JP2018193348A - 炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠 - Google Patents

Abstract

【課題】より製造に適した炭酸ランタンを含有する口腔内崩壊錠を提供すること。【解決手段】炭酸ランタン四水和物を錠剤全体の質量に対して４０．０質量％以上６９．５質量％以下含有する口腔内崩壊錠、および乾式造粒法により炭酸ランタン四水和物およびタルクを含む造粒物を製造する工程を含む、炭酸ランタン四水和物を錠剤全体の質量に対して４０．０質量％以上６９．５質量％以下含有する口腔内崩壊錠の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠に関する。より詳細には、より製造に適した炭酸ランタン水和物含有口腔内崩壊錠に関する。

慢性腎不全や慢性腎疾患などの患者では、腎機能の低下によりリンの排泄機能が低下することにより、高リン血症がしばしば見られる。透析治療を受けている末期段階の腎臓疾患（ＥＳＲＤ）の患者では、その頻度は非常に高いものとなっている。高リン血症では異所性石灰化、二次性副甲状腺機能亢進症、骨強度低下などの重篤な問題が生じるため、その治療にはリン吸着剤が用いられている。

炭酸ランタンは、消化管において、食事から摂取されるリン酸と結合し、難溶性のリン酸ランタンを生成し、消化管を通過して排泄されるため、リンの血中への取り込みを抑制することができ、さらに生体吸収性が低いため、より安全なリン吸着剤として使用されている。炭酸ランタンを用いた高リン血症用の治療薬としては、チュアブル製剤が特許文献１および２に記載され、ホスレノール（登録商標）チュアブル錠として上市されている。しかしながら、このチュアブル製剤は、副作用等の懸念から十分に噛み砕くことを推奨しており、咀嚼することが困難な患者や、チュアブル製剤が苦手な患者に対応できないという問題がある。

また、咀嚼する必要のない製剤として、カプセル製剤および粉末製剤が特許文献３に記載され、粉末製剤が、ホスレノール（登録商標）顆粒として上市されている。特許文献３には、カプセル製剤や粉末製剤について水なしに服用できるとの記載があるが、カプセル製剤では、カプセルの苦手な患者では使用し難く、また一般的には水がないと服用し難いという問題があり、粉末製剤についても一般には水なしでは服用し難く、水なしで服用した場合には特に、口腔内に残り、嚥下し難いという問題がある。したがって、これらの問題を解消することのできる他の投与形態の開発が求められている。

一方、水なしで服用できる剤形としては、口腔内で唾液により速やかに崩壊する口腔内崩壊錠が知られている。この口腔内崩壊錠は、炭酸ランタン水和物またはその薬学的に許容される塩の含量が７０〜９０質量％で規定されている（特許文献４参照）。

特表２００７−５０３４００号公報 特表２００９−５１４９４０号公報 特表２０１３−５４４２８７号公報 特開２０１７−０６６１１９号公報

そこで、本発明は、より製造に適した炭酸ランタンを含有する口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。

本発明は、
［１］炭酸ランタン四水和物を錠剤全体の質量に対して４０．０質量％以上６９．５質量％以下、好ましくは５０．０質量％以上６９．０質量％以下、より好ましくは６０．０質量％以上６８．５質量％以下含有する口腔内崩壊錠、および
［２］乾式造粒法により炭酸ランタン四水和物およびタルクを含む造粒物を製造する工程を含む上記［１］記載の口腔内崩壊錠の製造方法
に関する。

本発明によれば、炭酸ランタン四水和物の錠剤全体の質量に対する含有量を４０．０質量％以上６９．５質量％以下とすることにより、より製造に適した炭酸ランタン水和物を含む口腔内崩壊錠を得ることができる。

本発明における一実施態様は、炭酸ランタン四水和物を錠剤全体の質量に対して４０．０質量％以上６９．５質量％以下含有する口腔内崩壊錠に関する。

口腔内崩壊錠における炭酸ランタン四水和物の含有量は、４０．０質量％以上であり、５０質量％以上が好ましく、６０質量％以上がより好ましい。炭酸ランタン四水和物の含有量が、４０質量％以下であると、錠剤自体が大きくなり、服用しにくくなる傾向がある。また、口腔内崩壊錠における炭酸ランタン四水和物の含有量は、６９．５質量％以下であり、６９．０質量％以下が好ましく、６８．５質量％以下がより好ましい。炭酸ランタン四水和物の含有量が、６９．５質量％以上であると、口腔内崩壊錠を製造する設備が摩耗しやすくなる傾向がある。

本発明の口腔内崩壊錠には、賦形剤、崩壊剤、結合剤、甘味剤、香料、流動化剤、滑沢剤など、この分野で通常使用される添加剤を含むことができる。

賦形剤は、特に限定されるものではなく、例えばセルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。中でも口腔内崩壊錠の硬度を良好なものとする点からＤ−マンニトールなどの糖アルコールが好ましい。賦形剤は、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。

賦形剤の使用量は、用いる賦形剤の種類に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、口腔内崩壊錠において、０．５〜２０質量％が好ましく、５〜１５質量％がより好ましい。賦形剤の使用量が２０質量％以上であると、錠剤が大型になり、取り扱いが難しくなる傾向がある。

崩壊剤は、Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤とＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤に大別される。Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤は、接触角が小さいため水の浸潤速度が速く、崩壊剤が有する空隙全体に水を取り込むという性質を有する。この水濡れがよい性質により、錠剤内へ水が瞬時に浸透し、その力で粒子間の結合力を壊して錠剤中の組成物を水中に分散させる。一方、Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤は、崩壊剤自体は水に不溶であるが崩壊剤が有する空隙よりも大量の水を取り込んで膨潤し、その膨潤力で錠剤を破壊するという性質を有する。

Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤は、特に限定されるものではなく、例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、部分α化デンプンが挙げられる。なかでもカルメロースが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤は、特に限定されるものではないが、例えば、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンが挙げられる。中でもクロスポビドンが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤とＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤とはいずれかのみを使用してもよいが、崩壊時間短縮の点から併用することが好ましい。Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤およびＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤の総含量としては、特に限定されず、例えば、口腔内崩壊錠において、１〜１５質量％、好ましくは５〜１０質量％である。Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤とＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤との質量比は特に限定されるものではなく、組み合わせにより種々の比率で使用することができるが、好ましくはＷｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤：Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤＝１：５〜３：１である。

結合剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キサンタンガム、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプンが挙げられる。中でも結晶セルロースが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

結合剤を使用する場合の口腔内崩壊錠中の含有量は、用いる賦形剤の種類などによって当業者が適宜設定することができる。通常、結合剤の含有量は、口腔内崩壊錠において、１〜１０質量％が好ましく、５〜９質量％がより好ましい。結合剤の含有量が多過ぎると、崩壊時間の延長を招く傾向があり、少なすぎると、錠剤硬度の低下を招く傾向がある。

甘味剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、アスパルテーム、ステビア、糖類、糖アルコール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロースが挙げられる。中でもアスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウムが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

甘味剤の使用量は、用いる甘味剤の種類に応じて当業者が適宜設定することができる。

滑沢剤としては、特に限定されるものではないが、タルクや、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸などの脂肪酸および／または脂肪酸誘導体が挙げられる。脂肪酸誘導体としては、例えば、上記脂肪酸と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩や、ショ糖またはフマル酸とのエステル、水素付加物である硬化油、部分硬化油などであり、具体的には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油などが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。タルクと、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体を併用することが好ましい。

タルクと、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体を併用する場合における、口腔内崩壊錠におけるタルクの含有量は、０．１質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましく、０．８質量％以上がさらに好ましい。タルクの含有量が０．１質量％未満であると、乾式造粒時に障害がおこる可能性、打錠に障害が起こる可能性（杵臼への付着）が高くなる傾向がある。口腔内崩壊錠におけるタルクの含有量は、６．０質量％未満が好ましく、４．０質量％以下がより好ましく、２．０質量％以下がさらに好ましい。タルクの含有量が６．０質量％以上であると、錠剤の硬度が下がり、割れやすくなる傾向がある。

タルクと、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体を併用する場合における、口腔内崩壊錠における脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量は、０．０５質量％以上が好ましく、０．０７質量％以上がより好ましく、０．０９質量％以上がさらに好ましい。脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量が０．０５質量％未満であると、打錠障害が起こりやすい傾向がある。口腔内崩壊錠における脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量は、０．４質量％未満が好ましく、０．３質量％未満がより好ましい。脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量が０．４質量％以上であると、貯蔵による溶出率の低下を抑制できない傾向がある。

タルクと、ステアリン酸マグネシウムを併用する場合における、口腔内崩壊錠におけるステアリン酸マグネシウムの含有量は、０．０５質量％以上が好ましく、貯蔵による溶出率の低下をより抑制できる点や、製造時バインディング・スティッキングがより解消される点から０．０７質量％以上が好ましく、０．０９質量％以上がより好ましい。口腔内崩壊錠におけるステアリン酸マグネシウムの含有量は、０．４質量％未満が好ましく、０．３質量％未満がより好ましい。ステアリン酸マグネシウムの含有量が０．４質量％以上であると、貯蔵による溶出率の低下を抑制できない傾向がある。

本発明の口腔内崩壊錠は、リン吸着剤として、高リン血症の治療、また異所性骨外性石灰化の予防に有用である。

本発明の口腔内崩壊錠の投与量は、成人１日当たりランタン換算で７５０〜２２５０ｍｇであり、１日当たりの服用量を３回に分けて服用することができる。

本発明の口腔内崩壊錠は、製剤分野において公知の方法により製造することができる。例えば、炭酸ランタン四水和物に賦形剤、滑沢剤（タルクと、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体）を混合造粒し、得られた造粒物に崩壊剤、結合剤、甘味料などその他の添加剤を混合し、打錠することによって製造することができる。造粒方法は、特に限定されるものではなく、乾式造粒および湿式造粒など、製剤分野において通常使用される造粒法を用いることができるが、炭酸ランタン四水和物の安定性の点から乾式造粒が好ましい。打錠方法は、特に限定されるものではなく、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法などを用いることができる。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有し、口腔内崩壊錠として速やかに崩壊するように調節して行う。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさ、医薬成分の種類などに応じて適宜調整されるが、通常、１〜２５ｋＮ、好ましくは１０〜２０ｋＮである。

口腔内崩壊錠の形状は、特に限定されるものではなく、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、キャプレット状などの形状とすることができる。大きさは、小型である方が好ましく、直径が７〜１３ｍｍ程度が好ましく、厚みが３〜６ｍｍ程度が好ましい。質量は５００〜１５００ｍｇ程度が好ましい。硬度は、２０Ｎ以上が好ましく、３０Ｎ以上がより好ましい。崩壊時間は、水なしで服用した場合、口腔内において６０秒以内が好ましく、３０秒以内がより好ましい。

また別の実施態様においては、本発明は、有効成分として炭酸ランタン四水和物を含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、乾式造粒法により炭酸ランタン四水和物およびタルクを含む造粒物を製造する工程を含むことを特徴とする製造方法に関する。

乾式造粒法とは、造粒時に液体成分を用いずに、原料の凝集力を高めて造粒する造粒方法である。例えば、ロールなどの圧力で粉体を圧縮する圧縮造粒などが相当する。乾式造粒は、乾式造粒用の機器を用いて実施することができ、そのような機器としては、この分野で知られているものをいずれも好適に使用することができ、そのような機器の例としては、ローラーコンパクター（フロイント産業（株））、ファーマパクタ（ホソカワミクロン（株））、チルソネータ（（株）ダルトン）、ロータリープレス（大伸機工（株））などが挙げられる。

乾式造粒は、それぞれの機器に応じて、適当な条件下実施できるが、例えば、ローラーコンパクターを使用する場合、ロール回転数は１〜５０ｒｐｍ、好ましくは３〜２０ｒｐｍ、より好ましくは５〜１０ｒｐｍである。

本発明の口腔内崩壊錠の製造方法においては、特に限定されるものではないが、乾式造粒法により炭酸ランタン四水和物とタルクを含む造粒物を製造する造粒工程には、炭酸ランタン四水和物およびタルクに加え、賦形剤を含めることが好ましい。

本発明の口腔内崩壊錠の製造方法においては、特に限定されるものではないが、崩壊剤、結合剤、甘味料は、口腔内崩壊錠の崩壊特性を良好なものとし、味の点からも服用を容易なものとするため、上記乾式造粒工程のほか、乾式造粒法により得られた造粒物に加え、打錠することが好ましい。

本発明の口腔内崩壊錠の製造方法においては、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体は、上記乾式造粒工程に加えて造粒してもよく、また乾式造粒後の造粒物に後から崩壊剤などと共に加えてもよい。

上述の「口腔内崩壊錠」についてした説明は、特に矛盾のない限り、「口腔内崩壊錠の製造方法」についても、同様に適用されるものとし、また「口腔内崩壊錠の製造方法」についてした説明も、上述の「口腔内崩壊錠」にも同様に適用されるものとする。

以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。

実施例において使用した試薬の詳細を以下に記載する。
Ｄ−マンニトール：日局ＸＶＩ
クロスポビドン：日局ＸＶＩ
カルメロース（カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ））：日局ＸＶＩ
アスパルテーム：日局ＸＶＩ
結晶セルロース：日局ＸＶＩ
タルク：日局ＸＶＩ
ステアリン酸マグネシウム：植物性、日局ＸＶＩ

上記において、日局ＸＶＩとは第十六改正日本薬局方を表す。

実施例１
以下、表１の組成にしたがった。炭酸ランタン四水和物、Ｄ−マンニトール、タルクを混合し、混合物を、ローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ型：フロイント産業（株）製）を用いて、ロール回転数６ｒｐｍにて圧密化を行った。圧密化された混合圧縮体を、コーミル（ＱＣ−１９７５型：（株）パウレック製）を用いて整粒した。整粒した粉体から篩を用いて微粉を取り除き、乾式造粒物とした。

上記で得た整粒した乾式造粒物に、クロスポビドン、カルメロース、アスパルテーム、結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、混合物をロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）に投入して、打錠圧１８ｋＮ、錠剤径１０ｍｍで打錠し、Ｒ錠（口腔内崩壊錠：厚さ５．５ｍｍ）としてランタン２５０ｍｇ錠を得た。なお、ロータリー打錠機の摩耗は確認されなかった。

Claims (2)

1. 炭酸ランタン四水和物を錠剤全体の質量に対して４０．０質量％以上６９．５質量％以下含有する口腔内崩壊錠。
2. 乾式造粒法により炭酸ランタン四水和物およびタルクを含む造粒物を製造する工程を含む請求項１記載の口腔内崩壊錠の製造方法。