐144 00 リヨン
ニンゲ．ヴロークステイーゲン14
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 〔式中、1,2−位は飽和または不飽和であり、 R1はC1〜C12の直鎖または分枝鎖アルキルを表し、 R2はR1とは異なるもので水素、メチルまたはエチルであ
ることができ、 R3は水素または （ここでＲはC1〜C12の直鎖または分枝鎖アルキルを表
す）であることができ、 R4は水素、弗素または塩素であることができ、 R5は水素、メチル、弗素または塩素であることができ
る〕 を有するプレグナン誘導体の16,17−アセタールの製造
におけるエピマー分配を調整する方法において、 ａ）該プレグナン誘導体の溶解度が1mg/以下である炭
化水素溶媒中、またはハロゲン化炭化水素溶媒中、触媒
としてのハロゲン化水素酸または有機スルホン酸と共
に、そして該溶媒が炭化水素の場合には不活性物質の小
粒状物の存在下において、または ｂ）ハロゲン化炭化水素溶媒中、触媒としてのハロゲン
化水素酸または有機スルホン酸と共に、エピマー分配調
整剤の存在下において、対応する16,17−アセトニドま
たは16,17−ジオールを式 R1COR2 （式中R1およびR2は前述の定義を有する）を有するアル
デヒドまたはケトン、またはそのアセタール （式中R1およびR2は前述の定義を有しそしてB1〜B6は同
一かまたは相異なっていて、各々は水素であるかまたは
１〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状炭化
水素のアルキル基を表す）と反応させることを特徴とす
る方法。 ２．６−,9−または6,9−弗素化および非弗素化（22R
S）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−11β,21−ジヒ
ドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン並びに
６−,9−または6,9−弗素化および非弗素化（22RS）−1
6α,17α−ブチリデンジオキシ−11β,21−ジヒドロキ
シ−４−プレグネン−3,20−ジオンを対応する16,17−
アセトニドとｎ−ブタナールとの反応により製造するこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３．ステロイドのアセタールまたはジオールとアルデヒ
ドまたはケトンとのモル比が1:1〜1:5であることを特徴
とする、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４．ハロゲン化水素酸触媒が過塩素酸であることを特徴
とする、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５．炭化水素触媒がイソオクタンであることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６．式 または で表される16,17−アセトニドまたは16,17−ジオールと
式 R1COR2 で表されるアルデヒドもしくはケトンまたはそのアセタ
ール（上記各式中、R1、R2、R3、R4、R5およびB1〜B6は特許
請求の範囲第１項に記載の定義を有する）との化学反応
をイソオクタンおよびふるい分けした二酸化ケイ素の存
在下で実施することを特徴とする、特許請求の範囲第１
項記載の方法。 ７．ハロゲン化炭化水素触媒がメチレンクロライドであ
ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の方
法。
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