JP2022152000A - シミの遺伝的素因の判定方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】個人のシミの遺伝的素因を正確かつ簡便に判定する手段を提供すること。
【解決手段】被験者から採取したDNA含有試料について、rs1001949、rs16910935、及びrs72631692の少なくとも1種の一塩基多型（SNP）、又はこれらのSNPと連鎖不平衡の関係にあるSNPのアレルを検出する工程と、検出されるアレルの塩基の少なくとも一つがリスクアレルである場合に、該被験者が、シミが濃くなり易い、シミの数が増え易い、及び／又はシミの面積が大きくなり易い遺伝的素因を有すると判定する工程を含む、シミの遺伝的素因を判定する方法。
【選択図】なし
【解決手段】被験者から採取したDNA含有試料について、rs1001949、rs16910935、及びrs72631692の少なくとも1種の一塩基多型（SNP）、又はこれらのSNPと連鎖不平衡の関係にあるSNPのアレルを検出する工程と、検出されるアレルの塩基の少なくとも一つがリスクアレルである場合に、該被験者が、シミが濃くなり易い、シミの数が増え易い、及び／又はシミの面積が大きくなり易い遺伝的素因を有すると判定する工程を含む、シミの遺伝的素因を判定する方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、シミの遺伝的素因の判定方法に関する。より詳しくは、シミの現れ方のタイプに関連する一塩基多型(SNP)を検出することによる、シミの遺伝的素因の判定方法、及び該方法に用いるキットに関する。
皮膚は、ヒトの体全体を包む臓器であり、外側から表皮、真皮、皮下組織の３層から構成されている。最外層に存在する表皮層は、さらに基底層、有棘層、顆粒層、角質層の４層に分けられる（非特許文献１）。表皮層は、水分の保持や、紫外線等の外界からの刺激や異物の侵入防止といった、生体防御機構としての極めて重要な役割を担っている。この内、紫外線に対しては、基底層に存在するメラノサイト（色素細胞）がメラニンを生成することにより防御を行う。シミは、メラノサイトの発生、増殖、分化並びにメラニン合成の異常により生じる。シミは顔の見た目に大きな影響を及ぼすため、その予防や改善技術、リスクの評価技術等が求められている。
これまでに、シミの発生し易さの評価方法として、被験者の血中Ｃペプチド濃度及び血中ＩＧＦ－１濃度を指標とした方法（特許文献１）や、シミと相関のある遺伝子における一塩基多型（SNP）を指標とした評価方法（特許文献２、３）等が知られている。
一方で、一概にシミといってもその原因や症状（濃さ、数、大きさ、部位、輪郭等）の現れ方には様々なタイプが存在する。例えば、シミの濃くなり易さ、面積の大きくなり易さ、数の増え易さ等には個人差があり、それぞれ原因となるメカニズムや遺伝的要因、さらには適切な対処法も異なると考えられる。しかしながら、個人のシミの現れ方のタイプを予測できるSNPの探索については殆ど行われていない。
Simpson CL， Patel DM， Green KJ． Deconstructing THE skin：cytoarchitectural determinants of epidermal morphogenesis． Nat Rev Mol Cell Biol 2011；12：565-80．
本発明の課題は、個人のシミの遺伝的素因を正確かつ簡便に判定する手段を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく個人のシミの現れ方のタイプを予測できるSNPを検討した結果、rs1001949及びそれと連鎖不平衡の関係にあるSNPがシミの濃くなり易さを特異的に予測できること、rs16910935及びそれと連鎖不平衡の関係にあるSNPがシミの濃くなり易さ及び数の増え易さを特異的に予測できること、rs72631692及びそれと連鎖不平衡の関係にあるSNPがシミの面積の大きくなり易さを特異的に予測できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
[１] 被験者から採取したDNA含有試料について、以下の(a1)～(a4）の１種又は２種以上の一塩基多型（SNP）のアレルを検出する工程と、検出されるアレルの塩基の少なくとも一つがリスクアレルである場合に、該被験者のシミが濃くなり易いと判定する工程を含む、シミの濃くなり易さの遺伝的素因を判定する方法。
(a1) 配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)
(a2) 配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(a3) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)
(a4) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
[２] 前記(a2)の配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号２に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs6484714で特定されるSNP)、配列番号３に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs10840590で特定されるSNP)、又は配列番号４に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs58077575で特定されるSNP)であって、
前記(a4)の配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号６に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2900195で特定されるSNP)、配列番号７に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2840322で特定されるSNP）である、[１]に記載の方法。
[３] 被験者から採取したDNA含有試料について、以下の(b1)～(b2）の１種又は２種以上の一塩基多型（SNP）のアレルを検出する工程と、検出されるアレルの塩基の少なくとも一つがリスクアレルである場合に、該被験者のシミの数が増え易いと判定する工程を含む、シミの数の増え易さの遺伝的素因を判定する方法。
(b1) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)
(b2) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
[４] 前記(b2)の配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号６に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2900195で特定されるSNP)、又は配列番号７に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2840322で特定されるSNP）である、[３]に記載の方法。
[５] 被験者から採取したDNA含有試料について、以下の(c1)～(c2）の１種又は２種以上の一塩基多型（SNP）のアレルを検出する工程と、検出されるアレルの塩基の少なくとも一つがリスクアレルである場合に、該被験者のシミの面積が大きくなり易いと判定する工程を含む、シミの面積の大きくなり易さの遺伝的素因を判定する方法。
(c1) 配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)
(c2) 配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
[６] 前記(c2)の配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号９に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631686で特定されるSNP)、又は配列番号１０に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs7683971で特定されるSNP)である、[５]に記載の方法。
[７] [１]～［６］のいずれかに記載の方法により判定された結果に基づいて、被験者のシミの遺伝的素因の程度に応じたシミの予防及び／又は改善作用を有する化粧料及び／又は飲食品を該被験者に提供する、化粧料及び／又は飲食品の提供方法。
[８] 配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)、配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)、配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)、若しくは該SNPと連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPを含む10塩基以上の配列、又はその相補配列を有するプローブ、及び／又は、配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)、配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)、配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)、若しくは該SNPと連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPを含む領域を増幅することのできるプライマーを含む、シミの遺伝的素因を判定するためのキット。
[１] 被験者から採取したDNA含有試料について、以下の(a1)～(a4）の１種又は２種以上の一塩基多型（SNP）のアレルを検出する工程と、検出されるアレルの塩基の少なくとも一つがリスクアレルである場合に、該被験者のシミが濃くなり易いと判定する工程を含む、シミの濃くなり易さの遺伝的素因を判定する方法。
(a1) 配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)
(a2) 配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(a3) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)
(a4) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
[２] 前記(a2)の配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号２に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs6484714で特定されるSNP)、配列番号３に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs10840590で特定されるSNP)、又は配列番号４に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs58077575で特定されるSNP)であって、
前記(a4)の配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号６に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2900195で特定されるSNP)、配列番号７に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2840322で特定されるSNP）である、[１]に記載の方法。
[３] 被験者から採取したDNA含有試料について、以下の(b1)～(b2）の１種又は２種以上の一塩基多型（SNP）のアレルを検出する工程と、検出されるアレルの塩基の少なくとも一つがリスクアレルである場合に、該被験者のシミの数が増え易いと判定する工程を含む、シミの数の増え易さの遺伝的素因を判定する方法。
(b1) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)
(b2) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
[４] 前記(b2)の配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号６に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2900195で特定されるSNP)、又は配列番号７に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2840322で特定されるSNP）である、[３]に記載の方法。
[５] 被験者から採取したDNA含有試料について、以下の(c1)～(c2）の１種又は２種以上の一塩基多型（SNP）のアレルを検出する工程と、検出されるアレルの塩基の少なくとも一つがリスクアレルである場合に、該被験者のシミの面積が大きくなり易いと判定する工程を含む、シミの面積の大きくなり易さの遺伝的素因を判定する方法。
(c1) 配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)
(c2) 配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
[６] 前記(c2)の配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号９に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631686で特定されるSNP)、又は配列番号１０に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs7683971で特定されるSNP)である、[５]に記載の方法。
[７] [１]～［６］のいずれかに記載の方法により判定された結果に基づいて、被験者のシミの遺伝的素因の程度に応じたシミの予防及び／又は改善作用を有する化粧料及び／又は飲食品を該被験者に提供する、化粧料及び／又は飲食品の提供方法。
[８] 配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)、配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)、配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)、若しくは該SNPと連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPを含む10塩基以上の配列、又はその相補配列を有するプローブ、及び／又は、配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)、配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)、配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)、若しくは該SNPと連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPを含む領域を増幅することのできるプライマーを含む、シミの遺伝的素因を判定するためのキット。
本発明の方法によれば、被験者の生体試料に存在するゲノム由来のDNAに含まれる一塩基多型（SNP)のアレルを検出することにより、該被験者におけるシミの濃くなり易さ、シミの数の増え易さ、又はシミの面積の大きくなり易さを正確かつ簡便に判定することができる。よって、この判定結果に基づき、シミの予防や改善のための対策を早期に講じることができる。
１．シミの遺伝的素因の判定方法
本発明のシミの遺伝的素因の判定方法は、個人のシミの現れ方のタイプの遺伝的素因と関連する特定の一塩基多型（SNP）又は当該SNPと連鎖不平衡にあるSNPを用いて、将来どのようなタイプのシミが生じ易いかを予測するものであって、シミの現れ方のタイプには、シミの濃くなり易さ、シミの数の増え易さ、及びシミの面積の大きくなり易さが包含される。
本発明のシミの遺伝的素因の判定方法は、個人のシミの現れ方のタイプの遺伝的素因と関連する特定の一塩基多型（SNP）又は当該SNPと連鎖不平衡にあるSNPを用いて、将来どのようなタイプのシミが生じ易いかを予測するものであって、シミの現れ方のタイプには、シミの濃くなり易さ、シミの数の増え易さ、及びシミの面積の大きくなり易さが包含される。
上記の「連鎖不平衡」とは、２つの対立遺伝子がそれぞれ独立に遺伝する場合よりも大きな頻度で互いに連鎖して遺伝することをいう。このような連鎖不平衡を示す一群の対立遺伝子のことをハプロタイプと称する。本発明では、連鎖不平衡係数r2が0.8以上、好ましくは0.9以上、より好ましくは0.95以上、最も好ましくは１であるSNPを用いることができる。特定のSNPと連鎖不平衡にあるSNPは、例えば、Ensembl Genome Browser（https://asia.ensembl.org/index.html）やHapMapデータベース(http://www.hapmap.org/index.html.ja)等を用いて同定することができる。あるいは、複数人（通常は20～40人程度）から採取したDNAをシークエンサーにて配列解析し、連鎖不平衡にあるSNPを探索することにより同定することもできる。
本発明の第１の態様である、シミの濃くなり易さの判定方法は、被験者から採取したDNA含有試料について、以下の(a1)～(a4）の１種又は２種以上の一塩基多型（SNP）のアレルを検出する工程と、検出されるアレルの塩基の少なくとも一つがリスクアレルである場合に、該被験者のシミが濃くなり易いと判定する工程を含む。
(a1) 配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)
(a2) 配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(a3) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)
(a4) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(a1) 配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)
(a2) 配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(a3) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)
(a4) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
上記(a2)のrs1001949で特定されるSNPと連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPとしては、rs6484714、rs11043121、rs11827022、rs11043122、rs11043119、rs1875776、rs10840589、rs10840590、rs7129423、rs11043123、rs10840591、rs11821418、rs11043127、rs11043116、rs952362、rs7112239、rs58077575等が挙げられ、上記(a4)のrs16910935で特定されるSNPと連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPとしては、rs2900195、rs1571804、rs2840322等が挙げられる。
本発明の第２の態様である、シミの数の増え易さの遺伝的素因を判定する方法は、被験者から採取したDNA含有試料について、以下の(b1)～(b2）の１種又は２種以上の一塩基多型（SNP）のアレルを検出する工程と、検出されるアレルの塩基の少なくとも一つがリスクアレルである場合に、該被験者のシミの数が増え易いと判定する工程を含む。
(b1) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)
(b2) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(b1) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)
(b2) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
上記(b2)のrs16910935で特定されるSNPと連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP としてはrs2900195、rs1571804、rs2840322等が挙げられる。
本発明の第３の態様である、シミの面積の大きくなり易さの遺伝的素因を判定する方法は、被験者から採取したDNA含有試料について、以下の(c1)～(c2）の１種又は２種以上の一塩基多型（SNP）のアレルを検出する工程と、検出されるアレルの塩基の少なくとも一つがリスクアレルである場合に、該被験者のシミの面積が大きくなり易いと判定する工程を含む。
(c1) 配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)
(c2) 配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(c1) 配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)
(c2) 配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
上記(c2)のrs72631692で特定されるSNPと連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPとしては、rs75801632、rs72631686、rs113023273、rs113775056、rs7683971等が挙げられる。
上記のシミの現れ方のタイプと関連するSNP、及び該SNPと連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPを含む塩基配列（［］内はSNPを表す）を表１に示す。
後述の実施例の結果に示すように、上記rs1001949、rs6484714、rs10840590、rs58077575、rs16910935、rs2900195、rs2840322、rs72631692、rs72631686、rs7683971のSNPは、シミの現れ方のタイプ（シミの濃くなり易さ、シミの数の増え易さ、及びシミの面積の大きくなり易さ）の遺伝的素因と統計学的に関連が証明されたものである。上記のSNPは１種でもシミの現れ方のタイプ（シミの濃くなり易さ、シミの数の増え易さ、又はシミの面積の大きくなり易さ）の遺伝的素因の判定が可能であるが、２種以上を組み合わせることにより判定精度を高めること、また、判定の種類のパターンを増やすことができる。
一塩基多型（single nucleotide polymorphism：SNP、以下、「SNP」と記載する場合がある）とは、一般的には、遺伝子の塩基配列が1箇所だけ異なる状態及びその部位をいう。また、多型とは、一般的には、母集団中1%以上の頻度で存在する２以上の対立遺伝子（アレル）をいう。本発明における「SNP」は、当業者が自由に利用可能な公開されたデータベースである米国国立生物工学情報センター（National Center for Biotechnology Information ：NCBI)のSNPデータベース（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/）に登録されたSNPであって、そのリファレンス番号であるrs番号により特定できる。
本明細書において「アレル」とは、あるSNP部位において取りうる、互いに異なる塩基を有するそれぞれの型をいう。また、本明細書において「遺伝型」とは、あるSNP部位において、対立するアレルの組み合わせをいう。あるSNP部位において、前記組み合わせである遺伝型には3つの型があり、同じアレルの組み合わせをホモ型とよび、異なるアレルの組み合わせをヘテロ型という。例えば、rs1001949で特定されるSNPにおいて対立するアレルの組み合わせである遺伝型には、C/C型、C/G型、G/G型の3つの型が存在する。
本発明の判定方法において、「一塩基多型（SNP)のアレルを検出する」とは、そのSNPのアレルの塩基の種類を同定することを意味し、「一塩基多型（SNP)のアレルを検出する」の態様には、当該SNPの一方のアレルを検出すること、当該SNPの両方のアレルを検出すること、当該SNPの遺伝型を同定することを含むものとする。
本発明の判定方法においては、検出されるアレルの塩基の少なくとも一つがリスクアレルである場合に、該被験者が、シミが濃くなり易い（濃いシミができ易い）、シミの数が増え易い（シミの数が多くなり易い）、又はシミの面積が大きくなり易い（大きいシミができ易い）遺伝的素因を有すると判定する。例えば、rs1001949又はrs1001949と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPであるrs6484714、rs10840590、rs58077575において、あるいは、rs16910935又はrs16910935と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPであるrs2900195、rs2840322において、下記表２に示すリスクアレルが、少なくとも一方のアレルにおいて検出されれば、該リスクアレルが検出されない場合と比較して、シミが濃くなり易い（濃いシミができ易い）と判定できる。また、rs16910935又はrs16910935と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPであるrs2900195、rs2840322において、下記表２に示すリスクアレルが、少なくとも一方のアレルにおいて検出されれば、該リスクアレルが検出されない場合と比較して、シミの数が増え易い（シミの数が多くなり易い）と判定できる。また、rs72631692又はrs72631692と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPであるrs72631686、rs7683971において、下記表２に示すリスクアレルが、少なくとも一方のアレルにおいて検出されれば、該リスクアレルが検出されない場合と比較して、シミの面積が大きくなり易い（大きいシミができ易い）と判定できる。
例えば、rs1001949で特定されるSNPの場合は、その遺伝型がG／G型であることが、C／G型又はC／C型である場合よりもシミが濃くなり易い（濃いシミができ易い）ことを示し、その遺伝型がC／G型であることが、C／C型である場合よりもシミが濃くなり易い（濃いシミができ易い）ことを示す。すなわち、G／G型、C／G型、C／C型の順で、シミの濃くなり易さ（濃いシミのでき易さ）が高いことを示す。
本発明の判定方法において、被験者の人種は、特に限定はされないが、好ましくは東アジア人、より好ましくは日本人である。ここで、東アジア人とは、日本、朝鮮、中国、台湾及びモンゴルの人々のいずれかを起源に持つ人をいう。
本発明の判定方法において用いるDNA含有試料としては、被験者より採取されたDNAを含有する生体試料であれば、特に限定されない。DNA含有試料に含まれるDNAは、ゲノムDNAであることが好ましいが、検出するSNPが、プロモーター等の非転写領域や、イントロン等のRNAスプライシングにより除かれる領域以外の、mRNA中に存在する領域に位置するSNPである場合には、ゲノムDNAの代わりにmRNAやtotal RNAを含む生体試料を使用してもよい。DNA含有試料としては、例えば、ゲノムDNAを採取可能な任意の体液、分泌液、組織、細胞、組織や細胞の培養物等を使用することができ、具体的には、被験者の唾液、血液、尿、喀痰、咽頭ぬぐい液、鼻腔ぬぐい液、口腔（内頬）粘膜ぬぐい液、涙腺分泌液、汗、毛髪、爪、皮膚、粘膜、皮膚付着後に剥がしたテープストリップ等が挙げられるが、容易性及び低侵襲性の点から、唾液が好ましい。当該試料は、一般的な臨床検査で行われている方法に従って採取し、公知の抽出方法、精製方法を用いて調製することができる。その際、市販のゲノムDNA抽出キットを使用することができる。
SNPの検出及びSNPの型の判定（SNPタイピング）の方法は、特に制限されず、例えばアレル特異的プライマー（及びプローブ）を用い、PCR法等により増幅し、増幅産物の多型を蛍光又は発光によって検出する方法等、公知の方法により行うことができる。例えば、PCR-RFLP (restriction fragment length polymorphism)法、PCR-SSCP(single-strand conformation polymorphism)法、PCR-SSO (sequence specific oligonucleotide)法、ダイレクトシークエンス(direct sequencing)法、ASO(Allele Specific Oligonucleotide)ハイブリダイゼーション法、ASP-PCR(Allele Specific Primer-PCR)法、Snapshot法、ARMS(Amplification Refracting Mutation System)法、TaqMan PCR法、インベーダー法、MALDI-TOF/MS法、RNase A切断法、DOL(Dye-labeled Oligonucleotide Ligation)法、TDI（Template-directed Dye-terminator Incorporation）等が挙げられる。上記方法はいずれも当業者に周知の方法であり、また、SNPの型の判定のための試薬やキットも市販されており、例えば、TaqMan SNP Genotyping Assays (Thermo Fisher Scientific社製）等を用いることができる。
上記の判定方法により得られた結果は、被験者がシミの予防及び／又は改善作用を有する化粧料及び／又は飲食品を選択する上で有用な指標となり、例えば、シミが濃くなり易い（濃いシミができ易い）、シミの数が増え易い（シミの数が多くなり易い）、及びシミの面積が大きくなり易い（大きいシミができ易い）遺伝的素因を有すると判定された被験者に対して、シミを予防及び／又は改善する対策を推奨できる。よって、本発明の別の側面によれば、上記の判定方法により得られた結果に基づいて、被験者のシミの遺伝的素因（将来どのようなタイプのシミが生じ易いか）の程度に応じたシミの予防及び／又は改善作用を有する化粧料及び／又は飲食品を該被験者に提供する、化粧料及び／又は飲食品の提供方法もまた提供される。例えば、シミの種類としては、代表的には、老人性色素斑、雀卵斑、ADM(後天性真皮メラノサイトーシス、両側性太田母斑様色素斑)、肝斑、炎症後色素沈着や、これらの混合型があり、それぞれシミの濃さ、数、大きさ、部位、輪郭に特徴があり、多くは紫外線、加齢、ホルモンバランスの乱れ、ターンオーバーの遅延等により発生及び症状が悪化するものである。よって、個人のシミの現れ方のタイプを知っておくことで、上記のシミの種類に応じた紫外線防止作用、美白作用、抗炎症作用等を有する成分を配合した化粧料及び／又は飲食品を積極的にとり入れることにより、上記シミを効率的に予防及び／又は改善することができる。
２．シミの遺伝的素因の判定用キット
上記のSNPの検出及びタイピング方法では、各方法に応じたプローブやプライマーが使用される。このようなプローブやプライマーもまた本発明の範囲に包含され、キットとして提供できる。
上記のSNPの検出及びタイピング方法では、各方法に応じたプローブやプライマーが使用される。このようなプローブやプライマーもまた本発明の範囲に包含され、キットとして提供できる。
プローブとしては、上記のSNP部位を含み、ハイブリダイズの有無によってSNP部位の塩基の種類を判別できるプローブが挙げられる。具体的には、配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)、配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)、配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)、又は該SNPと連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPを含む10塩基以上の配列、好ましくは15塩基以上の配列又はその相補配列を有するプローブが挙げられる。プローブの長さは好ましくは15～40塩基、より好ましくは20～35塩基である。また、プローブは、適当な標識物質で標識されていてもよく、標識物質としては、例えば、酵素(ペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、アルカリフォスファターゼ等)、蛍光物質（FITC、RITC、Cy3、Cy5等）、発光物質（ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、ルシゲニン等）、放射性同位元素（3H、14C、32P、125I、131I等）、ビオチン、ジゴキシゲニン、タグ配列を含むポリペプチド等が挙げられる。あるいは、蛍光物質の近傍に該蛍光物質の発する蛍光エネルギーを吸収するクエンチャー（消光物質）がさらに結合されていてもよい。
また、プローブは固相に固定されていてもよい（DNAアレイ）。DNAアレイは、同一平面上に配置した多数のプローブに対してサンプルDNAをハイブリダイズさせ、当該平面をスキャンすることによって、各プローブに対するハイブリダイズを同時に検出することが可能である。よって、多数のSNP部位を同時に解析するには、DNAアレイは有用である。アレイに搭載するプローブとなるオリゴヌクレオチドは、通常in situで合成される。例えば、リソグラフィー方式（Thermo Fisher Scientific社）、インクジェット方式(Agilent社)、ビーズアレイ方式(Illumina社)等によるオリゴヌクレオチドのin situ合成法が知られている。
また、プライマーとしては、上記SNP部位を増幅するためのPCRに用いることのできるプライマー、又は上記SNP部位を配列解析（シークエンシング）するために用いることのできるプライマーが挙げられる。具体的には、配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)、配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)、配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)、又は該SNPと連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPを含む領域を増幅したり、シークエンシングしたりすることのできるプライマーが挙げられる。上記SNP部位を増幅するためのPCRに用いることのできるプライマーは、該SNP部位を含む領域のDNAを鋳型として、該SNP部位に向かって相補鎖合成を開始することができるオリゴヌクレオチドであればよく、このようなプライマーの長さは10～30塩基が好ましく、15～25塩基がより好ましい。プライマーは、SNP部位の上流又は下流の位置に設定することができる。
当業者であれば、SNP部位を含む周辺DNA領域の塩基配列情報を基に、解析手法に応じたプローブ及びプライマーを設計することができる。また、プローブ及びプライマーとなるオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの合成法として当技術分野で公知の方法、例えば、ホスホロアミダイト法、H－ホスホネート法等により、通常用いられるDNA自動合成装置を利用して合成することが可能である。
本発明のキットには、上記のプローブ及びプライマーとして用いるオリゴヌクレオチドを少なくとも含んでいればよい。また、当該キットには、必要に応じて、DNA抽出用試薬、PCR用緩衝液やDNAポリメラーゼ等のPCR用試薬、染色剤や電気泳動用ゲル等の検出用試薬、固定化担体、標識物質、標識の検出に用いられる基質化合物、陽性や陰性の標準試料、キットの使用方法を記載した指示書等を含めることもできる。なお、キット中の試薬は溶液でも凍結乾燥物でもよい。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
本試験を実施するにあたり、同意書、遺伝型判定等について、自社における倫理審査委員会によって承認を受けた。同意書のサインにて同意を受けた被験者よりサンプル採取を行い、遺伝型判定及び関連解析を行った。
本試験を実施するにあたり、同意書、遺伝型判定等について、自社における倫理審査委員会によって承認を受けた。同意書のサインにて同意を受けた被験者よりサンプル採取を行い、遺伝型判定及び関連解析を行った。
(1) DNAサンプル
顔面にシミを有する日本人女性被験者740人（平均年齢53.6歳）から唾液を採取し、Maxwell RSC Stabilized Saliva DNA Kit（プロメガ社製）を使用してゲノムDNAを抽出し、DNAサンプルを得た。
顔面にシミを有する日本人女性被験者740人（平均年齢53.6歳）から唾液を採取し、Maxwell RSC Stabilized Saliva DNA Kit（プロメガ社製）を使用してゲノムDNAを抽出し、DNAサンプルを得た。
(2) 解析したSNP
SNPデータベース（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/）に登録されたSNPの内、rs1001949、rs16910935、rs72631692を解析の対象とした。さらに、Ensembl Genome Browser（https://asia.ensembl.org/index.html）を用いて探索した日本人におけるrs1001949、rs16910935、rs72631692の各SNPと連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP(下記表３)の内、rs6484714、rs10840590、rs58077575、rs2900195、rs2840322、rs72631686、rs7683971についても解析の対象とした。
SNPデータベース（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/）に登録されたSNPの内、rs1001949、rs16910935、rs72631692を解析の対象とした。さらに、Ensembl Genome Browser（https://asia.ensembl.org/index.html）を用いて探索した日本人におけるrs1001949、rs16910935、rs72631692の各SNPと連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP(下記表３)の内、rs6484714、rs10840590、rs58077575、rs2900195、rs2840322、rs72631686、rs7683971についても解析の対象とした。
(3) 遺伝型の決定
（1）で得られたDNAサンプルについて、TaqMan SNP Genotyping Assays（Applied Biosystems社製）及びSsoAdvanced Universal Probes Supermix（Bio Rad社製）を用い、CFX384 Touch Real-Time PCR Detection System（Bio Rad社製）にて遺伝型の決定を行った。
（1）で得られたDNAサンプルについて、TaqMan SNP Genotyping Assays（Applied Biosystems社製）及びSsoAdvanced Universal Probes Supermix（Bio Rad社製）を用い、CFX384 Touch Real-Time PCR Detection System（Bio Rad社製）にて遺伝型の決定を行った。
(4) 表現型データ（シミの濃くなり易さ、面積の大きくなり易さ、数の増え易さ）
シミに関するアンケート項目は、シミの濃さ、面積、数を５段階に分けた画像（１～５の昇順で深刻度を表す）から現在の自分と近しい画像を１つ回答するものであり、回答は間隔尺度として扱った。
シミに関するアンケート項目は、シミの濃さ、面積、数を５段階に分けた画像（１～５の昇順で深刻度を表す）から現在の自分と近しい画像を１つ回答するものであり、回答は間隔尺度として扱った。
(5) 関連解析
遺伝型データとシミの現れ方との関連性について、表現型データを目的変数、遺伝型データのマイナーアレルの本数、及び年齢を説明変数とした重回帰分析を行い、前記マイナーアレルの本数の偏回帰係数のp値を評価した。10種類のSNP及び3種類の表現型を解析したため、第一種の過誤の増大を回避するためにボンフェローニ法により有意水準を補正し（0.05/10/3）、p値が0.0016（1.6E-03）未満の場合に有意な関連性があるものと判断した。
遺伝型データとシミの現れ方との関連性について、表現型データを目的変数、遺伝型データのマイナーアレルの本数、及び年齢を説明変数とした重回帰分析を行い、前記マイナーアレルの本数の偏回帰係数のp値を評価した。10種類のSNP及び3種類の表現型を解析したため、第一種の過誤の増大を回避するためにボンフェローニ法により有意水準を補正し（0.05/10/3）、p値が0.0016（1.6E-03）未満の場合に有意な関連性があるものと判断した。
(6) 結果
解析を行った各SNPが存在する染色体番号、物理位置、アレル及びマイナーアレルの塩基、シミに関する表現型、各表現型に対するリスクアレルの塩基、回帰係数、p値を表４に示す。なお、回帰係数の符号が正の場合にはマイナーアレルが、回帰係数の符号が負の場合にはメジャーアレルがリスクアレルとなる。p値の欄において、それぞれのp値は10を底とする指数形式で表示され、符号Eの前後に記載された数値はそれぞれp値を指数形式で表示した際の仮数部と指数部を示す。
解析を行った各SNPが存在する染色体番号、物理位置、アレル及びマイナーアレルの塩基、シミに関する表現型、各表現型に対するリスクアレルの塩基、回帰係数、p値を表４に示す。なお、回帰係数の符号が正の場合にはマイナーアレルが、回帰係数の符号が負の場合にはメジャーアレルがリスクアレルとなる。p値の欄において、それぞれのp値は10を底とする指数形式で表示され、符号Eの前後に記載された数値はそれぞれp値を指数形式で表示した際の仮数部と指数部を示す。
表４に示されるように、rs1001949はシミの濃くなり易さの遺伝的素因と、rs16910935はシミの濃くなり易さ及び数の増え易さの遺伝的素因と、rs72631692はシミの面積の大きくなり易さの遺伝的素因と有意な関連性があり、それぞれシミの濃くなり易さ、シミの濃くなり易さ及び数の増え易さ、シミの大きくなり易さを判定できるSNPとして確認できた。また、それぞれのSNPと連鎖不平衡の関係にあるSNPについても同様の結果が得られたことから、rs1001949、rs16910935、rs72631692と連鎖不平衡の関係にあるSNPについても、それぞれシミの濃くなり易さ、シミの濃くなり易さ及び数の増え易さ、シミの面積の大きくなり易さを判定できることが分かった。
本発明の方法により、被験者がシミの遺伝的素因を有するかどうかを正確かつ簡便に判定することができる。よって、その判定結果に基づき、被験者にカスタマイズしたシミ予防や改善のための化粧品やサプリメントを提供すること、またシミ予防、改善のためのケア方法に関するカウンセリングやアドバイスを行うことが可能となる。
Claims (8)
- 被験者から採取したDNA含有試料について、以下の(a1)～(a4）の１種又は２種以上の一塩基多型（SNP）のアレルを検出する工程と、検出されるアレルの塩基の少なくとも一つがリスクアレルである場合に、該被験者のシミが濃くなり易いと判定する工程を含む、シミの濃くなり易さの遺伝的素因を判定する方法。
(a1) 配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)
(a2) 配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(a3) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)
(a4) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP - 前記(a2)の配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号２に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs6484714で特定されるSNP)、配列番号３に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs10840590で特定されるSNP)、又は配列番号４に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs58077575で特定されるSNP)であって、
前記(a4)の配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号６に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2900195で特定されるSNP)、配列番号７に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2840322で特定されるSNP）である、請求項１に記載の方法。 - 被験者から採取したDNA含有試料について、以下の(b1)～(b2）の１種又は２種以上の一塩基多型（SNP）のアレルを検出する工程と、検出されるアレルの塩基の少なくとも一つがリスクアレルである場合に、該被験者のシミの数が増え易いと判定する工程を含む、シミの数の増え易さの遺伝的素因を判定する方法。
(b1) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)
(b2) 配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP - 前記(b2)の配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号６に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2900195で特定されるSNP)、又は配列番号７に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2840322で特定されるSNP）である、請求項３に記載の方法。
- 被験者から採取したDNA含有試料について、以下の(c1)～(c2）の１種又は２種以上の一塩基多型（SNP）のアレルを検出する工程と、検出されるアレルの塩基の少なくとも一つがリスクアレルである場合に、該被験者のシミの面積が大きくなり易いと判定する工程を含む、シミの面積の大きくなり易さの遺伝的素因を判定する方法。
(c1) 配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)
(c2) 配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP - 前記(c2)の配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号９に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631686で特定されるSNP)、又は配列番号１０に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs7683971で特定されるSNP)である、請求項５に記載の方法。
- 請求項１～６のいずれか１項に記載の方法により判定された結果に基づいて、被験者のシミの遺伝的素因の程度に応じたシミの予防及び／又は改善作用を有する化粧料及び／又は飲食品を該被験者に提供する、化粧料及び／又は飲食品の提供方法。
- 配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)、配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)、配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)、若しくは該SNPと連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPを含む10塩基以上の配列、又はその相補配列を有するプローブ、及び／又は、配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1001949で特定されるSNP)、配列番号５に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16910935で特定されるSNP)、配列番号８に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs72631692で特定されるSNP)、若しくは該SNPと連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPを含む領域を増幅することのできるプライマーを含む、シミの遺伝的素因を判定するためのキット。
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