JP2019006733A - エゼチミブ含有経口製剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】優れた溶出性を備えたエゼチミブ含有経口製剤およびその製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】ｄ９０が８．０μｍ以下であるエゼチミブ粒子と、製剤全重量に対して５０．０重量％以上の糖アルコールを含む、エゼチミブ含有経口製剤の提供。【選択図】なし

Description

本発明は、溶出性に優れるエゼチミブ含有経口製剤及びその製造方法に関する。

エゼチミブ（化学名称：（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐アゼチジノン）は、下記式（１）で表される化合物であり、小腸からのコレステロール吸収を抑制し、血中コレステロール値を低下させる医薬有効成分である。

エゼチミブは、製品名を「ゼチーア錠１０ｍｇ」として、血液中のコレステロール量を低下させる、小腸コレステロールトランスポーター阻害剤及び高脂血症治療剤として、日本で販売されている。

効果的な医薬を得るには、有効成分の生体利用率を向上させることが重要であるが、生体利用率の高い経口製剤を提供するためには、有効成分の高い溶出性が求められる。

これまでにエゼチミブ含有製剤において溶出性を高める目的で、粒度サイズを調整することが報告されている。例えば、特許文献１では、エゼチミブとロスバスタチンの複合製剤において、エゼチミブの平均粒度サイズ（ｄ（０．９））を１０μｍ以下にすることが開示されている。また、エゼチミブなどの低溶解性医薬活性成分を含む医薬組成物を調製する方法において、エゼチミブなどの一次粒径分布ｄ（０．５）を約５μｍ未満とすることが報告されている。

特表２０１７−５００３０３号公報 特表２０１４−５００２９４号公報

確かに微粉化することによってエゼチミブの溶出性は改善されることがわかっている。しかしながら、単に微粉化するのみでは、溶出性の改善効果に限界があることが、本発明者らの研究によってわかってきた。すなわち、エゼチミブの微粉化による効率的な溶出性のさらなる改善には、微粉化する以外の工夫が必要と考えられた。

本発明は上記の点に鑑みてなされたものであり、従来よりもさらに優れた溶出性を備えたエゼチミブ含有経口製剤およびその製造方法を提供することを主な目的とする。

本発明者らは、鋭意検討を重ねて下記構成を有する製剤によって上記課題が解決し得ることを見出し、その知見に基づき、さらに研究を重ねて下記の発明を完成させた。

本発明の一態様に係るエゼチミブ含有経口製剤は、ｄ９０が８．０μｍ以下であるエゼチミブ粒子と、製剤全重量に対して５０．０重量％以上の糖アルコールを含むことを特徴とする。

また、前記エゼチミブ含有経口製剤において、前記糖アルコールがＤ−マンニトールであることが好ましい。

さらに結合剤として、ポリビニルアルコールおよびポビドンのうち少なくとも１つを含有することが好ましい。

また、本発明のさらなる態様に係るエゼチミブ含有経口製剤の製造方法は、エゼチミブ粒子をｄ９０が８．０μｍ以下となるまで粉砕する工程と、粉砕後のエゼチミブ粒子に、製剤全重量に対して５０．０重量％以上となるような添加量で糖アルコールを混合する工程とを含むことを特徴とする。

さらに、前記製造方法において、前記粉砕工程における粉砕方法が乾式粉砕または湿式粉砕であることが好ましい。

本発明によれば、従来よりもさらに溶出性に優れた、エゼチミブ含有経口製剤およびその製造方法を提供することができる。

以下、本発明に係る実施形態について説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。

本実施形態のエゼチミブ含有経口製剤は、ｄ９０が８．０μｍ以下であるエゼチミブ粒子と、製剤全重量に対して５０．０重量％以上の糖アルコールを含むことを特徴とする。

本発明者らは、上記のような構成、すなわち、微粉化されたエゼチミブ粒子に、高配合量で糖アルコールを加えることによって、顕著に溶出性が改善することを見出した。

（有効成分）
本実施形態の経口製剤における有効成分であるエゼチミブは、上記式（１）で表される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐アゼチジノンの化学名を有する化合物である。

本実施形態に使用するエゼチミブは、ｄ９０が８．０μｍ以下となるように微粉化されたエゼチミブ粒子である。エゼチミブ粒子のｄ９０が８．０μｍを超えると、十分な溶出性を確保できないおそれがある。より好ましいエゼチミブの粒子サイズは、ｄ９０が１．０〜５．０μｍの範囲であり、更に好ましくはｄ９０が２．０〜３．５μｍの範囲にあることである。エゼチミブの粒子サイズ（ｄ９０）の下限値については、特に限定はされないが、製造工程時の流動性の改善という観点から、上記のように１．０μｍ以上、好ましくは２．０μｍ以上である。

本実施形態の経口製剤におけるエゼチミブの配合量は、ヒト患者に対するエゼチミブの日用量が、通常、1日１０ｍｇ（１回）程度となるような配合量にすることが好ましい。

よって、本実施形態の経口製剤には、１０．０ｍｇのエゼチミブが含まれる。

（糖アルコール）
次に、本実施形態の経口製剤は、糖アルコールを製剤全重量に対して５０．０重量％以上含む。このように製剤中に高配合量で糖アルコールを含むことにより、微粉化されたエゼチミブの溶出性がより改善する。

糖アルコールとしては、具体的に、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール等が挙げられる。中でも、主薬の安定性や吸湿安定性という観点から、Ｄ−マンニトールを使用することが好ましい。これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

本実施形態の経口製剤における糖アルコールの配合量は、上述のように製剤全重量に対して５０．０重量％以上であれば特に上限はないが、錠剤が大きすぎると服用しにくくなるという観点から、９０．０重量％以下であることが好ましい。より好ましい範囲は、５５．０重量％以上８５．０重量％以下、さらに好ましい範囲は６０．０重量％以上８０．０重量％以下である。

さらに本実施形態の経口製剤には、医薬的に許容可能な添加剤が含有されていてもよい。具体的には、通常使用されている結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、着色剤等が使用できる。

（結合剤）
本実施形態で使用され得る結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、メチルセルロース等が挙げられる。これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。好ましくはポリビニルアルコール又はポビドンのうち少なくとも１種を含むことが好ましい。特に限定はされないが、結合剤は製剤全重量に対して０．１〜１０．０重量％の範囲で含有されることが好ましい。

（賦形剤）
本実施形態で使用可能な賦形剤としては、例えば、糖アルコール、乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、トウモロコシデンプン、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。好ましくは糖アルコール、結晶セルロース等を使用できる。これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。特に限定はされないが、賦形剤は製剤全重量に対して好ましくは５．０〜９０．０重量％の範囲で含有される。

（崩壊剤）
本実施形態で使用可能な崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。より好ましくはカルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンから選ばれ、最も好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。特に限定はされないが、崩壊剤は素錠の全重量に対して好ましくは３．０〜５０．０重量％の範囲で含有される。

（界面活性剤）
本実施形態で使用可能な界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート、マクロゴール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール等が挙げられる。好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである。界面活性剤は製剤の全重量に対して好ましくは０．５〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

（滑沢剤）
本実施形態で使用可能な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム等が挙げられる。好ましくはステアリン酸マグネシウムである。これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。滑沢剤は製剤の全重量に対して０．１〜５．０重量％の範囲で含有されることが好ましい。

本実施形態の経口製剤の剤型は特に限定されず、顆粒、錠剤、散剤、カプセル剤等であってもよい。好ましくは、顆粒または錠剤である。

本実施形態の経口製剤では、前記エゼチミブは、糖アルコールおよびその他の賦形剤等と共に薬物顆粒として経口製剤中に含有されていることが好ましい（すなわち、顆粒内に含有されている）。

本実施形態の経口製剤が顆粒である場合は、当該顆粒として、上記顆粒をそのまま使用することができる。

また、本実施形態の医薬組成物が錠剤である場合には、上記顆粒と、その他の添加剤を含む混合物を打錠して錠剤とすることができる。さらに、錠剤にコーティング等を施してコーティング錠剤等にしてもよい。

本実施形態のエゼチミブ含有経口製剤は、血液中のコレステロール量の低減する効果を有するので、高脂血症の治療及び／又は予防等のために、有効に用いることができる。

（製造方法）
次に、本実施形態のエゼチミブ含有経口製剤の製造方法は、少なくとも、エゼチミブ粒子をｄ９０が８．０μｍ以下となるまで粉砕する工程と、粉砕後のエゼチミブ粒子に、製剤全重量に対して５０．０重量％以上となるような添加量で糖アルコールを混合する工程とを含む。

以下に、素錠を具体例として挙げて本実施形態の製造方法について説明するが、本発明の経口製剤の製造方法がこれらに限定されるわけではない。

本実施形態における製造方法では、まず、エゼチミブ粒子をｄ９０が８．０μｍ以下となるまで粉砕する。粉砕の方法は特に限定されず、乾式粉砕（回転型衝撃式ミル（ピンミル、ハンマーミルなど）、ジェットミル、ボールミル等）又は湿式粉砕（回転子−固定子混合、ボールミル、高圧ホモジナイザー等）で所望の粒子サイズとなるように粉砕することができる。

次に、上記で粉砕したエゼチミブ粒子に、製剤全重量に対して５０．０重量％以上となるような添加量で糖アルコールを混合する。

その後、例えば、流動層造粒機中に混合したエゼチミブと糖アルコールと、必要に応じて、さらに希釈剤や崩壊剤等と共に仕込み、精製水に溶解した結合剤をスプレーして造粒した後に乾燥・整粒して顆粒となし、これにさらに崩壊剤と滑沢剤を混合して混合末を得、これを打錠により圧縮成形して素錠とすることができる。打錠には例えば、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機又はロータリー式打錠機等を利用することができる。打錠圧力は、製造する錠剤としての錠剤重量に応じて、適宜設定することができる。

本実施形態の経口製剤の形状は、特に限定されないが、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状等の形状とすることが可能である。

以下に、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

＜試験例１：マンニトール使用下におけるエゼチミブの微粉化効果＞
（実施例１〜４）
ポビドン、エゼチミブ及びラウリル硫酸ナトリウムを精製水に投入した。次に、このエゼチミブ分散液（造粒液）を高圧ホモジナイザー（「マイクロフルイダイザーＭ−１１０Ｐ」（装置名）、パウレック社製）によって湿式粉砕して（実施例１：未処理、実施例２：３回処理、実施例３：５回処理、実施例４：１０回処理）、それぞれ下記表１に示す粒子径（ｄ１０、ｄ５０、ｄ９０）を有するエゼチミブの分散液を用意した。

さらにＤ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機（「ＭＰ−０１」（装置名）、パウレック社製）に投入し、微粉化した各実施例のエゼチミブの分散液をスプレーして造粒し、乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒に、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー打錠機（「ＶＩＲＧＯ」（装置名）、菊水製作所社製）で重量９０ｍｇの錠剤に圧縮成形して素錠を得た。

なお、各成分は、素錠における各成分の配合が、下記表２に示す配合（重量％）となるように添加した。

尚、各実施例における分散液中のエゼチミブの粒子径は、レーザー回折散乱法（ＬＳ１３ ３２０、ベックマンコールター社）で測定した。

得られた各実施例のエゼチミブ含有素錠について、下記条件で、エゼチミブに対する溶出試験を行った。
・溶出試験方法：日本薬局方の溶出試験法第２法に基づく
・試験液：０．１％のポリソルベート８０を添加した溶出試験第２液
・試験液量：９００ｍＬ
・試験機の温度：３７℃
・パドル回転数：毎分５０回
その結果を、表３に示す。

表３の結果から、顆粒中に糖アルコールが５０重量％以上含まれている場合には、エゼチミブの粒子径をより小さくすることで、顕著に溶出性が改善することがわかった。

（比較例１〜５）
ポビドン、エゼチミブ及びラウリル硫酸ナトリウムを精製水に投入し、それぞれ下記表４に示す粒子径（ｄ１０、ｄ５０、ｄ９０）を有するエゼチミブの分散液（造粒液）を用意した。

さらに乳糖水和物、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機（「ＭＰ−０１」（装置名）、パウレック社製）に投入し、微粉化した各比較例のエゼチミブの分散液をスプレーして造粒し、乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒に、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー打錠機（「ＶＩＲＧＯ」（装置名）、菊水製作所社製）で重量９０ｍｇの錠剤に圧縮成形して素錠を得た。

なお、各成分は、素錠における各成分の配合が、下記表５に示す配合（重量％）となるように添加した。

また、各比較例のエゼチミブの粒子径は、実施例１と同じ方法で測定した。

得られた各比較例のエゼチミブ含有素錠について、実施例１と同様の方法で、溶出性試験を行った。結果を下記表６に示す。

表６の結果から、エゼチミブの粒子径（ｄ９０）が８．０μｍ以下となると、エゼチミブ粒子径を小さくしても、溶出性の改善が鈍化することがわかった。つまり、エゼチミブ粒子のサイズが一定の粒子径よりも小さくなると、エゼチミブの溶出性は粒子径を単により小さくするだけでは改善されないことが示された。

＜試験例２：異なる製造方法下での効果確認＞
（実施例５〜７）
まず、ジェットミルにより乾式粉砕した（実施例５：窒素雰囲気で２回処理、実施例６：窒素雰囲気で１回処理、実施例７：大気で１回処理）、それぞれ下記表７に示す粒子径（ｄ１０、ｄ５０、ｄ９０）を有するエゼチミブ粒子を用意した。

そして微粉化した各実施例のエゼチミブ粒子と、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機（「ＭＰ−０１」（装置名）、パウレック社製）に仕込み、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウムを精製水１２０ｇに溶解した液（造粒液）をスプレーして造粒し、乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒に、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー打錠機（「ＶＩＲＧＯ」（装置名）、菊水製作所社製）で重量１００ｍｇの錠剤に圧縮成形して素錠を得た。

なお、各成分は、素錠における各成分の配合が、下記表８に示す配合（重量％）となるように添加した。

また、各実施例のエゼチミブの粒子径は、実施例１と同じ方法で測定した。

得られた各実施例のエゼチミブ含有素錠について、実施例１と同様の方法で、溶出性試験を行った。結果を下記表９に示す。

表９の結果から、異なる製造方法（異なる粉砕方法および造粒液に有効成分を含めない）によっても、ｄ９０が８．０μｍ以下のエゼチミブ粒子と、高含有量の糖アルコールを含む製剤であれば、顕著に溶出性が改善することが確認できた。

以上より、本発明のエゼチミブ含有経口製剤は、従来よりもさらに溶出性に優れるものであることが示された。

Claims (5)

1. ｄ９０が８．０μｍ以下であるエゼチミブ粒子と、製剤全重量に対して５０．０重量％以上の糖アルコールを含む、エゼチミブ含有経口製剤。
2. 前記糖アルコールがＤ−マンニトールである、請求項１に記載のエゼチミブ含有経口製剤。
3. さらに結合剤として、ポリビニルアルコールおよびポビドンのうち少なくとも１つを含有する、請求項１または２に記載のエゼチミブ含有経口製剤。
4. エゼチミブ粒子をｄ９０が８．０μｍ以下となるまで粉砕する工程と、
   粉砕後のエゼチミブ粒子に、製剤全重量に対して５０．０重量％以上となるような添加量で糖アルコールを混合する工程とを含む、エゼチミブ含有経口製剤の製造方法。
5. 前記粉砕工程において、粉砕方法が乾式粉砕または湿式粉砕である、請求項４に記載のエゼチミブ含有経口製剤の製造方法。