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TW201625601A - 噻吩－２－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途 - Google Patents

噻吩－２－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途 Download PDF

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TW201625601A
TW201625601A TW104121397A TW104121397A TW201625601A TW 201625601 A TW201625601 A TW 201625601A TW 104121397 A TW104121397 A TW 104121397A TW 104121397 A TW104121397 A TW 104121397A TW 201625601 A TW201625601 A TW 201625601A
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大衛 貝蘭格
道格 畢凡
江原武
露西安娜 費拉拉
稽楠
劉東雷
艾瑞克 米雷迪斯
茂木宗人
詹姆斯Ｊ 寶沃斯
葛內許 普瑞薩那
加藤充典
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Abstract

本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； □一種用於製造本發明化合物的方法；及其治療用途。本發明另外提供藥理學活性劑的組合及醫藥組合物。

Description

噻吩-2-基-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
本發明大體上係關於活化可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之化合物。本發明另外係關於該等sGC活化劑在青光眼治療中及在降低諸如與青光眼及眼高壓相關聯之眼內壓(IOP)中之用途。
眼疾青光眼之特徵在於因對視神經之不可逆損傷所致之視覺功能永久性損失。數種形態或功能上獨特類型的青光眼之特徵通常在於不希望的IOP升高，其視為與該疾病之病理過程因果相關。持續升高的IOP已與視網膜神經節細胞之進行性損失及視神經損傷相關聯，最終導致視覺功能損失。在一些情況下，眼高壓(IOP升高的病狀)可存在而無明顯視覺功能的損失。然而，患有眼高壓的患者被認為處於最終出現與青光眼相關聯之視力損失的高風險下。因此，降低IOP為當前青光眼患者及患有眼高壓之患者的治療目標，以便降低青光眼視網膜病變的可能性或嚴重程度。令人遺憾的是，許多個體在用現有青光眼療法治療時並未實現或維持所需水準的IOP降低。
稱為正常眼壓或低眼壓性青光眼患者的患者具有相對低的IOP，然而亦存在青光眼視野損失。此等患者可受益於降低及控制IOP的藥 劑，因為早期偵測到且即時治療之青光眼可具有減輕或延遲的視覺功能損失。已證實有效降低IOP的習知治療劑包括減少眼房液產生的藥劑及增加房水排出的藥劑。此類藥劑一般藉由以下兩種途徑之一投與；藉由直接施用於眼局部投與或經口投與。然而，許多此等藥劑具有相關副作用，其可致使此等藥劑作為眼部治療劑不合需要。
可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)為包括肌肉、上皮、神經元及內皮細胞之數種細胞類型中之第二信使一氧化氮(NO)的受體酶。在人類中，功能性sGC為由α1或α2次單位與具有血紅素輔基之31次單位組合組成的雜二聚體。在生理條件下，NO結合至sGC之輔助血紅素，活化該酶以催化鳥苷-5'-三磷酸(GTP)轉化成環單磷酸鳥苷(cGMP)。cGMP為第二信使，其繼而藉由活化cGMP依賴性蛋白激酶(PKG)同功異型物、磷酸二酯酶及cGMP閘控離子通道來發揮其效應。在此情況下，sGC可因此調節許多與包括高血壓(動脈及肺部)、心臟衰竭、動脈粥樣硬化、勃起功能障礙、肝硬化及腎纖維化之疾病相關聯的路徑。在上述病理條件下，長期氧化應激可引起sGC之原血紅素基氧化(自二價鐵至三價鐵狀態)，其不能由NO活化且可造成疾病過程的惡化。由於sGC氧化及對NO無反應，故內皮細胞功能不良、動脈粥樣硬化、高血壓、穩定型或不穩定型心絞痛、血栓形成、心肌梗塞、中風或勃起功能障礙惡化。因此，sGC之藥理學刺激或活化提供使cGMP產生正常化之可能性且因此使得此類病症之治療及/或預防成為可能。
為此，存在兩種已確定類別的化合物，包括NO非依賴性/減小血紅素依賴性的sGC刺激劑及NO非依賴性/血紅素非依賴性的sGC活化劑。sGC刺激劑依賴於血紅素，但其在sGC氧化後無活性。另一方面，sGC活化劑即使在不存在一氧化氮(NO)的情況下及/或在疾病組織中之sGC的氧化應激誘導性氧化下仍可使酶活化以生成cGMP。因此，在此等情形中sGC之活性將藉由sGC活化劑而非藉由sGC刺激劑 校正，且將有可能在許多由NO路徑中之缺陷性信號傳導(尤其隨後的氧化應激)造成的疾病中提供益處。
本發明部分係關於新的sGC活化劑及其在疾病治療中之用途。在一個態樣中，本文中所提供之sGC活化劑適用於治療人類患者或其他哺乳動物之青光眼的方法。本發明亦關於降低或控制人類患者或其他哺乳動物之正常或升高的IOP的方法。詳言之，本發明提供藉由投與下文所述之sGC活化劑化合物治療及/或預防青光眼的方法。
在眼中，小樑流出路徑佔前房之眼房液流出的70-80%，且因此為維持正常眼內壓(IOP)之主要組分。此流出路徑在原發性隅角開放性青光眼(POAG)中病理性受損。氧化應激被認為是可不利影響小樑網功能的潛在因素，由POAG中的IOP升高引起/導致POAG中的IOP升高。反應性氧物質(ROS)不僅降低一氧化氮(NO)的生物可用性，而且使sGC氧化還原平衡移位至其氧化形式，該氧化形式如先前所提及對NO無反應。sGC氧化形式之選擇性活化應僅靶向假定目標組織(小樑網/鞏膜靜脈竇)中患病狀態的酶，因此提供高度創新的青光眼療法，應與當前療法輔助起作用。
在本發明之一個態樣中，提供sGC活化劑及其鹽，其具有式(I)結構：
其中變數之定義見下文。
本發明之某些實施例包含包括或使用能夠活化sGC之化合物由此調節眼之眼內壓的組合物或方法。藉由活化sGC酶活性，根據本發明之某些實施例的標的化合物因此適用於降低及/或控制人類及其他恆溫動物與正常眼壓性青光眼、眼高壓及青光眼(包括原發性隅角開放性青光眼)相關聯之IOP。當用於此類應用時，該等化合物可調配成適於局部遞送至眼的醫藥組合物。
以上【發明內容】大致描述本發明之某些實施例的特徵及技術優勢。額外特徵及技術優勢將描述於以下【實施方式】中。
作為本文中所用之術語，「sGC活化劑」為能夠調節sGC活性以生成cGMP信號傳導的化合物，其將另外對一氧化氮無反應。相比之下，「sGC刺激劑」係指能夠與一氧化氮協同作用且只要減少的血紅素域存在於酶中，即可直接刺激cGMP產生的化合物。
在第一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X為N或CH；Z1為N或CR1；Z2為N或CH；Z4為N或CR4；A為CHRA或O，其中RA為氫或C1-C4烷基；B為CHRA、O或N(H)；其中A及B中之一者或兩者為CHRA；R為氫、C1-C4烷基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；R1為氫、鹵素或C1-C4烷基；R4為氫、鹵素、C1-C4烷基、羥甲基、鹵基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2為哌啶基，其經C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵基C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、C(O)NH(C1-C4烷基)、C(O)N(C1-C4烷基)2、S(O)2C1-C4烷基、C(O)C3-C6環烷基、雜環、C(O)雜環、C(O)鹵基C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷氧基、C(O)C1-C4烯氧基、雜芳基或CO(O)2苯甲基N-取代，其中每個環烷基視情況經羥基取代且每個烷基或烷氧基視情況經羥基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基或雜環取代，其中每個雜環具有4、5或6個環原子及1或2個獨立地選自N、O或S之環氧原子，且視情況經1或2個C1-C4烷基或羥基取代基取代，且其中每個雜芳基具有5或6個環原子，1、2或3個獨立地選自N、O及S之環雜原子，且視情況經1或2個C1-C4烷基取代基取代，且其中該哌啶基視情況另外經羥基或1-4個獨立選擇的C1-C4烷基取代；R3為氫、鹵素、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、羥甲基或C1-C4烷氧基；R2及R3組合形成視情況經苯甲基取代之5或6員稠合飽和氮雜環或5或6員雜芳基甲基，該雜芳基具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子；R5為氫、C1-C4烷基、三氟甲基、鹵素或C3-C6環烷基；及 R6為氫、C1-C4烷基、鹵素或C3-C6環烷基。
在第一實施例之一個態樣中，提供Z1為N、Z2為CH且Z4為CR4的式(I)化合物。提供第一實施例之某些其他化合物，其中Z1為CR1，Z2為CH且Z4為N。在第一實施例之另一個態樣中，提供Z1為CR1、Z2為N且Z4為CR4的式(I)化合物。
在第二實施例中，本發明提供式(Ia)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N或CH；A為CHRA或O，其中RA為氫或C1-C4烷基；B為CHRA、O或N(H)；其中A及B中之一者或兩者為CHRA；或R為C1-C4烷基或三氟甲基；R1及R4各自獨立地選自氫、鹵素或C1-C4烷基；或R4為鹵基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2為哌啶基，其經C1-C4烷基、C3-C5環烷基-C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基(該烷基視情況經羥基或胺基取代)、C(O)C1-C4烷基、C(O)C3-C6環烷基(該環烷基視情況經羥基取代)、C(O)CH2-C3-C6環烷基C(O)鹵基C1-C4烷基、C(O)雜環、C(O)NH(C1-C4烷基)、C(O)N(C1-C4烷基)2、C(O)C1-C4烷氧基N-取代，其中該哌啶基視情況 另外經羥基或1-4個獨立選擇的C1-C4烷基取代且其中該雜環為具有1或2個環氧原子且經0、1或2個C1-C4烷基取代的4至6員飽和環；R3為氫、鹵素、C1-C4烷基、羥甲基或C1-C4烷氧基；或R2及R3組合形成視情況經苯甲基取代之6員稠合飽和氮雜環或5、6、9或10員雜芳基甲基，該雜芳基具有1或2個環及1或2個獨立地選自N、O及S的環雜原子；R5為氫、C1-C4烷基、鹵素或C3-C6環烷基；及R6為氫、C1-C4烷基、鹵素或C3-C6環烷基。
在第三實施例中，提供實施例一或實施例二之化合物，其中R2為經N-取代之哌啶-4-基，其中該N-取代基為C(O)環丙基、C(O)C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷基或C(O)C1-C4烷氧基。
在第四實施例中，提供實施例一至三中之任一者的化合物，其中R2為經N-取代之哌啶-4-基，其中該N-取代基為2,2,2-三氟乙基、C(O)環丙基或C(O)C1-C4烷基。
在第五實施例中，提供實施例一至四中之任一者的化合物，其中R1為甲基且R3及R4為氫。
在第六實施例中，提供實施例一至四中之任一者的化合物，其中R1及R4為氫且R3為乙基。
在第七實施例中，提供實施例一至四中之任一者的化合物，其中R1及R4為氫且R3為甲氧基。
在第八實施例中，提供實施例一至四中之任一者的化合物，其中R1及R3為氫且R4為甲氧基。
在第九實施例中，提供實施例一至八中之任一者的化合物，其中R為三氟甲基、甲基或乙基。
在第十實施例中，提供實施例一至九中之任一者的化合物，其中R為甲基或乙基。
在第十一實施例中，提供實施例一至九中之任一者的化合物，其中R為三氟甲基。
在第十二實施例中，提供實施例一至十一中之任一者的化合物，其中R5為氫、C1-C4烷基、環丙基或三氟甲基且R6為氫、C1-C4烷基、環丙基或氯。
在第十三實施例中，提供實施例一至十二中之任一者的化合物，其中R5為氫、甲基、乙基或三氟甲基且R6為氫、甲基、環丙基或氯。
在第十四實施例中，提供實施例一至十三中之任一者的化合物，其中R5為氫或甲基且R6為氫或甲基，其中R5或R6中之至少一者為甲基。
在第十五實施例中，提供實施例一至十四中之任一者的化合物，其中A為CH2或CH(CH3)且B為CH2、O或N(H)。
在第十六實施例中，實施例一至十或十二至十五中之任一者的化合物，其中A為CH2；B為O或N(H)；R為甲基或乙基；R1為甲基；R2為經N-取代之哌啶-4-基，其中該N-取代基為C(O)環丙基、2,2,2-三氟乙基或C(O)C1-C4烷基；R3為氫、甲基、乙基或甲氧基；R4為氫；R5為氫、甲基、乙基或三氟甲基；且R6為氫、甲基、環丙基或氯，其中R5或R6中之至少一者不為氫。
提供B為O的第十六實施例之某些化合物。在第十六實施例之其 他化合物中，B為N(H)。
在本發明之第十七實施例中，提供實施例一之化合物，其係選自由以下組成之群：1-(6-(3-((4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-4-(三氟甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-4-(三氟甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((2,6-二甲基-4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(5-甲基-3-((4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(5-乙基-3-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲 基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2,3-二甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(5-氯-3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-環丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4,5-二甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-異丙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-氟苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-氟苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(5-甲基-3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(5-乙基-3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(4-乙基-5-甲基-3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((2-氯-4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((2-氯-4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4,5-二甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(((5-甲基-2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-(3-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)乙基)噻吩-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(2-環丙基乙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(±)-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(四氫呋喃-3-羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(2-環丙基乙醯基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(3-羥基環丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(±)-1-(6-(3-((4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(2-環丙基乙醯基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)- 5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(S)-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-乙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-異丙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；5-乙基-1-(6-(5-甲基-3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(4,5-二甲基-3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)甲基)- 4-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)甲基)-4,5-二甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(5-甲基-3-((2-甲基-4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-乙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯乙基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯乙基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯乙基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-(羥甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯甲基)氧基)噻吩-2-基)吡啶-2- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-丙醯基哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(4-環丙基-5-甲基-3-((2-甲基-4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-異丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(5-異丙基-3-((2-甲基-4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-反-1-(6-(3-((4-((3,4)-1-(環丙烷羰基)-3-羥基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-(3-(1-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)乙基) 噻吩-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(((5-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(4-甲基-3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-乙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(4,5-二甲基-3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(4-乙基-3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(4-甲基-3-(((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)胺基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(±)-反-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)-3-羥基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-環丙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-氟苯氧基)甲基)- 5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(((6-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-5-乙基吡啶-3-基)氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-丙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；4-(6-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯；1-(6-(5-異丙基-3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(±)-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(吡咯啶-3-羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(±)-1-(6-(3-((4-(1-(2,3-二羥基丙醯基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯乙基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯乙基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸； 及其醫藥學上可接受之鹽。
在第十八實施例中，本發明係關於一種治療或預防青光眼或降低眼內壓的方法，其包含向有需要之個體投與選自實施例一至十七中之任一者的化合物的sGC活化劑。本發明已意外展示向需要療法之患者投與sGC活化劑在降低IOP中及在青光眼治療中具有所需持續功效。
除非另外規定，否則術語「本發明化合物」係指式(I)及其子式之化合物及其鹽，以及全部立體異構體(包括非對映異構體及對映異構體)、旋轉異構體、互變異構體及經同位素標記之化合物(包括氘取代)，以及本身形成之部分。
視起始物質及程序之選擇而定，化合物可以可能的異構體之一或其混合物之形式存在，例如以純光學異構體形式或以異構體混合物形式存在，諸如外消旋體及非對映異構體混合物(視不對稱碳原子之數目而定)。本發明意欲包括所有此類可能的異構體，包括外消旋混合物、非對映異構混合物及光學純形式。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有二取代環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
如本文所用，術語「鹽(salt/salts)」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物學效用及特性且通常在生物學上或其他方面為所需要的鹽。在許多情況下，本發明化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或其類似基團之存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。
可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。
可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似物。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。
可衍生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及週期表之第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；包括天然存在之經取代之胺的經取代之胺；環胺；鹼離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星、膽茶鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
在另一個態樣中，本發明提供呈以下形式之式I化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽。
本文中給定之任何式亦意欲表示化合物之未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有如本文中給定之式所描繪之結構，除了一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子所置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。本發明包括如本文所定義之各種經同位素標記之化合物，例如其中存在放射性同位素(諸如3H及14C)之彼等化合物，或其中存在非放射性同位素(諸如2H及13C)之彼等化合物。此類經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用14C)；反應動力學研究(使用例如2H或3H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。詳言之，18F或經標記之化合物可能尤其合乎PET或SPECT研究之需要。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與隨附實例及製備中所描述之彼等方法類似之方法，使用適當經同位素標記之試劑代替先前所使用之未經標記之試劑來製備。
另外，用較重同位素，尤其氘(亦即2H或D)取代可得到某些由較大代謝穩定性產生之治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少或治療指數改良。應理解，氘在此情形中視為式(I)化合物之取代基。此類較重同位素(特定言之，氘)的濃度可由同位素增濃因素定義。如本文所用之術語「同位素增濃因素」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明化合物中的取代基指示為氘，則該化合物所具有的各指定氘原子之同位素增濃因素分別為至少3500(在各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97% 氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶之溶劑可經同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)之彼等溶劑合物。
本發明化合物，亦即含有能夠充當氫鍵供體及/或受體之基團的式(I)化合物可能能夠用適合的共晶形成劑形成共晶。此等共晶可藉由已知共晶形成程序由式(I)化合物製備。此類程序包括使式(I)化合物與共晶形成劑在結晶條件下經研磨、加熱、共昇華、共熔融或在溶液中接觸，且分離藉此形成之共晶。適合之共晶形成劑包括描述於WO 2004/078163中之彼等共晶形成劑。因此，本發明另外提供包含式(I)化合物之共晶。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者已知的任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合(參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company,1990，第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在治療或醫藥組合物中之用途。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指將引起個體之生物學或醫學反應的本發明化合物的量，該反應例如活化可溶性鳥苷酸環化酶活性、或改善症狀、緩解病狀、減緩或延緩疾病進展、或預防疾病等。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向個體投與時，有效(1)至少部分緩解、抑制、預防及/或改善(i)由sGC活化介導、或(ii)與sGC活性降低相關聯、或(iii)藉由sGC活性(正常或異常)表徵之病狀或病症或疾病的本發明化合物的量。在另一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向細胞或組織或無細胞生物材料 或培養基投與時，有效至少部分增加sGC活性的本發明化合物的量。
如本文所用，術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦指例如靈長類(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似物。在某些實施例中，個體為靈長類。在其他實施例中，個體為人類。在某些其他實施例中，本發明化合物可適用於犬類之青光眼治療或IOP降低。
如本文所用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減少或遏制既定病狀、症狀、或病症、或疾病，或顯著降低生物活動或過程之基線活性。
如本文所用，術語「活化(activate、activation或activating)」係指顯著增加生物活動或過程之基線活性。
如本文所用，術語「治療(treat、treating或treatment)」任何疾病或病症在一個實施例中係指改善該疾病或病症(亦即，減緩或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一個實施例中，「治療」係指緩解或改善至少一個身體參數，包括患者可能無法辯別之身體參數。在又一個實施例中，「治療」係指身體上(例如穩定可辨別之症狀)、生理上(例如穩定身體參數)或兩方面調節疾病或病症。在又一個實施例中，「治療」係指預防或延緩疾病或病症之發作或發展或進展。
如本文所用，若個體將在生物學、醫學或生活品質上受益於治療，則該個體「需要」該治療。
如本文所用，除非本文中另外指明或明顯與上下文矛盾，否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一(a/an)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。
除非本文中另外指明或明顯與上下文矛盾，否則本文中所描述之所有方法皆可以任何適合的順序執行。使用本文所提供之任何及所 有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地闡明本發明，且並不對另外所主張的本發明之範疇造成限制。
本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似物)可以外消旋或對映異構性增濃之形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在某些實施例中，各不對稱原子在(R)-或(S)-組態中具有至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80%對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。在具有不飽和雙鍵之原子處的取代基若可能則以順-(Z)-或反-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本發明化合物可呈可能的異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物之一的形式，例如呈實質上純的幾何(順或反)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物之形式。
任何所得異構體之混合物可基於組分之物理化學差異(例如藉由層析及/或分步結晶)而分離成純的或實質上純的幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋體。
任何所得最終產物或中間物之外消旋體可藉由已知方法解析成光學對映體，例如藉由分離其用光學活性酸或鹼獲得之非對映異構鹽及釋出光學活性酸性或鹼性化合物。詳言之，鹼性部分可因此用於將本發明化合物解析成其光學對映體，例如藉由分步結晶用光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽。外消旋產物亦可藉由對掌性層析法解析，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析法(HPLC)。
此外，本發明化合物(包括其鹽)亦可以其水合物之形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明化合物可固有地或經設計以與醫 藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶劑化及非溶劑化形式兩者。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子的分子複合物。此類溶劑分子為通常用於醫藥技術之已知對接受者無害的彼等溶劑分子，例如水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
本發明化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或經設計以形成多晶型物。
通常，式(I)化合物可根據下文提供之流程來製備。
通用合成態樣
以下實例用以說明本發明而不限制其範疇。
通常，式(I)化合物可根據下文提供之流程來製備。
諸如1-3之化合物；其中Ra為C1-C4烷基(較佳為甲基或乙基)，Rb為Ra或三氟甲基，Wa為CH或N且Xa為Cl或Br；可根據流程1製備。
芳肼1-1及β-酮酯衍生物1-2可在諸如EtOH之醇溶劑中在室溫與回流之間的溫度下反應以得到吡唑衍生物1-3。或者，β-酮酯衍生物1-5可藉由對應β-酮酯1-4與二甲基甲醯胺二甲基縮醛在室溫下的反應來製備。與1-5及1-1反應得到1-3可藉由施加上文關於與1-2反應所述類 似的條件來實現。
諸如2-5之化合物；其中Rc-1為H、F、Ra、C1-C4烷氧基或羥甲基；Rc-2為Rb、氫、C1-C4烷氧基或氟；且Rd為氫或甲基；Rw為C(O)-Et、-C(O)-cPr；且Re為-CO-Et、-CO-cPr或Boc；可根據流程2合成。
2-1可利用與酸酯2-2的鈴木型偶合(Suzuki-type coupling)轉化成2-3。2-3(當Rd=Me時)可經由經諸如Pd/C或氧化鉑之催化劑氫化，接著用諸如TFA之酸在諸如CH2Cl2之適當溶劑中處理且隨後與諸如丙酸酐之酸酐或諸如環丙基羰基氯之酸氯化物以及三烷基胺鹼(例如三甲胺)反應而轉化成2-4。2-4可經由用三溴化硼在諸如二氯甲烷之適當溶劑中在低溫下處理而轉化成2-5。或者，2-3(當Rd=H時)可藉由經諸如Pd/C或氧化鉑之催化劑氫化而直接轉化成2-5(Re=Boc)，或2-3(當Rd=H時)可藉由用諸如TFA之酸在諸如CH2Cl2之適當溶劑中處理且隨後與諸如丙酸酐之酸酐或諸如環丙基羰基氯之酸氯化物以及三烷基胺鹼(例如三甲胺)反應，接著用MeOH在K2CO3存在下處理而直接轉化成2-5(Re=Rw)。
諸如3-3之化合物可根據流程3製備。
流程3
3-1轉化成3-2可經由與2-2型酸酯之鈴木型偶合而實現。當R=Boc時(亦即3-2a)可在必需時藉由用諸如TFA之酸在諸如CH2Cl2之適當溶劑中處理，接著與諸如丙酸酐之酸酐或諸如環丙基羰基氯之酸氯化物反應而轉化成3-2c。此類型3-2化合物經Pd/C在諸如EtOH之適當溶劑中之催化氫化可得到3-3型化合物。
諸如4-4及4-6之化合物，其中Rf為H、Me或Et；且Rg為H或Me或CF3；可根據流程4製備。
4-1在諸如DMF之適當溶劑中用NBS溴化可得到4-2。酯4-2可接著藉由還原試劑(諸如LiAlH4在THF中在0℃至室溫之間的溫度下，或藉由LiBH4在諸如THF之適合溶劑中在室溫至70℃之間的溫度下)還原。生成之醇4-3可接著藉由採用PPh3及DIAD在諸如THF之適合溶劑中在0℃至室溫之間的溫度下與廣泛多種苯酚衍生物(諸如2-5)或6-羥基四氫異喹啉衍生物4-5反應，分別得到4-4或4-6。在一些情況下，4-3用MsCl在較佳DIPEA之鹼存在下在CH2Cl2中處理，接著與2-5或4-5 反應亦可分別得到4-4或4-6。
在某些本發明化合物(諸如5-6)中，Ra較佳選自由甲基、乙基、正丙基、環丙基或2-丙基組成之群；且Ra可在每次出現於5-6中時獨立地選自上述提供之清單且該化合物可根據流程5製備。
1-3與噻吩酸5-1之間的鈴木型反應可藉由採用((t-Bu)3P)2Pd作為催化劑在氟化鉀存在下在諸如THF之溶劑中在室溫下實現，得到5-2a，其可接著藉由硼氫化鈉在諸如EtOH之溶劑中在0℃至室溫之間的溫度下還原，得到5-2b。5-3可經由用諸如NBS(Xa=Br)或NCS(Xa=Cl)之試劑處理5-2b而獲得。5-3轉化成5-4可藉由採用諸如二甲基鋅(Ra=Me)或溴化2-丙基鋅(Ra=n-Pr)之烷基鋅試劑在諸如((t-Bu)3P)2Pd之催化劑存在下在THF中在0℃至室溫之間的溫度下；或環丙基三氟硼酸鉀(Ra=c-Pr)；或2-丙烯基三氟硼酸鉀，接著經諸如PtO2之催化劑在諸如MeOH與EtOAc之溶劑混合物的溶劑中氫化而實現，得到5-4，其中Ra=2-丙基。5-4經由5-5轉化成5-6可根據上文所述之途徑實現(亦即5-2b→5-3→5-4)。
諸如6-6之化合物可根據流程6製備。
流程6
3-噻吩羧酸6-1a可與2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯胺在T3P及諸如DIPEA之鹼存在下在諸如DMF之溶劑中在較佳100℃之高溫下縮合，得到對應醯胺6-1b。6-1b與1-3(其中Wa=N)之間的反應可藉由採用Pd(OAc)2、Cs2CO3及三苯基膦在較佳甲苯之溶劑中在較佳100℃之高溫下實現，得到6-2。6-2之溴化可藉由NBS在諸如乙酸鉀之鹼及較佳雙[(五甲基環戊二烯基)二氯-銠]之催化劑存在下在諸如DCE之溶劑中在諸如80℃之高溫下實現，得到6-3。6-3中之醯胺水解可發生在70℃下MsOH中，得到6-4。6-4之羧酸可接著藉由採用BH3在THF中還原，得到6-5。6-5之溴化物轉化得到6-6型化合物可藉由與流程5中所述類似的方式實現(亦即5-3→5-4)。
諸如7a-2、7b-3、7b-5及7b-7之化合物，其中Rh=H、C1-C4烷基或Cl；且Rj=H、C1-C4烷基或CF3；可根據流程7a及流程7b製備。
流程7a
1-3與雙(頻哪醇根基)二硼採用諸如Pd(OAc)2、2,2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯及乙酸鉀在二噁烷中在60℃與100℃之間的溫度下之條件的宮浦型硼基化作用(Miyaura-type borylation)可提供對應酸酯，其可接著藉由利用諸如Pd(dppf)Cl2在碳酸鈉水溶液存在下在1,4-二噁烷中在80℃至100℃之間的溫度下之條件的鈴木型反應與4-4中之一者反應，得到7a-1。
或者，諸如2-5之苯酚與諸如5-2b、5-3、5-4、5-6或6-6之羥甲基噻吩衍生物之間在諸如PPh3及DIAD在THF中在0℃與室溫之間的溫度下或藉由採用三正丁基氰基亞甲基磷烷在諸如甲苯之適合溶劑中在70℃至110℃之間的溫度下之條件下的反應可得到7a-1。或者，7a-1可藉由用CBr4在PPh3存在下在CH2Cl2中在0℃與室溫之間的溫度下處理羥甲基噻吩衍生物5-2b、5-3、5-4、5-6或6-6，接著用2-5型苯酚衍生物及碳酸鉀在DMF中處理；或用MsCl在諸如DIPEA之適合鹼存在下在CH2Cl2中處理5-2b、5-3、5-4、5-6或6-6，接著用2-5型苯酚衍生物及碳酸鉀在作為溶劑之DMF中處理來獲得。
酯7a-1可接著藉由採用較佳LiOH之鹼在較佳混合物THF、MeOH及水之適合溶劑系統中在介於室溫至60℃範圍內的溫度下皂化，得到7a-2。
7a-1(當Re=Boc時)可另外根據流程7b官能化。
流程7b
7a-1用諸如TFA之適合酸在諸如CH2Cl2之溶劑中在0℃至室溫之間的溫度下處理可得到7b-1，其可接著藉由與諸如氯甲酸甲酯(Re-2=-OMe)之氯甲酸酯或諸如二甲基胺基甲醯氯(Re-2=-NMe2)之胺基甲醯氯在三烷基胺鹼存在下反應而轉化成7b-2。7b-1可藉由採用熟習此項技術者所熟知的彼等肽偶合方法(例如HATU及DIPEA)與諸如2-環丙基乙酸(Re-3=-CH2-cPr)或2-羥丙酸(Re-3=-CH(OH)-CH3)之廣泛多種羧酸反應而轉化成7b-4。另外，7b-1可藉由用諸如三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(Re-4=-CH2CF3且Xb=OTf)或環丙基甲基溴(Re-4=-CH2-cPr且Xb=Br)之親電子劑在諸如K2CO3之鹼存在下在諸如DMF之溶劑中在室溫至100℃之間的溫度下烷基化而轉化成7b-6。
最後，7b-2、7b-4或7b-6之皂化可採用諸如LiOH水溶液在諸如CH3CN之溶劑中或在MeOH與THF之溶劑混合物中在室溫至70℃之間的溫度下之條件實現，分別得到7b-3、7b-5或7b-7。
諸如8-3之化合物可根據流程8製備。
諸如5-2b、5-3、5-4、5-6或6-6之羥甲基噻吩衍生物可藉由採用諸如戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)之適合氧化試劑在諸如CH2Cl2之溶劑中在0℃至室溫之間的溫度下轉化成對應醛8-1。醛8-1可接著利用諸如NaB(OAc)3H在AcOH中在室溫下之還原胺化條件與苯胺3-3反應，得到8-2。或者，8-2可由羥甲基噻吩衍生物5-2b、5-3、5-4、5-6或6-6採用CBr4在PPh3存在下，接著添加3-3及K2CO3獲得，得到8-2。當所用苯胺3-3具有Re=Boc時，所述順序可得到8-2(Re=Boc)，其可接著藉由用較佳TFA之酸在諸如CH2Cl2之溶劑中在0℃至室溫之間的溫度下處理而進一步官能化，且所得哌啶胺可與諸如環丙烷羧酸之廣泛多種羧酸藉由採用熟習此項技術者所熟知的彼等肽偶合方法(例如HATU及DIPEA)進行反應，得到8-2(其中Re=C1-C4烷基或環烷基)。最後，8-2的水解可藉由採用諸如LiOH水溶液在諸如CH3CN之溶劑中或在MeOH與THF之溶劑混合物中在室溫至70℃之間的溫度下之條件，得到8-3。
諸如9-5之化合物可根據流程9製備。
流程9
苯酚衍生物2-5可採用三氟甲磺酸酐在諸如吡啶之鹼存在下在諸如CH2Cl2之適合溶劑中較佳在約0℃下轉化成對應三氟甲磺酸酯，得到9-1。9-2型化合物可藉由添加8-1至甲基三苯基鏻鹽在諸如LiHMDS之適合鹼存在下在諸如THF之適當溶劑中在0℃至室溫之間的溫度下合成。9-1與9-2之間的赫克型反應(Heck-type reaction)可接著利用諸如Pd(dppf)Cl2、三(2-呋喃基)膦及DIPEA在DMF中在較佳110℃之高溫下在微波照射下之條件實現，得到9-3。隨後，9-3經諸如Pd/C之催化劑在諸如MeOH之適合溶劑中氫化可得到9-4。9-4(當Re=Boc時)可藉由用較佳TFA之酸在諸如CH2Cl2之溶劑中在0℃至室溫之間的溫度下處理而進一步官能化，且所得哌啶胺可與諸如環丙烷羧酸之廣泛多種羧酸藉由採用熟習此項技術者所熟知的彼等肽偶合方法(例如HATU及DIPEA)進行反應，哌啶胺可與酸氯化物在三烷基胺鹼存在下進行反應，得到9-4(其中Re=C1-C4烷基或環烷基)。最後，9-4的水解可藉由採用諸如LiOH水溶液在諸如CH3CN之溶劑中或在MeOH與THF之溶劑混合物中在室溫至70℃之間的溫度下之條件，得到9-5。
諸如10-5之化合物可根據流程10製備。
流程10
1-3與諸如4-6之噻吩溴化物之間的反應可以與流程7a(1-3→7a-1)中所述類似的方式實現，得到10-1。10-1可用諸如TFA之適合酸在諸如CH2Cl2之溶劑中在0℃至室溫之間的溫度下進行處理，得到10-2。10-2用2-吡啶甲醛(10-3)還原胺化可藉由採用諸如NaB(OAc)3H在AcOH與MeOH之混合物中之條件實現，得到10-4型化合物。最後，10-4的水解可接著藉由採用諸如LiOH水溶液在諸如CH3CN之溶劑中或在MeOH與THF之溶劑混合物中在室溫至70℃之間的溫度下之條件，得到10-5。
本發明另外包括本發明方法之任何變化形式，其中可在其任何階段獲得之中間產物用作起始物質且進行剩餘步驟，或其中起始物質在反應條件下當場形成，或其中反應組分以其鹽或光學純物質之形式使用。
本發明化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者一般已知的方法而彼此轉化。
在另一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在另一個實施例中，組合物包含至少兩種醫藥學上可接受之載劑，諸如本文所述之彼等載劑。出於本發明之目的，除非另外指定，否則溶劑合物及水合物一般視為組合物。較佳地，醫藥學上可接受之載劑為無菌的。可調配醫藥組合物以用於特定投藥途徑，諸如經口投與、局部投與、非經腸投與及經直腸投與等。另外，本發明之醫藥組合物可製成固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑) 或液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)。醫藥組合物可經受習知醫藥操作(諸如滅菌)，及/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等)。
通常，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及以下中之一或多者：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或起泡劑混合物；及e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
根據此項技術中已知之方法，錠劑可經膜包覆或經腸溶包衣包覆。
適用於經口投與之組合物包括有效量之呈以下形式之本發明化合物：錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性散劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。欲用於經口使用之組合物根據此項技術中已知用於醫藥組合物之製造的任何方法來製備，且此類組合物可含有一或多種選自由以下組成之群的試劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供醫藥學上精緻且可口之製劑。錠劑可含有活性成分與適合於製造錠劑的醫藥學上可接受之無毒賦形劑之混雜物。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱 粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未經包覆或藉由已知技術包覆以延緩在胃腸道中崩解及吸收，且藉此提供歷經較長時間段之持續作用。舉例而言，可採用時間延緩材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於經口使用之調配物可以硬明膠膠囊之形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊之形式呈現，其中活性成分與水或油狀介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
某些可注射組合物為等張水溶液或懸浮液，且栓劑宜自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調控滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組合物分別根據習知混合、粒化或包覆方法製備，且含有約0.1%-75%之活性成分，或含有約1%-50%之活性成分。
適用於經皮施用之組合物包括有效量之本發明化合物與適合之載劑。適於經皮遞送之載劑包括可吸收的藥理學上可接受之溶劑以輔助穿過宿主之皮膚。舉例而言，經皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底部件、含有化合物(視情況與載劑一起)之儲集層、視情況存在的經延長之時間段以受控及預定的速率遞送宿主皮膚化合物之速率控制障壁及將裝置固定在皮膚上之構件。
適用於局部施用於例如皮膚及眼睛之組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠或例如用於由氣霧劑或其類似物遞送之可噴霧調配物。此類局部遞送系統將尤其適合於經皮施用，例如用於治療皮膚癌，例如以防曬霜、洗劑、噴霧劑及其類似物用於預防性用途。因此，其特別適用於此項技術中熟知之局部調配物，包括化妝品。此類調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所用，局部施用亦可涉及吸入或鼻內施用。其適宜以乾 燥粉末形式(單獨、作為混合物(例如與乳糖之乾式摻合物)或例如與磷脂之混合組分粒子)自乾燥粉末吸入器遞送或以氣霧劑噴霧形式在使用或不使用適合之推進劑的情況下自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器遞送。
本發明組合物可用於熟習此項技術者已知的各種給藥方案。此類給藥頻率視療法方案而定，維持變化的持續時間。特定療法方案之持續時間可在一次給藥至延續一個月、一年或更長時間之維持方案的範圍內變化。一般熟習此項技術者將熟悉確定特定適應症之療法方案。本發明之較佳給藥方案包括(但不限於)一天一次給藥及一天兩次給藥。
在本文所闡述之用於治療眼部疾病且特定言之用於治療青光眼之方法中，可藉由熟習此項技術者已知的各種方法向個體投與本發明組合物，包括(但不限於)局部、結膜下、眼周、眼球後、眼筋膜下、眼內、視網膜下、後近鞏膜或脈絡膜上投與。在較佳實施例中，本發明組合物之投與藉由局部投與眼表面。
預期本發明組合物中之sGC活化劑的濃度可變化，但較佳為0.01至3.0w/v%且更佳為0.05-2.0w/v%。最佳濃度範圍為0.1-1w/v%且最佳濃度為約0.3w/v%。本發明之sGC活化劑包含醫藥學上適用之此類化合物之水合物及鹽及立體異構體(在適用情況下)，且可與醫藥學上可接受之媒劑一起調配。
治療青光眼之方法可包括藉由選自由以下組成之群的技術投與sGC活化劑化合物：眼周注射、結膜下注射、眼筋膜下注射、前房內注射、玻璃體內注射、小管內注射、盲管(cul-de-sac)中植入遞送裝置、鄰近鞏膜植入遞送裝置、眼內植入遞送裝置、經口投與、靜脈內投與、皮下投與、肌肉內投與、非經腸投與、經皮投與及經鼻投與。
在本發明之某些態樣中，本發明化合物可調配成有效治療青光 眼之兩種治療劑的固定及非固定組合，其中一種治療劑為上文所揭示之sGC活化劑且第二治療劑為有效青光眼藥物。在其他實施例中，包含sGC活化劑之本發明之醫藥組合物可單獨或與其他IOP降低劑組合投與患者以增加IOP降低之效力、功效及/或持續時間。在某些較佳組合中，第二IOP降低劑係選自碳酸酐酶抑制劑、β-阻斷劑、前列腺素、α-2促效劑、血清素-2促效劑、α-1拮抗劑、多巴胺促效劑、ρ激酶抑制劑、肌凝蛋白-II Ca2 +ATP酶抑制劑、基質金屬蛋白酶活化劑、活化蛋白-1(AP-1)活化劑、利尿鈉肽受體-B促效劑、磷酸二酯酶抑制劑、K+通道阻斷劑及最大K通道活化劑。本發明之組合療法提供藉由包括誘導色素層鞏膜流出眼房液及抑制眼房液流入之兩種機制降低IOP之益處，其可允許減少化合物之劑量，由此降低副作用之風險。
本發明之醫藥組合物亦適宜與適合之神經保護劑組合，諸如美金剛(memantine)、依利羅地(eliprodil)、Ca2+通道阻斷劑及倍他洛爾(betaxolol)。
在本發明之另一個態樣中，sGC活化劑可單獨或與適於治療青光眼之第二治療劑組合投與。某些較佳第二治療劑包括β-阻斷劑、前列腺素類似物、碳酸酐酶抑制劑、α2促效劑、縮瞳劑、PDE-V抑制劑、ρ激酶抑制劑及神經保護劑。在一個較佳組合中，選自由拉坦前列素(Latanaprost)及曲伏前列素(Travoprost)組成之群的前列腺素F2α類似物與式(I)或其子式之sGC活化劑組合投與。在另一個較佳組合中，選自由西地那非(Sildenafil)、他達拉非(Tadalafil)、伐地那非(Vardenafil)、烏地那非(Udenafil)、阿伐那非(Avanafil)、羅地那非(Lodenafil)及米羅那非(Mirodenafil)組成之群的PDE-V抑制劑與式(I)或其子式之sGC活化劑組合投與。在又一個較佳組合中，式(I)或其子式之sGC活化劑與sGC刺激劑(諸如瑞司瓜特(Riociguat))或NO前驅物(諸如硝普鈉(sodium nitroprusside)或硝化甘油)組合投與。在另一個較 佳組合中，式(I)或其子式之sGC活化劑與ρ-激酶抑制劑(諸如AR-13324單獨或AR-13324與拉坦前列素之組合)組合投與。
在本發明之另一個實施例中，式(I)之sGC活化劑與碳酸酐酶抑制劑(諸如布林佐胺(Brinzolamide))組合投與用於治療青光眼或降低IOP。在另一個實施例中，式(I)之sGC活化劑與α2腎上腺素激導性促效劑(諸如溴莫尼定(Brimonidine))組合投與用於治療青光眼或降低IOP。在一個尤其較佳組合療法中，式(I)之sGC活化劑與溴莫尼定及布林佐胺之固定組合(諸如來自Alcon,Fort Worth,Texas之SIMBRINZATM)組合投與用於治療青光眼或降低IOP。
在某些實施例中，sGC活化劑及第二醫藥劑以分開的醫藥組合物同時投與。在其他實施例中，sGC活化劑及第二醫藥劑一起調配成醫藥組合物而投與。在其他實施例中，sGC活化劑及第二醫藥劑以分開的醫藥組合物依次投與。
在本發明之組合療法中，本發明化合物及另一治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，本發明化合物及另一治療劑可在以下情況中結合為組合療法：(i)在將組合產品交給醫師之前(例如在套組包含本發明化合物及另一治療劑的情況下)；(ii)由醫師本人(或在醫師指導下)在投藥之前不久；(iii)由患者本人，例如在依序投與本發明化合物及另一治療劑期間。
除sGC活化劑之外，本發明組合物視情況包含一或多種賦形劑。常用於醫藥組合物之賦形劑包括(但不限於)張力劑、防腐劑、螯合劑、緩衝劑、界面活性劑及抗氧化劑。其他賦形劑包含增溶劑、穩定劑、舒適性增強劑、聚合物、潤膚劑、pH調節劑及/或潤滑劑。多種賦形劑中之任一者可用於本發明組合物，包括水；水與水可混溶性溶劑(諸如C1-C7烷醇)的混合物；包含0.5至5%無毒水溶性聚合物的植物油或礦物油；天然產物，諸如褐藻酸鹽、果膠、黃蓍膠、加拉亞膠 (karaya gum)、三仙膠、角叉菜膠、瓊脂及阿拉伯膠；澱粉衍生物，諸如乙酸澱粉及羥丙基纖維素或澱粉；以及其他合成產物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯甲基醚、聚氧化乙烯、較佳交聯聚丙烯酸及彼等產物之混合物。賦形劑濃度通常為sGC活化劑濃度的1至100,000倍。在較佳實施例中，賦形劑係基於其對sGC活化劑的惰性加以選擇。
關於眼用調配物，適合之張力調節劑包括(但不限於)甘露醇、氯化鈉、甘油、山梨醇及其類似物。適合之緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽及其類似物。適合之界面活性劑包括(但不限於)離子型及非離子型界面活性劑(但非離子型界面活性劑為較佳)、RLM 100、POE 20十六烷基十八烷基醚(諸如Procol® CS20)及泊洛沙姆(poloxamer)(諸如Pluronic® F68)。適合之抗氧化劑包括(但不限於)亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽、丁基化羥基大茴香醚(BHA)及丁基化羥基甲苯(BHT)。
本文所闡述之組合物可包含一或多種防腐劑。此類防腐劑之實例包括對羥基苯甲酸酯；亞氯酸鈉；氯化苯甲烴銨；對羥苯甲酸酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；醇，諸如氯丁醇、苯甲醇或苯乙醇；脈衍生物，諸如聚六甲二脈；聚合四級銨化合物，諸如Onamer M及聚季銨鹽-1(來自Alcon之POLYQUAD®)；過硼酸鈉或山梨酸。在某些實施例中，組合物可為自身防腐的，無需防腐劑。
在較佳組合物中，本發明之sGC活化劑將調配成水溶液以便以滴劑形式局部施用於眼。術語「水性」通常表示水性組合物，其中該組合物>50重量%、更佳>75重量%且尤其>90重量%為水。此等滴劑可自可較佳無菌的單劑量安瓿遞送且因此無需組合物之抑菌組分。或者，滴劑可自多劑量瓶遞送，該多劑量瓶可較佳包含當組合物遞送時自其提取任何防腐劑的裝置，此類裝置為此項技術中已知。
在其他態樣中，本發明之組分可以濃縮凝膠或類似媒介形式或以置於眼瞼之下的可溶性插入物形式遞送至眼。在其他態樣中，本發明之組分可以軟膏、油包水及水包油乳液、溶液或懸浮液形式遞送至眼。
本發明組合物且尤其局部組合物較佳為等張或略微低張的，以便對抗由蒸發及/或疾病造成之淚液的任何高張性。此可能需要張力劑以使得組合物之重量莫耳滲透濃度達到或接近每公斤210-320毫滲量(mOsm/kg)之水準。本發明組合物的重量莫耳滲透濃度一般在220-320mOsm/kg範圍內，且較佳在235-300mOsm/kg範圍內。眼用組合物將一般調配為無菌水溶液。
在某些實施例中，本發明之sGC活化劑調配於包含一或多種淚液替代物之組合物中。多種淚液替代物為此項技術中已知且包括(但不限於)：單體多元醇，諸如丙三醇、丙二醇及乙二醇；聚合物多元醇，諸如聚乙二醇；纖維素酯，諸如羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及羥丙基纖維素；葡聚糖，諸如葡聚糖70；乙烯基聚合物，諸如聚乙烯醇；瓜爾膠，諸如HP-瓜爾膠及其他瓜爾膠衍生物；及卡波姆(carbomer)，諸如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940及卡波姆974P。本發明之某些組合物可與隱形眼鏡或其他眼用產品一起使用。
在某些實施例中，本文所闡述之組合物的黏度為0.5-100cps、較佳0.5-50cps且最佳1-20cps。此等黏度確保產物為舒適的，不造成模糊且易於在製造、轉移及填充操作期間加工。
較佳組合物使用緩衝系統製備，使組合物保持在約pH 3至約pH 8.0、較佳5.5-7.5且最佳6.0-7.4下。局部組合物(尤其局部眼用組合物)為較佳的，其生理pH與組合物將施用或施配的組織匹配。
呈現以下實例以進一步說明所選本發明之實施例。
局部眼部調配物實例
呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的式I化合物展現有價值的藥理學特性，例如sGC調節特性，如隨後部分中所提供之活體外及活體內測試指示，且因此指示用於療法或用作研究化學製品，例如用作工具化合物。更特定言之，呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的式I化合物活化適用於疾病治療之sGC。
在一個較佳用途中，式I化合物適用於降低眼內壓(IOP)及治療青光眼。本發明化合物可單獨或與用於治療青光眼之第二治療劑組合使用。實施例另外提供個體治療青光眼或降低眼內壓之方法，該方法包含單獨投與式I化合物或投與式I化合物與第二治療劑之組合。在某些態樣中，該方法涵蓋向需要此類療法之個體局部眼部投與式I化合物。在較佳態樣中，該方法包含以單一療法形式投與式I化合物。在某些其他態樣中，該方法包含共投與(伴隨或依次)式I化合物及PDE-V抑制劑。
本發明化合物亦可適用於治療選自以下之適應症：腎病、泌尿系統病症、高血壓、動脈粥樣硬化、外周動脈疾病、再狹窄、中風、心臟衰竭、冠狀動脈痙攣、腦血管痙攣、局部缺血/再灌注損傷、血栓栓塞肺高血壓、肺動脈高血壓、穩定型及不穩定型心絞痛、血栓栓塞病症。另外，本發明化合物具有治療腎病、糖尿病、纖維化病症(包括肝臟、腎臟及肺之纖維化病症)、泌尿系統病症(包括膀胱過動症)、良性前列腺增生、勃起功能障礙、神經痛及神經障礙(包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及帕金森氏病(Parkinson's disease))的潛 力。用本發明之sGC活化劑治療可另外提供在發炎性病症(諸如牛皮癬、多發性硬化症、關節炎、哮喘及慢性阻塞性肺病)治療中之益處。
因此，作為另一個實施例，本發明提供式(I)化合物在療法中之用途。在另一個實施例中，療法係選自可藉由sGC活化治療之疾病。在一個較佳應用中，疾病係選自先前提及之清單，青光眼為適合的。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療藉由活化sGC治療之疾病的方法，包含投與治療上可接受之量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施例中，疾病係選自先前提及之清單，青光眼為適合的。
因此，作為另一個實施例，本發明提供式(I)或其子式之化合物用於製造藥劑之用途。在另一個實施例中，該藥劑用於治療可藉由活化sGC治療之疾病。在另一個實施例中，疾病係選自先前提及之清單，青光眼為適合的。
對於全身性投與，所投與之本發明之醫藥組合物或組合可為對於約50-70kg個體之約1-1000mg活性成分、或約1-500mg、或約1-250mg、或約1-150mg、或約0.5-100mg、或約1-50mg活性成分之單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合的治療有效劑量視個體之物種、體重、年齡及待治療之個別病狀、病症或疾病或其嚴重程度而定。一般技術之醫師、臨床醫師或獸醫可易於確定預防、治療或抑制病症或疾病之進展所必需之各活性成分的有效量。
以上列舉之劑量特性可有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、犬、猴)或經分離之器官、組織及其標本活體外及活體內測試證明。本發明化合物可以溶液(例如水溶液)形式活體外施用及例如以懸浮液或水溶液形式活體內經腸、非經腸、有利地靜脈內施用。活體外劑量可在約10-3莫耳濃度與10-9莫耳濃度之間的範圍內。活體內治療有效量可視投藥途徑而定，在約0.1-500mg/kg之間或在約1-100mg/kg之 間的範圍內。
本發明化合物之活性可藉由以下活體外及活體內方法評定。
以下實例意欲說明本發明，且不應解釋為對其進行限制。溫度以攝氏度為單位給出。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，通常在約15mm Hg與100mm Hg之間(=20-133mbar)進行。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)來確定。所用縮寫為此項技術中習知之彼等縮寫。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售可得的或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法來產生。另外，本發明化合物可藉由如以下實例中所示之一般熟習此項技術者已知的有機合成方法來產生。
縮寫
以下實例意欲說明本發明，且不應解釋為對其進行限制。除非另外陳述，否則下文所述實例化合物之一或多種互變異構形式可當場製備及/或分離。下文所述實例化合物之所有互變異構形式均應視為所揭示的。溫度以攝氏度為單位給出。若未另外提及，則所有蒸發均 在減壓下，較佳在約15mm Hg與100mm Hg之間(=20-133mbar)進行。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)來確定。所用縮寫為此項技術中習知之彼等縮寫。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售可得的或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)來產生。另外，本發明化合物可藉由如以下實例中所示之一般熟習此項技術者已知的有機合成方法來產生。
除非另外陳述，否則所有反應均在氮氣或氬氣下進行。旋光度為在MeOH中使用鈉燈之D線加以量測。
質子NMR(1H NMR)為在氘化溶劑中進行。在本文中所揭示之某些化合物中，一或多個1H位移重疊，伴隨殘餘蛋白溶劑信號；此等信號尚未報導在下文所提供之實驗中。
當本發明化合物含有一或多個溴原子時，質譜資料報導多個母離子質量。溴以近似1：1莫耳比之79Br：81Br存在。因此，具有單個溴原子之化合物將展現相差2amu之兩種母質量離子。較小質量報導在下文實驗中。
以下製備方法用於RP-HPLC。
HC-A：
- 固定相：Waters SunFireTM製備型C18 OBDTM 5μm,30×100mm
- 移動相：梯度，含0.1% TFA之水/乙腈
HC-B
- 固定相：Gemini® NX 5μ C18 110A 100×30mm
- 移動相：梯度，含0.1%(28%氫氧化銨)之水/乙腈
HC-C
- 固定相：X-bridge® BEH C18 OBD製備型5μm,30mm 50mm
- 移動相：梯度，含0.1%(28%氫氧化銨)之水/乙腈
在適用情況下，提供本發明之實施例的絕對立體化學、對掌性HPLC滯留時間及/或旋光度。本發明涵蓋本文中所提供之化合物的所有立體化學形式。在提供絕對立體化學之情況下，經由X射線繞射及/或化學相關性進行評定，及/或至少一個對掌性中心來自購買的市售對映純(>15：1er)起始物質
就包括中間物之外消旋樣品而言，對映異構體藉由使用對掌性固定相之層析法分離，且藉由採用對掌性固定相之HPLC滯留時間及綽號「對映異構體-1」或「對映異構體-2」及/或藉由指代偏振旋光性(當此資料可獲得時)之特定「+」或「-」符號來鑑定/區分。
在一些情況下，實例在最終純化程序期間本身具有酸性官能基，樣品可含有未確定的游離酸以及標題化合物之鉀及/或鋰鹽的混合物。所存在之鹽之量的小變化可改變在1H NMR光譜中觀察到的一些峰的化學位移或強度。
中間物1-1. 1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
2-溴-6-肼基吡啶(CAS# 26944-71-8；12.63g，67mmol)於THF(350mL)中之溶液在丙酮/CO2浴中冷卻，且接著逐滴添加2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(CAS# 571-55-1，13.72mL，71mmol)。一旦添加完成，使反應混合物經2小時逐漸升溫至室溫。接著濃縮反應混合物且溶解於EtOAc中。有機層接著連續用飽和 NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(10% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(s,1H),7.96(t,J=7.82Hz,1H),7.74-7.80(m,2H),4.37(q,J=7.13Hz,2H),1.38(t,J=7.15Hz,3H)。
中間物1-2. 以下化合物藉由與上文所述類似之方法，使用適當肼作為起始物質來製備。
中間物1-3. 1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
2-溴-6-肼基吡啶(2g，10.64mmol)及2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-側氧基戊酸乙酯(CAS# 89193-23-7，2.33g，11.7mmol)於EtOH(32mL)中之溶液在70℃下攪拌1.5小時，且接著冷卻至室溫。反應混合物接著倒入H2O中。所得沈澱藉由過濾收集且用H2O洗滌，得到標題化 合物。MS(ESI+)m/z 324.1(M+H)
中間物1-4. 以下化合物用與上文關於中間物1-3所述類似之方法，使用下表中敍述之適當起始物質來製備。
中間物2-1. 中間物2-1-A. 4-(4-羥基-3-甲基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
向4-溴-2-甲基苯酚(CAS# 2362-12-1，5g，26.7mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(CAS# 286961-14-6，8.27g，26.7mmol)及K3PO4(2M於H2O中，26.7mL，53.5mmol)於乙腈(54mL)中之懸浮液中添加PdCl2(dppf)二氯甲烷加合物(1.09g，1.33mmol)。混合物接著在80℃下攪拌3小時且接著冷卻至室溫。向反應混合物中添加Celite®且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至1/1)純化，得到標題 化合物。MS(ESI+)m/z 290.1(M+H)。
中間物2-1. 4-(4-羥基-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
中間物2-1-A(4.4g，15.21mmol)及Pd/C(5%，0.8g)於MeOH(50mL)中之混合物在H2氛圍下在室溫下攪拌2小時。反應混合物接著經由Celite®塞過濾。接著濃縮濾液，直接得到標題化合物。MS(ESI-)m/z 290.2(M-H)。
中間物2-2. 中間物2-2-A. 4-(2-乙基-4-羥苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
向4-氯-3-乙基苯酚(CAS# 14143-32-9，3g，19.16mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(7.70g，24.90mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)甲基第三丁基醚加合物(CAS# 1028206-58-7，0.644g，0.958mmol)於DMF(96mL)中之混合物中添加2M磷酸鉀水溶液(28.7mL，57.5mmol)。混合物在110℃下攪拌1小時且接著冷卻至室溫。反應混合物用EtOAc及H2O稀釋。接著，分離有機層且經Na2SO4乾燥，過濾並接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至6/4)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 248.2(M-tBu+2H)。
中間物2-2. 4-(2-乙基-4-羥苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
中間物2-2-A(5.4g，17.80mmol)及10% Pd/C(1.89g)於MeOH(250mL)中之混合物在H2氛圍下在室溫下攪拌1小時。反應混合物接著經由Celite®塞過濾，接著用MeOH洗滌。接著濃縮濾液，直接得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 250.2(M-tBu+2H)。
中間物2-3. 以下化合物藉由與上文關於中間物2-2所述類似之方法，使用下表中敍述之適當苯酚起始物質來製備。
中間物2-4. 中間物2-4-A. 2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯酚
在0℃下，向中間物2-1(3.98g，13.66mmol)於CH2Cl2(137mL)中之溶液中添加TFA(12.6mL，164mmol)。混合物接著攪拌1.5小時且接著濃縮至乾，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 192.1(M+H)。
中間物2-4. 環丙基(4-(4-羥基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮
在0℃下，向中間物2-4-A(2.6g，13.59mmol)於CH2Cl2(68mL)中之溶液中添加DIPEA(9.5mL，54.4mmol)，接著添加環丙烷羰基氯(2.47mL，27.2mmol)。混合物接著在0℃下攪拌1小時且接著用H2O淬滅。混合物接著用CH2Cl2萃取。接著濃縮有機層。所得殘餘物及K2CO2(9.39g，68mmol)於MeOH(68mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時，且接著用CH2Cl2及H2O稀釋。混合物接著通過ISOLUTE®相分離器。接著濃縮所得有機層，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 260.1(M+H)。
中間物2-5. 以下化合物藉由與上文關於中間物2-2及中間物2-4所述類似之方法，使用下表中敍述之適當起始物質來製備。
中間物2-6. 中間物2-6-A. 1-苯甲基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)哌啶-4-酚
將鎂屑(3.63g，149.2mmol)及催化量之碘懸浮於THF(20mL)中，經60分鐘逐滴添加含4-溴-1-甲氧基-2-甲苯(CAS# 14804-31-0，30.0g，149.2mmol)之THF(140mL)。使混合物回流1小時。冷卻至室溫後，接著經50分鐘逐滴添加N-苯甲基-4-哌啶酮(CAS# 3612-20-2，31.06g，164mmol)於THF(100mL)中之溶液，且隨後在回流下攪拌混合物20分鐘。將混合物冷卻至室溫且用飽和NH4Cl水溶液淬滅並用EtOAc稀釋。接著分離有機層。用EtOAc萃取水相兩次。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=5/1至3/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 312.3(M+H)。
中間物2-6-B. 1-苯甲基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶
中間物2-6-A(29.3g，94.1mmol)及6M HCl水溶液(100mL)於1,4-二噁烷(50mL)中之混合物在回流條件下攪拌3.5小時且接著濃縮。所得殘餘物用乙醚濕磨。所得固體藉由過濾收集，得到呈HCl鹽形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 294.3(M+H)。
中間物2-6-C. 4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)哌啶
向中間物2-6-B(32.0g，97.1mmol)於MeOH/H2O(80mL/40mL)中之脫氣溶液中添加Pd/C(10%，30mg)，且混合物接著在H2氛圍下在50℃下攪拌16小時。H2氛圍接著置換成N2且接著向混合物中添加額外Pd/C(10%，30mg)。混合物接著放回在H2氛圍下且在50℃下攪拌16小時。反應混合物接著經由Celite®塞過濾，用MeOH沖洗。接著濃縮濾液且將所得殘餘物懸浮於乙醚中，且接著藉由過濾收集所得沈澱，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 206.0(M+H)。
中間物2-6-D. 1-(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)丙-1-酮
在0℃下，向中間物2-6-C(6.3g，26mmol)及三乙胺(9.09mL，65mmol)於CH2Cl2(63mL)中之溶液中逐滴添加丙酸酐(3.67mL，29mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時且隨後用H2O淬滅。混合物接著用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 261.9(M+H)。
中間物2-6. 1-(4-(4-羥基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)丙-1-酮
在-78℃下，向中間物2-6-D(6.4g，25mmol)於CH2Cl2(32mL)中之溶液中添加三溴化硼溶液(1M於CH2Cl2中，61mL，61mmol)。混合物在-78℃下攪拌1.5小時，且接著在室溫下攪拌16小時。反應物接著用1M NaHCO3溶液淬滅直至pH=~9為止。接著，混合物用H2O洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得固體用i-PrOH濕磨，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 248.1(M+H)。
中間物2-7. 1-(4-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)哌啶-1-基)丙-1-酮.
標題化合物以5-溴-2-甲氧基-1,3-二甲苯(CAS# 14804-38-7)為起始物質來合成。5-溴-2-甲氧基-1,3-二甲苯與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯以類似於中間物2-1之方式反應且隨後氫化，得到受Boc保護之胺，其以類似於中間物2-4-A中所概述之轉化來脫除保護基，隨後胺接著以與如中間物2-6-D中所述之程序類似的方式與丙醯氯反應。所得產物以與中間物2-6中所述類似之方式去甲基化，得到1-(4-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)哌啶-1-基)丙-1-酮。MS(ESI+)m/z 303.1(M+CH3CN)+。
中間物2-8. 環丙基(4-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮.
標題化合物以與中間物2-7之製備類似的方式使用1-溴-4-甲氧基-2,3-二甲苯(CAS# 50638-48-7)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯及環丙基羰基氯來合成。MS(ESI+)m/z 274.1(M+H)。
中間物2-9. 環丙基(4-(4-羥基-3-甲基苯基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)甲酮
標題化合物以4-溴-2-甲基苯酚為起始物質來合成。4-溴-2-甲基苯酚與2,2,6,6-四甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(CAS# 1257651-11-8)以類似於中間物2-1之方式反應，接著氫化得到胺，其接著如中間物2-4之程序所概述與環丙基羰基氯反應，得到標題化合物環丙基(4-(4-羥基-3-甲基苯基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)甲酮。MS(ESI+)m/z 316.3(M+H)。
中間物2-10. 中間物2-10-A. 4-(2-異丙基-4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物以類似於中間物2-1之方案的方式，但使用1-溴-2-異丙基-4-甲氧基苯(CAS# 34881-45-3)代替4-溴-2-甲基苯酚來合成。MS(ESI+)m/z 278.2(M-tBu+2H)。
中間物2-10-B. 3-異丙基-4-(哌啶-4-基)苯酚
在0℃下，向4-(2-異丙基-4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.79g，2.369mmol)於CH2Cl2(11.9mL)中之溶液中逐滴添加三溴化硼(1M於CH2Cl2中，2.61mL，2.61mmol)。混合物接著攪拌4小時，且接著倒入冰中。混合物接著用飽和NaHCO3水溶液中和，且接著分離CH2Cl2層。水層接著用EtOAc/TFE(約8/2)之混合物萃取兩次。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮，直接得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 220.3(M+H)。
中間物2-10. 環丙基(4-(4-羥基-2-異丙基苯基)哌啶-1-基)甲酮
標題化合物以3-異丙基-4-(哌啶-4-基)苯酚為起始物質藉由如關於中間物2-4之合成所述的方法來合成。MS(ESI+)m/z 288.3(M+H)。
中間物2-11. 4-(3-氯-4-羥苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯.
向4-(4-羥苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(CAS# 149377-19-5，270mg，0.973mmol)於CH3CN(5mL)中之溶液中添加NCS(143mg，1.071mmol)。混合物接著在130℃下在微波照射下攪拌1.5小時，且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=1/0至85/15)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 312.1(M+H)。
中間物2-12. 中間物2-12-A. 5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-酚.
如J.Med.Chem.,2011,54(19)，第6724-6733頁中所述製備之6-羥基-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(2.6g，9.87mmol)及TFA(7.6mL)於CH2Cl2(20mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時，且接著用CH2Cl2及H2O稀釋。混合物藉由添加NH4OH水溶液而呈鹼性(pH=~8)。分離有機層且接著濃縮，直接得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 164.0(M+H)
中間物2-12. 5-甲基-2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-酚.
在0℃下，向中間物2-12-A(420mg，2.57mmol)於CH2Cl2(12mL)及三乙胺(1.18mL，8.49mmol)中之溶液中添加2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(781mg，3.09mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，且接著用CH2Cl2及H2O稀釋。分離有機層。接著，用CH2Cl2萃取水層。接著合併有機層且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 255.2(M+H)。
中間物2-13. 中間物2-13-A. 4-(4-(苯甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯.
向中間物2-1(10g，34.3mmol)及K2CO3(10g，72.4mmol)於DMF(100mL)中之懸浮液中添加苯甲基溴(5mL，42.1mmol)。混合物接著在室溫下攪拌67小時。反應物接著用N,N-二甲基胺基乙二胺淬滅。混合物接著攪拌3小時，且接著用H2O/飽和KHSO4水溶液(約3/1)稀釋。混合物接著用EtOAc萃取。有機層接著連續用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 326.3(M-tBu+2H)。
中間物2-13-B. 4-(4-(苯甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶.
標題化合物以與中間物2-4-A之製備類似的方式使用中間物2-13-A來合成。MS(ESI+)m/z 282.0(M+H)。
中間物2-13-C. 4-(4-(苯甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶.
向中間物2-13-B(5g，17.77mmol)及K2CO3(5g，36.2mmol)於DMF(40mL)中之懸浮液中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(4mL，27.8mmol)。混合物接著在40℃下攪拌23小時。反應物接著用H2O淬滅。混合物接著在室溫下攪拌3小時。混合物接著用EtOAc萃取。有機層接著連續用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至4/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 364.0(M+H)。
中間物2-13. 2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯酚.
中間物2-13-C(4.9g，13.48mmol)及Pd/C(10%)(500mg，13.5mmol)於MeOH(100mL)中之混合物在H2氛圍下攪拌12小時。混合物接著經由Celite®塞過濾，用EtOAc/MeOH(約2/1)之混合物沖洗。接著濃縮濾液，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 274.3(M+H)。
中間物2-14. 中間物2-14-A. 4-(3-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯.
標題化合物以與中間物2-1-A之製備類似的方式使用4-溴-2-甲基-1-硝基苯(CAS# 52414-98-9)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯來合成。MS(ESI-)m/z 317.2(M-H)。
中間物2-14-B. 環丙基(4-(3-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮.
標題化合物以與中間物2-4之合成所述的類似方式來合成。MS(ESI+)m/z 287.2(M+H)。
中間物2-14. (4-(4-胺基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮.
中間物2-14-B(5.98g，20.89mmol)及Pd/C(1.11g)於EtOH(104mL)中之混合物在H2氛圍下在室溫下攪拌8小時。混合物經由Celite®塞過濾，用EtOH沖洗。濃縮濾液。所得殘餘物再經受相同反應條件8小時，且混合物經由Celite®塞過濾，用EtOH沖洗。濃縮濾液且所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(含0.2% Et3N之庚烷/EtOAc=1/0至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 259.3(M+H)。
中間物2-15. (4-(4-胺基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮.
標題化合物以1-溴-4-硝基苯(CAS# 586-78-7)為起始物質來合成。1-溴-4-硝基苯與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯以類似於中間物2-1-A之方式反應，得到受Boc保護之胺，其以類似於中間物2-4-A中所概述之轉化來脫除保護基，隨後胺接著以與如中間物2-4中所述之程序類似的方式與環丙烷羰基氯反應。所得產物以與中間物2-1之合成所述類似之方式氫化，得到(4-(4-胺基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮。MS(ESI+)m/z 245.1(M+H)。
中間物2-16. 中間物2-16-A. 4-(4-胺基-2-乙基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
向4-溴-3-乙基苯胺(CAS# 52121-42-3，5g，24.99mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(9.66g，31.2mmol)及Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2加合物(1.02g，1.25mmol)於DMF(100mL)中之混合物中添加2M磷酸鉀水溶液(37.5mL，75.0mmol)。混合物接著在110℃下攪拌50分鐘，接著冷卻至室溫且接著用EtOAc稀釋。有機層接著與水層分離且經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至4/6)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 303.1(M+H)。
中間物2-16. 4-(4-胺基-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯.
標題化合物以與中間物2-1之合成所述類似之方式以4-(4-胺基-2- 乙基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯為起始物質來合成。MS(ESI+)m/z 249.3(M-tBu+2H)。
中間物2-17. 4-(3-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在0℃下，向中間物2-1(3g，10.30mmol)及吡啶(8.33mL，103mmol)於CH2Cl2(103mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(1.74mL，10.3mmol)。混合物接著在0℃下攪拌1小時。反應混合物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI-)m/z 422.3(M-H)。
中間物2-18. 以下化合物藉由與上文關於中間物2-17所述類似之方法，使用下表中敍述之滴當起始物質來製備。
中間物2-20. 中間物2-20-A. 4-(2-氯-4-羥苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
向4-溴-3-氯苯酚(CAS # 13631-21-5)(1.44g，6.94mmol)於DMF(35mL)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(CAS # 286961-14-6)(2.79g，9.02mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.28g，0.35mmol)及2M磷酸鉀(10.41mL，20.82mmol)。混合物接著脫氣且置於氮氣氛圍下，接著混合物在100℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫且接著用EtOAc稀釋。混合物接著用H2O洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 254.1(M-第三丁基+2H)。
中間物2-20-B. 4-(2-氯-4-羥苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
中間物2-20-A(0.78g，2.52mmol)及PtO2(0.11g，0.50mmol)於EtOAc(22mL)中之混合物在H2氛圍下在室溫下攪拌1小時。反應混合物接著過濾且接著濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 256.1,258.1(M-第三丁基+2H)。
中間物2-20. 4-(2-環丙基-4-羥苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向中間物2-20-B(0.2g，0.64mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(0.190g，1.283mmol)及K2CO3(0.164g，1.283mmol)於DME(2.4mL)及H2O(0.8mL)中之懸浮液中添加氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)-甲基第三丁基醚加合物(CAS# 1028206-58-7)(0.086g，0.128mmol)。混合物接著在140℃下攪拌1小時且接著冷卻至室溫。反應混合物接著用EtOAc稀釋。混合物接著用 H2O洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 262.3(M-第三丁基+2H)。
中間物2-21. 4-(4-羥基-2-丙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物以4-(2-氯-4-羥苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(中間物2-20-A)為起始物質，以類似於中間物2-20之製備的方式與4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧硼(CAS # 72824-04-5)進行反應，接著藉由如中間物2-20-B之合成中所述的程序氫化來合成，得到4-(4-羥基-2-丙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。MS(ESI+)m/z 264.3(M-第三丁基+2H)。
中間物2-22. 中間物2-22-A. 1-(苯甲氧基)-4-溴-2-氟-3-乙烯基苯
在0℃下，向3-(苯甲氧基)-6-溴-2-氟苯甲醛(CAS # 1114809-05-0)(0.5g，1.617mmol)及碘化甲基三苯基鏻(0.949g，2.022mmol)於DMF(16mL)中之溶液中添加NaH(60%於油中，0.29g，7.3mmol)。混合物接著在室溫下攪拌16小時。反應物接著用飽和NH4Cl水溶液淬滅。混合物接著用EtOAc萃取。有機相接著經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-40% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 307.03,309.14(M+H)。
中間物2-22-B. 4-(4-(苯甲氧基)-3-氟-2-乙烯基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
標題化合物以1-(苯甲氧基)-4-溴-2-氟-3-乙烯基苯為起始物質藉由與關於中間物2-1之合成所述類似之方法來合成。MS(ESI+)m/z 354.4(M-第三丁基+2H)。
中間物2-22. 4-(2-乙基-3-氟-4-羥苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
4-(4-(苯甲氧基)-3-氟-2-乙烯基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.277g，0.677mmol)及10% Pd/C(0.07g)於MeOH(13.5mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。反應混合物經由Celite®塞過濾，且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 268.2(M-第三丁基+2H)。
中間物2-23. 中間物2-23-A. 2-氯-6-甲氧基-5',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸第三丁酯
向(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)酸(CAS# 1072946-25-8)(0.077g，0.41mmol)及4-溴-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(CAS# 159503-91-0)(0.14g，0.52mmol)於DMF(2.1mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(0.024g，0.021mmol)及碳酸銫(0.12g，0.37mmol)。混合物接著在100℃下攪拌1小時且接著冷卻至室溫。反應混合物用EtOAc稀釋。有機層接著用H2O洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 269.15,271.1(M-第三丁基+2H)。
中間物2-23-B. 2-乙基-6-甲氧基-5',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸第三丁酯
向中間物2-23-A(0.65g，2.0mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加K2CO3(0.830g，6.0mmol)及PdCl2(dppf)二氯甲烷加合物(0.163g，0.20mmol)。混合物接著脫氣且置於氮氣下。在室溫下，向混合物中逐滴添加二乙基鋅溶液(約15%於甲苯中，2.3mL，2.5mmol)。混合物接著在64℃下攪拌7小時，且接著用EtOAc稀釋。混合物接著用H2O洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 319.4(M+H)。
中間物2-23-C. 4-(2-乙基-6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物以與中間物2-2之製備相同之方式以中間物2-23-B為起始物質經由氫化合成。MS(ESI+)m/z 321.4(M+H)。
中間物2-23. 4-(2-乙基-6-羥基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
中間物2-23-C(0.19g，0.58mmol)及48% HBr(1.5mL，13.3mmol)之混合物在110℃下攪拌2小時。接著，向混合物添加額外等分試樣之48% HBr水溶液，且接著混合物繼續在110℃下攪拌4小時。反應物接著置於0℃下且藉由逐份添加NaOH(團塊，1.06g，26.6mmol)變成鹼性。向所得漿料連續添加1mL H2O、1.5mL THF及Boc2O(0.32g，1.4mmol)。整個混合物在0℃下攪拌1小時且接著用EtOAc稀釋。混合物用H2O洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 307.3(M+H)。
中間物2-24. 中間物2-24-A. 3-氯-5-羥基-5',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸第三丁酯
標題化合物以與中間物2-1-A之合成中所述相同之方式以6-溴-5-氯吡啶-3-酚(CAS # 52764-12-2)為起始物質來合成。MS(ESI+)m/z 255.2,257.1(M-第三丁基+2H)。
中間物2-24. 4-(3-乙基-5-羥基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
3-氯-5-羥基-5',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸第三丁酯(中間物2-24-A)與2,4,6-三乙烯基環三硼氧烷吡啶複合物(CAS# 442850-89-7)以類似於中間物2-20之合成的方式反應，接著藉由中間物2-1之製備中所述的方法氫化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 307.3(M+H)。
中間物2-25. 2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯胺
標題化合物以4-(3-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(中間物2-14-A)為起始物質來合成。4-(3-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯用TFA以類似於中間物2-4-A之製備的方式脫除保護基，且隨後如中間物2-13-C之製備所概述進行胺之烷基化，接著如關於中間物2-14所述氫化，得到標題化合物2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯胺。(ESI+)m/z 273.3(M+H)。
中間物2-26. 中間物2-26-A. 4-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物如關於中間物2-1之合成所概述以4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(CAS# 148547-19-7)代替4-溴-2-甲基苯酚為起始物質來合成。MS(ESI+)m/z 334.3(M+H)。
中間物2-26-B. 4-(4-(羥甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在0℃下，向4-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1g，3.00mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加LiAlH4(0.2g，5.27mmol)。混合物接著在0℃下攪拌1.5小時。在0℃下的反應物接著用H2O(0.2mL)、15% NaOH水溶液(0.2mL)及H2O(0.6mL)淬滅。混合物接著用THF稀釋，且接著混合物在室溫下攪拌16小時。混合物經Na2SO4乾燥，且接著經由矽膠塞過濾，用EtOAc沖洗。濃縮濾液，得到標題化合物。(ESI+)m/z 306.3(M+H)。
中間物2-26-C. 4-(4-(溴甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在0℃下，向4-(4-(羥甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.916g，3mmol)及PPh3(0.9g，3.43mmol)於CH2Cl2(10mL)中之溶液中添加CBr4(1.2g，3.62mmol)。混合物接著在0℃下攪拌2.5小時。反應混合物接著藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷//EtOAc=1/0至2/1)直接純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 368.2,370.1(M+H)。
中間物2-26. 溴化(4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)三苯基鏻
4-(4-(溴甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.62g，1.69mmol)及三苯基膦(0.49g，1.86mmol)於甲苯(8mL)中之混合物在60℃下攪拌4小時。混合物接著濃縮至約2mL體積，接著過濾。所收集之固體用甲苯洗滌，且接著在減壓下乾燥，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 550.4(M)+。
中間物3-1. 4-(4-((2-溴噻吩-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
2-溴-3-(溴甲基)-噻吩(CAS # 40032-76-6，1.50g，5.9mmol)、4-(4-羥苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.93g，5.9mmol)及K2CO3(0.81g，5.9mmol)於DMF(56ml)中之混合物在70℃下攪拌22小時，且接著冷卻至室溫並接著用EtOAc稀釋。有機相接著用H2O連續洗滌兩次，接著用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=4/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 395.1(M-tBu+2H)。
中間物3-2. 中間物3-2-A. 2-溴-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯.
在0℃下，向5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(CAS# 88770-18-7，440mg，2.817mmol)於DMF(4.8mL)中之溶液中添加NBS(501mg，2.817mmol)於DMF(4mL)中之溶液。混合物接著在室溫下攪拌18小時。此時，添加額外NBS(50mg，0.281mmol)且隨後混合物再在室溫下攪拌18小時。反應混合物接著用EtOAc稀釋且接著用H2O洗滌。水層接著用EtOAc萃取三次。合併之有機物接著用鹽水洗滌，經 MgSO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=1/0至9/1)純化，得到標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.10(d,J=1.2Hz,1H),3.79(s,3H),2.40(d,J=1.2Hz,3H)。
中間物3-2-B. (2-溴-5-甲基噻吩-3-基)甲醇
向中間物3-2-A(590mg，2.510mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(109mg，5.02mmol)。混合物接著在回流下攪拌18小時，且接著冷卻至室溫並接著用H2O淬滅。混合物用EtOAc萃取三次。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且接著濃縮，得到標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.76(d,J=1.1Hz,1H),5.19(t,J=5.7Hz,1H),4.29(d,J=5.7Hz,2H),2.38(d,J=1.1Hz,3H)。
中間物3-2. 1-(4-(4-((2-溴-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)丙-1-酮
在0℃下，向中間物3-2-B(270mg，1.30mmol)於CH2Cl2(5.4mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺(710μL，5.09mmol)，接著逐滴添加MsCl(131μL，1.70mmol)。混合物接著在室溫下攪拌2小時，隨後用CH2Cl2稀釋。有機層用H2O洗滌。水層接著用CH2Cl2萃取三次。合併之有機物接著用鹽水(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且接著濃縮。將所得殘餘物溶解於DMF(3.6mL)中且添加中間物2-5-1(145 mg，0.621mmol)，接著添加碳酸鉀(239mg，1.73mmol)。混合物在室溫下攪拌18小時。接著向混合物添加額外碳酸鉀(120mg，0.87mmol)，且接著混合物在50℃下攪拌18小時，並接著用EtOAc稀釋。有機層用H2O洗滌。所得水性洗滌液用EtOAc萃取三次。將有機層合併且用鹽水洗滌兩次，經MgSO4乾燥，過濾且接著濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 421.8(M+H)。
中間物3-3. 以下化合物藉由與上文關於中間物3-2所述類似之方法，使用下表中敍述之適當起始物質來製備。在一些情況下，起始物質中之一者為市售2-溴-3-(溴甲基)-噻吩，在此情況下無需合成甲磺酸鹽，然而影響關於中間物3-2所述之烷基化的鹼及溶劑亦可與溴化物一起使用。
中間物3-4. 中間物3-4-A. 2-胺基-4-羥基-4-(三氟甲基)-4,5-二氫噻吩-3-羧酸甲酯.
在0℃下，向NaSH水合物(CAS # 207683-19-0，12.3g，0.22mol)於H2O(60mL)中之溶液中逐滴添加1M NaOH水溶液(60mL)，接著逐滴添加3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(CAS# 431-35-6，16.4mL，0.157mol)於乙醚(15mL)中之溶液。混合物接著在0℃下攪拌1小時。接著，向在0℃下的混合物添加氰基乙酸甲酯(13.2mL，0.149mol)，接著添加三乙胺(20.9mL，0.150mol)。混合物接著在0℃下攪拌1小時，且接著在室溫下攪拌4小時。所得白色固體接著藉由過濾收集，且接著用H2O洗滌，真空乾燥，得到標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.02(s,2H),6.20(s,1H),3.60(s,3H),3.49(d,J=12.6Hz,1H),3.19(d,J=12.6Hz,1H)。
中間物3-4-B. 2-溴-4-(三氟甲基)噻吩-3-羧酸甲酯.
在0℃下，向中間物3-4-A(10.0g，41.12mmol)於CH3CN(200mL)中之懸浮液中逐滴添加CuBr2(CAS# 7789-45-9，11.39g，51mmol)，接著逐滴添加亞硝酸第三丁酯(CAS# 540-80-7，8.15mL， 61.68mmol)。混合物在0℃下攪拌2小時，且接著在室溫下攪拌16小時。反應混合物接著用H2O及EtOAc稀釋。分離所得層。有機層接著用鹽水洗滌三次，經MgSO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(CH2Cl2/MeOH=100/0至100/1)純化，得到標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.42(s,1H),4.09(s,3H)。
中間物3-4-C. (2-溴-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲醇.
向在0℃下的中間物3-4-B(3.5g，12.11mmol)於THF(34mL)中之溶液中添加DIBAL-H(1M於甲苯中，34.14mL，34.14mmol)，且接著混合物在0℃下攪拌3小時。反應物用1N HCl水溶液淬滅，直至達到pH~3.0。反應混合物部分濃縮，且接著用CH2Cl2萃取三次。合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(CH2Cl2)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.29(s,1H),5.24(t,J=5.2Hz,1H),4.45(d,J=5.2Hz,2H)。
中間物3-4. 4-(4-((2-溴-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物以與中間物3-2之製備類似的方式使用中間物2-1及中間物3-4-C合成。MS(ESI+)m/z 518.9(M-tBu+CH3CN+H)。
中間物3-5. 4-(4-((2-溴-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物以與中間物3-2之製備類似的方式使用4-(4-羥苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(CAS# 149377-19-5)及中間物3-4-C合成。MS(ESI+)m/z 504.9(M-tBu+CH3CN+H)。
中間物3-6. 中間物3-6-A. 2-溴-4-甲基噻吩-3-羧酸.
經0.25小時向在-78℃下的1M LDA於THF(14.77ml，14.77mmol)中之溶液中添加4-甲基噻吩-3-羧酸(CAS# 78071-30-4，1g，7.03mmol)於THF(5mL)中之溶液，且接著混合物在-78℃下攪拌0.5小時。接著經15分鐘向溶液逐滴添加CBr4(2.57g，7.74mmol)於THF(8mL)中之溶液。混合物接著在-78℃下攪拌0.5小時，且接著經1小時升溫至室溫。反應物接著用1N HCl淬滅，直至pH達到1為止。混合物接著用EtOAc萃取兩次。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=1/0至0/1)純化，得到標題化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.92(s,1H),2.45(s,3H)。
中間物3-6-B. (2-溴-4-甲基噻吩-3-基)甲醇.
向在室溫下的中間物3-6-A(1.22g，5.52mmol)於THF(8mL)中之溶液中添加含BH3-THF之THF(CAS# 14044-65-6，16.56mL，16.56 mmol)。混合物接著在室溫下攪拌2小時。反應物接著用MeOH淬滅。接著濃縮混合物。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=1/0至7/3)純化，得到標題化合物。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.02(d,J=1.0Hz,1H),4.45-4.60(m,2H),2.29(d,J=1.0Hz,3H)。
中間物3-6. (4-(4-((2-溴-4-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮.
在0℃下，向中間物3-6-B(1.22g，5.52mmol)、中間物2-4(158mg，0.608mmol)及三苯基膦(160mg，0.608mmol)於THF(2.5ml)中之溶液中添加DIAD(156mg，0.608mmol)。混合物接著在室溫下攪拌16小時，且接著用CH2Cl2及H2O稀釋。有機層接著通過ISOLUTE®相分離器。有機層接著用Celite®濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=1/0至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 448.0(M+H)。
中間物3-7. ((2-溴-4-甲基噻吩-3-基)甲氧基)(第三丁基)二甲基矽烷
向在0℃下的中間物3-6-B(400mg，1.93mmol)及咪唑(145mg，2.12mmol)於DMF(3.86mL)中之溶液中添加TBSCl(306mg，2.03mmol)，且接著混合物在室溫下攪拌1小時。反應物接著用1/1水及鹽水淬滅。混合物接著用EtOAc萃取。分離有機層且隨後濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=1/0至8/2)純化，得到標題化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.77(d,J=1.1Hz,1H),4.53(s, 2H),2.21(d,J=1.1Hz,3H),0.82(s,9H),0.00(s,6H)。
中間物3-8. 6-((2-溴噻吩-3-基)甲氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯
標題化合物以與中間物3-1之製備類似的方式使用6-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(CAS# 158984-83-9)及2-溴-3-(溴甲基)噻吩合成。MS(ESI+)m/z 408.9(M-tBu+CH3CN+H)。
中間物3-9. ((2-溴-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)(第三丁基)二甲基矽烷
標題化合物以與中間物3-7之製備類似的方式以2-溴-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲醇(中間物3-4-C)為起始物質合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.68(d,J=1.0Hz,1H),4.69(s,2H),0.90-0.95(m,9H),0.11(s,6H)。
中間物4-1. 中間物4-1-A. 1-(6-(3-甲醯基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向中間物1-1(4.44g，12.19mmol)、(3-甲醯基噻吩-2-基)酸(CAS# 17303-83-2，3.75g，24.04mmol)及氟化鉀(4.19g，721 mmol)於THF(60mL)中之懸浮液中添加Pd(t-Bu3P)2(CAS # 53199-31-8，500mg，0.978mmol)。混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物用CH2Cl2稀釋且過濾。濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 396.1(M+H)。
中間物4-1-B. 1-(6-(3-(羥甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向在0℃下的中間物4-1-A(4.42g，11.18mmol)於EtOH(56ml)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(0.423g，11.2mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時且接著用H2O及CH2Cl2稀釋。有機層接著通過ISOLUTE®相分離器。接著濃縮有機層。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 398.1(M+H)。
中間物4-1-C. 1-(6-(5-溴-3-(羥甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
中間物4-1-B(2g，5.03mmol)及NBS(1.1g，6.18mmol)於DMF(20mL)中之溶液在室溫下攪拌14小時。反應混合物用H2O稀釋。整個 混合物在室溫下攪拌0.5小時。所得固體藉由過濾收集。所收集之固體藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=8/2至6/4)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 475.9(M+H)
中間物4-1-D. 1-(6-(3-(羥甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向中間物4-1-C(1.5g，3.15mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加二甲基鋅(2M於甲苯中，6mL，12.00mmol)，接著添加Pd(t-Bu3P)2(200mg，0.391mmol)。混合物接著在室溫下攪拌16小時且接著用EtOH淬滅。混合物用EtOAc稀釋。混合物經由矽膠塞過濾，用EtOAc沖洗。濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=67/33)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 412.1。
中間物4-1-E. 1-(6-(4-溴-3-(羥甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
1-(6-(3-(羥甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(450mg，1.094mmol)及NBS(220mg，1.236mmol)於DMF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌3.5小時。反應混合物用H2O稀釋且接著用EtOAc萃取。有機層接著連續用H2O及鹽水洗滌，經 Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至6/4)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 489.9(M+H)。
中間物4-1. 1-(6-(3-(羥甲基)-4,5-二甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向1-(6-(4-溴-3-(羥甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(400mg，0.82mmol)及二甲基鋅(2M於甲苯中，0.9mL，1.80mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加Pd(t-Bu3P)2(50mg，0.098mmol)。混合物接著在室溫下攪拌13.5小時。反應物用EtOH淬滅。混合物用EtOAc稀釋。混合物接著經由矽膠塞過濾，用EtOAc沖洗。濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=73/27)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 426.0(M+H)。
中間物4-2. 以下化合物藉由與上文關於中間物4-1所述類似之方法，使用下表中敍述之適當起始物質來製備。
中間物4-3. 1-(6-(5-氯-3-(羥甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物以與中間物4-1-B之製備類似的方式使用NCS(CAS # 128-09-6)代替NBS來合成。MS(ESI+)m/z 432.2(M+H)。
中間物4-4. 1-(6-(5-環丙基-3-(羥甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向中間物4-1-C(200mg，0.420mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(CAS# 1065010-87-8，120mg，0.811mmol)及Cs2CO3(300mg，0.921mmol)於甲苯/H2O(2mL/1mL)中之懸浮液中添加氯[(二(1-金剛烷基)-N-丁基膦)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(CAS# 1375477-29-4，30mg，0.045mmol)。混合物接著在100℃下攪拌15小時且接著冷卻至室溫。
反應混合物用CH2Cl2萃取。濃縮有機萃取物。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=69/31)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 438.1(M+H)。
中間物4-5. 1-(6-(4-環丙基-3-(羥甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物以與中間物4-4之製備類似之方式使用中間物4-1-E及環丙基三氟硼酸鉀合成。MS(ESI+)m/z 452.0(M+H)。
中間物4-6. 中間物4-6-A. 1-(6-(3-(羥甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物以與中間物4-4之製備類似的方式使用中間物4-1-C及 異丙烯基三氟硼酸鉀(CAS# 395083-14-4)合成。MS(ESI+)m/z 438.0(M+H)。
中間物4-6. 1-(6-(3-(羥甲基)-5-異丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
中間物4-6-A(300mg，0.686mmol)及PtO2(CAS # 1314-15-4，50mg，0.686mmol)於MeOH/EtOAc(20mL/10mL)中之混合物在H2氛圍下攪拌13.5小時。混合物接著經由Celite®塞過濾，用EtOAc/MeOH(約2/1)沖洗。接著濃縮濾液，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 440.1(M+H)。
中間物4-7. 1-(6-(3-(羥甲基)-5-丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物以類似於中間物4-1-D之製備使用中間物4-1-C及溴化2-丙基鋅(CAS# 77047-87-1)合成。MS(ESI+)m/z 440.0(M+H)。
中間物4-8. 中間物4-8-A. 1-(6-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
向1-(6-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物1-1)(624mg，1.95mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(496mg，1.95mmol)及乙酸鉀(479mg，4.88mmol)於二噁烷(8.0mL)中之懸浮液中添加氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)甲基第三丁基醚加合物(CAS# 1028206-58-7，55mg，0.081mmol)。混合物接著在120℃下在微波照射下攪拌，且接著冷卻至室溫。接著，向混合物添加含中間物3-7(523mg，1.63mmol)之1,4-二噁烷(8.0mL)，接著添加1M碳酸鈉水溶液(3.25mL，3.26mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)甲基第三丁基醚加合物(55mg，0.081mmol)。混合物接著在110℃下攪拌40分鐘，接著冷卻至室溫且接著用EtOAc稀釋。分離有機層且隨後濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=1/0至1/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 526.2(M+H)。
中間物4-8. 1-(6-(3-(羥甲基)-4-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
向在0℃下的中間物4-8-A(446mg，0.848mmol)於THF(8.5mL)中之溶液中添加TBAF之溶液(1M於THF中，0.89mL，0.89mmol)。 混合物接著在0℃下攪拌1小時且接著用EtOAc稀釋。混合物接著連續用1/1水及飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌。濾液用Celite®濃縮，藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=1/0至6/4)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 412.2(M+H)。
中間物4-9. 中間物4-9-A. N-(2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-甲醯胺
噻吩-3-羧酸(CAS# 88-13-1，2.24g，17.5mmol)、T3P(2M於DMF中，12.5mL，25mmol)、DIPEA(6.2mL，35.5mmol)及2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯胺(4.45g，19.1mmol)之混合物在100℃下攪拌18小時，且接著冷卻至室溫。反應混合物接著倒入飽和NH4Cl水溶液中且接著攪拌0.5小時。所得沈澱藉由過濾收集。沈澱接著用CH2Cl2(約60mL)濕磨。固體藉由過濾收集，用CH2Cl2沖洗，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 344.0(M+H)。
中間物4-9-B. 1-(6-(3-((2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
中間物4-9-A(2.33g，6.8mmol)、中間物1-1(1.98g，5.43mmol)、Pd(OAc)2(121mg，0.54mmol)、Cs2CO3(5.31g，16.30mmol)及三苯基膦(547mg，2.09mmol)於甲苯(9.9mL)中之混合物用 N2充氣且接著混合物在100℃下攪拌1.5小時。反應混合物接著冷卻至室溫且接著用EtOAc及飽和NH4Cl水溶液稀釋。有機層接著分離且接著連續用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=85/15至4/6)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 627.0(M+H)。
中間物4-9-C. 1-(6-(4-溴-3-((2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向中間物4-9-B(503.8mg，0.804mmol)、乙酸鉀(281.7mg，2.87mmol)及NBS(217.1mg，1.220mmol)於DCE(5mL)中之混合物添加雙[(五甲基環戊二烯基)二氯-銠](CAS# 12354-85-7，25.4mg，0.041mmol)。混合物接著在80℃下攪拌1小時。接著，向混合物添加額外量之NBS(168.2mg，0.945mmol)且在80℃下繼續攪拌0.5小時。接著，向混合物添加雙[(五甲基環戊二烯基)二氯-銠](33.2mg，0.054mmol)且在80℃下攪拌0.5小時。反應混合物接著冷卻至室溫且經由Celite®塞過濾，用EtOAc中洗。接著濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=85/15至70/30)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 704.8(M+H)。
中間物4-9-D. 4-溴-2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-羧酸
中間物4-9-C(1.47mg，2.08mmol)及MsOH(7.5mL)之混合物在70℃下攪拌2.25小時且接著冷卻至室溫。混合物接著倒入冰水中且接著攪拌0.75小時。所得沈澱藉由過濾收集，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 489.9(M+H)。
中間物4-9-E. 1-(6-(4-溴-3-(羥甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向在4℃下的BH3-THF複合物(6.6mL，6.60mmol)溶液中添加中間物4-9-D(644mg，1.31mmol)於THF(5mL)中之溶液。混合物接著在室溫下攪拌3小時。接著，向混合物添加額外BH3-THF複合物(6.6mL，6.6mmol)且接著在室溫下攪拌混合物3小時。反應物接著用MeOH(6.0mL)淬滅。接著濃縮混合物。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=85/15至40/60)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 475.9(M+H)。
中間物4-9. 1-(6-(4-乙基-3-(羥甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物由中間物4-9-E以與中間物4-1-D之製備類似的方式使用二乙基鋅來合成。MS(ESI+)m/z 426.2(M+H)。
中間物4-10. 1-(6-(3-甲醯基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
向中間物4-2-6(281mg，0.786mmol)於CH2Cl2(7.9mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(367mg，0.865mmol)及H2O(20μL)。混合物接著在室溫下攪拌1.5小時。反應物接著用飽和NaHCO3水溶液淬滅。有機層接著與水層分離。有機層接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 356.2。
中間物4-11. 1-(6-(3-甲醯基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
標題化合物以與中間物4-10之製備類似的方式使用中間物4-1-D來合成。MS(ESI+)m/z 410.2(M+H)。
中間物4-12. 1-(6-(3-(羥甲基)-4-異丙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
標題化合物以中間物4-1-E為起始物質來合成。中間物4-1-E與異丙烯基三氟硼酸鉀以類似中間物4-4的方式反應，得到烯烴，其如中間物4-6之方案所概述氫化，得到標題化合物1-(6-(3-(羥甲基)-4-異丙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。MS(ESI+)m/z 454.2(M+H)。
中間物4-13. 1-(6-(5-甲基-3-乙烯基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向在室溫下的氯化甲基三苯基鏻(CAS# 1031-15-8，1.72g，5.50mmol)於THF(5mL)中之懸浮液中添加LHMDS(5.13mL，5.13mmol)。所得黃色懸浮液在室溫下攪拌0.5小時。接著，向懸浮液添加中間物4-11(1.5g，3.66mmol)於THF(1mL)中之溶液，且接著混合物在室溫下攪拌3小時。反應物接著用飽和NH4Cl水溶液淬滅。混合 物接著用CH2Cl2萃取。有機層接著經Na2SO4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 408.2(M+H)。
中間物4-14. 5-(三氟甲基)-1-(6-(3-乙烯基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物以與中間物4-13之合成類似的方式以中間物4-1-A為起始物質來合成。MS(ESI+)m/z 394.0(M+H)。
中間物4-15. 1-(3-(3-(1-羥乙基)噻吩-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向在-78℃下的中間物4-2-7(465mg，1.179mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加氯化甲基鎂(CAS# 676-58-4，3M於THF中，0.393mL，1.179mmol)。混合物接著在0℃下攪拌1小時。反應物接著用飽和NH4Cl水溶液淬滅。混合物接著用EtOAc萃取。接著濃縮有機層。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 393.3(M-OH)+。
中間物4-16. 1-(3-(3-乙醯基噻吩-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物以與中間物4-10中所述類似之方式使用中間物4-15來合成。MS(ESI+)m/z 409.2(M+H)。
中間物4-17. 5-乙基-1-(6-(3-(羥甲基)-4-(三氟甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物以1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物1-3)為起始物質經由關於中間物4-8之合成所述的方案來合成，亦即與雙(頻哪醇根基)二硼反應，隨後與((2-溴-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(中間物3-9)進行鈴木型偶合，接著脫除TBDMS保護基。MS(ESI+)m/z 426.2(M+H)。
實例1. 實例1-A. 4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向中間物1-1(500mg，1.373mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(384 mg，1.51mmol)、乙酸鉀(404mg，4.12mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(CAS# 564483-18-7，98mg，0.21mmol)於1,4-二噁烷(13mL)中之懸浮液中添加Pd(OAc)2(12mg，0.053mmol)。混合物接著在100℃下攪拌3小時且冷卻至室溫。混合物接著經由Celite®塞過濾。接著濃縮濾液。向所得殘餘物添加1,4-二噁烷(12mL)，接著添加中間物3-1(500mg，1.1mmol)、碳酸鈉水溶液(2M，2.21ml，4.4mmol)及Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2加合物。混合物接著在80℃下攪拌30小時且接著冷卻至室溫。混合物用EtOAc稀釋，且接著連續用H2O及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=4/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 657.4(M+H)。
實例1-B. 1-(6-(3-((4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-接酸第三丁酯(300mg，0.46mmol)及TFA(4mL)於CH2Cl2(20mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時且接著濃縮。所得殘餘物溶解於甲苯中且濃縮至乾。所得殘餘物用Et2O濕磨。沈澱藉由過濾收集且接著用Et2O洗滌，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 557.3(M+H)。
實例1-C. 1-(6-(3-((4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向1-(6-(3-((4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.25g，0.45mmol)及Et3N(0.15mL，1.12mmol)於CH2Cl2(20mL)中之溶液中添加丙醯氯(0.05ml，0.054mmol)。混合物接著在室溫下攪拌約80分鐘且接著用CH2Cl2稀釋。有機相接著連續用H2O(三次)及鹽水洗滌，且接著經MgSO4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=1/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 613.4(M+H)。
實例1. 1-(6-(3-((4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向1-(6-(3-((4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.12g，0.2mmol)於THF/H2O(2mL/2mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水合物(0.08g，2.0mmol)。混合物在40℃下攪拌16小時且接著部分濃縮。所得殘餘物藉由添加2N HCl水溶液呈pH~5，且接著用EtOAc萃取兩次。將有機萃取物合併且用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得殘餘物自己烷結晶，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(s,1H),8.07(dd,J=7.80,8.00Hz,1H),7.84(dd,J=0.60,8.00Hz,1H),7.59(dd,J=0.60,8.00Hz,1H),7.53(d,J=5.26Hz,1H),7.26(d,J=5.13 Hz,1H),7.08-7.13(m,2H),6.82-6.88(m,2H),5.31(s,2H),4.63-4.70(m,1H),4.01-4.09(m,1H),3.14-3.22(m,1H),2.64-2.79(m,2H),2.45(q,J=7.54Hz,2H),1.80-1.92(m,2H),1.46-1.66(m,2H),1.14(t,J=7.46Hz,3H)。HRMS C29H28F3N4O4S(M+H)之計算值585.1783，實驗值585.1808。
實例2. 以下化合物用與上文關於實例1所述類似之方法，使用下表中敍述之適當起始物質來合成，且藉由以下詳述之條件代替由實例1所述之結晶來純化。
實例3. 1-(6-(3-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(440mg，1.21mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(338mg，1.33mmol)、乙酸鉀(356mg，3.63mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(CAS# 564483-18-7)(81mg，0.17mmol)於1,4-二噁烷(2.2mL)中之懸浮液中添加Pd(OAc)2(30mg，0.13mmol)。混合物接著在100℃下攪拌約1小時且接著冷卻至室溫。反應混合物經由Celite®塞過濾，且接著濃縮。向所得殘餘物含4-(4-((2-溴-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸甲酯(中間物3-3-1)(351mg，0.801mmol)及2M Na2CO3水溶液(0.8mL，1.60mmol)之二噁烷(7mL)中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(20mg，0.02mmol)。混合物接著在80℃下攪拌18小時且接著冷卻至室溫。反應混合物用EtOAc稀釋。混合物接著連續用H2O及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)半純化且所得物質接著溶解於THF/H2O(約2mL/2mL)之混合物中。接著向混合物添加氫氧化鋰單水合物(283mg，6.75mmol)。混合物接著在室溫下攪拌18小時且接著濃縮。所得殘餘物藉由RP-HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.97(dd,J=7.80,8.00Hz,1H),7.93(s,1H),7.68(dd,J=0.61,7.82Hz,1H),7.52(dd,J=0.61,7.95Hz,1H),6.98-7.01(m,1H),6.91-6.97(m,2H),6.78(d,J=8.31Hz,1H),5.25(s,2H),3.02-3.11(m,4H),2.49(d,J=0.98Hz,3H),2.35-2.48(m,3H),2.16(s,3H),1.71-1.78(m,4H).HRMS C30H30F3N4O5S(M+H)之計算值615.1889，實驗 值615.1902。
實例4. 以下化合物用與上文關於實例3所述類似之方法，使用下表中敍述之適當起始物質來合成。
實例5. 實例5-A. 1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向中間物4-1-D(30mg，0.073mmol)及中間物2-4(30mg，0.116mmol)於甲苯(1mL)中之溶液中添加2-(三丁基亞正膦基)乙腈(CAS# 157141-27-0，40μL，0.152mmol)。混合物接著在80℃下攪拌4小時且接著冷卻至室溫。反應混合物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=85/15至6/4)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 653.1(M+H)。
實例5. 1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(30mg，0.046mmol)於THF/MeOH(1mL/0.5mL)中之溶液中添加含LiOH之H2O(500μL，0.5mmol)。混合物在室溫下攪拌1.5小時且接著藉由1/1水飽和KHSO4水溶液而呈酸性。混合物接著用EtOAc萃取。有機相接著連續用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由RP-HPLC(HC-A)純化，得到標題化合物。1H-NMR(+5uL TFA,400MHz,CD3OD)δ 8.15(s,1H),8.02(t,J=7.9Hz,1H),7.74(dd,J=0.6,7.9Hz,1H),7.52(dd,J=0.6,7.9Hz,1H),6.95-7.01(m,2H),6.92(dd,J=2.3,8.4Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),5.25(s,2H),4.58-4.69(m,1H),4.39-4.51(m,1H),3.17-3.26(m,1H),2.65-2.79(m,2H),2.50(d,J=1Hz,3H),2.13(s,3H),1.95-2.05(m,1H),1.76-1.94(m,2H),1.44-1.70(m,2H),0.74-0.94(m,4H)。HRMS C32H32F3N4O4S(M+H)之計算值625.2096，實驗值625.2115。
實例6. 以下化合物藉由與上文關於實例5所述類似之方法，使用下表中敍述之適當起始物質來製備。
實例7. 實例7-A. 4-(3-氯-4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向中間物2-11(86mg，0.277mmol)及中間物4-1-B(100mg，0.252mmol)於甲苯(1.3mL)中之溶液中添加2-(三丁基亞正膦基)乙腈(99μl，0.377mmol)。混合物接著在100℃下攪拌2.5小時且接著冷卻至室溫。反應物接著用H2O淬滅。混合物接著用EtOAc萃取三次。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱(庚烷/EtOAc=1/0至73/27)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 691.3(M+H)。
實例7-B. 1-(6-(3-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
4-(3-氯-4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(140mg，0.203mmol)及4M HCl於1,4-二噁烷(1.01mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。接著濃縮混合物，得到呈HCl鹽形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 591.2(M+H)。
實例7-C. 1-(6-(3-((2-氯-4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向1-(6-(3-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(60mg，0.096mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液中添加Et3N(39.8μL，0.287mmol)且隨後添加丙醯氯(9.18μl，0.105mmol)。混合物接著在室溫下攪拌16小時且接著濃縮。所得殘餘物藉由RP-HPLC(HC-C)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 647.3(M+H)。
實例7. 1-(6-(3-((2-氯-4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸.
向1-(6-(3-((2-氯-4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(37mg，0.057mmol)於THF(0.5mL)及MeOH(0.5mL)中之溶液中添加1M LiOH水溶液(286μL，0.286mmol)。混合物接著在70℃下攪拌1小時且接著冷卻至室溫。混合物用1M HCl水溶液(300μL)處理且接著用EtOAc萃取三次。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物而無需進一步純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.47(s,1H),8.30(s,1H),8.20(t,J=7.9Hz,1H),7.90(dd,J=0.7,7.9Hz,1H),7.69-7.77(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.13(d,J=1.2Hz,2H),5.42(s,2H),4.53(d,J=13.0Hz,1H),3.94(d,J=13.3Hz,1H),2.99-3.10(m,1H),2.71(ddd,J=3.6,8.5,12.1Hz,1H),2.34(q,J=7.4Hz,2H),1.75(t,J=11.9Hz,2H),1.31-1.60(m,2H),1.20-1.29(m,1H),1.00(t,J=7.4Hz,3H)。HRMS C29H27ClF3N4O4S(M+H)之計算值619.1434，實驗值619.1435。
實例8. 1-(6-(3-((2-氯-4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物藉由與上文關於實例7所述類似之方法採用環丙烷羰基氯代替丙醯氯來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.46(s,1H),8.30(s,1H),8.20(t,J=7.9Hz,1H),7.91(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),7.69-7.78(m,2H),7.29-7.35(m,2H),7.09-7.19(m,2H),5.42(s,2H),4.51(d,J=12.9Hz,1H),4.36(d,J=13.2Hz,1H),3.13(s,1H),2.75(tt,J=3.6,12.0Hz,1H),2.60(s,1H),1.93-2.05(m,1H),1.66-1.88(m,4H),1.54(d,J=13.7Hz,2H),1.40(d,J=13.6Hz,2H)。HRMS C30H27ClF3N4O4S(M+H)之計算值631.1388，實驗值631.1428。
實例9. 實例9-A. 1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向在0℃下的中間物4-2-5(136mg，0.396mmol)、中間物2-4(113mg，0.436mmol)及PPh3(114mg，0.436mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加DIAD(85μl，0.436mmol)。混合物接著在室溫下攪拌16小時且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc =1/0至1/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 585.5(M+H)。
實例9. 1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
向1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(65mg，0.111mmol)於THF(1.1mL)/MeOH(0.5mL)中之溶液中添加1M LiOH水溶液(167μL，0.333mmol)。混合物接著在50℃下攪拌18小時。反應物接著用1M HCl水溶液(0.3mL)淬滅。反應混合物接著用EtOAc稀釋。濃縮有機萃取物。所得殘餘物藉由RP-HPLC(HC-C)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02-7.96(m,2H),7.70(td,J=8.1,0.7Hz,2H),7.53(d,J=5.2Hz,1H),7.27(d,J=5.2Hz,1H),7.00(d,J=2.2Hz,1H),6.98(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),5.33(s,2H),4.63(d,J=12.9Hz,1H),4.45(d,J=13.4Hz,1H),3.24-3.20(m,1H),2.92(s,3H),2.79-2.68(m,1H),2.13(s,3H),2.04-1.96(m,1H),1.91(d,J=13.0Hz,1H),1.83(d,J=13.3Hz,1H),1.70-1.46(m,2H),0.92-0.85(m,2H),0.83(dd,J=11.1,8.0Hz,2H)。HRMS C31H33N4O4S(M+H)之計算值557.2223，實驗值557.2239。
實例10. 以下化合物藉由與上文關於實例9所述類似之方法，使用下表中敍述之適當起始物質來製備。
實例11. 實例11-A. 4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向在0℃下的中間物4-1-B(1.61g，5.54mmol)、中間物2-1(2.0g，5.03mmol)及PPh3(1.45g，5.54mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加DIAD(1.08mL，5.54mmol)。混合物接著在室溫下攪拌16小時且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至7/3)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 615.2(M-tBu+2H)。
實例11-B. 1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-接酸第三丁酯(2.4g，3.58mmol)及TFA(5.51mL，71.6mmol)於CH2Cl2(10mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用CH2Cl2及H2O稀釋。混合物藉由添加30% NH4OH水溶液而呈鹼性(pH=8)。接著分離混合物。有機相接著經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 570.6(M)。
實例11-C. 1-(6-(3-((4-(1-(2-環丙基乙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
2-環丙基乙酸(CAS# 5239-82-7，17.54mg，0.175mmol)及HATU(66.6mg，0.175mmol)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。接著，向溶液添加1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(100mg，0.175mmol)，接著添加DIPEA(61μL，0.350mmol)。混合物接著在室溫下攪拌16小時，隨後過濾。濾液接著藉由RP-HPLC(HC-B)純化，得到 標題化合物。MS(ESI+)m/z 653.2(M+H)。
實例11. 1-(6-(3-((4-(1-(2-環丙基乙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向1-(6-(3-((4-(1-(2-環丙基乙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(70mg，0.107mmol)於乙腈(3mL)中之溶液中添加1M LiOH水溶液(0.322mL，0.322mmol)。混合物在50℃下攪拌2小時。反應物接著用1M HCl水溶液(0.32mL)淬滅。接著過濾混合物。濾液接著藉由RP-HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.06-7.97(m,2H),7.78(dd,J=7.8,0.8Hz,1H),7.58(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.52(d,J=5.1Hz,1H),7.26(d,J=5.2Hz,1H),6.99(d,J=2.2Hz,1H),6.94(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.80(d,J=8.3Hz,1H),5.33(s,2H),4.67(m,1H),4.06(m,1H),3.24-3.14(m,1H),2.76-2.63(m,2H),2.36(d,J=6.8Hz,2H),2.14(s,3H),1.93-1.79(m,2H),1.56(m,2H),1.08-0.96(m,1H),0.60-0.50(m,2H),0.21(dt,J=6.0,4.5Hz,2H)。HRMS C32H32F3N4O4S(M+H)之計算值625.2096，實驗值625.2086。
實例12. 以下化合物藉由與上文關於實例11所述類似之方法，使用下表中敍述之適當起始物質來製備。
實例13. 實例13-A. 1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
向1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例11-B)(100mg，0.175mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(CAS # 6226-25-1，81mg，0.350mmol)，接著添加DIPEA(0.061mL，0.350mmol)。混合物接著在室溫下攪拌16小時，且接著用EtOAc稀釋。混合物接著連續用H2O、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=1/0至7/3)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 653.6(M+H)。
實例13. 1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(90mg，0.138mmol)於乙腈(3mL)中之溶液中添加1M LiOH水溶液(0.414mL，0.414mmol)。混合物在50℃下攪拌2小時。反應物接著用1M HCl水溶液(0.47mL)淬滅。所得沈澱藉由過濾收集。所收集之固體用H2O且接著用MeOH洗滌，且接著在減壓下乾燥，得到標題化合物。1H NMR(HCl鹽，400MHz,CD3OD)δ 8.16(d,J=0.7Hz,1H),8.07(t,J=7.9Hz,1H),7.85(dd,J=7.9,0.8Hz,1H),7.59(dd,J=7.9,0.7Hz,1H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.27(d,J=5.2Hz,1H),7.03(d,J=2.3Hz,1H),6.97(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),5.37(s,2H),4.28(q,J=9.1Hz,2H),3.80-3.71(m,2H),3.42-3.33(m,2H),2.81(tt,J=12.0,3.9Hz,1H),2.18-1.94(m,7H)。HRMS C29H27F6N4O3S(M+H)之計算值625.1708，實驗值625.1730。
實例14. 以下化合物用與上文關於實例13所述類似之方法，使用下表 中敍述之適當起始物質來合成。
實例15. 實例15-A. 1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
中間物4-2-4(191mg，0.559mmol)及中間物2-14(159mg，0.615mmol)於AcOH(2.23mL)中之溶液攪拌1小時。接著，向混合物添加NaB(OAc)3H(166mg，0.783mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物19小時。接著，向混合物添加額外NaB(OAc)3H(166mg，0.783mmol)。混合物接著在50℃下攪拌2小時且接著倒入H2O中。水層接著 藉由添加氫氧化銨水溶液而呈鹼性(約pH 11)，且接著用EtOAc萃取。分離有機層且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 584.3(M+H)。
實例15. 1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
向1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(230mg，0.394mmol)於MeOH(1.97mL)及THF(1.97mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(2M，591μl，1.182mmol)。混合物接著在50℃下攪拌3.5小時。反應混合物接著藉由添加1M HCl水溶液(1.2mL)而呈酸性，且接著濃縮。所得殘餘物藉由RP-HPLC(HC-C)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04-7.98(m,2H),7.71(dd,J=7.8,0.8Hz,1H),7.66(dd,J=8.0,0.7Hz,1H),7.44(d,J=5.2Hz,1H),7.16(d,J=5.2Hz,1H),6.88-6.81(m,2H),6.50(d,J=8.1Hz,1H),4.61(s,3H),4.42(d,J=13.7Hz,1H),3.20(d,J=13.2Hz,1H),2.87(s,3H),2.76-2.60(m,2H),2.03(s,3H),2.02-1.94(m,1H),1.84(dd,J=35.3,13.4Hz,2H),1.68-1.42(m,2H),0.92-0.76(m,4H)。HRMS C31H34N5O3S(M+H)之計算值556.2304，實驗值556.2196。
實例16. 以下化合物用與上文關於實例15所述類似之方法，使用下表中敍述之適當起始物質來製備。
實例17. 實例17-A. 1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-乙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
向在室溫下的中間物4-2-10(150mg，0.341mmol)及CBr4(150mg，0.452mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液中添加PPh3(150mg，0.572mmol)。混合物接著在室溫下攪拌0.5小時。接著，向混合物添加中間物2-4(120mg，0.463mmol)及K2CO3(200mg，1.447mmol)，接著添加DMF(2mL)。混合物接著在室溫下攪拌1.5小時，且用EtOAc稀釋。混合物連續用1/1水：飽和KHSO4、H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由鹼性氧化鋁凝膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至2/3)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 681.3(M+H)。
實例17. 1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-乙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸.
向1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-乙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(100mg，0.147mmol)於THF/MeOH(1mL/0.5mL)中之溶液中添加含LiOH之H2O(1M，0.147mL，0.147mmol)。混合物接著在室溫下攪拌16小時且接著藉由1/1水：飽和KHSO4而呈酸性。混合物接著用EtOAc萃取。有機相接著連續用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過 濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由RP-HPLC(HC-C)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09(s,1H),7.96(dd,J=7.80,8.00Hz,1H),7.69(dd,J=0.67,7.89Hz,1H),7.53(dd,J=0.67,7.89Hz,1H),6.94-7.00(m,2H),6.89-6.93(m,1H),5.12(s,2H),4.59-4.69(m,1H),4.40-4.51(m,1H),3.21-3.27(m,1H),2.70-2.80(m,2H),2.61-2.70(m,2H),2.46(s,3H),2.07(s,3H),1.97-2.05(m,1H),1.89-1.97(m,1H),1.80-1.89(m,1H),1.47-1.71(m,2H),1.15(t,J=7.52Hz,3H),0.77-0.95(m,4H)。HRMS C34H36F3N4O4S(M+H)之計算值653.2404，實驗值665.2424。
實例18. 以下化合物用與上文關於實例17所述類似之方法，使用下表中敍述之適當起始物質來合成。
實例19. 實例19-A. 1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向在室溫下的中間物4-8(0.1g，0.243mmol)及CBr4(0.1g，0.304mmol)於CH2Cl2(2.4mL)中之溶液中添加PPh3(0.083g，0.316mmol)。混合物接著在室溫下攪拌約20分鐘。接著，向混合物添加中間物2-14(0.094g，0.365mmol)及K2CO3(0.10g，0.729mmol)，接著添加DMF(2.4mL)。混合物接著在室溫下攪拌1小時，且用EtOAc稀釋。混合物連續用1/1水及鹽水、接著鹽水洗滌。有機層接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 652.4(M+H)。
實例19. 1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸.
向1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(138mg，0.212mmol)於MeOH(2.1mL)及THF(2.1mL)中之溶液中添加1M LiOH水溶液(1.1mL，1.1mmol)。混合物接著在室溫下攪拌2小時且藉由添加1M HCl水溶液而呈中性。反應混合物接著用EtOAc 萃取。接著濃縮有機層。所得殘餘物藉由RP-HPLC(HC-C)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(d,J=0.8Hz,1H),8.16(t,J=7.9Hz,1H),7.94(dd,J=7.9,0.8Hz,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.36(d,J=1.2Hz,1H),7.11(s,1H),7.00(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.79(d,J=8.2Hz,1H),4.82(s,2H),4.65(d,J=13.2Hz,1H),4.47(d,J=13.6Hz,1H),3.26-3.21(m,1H),2.86-2.69(m,2H),2.21(d,J=1.1Hz,3H),2.14(s,3H),2.05-1.96(m,1H),1.91(d,J=13.4Hz,1H),1.83(d,J=13.0Hz,1H),1.57(dd,J=46.4,13.2Hz,2H),0.89(p,J=6.5Hz,2H),0.83(dd,J=7.8,2.2Hz,2H)。HRMS C32H33F3N5O3S(M+H)之計算值624.2178，實驗值624.2279。
實例20. 以下化合物用與上文關於實例19所述類似之方法，使用下表中敍述之適當起始物質來合成。
實例21. 實例21-A. 1-(6-(5-甲基-3-((2-甲基-4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
向中間物4-1-D(365mg，0.89mmol)於CH2Cl2(7.3mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(464μL，2.66mmol)，接著逐滴添加MsCl(124μL，1.60mmol)。混合物接著在室溫下攪拌18小時，且接著用CH2Cl2稀釋。有機層用H2O洗滌。水層接著用CH2Cl2萃取三次。合併之有機物接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且接著濃縮。將所得殘餘物 溶解於DMF(5mL)中。向混合物添加中間物2-6(109mg，0.442mmol)，接著添加碳酸鉀(204mg，1.476mmol)。混合物在50℃下攪拌18小時且接著用EtOAc稀釋。有機層用H2O洗滌且隨後用鹽水洗滌兩次，經MgSO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=10/1至1/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 641.1(M+H)。
實例21. 1-(6-(5-甲基-3-((2-甲基-4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸.
向1-(6-(5-甲基-3-((2-甲基-4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(204mg，0.318mmol)於THF/H2O(6/1.5mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(134mg，3.184mmol)。混合物接著在室溫下攪拌72小時且接著部分濃縮。所得殘餘物藉由RP-HPLC(HC-C)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.96(t,J=7.95Hz,1H),7.91(s,1H),7.67(d,J=7.82Hz,1H),7.51(d,J=7.82Hz,1H),6.92-7.00(m,3H),6.78(d,J=8.31Hz,1H),5.25(s,2H),4.62-4.69(m,1H),4.01-4.09(m,1H),3.11-3.21(m,1H),2.63-2.75(m,2H),2.49(d,J=0.98Hz,3H),2.44(q,J=7.58Hz,2H),2.16(s,3H),1.78-1.91(m,2H),1.45-1.66(m,2H),1.13(t,J=7.46Hz,3H)。HRMS C31H32F3N4O4S(M+H)之計算值613.2096，實驗值613.2126。
實例22. 以下化合物用上文所述之類似方法使用適當起始物質來合 成。
實例23. 實例23-A. 1-(6-(3-(((1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
中間物1-1與中間物3-8以與實例1-A之製備類似的方式反應，且以類似於關於中間物實例1-B所概述之轉化移除所得偶合產物之Boc基團，得到1-(6-(3-(((1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
實例23-B. 1-(6-(3-(((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
1-(6-{3-[(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)甲基]噻吩-2-基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(實例23-A)(200mg，0.378mmol)及2-吡啶甲醛(CAS# 1121-60-4，40mL，3.23mmol)於MeOH(4mL)及AcOH(50uL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。接著，向混合物添加NaBH3CN(33mg，0.530mmol)。混合物接著在50℃下攪拌16小時。反應物接著用飽和NaHCO3水溶液淬滅。混合物接著用EtOAc萃取。有機層接著連續用H2O及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=1/0至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 620.6(M+H)。
實例23. 1-(6-(3-(((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物以與實例7中所述類似之方式，使用1-(6-(3-(((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯來合成。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.60-8.67(m,1H),7.99-8.06(m,1H),7.86-7.94(m,2H),7.81(dd,J=0.61,7.82Hz,1H),7.60(d,J=7.95Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),7.39-7.46(m,1H),7.27(d,J=5.14Hz,1H),6.94(d,J=8.31Hz,1H),6.67-6.75(m,2H),5.35(s,2H),4.36(s,2H),4.15(s,2H),3.32-3.35(m,2H),3.03(t,J=6.24Hz,2H)。HRMS C30H23F3N5O3S(M-H)之計算值590.1474，實驗值590.1462。
實例24. 1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)甲 基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
中間物4-1-D與中間物2-16以類似於實例19-A之製備的方式反應，接著以類似於實例1-B中所概述之轉化的方式脫除Boc保護基，接著與環丙烷羧酸以與關於實例11-C所述之程序類似的方式反應，且最後如實例9中所述皂化，得到1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.45(br.s.,1 H)8.29(s,1 H)8.15(t,J=7.89Hz,1 H)7.79(d,J=7.58Hz,1 H)7.64(d,J=7.46Hz,1 H),6.76-6.96(m,2 H)6.21-6.43(m,2 H)5.92(br.s.,1 H)4.19-4.58(m,4 H)3.15(br.s.,1 H)2.75-2.88(m,1 H)2.54-2.66(m,1 H)2.44-2.48,(m,2 H)2.42(d,J=0.98Hz,3 H)1.91-2.03(m,1 H)1.27-1.72(m,4 H)1.05(t,J=7.52Hz,3 H)0.61-0.81(m,4 H)。HRMS C33H35F3N5O3S(M+H)之計算值638.2413，實驗值638.2427。
實例25. 實例25-A. 4-(4-(2-(2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)乙烯基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向中間物2-17(503mg，1.19mmol)及中間物4-13(403mg，0.99mmol)於DMF(7.5mL)中之溶液中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(162mg，0.20mmol)、接著添加三(2-呋喃基)膦(CAS #,5518-52-5，57mg，0.25mmol)及二異丙胺(0.3mL，2.18mmol)。混合物接著在110℃下在微波照射下攪拌1小時。反應混合物接著稀釋於H2O中，且接著用EtOAc萃取。有機層接著經MgSO4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=8/2)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 681.4(M+H)。
實例25-B. 4-(4-(2-(2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)乙基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向4-(4-(2-(2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)乙烯基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(184mg，0.27mmol)及氫氧化鈀/碳(20重量%，14mg，0.03mmol)於MeOH(4mL)中之混合物添加甲酸銨(85mg，1.35mmol)。混合物接著在70℃下攪拌16小時。反應物接著用水稀釋。混合物接著用EtOAc萃取，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(15% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 627.3(M-tBu+2H)。
實例25. 1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯乙基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
4-(4-(2-(2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)乙基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(實例25-B)以類似於實例5之方式反應。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(s,1H),7.93(t,J=7.9Hz,1H),7.51(dd,J=7.9,0.8Hz,1H),7.44(dd,J=7.9,0.7Hz,1H),6.88(d,J=1.8Hz,1H),6.82(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),6.75(d,J=7.8Hz,1H),6.69(q,J=1.0Hz,1H),4.62(d,J=13.2Hz,1H),4.44(d,J=13.4Hz,1H),3.22(d,J=14.5Hz,1H),3.06-3.16(m,2H),2.77-2.87(m,2H),2.64-2.77(m,2H),2.47(d,J=1.1Hz,3H),2.11(s,3H),1.96-2.02(m,1H),1.88(d,J=13.3Hz,1H),1.79(d,J=13.3Hz,1H),1.44-1.68(m,2H),0.74-0.97(m,4H)。HRMS C33H34F3N4O3S(M+H)之計算值623.2304，實驗值623.2332。
實例26. 1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯乙基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
中間物4-14與中間物2-18-2以類似於實例25-A及實例25-B之方式反應，接著如實例1之製備所概述皂化，在藉由SFC(固定相；PrincetonSFC 2-乙基吡啶5μm，21×150mm：移動相梯度甲醇/CO2)代替結晶純化之後，得到標題化合物1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4- 基)-2-甲基苯乙基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(s,1H),7.98(t,J=7.9Hz,1H),7.59(dd,J=7.9,0.6Hz,1H),7.51(dd,J=7.9,0.6Hz,1H),7.44(d,J=5.1Hz,1H),7.00(d,J=5.1Hz,1H),6.85-6.90(m,1H),6.81(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),6.74(d,J=7.8Hz,1H),4.63(d,J=12.8Hz,1H),4.44(d,J=14.2Hz,1H),3.16-3.23(m,3H),2.79-2.91(m,2H),2.60-2.79(m,3H),2.10(s,3H),1.95-2.05(m,1H),1.74-1.93(m,2H),1.42-1.69(m,2H),0.73-0.97(m,4H)。HRMS C32H32F3N4O3S(M+H)之計算值609.2147，實驗值609.2171。
實例27. 實例27-A. 1-(6-(3-(4-溴苯乙烯基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
在室溫下，將LHMDS(1M於THF中，1.8mL，1.8mmol)添加至溴化(4-溴苯甲基)三苯基鏻(CAS# 51044-13-4，0.972g，1.90mmol)於THF(4mL)中之懸浮液。混合物接著在此溫度下攪拌0.5小時。接著，向混合物添加中間物4-1-A(0.5g，1.27mmol)於THF(1mL)中之溶液。混合物接著在室溫下攪拌3小時。反應物接著用飽和NH4Cl水溶液淬滅。混合物接著用CH2Cl2萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtAOc=1/0至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 548.06(M+H)。
實例27-B. 4-(4-(2-(2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1- 基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)乙烯基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
標題化合物以與中間物2-1-A之製備類似的方式，以1-(6-(3-(4-溴苯乙烯基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯為起始物質，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯來合成。MS(ESI+)m/z 651.3(M+H)。
實例27. 1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯乙基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
實例27-B 4-(4-(2-(2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)乙烯基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯以類似於實例25-B之製備的方式氫化，且隨後以類似於實例1-B及實例1-C之製備所概述之轉化的方式用TFA接著環丙基羰基氯處理，接著最後藉由如關於製備實例1之程序所述的皂化，在藉由SFC(固定相；PrincetonSFC 2-乙基吡啶5μm，21×150mm：移動相梯度甲醇/CO2)代替結晶純化後，得到標題化合物1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯乙基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(s,1H),7.98(t,J=7.9Hz, 1H),7.59(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.51(dd,J=7.9,0.8Hz,1H),7.44(d,J=5.1Hz,1H),7.00(d,J=5.1Hz,1H),6.88(d,J=1.9Hz,1H),6.85-6.66(m,2H),4.63(d,J=12.7Hz,1H),4.44(d,J=13.5Hz,1H),3.25-3.16(m,2H),2.84(dd,J=8.7,6.7Hz,2H),2.79-2.61(m,3H),2.10(s,3H),2.06-1.94(m,1H),1.88(d,J=13.1Hz,1H),1.80(d,J=13.0Hz,1H),1.69-1.41(m,2H),0.95-0.71(m,4H)。HRMS C31H30F3N4O3S(M+H)之計算值595.1991，實驗值595.2010。
實例28. 1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
中間物4-1-A與4-(4-胺基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(CAS# 170011-57-1)以類似實例15-A之方式反應，得到受Boc保護之胺，其以類似於實例1-B中所概述之轉化脫除保護基，隨後胺接著以與實例11-C中所述之程序類似的方式與環丙烷羧酸反應。所得產物如實例11中所述皂化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01(t,J=7.9Hz,1H),7.93(d,J=0.8Hz,1H),7.78(dd,J=7.9,0.8Hz,1H),7.55(dd,J=8.0,0.7Hz,1H),7.43(d,J=5.1Hz,1H),7.16(d,J=5.2Hz,1H),7.01-6.92(m,2H),6.61-6.52(m,2H),4.61(d,J=13.0Hz,1H),4.50(s,2H),4.42(d,J=13.6Hz,1H),3.27-3.17(m,1H),2.78-2.61(m,2H),1.99(tt,J=8.0,4.8Hz,1H),1.95-1.75(m,2H),1.68-1.42(m,2H),0.94-0.74(m,4H)。HRMS C30H29F3N5O3S(M+H)之計算值596.1943，實驗值596.1943。
實例29. 實例29-A. 1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例11-B)(100mg，0.175mmol)及氧雜環丁-3-酮(CAS# 6704-31-0)(15.2mg，0.210mmol)於乙酸(2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，向含混合物之乙酸溶液添加NaB(OAc)3H(111mg，0.526mmol)，且接著整個混合物攪拌1小時。接著，向混合物添加另一份NaB(OAc)3H(111mg，0.526mmol)。混合物再繼續攪拌16小時。反應混合物接著倒入H2O中，且接著混合物用氫氧化銨水溶液(約28%)中和。混合物接著用EtOAc萃取。濃縮有機層。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-30% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 627.3(M+H)。
實例29. 1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(50mg，0.080 mmol)及LiOH水溶液(1M，0.319mL，0.319mmol)於CH3CN(2mL)中之混合物在50℃下攪拌2小時。反應混合物用1M HCl水溶液(約0.32mL)處理，且接著過濾。濾液藉由RP-HPLC(HC-C)直接純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01(t,J=7.9Hz,1H),7.96-7.91(m,1H),7.76(dd,J=7.9,0.8Hz,1H),7.58(dd,J=8.0,0.7Hz,1H),7.51(d,J=5.2Hz,1H),7.26(d,J=5.2Hz,1H),7.00(d,J=2.2Hz,1H),6.96(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),5.33(s,2H),4.71(t,J=6.8Hz,2H),4.67-4.60(m,2H),3.64-3.52(m,1H),2.93(d,J=11.0Hz,2H),2.48(ddt,J=11.8,8.1,4.1Hz,1H),2.16(s,3H),2.09-1.97(m,2H),1.88-1.68(m,4H)。HRMS C30H30F3N4O4S(M+H)之計算值599.1940，實驗值599.1971。
實例30. 實例30-A. 1-(6-(3-((4-溴-3-甲醯基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物如關於實例17-A之製備所述，但使用1-(6-(3-(羥甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物4-1-D)代替中間物4-2-10及2-溴-5-羥基苯甲醛(CAS# 2973-80-0)代替中間物2-4來合成。MS(ESI+)m/z 594.08(M+H)。
實例30-B. 1-(6-(3-((4-溴-3-(羥甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向在0℃下的1-(6-(3-((4-溴-3-甲醯基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.346g，0.419mmol)於MeOH(2.80mL)及THF(1.4mL)中之溶液中添加NaBH4(0.032g，0.839mmol)。混合物接著攪拌1小時且接著用H2O及EtOAc稀釋。接著，分離有機層且經Na2SO4乾燥，過濾並接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 596.1(M+H)。
實例30-C. 4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2-(羥甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
標題化合物以與中間物2-1-A之製備類似的方式，以1-(6-(3-((4-溴-3-(羥甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯為起始物質，使用2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼來合成。MS(ESI+)m/z 699.5(M+H)。
實例30-D. 4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2-(羥甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第 三丁酯.
1-(6-(3-((4-溴-3-(羥甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.18g，0.258mmol)及10% Pd/C(82mg)於EtOH(5.15mL)中之混合物在78℃下在H2氛圍下攪拌1.5小時。反應混合物接著冷卻至室溫，且接著經由Celite®塞過濾。接著濃縮濾液，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 701.4(M+H)。
實例30-E. 1-(6-(3-((3-(羥甲基)-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
向4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2-(羥甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(100mg，0.143mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液中添加含4M HCl之1,4-二噁烷(0.178mL，0.714mmol)。混合物接著在室溫下攪拌2小時且接著濃縮，得到呈HCl鹽形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 601.3(M+H)。
實例30. 1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-(羥甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸.
類似於實例1-C中所概述之轉化，1-(6-(3-((3-(羥甲基)-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯與環丙基羰基氯反應。所得產物如實例11中所述皂化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.23(s,1 H)8.15(t,J=7.95Hz,1 H)7.76(d,J=7.70Hz,1 H)7.66(d,J=7.70Hz,1 H)7.13(d,J=8.56Hz,1 H)6.96-7.03(m,2 H)6.82(dd,J=8.56,2.81Hz,1 H)5.23(s,2 H)4.28-4.60(m,4 H)3.17(d,J=11.86Hz,1 H)2.89-3.02(m,1 H)2.55-2.65(m,1 H)2.47(d,J=0.98Hz,3 H)1.93-2.05(m,1 H)1.31-1.82(m,4 H)0.63-0.81(m,4 H)。HRMS C32H32F3N4O5S(M+H)之計算值641.2046，實驗值641.2057。
實例31. 實例31-A. 1-(6-(3-甲氧基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物以與實例1-A中所述類似之方式，使用中間物1-1及2-溴-3-甲氧基噻吩(CAS# 174756-14-0)來合成。MS(ESI+)m/z 398.0(M+H)。
實例31-B. 1-(6-(3-羥基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑- 4-羧酸
1-(6-(3-甲氧基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(567mg，1.43mmol)及48% HBr水溶液(3mL，5mmol)之混合物在回流條件下攪拌64小時。反應混合物接著直接濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 356.0(M+H)。
實例31-C. 1-(6-(3-羥基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
1-(6-(3-羥基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(283mg，0.80mmol)及含4M HCl之1,4-二噁烷(14mL)於MeOH(14mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時，且接著在40℃下攪拌24小時。反應混合物接著藉由添加飽和NaHCO3水溶液而呈鹼性。混合物接著用CH2Cl2萃取三次。濃縮合併之有機萃取物。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=(9/1至8/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 370.0(M+H)。
實例31-D. 4-(4-(((2-(6-(4-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)氧基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向在0℃下的4-(4-(羥甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(CAS# 864359-18-2，300mg，1.03mmol)於CH2Cl2(6mL)中之溶液中添加三乙胺(431mL，3.09mmol)，接著添加MsCl(119μL，1.54mmol)。混合物接著在0℃下攪拌0.5小時，且接著在室溫下攪拌3.5小時，並接著用CH2Cl2稀釋。混合物接著用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且隨後濃縮。將所得殘餘物溶解於DMF(10mL)中。向溶液添加1-(6-(3-羥基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(338mg，0.9mmol)及K2CO3(253mg，1.83mmol)。混合物接著在50℃下攪拌3天，且接著冷卻至室溫。混合物接著用H2O稀釋。混合物接著用EtOAc萃取三次。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=9/1至3/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 643.1(M+H)。
實例31. 1-(6-(3-((4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯甲基)氧基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
類似於實例1-B中所概述之轉化移除4-(4-(((2-(6-(4-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)氧基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之Boc基團，且隨後胺接著以與實例1-C中所述之程序類似的方式與環丙烷羰基氯反應。所得產物如實例7中所述皂 化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.45(br.s.,1H),8.26(br.s,1H),8.19(dd,J=0.73,7.95Hz,1H),8.09(t,J=7.95Hz,1H),7.64(d,J=5.50Hz,1H),7.54(dd,J=0.73,7.82Hz,1H),7.42-7.48(m,2H),7.27-7.33(m,2H),7.23(d,J=5.62Hz,1H),5.32(s,2H),4.49-4.61(m,1H),3.89-4.02(m,1H),3.01-3.14(m,1H),2.72-2.85(m,1H),2.54-2.64(m,1H),2.29-2.39(m,2H),1.72-1.86(m,2H),1.36-1.63(m,2H),1.00(t,J=7.46Hz,3H)。HRMS C29H28F3N4O4S(M+H)之計算值585.1783，實驗值585.1796。
實例32. 實例32-A. 4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向中間物2-3-1(126mg，0.365mmol)及中間物4-1-D(100mg，0.243mmol)於甲苯(2.5mL)中之溶液中添加2-(三丁基亞正膦基)乙腈(0.1mL，0.381mmol)。混合物接著在70℃下攪拌18.5小時且隨後冷卻至室溫。反應混合物藉由矽膠急驟管柱(庚烷/EtOAc=1/0至0/1)直接純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 739.1(M+H)。
實例32-B. 1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(180.7mg，0.245mmol)及TFA(0.34mL，4.40mmol)於CH2Cl2(3mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。接著，向混合物添加DIPEA(1.025ml，5.87mmol)，接著添加環丙烷羰基氯(0.022mL，0.245mmol)。混合物接著在室溫下攪拌20小時。反應混合物接著用H2O稀釋且接著用EtOAc萃取。有機層接著經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由RP-HPLC(HC-A)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 707.1(M+H)。
實例32. 1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(33mg，0.047mmol)於THF/MeOH/H2O(1mL/1mL/1mL)中之溶液中添加LiOH(20.13mg，0.841mmol)。混合物接著在室溫下攪拌20小時，且接著用H2O稀釋。混合物接著藉由添加1M HCl水溶液直至pH=2為止而呈酸性。混合物接著用EtOAc萃取。有機層接著經MgSO4乾燥， 過濾且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(s,1H),8.04(t,J=7.9Hz,1H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=7.5Hz,1H),7.43(d,J=2.2Hz,1H),7.35(d,J=8.9Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),6.98(d,J=1.3Hz,1H),5.40(s,2H),4.60-4.71(m,1H),4.41-4.53(m,1H),2.80-2.93(m,1H),2.74(t,J=13.0Hz,1H),2.51(d,J=0.8Hz,3H),1.79-2.06(m,3H),1.45-1.73(m,2H),0.75-0.97(m,4H)。HRMS C32H29F6N4O4S(M+H)之計算值679.1814，實驗值679.1848。
實例33. 以下化合物藉由與上文關於實例32所述類似之方法，使用下表中敍述之適當起始物質來合成。
實例34. 實例34-A. 4-(4-((4-環丙基-2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H- 吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯.
向中間物4-5(80mg，0.177mmol)及中間物2-1(70mg，0.240mmol)於甲苯(1.5mL)中之溶液中添加2-(三丁基亞正膦基)乙腈(100μL，0.381mmol)。混合物接著在80℃下攪拌4小時且冷卻至室溫。混合物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=76/24)直接純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 725.2(M+H)。
實例34-B. 1-(6-(4-環丙基-5-甲基-3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
4-(4-((4-環丙基-2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(160mg，0.221mmol)於TFA/CH2Cl2(2mL/6mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時且接著用EtOAc稀釋。混合物藉由添加5% NaHCO3水溶液而呈鹼性。混合物接著在室溫下攪拌1小時。混合物接著連續用H2O及鹽水洗滌。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 625.1(M+H)。
實例34-C. 1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-環丙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
向1-(6-(4-環丙基-5-甲基-3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(100mg，0.160mmol)於CH2Cl2/5% NaHCO3水溶液(2mL/2mL)中之懸浮液中添加丙醯基酸酐(20.52μL，0.160mmol)。混合物接著在室溫下攪拌3小時。反應物接著用N,N-二甲基乙二胺淬滅。混合物接著在室溫下攪拌0.5小時。混合物接著用CH2Cl2萃取。有機相接著連續用1/1水：飽和KHSO4水溶液、5% NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 681.2(M+H)。
實例34. 1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-環丙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸.
1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-環丙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 (109mg，0.160mmol)及含LiOH之H2O(300μL，0.300mmol)於DMSO/THF(1mL/0.5mL)中之混合物在50℃下攪拌1.5小時，且接著冷卻至室溫。反應混合物接著用CH2Cl2稀釋。混合物接著連續用1/1水：飽和KHSO4水溶液、H2O及鹽水洗滌。有機層接著經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由RP-HPLC(HC-A)純化，得到標題化合物。1H NMR(TFA鹽，400MHz,CD3OD)δ 8.10(s,1H),7.95(dd,J=7.80,8.00Hz,1H),7.72(dd,J=0.69,7.89Hz,1H),7.52(dd,J=0.63,7.96Hz,1H),6.96-7.01(m,2H),6.90-6.95(m,1H),5.26(s,2H),4.64-4.72(m,1H),4.02-4.12(m,1H),3.15-3.24(m,1H),2.66-2.77(m,2H),2.53(d,J=1.01Hz,3H),2.46(q,J=7.54Hz,2H),2.06(s,3H),1.84-1.95(m,2H),1.48-1.72(m,3H),1.15(t,J=7.52Hz,3H),0.83-0.93(m,2H),0.60-0.66(m,2H)。HRMS C34H36F3N4O4S(M+H)之計算值653.2409，實驗值653.2442。
實例35. 以下化合物藉由與上文關於實例34所述類似之方法，如下表中所敍述用適當酸酐、胺基甲酸氯化物或酸氯化物試劑置換丙醯基酸酐來製備。
◆絕對立體化學尚未在完全可信度下分配。化合物為反式且為(+)旋光對映異構體。然而，臨時申請案USSN62/020,182中列出的3R,4R的絕對立體化學分配尚未確認。
實例36. 實例36-A. 1-(3-(3-(1-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)乙基)噻吩-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
向配備有迪恩-斯塔克設備(Dean-Stark apparatus)之圓底燒瓶中饋入中間物2-14(190mg，0.735mmol)、中間物4-16(300mg，0.735mmol)、TsOH(7mg，0.037mmol)及甲苯(20mL)。混合物接著回流18小時，與水分離且接著濃縮。將所得殘餘物溶解於EtOH(20mL)中。向在0℃下的溶液中添加硼氫化鈉(41.7mg，1.10mmol)，且接著混合物在0℃下攪拌3小時。反應物接著用水及飽和NH4Cl水溶液淬滅。混合物接著用CH2Cl2萃取。有機層用Celite®濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-40% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 651.4(M+H)。
實例36. 1-(3-(3-(1-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)乙基)噻吩-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸.
向1-(3-(3-(1-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)乙基)噻吩-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(100mg，0154mmol)於乙腈(4mL)中之溶液中添加LiOH(1M於H2O中，0.92mL，0.92mmol)。混合物接著在50℃下攪拌2小時且接著冷卻至室溫。向反應混合物添加1M HCl水溶液(0.94mL)，且接著過濾。濾液藉由RP-HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.97(s,1H),7.60-7.66(m,1H),7.54-7.59(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.39-7.44(m,1H),7.34(d,J=5.26Hz,1H),7.19(d,J=5.38Hz,1H),6.78(br.d,J=1.80Hz,1H),6.62(dd,J=2.14,8.25Hz,1H),6.05(d,J=8.31Hz,1H),4.49-4.69(m,2H),4.32-4.45(m,1H),3.14-3.24(m,1H),2.62-2.74(m,1H),2.52-2.62(m,1H),2.06(s,3H),1.94-2.02(m,1H),1.67-1.85(m,2H),1.61(d,J=6.72Hz,3H),1.35-1.58(m,2H),0.72-0.93(m,4H)。HRMS；C33H34F3N4O3S之計算值623.2298，實驗值623.2151。
實例37. 1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸
中間物4-2-2與中間物2-16以類似實例19-A之方式反應，且隨後以與關於實例1-B所述之程序類似的方式移除Boc，並以與實例11-C中所述之程序類似的方式與環丙烷羧酸反應，最後以與關於實例19之製備所述之程序類似的方式皂化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.92-7.99(m,2 H)7.58-7.63(m,2 H)6.93(d,J=8.1Hz,1 H)6.88(d,J=1.1Hz,1 H)6.44-6.50(m,2 H)4.65(d,J=12.6Hz,1 H)4.40-4.49(m,3 H)3.55(q,J=7.5Hz,2 H)3.42(dt,J=3.3,1.7Hz,1 H)2.90-3.03(m,1 H)2.74(t,J=12.3Hz,1 H)2.54-2.64(m,2 H)2.48(d,J=1.0Hz,3 H)1.93-2.07(m,1 H)1.47-1.86(m,4 H)1.20(t,J=7.4Hz,3 H)1.14(t,J=7.6Hz,3 H)0.72-0.97(m,4 H)。HRMS C34H40N5O3S(M+H)之計算值598.2827，實驗值598.2852。
實例38. 1-(6-(3-(((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸.
標題化合物以中間物4-17及中間物2-16為起始物質，根據實例19-A之製備來合成，接著以與關於實例1-B所述之程序類似的方式移除Boc，接著以與實例11-C所述之程序類似的方式與環丙烷羧酸反應，最後以與關於實例19之製備所述之程序類似的方式藉由皂化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(s,1H),7.97-8.03(m,2H),7.88-7.92(m,1H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.45-6.50(m,2H),4.61-4.69(m,1H),4.56(br.s,1H),4.37-4.50(m,3H),3.46-3.54(m,2H),3.20-3.27(m,1H),2.93-3.03(m,1H),2.69-2.79(m,1H),2.62(q,J=7.5Hz,2H),1.97-2.05(m,1H),1.49-1.85(m, 4H),1.25(t,J=7.3Hz,3H),1.17(t,J=7.5Hz,3H),0.77-0.94(m,4H)。HRMS；C34H37F3N5O3S(M+H)之計算值652.2569，實驗值652.2537。
實例39. 實例39-A. 4-(6-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向在室溫下的中間物4-1-D(81mg，0.19mmol)於CH2Cl2(0.5mL)中之溶液中添加三苯基膦(77mg，0.29mmol)，接著添加CBr4(65mg，0.20mmol)。混合物接著在室溫下攪拌0.5小時。接著，向溶液中添加含中間物2-23(30mg，0.098mmol)及碳酸銀(53mg，0.192mmol)之甲苯(0.5mL)，且接著混合物在75℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且接著用EtOAc稀釋。混合物接著用H2O洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著用矽膠濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 700.5(M+H)。
實例39. 1-(6-(3-(((5-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物以4-(6-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑- 1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯為起始物質藉由實例37中所概述之方法來合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.07-8.20(m,2 H)7.80(d,J=7.7Hz,1 H)7.64(d,J=7.6Hz,1 H)7.54(d,J=8.6Hz,1 H)6.99(d,J=1.1Hz,1 H)6.61(d,J=8.4Hz,1 H)5.52(s,2 H)4.31-4.57(m,2 H)3.20(br.s.,1 H)2.90-3.01(m,1 H)2.62-2.73(m,3 H)2.45(d,J=1.0Hz,3 H)1.93-2.05(m,1 H)1.34-1.77(m,4 H)1.08(t,J=7.5Hz,3 H)0.65-0.82(m,4 H)。HRMS C32H33N5O4F3S(M+H)之計算值640.2195，實驗值640.2205。
實例40. 1-(6-(5-異丙基-3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸.
1-(6-(3-(羥甲基)-5-異丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物4-6)與4-(4-羥基-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物2-1)以與關於實例7-A所述之程序類似的方式反應，接著以類似於關於實例1-B之合成所述之程序的方式用TFA處理，且接著如實例13之合成所概述用三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯烷基化，隨後皂化，得到1-(6-(5-異丙基-3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸。1H NMR(TFA鹽，400MHz,CD3OD)δ 8.15(s,1H),8.01(dd,J=7.8,8.0Hz,1H),7.75(dd,J=0.6,8.0Hz,1H),7.50-7.54(m,1H),7.01(d,J=0.8Hz,1H),6.99(d,J=1.9Hz,1H),6.91-6.95(m,1H),6.77(d,J=8.3Hz,1H),5.25(s,2H),3.48(q,J=9.6Hz,2H),3.26-3.30(m, 2H),3.14-3.23(m,1H),2.71-2.81(m,2H),2.48-2.59(m,1H),2.13(s,3H),1.76-1.91(m,4H),1.36(d,J=6.8Hz,6H)。HRMS；C32H33F6N4O3S(M+H)之計算值667.2178，實驗值667.2214。
實例41. 1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸.
1-(6-(3-(羥甲基)-5-丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物4-7)與4-(4-羥基-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物2-1)以與關於實例7-A所述之程序類似的方式反應，接著以類似於關於實例1-B之合成所述之程序的方式用TFA處理，且接著如實例13之合成所概述用三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯烷基化，隨後皂化，得到1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸。1H NMR(TFA鹽，400MHz,CD3OD)δ 8.15(s,1H),8.00-8.05(m,1H),7.76(dd,J=0.6,8.0Hz,1H),7.53(dd,J=0.6,7.8Hz,1H),7.00(d,J=2.2Hz,1H),6.98(s,1H),6.94(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),6.78(d,J=8.44Hz,1H),5.28(s,2H),3.67-3.83(m,2H),3.38-3.51(m,2H),2.92-3.05(m,2H),2.82(t,J=7.21Hz,2H),2.58-2.70(m,1H),2.14(s,3H),1.82-2.01(m,4H),1.69-1.79(m,2H),1.00(t,J=7.4Hz,3H)。HRMS；C32H33F6N4O3S(M+H)之計算值667.2178，實驗值667.2205。
實例42. (±)-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(吡咯啶-3-羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸.
標題化合物以1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例11-B)為起始物質來合成。1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯與(±)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸(CAS# 59378-75-5)以類似於關於實例11-C所述之程序的方式反應，且接著以與實例11-B之製備類似的方式用TFA處理，接著與實例11之製備類似地皂化，得到(±)-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(吡咯啶-3-羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01(t,J=7.9Hz,1H),7.92(d,J=0.8Hz,1H),7.75(dd,J=7.9,0.8Hz,1H),7.6-7.54(m,1H),7.51(d,J=5.2Hz,1H),7.26(dd,J=5.2,1.0Hz,1H),7.03-6.90(m,2H),6.79(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),5.34(s,2H),4.64(d,J=13.2Hz,1H),4.15(d,J=13.5Hz,1H),3.50-2.98(m,6H),2.78-2.63(m,2H),2.22-2.08(m,4H),2.06-1.92(m,1H),1.92-1.77(m,2H),1.61-1.49(m,2H)。HRMS C32H33F3N5O4S(M+H)之計算值640.2205，實驗值640.2235。
實例43. 1-(6-(3-((4-(1-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物與實例42之合成類似，但使用1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸(CAS# 142253-55-2)代替(±)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸來合成。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01(t,J=7.9Hz,1H),7.92(d,J=0.8Hz,1H),7.75(dd,J=7.8,0.8Hz,1H),7.57(dd,J=8.0,0.7Hz,1H),7.51(d,J=5.2Hz,1H),7.26(d,J=5.2Hz,1H),7.01-6.89(m,2H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),5.34(s,2H),4.67-4.56(m,1H),4.10-4.00(m,2H),4.01-3.85(m,3H),3.67(d,J=13.6Hz,1H),3.19-3.06(m,1H),2.78-2.62(m,2H),2.14(s,3H),1.83(d,J=13.1Hz,2H),1.56-1.48(m,2H)。HRMS C31H31F3N5O4S(M+H)之計算值626.2043，實驗值626.2105。
實例44. 實例44-A. (±)-1-(6-(3-((4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
標題化合物如實例11-A、11-B及11-C之合成所概述，但使用5-乙基-1-(6-(3-(羥甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物4-2-2)代替中間物4-1-B，4-(2-乙基-4-羥苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物2-2)代替中間物2-1，且(±)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-羧酸(CAS# 5736-06-1)代替2-環丙基乙酸來合成。MS(ESI+)m/z 727.5(M+H)。
實例44-B. (±)-1-(6-(3-((4-(1-(2,3-二羥基丙醯基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4- 羧酸乙酯
實例44-A(100mg，0.138mmol)及含1M HCl之MeOH(0.4mL)於MeOH(4mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。混合物接著濃縮，直接得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 687.3(M+H)。
實例44. (±)-1-(6-(3-((4-(1-(2,3-二羥基丙醯基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸.
標題化合物藉由實例44-B之皂化藉由與關於實例11所述類似之方法來合成。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.05-7.95(m,2H),7.70(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.52(dd,J=8.0,0.7Hz,1H),7.07(dd,J=9.3,3.6Hz,1H),6.95(d,J=1.2Hz,1H),6.72(h,J=2.9Hz,2H),5.24(s,2H),4.67(d,J=12.7Hz,1H),4.55(q,J=5.1Hz,1H),4.20(d,J=13.6Hz,1H),3.76-3.63(m,2H),3.26-3.15(m,1H),3.01(t,J=12.4Hz,1H),2.78(t,J=12.7Hz,1H),2.64(q,J=7.5Hz,2H),2.49(d,J=1.1Hz,3H),1.83-1.55(m,4H),1.15(t,J=7.5Hz,3H)。HRMS C32H34F3N4O6S(M+H)之計算值659.2145，實驗值659.2200。
實例45. 實例45-A. 4-(4-(2-(2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶 -2-基)-5-甲基噻吩-3-基)乙烯基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向在室溫下的溴化(4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)三苯基鏻(中間物2-26)(1.5g，2.38mmol)於THF(22mL)中之懸浮液中添加LHMDS(3.3mL，3.3mmol)。攪拌所得溶液0.5小時。接著，向溶液中添加5-乙基-1-(6-(3-甲醯基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物4-2-11)(600mg，1.62mmol)於THF(5mL)中之溶液。混合物接著在室溫下攪拌3小時。反應物接著用飽和NH4Cl水溶液淬滅。混合物接著用CH2Cl2萃取兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且隨後濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題產物。MS(ESI+)m/z 641.4(M+H)。
實例45. 1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯乙基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物以實例45-A為起始物質來合成。與實例25-B之製備類似地氫化實例45-A，且隨後以實例1-B類似的方式用TFA處理，得到胺，其接著類似於實例1-C中所概述之轉化而與環丙基羰基氯反應。所得產物如實例7中所述皂化，得到標題化合物。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(s,1H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),7.56(dd,J=8.0, 0.7Hz,1H),7.38(d,J=7.9Hz,1H),6.91-6.63(m,4H),4.66-4.56(m,1H),4.47-4.35(m,1H),3.21(s,1H),3.16-3.06(m,3H),2.92-2.82(m,2H),2.77-2.57(m,2H),2.47(d,J=1.0Hz,3H),2.14(s,3H),2.04-1.92(m,1H),1.88-1.68(m,2H),1.65-1.40(m,2H),1.25-1.14(m,4H),0.96-0.74(m,4H)。HRMS C34H39N4O3S(M+H)之計算值583.2743，實驗值583.2758。
實例46. 1-(6-(3-(4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯乙基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物經由與實例7之製備類似的方法，藉由4-(4-(2-(2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)乙基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(實例25-B)之皂化來合成。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(s,1H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),7.56(dd,J=8.0,0.7Hz,1H),7.38(d,J=7.9Hz,1H),6.91-6.63(m,4H),4.66-4.56(m,1H),4.47-4.35(m,1H),3.21(s,1H),3.16-3.06(m,3H),2.92-2.82(m,2H),2.77-2.57(m,2H),2.47(d,J=1.0Hz,3H),2.14(s,3H),2.04-1.92(m,1H),1.88-1.68(m,2H),1.65-1.40(m,2H),1.25-1.14(m,4H),0.96-0.74(m,4H)。HRMS C34H39N4O3S(M+H)之計算值583.2743，實驗值583.2758。
生物實例-1. CHO細胞分析
生成過度表現可溶性鳥苷酸環化酶之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞以在細胞環境中測試sGC活化劑之效應。GUCYA3(RefSeq：NM_000856.3)及GUCYB3(RefSeq：NM_000857.1)之人類cDNA藉由 PCR自HUVEC(人類臍靜脈內皮細胞)cDNA庫擴增且選殖於哺乳動物表現載體中。CHO K1細胞(ATCC CCL-61)使用脂染胺2000按照製造商之說明書轉染，且藉由抗生素選擇鑑定穩定表現之純系。CHO GUCY純系8E10用於隨後實驗。
細胞以3000個細胞/孔之密度接種於白色384孔proxyplate(Perkin Elmer)中且培育過夜，接著移除培養基且細胞用分析緩衝液(HBSS、0.1% BSA、1mM IBMX、20uM ODQ)洗滌。sGC活化劑連續稀釋於DMSO中，接著稀釋於分析緩衝液中，隨後添加至細胞(10微升/孔，最終DMSO濃度為0.5%)。細胞在室溫下用化合物培育1小時，接著使用Cisbio cGMP HTRF套組(62GM2PEC)根據製造商之說明書分析cGMP產生。
EC50基於自標準曲線內插之cGMP的量，使用4參數S形劑量-反應來計算。
本發明化合物對sGC活化具有活性。使用生物實例1之分析收集表1上之資料。分析之最小EC50定量極限為0.5nM，因此所列出的EC50值0.0005μM的任何化合物的實際EC50 0.5nM。

Claims (26)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N或CH；Z1為N或CR1；Z2為N或CH；Z4為N或CR4；A為CHRA或O，其中RA為氫或C1-C4烷基；B為CHRA、O或N(H)；其中A及B中之一者或兩者為CHRA；R為氫、C1-C4烷基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；R1為氫、鹵素或C1-C4烷基；R2為哌啶基，其經C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵基C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、C(O)NH(C1-C4烷基)、C(O)N(C1-C4烷基)2、S(O)2C1-C4烷基、C(O)C3-C6環烷基、雜環、C(O)雜環、C(O)鹵基C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷氧基、C(O)C1-C4烯氧基、雜芳基或CO(O)2苯甲基N-取代，其中每個環烷基視情況經羥基取代且每個烷基或烷氧基視情況經羥基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基或雜環取代，其中每個雜環具有4、5或6個環原子及1或2個環氧原 子，且該雜環視情況經1或2個C1-C4烷基或羥基取代基取代，且其中每個雜芳基具有5或6個環原子，1、2或3個獨立地選自N、O及S之環雜原子，且視情況經1或2個C1-C4烷基取代基取代，且其中該哌啶基視情況另外經羥基或1-4個獨立選擇的C1-C4烷基取代；R3為氫、鹵素、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、羥甲基或C1-C4烷氧基；R2及R3組合形成視情況經苯甲基取代之5或6員稠合飽和氮雜環或5或6員雜芳基甲基，該雜芳基具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子；R4為氫、鹵素、C1-C4烷基、羥甲基、鹵基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R5為氫、C1-C4烷基、三氟甲基、鹵素或C3-C6環烷基；及R6為氫、C1-C4烷基、鹵素或C3-C6環烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中Z1為N，Z2為CH且Z4為CR4。
  3. 如請求項1之化合物，其中Z1為CR1，Z2為CH且Z4為N。
  4. 如請求項1之化合物，其中Z1為CR1，Z2為N且Z4為CR4。
  5. 一種式(Ia)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X為N或CH；A為CHRA或O，其中RA為氫或C1-C4烷基；B為CHRA、O或N(H)；其中A及B中之一者或兩者為CHRA；或R為C1-C4烷基或三氟甲基；R1及R4各自獨立地選自氫、鹵素或C1-C4烷基；或R4為鹵基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2為哌啶基，其經C1-C4烷基、C3-C5環烷基-C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基(該烷基視情況經羥基或胺基取代)、C(O)C1-C4烷基、C(O)C3-C6環烷基(該環烷基視情況經羥基取代)、C(O)CH2-C3-C6環烷基C(O)鹵基C1-C4烷基、C(O)雜環、C(O)NH(C1-C4烷基)、C(O)N(C1-C4烷基)2、C(O)C1-C4烷氧基N-取代，其中該哌啶基視情況另外經羥基或1-4個獨立選擇的C1-C4烷基取代且其中該雜環為具有1或2個環氧原子且經0、1或2個C1-C4烷基取代的4至6員飽和環；R3為氫、鹵素、C1-C4烷基、羥甲基或C1-C4烷氧基；或R2及R3組合形成視情況經苯甲基取代之6員稠合飽和氮雜環或5、6、9或10員雜芳基甲基，該雜芳基具有1或2個環及1或2個獨立地選自N、O及S的環雜原子；R5為氫、C1-C4烷基、鹵素或C3-C6環烷基；及R6為氫、C1-C4烷基、鹵素或C3-C6環烷基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R2為經N-取代之哌啶-4-基，其中該N-取代基為C(O)環丙基、C(O)C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷基或C(O)C1-C4烷氧基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R2為經N-取代之哌啶-4-基，其中該N-取代基為2,2,2-三氟乙基、C(O)環丙基或C(O)C1-C4烷基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1為甲基且R3及R4為氫。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1及R4為氫且R3為乙基。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1及R4為氫且R3為甲氧基。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1及R3為氫且R4為甲氧基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R為三氟甲基、甲基或乙基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R為甲基或乙基。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R為三氟甲基。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R5為氫、C1-C4烷基、環丙基或三氟甲基且R6為氫、C1-C4烷基、環丙基或氯。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R5為氫、甲基、乙基或三氟甲基；且R6為氫、甲基、環丙基或氯。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R5為氫或甲基；且R6為氫或甲基，其中R5或R6中之至少一者為甲基。
  18. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中A為CH2或CH(CH3)且B為CH2、O或N(H)。
  19. 如請求項1至13或15至18中任一項之化合物，其中A為CH2；B為O或N(H)；R為甲基或乙基；R1為甲基；R2為經N-取代之哌啶-4-基，其中該N-取代基為C(O)環丙基、2,2,2-三氟乙基或C(O)C1-C4烷基；R3為氫、甲基、乙基或甲氧基； R4為氫；R5為氫、甲基、乙基或三氟甲基；且R6為氫、甲基、環丙基或氯，其中R5或R6中之至少一者不為氫。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物或其鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  21. 一種適用於治療青光眼及控制眼內壓之眼用醫藥組合物，其包含：有效量之如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 一種治療青光眼及控制眼內壓之方法，其包含：向患者之患病眼施用治療有效量之包含如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
  23. 如請求項22之方法，其中該施用包含使用選自由以下組成之群的技術施用：局部眼部投與、眼周注射、結膜下注射、眼筋膜下注射、前房內注射、玻璃體內注射、小管內注射、盲管中植入遞送裝置、鄰近鞏膜植入遞送裝置、眼內植入遞送裝置、經口投與、靜脈內投與、皮下投與、肌肉內投與、非經腸投與、經皮投與及經鼻投與。
  24. 如請求項22或請求項23之方法，其中方法另外包含向該患者之患病眼投與選自由以下組成之群的青光眼治療劑：β-阻斷劑、前列腺素類似物、碳酸酐酶抑制劑、α2促效劑、縮瞳劑及神經保護劑。
  25. 如請求項22至24中任一項之方法，其中該方法另外包含向該患者之患病眼投與PDE-V抑制劑。
  26. 如請求項22之方法，其中該方法PDE-V抑制劑係選自西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)及伐地那非(vardenafil)。
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