JP2018172359A - 適量のビニルピロリドンの重合体を含む、エゼチミブ含有錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、苛酷な保存条件下で保存した場合における、エゼチミブの化学的な安定性の高い改善効果と錠剤着色の高い抑制効果をもつ、エゼチミブを含有する錠剤を製造するための有用な技術的手段を提供すること。【解決手段】エゼチミブ、及び素錠の全重量に対して０．１〜２．８重量％のポビドン等の１−ビニル—２−ピロリドンの重合体、を含む錠剤（好ましくはクロスポビドンを含まない。）を製造する。其の錠剤はエゼチミブを含む造粒物を含有することが望ましく、其の造粒物は攪拌造粒や流動層造粒、噴霧乾燥造粒等の方法によって製造することが可能である。【選択図】なし

Description

本発明は原薬としてエゼチミブを含有する錠剤に関するものであり、苛酷な保存条件下における原薬の化学的な安定性を改善したものである。

エゼチミブは、化学名が(３Ｒ,４Ｓ)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[（３Ｓ）−３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−ヒドロキシフェニル)アゼチジン−２−オンと記される、小腸コレステロールトランスポーター阻害剤である。エゼチミブは高脂血症治療剤として医療現場に提供されており、世界各国で広く使用されている。（非特許文献１等参考）。

エゼチミブは現在、錠剤の形状で医療現場に提供されている。エゼチミブを含有する錠剤の処方や製造方法については、特許文献１、２等の文献で紹介されている。特許文献１ではエゼチミブ、微結晶セルロース、ポビドン、及びクロスカルメロースナトリウム等を含む錠剤が記載され、特許文献２ではエゼチミブ、シンバスタチン、微結晶セルロース、噴霧乾燥ラクトース、及びクロスカルメロースナトリウム等を含む錠剤が記載されている。本発明者は先行技術に対して、より高品質なエゼチミブを含有する錠剤を製造するための新たな技術的手段の開発を目指した。

特許第４９３７８３６号 特許第５８６０２８６号

「ゼチーア（登録商標）錠１０ｍｇ」医薬品インタビューフォーム ２０１０年１０月改訂（改訂第５版）

本発明は、苛酷な保存条件下で保存した場合における、エゼチミブの化学的な安定性の高い改善効果と錠剤着色の高い抑制効果をもつ、エゼチミブを含有する錠剤を製造するための有用な技術的手段を提供するものである。

本発明者は、上記の課題を解決するために錠剤の処方や製造方法を鋭意検討した結果、エゼチミブの溶出性の改善にポビドンが特に有用であることを見出した。しかしながら、ポビドンは多量に錠剤中に添加するとエゼチミブの化学的な安定性を損なうことや錠剤の着色を促進することなどの欠点があることもその後の検討で明らかになった。本発明者は上記の知見に基づいて更に鋭意検討を重ねて、下記の発明を完成させるに至った。

すなわち本発明は、エゼチミブ、及び適切な少量の“１−ビニル―２−ピロリドンの重合体”（好ましくは１−ビニル―２−ピロリドンのみが重合している単独重合体であるが、１−ビニル―２−ピロリドンを含む複数の単量体が重合している共重合体も含む。以下同じ。）を含む錠剤に関するものであり、好適な形態は以下（１）〜（８）において記述されるものである。
（１）エゼチミブ、及び素錠の全重量に対して０．１〜２．８重量％の１−ビニル―２−ピロリドンの重合体、を含む錠剤。
（２）エゼチミブ、及び素錠の全重量に対して０．１〜２．８重量％の１−ビニル―２−ピロリドンの重合体であるポビドン、を含む錠剤（望ましくはクロスポピドンは含まれず、より望ましくはポビドンを除いた１−ビニル―２−ピロリドンの重合体が含まれない。）。
（３）カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウムから選ばれる崩壊剤を含む、前記（１）又は（２）に記載の錠剤。
（４）エゼチミブ及び１−ビニル―２−ピロリドンの重合体を含む造粒物を素錠の全重量に対して５．０〜９０．０重量％含有する、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の錠剤。
（５）賦形剤を素錠の全重量に対して５０．０〜９０．０重量％含有する、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の錠剤。
（６）賦形剤を造粒物１００．０重量部に対して６５．０〜８５．０重量部含む造粒物を含有する、前記（４）に記載の錠剤。
（７）賦形剤がＤ−マンニトールである、前記（５）又は（６）に記載の錠剤。
（８）口腔内崩壊錠である、前記（１）〜（７）のいずれかに記載の錠剤。

本発明のエゼチミブを含有する錠剤は、苛酷な条件下で保存した場合における、原薬の化学的安定性の高い改善効果と錠剤着色の高い抑制効果をもち、医療現場に高品質な錠剤を提供することを可能にする。

以下で本発明の、エゼチミブ、及び適切な少量の１−ビニル―２−ピロリドンの重合体を含む錠剤の処方及び製造方法、を詳細に説明する。但し以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ特別限定する趣旨ではない。

＜錠剤の形態＞
本発明の錠剤の剤形として、素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）、フィルムコーティング錠等が挙げられるが、好ましくは素錠である。尚、本発明の錠剤は、口腔内崩壊錠であることが好ましい。
本発明に係る錠剤の形状は特に限定されず、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む）等｝や異形錠等のいずれの形状でもよいが、異形錠であることが好ましい。本発明に係る錠剤は原薬としてエゼチミブのみを含む単剤であることが望ましい。

＜原薬の物性＞
本発明の錠剤の製造に使用されるエゼチミブのメディアン径（ｄ_５０）は０．１〜１００．０μｍが好ましく、より好ましくは１．０〜１０．０μｍである。エゼチミブは、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。エゼチミブは、素錠部分にのみ含有され、素錠の全重量に対して好ましくは１．０〜２０．０重量％の範囲で含有され、より好ましくは３．０〜１５．０重量％の範囲で含有される。

＜１−ビニル―２−ピロリドンの重合体＞
本発明の錠剤に含まれる１−ビニル―２−ピロリドンの重合体として、例えばポビドン、クロスポビドン等が挙げられるが、特に好ましくはポビドンのみである。１−ビニル―２−ピロリドンの重合体（特にポビドン）は、素錠の全重量に対して０．１〜２．８重量％の範囲で素錠中に含有され、好ましくは０．１〜２．５重量％の範囲で素錠中に含有され、より好ましくは０．２〜２．０重量％の範囲で素錠中に含有され、更により好ましくは０．２〜１．５重量％の範囲で素錠中に含有され、最も好ましくは０．２〜１．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

＜素錠の製造に使用可能な医薬添加剤＞
本発明の錠剤に係る素錠の製造に用いられる、医薬的に許容可能な医薬添加剤としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、可塑剤、滑沢剤、矯味剤、界面活性剤、着色剤等が使用できる。

＜賦形剤＞
本発明に係る賦形剤は、例えば、乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン等から選ばれ、好ましくはＤ−マンニトールである。賦形剤は素錠の全重量に対して好ましくは５０．０〜９０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

＜崩壊剤＞
本発明に係る崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等から選ばれ、好ましくはカルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウムから選ばれ、より好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。崩壊剤は素錠の全重量に対して好ましくは２．０〜１５．０重量％の範囲で素錠中に含有され、より好ましくは５．０〜１２．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

＜界面活性剤＞
本発明に係る界面活性剤は、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート、マクロゴール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール等から選ばれ、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである。界面活性剤は素錠の全重量に対して好ましくは０．５〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。本発明において界面活性剤は水溶液に対するエゼチミブの溶解性を高めることを目的として用いられる。

＜結合剤＞
本発明に係る結合剤は、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、糊化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等から選ばれ、好ましくはポビドンである。結合剤は素錠の全重量に対して０．１〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。

＜滑沢剤＞
本発明に係る滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから等から選ばれ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は素錠の全重量に対して０．５〜３．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。

＜造粒物の構成及び製造方法＞
本発明の錠剤はエゼチミブを含む造粒物を含有することが望ましく、其の造粒物は結合剤を含有する造粒液を用いて攪拌造粒や流動層造粒、噴霧乾燥造粒等の方法によって製造することが可能である。本発明に係る造粒物は、１−ビニル―２−ピロリドンの重合体を含むことが好ましく、特にポビドンを含むことが好ましい。１−ビニル―２−ピロリドンの重合体は造粒物１００．０重量部に対して０．１〜３．５重量部の範囲で、好ましくは０．２〜３．０重量部の範囲で前記造粒物中に含有される。エゼチミブ及び１−ビニル―２−ピロリドンの重合体を含む造粒物は素錠の全重量に対して５．０〜９０．０重量％の範囲で、好ましくは５０．０〜９０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。本発明に係る造粒物において、賦形剤（好ましくはＤ−マンニトール）は造粒物１００．０重量部に対して６５．０〜９５．０重量部の範囲で、好ましくは７０．０〜９０．０重量部の範囲で前記造粒物中に含有される。本発明に係る造粒物の製造方法は、ポビドンを含む結合剤を溶解した造粒液を流動中のエゼチミブ及び賦形剤に噴霧する工程を介した方法であることが特に好ましい。

＜素錠の製造方法＞
本発明の錠剤に係る素錠は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。まず、エゼチミブ、賦形剤、崩壊剤、界面活性剤等を混合した粉末を流動層造粒機に投入して流動させ、水に溶解した結合剤の造粒液を噴霧することで造粒物を製造する。前記で得られた造粒物は乾燥及び整粒された後、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等と混合した後に打錠機によって圧縮成形されて錠剤（素錠）とされる。錠剤を圧縮成形する際の打圧は３００〜１０００ｋｇｆであることが好ましい。

以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。

エゼチミブ（Ｈａｎｍｉ社製）５０．０ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ／三菱商事フードテック社製）２８０．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ社製）１０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ２００／旭化成ケミカルズ社製）２０．０ｇを流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック社製）に投入し、ポビドン（プラスドンＫ２９／３２／アシュランド社製）５．０ｇを精製水９５．０ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き、排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた造粒物３６５．０ｇを、結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１／旭化成ケミカルズ社製）１００．０ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ／三菱商事フードテック社製）１０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ２００／旭化成ケミカルズ社製）２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）５．０ｇと共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧７００ｋｇｆで打錠して１錠質量１００．０ｍｇの素錠（異形錠）を得た。

エゼチミブ（Ｈａｎｍｉ社製）５０．０ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ／三菱商事フードテック社製）２８０．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ社製）１０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ２００／旭化成ケミカルズ社製）２０．０ｇを流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック社製）に投入し、ポビドン（プラスドンＫ２９／３２／アシュランド社製）１０．０ｇを精製水１９０．０ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き、排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた造粒物３７０．０ｇを、結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１／旭化成ケミカルズ社製）１００．０ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ／三菱商事フードテック社製）５．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ２００／旭化成ケミカルズ社製）２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）５．０ｇと共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧７００ｋｇｆで打錠して１錠質量１００．０ｍｇの素錠（異形錠）を得た。

［比較例１］
エゼチミブ（Ｈａｎｍｉ社製）５０．０ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ／三菱商事フードテック社製）２８０．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ社製）１０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ２００／旭化成ケミカルズ社製）２０．０ｇを流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック社製）に投入し、ポビドン（プラスドンＫ２９／３２／アシュランド社製）１５．０ｇを精製水２８５．０ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き、排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた造粒物３７５．０ｇを、結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１／旭化成ケミカルズ社製）１００．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ２００／旭化成ケミカルズ社製）２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）５．０ｇと共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所社製）にて、打圧７００ｋｇｆで打錠して１錠質量１００．０ｍｇの素錠（異形錠）を得た。

［比較例２］
エゼチミブ（Ｈａｎｍｉ社製）５０．０ｇ、乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ２００Ｍ／ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）２７５．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ社製）１０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ２００／旭化成ケミカルズ社製）２０．０ｇを流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック社製）に投入し、ポビドン（プラスドンＫ２９／３２／アシュランド社製）２０．０ｇを精製水３８０．０ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き、排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた造粒物３７５．０ｇを、結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１／旭化成ケミカルズ社製）１００．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ２００／旭化成ケミカルズ社製）２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）５．０ｇと共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧７００ｋｇｆで打錠して１錠質量１００．０ｍｇの素錠（異形錠）を得た。

実施例１、２並びに比較例１、２で得られた各々の錠剤の処方を下記の表１に一覧して示す。

エゼチミブ５０．０ｇ、Ｄ−マンニトール３８０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ２００／旭化成社製）４０．０ｇを流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック社製）に投入し、ポビドン（プラスドンＫ２９／３２／アシュランド社製）５．０ｇを精製水９５．０ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き、排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。
上記で得られた造粒物Ａ９５．０ｇを、結晶セルロース（セオラスＵＦ−７０２／旭化成社製）２０．０ｇ、Ｄ−マンニトール（グラニュトールＳ／フロイント産業社製）７５．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＢＤ−０２２／信越化学工業社製）６．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）４．０ｇと共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧５００ｋｇｆで打錠して１錠質量２００．０ｍｇの円形錠（直径８．０ｍｍ；口腔内崩壊錠）を得た。
［比較例３］

実施例３で得られた造粒物Ａ９５．０ｇを、結晶セルロース（セオラスＵＦ−７０２／旭化成社製）２０．０ｇ、Ｄ−マンニトール（グラニュトールＳ／フロイント産業社製）７５．０ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦジャパン社製）６．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）４．０ｇと共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧５００ｋｇｆで打錠して１錠質量２００．０ｍｇの円形錠（直径８．０ｍｍ；口腔内崩壊錠）を得た。

エゼチミブ２０．０ｇ、Ｄ−マンニトール２６５．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ２００／旭化成社製）２４．０ｇを撹拌造粒機（ＶＧ−０１型／パウレック社製）に投入し、精製水６０．０ｇ及びポビドン（プラスドンＫ２９／３２／アシュランド社製）１．０ｇを精製水３９．０ｇに溶解した液を滴下して造粒した。得られた造粒物を流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック社製）で、給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。
上記で得られた造粒物１５５．０ｇを、結晶セルロース（セオラスＵＦ−７０２／旭化成社製）４０．０ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ社製）０．５ｇ、軽質無水ケイ酸（アドソリダー−１０１／フロイント産業社製）０．５ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（日生化学工業所社製）４．０ｇと共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量２００．０ｍｇの円形錠（直径８．５ｍｍ；口腔内崩壊錠）を得た。

実施例３、４並びに比較例３で得られた各々の錠剤の処方を下記の表２に一覧して示す。

［試験例１］過酷な条件下での保存前後の色差測定
実施例１、２、３、４並びに比較例１、２で得られた各々の錠剤について、製造直後及び、温度６０℃相対湿度７５％の環境下において１週間保存後に、各素錠の明度（Ｌ＊）、色相と彩度を示す色度（ａ＊およびｂ＊）について分光色差計（日本電色工業社製：ＳＥ６０００型）を用いて測定した。この測定結果から、保存前後での色差（ΔＥ）を算出して下記の表２に示した。色差は色度値としてＣＩＥＬａｂ１９７６に規定されるＬ＊ａ＊ｂ＊を用い、ΔＥについて下記の式にて算出した。ΔＥ＝｛（ΔＬ＊）＾２＋（Δａ＊）＾２（Δｂ＊）＾２｝＾１／２（日本電色工業株式会社、Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ ＳＥ６０００型、取扱説明書より）。

［試験例２］苛酷な条件下での保存前後の類縁物質測定試験
実施例１、３、４並びに比較例１、２、３で得られた各々の錠剤について、製造直後及び、温度６０℃相対湿度７５％の開放条件下において１週間保存後に、エゼチミブ由来の類縁体（ケト体：実施例１、３、４、比較例１、２、３；テトラヒドロピラン体：実施例３、４、比較例３）の含量をそれぞれＨＰＬＣ法（定量方法は面積百分率法を使用した）で測定した。この測定結果から、保存前後での類縁体の増加量を算出して下記の表３（実施例１、比較例１、２）、表４（実施例３、４、比較例３）に示した。尚、実施例４の錠剤の保存前後におけるテトラヒドロピラン体の量は測定ができないほどに低かった。

表３の色差（ΔＥ）の結果から、ポビドンの含量が高い比較例１、２に対して、ポビドンの含量が低い実施例１、２は色差が顕著に低いことが明らかになった。また、表３のケト体の増加量の結果から、ポビドンの含量が高い比較例１、２に対して、ポビドンの含量が低い実施例１はケト体の増加量が顕著に低いことが明らかになった。
また、表４のケト体、テトラヒドロピラン体の増加量の結果から、クロスポピドンを含む比較例３に対して、クロスポピドンを含まない実施例３、４はケト体、テトラヒドロピラン体の増加量が顕著に低いことが明らかになった。
よって本発明により得られる、適切な少量の１−ビニル―２−ピロリドンの重合体を含む、エゼチミブを含有する錠剤は、苛酷な条件下で保存した場合でも原薬の化学的な安定性又は錠剤の抗着色性が非常に優れた錠剤であることが示された。

本発明によれば、苛酷な条件下で保存した場合における、原薬の化学的安定性の高い改善効果と錠剤着色の高い抑制効果を有する、エゼチミブを含有する高品質な錠剤を医療現場に提供することを可能にする。

Claims (7)

1. エゼチミブ、及び素錠の全重量に対して０．１〜２．８重量％のポビドン、を含む錠剤（但し、クロスポビドンを含む錠剤を除く。）。
2. カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウムから選ばれる崩壊剤を含む、請求項１に記載の錠剤。
3. エゼチミブ及びポビドン、を含む造粒物を素錠の全重量に対して５．０〜９０．０重量％含有する、請求項１又は２に記載の錠剤。
4. 賦形剤を素錠の全重量に対して５０．０〜９０．０重量％含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
5. 賦形剤を造粒物１００．０重量部に対して６５．０〜８５．０重量部含む造粒物を含有する、請求項３に記載の錠剤。
6. 賦形剤がＤ−マンニトールである、請求項４又は５に記載の錠剤。
7. 口腔内崩壊錠である、請求項１〜６のいずれかに記載の錠剤。