JP7745371B2 - ゾニサミド原薬粒子およびその用途 - Google Patents

Description

本発明は、抗てんかん薬として利用されるゾニサミドで形成されたゾニサミド原薬粒子およびその用途に関する。

ゾニサミドは、抗てんかん薬や抗パーキンソン病薬として利用される。ゾニサミドは、通常、経口製剤として利用され、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）の形態などで利用される場合は速やかな溶出性が要求される。

国際公開第２００９／１０２０３８号（特許文献１）には、口腔内崩壊錠として、活性成分、マンニトール、結晶セルロース、ならびに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分を含有する口腔内崩壊錠が開示されている。この文献では、前記活性成分の平均粒子径は、通常１～２５０μｍ（好ましくは１～１００μｍ）と記載され、実施例では、平均粒子径約７μｍのゾニサミドなどが使用されている。

国際公開第２０１４／０３０６５６号（特許文献２）には、薬物含有中空粒子として、シェルおよび中空部からなる粒子であって、シェルが薬物と高分子とを含み、粒子全体に対する中空の体積比率が１～５０％である中空粒子が開示されている。この文献の実施例では、前記薬物として、ジェットミル粉砕物である体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）２．７μｍのゾニサミドなどが使用され、前記高分子としてヒドロキシプロピルセルロースなどの高分子が使用されている。

国際公開第２０１９／１３０７４９号（特許文献３）には、所望の部位で所望の時間により目的成分を吸収させ、所望の薬効を得る製剤が提供できる組成物として、コーティング可能な微粒子を含む、シェルおよび中空部からなる薬物含有中空粒子に徐放性、腸溶性、胃溶性、苦みマスキング性または光安定性の機能を付与するための組成物が開示されている。この文献の実施例では、前記薬物として、体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）１．９９μｍのゾニサミドなどが使用されている。

国際公開第２００９／１０２０３８号 国際公開第２０１４／０３０６５６号 国際公開第２０１９／１３０７４９号

しかし、特許文献１～３のゾニサミド原薬では、十分な溶出性を確保することが困難であった。

従って、本発明の目的は、溶出性を向上できるゾニサミド原薬粒子およびその用途を提供することにある。

本発明者等は、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、ゾニサミド原薬粒子の体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）を１８μｍ以下に調整することにより、溶出性を向上できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明の原薬粒子は、ゾニサミドまたはその塩で形成され、かつ体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）が１８μｍ以下である。また、前記原薬粒子について、体積基準の累積１０％粒子径（Ｄ_１０）が３．６μｍ未満で、体積基準の累積９０％粒子径（Ｄ_９０）が１５μｍ以上であってもよい。

本発明には、前記原薬粒子を含む顆粒も含まれる。この顆粒は中実状であってもよい。前記顆粒は、ヒドロキシＣ_２－４アルキル基を有するセルロースエーテルを実質的に含まないのが好ましい。

本発明には、前記顆粒および速崩壊性粒子を含む口腔内崩壊錠も含まれる。前記速崩壊性粒子はエチルセルロースを含んでいてもよい。前記速崩壊性粒子は、糖アルコール、カルメロース、ケイ酸類およびクロスポビドンをさらに含んでいてもよい。前記口腔内崩壊錠は、結晶セルロースを実質的に含まないのが好ましい。前記口腔内崩壊錠は、ヒドロキシＣ_２－４アルキル基を有するセルロースエーテルおよびデンプン類を実質的に含まないのが好ましい。

本発明には、ゾニサミドまたはその塩で形成された原薬粒子の体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）を１８μｍ以下に調整することにより、水中でのゾニサミドまたはその塩の溶出速度を向上させる方法も含まれる。

本発明では、ゾニサミド原薬粒子の体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）が１８μｍ以下に調整されているため、ゾニサミド原薬の溶出性を向上できる。

［ゾニサミド原薬粒子］
本発明の原薬粒子は、ゾニサミド（１，２－ベンズイソオキサゾール－３－イル－メタンスルホンアミド）またはその塩で形成されている。

塩としては、薬学的に許容できる塩であれば、特に限定されない。塩の形態としては、例えば、アルカリ金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩など）などが挙げられる。

原薬粒子の形状は、特に限定されず、無定形状、繊維状、楕円体状、球状、平板状、粉粒状などであってもよく、通常、無定形状、粉粒状などである。

原薬粒子の体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）は１８μｍ以下であればよく、例えば３～１６μｍ、好ましくは３～１５μｍ、さらに好ましくは３～１２μｍである。原薬粒子の粒径が小さすぎると、溶出性および服用感が低下する虞がある。

原薬粒子の体積基準の累積１０％粒子径（Ｄ_１０）は３．６μｍ未満であってもよく、例えば１．５～３μｍ、好ましくは１．５～２．５μｍである。

原薬粒子の体積基準の累積９０％粒子径（Ｄ_９０）は１５μｍ以上であってもよく、例えば１５～５０μｍ、好ましくは１５～４０μｍである。

なお、本明細書および特許請求の範囲において、体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）などの粒子径は、レーザー回折式粒度分布計を用いて体積基準で測定でき、詳細には、後述する実施例に記載の方法で測定できる。

［原薬粒子を含む顆粒］
本発明の顆粒は、薬効成分として、前記原薬粒子を含み、前記原薬粒子に加えて、賦形剤をさらに含んでいてもよい。原薬粒子の割合は顆粒中１０～９０質量％程度であってもよく、例えば３０～８０質量％、好ましくは４０～７５質量％、さらに好ましくは５０～７０質量％、最も好ましくは６０～６５質量％である。

賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、ショ糖、白糖、粉末還元麦芽糖水アメなどの糖類；ソルビトール、マンニトール、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、ブドウ糖を醗酵させた四炭糖（例えば、エリスリトールなど）などの糖アルコール；微結晶セルロース、結晶セルロース、粉末セルロースなどのセルロース類；タルク、軽質無水ケイ酸などの無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素（含水無水ケイ酸）、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどのケイ酸類；酸化マグネシウム、酸化チタンなどの金属酸化物；沈降性炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸塩；乳酸カルシウムなどの乳酸塩；無水リン酸水素カルシウム、リン酸一水素カルシウムなどのリン酸塩；ベントナイト、合成ヒドロタルサイト、カオリンなどの鉱物類などが挙げられる。これらの賦形剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。

これらのうち、マンニトールなどの糖アルコール、タルクや軽質無水ケイ酸などのケイ酸類が好ましく、糖アルコールとケイ酸類との組み合わせが特に好ましい。糖アルコールの体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）は、例えば１～３５０μｍ、好ましくは５～２５０μｍ、さらに好ましくは２０～１５０μｍであってもよい。ケイ酸類のＤ_５０は、例えば０．１～３０μｍ、好ましくは０．５～１０μｍ、さらに好ましくは１～５μｍ、最も好ましくは２～４μｍであってもよい。

糖アルコールとケイ酸類とを組み合わせる場合、糖アルコールの割合は、ケイ酸類１００質量部に対して、例えば１０～１００質量部、好ましくは２０～８０質量部、さらに好ましくは３０～７０質量部、最も好ましくは４０～６０質量部である。糖アルコールの割合が少なすぎると、機械的特性が低下する虞があり、逆に多すぎると、原薬の溶出性が低下する虞がある。

賦形剤の割合は、原薬粒子１００質量部に対して、例えば３～１００質量部、好ましくは５～８０質量部、さらに好ましくは１０～５０質量部、最も好ましくは２０～４０質量部である。賦形剤の割合は顆粒中３～５０質量％、好ましくは５～４０質量％、さらに好ましくは１０～３０質量％、最も好ましくは１５～２５質量％である。賦形剤の割合が少なすぎると、機械的特性が低下する虞があり、逆に多すぎると、原薬の溶出性が低下する虞がある。

前記顆粒は、前記原薬粒子に加えて、結合剤をさらに含んでいてもよい。結合剤は、マスキングのためのコーティング剤として配合されてもよい。結合剤（またはコーティング剤）としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、コポリビドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー（ポリアクリル酸ナトリウム、アクリル酸共重合体など）、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニルなどの合成高分子；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（カルメロースまたはＣＭＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）などのセルロースエーテル類；酢酸セルロースなどのセルロースエステル類などが挙げられる。これらの結合剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。

これらのうち、アルキルセルロースが好ましく、ＥＣなどのＣ_１－３アルキルセルロースが特に好ましい。アルキルセルロースの体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）は、例えば１～６０μｍ、好ましくは３～４５μｍ、さらに好ましくは５～１５μｍであってもよい。

結合剤（またはコーティング剤）の割合は、原薬粒子１００質量部に対して、例えば３～１００質量部、好ましくは５～８０質量部、さらに好ましくは１０～５０質量部、最も好ましくは２０～４０質量部である。結合剤の割合は、顆粒中３～５０質量％、好ましくは５～４０質量％、さらに好ましくは１０～３０質量％、最も好ましくは１５～２０質量％である。結合剤の割合が少なすぎると、形態安定性が低下する虞があり、逆に多すぎると、原薬の溶出性が低下する虞がある。

結合剤がコーティング剤として利用される場合、前記賦形剤のうち、無機粒子（ケイ酸類、金属酸化物、炭酸塩、乳酸塩、リン酸塩、鉱物類など）は、コーティング剤の取り扱い性を向上させるために配合してもよい。このような目的で配合される賦形剤（特に、タルク）の割合は、コーティング剤１００質量部に対して、例えば５～１００質量部、好ましくは１０～８０質量部、さらに好ましくは３０～７０質量部、最も好ましくは４０～６０質量部である。

前記顆粒は、前記原薬粒子に加えて、経口製剤に配合される慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。慣用の添加剤としては、例えば、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、着色剤、甘味剤または矯味剤（アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、アスコルビン酸、ステビア、カンゾウ粗エキス、単シロップなど）、着香剤または清涼化剤（ヨーグルトミクロン、ペパーミントミクロン、メントール、ジンジャーオイルなど）、抗酸化剤［ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、クエン酸など］、防腐剤または保存剤（安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類など）、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊補助剤などが挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、クロスポビドンコポリマーなどの架橋ポリビニルピロリドン類；カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）などのセルロースエーテル類；寒天、カラギーナン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、グアーガム、ローカストビンガム、アラビアガム、トラガントガム、プルラン、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ペクチン、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ゼラチン、カゼイン、ダイズタンパク質などのタンパク質類；ベントナイト、合成ヒドロタルサイト、カオリンなどの鉱物類などが挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ヤシ油脂肪酸ナトリウムなどの脂肪酸またはその金属塩；含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素などの酸化ケイ素；ジメチルポリシロキサンなどのポリオルガノシロキサン；硬化油、カカオ脂などの油脂類；ミツロウ、サラシミツロウ、カルナウバロウ、ラノリン、パラフィン、ワセリンなどのワックス類などが挙げられる。

可塑剤としては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなどの親水性可塑剤；トリアセチン、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、アジピン酸ジオクチル、ラウリル酸、ステアリルアルコール、セタノールなどの脂溶性可塑剤などが挙げられる。

界面活性剤としては、例えば、重量平均分子量３００～６０００のポリエチレングリコールなどのマクロゴール類；プルロニック（登録商標）、ポロクサマーなどのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ポリソルベート８０などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート類）；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン硬化油；モノステアリン酸グリセリンなどのグリセリン脂肪酸エステル；モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル；ショ糖ラウリン酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル；ラウリル硫酸ナトリウムなどの脂肪酸金属塩などが挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸；酢酸、クエン酸などの有機酸；水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；アミン類などの有機塩基などが挙げられる。

着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用緑色３号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用レーキ色素、ベンガラ、ウコン抽出液、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、カロチン液、タール色素、カラメルなどが挙げられる。

これらの添加剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらの添加剤の総量は、顆粒中５０質量％以下であってもよく、例えば０．０１～３０質量％、好ましくは０．０５～２０質量％、さらに好ましくは０．１～１０質量％である。

前記顆粒は、原薬の溶出性を向上できる点から、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのヒドロキシＣ_２－４アルキル基を有するセルロースエーテルを実質的に含まないのが好ましい。ヒドロキシＣ_２－４アルキル基を有するセルロースエーテルの割合は、顆粒中１質量％以下であってもよく、好ましくは０．５質量％以下、さらに好ましくは０．１質量％以下、より好ましくは０．０１質量％以下であり、ヒドロキシＣ_２－４アルキル基を有するセルロースエーテルを含まないのが最も好ましい。

前記顆粒の形状は、特に限定されず、無定形状、繊維状、楕円体状、球状、平板状、粉粒状などであってもよく、通常、無定形状、粉粒状などである。さらに、前記顆粒の形状は、中空形状であってもよいが、服用感などの点から、中実状が好ましい。

前記顆粒の体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）は、例えば５０～１０００μｍ、好ましくは７０～８００μｍ、さらに好ましくは８０～７００μｍ、さらに好ましくは１００～６００μｍ、最も好ましくは１５０～５００μｍである。顆粒の粒径が小さすぎると、服用感が低下する虞があり、大きすぎると、原薬の溶出性が低下する虞がある。

前記顆粒に含まれる水分量は、例えば、１．５質量％以下であることが好ましく、１．０質量％以下であることがより好ましい。

［速崩壊性粒子］
本発明の口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）は、前記顆粒および速崩壊性粒子を含み、前記原薬粒子を含む顆粒と速崩壊性粒子とを組み合わせているため、口腔内崩壊性を高度に向上できる。さらに、前記顆粒と特定の速崩壊性粒子とを組み合わせることにより、口腔内崩壊性に加えて、服用感を向上できるとともに、ＯＤ錠に必要な硬度などの機械的特性も担保できる。

（糖アルコール）
前記速崩壊性粒子は、賦形剤として糖アルコールを含むのが好ましい。糖アルコールとしては、例えば、ソルビトール、マンニトール、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、ブドウ糖を醗酵させた四炭糖（例えば、エリスリトールなど）などが挙げられる。これらの糖アルコールは、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトールなどが汎用され、マンニトールが好ましく、Ｄ－マンニトールが特に好ましい。

糖アルコール（原料糖アルコール）の形状は、特に限定されず、無定形状、繊維状、楕円体状、球状、平板状、粉粒状などであってもよく、通常、無定形状、粉粒状などである。

糖アルコール（原料糖アルコール）の体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）は、例えば１～３５０μｍ、好ましくは５～２５０μｍ、さらに好ましくは２０～１５０μｍである。糖アルコールの粒径が小さすぎると、速崩壊性粒子の機械的特性が低下する虞があり、逆に大きすぎると、服用感が低下する虞がある。

糖アルコール（特に、マンニトール）の割合は、速崩壊性粒子中３０質量％以上であってもよく、例えば３０～９５質量％、好ましくは５０～９０質量％、さらに好ましくは６０～８５質量％、より好ましくは６５～８０質量％、最も好ましくは７０～７５質量％である。糖アルコールの割合が少なすぎると、服用感が低下する虞があり、逆に多すぎると、口腔内崩壊性が低下する虞がある。

（エチルセルロース）
前記速崩壊性粒子は、結合剤としてエチルセルロースを含むのが好ましい。結合剤としてエチルセルロースを用いることにより、口腔内崩壊性を向上できる。

エチルセルロースの形状は、特に限定されず、無定形状、繊維状、楕円体状、球状、平板状、粉粒状などであってもよく、通常、無定形状、粉粒状などである。

エチルセルロースの体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）は、例えば１～６０μｍ、好ましくは３～４５μｍ、さらに好ましくは５～１５μｍである。エチルセルロースの粒径が小さすぎると、速崩壊性粒子の機械的特性が低下する虞があり、逆に大きすぎると、服用感が低下する虞がある。

エチルセルロースの割合は、糖アルコール１００質量部に対して、例えば０．１～１０質量部、好ましくは１～５質量部、さらに好ましくは１．５～４質量部、最も好ましくは２～３．５質量部である。エチルセルロースの割合は、速崩壊性粒子中０．１～１０質量％であってもよく、好ましくは０．５～５質量％、さらに好ましくは１～３質量％、最も好ましくは１．５～２．５質量％である。エチルセルロースの割合が少なすぎると、粒子の機械的特性が低下する虞があり、逆に多すぎると、口腔内崩壊性が低下する虞がある。

（カルメロース）
前記速崩壊性粒子は、崩壊剤としてカルメロースを含むのが好ましい。速崩壊性粒子では、結晶セルロースを実質的に含有させることなく、糖アルコールとカルメロースとを組み合わせると、口腔内崩壊性だけでなく、服用感も向上できる。特に、糖アルコールに加えて、さらに前記エチルセルロース、後述するケイ酸類およびクロスポビドンと組み合わせることにより、カルメロースの導水性が他の成分と相乗作用を示すためか、口腔内崩壊性および服用感を高度に向上できるとともに、口腔内崩壊錠に必要な機械的特性も担保できる。

カルメロースにおいて、カルボキシメチル基の平均置換度（または平均エーテル化度）は、例えば０．１～１、好ましくは０．２～０．８、さらに好ましくは０．３～０．７、最も好ましくは０．４～０．６である。平均置換度が低すぎると、口腔内崩壊性が低下する虞がある。なお、この平均置換度は、セルロースを構成するグルコース単位の６位のヒドロキシル基に対する置換度（置換割合）の平均値であり、最大値は１である。

カルメロース（原料カルメロース）の形状は、特に限定されず、無定形状、繊維状、楕円体状、球状、平板状、粉粒状などであってもよく、通常、無定形状、粉粒状などである。

カルメロース（原料カルメロース）の体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）は、例えば１～７０μｍ、好ましくは３～５０μｍ、さらに好ましくは５～３０μｍである。カルメロースの粒径が小さすぎると、口腔内崩壊性が低下する虞があり、逆に大きすぎると、服用感が低下する虞がある。

カルメロースの嵩比重は、例えば１００～８００ｇ／リットル、好ましくは２００～５００ｇ／リットル、さらに好ましくは３００～４００ｇ／リットルである。

カルメロースの割合は、糖アルコール１００質量部に対して１～１００質量部程度の範囲から選択でき、例えば３～５０質量部、好ましくは５～４５質量部、さらに好ましくは１０～４０質量部、より好ましくは２０～３５質量部、最も好ましくは２５～３０質量部である。カルメロースの割合は、速崩壊性粒子中３～５０質量％であってもよく、好ましくは５～４０質量％、さらに好ましくは１０～３０質量％、最も好ましくは１５～２５質量％である。カルメロースの割合が少なすぎると、口腔内崩壊性が低下する虞があり、逆に多すぎると、服用感が低下する虞がある。

（ケイ酸類）
前記速崩壊性粒子は、糖アルコールおよびカルメロースに加えて、結合剤および／または崩壊剤としてケイ酸類をさらに含んでもよい。ケイ酸類は、一般的には賦形剤として利用されることが多いが、糖アルコールおよびカルメロースと組み合わせることにより、硬度の向上に加えて、口腔内崩壊性および服用感にも寄与し、無水ケイ酸を選択することにより、導水性が向上するためか、口腔内崩壊性および服用感を高度に向上できる。

ケイ酸類としては、例えば、前記顆粒の項で賦形剤として例示されたケイ酸類などが挙げられる。前記ケイ酸類は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、無水ケイ酸が好ましく、軽質無水ケイ酸が特に好ましい。

ケイ酸類（原料ケイ酸類）の形状は、特に限定されず、無定形状、繊維状、楕円体状、球状、平板状、粉粒状などであってもよく、通常、無定形状、粉粒状などである。

ケイ酸類（特に、無水ケイ酸）の体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）は、例えば０．１～３０μｍ、好ましくは０．５～１０μｍ、さらに好ましくは１～５μｍ、最も好ましくは２～４μｍである。ケイ酸類の粒径が小さすぎると、口腔内崩壊性が低下する虞があり、逆に大きすぎると、服用感が低下する虞がある。

ケイ酸類（原料ケイ酸類）のＢＥＴ比表面積は、例えば５０～１０００ｍ^２／ｇ、好ましくは１００～５００ｍ^２／ｇ、さらに好ましくは１５０～４５０ｍ^２／ｇ、最も好ましくは２００～４００ｍ^２／ｇである。ＢＥＴ比表面積が小さすぎると、硬度が低下する虞があり、逆に大きすぎると、口腔内崩壊性が低下する虞がある。

なお、本明細書および特許請求の範囲において、ケイ酸類のＢＥＴ比表面積は、慣用の方法、例えば、窒素吸着法に基づいて測定できる。

ケイ酸類（特に、無水ケイ酸）の割合は、糖アルコール１００質量部に対して、例えば０．１～１０質量部、好ましくは０．３～５質量部、さらに好ましくは０．５～３質量部、最も好ましくは１～２質量部である。ケイ酸類（特に、無水ケイ酸）の割合は、速崩壊性粒子中０．１～５質量％であってもよく、好ましくは０．３～３質量％、さらに好ましくは０．５～２質量％、最も好ましくは０．５～１．５質量％である。ケイ酸類の割合が少なすぎると、硬度の向上効果や口腔内崩壊性が低下する虞があり、逆に多すぎると、服用感が低下する虞がある。

（クロスポビドン）
前記速崩壊性粒子は、崩壊剤としてクロスポビドンを含んでいてもよい。

クロスポビドン（原料クロスポビドン）の形状は、特に限定されず、無定形状、繊維状、楕円体状、球状、平板状、粉粒状などであってもよく、通常、無定形状、粉粒状などである。

クロスポビドンの体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）は、例えば０．５～５０μｍ、好ましくは１～３０μｍ、さらに好ましくは３～２０μｍ、最も好ましくは５～１０μｍである。クロスポビドンの粒径が小さすぎると、口腔内崩壊性が低下する虞があり、逆に大きすぎると、服用感が低下する虞がある。

クロスポビドンの割合は、糖アルコール１００質量部に対して、例えば３～２０質量部、好ましくは５～１５質量部、さらに好ましくは６～１０質量部、最も好ましくは７～９質量部である。クロスポビドンの割合は、速崩壊性粒子中３～１５質量％であってもよく、好ましくは５～１０質量％、さらに好ましくは５～８質量％、最も好ましくは６～７質量％である。クロスポビドンの割合が少なすぎると、口腔内崩壊性が低下する虞があり、逆に多すぎると、粒子の機械的特性が低下する虞がある。

（他の成分）
前記速崩壊性粒子は、経口製剤に配合される慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。慣用の添加剤としては、例えば、前記顆粒の項で例示された崩壊剤（クロスポビドンを除く）、賦形剤（糖アルコールおよびケイ酸類を除く）、結合剤（エチルセルロース、カルメロースを除く）、滑沢剤、可塑剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、着色剤、甘味剤または矯味剤、着香剤または清涼化剤、抗酸化剤、防腐剤または保存剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊補助剤などが挙げられる。

これらの添加剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらの添加剤の総量は、速崩壊性粒子中５０質量％以下（例えば０．０１～５０質量％）であってもよく、例えば３０質量％以下、好ましくは２０質量％以下、さらに好ましくは１０質量％以下、最も好ましくは５質量％以下（例えば０．１～５質量％）である。

前記速崩壊性粒子は、ゾニサミド原薬を含んでいてもよいが、製剤設計性などの点から、ゾニサミド原薬を実質的に含まない粒子が好ましく、ゾニサミド原薬を含まないのが好ましい。

（速崩壊性粒子の特性）
前記速崩壊性粒子の形状は、特に限定されず、無定形状、繊維状、楕円体状、球状、平板状、粉粒状などであってもよく、無定形状、粉粒状、球状が好ましく、球状などの等方形状が特に好ましい。

前記速崩壊性粒子の体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）は、例えば１０～２００μｍ、好ましくは３０～１３０μｍ、さらに好ましくは５０～１１０μｍ、最も好ましくは７０～９０μｍである。速崩壊性粒子の粒径が小さすぎると、口腔内崩壊性が低下する虞があり、逆に大きすぎると、服用感が低下する虞がある。

前記速崩壊性粒子の体積基準の累積１０％粒子径（Ｄ_１０）は、例えば１μｍ以上（例えば１～７５μｍ）、好ましくは５μｍ以上（例えば５～５０μｍ）、さらに好ましくは１０μｍ以上（例えば１０～４０μｍ）、より好ましくは２０μｍ以上（例えば２０～３５μｍ）、最も好ましくは２５μｍ以上（例えば２５～３０μｍ）である。Ｄ_１０が小さすぎると、口腔内崩壊性が低下する虞がある。

前記速崩壊性粒子の体積基準の累積９０％粒子径（Ｄ_９０）は、例えば３００μｍ以下（例えば８０～３００μｍ）、好ましくは２５０μｍ以下（例えば１００～２５０μｍ）、より好ましくは２００μｍ以下（例えば１３０～２００μｍ）、最も好ましくは１８０μｍ以下（例えば１５０～１８０μｍ）である。Ｄ_９０が大きすぎると、服用感が低下する虞がある。

前記口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）において、速崩壊性粒子の割合は、顆粒１００質量部に対して、例えば１０～１０００質量部、好ましくは３０～５００質量部、さらに好ましくは５０～４００質量部、より好ましくは１００～３００質量部、最も好ましくは１５０～２００質量部である。速崩壊性粒子の割合が少なすぎると、口腔内崩壊性および服用感が低下する虞があり、逆に多すぎると、製剤設計性が低下する虞がある。

（速崩壊性粒子の製造方法）
前記速崩壊性粒子は、慣用の造粒方法、例えば、転動造粒法、流動層造粒法、混合・攪拌造粒法、噴霧乾燥造粒法、振動造粒法などの造粒方法で造粒することにより得られる。これらのうち、生産性などの点から、流動層造粒法が好ましい。

流動層造粒法としては、慣用の方法を利用できるが、速崩壊性粒子が糖アルコール、カルメロース、エチルセルロース、ケイ酸類およびクロスポビドンを含む場合、クロスポビドン以外の成分を予め流動層造粒機で混合し、クロスポビドンを含む水系分散液（造粒液）を噴霧して造粒する方法が好ましい。固体状の糖アルコールと固体状のカルメロースとを混合することにより、口腔内崩壊性と服用感とを両立できる速崩壊性粒子を調製し易くなる。

前記造粒液に含まれる溶媒としては、特に制限されないが、水や低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノールなどのＣ_１－４アルコールなど）、脂肪族ケトン（例えば、アセトンなど）またはこれらの混合溶媒が汎用され、安全性の面から、水および／またはエタノールが好ましく、水が特に好ましい。溶媒の割合は、クロスポビドン１００質量部に対して、例えば１０００～３０００質量部、好ましくは１２００～２５００質量部、さらに好ましくは１５００～２０００質量部である。

［口腔内崩壊錠］
本発明の口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）は、前記顆粒および前記速崩壊性粒子を含むＯＤ錠であればよいが、前記顆粒および前記速崩壊性粒子を含むＯＤ錠用組成物を打錠して得られるＯＤ錠が好ましい。

（他の成分）
前記ＯＤ錠用組成物は、前記顆粒および前記速崩壊性粒子に加えて、経口製剤に配合される慣用の添加剤、例えば、賦形剤、滑沢剤、甘味剤または矯味剤、着香剤または清涼化剤などをさらに含んでいてもよい。

賦形剤としては、前記顆粒の項で例示された賦形剤や結合剤をさらに含んでいてもよい。前記賦形剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、アルキルセルロースが好ましく、ＥＣなどのＣ_１－３アルキルセルロースが特に好ましい。アルキルセルロースの体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）は、例えば１～６０μｍ、好ましくは３～４５μｍ、さらに好ましくは５～１５μｍであってもよい。賦形剤の割合は、前記顆粒１００質量部に対して、例えば１～１００質量部、好ましくは２～５０質量部、さらに好ましくは３～３０質量部、最も好ましくは５～１０質量部である。

滑沢剤としては、前記顆粒の項で例示された滑沢剤の他、前記顆粒の項で賦形剤として例示されたケイ酸類などが挙げられる。前記滑沢剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。前記滑沢剤のうち、ステアリン酸マグネシウムなどの脂肪酸金属塩、軽質無水ケイ酸などのケイ酸類が好ましい。滑沢剤の体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）は、例えば０．１～３０μｍ、好ましくは０．５～１０μｍ、さらに好ましくは１～５μｍ、最も好ましくは２～４μｍであってもよい。滑沢剤の割合は、前記顆粒１００質量部に対して、例えば０．５～１０質量部、好ましくは１～７質量部、さらに好ましくは２～５質量部である。

甘味剤または矯味剤としては前記顆粒の項で例示された甘味剤または矯味剤などが挙げられる。甘味剤または矯味剤の割合は、前記顆粒１００質量部に対して、例えば１～３０質量部、好ましくは５～２０質量部、さらに好ましくは１０～１５質量部である。

着香剤または清涼化剤としては前記顆粒の項で例示された着香剤または清涼化剤などが挙げられる。着香剤または清涼化剤の割合は、前記顆粒１００質量部に対して、例えば０．０１～３質量部、好ましくは０．０５～１質量部、さらに好ましくは０．１～０．５質量部である。

前記ＯＤ錠は、口腔内崩壊性と服用感とを両立させる点から、微結晶セルロースまたは結晶セルロースを実質的に含まないのが好ましい。そのため、前記ＯＤ錠において、結晶セルロースの割合は、ＯＤ錠中１質量％未満であり、好ましくは０．５質量％以下、さらに好ましくは０．１質量％以下、より好ましくは０．０１質量％以下であり、結晶セルロースを含まないのが最も好ましい。ＯＤ錠中に結晶セルロースが含まれると、口腔内崩壊性、服用感ともに低下する。

前記ＯＤ錠は、口腔内崩壊性と服用感とを両立させる点から、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのヒドロキシＣ_２－４アルキル基を有するセルロースエーテルを実質的に含まないのが好ましい。ヒドロキシＣ_２－４アルキル基を有するセルロースエーテルの割合は、ＯＤ錠中１質量％以下であってもよく、好ましくは０．５質量％以下、さらに好ましくは０．１質量％以下、より好ましくは０．０１質量％以下であり、ヒドロキシＣ_２－４アルキル基を有するセルロースエーテルを含まないのが最も好ましい。

前記ＯＤ錠は、口腔内崩壊性と服用感とを両立させる点から、デンプン類を実質的に含まないのが好ましく、デンプンを実質的に含まないのが特に好ましい。

デンプン類としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなどのデンプン；アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、酸化デンプン、デキストリン、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムなどのデンプン誘導体などが挙げられる。

前記ＯＤ錠において、デンプン類（特に、トウモロコシデンプンなどのデンプン）の割合は、ＯＤ錠中１質量％未満であり、好ましくは０．５質量％以下、さらに好ましくは０．１質量％以下、より好ましくは０．０１質量％以下であり、デンプン類を含まないのが最も好ましい。ＯＤ錠中にデンプン類（特に、デンプン）が含まれると、口腔内崩壊性、服用感ともに低下する。

本発明のＯＤ錠の錠剤径（平均径）は、例えば３～２０ｍｍ、好ましくは５～１５ｍｍ、さらに好ましくは７～１２ｍｍ、最も好ましくは８～１１ｍｍである。

本発明のＯＤ錠に含まれる水分量は、例えば、２．５質量％以下であることが好ましく、１．５質量％以下であることがより好ましい。

本発明のＯＤ錠の硬度は、例えば、５５Ｎ以上であることが好ましく、６５Ｎ以上であることがより好ましい。

なお、本明細書および特許請求の範囲において、ＯＤ錠の硬度は、後述する実施例に記載の方法で測定できる。

本発明のＯＤ錠の製造方法としては、このようなＯＤ錠用組成物を用いて打錠する方法であればよく、慣用の方法を利用できる。

以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。以下の例における評価方法を以下に示す。また、使用した原料の重量は全て固形分重量である。

［粒径分布］
粒径分布（Ｄ_１０、Ｄ_５０、Ｄ_９０）は、レーザー回折式粒度分布測定装置（マルバーン社製、商品名「マスターサイザー３０００」）を用いて、体積基準で測定した。

［原薬粒子およびＯＤ錠の平均溶出率］
日本薬局方 溶出試験法 パドル法（回転数５０ｒｐｍ）に準拠して、原薬粒子またはＯＤ錠の平均溶出率を測定した。

サンプルを採取して試験を開始し、サンプリング時間ごとに溶出液を採取し、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、試料溶液を調製した。

別途、標準品２８ｍｇを精密に量り、溶解液を加えて正確に５０ｍＬとした。この溶液２．５ｍＬを正確に量り、溶解液を正確に加えて５０ｍＬとし、標準溶液を調製した。

試料溶液および標準溶液につき、紫外可視吸光度測定法により試験を行い、波長２８５ｎｍにおけるそれぞれの液の吸光度を測定した。

［硬度］
硬度の測定には硬度計（ＥＲＷＥＫＡ社製、商品名「ＴＢＨ４２５」）を用いた。なお、以下の実施例５～８に示す硬度は、５つのＯＤ錠の平均値である。

［崩壊時間（第十七改正日本薬局方）］
崩壊試験機（日本薬局方準拠）を用いた。ガラス容器に３７℃の水９００ｍＬを入れ、錠剤を入れたバスケット（底部が網状）を容器の水中で上下運動させ、錠剤が崩れきるまでの時間を測定した。

比較例１
ゾニサミドの未粉砕品について、粒径分布を測定した結果、体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）は１９．８μｍであり、体積基準の累積１０％粒子径（Ｄ_１０）は３．６μｍで、体積基準の累積９０％粒子径（Ｄ_９０）は１１６．０μｍであった。

実施例１
ゾニサミドの未粉砕品を、衝撃式粉砕機を用いて、６０００ｒｐｍで粉砕したゾニサミド原薬粒子について、粒径分布を測定した結果、体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）は１１．７μｍであり、体積基準の累積１０％粒子径（Ｄ_１０）は２．５μｍで、体積基準の累積９０％粒子径（Ｄ_９０）は３８．１μｍであった。

実施例２
ゾニサミドの未粉砕品を、衝撃式粉砕機を用いて、１００００ｒｐｍで粉砕したゾニサミド原薬粒子について、粒径分布を測定した結果、体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）は８．７μｍであり、体積基準の累積１０％粒子径（Ｄ_１０）は２．１μｍで、体積基準の累積９０％粒子径（Ｄ_９０）は２２．３μｍであった。

実施例３
ゾニサミドの未粉砕品を、衝撃式粉砕機を用いて、１４０００ｒｐｍで粉砕したゾニサミド原薬粒子について、粒径分布を測定した結果、体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）は７．０μｍであり、体積基準の累積１０％粒子径（Ｄ_１０）は１．９μｍで、体積基準の累積９０％粒子径（Ｄ_９０）は１８．１μｍであった。

実施例４
ゾニサミドの未粉砕品を、衝撃式粉砕機を用いて、１８０００ｒｐｍで粉砕したゾニサミド原薬粒子について、粒径分布を測定した結果、体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）は５．９μｍであり、体積基準の累積１０％粒子径（Ｄ_１０）は１．７μｍで、体積基準の累積９０％粒子径（Ｄ_９０）は１５．７μｍであった。

比較例１および実施例１～４の原薬粒子の平均溶出率を測定した結果を表１に示す。

表１の結果から明らかなように、比較例１に比べて、実施例１～４の原薬粒子は溶出率が高かった。

実施例５
（ゾニサミド顆粒の調製）
１）エタノール（９９．５）６７．５ｍｇにエチルセルロース７．５ｍｇを加え溶解させ、精製水７．５ｍｇを加えた後、タルク３．７５ｍｇを分散させて分散液を得た。

２）流動層造粒乾燥機にゾニサミド原薬粒子（Ｄ_５０：６．３５μｍ、Ｄ_1０：１．７６μｍ、Ｄ_９０：１５．１μｍ）２５ｍｇ、Ｄ－マンニトール（Ｄ_５０：５５μｍ）２．８ｍｇおよび軽質無水ケイ酸（Ｄ_５０：２．７５μｍ）１．２ｍｇを入れて混合し、前記分散液をスプレーし、乾燥させた。

３）３０Ｍ篩（目開き５００μｍ）で整粒し、ゾニサミド顆粒を得た。

（速崩壊性粒子の調製）
１）クロスポビドン（Ｄ_５０：１５．６μｍ）５．１１５ｍｇを精製水に分散させ、この分散液を造粒液とした。

２）流動層造粒乾燥機にＤ－マンニトール（Ｄ_５０：５５μｍ）６０．５２７５ｍｇ、エチルセルロース（Ｄ_５０：１０．３μｍ）１．７０５ｍｇ、軽質無水ケイ酸（Ｄ_５０：２．７５μｍ）０．８５２５ｍｇ、カルメロース（Ｄ_５０：５４．２μｍ）１７．０５ｍｇを入れて混合し、前記造粒液をスプレーした後、乾燥、整粒し、速崩壊性粒子を得た。

（混合・打錠・包装）
１）ゾニサミド顆粒４０．２５ｍｇ、速崩壊性粒子８５．２５ｍｇ、エチルセルロース（Ｄ_５０：１０．３μｍ）３ｍｇ、アスパルテーム５ｍｇ、軽質無水ケイ酸（Ｄ_５０：２．７５μｍ）０．７５ｍｇを拡散式混合機に投入して混合し、混合末を得た。

２）混合末にステアリン酸マグネシウム０．７５ｍｇを投入し、混合して打錠末を得た。

３）ロータリー式打錠機を用いて前記打錠末を打錠し、１３５ｍｇのＯＤ錠（錠径７．０ｍｍ、硬度７３Ｎ、崩壊時間１９秒）を得た。官能評価の結果、飲みやすさ、崩壊時の味、服用後の後味、ざらつき感、崩壊性において良好な結果を得た。

実施例５のＯＤ錠の平均溶出率を測定した結果を表２に示す。

表２の結果から明らかなように、実施例５のＯＤ錠は、良好な溶出性を示した。

実施例６
（ゾニサミド顆粒の調製）
１）エタノール（９９．５）１３５ｍｇにエチルセルロース１５ｍｇを加え溶解させ、精製水１５ｍｇを加えた後、タルク７．５ｍｇを分散させて分散液を得た。

２）流動層造粒乾燥機にゾニサミド原薬粒子（Ｄ_５０：６．３５μｍ、Ｄ_1０：１．７６μｍ、Ｄ_９０：１５．１μｍ）５０ｍｇ、Ｄ－マンニトール５．６ｍｇおよび軽質無水ケイ酸２．４ｍｇを入れて混合し、前記分散液をスプレーし、乾燥させた。

３）３０Ｍ篩（目開き５００μｍ）で整粒し、ゾニサミド顆粒を得た。

（速崩壊性粒子の調製）
１）クロスポビドン１０．２３ｍｇおよび黄色三二酸化鉄０．１８９ｍｇを精製水に分散させ、この分散液を造粒液とした。

２）流動層造粒乾燥機にＤ－マンニトール１２１．０５５ｍｇ、エチルセルロース３．４１ｍｇ、軽質無水ケイ酸１．７０５ｍｇ、カルメロース３４．１ｍｇを入れて混合し、前記造粒液をスプレーした後、乾燥、整粒し、速崩壊性粒子を得た。

（混合・打錠・包装）
１）ゾニサミド顆粒８０．５ｍｇ、速崩壊性粒子１７０．５ｍｇ、エチルセルロース６ｍｇ、アスパルテーム１０ｍｇ、軽質無水ケイ酸１．５ｍｇを拡散式混合機に投入して混合し、混合末を得た。

２）混合末にステアリン酸マグネシウム１．５ｍｇを投入し、混合して打錠末を得た。

３）ロータリー式打錠機を用いて前記打錠末を打錠し、２７０ｍｇのＯＤ錠（錠径９．０ｍｍ、硬度８１Ｎ、崩壊時間１７秒）を得た。官能評価の結果、飲みやすさ、崩壊時の味、服用後の後味、ざらつき感、崩壊性において良好な結果を得た。

実施例６のＯＤ錠の平均溶出率を測定した結果を表３に示す。

表３の結果から明らかなように、実施例６のＯＤ錠は、良好な溶出性を示した。

実施例７
ゾニサミド原薬粒子として粒径の異なるゾニサミド原薬粒子（Ｄ_５０：３．３μｍ、Ｄ_1０：１．１μｍ、Ｄ_９０：６．８μｍ）を用いる以外は、実施例５と同一処方および製造方法によって、有効成分含量２５ｍｇのＯＤ錠（錠径７．０ｍｍ、硬度６９．４Ｎ）１３５ｍｇを得た。官能評価の結果、飲みやすさ、崩壊時の味、服用後の後味、ざらつき感、崩壊性において良好な結果を得た。

実施例７のＯＤ錠の平均溶出率を測定した結果を表４に示す。

表４の結果から明らかなように、実施例７のＯＤ錠は、良好な溶出性を示した。

実施例８
ゾニサミド原薬粒子として粒径の異なるゾニサミド原薬粒子（Ｄ_５０：３．３μｍ、Ｄ_1０：１．１μｍ、Ｄ_９０：６．８μｍ）を用いる以外は、実施例６と同一処方および製造方法によって、有効成分含量５０ｍｇのＯＤ錠（錠径９．０ｍｍ、硬度７０．１Ｎ）２７０ｍｇを得た。官能評価の結果、飲みやすさ、崩壊時の味、服用後の後味、ざらつき感、崩壊性において良好な結果を得た。

実施例８のＯＤ錠の平均溶出率を測定した結果を表５に示す。

表５の結果から明らかなように、実施例８のＯＤ錠は、良好な溶出性を示した。

本発明のゾニサミド原薬粒子は、抗けいれん作用および抗パーキンソン作用を有するベンズイソオキサゾール系の抗てんかん薬などに有効に利用できる。

Claims (10)

1. ゾニサミドまたはその塩で形成され、体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）が３～１２μｍであり、かつ体積基準の累積１０％粒子径（Ｄ_１０）が１．５～３μｍである原薬粒子を含み、
   ヒドロキシＣ_２－４アルキル基を有するセルロースエーテルを含まない中実状顆粒。
2. 請求項１記載の中実状顆粒および速崩壊性粒子を含む口腔内崩壊錠。
3. 速崩壊性粒子がエチルセルロースを含む請求項２記載の口腔内崩壊錠。
4. 速崩壊性粒子が、糖アルコール、カルメロース、ケイ酸類およびクロスポビドンを含む請求項２記載の口腔内崩壊錠。
5. 速崩壊性粒子が、糖アルコール、カルメロース、ケイ酸類およびクロスポビドンをさらに含む請求項３記載の口腔内崩壊錠。
6. 速崩壊性粒子が、結晶セルロースを含まない請求項４または５記載の口腔内崩壊錠。
7. 結晶セルロースを含まない請求項２～６のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。
8. ヒドロキシＣ_２－４アルキル基を有するセルロースエーテルおよびデンプン類を含まない請求項２～７のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。
9. ゾニサミドまたはその塩で形成され、かつ体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）が３～１２μｍである原薬粒子を含み、ヒドロキシＣ_２－４アルキル基を有するセルロースエーテルを含まない中実状顆粒と、
   エチルセルロース、糖アルコール、カルメロース、ケイ酸類およびクロスポビドンを含み、かつ結晶セルロース、ヒドロキシＣ_２－４アルキル基を有するセルロースエーテルおよびデンプン類を含まない速崩壊性粒子とを含む口腔内崩壊錠。
10. ゾニサミドまたはその塩で形成された原薬粒子の体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ_５０）を３～１２μｍ、および体積基準の累積１０％粒子径（Ｄ_１０）を１．５～３μｍに調整し、
    さらに、前記原薬粒子を含み、かつヒドロキシＣ_２－４アルキル基を有するセルロースエーテルを含まない中実状顆粒を調製することにより、水中でのゾニサミドまたはその塩の溶出速度を向上させる方法。