JP2016098190A - テルミサルタンを含む経口医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】服用感を向上せしめたテルミサルタンを含む経口医薬組成物を提供すること。
【解決手段】核粒子の外側に、酸を含む層（ｂ）とテルミサルタンおよび塩基性化合物を含む層（ａ）とを有してなるテルミサルタン含有顆粒を含んでなる経口医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、テルミサルタンを含む経口医薬組成物に関する。

テルミサルタン（化学名：４’−｛［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボン酸）は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の１つであり、主に高血圧症の治療に使用されている。

テルミサルタンを含む経口医薬としては、例えば、テルミサルタンに、塩基性試薬とポロクサマーを配合した医薬組成物が記載されている（特許文献１）。

国際公開第２００４／０２８５０５号

本発明者らは、テルミサルタンの服用性向上のため種々検討する中で、特許文献１の医薬組成物では、服用後体内でテルミサルタンが溶出する際に、配合されている塩基性試薬が同時に溶け出すことにより、周りのｐＨが高くなってしまうという問題があることを見出した。該ｐＨ値は１０にも達し、服用を続ける場合、消化管に障害（例えば、食道炎）を来すことなどが懸念される。とりわけ、口腔内崩壊錠として服用する場合には、口腔内のｐＨが高くなることで、患者が口腔粘膜の痛みを感じ、服用性が著しく低下するという懸念もある。

本発明は、上記課題を解決することのできる、テルミサルタンを含む経口医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、テルミサルタンおよび塩基性化合物を含む層を有してなるテルミサルタン含有顆粒を含んでなる経口医薬組成物において、該顆粒を、酸を含む層をさらに有するものとすることで、テルミサルタンの溶出特性に影響を与えることなく上記課題を解決し得ることを見出し、さらに検討を重ねて、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
［１］核粒子の外側に、テルミサルタンおよび塩基性化合物を含む層（ａ）と酸を含む層（ｂ）とを有してなるテルミサルタン含有顆粒
を含んでなる経口医薬組成物、
［２］酸が、薬学上許容し得る無機酸および有機酸から選択される少なくとも１種である上記［１］記載の経口医薬組成物、
［３］塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、リン酸一水素アルカリ金属、塩基性アミノ酸およびメグルミンからなる群から選択される少なくとも１種である上記［１］または［２］記載の経口医薬組成物、
［４］酸の含有量が、経口医薬組成物を質量比で約５倍量の精製水に溶解したときｐＨが６．５〜８．５になる量である上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の経口医薬組成物、
［５］層（ａ）が、層（ｂ）の外側に位置するものである上記［１］〜［４］のいずれか１項に記載の経口医薬組成物、
［６］口腔内崩壊錠の形態である上記［１］〜［５］のいずれか１項に記載の経口医薬組成物、
［７］口腔内崩壊錠が、
（１）テルミサルタン含有顆粒とフマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種とを含む混合物を乾式造粒することにより得られる造粒物、
（２）フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種、および、
（３）結晶セルロース
を含む混合物を打錠して得られるものである上記［６］記載の経口医薬組成物、
［８］結晶セルロースの含有量が、経口医薬組成物の全質量に対して、２０〜６０質量％である上記［７］記載の経口医薬組成物、
に関する。

本発明の経口医薬組成物によれば、テルミサルタンおよび塩基性化合物を含む層を有してなるテルミサルタン含有顆粒を含んでなる経口医薬組成物において、該顆粒を酸を含む層を有するものとすることで、テルミサルタンが塩基性化合物とともに溶出する際のｐＨ上昇を抑えることができる。よって、消化管に障害（例えば、食道炎）を来すことを効果的に抑止することができる。特に、経口医薬組成物が口腔内崩壊錠である場合、口腔中のｐＨ上昇による口腔内粘膜における痛みの発現も抑制することができる。テルミサルタンは高血圧症治療薬という特性上、患者が長期間にわたり継続して服用するものであるため、このような服用性の向上は、治療上意義がある。

［経口医薬組成物］
本発明における一の実施形態は、核粒子の外側にテルミサルタンおよび塩基性化合物を含む層（ａ）と酸を含む層（ｂ）とを有してなるテルミサルタン含有顆粒を含んでなる経口医薬組成物である。テルミサルタン含有顆粒は、通常この分野で用いられる造粒方法、例えば湿式造粒により、核粒子の外側に、テルミサルタンおよび塩基性化合物を含む層（ａ）と酸を含む層（ｂ）とを設けることにより得ることができる。

＜核粒子＞
核粒子は、造粒核として機能するものであれば、特に限定されず、この分野で通常使用されるもの、例えば、賦形剤からなる核粒子をいずれも好適に使用することができる。ここに、核粒子を構成する賦形剤としては、特に限定されるものではなく、たとえば、セルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。好ましくは、セルロース類、デンプン、糖、糖アルコールである。これらは、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。核粒子の大きさは、通常、５００μｍ以下であり、この場合、数１０μｍ〜３００μｍ程度の範囲のものが多数を占める。

＜層（ａ）と層（ｂ）＞
核粒子の外側に設ける層（ａ）と層（ｂ）は、いずれを内側とするかその順序は問われるものではなく、両者が一体となっていても差し支えない。したがって、例えば、これら層を流動層造粒により形成する場合、層（ａ）を形成するための造粒液（ａ）と層（ｂ）を形成するための造粒液（ｂ）は、いずれか一方を先に噴霧した後に、他方を噴霧するものであってもよいし、造粒液（ａ）と造粒液（ｂ）を同時に噴霧するものであってもよい。

層（ａ）と層（ｂ）は、例えば、層（ｂ）が内側で層（ａ）が外側に形成されるものであることが好ましい。この場合、造粒液（ｂ）を噴霧した後に造粒液（ａ）を噴霧する。これにより、造粒工程における被造粒粒子の流動性が向上し、製造しやすくなる傾向がある。

層（ａ）を形成するためにテルミサルタンを溶液とする。ここで、テルミサルタンは中性以下のｐＨでは溶解度が低いため、塩基性化合物を含ませる必要がある。一方、層（ｂ）が酸を含むのは、層（ａ）からの塩基性化合物の溶出によるアルカリ性を中和するためである。すなわち、胃腸管内でテルミサルタンとともに塩基性化合物が溶出すると、その近傍のｐＨがアルカリ側に大きく傾く。このため、周りの粘膜が傷害を受け、場合によっては炎症（例えば、食道炎など）などを発症することが懸念されるので、酸による中和でこれを予防する。

（塩基性化合物）
層（ａ）に含まれる塩基性化合物としては、薬学的に許容できるものである限り種々のものを使用することができるが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；リン酸一水素ナトリウム、リン酸一水素カリウムなどのリン酸一水素アルカリ金属；アルギニンなどの塩基性アミノ酸；ならびにメグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）などが挙げられる。このうち、メグルミン、水酸化ナトリウムが好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。塩基性化合物は、１種または２種以上を併せて使用することができる。

塩基性化合物は、テルミサルタンの溶解性を向上するために添加するものであり、そのような目的を達するための塩基性化合物の配合量は、塩基性化合物の種類等により変動する。例えば、塩基性化合物として水酸化ナトリウムを用いる場合、テルミサルタンと塩基性化合物のモル比は、テルミサルタン：塩基性化合物が１：１〜１：１０であることが好ましい。

（酸）
層（ｂ）に含まれる酸としては、薬学上許容できるものである限り種々のものを使用することができるが、具体的には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸、乳酸、酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。このうち、塩酸、リン酸、乳酸、クエン酸が好ましい。酸は、１種または２種以上を併せて使用することができる。酸の含有量は、塩基性化合物によるアルカリ性を中和することができる量であることが好ましく、すなわち、最終製品形態である経口医薬組成物を質量比で約５倍量の水に溶解した際のｐＨが６．５〜８．５程度、好ましくは約７程度（ｐＨについて、「約７程度」における「約」とは、±５％以内、好ましくは±３％以内であることを表す）となる量である。
＜湿式造粒＞
湿式造粒とは、核粒子に、造粒液を噴霧するものである。本実施形態に湿式造粒を適用する場合には、造粒液として、層（ａ）を形成するためのテルミサルタンおよび塩基性化合物を含む造粒液（ａ）と層（ｂ）を形成するための酸を含む造粒液（ｂ）が用いられる。該湿式造粒は、転動造粒装置、流動層造粒装置、攪拌造粒装置などこの分野で用いる常用の装置を用いて実施することができる。このうち、流動層造粒装置を用いるのが好ましい。造粒の諸条件は、装置の種類、造粒液の種類等に応じて適宜決定することができる。

（造粒液）
造粒液（ａ）と（ｂ）において、その溶媒としては、水系溶媒を用いることができる、水系溶媒としては、水の他、水とエタノール、メタノール、ジクロロメタンおよびプロパノールから選択される１種以上の有機溶媒との混液が挙げられる。水系溶媒が水と有機溶媒とからなる場合において、水の含有率は、有機溶媒の種類により異なるが、通常、５０質量％以上であることが好ましい。水系溶媒としては、水が好ましい。

造粒液（ａ）におけるテルミサルタンの含有量は、通常、造粒液（ａ）の全量に対して、２０〜６０質量％であることが好ましい。

造粒液には、この分野で通常使用される添加剤を配合することができる。そのような添加剤としては、例えば、界面活性剤、乳化剤などが挙げられる。

界面活性剤および／または乳化剤は、イオン性または非イオン性のいずれでもよい。具体的には、ポロクサマーまたはプルロニック（登録商標）、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリソルベートなどを使用することができる。

＜テルミサルタン含有顆粒＞
上記で得たテルミサルタン含有顆粒は、必要に応じ、整粒することで、その粒度分布を調整することができる。整粒は、例えば、造粒物を所定のサイズの篩（例えば、目開き５００μｍ）で篩過することにより実施できる。

＜経口医薬組成物＞
テルミサルタン含有顆粒は、常法により、該テルミサルタン含有顆粒を含んでなる種々の経口医薬組成物とすることができる。ここで「テルミサルタン含有顆粒を含んでなる」とは、テルミサルタン含有顆粒を用いて、これに化学的な変化を与えることなく内包せしめて得られる経口医薬組成物を指す意味であり、より詳しくは、該経口医薬組成物が、テルミサルタン含有顆粒を含む顆粒剤や細粒剤であること；テルミサルタン含有顆粒を充填したカプセル剤であること；テルミサルタン含有顆粒をさらに造粒した丸剤であること；テルミサルタン含有顆粒を含む打錠用原料を打錠して得られる錠剤であることなどを意味する。したがって、こうして得られる経口医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、硬カプセル剤、カプレット、軟カプセル剤、丸剤、口腔内崩壊錠等種々の経口投与形態であり得る。

［口腔内崩壊錠］
本発明の他の実施形態は、上記経口医薬組成物が口腔内崩壊錠の形態であるものである。口腔内崩壊錠は、テルミサルタン含有顆粒（第一造粒物）を含む乾式造粒用原料を乾式造粒に付して乾式造粒物（第二造粒物）を得た後、該第二造粒物を含む打錠用原料を打錠することにより、製造することができる。

＜乾式造粒工程＞
乾式造粒とは、造粒時に液体成分を用いずに、原料の凝集力を高めて造粒する造粒方法である。例えば、ロールなどの圧力で粉体を圧縮する圧縮造粒などが相当する。本実施形態において、乾式造粒は、乾式造粒用の機器を用いて実施することができ、そのような機器としては、この分野で知られているものをいずれも好適に使用することができ、そのような機器の例としては、ローラーコンパクター（フロイント産業（株））、ファーマパクタ（ホソカワミクロン（株））、チルソネータ（（株）ダルトン）、ロータリープレス（大伸機工（株））などが挙げられる。

乾式造粒は、それぞれの機器に応じて、適当な条件下実施できるが、例えば、ローラーコンパクターを使用する場合、ロール回転数は０．１〜１０ｒｐｍ、好ましくは１〜５ｒｐｍである。

（乾式造粒用原料）
乾式造粒用原料は、テルミサルタン含有顆粒（第一造粒物）以外にも、滑沢剤、賦形剤などこの分野で通常使用される添加剤を含むことができる。

滑沢剤としては、特に限定されるものではなく、たとえば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクなどが挙げられる。好ましくはフマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムが使用される。滑沢剤は、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。

賦形剤としは、特に限定されるものではなく、たとえば、セルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。好ましくは、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。賦形剤は、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。

（乾式造粒物）
乾式造粒により得られる乾式造粒物（第二造粒物）は、所望により、整粒に付すことができる。整粒は、例えば、造粒物を所定のサイズの篩（例えば、目開き７１０〜８５０μｍ）で篩過することや、整粒用の機器（例えば、（株）パウレック製のコーミル）を使用して実施することができる。さらに、整粒後の粉体は、所定のサイズの篩（例えば、目開き７５〜１８０μｍ）にかけて、微粉を取り除くことができる。

＜打錠工程＞
打錠工程は、乾式造粒物（第二造粒物）を含む打錠用原料を打錠して、口腔内崩壊錠を得る工程である。

（打錠用原料）
打錠用原料は、乾式造粒物（第二造粒物）以外にも、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、甘味剤、滑沢剤などの添加剤を含むものであってよい。

賦形剤としては、特に限定されず、乾式造粒用原料の項で説明したものを、いずれも好適に使用することができる。好ましくは、セルロース類である。賦形剤は、単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

崩壊剤は、Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤とＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤に大別される。Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤は、接触角が小さいため水の浸潤速度が速く、崩壊剤が有する空隙全体に水を取り込むという性質を有する。この水濡れがよい性質により、錠剤内へ水が瞬時に浸透し、その力で粒子間の結合力を壊して錠剤中の組成物を水中に分散させる。一方、Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤は、崩壊剤自体は水に不溶であるが崩壊剤が有する空隙よりも大量の水を取り込んで膨潤し、その膨潤力で錠剤を破壊するという性質を有する。

Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤は、特に限定されず、例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、部分α化デンプンである。好ましくは、カルメロースである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤は、特に限定されず、例えば、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンが挙げられる。好ましくは、クロスポビドンである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤およびＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤の総含量としては、特に限定されず、例えば、口腔内崩壊錠の全質量を１００％とした場合、１〜２０質量％、好ましくは５〜１５質量％である。Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤とＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤との質量比としては、好ましくはＷｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤：Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤＝１：１である。

結合剤としては、特に限定されず、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キサンタンガム、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプンが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

甘味剤としては、特に限定されず、例えば、アスパルテーム、ステビア、糖アルコール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロースが挙げられる。好ましくは、アスパルテーム、ソーマチン、アセスルファムカリウムである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

滑沢剤としては、特に限定されず、例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクが挙げられる。好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

（口腔内崩壊錠の打錠）
第二造粒物は、所望により、上記添加剤を加えて混合した打錠用原料として、打錠される。打錠方法としては、特に限定されず、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法が挙げられる。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有し、口腔内崩壊錠として速やかに崩壊するように調節して行う。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさなどに応じて適宜調整されるが、通常、１〜２０ｋＮ、好ましくは３〜２０ｋＮである。

（口腔内崩壊錠）
口腔内崩壊錠の形状としては、特に限定されず、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、キャプレット状などの形状であってよい。大きさとしては、小型である方が好ましく、好ましくは直径が７〜１０ｍｍ程度、厚みが３．８〜４．２ｍｍ程度である。質量としては、好ましくは３１０〜３５０ｍｇ程度である。硬度としては、４０Ｎ以上、好ましくは５０Ｎ以上である。崩壊時間は、水なしで服用した場合、口腔内において６０秒以内、好ましくは３０秒以内である。

以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。

（使用した試薬）
Ｄ−マンニトール：日局ＸＶＩ
クエン酸水和物：日局ＸＶＩ
リン酸：日局ＸＶＩ
水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）：日局ＸＶＩ
フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）：日局ＸＶＩ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）：日局ＸＶＩ
クロスポビドン：薬添規
カルメロース（カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ））：日局ＸＶＩ
結晶セルロース：日局ＸＶＩ
アスパルテーム：日局ＸＶＩ
アセスルファムカリウム（Ａｃｅ Ｋ）：日局ＸＶＩ

上記において、日局ＸＶＩとは第十六改正日本薬局方を、薬添規とは医薬品添加物規格２００３および同追補を表す。

以下、表１の記載に従い実施した。

（ａ）造粒液の調製
各実施例毎に、精製水（３０ｇ）に所定の酸を入れ、攪拌して溶解し、第１造粒液を調製した。

各実施例毎に、精製水（２２０ｇ）にテルミサルタンおよび水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を入れ、攪拌して溶解し、第２造粒液を調製した。

（ｂ）流動層造粒
Ｄ−マンニトールを５００μｍの篩で篩過した後、造粒核として、流動層造粒機（ＭＰ−０１、（株）パウレック製）に投入した。流動層造粒機の流動を開始して造粒核を流動化させながら、第１造粒液を噴霧し、次いで第２造粒液を噴霧し、流動層造粒を行った。流動層造粒の条件は、吸気温度７５℃、エア圧６０Ｌ／分とした。その後、８０℃で１０分間乾燥し、吸気温度２５℃で排気温度が３５℃になるまで冷却した。得られた造粒物を５００μｍの篩で篩過して、整粒した。

（ｃ）乾式造粒
上記で得た整粒顆粒に、追加成分として、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）を混合した後、混合物を、ローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ型、フロイント産業（株）製）で乾式造粒（ロール回転数：２ｒｐｍ）した。造粒後の紛体は、パワーミル（スクリーン８５０μｍを使用）で整粒し、さらに１８０μｍの篩にかけて残ったものを打錠用顆粒とした。一方、該篩を通過したものは、再度ローラーコンパクターで乾式造粒に付し、以後、上記と同じ処理を経て、打錠用顆粒を得た。この操作は、さらに１回繰り返した。したがって、合計３回ローラーコンパクターによる乾式造粒を実施した。

（ｄ）打錠
上記で得た打錠用顆粒に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン（ＰＶＰ）、カルメロース（ＣＭＣ）、結晶セルロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム（Ａｃｅ Ｋ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）を混合し、混合物をロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）に投入して、所定の条件（打錠圧、錠剤径）で打錠し、隅角平錠（口腔内崩壊錠）を得た。

なお、実施例３は、乾式造粒に係る工程（ｃ）を行わなかったこと以外は、実施例１と同様に処理した。但し、打錠に係る工程（ｄ）における打錠圧は、同程度の硬度に合わせるため、２．０ｋＮとした。また、比較例１は、流動層造粒において、第１造粒液による造粒を行わなかったこと以外は、実施例１と同様に処理した。

＜評価＞
上記で得た実施例および比較例の錠剤について、以下の試験を行った。結果は表１に示す。

［試験例１］
（錠剤を崩壊した際のｐＨ）
錠剤を崩壊した際のｐＨは、錠剤を、５ｍＬの精製水に完全に崩壊した際のｐＨを測定することにより求めた。

［試験例２］
（食感）
錠剤の食感は、３人の被験者（健康な成人男女）による官能試験により評価した。すなわち、被験者が口腔内に錠剤を入れ、刺激の有無を評価した。

［試験例３］
（錠剤の硬度）
錠剤の硬度は、錠剤硬度計（６Ｄ型：ＳＣＨＬＥＵＮＩＧＥＲ）により測定した。錠剤の硬度は、４０Ｎ以上、好ましくは５０Ｎ以上であることが通常求められる。

［試験例４］
（崩壊時間）
錠剤の崩壊時間は、３人の被験者（健康な成人男女）による官能試験により求めた。すなわち、被験者が口腔内に錠剤を入れ、錠剤が口腔内の唾液のみで完全に崩壊するまでの時間（秒）を測定し、その平均値を崩壊時間とした。

［試験例５］
（摩損耐性）
錠剤の摩損耐性を表す指標として、第ＸＶＩ改正日本薬局方の摩損度試験法に準じて試験を行い、摩損度を測定した。

（試験結果）
表１に示すとおり、実施例の錠剤は、食感において刺激が感知されていないのに対し、比較例の錠剤では、刺激が感知されていた。

本発明によれば、服用感を向上せしめたテルミサルタンを含む経口医薬組成物を提供することができる。

Claims (8)

1. 核粒子の外側に、テルミサルタンおよび塩基性化合物を含む層（ａ）と酸を含む層（ｂ）とを有してなるテルミサルタン含有顆粒
   を含んでなる経口医薬組成物。
2. 酸が、薬学上許容し得る無機酸および有機酸から選択される少なくとも１種である請求項１記載の経口医薬組成物。
3. 塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、リン酸一水素アルカリ金属、塩基性アミノ酸およびメグルミンからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１または２記載の経口医薬組成物。
4. 酸の含有量が、経口医薬組成物を質量比で５倍量の精製水に溶解したときｐＨが６．５〜８．５になる量である請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
5. 層（ａ）が、層（ｂ）の外側に位置するものである請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
6. 口腔内崩壊錠の形態である請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
7. 口腔内崩壊錠が、
   （１）テルミサルタン含有顆粒とフマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種とを含む混合物を乾式造粒することにより得られる造粒物、
   （２）フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種、および、
   （３）結晶セルロース
   を含む混合物を打錠して得られるものである請求項６記載の経口医薬組成物。
8. 結晶セルロースの含有量が、経口医薬組成物の全質量に対して、２０〜６０質量％である請求項７記載の経口医薬組成物。