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JP2018529745A - Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビアリールピラゾール - Google Patents

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Abstract

本発明は、ビアリールピラゾール化合物、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物およびＮＲＦ２レギュレーターとしてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、ビアリールピラゾール化合物、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物およびＮＲＦ２レギュレーターとしてのそれらの使用に関する。
ＮＲＦ２（ＮＦ−Ｅ２関連因子２(NF-E2 related factor 2)）は、特徴的な塩基性ロイシンジッパーモチーフを含有する転写因子のｃａｐ−ｎ−ｃｏｌｌａｒファミリーのメンバーである。塩基性条件下で、Ｎｒｆ２レベルは、ＮＲＦ２と結合しＣｕｌ３に基づくＥ３−ユビキチンリガーゼ複合体を介してそれをユビキチン化およびプロテアソーム分解に標的化するサイトゾルアクチン結合リプレッサーＫＥＡＰ１（Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１(Kelch-like ECH associating protein 1)）によって厳格に制御されている。酸化ストレスの条件下で、ＤＪ１（ＰＡＲＫ７）は活性化され、ＮＲＦ２がＫＥＡＰ１と相互作用しないようにすることによってＮＲＦ２タンパク質を安定化させる。また、ＫＥＡＰ１上の反応性システインの修飾は、ＫＥＡＰ１に、ＮＲＦ２の結合を変化させてＮＲＦ２の安定化を促進するコンフォメーション変化を生じ得る。従って、細胞内のＮＲＦ２のレベルは通常の条件では大抵低く維持されているが、このシステムは、ＮＲＦ２レベルを、従って下流のＮＲＦ２活性を増強することにより環境ストレスに素早く応答するように設計されている。
進行中の酸化ストレスに対して不適切に低いＮＲＦ２活性が、慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease)（ＣＯＰＤ）の基礎にある病理機序であると思われる。Yamada, K., et al. BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16: 27。これはＮＲＦ２レギュレーターとＤＪ１などの正のレギュレーターの不適切な欠如ならびにＫｅａｐ１およびＢａｃｈ１などの負のレギュレーターの過多の両方の間の平衡の変化の結果であり得る。従って、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮＲＦ２活性の回復は、構造細胞（肺胞上皮細胞および内皮細胞を含む）のアポトーシスおよび炎症などの有害なプロセスの不均衡の修復および緩和をもたらすはずである。これらの効果の結果は、ＣＯＰＤ肺において細胞保護作用、肺構造の保存、および構造修復の増強、従って、疾患進行の緩徐化であろう。よって、ＮＲＦ２モジュレーターは、ＣＯＰＤ(Boutten, A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371)、および喘息および肺線維症を含む他の呼吸器系疾患(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)を治療し得る。
ＮＲＦ２アクチベーターの治療可能性は、ＮＲＦ２経路が不適応と見られるＣＯＰＤ患者由来の肺マクロファージで例証される。これらの細胞は、対照患者からの同等の細胞に比べて細菌貪食作用が損なわれており、この影響はｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＮＲＦ２アクチベーターの添加により回復される。よって、上述の効果に加えて、適切なＮＲＦ２活性の回復は、肺感染を軽減することによりＣＯＰＤ増悪を救済することもできる。
このことはＣＯＰＤマクロファージおよび煙草煙に曝されたマウス由来の肺胞マクロファージによるMacrophage Receptor with Collagenous structure（ＭＡＲＣＯ）の発現を増強し、それにより、ｅｘ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方でこれらの細胞において細菌貪食作用（緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、無莢膜インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)）および細菌クリアランスを改善するＮＲＦ２アクチベーターとしてのスルフォラファンによって実証される(Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32)。
肺においてＮＲＦ２を標的化する治療能はＣＯＰＤに限定されない。むしろ、ＮＲＦ２経路の標的化は、慢性喘息および急性喘息、限定されるものではないがオゾン、ディーゼル排気および職業的暴露を含む環境暴露続発性肺疾患、線維症、急性肺感染（例えばウイルス(Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671)、細菌または真菌）、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、および嚢胞性線維症(CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)などの酸化ストレス成分を呈する他のヒト肺および呼吸器系疾患の治療を提供し得る。
ＮＲＦ２経路を標的とする療法はまた、肺および呼吸器系外での多くの潜在的使用も有する。ＮＲＦ２アクチベーターが有用であり得る疾患の多くは自己免疫疾患（乾癬、ＩＢＤ、ＭＳ）であり得、ＮＲＦ２アクチベーターは一般に自己免疫疾患において有用であり得ることが示唆される。
最も重篤な段階の慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する患者におけるこの薬物を用いた第ＩＩＩ相治験は終了したものの、診療所では、ＮＲＦ２経路を標的とする薬物（バルドキソロンメチル）は、糖尿病性腎症／ＣＫＤを有する糖尿病患者において有効性を示した(Aleksunes, L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12)。さらに、このような療法が敗血症誘発性急性腎傷害、その他の急性腎傷害(acute kidney injury)（ＡＫＩ）(Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248.)、および腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全に有効であると思われる証拠がある。
心臓領域において、バルドキソロンメチルは、肺動脈性高血圧症患者３０において現在検討下にあり、従って、他の機構によりＮＲＦ２を標的とする薬物もこの疾患領域に有用であり得る。罹患心筋では酸化ストレスが増大し、壊死およびアポトーシスの増加の直接的毒性作用により[Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]、心機能を傷害し[Circ (1987) 76(2); 458-468]、不整脈に対する感受性を高める[J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918] 反応性酸素種(reactive oxygen species)（ＲＯＳ）の蓄積をもたらす。圧負荷のマウスモデル（ＴＡＣ）において、心適応肥大の初期段階ではＮＲＦ２遺伝子およびタンパク質発現が増加するが、収縮期機能障害に関連する不適応な心臓リモデリングの後期段階では低下する[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843- 5 1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。さらに、ＮＲＦ２活性化は、圧負荷のマウスモデルにおいて、心筋酸化ストレスならびに心臓アポトーシス、線維症、肥大、および機能不全を抑制することが示されている[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; and 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。ＮＲＦ２活性化はまた、マウス１０において心臓Ｉ／Ｒ傷害から保護し[Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586]、ラットにおいて心臓Ｉ／Ｒ傷害後の心筋酸化損傷を軽減することも示されている。よって、他の機序によりＮＲＦ２を標的とする薬物は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、および心不全(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10頁)、急性冠動脈１５症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、左室駆出率が保持されている心不全、左室駆出率が低下した心不全および糖尿病性心筋症を含む様々な心血管疾患において有用であり得る。
ＮＲＦ２経路を活性化する薬物はまた、パーキンソン病(Parkinson’s disease)（ＰＤ）、アルツハイマー(Alzheimer’s disease)（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)（ＡＬＳ）(Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12.)、および多発性硬化症(multiple sclerosis)（ＭＳ）を含む重篤な神経変性疾患の治療にも有用であり得る。複数のｉｎ ｖｉｖｏモデルが、ＮＲＦ２ ＫＯマウスがそれらの野生型対応物よりも神経毒性傷害に感受性が高いことを示している。ＮＲＦ２アクチベーターとしてのｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）によるラットの処置は、脳虚血再潅流モデルにおいてラットの皮質傷害を軽減し、皮質グルタチオンレベルはｔＢＨＱ投与後にＮＲＦ２野生型では上昇したが、ＫＯマウスでは上昇しなかった(Shih, A.Y.,et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335)。他の標的の中でもＮＲＦ２を活性化するテクフィデラ（商標）（フマル酸ジメチル）は、再発寛解型多発性硬化症（ＭＳ）を治療するために米国で承認されている。ＮＲＦ２の活性化はまた、フリードライヒ運動失調症の例の治療を助けることもでき、そこでは酸化ストレスに対する感受性の上昇およびＮＲＦ２活性化の障害が報告されている(Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253)。オマベロキソロン（ＲＴＡ−４０８）もまた、フリードライヒ運動失調症に対する臨床試験中である。
炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease)ＩＢＤ、クローン病および潰瘍性大腸炎）および／または結腸癌モデルにおいてＮＲＦ２経路の特定の保護的役割の前臨床的証拠がある(Khor,T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191)。
加齢黄斑変性(Age-related macular degeneration)（ＡＭＤ）は、５０歳を超える人の視力低下の一般的な原因である。喫煙は非新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよびおそらくはまた新生血管（滲出型）ＡＭＤの発症の主要なリスク因子である。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび前臨床形式における所見は、眼傷害の前臨床モデルにおいてＮＲＦ２経路が網膜上皮細胞の抗酸化応答および炎症の調節に関与しているという見解を裏付ける(Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043)。フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）は、角膜内皮細胞のアポトーシスを特徴とする進行性の失明疾患である。それはＮＲＦ２の発現および／または機能のレベルの低さに関連する加齢性の酸化ストレスレベルが上昇した疾患である(Bitar,M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813)。加えて、ＮＲＦ２アクチベーターはブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)にも有用であり得る。
非アルコール性脂肪性肝炎(Non-alcoholic Steatohepatitis)（ＮＡＳＨ）は、飲酒をほとんどしないまたは全くしない患者に見られる脂肪沈着、炎症、および肝臓傷害の疾患である。前臨床モデルでは、ＮＡＳＨの発症は、ＮＲＦ２欠損ＫＯマウスでメチオニンおよびコリン欠乏食を与えた場合に著しく加速化される(Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371)。コリン欠乏Ｌ−アミノ酸規定食のラットにＮＲＦ２アクチベーターとしてのオルチプラズおよびＮＫ−２５２を投与すると、組織学的異常、特に肝線維症の進行が有意に減弱された(Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70)。ＮＲＦ２調節に従い得る他の肝疾患は毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、および硬変である(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9頁)。
最近の研究では、乾癬などの皮膚疾患におけるＲＯＳの役割も解明され始めた。乾癬患者の研究では、血清マロンジアルデヒドおよび酸化窒素最終産物の増加、ならびに赤血球スーパーオキシドジスムターゼ活性、カタラーゼ活性、および各症例で疾患重症度指数に相関のある総抗酸化状態の低下が示された(Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392)。また、ＮＲＦ２モジュレーターは、皮膚炎／放射線の局所的影響(Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl.24:1045-1058)、および放射線被爆による免疫抑制(Kim, J.H. et al., J. Clin. Invest. 2014 Feb 3; 124(2):730-41)の治療にも有用であり得る。
また、ＮＲＦ２アクチベーターは、妊娠の２〜５％に見られ高血圧症およびタンパク尿症に関与する疾患である子癇前症に有益であり得ることを示唆するデータもある(Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, 2014年9月,268-277頁)。
急性高山病の動物および細胞モデルを用いた前臨床データは、ＮＲＦ２活性化活性を有する化合物はＮＲＦ２活性を有さない化合物よりも高所誘発傷害を良好に回復されることを示している(Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273)。
１つの態様では、本発明は、ビアリールピラゾール類似体、それらの塩、特に薬学的に許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。特に、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物を含む。
第２の態様において、本発明は、ＮＲＦ２レギュレーターとしての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
よって、本発明はまた、ＮＲＦ２を調節する方法も対象とし、その方法は、細胞を式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩と接触させることを含んでなる。
別の態様では、本発明は、ＮＲＦ２不均衡に関連する病態を治療および予防するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）に従う本発明の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、ＮＲＦ２関連疾患または障害の治療のための医薬組成物を対象とし、前記組成物は、式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる。
さらなる態様では、本発明は、必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症(Friedreich’s Ataxia)（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症(Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy)（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害を治療する方法を提供する。
１つの態様では、本発明は、必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、ＣＯＰＤを治療する方法に関する。
１つの態様では、本発明は、必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、心不全を治療する方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の治療のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
１つの態様では、本発明は、ＣＯＰＤの治療のための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
１つの態様では、本発明は、心不全の治療のための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
１つの態様では、本発明は、ＣＯＰＤの治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
１つの態様では、本発明は、心不全の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、医学的療法において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。本発明は、療法において使用するための、具体的には、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
１つの態様では、本発明は、ＣＯＰＤの治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
１つの態様では、本発明は、心不全の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療において有用であり得る１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、例えば、エラスターゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作用薬、メディエーター放出阻害剤、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジフロ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン酸）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作用薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター、例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、その他のサイトカイン／ケモカイン作用薬または拮抗薬、ＴＬＲ作用薬および類似の薬剤）と併用可能である。
好適には、喘息の治療のために、本発明の化合物または医薬処方物を例えばコルチコステロイドなどの抗炎症薬、またはその医薬処方物とともに投与してもよい。例えば、本発明の化合物を、コルチコステロイドなどの抗炎症薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物で処方してもよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物を、コルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物と、同時にまたは逐次に投与してもよい。１つの実施態様では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびコルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持され得る。
本発明の化合物とともに投与するのに好適なコルチコステロイドとしては、限定されるものではないが、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ベクロメタゾンジプロプリオネート(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリドおよびプレドニシロン(prednisilone)が含まれる。本発明の１つの実施態様では、吸入により本発明の化合物とともに投与するためのコルチコステロイドとしては、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ベクロメタゾンジプロプリオネート(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、およびフルニソリドが含まれる。
好適には、ＣＯＰＤの治療のために、本発明の化合物または医薬処方物を１以上の気管支拡張薬、またはその医薬処方物とともに投与してもよい。例えば、本発明の化合物を、コルチコステロイドなどの抗炎症薬とともに、１以上の気管支拡張薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物で処方してもよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物を、１以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物と、同時にまたは逐次に投与してもよい。さらなる別法として、本発明の化合物と気管支拡張薬を含んでなる処方物を、さらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに投与してもよい。１つの実施態様では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物および１以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持され得る。さらなる実施態様では、本発明の化合物を気管支拡張薬とともに含んでなる医薬処方物およびさらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な１以上の装置に保持され得る。
本発明の化合物とともにともに投与するのに好適な気管支拡張薬としては、限定されるものではないが、β２−アドレナリン受容体作動薬および抗コリン作用薬が含まれる。β２−アドレナリン受容体作動薬の例としては、例えば、ビランテロール、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩またはフォルモテロールのフマル酸塩が含まれる。好適な抗コリン作用薬としては、ウメクリジニウム（例えば、臭化物として）、イプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として）が含まれる。本発明の１つの実施態様では、本発明の化合物は、ビランテロールなどのβ２−アドレナリン受容体作動薬、およびウメクリジニウムなどの抗コリン作用薬とともに投与され得る。
本化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブおよびＯＫＴ３を含む移植を補助するための薬剤とも併用可能である。
それらはまた、糖尿病のための薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣薬、インクレチン模倣薬、およびインスリンとも併用可能である。
本化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
本発明の他の態様および利点は、下記のその好ましい実施態様の詳細な説明でさらに説明する。
発明の具体的説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ｒは、水素または−Ｃ１−５アルキルであり、ここで、−Ｃ１−５アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、
から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１は、−ＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、フェニル、および−Ｃ１−７アルキル｛フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルで場合より置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキル、および−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルで場合より置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(C3-7hetercycloalkyl) で場合より置換されていてもよい｝から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ１は、−Ｃ２−３アルキル−Ｒ１１であり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
であり；
あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｎ−Ｒ１２Ｒ１３、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアゾリルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、ここで、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣ１−３アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびハロから独立に選択される１個以上の置換基でさらに置換され；
各Ｒ４は独立に、水素、ハロまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれ、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個の−Ｓ（Ｏ）２、１個以上の酸素環原子または１個以上の窒素環原子で場合により含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンまたは２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは１個以上の酸素または窒素原子を環原子として場合により含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ９は、Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１１は、アリール、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリル、ここで、アリール、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、前記−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアゾリルから独立に選択される１または２個の置換基(substiuents)で置換され、かつ、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルのそれぞれは−Ｃ１−５アルキルおよびハロから独立に選択される１個以上の置換基で場合によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ１４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１５は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
各Ｘは、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ｘは１個だけがＮであり；
各ｎは独立に、０または１であり；
各ｍは独立に、０または１である］
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
「アルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソ−ペンチル）、およびヘキシル（ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｔｅｒ−ヘキシル）を含む。
本発明で使用する場合、用語「５〜８員環もしくは８〜１０員二環式環または９〜１０員架橋二環式環」は、示された数の炭素原子を含有する飽和および不飽和両方の環構造を含む。用語「８〜１０員二環式環または９〜１０員架橋二環式環」は、アリールまたはヘテロアリールであり得、シクロアルキル環部分と縮合したアリール環部分を含有する二環式アリール基も包含する。
「シクロアルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和または不飽和炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、３〜６個の炭素員原子を有するシクロアルキル基を意味する。不飽和シクロアルキル基は、環内に１以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルキル基は芳香族でない。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを含む。
「Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、および硫黄を含む４個までのヘテロ原子を含有する４〜７員環を意味する。例としては、アゼチジン、チエタン、チエタン１−オキシド、チエタン１，１−ジオキシド、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン１−オキシド、テトラヒドロチオフェン１，２−ジオキシド、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン１−オキシド、テトラヒドロチオピラン１−１ジオキシド、ピペリジン−２−オン、アゼパン−２−オン、ピロリジン−２−オン、アゼパン、オキセパン、オキサゼパン、チエパン、チエパン１−オキシド、チエパン１，１−ジオキシド、およびチアゼパンである。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
基に関して「置換された」とは、その基内の員原子と結合した１以上の水素原子が定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される価数に従う、ならびにその置換の結果安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離によるなどの変換を自発的に受けないもの、および反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストであるもの）が生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上（必要に応じて）の員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２個以上の置換基で置換されてよい。本明細書で好適な置換基は、本明細書では置換されたまたは場合により置換されてよい各基に関して定義される。
用語「独立に」は、２個以上の置換基がいくつかのあり得る置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、列挙されたあり得る置換基の全群から別個に選択される。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の異性体およびそれらの混合物も含む。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的特性および／または化合的特性が異なる化合物を意味する。構造の違いは、構成（幾何異性体）または偏光面の回転能（立体異性体）の違いであり得る。式（Ｉ）に従う化合物は、キラル中心とも呼ばれる１以上の不斉中心を含み、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。このような異性形は総て、それらの混合物も含めて本発明に含まれる。
キラル中心はまた、アルキル基などの置換基中にも存在してよい。式（Ｉ）、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はいずれの立体異性体もおよびそれらのあらゆる混合物も包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。
１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）に従う化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元；または（３）キラル環境中での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つによって別の化学実体に変換される場合に、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によるか、またはある鏡像異性体を他へ不斉変換により変換することによって合成され得る。
本発明の範囲内にある化合物に関して、実施例において使用される構造的慣例は次の通りである：（ａ）絶対立体化学は構造により定義され；（ｂ）「または」により注釈が付いている場合には、立体化学は未知であるが解明されており；（ｃ）「＆」または「および」により注釈が付いている場合には、立体化学は相対的であるが、ラセミである。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。
当業者ならば、式（Ｉ）に従う化合物の薬学的に許容可能な塩が調製可能であることを認識するであろう。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸でそれぞれ処理することによって調製され得る。当業者には、式（Ｉ）のＲがエステルを提供する場合には、この化合物はプロドラッグとして機能でき、従って、細胞とともにインキュベートした際にまたはｉｎ ｖｉｖｏで親酸を提供できることが理解されるであろう。
特定の実施態様では、式（Ｉ）に従う化合物は酸性官能基を含有してもよく、従って、好適な塩基で処理することにより薬学的に許容可能な塩基付加塩を形成する能力を有する。このような塩基の例としては、ａ）ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛の水酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩；ならびにｂ）メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどの脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む第１級、第２級、および第３級が含まれる。
特定の実施態様では、式（Ｉ）に従う化合物は塩基性官能基を含んでよく、従って、好適な酸で処理することによって薬学的に許容可能な酸付加塩を形成し得る。好適な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および有機酸を含む。代表的な薬学的に許容可能な酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オレイン酸、およびラウリン酸などを含む。
本明細書で使用する場合、用語「式（Ｉ）の化合物 (“a compound of Formula (I) or “the compound of Formula (I)」は、式（Ｉ）に従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形態もしくは非結晶形態、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学的に許容可能な溶媒和物が結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた結晶性化合物から形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。
当業者ならば、その種々の溶媒和物を含め結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形（すなわち、種々の結晶構造で存在する能力）を呈する場合があることをさらに認識するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような総ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
本発明はまた、式（Ｉ）および下記に列挙されたものと同一であるが、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実に関して、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５が挙げられる。
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩も本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、総てが脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減をもたらすある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および下記の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順を行うことで調製することができる。
代表的な実施態様
１つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｒは、水素または−Ｃ１−５アルキルであり、これは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、
から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１は、−ＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、フェニル、フェニルで場合より置換されていてもよい−Ｃ１−７アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、および−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルで場合より置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル(C3-7hetercycloalkyl)で場合より置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ１は、−Ｃ２−３アルキル−Ｒ１１であり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６
であり；
あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｎ−Ｒ１２Ｒ１３、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアゾリルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、ここで、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアゾリルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣ１−３アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびハロから独立に選択される１個以上の置換基でさらに置換され；
各Ｒ４は独立に、水素、ハロまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルおよび−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個の−Ｓ（Ｏ）２、１個以上の酸素環原子または１個以上の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンまたは２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１個以上の置換基で置換され；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは１個以上の酸素原子または１個以上の窒素原子を環原子として場合により含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ９は、Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１１は、−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい、アリール、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は独立に、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアゾリルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルのそれぞれは−Ｃ１−５アルキルおよびハロから独立に選択される１個以上の置換基で場合によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ１４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１５は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
各Ｘは、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ｘは１個だけがＮであり；
各ｎは独立に、０または１であり；
各ｍは独立に、０または１である、
またはその薬学的に許容可能な塩。
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｒは、水素または−Ｃ１−５アルキルであり、ここで、−Ｃ１−５アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−フェニルまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換され；
Ｒ１は。−ＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、前記−Ｃ３−７シクロアルキルは、非置換であるか、またはトリアゾリル、ピリジルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、トリアゾリルまたはピリジルのそれぞれは、非置換であるか、またはフェニル、ハロ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、フェニルで場合より置換されていてもよい−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ１−３アルキルで場合より置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびに−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから選択される１または２個の置換基で場合によりさらに置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(C3-7hetercycloalkyl) から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ１は、−Ｃ２−３アルキル−Ｒ１１であり；
Ｒ２ａは、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｎ（Ｒ５ ）（Ｒ６）、または
であり；
あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、および−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、およびＣ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、−Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基でさらに置換され；
各Ｒ４は独立に、水素、ハロまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個の−Ｓ（Ｏ）２、１個以上の酸素環原子または１個以上の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼパン、または２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、ａｎｄ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは１個以上の酸素または１個以上の窒素原子を環原子として場合により含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３；から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１１は、アリールまたはトリアゾリルであり；
Ｒ１４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１５は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
各Ｘは、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ｘは１個だけがＮであり；
各ｎは独立に、０または１であり；
各ｍは独立に、０または１である、
またはその薬学的に許容可能な塩。
さらに別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、前記−Ｃ３−７シクロアルキルは、非置換であるか、またはトリアゾリル、ピリジルまたはピリダジニルから選択される１個の置換基で置換されてもよく、かつ、前記トリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルは、−Ｃ１−３アルキルで場合により置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはＦであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｎ（Ｒ５ ）（Ｒ６）、または
であり；
あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、および−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、およびＣ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、−Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基でさらに置換され；
Ｒ４は独立に、水素またはＦであり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個の−Ｓ（Ｏ）２、１個以上の酸素環原子または１個以上の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼパン、または２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは１個以上の酸素または１個以上の窒素原子を環原子として場合により含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは独立に、０または１であり；
ｍは独立に、０または１である、
またはその薬学的に許容可能な塩。
さらに別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、シクロプロピルであり、ここで、前記シクロプロピル環は、非置換であるか、またはハロ、トリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルから選択される１個の置換基で置換され、かつ、前記トリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
Ｒ２ａは、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｇは、ＣＨであり；
Ａは、
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、および−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、およびＣ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、−Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基でさらに置換され；
Ｒ４は独立に、水素またはＦであり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個の−Ｓ（Ｏ）２、１個以上の酸素環原子または１個以上の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼパン、または２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成し；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、０であり；
ｍは独立に０または１である、
またはその薬学的に許容可能な塩。
さらに別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、−ＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ３−７シクロアルキルは、トリアゾリル、ピリジルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基で置換され、かつ、トリアゾリルまたはピリジルのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、フェニルで場合より置換されていてもよい−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ１−３アルキルで場合より置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびに−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから選択される１または２個の置換基で場合より置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(C3-7hetercycloalkyl)から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ２ａは、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、水素、ハロまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｇは、ＣＨであり；
Ａは、
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または
であり；
各Ｒ４は独立に、水素、ハロまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環を形成し、ここで、前記５〜８員環は、１個以上の酸素環原子または別の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキルで置換され；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１個以上の置換基で置換され；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは１個以上の酸素原子または１個以上の窒素原子を環原子として場合により含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、０であり；
ｍは独立に、０または１である、
またはその薬学的に許容可能な塩。
１つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３−７シクロアルキルは、非置換であるか、またはトリアゾリル、ピリジルおよびピリダジニルから選択される１個の置換基で置換され、かつ、前記トリアゾリル、ピリジル、またはピリダジニルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
Ｒ２は、水素またはＦであり；
Ｒ２ａは、水素であり；
Ｇは、ＨまたはＮであり；
Ａは、
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、または
であり；
あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、および−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたはハロで独立に置換された１または２個の置換基でさらに置換され；
各Ｒ４は独立に、水素またはＦであり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個の−Ｓ（Ｏ）２、１個以上の酸素環原子または１個以上の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンまたは２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは１個以上の酸素原子または１個以上の窒素原子を環原子として場合により含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
各Ｘは、ＣＨであり；
各ｎは独立に、０または１であり；
各ｍは独立に、０または１である、
またはその薬学的に許容可能な塩。
なおさらに別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、シクロプロピルであり、ここで、前記シクロプロピルは、非置換であるか、またはトリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルから選択される１個の置換基で置換され、かつ、前記トリアゾリル、ピリジル、またはピリダジニルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ２ａは、水素であり；
Ｇは、ＣＨであり；
Ａは、
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；−（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または
であり；
あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、および−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基でさらに置換され；
各Ｒ４は独立に、水素またはＦであり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は１個の−Ｓ（Ｏ）２、１個以上の酸素環原子または１個以上の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼパン、または２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは１個以上の酸素または１個以上の窒素原子を環原子として場合により含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
各Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、０であり；
各ｍは独立に、０または１である、
またはその薬学的に許容可能な塩。
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、シクロプロピルであり、ここで、前記シクロプロピル環は、非置換であるか、またはハロ、トリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルから選択される１個の置換基で置換され、かつ、前記トリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
Ｒ２ａは、−ＣＨ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｇは、ＣＨであり；
Ａは、
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、および−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、およびＣ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、−Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基でさらに置換され；
Ｒ４は独立に、水素またはＦであり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個の−Ｓ（Ｏ）２、１個以上の酸素環原子または１個以上の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼパン、または２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成し；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、０であり；
ｍは独立に、０または１である、
またはその薬学的に許容可能な塩。
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次にように置換される：
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、シクロプロピルであり、ここで、前記シクロプロピル環は、非置換であるか、またはハロ、トリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルから選択される１個の置換基で置換され、かつ、前記トリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
Ｒ２ａは、水素であり；
Ｒ２は、ハロであり；
Ｇは、ＣＨであり；
Ａは、
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、および−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、およびＣ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、−Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基でさらに置換され；
Ｒ４は独立に、水素またはＦであり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個の−Ｓ（Ｏ）２、１個以上の酸素環原子または１個以上の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼパン、または２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成し；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、０であり；
ｍは独立に、０または１である、
またはその薬学的に許容可能な塩。
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次にように置換される：
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、シクロプロピルであり、ここで、前記シクロプロピル環は、非置換であるか、またはハロ、トリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルから選択される１個の置換基で置換され、かつ、前記トリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
Ｒ２ａは、ＣＨ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｇは、ＣＨであり；
Ａは、
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、および−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、およびＣ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、−Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基でさらに置換され；
Ｒ４は独立に、水素またはＦであり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個の−Ｓ（Ｏ）２、１個以上の酸素環原子または１個以上の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼパン、または２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成し；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、０であり；
ｍは独立に、０または１である、
またはその薬学的に許容可能な塩。
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、シクロプロピルであり、ここで、前記シクロプロピル環は、非置換であるか、またはハロ、トリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルから選択される１個の置換基で置換され、かつ、前記トリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
Ｒ２ａは、−ＣＨ３であり；
Ｒ２は、ハロであり；
Ｇは、ＣＨであり；
Ａは、
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、および−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、およびＣ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは−Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基でさらに置換され；
Ｒ４は独立に、水素またはＦであり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個の−Ｓ（Ｏ）２、１個以上の酸素環原子または１個以上の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼパン、または２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成し；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、０であり；
ｍは独立に、０または１である、
またはその薬学的に許容可能な塩。
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、シクロプロピルであり、ここで、前記シクロプロピル環は、非置換であるか、またはハロ、トリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルから選択される１個の置換基で置換され、かつ、前記トリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
Ｒ２ａは、水素であり；
Ｒ２は、−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｇは、ＣＨであり；
Ａは、
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、および−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、およびＣ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、−Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基でさらに置換され；
Ｒ４は独立に、水素またはＦであり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個の−Ｓ（Ｏ）２、１個以上の酸素環原子または１個以上の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼパン、または２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成し；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、０であり；
ｍは独立に、０または１である、
またはその薬学的に許容可能な塩。
さらに別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、−ＣＦ３であり；
Ｒ２ａは、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはＦであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、または
であり；
あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、および−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、およびＣ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、−Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基でさらに置換され；
Ｒ４は独立に、水素またはＦであり；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個の−Ｓ（Ｏ）２、１個以上の酸素環原子または１個以上の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼパン、または２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは１個以上の酸素または１個以上の窒素原子を環原子として場合により含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは独立に、０または１であり；
ｍは独立に、０または１である、
またはその薬学的に許容可能な塩。
１つの実施態様では、本発明は次の通りである：
式（Ｉａ）の化合物：
［式中、
Ｒ１は、−ＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルは、非置換であっても、またはＣ１−３アルキル、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ１は、Ｃ２−３アルキル−Ｒ１１であり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、
であり；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−ＮＲ５Ｒ６、
であり；
あるいはＲ３は、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｎ−Ｒ１２Ｒ１３、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｓ−Ｃ１−３アルキル、Ｓ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキルであり、Ｎ−Ｒ１２Ｒ１３を除きこれらは総て、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルは、Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＣ１−３アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキルまたはハロによりさらに置換されていてもよく；
各Ｒ４は独立に、水素、ハロまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−７ヘテロシクロアルキルであり、これらは総て、Ｆ、ＣＨ−Ｆ２、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、またはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよく；
あるいはＲ５およびＲ６は、窒素原子と一緒に５〜８員環または８〜１１員二環式環または９もしくは１０員架橋二環式環を形成することができ、これらは総て、酸素または別の窒素を環原子として場合により含むことができ、かつ、これらは総て、１または２個のＣ１−５アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、または２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン；２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成することができ；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−７ヘテロシクロアルキルであり、そのＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−７ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは酸素または窒素を環原子として場合により含むことができ、これは１または２個のＣ１−５アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、＝Ｏ、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３で置換されていてもよく；
Ｒ９は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１１は、アリール、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、これらは総て、Ｃ１−３アルキルまたはハロで置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、これらは総て、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルから選択される１または２個の置換基(substiuents)で置換されていてもよく、かつ、前記Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルは、Ｃ１−５アルキルまたはハロでさらに置換されてもよく；
Ｒ１４は、水素およびＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１５は、水素およびＣ１−３アルキルであり；
各Ｘは、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ｘは１つだけがＮであり；
各ｎは独立に、０または１であり；
各ｍは独立に、０または１である］
またはその薬学的に許容可能な塩。
１つの実施態様では、本発明は次の通りである：
式（Ｉａ）の化合物：
［式中、
Ｒ１は、−ＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ１は、−Ｃ２−３アルキル−Ｒ１１であり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−ＮＲ５Ｒ６、
であり；
あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｎ−Ｒ１２Ｒ１３、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキルは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアゾリルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルは、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣ１−３アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびハロから選択される１または２個の置換基(substitutents)でさらに置換され；
各Ｒ４は独立に水素、ハロまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環または８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個以上の酸素環原子または別の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるかまたは−Ｃ１−５アルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンまたは２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは１個以上の酸素または窒素原子を環原子として場合により含んでもよく、かつ、５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ９は、Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１１は、アリール、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリルまたはピラゾリルであり、ここで、アリール、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリルまたはピラゾリルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルまたはハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１２およびＲ１３は独立に、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、前記−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアゾリルから独立に選択される１または２個の置換基(substiuents)で置換され、かつ、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアゾリルのそれぞれは、−Ｃ１−５アルキルおよびハロから独立に選択される１個以上の置換基で場合によりさらに置換され；
Ｒ１４は、水素および−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１５は、水素および−Ｃ１−３アルキルであり；
各Ｘは、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ｘは１個だけがＮであり；
各ｎは独立に、０または１であり；
各ｍは独立に、０または１である］
またはその薬学的に許容可能な塩。
本発明は以上に記載される実施態様および特定の基の総ての組合せを包含すると理解されるべきである。
本発明の化合物の具体例は下記を含む：
１つの実施態様では、本発明は次のような化合物を対象とする：
１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘプチルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（３’−（（（Ｓ）−５−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（異性体１）
１−（３’−（（（Ｒ）−５−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（異性体２）
１−（３’−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル］−１−（３−｛３−［（２Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（３’−（（（Ｒ）−８−ブロモ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（異性体２）
１−（３’−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム１〜１２に概略を示すように達成することができる。以下の説明において、基は特に断りのない限り式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された通りである。略号は実施例の節に定義される。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。
スキーム１：ピラゾール核の合成
適宜置換したエチル３−オキシエステル（１）をＮ，Ｎ−ジメチルアミドアセタールとともに室温で撹拌してジメチルアミノ−メチレン−オキソエステル中間体（２）を得る。アルコール溶媒、好ましくは、エタノール中のこのエチル２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソエステル（２）を、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基とともに、適宜置換したブロモ−アリールヒドラジン（３）で処理してピラゾール中間体（４）を得る。ジオキサン中このピラゾール（４）を、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒および酢酸カリウムの存在下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５）で処理すると、ボロン酸エステル（６）が得られる。
スキーム１Ａ：ピラゾール核の別法合成
適宜置換したエチル３−オキシエステル（１）を、ＭｇＣｌ２およびピリジンとともに、塩化メチレン中アルキル酸塩化物で処理して中間体（２Ａ）を得る。酢酸および水中の中間体（２Ａ）を適宜置換したブロモ−アリールヒドラジン（３）で処理してピラゾール中間体（４）を得る。ジオキサン中このピラゾール（４）を、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒および酢酸カリウムの存在下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５）で処理すると、ボロン酸エステル（６）が得られる。
スキーム２：アミド類似体の合成
置換ボロノ安息香酸（７）をＤＣＭ、ＤＭＦまたはＤＣＭとＤＭＦの混合物などの適当な溶媒に溶かし、ＨＡＴＵまたはＥＤＣなどのカップリング剤およびトリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、置換アミン（８）で処理してボロノ安息香酸アミド（９）を得る。ボロノ安息香酸アミド（９）および臭化ピラゾール（４）をＫ２ＣＯ３などの無機塩基とともに、ジオキサンと水の混合物に溶かし、触媒量のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒で処理してピラゾールアミドエチルエステル（１０）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエチルエステル（１０）の塩基加水分解により、ピラゾールアミド酸（１１）が得られる。
スキーム３：アミド類似体の合成
置換ブロモ安息香酸（１２）をＤＣＭ、ＤＭＦまたはＤＣＭとＤＭＦの混合物などの適当な溶媒に溶かし、ＨＡＴＵまたはＥＤＣなどのカップリング剤およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、置換アミン（８）で処理してブロモ安息香酸アミド（１３）を得る。ブロモ安息香酸アミド（１３）およびピラゾールボロン酸エステル（６）をＫ２ＣＯ３などの無機塩基とともに、ジオキサンと水の混合物に溶かし、触媒量のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒で処理してピラゾールアミドエチルエステル（１０）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエチルエステル（１０）の塩基加水分解により、ピラゾールアミド酸（１１）が得られる。
スキーム４：エーテル類似体の合成
ブロモフェニルアルコール（１４）およびアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル第１級または第２級アルコール（１５）をＴＨＦなどのエーテル溶媒に溶かし、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンなどの三置換ホスフィンの存在下、ＤＥＡＤまたはＤＩＡＤなどのジアゾジカルボン酸塩で処理してブロモフェニルエーテル（１６）を得る。このブロモフェニルエーテル（１６）をジオキサンと水の混合物に溶かし、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒の存在下、ピラゾールボロン酸エステル（６）で処理してピラゾールエーテルエチルエステル（１７）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエチルエステル（１７）の塩基加水分解により、ピラゾールエーテル酸（１８）が得られる。
スキーム５：エーテル類似体の合成
ブロモフェニルアルコール（１４）および塩化、臭化、ヨウ化またはメシル酸アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（１９）をＤＭＦ、ＴＨＦまたはジオキサンなどの適当な溶媒に溶かし、ＮａＨなどの塩基で処理してブロモフェニルエーテル（１６）を得る。このブロモフェニルエーテル（１６）をジオキサンと水の混合物に溶かし、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒の存在下、ピラゾールボロン酸エステル（６）で処理してピラゾールエーテルエチルエステル（１７）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエチルエステル（１７）の塩基加水分解により、ピラゾールエーテル酸（１８）が得られる。
スキーム６：アルキルアルコール類似体の合成
ブロモフェニルアルデヒド（２０）をジエチルエーテルまたはＴＨＦなどのエーテル溶媒に溶かし、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはトリアゾリルグリニャール試薬（２１）で処理してブロモフェニルアルコール（２２）を得る。このブロモフェニルアルコール（２２）をジオキサンと水の混合物に溶かし、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒の存在下、ピラゾールボロン酸エステル（６）で処理してピラゾールアルコールエチルエステル（２３）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエチルエステル（２３）の塩基加水分解により、ピラゾールアルコール酸（２４）が得られる。
スキーム７：アルキルケトン類似体の合成
ＣＨ２Ｃｌ２中、クロロクロム酸ピリジウムまたは二クロム酸ピリジウムなどの適当な酸化剤を用い、ブロモフェニルアルコール（２２）を対応するブロモフェニルケトン（２５）へ酸化する。このブロモフェニルケトン（２５）をジオキサンとび水の混合物に溶かし、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒の存在下、ピラゾールボロン酸エステル（６）で処理してピラゾールケトンエチルエステル（２６）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエチルエステル（２６）の塩基加水分解により、ピラゾールケトン酸（２７）が得られる。
スキーム８：アルキルエーテル類似体の合成
ブロモフェニルアルコール（２２）をＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＦに溶かし、塩化、臭化、ヨウ化またはメシル酸アルキル（２８）で処理してブロモフェニルエーテル（２９）を得る。ブロモフェニルエーテル（２９）をジオキサンと水の混合物に溶かし、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒の存在下、ピラゾールボロン酸エステル（６）で処理し、ピラゾールエーテルエチルエステル（３０）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエチルエステル（３０）の塩基加水分解により、ピラゾールエーテル酸（３１）が得られる。
スキーム９：複素環式類似体−１の合成
ブロモフェニルヒドラジン（３２）を、トリエチルアミドまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基とともに、ＤＣＭ、ジオキサンまたはｔ−ブタノールなどの適当な溶媒中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理し、保護されたブロモフェニルヒドラジン（３４）を得る。この保護されたブロモフェニルヒドラジン（３４）をジオキサンと水の混合物に溶かし、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒の存在下、ピラゾールボロン酸エステル（６）で処理し、保護されたヒドラジンピラゾールエチルエステル（３５）を得る。この保護されたヒドラジンピラゾールメチルエステル（３４）を、ジオキサン中ＨＣｌまたはＣＨ２Ｃｌ２中ＴＦＡなどの酸性条件下で処理してヒドラジンピラゾールエチルエステル（３５）を得る。ケトン（３６）を１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミンとともに加熱してジメチルアミノケトンを異性体混合物（３７）として得る。前記ヒドラジンピラゾールエチルエステル（３５）をこのジメチルアミノケトン（３７）とともに酸性条件で加熱してピラゾールピラゾール エステル（３８）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエチルエステル（３８）の塩基加水分解により、ピラゾールピラゾール酸（３９）が得られる。
スキーム１０：複素環式類似体−２の合成
置換ブロモ安息香酸（１２）をＴＨＦ中ＣＤＩで処理した後、ｔ−ブチルカルバゼートとともに加熱し、Ｂｏｃ保護カルボン酸ブロモベンゾイルヒドラジン（４０）を得る。このＢｏｃ保護カルボン酸ブロモベンゾイルヒドラジン（４０）をジオキサン中ＨＣｌまたはＣＨ２Ｃｌ２中ＴＦＡなどの適当な溶媒中、酸で処理してカルボン酸ブロモベンゾイルヒドラジン（４１）を得る。カルボン酸ブロモベンゾイルヒドラジン（４１）を適当なオルトエステルとともに加熱してブロモフェニル−１，３，４−オキサジアゾール（４２）を得る。このブロモフェニル−１，３，４−オキサジアゾール（４２）をジオキサンと水の混合物に溶かし、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒の存在下、ピラゾールボロン酸エステル（６）で処理してピラゾール１，３，４−オキサジアゾールエチルエステル（４３）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、エチルエステル（４３）の塩基加水分解により、ピラゾール１，３，４−オキサジアゾール酸（４４）が得られる。
スキーム１１：複素環式類似体−３の合成
メタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中の置換ブロモフェニルニトリル（４５）を、ＮａＨＣＯ３などの無機塩基の存在下、塩酸ヒドロキシルアミンを加熱してブロモ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（４６）を得る。ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（４６）を、ＣＤＩの存在下、酢酸またはプロピオン酸などのアルキルカルボン酸とともにＤＭＦに溶かし、ブロモフェニル−１，２，４−オキサジアゾール（４７）を得る。このブロモフェニル−１，２，４−オキサジアゾール（４６）をジオキサンと水の混合物に溶かし、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒の存在下、ピラゾールボロン酸エステル（６）で処理してピラゾール１，２，４−オキサジアゾールエチルエステル（４８）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエチルエステル（４８）の塩基加水分解により、ピラゾール１，２，４−オキサジアゾール酸（４９）が得られる。
スキーム１２：複素環式類似体−４の合成
ＤＭＦ中、置換ブロモフェニルニトリル（４５）をＮａＮ３およびＮＨ４Ｃｌ、次いでＨＣｌ水溶液とともに加熱し、ブロモフェニルテトラゾール（５０）を得る。このブロモフェニルテトラゾール（５０）をジオキサンと水の混合物に溶かし、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒の存在下、ピラゾールボロン酸エステル（６）で処理してピラゾールテトラゾールエチルエステル（５１）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエチルエステル（５１）の塩基加水分解により、ピラゾールテトラゾール酸（５２）が得られる。
ピラゾールテトラゾールエチルエステル（５１）を、ＮａＨなどの塩基の存在下、臭化、ヨウ化またはメシル酸アルキルとともに、ＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＦなどの適当な溶媒に溶かし、ピラゾールアルキルテトラゾールエチルエステル（５３）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエチルエステル（５３）の塩基加水分解により、ピラゾールアルキル テトラゾール酸（５４）が得られる。
スキーム１３．複素環式類似体−５の合成
酢酸中アルデヒド（２０）を１，２−ジカルボニル含有化合物および酢酸アンモニウムで処理してイミダゾール（５５）を得る。このイミダゾール（５５）をジオキサンと水の混合物に溶かし、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒の存在下、ピラゾールボロン酸エステル（６）で処理してイミダゾール−ピラゾールエステル（５６）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエステル（５６）の塩基加水分解により、イミダゾール−ピラゾール酸（５７）が得られる。
スキーム１４．複素環式類似体−６の合成
ＴＨＦ中ヒドラジンピラゾールエチルエステル（３５）を、ＴＨＦ中、置換Ｎ−（トシルオキシ）イミドアミド（５８）およびエタンスルホン酸で処理してトリアゾール−ピラゾールエステル（５９）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、トリアゾール−ピラゾールエステル（５９）の塩基加水分解により、トリアゾール−ピラゾール酸（６０）が得られる。
スキーム１５．アミン（塩基性）類似体の合成
適宜置換した（３−ブロモフェニル）メタノール（６１）をジオキサンと水の混合物に溶かし、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒の存在下、ラゾールボロン酸エステル（６）で処理してヒドロキシメチル中間体（６２）を得る。このヒドロキシメチル中間体（６２）をジクロロメタンに溶かし、室温にて塩化チオニルで処理して対応する塩化物（６３）を得る。この塩化物（６３）を、ＤＭＦ中、ＮＨＲ５Ｒ６（８）、Ｋ２ＣＯ３およびＮａＩの混合物に加え、得られた反応物を室温で撹拌してエステル（６４）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエステル（６４）の塩基加水分解により、ピラゾール酸（６５）が得られる。
スキーム１６．アミン（非塩基性）類似体の合成
適宜置換した（３−ブロモフェニル）メタノール（６１）をジオキサンと水の混合物に溶かし、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒の存在下、ピラゾールボロン酸エステル（６）で処理してヒドロキシメチル中間体（６２）を得る。このヒドロキシメチル中間体（６２）をジクロロメタンに溶かし、室温にて塩化チオニルで処理して対応する塩化物（６３）を得る。この塩化物（６３）を、ＤＭＦ中、ＮＨＲ５Ｒ６（８）、ＮａＨおよびＮａＩの混合物に加え、得られた反応物を室温で撹拌してエステル（６４）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエステル（６４）の塩基加水分解により、ピラゾール酸（６５）が得られる。
生物活性
上述のように、式Ｉに従う化合物はＮＲＦ２レギュレーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または腎不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼傷害、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害などの酸化ストレス成分を呈するヒト疾患の治療または予防に有用である。
式Ｉに従う化合物の生物活性は、候補化合物のＮＲＦ２拮抗薬としての活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。
式（Ｉ）の化合物の生物活性は下記の試験によって実証される。
ＢＥＡＳ−２Ｂ ＮＱＯ１ ＭＴＴアッセイ
ＤＴジアホラーゼとも呼ばれるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）は、キノンの必須のＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび反応性酸素種の毒性作用および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体ＦＡＤ含有酵素である。ＮＱＯ１の転写はＮＲＦ２により微調節され、従って、ＮＱＯ１活性はＮＲＦ２活性化の良好なマーカーである。１日目に、冷凍ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ）を水浴で解凍し、計数し、２５０，０００細胞／ｍＬの密度で再懸濁させる。５０マイクロリットルの細胞を３８４ウェル黒色透明底プレートに播種する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。２日目に、プレートを遠心分離し、５０ｎＬの化合物または対照を細胞に加える。次に、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートする。４日目に、培地をプレートから吸引し、１３μＬの１倍Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ溶解バッファーを、１０ｍＬの溶解バッファーにつき１個のＣｏｍｐｌｅｔｅ、Ｍｉｎｉ、ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害錠剤（Ｒｏｃｈｅ）とともに加えることにより粗細胞溶解液を作製する。溶解後、プレートを室温で２０分間インキュベートする。２マイクロリットルの溶解液を使用のためにＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に取り出し、ＮＱＯ１活性の測定のためにＭＴＴカクテルを作製する(Prochaska et. al. 1998)。５０マイクロリットルのＭＴＴカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心分離し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にて吸光度５７０ｎｍラベルを用いて３０分間分析する。生成物の形成を動態学的に測定し、吸光度の変化（ΔＯＤ／分）を化合物濃度の対数に対してプロットした後に３パラメーターフィッティングを行うことによりＮＱＯ１特異的活性誘導のｐＥＣ５０を計算する。
ｐＥＣ５０は、ＥＣ５０の負の対数である。
本明細書に記載の総ての例がＢＥＡＳ−２Ｂ細胞においてＮＱＯ１特異的酵素活性を有しており、ＥＣ５０は特に断りのない限り＞１０μＭ〜＜１ｎＭの間であった（下表参照）。ＥＣ５０＜１ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＥＣ５０ １０ｎＭ〜１ｎＭ（＋＋＋＋）、ＥＣ５０ １０〜１００ｎＭ（＋＋＋）、ＥＣ５０ １００ｎＭ〜１μＭ（＋＋）、ＥＣ５０ １〜１０μＭ（＋）、ＥＣ５０＞１０μＭ（−）、または決定されず（ＮＤ）。
本明細書に記載の総ての例がＢＥＡＳ−２Ｂ細胞においてＮＱＯ１特異的酵素活性を有しており、ＥＣ５０は特に断りのない限り＞１０μＭ〜＜１０ｎＭの間であった（下表参照）。
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＦＰアッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１相互作用の１つのモデルは、ＮＲＦ２上のＮｅｈ２ドメイン内の２つの結合部位を介したものである。これら２つの部位はＤＬＧ結合モチーフ（閂(latch)ドメイン、μＭ親和性）およびＥＴＧＥ結合モチーフ（蝶番(hinge)ドメイン、ｎＭ親和性）と呼ばれる。Ｋｅａｐ１タンパク質は、Ｎ末端領域（ＮＴＲ）、a broad complex, tramtrack, and brick a’ bracドメイン（ＢＴＢ）、介在領域（ＩＶＲ）、ダブルグリシンリピートドメイン（ＤＧＲまたはＫｅｌｃｈ）、およびＣ末端領域からなる。ＮＲＦ２のＮｅｈ２ドメインのＤＬＧおよびＥＴＧＥモチーフはＫｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメインと種々の親和性で結合する。Ｋｅａｐ１ Ｋｅｌｃｈ蛍光偏光（ＦＰ）アッセイでは、ＮＲＦ２のＥＴＧＥモチーフとＫｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメイン（３２１〜６０９）を含有するＴＡＭＲＡ標識１６マーペプチド（ＡＦＦＡＱＬＱＬＤＥＥＴＧＥＦＬ）が使用される。このアッセイは、化合物がＫｅａｐ１（３６１〜６０９）とＴＡＭＲＡ標識ペプチドの間の結合に干渉するかどうかを判定する。ＴＡＭＲＡ標識ＮＲＦ２ペプチドとＫｅａｐ１（３２１〜６０９）の結合は、高いＦＰシグナルを生じる。化合物がペプチドとタンパク質の間の結合に干渉すれば、それはアッセイシグナルを低下させる。よって、アッセイシグナルは結合阻害に反比例する。
ＦＰアッセイ
ＤＭＳＯ中、１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）１００ｎＬを、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて３８４ウェル低容量黒色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７６）にスタンプし、第６列と１８列はＤＭＳＯを含む。最高濃度の化合物は第１列と１３列に配置する。Ｋｅａｐ１（３２１〜６０９）を１倍アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＣＨＡＰＳ、および０．００５％ＢＳＡ）で４０ｎＭ（２倍）に希釈し、５μｌを、金属チップディスペンサーを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、化合物プレートの第１８列を除く総てのウェルに加える。第１８列には５μｌのアッセイバッファーのみを加える。すぐに５μＬの１６ｎＭ（２倍）Ｔａｍｒａ標識ペプチド（ＡＦＦＡＱＬＱＬＤＥＥＴＧＥＦＬ、２１ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をプレートの総てのウェルに加える。これらのプレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１時間インキュベートし、Ａｎａｌｙｓｔ ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）にてＴａｍｒａプローブ向けに設計された励起（５３０／２５ｎｍ）および発光（５８０／１０ｎｍ）フィルターを用いて読み取る。５６１ｎｍダイクロイックミラーもＡｎａｌｙｓｔで使用される。Ｋｅａｐ１（３２１〜６０９）およびＴａｍｒａ標識ペプチドの最終アッセイ濃度はそれぞれ２０ｎＭおよび８ｎＭである。ｍＰとして表される蛍光測定値がデータ変換に使用される。化合物活性は阻害パーセントに基づいて計算し、このアッセイの対照（対照１はＴａｍｒａペプチドとＫｅａｐ１（３２１〜６０９）をともに含有し（０％応答）、対照２はＴａｍｒａペプチド単独を含有する（１００％応答））に対して正規化する。データ解析はソフトウエアパッケージＡｂａｓｅ ＸＥ（Ｓｕｒｒｅｙ、英国）を用いて取り扱う。％阻害値は式：
１００−（１００＊（（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２）））
により計算される。ｐＩＣ５０の計算については、Ａｂａｓｅ ＸＥは４パラメーター式を使用する。ｐＩＣ５０は、ＩＣ５０の負の対数である。
本明細書に記載の総ての例が、特に断りのない限り列挙されたように（下表参照）Ｋｅａｐ１／Ｎｒｆ２ ＦＰアッセイにおいて活性を有した。ＩＣ５０＜１ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＩＣ５０ １ｎＭ〜１０ｎＭ（＋＋＋＋）、ＩＣ５０ １０〜１００ｎＭ（＋＋＋）、ＩＣ５０ １００ｎＭ〜１ｍＭ（＋＋）、ＩＣ５０ １〜１０ｍＭ（＋）、ＩＣ５０＞１０ｍＭ（−）、または決定されず（ＮＤ）。
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイでは、全長ＮＲＦ２タンパク質および全長Ｋｅａｐ１タンパク質（Ｋｅａｐ１は二量体として存在する）が使用される。このアッセイは、ＦｌａｇＨｉｓタグを有するＫｅａｐ１の結合をビオチン化された、Ａｖｉタグを有するＮＲＦ２タンパク質で置換する化合物の能力を検出する。ビオチン−ＮＲＦ２はストレプトアビジン−ユウロピウム（検出混合物の一成分）と結合し、Ｋｅａｐ１−ＦｌａｇＨｉｓは、抗Ｆｌａｇ ＡＰＣ（アロフィコシアニン）抗体（これも検出混合物の一成分）により認識される。これら２つのタンパク質の間に結合が生じれば、６１５ｎｍのＥｕ＋３（ドナー）から６６５ｎｍのＡＰＣ（アクセプター）へのエネルギー移動がある。潜在的Ｋｅａｐ１阻害剤は、Ｋｅａｐ１とＮＲＦ２の結合に干渉することにより、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルに低下を生じる。
ＤＭＳＯ中、１００ナノリットルの１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）を、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて３８４ウェル低容量黒色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７６）にスタンプし、第６列と１８列はＤＭＳＯを含む。最高濃度の化合物は第１列と１３列に配置する。総ての試薬をアッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、および２ｍＭ ＣＨＡＰＳ）で希釈する。ＢＳＡ、ＤＴＴ、およびＣＨＡＰＳはアッセイ当日にアッセイバッファーに加える。金属チップディスペンサーを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、５μｌの２５ｎＭ Ｋｅａｐ１−ＦｌａｇＨｉｓタンパク質を、化合物プレートの第１８列のウェルを除く総てのウェルに加える。第１８列のウェルには代わりに５μｌのアッセイバッファーを加える。プレートを５００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレートの蓋をし、３７℃で２．２５時間インキュベートする。その後、プレートをインキュベーターから取り出し、１５分間、室温まで放冷する。次に、５マイクロリットルの５０ｎＭビオチン−ＮＲＦ２タンパク質をこれらのプレートの総てのウェルに加え、プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させた後、４℃で１．２５時間インキュベートする。その後、これらのプレートを１５分間、室温まで温め、次いで、１０μｌの検出混合物（１ｎＭストレプトアビジンＥｕ＋Ｗ１０２４および５μｇ／ｍｌのＳｕｒｅＬｉｇｈｔ ＡＰＣ抗体結合マウス抗ＤＹＫＤＤＤＤＫ ＩｇＧ；両方ともＣｏｌｕｍｂｉａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから）を総てのウェルに加える。プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１時間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにて３２０ｎｍ励起フィルターおよび６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ発光フィルターを用いて読み取る。化合物応答（％阻害率）および効力（ｐＩＣ５０）を２つの発光の比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）に基づいて計算した後、変換したデータをそのアッセイの対照（対照１＝ＮＲＦ２およびＫｅａｐ１タンパク質の存在下の１％ＤＭＳＯおよび対照２＝タンパク質の不在下の１％ＤＭＳＯ）に対して正規化する。データ解析はソフトウエアパッケージＡｂａｓｅ ＸＥ（Ｓｕｒｒｅｙ、英国）を用いて取り扱う。％阻害値は比（変換済み）のデータから式：
１００−（１００＊（（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２））
により計算される。
ｐＩＣ５０の計算については、Ａｂａｓｅ ＸＥは４パラメーター式を使用する。ｐＩＣ５０は、ＩＣ５０の負の対数である。
本明細書に記載の総ての例が、特に断りのない限り列挙されたように（下表参照）Ｎｒｆ２／Ｋｅａｐ１ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいて活性を有した。ＩＣ５０＜１０ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＩＣ５０ １０〜１００ｎＭ（＋＋＋＋）、ＩＣ５０ １００ｎＭ〜１μＭ（＋＋＋）、ＩＣ５０ １〜１０μＭ（＋＋）およびＩＣ５０ １０〜１００μＭ（＋）、ＩＣ５０＞１００μＭ（−）、または決定されず（ＮＤ）。
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＴＲ−ＦＲＥＴ低タンパク質アッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）低タンパク質アッセイでは、全長ＮＲＦ２タンパク質および全長Ｋｅａｐ１タンパク質（Ｋｅａｐ１は二量体として存在する）が使用される。このアッセイは、Ｋｅａｐ１ ＦｌａｇＨｉｓの結合をビオチン化Ａｖｉ−ＮＲＦ２タンパク質で置換する化合物の能力を検出する。ビオチン−ＮＲＦ２はストレプトアビジン−ユウロピウム（検出混合物の一成分）と結合し、Ｋｅａｐ１ ＦｌａｇＨｉｓは、抗Ｆｌａｇ ＰＣ（アロフィコシアニン）抗体（これも検出混合物の一成分）により認識される。これら２つのタンパク質の間に結合が生じれば、６１５ｎｍのＥｕ＋３（ドナー）から６６５ｎｍのＡＰＣ（アクセプター）へのエネルギー移動がある。潜在的ＮＲＦ２阻害剤は、Ｋｅａｐ１とＮＲＦ２の結合に干渉することにより、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルに低下を生じる。
ＤＭＳＯ中、１０ナノリットルの１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）を、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて３８４ウェル低容量黒色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７６）にスタンプし、第６列と１８列はＤＭＳＯを含む。さらに９０ｎｌのＤＭＳＯを各ウェルに加えて総容量をウェル当たり１００ｎｌとする。最高濃度の化合物は第１列と１３列に配置し、その列に沿って連続希釈を行っていく。総ての試薬をアッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、および２ｍＭ ＣＨＡＰＳ）で希釈する。ＢＳＡ、ＤＴＴ、およびＣＨＡＰＳはアッセイ当日にアッセイバッファーに加える。金属チップディスペンサーを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、５μｌの１．２５ｎＭ Ｋｅａｐ１ ＦｌａｇＨｉｓタンパク質を、化合物プレートの第１８列のウェルを除く総てのウェルに加える。第１８列のウェルには代わりに５μｌのアッセイバッファーを加える。プレートを５００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレートの蓋をし、３７℃で２．２５時間インキュベートする。その後、プレートをインキュベーターから取り出し、１５分間、室温まで放冷する。次に、５マイクロリットルの２．５ｎＭビオチン−ＮＲＦ２タンパク質をこれらのプレートの総てのウェルに加え、プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させた後、４℃で１．２５時間インキュベートする。その後、これらのプレートを１５分間、室温まで温め、次いで、１０μｌの検出混合物（１ｎＭストレプトアビジンＥｕ＋Ｗ１０２４および５μｇ／ｍｌのＳｕｒｅＬｉｇｈｔ ＡＰＣ抗体結合マウス抗ＤＹＫＤＤＤＤＫ ＩｇＧ；両方ともＣｏｌｕｍｂｉａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから）を総てのウェルに加える。プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１時間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにて３２０ｎｍ励起フィルターおよび６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ発光フィルターを用いて読み取る。化合物応答（％阻害率）および効力（ｐＩＣ５０）を２つの発光の比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）に基づいて計算した後、変換したデータをそのアッセイの対照（対照１＝ＮＲＦ２およびＫｅａｐ１タンパク質の存在下の１％ＤＭＳＯおよび対照２＝ＮＲＦ２タンパク質のみの存在下の１％ＤＭＳＯ）に対して正規化する。データ解析はソフトウエアパッケージＡｂａｓｅ ＸＥ（Ｓｕｒｒｅｙ、英国）を用いて取り扱う。％阻害値は比（変換済み）のデータから式：
１００−（１００＊（（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２））
により計算される。
ｐＩＣ５０の計算については、Ａｂａｓｅ ＸＥは４パラメーター式を使用する。ｐＩＣ５０は、ＩＣ５０の負の対数である。
本明細書に記載の総ての例が、特に断りのない限り列挙されたように（下表参照）Ｎｒｆ２／Ｋｅａｐ１低タンパク質ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいて活性を有した。ＩＣ５０＜１０ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＩＣ５０ １０〜１００ｎＭ（＋＋＋＋）、ＩＣ５０ １００ｎＭ〜１μＭ（＋＋＋）、ＩＣ５０ １〜１０μＭ（＋＋）、およびＩＣ５０ １０μＭ〜１００μＭ（＋）、ＩＣ５０＞１００μＭ（−）、または決定されず（ＮＤ）。
心筋虚血および長期再潅流のラットモデル
罹患心筋では酸化ストレスが増大し、壊死およびアポトーシスの増加の直接的毒性作用により[Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]、心機能を傷害し[Circ (1987) 76(2); 458-468]、不整脈に対する感受性を高める[J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918] 反応性酸素種(reactive oxygen species)（ＲＯＳ）の蓄積をもたらす。本試験は、Ｋｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメインを標的とするＮＲＦ２の小分子アクチベーターが、心筋虚血／再潅流（Ｉ／Ｒ）傷害後の確立された心機能不全の齧歯類モデルにおいて、心機能を改善するかどうかを決定する。
心機能不全は、ラットで左冠動脈前下行枝(left anterior descending coronary artery)（ＬＡＤ）の閉塞に次ぐ４週間の再潅流により誘発される３０分の心筋虚血により確立される。化合物は、再潅流２時間後から初めて２８日間、０．５、５および５０ｍｇ／ｋｇ／ｄで１日１回皮下注射により投与する。心機能の尺度としての左室駆出率(ejection fraction)（ＥＦ）、ならびに心臓抗酸化酵素活性、左心室線維症および心臓の酸化傷害を測定する。
使用方法
本発明の化合物はＮＲＦ２レギュレーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療または予防において有用である。
よって、別の態様において、本発明は、このような病態を治療する方法を対象とする。
本発明の治療方法は、式Ｉに従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療」とは、（１）その病態またはその病態の生物学的徴候のうち１以上を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的徴候のうち１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状もしくは影響のうち１以上を軽減すること、または（４）その病態もしくはその病態の生物学的徴候のうちの１以上の進行を緩徐化することを意味する。
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の尤度もしくは重症度を実質的に減らすため、またはこのような病態もしくはその生物学的徴候の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の薬学的に活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を治療するのに十分であるが、’ 重篤な副作用を回避するのに十分低い化合物の量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態；治療される患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および類似の因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定できる。
本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の療法を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を介する吸入か鼻腔を介する吸入を問わず、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。
本発明の化合物は、１回で投与してもよいし、または複数の用量が所与の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物に好適な投与計画は、その化合物の、吸収、分布、および半減期などの薬物動態特性によって決まり、当業者ならば決定することができる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような計画が投じられる期間を含め、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって決まる。このような当業者には、好適な投与計画がその投与計画に対する個々の患者の応答が得られた際に、または個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整を必要とする場合があることが理解されるであろう。
典型的な１日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／人／日の範囲である。好ましい用量は１日１回１〜５００ｍｇであり、より好ましくは１〜１００ｍｇ／人／日である。ＩＶ用量は０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日であり、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。吸入１日用量は１０μｇ〜１０ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは１０μｇ〜２ｍｇ／日、より好ましくは５０μｇ〜５００μｇ／日である。
加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際に、ｉｎ ｖｉｖｏで最終的に本発明の化合物を遊離する本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の１以上を行うことができるようにする：（ａ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）本化合物で直面する副作用または他の問題点を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に決断される化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。
組成物
本発明の化合物は，必ずではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装されてよく、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、その後、粉末またはシロップとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてよく、この場合、物理的に別個の各単位は本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、１種類以上の付加的な薬学的に有効な化合物を含んでなり得る。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、その医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学的に許容可能とするために十分に高純度でなければならない。
本発明の化合物および薬学的に許容可能な１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合した投与形；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合した投与形；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合した投与形；（４）坐剤などの直腸投与に適合した投与形；（５）ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入に適合した投与形；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合した投与形が含まれる。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技量を有する。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
１つの態様では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
別の態様では、本発明は、皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む、患者への非経口的投与に適合した投与形を対象とする。非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの処方物は単位用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水の添加を必要とするだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
別の態様では、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入され得る。
吸入による肺送達のためのドライパウダー組成物は、一般に、微粉粉末としての本発明の化合物を微粉粉末としての１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。ドライパウダーで使用するために特に適した薬学的に許容可能な賦形剤は当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖、二糖、および多糖を含む。
本発明に従って使用するためのドライパウダー組成物は、吸入装置を介して投与される。一例として、このような装置は、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミ箔のブリスターを包含し得る。種々の実施態様では、各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、本明細書に示される教示に従った組成物の用量を含有し得る。吸入装置の例としては、本明細書に示される装置の総てを含め、単位用量または複数用量の送達に意図されるものを含み得る。一例として、複数用量送達の場合には、処方物は予め計量可能である（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）の場合、ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，０３２，６６６号、同第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、同第５，５９０，６４５号、同第６，３７８，５１９号および同第６，５３６，４２７号を参照、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒの場合、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、同第４，８１１，７３１号、同第５，０３５，２３７号参照）か、または使用時に計量される（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒの場合、ＥＰ６９７１５、または米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置）。単位用量装置の一例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ２０６４３３６参照）である。１つの実施態様では、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入装置は、その長さに沿って複数の凹部がとられたベースシートと、各容器がその中に本化合物を場合により本明細書に教示される他の賦形剤および添加剤とともに含有する吸入可能な処方物を備えた複数の容器を画定するために、前記ベースシートに対して剥離可能に封止されたリッドシートとから形成される細長いストリップを含んでなる。この剥離可能なシールは特注シールであり、１つの実施態様では、この特注シールは気密性シールである。好ましくは、このストリップは、巻いてロールとするのに十分に柔軟である。このリッドシートとベースシートは好ましくは、互いに封止されない先端部分を有し、それらの先端部分のうち少なくとも１つは巻き上げ手段に取り付けられるように構成される。また、好ましくは、ベースシートとリッドシートの間のこの特注シールは、それらの全幅を超えて延長する。リッドシートは好ましくは、ベースシートの初端から長手方向にベースシートから剥がされ得る。
ドライパウダー組成物はまた、その組成物の２つの異なる成分の個別包含を可能とする吸入装置で提供してもよい。よって、例えば、これらの成分は同時に投与可能であるが、別々に、例えば、ＷＯ０３／０６１７４３Ａ１、ＷＯ２００７／０１２８７１Ａ１および／またはＷＯ２００７／０６８８９６、ならびに米国特許第８，１１３，１９９号、同第８，１６１，９６８号、同第８，５１１，３０４号、同第８，５３４，２８１号、同第８，７４６，２４２号および同第９，３３３，３１０号に記載されているように、例えば、別個の医薬組成物で保存される。
１つの実施態様では、成分の個別包含を可能とする吸入装置は、例えばＥＬＬＩＰＴＡ（登録商標）に見られるように、２つの剥離可能なブリスターストリップを備え、各ストリップはその長さに沿って配置されたブリスターポケット、例えば、各ブリスターストリップ内の複数の容器の中に予め計量された用量を含有するという吸入装置である。前記装置は、装置が作動される度に各ストリップのポケットを剥離開封し、各ストリップのそれぞれ新たに露出される用量が、その装置野マウスピースと連絡するマニホールドに隣接するようにブリスターを位置させる。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は同時にその結合ポケットからマニホールドへ引き出され、マウスピースを経て患者の気道へ入る。異なる成分の個別包含を可能とするさらなる装置は、ＩｎｎｏｖａｔａのＤＵＯＨＡＬＥＲ（商標）である。加えて、吸入装置の種々の構造が、装置からの１または複数の医薬組成物の、同時送達に加えて逐次または個別送達を提供する。
エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロ炭素、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量吸入器(metered dose inhaler)（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このようなデバイスは当業者に公知である。
エアロゾルは、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤など、処方物の物理的安定性を向上させるため、バルブ性能を向上させるため、溶解度を高めるため、または味を改善するために複数用量吸入器とともに一般に併用される付加的な薬学的に許容可能な賦形剤を含有し得る。
本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に投与されてもよい。噴霧化に使用される溶媒または懸濁剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物といった薬学的に許容可能ないずれの液体であってもよい。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属塩もしくはアンモニウムハロゲン塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）などの両有機塩、またはカリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩などの有機塩、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などの有機酸がこの目的で使用できる。
他の薬学的に許容可能な賦形剤を前記懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／もしくはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など；錯化剤、例えば、ＥＤＴＡもしくはクエン酸およびそれらの塩；またはビタミンＥもしくはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独で使用しても併用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの保存剤を添加してもよい。特に、懸濁液の物理的安定性を向上させるために界面活性剤を添加してもよい。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に有用であり得る１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作動薬、クロモグリク酸ナトリウムなどのメディエーター放出阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジフロ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作動薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター,例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、その他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。
本化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはＯＫＴ３を含む移植を補助するための薬剤とも併用可能である。
本化合物はまた、糖尿病のための薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣薬、インクレチン模倣薬、およびインスリンとも併用可能である。
本化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
本発明の１つの実施態様は、１または２種類の他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。適当であれば、他の１または複数の治療成分は、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば溶解度を至適化するために塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば、低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば、水和物の形態で使用されてよいことが当業者には自明である。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用されてよいことも自明である。
上記で言及した組合せは、医薬処方物の形態で使用するために提供され得ることが好都合であり、従って、上記で定義された組合せを薬学的に許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる態様に相当する。
このような組合せの個々の化合物は、別個のまたは組合せられた医薬処方物で逐次または同時に投与され得る。１つの実施態様では、個々の化合物は組合せ医薬処方物で同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は当業者には容易に認識される。
よって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物の組合せを別の治療上有効な薬剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
以下の実施例で本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与える。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
温度は総て摂氏度で示し、溶媒は総て利用可能な最高純度であり、反応は総て、要すれば、アルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気中、無水条件下で行う。
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび重力の両クロマトグラフィーは、Ｅ． Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。本適用で精製に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃ．から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）精製は、プレパックシリカゲルカラム、ＵＶ波長２５４ｎｍを備えた検出器および種々の溶媒または溶媒の組合せを用いて行った。
分取ＨＰＬＣは、可変波長ＵＶ検出を用いるＧｉｌｓｏｎ分取システムまたは質量検出および可変波長ＵＶ検出の両方を用いるＡｇｉｌｅｎｔ Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）システムまたはＵＶ／ＰＤＡ検出を用いるＷａｔｅｒｓ分取システムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＰＲＥＰ ＬＣ ２０ＡＰを用いて行った。種々の逆相カラム、例えば、Ｌｕｎａ ５ｍ Ｃ１８（２） １００Ａ、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、Ａｔｌａｎｔｉｃｓ Ｔ３を、精製に使用する条件に依存するカラム支持体を選択して精製に使用した。本化合物はＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を用いて溶出する。中性条件はＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を改質剤の添加無く使用し、酸性条件は酸改質剤、０．１％ＴＦＡ（ＣＨ３ＣＮおよび水の両方に添加）または０．１％ギ酸を使用し、塩基性条件は塩基性改質剤、０．１％ＮＨ４ＯＨ（水に添加）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを使用した。
分析的ＨＰＬＣは、０．０２または０．１％ＴＦＡ改質剤（各溶媒に添加）を含むＣＨ３ＣＮおよび水勾配を用いる逆相クロマトグラフィーを用い、可変波長ＵＶ検出を備えたＡｇｉｌｅｎｔシステム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ／Ｓｃｉｅｘ ＬＣＭＳを用いて行った。ＬＣ−ＭＳは、ＰＥ Ｓｃｉｅｘシングル四重極１５０ＥＸ ＬＣ−ＭＳ、またはＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル四重極ＬＣ−ＭＳまたはＡｇｉｌｅｎｔ １２００系ＳＬ（検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０シングル四重極およびＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＭＷＤ ＳＬ）機のいずれかを用いて測定した。本化合物は、０．０２％ＴＦＡもしくは０．１％ギ酸などの酸改質剤または５ｍＭ重炭酸アンモニウム（アンモニア水でｐＨ１０に調整）などの塩基改質剤を低パーセンテージで含むＣＨ３ＣＮおよび水の勾配用いて溶出する逆相カラム、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８を用いて分析した。明示されている場合、「酸性方法」は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８；１．８μ；２．１×５０ｍｍ ５０℃を用いた、水およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ギ酸（１．８分 流速０．９ｍＬ／分）を意味し、「塩基性法」は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ ５０℃を用いた、９５：５ Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）および水勾配（１．８分 流速０．９ｍＬ／分）を意味し、「一晩塩基性法」は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ ５０℃を用いた、９５：５ Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）および水勾配（１６分 流速０．８ｍＬ／分）を意味する。
分取キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ分取ＳＦＣシステムを一波長ＵＶ検出またはＰＤＡ検出器とともに使用して行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＣ、ＡＹ、ＡＤ、ＯＤ、ＯＪ、Ｃ２を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを用いて溶出する。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ）が必要に応じて使用される。
分析的キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣシステムを可変波長ＵＶ検出またはＰＤＡ検出器とともに用いて行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＡＹ、ＡＤ、ＡＳ、ＣＣＬ４を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ）が必要に応じて使用される。
セライト（登録商標）は、酸で洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｃｏｒｐ．、デンバー、コロラド州の登録商標である。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）は、官能基を有するシリカゲルに基づく吸着剤であり、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ Ｃｏｒｐ．、スウェーデンの登録商標である。
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００またはＢｒｕｃｋｅｒ ＤＰＸ４００またはＶａｒｉａｎ ＭＲ４００ ４００ＭＨｚ分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−Ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＭｅＯＤはテトラジュウテリオメタノールであり、ＣＤ２Ｃｌ２はジュウテリオジクロロメタンである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へ１００万分の１（δ）で報告するか、またはＮＭＲ溶媒（例えば、ＣＤＣｌ３中ＣＨＣｌ３）中の残余プロトンシグナルに対して較正する。ＮＭＲデータの略号は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）またはＣＥＭマイクロ波反応器にて行い、一般に高吸光度設定を用いた。
ポリマーに基づく官能基（酸、塩基、金属キレーターなど）を含有するカートリッジまたはカラムを化合物の後処理の一部として使用できる。酸性反応混合物または生成物を中和または塩基性化するためには、「アミン」カラムまたはカートリッジを使用する。これらには、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓから入手可能なＮＨ２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄ ＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジを含まれる。
実施例で使用した一般法：
酸性法（分析）
ＨＰＬＣシステム： Ａｇｉｌｅｎｔ １２００系ＳＬ
質量スペクトル検出器： Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０シングル四重極
第２検出器： Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＭＷＤ ＳＬ
溶出剤Ａ： 水中０．１％ギ酸
溶出剤Ｂ： ＣＨ３ＣＮ
流速： ０．９ｍｌ／分
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８；１．８μ；２．１×５０ｍｍ
カラム温度： ５０℃
キャピラリ電圧： ＥＳポジティブでは３０００Ｖ（ＥＳネガティブでは２７００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン： ＥＳポジティブでは１９０（ＥＳネガティブでは１６０）
ゲイン： １
乾燥ガス流： １２．０Ｌ／分
ガス温度： ３４５℃
ネブライザー圧力： ６０ｐｓｉｇ
スキャン範囲： １２５〜１０００ａｍｕ
イオン化モード： エレクトロスプレーポジティブ−ネガティブの切り替え
塩基性法（分析）
ＨＰＬＣシステム： Ａｇｉｌｅｎｔ １２００系ＳＬ
質量スペクトル検出器： Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０シングル四重極
第２検出器： Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＭＷＤ ＳＬ
溶出剤Ａ： ９５：５ Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）
溶出剤Ｂ： ＣＨ３ＣＮ
流速： ０．９ｍｌ／分
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ
カラム温度： ５０℃
キャピラリ電圧： ＥＳポジティブでは３０００Ｖ（ＥＳネガティブでは２７００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン： ＥＳポジティブでは１９０（ＥＳネガティブでは１６０）
ゲイン： １
乾燥ガス流： １２．０Ｌ／分
ガス温度： ３４５℃
ネブライザー圧力： ６０ｐｓｉｇ
スキャン範囲： １２５〜１０００ａｍｕ
イオン化モード： エレクトロスプレーポジティブ−ネガティブの切り替え
一晩塩基性法（分析）
ＨＰＬＣシステム： Ａｇｉｌｅｎｔ １２００系ＳＬ
質量スペクトル検出器： Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０シングル四重極
第２検出器： Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＭＷＤ ＳＬ
溶出剤Ａ： ９５：５ Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）
溶出剤Ｂ： ＣＨ３ＣＮ
流速： ０．８ｍｌ／分
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ
カラム温度： ５０℃
キャピラリ電圧： ＥＳポジティブでは３０００Ｖ（ＥＳネガティブでは２７００Ｖ ）
フラグメンター／ゲイン： ＥＳポジティブでは１９０（ＥＳネガティブでは１６０）
ゲイン： １
乾燥ガス流： １２．０Ｌ／分
ガス温度： ３４５℃
ネブライザー圧力： ６０ｐｓｉｇ
スキャン範囲： １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード： エレクトロスプレーポジティブ−ネガティブの切り替え
略号は下表に挙げる。他の総ての略号はＡＣＳスタイルガイド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、ワシントンＤＣ、１９８６）に記載の通りである。
略号の表
中間体
２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５０ｍＬ）中、塩化２−ブロモベンゼン−１−スルホニル（２５ｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３．６４ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）および２−メチルプロプ−２−エン−１−アミン（６．９６ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次に、それを室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水で急冷し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濃縮し、標題化合物（２０ｇ、６８．３ｍｍｏｌ、収率６９．８％）を得た。LC-MS m/z 289.81 (M+H)+, 2.20分 (保持時間)。
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド
室温で、トルエン（１６０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド（１６ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（１．８１１ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃に加熱し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（２９．４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。それを１１０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、氷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷却ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（８．５１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 211.11 (M+H)+, 1.826分 (保持時間)。
（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシドおよび（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド（４０００ｍｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＹ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｍｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体的に純粋な（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド（２．２９９６ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、収率５７．５％）（キラルＳＦＣ 保持時間：１．８５分）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋，０．７２分（保持時間）および単一の鏡像異性体的に純粋な（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド（２．２１９５ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、収率５５．５％）（キラルＳＦＣ 保持時間：２．５分）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１１．９ （Ｍ＋Ｈ）＋，０．７２分（保持時間）を得た。
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチレンブタン−１−アミン
トルエン（１００ｍＬ）中、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（２４．４６ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチレンブタナール（１５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加えた。それを９５℃で４８時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、エタノール（１００．０ｍＬ）に溶かし、０℃でＮａＢＨ４（６．７５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：エーテル（１８：７２）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１３ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、収率１６．８７％）を淡黄色の液体として得た。LCMS m/z 206.05 (M+H)+, 3.70分 (保持時間)。
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチレンブチル）ベンゼンスルホンアミド
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１３０ｍＬ）中、塩化２−ブロモベンゼン−１−スルホニル（７．６０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチレンブタン−１−アミン（１３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．３０ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物を冷水で急冷し、ＤＣＭ、ブライン溶液で２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡＣ：ヘキサン（５：９５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（９ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を白色固体として得た。LCMS m/z 426.05 (M+H)+, 4.18分 (保持時間)。
２−ブロモ−Ｎ−（２−メチレンブチル）ベンゼンスルホンアミド
０℃で、アセトニトリル（９０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチレンブチル）ベンゼンスルホンアミド（９ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＡＮ（４３．１ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、氷水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン（１５：８５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮した。次に、それをメタノール（５０ｍＬ）に溶かした。ＮａＢＨ４（０．７４４ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、氷水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン（０６：９４）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、収率４６．５％）を白色固体として得た。LCMS m/z 303.96 (M+H)+, 2.31分 (保持時間)。
４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド
ベンゼン（３０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチレンブチル）ベンゼンスルホンアミド（３ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．４４７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で加熱し、この温度でトリブチルスタンナン（２．９０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗生成物を、溶媒としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２３：７７）を使用することにより、１００〜２００シリカゲルメッシュを用いたグレースカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出画分を濃縮した。生成物をｎ−ペンタン（２３ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（９８０ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、収率４６．４％）を白色固体として得た。 LCMS m/z 226.11 (M-H)+, 2.04分 (保持時間) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.77 (dd, J=7.78, 1.21 Hz, 1 H) 7.55 (br t, J=6.47 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 3.37 (br s, 1 H) 3.04 - 3.28 (m, 3 H) 1.56 (br s, 1 H) 1.15 (br s, 2 H) 0.87 (t, J=7.34 Hz, 3 H)。
（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシドおよび（Ｒ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド
４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＹ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２５％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体的に純粋な（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド（４７１ｍｇ、２．０９０ｍｍｏｌ、収率４７．１％）（キラルＳＦＣ 保持時間：１．８６分）LC-MS m/z 226.1(M+H)+, 0.92分 (保持時間)および（Ｒ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド（４７２ｍｇ、２．０９５ｍｍｏｌ、収率４７．２％）（キラルＳＦＣ 保持時間：２．４７分）LC-MS m/z 226.1 (M+H)+, 0.92分 (保持時間)を得た。
２，５−ジブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド
０℃で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、塩化２，５−ジブロモベンゼン−１−スルホニル（５ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロプ−２−エン−１−アミン（１．０６３ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０８４ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。それを１０分間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水で急冷し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×３５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３．４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を得た。LC-MS m/z 367.8 (M+H)+, 2.58分 (保持時間)。
８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド
室温で、トルエン（３５ｍＬ）中、２，５−ジブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド（３．４ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．３０３ｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃で加熱し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（４．９２ｍＬ、１８．４２ｍｍｏｌ）を加えた。それを１１０℃で１８時間撹拌した。粗残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（６００ｍｇ、１．９９１ｍｍｏｌ、収率２１．６１％）を灰白色固体として得た。LC-MS m/z 287.8 (M+H)+, 2.29分 (保持時間)。
ｒｅｌ−（ＲまたはＳ）−８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシドおよびｒｅｌ−（ＲまたはＳ）−８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド
８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシドをキラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＹ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体的に純粋なｒｅｌ−（ＲまたはＳ）−８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド（１９５ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、収率３２．５％）（キラルＳＦＣ 保持時間：３．０６分）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８９．８（Ｍ＋Ｈ）＋，０．９４分（保持時間）および単一の鏡像異性体的に純粋なｒｅｌ−（ＲまたはＳ）−８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド（１９０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、収率３１．７％）（キラルＳＦＣ 保持時間：４．０３分） ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８９．８ （Ｍ＋Ｈ）＋，０．９５分（保持時間）を得た。
２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
室温で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、塩化２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニル（５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−メチルプロプ−２−エン−１−アミン（１．２３１ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３１ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。それを２０時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（５ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、収率９０％）をガム状の液体として得た。LC-MS m/z 355.9 (M+H)+, 2.61分 (保持時間)。
４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド
トルエン（５０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（５ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．４５８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃に加熱した後、トリブチルスタンナン（８．１３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。それを１００℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン２５％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（７２０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率１８．０２％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 278.01 (M+H)+, 2.37分 (保持時間)。
（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシドおよび（Ｒ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド
４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド（６５０ｍｇ、２．３２７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＤ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：ヘキサン中５％ＩＰＡ；流速：１０ｍＬ／分；背圧：１００バール）を分割し、単一の鏡像異性体的に純粋な（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド（２１９ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ、収率３３．７％）（キラルＨＰＬＣ 保持時間：１５．１７１分）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７９．９（Ｍ＋Ｈ）＋，０．９５分（保持時間）および単一の鏡像異性体的に純粋な（Ｒ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド（１２６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、収率１９．３８％）（キラルＨＰＬＣ 保持時間：１７．０７６分）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋，０．９６分（保持時間）を得た。
２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、塩化２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニル（５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロプ−２−エン−１−アミン（１．２０９ｇ、１７．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．３１ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４．２ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。LC-MS m/z 357.98 (M+H)+, 2.254分 (保持時間)。
４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド
トルエン（４０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（４．２ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．３８５ｇ、２．３４５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱した。水素化トリブチルスズ（３．７５ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）を７５℃で加え、この反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン（１１：８９）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１．６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、収率４７．８％）を得た。LC-MS m/z 278.09 (M+H)+, 2.08分 (保持時間)。
（Ｒ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシドおよび（Ｓ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド
４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド（１５００ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＤ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：４％ＩＰＡ／ヘキサン；流速：１０ｍＬ／分；背圧：３０バール）により分割し、単一の鏡像異性体的に純粋な（Ｒ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド（６８５ｍｇ、２．４５３ｍｍｏｌ、収率４５．７％）（キラルＨＰＬＣ 保持時間：２２．２８４分） ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋，０．９８分（保持時間）および単一の鏡像異性体的に純粋な（Ｓ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド（６６０ｍｇ、２．３６３ｍｍｏｌ、収率４４．０％）（キラルＨＰＬＣ 保持時間：２７．８０３分）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋，０．９８分（保持時間）を得た。
（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール
水酸化アンモニウム溶液（１１３ｍＬ、２９１２ｍｍｏｌ）に（Ｒ）−２−エチルオキシラン（２１ｇ、２９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を凍結乾燥にて真空下で蒸発させ、標題化合物（１６ｇ、１８０ｍｍｏｌ、収率６１．６％）を得た。それをそれ以上精製せずに次の工程に送った。
（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−３−スルホンアミド
室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（１３．４５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．０３ｇ、９４ｍｍｏｌ）および塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）を得た。それを１５時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１６ｇ、４８．５ｍｍｏｌ、収率５１．５％）をガム状の(gammy)液体として得た。LC-MS m/z 265.16 (M+H)+, 2.61分 (保持時間)。
（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン １，１−ジオキシド
０℃で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１６０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（１６ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．７８ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を加えた。それを８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、氷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷却ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（５．４ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ、収率３９．１％）を淡黄色固体として得た。LC-MS m/z 228.99 (M+H)+, 1.424分 (保持時間)。
（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン １，１−ジオキシド
室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（１４．６６ｇ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および塩化２−フルオロベンゼン−１−スルホニル（２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。それを１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、収率５２．３％）をガム状の(gammy)液体として得た。LC-MS m/z 494.83 (2M-H)+, 1.660分 (保持時間)。
（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン １，１−ジオキシド
０℃で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１４０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド（１４ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．３５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、それを８０℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、氷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷却ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１１．１２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 228.05 (M+H)+, 1.84分 (保持時間)。
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、塩化２，５−ジフルオロベンゼン−１−スルホニル（１０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（４．１９ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．５０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、収率５４．２％）を灰白色固体として得た。LCMS m/z 264 (M-H)+, 4.13分 (保持時間)。
８−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン １，１−ジオキシド
０℃で、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中、２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．９２ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６〜７に中和した。それを酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６：４）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２．９ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ、収率４１．４％）を灰白色固体として得た。LCMS m/z 244.12 (M-H)+, 2.28分 (保持時間)。
１−（（１−（２−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
トルエン（４００ｍＬ）中、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１０．５４ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（１５ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。それを１２０℃で４８時間加熱した。ＮａＢＨ４（７．４６ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（８０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を真空濃縮し、標題化合物（３．８ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ、収率１０．８５％）をガム状の液体として得た。LC-MS m/z 226.1 (M+H)+, 3.872分 (保持時間)。
５−エチル−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
１０℃で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２０ｍＬ）中、１−（（１−（２−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（３．５ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．７２ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。それを１２時間９０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ後、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１．５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、収率３０．９％）をガム状の液体として得た。LC-MS m/z 206.2 (M+H)+, 3.255分 (保持時間)。
３−（２−シアノフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル
−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍＬ）中、イソ酪酸エチル（４．７４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（３０．６ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）を加えた。それをその温度で４５分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、−７８℃で１時間撹拌した。次に、この反応物を３時間周囲温度まで温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中１２％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（６ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ、収率６０．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 1.11 - 1.31 (m, 9 H) 3.10 - 3.23 (m, 2 H) 4.15 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 7.26 - 7.37 (m, 2 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H) 7.62 (d, J=7.67 Hz, 1 H)。
３−（２−（アミノメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中、３−（２−シアノフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（７８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。それを２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１５ｍＬ）で急冷し、濾過し、濾液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ、収率５７．３％）を得た。LC-MS m/z 194.0 (M+H)+, 3.73分 (保持時間)。
３−（２−シアノフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中、３−（２−（アミノメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（３ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．６０ｍＬ、１５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。それを周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ｎ−ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（６ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ、収率６０．９％）を得た。LC-MS m/z 294.34 (M+H)+, 3.78分 (保持時間)。
メタンスルホン酸３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロピル
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３５ｍＬ）中、２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．５６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）および塩化メシル（１．５９４ｍＬ、２０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。それを周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、標題化合物（３ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。LC-MS m/z 372.21 (M+H)+, 2.48分 (保持時間)。
４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
イソプロパノール（５０ｍＬ）中、メタンスルホン酸３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロピル（３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．８９ｇ、２４．２３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１５４ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７２時間９５℃に加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中１０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して粗残渣を得た。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中４％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１．５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を得た。LC-MS m/z 276.62(M+H)+, 5.55分 (保持時間)。
４，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン塩酸塩
０℃にて、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を加えた。それを周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この粗残渣にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。それを濾過し、乾燥させて標題化合物（１．０５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。LC-MS m/z 176.19(M+H)+, 1.26分 (保持時間)。
２−（２−シアノベンジル）ブタン酸エチル
−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、酪酸エチル（０．６８１ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ）（３．８３ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。それを−７８℃で３時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６００ｍｇ、２．３６０ｍｍｏｌ、収率４６．３％）を無色の液体として得た。LCMS m/z: 232.17 (M+H)+, 3.716分 (保持時間)。
２−（２−（アミノメチル）ベンジル）ブタン−１−オール
周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、２−（２−シアノベンジル）ブタン酸エチル（６００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（７．７８ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を３時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４００ｍｇ、２．０６９ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。LCMS m/z: 194 (M+H)+, 3.036分 (保持時間)。
（２−（２−（クロロメチル）ブチル）フェニル）メタンアミン
５℃で、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１０ｍＬ）中、２−（２−（アミノメチル）ベンジル）ブタン−１−オール（４００ｍｇ、２．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化硫黄（０．３０２ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。それを濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３００ｍｇ、１．４１７ｍｍｏｌ、収率６８．５％）を得た。LCMS m/z: 212 (M+H)+, 1.94分 (保持時間)。
４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン
アセトニトリル（２ｍＬ）中、（２−（２−（クロロメチル）ブチル）フェニル）メタンアミン（３００ｍｇ、１．４１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２３７ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。それを濃縮し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１８０ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ、収率７２．５％）を得た。LCMS m/z:176.22 (M+H)+, 1.33分 (保持時間)。
１−（（２−ブロモベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
メタノール（２５０ｍＬ）中、２−ブロモベンズアルデヒド（２５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１２．０４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１３．５１ｍＬ、１３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で１時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ４（４．０９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を１０分間、少量ずつ加えた。それを２５℃で４０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、ブライン溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２８ｇ、１０８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 7.55 (ddd, J=19.7, 7.7, 1.1 Hz, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.18 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.03-1.13 ppm (m, 6H)。
２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
イソプロパノール（１２ｍＬ）中、２−（（２−ブロモベンジル）アミノ）プロパン−２−オール（２．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．３４ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１５６ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。それをマイクロ波にて１３０℃で１時間加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、粗残渣を、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．１４ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を得た。LCMS m/z 178.19 (M+H)+, 2.82分 (保持時間)。
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（８ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（９．４４ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｏｃ２Ｏ（１５．７２ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中４％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、収率７１．９％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.11-7.22 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 4.36-4.46 (m, 2H), 3.55-3.64 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 9H), 1.20 ppm (s, 6H)。
２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
０℃で、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１６．２２ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この残渣にジエチルエーテルを加え、３０分間撹拌した。固体が析出した。この固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物（６．２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。LCMS m/z 178.32(M+H)+, 2.78分 (保持時間)。
１−（（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
メタノール（８０ｍＬ）中、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（５．０２ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（５．６３ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２．１３０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を加えた後、１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗残渣を氷冷水（８０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、収率４９．５％）を得た。LCMS m/z 215.90 (M+H)+, 1.91分 (保持時間)。
７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５０ｍＬ）中、１−（（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．８２ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）を加えた。それを９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、氷（１０ｇ）で急冷した。それを酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（３×３０ｍＬ）およびブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中７０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２．８ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ、収率４３．４％）を得た。LCMS m/z 195.91 (M+H)+, 2.006分 (保持時間)。
７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２５℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中、７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（２．８ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．９９９ｍＬ、１４．３４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（３．３３ｍＬ、１４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。それを１時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２．７ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、収率６１．６％）を得た。LCMS m/z 240 (M-56)+, 2.794分 (保持時間)。
７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
０℃で、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン(1,4-dioxnae)中４Ｍ ＨＣｌ（６．８６ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。それを２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この残渣にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後、固体を濾過し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物（１．９４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。LCMS 196.1 (M-HCl)+, 4.682分 (保持時間)。
１−（（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
メタノール（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．４３９ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（０．４９３ｍＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加えた。それを４時間撹拌し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１８６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、氷冷水（５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（８２０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を得た。LCMS m/z 275.97(M+H)+, 1.97分 (保持時間)。
７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（４０ｍＬ）中、１−（（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（６ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を加えた。それを９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、氷（１０ｇ）で急冷した。それを酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（３×３０ｍＬ）およびブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中７０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２．４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率１７．８２％）を得た。ＬＣＭＳ m/z 257.91(M+2H)+, 3.42分 (保持時間)。
７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（７．２ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．８８ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（６．５３ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を加えた。それを周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（３．３ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、収率３２．３％）を得た。LCMS m/z 299.91 (M-57)+, 4.26分 (保持時間)。
７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
０℃で、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン(dioxnae)中４Ｍ ＨＣｌ（６．９５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、それを周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物（２．１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、収率７６％）を灰白色固体として得た。LCMS m/z 256.04 (M - HCl)+, 1.48分 (保持時間)。
２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
エタノール（１３．７ｍＬ）中、７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の溶液を、プレインストールＰｄ／Ｃカートリッジ（１バール、室温）を備えたＨ−キューブ水素化フロー装置に通した。１５時間２５分後に、反応物を濃縮し、標題化合物を黄／緑色油状物として得た（８３．７ｍｇ）。LC-MS m/z 178.1 (M+H)+, 0.49分 (保持時間)。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.35 (s, 6 H) 3.41 (s, 2 H) 4.33 (s, 2 H) 7.05 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 2 H)。
１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
メタノール（１００ｍＬ）中、３−フルオロピコリンアルデヒド（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（７．１３ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（８．９９ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。それを窒素雰囲気下で１時間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ４（５．５３ｇ、８８ｍｍｏｌ）を１０分間、少量ずつ加えた。それを室温で２４時間撹拌した。それを濃縮し、溶媒としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）を使用することにより、フラッシュカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）で精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（４ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ、収率１６．９９％）を無色の液体として得た。LC-MS m/z 198.91 (M+H)+, 1.592分 (保持時間)。
２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０ｍＬ）中、１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（４ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２６４ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×４０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中４５％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）で精製した。回収した画分を濃縮し、標題化合物（３．２ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ、収率７７％）をガム状の液体として得た。LC-MS m/z 178.92 (M+H)+, 1.057分 (保持時間)。
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（３．２ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．００ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（５．４２ｍＬ、２３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で３時間撹拌した。粗残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中３％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（３．１ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、収率５２．６％）を無色の液体として得た。LC-MS m/z 279.13 (M+H)+, 3.583分 (保持時間)。
２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
１０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３．３４ｍＬ、１３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。それを１時間撹拌した。得られた沈澱を濾過し、固体をヘキサン、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（２．１６ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、収率８８％）を褐色固体として得た。LC-MS m/z 179.1 (M-HCl)+, 4.040分 (保持時間)
（Ｒ）−１−（（２−ブロモベンジル）アミノ）ブタン−２−オール
メタノール（１００ｍＬ）中、２−ブロモベンズアルデヒド（１０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（４．８２ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５．４０ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。それを窒素雰囲気下で１時間撹拌した。ＮａＢＨ４（０．８１８ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）を１０分間、少量ずつ加え、室温で７２時間撹拌した。溶媒を濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）で精製した。合わせた画分を濃縮し、標題化合物（１０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、収率５３．５％）を灰白色固体として得た。LC-MS m/z 258.12 (M+H)+, 1.302分 (保持時間)
（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
イソプロパノール（３０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（（２−ブロモベンジル）アミノ）ブタン−２−オール（３ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．５７ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．４４３ｇ、２．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器にて１３０℃で１時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、イソプロパノール(isopropanl)で洗浄し、濃縮した。粗残渣を、ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１．７ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、収率７５％）をガム状の液体として得た。LC-MS m/z 178.18 (M+H)+, 1.27分 (保持時間)。
（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
１０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（５．５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（９．３１ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。それを１時間撹拌した。生じた沈澱を濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（５．１ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ、収率７７％）を灰白色固体として得た。LC-MS m/z 178.1 (M+H)+, 1.563分 (保持時間)。
２−シクロヘプチル酢酸メチル
メタノール（５０ｍＬ）中、２−シクロヘプチル酢酸（４．７６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（２．９９ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、それを７０℃で１６時間撹拌した。それを周囲温度に冷却し、この反応混合物を５０ｍＬの水に加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮し、標題化合物２−シクロヘプチル酢酸メチル（５．１８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、収率９２．９％）を得た。LCMS m/z 171.2 (M+H)+, 1.82分 (保持時間)。
２−シクロヘプチルエタノール
窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、２−シクロヘプチル酢酸メチル（４．３３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．９３１ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１時間撹拌した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、３０ｍＬのＨＣｌ（３Ｍ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物２−シクロヘプチルエタノール（３．２８ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 4.26 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.41 (q, J=5.9 Hz, 2H), 1.73 - 1.29 (m, 13H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)。
２−シクロヘプチルアセトアルデヒド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、２−シクロヘプチルエタノール（３．２８ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（７．４６ｇ、３４．６５ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１５ｇ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、それをセライトパッドで濾過した。濾液を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ：ヘキサン＝１：５）により精製し、標題化合物２−シクロヘプチルアセトアルデヒド（１．３０ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、収率３８．２％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz ,CDCl3) δ: 9.74 (s, 1 H), 2.32-1.28 (m, 15H)。
２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
メタノール（３６ｍＬ）および水（３６ｍＬ）中、２−シクロヘプチルアセトアルデヒド（１．２ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシアルデヒド（０．９９３ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）およびアンモニア水和物（２．１８９ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、それを周囲温度で１８時間撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、標題化合物２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（６８０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、収率４０．１％）を白色固体として得た。LCMS m/z 179.2 (M+H)+, 1.22分 (保持時間)。
１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１００ｍＬ）中、１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１．７７２ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。それを周囲温度で１６時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８．８２ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）により精製し、標題化合物１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン（１．６ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、収率４６．５％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 166.2 (M+H)+, 1.27分 (保持時間)。
実施例１． ５−シクロペンチル−１−｛３−［３−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１ａ）３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ） 中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（１．５０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．９１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、６．８５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を３時間撹拌した。さらなるジメチルアミン、ＤＩＰＥＡおよびＨＡＴＵを加えた。２時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水（３回）およびブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して生成物（０．１２１ｇ、７％）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 246 (M + H) +, 1.12 (保持時間), 塩基性法。
１ｂ）１−（３−ブロモ−フェニル）−５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Ｎ２下、０℃で、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン(diispropylamine)（８．２３ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３１．５ｍＬ、７８．７ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、この溶液を−７８℃に冷却した。次に、乾燥ＥｔＯＡｃ（７．６９ｍＬ、７８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中、塩化シクロペンタンカルボニル（３．４８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。５分後、冷却浴を外し、この混合物を室温まで温めた。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈した後、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、７．８ｇの粗３−シクロペンチル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを得た。この物質（２．４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ−ジメチルアセタールの混合物をマイクロ波反応器内、１３０℃で１５分間撹拌した。冷却後、この撹拌混合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、３−ブロモフェニルヒドラジンＨＣｌ（２．９１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（２．６１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した後、有機相を水、０．５Ｎ ＨＣｌ、水、次いでブラインで洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物（４．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS m/z 363 (M + H) +, 1.61 (保持時間), 塩基性法。
１ｃ）５−シクロペンチル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ジオキサン（８０ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−フェニル）−５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２．３１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３３２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を水、次いでブラインで洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。石油中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムにより精製し、生成物（２．３ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、６８％）を得た。LC-MS m/z 329 (M+H)+ for ボロン酸), 1.33 (保持時間), 塩基性法。ボロン酸エステルはＬＣ−ＭＳ媒体中で加水分解し、保持時間は対応するボロン酸に関するものである。
１ｄ）５−シクロペンチル−１−｛３−［３−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびトルエン（７ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（０．１５０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、５−シクロペンチル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．３００ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２５８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で１８時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカカラム（石油中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物（１４８ｍｇ、８３％）を得た。LC-MS m/z 450 (M + H) +, 1.49 (保持時間), 塩基性法。
１ｅ）５−シクロペンチル−１−｛３−［３−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中、５−シクロペンチル−１−｛３−［３−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（１ｍＬ）中、ＮａＯＨ（０．０４３ｇ）の溶液で処理した。６０時間後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０４８ｇ、４２％）を得た。LC-MS m/z 432 (M + H) +, 1.02 (保持時間), 塩基性法。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.31 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.80-7.65 (3H, m), 7.63 (1H, s), 7.57-7.57 (1H, m), 7.57-7.48 (1H, m), 7.48-7.34 (2H, m), 3.27-3.11 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.17-2.02 (2H, m), 1.90-1.70 (4H, m), 1.51 (2H, d)。
実施例２． １−｛３−［３−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２ａ）１−（３−ブロモ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中、２−［１−エトキシ−メト−（Ｚ）−イリデン］−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、３−ブロモフェニルヒドラジンＨＣｌ（５．７８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（４．５６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した後、有機相をさらなる水、０．５Ｎ ＨＣｌ、水、次いでブラインで洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、生成物（６．６４ｇ、定量的）を得た。LC-MS m/z 363 (M + H) +, 1.52 (保持時間), 塩基性法。
２ｂ）１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ジオキサン（８０ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２．３１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３３２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を水、次いでブラインで洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。石油中０〜１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラム２５Ｓにより精製し、生成物（１．６４ｇ、４８％）を得た。
２ｃ）１−｛３−［３−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびトルエン（７ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（０．１５０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．３００ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１９４ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で４時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカカラム（石油中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物（１０９ｍｇ、４０％）を得た。LC-MS m/z 450 (M + H) +, 1.40 (保持時間), 塩基性法。
２ｄ）１−｛３−［３−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、１−｛３−［３−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１０９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（０．７５ｍＬ）中、ＮａＯＨ（０．０３９ｇ）の溶液で処理した。６０時間後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０６８ｇ、６７％）を得た。LC-MS m/z 422 (M + H) +, 0.98 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.34 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.82-7.60 (5H, m), 7.50-7.34 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.89 (3H, s)。
実施例３． １−（３−｛３−［シクロペンチル（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３ａ）３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（０．５０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８６８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロペンチル−Ｎ−メチルアミン（０．３５６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８８５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の溶液を３時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固して粗生成物（０．９０５ｇ、定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。
３ｂ）１−（３−ブロモ−フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸エチル（０．７３１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ジメチルアセタール（０．６１４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器内、１３０℃で１５分間撹拌した。冷却後、この撹拌混合物をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、３−ブロモフェニルヒドラジン・ＨＣｌ（１．０５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１．１７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した後、有機相をさらなる水、０．５Ｎ ＨＣｌ、水、次いでブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、生成物（１．４８ｇ、９４％）を得た。LC-MS m/z no ion observed, 1.50分 (保持時間)。
３ｃ）５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ジオキサン（７５ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．２０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（４．３３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．０４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６２４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次に、それを、石油中３〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラム２５Ｓにより精製し、生成物（６．６０ｇ、定量的）を得た。
３ｄ）１−（３−｛３−［シクロペンチル（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．１５０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で３時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して生成物を得、それ以上精製せずに使用した（０．２０７ｇ、定量的）。
３ｅ）１−（３−｛３−［シクロペンチル（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、１−（３−｛３−［シクロペンチル（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２０７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．８７ｍＬ）で処理した。１８時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を廃棄した後、この水溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物（０．０２８ｇ、１４％）を得た。LC-MS m/z 448 (M + H) +, 1.08 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.21 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.72-7.58 (4H, m), 7.39 (2H, d), 4.98-4.85 (0.4H, m), 4.02-3.90 (0.6H, m), 2.90 (2H, s), 2.75 (1H, s), 2.20-2.09 (1H, m), 1.87-1.51 (7H, m), 1.41 (1H, s), 0.87 (2H, d), 0.57 (2H, d)。アミドＮに隣接する置換基は回転異性体のピークである。
実施例４． ５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［メチル（２−メチルプロピル）カルバモイル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
４ａ）３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（０．５０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８６８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミン（０．２２９ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５９０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液を３時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固して粗生成物（０．６６ｇ、定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 288 (M + H) +, 1.43 (保持時間), 塩基性法。
４ｂ）５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［メチル（２−メチルプロピル）カルバモイル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．２２６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１５０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３９２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で３時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油２０〜６０％勾配）より精製し、生成物（０．１１０ｇ、６０％）を得た。LC-MS m/z 464 (M + H)+, 1.53 (保持時間), 塩基性法。
４ｃ）５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［メチル（２−メチルプロピル）カルバモイル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［メチル（２−メチルプロピル）カルバモイル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．５９３ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を廃棄した後、この水溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０６８ｇ、６６％）を得た。LC-MS m/z 436 (M + H) +, 1.09 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.44-12.08 (1H, m), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.68 (4H, s), 7.44-7.35 (2H, m), 3.09-2.95 (2H, m), 2.87 (2H, s), 2.20-1.98 (2H, m), 0.97-0.79 (6H, m), 0.73 (2H, d), 0.64-0.52 (2H, m)。アミド周囲に回転異性体型ピークおよび水ピーク下に１Ｈ。
実施例５． １−（３−｛３−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５ａ）３−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（０．５０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８６８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミン（０．２９７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５９０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液を３時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固して粗生成物（０．９０５ｇ、 定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 314 (M + H) +, 1.50 (保持時間)。
５ｂ）１−（３−｛３−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、３−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．２２６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１５０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３９２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で３時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油 １５〜６０％勾配）により精製し、生成物（０．１１４ｇ、５９％）を得た。LC-MS m/z 490 (M + H)+, 1.57 (保持時間), 塩基性法。
５ｃ）１−（３−｛３−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中、１−（３−｛３−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．５８２ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を廃棄した後、この水溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０８４ｇ、７８％）を得た。LC-MS m/z 462 (M + H) +, 1.12 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.23 (1H, s), 7.97 (1H, d), 7.79 (1H, s), 7.67 (4H, s), 7.51-7.33 (2H, m), 4.42-4.31 (0.5H, m), 3.30-3.19 (0.5H, m), 2.91 (1.5H, s), 2.74 (1.5H, s), 2.21-2.06 (1H, m), 1.81 (1H, d), 1.75-1.45 (6H, m), 1.45-1.29 (1H, m), 1.01 (2H, m), 0.93-0.76 (2H, m), 0.69-0.50 (2H, m)。アミドに近接するピークは回転異性体のものである。
実施例６． ５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
６ａ）（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（０．１００ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１７４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルピペリジン（０．０５９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を３時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固して粗生成物（０．９０５ｇ、定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 314 (M + H) +, 1.44 (保持時間)。
６ｂ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．１７３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１５０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３９２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で３時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油１０〜６０％勾配）により精製し、生成物（０．１１９ｇ、６２％）を得た。LC-MS m/z 490 (M + H) +, 1.56 (保持時間)。
６ｃ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１１９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．６０８ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を廃棄した後、この水溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０７３ｇ、６５％）を得た。LC-MS m/z 462 (M + H) +, 1.12 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.21 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.74-7.58 (4H, m), 7.45-7.34 (2H, m), 3.47 (1H, m), 3.21 (2H, m), 2.98 (1H, m), 2.20-2.08 (1H, m), 1.53 (2H, d), 1.41 (2H, m), 0.96 (3H, s), 0.92-0.83 (2H, m), 0.79 (3H, s), 0.57 (2H, d)。
実施例７． １−｛３−［３−（アゼパン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
７ａ）アゼパン−１−イル−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メタノン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（０．５００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８６８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、アゼパン（０．２６０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５９０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液を３時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固して粗生成物（１．１１ｇ、定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 300(M + H)+, 1.36(保持時間), 塩基性法。
７ｂ）１−｛３−［３−（アゼパン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、アゼパン−１−イル−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メタノン（０．２３６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１５０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３９２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で３時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液した。有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油１５〜６５％勾配）により精製し、生成物（０．０９３ｇ、５０％）を得た。LC-MS m/z 476 (M + H) +, 1.52 (保持時間), 塩基性法。
７ｃ）１−｛３−［３−（アゼパン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中、１−｛３−［３−（アゼパン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０９３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．４８９ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を廃棄した後、この水溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０６１ｇ、７０％）を得た。LC-MS m/z 448 (M + H) +, 1.08 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.21 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.72-7.59 (4H, m), 7.45-7.35 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.37-3.24 (2H, m), 2.19-2.08 (1H, m), 1.78-1.65 (2H, m), 1.55 (6H, s), 0.92-0.81 (2H, m), 0.63-0.52 (2H, m)。
実施例８． １−（３−｛３−［ビス（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
８ａ）３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−ベンズアミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（０．５００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８６８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ビス−シクロプロピルメチルアミン（０．３２９ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５９０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液を３時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固して粗生成物（０．９０４ｇ、定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 326 (M + H) +, 1.46 (保持時間), 塩基性法。
８ｂ）１−（３−｛３−［ビス（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−ベンズアミド（０．１９２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１５０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３９２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で３時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液した。有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固して生成物を得、それ以上精製せずに使用した（０．２１３ｇ、定量的）。ＬＣ−ＭＳでイオンは観測されなかった、１．５７（保持時間）、塩基性法。
８ｃ）１−（３−｛３−［ビス（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、１−（３−｛３−［ビス（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１．０６ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物（０．０４４ｇ、２２％）を得た。LC-MS m/z 474 (M + H) +, 1.14 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.29 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.73-7.56 (4H, m), 7.44-7.35 (2H, m), 3.68-3.39 (2H, m), 3.14 (2H, d), 2.19-2.08 (1H, m), 1.27-1.10 (1H, m), 0.98-0.79 (3H, m), 0.63-0.55 (2H, m), 0.50 (2H, d), 0.43 (2H, d), 0.33 (2H, d), 0.04 (2H, s)。
実施例９． ５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
９ａ）３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（０．５００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８６８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミン（０．２９７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５９０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液を３時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固して粗生成物（１．２３ｇ、定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 314 (M + H) +, 1.44 (保持時間), 塩基性法。
９ｂ）５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−Ｎ−プロピル−ベンズアミド（０．２４７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１５０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３９２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で３時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固して生成物を得、それ以上精製せずに使用した（０．２５０ｇ、定量的）。LC- MS m/z 490 (M + H) +, 1.56 (保持時間), 塩基性法。
９ｃ）５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２３８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１．２１５ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物（０．０３４ｇ、１５％）を得た。LC-MS m/z 462(M + H)+, 1.15 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.31 (1H, s), 7.97 (1H, d), 7.79 (1H, s), 7.67 (4H, s), 7.44-7.35 (2H, m), 3.69-3.34 (2H, m), 3.21 (1H, t), 3.06 (1H, d), 2.19-2.08 (1H, m), 1.72-1.59 (1H, m), 1.54-1.41 (1H, m), 1.15-1.05 (0.5H, m), 0.96-0.78 (4.5H, m), 0.69 (1H, t), 0.57 (2H, d), 0.54-0.47 (1H, m), 0.43 (1H, d), 0.36-0.27 (1H, m), 0.05 (1H, d)。アミド周囲に回転異性体のピーク。
実施例１０． １−｛３−［３−（アゼパン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１０ａ）アゼパン−１−イル−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メタノン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、３−ブロモ安息香酸（０．５００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．９４６ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、アゼパン（０．２８４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６４３ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固して粗生成物（１．１ｇ、定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 282 (M + H) +, 1.36 (保持時間)。
１０ｂ）１−｛３−［３−（アゼパン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、アゼパン−１−イル−（３−ブロモフェニル）−メタノン（０．２４３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１５５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．４０５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で３時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、粗生成物（０．３３ｇ、定量的）を得た。LC- MS m/z 458 (M + H) +, 1.53 (保持時間)。
１０ｃ）１−｛３−［３−（アゼパン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、１−｛３−［３−（アゼパン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．３３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１．８０ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を廃棄した後、水溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油５０〜１００％、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ０〜１０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．０８４ｇ、２７％）を得た。LC-MS m/z 430 (M + H) +, 1.10 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.31 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.95-7.89 (1H, m), 7.87-7.78 (2H, m), 7.71 (1H, s), 7.68-7.59 (2H, m), 7.55 (1H, t), 7.38 (1H, d), 3.58 (2H, t), 3.41-3.33 (2H, m), 2.23-2.12 (1H, m), 1.80-1.65 (2H, m), 1.56 (6H, s), 0.93-0.79 (2H, m), 0.63-0.52 (2H, m)。
実施例１１． １−｛３−［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１１ａ）１−｛３−［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＥ／水２：１（３ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３−イソプロポキシ−フェニルボロン酸（０．０５０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０９５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を９５℃で５時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）により精製し、生成物（０．０４０ｇ、４３％）を得た。LC-MS m/z 419 (M + H)+. 1.67 (保持時間)。
１１ｂ）１−｛３−［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（３’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０４０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）で処理した。２４時間後、この混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を５Ｎ水溶液ＨＣｌで酸性化し、生成物をＤＣＭで抽出した（３回）。ＤＣＭ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、生成物（０．００９ｇ、２４％）を得た。LC-MS m/z 391 (M + H)+, 1.17 (保持時間)。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.36 (1H, br), 8.26 (1H, s), 7.96-7.82 (2H, m), 7.65 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.39 (1H, t), 7.32-7.19 (2H, m), 6.97 (1H, dd), 4.81-4.68 (1H, m), 1.29 (6H, d)。
実施例１２． １−（３−｛３−［（シクロペンチルメチル）（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１２ａ）３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチルメチル−２−フルオロ−ベンズアミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（１．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、シクロペンチルメチルアミン（０．７１２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固して粗生成物（１．４０ｇ、定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 300 (M + H) +, 1.41 (保持時間)。
１２ｂ）３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチルメチル−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Ｎ２下、０℃で、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチルメチル−２−フルオロ−ベンズアミド（０．２００ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＨ（０．０１９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、ＭｅＩ（０．１０４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、生成物（０．１２４ｇ、５９％）を得た。LC- MS m/z 314 (M + H) +, 1.47 (保持時間)。
１２ｃ）１−（３−｛３−［（シクロペンチルメチル）（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）中、３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチルメチル−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．１２３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．２６２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で３時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。石油中５〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムで精製し、生成物（０．０５６ｇ、４４％）を得た。LC- MS m/z 490 (M + H) +, 1.60 (保持時間), 塩基性法。
１２ｄ）１−（３−｛３−［（シクロペンチルメチル）（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中、１−（３−｛３−［（シクロペンチルメチル）（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０５６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．２８６ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を廃棄した後、この水溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０４３ｇ、８１％）を得た。LC-MS m/z 462 (M + H) +, 1.19 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.25 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.73-7.59 (4H, m), 7.44-7.35 (2H, m), 3.45 (1H, s), 3.13 (1H, d), 3.01 (1H, s), 2.88 (2H, s), 2.38-2.24 (1H, m), 2.24-2.12 (1H, m), 1.74-1.49 (4H, m), 1.49-1.22 (3H, m), 1.07-0.92 (1H, m), 0.92-0.79 (2H, m), 0.57 (2H, d)。
実施例１３． ５−［（シス）−３−アセトアミドシクロペンチル］−１−｛３−［２−フルオロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ化合物）
１３ａ）３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３−アミノシクロペンタンカルボン酸（４．００ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物をＮａＯＨ（１Ｍ水曜液、５７ｍＬ）で処理した後、Ｂｏｃ無水物（６．７６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、この混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。残渣を乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）に取り、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．８６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。ＭｇＣｌ２（２．１０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびメチルマロン酸カリウム（５．０５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の固体粉末混合物を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮した後、ＥｔＯＡｃと水とで分液した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固して生成物（５ｇ、定量的）を得、精製せずにそのまま次の工程で使用した。
１３ｂ）１−（３−ブロモ−フェニル）−５−（（シス）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（５．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ−ジメチルアセタール（２．３０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。残渣の一部（３．００ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に取り、３−ブロモフェニルヒドラジンＨＣｌ（１．９７ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（２．６４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した後、有機相をさらなる水、０．５Ｎ ＨＣｌ、水、次いでブラインで洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／石油１０〜４０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、シス生成物（２．７０ｇ、６６％）を得た。LC- MS m/z 464 (M + H) +, 1.55 (保持時間), 塩基性法。少量（１００ｍｇ）のトランス異性体も単離された。
１３ｃ）５−（（シス）−３−アミノ−シクロペンチル）−１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−フェニル）−５−（（シス）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．７０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、６．３４ｍＬ）で処理した。１６時間後、この混合物をＤＣＭおよび水で希釈した後、２Ｍ ＮａＯＨで塩基性ｐＨとした。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、生成物（２．１９ｇ、定量的）を得た。LC- MS m/z 364 (M + H) +, 1.26 (保持時間), 塩基性法。
１３ｄ）５−（（シス）−３−アセチルアミノ−シクロペンチル）−１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、５−（（シス）−３−アミノ−シクロペンチル）−１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．１９ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を無水酢酸（０．７３７ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、この混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、生成物（１．８０ｇ、７４％）を得た。LC- MS m/z 406 (M + H)+, 1.31 (保持時間), 塩基性法。
１３ｅ）５−［（シス）−３−アセトアミドシクロペンチル］−１−｛３−［２−フルオロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、２−フルオロ−３−イソプロポキシフェニルボロン酸（０．０８１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、５−（（シス）−３−アセチルアミノ−シクロペンチル）−１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１５３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３７７ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で３時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固して生成物を得、それ以上精製せずに使用した（０．１５１ｇ、８４％）。LC- MS m/z 480 (M + H) +, 1.47 (保持時間), 塩基性法。
１３ｆ）５−［（シス）−３−アセトアミドシクロペンチル］−１−｛３−［２−フルオロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ化合物）
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中、５−［（シス）−３−アセトアミドシクロペンチル］−１−｛３−［２−フルオロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１５１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．７６５ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（３回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０５５ｇ、３９％）を得た。LC-MS m/z 466 (M + H) +, 1.13 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.01 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.75-7.64 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.51-7.44 (1H, m), 7.27-7.18 (2H, m), 7.16-7.09 (1H, m), 4.72-4.62 (1H, m), 4.02-3.89 (1H, m), 3.28-3.18 (1H, m), 2.24-2.12 (1H, m), 2.09-1.97 (2H, m), 1.91-1.81 (2H, m), 1.79 (3H, s), 1.74-1.61 (1H, m), 1.32 (6H, d)。
実施例１４． １−（３−｛３−［（シクロペンチルメチル）（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１４ａ）３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−ベンズアミド
Ｎ２下、０℃で、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中、３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチルメチル−２−フルオロ−ベンズアミド（０．３００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＮａＨ（０．０２９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、ブロモメチルシクロプロパン（０．１４８４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、この反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した後、ＥｔＯＡｃ／石油５〜３０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより生成物（０．１９３ｇ、５４％）を得た。LC- MS m/z 354 (M + H) +, 1.59 (保持時間)。
１４ｂ）１−（３−｛３−［（シクロペンチルメチル）（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）中、３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−ベンズアミド（０．１１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．２６２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２０ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で３時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固して生成物を得、それ以上精製せずに使用した（０．２０４ｇ、定量的）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚでは質量イオンは観測されなかった、１．６８（保持時間）。
１４ｃ）１−（３−｛３−［（シクロペンチルメチル）（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、１−（３−｛３−［（シクロペンチルメチル）（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２０４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．９６３ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（３回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。残渣を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０５５ｇ、３９％）を得た。LC-MS m/z 502 (M + H) +, 1.24 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.97 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.72-7.61 (4H, m), 7.44-7.35 (2H, m), 3.72 (1H, br, m), 3.45 (1H, br, m), 3.20 (1H, br, m), 3.08 (1H, d), 2.41-2.28 (1H, m), 2.23-2.11 (1H, m), 1.77-1.51 (4H, m), 1.45-1.22 (3H, m), 1.16-0.94 (1H, m), 0.94-0.79 (3H, m), 0.62-0.54 (2H, m), 0.51 (1H, d), 0.48-0.38 (1H, m), 0.32 (1H, d), 0.03 (1H, s)。
実施例１５． １−（３−｛２−クロロ−３−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）カルバモイル］フェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１５ａ）３−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−クロロ−安息香酸（０．５００ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８０７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピルメチルプロピルアミン（０．４０２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈した。有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固して粗生成物（１．２１ｇ、定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 330 (M + H) +, 1.49 (保持時間)。
１５ｂ）１−（３−｛２−クロロ−３−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）カルバモイル］フェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、３−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド（０．１８１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１５０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３９２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ／石油０〜５０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．１１７ｇ、５９％）を得た。LC- MS m/z 506 (M + H) +, 1.61 (保持時間)。
１５ｃ）１−（３−｛２−クロロ−３−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）カルバモイル］フェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、１−（３−｛２−クロロ−３−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）カルバモイル］フェニル｝フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（３ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（９８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）で処理し た。４０時間後、この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０７０ｇ、６３％）を得た。LC-MS m/z 478 (M + H) +, 1.17 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): [回転異性体の存在] 12.15 (1H, br s), 7.96 (1H, d), 7.69-7.61 (3H, m), 7.59-7.47 (3H, m), 7.43-7.35 (1H, m), 3.70-3.35 (2H, m), 3.26-2.92 (2H, m), 2.18-2.08 (1H, m), 1.72-1.42 (2H, m), 1.09 (1H, d), 0.97-0.81 (4H, m), 0.71 (1H, t), 0.62-0.25 (5H, m), 0.19-0.04 (1H, m)。
実施例１６． ５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）カルバモイル］−２−メチルフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１６ａ）３−ブロモ−２−メチル−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−メチル−安息香酸（０．２５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４４０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピルメチルプロピルアミン（０．１３１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固して粗生成物（０．５８ｇ、定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 310 (M + H) +, 1.50 (保持時間)。
１６ｂ）５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）カルバモイル］−２−メチルフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、３−ブロモ−２−メチル−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド（０．１７０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１５０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３９２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ／石油０〜５０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．１０７ｇ、５７％）を得た。LC- MS m/z 486 (M + H) +, 1.60 (保持時間)。
１６ｃ）５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）カルバモイル］−２−メチルフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）カルバモイル］−２−メチルフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（２ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（９２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）で処理した。４０時間後、この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０６０ｇ、６０％）を得た。LC-MS m/z 458(M + H)+, 1.18 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): [回転異性体の存在] 12.20 (1H, br s), 7.95 (1H, d), 7.67-7.58 (2H, m), 7.56 (1H, d), 7.49-7.42 (1H, m), 7.38-7.26 (2H, m), 7.23-7.15 (1H, m), 3.67-3.56 (1H, m), 3.47-3.38 (0.4H, m), 3.28-2.98 (2H, m), 2.91 (0.4H, dd), 2.13 (4H, d), 1.66 (1H, dd), 1.56-1.39 (1H, m), 1.20-1.05 (1H, m), 0.97-0.78 (4H, m), 0.69 (1H, t), 0.62-0.25 (4H, m), 0.11--0.05 (1H, m)。
実施例１７． ５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１７ａ）（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（０．５００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８６８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、２−プロピルピペリジン（０．３１９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７９ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固して粗生成物（１．３３ｇ、定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 328 (M + H) +, 1.52 (保持時間)。
１７ｂ）５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．１８０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１５０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３９２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）撹拌混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ／石油０〜５０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．１２７ｇ、６５％）を得た。LC- MS m/z 504 (M + H) +, 1.63 (保持時間)。
１７ｃ）５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（２ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１０６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）で処理した。４０時間後、この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０７０ｇ、５９％）を得た。LC-MS m/z 476 (M + H) +, 1.17 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):[回転異性体の存在] 12.31 (1H, br s), 7.97 (1H, s), 7.82-7.72 (1H, m), 7.72-7.60 (4H, m), 7.47-7.28 (2H, m), 4.78 (0.6H, br s), 4.44 (0.4H, br s), 3.62-3.52 (0.4H, m), 3.28-3.21 (0.7H, m), 3.20-3.06 (0.6H, m), 2.79 (0.4H, t), 2.19-2.09 (1H, m), 1.87-1.18 (10H, m), 1.01-0.81 (4H, m), 0.79-0.65 (1H, m), 0.58 (2H, d)。
実施例１８． ５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１８ａ）（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（０．５００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８６８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルピペリジン（０．４０２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８８５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固を粗生成物（１．８９ｇ、定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 354 (M + H) +, 1.41 (保持時間)。
１８ｂ）５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）中、（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．２２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３１４ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で３時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固して生成物を得、それ以上精製せずに使用した（０．２０４ｇ、定量的）。LC- MS m/z 530 (M + H) +, 1.56 (保持時間)。
１８ｃ）５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２３１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１．０９ｍＬ）で処理した。１８時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。残渣を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０２７ｇ、１２％）を得た。LC-MS m/z 502 (M + H) +, 1.15 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.36-12.21 (1H, m), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.69 (4H, s), 7.57-7.37 (2H, m), 4.54 (0.5H, d), 4.44-4.23 (0.5H, m), 3.64-3.54 (0.5H, m), 3.43 (0.5H, d), 3.27-3.00 (2H, m), 2.20-2.08 (1H, m), 1.99 (1H, s), 1.87-1.74 (1H, m), 1.74-1.53 (2H, m), 1.53-1.39 (1H, m), 0.87 (2H, d), 0.61-0.51 (2H, m)。アミド周囲のピークは回転異性体のものである。
実施例１９． １−［３−（３−｛４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボニル｝−２−フルオロフェニル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１９ａ）（４−アザ−スピロ［２．５］オクト−４−イル）−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メタノン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（０．２５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４４０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、４−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（０．１７１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固して粗生成物（０．８２８ｇ、定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 312 (M + H) +, 1.42 (保持時間)。
１９ｂ）１−［３−（３−｛４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボニル｝−２−フルオロフェニル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、（４−アザ−スピロ［２．５］オクト−４−イル）−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メタノン（０．１４３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３９２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、シリカクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／石油０〜６０％で溶出するにより精製し、生成物（０．０９４ｇ、６０％）を得た。LC- MS m/z 488 (M + H) +, 1.54 (保持時間)。
１９ｃ）１−［３−（３−｛４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボニル｝−２−フルオロフェニル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、１−［３−（３−｛４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボニル｝−２−フルオロフェニル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０９４ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を水（２ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（６１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）で処理した。４０時間後、この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０６０ｇ、６８％）を得た。LC-MS m/z 460 (M + H) +, 1.13 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): [回転異性体の存在] 12.18 (1H, br s), 7.97 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.70-7.62 (4H, m), 7.46-7.34 (2H, m), 3.70 (1H, br s), 2.18-2.09 (1H, m), 1.82-1.59 (4H, m), 1.59-1.38 (3H, m), 0.99-0.72 (4H, m), 0.62-0.43 (4H, m)。
実施例２０． ５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２０ａ）（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（０．２５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４４０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０９９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固して粗生成物（０．６４４ｇ、定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 286 (M + H) +, 1.34 (保持時間)。
２０ｂ）５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（０．１３０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３９２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ／石油０〜６０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．０８０ｇ、５４％）を得た。LC- MS m/z 462 (M + H) +, 1.51 (保持時間)。
２０ｃ）５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０８０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（２ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（７４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）で処理した。６０時間後、 この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０５７ｇ、７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.13 (1H, br s), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.71-7.63 (4H, m), 7.45-7.36 (2H, m), 3.63 (2H, br s), 3.24 (2H, t), 2.19-2.10 (1H, m), 1.67-1.51 (4H, m), 1.46 (2H, s), 0.92-0.83 (2H, m), 0.61-0.53 (2H, m)。
実施例２１． ５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボニル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２１ａ）（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（０．２５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４４０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、シス−２，６−ジメチルピペリジン（０．１３１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固して粗生成物（０．７２２ｇ、定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 314 (M + H) +, 1.45 (保持時間)。
２１ｂ）５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボニル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．１４３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３９２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ／石油０〜６０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．０６１ｇ、３９％）を得た。LC- MS m/z 490 (M + H) +, 1.56 (保持時間)。
２１ｃ）５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボニル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボニル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０６１ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を水（２ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（５２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）で処理した。６０時間後、この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０３２ｇ、５６％）を得た。LC-MS m/z 462 (M + H) +, 1.14 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): [回転異性体の存在] 12.28 (1H, br s), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.71-7.61 (4H, m), 7.47-7.34 (2H, m), 4.75 (1H, br s), 3.81 (1H, br s), 2.20-2.09 (1H, m), 1.83 (1H, br s), 1.71-1.43 (5H, m), 1.33-1.12 (6H, m), 0.93-0.82 (2H, m), 0.61-0.53 (2H, m)。
実施例２２． ５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２２ａ）３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をベンジルアルコール（１．４８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．２３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．１５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．７７ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、この混合物をＤＣＭで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固して生成物（３．９４ｇ、９３％）を得、それ以上精製せずに使用した。 LC-MS m/z 326 (M + H) +, 1.54 (保持時間)。
２２ｂ）１−（３’−ベンジルオキシカルボニル−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル（０．１４６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３４０ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ／石油０〜６０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．１１４ｇ、７２％）を得た。LC- MS m/z 472 (M + H) +, 1.61 (保持時間)。
２２ｃ）１−（３’−カルボキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中、１−（３’−ベンジルオキシカルボニル−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１１４ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃの振盪混合物を大気圧で１６時間水素化した。次に、この混合物を濾過し、真空下で濃縮乾固し、生成物（０．０７３ｇ、７９％）を得た。LC- MS m/z 381 (M + H) +, 1.08 (保持時間)。
２２ｄ）５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、１−（３’−カルボキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０３７ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０３７ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、２−メトキシメチルピペリジン（０．０１４ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を水で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固した後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜８０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０３８ｇ、７９％）を得た。LC-MS m/z 492 (M + H) +, 1.48 (保持時間)。
２２ｅ）５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０３８ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（０．５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理した。６０時間後、この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０３０ｇ、８２％）を得た。LC-MS m/z 478(M + H)+, 1.19(保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): [回転異性体の存在] 12.25 (1H, br s), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, br s), 7.71-7.61 (4H, m), 7.46-7.30 (2H, m), 4.92-4.84 (0.5H, m), 4.48-4.41 (0.5H, m), 3.80-3.47 (2H, m), 3.12 (2H, s), 2.18-2.10 (1H, m), 1.76 (1H, d), 1.53 (5H, s), 0.92-0.83 (2H, m), 0.61-0.53 (2H, m) [水ピーク下にOMeシグナル3H].
実施例２３． ５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２３ａ）３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ベンズアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（０．５００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８６８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロピルアミン（０．２９７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１９ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固し、粗生成物（１．５８ｇ、定量的）を、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 315 (M + H) +, 1.33 (保持時間)。
２３ｂ）３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ベンズアミド
Ｎ２下、０℃で、乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ベンズアミド（０．５００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＨ（０．０４６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、ブロモメチルシクロプロパン（０．６４５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間後、さらなるブロモメチルシクロプロパン（０．６４５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．０４６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２４時間後、さらなるブロモメチルシクロプロパン（０．６４５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２４時間後、この反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油０〜６０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．２１０ｇ、３７％）を得た。LC- MS m/z 368 (M + H) +, 1.46 (保持時間)。
２３ｃ）５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ベンズアミド（０．１２５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３４０ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ／石油０〜６０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．１２７ｇ、７１％）を得た。LC- MS m/z 530 (M + H) +, 1.55 (保持時間)。
２３ｄ）５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１２７ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（２ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（５８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間後、この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製し、生成物（０．０２４ｇ、１９％）を得た。LC-MS m/z 514 (M - H)-, 1.14 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): [回転異性体の存在] 12.24 (1H, br s), 7.87 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.64-7.55 (4H, m), 7.37-7.28 (2H, m), 3.75-3.68 (2H, m), 3.47-3.39 (1H, m), 3.02 (1H, d), 2.69-2.58 (1H, m), 2.56-2.45 (1H, m), 2.08-2.00 (1H, m), 1.04-0.71 (3H, m), 0.50-0.33 (4H, m), 0.27-0.06 (2H, m)。
実施例２４． ５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２４ａ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、１−（３’−カルボキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０３７ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０３７ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ジメチルピロリジン（０．０１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を水で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固した後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜６０％で溶出するシリカ精製により、生成物（０．０３８ｇ、７９％）を得た。LC-MS m/z 462 (M + H) +, 1.47 (保持時間)。
２４ｂ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０３４ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（０．５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。３６時間後、この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０２６ｇ、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.24 (1H, br s), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.71-7.62 (4H, m), 7.47-7.35 (2H, m), 4.31-4.09 (1H, m), 3.92-3.65 (1H, m), 2.18-2.09 (2H, m), 1.99-1.92 (1H, m), 1.78-1.52 (2H, m), 1.34 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.91-0.81 (2H, m), 0.61-0.53 (2H, m)。
実施例２５． １−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２５ａ）［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（０．５００ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．７２５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、２−プロピルピペリジン（０．２４２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固した後、ＥｔＯＡｃ／石油０〜３０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより生成物（０．５１ｇ、７５％）を得た。LC-MS m/z 358 (M + H) +, 1.59 (保持時間)。
２５ｂ）１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１７０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．１２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３５１ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ／石油０〜６０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．１２７ｇ、７１％）を得た。LC- MS m/z 530 (M + H) +, 1.55 (保持時間)。
２５ｃ）１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２７ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（２ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（５９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）で処理した。６０時間後、この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０３４ｇ、２８％）を得た。LC-MS m/z 486 (M + H)+, 1.20 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): [回転異性体の存在] 13.34 (1H, br s), 8.27 (1H, s), 7.98-7.88 (2H, m), 7.81 (1H, d), 7.73-7.61 (2H, m), 7.61-7.52 (2H, m), 7.36 (1H, d), 4.92-4.16 (1H, m), 3.85-3.36 (1H, m), 3.21-2.74 (1H, m), 1.85-1.26 (10H, m), 1.01-0.54 (3H, m)。
実施例２６． ５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（２−プロピルピロリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２６ａ）５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（２−プロピルピロリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−（３’−カルボキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１１３ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１４ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、２−プロピルピロリジン（０．０３４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９９ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を水で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固した後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜６０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０５２ｇ、３７％）を得た。LC-MS m/z 476 (M + H) +, 1.54 (保持時間)。
２６ｂ）５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（２−プロピルピロリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（２−プロピルピロリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０５２ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（１ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（２６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理した。３６時間後、この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０４１ｇ、８２％）を得た。LC-MS m/z 462 (M + H)+, 1.16 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.29 (1H, br s), 7.97 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.72-7.62 (4H, m), 7.50-7.35 (2H, m), 4.16-4.08 (0.7H, m), 3.71-3.54 (0.6H, m), 3.50-3.41 (0.3H, m), 3.29-3.14 (1.3H, m), 2.20-2.09 (1H, m), 2.05-1.92 (1H, m), 1.91-1.61 (3.5H, m), 1.47-1.26 (2.5H, m), 1.16-1.04 (1H, m), 0.93 (2H, t), 0.90-0.81 (2H, m), 0.61-0.54 (2H, m), 0.54-0.48 (1H, m)。
実施例２７． ５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（３−プロピルモルホリン−４−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２７ａ）５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（３−プロピルモルホリン−４−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、１−（３’−カルボキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−プロピルモルホリン（０．０１７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を水で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固した後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜８０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０５５ｇ、８５％）を得た。LC-MS m/z 492 (M + H) +, 1.48 (保持時間)。
２７ｂ）５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（３−プロピルモルホリン−４−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（３−プロピルモルホリン−４−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０５５ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（１ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（２７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）で処理した。３６時間後、この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０４２ｇ、７９％）を得た。LC-MS m/z 478 (M + H)+, 1.08 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): [回転異性体の存在] 12.32 (1H, br s), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, br s), 7.68 (4H, s), 7.52-7.33 (2H, m), 4.51 (1H, br s), 4.25 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 3.82-3.62 (2H, m), 3.62-3.35 (2H, m), 3.21-3.05 (1H, m), 2.20-2.09 (1H, m), 1.90-1.26 (4H, m), 1.15-1.04 (1H, m), 0.99-0.81 (4H, m), 0.70 (1H, br s), 0.57 (2H, d)。
実施例２８． ５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［２−（２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２８ａ）５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［２−（２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、１−（３’−カルボキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−イソブチルピペリジン（０．０２７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を水で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させた。濃縮乾固した後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜４０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０５２ｇ、７９％）を得た。LC-MS m/z 504 (M + H) +, 1.63 (保持時間), 塩基性法。
２８ｂ）５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［２−（２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［２−（２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０５２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．２４６ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０３８ｇ、７９％）を得た。LC-MS m/z 490 (M + H) +, 1.21 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.32 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.71-7.59 (4H, m), 7.49-7.34 (2H, m), 4.87 (0.5H, m), 4.44 (0.5H, m), 3.68-3.57 (0.5H, m), 3.23 (0.5H, m), 3.15 (0.5H, m), 2.87-2.77 (0.5H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 1.73-1.46 (7H, m), 1.39-1.25 (2H, m), 0.99-0.85 (6H, m), 0.65-0.56 (4H, m)。
実施例２９． ５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（４−メチルアゼパン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２９ａ）５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（４−メチルアゼパン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、１−（３’−カルボキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０４３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−メチルアゼパン（０．０１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０〜６０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０４３ｇ、８０％）を得た。LC-MS m/z 476 (M + H) +, 1.54 (保持時間)。
２９ｂ）５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（４−メチルアゼパン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（４−メチルアゼパン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０４３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．２２６ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０２８ｇ、６７％）を得た。LC-MS m/z 462 (M + H) +, 1.14 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.29 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.67 (4H, m), 7.44-7.35 (2H, m), 3.88-3.79 (0.5H, m), 3.69 (0.5H, m), 3.52 (0.5H, m), 3.43-3.33 (1.5H, m), 3.28-3.17 (1H, m), 2.20-2.08 (1H, m), 1.90-1.76 (1H, m), 1.76-1.46 (4H, m), 1.31-1.12 (2H, m), 0.94 (1.5H, d), 0.91-0.78 (3.5H, m), 0.63-0.51 (2H, m)。アゼパンピークは回転異性体のものである。
実施例３０． ５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２，５−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３０ａ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２，５−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、１−（３’−カルボキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２，５−ジメチルピペリジン（０．０１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜６０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０６０ｇ、９６％）を得た。LC-MS m/z 476 (M + H) +, 1.56 (保持時間)。
３０ｂ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２，５−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２，５−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０６０ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（１ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。６０時間後、この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０３６ｇ、６２％）を得た。LC-MS m/z 462 (M + H)+, 1.13 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): [回転異性体の存在] 12.27 (1H, br s), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, br s), 7.73-7.60 (4H, m), 7.45-7.30 (2H, m), 4.86 (0.4H, br s), 4.40-4.14 (0.5H, m), 3.85-3.65 (0.5H, m), 3.51-3.34 (0.3H, m), 3.20-2.96 (1H, m), 2.19-2.09 (1H, m), 1.91-1.76 (2H, m), 1.66-1.08 (6H, m), 1.08-0.71 (5H, m), 0.57 (2H, d)。
実施例３１． ５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（デカヒドロキノリン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３１ａ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（デカヒドロキノリン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、１−（３’−カルボキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、デカヒドロキノリン（０．０１８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜６０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０６１ｇ、９３％）を得た。LC-MS m/z 502 (M + H) +, 1.60 (保持時間)。
３１ｂ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（デカヒドロキノリン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（デカヒドロキノリン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０６１ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（１ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）で処理した。４８時間後、この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０３３ｇ、５６％）を得た。LC-MS m/z 488 (M + H)+, 1.21 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): [回転異性体の存在] 12.28 (1H, br s), 7.97 (1H, s), 7.78 (1H, br s), 7.71-7.61 (4H, m), 7.45-7.31 (2H, m), 4.61 (0.4H, d), 4.43 (0.3H, d), 3.51-3.33 (1H, m), 3.30-2.74 (2H, m), 2.20-2.06 (1H, m), 1.90-1.22 (12H, m), 0.91-0.82 (2H, m), 0.62-0.53 (2H, m)。
実施例３２． ５−シクロプロピル−１−［３−（２−フルオロ−３−｛３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル｝フェニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３２ａ）５−シクロプロピル−１−［３−（２−フルオロ−３−｛３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル｝フェニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、１−（３’−カルボキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０４３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（０．０１９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５９ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０〜１００％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０５５ｇ、定量的）を得た。LC-MS m/z 476 (M + H) +, 1.54 (保持時間), 塩基性法。
３２ｂ）５−シクロプロピル−１−［３−（２−フルオロ−３−｛３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル｝フェニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−［３−（２−フルオロ−３−｛３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル｝フェニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０５５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．２８９ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層をさらに水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０３５ｇ、６３％）を得た。LC-MS m/z 462 (M + H) +, 1.02 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.25 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.74-7.61 (4H, m), 7.56-7.47 (1H, m), 7.41 (1H, t), 4.59 (1H, s), 3.77 (1H, s), 3.66 (2H, m), 3.52 (2H, m), 2.20-2.09 (1H, m), 1.97-1.82 (4H, m), 0.93-0.80 (2H, m), 0.62-0.53 (2H, m)。
実施例３３． １−｛３−［３−（２−シクロペンチルピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３３ａ）２−シクロペンチル−ピリジン
窒素下、乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−ブロモピリジン（１．０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）およびシクロペンチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１９ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間加熱還流した。この反応混合物を濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とで分液した。有機層を水、ブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜２５％で溶出するシリカ精製により生成物（０．９３ｇ、９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳでは質量イオンは観測されなかった、１．３０（保持時間）、塩基性法。
３３ｂ）２−シクロペンチル−ピペリジン
エタノール（１００ｍＬ）中、２−シクロペンチルピリジン（０．９３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１．７４ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（１５０ｍｇ）を加え、この混合物を水素雰囲気下で４時間振盪した。触媒を濾去した後、溶液を濃縮乾固し、生成物（７７５ｍｇ、６５％）をＨＣｌ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.34-8.16 (2H, m), 3.17 (1H, d), 2.93-2.68 (2H, m), 2.11-1.91 (1H, m), 1.85-1.17 (14H, m)。
３３ｃ）１−｛３−［３−（２−シクロペンチルピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、１−（３’−カルボキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルピペリジン（０．０３０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０〜６０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０４９ｇ、７２％）を得た。LC-MS m/z 516 (M + H) +, 1.65 (保持時間), 塩基性法。
３３ｄ）１−｛３−［３−（２−シクロペンチルピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）中、１−｛３−［３−（２−シクロペンチルピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０４９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．２３８ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層をさらに水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０２８ｇ、５９％）を得た。LC-MS m/z 502 (M + H) +, 1.25 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.27 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.72-7.60 (4H, m), 7.48-7.24 (2H, m), 4.54-4.42 (1H, m), 3.27-3.07 (1.7H, m), 2.83 (0.3H, t), 2.20-2.08 (1H, m), 1.82-1.38 (11H, m), 1.38-1.13 (3H, m), 1.06-0.91 (1H, m), 0.87 (2H, d), 0.58 (2H, s)。アミドに近接したピークは回転異性体のものである。
実施例３４． １−［３−（３−｛９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボニル｝−２−フルオロフェニル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３４ａ）１−［３−（３−｛９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボニル｝−２−フルオロフェニル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、１−（３’−カルボキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（０．０２１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液，次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜６０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０６２ｇ、９７％）を得た。LC-MS m/z 488 (M + H) +, 1.53 (保持時間)。
３４ｂ）１−［３−（３−｛９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボニル｝−２−フルオロフェニル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、１−［３−（３−｛９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボニル｝−２−フルオロフェニル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０６２ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（１ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）で処理した。６０時間後、この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０４４ｇ、７３％）を得た。LC-MS m/z 474 (M + H)+, 1.16 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): [回転異性体の存在] 12.26 (1H, br s), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.71-7.63 (4H, m), 7.46-7.36 (2H, m), 4.73 (1H, s), 3.60 (1H, s), 2.18-2.00 (3H, m), 1.90-1.53 (10H, m), 0.91-0.83 (2H, m), 0.61-0.54 (2H, m)。
実施例３５． １−［３−（３−｛７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボニル｝−２−フルオロフェニル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３５ａ）１−［３−（３−｛７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボニル｝−２−フルオロフェニル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、１−（３’−カルボキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、７−アザスピロ［４．５］デカン（０．０１８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜６０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０６０ｇ、９１％）を得た。LC-MS m/z 502 (M + H) +, 1.60 (保持時間)。
３５ｂ）１−［３−（３−｛７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボニル｝−２−フルオロフェニル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、１−［３−（３−｛９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボニル｝−２−フルオロフェニル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０６０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（１ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（２９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）で処理した。６０時間後、この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０４４ｇ、７３％）を得た。LC-MS m/z 488 (M + H)+, 1.21 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): [回転異性体の存在] 12.29 (1H, br s), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.72-7.63 (4H, m), 7.43-7.36 (2H, m), 3.59 (1H, d), 3.27-3.12 (1H, m), 3.01 (1H, s), 2.19-2.09 (1H, m), 1.70-1.41 (9H, m), 1.41-1.13 (4H, m), 0.92-0.82 (2H, m), 0.61-0.53 (2H, m)。
実施例３６． ５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３６ａ）１−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
アセト酢酸エチル（６．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ−ジメチルアセタール（６．０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器内、１３０℃で１５分間撹拌した。冷却後、この撹拌混合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、３−ブロモフェニルヒドラジンＨＣｌ（１．１２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．６８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３時間加熱した。冷却後、この混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ／石油１０％で溶出するシリカにより精製し、生成物（１．５０ｇ、９７％）を得た。LC-MS m/z 309 (M + H) +, 1.47 (保持時間)。
３６ｂ）１−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．５０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、４．８５ｍＬ）で処理し、６０℃に加熱した。２時間後、この混合物をＤＣＭと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（３回）およびＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（２回）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して生成物（０．７９２ｇ、２５％）を得た。LC-MS m/z 279 (M + H) +, 0.86 (保持時間)。
３６ｃ）１−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
キノリン（０．５ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．３７２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を２４０℃で４時間加熱した。冷却後、この溶液をシリカカラムにロードし、ＥｔＯＡｃ／石油１５％で溶出させ、生成物（０．３６２ｇ、定量的）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.71-7.47 (3H, m), 7.47-7.34 (2H, m), 6.24 (1H, s), 2.38 (3H, s)。
３６ｄ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＥ（１１ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１４４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２．２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を８０℃で、Ｎ２下、１６時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ／石油３０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．０９０ｇ、４１％）を得た。LC- MS m/z 399 (M + H) +, 1.48 (保持時間)。
３６ｅ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０９０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）で処理し、６０℃に加熱した。１６時間後、この混合物をＤＣＭと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した（４回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製し、生成物（０．０２２ｇ、２５％）を得た。LC-MS m/z 385 (M + H) +, 1.07 (保持時間)。
実施例３７． ５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［（２Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３７ａ）（Ｒ）−２−プロピル−ピペリジン
乾燥ＭｅＯＨ（９．５ｍＬ）中、ラセミ２−ｎ−プロピルピペリジン（３．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で冷却しながら（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（３．５９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）で処理した。次に、乾燥エーテル（２１ｍＬ）を加え、このフラスコを冷蔵庫で６日放置した。固体を濾別し、冷エーテルですすいだ。次に、この固体を乾燥ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）に再溶解させた後、乾燥エーテル（１３ｍＬ）を加えた。冷蔵庫で一晩放置した後、固体を濾別し、再び冷エーテルで洗浄し、１．６７ｇの塩を得た。この塩を水（１４ｍＬ）に溶かした後、塩基性となるまで固体ＫＯＨを加えた。この混合物をＥｔ２Ｏで抽出し（３回）た後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌ（２Ｍ、３ｍＬ）を加え、濃縮し、生成物（０．９６５ｇ、２５％）をＨＣｌ塩とした。
３７ｂ）（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（（Ｒ）−２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（０．０９０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−プロピル−ピペリジン塩酸塩（０．０６７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７９ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油５〜３０％勾配）により精製し、生成物（０．１１５ｇ、６４％）を得た。キラルＨＰＬＣ 室温 ６．６１分。
３７ｃ）５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［（２Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）中、（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（（Ｒ）−２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．１０３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３１４ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油２０〜７０％勾配）により精製し、生成物（０．１３３ｇ、８４％）を得た。LC-MS m/z 504 (M + H) +, 1.64 (保持時間)。
３７ｄ）５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［（２Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［（２Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１３３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．６６ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層をさらに水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０７４ｇ、５９％）を得た。LC-MS m/z 476 (M + H) +, 1.18 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.30 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.82-7.72 (1H, m), 7.72-7.58 (4H, m), 7.48-7.26 (2H, m), 4.78 (0.6H, brs), 4.44 (0.4H, m), 3.56 (0.5H, s), 3.26-3.03 (1H, m), 2.79 (0.5H, t), 2.19-2.08 (1H, m), 1.88-1.39 (7H, m), 1.38-1.14 (3H, m), 1.02-0.81 (4H, m), 0.81-0.62 (1H, m), 0.58 (2H, d)。
実施例３８． ５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３８ａ）２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピリジン
窒素下、乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−ブロモピリジン（１．０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロプロピル亜鉛ブロミド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１９ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をＮ２下で２時間加熱還流した（エーテルの損失を許容するために最初は還流冷却器をオンにしなかった）。この反応混合物を濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とで分液した。有機層を水、ブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３〜３０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．４９５ｇ、４５％）を得た。ＬＣ−ＭＳでは質量イオンは観測されなかった、１．２２（保持時間）、塩基性法。
３８ｂ）２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン
エタノール（４０ｍＬ）中、２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピリジン（０．４９５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、０．７８ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（６０ｍｇ）を加え、この混合物を水素雰囲気下で４時間振盪した。触媒を濾去した後、溶液を濃縮乾固し、生成物（４８０ｍｇ、７８％）をＨＣｌ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.39-8.72 (2H, m), 3.23 (1H, d), 3.06 (1H, s), 2.82 (1H, dd), 2.49-2.24 (2H, m), 2.01-1.82 (2H, m), 1.82-1.68 (3H, m), 1.68-1.50 (1H, m), 1.50-1.33 (2H, m)。
３８ｃ）（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（０．２００ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３４７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン（０．１９９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４７７ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を３時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固して生成物（０．３４０ｇ、９７％）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 382 (M + H) +, 1.50 (保持時間), 塩基性法。
３８ｄ）５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびトルエン（４．５ｍＬ）中、（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（０．２１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１７０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．４６２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油１０〜５０％勾配）により精製し、生成物（０．１４１ｇ、５６％）を得た。LC-MS m/z 544 (M + H) +, 1.56 (保持時間), 塩基性法。
３８ｅ）５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１４１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．６５ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０９３ｇ、６８％）を得た。LC-MS m/z 530(M + H)+, 1.18 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.26 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.83-7.72 (1H, m), 7.72-7.60 (4H, m), 7.50-7.36 (2H, m), 4.84 (0.7H, s), 4.46 (0.3H, s), 3.67 (0.3H, s), 3.31-3.23 (0.9H, m), 3.15 (0.8H, d), 2.30 (1H, d), 2.22-2.01 (3H, m), 1.83-1.44 (6H, m), 1.44-1.23 (1H, m), 0.87 (2H, s), 0.57 (2H, d)。アミドに近接したピークは回転異性体のものである。
実施例３９． ５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３９ａ）１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボン酸エチルエステル
アセト酢酸エチル（２．０１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ−ジメチルアセタール（２．０１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器内、１３０℃で１５分間撹拌した。冷却後、撹拌混合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、３−クロロ−２−フルオロフェニルヒドラジンＨＣｌ（０．３３０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３時間加熱した。冷却後、この混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ／石油１０％で溶出するシリカにより精製し、生成物（０．４６２ｇ、９７％）を得た。LC-MS m/z 283 (M + H) +, 1.44 (保持時間)。
３９ｂ）１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボン酸
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．４６２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、４ｍＬ）で処理し、６０℃に加熱した。９０分後、この混合物をＤＣＭと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、氷浴中で冷却した。生じた沈澱を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させ、生成物（０．４０３ｇ、９０％）を得た。LC-MS m/z 255 (M + H) +, 0.86 (保持時間)。
３９ｃ）１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
キノリン（０．５ｍＬ）中、１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．４０３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を２４０℃で３時間加熱した。冷却後、この溶液をシリカカラムにロードし、ＥｔＯＡｃ／石油２０％で溶出させた。合わせた生成物含有画分を１／３容量まで濃縮し、クエン酸水溶液（５％）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固し、生成物（０．０８６ｇ、２６％）を得た。LC-MS m/z 211 (M + H) +, 1.31 (保持時間)。
３９ｄ）５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Ｎ２下、ジオキサン（１ｍＬ）中、１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．８６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１４４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、水溶液Ｃｓ２ＣＯ３（０．１５６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１８ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔＢｕ）３の撹拌混合物をマイクロ波にて１２０℃で１時間加熱した。冷却後、この混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）で処理した。１６時間後、この混合物をＤＣＭと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：３混合物、４回）中に抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製し、生成物（０．００７ｇ、４％）を得た。LC-MS m/z 403 (M + H) +, 1.08 (保持時間)。
実施例４０． １−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−５−［２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
４０ａ）（Ｅ）−３−ピリジン−２−イル−アクリル酸メチルエステル
０℃、窒素下、ＴＨＦ（６２ｍＬ）中、６０％水素化ナトリウム（０．４８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ（３．９７ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。３０分後、５ｍＬのＴＨＦ中、ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１．００ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃でさらに１．５時間後、この反応混合物をジエチルエーテルと水とで分液した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。石油中ＥｔＯＡｃを用いるシリカクロマトグラフィーにより生成物（１．４６ｇ、９７％）を得た。LC-MS m/z 164 (M + H) +, 1.05 (保持時間) 塩基性法。
４０ｂ）２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
室温で、無水ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（０．４３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２．３７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を２０分かけて少量ずつゆっくり加えた。１時間後、透明な溶液が形成し、無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中、（Ｅ）−３−ピリジン−２−イル−アクリル酸メチルエステル（１．４６ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下した。３０分後、この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を氷水（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して生成物を得、それ以上精製せずに使用した（０．８１０ｇ、５１％）。LC-MS m/z 178 (M + H) +, 1.12 (保持時間) 塩基性法。
４０ｃ）２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２３ｍＬ）中、２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．８０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（２３ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（０．９６７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。４時間後、この反応物を水で希釈し、ｐＨをｐＨ４に調整した（５％クエン酸水溶液）。この混合物をＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３、３回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／石油で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．５０ｇ、６８％）を得た。LC-MS m/z 164 (M + H) +, 0.20 (保持時間) 塩基性法。
４０ｄ）３−オキソ−３−（２−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−プロピオン酸メチルエステル
アルゴン下、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中、２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（０．５０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１０−カルボニルジイミダゾール（０．５５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ加えた。１時間後、ＭｇＣｌ２（０．５８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）とマロン酸水素メチルカリウム（１．４４ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。７時間後、この混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで希釈した。次に、この混合物をＮａＨＳＯ４水溶液（１Ｍ）およびブラインで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して生成物を得、それ以上精製せずに使用した（０．８０ｇ、定量的）。LC-MS m/z 220 (M + H) +, 1.10 (保持時間), 塩基性法。
４０ｅ）１−（３−ブロモ−フェニル）−５−（２−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−オキソ−３−（２−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−プロピオン酸メチルエステル（０．８０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ−ジメチルアセタール（１．４５５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。残渣をトルエンで処理し、再び濃縮乾固した。残渣をＭｅＣＮ（１２ｍＬ）に取り、０℃で撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（１．５７ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）および少量ずつの３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（０．９０５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、クエン酸水溶液（５％）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／石油で溶出するシリカ精製により生成物（０．２９３ｇ、２０％）を得た。LC-MS m/z 398 (M + H) +, 1.44 (保持時間)。
４０ｆ）１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−５−［２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ジオキサン／水１：１（２ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−フェニル）−５−（２−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．０５９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．０５５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００６ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ（１Ｍ、３ｍＬ）で処理した。２４時間後、この混合物をクエン酸（５％水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ０〜１０％で溶出するシリカカラムにより精製し、生成物（０．０６６ｇ、８２％）を得た。LC-MS m/z 535(M + H)+, 1.14(保持時間)。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.20 (1H, d), 8.06 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.78-7.69 (2H, m), 7.64-7.47 (5H, m), 7.41-7.30 (2H, m), 7.20 (1H, dd), 4.53 (0.5H, s), 3.82 (0.5H, d), 3.57-3.47 (0.5H, m), 3.23 (1H, br s), 2.94 (0.5H, br s), 2.53-2.45 (1H, m), 2.06 (1H, s), 1.95-1.54 (9H, m), 1.51-1.42 (2H, m), 0.98 (4H, s)。
実施例４１． １−［３’−（２−プロピル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イル］−５−（２−ピリダジン−３−イル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
４１ａ）３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．９７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、２−プロピルピペリジン（０．５５０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油０〜３０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（１．１０ｇ、７９％）を得た。LC-MS m/z 275 (M - 82) +, 1.24 (保持時間)。
４１ｂ）（Ｅ）−３−ピリダジン−３−イル−アクリル酸メチルエステル
０℃、窒素下、ＴＨＦ（６２ｍＬ）中、６０％水素化ナトリウム（０．４８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ（３．９７ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。３０分後、５ｍＬのＴＨＦ中、ピリダジン−３−カルボキシアルデヒド（１．００ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃でさらに１．５時間後、この反応混合物をジエチルエーテルと水とで分液した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。石油中５％ジエチルエーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより生成物（０．８６ｇ、５７％）を得た。LC-MS m/z 165 (M + H) +, 0.60 (保持時間)。
４１ｃ）２−ピリダジン−３−イル−シクロプロパンカルボン酸
室温で、無水ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中、水素化ナトリウム（０．２５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２０分かけてトリメチルスルホキソニウムヨージド（１．３８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっくり加えた。１時間後、透明な溶液が形成し、無水ＤＭＳＯ（２９ｍＬ）中、（Ｅ）−３−ピリダジン−３−イル−アクリル酸メチルエステル（０．８６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下した。３０分後、この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を氷水（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した（０．１８ｇ）。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、３ｍＬ）中、エステル（０．１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（３ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（０．１２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。４時間後、この反応物を水で希釈し、ｐＨをｐＨ４に調整した（５％クエン酸水溶液）。この混合物をＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３、３回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／石油で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（７７ｍｇ、３２％）を得た。LC-MS m/z 165 (M + H) +, 0.15 (保持時間)。
４１ｄ）３−オキソ−３−（２−ピリダジン−３−イル−シクロプロピル）−プロピオン酸メチルエステル
アルゴン下、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中、２−ピリダジン−３−イル−シクロプロパンカルボン酸（７７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＭｇＣｌ２（８９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とマロン酸水素メチルカリウム（２２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。１４時間後、この混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで希釈した。次に、この混合物をＮａＨＳＯ４水溶液（１Ｍ）およびブラインで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して生成物を得、それ以上精製せずに使用した（１００ｍｇ、９７％）。LC-MS m/z 221 (M + H) +, 0.55 (保持時間)。
４１ｅ）１−（３−ブロモ−フェニル）−５−（２−ピリダジン−３−イル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−オキソ−３−（２−ピリダジン−３−イル−シクロプロピル）−プロピオン酸メチルエステル（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ−ジメチルアセタール（０．１８１ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。残渣をトルエンで処理し、再び濃縮乾固した。残渣をＭｅＣＮに取り、０℃で撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（２．１７ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）および少量ずつの３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（０．１２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、クエン酸水溶液（５％）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／石油で溶出するシリカ精製により、生成物（０．２９３ｇ、２０％）を得た。LC-MS m/z 399 (M + H) +, 1.27 (保持時間)。
４１ｆ）１−［３’−（２−プロピル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イル］−５−（２−ピリダジン−３−イル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ジオキサン／水１：１（１ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−フェニル）−５−（２−ピリダジン−３−イル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．０５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３，ｇ、０．００ ３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ（１Ｍ、３ｍＬ）で処理した。２４時間後、この混合物をクエン酸（５％水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（３回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ０〜１０％で溶出するシリカカラムにより精製し、生成物（１９ｍｇ、５１％）を得た。LC-MS m/z 536(M + H)+, 1.13 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): [回転異性体の存在] 8.84 (1H, d), 8.07 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.74-7.71 (1H, m), 7.63-7.49 (5H, m), 7.43-7.35 (2H, m), 7.23 (1H, dd), 4.61-4.47 (0.5H, m), 3.90-3.74 (0.5H, m), 3.58-3.53 (0.5H, m), 3.05-2.92 (0.5H, m), 2.92-2.85 (1H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 1.94-1.39 (11H, m), 1.24-0.93 (3H, m), 0.81 (1H, br s)
実施例４２． ５−［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル］−１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
４２ａ）（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アクリル酸ベンジルエステル
トルエン（１４ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（０．６３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）および酢酸ベンジル（トリフェニルホスホランイリデン）（２．６９ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。次に、この混合物を真空下で濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．７６４ｇ、５５％）を得た。LC-MS m/z 244 (M + H) +, 1.25 (保持時間)。
４２ｂ）２−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル
室温で、無水ＤＭＳＯ（２１ｍＬ）中、水素化ナトリウム（０．１５１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．８３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を２０分かけて少量ずつゆっくり加えた。１時間後、透明な溶液が形成し、無水ＤＭＳＯ（１７ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アクリル酸ベンジルエステル（０．７６４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下した。３０分後、この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を氷水（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して生成物を得、それ以上精製せずに使用した（０．６０ｇ、６２％）。LC-MS m/z 258 (M + H) +, 1.24 (保持時間)。
４２ｃ）２−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１２ｍＬ）中、２−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（０．６０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（１２ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（０．４９９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。２４時間後、この反応物を水で希釈し、ｐＨをｐＨ４に調整した（５％クエン酸水溶液）。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、生成物（０．１０ｇ、２６％）を得た。1H-NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.75 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.51 (ddd, 1H), 1.95 (ddd, 1H), 1.52 (ddd, 1H), 1.42 (ddd, 1H)。
４２ｄ）３−［２−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−シクロプロピル］−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
アルゴン下、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中、２−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（０．１００ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１０−カルボニルジイミダゾール（０．１０９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ加えた。１時間後、ＭｇＣｌ２（０．１１６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）とマロン酸水素メチルカリウム（０．２８５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。２４時間後、この混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで希釈した。次に、この混合物をＮａＨＳＯ４水溶液（１Ｍ）およびブラインで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して生成物を得、それ以上精製せずに使用した（０．１８７ｇ、定量的）。LC-MS m/z 224 (M + H) +, 0.68 (保持時間)。
４２ｅ）１−（３−ブロモ−フェニル）−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−［２−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−シクロプロピル］−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（０．１８７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ−ジメチルアセタール（０．２０ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。残渣をトルエンで処理し、再び濃縮乾固した。残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に取り、０℃で撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（０．２１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）および少量ずつの３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（０．１２３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、クエン酸水溶液（５％）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して生成物（０．２００ｇ、５０％）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 402 (M + H) +, 1.26 (保持時間)。
４２ｆ）５−［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル］−１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ジオキサン／水１：１（２ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−フェニル）−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．２００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．０９８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．０２９ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１０ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ（１Ｍ、３ｍＬ）で処理した。２４時間後、この混合物をクエン酸（５％水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（３回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製し、生成物（０．０４２ｇ、３１％）を得た。LC-MS m/z 539 (M + H)+, 1.15 (保持時間)。1H-NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.08 (1H, s), 7.81-7.76 (2H, m), 7.67-7.54 (5H, m), 7.45 (1H, s), 7.40 (1H, d), 4.60-4.43 (0.5H, m), 3.90 (3H, s), 3.89-3.81 (0.5H, m), 3.62-3.51 (0.5H, m), 3.24 (1H, s), 2.96 (0.5H, s), 2.61-2.54 (1H, m), 2.23-2.16 (1H, m), 1.93-1.52 (11H, m), 1.43-1.34 (2H, m), 1.04 (1H, s), 0.81 (1H, d)。
実施例４３． ５−シクロプロピル−１−［３−（２−フルオロ−３−｛２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン−８−カルボニル｝フェニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
４３ａ）５−シクロプロピル−１−［３−（２−フルオロ−３−｛２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン−８−カルボニル｝フェニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、１−（３’−カルボキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン（０．０３２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０〜７０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０９２ｇ、定量的）を得た。LC-MS m/z 518 (M + H) +, 1.45 (保持時間), 塩基性法。
４３ｂ）５−シクロプロピル−１−［３−（２−フルオロ−３−｛２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン−８−カルボニル｝フェニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−［３−（２−フルオロ−３−｛２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン−８−カルボニル｝フェニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０９２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．４４４ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０７１ｇ、８０％）を得た。LC-MS m/z 504(M + H)+, 1.08 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.46-12.14 (1H, m), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.73-7.60 (4H, m), 7.46-7.35 (2H, m), 3.84-3.59 (1H, m), 3.59-3.38 (3H, m), 3.30-3.02 (4H, m), 2.20-2.08 (1H, m), 1.77-1.61 (1H, m), 1.61-1.40 (4H, m), 1.40-1.15 (3H, m), 0.94-0.80 (2H, m), 0.63-0.52 (2H, m)。
実施例４４． ５−シクロプロピル−１−［３−（２−フルオロ−３−｛６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−カルボニル｝フェニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
４４ａ）（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（６−オキサ−９−アザ−スピロ［４．５］デク−９−イル）−メタノン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（０．２００ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３４７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、６−オキサ−９−アザ−スピロ［４．５］デカン（０．１２９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１８ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を３時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固して生成物（０．３８０ｇ、定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 342 (M + H) +, 1.36 (保持時間)。
４４ｂ）５−シクロプロピル−１−［３−（２−フルオロ−３−｛６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−カルボニル｝フェニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）中、（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（６−オキサ−９−アザ−スピロ［４．５］デク−９−イル）−メタノン（０．２０９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１５０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．４０７ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油５〜８０％勾配）により精製し、生成物（０．１４４ｇ、７０％）を得た。LC-MS m/z 504 (M + H) +, 1.50 (保持時間)。
４４ｃ）５−シクロプロピル−１−［３−（２−フルオロ−３−｛６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−カルボニル｝フェニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−［３−（２−フルオロ−３−｛６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−カルボニル｝フェニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１４４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．７１５ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層をさらに水で抽出した。合わせた水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０９７ｇ、６９％）を得た。LC-MS m/z 490 (M + H) +, 1.12 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.28 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.74-7.62 (4H, m), 7.49-7.37 (2H, m), 3.77-3.59 (2H, m), 3.59-3.43 (2H, m), 3.28 (1H, s), 3.23-3.15 (1H, m), 2.20-2.09 (1H, m), 1.78-1.53 (6H, m), 1.46 (1H, s), 1.38-1.23 (1H, m), 0.92-0.81 (2H, m), 0.62-0.52 (2H, m)。
実施例４５． ５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−プロピルモルホリン−４−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
４５ａ）（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ペンタン−１−オール
氷浴中で冷却した水（５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−アミノ−ペンタノール（０．４６５ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分かけて（Ｓ）−２−メチルオキシラン（０．２８８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を室温まで温め、１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固して生成物（０．７３ｇ、１００％）を得、そのまま次の反応で使用した。
４５ｂ）Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ペンタン−１−オール（０．７３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、塩化トルエンスルホニル（１．７２６ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をさらなるＤＣＭ（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）とで分液した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。石油エーテル中１５〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーにより生成物（０．４２３ｇ、３０％）を得た。LC-MS m/z 316 (M + H)+, 1.27 (保持時間), 塩基性法。
４５ｃ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−プロピル−４−（トルエン−４−スルホニル）−モルホリン
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．４２３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびトシルイミダゾール（０．２９８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で撹拌した。０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．１３４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で６０時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した後、有機相を水およびブラインで洗浄し、その後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。０〜４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより生成物（０．３４９ｍｇ、８８％）を得た。
４５ｄ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−プロピルモルホリン
マグネシウム切削屑（０．３１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で１８時間撹拌して表面を活性化した。乾燥ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、次いで乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−プロピル−４−（トルエン−４−スルホニル）−モルホリン（０．３４９ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を小バッチで加えた。反応の初期徴候がなかったので、このフラスコを室温の水浴中に２時間放置した。透明な溶液が灰色になり、この反応物を１８時間撹拌放置した。この混合物を水溶液ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃとで分液した後、水相をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、生成物（０．１７５ｇ、定量的）を得た。
４５ｅ）５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−プロピルモルホリン−４−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、１−（３’−カルボキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−プロピルモルホリン（０．０２８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／石油１５〜６０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０３６ｇ、５４％）を得た。LC-MS m/z 506 (M + H) +, 1.50 (保持時間), 塩基性法。
４５ｆ）５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−プロピルモルホリン−４−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−｛２−フルオロ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−プロピルモルホリン−４−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０３６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．１７８ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。 合わせた水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０１６ｇ、４６％）を得た。LC-MS m/z 492 (M + H) +, 1.08 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.36-12.19 (1H, m), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.74-7.61 (4H, m), 7.53-7.31 (2H, m), 4.56-4.45 (0.5H, m), 4.16-4.06 (0.5H, m), 4.00-3.75 (2H, m), 3.63-3.36 (2H, m), 3.28-3.17 (0.5H, m), 2.98 (0.5H, d), 2.20-2.08 (1H, m), 1.66-1.45 (1H, m), 1.45-1.25 (2H, m), 1.17-1.06 (3H, m), 1.02-0.81 (5H, m), 0.81-0.63 (1H, m), 0.58 (2H, d)。
実施例４６． ５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−｛３−［３−ジメチルカルバモイル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
４６ａ）５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（２ｍｇ）の混合物をマイクロ波にて１３０℃で１５分間加熱した。この混合物を真空濃縮し、残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルアミン（０．２７１ｍＬ、１．５５ｍｏｌ）、次いで３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（２６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（７回）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（１６０ｍｇ、３８％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 406 (M + H)+, 1.26 (保持時間)。
４６ｂ）５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−｛３−［３−ジメチルカルバモイル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
脱気したジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１１９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。この反応物を冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＬｉＯＨ（１Ｍ、３ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この水溶液をクエン酸（５％水溶液）で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（５０ｍｇ、２８％）を得た。LC-MS m/z 164 (M + H)+, 0.97 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.07 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.84-7.80 (1H, m), 7.76 (2H, d), 7.72 (1H, t), 7.60 (1H, t), 7.50-7.45 (2H, m), 4.63-4.56 (1H, m), 4.01-3.93 (1H, m), 3.29-3.19 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.09-2.99 (4H, m), 2.58-2.34 (3H, m), 2.10 (3H, s), 1.83-1.67 (2H, m)。
実施例４７． １−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
４７ａ）３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（９ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（０．５０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチル−メチルアミン（０．４２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８９ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水（２回）およびブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して生成物（０．７０８ｇ、定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 573 (2M + H) +, 1.32 (保持時間), 塩基性法。
４７ｂ）１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびトルエン（７ｍＬ）中、３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．１４０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２０１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ、０．４８９ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で１８時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、生成物（２１２ｍｇ、９７％）を得た。LC-MS m/z 490 (M + H) +, 1.51 (保持時間), 塩基性法。
４７ｃ）１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２１２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（０．７５ｍＬ）中、ＮａＯＨ（０．０６９ｇ）の溶液で処理した。６０時間後、 この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０４８ｇ、２４％）を得た。LC-MS m/z 462 (M + H) +, 1.09 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.36 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.86-7.57 (5H, m), 7.48-7.35 (2H, m), 3.45-3.35 (1H, m), 3.13-3.01 (2H, m), 2.98-2.89 (1H, m), 1.15-1.02 (1H, m), 0.95-0.83 (1H, m), 0.56-0.48 (1H, m), 0.44 (1H, d), 0.35-0.25 (1H, m), 0.07 (1H, s)。
実施例４８． ５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
４８ａ）５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびトルエン（７ｍＬ）中、３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．１４１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１８８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ、０．４９２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で３時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、生成物（２５０ｍｇ、定量的）を得た。LC-MS m/z 462 (M + H) +, 1.48 (保持時間), 塩基性法。
４８ｂ）５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２５０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１．０８ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０７９ｇ、３４％）を得た。LC-MS m/z 434 (M + H) +, 1.05 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.20 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.76-7.57 (4H, m), 7.52-7.34 (2H, m), 3.47-3.36 (1H, m), 3.14-3.01 (2H, m), 2.94 (1H, s), 2.21-2.06 (1H, m), 1.14-1.01 (1H, m), 0.96-0.80 (3H, m), 0.62-0.53 (2H, m), 0.53-0.48 (1H, m), 0.44 (1H, d), 0.36-0.25 (1H, m), 0.07 (1H, d)。
実施例４９． １−｛３−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］フェニル｝−５−（３−フェニルシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ＡＴ２９３４９／ＧＳＫ３１８０３５３Ａ Ａｓｔｅｘ実施例６２
４９ａ）１−（３−ブロモ−フェニル）−５−（３−フェニル−シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
アルゴン下、無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中、３−フェニル−シクロブタンカルボン酸（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（５５２ｍｇ ３．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ＭｇＣｌ２（２７０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびマロン酸水素メチルカリウム（６６５ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のよくホモジナイズした粉末固体混合物を加え、この反応混合物を室温で１４時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチルを加え、有機層をＮａＨＳＯ４（１Ｍ水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固し、３−オキソ−３−（３−フェニル−シクロブチル）−プロピオン酸メチルエステル（０．６３ｇ）を得た。３−オキソ−３−（３−フェニル−シクロブチル）−プロピオン酸メチルエステル（０．６３ｇ）、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（１．３２ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（５ｍｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、アセトニトリル（９ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルアミン（０．７４２ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）、次いで３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（７１２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（７回）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（８００ｍｇ、６９％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 411 (M + H)+, 1.61 (保持時間)。
４９ｂ）１−｛３−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］フェニル｝−５−（３−フェニルシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
脱気したジオキサン（１４ｍＬ）および水（１４ｍＬ）中、シスおよびトランス１−（３−ブロモ−フェニル）−５−（３−フェニル−シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（８００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．８６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３３１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＬｉＯＨ（１Ｍ、３ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をクエン酸（５％水溶液）で酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３６１ｍｇ、２７％）を得た。LC-MS m/z 466 (M + H)+, 1.09 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.09-8.05 (1H, m), 7.91-7.67 (5H, m), 7.63-7.56 (1H, m), 7.52-7.45 (2H, m), 7.28-7.08 (5H, m), 4.23-4.11 (0.3H, m), 3.99-3.88 (0.7H, m), 3.60-3.50 (0.3H, m), 3.14 (3H, d), 3.06 (3.7H, d), 2.68-2.50 (3.3H, m), 2.46-2.37 (0.7H, m)。
実施例５０． ５−シクロプロピル−１−［３’−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５０ａ）３−フラン−２−イル−フェノール
ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）中、２−ブロモフラン（０．５３３ｇ、０．３．６３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．５００ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、３．６３ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で３時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油５〜５０％勾配）により精製し、生成物（０．３２６ｇ、５６％）を得た。LC-MS m/z 159 (M - H) -, 1.21 (保持時間), 塩基性法。
５０ｂ）３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−フェノール
エタノール（３０ｍＬ）中、３−フラン−２−イル−フェノール（０．３２６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０５０ｇ）を加え、この混合物を水素雰囲気下で４時間振盪した。触媒を濾去し、溶液を濃縮乾固した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油１０〜６５％勾配）により精製し、生成物（０．０７６ｇ、２３％）を得た。LC-MS m/z 163 (M - H) -, 1.03 (保持時間), 塩基性法。
５０ｃ）トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−フェニルエステル
０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−フェノール（０．０７６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロメタンスルホン酸(triflic)無水物（０．５０９ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理し、この反応物を０℃で１時間撹拌した。この溶液をＤＣＭと重炭酸ナトリウム水溶液とで分液した後、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、生成物（０．１３７ｇ、１００％）を得た。LC-MS m/z 314 (M + NH4) +, 1.49 (保持時間), 塩基性法。
５０ｄ）５−シクロプロピル−１−［３’−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）中、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−フェニルエステル（０．１３４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．３０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油１０〜３０％勾配）により精製し、生成物（０．０６６ｇ、５５％）を得た。LC-MS m/z 403 (M + H) +, 1.59 (保持時間), 塩基性法。
５０ｅ）５−シクロプロピル−１−［３’−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−［３’−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０６６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．８２ｍＬ）で処理した。１８時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０５３ｇ、８６％）を得た。LC-MS m/z 375 (M + H) +, 1.10 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.45-12.12 (1H, m), 7.97 (1H, s), 7.86 (1H, t), 7.82-7.75 (1H, m), 7.68-7.55 (4H, m), 7.45 (1H, t), 7.36 (1H, d), 4.89 (1H, t), 4.03 (1H, q), 3.84 (1H, q), 2.42-2.29 (1H, m), 2.23-2.11 (1H, m), 2.02-1.92 (2H, m), 1.80-1.68 (1H, m), 0.91-0.78 (2H, m), 0.64-0.51 (2H, m)。
実施例５１． ５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル］−１−（３−｛３−［（２Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル］−１−（３−｛３−［（２Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５１ａ）（Ｒ）−２−プロピル−ピペリジン
氷浴中で冷却しながら、乾燥ＭｅＯＨ（９．５ｍＬ）中、ラセミ２−プロピルピペリジン（３．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を加えた。次に、乾燥ジエチルエーテル（２１ｍＬ）を加え、この混合物を冷蔵庫で６日間放置した。固体を濾別し、冷エーテルですすいだ。次に、この固体を乾燥ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）に再溶解させた後、乾燥ジエチルエーテル（１３ｍＬ）を加えた。この混合物を冷蔵庫で１８時間放置した後、固体を濾取し、エーテルで洗浄して１．６７ｇの塩を得た。次に、この塩を水（１４ｍＬ）に溶かし、固体ＫＯＨを塩基性となるまで加えた。水相をジエチルエーテルで抽出し（３回）、その後、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、生成物（０．９６５ｇ、３２％）を得た。
５１ｂ）（（Ｒ）−２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−（ピナコルボラン）安息香酸（１．３５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．０７ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−プロピル−ピペリジン．ＨＣｌ（０．８９１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮乾固、次いでシリカカラム精製（ＥｔＯＡｃ／石油５〜３０％勾配）により生成物（１．２３ｇ、６３％）を得た。
５１ｃ）Ｎ’−（３−ブロモ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、（３−ブロモ−フェニル）−ヒドラジン（４．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．４２ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）の混合物をジ−ｔｅｒｔブチル−二炭酸塩（４．６７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）で処理し、この反応物を１８時間撹拌した。この混合物をＤＣＭと水とで分液した後、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、生成物（５．７７ｇ、９４％）を得た。LC-MS m/z 231 (M+H(-tBu) + H) +, 1.37 (保持時間), 塩基性法。
５１ｄ）Ｎ’−［３’−（（Ｒ）−２−プロピル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イル］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）中、Ｎ’−（３−ブロモ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１９ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、（（Ｒ）−２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（１．２３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、３．４４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油１０〜５０％勾配）により精製し、生成物（０．６１５ｇ、４１％）を得た。LC-MS m/z 438 (M + H) +, 1.54 (保持時間), 塩基性法。
５１ｅ）（３’−ヒドラジノ−ビフェニル−３−イル）−（（Ｒ）−２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、Ｎ’−［３’−（（Ｒ）−２−プロピル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イル］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６１５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１．７６ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）で処理し、この反応物を１８時間撹拌した。さらなるＤＣＭおよび水を加え、この混合物を２Ｍ ＮａＯＨで塩基性とした。水相をさらなるＤＣＭで抽出した後、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、生成物（０．４５５ｇ、９６％）を得た。LC-MS m/z 338 (M + H) +, 1.38 (保持時間), 塩基性法。
５１ｆ）５−［トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−シクロプロピル］−１−［３’−（（Ｒ）−２−プロピル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−［２−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−シクロプロピル］−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（０．５０５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ジメチルアセタール（０．２０ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。残渣をトルエンで処理し、再び濃縮乾固し、３−ジメチルアミノ−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アクリル酸メチルエステル（０．３７５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を得た。これをエタノール（２０ｍＬ）に取り、（３’−ヒドラジノ−ビフェニル−３−イル）−（（Ｒ）−２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．４５５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、ＥｔＯＡｃと水とで分液した。水相をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／石油２５〜１００％勾配）により精製し、生成物（０．２９５ｇ、４０％）を得た。LC-MS m/z 553 (M + H) +, 1.45 (保持時間), 塩基性法。
５１ｇ）５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル］−１−（３−｛３−［（２Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
および
５１ｈ）５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル］−１−（３−｛３−［（２Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）中、５−［トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−シクロプロピル］−１−［３’−（（Ｒ）−２−プロピル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．２７５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２．４９ｍＬ）で処理した。１８時間後、この混合物を濃縮乾固し、その後、ＥｔＯＡｃと水とで分液し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。 合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、および濃縮乾固した。２つのトランスシクロプロピル(cycopropyl)ジアステレオ異性体をキラル分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ改質剤を使用）により分離した後、濃縮乾固した。
５１ｇ）５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル］−１−（３−｛３−［（２Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ塩（０．１０４ｇ、３２％）。LC-MS m/z 539 (M + H) +, 1.14 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.02 (1H, s), 7.86-7.73 (2H, m), 7.66-7.38 (6H, m), 7.33 (1H, d), 4.49-4.21 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.65 (0.5H, s), 3.49-3.23 (0.5H, m), 3.23-2.95 (0.5H, m), 2.95-2.71 (0.5H, m), 2.60-2.52 (1H, m), 2.18-2.08 (1H, m), 1.91-0.55 (15H, m)。
５１ｈ）５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル］−１−（３−｛３−［（２Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ塩（０．０９３ｍｇ、２８％）。LC-MS m/z 539 (M + H) +, 1.13 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.02 (1H, s), 7.86-7.74 (2H, m), 7.66-7.45 (6H, m), 7.33 (1H, d), 4.88-4.24 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.43-3.36 (0.5H, m), 3.18-3.01 (0.5H, m), 2.60-2.54 (1H, m), 2.17-2.08 (1H, m), 1.86-0.53 (15H, m)。
実施例５２． １−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−５−［２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５２ａ）（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリル酸メチルエステル
０℃、窒素下で、ＴＨＦ（６１ｍＬ）中、６０％水素化ナトリウム（０．４８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ（３．９３ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）で低下処理した。３０分後、５ｍＬのＴＨＦ中、ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１．００ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃でさらに１．５時間後、この反応混合物をジエチルエーテルと水とで分液した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。石油中５％ジエチルエーテルでのフラッシュクロマトグラフィーにより生成物（１．３９ｇ、９３％）を得た。LC-MS m/z 164 (M + H) +, 0.98 (保持時間)。
５２ｂ）２−ピリジン−３−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
室温で、無水ＤＭＳＯ（５７ｍＬ）中、水素化ナトリウム（０．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２．２５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を２０分かけて少量ずつゆっくり加えた。１時間後、透明な溶液が形成し、無水ＤＭＳＯ（４７ｍＬ）中、（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリル酸メチルエステル（１．３９ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下した。３０分後、この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を氷水（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して生成物を得、それ以上精製せずに使用した（０．６０ｇ、４０％）。LC-MS m/z 178 (M + H) +, 1.02 (保持時間)。
５２ｃ）２−ピリジン−３−イル−シクロプロパンカルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１４ｍＬ）中、２−ピリジン−３−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（１４ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（０．６０４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。４時間後、この反応物を水で希釈し、ｐＨをｐＨ４に調整した（５％クエン酸水溶液）。この混合物をＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３、３回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／石油で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．３０ｇ、６５％）を得た。LC-MS m/z 164 (M + H) +, 0.24 (保持時間)。
５２ｄ）３−オキソ−３−（２−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−プロピオン酸メチルエステル
アルゴン下、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−ピリジン−３−イル−シクロプロパンカルボン酸（０．３０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１０−カルボニルジイミダゾール（０．３３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ加えた。１時間後、ＭｇＣｌ２（０．３５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）とマロン酸水素メチルカリウム（０．８６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。７時間後、この混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで希釈した。次に、この混合物をＮａＨＳＯ４水溶液（１Ｍ）およびブラインで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して生成物を得、それ以上精製せずに使用した（０．３３５ｇ、８３％）。LC-MS m/z 220 (M + H) +, 0.99 (保持時間)。
５２ｅ）１−（３−ブロモ−フェニル）−５−（２−ピリジン−３−イル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−オキソ−３−（２−ピリジン−３−イル−シクロプロピル）−プロピオン酸メチルエステル（０．３３５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ジメチルアセタール（０．６０９ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。残渣をトルエンで処理し、再び濃縮乾固した。残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に取り、０℃で撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（０．６３５ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）および少量ずつの３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（０．３６６ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、クエン酸水溶液（５％）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／石油で溶出するシリカ精製により生成物（０．１２６ｇ、２１％）を得た。LC-MS m/z 398 (M + H) +, 1.37 (保持時間)。
５２ｆ）１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−５−［２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ジオキサン／水１：１（３ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−フェニル）−５−（２−ピリジン−３−イル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．０９９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、０．０２９ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１０ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ（１Ｍ、３ｍＬ）で処理した。２４時間後、この混合物をクエン酸（５％水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（３回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ０〜１０％で溶出するシリカカラムにより精製し、生成物（０．１１０ｇ、８２％）を得た。LC-MS m/z 535 (M + H)+, 1.18 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.84 (1H, d), 8.07 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.74-7.71 (1H, m), 7.63-7.49 (5H, m), 7.43-7.35 (2H, m), 7.23 (1H, dd), 4.61-4.47 (0.5H, m), 3.90-3.74 (0.5H, m), 3.58-3.53 (0.5H, m), 3.05-2.92 (0.5H, m), 2.92-2.85 (1H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 1.94-1.39 (11H, m), 1.24-0.93 (3H, m), 0.81 (1H, br s)。
実施例５３． ５−シクロプロピル−１−［３’−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５３ａ）５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン（７５ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５．２２ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（４．５５ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．１９ｇ、３５．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５９５ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間撹拌したところ、なお出発材料が存在し、１０％過剰の試薬を加え、還流下でさらに１時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を水、次いでブラインで洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。０〜２０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出するシリカカラムにより精製し、生成物（３．０ｇ、５０％）を得た。LC-MS m/z 286 [fragment] (M + H) +, 1.16 (保持時間)。
５３ｂ）３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をベンジルアルコール（１．４８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．２３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．１５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．７７ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、この混合物をＤＣＭで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、生成物（３．９４ｇ、９３％）を得、それ以上精製せずに使用した。 LC-MS m/z 326 (M + H) +, 1.54 (保持時間)。
５３ｃ）１−（３’−ベンジルオキシカルボニル−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＥｔＯＨ（１２．４ｍＬ）およびトルエン（４９．６ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル（１．８１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．５５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、４．２１ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３４７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液し、有機相を水およびブラインで洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出するシリカカラムにより精製し、生成物（１．３１ｇ、６２％）を得た。LC- MS m/z 471 (M + H) +, 1.61 (保持時間)。
５３ｄ）１−（３’−カルボキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中、１−（３’−ベンジルオキシカルボニル−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．３１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃの振盪混合物を大気圧で１６時間水素化した。次に、この混合物を濾過し、新しい触媒を加え、さらに２４時間放置し、この混合物を濾過し、その後、真空下で濃縮乾固し、生成物（０．７ｇ、６７％）を得た。LC- MS m/z 381 (M + H) +, 1.08 (保持時間)。
５３ｅ）５−シクロプロピル−１−［３’−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、１−（３’−カルボキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０５７ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０５０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルピペリジン（０．０１５ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固し、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムにより精製し、生成物（０．０５９ｇ、９５％）を得た。LC-MS m/z 476 (M + H) +, 1.56 (保持時間)。
５３ｆ）５−シクロプロピル−１−［３’−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−［３’−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０５９ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（０．５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。３６時間後、この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０４２ｇ、７３％）を得た。LC-MS m/z 462(M + H)+, 1.17 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): [回転異性体の存在] 12.29 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.68 (4H, s), 7.40 (2H, d), 4.51 (1H, d), 3.36 (1H, d), 2.62 (1H, s), 2.26 (1H, t), 2.19-2.09 (1H, m), 1.80 (1H, d), 1.57 (2H, s), 0.98-0.69 (9H, m), 0.61-0.53 (2H, m)。
実施例５４． ５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
および
５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５４ａ）（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（０．５００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８６８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、２−プロピルピペリジン（０．３１９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７９ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、粗生成物（１．３３ｇ、定量的）を得、それ以上精製せずに使用した。 LC-MS m/z 328 (M + H) +, 1.52 (保持時間)。
５４ｂ）５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中、（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．８ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、２．１８ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７８ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液し、有機相を水およびブラインで洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出するシリカカラムにより精製し、生成物（０．７５ｇ、７１％）を得た。LC- MS m/z 490 (M + H) +, 1.60 (保持時間)。
５４ｃ）５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．７５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（１５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（０．６４ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）で処理した。４８時間後、この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．７１４ｇ、９８％）を得た。LC-MS m/z 476 (M + H) +, 1.18 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):[回転異性体の存在] 12.23 (1H, br s), 7.97 (1H, s), 7.82-7.71 (1H, m), 7.71-7.60 (4H, m), 7.47-7.28 (2H, m), 4.79 (0.6H, br s), 4.44 (0.4H, br s), 3.61-3.52 (0.4H, m), 3.29-3.21 (1H, m), 3.20-3.04 (0.6H, m), 2.79 (0.3H, t), 2.19-2.08 (1H, m), 1.88-1.21 (10H, m), 1.01-0.79 (4H, m), 0.79-0.65 (1H, m), 0.58 (2H, d)。
５４ｄ）５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（（２Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
および
５４ｅ）５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（（２−Ｓ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
キラルパックＡＹ、２０×２５０ｍｍ、５ｕカラムおよび補助溶媒として３０％エタノールおよび流速５０ｇ／分および背圧１００バールを用いるＳＦＣシステムを使用して、５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５８０ｍｇ、）をその鏡像異性体へと分離した。所望の画分を回収し、ＲｏｔｏｒＶａｐにより乾燥させた。乾燥させたサンプルを予め秤量した、ＭｅＯＨを含む２０ｍＬバイアルに移し、窒素流下、４５℃で乾燥させ、０．２６０ｇの５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（（２Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および０．２５４ｇの５−シクロプロピル−１−｛３−［２−フルオロ−３−（（２−Ｓ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得た。各鏡像異性体の絶対配置をＶＣＤ分析により確認した。
実施例５５．（Ｒ）−１−（２’−フルオロ−３’−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５５ａ）（Ｒ）−２−プロピルピペリジン
０℃で、メタノール（９．５ｍＬ）中、２−プロピルピペリジン（１．３２２ｍＬ、２３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（３．５９ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。ジエチルエーテル（２１ｍＬ）を加え、このフラスコを冷蔵庫で３日間放置した。固体を濾別し、冷エーテルですすいだ。次に、固体を乾燥ＭｅＯＨ（９．５ｍＬ）に再溶解させた後、エーテル（２０ｍＬ）を加えた。それを冷蔵庫に１８時間放置し、固体を濾別し、冷エーテルで洗浄して白色固体を得た。この白色固体を濾過し、冷エーテルで洗浄し、２．５４ｇの塩を得た。この塩を水（２０ｍＬ）に溶かした後、固体ＫＯＨを塩基性となるまで加えた。それをＥｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１．１７ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、収率３９．０％）を得た。LC-MS m/z 128.0 (M+H)+, 0.48分 (保持時間)。
５５ｂ）（Ｒ）−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノンおよび（Ｒ）−（２−フルオロ−３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸
室温で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（５５０ｍｇ、２．０６７ｍｍｏｌ），（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（２７６ｍｇ、２．１７０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．１４６ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中５０重量％のＴ３Ｐの溶液（１．６００ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で１８時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。それを濾過し、濃縮し、（Ｒ）−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノンと（Ｒ）−（２−フルオロ−３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸の混合物（７９０ｍｇ、２．１０５ｍｍｏｌ、収率１０２％）を得た。それを精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 376.2 (M+H)+, 1.27分 (保持時間) LC-MS m/z 274.1 (M+H)+, 0.86分 (保持時間)。
５５ｃ）（Ｒ）−１−（２’−フルオロ−３’−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（Ｒ）−（３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸と（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（１００ｍｇ）、１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの混合物（８０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６５．２ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５．００ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を５分間脱気した後、マイクロ波下、１５分間１００℃で加熱した。それをＰＬ−チオールＭＰ ＳＰＥ＋に通し、酢酸エチルで洗浄した。次に、それを水で急冷した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、濃縮して粗生成物を得た。それをＭｅＯＨ（３ｍＬ）に再溶解させ、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．６１５ｍＬ、１．２３０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波下、３０分間８０℃で加熱した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。１ｍＬのＤＭＳＯを加え、濃縮した。それを酸性逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１０１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。LC-MS m/z 545.3 (M+H)+, 1.00分 (保持時間)。
実施例５６． １−（２’−フルオロ−３’−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５６ａ）（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノンおよび（２−フルオロ−３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸
室温で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（６５０ｍｇ、２．４４３ｍｍｏｌ）、２−プロピルピペリジン（３２６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．３５５ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中５０重量％のＴ３Ｐの溶液（１．８９１ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で１８時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。それを濾過し、濃縮し、（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノンと（２−フルオロ−３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸の混合物（１．１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率１２０％）を得た。それを精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 376.4 (M+H)+, 1.25分 (保持時間) LC-MS m/z 294.1 (M+H)+, 0.82分 (保持時間)。
５６ｂ）１−（２’−フルオロ−３’−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノンと（２−フルオロ−３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸（８５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの混合物（０．０７５ｍＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６５．２ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５．００ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を５分間脱気した後、マイクロ波下、１５分間１００℃で加熱した。それをセライト（登録商標）に通し、酢酸エチルで洗浄した。次に、それを酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した後、濃縮して粗生成物を得た。それをＭｅＯＨ（３ｍＬ）に再溶解させ、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．６１５ｍＬ、１．２３０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波下、３０分間８０℃で加熱した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで１前後のｐＨに酸性化し、１ｍＬのＤＭＳＯを加え、濃縮した。それを酸性逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（６０．９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率５４．５％）を得た。LC-MS m/z 545.5 (M+H)+, 0.98分 (保持時間)。
実施例５７． １−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５７ａ）３−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸エチル
窒素下、室温で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（２ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（２．１３４ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、塩化マグネシウム（１．３６６ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）およびマロン酸メチルカリウム（５．６０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗残渣を、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１．１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、収率３７．３％）をガム状の液体として得た。LC-MS m/z 237.9 (M+H)+, 2.83分 (保持時間)。
５７ｂ）３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
窒素下、ＤＭＦ−ＤＭＡ（４．０６ｍｌ、３０．３ｍｍｏｌ）中、３−（２−（１−メチル−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸エチル（２．４ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．０１９ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。それを減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸留した。粗残渣を、ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１．８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、収率５７．９％）をガム状の褐色液体として得た。LC-MS m/z 292.9 (M+H)+, 2.74分 (保持時間)。
５７ｃ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エタノール（６ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸（Ｚ）−エチル（３００ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２７５ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５３８ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１９時間撹拌した。この反応混合物から固体を析出させた。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、標題化合物（３８０ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 416.2 (M+H)+, 0.91分 (保持時間)。
５７ｄ）１−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（Ｒ）−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノンと（Ｒ）−（２−フルオロ−３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸（７９ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．０７５ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６１．１ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４．０６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物を５分間脱気した後、マイクロ波下、１５分間１００℃で加熱した。それをセライト（登録商標）に通し、酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄した後、濃縮して粗生成物を得た。この反応混合物を中性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（７４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率６５．９％）を得た。LC-MS m/z 585.2 (M+H)+, 1.14分 (保持時間)。
５７ｅ）１−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（２ｍＬ）中、１−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．３４５ｍＬ、０．６９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波下、３０分間８０℃で加熱した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで１前後のｐＨに酸性化し、１ｍＬのＤＭＳＯを加え、濃縮した。それを酸性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（６２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。LC-MS m/z 557.0 (M+H)+, 0.98分 (保持時間)。
実施例５８． （Ｒ）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）−１−（３’−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５８ａ）（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノンおよび（Ｒ）−（３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸
０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（５００ｍｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（２６９ｍｇ、２．１１６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．１１８ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中５０重量％のＴ３Ｐの溶液（１．５６０ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、この反応物を室温で１時間撹拌し、冷蔵庫で７６時間保存した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。それを濾過し、濃縮し、（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（６５０ｍｇ、１．８１９ｍｍｏｌ、収率９０％）と（Ｒ）−（３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸の混合物を得た。それを精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 358.3 (M+H)+, 1.28分 (保持時間) LC-MS m/z 276.2 (M+H)+, 0.86分 (保持時間)。
５８ｂ）（Ｒ）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）−１−（３’−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（Ｒ）−（３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸と（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノンの混合物（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１０９ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０．４８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を５分間脱気した後、マイクロ波下、１５分間１００℃で加熱した。３０ｍｇの（Ｒ）−（３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸および（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノンを加え、マイクロ波下、１０分間１００℃で加熱した。それをセライト（登録商標）に通し、酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄した後、濃縮して粗生成物を得た。それをＭｅＯＨ（３ｍＬ）に再溶解させ、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．８４０ｍＬ、１．６７９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波下、３０分間８０℃で加熱した。この反応混合物を １Ｎ ＨＣｌで１前後のｐＨに酸性化し、１ｍＬのＤＭＳＯを加え、濃縮した。それを酸性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（６３．７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率４３．２％）を得た。LC-MS m/z 527.1 (M+H)+, 0.99分 (保持時間)。
実施例５９． １−（３’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５９ａ）１−（３’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（５０．９ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、（３−イソプロポキシフェニル）ボロン酸（５１．９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０分間窒素でパージし、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２７．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。それを５時間７０℃に加熱した。粗残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率３６．８％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 472.07 (M+H)+, 2.657分 (保持時間)。
５９ｂ）１−（３’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（５ｍＬ）中、１−（３’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水中１Ｍ ＮａＯＨ（０．４２４ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。それを２５℃で５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物（７０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率３５．４％）を灰白色固体として得た。LC-MS m/z 223.90 (M+H)+, 2.97分 (保持時間)
実施例６０． １−（３’−（１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
６０ａ）５−シクロプロピル−１−（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．６１７ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６３２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３４５ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を合わせ、標題化合物（９００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.04 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.04 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.0, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02 (tt, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 - 0.90 (m, 2H), 0.73 - 0.64 (m, 2H)。
６０ｂ）（１−クロロエチル）シクロヘキサン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中、１−シクロヘキシルエタノール（１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（１．１３９ｍＬ、１５．６０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸溶液で急冷し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（６５０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、収率５６．８％）を得た。この材料をそれ以上精製せずに次の工程に送った。
６０ｃ）１−（３’−（１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（８４２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波にて１時間１００℃に加熱した。この反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷却水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題化合物（１４０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、収率２２．０６％）を得た。LC-MS m/z 459.20 (M+H)+, 4.89分 (保持時間)。
６０ｄ）１−（３’−（１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（５ｍＬ）中、１−（３’−（１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（０．１５３ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。それを２５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、氷で希釈した。それを１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化した。それを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０．５：９．５）で溶出することにより精製し、標題化合物（６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率４４．１％）をガム状の固体として得た。LC-MS m/z 431.25 (M+H)+, 3.17分 (保持時間)。
６０ｅ）１−（３’−（１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（３’−（１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の溶液（１０ｍＭ、ＤＭＳＯ中６９５μＬ）をＶ１０エバポレーターで濃縮し、標題化合物（２５．７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS m/z 431.4(M+H)+, 1.39分 (保持時間)
実施例６１：５−シクロプロピル−１−（３’−（５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
６１ａ）２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロペンタノン
トルエン（２ｍＬ）中、シクロペンタノン（０．５５９ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．７９６ｍｌ、５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１９時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロペンタノン（２３７．７ｍｇ、１．７０８ｍｍｏｌ、収率２８．７％）を得、これをそれ以上精製せずに次に送った。LC-MS m/z 139.9 M+, 0.88分 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.89 (quin, J=7.50 Hz, 2 H) 2.22 (t, J=7.91 Hz, 2 H) 2.92 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 3.16 (s, 6 H) 7.31 (s, 1 H)。
６１ｂ）２−（３−ブロモフェニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（３．２８ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１３ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４０ｍＬ、１４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で９３時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物２−（３−ブロモフェニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１８１５ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得、これをそれ以上精製せずに次に送った。LC-MS m/z 287.0 (M+H)+, 0.96分 (保持時間)。
６１ｃ）１−（３’−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（１２．００ｍＬ）と水（４．００ｍＬ）の混合物中、５−シクロプロピル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および２−（３−ブロモフェニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．７２３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１９１ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて１５分間１００℃で加熱した。この反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１−（３’−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６５０ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ、収率７４．８％）を得た。LC-MS m/z 463.2 (M+H)+, 1.18分 (保持時間)。
６１ｄ）５−シクロプロピル−１−（３’−ヒドラジニル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩
ジクロロメタン（６ｍＬ）中、１−（３’−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６５０ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１．４０５ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物からエーテル中で摩砕することにより可溶性不純物を除去し、標題化合物５−シクロプロピル−１−（３’−ヒドラジニル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩（２６０．２ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、収率７６．４％）を得た。LC-MS m/z 363.1 (M+H)+, 0.83分 (保持時間)。
６１ｄ）５−シクロプロピル−１−（３’−（５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（１．５ｍＬ）中、２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロペンタノン（３０．７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１８．１１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−シクロプロピル−１−（３’−ヒドラジニル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩（８０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃、窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して余分な溶媒を除去した。粗生成物をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、この反応混合物に２Ｍ ＬｉＯＨ（０．４４１ｍＬ、０．８８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて１０分間１００℃で加熱した。この反応物を１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で中和し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、０．４５μｍアクロディスクで濾過し、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物５−シクロプロピル−１−（３’−（５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１３．５７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率１４．９８％）を得た。LC-MS m/z 411.1 (M+H)+, 1.10分 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.68 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 0.97 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 2.10 - 2.19 (m, 1 H) 2.71 (m, J=15.90, 6.10 Hz, 4 H) 3.09 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 7.57 - 7.73 (m, 5 H) 7.86 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H)。
実施例６２：５−シクロプロピル−１−（３’−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
６２ａ）２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロヘキサノン
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（５３３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をシクロヘキサノン（３００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）に滴下した。この反応混合物を周囲温度、窒素雰囲気下で１．５時間、次いで１１０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、標題化合物２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロヘキサノン（２９６．２ｍｇ、１．９３３ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を得た。LC-MS m/z 154.9 (M+H)+, 0.67分 (保持時間)。
６２ｂ）２−（３−ブロモフェニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（３．２８ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１３ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４０ｍＬ、１４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で９３時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物２−（３−ブロモフェニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１８１５ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得、これをそれ以上精製せずに次に送った。 LC-MS m/z 287.0 (M+H)+, 0.96分 (保持時間)。
６２ｃ）１−（３’−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（１２．００ｍＬ）と水（４．００ｍＬ）の混合物中、５−シクロプロピル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および２−（３−ブロモフェニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．７２３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１９１ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて１５分間１００℃で加熱した。この反応物を濾過し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(chromatography) により精製し、標題化合物１−（３’−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６５０ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ、収率７４．８％）を得た。LC-MS m/z 463.2 (M+H)+, 1.18分 (保持時間)。
６２ｄ）５−シクロプロピル−１−（３’−ヒドラジニル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩
ジクロロメタン（６ｍＬ）中、１−（３’−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６５０ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１．４０５ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物からエーテル中で摩砕することにより可溶性不純物を除去し、標題化合物５−シクロプロピル−１−（３’−ヒドラジニル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩（２６０．２ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、収率７６．４％）を得た。LC-MS m/z 363.1 (M+H)+, 0.83分 (保持時間)。
６２ｅ）５−シクロプロピル−１−（３’−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
酢酸（１．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３’−ヒドラジニル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロヘキサノン（３３．８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、中性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物５−シクロプロピル−１−（３’−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３３．６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率３３．６％）を得た。LC-MS m/z 453.2 (M+H)+, 1.34分 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.65 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 0.97 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 1.41 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.86 (d, J=5.02 Hz, 4 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H) 2.60 - 2.67 (m, 2 H) 2.77 - 2.85 (m, 2 H) 4.35 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 7.53 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.58 - 7.71 (m, 3 H) 7.75 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.81 - 7.88 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H)。
６２ｆ）５−シクロプロピル−１−（３’−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（１ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３’−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３３．６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．２２３ｍＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて３０分間８０℃で加熱した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で中和し、濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物５−シクロプロピル−１−（３’−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２４．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。LC-MS m/z 425.4 (M+H)+, 1.08分 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.67 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 0.95 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 1.86 (d, J=4.77 Hz, 4 H) 2.08 - 2.17 (m, 1 H) 2.61 - 2.66 (m, 2 H) 2.77 - 2.82 (m, 2 H) 7.51 - 7.55 (m, 2 H) 7.58 - 7.71 (m, 3 H) 7.75 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.83 (s, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H)。
実施例６３：５−シクロプロピル−１−（３’−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
６３ａ）５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン
トルエン（１ｍＬ）中、２，２−ジメチルシクロペンタノン（２００ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２３９ｍＬ、１．７８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で２２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン（２８８．８ｍｇ、１．７２７ｍｍｏｌ、収率９７％）を得、これをそれ以上精製せずに次に送った。LC-MS m/z 167.9 (M+H)+, 0.69分 (保持時間)。
６３ｂ）２−（３−ブロモフェニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（３．２８ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１３ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４０ｍＬ、１４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で９３時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物２−（３−ブロモフェニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１８１５ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得、これをそれ以上精製せずに次に送った。 LC-MS m/z 287.0 (M+H)+, 0.96分 (保持時間)。
６３ｃ）１−（３’−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）と水（４．００ｍＬ）の混合物中、２−（３−ブロモフェニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）および５−シクロプロピル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．７２３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１９１ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて１５分間１００℃で加熱した。この反応物を濾過し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１−（３’−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６５０ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ、収率７４．８％）を得た。LC-MS m/z 463.2 (M+H)+, 1.18分 (保持時間)。
６３ｄ）５−シクロプロピル−１−（３’−ヒドラジニル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩
ジクロロメタン（６ｍＬ）中、１−（３’−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６５０ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１．４０５ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物からエーテル中での摩砕により可溶性不純物を除去し、標題化合物５−シクロプロピル−１−（３’−ヒドラジニル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩（２６０．２ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、収率７６．４％）を得た。
６３ｅ）５−シクロプロピル−１−（３’−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（Ｎ３１３１３−１）
酢酸（１．５ｍＬ）中、５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン（２３．０７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、５−シクロプロピル−１−（３’−ヒドラジニル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度でさらに１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、中性条件下、逆相ＨＰＬＣ で精製し、標題化合物５−シクロプロピル−１−（３’−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１９．９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率３０．９％）を得た。LC-MS m/z 467.2 (M+H)+, 1.39分 (保持時間)。
６３ｆ）５−シクロプロピル−１−（３’−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３’−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１９．９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．０８５ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて３０分間８０℃で加熱した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で中和し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物５−シクロプロピル−１−（３’−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３．５３ｍｇ、８．０５μｍｏｌ、収率１８．８７％）を得た。LC-MS m/z 439.4 (M+H)+, 1.13分 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.67 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 0.95 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 1.30 (s, 6 H) 2.44 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 2.65 - 2.73 (m, 3 H) 7.38 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.60 - 7.73 (m, 3 H) 7.78 - 7.87 (m, 3 H) 7.90 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H)。
実施例６４． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
６４ａ）４−（ジエトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
水（５００ｍＬ）中、ＮａＨＣＯ３（９８ｇ、１１７０ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（１２．４５ｇ、７８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７６ｇ、１１７０ｍｍｏｌ）およびナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オレート（３０．９ｇ、１５６ｍｍｏｌ）に、室温でゆっくり、ｔｅｒｔ−ブタノール（５００ｍＬ）中、ヨードメタン（１６６ｇ、１１７０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、３，３−ジエトキシプロプ−１−イン（５０ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物４−（ジエトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４６ｇ、２３６ｍｍｏｌ、収率６０．５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 186.1(M+H)+, 1.46分 (保持時間)。
６４ｂ）１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド
水（２００ｍＬ）中、４−（ジエトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４６ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１００ｍＬ、６４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌た。水を蒸発させ、真空下で乾燥させ、標題化合物１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（２６ｇ、２３４ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 112.2(M+H)+, 0.51分 (保持時間)。
６４ｃ）３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アクリル酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２．４ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１０．８０ｇ、２７０ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。この反応混合物を０℃、Ｎ２下で１０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（２５ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）により精製し、標題化合物３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アクリル酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｇ、１８４ｍｍｏｌ、収率８２％）を油状物として得た。LC-MS m/z 210.1(M+H)+, 1.73分 (保持時間)。
６４ｄ）２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）中、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１２６ｇ、５７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１６．０６ｇ、４０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温、Ｎ２下で１時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中、３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、さらに１時間５０℃に加熱した。次に、２００ｍＬの酢酸エチルおよび２５０ｍＬの水を加えた。水層を酢酸エチル（３×２５０ｍｏｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｇ、１４４ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。LC-MS m/z 224.1 (M+H)+, 1.69分 (保持時間)。
６４ｅ）２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温でＴＦＡ（２００ｍＬ、２５９６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、それを濃縮した。１００ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの水を残渣に加えた。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（２４ｇ、１３４ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 168.1 (M+H)+, 1.16分 (保持時間)。
６４ｆ）３−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル
テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（２４ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３０．３ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（６７．３ｇ、４３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）に再溶解させた。次に、それを１Ｍ ＫＨＳＯ４（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を３−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル（２０ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率５９．３％）を油状物として得た。LC-MS m/z 224.1 (M+H)+, 1.39分 (保持時間)。
６４ｇ）２−（イソプロピルイミノ）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル
３−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル（１９ｇ、８５ｍｍｏｌ）１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１１．１６ｇ、９４ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して標題化合物３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル（２４ｇ、７７ｍｍｏｌ、収率９０％）を油状物として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 279.1 (M+H)+, 1.61分 (保持時間)。
６４ｈ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
窒素下、室温で、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（９．６４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（１００ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル（１０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、２００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標題化合物１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。LC-MS m/z 204.1(M+H)+, 1.81分 (保持時間)。
６４ｉ）５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（６．８３ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１３．２６ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をアルゴンで３０分間脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２．８４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。それを室温に冷却した後、それをセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標題化合物５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１５ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ、収率６７．１％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 450.1(M+H)+, 1.69分 (保持時間)。
６４ｊ）（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸
アセトン（１００ｍＬ）中、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素下、室温で、水（５０ｍＬ）中、過ヨウ素酸ナトリウム（２１．４２ｇ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、それを酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製し、ラセミ化合物である標題化合物（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（９．０２ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。次に、それをキラルカラム（キラルパックＡＹ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ、ＳＦＣ）により分離し、単一の異性体−標題化合物（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（４．３０３ｇ、３４．３４％）を得た。LC-MS m/z 368.0 (M+H)+, 1.32分 (保持時間)。
６４ｋ）（Ｓ）−１−ブロモ−３−（１−シクロヘキシルエトキシ）ベンゼン
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（２．４０７ｍＬ、２３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−シクロヘキシルエタノール（３．８３ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）ＤＩＡＤ（５．３９ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（７２７７ｍｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｃｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物（Ｓ）−１−ブロモ−３−（１−シクロヘキシルエトキシ）ベンゼン（４．８ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、７３．３％）を得た。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 7.16-7.05 (m, 3 H), 6.84-6.82 (d, J = 8.0 Hz 1 H), 4.14 (t, J = 8.0Hz, 1 H), 1.94 - 1.57 (m, 6 H), 1.30 - 1.04 (m, 8 H)。
６４ｌ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）と水（６．００ｍＬ）の混合物中、（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（１．１３ｇ、３．０８ｍｍｏｌの溶液に、（Ｓ）−１−ブロモ−３−（１−シクロヘキシルエトキシ）ベンゼン（１．３０７ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２７６ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２２５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１２０℃で８０分間加熱した。次に、それを酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１．２８ｇ、２．４３５ｍｍｏｌ、７９％）を得た。LC-MS m/z 526.4 (M+H)+, 1.44分 (保持時間)。
６４ｍ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（３０．００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１６．００ｍＬ）の混合物中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１．２８ｇ、２．４３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．７３７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）および６．０ｍＬの水を加えた。次に、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌとで分液した。水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを酸性条件下、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７００ｍｇ、１．３６８ｍｍｏｌ、４４．５％）を得た。LC-MS m/z 512.6 (M+H)+, 1.34分 (保持時間)。
実施例６５． １−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
６５ａ）１−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（２００ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍＬ）（３−ブロモフェニル）メタノール（１５３ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２６ｍｇ、１．６３４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３９．９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、Ｃｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物１−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、２５．６％）を得た。LC-MS m/z 430.0 (M+H)+, 0.88分 (保持時間)。
６５ｂ）１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、１−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化硫黄（４９．９ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、標題化合物１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、９６％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 448.1 (M+H)+, 1.01分 (保持時間)。
６５ｃ）１−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌの溶液に、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（４７．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７４．１ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４０．２ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物１−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、７６％）を得、これをそれ以上精製せずに次に工程に送った。LC-MS m/z 589.1(M+H)+, 0.89分 (保持時間)。
６５ｄ）１−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（２．０００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２．０００ｍＬ）の混合物中、１−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３２．１ｍｇ、１．３４０ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、この反応混合物にｐＨ＝１まで１Ｎ ＨＣｌを加えた。溶媒を蒸発させ、中性条件下、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３９．２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、５０．９％）を得た。LC-MS m/z 575. 4(M+H)+, 0.85分 (保持時間)。
実施例６６． １−（６−（３−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
６６ａ）１−（６−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エタノール（１７ｍＬ）中、２−クロロ−６−ヒドラジニルピリジン（０．５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（０．６７７ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中に希釈した後、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、標題化合物（１．１３５０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。LC-MS m/z 320.0 (M+H)+, 1.16分 (保持時間)。
６６ｂ）１−（６−（３−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）および水（０．７３３ｍＬ）中、１−（６−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．１８８ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）ａｎｄ（３−イソプロポキシフェニル）ボロン酸（０．１６ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（２．０５４ｇ、１．７７８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１４７ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１３０℃、３０分間加熱した。この反応混合物を濾過し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０．２１２５ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、収率５７．０％）を得た。LC-MS m/z 420.2 (M+H)+, 1.45分 (保持時間)。
６６ｃ）１−（６−（３−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６１．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率６６．７％）
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（６Ｎ）（０．１９５ｍＬ、１．１６８ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（６−（３−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（９８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２１時間撹拌した後、５０℃で３時間加熱した。この反応混合物をＨＣｌ（０．１９５ｍＬ、６Ｎ）で酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ改質剤）により精製し、標題化合物（６１．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率６６．７％）を得た。LC-MS m/z 392.1 (M+H)+, 1.13分 (保持時間)。
実施例６７． ５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
６７ａ）３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）中、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（５．００ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（７．９７ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で３時間撹拌した。次に、この反応物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍｌ）で希釈し、塩化マグネシウム（５．１５ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）およびマロン酸メチルカリウム（１２．７９ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１８時間撹拌した。その後、この反応物を水（５０．０ｍｌ）で希釈し、ｐＨを１Ｍ ＨＣｌ（４７．５ｍｌ、４７．５ｍｍｏｌ）でｐＨ＝７に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機液を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解させ、飽和Ｋ２ＣＯ３（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１．８６ｇ、収率２５％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.72 - 1.84 (m, 1 H) 2.21 - 2.32 (m, 1 H) 2.89 - 3.01 (m, 1 H) 3.57 - 3.68 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H)。
６７ｂ）２−（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｚ）−メチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１２ｍＬ）中、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル（１．８６ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１．６７８ｍＬ、１２．５３ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．０２０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。さらなるＤＭＦ−ＤＭＡ（０．４１９ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５時間４０℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．３１ｇ、収率７４％）を得た。LC/MS m/z = 234 (M+H)+, 0.60分 (保持時間)。
６７ｃ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
メタノール（３０ｍＬ）中、２−（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｚ）−メチル（２．３１ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．６１５ｍＬ、１１．５９ｍｍｏｌ）および（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．７２７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。さらなる（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（０．０８６ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濃縮した。残渣を、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．６３ｇ、収率９５％）を得た。LC/MS m/z = 357 (M+H)+, 1.04分 (保持時間)。
６７ｄ）５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモフェニル）−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１１６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）の混合物を１０ｍＬマイクロ波反応容器中、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解／懸濁させた。溶媒を窒素でパージした後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２２．８６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波にて１００℃で１０分間加熱した。この反応物を１００℃で１０分間、２回加熱した。この反応物をＰＬ−チオール−ＭＰ−ＳＰＥカートリッジで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．１３５ｇ、収率９０％）を得た。LC/MS m/z = 508 (M+H)+, 1.27分 (保持時間)。
６７ｅ）５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１３５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（３１．８ｍｇ、１．３３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。次に、この反応物を９時間４５℃に加熱した。さらなるＬｉＯＨ（３１．８ｍｇ、１．３３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１８時間加熱した。温度を６０℃に上げ、反応物を２６時間加熱した。次に、溶媒を濃縮し、反応物を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を中性条件下、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０７１ｇ、収率５４％）を得た。LC/MS m/z = 494 (M+H)+, 1.10分 (保持時間)。
実施例６８． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、ナトリウム塩
１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を秤量し、水（１ｍＬ）、次いで２Ｍ ＮａＯＨ（．０５０ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を一晩撹拌した後、濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、中性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（５３．４９ｍｇ、収率１０１％）を得た。LC-MS m/z 512.3 (M+H)+, 1.25分 (保持時間)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.81 (s, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.33-2.42 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.74 (d, J=10.3 Hz, 3H), 1.51-1.67 (m, 3H), 1.02-1.37 (m, 10H)。
実施例６９． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート水酸化バリウム
１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５２．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）に水（１ｍＬ）、次いで水酸化バリウム（１６．１９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。十分に溶解しなかった。この反応物を４０℃に加熱した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えたが、２時間加熱した後もなお総てが溶液となるわけではなかった。ＴＨＦ（１ｍＬ）を加えたところ、総てが溶液となった。この溶液を一晩加熱した後、濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、中性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（４０．５２ｍｇ、収率５９．４％）を得た。LC-MS m/z 512.4 (M+H)+, 1.35分 (保持時間)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.79 (br. s., 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.59-2.70 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.68-1.82 (m, 5H), 1.60-1.67 (m, 1H), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.30-1.36 (m, 1H), 1.01-1.25 (m, 8H)。
実施例７０． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート水酸化カルシウム
１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５４．２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）に水（１ｍＬ）、次いで水酸化カルシウム（３．９２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。十分に溶解しなかった。この反応物を４０℃に加熱した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えたが、２時間加熱した後もなお総てが溶液となるわけではなかった。ＴＨＦ（１ｍＬ）を加えたところ、総てが溶液となった。この溶液を一晩加熱した後、濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、中性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（３９．２ｍｇ、収率６５．２％）を得た。LC-MS m/z 512.4 (M+H)+, 1.34分 (保持時間)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.78-7.98 (m, 1H), 7.69 (br. s., 3H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 7.05 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.29-4.40 (m, 1H), 3.82 (br. s., 3H), 3.18 (br. s., 1H), 2.32 (br. s., 1H), 1.87 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.50-1.76 (m, 6H), 1.39 (br. s., 1H), 0.99-1.26 (m, 8H)。理論元素分析: C, 63.47; H, 5.86; N, 12.34; 実測元素分析: C, 63.82; H, 6.10; N, 12.04。
実施例７１． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
７１ａ）（Ｓ）−１−ブロモ−３−（１−シクロヘキシルエトキシ）−２−メチルベンゼン
３−ブロモ−２−メチルフェノール（２５５ｍｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（４２９ｍｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）に溶かした。（Ｒ）−１−シクロヘキシルエタノール（０．２２６ｍＬ、１．６３６ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＡＤ（０．３１８ｍＬ、１．６３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２２時間撹拌した後、濃縮した。この化合物を、１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１８３．６ｍｇ、収率４５．３％）を得た。LC-MS 1.70分 (保持時間)。
７１ｂ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
（Ｓ）−１−ブロモ−３−（１−シクロヘキシルエトキシ）−２−メチルベンゼン（１８２ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ），（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（１５８．７ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５２ｍｇ、１．０８１ｍｍｏｌ）を秤量した。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、次いで水（１．０００ｍＬ）を加えた後、フラスコを窒素でフラッシュした。テトラキス（４９．９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を密閉し、１５時間８０℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、さらなるテトラキス（４９．９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、１日間８０℃に再加熱した。この反応物を濃縮し、１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１３４．０ｍｇ、収率５７．４％）を得た。LC-MS m/z 540.2 (M+H)+, 1.48分 (保持時間)。
７１ｃ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０００ｍＬ）の混合物中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１３４．０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１０４ｍｇ、２．４８３ｍｍｏｌ）および水（０．４００ｍＬ）を加えた。この反応物を２時間５０℃に加熱した後、濃縮した。この残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた後、この反応物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かし、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（８２．９ｍｇ、６３．５％）を得た。LC-MS m/z 526.2 (M+H)+, 1.36分 (保持時間)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 7.99 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.29 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.90 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.74 (d, J=10.5 Hz, 3H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.30 - 1.05 (m, 10H)。
実施例７２． １−（３’−（シクロヘキシルメトキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
７２ａ）１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメトキシ）−２−メチルベンゼン
３−ブロモ−２−メチルフェノール（２５１ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（４２２ｍｇ、１．６１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）に溶かした。シクロヘキシルメタノール（０．２０４ｍＬ、１．６１０ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＡＤ（０．３１３ｍＬ、１．６１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２２時間撹拌した後、濃縮した。この化合物を、１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２８１．１ｍｇ、収率７４．０％）を得た。LC-MS 1.67分 (保持時間)。
７２ｂ）１−（３’−（シクロヘキシルメトキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメトキシ）−２−メチルベンゼン（２７８ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）、（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（２３６．６ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５２５ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）を秤量した。１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）、次いで水（５．００ｍＬ）を加えた後、このフラスコを窒素でフラッシュした。 テトラキス（７４．５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を密閉し、１８時間８０℃に加熱した。さらなるテトラキス（７４．５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、１日間８０℃に再加熱した。この反応物を濃縮し、１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１９４．２ｍｇ、収率５７．３％）を得た。LC-MS m/z 526.4 (M+H)+, 1.48分 (保持時間)。
７２ｃ）１−（３’−（シクロヘキシルメトキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０００ｍＬ）の混合物中、１−（３’−（シクロヘキシルメトキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１９４．２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１５５ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）および水（０．４００ｍＬ）を加えた。この反応物を５０℃で９０分間加熱した後、濃縮した。残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた後、この反応物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶かし、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２９．４ｍｇ、１５．５％）を得た。LC-MS m/z 512.2 (M+H)+, 1.32分 (保持時間)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, J=13.3 Hz, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.90 - 1.63 (m, 6H), 1.38 - 1.04 (m, 8H)。
実施例７３． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘプチルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
７３ａ）（Ｓ）−（１−（３−ブロモフェノキシ）エチル）シクロヘプタン
３−ブロモフェノール（．１５ｍＬ、１．４１３ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（４４６ｍｇ、１．７００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）に溶かした。（Ｒ）−１−シクロヘプチルエタノール（２４５ｍｇ、１．７２２ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＡＤ（．３３ｍＬ、１．６９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１９時間撹拌した後、濃縮した。この化合物を、１００％Ｈｅｘから６０％Ｈｅｘ／４０％ＥｔＯＡｃへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２２９．８ｍｇ、収率５４．７％）を得た。LC-MS 1.61分 (保持時間)。
７３ｂ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘプチルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
（Ｓ）−（１−（３−ブロモフェノキシ）エチル）シクロヘプタン（２２９．８ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）、（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（２０１ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４４７ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）を秤量した。１，４−ジオキサン（８ｍＬ）、次いで水（１．６００ｍＬ）を加えた。次に、このフラスコを窒素でフラッシュした。テトラキス（１９０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を密閉し、１８時間８０℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を再びＤＣＭ（１００ｍＬ）に取り、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮した。化合物を、１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（３０２．８ｍｇ、収率１０２％）を得た。LC-MS m/z 540.2 (M+H)+, 1.46分 (保持時間)。
７３ｃ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘプチルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５００ｍＬ）の混合物中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘプチルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３１０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２４５ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）および水（１．０００ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で１９時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液を乾燥させＭｇＳＯ４、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯに溶かし、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸）で精製して標題化合物を得た。この化合物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンから結晶化し、標題化合物（８５．５ｍｇ、収率２８．３％）を得た。LC-MS m/z 526.4 (M+H)+, 1.29分 (保持時間)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.42 - 12.32 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.57 (d, J=10.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.64 (m, 5H), 1.59 - 1.25 (m, 9H), 1.20 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
実施例７４． １−（３’−（（Ｒ）−１−シクロヘプチルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
７４ａ）（Ｒ）−（１−（３−ブロモフェノキシ）エチル）シクロヘプタン
３−ブロモフェノール（．１５ｍＬ、１．４１３ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（４５２ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）に溶かした。（Ｓ）−１−シクロヘプチルエタノール（２４５ｍｇ、１．７２２ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＡＤ（．３３ｍＬ、１．６９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１９時間撹拌した後、濃縮した。この化合物を、１００％Ｈｅｘから６０％Ｈｅｘ／４０％ＥｔＯＡｃへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２２５．６ｍｇ、収率５３．７％）を得た。LC-MS 1.61分 (保持時間)。
７４ｂ）１−（３’−（（Ｒ）−１−シクロヘプチルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
（Ｒ）−（１−（３−ブロモフェノキシ）エチル）シクロヘプタン（２２５．６ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（２０４ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４６２ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）を秤量した。１，４−ジオキサン（８ｍＬ）、次いで水（１．６００ｍＬ）を加えた。このフラスコを窒素でフラッシュした。テトラキス（１９３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を密閉し、１８時間８０℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を再びＤＣＭ（１００ｍＬ）に取り、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮した。この化合物を、１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２９３．３ｍｇ、収率９８％）を得た。LC-MS m/z 540.2 (M+H)+, 1.46分 (保持時間)。
７４ｃ）１−（３’−（（Ｒ）−１−シクロヘプチルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５００ｍＬ）の混合物中、１−（３’−（（Ｒ）−１−シクロヘプチルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３１０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２４１ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）および水（１．０００ｍＬ）を加えた。この反応物を室温１９時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液を乾燥させＭｇＳＯ４、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯに溶かし、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸）で精製し、標題化合物を得た。この化合物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンから結晶化し、標題化合物（１８５．１ｍｇ、収率６１．３％）を得た。LC-MS m/z 526.3 (M+H)+, 1.37分 (保持時間)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.51 - 12.26 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 5H), 1.59 - 1.25 (m, 10H), 1.19 (d, J=5.8 Hz, 3H)。
実施例７５． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
７５ａ）２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中、トリフェニルホスフィン（２５８ｇ、９８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中、四臭化炭素（１６３ｇ、４９２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。添加後、この混合物を１０分間撹拌し、次いでジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、２−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル（３５ｇ、２４６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、この反応混合物を３０分間０℃で撹拌した。氷浴を外し、この反応混合物をさらに３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕し、セライトで濾過した。濾液を再びセライトで濾過した。この濾液にアイソルート(isolute）を加え、濃縮した。このアイソルートをカートリッジにロードし、ヘキサン中０〜５％酢酸エチルの勾配で溶出するＴｏｒｒｅｎｔカラムクロマトグラフィー（７５０ｇシリカゲル、金）で精製した。標題化合物を無色透明の油状物として得た（４３．７ｇ、１４７ｍｍｏｌ、収率５９．６％）。LC-MS m/z 296.9 (M+H)+, 1.14分 (保持時間)。
７５ｂ）２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７０ｍＬ）およびメタノール（７０ｍＬ）中、２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（４３．７ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、６．０Ｎ ＮａＯＨ（７３．３ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１．０時間撹拌した。この混合物を６．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮し(the filtrated was concentrated)、標題化合物（３７．６ｇ、１３９ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得、それ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 268.5 (M+H)+, 0.86分 (保持時間)。
７５ｃ）３−（２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５０ｍＬ）中、２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロパンカルボン酸（３７．６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３３．９ｇ、２０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（６５．３ｇ、４１８ｍｍｏｌ）、次いで塩化マグネシウム（１５．９２ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を６．０Ｎ ＨＣｌで中和し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルの勾配で溶出するＴｏｒｒｅｎｔフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５０ｇシリカゲル）で精製した。標題化合物を透明黄色油状物として得た（４５．４ｇ、１３９ｍｍｏｌ、収率１００％）。LC-MS m/z 324.8 (M+H)+, 1.0分 (保持時間)。
７５ｄ）２−（２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロパンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル
１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中、３−（２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル（４５．４ｇ、１３９ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２４ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物を回転蒸発器により濃縮した。１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を加え、回転蒸発器により濃縮し（もう一度繰り返す）、標題化合物（５０ｇ、１３１ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色油状物として得、それ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 379.9 (M+H)+, 0.99 (保持時間)。
７５ｅ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
エタノール（３００ｍＬ）中、２−（２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロパンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（５０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（３２．３ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液にＴＥＡ（３６．６ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は透明な溶液となり、それを２．０時間室温で撹拌した。この混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、乾燥させ、純粋な標題化合物を白色粉末として得た（４３．２３ｇ、８６ｍｍｏｌ、収率６５．２％）． LC-MS m/z 502.9 (M+H)+, 1.37分 (保持時間)。
７５ｆ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１，２−Ｅ）−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１００ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１０ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６．１３ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の混合物を２日間１１５℃で撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を２００ｍＬの酢酸エチルおよびヘキサン（３：２、Ｖ：Ｖ）で希釈した。それをセライトで濾過し、酢酸エチルおよびヘキサン（３：２，Ｖ：Ｖ）の溶液で洗浄した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、シリカゲルカラム（３３０ｇ、金）にロードし、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュにより精製した。標題化合物を透明な淡黄色油状物（５．２ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ、収率７６％）として得た。LC-MS m/z 344.8 (M+H)+, 1.12分 (保持時間)。
７５ｇ）（Ｓ）−２−（３−（１−シクロヘキシルエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−ブロモ−３−（１−シクロヘキシルエトキシ）ベンゼン（０．７５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．００９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５２０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１０８ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物を２時間１００℃で撹拌したところ、ＬＣＭＳは目的物と少量の出発材料を示した。この混合物を一晩８０℃で撹拌したところ、ＬＣＭＳは完全な反応を示した。室温に冷却した後、この混合物をセライトで濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜５％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。標題化合物を無色透明の油状物（０．６６８ｇ、２．０２３ｍｍｏｌ、収率７６％）として得た。LC-MS m/z 331.1 (M+H)+, 1.67分 (保持時間)。
７５ｈ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（３−（１−シクロヘキシルエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５５０ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル（５７５ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（９６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、および１０％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（３５３０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間１００℃で撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、次いでこれをヘキサン中０〜１５％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュ（シリカゲルカラム１２０ｇ、金）で精製した。標題化合物を無色透明の油状物として得た（５６０ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ、収率７１．８％）。LC-MS m/z 469.1 (M+H)+, 1.64分 (保持時間)。
７５ｉ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
ｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル（６０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０２０ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波反応器にて４０分間７０℃で照射した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製した。標題化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率６２．４％）。LC-MS m/z 526.1 (M+H)+, 1.43分 (保持時間)。
７５ｊ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および水中ＬｉＯＨ ５０ｍｇ／ｍＬ（０．７６５ｍＬ、１．５９８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し（なおいくらかの水が残存）、１．０Ｎ ＨＣｌで中和した。それを酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、水中３０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として得た（３４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率７９％）。LC-MS m/z 512.1 (M+H)+, 1.30分 (保持時間)。
表１の化合物は、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造に関して記載したものと同様の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
実施例８５． ５−（トランス−２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１．０ｍＬ）中、５−（トランス−２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）の混合物を１．０時間室温で撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和し、この混合物を、メタノール、次いでメタノール中２．０Ｍ ＮＨ３溶液でフラッシュするＳＣＸカートリッジに通した。ＮＨ３溶液を回収し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率９０％）。LC-MS m/z 553.3 (M+H)+, 1.10分 (保持時間)。
実施例８６． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（０．６ｍＬ）中、５−（トランス−２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１．０時間室温で撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和した。得られた混合物をＳＣＸカートリッジに通し、メタノール、次いでメタノール中２．０Ｍアンモニア溶液でフラッシュした。アンモニア溶液を回収し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（３１．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率８４％）。LC-MS m/z 581.3 (M+H)+, 1.10分 (保持時間)。
実施例８７． ５−（トランス−２−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
８７ａ）５−（トランス−２−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
ｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、（アジドメチル）ベンゼン（７１．０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２μｌ、０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物に、マイクロ波反応器により、高吸収で５０分間７０℃にて照射した。室温に冷却した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液をブラインで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た後、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製した。標題化合物を白色固体として得た（１０２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率７９％）。LC-MS m/z 602.1 (M+H)+, 1.59分 (保持時間)。
８７ｂ）５−（トランス−２−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中、５−（トランス−２−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１０２ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（５０ｍｇ／ｍＬ）（０．８１２ｍＬ、１．６９５ｍｍｏｌ）の混合物を７日間室温で撹拌した。この混合物を濃縮し（少量の水が残存）、残渣を１．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を水中４０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として得た（８２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率７８％）。LC-MS m/z 588.1 (M+H)+, 1.47分 (保持時間)。
表２の化合物は、５−（トランス−２−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
実施例９３． ５−（トランス−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
酢酸エチル（４．０ｍＬ）およびメタノール（４．０ｍＬ）中、５−（トランス−２−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（流速１．０ｍＬ／分）を用い、Ｈキューブ上で水素化を行った。数時間後、ごく少量の生成物が生じた。圧力を５０バールに上げ、２日放置した。ＬＣＭＳは少量の出発材料の残存を示した。この混合物を濃縮し、粗生成物を、水中３０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率１９．５％）。LC-MS m/z 498.1 (M+H)+, 1.28分 (保持時間)。
実施例９４． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（１．０ｍＬ）中、５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（２５μｌ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３日間室温で 撹拌した。ＬＣＭＳはほぼ無反応を示した。出発材料をＳＣＸカートリッジにより回収した。回収した出発材料をメタノール（１．０ｍＬ）に溶かし、パラホルムアルデヒド（１３ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、次いでデカボラン（４．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２日間室温で撹拌した。ＬＣＭＳはほぼ完全な応答を示したが、いくらかの不純物も見られた。この混合物を、メタノール、次いでメタノール中２．０Ｍアンモニア溶液でフラッシュするＳＣＸカートリッジに通した。アンモニア溶液を回収し、濃縮して粗生成物を得た。次に、この粗生成物を、水（０．１％ＴＦＡ）中１０〜９０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を濃縮し、生成物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和した。得られた混合物を、メタノール、次いでメタノール中２．０Ｍアンモニア溶液でフラッシュするＳＣＸカートリッジに通した。アンモニア溶液を回収し、濃縮し、遊離塩基生成物（９．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１６．６％）を得た。LC-MS m/z 567.2 (M+H)+, 1.10分 (保持時間)。
実施例９５． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
９５ａ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルおよび１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（７００ｍｇ）をキラルＳＦＣ：カラム：キラルパックＡＹ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２５％ＩＰＡ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バールにより分割し、サンプルをＥｔＯＨ（７０ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｌ／ｉｎｊ）に溶かした。２つの単一の鏡像異性体(enanteomers)を分離し、両方とも無色透明の油状物として得られた：１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２７７．３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、収率３９．６％）、LC-MS m/z 469.2(M+H)+, 1.63分(保持時間)；１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３０５．９ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、収率４３．７％），LC-MS m/z 469.2 (M+H)+, 1.63分 (保持時間)。
９５ｂ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．２ｍＬ）中、４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２２ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４９．９ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１０１ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）の混合物を２．０時間８０℃で撹拌した。得られた有機アジド中間体溶液をマイクロ波反応管に移し、それをｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で希釈した。１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７．３２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にマイクロ波反応器で４０分間７０℃にて照射した。室温に冷却した後、この混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製した。標題化合物を白色固体として得た（８８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率７７％）。LC-MS m/z 596.2 (M+H)+, 1.46分 (保持時間)。
９５ｃ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（１．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（８８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０ｍｇ／ｍＬ）（１．０ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）の混合物を１．０時間４０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し（少量の水が残存）、残渣を水（２．０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を、水中４５％〜８５％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。標題化合物を白色固体として得た（６１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率６７．４％）。LC-MS m/z 582.1 (M+H)+, 1.32分 (保持時間)。
表３の化合物は、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
実施例９９． ５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
９９ａ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（（ピバロイルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（９６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ピバル酸アジドメチル（０．０７８ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７．８０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物に、マイクロ波反応器により４０分間７０℃で照射した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製した。標題化合物を無色の蝋状物を得た（１０３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率８０％）。LC-MS m/z 626.4 (M+H)+, 1.68分 (保持時間)。
９９ｂ）５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．２ｍＬ）およびメタノール（１．２ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（（ピバロイルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１０３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および３．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（０．８ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）の混合物を３日間室温で撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水に再溶解させた。得られた透明な溶液を１．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で中和した。沈澱が形成し、それを濾過し、水で洗浄した。この固体をエタノール／ＴＨＦ（１．０ｍＬ／１．０ｍＬ）に再溶解させ、３．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（０．３ｍＬ）を加え、それを一晩室温で撹拌したところ、ＬＣＭＳは純粋な目的生成物を示した。この混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で中和した。沈澱を濾過し、水で洗浄した。この白色固体は純粋な目的生成物であった（６１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率７０．８％）。LC-MS m/z 498.1 (M+H)+, 1.31分 (保持時間)。
実施例１００． ５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１００ａ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−（（ピバロイルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ピバル酸アジドメチル（０．０４１ｍＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４．０６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波反応器で４０分間７０℃にて照射した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製した。標題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率８２％）。LC-MS m/z 626.1 (M+H)+, 1.67分 (保持時間)。
１００ｂ）５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０００ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−（（ピバロイルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および３．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（０．８ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）の混合物を３日間室温で撹拌した。この混合物を濃縮し（少量の水が残存）、水で希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で中和した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を、水中４５％〜９５％アセトニトリルの勾配で溶出する(eluitng with) 分取ＨＰＬＣにより精製した。標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率２１．７％）。LC-MS m/z 498.1 (M+H)+, 1.31分 (保持時間)。
実施例１０１． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１０１ａ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１５ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１．０ｇ、１．９８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２３ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間１２０℃で撹拌した。ＬＣＭＳはトランスおよびシス異性体を示した。室温に冷却した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、それをセライトで濾過した。濾液を水で希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製した。トランスおよびシス異性体を分離し、所望のシス異性体を無色透明の油状物として得た（０．１６ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、収率２３．４％）。LC-MS m/z 344.8 (M+H)+, 1.08分 (保持時間)。
１０１ｂ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シス−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（３−（１−シクロヘキシルエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５３ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル（１６０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（２６．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ中１０重量％炭酸ナトリウム（１４７４ｍｇ、１．３９１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１５％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉフラッシュの勾配で精製した。標題化合物を無色の油状物として得、それは静置した後に固化した（１２１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、収率５５．７％）。LC-MS m/z 469.0 (M+H)+, 1.60分 (保持時間)。
１０１ｃ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
ｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シス−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０４０ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４５ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波反応器で、通常吸収で、４０分間７０℃にて照射した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製した。標題化合物を粘稠な黄色油状物として得た（１１４ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、収率８５％）。LC-MS m/z 526.0 (M+H)+, 1.43分 (保持時間)。
１０１ｄ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル（１１４ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０ｍｇ／ｍＬ）（１．０ｍＬ、２．０８８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩室温で撹拌したところ、ＬＣＭＳは不完全な反応を示した。この混合物をさらに一晩撹拌したところ、ＬＣＭＳは不完全な反応を示した。この混合物を濃縮し（少量の水が残存）、残渣を水に溶かした。得られた溶液を１．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を、水中４０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として得た（９１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率７８％）。LC-MS m/z 512.0 (M+H)+, 1.30分 (保持時間)。
実施例１０２． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（３−ヒドロキシプロピル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１０２ａ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２．５ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１６７ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の混合物を５．０時間１００℃で撹拌し、ＬＣＭＳは不完全な反応を示した。この混合物に、さらなるパラホルムアルデヒド（１５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をさらに２．０時間１００℃で撹拌し、ＬＣＭＳはほとんど変化を示さなかった。室温に冷却した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮し(was concentrate)て粗生成物を得、これを次にヘキサン中０〜３５％酢酸エチルの勾配でで溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製した。標題化合物を白色固体として得た（３４．５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率２７％）LC-MS m/z 499.1 (M+H)+, 1.48分 (保持時間)。
１０２ｂ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（３−ヒドロキシプロピル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶かした。得られた溶液に、室温で１．０時間、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ用いて５０バールで、Ｈキューブ上で水素化を行った。この混合物を濃縮し、残渣をヘキサン中０〜３５％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製した。標題化合物を無色の蝋状物として得た（１３．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率３９．４％）。LC-MS m/z 503.2 (M+H)+, 1.51分 (保持時間)。
１０２ｃ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（３−ヒドロキシプロピル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（１．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（３−ヒドロキシプロピル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１３．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（水中５０ｍｇ／ｍＬ）（０．５ｍＬ、１．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を２日間３５℃で撹拌した。混合物を１．０Ｎ ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を、水中４０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。
標題化合物を白色固体として得た（１２．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率９０％）。LC-MS m/z 489.1 (M+H)+, 1.39分 (保持時間)。
実施例１０３． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１０３ａ）３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．６０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中ＮａＨ ６０％分散液（２．１７９ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を１０分間室温で撹拌した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。添加後、この反応混合物を２０分間室温で撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを次にヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。標題化合物を無色透明の油状物として得た（９．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、収率９５％）。LC-MS m/z 208.9 (M+H)+, 0.93分 (保持時間)。
１０３ｂ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（８０ｍＬ）中、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２２．１９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、鉱油中ＮａＨ６０％分散液（２．９６ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温、Ｎ２下で１．０時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。添加後、この反応混合物を室温で１．０時間撹拌した後、さらに１．０時間５０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは完了していない反応を示した。この反応混合物を一晩室温で撹拌したところ、ＬＣＭＳは完全な反応を示した。この混合物をブライン／Ｈ２Ｏ（１：１）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮し、生成物を無色透明の油状物を得た（６．３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、収率８４％）。LC-MS m/z 222.9 (M+H)+, 0.94分 (保持時間)。
１０３ｃ）ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２１．８４ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２．０時間撹拌し、ＬＣＭＳは完全な反応を示した。この混合物を回転蒸発器により濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。水層を濃縮し、目的生成物を無色透明の油状物を得た（３．７６ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ、収率８０％）。LC-MS m/z 166.8 (M+H)+, 0.53分 (保持時間)。
１０３ｄ）３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸ｒａｃ−メチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３．７６ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（５．５０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間室温で撹拌した。マロン酸メチルカリウム（１０．６０ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）、次いで塩化マグネシウム（２．５８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物を６．０Ｎ ＨＣｌで中和し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、ジクロロメタン中０〜５％メタノールの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、溶液ロード）で精製した。標題化合物を透明な淡黄色油状物として得た（２．３７ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、収率４７．１％）。LC-MS m/z 223.0 (M+H)+, 0.63分 (保持時間)。
１０３ｅ）３−（ジメチルアミノ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸ｒａｃ−メチル
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸ｒａｃ−メチル（２．３５ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．８ｍｌ、１３．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間室温で撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物を橙色の油状物として得、それ以上精製せずに次の工程で使用した（２．７ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、収率９２％）。LC-MS m/z 278.0 (M+H)+, 0.63分 (保持時間)。
１０３ｆ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル
エタノール（１０ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル（４５０ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（３９９ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液にＴＥＡ（０．５６５ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。それは透明な溶液(lear solution)となり、１．０時間室温で撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。この混合物を濃縮し、粗生成物をヘキサン中０〜６５％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を淡黄色油状物として得、放置すると固化した（５５０ｍｇ、１．３７１ｍｍｏｌ、収率８４％）。LC-MS m/z 401.0 (M+H)+, 1.02分 (保持時間)。
１０３ｇ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル（９８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（３−（１−シクロヘキシルエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８１ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（１４．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、および１０％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（７７７ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）の混合物を４０分間１００℃で撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮て粗生成物を得、次いでこれを、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。標題化合物を粘稠な無色の油状物を得た（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、収率７８％）。LC-MS m/z 525.3 (M+H)+, 1.53分 (保持時間)。
１０３ｈ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０００ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）および３．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（０．８ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）の混合物を３日間室温で撹拌した。この混合物を濃縮し（少量の水が残存）、水で希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で中和した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を、水中３０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として得た（６８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率６６．４％）。LC-MS m/z 511.3 (M+H)+, 1.38分 (保持時間)。
実施例１０４． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１０４ａ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（３−（１−シクロヘキシルエトキシ）−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５０．２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（１０ｍｇ、８．６５μｍｏｌ）、および１０％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（４５８ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の混合物を４０分間１００℃で撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを次にヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。標題化合物を粘稠な無色の油状物として得た（３９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率４８．５％）。LC-MS m/z 558.3 (M+H)+, 1.51分 (保持時間)。
１０４ｂ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３９ｍｇ、０．０７０ｍｏｌ）および３．０Ｎ Ｎｏａｈ（ａｓ）（０．５ｍｏｌ、１．５００ｍｏｌ）の混合物を３日間室温で撹拌した。混合物を濃縮し（少量の水が残存）、水で希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で中和した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を、水中３０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。
標題化合物を白色固体として得た（３２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率８２％）。LC-MS m/z 530.3 (M+H)+, 1.32分 (保持時間)。
実施例１０５． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．９４ｇ、２．２５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（３−（１−シクロヘキシルエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７４６ｇ、２．２５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（０．１３０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、および１０％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（７．１８ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の混合物を４０分間１００℃で撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを次にヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を粘稠な無色の油状物として得た（１．１ｇ、２．０３８ｍｍｏｌ、収率９０％）。LC-MS m/z 540.4(M+H)+, 1.50分(保持時間)。この生成物６０ｍｇを、水中５５％〜８５％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣによりさらに精製するために採取した。純粋な化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。LCMS (N40279-87-A2): m/z 540.3 (M+H)+, Rt. 1.51分。
実施例１０６． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．０ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、３−ブロモジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．０２２ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４８．６ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の混合物を１．０時間室温で撹拌した。ＬＣＭＳはほぼ完全な反応を示した。この混合物を一晩撹拌しながら放置した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水で洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、水中５５％〜８５％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な標題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率６１．２％）。LC-MS m/z 596.3 (M+H)+, 1.42分 (保持時間)。
表４の化合物は１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルの製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
実施例１１３． ｒａｃ−１−（３’−（（Ｅ）−２−シクロヘキシルビニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１１３ａ）（Ｅ）−１−ブロモ−３−（２−シクロヘキシルビニル）ベンゼン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、（Ｅ）−（２−シクロヘキシルビニル）ボロン酸（０．６５７ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（０．５１８ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（０．２３５ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、および水中１０重量％水炭酸ナトリウム（１２．９３ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）の混合物を２．０時間１００℃で撹拌したところ、ＬＣＭＳは、主生成物（生成物は所望の質量を示さなかった）を伴った完全な反応を示した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、１００％ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製すした。標題化合物を無色透明の油状物として得た（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、収率９３％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.13 - 1.41 (m, 5 H) 1.71 (m, 1 H) 1.80 (m, 4 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H) 6.16 - 6.25 (m, 1 H) 6.25 - 6.33 (m, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 1 H) 7.26 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H)。
１１３ｂ）（Ｅ）−２−（３−（２−シクロヘキシルビニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、（Ｅ）−１−ブロモ−３−（２−シクロヘキシルビニル）ベンゼン（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．４ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１５４ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．７４０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の混合物を２０時間１００℃で撹拌したところ、ＬＣＭＳは完全な反応を示した。室温に冷却した後、この混合物をセライトで濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜５％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュを精製した。標題化合物を無色透明の油状物として得た（０．８５４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率７２．５％）。LC-MS m/z 313.1 (M+H)+, 1.76分 (保持時間)。
１１３ｃ）１−（３’−（（Ｅ）−２−シクロヘキシルビニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（３−（２−シクロヘキシルビニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４６．６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（７．１８ｍｇ、６．２２μｍｏｌ）、および水中１０重量％炭酸ナトリウム（３９５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の混合物を１．０時間１００℃で撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜５５％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製した。標題化合物を無色透明の油状物として得た（２４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率３８．０％）。LC-MS m/z 508.3 (M+H)+, 1.50分 (保持時間)。
１１３ｄ）ｒａｃ−１−（３’−（（Ｅ）−２−シクロヘキシルビニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｅ）−２−シクロヘキシルビニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および６．０Ｎ ＮａＯＨ（０．３ｍＬ、１．８００ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間４０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、２．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で中和した。得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率８１．０％）。LC-MS m/z 494.2 (M+H)+, 1.37分 (保持時間)。
実施例１１４． ｒａｃ−１−（３’−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１１４ａ）２−（３−（２−シクロヘキシルエチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
エタノール（１０ｍＬ）中、（Ｅ）−２−（３−（２−シクロヘキシルビニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３７０ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭上の１０重量％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下、１８時間室温で撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物である白色固体を得た（３２０ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ、収率８６．０％）。LC-MS m/z 315.2 (M+H)+, 1.80分 (保持時間)。
１１４ｂ）１−（３’−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、２−（３−（２−シクロヘキシルエチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４６．９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（７．１８ｍｇ、６．２２μｍｏｌ）、および水中１０重量％炭酸ナトリウム（３９５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製した。標題化合物を無色透明の油状物として得た（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率６３．１％）。LC-MS m/z 510.3 (M+H)+, 1.54分 (保持時間)。
１１４ｃ）ｒａｃ−１−（３’−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中、１−（３’−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル（３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および６．０Ｎ ＮａＯＨ（０．４ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間４０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、２．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で中和した。得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（３７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率９５．０％）。LC-MS m/z 496.2 (M+H)+, 1.42 (保持時間)。
実施例１１５． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１１５ａ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．０ｍＬ）中、アセトアルデヒドオキシム（１５μｌ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮＣＳ（３６．３ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．０μｌ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。１．０時間の撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．０ｍＬ）中１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（７５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の希釈溶液をゆっくり加え、３０分後、ＴＥＡ（４５μｌ、０．３２３ｍｍｏｌ）を順次滴下した。添加後、この混合物を一晩室温で撹拌したところ、ＬＣＭＳはアルキンの目的物への変換が少ないことを示した。別のバイアルで、アセトアルデヒドオキシム（７５μＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．０ｍＬ）に溶かし、ＮＣＳ（１８１．５ｍｇ）、次いで１０μＬピリジンを加えた。室温で１．０時間撹拌した後、この混合物を第１のバッチ反応バイアルに移し、この反応混合物を３０分間撹拌した後、ＴＥＡ（２２５μＬ）を加え、反応混合物を１．０時間５０℃で撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製した。標題化合物を無色の蝋状物（５２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率６１．８％）として得た。LC-MS m/z 526.4 (M+H)+, 1.59 (保持時間)。
１１５ｂ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．６ｍＬ）およびメタノール（０．６ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および６．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（０．４ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）の混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、２．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で中和した。得られた沈澱を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を、水中４０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として得た（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率８４．０％）。LC-MS m/z 512.3 (M+H)+, 1.46 (保持時間)。
実施例１１６． １−（３’−（（Ｒ）または（Ｓ）−２−シクロヘキシルプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１１６ａ）１−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−オール
エタノール（５０ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−オン（４．８ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．７０５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を３０ｍＬの１．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を無色透明の油状物として得（４．８ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ、収率９９．０％）、それ以上精製せずに中間体として使用した。LC-MS m/z 237.9 (M+Na)+, 0.88 (保持時間)。
１１６ｂ）４−メチルベンゼンスルホン酸１−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−イル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（４．５ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．２３ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（４．７９ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１０％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製した。標題化合物を白色固体として得た（５．５２ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ、収率７１．４％）。LC-MS m/z 368.9 (M+H)+, 1.26 (保持時間)。
１１６ｃ）１−ブロモ−３−（２−シクロヘキシルプロピル）ベンゼン
空気中で４−メチルベンゼンスルホン酸１−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−イル（４．８２ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２４９ｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）、およびリチウムメタノレート（０．４９６ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）を、撹拌棒(a sir bar)を備えたバイアルに加えた。このバイアルを排気し、窒素を充填した。次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）を、シリンジを介して加えた。この混合物を−１０℃に冷却し、ＴＭＥＤＡ（０．３９４ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ中臭化シクロヘキシルマグネシウム１．０Ｍ（２６．１ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩０℃で撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、１００％ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、１．０７ｇの目的生成物を得た。オーバーラップしたこの混合物を濃縮し、再びＣｏｍｂｉフラッシュで精製し、さらに０．３ｇの目的生成物を得た。標題化合物を無色透明の油状物として得た（１．３７ｇ、４．８６７ｍｍｏｌ、収率３７．３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 0.73 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.97 - 1.26 (m, 6 H) 1.51 - 1.79 (m, 6 H) 2.23 - 2.36 (m, 1 H) 2.70 (dd, J=13.18, 5.14 Hz, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.25 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H)。
１１６ｄ）１−（３’−（（Ｒ）または（Ｓ）−２−シクロヘキシルプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中、（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（３００ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（２−シクロヘキシルプロピル）ベンゼン（２４１ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（５６．７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２６０ｍｇ、２．４５１ｍｍｏｌ）の混合物を１．０時間１００℃で撹拌た。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製した。ラセミ生成物を白色固体として得、それを分取キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ５ｕ ３０×２５０ｍｍカラム；流速４５ｍＬ／分、室温にてヘプタン：ＥｔＯＨ（９０：１０、Ｖ：Ｖ）で溶出；ＵＶ２５４ｎｍにより分割した。標題化合物の２つの異性体を白色固体として得た；ピーク１：（１４５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、収率３３．９％）。LC-MS m/z 524.4 (M+H)+, 1.57 (保持時間); ピーク２：（１３７ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、収率３２．０％）。LC-MS m/z 524.4 (M+H)+, 1.57 (保持時間)。
１１６ｅ）１−（３’−（（Ｒ）または（Ｓ）−２−シクロヘキシルプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｒ）または（Ｓ）−２−シクロヘキシルプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ５ｕ ３０×２５０ｍｍカラムからの第１のピーク；１４３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）および６．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（２．５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌したところ、ＬＣＭＳは目的物と少量の出発材料を示した。少量の反応混合物をピペットで取り、それを２．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、水中３０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として得た（８．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率５．５％）。LC-MS m/z 510.5 (M+H)+, 1.43 (保持時間)。
１１６ｆ）１−（３’−（（Ｒ）または（Ｓ）−２−シクロヘキシルプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）または（Ｒ）−２−シクロヘキシルプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ５ｕ ３０×２５０ｍｍカラム；１３５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌからの第２のピーク）および６．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（２．５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌したところ、ＬＣＭＳは目的物といくらかの出発材料を示した。１．０ｍＬの反応混合物を２．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、水中３０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として得た（６．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率４．３％）。LC-MS m/z 510.5 (M+H)+, 1.43 (保持時間)。
実施例１１７． １−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１１７ａ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．２ｍＬ）中、アセトアルデヒドオキシム（０．１７７ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＣＳ（４０２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２３ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。１．０時間の撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．２ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル（２００ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌し、ＴＥＡ（０．４８５ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩５０℃で撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製した。標題化合物を白色固体として得た（１９２ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、収率８２％）。LC-MS m/z 420.1 (M+H)+, 1.09 (保持時間)。
１１７ｂ）（Ｒ）−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（１５８ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（３００ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（５４９ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．２９５ｍＬ、１．６９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１．０時間室温で撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜３５％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製した。標題化合物を無色透明の油状物として得た（１９２ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、収率４５．４％）。LC-MS m/z 376.2 (M+H)+, 1.32 (保持時間)。
１１７ｃ）１−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）および水（０．３５ｍＬ）中、（Ｒ）−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン（３９．２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル（４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、テトラキス（７．０ｍｇ、６．０６μｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３１．６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の混合物を１．０時間１００℃で撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するＣｏｍｂｉフラッシュで精製した。標題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率６１．７％）。LC-MS m/z 571.5 (M+H)+, 1.31 (保持時間)。
１１７ｄ）１−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．８ｍＬ）およびメタノール（０．８ｍＬ）中、１−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および６．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（０．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を一晩室温で撹拌したところ、ＬＣＭＳは完全な反応を示した。この混合物を濃縮し、残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、２．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で中和した。得られた沈澱を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を、水中２０〜９５％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として得た（２８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率７８％）。LC-MS m/z 557.4 (M+H)+, 1.19 (保持時間)。
実施例１１８． １−（３’−（（３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１１８ａ）２−（（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）メチル）フェノール
エタノール（５０ｍＬ）中、２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０００ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で２−アミノブタン−１−オール（８７６ｍｇ、９．８３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ＮａＢＨ４（６２０ｍｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。５０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物２−（（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）メチル）フェノール（１．７ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、収率９０％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 196.1 (M+H)+, 1.02分 (保持時間)。
１１８ｂ）２−ヒドロキシベンジル（１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、２−（（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）メチル）フェノール（１．７ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃でＢｏｃ２Ｏ（２．４２６ｍＬ、１０．４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．４２７ｍＬ、１７．４１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、５０ｍＬのメタノールに再溶解させた後、５ｇのＫ２ＣＯ３を加えた。次に、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物２−ヒドロキシベンジル（１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 318.1 (M+H)+, 1.66分 (保持時間)。
１１８ｃ）３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）中、２−ヒドロキシベンジル（１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０００ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５３２８ｍｇ、２０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）中、ＤＩＡＤ（３．９５ｍＬ、２０．３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ion silica gel chromatography)（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、標題化合物３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、収率７４．５％）を得た。LC-MS m/z 300.1 (M+Na)+, 1.8分 (保持時間)。
１１８ｄ）３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中、３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１２ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、ＴＦＡ（２ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、この反応混合物を窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピントリフルオロ酢酸塩（４５５ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 178.1 (M+Na)+, 1.07分 (保持時間)。
１１８ｅ）４−（３−ブロモベンジル）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピントリフルオロ酢酸塩（４５５ｍｇ、１．５６２ｍｍｏｌ）の溶液 に、窒素下、室温で、ＤＩＰＥＡ（０．８１８ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（３９０ｍｇ、１．５６２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）、標題化合物４−（３−ブロモベンジル）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（３５０ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、収率６１．５％）を得た。LC-MS m/z 346.0 (M+Na)+, 1.53分 (保持時間)。
１１８ｆ）１−（３’−（（３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
窒素下、トルエン（５ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）の混合物中、５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモベンジル）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２２３ｍＬ、０．６６８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８．１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物をに１１０℃で２時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物１−（３’−（（３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率４７．１％）を得た。LC-MS m/z 589.3 (M+H)+, 2.39分 (保持時間)。
１１８ｇ）１−（３’−（（３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ＧＳＫ３
窒素下、水（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０００ｍＬ）中、１−（３’−（（３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２６．４ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＨＦを除去した後、この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨを６に調整した。固体を濾過し、標題化合物１−（３’−（（３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。LC-MS m/z 575.2 (M+H)+, 1.35分 (保持時間)
実施例１１９． １−（３’−（（（Ｓ）−３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１１９ａ）１−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）および水（８ｍＬ）の混合物中、（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（１５００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−ブロモフェニル）メタノール（８８３ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６３２ｍｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。それを窒素で５分間脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２８８ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１２０℃（高吸収）で４０分間加熱した。次に、この反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次に、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて４０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（４０ｇ）で精製し、標題化合物１−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４８０ｍｇ、１．１１８ｍｍｏｌ、収率２７．４％）を得た。LC-MS m/z 430.1 (M+H)+, 1.84分 (保持時間)。
１１９ｂ）１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、１−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１６２ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０５５ｍＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０下で溶媒を蒸発させ、標題化合物１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０３３５ｍｍｏｌ、８９％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 448.1 (M+H)+, 1.07分 (保持時間)。
１１９ｃ）（Ｓ）−２−（（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）メチル）フェノール
エタノール（１００ｍＬ）中、２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、（Ｓ）−２−アミノブタン−１−オール（１．７５２ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１．２３９ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、それを２５℃で４時間撹拌した。１００ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物（Ｓ）−２−（（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）メチル）フェノール（３ｇ、１３．００ｍｍｏｌ、収率７９％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 196.2 (M+H)+, 0.94分 (保持時間)。
１１９ｄ）２−ヒドロキシベンジル（１−ヒドロキシブタン−２−イル）炭酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）メチル）フェノール（３ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（４．０２ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．２８ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加た。この反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、５０ｍＬのメタノールに溶かした。５ｇのＫ２ＣＯ３を加え、２５℃で４時間撹拌した。それを５０ｍＬの水に加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物２−ヒドロキシベンジル（１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を得た、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 318.2 (M+Na)+, 1.69分 (保持時間)。
１１９ｅ）３−エチル(thyl)−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、２−ヒドロキシベンジル（１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．１３ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、ＤＩＡＤ（３．０６ｍＬ、１５．７４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次に、１５ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次に、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２５：１）で精製し、標題化合物３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。LC-MS m/z 300.2 (M+H)+, 1.91分 (保持時間)。
１１９ｆ）（Ｓ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中、３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、ＴＦＡ（８ｍｌ、１０４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、それを窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物（Ｓ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピントリフルオロ酢酸塩（４．５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。LC-MS m/z 178.1 (M+H)+, 1.01分 (保持時間)。
１１９ｇ）１−（３’−（（（Ｓ）−３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（２．００ｍＬ）中、１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（２９．７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１２０℃（高吸収）６時間加熱した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０下で溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物１−（３’−（（（Ｓ）−３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２４．３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。LC-MS m/z 589.4(M+H)+, 0.9分(保持時間)。メタノール（２．００ｍＬ）中のそれに、ＬｉＯＨ（２６．７ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温で３日間撹拌したそれを１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。次に、それを濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（７．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率１１．２２％）を固体として得た。LC-MS m/z 575.3 (M+H)+, 0.8分 (保持時間)。
実施例１２０． １−（３’−（（（Ｒ）−３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１２０ａ）（Ｒ）−２−（（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）メチル）フェノール
エタノール（１００ｍＬ）中、２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、（Ｒ）−２−アミノブタン−１−オール（４．６４ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（３．２８ｇ、８７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。それを２５℃で４時間撹拌した。１００ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下で濃縮し、標題化合物（Ｒ）−２−（（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）メチル）フェノール（７．８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、収率７７％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 196.2 (M+H)+, 0.9分 (保持時間)。
１２０ｂ）２−ヒドロキシベンジル（１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）メチル）フェノール（３．９ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、−２５℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（５．５６ｍＬ、２３．９７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．５７ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。次に、それを濃縮し、５０ｍＬのメタノールに溶かした。５ｇのＫ２ＣＯ３を加え、２５℃で４時間撹拌した。次に、３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物２−ヒドロキシベンジル（１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ、収率７６％）これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 318.1 (M+Na)+, 1.69分 (保持時間)。
１２０ｄ）３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、２−ヒドロキシベンジル（１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．５９ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中ＤＩＡＤ（４．１５ｍＬ、２１．３３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２０℃で７時間撹拌した。次に、この混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。次に、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２５：１）で精製し、標題化合物３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を得た。LC-MS m/z 300.2 (M+Na)+, 1.91分 (保持時間)。
１２０ｅ）（Ｒ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、１，４ジオキサン（４Ｍ、１２．６２ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）中、塩化水素をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、この混合物を窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物（Ｒ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（２．８ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。LC-MS m/z 178.2 (M+Na)+, 1.01分 (保持時間)。
１２０ｆ）１−（３’−（（（Ｒ）−３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
アセトニトリル（３ｍＬ）中、１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（２９．７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酸性条件下、逆相ＨＰＬＣにより精製し、１−（３’−（（（Ｒ）−３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率７４．６％）を得た。メタノール（２．００ｍＬ）中のそれにＬｉＯＨ（２６．７ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。１ＮのＨＣｌをｐＨ＝１まで加えた。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（９．８５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１５．３５％）を得た。LC-MS m/z 589.4 (M+H)+, 0.9分 (保持時間)。
実施例１２１． １−（３’−（（（Ｓ）−５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（異性体２）
１２１ａ）２−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）フェノール
トルエン（５０．０ｍＬ）中、１−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、２−アミノエタノール（２．４４０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を１３０℃で２２時間撹拌した。次に、トルエンを濃縮した。残渣にエタノール（５０ｍＬ）およびＮａＢＨ４（２．５２ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、この反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。５０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ。溶媒を濃縮し、標題化合物２−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）フェノール（６．２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、収率９０％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 196.2 (M+H)+, 1.6分 (保持時間)。
１２１ｂ）（２−ヒドロキシエチル）（１−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、２−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）フェノール（６．２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（８．８５ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．６４ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３８８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。それを濃縮した後、５０ｍＬのメタノールに溶かした。次に、５ｇのＫ２ＣＯ３を加え、室温で４時間撹拌した。５０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次に、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標題化合物（２−ヒドロキシエチル）（１−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 240.2 (M+H)+, 1.87分 (保持時間)。
１２１ｃ）５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、（２−ヒドロキシエチル）（１−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．６６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１６ｍＬ）中、ＤＩＡＤ（７．９０ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、標題化合物５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．６ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、収率７３．８％）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 178.2 (M-100+H)+, 2.18分 (保持時間)。
１２１ｄ）５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
１，４−ジオキサン中の塩化水素（２０．１９ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）中、５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．６ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、標題化合物５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（４．２ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 178.2 (M+H)+, 1.66分 (保持時間)。
１２１ｅ）１−（３’−（（５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
アセトニトリル（５ｍＬ）中、１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１１０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（８４ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２０８ｍＬ、１．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて２０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（１２ｇ）で精製し、標題化合物（１２８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。LC-MS m/z603.3 (M+H)+, 0.94分 (保持時間)。
１２１ｆ）１−（３’−（（（Ｓ）−５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（異性体１）および１−（３’−（（（Ｓ）−５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（異性体２）
これをキラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＯＪ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：５０％ＩＰＡ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体的に純粋な１−（３’−（（（Ｓ）−５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（異性体１）（３６．５ｍｇ）（キラルＳＦＣ 保持時間：５．４４分）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋，０．９６分（保持時間）および単一の鏡像異性体的に純粋な１−（３’−（（（Ｓ）−５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（異性体２）（３７．５ｍｇ）（キラルＳＦＣ 保持時間：６．８８分）を得た。
１２１ｇ）１−（３’−（（（Ｓ）−５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（異性体２）
アセトニトリル（５ｍＬ）中、１−（３’−（（（Ｓ）−５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（異性体２）（３７．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１４．９０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１まで加えた。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（７．４４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率２０．８１％）を得た。LC-MS m/z 575.2 (M+H)+, 0.82分 (保持時間)。
実施例１２２． １−（３’−（（（Ｓ）−５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（異性体１）
メタノール（２ｍＬ）中、１−（３’−（（（Ｓ）−５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（異性体１）（３６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１４．３０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１まで加えた。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ(reverse HPLC)により精製し、標題化合物（５．４７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率１５．９４％）を得た。LC-MS m/z 575.2 (M+H)+, 0.81分 (保持時間)。
実施例１２３． １−（３’−（（５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１２３ａ）４−（３−ブロモベンジル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
窒素下、アセトニトリル（５ｍＬ）中、１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（２８２ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）、５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（２００ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３９４ｍＬ、２．２５７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標題化合物４−（３−ブロモベンジル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（２３０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、収率５７．７％）を得た、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 346.0 (M+H)+, 1.46分 (保持時間)。
１２３ｂ）１−（３’−（（５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
窒素下、トルエン（５ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）の混合物中、５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２２３ｍＬ、０．６６８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８．１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物１−（３’−（（５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率３９．８％）を得た。LC-MS m/z 589.2 (M+H)+, 1.91分 (保持時間)。
１２３ｃ）１−（３’−（（５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
窒素下、水（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０００ｍＬ）中、１−（３’−（（５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２６．４ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、ＴＨＦを除去した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に調整した。固体を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）により精製し、標題化合物１−（３’−（（５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率６６．４％）を固体として得た。LC-MS m/z 575.2 (M+H)+, 1.34分 (保持時間)。
実施例１２４． １−（３’−（（（Ｓ）−５−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（異性体１）
１２４ａ）１−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３８２ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（２７９ｍｇ、１．８３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６７．１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波にて１２０℃（高吸収）で４０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（２７７ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、収率６８．１％）を得た。LC-MS m/z 444.2 (M+H)+, 0.89分 (保持時間)。
１２４ｂ）１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．０００ｍＬ）中、１−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０８３ｍＬ、１．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０下で溶媒を蒸発させ、標題化合物（１５０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、収率８９％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 462.2 (M+H)+, 1.13分 (保持時間)。
１２４ｃ）１−（３’−（（５−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
アセトニトリル（３ｍＬ）中、１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の反応に、５−エチル−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（１１６ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４７ｍＬ、０．８４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で９時間撹拌した。次に、溶媒を濃縮した。次に、粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチルとともにＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（４０ｇ）で精製し、標題化合物（９５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、収率５３．３５％）を得た。LC-MS m/z 631.4(M+H)+, 1.03分(保持時間)。
１２４ｄ）１−（３’−（（（Ｓ）−５−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩（異性体１）および１−（３’−（（（Ｒ）−５−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（異性体２）
これをキラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＯＪ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：３０％ＩＰＡ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体的に純粋な１−（３’−（（（Ｓ）−５−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（異性体１）（３６．７ｍｇ）（キラルＳＦＣ 保持時間：２．９７分）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋，１．０５分（保持時間）および単一の鏡像異性体的に純粋な１−（３’−（（（Ｒ）−５−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（異性体２）（３５．８ｍｇ）（キラルＳＦＣ 保持時間：４．８３分）を得た。
１２４ｆ）１−（３’−（（（Ｓ）−５−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（異性体１）
メタノール（２ｍＬ）中、１−（３’−（（（Ｓ）−５−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（異性体１）（３６．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１３．９３ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温で２２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１まで加えた。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１６．０８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率４３．６％）を得た。LC-MS m/z 630.3 (M+H)+, 0.89分 (保持時間)。
実施例１２５． １−（３’−（（（Ｒ）−５−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（異性体２）
メタノール（２ｍＬ）中、１−（３’−（（（Ｓ）−５−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（異性体２）（３５．８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１３．５９ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。１ＮのＨＣｌをｐＨ＝１まで加えた。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１９．４６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率５６．９％）を得た。LC-MS m/z 630.3 (M+H)+, 0.89分 (保持時間)。
実施例１２６． １−（３’−（（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１２６ａ）３−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸エチル
室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍＬ）中、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（３０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３２．０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、塩化マグネシウム（２０．４８ｇ、２１５ｍｍｏｌ）およびマロン酸メチルカリウム（５６．０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、それを氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨとともにＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（１００〜２００シリカゲルメッシュ）で精製し、標題化合物３−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸エチル（２０ｇ、６４．７ｍｍｏｌ、収率３６．０％）を得た。LC-MS m/z 236.0 (M+H)+, 3.45分 (保持時間)。
１２６ｂ）３−（ジメチルアミノ）−２−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸（Ｚ）−エチル
ＤＭＦ−ＤＭＡ（２７．１ｍｌ、２０２ｍｍｏｌ）中、３−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸エチル（１６ｇ、６７．４ｍｍｏｌおよびｐＴｓＯＨ（１．２８３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物３−（ジメチルアミノ）−２−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸（Ｚ）−エチル（１５ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、収率６９．５％）を淡黄色固体として得た。LC-MS m/z 293.2 (M+H)+, 1.38分 (保持時間)。
１２６ｃ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エタノール（１５０ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸（Ｚ）−エチル（１５．００ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．９６ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ）を加えた。それを０℃に冷却し、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン（７０．４ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサン、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、収率７４．８％）を灰白色固体として得た。LC-MS m/z 415.2 (M+H)+, 2.15分 (保持時間)。
１２６ｄ）（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．４４０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１．４１５ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３５２ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルと水とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−エチル（１．５４４７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、収率６９．４％）を得た。アセトン（２０．００ｍＬ）中のそれに、過ヨウ素酸ナトリウム（３．０８ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（７．２１ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を３５℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（１．４１３９ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
１２６ｅ）（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸および（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸
これをキラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＯＪ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％試薬アルコール；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体的に純粋な（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（６２３ｍｇ）（キラルＳＦＣ 保持時間：２．０８分）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋，０．７１分（保持時間)および単一の鏡像異性体的に純粋な（Ｒ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（６０２ｍｇ）（キラルＳＦＣ 保持時間：３．３７分）を得た。
１２６ｆ）１−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）および水（８ｍＬ）の混合物中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（９４０ｍｇ、２．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（６８６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９３６ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を加えた。それを窒素で５分間脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１２０℃（高吸収）で４０分間加熱した。合わせた混合物を酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次に、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて４０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（４０ｇ）で精製し、標題化合物（９５０ｍｇ、２．１４２ｍｍｏｌ、９５％）を得た。LC-MS m/z 444.3 (M+H)+, 0.9分 (保持時間)。
１２６ｇ）１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、１−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化硫黄（６４．４ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、標題化合物（８０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、９６％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 642.2 (M+H)+, 1.14分 (保持時間)。
１２６ｈ）１−（３’−（（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（６０．７ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、この反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。それを濃縮した後、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて３０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（１２ｇ）で精製し、１−（３’−（（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率４６．１％）を得た。メタノール（３．００ｍＬ）中のそれに、ＬｉＯＨ（４１．５ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）および０．２ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１まで加えた。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（９．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率９．９８％）を得た。LC-MS m/z 578.4 (M+H)+, 0.87分 (保持時間)。
実施例１２７． １−（３’−（（１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（６１．０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５１．９ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、それを酢酸エチルと水とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。それを濃縮した後、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて３０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（１２ｇ）で精製し、１−（３’−（（１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率６７．２％）を得た。メタノール（３．００ｍＬ）中のそれに、ＬｉＯＨ（４１．５ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）および０．２ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１まで加えた。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率３８．７％）を得た。LC-MS m/z 602.5 (M+H)+, 0.98分 (保持時間)。
実施例１２８． １−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１２８ａ）（Ｒ）−４−（３−ブロモベンジル）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（９０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（１４０ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を窒素下、室温でゆっくり加えた。この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。 合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）により精製し、標題化合物（Ｒ）−４−（３−ブロモベンジル）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。LC-MS m/z 346.0 (M+H)+, 1.45分 (保持時間)。
１２８ｂ）５−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（８２ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（１５９ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで３０分間脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３４．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、それをライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、ヘキサンから再結晶化し、標題化合物５−（（１，２−トランス）−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、収率５１．１％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 478.2 (M+H)+, 1.80分 (保持時間)。
１２８ｃ）１−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１１ｃ）窒素下、トルエン（５ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）中、５−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（３−ブロモベンジル）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（１４８ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３５６ｍＬ、１．０６８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２９．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製すし、標題化合物１−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率２６．６％）を得た。LC-MS m/z 617.3 (M+H)+, 1.91分 (保持時間)。
１２８ｄ）１−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
窒素下、水（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０００ｍＬ）の混合物中、１−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２５．２ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＨＦを除去した後、この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に調整した。固体を濾過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）により精製し、標題化合物１−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率２２．４３％）を固体として得た。LC-MS m/z 603.2 (M+H)+, 1.40分 (保持時間)。
実施例１２９． １−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１２９ａ）（Ｒ）−４−（３−ブロモベンジル）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
アセトニトリル（５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（２２０ｍｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（２５７ｍｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５３９ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物（Ｒ）−４−（３−ブロモベンジル）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（３８２ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、収率８６％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 346.0 (M+H)+, 1.91分 (保持時間)。
１２９ｂ）１−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
窒素下、トルエン（５ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）の混合物中、（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（２００ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（３−ブロモベンジル）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（３８６ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５４５ｍＬ、１．６３４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４４．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。それをｐＨ６に調整し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物１−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、収率３０．５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 589.3 (M+H)+, 1.93分 (保持時間)。
１２９ｃ）１−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
窒素下、水（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０００ｍＬ）の混合物中、１−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（４４．７ｍｇ、１．８６９ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＨＦを除去した後、この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌｐＨ６に調整した。固体を濾過し、酢酸エチルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。次に、それを分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）により精製し、標題化合物１−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率４６．６％）を固体として得た。C-MS m/z 575.2 (M+H)+, 1.74分 (保持時間)。
実施例１３０． １−（３’−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、１−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン １，１−ジオキシド（３９．４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（４７．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．０４７ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０下で溶媒を蒸発させ、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣにより精製し、１−（３’−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。メタノール（２．００ｍＬ）中のそれに、ＬｉＯＨ（２．２３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１まで加えた。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率３５．３％）を得た。LC-MS m/z 609.2 (M+H)+, 1.14分 (保持時間)。
表５の化合物は１−（３’−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
１３１ａ）３−（ジメチルアミノ）−２−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸エチル
３−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸エチル（１５ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（８．２９ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物３−（ジメチルアミノ）−２−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸エチル（１５．８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を油状物として得た。LC-MS m/z 293.2 (M+H)+, 1.50分 (保持時間)。
１３１ｂ）３−（ジメチルアミノ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸エチル
これをキラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＯＪ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％エタノール；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体的に純粋な３−（ジメチルアミノ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸エチル（５．２９５ｇ）（キラルＳＦＣ 保持時間：２．５２分）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．５５分（保持時間）および単一の鏡像異性体的に純粋な３−（ジメチルアミノ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸エチル（５．０ｇ）（キラルＳＦＣ 保持時間：４．０５分）を得た。
１３１ｃ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エタノール（２０ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸エチル（１．４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．０７０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。固体を濾過し、標題化合物１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、収率６０．２％）を得た。LC-MS m/z 430.0/432.0 (M+H)+, 0.98分 (保持時間)。
１３１ｄ）１−（２’−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６００ｍｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（４９０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５９８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１２０℃（高吸収）４０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次に、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて２０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（４０ｇ）で精製し、標題化合物１−（２’−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、収率６７．７％）を得た。LC-MS m/z 462.2 (M+H)+, 0.95分 (保持時間)。
１３９ａ）２−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
２−（エチルアミノ）エタノール（５．０９ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）中、２−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）をマイクロ波にて１３０℃（高吸収）で１時間加熱した。次に、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて４０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（４０ｇ）で精製し、標題化合物（５００ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。LC-MS m/z 244.9 (M+H)+, 0.57分 (保持時間)。
１３９ｂ）５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン １，１−ジオキシド
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．８４４ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１３９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、３５分で１００％ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて４０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（４０ｇ）で精製し、標題化合物（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収率４８．５％）を得た。LC-MS m/z 226.9 (M+H)+, 0.67分 (保持時間)。
１４０ａ）２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
２−（メチルアミノ）エタノール（５．５０ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）中、２−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）をマイクロ波にて１３０℃で１時間加熱した。次に、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて４０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（４０ｇ）で精製し、標題化合物（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、収率３１．７％）を得た。LC-MS m/z 231.0 (M+H)+, 0.49分 (保持時間)。
１４０ｂ）５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン １，１−ジオキシド
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．８４４ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１３９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて３０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（３０ｇ）で精製し、標題化合物（４００ｍｇ、１８８ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。LC-MS m/z 213.0 (M+H)+, 0.53分 (保持時間)。
実施例１４１． １−（３’−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１４１ａ）５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１，２−トランス）−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５．９ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（２．８８ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（５．５９ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで３０分間脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．１９８ｇ、１．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して生成物を得、これを次にヘキサンから再結晶化し、標題化合物５−（１，２−トランス）−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５．６ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 450.1 (M+H)+, 1.98分 (保持時間)。
１４１ｂ）（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸
アセトン（５０ｍＬ）中、５−（（１，２−トランス）−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５．６ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、水（２５ｍＬ）中、酢酸アンモニウム（３７．４ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（８．００ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を窒素下、２５℃でゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、それを酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を濃縮した。次に、それをヘキサンおよび酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（１，２−トランス）−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（３．２６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、収率６８．４％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 368.0 (M+H)+, 1.32分 (保持時間)。
１４１ｃ）（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸および（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸
これをキラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＹ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％試薬アルコール；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体的に純粋な（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（２．９３ｇ）（キラルＳＦＣ 保持時間：２．１８分）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．２７分（保持時間）および単一の鏡像異性体的に純粋な（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（２．６ｇ）（キラルＳＦＣ 保持時間：４．６４分）を得た。
１４１ｄ）４−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、塩化３−ブロモベンゼン−１−スルホニル（２００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（１６６ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて３０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（２４ｇ）で精製し、標題化合物（３３０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ、収率１０６％ いくらかの溶媒を含んでいた）を得た。LC-MS m/z 396.0/398.0 (M+H)+, 1.26分 (保持時間)。
１４１ｅ）１−（３’−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
水（１．００ｍＬ）およびメタノール（１．０００ｍＬ）の混合物中、ｒａｃ−（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（９３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８．４６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波にて１２０℃（高吸収）で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて２０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（１２ｇ）で精製し、１−（３’−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル（９０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、収率５５．８％）を得た。メタノール（１．０００ｍＬ）中のそれに、ＬｉＯＨ（６０．４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および０．２ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物に１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１まで加えた。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（４７．３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率３０．０％）を得た。LC-MS m/z 635.4 (M+H)+, 1.11分 (保持時間)。
実施例１４２． ５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（２−プロピルピペリジン−１−イル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１４２ａ）１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−２−プロピルピペリジン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、塩化３−ブロモベンゼン−１−スルホニル（２００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロピルピペリジン（１２０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて２０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（１２ｇ）で精製し、標題化合物（１４０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、５１．７％）を得た。LC-MS m/z 346.0/348.0 (M+H)+, 1.31分 (保持時間)。
１４２ｂ）５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（２−プロピルピペリジン−１−イル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）の混合物中、１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−２−プロピルピペリジン（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（１０６ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１．１３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波にて１２０℃（高吸収）で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて２０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（１２ｇ）で精製し、５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（２−プロピルピペリジン−１−イル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率５８．８％）を得た。メタノール（２．００ｍＬ）中のそれに、ＬｉＯＨ（６９．２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および０．２ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。この反応混合物に１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１まで加えた。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（４９．４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率２９．８％）を得た。LC-MS m/z 575.4 (M+H)+, 1.13分 (保持時間)。
実施例１４３． ５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１４３ａ）１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）ピペリジン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、塩化３−ブロモベンゼン−１−スルホニル（２００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（８０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて２０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（１２ｇ）で精製し、標題化合物（２００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。LC-MS m/z 303.9/305.9 (M+H)+, 1.1分 (保持時間)。
１４３ｂ）５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）の混合物中、１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）ピペリジン（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（１２１ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４．０５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１２０℃（高吸収）で４０分間加熱した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて２０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（１２ｇ）で精製し、５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル（９０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率５０．１％）を得た。メタノール（３．００ｍＬ）中のそれに、ＬｉＯＨ（７９ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および０．２ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温で４日間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１まで加えた。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０下で溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３５．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率２０．４５％）を得た。LC-MS m/z 533.0 (M+H)+, 0.98分 (保持時間)。
実施例１４４． ５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１４４ａ）１−（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１，２−トランス）−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１．５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．０２９ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５４６ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２７３ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１２０℃（高吸収）で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次に、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて４０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（４０ｇ）で精製し、標題化合物（１．５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。LC-MS m/z 416.3 (M+H)+, 0.8分 (保持時間)。
１４４ｂ）（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メタノール
２０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５．４７ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０〜２０℃で２時間撹拌した。この反応物にＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。固体を濾過した。液体を蒸発させ、標題化合物（３５０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.01 - 2.31 (m, 6 H) 2.33 - 3.04 (m, 4 H) 3.35 - 4.01 (m, 2 H)。
１４４ｃ）５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、１−（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液に、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メタノール（１９１ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）、ジアゼン−１，２−ジカルボン酸（Ｅ）−ジソプロピル（２９２ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（３７９ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから１０％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて３０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（２４ｇ）で精製し、５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル（３４０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のそれ１００ｍｇに、ＬｉＯＨ（４３．７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１まで加えた。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２９．３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS m/z 516.4 (M+H)+, 1.05分 (保持時間)。
表６の化合物は５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
表７の化合物は（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メタノール）の製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
１５１ａ）１−（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（６３．６ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２８．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５９ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で５０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて２０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（１２ｇ）で精製し、標題化合物（２０３ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS m/z 404.2 (M+H)+, 0.83分 (保持時間)。
実施例１５２． １−（３’−（シクロヘキシルメトキシ）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１５２ａ）１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメトキシ）−２−フルオロベンゼン
室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロフェノール（２００ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルメタノール（２３９ｍｇ、２．０９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．４０７ｍＬ、２．０９４ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（５４９ｍｇ、２．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて３０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（２４ｇ）で精製し、標題化合物（２５０ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。LC-MS m/z 286.9/288.8 (M+H)+, 1.44分 (保持時間)。
１５２ｂ）１−（３’−（シクロヘキシルメトキシ）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍｌ）の混合物中、１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメトキシ）−２−フルオロベンゼン（１２５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（（１，２−トランス）−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（２４９ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、１．７４１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３１．９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１２０℃（高吸収）で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−（３’−（シクロヘキシルメトキシ）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（１，２−トランス）−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。メタノール（２．０００ｍｌ）中のそれに、ＬｉＯＨ（１０４ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温で４０時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１まで加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１１０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、収率４９．０％）を得た。LC-MS m/z 516.5 (M+H)+, 1.2分 (保持時間)。
実施例１５３． ５−シクロプロピル−１−（３’−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１５３ａ）５−シクロプロピル−１−（３’−（ｈｅｘ−５−イン−１−イルオキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘクス−５−イン−１−オール（１１３ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．２２３ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｐｈ３Ｐ（３０１ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２３０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。LC-MS m/z 429.2 (M+H)+, 1.38分 (保持時間)。
１５３ｂ）５−シクロプロピル−１−（３’−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
水（３．００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５．００ｍＬ）の混合物中、５−シクロプロピル−１−（３’−（ヘクス−５−イン−１−イルオキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２３０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１０５ｍｇ、１．６１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０．２２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物。この反応混合物を７０℃で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、５−シクロプロピル−１−（３’−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率１２．６６％）を得た。メタノール（２．００ｍＬ）中のそれに、ＬｉＯＨ（６４．３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１まで加えた。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１７．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率７．０％）を得た。LC-MS m/z 458.5 (M+H)+, 0.95分 (保持時間)。
実施例１５４． ５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（５−メチル−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１５４ａ）１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
アセトニトリル（５ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル（２３５ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌの溶液に、（３−ブロモ−５−メチルフェニル）ヒドラジン（１７０ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２９５ｍＬ、１．６９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標題化合物１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、収率４４．１％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 416.0 (M+H)+, 1.86分 (保持時間)。
１５４ｂ）１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．５００ｍｌ）中、１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）および（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（９４ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｎ２下でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３１．４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標題化合物１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１６５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 514.2 (M+H)+, 2.10分 (保持時間)。
１５４ｃ）３’−（４−（メトキシカルボニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中、１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１６５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２４８ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、標題化合物３’−（４−（メトキシカルボニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、収率９７％）を褐色油状物として得、これをそれ以上精製せずに次に工程に使用した。 LC-MS m/z 458.1 (M+H)+, 1.54分 (保持時間)。
１５４ｄ）５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（５−メチル−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、３’−（４−（メトキシカルボニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（４１．７ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７２ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル＝１００％）により精製し、標題化合物５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（５−メチル−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、収率４３．１％）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 567.3 (M+H)+, 1.80分 (保持時間)。
１５４ｅ）５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（５−メチル−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（５−メチル−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（５．５４ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次に、有機溶媒を蒸発させた。残渣をＨＣｌ（３Ｍ、１．５ｍＬ）でｐＨ＝５に調整した。得られたものを濾過し、水で洗浄し、標題化合物５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（５−メチル−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率４６．１％）を得た。LC-MS m/z 553.3 (M+H)+, 1.65分 (保持時間)。
実施例１５５． ５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（５−メチル−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（異性体１）
１５５ａ）５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（５−メチル−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（異性体１）および５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（５−メチル−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（異性体２）
０℃で、メタノール（３．００ｍＬ）中、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（５−メチル−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（７．７２μｌ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間撹拌した。次に、さらに１当量の塩化アセチルを加え、室温でさらに４日間撹拌した。Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｖ１０下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。これをキラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＩＡ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２５％ＭｅＯＨ：ＩＰＡ（１：１）；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体的に純粋な５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（５−メチル−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（異性体１）（７．６ｍｇ）（キラルＳＦＣ 保持時間：７．２１分）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５６７．６（Ｍ＋Ｈ）＋，１．１５分（保持時間）および単一の鏡像異性体的に純粋な５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（５−メチル−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（異性体２）（９．１ｍｇ）（キラルＳＦＣ 保持時間：９．５４分）を得た。
１５５ｂ）５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（５−メチル−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（異性体１）
２５℃で、メタノール（１．５ｍＬ）中、５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（５−メチル−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（７．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（６．２５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間撹拌した。次に、それを１Ｈ ＨＣｌで酸性化し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３．６ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ、収率４９．９％）を得た。LC-MS m/z 553.5 (M+H)+, 1.02分 (保持時間) (異性体２)。
実施例１５６． ５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（５−メチル−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（異性体２）
２５℃で、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中、５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（５−メチル−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（６．２５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間撹拌した。次に、それを１Ｈ ＨＣｌにより酸性化し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３．５ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ、収率４８．５％）を得た。LC-MS m/z 553.5 (M+H)+, 1.02分 (保持時間) (異性体１)。
実施例１５７． １−（３’−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１５７ａ）１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエタノール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエタノン（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２１０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えた。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（４５０ｍｇ、２．４７０ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm: 0.96 - 1.44 (m, 5 H) 1.57 - 2.24 (m, 7 H) 3.49 - 3.95 (m, 1 H)。
１５７ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル
窒素下、０℃で、ピリジン（１ｍＬ）中、１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエタノール（２００ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４６５ｍｇ、１．６４７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、この反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次に、この反応混合物をエーテルと水とで分液した。エーテル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２３０ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ、収率６６．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm: 1.26 - 2.14 (m, 11 H) 4.57 - 5.31 (m, 1 H)。
１５７ｃ）１−（３’−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）中、１−（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（１，２−トランス）−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル（６８．１ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９．９ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１０．８２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で２日間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンへと流す勾配にて２０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（１２ｇ）で精製し、１−（３’−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率５２．６％）を得た。ＭｅＯＨ（１．０００ｍＬ）中のそれに、ＬｉＯＨ（１７．２９ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１まで加えた。溶媒をＶ−１０下で蒸発させ、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率２９．４％）を得た。LC-MS m/z 566.5 (M+H)+, 1.26分 (保持時間)。
実施例１５８． １−（３’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１５８ａ）１−（３’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸（Ｚ）−メチル（２００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２６５ｍｇ、２．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、３’−ヒドラジニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃から３０℃まで６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝０％から３０％へ）により精製し、標題化合物１−（３’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率５．０５％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 485.0 (M+H)+, 1.77分 (保持時間)。
１５８ｂ）１−（３’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、１−（３’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１．７７９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物１−（３’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 471.0 (M+H)+, 1.38分 (保持時間)。
実施例１５９． ５−（２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１５９ａ）３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２０ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．７４ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．６８５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃、Ｎ２下で１０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、５−メチルイソキサゾール−３−カルバルデヒド（３．９ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この反応物を０℃で１５分間撹拌した。次に、水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（２ｘ）、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）で精製し、標題化合物３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、収率８０％）を油状物として得た。LC-MS m/z 209.9 (M+H)+, 1.73分 (保持時間)。
１５９ｂ）２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（４５ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１８．９３ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３．４４ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃、Ｎ２下で１時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４５．０ｍＬ）中、３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アクリル酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、５０℃でさらに１時間撹拌した。２００ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、収率３２．３％）を得た。LC-MS m/z 223.9 (M+H)+, 1.78分 (保持時間)。
１５９ｃ）２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）シクロプロパンカルボン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中、２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃でＴＦＡ（２．１７４ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。１００ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの水を加えた。水層を濃縮し、標題化合物２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）シクロプロパンカルボン酸（１．６６０ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 168.0 (M+H)+, 1.38分 (保持時間)。
１５９ｄ）３−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）中、２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）シクロプロパンカルボン酸（１６５０ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（２０８７ｍｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。それに３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（４６２５ｍｇ、２９．６ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（４６２５ｍｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）に再溶解させた。このようにして得られた懸濁液を１Ｍ ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物３−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル（２．１ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、収率９５％）を油状物として得た。LC-MS m/z 223.9 (M+H)+, 1.52分 (保持時間)。
１５９ｅ）３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸（Ｚ）−メチル
トルエン（３ｍｌ）中、３−（２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル（２００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１２８ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、それを９０℃、Ｎ２下で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、標題化合物３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸（Ｚ）−メチル（２００ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率１２．２３％）を緑色油状物として得た。LC-MS m/z 279.1 (M+H)+, 1.60分 (保持時間)。
１５９ｆ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
アセトニトリル（１５ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸（Ｚ）−メチル（２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸フェニルヒドラジン（１．０３９ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２５５ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、１５ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製し、標題生成物１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１．６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率４２．４％）を得た。LC-MS m/z 401.7 (M+H)+, 1.81分 (保持時間)。
１５９ｇ）３’−（４−（メトキシカルボニル）−５−（２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
メタノール（４．００ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（ジメトキシボリル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５５ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５８ｍｇ、１．８６５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（５０．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。次に、それを２５℃に冷却した。それを濃縮し、１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２９０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（９ｍＬ）中、１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２９０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌの溶液に、ＴＦＡ（０．１３４ｍＬ、１．７４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。それを濃縮し、標題化合物３’−（４−（メトキシカルボニル）−５−（２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２４０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、収率８４％）を淡黄色固体として得た。LC-MS m/z 444.1 (M+H)+, 1.89分 (保持時間)。
１５９ｈ）５−（２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
０℃、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中、３’−（４−（メトキシカルボニル）−５−（２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２５７ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（７３．７ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（１５ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製し、標題化合物５−（２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、収率７０．２％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 553.3 (M+H)+, 2.20分 (保持時間)。
１５９ｉ）５−（２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（５ｍＬ）および水（１．６６７ｍＬ）中、５−（２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１０．８３ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。それを５ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物５−（２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。LC-MS m/z 539.2 (M+H)+, 2.01分 (保持時間)。
実施例１６０． １−（５−クロロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸化合物と２，２，２−トリフルオロ酢酸（１：１）
１６０ａ）１−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル（４５２ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−ブロモ−５−クロロフェニル）ヒドラジン（３６０ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５６８ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．３）により精製し、標題化合物１−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、収率４９．３％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 435.9 (M+H)+, 1.89分 (保持時間)。
１６０ｂ）３’−クロロ−５’−（４−（メトキシカルボニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）および水（３．００ｍｌ）中、１−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２２ｍｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）および（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１９６ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｎ２下、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６５．５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．３）により精製し、標題化合物１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、収率５３．３％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 534.1 (M+H)+, 1.89分 (保持時間)。
１６０ｃ）３’−クロロ−５’−（４−（メトキシカルボニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４３３ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、標題化合物（２６０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ、収率９１％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 478.0 (M+H)+, 1.58分 (保持時間)。
１６０ｄ）１−（５−クロロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、３’−クロロ−５’−（４−（メトキシカルボニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（４２．６ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７５ｍＬ、１．００４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ＝１００％）により精製し、標題化合物１−（５−クロロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 587.2 (M+H)+, 1.86分 (保持時間)。
１６０ｅ）１−（５−クロロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸化合物と２，２，２−トリフルオロ酢酸（１：１）
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中、１−（５−クロロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（５．５４ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次に、有機溶媒を蒸発させた。残渣をＨＣｌ（３Ｍ、１．５ｍＬ）でｐＨ＝５に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）により精製し、標題化合物１−（５−クロロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸化合物と２，２，２−トリフルオロ酢酸（１：１）（３５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率２９．９％）を得た。LC-MS m/z 573.2 (M+H)+, 1.70分 (保持時間)。
実施例１６１
１−（３’−（（１−シクロヘキシルプロパン−２−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１６１ａ）（２−クロロプロピル）シクロヘキサン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、１−シクロヘキシルプロパン−２−オール（４００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃でＳＯＣｌ２（０．２０５ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を３時間撹拌した。次に、それをＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２−クロロプロピル）シクロヘキサン（３００ｍｇ、１．８６７ｍｍｏｌ、収率６６．４％）を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 4.57 - 4.81 (m, 1 H) 1.78 (br d, J=12.28 Hz, 1 H) 1.50 - 1.73 (m, 5 H) 1.12 - 1.43 (m, 7 H) 0.77 - 1.00 (m, 3 H)。
１６１ｂ）５−シクロプロピル−１−（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．６１７ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）炭酸ナトリウム（０．６３２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、アルゴン下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３４５ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製し、標題化合物５−シクロプロピル−１−（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（９００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
１６１ｃ）１−（３’−（（１−シクロヘキシルプロパン−２−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）および（２−クロロプロピル）シクロヘキサン（２９５ｍｇ、１．８３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３７４ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１５０℃（高吸収）で３時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(chromatography)（酢酸エチル：ヘキサン＝６：４）で精製し、標題化合物１−（３’−（（１−シクロヘキシルプロパン−２−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、収率２０．９８％）をガム状の液体として得た。LC-MS m/z 472.9 (M+H)+, 5.04分 (保持時間)。
１６１ｄ）１−（３’−（（１−シクロヘキシルプロパン−２−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ＧＳＫ３３３６９１６Ａ
エタノール（５ｍＬ）中、１−（３’−（（１−シクロヘキシルプロパン−２−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．１５９ｍＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５時間撹拌した。残渣を氷水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。次に、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(chromotography)（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０．５：９．５）で精製し、標題化合物１−（３’−（（１−シクロヘキシルプロパン−２−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、収率５６．３％）を灰白色固体として得た。LC-MS m/z 445.25 (M+H)+, 3.26分 (保持時間)。
実施例１６２． １−（３’−（（Ｒ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１６２ａ）（Ｒ）−１−ブロモ−３−（１−シクロヘキシルエトキシ）ベンゼン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１８２ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）および１−シクロヘキシルエタノール（８９ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、ＤＩＡＤ（０．１３５ｍＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２２４ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm: 0.97 - 1.27 (m, 7 H) 1.49 - 2.05 (m, 7 H) 4.11 (quin, J=6.15 Hz, 1 H) 6.83 (ddd, J=8.16, 2.38, 1.00 Hz, 1 H) 7.04 - 7.20 (m, 3 H)。
１６２ｂ）１−（３’−（（Ｒ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）の混合物中、（３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−ブロモ−３−（１−シクロヘキシルエトキシ）ベンゼン（１１６ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９．９３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１２０℃（高吸収）で２０分間加熱した。この反応混合物をＳｔａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ ＳＰＥｖＰＬ−チオールＭＰ ＳＰＥカートリッジにより濾過し、濃縮した。粗生成物を酸性条件下、逆相ＨＰＬＣにより精製し、１−（３’−（（Ｒ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率６９．９％）を得た。メタノール（２．００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．００ｍＬ）の混合物中のそれに、ＬｉＯＨ（６５．２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温で３６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ ＨＣｌと酢酸エチルとで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を中性条件下、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（５５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、収率３９．５％）を得た。LC-MS m/z 512.6 (M+H)+, 1.25分 (保持時間)。
表８の化合物は１−（３’−（（Ｒ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
１６３ａ）１−ブロモ−３−（１−シクロヘキシルエトキシ）ベンゼン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１．５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．７３ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）、１−シクロヘキシルエタノール（１．３３４ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、ＤＩＡＤ（２．０２３ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標題化合物１−ブロモ−３−（１−シクロヘキシルエトキシ）ベンゼン（１．５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、収率６１．１％）を得た。
１６４ａ）１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ），（ブロモメチル）シクロヘキサン（１０２４ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（７９９ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合反応物１５０℃で４時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を濃縮し、標題化合物１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゼン（７８０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率９９％）を加え、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 445.25 (M+H)+, 3.26分 (保持時間)。
１６６ａ）１−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ベンゼン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（４００ｍｇ、２．３１２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．１８１ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、Ｍｇ（ＣｌＯ４）２（６４．５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。それを濃縮し、標題化合物１−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ベンゼン（１８７ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ、収率３３．５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
１６６ｂ）４−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８１９ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、ＤＥＡＤ（１２１ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。５０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物４−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ、収率２１．０３％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。LC-MS m/z 392.1 (M+H)+, 2.32分 (保持時間)。
１６８ａ）２−シクロヘキシル−４−メトキシブタン酸エチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、２−シクロヘキシル酢酸エチル（３ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１０．５７ｍＬ、２１．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、５ｍＬのＴＨＦ中、１−ブロモ−２−メトキシエタン（２．９４ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で１６時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を濃縮し、標題化合物２−シクロヘキシル−４−メトキシブタン酸エチル（４ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ、収率８９％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 229.1 (M+H)+, 2.13分 (保持時間)。
１６８ｂ）２−シクロヘキシル−４−メトキシブタン−１−オール
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、２−シクロヘキシル−４−メトキシブタン酸エチル（４ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物２−シクロヘキシル−４−メトキシブタン−１−オール（２ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、収率４９．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.55-3.50(m, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 4H), 1.44 - 0.93 (m, 10H)。
１６８ｃ）（１−ヨード−４−メトキシブタン−２−イル）シクロヘキサン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、トリフェニルホスフィン（１６９０ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、イミダゾール（４３９ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）およびＩ２（１６３５ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、５ｍＬのＴＨＦ中、２−シクロヘキシル−４−メトキシブタン−１−オール（１０００ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。固体を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、標題化合物（１−ヨード−４−メトキシブタン−２−イル）シクロヘキサン（１．２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、収率６７．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.40 (dd, J = 9.9, 3.8 Hz, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.31 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.38 - 0.81 (m, 12H)。
１６８ｄ）１−ブロモ−３−（（１−シクロヘキシル−４−メトキシブタン−２−イル）オキシ）ベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（０．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、（１−ヨード−４−メトキシブタン−２−イル）シクロヘキサン塩酸塩（１．１５４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７９９ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標題化合物１−ブロモ−３−（（１−シクロヘキシル−４−メトキシブタン−２−イル）オキシ）ベンゼン（３８０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ、収率２７．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.12 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.80 - 1.62 (m, 14H), 1.33 - 1.18 (m, 4H)。
１６９ａ）３−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７５８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノール（４２０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、ＤＩＡＤ（０．６７４ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物３−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２６０ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、収率３１．５％）を得た。LC-MS m/z 271.0(M+H)+, 2.10分 (保持時間)。
１７０ａ）１−ブロモ−３−（２−シクロヘキシルエトキシ）ベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）ａｎｄ（２−ブロモエチル）シクロヘキサン（５８０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（７９９ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を１５０℃で４時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を濃縮し、標題化合物１−ブロモ−３−（２−シクロヘキシルエトキシ）ベンゼン（７００ｍｇ、１．９７７ｍｍｏｌ、収率６８．４％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
１７２ａ）２−シクロヘキシルペンタン酸エチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、２−シクロヘキシル酢酸エチル（１０００ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７８℃で、ＬＤＡ（６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。それに、５ｍＬのＴＨＦ中、１−ヨードプロパン（１１９８ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で１時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝１０：１）で精製し、標題化合物２−シクロヘキシルペンタン酸エチル（１．１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。LC-MS m/z 213.2 (M+H)+, 1.98分 (保持時間)。
１７２ｂ）２−シクロヘキシルペンタン−１−オール
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、２−シクロヘキシルペンタン酸エチル（１１００ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（３９３ｍｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物２−シクロヘキシルペンタン−１−オール（７００ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、収率７９％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
１７２ｃ）１−ブロモ−３−（（２−シクロヘキシルペンチル）オキシ）ベンゼン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（４００ｍｇ、２．３１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７２８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および２−シクロヘキシルペンタン−１−オール（４７２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、ＤＩＡＤ（０．５３９ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標題化合物１−ブロモ−３−（（２−シクロヘキシルペンチル）オキシ）ベンゼン（３５０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、収率３９．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 8.3, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.1, 5.5 Hz, 1H), 1.80 - 1.59 (m, 6H), 1.27 (m, 10H), 0.91 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 3H)。
１７３ａ）２−シクロヘキシルプロパン酸エチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、２−シクロヘキシル酢酸エチル（１０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（７０．５ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、５０ｍＬのＴＨＦ中、ヨードメタン（１０．００ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物２−シクロヘキシルプロパン酸エチル（１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、収率８３％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 185.1(M+H)+, 2.28分 (保持時間)。
１７３ｂ）２−シクロヘキシルプロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、２−シクロヘキシルプロパン酸エチル（１０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（４．１２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標題化合物２−シクロヘキシルプロパン−１−オール（７．２ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.61 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 4H), 1.48 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.37 - 0.96 (m, 8H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
１７３ｃ）１−ブロモ−３−（２−シクロヘキシルプロポキシ）ベンゼン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８１９ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）および２−シクロヘキシルプロパン−１−オール（０．９８７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、ＤＩＡＤ（１．３４９ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーＩ（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標題化合物１−ブロモ−３−（２−シクロヘキシルプロポキシ）ベンゼン（１０００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率５２．４％）を得た。
１７４ａ）メタンスルホン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（０．９ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．１６０ｍＬ、１５．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、塩化メタンスルホニル（０．９３２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、標題化合物メタンスルホン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（９００ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、収率４７．８％）を濃縮し、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 195.1(M+H)+, 1.29分 (保持時間)。
１７４ｂ）４−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（０．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルメタンスルホネート（０．９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７９９ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．４８０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を１２０℃で６時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標題化合物４−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６００ｍｇ、２．０３６ｍｍｏｌ、収率７０．４％）を得た。
１７５ａ）２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃下で、２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０３５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３９７ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を１５０℃で２時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標題化合物２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．５３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。LC-MS m/z 271.0 (M+H)+, 2.11分 (保持時間)。
１７６ａ）（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）中、（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（３ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、ＬｉＡｌＨ４（１．５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次に、それを０℃に冷却し、１．５ｍＬの水、１．５ｍＬの１０％ＮａＯＨ、４．５ｍＬの水を加えた。固体を濾過し、濾液を窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール（２０００ｍｇ、１４．５９ｍｍｏｌ、収率７０．１％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4.45 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.22 (tdd, J = 20.9, 9.9, 7.3 Hz, 1H), 1.14 - 1.01 (m, 2H), 0.86 (qd, J = 13.3, 3.2 Hz, 2H)。
１７６ｂ）（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）シクロヘキサノール
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（２ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．０３ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール（２．５ｇ、１９．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）中、ＤＩＡＤ（２．７０ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）シクロヘキサノール（１．２ｇ、２．１０４ｍｍｏｌ、収率１８．２０％）を油状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.73 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 4H), 1.06 (dd, J = 18.7, 8.5 Hz, 2H), 0.84 (ddd, J = 13.0, 7.7, 4.6 Hz, 2H)。
１７６ｃ）１−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ）ベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）シクロヘキサノール（３００ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、ＮａＨ（１６８ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、ヨードメタン（５９７ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標題化合物１−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ）ベンゼン（２５０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、収率７５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.13 (ddd, J = 14.8, 9.5, 4.1 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 3H), 1.16 - 1.01 (m, 2H)。
１７７ａ）２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル
エタノール（１００ｍＬ）中、２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−４０℃で、ＮａＢＨ４（４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を−４０℃で１時間撹拌した。次に、１０ｍＬのＡｃＯＨを加えた。この反応混合物を濃縮した後、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（３ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ、収率２６．７％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。LC-MS m/z 173.1 (M+H)+, 1.35分 (保持時間)。
１７７ｂ）２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（３ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。それを０℃に冷却した後、１ｍＬの水、１ｍＬの１０％ＮａＯＨおよび３ｍＬの水を加えた。固体を濾過し、濾液を窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール（２．３ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ、収率９１％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 131.0 (M+H)+, 1.34分 (保持時間)。
１７７ｃ）４−メチルベンゼンスルホン酸（２−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール（２０００ｍｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、ＤＭＡＰ（１８８ｍｇ、１．５３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．２８ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）および塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（３５１５ｍｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物４−メチルベンゼンスルホン酸（２−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル（１．３ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、収率２６．８％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.1, 7.5 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.70 - 1.49 (m, 3H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.19 - 0.89 (m, 4H)。
１７７ｄ）２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）シクロヘキサノール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中、４−メチルベンゼンスルホン酸（２−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル（１．３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、３−ブロモフェノール（８１０ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２００ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５０℃で１６時間、撹拌した。５０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）シクロヘキサノール（３５０ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ、収率２６．８％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。LC-MS m/z 269.1 (M+H)+, 2.15分 (保持時間)。
１７７ｅ）１−ブロモ−３−（（２−メトキシシクロヘキシル）メトキシ）ベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）シクロヘキサノール（１００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃でＮａＨ（５６．１ｍｇ、１．４０３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、ヨードメタン（１９９ｍｇ、１．４０３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。 合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物１−ブロモ−３−（（２−メトキシシクロヘキシル）メトキシ）ベンゼン（１００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
１７８ａ）１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチル
トルエン（５０ｍＬ）中、３−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（４．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、エタン−１，２−ジオール（１．８０５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．２５１ｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物をＤｅａｎ−ｓｔａｒトラップで一晩還流した。この混合物を冷却した後、それを酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を高真空下で乾燥させ、標題化合物１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチル（５．２ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。LC-MS m/z 215.2 (M+H)+, 1.81分 (保持時間)。
１７８ｂ）１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルメタノール
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）中、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチル（５．２ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１．２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。それに１．２ｍＬの水を加え、１．２ｍＬの１０％ＮａＯＨ、３．６ｍＬの水を加えた。固体を濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルメタノール（４．２ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ、収率９０％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.99 - 3.88 (m, 4H), 3.49 (dd, J = 5.7, 3.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 5H), 1.60 - 1.39 (m, 3H), 1.03 - 0.89 (m, 1H)。
１７８ｃ）４−メチルベンゼンスルホン酸１，４−Ｄオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルメチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルメタノール（３．８ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２７０ｇ、２．２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（５．０５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物４−メチルベンゼンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルメチル（６．３ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ、収率８０％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。LC-MS m/z 327.1 (M+H)+, 1.95分 (保持時間)。
１７８ｄ）７−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（３０００ｍｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、ＮａＨ（８３２ｍｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。それを室温で０．５時間撹拌した。次に、４−メチルベンゼンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルメチル（５９５８ｍｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５０℃で４時間撹拌した。５００ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標題化合物７−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（５．７ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。LC-MS m/z 327.0 (M+H)+, 2.29分 (保持時間)。
１７８ｅ）３−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）シクロヘキサノン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、７−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（５．６ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、ＨＣｌ（１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。それを酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物３−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）シクロヘキサノン（３．５ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、収率６５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。LC-MS m/z 283.0 (M+H)+, 1.69分 (保持時間)。
１７８ｆ）３−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）シクロヘキサノール
メタノール（１００ｍＬ）中、３−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）シクロヘキサノン（３５００ｍｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、ＮａＢＨ４（４６８ｍｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。５０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物３−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）シクロヘキサノール（１２００ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、収率３４．０％）を得た。LC-MS m/z 317.2 (M+Na)+, 1.65分 (保持時間)。
１７８ｇ）１−ブロモ−３−（（３−メトキシシクロヘキシル）メトキシ）ベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、３−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）シクロヘキサノール（２００ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、ＮａＨ（１１２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、ヨードメタン（３９８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標題化合物１−ブロモ−３−（（３−メトキシシクロヘキシル）メトキシ）ベンゼン（２００ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
１７９ａ）（３−ブロモフェニル）（シクロヘキシルメチル）スルファン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、３−ブロモベンゼンチオール（４．１５８ｇ、２１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．１２ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間室温で撹拌した。次に、（ブロモメチル）シクロヘキサン（４．２８ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、それを水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を濃縮し、標題化合物（３−ブロモフェニル）（シクロヘキシルメチル）スルファン（６ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ、収率８６％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
１８０ａ）（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中、（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（８００ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４７７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４２１ｍＬ、１０．２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。５０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を１０％ＨＣｌ、１０％Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（９８０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。LC-MS m/z 240.2 (M+H)+, 1.91分 (保持時間)。
１８０ｂ）１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エタノン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（９８０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、臭化メチルマグネシウム（１．６３９ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。５ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エタノン（７５０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率９０％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。GC-MS m/z 194.1 (M+H)+, 7.84分 (保持時間)。
１８０ｃ）（Ｒ）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エタノール
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中、１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エタノン（７００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１６４ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。２０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物（Ｒ）−１−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エタノール（６００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率７６％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 4.35 (M,1H), 3.33 (m, 1 H), 1.87 (m, 3 H), 1.17(m,6H),1.1 (dd, 3 H)。
１８０ｄ）１−ブロモ−３−（（Ｒ）−１−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エトキシ）ベンゼン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４５５ｍｇ、１．７３４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エタノール（１１３ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、ＤＩＡＤ（０．３３７ｍＬ、１．７３４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。それを逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）により精製し、標題化合物１−ブロモ−３−（（Ｒ）−１−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エトキシ）ベンゼン（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、収率４６．８％）を油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 29.4, 12.3 Hz, 4H), 1.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 1H), 1.38 - 1.03 (m, 7H)。
１８１ａ）１−ブロモ−２−フルオロ−３−イソプロポキシベンゼン
アセトン（２０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロフェノール（５６５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、２−ブロモプロパン（７２８ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８１８ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を６０℃で１４時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。 合わせた有機相を窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物１−ブロモ−２−フルオロ−３−イソプロポキシベンゼン（７００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率９２％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
１８２ａ）１−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、３−ブロモベンズアルデヒド（１０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、塩化イソプロピルマグネシウム（２７．０ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）により精製し、標題化合物１−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（３．２ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ、収率２０．６７％）を得た。LC-MS m/z 213.1 (M+H)+, 1.97分 (保持時間)。
１８２ｂ）１−ブロモ−３−（１−エトキシ−２−メチルプロピル）ベンゼン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（３００ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、ＮａＨ（３００ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。それにヨードエタン（１２２５ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で１時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物１−ブロモ−３−（１−エトキシ−２−メチルプロピル）ベンゼン（３００ｍｇ、１．０５０ｍｍｏｌ、収率８０％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
１８３ａ）臭化シクロペンチルマグネシウム
エーテル（５０ｍＬ）中、ブロモシクロペンタン（１５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、６０℃で、エーテル（１５０ｍＬ）中、マグネシウム（２．６９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）溶液にゆっくり加えた。この反応混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。この溶液は、標題化合物０．５Ｍの臭化シクロペンチルマグネシウム（１７．６９ｇ、１０２ｍｍｏｌ、収率１０１％）であり、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
１８３ｂ）（３−ブロモフェニル）（シクロペンチル）メタノール
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、３−ブロモベンズアルデヒド（１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、臭化シクロペンチルマグネシウム（１０．８１ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）をゆっくりを加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）により精製し、標題化合物（３−ブロモフェニル）（シクロペンチル）メタノール（２００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、収率１３．４９％）を油状物として得た。LC-MS m/z 239.0 (M+H)+, 2.14分 (保持時間)。
１８３ｃ）１−ブロモ−３−（シクロペンチル（メトキシ）メチル）ベンゼン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、（３−ブロモフェニル）（シクロペンチル）メタノール（２００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、ＮａＨ（３００ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。それにヨードメタン（６６８ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で１時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物１−ブロモ−３−（シクロペンチル（メトキシ）メチル）ベンゼン（２００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
１８４ａ）１−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、３−ブロモベンズアルデヒド（５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、塩化イソプロピルマグネシウム（１６．２１ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）により精製し、標題化合物１−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（６００ｍｇ、２．４８８ｍｍｏｌ、収率９．２１％）を油状物として得た。LC-MS m/z 213.1 (M-18+H)+, 1.97分 (保持時間)。
１８４ｂ）１−ブロモ−３−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ベンゼン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（３００ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、ＮａＨ（３００ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。ヨードメタン（１１１５ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、１時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物１−ブロモ−３−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ベンゼン（３５０ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ、収率８２％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
実施例１８５． １−（３’−（（４−クロロシクロヘキシル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１８５ａ）１−（３’−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−クロロシクロヘキシル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、１−（３’−（（２−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２０℃で、ＳＯＣｌ２（０．５ｍｌ、６．８５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１滴のＤＭＦを加えた。この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）により精製し、標題化合物１−（３’−（（２−クロロシクロヘキシル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、収率４４．４％）を得た。LC-MS m/z 546.2 (M+H)+, 2.28 (保持時間)。
１８５ｂ）１−（３’−（（４−クロロシクロヘキシル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、１−（３’−（（２−クロロシクロヘキシル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、水（５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（３９．５ｍｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＨＦを除去した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に調整し(the mixture was added adjusted pHpH = 6 with 1N HCl)、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）により精製し、標題化合物１−（３’−（（２−クロロシクロヘキシル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率４２．２％）を得た。LC-MS m/z 531.7 (M+H)+, 1.81 (保持時間)。
表９の化合物は１−（３’−（（２−クロロシクロヘキシル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
実施例１８８． １−（３’−（シクロヘキシルメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−５−（（１，２−トランス）−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１８８ａ）２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロヘキサン（１．０７５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１．５９８ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を１５０℃で４時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゼン（１．５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゼン（１．５ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１．０９４ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．６９８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで３０分間脱気した後、（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４５５ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。それを室温に冷却した後、それをセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）で精製して標題化合物を得た。２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、収率７３．０％）を白色固体として得た。反応をＴＬＣによりモニタリングした。
１８８ｂ）２−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）−３−オキソブタン酸メチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、３−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル（９００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、ピリジン（３５１ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム（４２２ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、塩化アセチル（３４８ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を濃縮し、標題化合物２−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）−３−オキソブタン酸メチル（８２０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率６９．０％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 266.1 (M+H)+, 1.21分 (保持時間)。
１８８ｃ）１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
酢酸（５ｍＬ）中、２−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）−３−オキソブタン酸メチル（０．８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２０℃で、水（５．００ｍＬ）中、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（０．６７４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次に、それを酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標題化合物１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（０．８ｇ、１．４４１ｍｍｏｌ、収率４７．８％）を得た。LC-MS m/z 416.1 (M+H)+, 1.86分 (保持時間)。
１８８ｄ）１−（３’−（シクロヘキシルメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
窒素下、トルエン（５ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２００ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４８０ｍＬ、１．４４１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３９．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、それを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に調整し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物１−（３’−（シクロヘキシルメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、収率６９．３％）を得た。LC-MS m/z 526.2 (M+H)+, 2.39分 (保持時間)。
１８８ｅ）１−（３’−（シクロヘキシルメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５．００ｍＬ）中、１−（３’−（シクロヘキシルメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、水（５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１１４ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、この混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に調整した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物１−（３’−（シクロヘキシルメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、収率３８．６％）を固体として得た。LC-MS m/z 512.3 (M+H)+, 1.39分 (保持時間)。
表１０の化合物は１−（３’−（シクロヘキシルメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
１８９ａ）３−ブロモ−５−ヒドラジニルベンゾニトリル
ＨＣｌ（２ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）中、３−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（０．２ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水（５ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（０．１４０ｇ、２．０３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、ＨＣｌ（２ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）中、塩化スズ（ＩＩ）（０．４８１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。固体を濾過し、標題化合物３−ブロモ−５−ヒドラジニルベンゾニトリル、塩酸塩（２００ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、収率６９．８％）を得た。LC-MS m/z 214.0 (M+H)+, 1.25分 (保持時間)。
１８９ｂ）１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
アセトニトリル（５ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル（２２４ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２０℃で、３−ブロモ−５−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（２００ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。２００ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標題化合物１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率２７．９％）を得た。LC-MS m/z 429.1(M+H)+, 1.81分 (保持時間)。
１８９ｃ）１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロヘキサン（１．０７５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１．５９８ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を１５０℃で４時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を濃縮し、標題化合物１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゼン（１．５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、収率９４％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
１８９ｄ）２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゼン（１．５ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１．０９４ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．６９８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をアルゴンで３０分間脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４５５ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。それを室温に冷却した後、それをセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物２−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、収率７３．０％）を白色固体として得た。
１９０ａ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０００ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２５ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、ＬｉＡｌＨ４（１５．０５ｇ、３９６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。０℃で、この反応混合物に１５ｍＬの水、１５ｍＬの１０％ＮａＯＨ、４５ｍＬの水を加えた。固体を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（１３．２ｇ、９４ｍｍｏｌ、収率４７．５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。LC-MS m/z 113.1(M+H)+, 0.33分 (保持時間)。
１９０ｂ）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
アセトン（５０ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、酸化マンガン（ＩＶ）（１９．３８ｇ、２２３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過し、液体を濃縮し、標題化合物１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（４．１２ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、収率７７％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 111.2 (M+H)+, 0.49分 (保持時間)。
１９０ｃ）３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリル酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．６２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．８３１ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃、Ｎ２下で１０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（４．２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合物を０℃で１５０分間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を水（２回）およびブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：ＴＥＡ＝１：１：０．０１）で精製し、標題化合物３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリル酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６．１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、収率７５％）を無色の油状物として得た。LC-MS m/z 201.1 (M+H)+, 1.72分 (保持時間)。
１９０ｄ）２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．５８５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２８８ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃、Ｎ２下で１時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５．００ｍＬ）中、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリル酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、２．４０１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、５０℃でさらに１時間撹拌した。２００ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２０ｍｇ、２．３３９ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。LC-MS m/z 223.1(M+H)+, 1.23分 (保持時間)。
１９０ｅ）２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１００ｍｌ、４００ｍｍｏｌ）中、２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．１ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃、窒素下で１２時間ゆっくり撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、塩酸塩（５ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ、収率６０．３％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 167.1(M+H)+, 0.43分 (保持時間)。
１９０ｆ）２，２−ジメチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中、２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（５．３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６．９０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．８４ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９．１７ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．４５ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール：ＴＥＡ＝５０：１：０．０１）で精製し、標題化合物２，２−ジメチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、収率１４．３７％）を油状物として得た。LC-MS m/z 293.1(M+H)+, 1.14分 (保持時間)。
１９０ｇ）３−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸エチル
エタノール（１００ｍＬ）中、２，２−ジメチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２．５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で７２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物３−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸エチル（２．１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、収率４７．８％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 237.1(M+H)+, 1.57分 (保持時間)。
１９０ｈ）３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸エチル
トルエン（５０ｍＬ）中、３−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸エチル（２．１ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．５８９ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸エチル（５００ｍｇ、１．３７３ｍｍｏｌ、収率１５．４５％）を油状物として得た。LC-MS m/z 292.1(M+H)+, 1.34分 (保持時間)。
１９０ｉ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
アセトニトリル（５ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸エチル（５００ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２０℃で、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（３８４ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８９９ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、それを２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ、収率６７．３％）を油状物として得た。LC-MS m/z 417.1(M+H)+, 1.64分 (保持時間)。
１９１ａ）１−ブロモ−２−（１−シクロヘキシルエトキシ）ベンゼン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、２−ブロモフェノール（４００ｍｇ、２．３１２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７２８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、ＤＩＡＤ（０．５３９ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標題化合物１−ブロモ−２−（１−シクロヘキシルエトキシ）ベンゼン（５００ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ、収率６９．５％）を得た。
１９１ｂ）２−（２−（１−シクロヘキシルエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、１−ブロモ−３−（１−シクロヘキシルエトキシ）ベンゼン（３ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（２．０７９ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（３．２３ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで３０分間脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４３３ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。それを室温に冷却した後、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、標題化合物２−（３−（１−シクロヘキシルエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、収率８２％）を油状物として得た。
１９２ａ）４−（ジエトキシメチル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中、ヨードエタン（３６．５ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、ＮａＨＣＯ３（１９．６６ｇ、２３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２．４９１ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１５．２２ｇ、２３４ｍｍｏｌ）およびナトリウム（２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−オレート（６．２５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、３，３−ジエトキシプロプ−１−イン（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次に、それを酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物４−（ジエトキシメチル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１６ｇ、７２．３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 200.3 (M+Na)+, 1.78分 (保持時間)。
１９２ｂ）１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド
水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中、４−（ジエトキシメチル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１６ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１５．５６ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、それを濃縮し、標題化合物１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（１０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 126.2 (M+Na)+, 0.41分 (保持時間)。
１９２ｃ）３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５０ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．５３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃、Ｎ２下で１０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（１１ｇ、８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（２回）およびブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）で精製し、標題化合物３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｇ、６６．１ｍｍｏｌ、収率７５％）を無色の油状物として得た。LC-MS m/z 224.1(M+Na)+, 1.77分(保持時間)。
１９２ｄ）２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（１，２−トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３００ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２８．１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５．１１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃、Ｎ２下で１時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）中、３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、５０℃でさらに１時間撹拌した。この反応混合物に２００ｍＬの酢酸エチルおよび５００ｍＬの水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（１，２−トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｇ、７２．１ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。LC-MS m/z 238.0 (M+Na)+, 1.57分 (保持時間)。
１９２ｅ）（１，２−トランス）−２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中、２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（１，２−トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、４０℃で、ＴＦＡ（５０ｍｌ、６４９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、それをエーテルおよび酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（１，２−トランス）−２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（６．５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、収率４５．９％）を得た。LC-MS m/z 182.1 (M+Na)+, 1.13分 (保持時間)。
１９２ｆ）３−（ジメチルアミノ）−２−（（１，２−トランス）−２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、３−（（１，２−トランス）−２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル（２００ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．１６９ｍＬ、１．２５９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物３−（ジメチルアミノ）−２−（（１，２−トランス）−２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル（２００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、収率５２．８％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。LC-MS m/z 293.1 (M+H)+, 1.34分 (保持時間)。
１９２ｇ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（（１，２−トランス）−２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル（２５０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２０℃で、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１９１ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。それを濃縮した後、２００ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、標題化合物１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、収率２８．１％）を得た。LC-MS m/z 416.2 (M+NH)+, 1.84分 (保持時間)。
１９３ａ）１−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
アセトニトリル（５ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル（１９８ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２０℃で、（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。それを濃縮した後、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、標題化合物１−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、収率２８．２％）を得た。LC-MS m/z 432.1 (M+H)+, 1.81分 (保持時間)。
１９４ａ）１−（３−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル（２００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２０℃で、３−ブロモ−５−ヒドラジニルフェノール塩酸塩（３００ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。それを濃縮した後、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物１−（３−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、収率３９．６％）を得た。LC-MS m/z 418.0 (M+H)+, 1.71分 (保持時間)。
１９５ａ）４−（ジエトキシメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
ｔｅｒｔ−ブタノール（１０．００ｍＬ）中、２−ヨードプロパン（３．９８ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、ＮａＨＣＯ３（１．９６６ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（０．２４９ｇ、１．５６０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．５２２ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ）、ナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オレート（０．６１８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）中硫酸銅（ＩＩ）（０．２４９ｇ、１．５６０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。次に、３，３−ジエトキシプロプ−１−イン（１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次に、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を濃縮し、標題化合物４−（ジエトキシメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．３ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、収率７８％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
１９５ｂ）１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド
水（１０ｍＬ）中、４−（ジエトキシメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．３ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．７０ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、標題化合物１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（８５０ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ、収率９２％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 140.1 (M+H)+, 0.94分 (保持時間)。
１９５ｃ）３−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６９５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２９３ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃、Ｎ２下で１０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（０．８５ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この反応物を０℃で１５分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（２回）およびブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）で精製し、標題化合物３−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、収率６６．９％）を油状物として得た。 LC-MS m/z 238.1 (M+H)+, 1.65分 (保持時間)。
１９５ｄ）２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（１，２−トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３０ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．８５５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．３５４ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃、Ｎ２下で１時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０．０ｍＬ）中、３−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を２５℃で１時間、５０℃でさらに１時間撹拌した。２００ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（１，２−トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率６８．０％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 252.3 (M+H)+, 1.57分 (保持時間)。
１９５ｅ）（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（１，２−トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。それを濃縮した後、１００ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの水を加えた。水層を濃縮し、標題化合物（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（０．６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 196.2 (M+H)+, 1.43分 (保持時間)。
１９５ｆ）３−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（０．４ｇ、２．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（０．３９９ｇ、２．４５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（０．４８０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（０．４８０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。この懸濁液を１Ｍ ＫＨＳＯ４、ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物３−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル（１７０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ、収率２８．４％）を油状物として得た。LC-MS m/z 224.1 (M+H)+, 1.39分 (保持時間)。
１９５ｇ）３−（ジメチルアミノ）−２−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸（Ｚ）−メチル
トルエン（１０ｍＬ）中、３−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル（１７０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．２７２ｍＬ、２．０３０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１．２８７ｍｇ、６．７７μｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）で精製し、標題化合物３−（ジメチルアミノ）−２−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル（２００ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、収率７６％）を油状物として得た。LC-MS m/z 307.1 (M+H)+, 1.24分 (保持時間)。
１９５ｈ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
アセトニトリル（１００ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル（２００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２０℃で、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２９６ｍＬ、１．６９７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。５００ｍＬの水を加えた。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し（３回）、高真空で乾燥させ、標題化合物１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、収率４４．０％）を固体として得た。LC-MS m/z 430.1 (M+H)+, 1.93分 (保持時間)。
実施例１９６． ５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（６−（３−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１９６ａ）１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
アセトニトリル（５ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル（３００ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２０℃で、２−ブロモ−６−ヒドラジニルピリジン（２１３ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。固体を濾過し、エーテル（５ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥させ、標題化合物１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、収率４６．０％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 405.1 (M+H)+, 1.64分 (保持時間)。
１９６ｂ）１−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
窒素下、トルエン（５ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１４５ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．６２０ｍＬ、１．８６０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物１−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を得た。LC-MS m/z 501.4 (M+H)+, 2.01分 (保持時間)。
１９６ｃ）３−（６−（４−（メトキシカルボニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）安息香酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中、１−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物３−（６−（４−（メトキシカルボニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、収率８１％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 445.1 (M+H)+, 1.66分 (保持時間)。
１９６ｄ）５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（６−（３−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、３−（６−（４−（メトキシカルボニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩（２１９ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ），（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７９ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、ＤＩＰＥＡ（０．３４３ｍＬ、１．９６５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。２０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５０：１）で精製し、標題化合物５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（６−（３−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。LC-MS m/z 554.3 (M+H)+, 2.02分 (保持時間)。
１９６ｅ）５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（６−（３−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（３．００ｍＬ）中、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（６−（３−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、水（５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（２００ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。それを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）により精製し、標題化合物５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（６−（３−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率３０．２％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 540.2(M+H)+, 1.82分 (保持時間)。
表１１の化合物は５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（６−（３−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
１９７ａ）（Ｒ）−（５−ブロモピリジン−３−イル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、５−ブロモニコチン酸（７９ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、塩化オキサリル（０．１３８ｍＬ、１．５７２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、それを５ｍＬのＤＣＭに溶かし、Ｎ２下で（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７５ｍＬ、１．５７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物（Ｒ）−（５−ブロモピリジン−３−イル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 313.0 (M+H)+, 1.94分 (保持時間)。
１９７ｂ）５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（５−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
窒素下、トルエン（５ｍＬ）およびメタノール（３ｍｌ）中、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１４４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（５−ブロモピリジン−３−イル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．３２１ｍＬ、０．９６４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（５−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、収率４５．５％）を得た。LC-MS m/z 554.2 (M+H)+, 1.86分 (保持時間)。
１９８ａ）（Ｒ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（８６ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、塩化オキサリル（０．１３８ｍＬ、１．５７２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。それを濃縮した後、それを５ｍＬのＤＣＭに再溶解させ、（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７５ｍＬ、１．５７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物（Ｒ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン（１１０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 330.1 (M+H)+, 2.13分 (保持時間)。
１９８ｂ）１−（３’−フルオロ−５’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
窒素下、トルエン（５ｍＬ）およびメタノール（３ｍｌ）中、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１３７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．３０５ｍＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物１−（３’−フルオロ−５’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率２９．３％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 571.3 (M+H)+, 2.08分 (保持時間)。
１９９ａ）（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、３−ブロモ安息香酸（３４８ｍｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６５７ｍｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（２００ｍｇ、１．５７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６８６ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、それをＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次に、粗生成物を、３５分で１００％ヘキサンから１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへと流す勾配にて３０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（２４ｇ）で精製し、標題化合物（４４０ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。LC-MS m/z 310.0/312.0 (M+H)+, 1.17分 (保持時間)。
１９９ｂ）５−（（１，２−トランス）−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）中、ｒａｃ−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（２４６ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３．５９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で５０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を精製し、標題化合物（８７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を得た。LC-MS m/z 567.2 (M+H)+, 1.16分 (保持時間)。
２００ａ）（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン（６１２ｍｇ、１．９７３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（３８７ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（６０１ｍｇ、２．３６７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をアルゴンで３０分間脱気した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却した後、セライトパッドで濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（５８６ｍｇ、１．３１２ｍｍｏｌ、収率６６．５％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 358.3 (M+H)+, 2.27分 (保持時間)。
２００ｂ）５−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
窒素下、トルエン（５ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（７５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（７４．７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１７４ｍＬ、０．５２３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４．２３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、窒素流下、５０℃で濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物５−（（１，２−トランス）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率７４．３％）を得た。LC-MS m/z 567.2 (M+H)+, 1.97分 (保持時間)。
２０１ａ）５−（（１，２−トランス）−２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
窒素下、トルエン（５ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（８６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２４０ｍＬ、０．７２１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９．６２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物５−（（１，２−トランス）−２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率５７．０％）を得た。LC-MS m/z 567.2 (M+H)+, 1.97分 (保持時間)。
２０２ａ）１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
窒素下、トルエン（５ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）、（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３２０ｍｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．２０１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、収率６２．２％）を得た。LC-MS m/z 514.2 (M+H)+, 2.17分 (保持時間)。
２０２ｂ）３’−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６００ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次に、それを濃縮し、ヘキサンで洗浄し、標題化合物３’−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（３５０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ、収率５２．４％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 457.8 (M+H)+, 1.51分 (保持時間)。
２０２ｃ）３−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、３’−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（３５０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（９７ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７６ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２２０ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６７ｍＬ、１．５３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題化合物３−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、収率５３．６％）を得た。LC-MS m/z 567.3 (M+H)+, 2.18分 (保持時間)。
２０３ａ）２−（シクロプロパンカルボニル）−３−オキソブタン酸メチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中、３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸メチル（１０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、ピリジン（６．１２ｇ、７７ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（７．０３ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。塩化アセチル（６．０７ｇ、７７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物２−（シクロプロパンカルボニル）−３−オキソブタン酸メチル（１０ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、収率６９．５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 185.1 (M+H)+, 1.86分 (保持時間)。
２０３ｂ）１−（３−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
酢酸（５０ｍＬ）中、２−（シクロプロパンカルボニル）−３−オキソブタン酸メチル（５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２０℃で、水（５０．０ｍＬ）中、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６．０７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。２０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物１−（３−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、収率３３．０％）を得た。LC-MS m/z 337.0 (M+H)+, 2.09分 (保持時間)。
２０３ｃ）１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
窒素下、トルエン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２１９ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８９５ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７３．１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標題化合物１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２６０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、収率６５．８％）を得た。LC-MS m/z 433.2 (M+H)+, 1.99分 (保持時間)。
２０３ｄ）３’−（５−シクロプロピル−４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２６０ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、ＴＦＡ（２ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物３’−（５−シクロプロピル−４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２２０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、収率８９％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 377.1 (M+H)+, 1.64分 (保持時間)。
２０３ｆ）５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３’−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｒ）−メチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、３’−（５−シクロプロピル−４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２２０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（７４．４ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３４ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６８ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０４ｍＬ、１．１６９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮し、標題化合物５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３’−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｒ）−メチル（２００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 486.1 (M+H)+, 2.35分 (保持時間)。
実施例２０４． １−（６−（３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２０４ａ）５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン
２，２−ジメチルシクロペンタノン（１ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（１．５５４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、室温で撹拌した。この反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン（１．４ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、収率９４％）を油状物として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 168.1 (M+H)+, 1.55分 (保持時間)。
２０４ｂ）１−（３−ブロモフェニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール
酢酸（２０ｍＬ）中、５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン（１０００ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１３３６ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、５０ｍＬのＮａ２ＣＯ３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、標題化合物１−（３−ブロモフェニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール（８８０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率４４．５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 293.1 (M+H)+, 2.25分 (保持時間)。
２０４ｃ）６，６−ジメチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール（５００ｍｇ、１．７１７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（３３７ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（５２３ｍｇ、２．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで３０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７０．１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標題化合物６，６−ジメチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール（５００ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ、収率６２．０％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 339.2 (M+H)+, 2.35分 (保持時間)。
２０４ｄ）１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エタノール（５０ｍＬ）中、２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（３．５１ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−２０℃で、２−ブロモ−６−ヒドラジニルピリジン（２．５ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、標題化合物１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、収率５０．１％）を固体として得た。LC-MS m/z 366.0 (M+H)+, 2.20分 (保持時間)。
２０４ｅ）１−（６−（３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
窒素下、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、６，６−ジメチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール（１３９ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２７５ｍＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２２．４３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、標題化合物１−（６−（３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を得た。LC-MS m/z 496.1 (M+H)+, 2.32分 (保持時間)。
２０４ｆ）１−（６−（３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０００ｍＬ）中、１−（６−（３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（４８．３ｍｇ、２．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＨＦを除去した後、それを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に調整した。固体を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）により精製し、標題化合物１−（６−（３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を固体として得た。LC-MS m/z 468.1 (M+H)+, 1.69分 (保持時間)。
実施例２０５． ５−シクロプロピル−１−（３’−（６−メチル−６−プロピル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２０５ａ）（１−クロロプロピル）（フェニル）スルファン
室温で、ＣＣｌ４（２０ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）中、フェニル（プロピル）スルファン（１５００ｍｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１５７９ｍｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を蒸発させ、標題化合物（１８０９ｍｇ、９．６９ｍｍｏｌ、収率９８％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm: 1.10 - 1.25 (m, 3 H) 2.02 - 2.31 (m, 2 H) 5.14 - 5.38 (m, 1 H) 7.39 - 7.68 (m, 5 H)。
２０５ｂ）２−メチル−２−（１−（フェニルチオ）プロピル）シクロペンタノン
室温で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、トリメチル（（２−メチルシクロペント−１−エン−１−イル）オキシ）シラン（１５００ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−クロロプロピル）（フェニル）スルファン（１８０９ｍｇ、９．６９ｍｍｏｌ）および臭化亜鉛（ＩＩ）（１９８ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、これをセライトで濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１．１０９ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、収率５０．７％）を得た。LC-MS m/z 249.2 (M+H)+, 1.17分 (保持時間)。
２０５ｃ）２−メチル−２−プロピルシクロペンタノン
アセトン（２０ｍＬ）中、２−メチル−２−（１−（フェニルチオ）プロピル）シクロペンタノン（５００ｍｇ、２．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｗ−２ Ｒａｎｃｙニッケル（５９１ｍｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それをセライトで濾過し、濃縮し、標題化合物（４５０ｍｇ、３．２１ 収率１５９％）を得、これをそれ以上精製せずに次に工程に送った。LC-MS m/z 140.1 (M+H)+, 0.75分 (保持時間)。
２０５ｄ）（Ｅ）−５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２−メチル−２−プロピルシクロペンタノン
フラスコ中、２−メチル−２−プロピルシクロペンタノン（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（７３６μｌ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をそれ以上精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 195.9 (M+H)+, 0.93分 (保持時間)。
２０５ｅ）５−シクロプロピル−１−（３’−（６−メチル−６−プロピル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
酢酸（５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３’−ヒドラジニル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（９００ｍｇ、２．４８３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、（Ｅ）−５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２−メチル−２−プロピルシクロペンタノン（４８５ｍｇ、２．４８３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を１００℃で９０分間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨをｐＨ＝７まで加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率１．８７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.43 - 1.61 (m, 15 H) 2.01 - 2.42 (m, 2 H) 2.55 (br. s., 4 H) 4.27 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 7.22 - 8.20 (m, 10 H)。
２０５ｆ）５−シクロプロピル−１−（３’−（６−メチル−６−プロピル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（１ｍＬ） 中、５−シクロプロピル−１−（３’−（６−メチル−６−プロピル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１１．１４ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１まで加えた。溶媒を蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３．２ｍｇ、０．００６８６ｍｍｏｌ、収率１４．７５％）を得た。LC-MS m/z 467.4 (M+H)+, 1.24分 (保持時間)。
実施例２０６． １−（３’−（６−ブチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２０６ａ）２−ブチル−５−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロペンタノン
窒素雰囲気下、周囲温度で、２−ブチルシクロペンタノン（１５０ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）に１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（１８６ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を周囲温度、窒素下で１時間、次いで、１１０℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を冷蔵庫で一晩保存した。粗生成物を次へ送った。LC-MS m/z 196.1 (M+H)+, 0.91分 (保持時間)
２０６ｂ）２−（３−ブロモフェニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（３．２８ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１３ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４０ｍＬ、１４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で９３時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４．１８１５ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。LC-MS m/z 287.0 (M+H)+, 0.96分 (保持時間)。
２０６ｃ）５−シクロプロピル−１−（３’−ヒドラジニル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６ｍＬ）中、１−（３’−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６５０ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１．４０５ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。この粗生成物からエーテルでの摩砕により可溶性不純物を除去し、標題化合物（２６０．２ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、収率５１．１％）をＨＣｌ塩として得た。LC-MS m/z 363.1 (M+H)+, 0.84分 (保持時間)。
２０６ｄ）１−（３’−（６−ブチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
酢酸（１．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３’−ヒドラジニル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩（７０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブチル−５−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロペンタノン（３４．３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下で３時間撹拌した。この反応混合物を２．５Ｍ ＮａＯＨで中和し、濃縮した。この粗生成物にメタノール（１．５００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）およびＬｉＯＨ（０．８７７ｍＬ、１．７５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。この反応混合物に２Ｍ ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で６９時間撹拌した。この反応混合物に２Ｍ ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。この反応混合物に２Ｍ ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。この反応混合物をマイクロ波容器に移し、濃縮した。この反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応容器を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて３０分間８０℃で加熱した。ＬＣＭＳは類似の変換を示した。反応容器を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて４５分間１００℃加熱した。ＬＣＭＳはさらなる変換を示さなかった。この反応容器にＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を加えた。反応容器を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて１時間８５℃で加熱した。ＬＣＭＳはさらなる変換を示さなかった。この反応混合物を濃縮した。この混合物をＤＣＭで洗浄し、濾過した。濾液のＬＣＭＳはエステル生成物を示した。濾液を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機画分を濃縮して粗生成物を得た。この反応混合物にＭｅＯＨ（１ｍＬ、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、および２Ｍ ＬｉＯＨ（０．８ｍＬ）を加えた。反応容器を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて４５分間１００℃で加熱した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、１５分で４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）へと流す直線勾配にて２０ｍＬ／分で溶出するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１２．４１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１５．１６％）を得た。LC-MS m/z 467.3 (M+H)+, 1.28分 (保持時間); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 0.67 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 0.73 (t, J=6.53 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 1.18 (m, J=14.20, 7.00, 7.00 Hz, 4 H) 1.29 - 1.41 (m, 2 H) 1.53 - 1.63 (m, 1 H) 2.09 - 2.18 (m, 1 H) 2.34 (m, J=8.60, 4.10, 4.10 Hz, 1 H) 2.61 - 2.78 (m, 2 H) 2.87 (m, J=13.40, 6.10 Hz, 1 H) 3.57 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.63 (m, J=4.30 Hz, 3 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.83 - 7.92 (m, 3 H) 8.04 (s, 1 H)。
実施例２０７． ５−シクロプロピル−１−（３’−（６−シクロプロピル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２０７ａ）２−シクロプロピル−５−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロペンタノン
窒素雰囲気下、周囲温度で、２−シクロプロピルシクロペンタノン（１００ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（１６６μＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を周囲温度、窒素雰囲気下で１時間、次いで１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（１５６．３ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ、収率１０８％）を得た。それを次に反応に送った。LC-MS m/z 180.0 (M+H)+, 0.70分 (保持時間)。
２０７ｂ）５−シクロプロピル−１−（３’−（６−シクロプロピル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（０．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３’−（６−シクロプロピル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４３．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．２７４ｍＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を周囲温度で１７時間撹拌した。この反応混合物に２Ｍ ＬｉＯＨ（０．１３７ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、１５分で４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）へと流す直線勾配にて２０ｍＬ／分で溶出するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（６．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率１５．０７％）を得た。LC-MS m/z (M+H)+, 1.22分 (保持時間) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 0.03 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 0.03 - 0.14 (m, 1 H) 0.14 - 0.25 (m, 1 H) 0.35 (dd, J=8.53, 4.02 Hz, 1 H) 0.67 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 0.78 - 0.90 (m, 1 H) 0.91 - 1.03 (m, 2 H) 2.08 - 2.20 (m, 1 H) 2.45 (dd, J=8.03, 4.27 Hz, 1 H) 2.59 - 2.70 (m, 1 H) 2.73 - 2.94 (m, 3 H) 3.03 - 3.11 (m, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.63 (d, J=4.77 Hz, 6 H) 7.83 - 7.88 (m, 1 H) 7.89 - 7.97 (m, 2 H) 8.02 - 8.06 (m, 1 H)。
実施例２０８． １−（３’−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２０８ａ）５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン
窒素雰囲気下、周囲温度で、２，２−ジメチルシクロペンタノン（１００ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（１８４μＬ、０．８９２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を周囲温度、窒素雰囲気下で４５分間、次いで１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（１６８．９ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ、収率１１３％）を得、これを次の反応に送った。LC-MS m/z 167.9 (M+H)+, 0.69分 (保持時間)。
２０８ｂ）１−（３’−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．３３３ｍＬ）中、（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（３−ブロモフェニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１３ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９．２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５１．５ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて１５分間１００℃で加熱した。反応物を冷却した後、反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、濃縮した。粗生成物を、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへと流す勾配にて３５ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（１２ｇ）で精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（５０．６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率３５．５％）を得た。LC-MS m/z 544.3 (M+H)+, 1.06分 (保持時間)。
２０８ｃ）１−（３’−ヒドラジニル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（０．５ｍＬ）中、１−（３’−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５０．６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（０．１４０ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（４９．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、収率１１１％）をＨＣｌ塩として得た。LC-MS m/z 444.2 (M+H)+, 0.73分 (保持時間)。
２０８ｄ）１−（３’−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
酢酸（１ｍＬ）中、１−（３’−ヒドラジニル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩（４９．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン（１７．２５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下で２時間撹拌した。この反応混合物を還流下でさらに２時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨで中和し、濃縮した。残った固体残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、１５分で４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏへと流す直線勾配にて２０ｍＬ／分で溶出するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１５．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率２７．３％）を得た。LC-MS m/z 548.3 (M+H)+, 1.21分 (保持時間)。
２０８ｅ）１−（３’−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（０．２５ｍＬ）中、１−（３’−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１５．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．０８４ｍＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を周囲温度で７２時間撹拌した。ＬＣＭＳは目的生成物およびメチルエステルの証拠を示した。この反応混合物に２Ｍ ＬｉＯＨ（０．０８４ｍＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２７時間撹拌した。ＬＣＭＳはメチルエステルの少量の証拠を示した。この反応混合物に２Ｍ ＬｉＯＨ（０．０８４ｍＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０℃で７時間撹拌した。ＬＣＭＳはメチルエステルの証拠を示した。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、１５分で４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）へと流す直線勾配にて２０ｍＬ／分で溶出するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１２．８３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。LC-MS m/z 520.4 (M+H)+, 0.98分 (保持時間) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 1.28 (s, 6 H) 1.32 - 1.40 (m, 1 H) 1.51 - 1.59 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.39 - 2.46 (m, 2 H) 2.53 - 2.61 (m, 1 H) 2.65 - 2.73 (m, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 7.39 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.57 - 7.72 (m, 5 H) 7.78 - 7.85 (m, 2 H) 8.08 (s, 1 H)。
実施例２０９． ５−シクロプロピル−１−（３’−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２０９ａ）３−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド
メタノール中、３−ブロモベンゾニトリルの溶液に、塩酸ヒドロキシルアミンおよび重炭酸ナトリウムを加えた。この反応混合物を密閉マイクロ波容器内で３時間６５℃に加熱した。この反応混合物を濃縮した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２９２．６ｍｇ、１．３６１ｍｍｏｌ、収率１２４％）を得た。LC-MS m/z 214.9 (M+H)+, 0.16分 (保持時間)。
２０９ｂ）３−（３−ブロモフェニル）−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中、プロピオン酸（０．１４３ｍＬ、１．９０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３０９ｍｇ、１．９０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次に、この反応混合物に、３−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（２９２．６ｍｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３１６．３ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。LC-MS m/z 252.9 (M+H)+, 1.09分 (保持時間)。
２０９ｃ）５−シクロプロピル−１−（３’−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）および水（０．４００ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、３−（３−ブロモフェニル）−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール（５３．０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５７．８ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５．３１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて１５分間１００℃で加熱した。ＬＣＭＳを目的生成物およびボロン酸エステル出発材料の証拠を示した。この反応混合物に３−（３−ブロモフェニル）−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール（１当量）を加えた。反応容器を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて１５分間１００℃で加熱した。この反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（３×５ｍＬ ２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、１５分で５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏへと流す直線勾配にて２０ｍＬ／分で溶出するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（３１．１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率３４．７％）を得た。LC-MS m/z 429.1 (M+H)+, 1.30分 (保持時間)。
２０９ｄ）５−シクロプロピル−１−（３’−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（０．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３’−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３１．１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．２１８ｍＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳを出発材料、メチルエステルおよび目的生成物の証拠を示した。この反応混合物に、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．１０９ｍＬ、０．２１７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で８９時間撹拌した。この反応混合物にＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加え、濃縮した。粗生成物を、１５分で４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）へと流す直線勾配にて２０ｍＬ／分で溶出するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（７．１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率２４．４６％）を得た。LC-MS m/z 401.1 (M+H)+, 1.06分 (保持時間)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 0.69 (d, J=5.02 Hz, 2 H) 0.93 - 1.02 (m, 2 H) 1.47 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 2.68 (s, 1 H) 2.99 - 3.10 (m, 2 H) 7.66 (dd, J=17.07, 8.53 Hz, 3 H) 7.85 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.89 (br. s., 2 H) 8.04 (s, 1 H) 8.09 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H)。
表１２の化合物は５−シクロプロピル−１−（３’−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
２１０ａ）２−（３−ブロモベンゾイル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）中、３−ブロモ安息香酸（２５０ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（２０２ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下で約１５分（ＣＯ２発生の終了に相当）撹拌し、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下で５．５時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をＤＣＭに溶かし、３０分で０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへと流す勾配にて３５ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（２４ｇ）で精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１２１．０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、収率３０．９％）を得た。LC-MS m/z 314.7 (M+H)+, 0.81分 (保持時間)。
２１０ｂ）３−ブロモベンゾヒドラジド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、２−（３−ブロモベンゾイル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２１．０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．５７６ｍＬ、２．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（５５．０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、収率６６．６％）を得た。LC-MS m/z 215.0 (M+H)+, 0.49分 (保持時間)。
２１０ｃ）２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
３−ブロモベンゾヒドラジド（５５．０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（１１３２μＬ、６．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で３．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは良好な変換を示した。この反応混合物を濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（約１ｍＬ）に取り、２５分で０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへと流す勾配にて２０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（１２ｇ）で精製した。所望の画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、標題化合物（５１．１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。LC-MS m/z 240.9 (M+H)+, 0.81分 (保持時間)。
２１１ａ）３−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド
メタノール（５ｍＬ）中、３−ブロモベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（８４ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１３８ｍｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉マイクロ波容器にて３時間６５℃に加熱した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２１８．２ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。LC-MS m/z 214.9 (M+H)+, 0.41分 (保持時間)。
２１１ｂ）３−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中、酢酸（０．０８１ｍＬ、１．４２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（２３０ｍｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次に、この反応混合物に、３−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（２１８．２ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２０１．９ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。LC-MS m/z 238.8 (M+H)+, 0.96分 (保持時間)。
実施例２１２． １−（３’−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
酢酸（１．５ｍＬ）中、１−（３’−ヒドラジニル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩（８０．６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン（２８．１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下で３．５時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで中和し、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、この反応混合物にＬｉＯＨ（０．５０４ｍＬ、１．００８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて８０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を濾過して固体不純物を除去し、濃縮した。この反応混合物にＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＬｉＯＨ（０．５０４ｍＬ、１．００８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で８０時間撹拌した。それを６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、１ｍＬＤＭＳＯを加えた。この反応混合物を濃縮し、濾過した。それを酸性条件下、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（４０．９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率４６．９％）を固体として得た。LC-MS m/z 520.2 (M+H)+, 0.98分 (保持時間); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.25 (s, 6 H) 1.41 (br. s., 1 H) 2.14 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 2.35 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 2.57 - 2.64 (m, 4 H) 3.81 (s, 3 H) 7.38 (s, 1 H) 7.50 (s, 2 H) 7.57 - 7.68 (m, 4 H) 7.72 (s, 1 H) 7.81 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H)。
実施例２１３． ５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２１３ａ）５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（７８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸（６０．３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ） １−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（０．０７５ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６３．４ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４．５９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物を５分間脱気した後、マイクロ波下、１５分間１００℃で加熱した。それをセライトに通し、酢酸エチルで洗浄した。それを酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、濃縮して粗生成物を得た。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（Ｃｏｍｂｉｉｆｌａｓｈ）（生成物はヘキサン中１００％酢酸エチルで出てきた）。所望の画分を濃縮し、標題化合物（６５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を得た。LC-MS m/z 552.3 (M+H)+, 1.20分 (保持時間)。
２１３ｂ）５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．３５３ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波にて８０℃で３０分間加熱した。それを６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、０．５ｍＬＤＭＳＯを加えた。それを濃縮して粗材料を得た。それを濾過し、酸性条件下、分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物（５５．２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、収率８７％）を固体として得た。LC-MS m/z 538.3 (M+H)+, 1.07分 (保持時間)。
実施例２１４． １−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２１４ａ）１−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（Ｒ）−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン（８２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２−フルオロ−３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸（６４．３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ） １−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（０．０７５ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６３．４ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４．５９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物を５分間脱気した後、マイクロ波下、１５分間１００℃で加熱した。それをセライトに通し、酢酸エチルで洗浄した。それを酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、濃縮して粗生成物を得た。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）（生成物はヘキサン中１００％酢酸エチルで出てきた）。所望の画分を濃縮し、標題化合物（７３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率６４．３％）を得た。LC-MS m/z 570.3 (M+H)+, 1.20分 (保持時間)。
２１４ｂ）１−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、１−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（７４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．３９０ｍＬ、０．７７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波にて８０℃で３０分間加熱した。それをを６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、０．５ｍＬＤＭＳＯを加えた。それをＶ１０で濃縮して粗材料を得た。それを濾過し、酸性条件下、分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物（７２．７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率１０１％）を固体として得た。LC-MS m/z 556.3 (M+H)+, 1.07分 (保持時間)。
実施例２１５． １−（３’−（２−シクロヘキシルアセチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２１５ａ）１−（３−ブロモフェニル）−２−シクロヘキシルエタノール
触媒量のヨウ素（０．７１７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を含有する無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、マグネシウム（０．６８６ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）切削屑に、アルゴン下で（ブロモメチル）シクロヘキサン（５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。それを３時間還流した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、３−ブロモベンズアルデヒド（５．２２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン（４：９６）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、収率２５．０１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.75-1.00 (m, 2H), 1.01-1.28 (m, 3H), 1.27-1.42 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.78 (br d, J=12.72 Hz, 1H), 4.53-4.67 (m, 1H), 5.17 (d, J=4.82 Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H)。
２１５ｂ）１−（３−ブロモフェニル）−２−シクロヘキシルエタノン
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−２−シクロヘキシルエタノール（１００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２２５ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加えた。それを２時間室温で撹拌した。この反応混合物をセライトに通した。濾液を濃縮した。粗化合物を、酢酸エチル：ヘキサン（５：９５）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率１４．１３％）を液体として得た。LC-MS m/z 281.16(M+H)+, 3.16分 (保持時間)。
２１５ｃ）１−（３’−（２−シクロヘキシルアセチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−２−シクロヘキシルエタノン（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１８１ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を加えた。それをアルゴンで１０分間脱気した。次に、Ｋ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、２０分間脱気した。この反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：８）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１３０ｍｇ）をえた。LC-MS m/z 538.2 (M+H)+, 4.12分 (保持時間)。
２１５ｄ）１−（３’−（２−シクロヘキシルアセチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
０℃で、エタノール（２０ｍＬ）中、１−（３’−（２−シクロヘキシルアセチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２１０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、（１：９）ＭｅＯＨおよびＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（改質剤として０．１％ギ酸含有）で精製し、標題化合物（７０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率３１．８％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 510.30 (M+H)+, 2.60分 (保持時間)。
実施例２１６． １−（３’−（２−シクロヘキシル−１−メトキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２１６ａ）１−ブロモ−３−（２−シクロヘキシル−１−メトキシエチル）ベンゼン
０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−２−シクロヘキシルエタノール（５００ｍｇ、１．７６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６３．６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。それを１時間撹拌した後、０℃でＭｅＩ（０．１１０ｍＬ、１．７６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間周囲温度で撹拌した。この反応混合物を冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を冷水で２回およびブライン溶液洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃおよびヘキサン（２：９８）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２５０ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 0.83-1.00 (m, 2H), 1.10-1.29 (m, 3H), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.54-1.79 (m, 6H), 3.19 (s, 3H), 4.14 (br dd, J=8.77, 4.38 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.32-7.52 (m, 2H)。
２１６ｂ）１−（３’−（２−シクロヘキシル−１−メトキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中、１−ブロモ−３−（２−シクロヘキシル−１−メトキシエチル）ベンゼン（５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。それをアルゴンで１０分間脱気した。Ｋ２ＣＯ３（４６．５ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９．７２ｍｇ、８．４１μｍｏｌ）を加え、２０分間脱気した。この反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（２：８）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（７０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率５２．０％）を得たLC-MS m/z 554.42 (M+H)+, 3.19分 (保持時間)。
２１６ｃ）１−（３’−（２−シクロヘキシル−１−メトキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
０℃で、エタノール（３ｍＬ）中、１−（３’−（２−シクロヘキシル−１−メトキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、（１：９）ＭｅＯＨおよびＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（改質剤として０．１％ギ酸含有）で精製し、標題化合物（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率３７．３％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 526.29 (M+H)+, 2.80分 (保持時間)。
表１３の化合物は１−（３’−（２−シクロヘキシル−１−メトキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
実施例２１８． １−（３’−（（１−シクロヘキシルプロパン−２−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２１８ａ）１−シクロヘキシルプロパン−２−オール
０℃で、メタノール（１０ｍＬ）中、１−シクロヘキシルプロパン−２−オン（１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．５４０ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。次に、この反応混合物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。この反応混合物を氷水で急冷し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（８００ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 3.91 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 1.69 (br s, 1H), 1.62-1.70 (m, 2H), 1.30-1.44 (m, 2H), 0.90-1.29 (m, 8H)。
２１８ｂ）（２−クロロプロピル）シクロヘキサン
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中、１−シクロヘキシルプロパン−２−オール（８００ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．８２１ｍＬ、１１．２５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。次に、この反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸溶液で急冷し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物（５００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率５５．３％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 4.54-4.83 (m, 1H), 1.78 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 1.52-1.72 (m, 5H), 1.09-1.50 (m, 8H), 0.82-0.99 (m, 2H)。
２１８ｃ）１−（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１．０１８ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．７９５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を加えた。それを１０分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．５５５ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素でパージし、７０℃で５時間加熱した。粗残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１．５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、収率６６．９％）を褐色固体として得た。LC-MS m/z 430.24 (M+H)+, 2.064分 (保持時間)。
２１８ｄ）１−（３’−（（１−シクロヘキシルプロパン−２−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、１−（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４５５ｍｇ、１．３９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、収率３４．４％）を褐色固体として得た。LC-MS m/z 540.45 (M+H)+, 3.25分 (保持時間)。
２１８ｅ）１−（３’−（（１−シクロヘキシルプロパン−２−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２５℃で、エタノール（５ｍＬ）中、１−（３’−（（１−シクロヘキシルプロパン−２−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水中１Ｎ ＮａＯＨ（０．３６１ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加えた。それを５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ４に酸性化した。固体を沈澱させた。それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて粗残渣を得た。それを分取ＨＰＬＣ（改質剤として１０ｍＭ重炭酸アンモニウム含有）で精製し、標題化合物（３７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率１９．２０％）を白色固体として得たLC-MS m/z 526.43 (M+H)+, 2.96分 (保持時間)。
表１４の化合物は１−（３’−（（１−シクロヘキシルプロパン−２−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
２１９ａ）（１−クロロエチル）シクロヘキサン
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中、１−シクロヘキシルエタノール（５００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５６９ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸溶液で急冷し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物（３５０ｍｇ、２．３８７ｍｍｏｌ、収率６１．２％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 4.23-4.57 (m, 1H), 1.57-1.91 (m, 5H), 1.41-1.56 (m, 1H), 1.16-1.37 (m, 5H), 0.90-1.15 (m, 3H)。
２２０ａ）（３−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）メタノール
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、マグネシウム（０．１４９ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のヨウ素を加えた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、ブロモシクロヘキサン（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、３時間還流した。この反応混合物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、３−ブロモベンズアルデヒド（１．１３５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）に加えた。それを周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１．５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、収率１７．７２％）を無色の油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.44 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.19-7.31 (m, 2H), 5.17 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.19-4.30 (m, 1H), 1.75 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 1.53-1.70 (m, 3H), 1.38-1.50 (m, 1H), 1.34 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 1.03-1.22 (m, 3H), 0.88-1.02 (m, 2H)。
実施例２２７． ５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２２７ａ）５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、１−（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（６１１ｍｇ、２．３２８ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（５８７ｍｇ、２．３２８ｍｍｏｌ）、および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノール（１６７ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）を加えた。それを周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）溶液で洗浄した後、濃縮し、標題化合物（５００ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、収率３２．９％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 542.36 (M+H)+,3.73分 (保持時間)。
２２７ｂ）５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（５ｍＬ）中、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。それを５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ４に酸性化した。固体を沈澱させた。それを濾過し、この固体を水で洗浄し、乾燥させた。それを分取ＨＰＬＣ（改質剤として０．１％ギ酸）で精製し、標題化合物（４７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率３８．８％）を灰白色固体として得た。LC-MS m/z 514.38(M+H)+, 2.19分 (保持時間)。
表１５の化合物は５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
２３０ａ）シクロヘプチルメタノール
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）中、シクロヘプタンカルボン酸（２ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウム（ＩＩＩ）リチウム（１４．０７ｍＬ、１４．０７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、４時間撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（５ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１．３ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、収率７２．１％）を液体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 4.36 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=5.5, 6.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 4H), 1.56 - 1.30 (m, 7H), 1.14 - 1.02 (m, 2H)。
２３０ｂ）シクロヘプタンカルバルデヒド
１０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中、シクロヘプチルメタノール（１．３ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（６．８８ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）を加えた。それを３時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（８００ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ、収率６２．５％）を無色の液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.64 (d, J=1.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.47 (m, 10H)。
２３０ｃ）１−シクロヘプチルエタノール
−４０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、シクロヘプタンカルバルデヒド（８００ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（６．３４ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ）を１時間ゆっくり加えた。この反応混合物を塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、収率５５．５％）を無色の液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.73 - 3.60 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 4H), 1.61 - 1.40 (m, 10H), 1.31 - 1.21 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.1 Hz, 3H)。
実施例２３３． １−（３’−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２３３ａ）４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−ビニルフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、１−ブロモ−３−ビニルベンゼン（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（８３２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５３６ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間９０℃に加熱した。この反応混合物を０℃に冷却し、冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン（４：９６）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（３００ｍｇ、１．３０４ｍｍｏｌ、収率４７．７％）を液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 1.35 (s, 12 H) 5.24 (d, J=10.96 Hz, 1 H) 5.78 (d, J=17.54 Hz, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.70 (d, J=7.23 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H)。
２３３ｂ）（Ｅ）−２−（３−（２−シクロヘキシルビニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
周囲温度で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−ビニルフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５００ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルシクロヘキサン（１１９７ｍｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）およびＧｒｕｂｂｓ ＩＩ（５５．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４５℃で８時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、冷水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン（２：９８）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２５０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、収率３６．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 1.28 - 1.36 (m, 17 H) 1.67 (br d, J=12.50 Hz, 1 H) 1.69 - 1.85 (m, 5 H) 6.18 - 6.25 (m, 1 H) 6.32 - 6.38 (m, 1 H) 7.30 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.42 (br d, J=7.67 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.23 Hz, 1 H) 7.77 - 7.81 (m, 1 H)。
２３３ｃ）２−（３−（２−シクロヘキシルエチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
エタノール（１０ｍＬ）中、（Ｅ）−２−（３−（２−シクロヘキシルビニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（８５ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下、周囲温度で６時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 1.17 - 1.30 (m, 5 H) 1.35 (s, 12 H) 1.50 (br d, J=3.51 Hz, 1 H) 1.64 - 1.81 (m, 5 H) 2.57 - 2.64 (m, 2 H) 3.70 (s, 2 H) 7.28 (br s, 2 H) 7.62 (s, 2 H)。
２３３ｄ）１−（３’−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、２−（３−（２−シクロヘキシルエチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６０．４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６６．４ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素で２０分間脱気した後、テトラキス（２２．２１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで２回、ブライン溶液で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（９０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率４７．１％）を液体として得た。この生成物をそれ以上精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 524.3 (M+H)+, 3.54分 (保持時間)。
２３３ｅ）１−（３’−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
０℃で、エタノール（１０ｍＬ）中、１−（３’−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２８０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ＮａＯＨ（２０ｍＬ、０．５３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（改質剤として１０ｍｍ重炭酸アンモニウム）で精製し、標題化合物（８０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率２９．８％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 496.35 (M+H)+, 3.01分 (保持時間)。
実施例２３４． １−（２’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２３４ａ）１−（２’−フルオロ−３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１８０ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２０４ｍｇ、１．９２２ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した後、窒素雰囲気下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。それを７５℃で１６時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（４５０ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。LC-MS m/z 448.35 (M+H)+, 3.26分 (保持時間)。
２３４ｂ）１−（２’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、１−（２’−フルオロ−３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５５ｍｇ、２．０１１ｍｍｏｌ）および４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２３２ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。それをマイクロ波にて１２０℃で２時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷却水（３×３０ｍＬ）、次いでブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、ＤＣＭ中１％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、収率２１．５８％）を得た。LC-MS m/z 532.23 (M+H)+, 2.36分 (保持時間)。
２３４ｃ）１−（２’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（５ｍＬ）中、１−（２’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を氷で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ４に酸性化した。固体を沈澱させた。それを２０分間撹拌した後、濾過した。固体を乾燥させた後、ＤＣＭ中４％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（９０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、収率４５．３％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 504.2 (M+H)+, 2.00分 (保持時間)。
実施例２３５． ５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（１−フェニルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２３５ａ）５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（１−フェニルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルＮ３３９３４−５０−Ａ１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、１−（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２９ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（１−ブロモエチル）ベンゼン（１２９ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１０時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。LCMS m/z 534.37(M+H)+, 2.787分 (保持時間)。
２３５ｂ）５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（１−フェニルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（５ｍＬ）中、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（１−フェニルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＨ（０．１１２ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。それを２Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。それを分取ＨＰＬＣ（改質剤として０．１％ギ酸）で精製し、標題化合物（２８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率２４．４０％）を灰白色固体として得た。LCMS m/z 506.41 (M+H)+, 2.38分 (保持時間)。
表１６の化合物は５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（１−フェニルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
２３６ａ）５−（ブロモメチル）ピリミジン
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中、ピリミジン−５−イルメタノール（３００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブロモホスフィン（０．２５７ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。この反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ、収率４２．４％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.16 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 4.44 (s, 2H)。
実施例２３７． １−（３’−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２３７ａ）１−（３’−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、１−（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１８．６３ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を加えた。４−（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニル（８６ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を１０分後に加え、１０時間撹拌した。この反応物を氷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１２０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色固体として得た。LCMS m/z 596.17(M+H)+, 3.025分 (保持時間)。
２３７ｂ）１−（３’−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
室温で、エタノール（５ｍＬ）中、１−（３’−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．２０１ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加えた。それを６時間撹拌した。この反応物を濃縮し、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた沈澱を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（９０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率７８％）を灰白色固体として得た。LCMS m/z 568.20 (M+H)+, 2.717分 (保持時間)。
表１７の化合物は１−（３’−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
実施例２３９． １−（３’−（１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２３９ａ）１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エタノール
周囲温度で、メタノール（１０ｍＬ）中、１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エタノン（２００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３８．６ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。それを室温で５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１５０ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ、収率７２．７％）を得た。LCMS m/z 181.06 (M - OH)+, 2.245分 (保持時間)。
２３９ｂ）１−（３’−（１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エタノール（５５．４ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エタノール（５５．４ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（７０．７ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（８８ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１１０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率５８．８％）を灰白色固体として得た。LCMS m/z 610.26 (M+H)+, 7.190分 (保持時間)。
２３９ｃ）１−（３’−（１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
室温で、エタノール（５ｍＬ）中、１−（３’−（１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１１０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．１８０ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加えた。それを６時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を氷水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた白色沈澱を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、それを分取ＨＰＬＣ（改質剤として０．１％ギ酸を使用）で精製し、標題化合物（４１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率５７．８％）を白色固体として得た。LCMS m/z 582.13 (M+H)+, 2.743分 (保持時間)。
表１８の化合物は１−（３’−（１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
実施例２４１． １−（４’−（１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２４１ａ）メタンスルホン酸１−シクロヘキシルエチル
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、１−シクロヘキシルエタノール（２００ｍｇ、１．５６０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４３５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１８２ｍＬ、２．３４０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ、収率６２．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 1.00 - 1.30 (m, 5 H), 1.39 (d, J=6.36 Hz, 3H) 1.52 - 1.56 (m, 1 H) 1.64 - 1.87 (m, 5 H) 2.99 (s, 3 H) 4.60 (quin, J=6.25 Hz, 1 H)。
２４１ｂ）１−（４’−（１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、１−（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸１−シクロヘキシルエチル（１４４ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を加えた。それを１００℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１３０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、収率４６．５％）を白色固体として得た。LCMS m/z 540.26 (M+H)+, 4.187分 (保持時間)。
２４１ｃ）１−（４’−（１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
室温で、エタノール（１ｍＬ）中、１−（４’−（１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．６０２ｍＬ、１．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。それを１０時間撹拌した。この反応混合物を氷水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化した。固体を濾過し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物（５３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率４１．１％）を白色固体として得た。LCMS m/z 512.18 (M+H)+, 2.847分 (保持時間)
表１９の化合物は１−（４’−（１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシリックの製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
２４２ａ）１−シクロヘキシルプロパン−１−オール
−４０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、シクロヘキサンカルバルデヒド（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化エチルマグネシウム（４．４６ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を１時間ゆっくり加えた。この反応混合物を塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３００ｍｇ、２．１０９ｍｍｏｌ、収率４７．３％）を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 0.85 (t, J=7.56 Hz, 3 H) 1.01 - 1.31 (m, 5 H) 1.31 - 1.60 (m, 2 H) 1.60 - 1.85 (m, 6 H) 3.28 (br s, 1 H) 3.44 (br d, J=6.36 Hz, 1 H)。
２４２ｂ）メタンスルホン酸１−シクロヘキシルプロピル
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、１−シクロヘキシルプロパン−１−オール（２００ｍｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３９２ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１６４ｍＬ、２．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。それを２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、収率６４．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 0.97 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.04 (br d, J=10.74 Hz, 2 H) 1.07 - 1.07 (m, 1 H) 1.07 - 1.28 (m, 2 H) 1.37 - 1.59 (m, 2 H) 1.64 - 1.81 (m, 6 H) 2.98 (s, 3 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H)。
実施例２４３． １−（３’−（シクロヘキサンカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２４３ａ）（３−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）メタノール
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、マグネシウム（０．２９８ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、ヨウ素（０．１５６ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、およびブロモシクロヘキサン（２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。それを３時間還流した。この反応混合物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、３−ブロモベンズアルデヒド（２．２６９ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１．５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１．２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率２３．９０％）を無色の油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.41 (s, 1H), 7.36 (br dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1H), 7.12-7.25 (m, 2H), 5.13 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.17-4.26 (m, 1H), 1.72 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 1.44-1.64 (m, 3H), 1.17-1.42 (m, 2H), 0.98-1.14 (m, 3H), 0.85-0.96 ppm (m, 2H)。
２４３ｂ）（３−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）メタノン
２０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、（３−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）メタノール（１００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１５８ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。それを５時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン（０．５：９．５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率５０．４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.05 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.19 (tt, J=11.1, 3.2 Hz, 1H), 1.80-1.94 (m, 4H), 1.64-1.78 (m, 1H), 1.21-1.57 ppm (m, 5H)。
２４３ｃ）１−（３’−（シクロヘキサンカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１１３ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１９．８４ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ），（３−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）メタノン（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１０分間パージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１．６３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、窒素でパージした。それを７０℃で５時間加熱した。この反応混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（５０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率２９．２％）を得た。LC-MS m/z 524.1.9 (M+H)+, 4.090分 (保持時間)。
２４３ｄ）１−（３’−（シクロヘキサンカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（５ｍＬ）中、１−（３’−（シクロヘキサンカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．０４８ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。それを濃縮し、残渣を氷水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。それを分取ＨＰＬＣ（改質剤として０．１％ギ酸）で精製し、標題化合物（５１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率４５．８％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 496.26 (M+H)+, 2.46分 (保持時間)。
表２０の化合物は１−（３’−（シクロヘキサンカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造に関して記載したものと類似の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
２４４ａ）１−ブロモ−３−（シクロヘキシル（メトキシ）メチル）ベンゼン
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、（３−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）メタノール（１００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８．９２ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を同じ温度で１時間撹拌した。同じ温度でＭｅＩ（０．０２３ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（８０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.33-7.44 (m, 2H), 7.18 (dt, J=14.0, 7.7 Hz, 2H), 3.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.19 (S, 3H), 1.97 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 1.63-1.78 (m, 1H), 1.03-1.36 (m, 5H), 0.80-1.02 ppm (m, 4H)。
実施例２４５． １−（３’−（２−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２４５ａ）１−（３’−（２−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、１−（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１０８ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温、窒素下で、２−シクロヘキシルエタノール（０．０７３ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．１０１ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３６ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(chromatography)により精製し、標題化合物（１３０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。LC-MS m/z 526.5 (M+H)+, 1.39分 (保持時間)。
２４５ｂ）１−（３’−（２−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（３．０ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中、１−（３’−（２−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１３０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０時間、室温で撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。溶媒を真空で除去した。粗残渣を、中性条件下、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを使用することにより精製し、標題化合物（７１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率５６．１％）を得た。LC-MS m/z 512.1 (M+H)+, 1.36分 (保持時間)。
実施例２４６． １−（３−（５−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２４６ａ）３−ブロモ−５−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、５−ブロモピリジン−３−オール（４００ｍｇ、２．２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃、窒素下で、シクロヘキシルメタノール（０．５７ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．８９ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２０．６ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２０時間、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(chromatography)（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、３−ブロモ−５−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン（０．３６９２ｇ、１．３６７ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を得た。LC-MS m/z 269.8 / 271.8 (M+H)+, 1.27分 (保持時間)。
２４６ｂ）１−（３−（５−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合物中、５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−５−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン（９６ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３．７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下で２０分間、１２０℃に加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターにより蒸発させた。粗残渣をメタノール（２．０ｍＬ）で希釈した。この溶液にＬｉＯＨ（７８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を１０滴の水とともに加えた。この反応混合物を１６時間室温で撹拌した。この反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。溶媒を蒸発させ、粗残渣を中性条件下、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを用いて精製し、標題化合物（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率９．９１％）を得た。LC-MS m/z 499.5 (M+H)+, 0.89分 (保持時間)。
実施例２４７． ５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２４７ａ）５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルおよび５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（９．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中、５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（８２０ｍｇ、１．８２５ｍｍｏｌ）および５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−ブロモフェニル）メタノール（０．５３４ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８７４ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下で２０分間、１２０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(chomatography)（勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は１００％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製し、生成物をメチルエステルとエチルエステルの混合物として得、これを分離せずに次の工程に送った（７０４ｍｇ）。LC-MS m/z 430.1 (M+H)+, 0.84分 (保持時間)およびLC-MS m/z 444.1 (M+H)+, 0.89分 (保持時間)。
２４７ｂ）１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルおよび１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、実施例２４７ａからの１−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルと１−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの混合物（７０４ｍｇ、ＵＶ検出により約２：１混合物）の溶液に、塩化チオニル（０．２４ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料（１００ｍｇ）をそれ以上精製せずに次に工程に送った。LC-MS m/z 448.1 (M+H)+, 1.09分 (保持時間)およびLC-MS m/z 462.1 (M+H)+, 1.14分 (保持時間)。
２４７ｃ）５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルおよび５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、実施例１６５ｂからの１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルおよびエチルの混合物（１００ｍｇ、ＵＶ検出により約２：１混合物）の溶液に、ピペリジン（０．０３３ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９３ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を加えた。この応混合物を２時間８０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターにより蒸発させた。粗材料（１００ｍｇ）をそれ以上精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 497.1 (M+H)+, 0.80分 (保持時間) and LC-MS m/z 511.2 (M+H)+, 0.88分 (保持時間)。
２４７ｄ）５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、実施例２４７ｃからの５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルおよびメチルの混合物（１００ｍｇ）の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間室温で撹拌した。この反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。溶媒を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０エバポレーターを用いて蒸発させた。濃縮粗残渣を中性条件下、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを使用することにより精製し、標題化合物（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率１２．３５％）を得た。LC-MS m/z 483.1 (M+H)+, 0.68分 (保持時間)。
実施例２４８． ５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２４８ａ）５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルおよび５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、実施例１６５ｂからの１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルおよびエチルの混合物（９７ｍｇ、ＵＶ検出により約２：１混合物）の溶液に、モルホリン（０．０２８ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間７０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターにより蒸発させた。粗材料（１００ｍｇ）をそれ以上精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 499.1 (M+H)+, 0.70分 (保持時間)およびLC-MS m/z 513.2 (M+H)+, 0.78分 (保持時間)。
２４８ｂ）５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、実施例１６６ａからの５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルおよびメチルの混合物（１００ｍｇ）の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（９６ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間室温で撹拌した。過剰量のＬｉＯＨを加え、この反応物を室温で８０時間撹拌した。この反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。溶媒を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０エバポレーターを用いて蒸発させた。濃縮粗残渣を中性条件下、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを使用することにより精製し、標題化合物（１４．３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率１４．７１％）を得た。LC-MS m/z 485.1 (M+H)+, 0.64分 (保持時間)。
実施例２４９． １−（６−（３−（１−シクロヘキシルエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２４９ａ）１−（６−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル（１９０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１３０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を２分間脱気した。その後、炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．８８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１２０℃（高吸収）で２０分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターにより蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、次いで（ヘキサン：酢酸エチル／ＥｔＯＨ（３：１））により精製し、標題化合物１−（６−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、収率５１．０％）を得た。LC-MS m/z 417.4 (M+H)+, 0.74分 (保持時間)。
２４９ｂ）１−（６−（３−（１−シクロヘキシルエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、１−（６−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温、窒素下で、１−シクロヘキシルエタノール（０．４０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．５６ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７５６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間室温で撹拌した。この反応物に１−シクロヘキシルエタノール（０．４０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．５６ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７５６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を再添加し、この反応混合物をさらに５時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(chromatography)（溶出剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。酸化トリフェニルホスフィンは目的化合物とともに溶出した。合わせた画分を回収し、真空で濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（８３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、収率６５．６％）を得た。 LC-MS m/z 527.3 (M+H)+, 1.30分 (保持時間)。
２４９ｃ）５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（４．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中、１−（６−（３−（１−シクロヘキシルエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（８３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（７２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間室温で撹拌した。この反応混合物にさらなるＬｉＯＨ（７２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、それをさらに４時間４０℃で撹拌した。この反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空濃縮した。粗残渣を中性条件下、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（５１．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を得た。LC-MS m/z 513.5 (M+H)+, 1.16分 (保持時間)。
実施例２５０． １−（３’−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２５０ａ）１−（３’−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（１．７ｍＬ）中、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（３−ブロモフェニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を２分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５３．５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波照射下で２０分間、１２０℃に加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(chomatography)（溶出剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（１８３ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、収率５１．０％）を得た。LC-MS m/z 425.2 (M-tBu)+, 1.22分 (保持時間)。
２５０ｂ）１−（３’−ヒドラジニル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中、１−（３’−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１８３ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（０．５６ｍＬ、２．２３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間３０分、室温で撹拌した。この反応混合物にさらなる量の１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．５６ｍＬ、２．２３９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間３０分、室温で撹拌した。この反応混合物にさらなる量の１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１．１２ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を加え、４時間室温で撹拌した。溶媒を真空で除去し、標題化合物を二ＨＣｌ塩として得た（１４０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、収率９６％）。LC-MS m/z 391.3 (M+H)+, 0.82分 (保持時間)。
２５０ｃ）１−（３’−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
酢酸（２．０ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中、１−（３’−ヒドラジニル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の二ＨＣｌ塩の溶液に、５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン（６４．３ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を３時間１００℃で撹拌した。溶媒を真空で除去した。粗残渣(resudie)をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１３０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、収率６８．４％）を得た。LC-MS m/z 495.4 (M+H)+, 1.39分 (保持時間)。
２５０ｄ）１−（３’−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（３．０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中、１−（３’−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（９４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間室温で撹拌した。この反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空濃縮した。粗残渣を中性条件下、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率２４．４６％）を得た。LC-MS m/z 467.2 (M+H)+, 1.26分 (保持時間)。
実施例２５１． １−（６−（３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２５１ａ）１−（６−（３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）および６，６−ジメチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール（１５１ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液を２分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下で２０分間、１２０℃に加熱した。この反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(chromatography)（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン／（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。LC-MS m/z 535.2 (M+H)+, 1.05分 (保持時間)。
２５１ｂ）１−（６−（３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中、１−（６−（３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（６７．２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間３０分、５６℃で撹拌した。この反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。メタノールをＢｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０により蒸発させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶媒を真空濃縮した。粗残渣を中性条件下、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率２４．６５％）を得た。LC-MS m/z 521.4 (M+H)+, 0.91分 (保持時間)。
実施例２５２． １−（３’−（（４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２５２ａ）１−（３’−（（４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．０ｍＬ）中、１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン塩酸塩（４８．１ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８４ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０を用いて溶媒を蒸発させ、標題化合物（９１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、これを精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 604.6 (M+H)+, 0.94分 (保持時間)。
２５２ｂ）１−（３’−（（４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中、１−（３’−（（４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２５．８ｍｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０分間６０℃に加熱した。この反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。メタノールをＢｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０により蒸発させ、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒を真空濃縮した。粗残渣を中性条件下、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（５６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。LC-MS m/z 573.2 (M+H)+, 0.82分 (保持時間)。
実施例２５３． １−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２５３ａ）１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．０ｍＬ）中、１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（４５．４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８４ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４５．４ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０エバポレーターを用いて溶媒を除去し、標題化合物（８９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 589.2 (M+H)+, 0.88分 (保持時間)。
２５３ｂ）１−（３’−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中、５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６３．４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２５．８ｍｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０分間６０℃に加熱した。この反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０エバポレーターを用いてメタノールを除去し、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒 を真空濃縮した。粗残渣を中性条件下、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率３１．５％）を得た。LC-MS m/z 561.1 (M+H)+, 0.77分 (保持時間)。
実施例２５４． １−（３’−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２５４ａ）１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（４８．６ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８４ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４５．４ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０エバポレーターを用いて溶媒を除去し、標題化合物（９１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 603.5 (M+H)+, 0.90分 (保持時間)。
２５４ｂ）１−（３’−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中、１−（３’−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６４．９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２５．８ｍｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０分間６０℃に加熱した。この反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０エバポレーターを用いてメタノールを除去し、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒を真空濃縮した。粗残渣を中性条件下、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率２２．６％）を得た。LC-MS m/z 575.4 (M+H)+, 0.75分 (保持時間)。
実施例２５５． １−（３’−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２５５ａ）１−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル（３３０ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（２４９ｍｇ、１．６４１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３２２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を２分間脱気した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６０．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１２０℃（高吸収）で２５分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターにより蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、次いでヘキサン：（酢酸エチル：ＥｔＯＨ、３：１））で精製し、標題化合物 １−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル（２０９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、収率５９．３％）を得た。LC-MS m/z 430.2 (M+H)+, 0.77分 (保持時間)。
２５５ｂ）１−（３’−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６．０ｍＬ）中、１−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（８５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温、窒素下で、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン １，１−ジオキシド（９０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．２３１ｍＬ、１．１８８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１１ｍｇ、１．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間室温で撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(chromatography)により精製し、標題化合物（１２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。LC-MS m/z 639.3 (M+H)+, 1.14分 (保持時間)。
２５５ｃ）１−（３’−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中、１−（３’−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（４５．０ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間３０分、６０℃で撹拌した。この反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０エバポレーターを用いてメタノールを除去し、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒を分離し、真空濃縮した。粗残渣を中性条件下、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを用いて精製し、標題化合物（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率１５．３４％）を得た。LC-MS m/z 625.2 (M+H)+, 1.02分 (保持時間)。
実施例２５６． １−（３’−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２５６ａ）１−（３’−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、１−（３’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．０２０ｍＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７１．８ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３８．９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間８０℃に加熱した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０エバポレーターを用いて溶媒ＤＭＦを除去した。得られた粗残渣をＥｔＯＡｃに取り、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で濃縮し、標題化合物（７０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率９４％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 575.3 (M+H)+, 0.86分 (保持時間)。
２５６ｂ）１−（３’−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中、１−（３’−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率９４％）の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（４０．４ｍｇ、１．６８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間６０℃で撹拌した。この反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０エバポレーターを用いてメタノールを除去し、得られた水性反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、真空濃縮した。粗残渣を中性条件下、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率４２．３％）を得た。LC-MS m/z 547.3 (M+H)+, 0.75分 (保持時間)。
実施例２５７． １−（３’−（（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２５７ａ）（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メタノン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（９０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＡＴＵ（２１２ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、３−ブロモ安息香酸（１２２ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２６６ｍＬ、１．５２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(chomatography)（溶出剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メタノン（６８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、収率３７．２％）を得た。LC-MS m/z 360.1 / 362.1 (M+H)+, 1.12分 (保持時間)。
２５７ｂ）１−（３’−（（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中、５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（９６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メタノン（６８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５５．６ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３．８１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波照射下で２０分間、１２０℃で加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣を酸性条件下、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（８０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率６８．７％）を得た。LC-MS m/z 617.5 (M+H)+, 1.13分 (保持時間)。
２５７ｃ）１−（３’−（（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（３’−（（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）に溶かした。この溶液に室温でＬｉＯＨ（４５．２ｍｇ、１．８８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０分間６０℃で撹拌した。この反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０エバポレーターを用いてメタノールを除去し、得られた反応混合物を中性条件下、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（６０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率５４．０％）を得た。LC-MS m/z 589.1 (M+H)+, 0.98分 (保持時間)。
実施例２５８． １−（２’−フルオロ−３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２５８ａ）（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５．０ｍＬ）中、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２５０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．０９３ｍＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５７ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で急冷した。有機層を分離した後、水およびブラインで洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(chomatography)（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、２４２ｍｇの標題化合物を得た。LC-MS m/z 334.3 (M+H)+, 1.04分 (保持時間)。
２５８ｂ）１−（２’−フルオロ−３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エタノール（１．０ｍＬ）およびトルエン（３．０ｍＬ）中、（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６１．１ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９５℃で１７時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層を水、次いでブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（可溶化溶媒：ＤＭＳＯ；酸性条件；溶出剤勾配(eluent graduation)：３０〜９０％ＡＣＮ）により精製し、８８．２ｍｇの標題化合物（収率８５％）を得た。LC-MS m/z 543.4 (M+H)+, 0.98分 (保持時間)。
２５８ｃ）１−（２’−フルオロ−３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（３．０ｍＬ）中、１−（２’−フルオロ−３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（９０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、数滴の水、ＬｉＯＨ（１９９ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１まで急冷した。次にそれをＤＣＭと水とで分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（中性条件；勾配(graduation)：２０〜８０％ＡＣＮ）により精製し、４９．５ｍｇの目的生成物（収率５８％）を得た。LC-MS m/z 515.3 (M+H)+, 0.84分 (保持時間)
実施例２５９． １−（２’−フルオロ−３’−（３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２５９ａ）（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノンおよび（３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５．０ｍＬ）中、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２５０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３−ジメチルピペリジン（０．１２ｍＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５７ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で急冷した。有機層を分離した後、水およびブラインで洗浄しした。水相をＤＣＭで逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(chomatography)（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、２４２ｍｇの（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノンと（３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の３：２混合物を得た。それぞれLC-MS m/z 362.3 (M+H)+, 1.15分 (保持時間)およびm/z 280.2 (M+H)+, 0.74分 (保持時間)。
２５９ｂ）１−（３’−（３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エタノール（１．０ｍＬ）およびトルエン（３．０ｍＬ）中、（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノンと（３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の３：２混合物（実施例９３ａ、９０ｍｇ）の溶液に、１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６１．１ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９５℃で３．５時間撹拌した。この反応物にボロン酸エステル（５０ｍｇ）を再添加し、この反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。反応はなお不完全であった。この反応物にもう一度ボロン酸エステル（６０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（８０ｍｇ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ）を再添加した。この反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。次に、有機層を水（１×１５ｍＬ）、次いでブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した(concentrated)。粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（酸性条件；勾配(graduation)：３０〜９０％のＡＣＮ １０分間）により精製し、１１８ｍｇの標題化合物（収率９４％）を得た。LC-MS m/z 571.6 (M+H)+, 1.07分 (保持時間)。
２５９ｃ）１−（２’−フルオロ−３’−（３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（３．０ｍＬ）中、１−（３’−（３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１１５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、数滴の水、ＬｉＯＨ（２４１ｍｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で７２時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１まで急冷した。次にそれをＤＣＭと水とで分液した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（中性条件；勾配(graduation)：２０〜８０％のＡＣＮ １０分間）により精製し、標題化合物（３４．３ｍｇ、収率３１．４％）を得た。LC-MS m/z 543.5 (M+H)+, 0.92分 (保持時間)。
実施例２６０． １−（２’−フルオロ−３’−（アゼパン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２６０ａ）アゼパン−１−イル（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５．０ｍＬ）中、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２５０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼパン（０．１３ｍＬ、１．１２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５７ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１９．５時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で急冷し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した後、水（２×１５ｍＬ）およびブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１×２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(chomatography)（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、２００ｍｇの標題化合物（収率６１．２％）を得た。LC-MS m/z 362.3 (M+H)+, 1.15分 (保持時間)
２６０ｂ）１−（３’−（アゼパン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エタノール（１．０ｍＬ）およびトルエン（３．０ｍＬ）中、アゼパン−１−イル（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（１１０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６１．１ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９５℃１８時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、この混合物を水とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層を分離し、水とブラインで(The organic layer was separated and with water and brine.)。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（可溶化溶媒：ＤＭＳＯ；酸性条件；勾配(graduation)：３０〜９０％のＡＣＮ １０分間）により精製し、１０５．６ｍｇの標題化合物（収率６０．０％）を得た。LC-MS m/z 571.6 (M+H)+, 1.07分 (保持時間)。
２６０ｃ）１−（２’−フルオロ−３’−（アゼパン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（３．０ｍＬ）および数滴の水中、１−（３’−（アゼパン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１０５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２２６ｍｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で７２時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１まで急冷した。次にそれをＤＣＭと水とで分液した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（中性条件；勾配(graduation)：２０〜８０％のＡＣＮ １０分間）により精製し、標題化合物（３４．６ｍｇ、収率３３．０％）を得た。LC-MS m/z 557.0 (M+H)+, 1.00分 (保持時間)。
実施例２６１． １−（３’−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２６１ａ）（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）２−フルオロフェニル）メタノン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５．０ｍＬ）中、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２５０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン（１０６ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５７ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１９時間撹拌した。この反応混合物を水とＤＣＭとで分液した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。標題化合物を単離し（１５５ｍｇ、収率４５．７％）、それ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 362.4 (M+H)+, 1.15分 (保持時間)。
２６１ｂ）１−（３’−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エタノール（１．０ｍＬ）およびトルエン（３．０ｍＬ）中、（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）２−フルオロフェニル）メタノン（１０７．７ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６１．１ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を加えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。さらなるボロン酸（５３．２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９５℃で４時間撹拌した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（酸性条件；勾配(graduation)：４０〜９０％のＡＣＮ １０分間）により精製し、標題化合物を、未確定のジアステレオマー比のトランスシクロプロピル基の、分離されたジアステレオマーとして得た：４７．８ｍｇのジアステレオマー１（収率４２．３％）および１８．９ｍｇのジアステレオマー２（収率１３．８％）。それぞれLC-MS m/z 571.5 (M+H)+, 1.09分 (保持時間)およびLC-MS m/z 571.5 (M+H)+, 1.08分 (保持時間)。
２６１ｃ）１−（３’−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（３．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、実施例２６１ｂからの１−（３’−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、ジアステレオマー１）の溶液に、ＬｉＯＨ（８４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１まで急冷した。次にそれをＤＣＭと水とで分液した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（中性条件）により精製し、３．５ｍｇの目的生成物（収率９．２％）を得た。LC-MS m/z 543.5 (M+H)+, 0.92分 (保持時間)。
実施例２６２． １−（３’−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２６２ａ）１−（３’−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（３．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、実施例２６１ｂからの１−（３’−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、ジアステレオマー２）の溶液に、ＬｉＯＨ（３８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１まで急冷した。次にそれをＤＣＭと水とで分液した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（中性条件）により精製し、３．５ｍｇの目的生成物（収率９．２％）を得た。LC-MS m/z 543.5 (M+H)+, 0.93分 (保持時間)。
実施例２６３． １−（３’−（３，５−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２６３ａ）（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５．０ｍＬ）中、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２５０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチルピペリジン（１０６ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５７ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で撹拌した。１８時間後、さらなる３，５−ジメチルピペリジン（５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ））、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１６９ｍｍｏｌ））を加えた。この反応混合物を室温で３０時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で急冷した後、水およびブラインで洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(chomatography)（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、２１３ｍｇの標題化合物（収率６４．１％）を得た。LC-MS m/z 362.3 (M+H)+, 1.18分 (保持時間)。
２６３ｂ）１−（３’−（３，５−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エタノール（１．３３ｍＬ）およびトルエン（４．０ｍＬ）中、（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（１１０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９５℃で２０時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、この反応混合物にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。次に、有機層を水（１×１５ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水相(aqueous laphase)をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（酸性条件；勾配(graduation)：４０〜９０％のＡＣＮ １０分間）により精製し、標題化合物（９３．４ｍｇ、収率８１．０％）を約７：１比の未確定のピペリジン環上ジアステレオマーで得た。LC-MS m/z 571.3 (M+H)+, 1.14分 (保持時間,副) and 1.17分 (保持時間, 主)。
２６３ｃ）１−（３’−（３，５−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（３．０ｍＬ）および数滴の水中、１−（３’−（３，５−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１８３ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で４６時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１まで急冷した。次にそれをＤＣＭと水とで分液した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（中性条件；勾配(graduation)：３０〜９０％のＡＣＮ １０分間）により精製し、４４．２ｍｇの標題生成物（収率５１．８％）を得た。LC-MS m/z 543.1 (M+H)+, 0.96分 (保持時間)。
実施例２６４． １−（３’−（２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２６４ａ）（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノンおよび（２−フルオロ−３−（２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２５０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（メトキシメチル）ピペリジン（１５８ｍｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５７ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４１０ｍＬ、２．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２５時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で急冷した後、水およびブラインで洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(chomatography)（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、２３６．３ｍｇのエステルとボロン酸の混合物を得た。それぞれLC-MS m/z 378.4 (M+H)+, 1.06分 (保持時間)およびm/z 296.3 (M+H)+, 0.64分 (保持時間)。
２６４ｂ）１−（２’−フルオロ−３’−（２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エタノール（１．０ｍＬ）およびトルエン（３．０ｍＬ）中、（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノンと（２−フルオロ−３−（２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸（１１３ｍｇ）の混合物の溶液に、１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６１．１ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６．５時間９５℃に加熱し、この時点でさらなるホウ素試薬（６６ｍｇ）を加え、反応物を２．５時間９５℃に加熱した。この反応はなお不完全であったので、さらなる炭酸ナトリウム（６５ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１．５時間９５℃に加熱して反応を完了させた。この反応物を室温に冷却し、この反応混合物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。次に、有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（酸性条件；勾配(graduation)：４０〜９０％のＡＣＮ １０分間）により精製し、標題化合物（１３３ｍｇ、定量的収率）を得た。LC-MS m/z 587.2 (M+H)+, 1.00分 (保持時間,副)および1.17分 (保持時間, 主)。
２６４ｃ）１−（３’−（２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（３．０ｍＬ）および数滴の水中、１−（２’−フルオロ−３’−（２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２６５ｍｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で９．５時間、マイクロ波照射下、１００℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１まで急冷した。次にそれをＤＣＭと水とで分液した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（中性条件；勾配(graduation)：３０〜８０％のＡＣＮ １０分間）により精製し、４３．１ｍｇの標題生成物（収率５１．８％）を得た。LC-MS m/z 559.2 (M+H)+, 0.87分 (保持時間)。
実施例２６５． １−（３’−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２６５ａ）（３−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（５００ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルメタンアミン（０．１９ｍＬ、２．２５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１５ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２２時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で急冷した。有機層を分離した後、水およびブラインで洗浄した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(chomatography)（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：溶出剤）により精製し、４４０．３ｍｇの標題化合物（収率７３％）を得た。LC-MS m/z 319.9 (M+H)+, 1.02分 (保持時間)。
２６５ｂ）（３−（（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸およびＮ−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２１０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．０９１ｍＬ、１．４５５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６８ｍｇ、１．７６６ｍｍｏｌ、６０％分散液）。この反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水で注意深く急冷した。この混合物をＤＣＭで希釈した後、有機層を水、ブラインで洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(chomatography)（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、６４ｍｇのボロン酸とピナコラトボロン酸エステルの１：１混合物を得た。それぞれLC-MS m/z 252.2 (M+H)+, 0.62分 (保持時間)およびm/z 334.1 (M+H)+, 1.10分 (保持時間)。
２６５ｃ）１−（３’−（（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エタノール（１．０ｍＬ）およびトルエン（３．０ｍＬ）中、実施例２６５ｂからの（３−（（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸およびエステル（６２．７ｍｇ）の溶液に、１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６１．１ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９５℃で２１時間加熱し、この時点でさらなる炭酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間１００℃に加熱して反応を完了させた。この反応物を室温に冷却し、この反応混合物にＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。次に、有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（酸性条件；勾配(graduation)：３５〜７０％のＡＣＮ １０分間）により精製し、標題化合物（３９ｍｇ、収率２５．４％）を得た。LC-MS m/z 543.2 (M+H)+, 1.04分 (保持時間)。
２６５ｄ）１−（３’−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（２．０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中、１−（３’−（（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５１．６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で９．５時間、マイクロ波照射下、１００℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１まで急冷した。次にそれをＤＣＭと水とで分液した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（中性条件）により精製し、４ｍｇの標題生成物（収率１０．８％）を得た。LC-MS m/z 515.2 (M+H)+, 0.89分 (保持時間)
実施例２６６． １−（２’−フルオロ−３’（イソブチル（メチル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２６６ａ）２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）ベンズアミドおよび（２−フルオロ−３−（イソブチル（メチル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５．０ｍＬ）中、（２−フルオロ−３−（イソブチル（メチル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−アミン（０．１３３ｍＬ、１．３１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５７ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で急冷した後、水およびブラインで洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(chomatography)（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、２７１．５ｍｇのピナコルボロン酸エステルとボロン酸の２：１混合物を得た。LC-MS m/z 336.1 (M+H)+, 1.13分 (保持時間)およびm/z 254.0 (M+H)+, 0.67分 (保持時間)。
２６６ｂ）１−（２’−フルオロ−３’−（イソブチル（メチル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エタノール（１．０ｍＬ）およびトルエン（３．０ｍＬ）中、（２−フルオロ−３−（イソブチル（メチル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸と２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）ベンズアミドの混合物（実施例１００ａ、１００ｍｇ）の溶液に、１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６１．１ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２３．５時間９５℃に加熱し、さらにマイクロ波照射下で２時間、９５℃に加熱した。反応を完了させるために、さらなるボロン酸（９０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温に冷却し、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を分離し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（酸性条件；勾配(graduation)：３５〜８５％）により精製し、標題化合物（５４．１ｍｇ、収率４６．０％）を得た。LC-MS m/z 545.2 (M+H)+, 1.08分 (保持時間)。
２６６ｃ）１−（２’−フルオロ−３’（イソブチル（メチル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（２．０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中、１−（２’−フルオロ−３’−（イソブチル（メチル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５１．４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下で１．５時間、８０℃で加熱した。それをさらにマイクロ波照射下で１時間、９０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１まで急冷した。次にそれをＤＣＭと水とで分液した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（中性条件；勾配(graduation)：３０〜８０％のＡＣＮ １０分間）により精製し、２４．３ｍｇの標題生成物（収率６５．７％）を得た。LC-MS m/z 517.1 (M+H)+, 0.89分 (保持時間)。
実施例２６７． １−（３’−（（Ｓ）−２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２６７ａ）（Ｓ）−（２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−イル）（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５．０ｍＬ）中、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２５０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−アミン（０．１３ｍＬ、１．３１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５７ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で急冷した後、水およびブラインで洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(chomatography)（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、２７１．５ｍｇの標題化合物（収率８６％）を得た。LC-MS m/z 336.1 (M+H)+, 1.13分 (保持時間)。
２６７ｂ）１−（３’−（（Ｓ）−２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エタノール（１．０ｍＬ）およびトルエン（３．０ｍＬ）中、（Ｓ）−（３−（２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７６ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間９５℃に加熱した。さらなる量のボロン酸（３６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、さらにマイクロ波照射下で３０分間、９５℃に加熱した。反応を完了させるために、さらなるボロン酸（９０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、それをマイクロ波照射下で１時間、９５℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を分離し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（酸性条件；勾配(graduation)：３０〜９０％）により精製し、標題化合物（１０４．３ｍｇ、収率９８％）を得た。LC-MS m/z 587.1 (M+H)+, 1.02分 (保持時間)。
２６７ｃ）１−（３’−（（Ｓ）−２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（２．０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１７１ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下で１．５時間、８０℃で加熱した。それをさらにマイクロ波照射下で１時間９０℃に、および１００℃で６．２５時間加熱した。反応は出発材料の約８５％の消費まで進行した。この反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１まで急冷した。次にそれをＤＣＭと水とで分液した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（中性条件；勾配(graduation)：３５〜８５％のＡＣＮ １０分間）により精製し、６１ｍｇの標題生成物（収率４３．５％）を得た。LC-MS m/z 559.2 (M+H)+, 0.91分 (保持時間)。
実施例２６８． １−（３’−（（Ｒ）−２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２６８ａ）（Ｒ）−（３−（２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸および（Ｒ）−（２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−イル）（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２９７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（エトキシメチル）ピロリジン塩酸塩（２２２ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４８７ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で急冷した後、水およびブラインで洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(chomatography)（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、１６９ｍｇの標題化合物を３：１比のボロン酸とエステルで得た（収率３９％）。それぞれLC-MS m/z 296.0 (M+H)+, 0.64分 (保持時間)およびm/z 378.1 (M+H)+, 1.08分 (保持時間)。
２６８ｂ）１−（３’−（（Ｒ）−２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エタノール（１．０ｍＬ）およびトルエン（３．０ｍＬ）中、（Ｒ）−（３−（２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸と（Ｒ）−（２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−イル）（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（実施例２６７ａ、１００ｍｇ）の混合物の溶液に、１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７６ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６．５時間９５℃に加熱した。さらなる量のボロン酸／エステル混合物（実施例２６８ａ、７０ｍｇ）を加え、この反応物を２３．５時間９０℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を分離し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（酸性条件；勾配(graduation)：３０〜９０％）により精製し、標題化合物（１３２．７ｍｇ、収率７５％）を得た。LC-MS m/z 587.3 (M+H)+, 1.07分 (保持時間)。
２６８ｃ）１−（３’−（（Ｒ）−２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（２．０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｒ）−２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１５９ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下で３．５時間、１００℃で加熱した。それをさらにマイクロ照射波下で１時間９０℃に、および６．２５時間１００℃で加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１まで急冷した。次にそれをＤＣＭと水とで分液した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（中性条件；勾配(graduation)：３０〜９０％のＡＣＮ １０分間）により精製し、５７．３ｍｇの標題生成物（収率４４．９％）を得た。LC-MS m/z 559.4 (M+H)+, 0.89分 (保持時間)
実施例２６９． １−（３’−（（Ｒ）−２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２６９ａ）３−（５−メチルピリジン−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ３１０６１−８３−Ａ１
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、５−メチルピコリンアルデヒド（２０００ｍｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（トリフェニルホスホランイリデン）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３２２ｍｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、それを室温に温め、さらに２４時間撹拌した。この反応混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。次にそれを水（２×）およびブラインで洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を逆相ＨＰＬＣにより精製し（酸性条件；勾配(graduation)：１０分で３０〜５５％のＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ））、標題化合物（２．３４７２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、収率５８．３％）を得た。LC-MS m/z 220.1 (M+H)+, 0.76分 (保持時間)
２６９ｂ）２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５０ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１３９３ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２５３ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温、Ｎ２下で１時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、３−（５−メチルピリジン−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９２５ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で１時間、５０℃で１６時間撹拌した。それに２００ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０．０ｍＬ）中の粗生成物に、室温でＴＦＡ（３．２５ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させて標題化合物（５６０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を得、これをそれ以上精製せずに次に工程に送った。LC-MS m/z 177.9 (M+H)+, 0.4分 (保持時間)
２６９ｃ）３−（２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル
室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸（５６０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（５６４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。それを３０分間撹拌した後、塩化マグネシウム（６０２ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（１４８１ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それを水で急冷した後、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（５３０ｍｇ、２．２７２ｍｍｏｌ、収率７１．９％）を得、これをそれ以上精製せずに次に工程に送った。LC-MS m/z 234.0 (M+H)+, 0.44分 (保持時間)
２６９ｄ）３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、３−（２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル（５００ｍｇ、２．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３８３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル：ＥｔＯＨ（３：１）］により精製し、標題化合物（３１９ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ、収率５１．６％）を得た。LC-MS m/z 289.2 (M+H)+, 0.51分 (保持時間)
２６９ｅ）１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（（１，２−トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−メチル
エタノール（５ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル（３１９ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２７２ｍｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４６３ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒をＢｉｏｔａｇｅ Ｖ−１０下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し(purfied)、標題化合物（３４３ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。LC-MS m/z 412.1/414.1 (M+H)+, 0.75分 (保持時間)
２６９ｆ）（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸および（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５．０ｍＬ）中、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２５０ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（１２８ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２２時間撹拌した。この反応物にさらなる量の４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５０３ｍｍｏｌ）を再添加し、７２時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で急冷した後、水およびブラインで洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１：１比のボロン酸とエステルを単離し、それ以上精製せずに次の工程に送った（３９１ｍｇ、およそ収率８０％）。それぞれLC-MS m/z 276.1 (M+H)+, 0.81分 (保持時間)およびm/z 358.2 (M+H)+, 1.25分 (保持時間)。
２６９ｇ）５−（トランス−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
エタノール（１．０ｍＬ）およびトルエン（３．０ｍＬ）中、（（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸と（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（実施例２６８ａ、１３７ｍｇ）の混合物の溶液に、１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（７２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６１ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間９５℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を分離し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（酸性条件；勾配(graduation)：２０〜９０％）により精製し、標題化合物（３２ｍｇ、収率７５％）を得た。LC-MS m/z 563.4 (M+H)+, 1.00分 (保持時間)。
２６９ｈ）１−（３’−（（Ｒ）−２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（３．０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中、５−（トランス−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（６６．４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４５時間撹拌した。それをさらにマイクロ波照射下で１時間９０℃に、および６．２５時間１００℃で加熱した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１まで急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗材料をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（中性条件）により精製し、８．８ｍｇの標題生成物（収率２８．９％）を得た。LC-MS m/z 549.6 (M+H)+, 0.94分 (保持時間)。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    ［式中、
    Ｒは、水素または−Ｃ１−５アルキルであり、ここで、−Ｃ１−５アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、
    から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    Ｒ１は、−ＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、フェニル、および−Ｃ１−７アルキル｛フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキル、および−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    あるいはＲ１は、−Ｃ２−３アルキル−Ｒ１１であってもよく；
    Ｒ２ａは、水素、ハロ、または−Ｃ１−３アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、または−Ｃ１−３アルキルであり；
    Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
    Ａは、
    であり；
    Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６
    であり；
    あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｎ−Ｒ１２Ｒ１３、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキルであってもよく、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアゾリルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣ１−３アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびハロから独立に選択される１個以上の置換基でさらに置換され；
    各Ｒ４は独立に、水素、ハロまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
    Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換され；
    あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成していてもよく、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個の−Ｓ（Ｏ）２、１個以上の酸素環原子または１個以上の窒素環原子を含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
    あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンまたは２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成していてもよく；
    Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成していてもよく、これは１個以上の酸素または窒素原子を環原子として含んでいてもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    Ｒ９は、Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
    Ｒ１０は、−Ｃ１−３アルキルであり；
    Ｒ１１は、アリール、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、ここで、アリール、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、前記−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアゾリルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルのそれぞれは、−Ｃ１−５アルキルおよびハロから独立に選択される１個以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
    Ｒ１４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
    Ｒ１５は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
    各Ｘは、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ｘは１個だけがＮであり；
    各ｎは独立に、０または１であり；
    各ｍは独立に、０または１である］
    またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒが水素であり；
    Ｒ１が−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３−７シクロアルキルは、非置換であるか、またはトリアゾリル、ピリジルおよびピリダジニルから選択される１個の置換基で置換され、かつ、前記トリアゾリル、ピリジル、またはピリダジニルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
    Ｒ２が水素、またはＦであり；
    Ｒ２ａが水素であり；
    ＧがＣＨまたはＮであり；
    Ａが
    であり；
    Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または
    であり；
    あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであってもよく、ここで、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、および−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フェニルもしくはハロで独立に置換された１もしくは２個の置換基でさらに置換され；
    各Ｒ４が独立に水素またはＦであり；
    Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個の−Ｓ（Ｏ）２、１個以上の酸素環原子または１個以上の窒素環原子を含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
    あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンまたは２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成していてもよく；
    Ｒ７およびＲ８が独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成していてもよく、これは１個以上の酸素原子または１個以上の窒素原子を環原子として含んでいてもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    Ｒ１４が水素であり；
    Ｒ１５が水素であり；
    各ＸがＣＨであり；
    各ｎが独立に０または１であり；
    各ｍが独立に０または１である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒが水素または−Ｃ１−５アルキルであり、ここで、−Ｃ１−５アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、
    から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    Ｒ１がＣ３シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３シクロアルキルは、トリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルから選択される１個の置換基で置換されていても、または置換されていなくてもよく、かつ、前記トリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルはＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
    Ｒ２が水素であり；
    Ｒ２ａが水素であり；
    ＧがＣＨであり；
    Ａが
    であり；
    Ｒ３が（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、または
    であり；
    あるいはＲ３は、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであってもよく；これらは総て、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、またはＣ４−７ヘテロシクロアルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、およびＣ４−７ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたはハロでさらに置換されていてもよく；
    各Ｒ４が独立に水素またはＦであり；
    Ｒ５およびＲ６が、窒素原子と一緒に５〜８員環または８〜１１員二環式環または８、９または１０員架橋二環式環を形成することができ、これらは総て、酸素または別の窒素を環原子として場合により含むことができ、かつ、これらは総て、１または２個のＣ１−５アルキル、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３で置換されていてもよく；あるいは
    Ｒ５およびＲ６は、窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、または２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン；２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成していてもよく；
    Ｒ７およびＲ８が独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルであるか、またはこれらは総て、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３で置換されていてもよく；あるいは
    Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成していてもよく、これは酸素または別の窒素を環原子として場合により含むことができ、これは１または２個のＣ１−５アルキル、Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３で置換されていてもよく；
    Ｒ１４が水素であり；
    Ｒ１５が水素であり；
    各ＸがＣＨであり；
    各ｎが独立に０であり；
    各ｍが独立に０または１である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒが水素またはＣ１−５アルキルであり、ここで、Ｃ１−５アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−フェニルもしくは−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換され；
    Ｒ１が−ＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、前記−Ｃ３−７シクロアルキルは、非置換であるか、またはトリアゾリル、ピリジルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記トリアゾリルおよびピリジルのそれぞれは、非置換であるか、またはフェニル、ハロ、フェニルで置換されていてもよい−Ｃ１−７アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、および−Ｃ１−３アルキルの１つもしくは２つで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルのうち１つもしくは２つで置換されていてもよい−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    あるいはＲ１が−Ｃ２−３アルキル−Ｒ１１であってもよく；
    Ｒ２ａが水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
    Ｒ２が水素、ハロまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
    ＧがＣＨまたはＮであり；
    Ａが
    であり；
    Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、または
    であり；
    あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであってもよく、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、および−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、およびＣ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、−Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基でさらに置換され；
    各Ｒ４が独立に水素、ハロまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
    Ｒ５およびＲ６が独立にＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成していてもよく、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個の−Ｓ（Ｏ）２、１個以上の酸素環原子または１個以上の窒素環原子を含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
    あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼパン、または２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成していてもよく；
    Ｒ７およびＲ８が独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成していてもよく、これは１個以上の酸素または１個以上の窒素原子を環原子として含んでいてもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、もしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    Ｒ９がＨまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
    Ｒ１０が−Ｃ１−３アルキルであり；
    Ｒ１１がアリールまたはトリアゾリルであり；
    Ｒ１２およびＲ１３が独立にＣ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルから独立に選択される１もしくは２個の置換基(substiuents)で置換され、かつ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルは、−Ｃ１−５アルキルまたはハロから独立に選択される１個以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
    Ｒ１４が水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
    Ｒ１５が水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
    各ＸがＣＲ４またはＮであり、ただし、Ｘは１個だけがＮであり；
    各ｎが独立に０または１であり；
    各ｍが独立に０または１である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒが水素であり；
    Ｒ１が−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、前記−Ｃ３−７シクロアルキルは、非置換であっても、またはトリアゾリル、ピリジルもしくはピリダジニルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記トリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルは−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
    Ｒ２ａが水素またはメチルであり；
    Ｒ２が水素またはＦであり；
    ＧがＣＨまたはＮであり；
    Ａが
    であり；
    Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、または
    であり；
    あるいはＲ３は−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであってもよく、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、および−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、およびＣ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、−Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基でさらに置換され；
    Ｒ４が独立に水素またはＦであり；
    Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個の−Ｓ（Ｏ）２、１個以上の酸素環原子または１個以上の窒素環原子を含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
    あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼパン、または２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成していてもよく；
    Ｒ７およびＲ８が独立にＨ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成していてもよく、これは１個以上の酸素または１個以上の窒素原子を環原子として含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    Ｒ１４が水素であり；
    Ｒ１５が水素であり；
    ＸがＣＨであり；
    ｎが独立に０または１であり；
    ｍが独立に０または１である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒが水素であり；
    Ｒ１がシクロプロピルであり、ここで、前記シクロプロピル環は、非置換であるか、またはトリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルから選択される１個の置換基で置換され、かつ、前記トリアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルは、非置換であるか、またはＣ１−３アルキルで置換され；
    Ｒ２ａが水素であり；
    Ｒ２が水素であり；
    ＧがＣＨであり；
    Ａが
    であり；
    Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
    あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであってもよく、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、および−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、およびＣ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、−Ｃ１−５アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基でさらに置換され；
    Ｒ４が独立に水素またはＦであり；
    Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個の−Ｓ（Ｏ）２、１個以上の酸素環原子または１個以上の窒素環原子を含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
    あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−アザスピロ［４．５］デカン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼパン、または２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを形成していてもよく；
    Ｒ７およびＲ８が独立にＨ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成していてもよく、これは１個以上の酸素または１個以上の窒素原子を環原子として含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    Ｒ１４が水素であり；
    Ｒ１５が水素であり；
    ＸがＣＨであり；
    ｎが０であり；
    ｍが独立に０または１である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒが水素であり；
    Ｒ１が−ＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ３−７シクロアルキルは、トリアゾリル、ピリジルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、トリアゾリルまたはピリジルのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、フェニル、フェニルで置換されていてもよい−Ｃ１−７アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、および−Ｃ１−３アルキルで場合より置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキル、または、−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルで場合より置換されていてもよい−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    Ｒ２ａが水素またはメチルであり；
    Ｒ２が水素、ハロまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
    ＧがＣＨであり；
    Ａが
    であり；
    Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または
    であり；
    各Ｒ４が独立に水素、ハロまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
    Ｒ５およびＲ６が独立に−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換され；
    あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環を形成していてもよく、前記５〜８員環は、１個以上の酸素環原子または別の窒素環原子を含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    Ｒ７およびＲ８は独立にＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１以上の置換基で置換され；
    あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成していてもよく、これは１個以上の酸素原子または１個以上の窒素原子を環原子として含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３；から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    ＸがＣＨであり；
    ｎが０であり；
    ｍが独立に０または１である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  10. 必要とするヒトに請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を治療する方法。
  11. 前記化合物が経口投与される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記化合物が静脈内投与される、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記化合物が吸入により投与される、請求項１０に記載の方法。
  14. 前記疾患がＣＯＰＤである、請求項１０に記載の方法。
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