JP2017002022A - ボリコナゾール含有製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】崩壊性が改善され、服用性が向上した真菌感染症治療薬ボリコナゾールを含有する医薬品製剤の提供。【解決手段】結晶セルロースを含み、ボリコナゾールを含有する医薬品製剤。該医薬品製剤は、錠剤であることが好ましい。該錠剤は、小児や老人等にとっても嚥下しやすく、小型化されていることが好ましい。部分α化デンプンを含有しないことが好ましく、該錠剤が、例えば、ボリコナゾール、乳糖水和物、ポビドンの粉末混合物に精製水を添加、混合をし、得られた湿潤顆粒を乾燥後、得られた顆粒に結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを添加、混合した後、ステアリン酸マグネシウムを添加、混合、圧縮成形して得ることができる医薬品製剤。【選択図】なし

Description

本発明は、安定性の向上したボリコナゾールの製剤に関する、具体的には、結晶セルロースを含有することを特徴とするボリコナゾール製剤に関する。さらに、錠剤が小型化されたことを特徴とするボリコナゾールの錠剤に関する。

本発明における有効成分であるボリコナゾールは、真菌感染症の治療に有用である医薬品であり、静脈内投与用溶液、経口懸濁液用の粉末（ひいては経口懸濁液）、および経口投与用のフィルムコート錠として入手可能である。ボリコナゾールは、欧州特許第０４４０３７２Ｂ１号明細書に開示されている。正確には、欧州特許第０４４０３７２Ｂ１号明細書の実施例７において、最終生成物であるボリコナゾールは、１２７℃の融点を示す結晶性固体として得られる。

ボリコナゾールを含有する医療用製剤が既に知られている。特許５３８０５４９号（文献２）は、ボリコナゾールと「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ」を含有する薬物製剤とすることで安定化を図った発明である。

しかしながら、文献２に記載されたボリコナゾール製剤、具体的には錠剤の崩壊性は十分なものとは言えない。また、ボリコナゾール製剤の崩壊性を向上させるような技術で、本発明に先行するものはない。すなわち、本出願の構成要件である、ボリコナゾール、結晶セルロースを含有する製剤、特に錠剤は従来まったく知られてはいない。

また、現在市販されているボリコナゾールを２００ｍｇ含有する錠剤は、長径は１５．５ｍｍ、短径は７．７ｍｍを有する大型の錠剤になっている。このような大型の錠剤は、小児や老人等にとっては嚥下が困難となる。したがって、２００ｍｇ錠剤については、より服用が容易な小型錠の開発が要望されていた。

欧州特許第０４４０３７２Ｂ１号 特許５３８０５４９号

本発明は、崩壊性が改善され、服用性が向上したボリコナゾール製剤を提供することにある。また、小型化されたボリコナゾール錠剤を提供することにある。

上記課題を解決するために種々検討を加えた結果、ボリコナゾール錠製剤に、結晶セルロースを含有させた錠剤が上記の課題を解決した良好な製剤を提供することを見出した。すなわち、ボリコナゾール、結晶セルロースを含有することを特徴とする製剤とすることにより、崩壊性が改善され、服用性が向上した製剤が得られること、さらに、より小型化されたボリコナゾールの錠剤が得られることを確認した。本発明はかかる知見に基づいて開発されたものである。すなわち、本発明は下記に掲げる錠剤である。
（１）結晶セルロースを含有することを特徴とするボリコナゾール含有医薬品製剤
（２）医薬品製剤が、錠剤であることを特徴とする（１）記載のボリコナゾール含有錠剤
（３）錠剤が、小型化されたことを特徴とする（２）に記載のボリコナゾール含有錠剤
（４）ボリコナゾール含有医薬品製剤が、部分α化デンプンを含有しないことを特徴とする（１）乃至（３）に記載のボリコナゾール含有製剤

本発明者らは、種々検討した結果、本発明の効果を十分に得るためには、結晶セルロースを用いた製剤、具体的には、錠剤の崩壊性が改善され、服用性が向上したとの結果が得られた。すなわち、本発明者らは、結晶セルロースを用いることにより崩壊性が改善されたことを見出した。中でも結晶セルロースを用いた錠剤が特に崩壊性に優れ、さらに、部分α化デンプンを含有しない錠剤は、特に顕著な崩壊性を示す錠剤であることを見出した。また、本発明者らは、本発明により得られるボリコナゾール錠剤が、従前のものより小型化できることを見出し、本発明を完成させた。

ボリコナゾール化合物の配合量（ｗ／ｗ）は、特に限定されるものではないが、１〜８０％であり、好ましくは１０〜７０％、さらに好ましくは３０〜５０％の濃度である。

本発明に用いられる結晶セルロースは、医薬品用途に用いられるものであればいずれも用いることができる。結晶セルロースの添加量は、０．１％〜５０％、好ましくは１％〜１０％である。

本発明の有効成分を含む錠剤の径は、５０ｍｇ錠の場合は、通常５〜９ｍｍ、好ましくは６〜７ｍｍである。２００ｍｇ錠の場合は、通常長径が１０〜１５ｍｍ、好ましくは１３．５ｍｍであり、短径は、５〜７ｍｍ、好ましくは６．５〜６．８ｍｍである。

本発明の錠製剤には、上記添加剤以外に種々の崩壊剤、結合剤、希釈剤等を用いることができる。これらの崩壊剤等は、本発明の効果を損なうことの無い範囲で使用することができ、添加する量も適宜選択できる。

本発明に使用される崩壊剤としては、固形医薬組成物に一般に使用される崩壊剤が挙げられる。崩壊剤の例としては、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、及び澱粉が挙げられる。崩壊剤としては、澱粉グリコール酸ナトリウム、又は澱粉のうちの少なくとも１種が好ましい。崩壊剤は通常、組成物の約５重量％〜約１５重量％の量で存在する。

結合剤の例としては、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース、マルトース、メチルセルロース、ポビドン、澱粉、メチルセルロース、又はポリエチレンオキシドが挙げられる。結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。結合剤は通常、組成物の約１重量％〜約５重量％の量で存在する。

本発明に使用される希釈剤としては、固形医薬組成物に一般に使用される希釈剤が挙げられる。希釈剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性又は三塩基性）、硫酸カルシウム、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクチトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、澱粉、予めゼラチン化された澱粉、又はタルクが挙げられる。希釈剤としては、ラクトース一水和物、澱粉、又はマンニトールのうちの少なくとも１種が好ましい。希釈剤は通常、組成物の約６０重量％〜約９５重量％の量で存在する。

発明の効果

本発明によって、具体的には、ボリコナゾール、結晶セルロースを含有することによって、崩壊性が改善され、服用性が向上したボリコナゾール製剤を得ること、また、小型化されたボリコナゾールの錠剤を得ることができる。

以下、実施例、比較例、および試験例を示し、本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。

実施例１
（１）素錠の製造
ボリコナゾール、乳糖水和物、ポビドンをバーチカルグラニュレータで混合した。粉末混合物に精製水を添加し、混合した。得られた湿潤顆粒を乾燥した。乾燥した顆粒を３０号ふるいで篩過した。顆粒に結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを添加した。これらの成分を混合した後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合した。この混合末を圧縮成形して錠剤とした。
（２）フィルムコーティング錠の製造
（１）で得た素錠を用いたコーティング錠を用いて、以下の手順でフィルムコーティング錠を製造した。フィルムコーティング液：精製水、エタノールを混合した。この混合液にヒプロメロースを添加し撹拌溶解した。その後、酸化チタンを添加し撹拌分散させ懸濁液を調整した。この液を２８０号ふるいで篩過し、フィルムコーティング液を得た。フィルムコーティング錠：素錠をハイコーター（フロイント産業製）に投入し、フィルムコーティング液を噴霧することでフィルムコーティング錠を得た。

実施例２
実施例１同様に下記フィルムコーティング錠を得た。

比較例１
実施例１同様に下記処方の素錠を得た。

比較例２
実施例１同様に下記処方の素錠を得た。

試験例１
崩壊性試験
評価方法
上記実施例及び比較例で得られたそれぞれの素錠を、約５５℃の精製水２０ｍＬに錠剤を投入し、５分毎にスパーテルで３〜４回程度撹拌して、外観を観察した。

この結果より、結晶セルロースを用いない比較例１よりも、また、部分アルファー化デンプンを用いた比較例２よりも、本発明である実施例製剤が、崩壊性の良い製剤であることが確認された。

崩壊性が改善され、服用しやすいといった特徴を有するボリコナゾール含有医薬品製剤を提供することができる。また、小型化されたボリコナゾール錠剤を提供することができる。

Claims (4)

1. 結晶セルロースを含有することを特徴とするボリコナゾール含有医薬品製剤
2. 医薬品製剤が、錠剤であることを特徴とする請求項１記載のボリコナゾール含有錠剤
3. 錠剤が、小型化されたことを特徴とする請求項２に記載のボリコナゾール含有錠剤
4. ボリコナゾール含有医薬品製剤が、部分α化デンプンを含有しないことを特徴とする請求項１乃至３に記載のボリコナゾール含有製剤