JP2018164451A - Method for determining susceptibility to blotches - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、遺伝子多型を検出する工程を含む被験者のシミになり易さを判定する方法に関する。さらに詳しくは、被験者由来のDNA含有試料において特定の遺伝子多型を検出する工程を含む被験者のシミになり易さを判定する方法に関する。 The present invention relates to a method for determining the likelihood of becoming a subject's stain including a step of detecting a genetic polymorphism. More specifically, the present invention relates to a method for determining the likelihood of becoming a subject's stain including a step of detecting a specific gene polymorphism in a DNA-containing sample derived from the subject.
皮膚が紫外線にさらされること等により、メラノサイトがメラニン色素を過剰に生成することによってシミとなる。シミになり易さはヒトによって異なるため、近年ではそれぞれの肌質に適した化粧品の提供等を目的としてシミになり易さを判別する方法が検討されている。 Melanocytes produce spots due to excessive production of melanin pigments, such as when the skin is exposed to ultraviolet rays. Since the likelihood of becoming a stain varies from person to person, in recent years, methods for determining the likelihood of becoming a stain have been studied for the purpose of providing cosmetics suitable for each skin quality.
例えば、特許文献１では、ヒトメラノサイト刺激ホルモン１受容体(MC1R)のアミノ酸配列において、特定の箇所のアミノ酸の変異が存在する場合に、皮膚におけるシミもしくはソバカス又は毛髪における茶色の髪の発生確率が高いと鑑別する方法が開示されている。
また、特許文献２では、被験者から単離した生体試料について、ASIP遺伝子の特定の箇所の遺伝子型を決定し、決定された各々の遺伝子型に基づき、被験者がシミを生じるリスクが高い肌質であるか否か等を判定する方法が開示されている。
For example, in Patent Document 1, when there is an amino acid mutation at a specific position in the amino acid sequence of human melanocyte stimulating hormone 1 receptor (MC1R), the probability of occurrence of spots or freckles in skin or brown hair in hair is known. A method of discriminating as high is disclosed.
Moreover, in patent document 2, the genotype of the specific location of an ASIP gene is determined about the biological sample isolated from the test subject, Based on each determined genotype, the test subject has a high risk of causing spots. A method for determining whether or not there is disclosed is disclosed.
さらに、特許文献３では、MLSTD1、MOGAT1、FADS2、FADS1、HSD3B1、ELOVL3、BG1、PECR、FABP7、FA2H、HAO2、ALOX15B、PDE6A、LZTS1、SEC14L4、BAMBI、CIDEA、TERE1、GAL、THRSP、INSIG1、CUTL2から選ばれるタンパク質をコードする遺伝子の発現が正常な表皮中の発現に比べて亢進している場合、もしくはRBBP6、MSMB、WIF1、ANKRD12、FLG、SYNE2、SCEL、NKTR、AMBPから選ばれるタンパク質をコードする遺伝子の発現が低下している場合に当該皮膚がシミを形成し易い皮膚であると判断する方法が開示されている。
しかし、これらに開示されている方法では特定の遺伝子の特定のアミノ酸配列や遺伝型のみを対象とするものであり、シミになり易さを網羅的に把握できる方法は提供されていなかった。
Furthermore, in Patent Document 3, MLSTD1, MOGAT1, FADS2, FADS1, HSD3B1, ELOVL3, BG1, PECR, FABP7, FA2H, HAO2, ALOX15B, PDE6A, LZTS1, SEC14L4, BAMBI, CIDA, TERE1, GAL, THRSP, INSIG1, CU When the expression of a gene encoding a protein selected from is increased compared to the expression in normal epidermis, or a protein selected from RBBP6, MSMB, WIF1, ANKRD12, FLG, SYNE2, SCEL, NKTR, AMBP A method for determining that the skin is likely to form a stain when the expression of the gene is reduced is disclosed.
However, the methods disclosed in these documents target only a specific amino acid sequence or genotype of a specific gene, and no method has been provided that can comprehensively grasp the likelihood of staining.
それぞれの被験者について、シミになり易さを網羅的に把握できる方法の提供を課題とする。 For each subject, the problem is to provide a method that can comprehensively understand the likelihood of spots.
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を行い、複数のヒトのシミになり易さと遺伝型との関連を調べた結果、米国バイオテクノロジー情報センター（NCBI）SNPデータベースに登録されている表１〜４に示される群から選択される一以上の一塩基多型及び／或いは該一塩基多型と連鎖不平衡にある一塩基多型、挿入型多型、欠失型多型、又は塩基繰り返し多型を対象として解析することにより、網羅的に被験者のシミになり易さを判定することができることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors conducted intensive research to solve the above-mentioned problems, and as a result of investigating the relationship between the likelihood of becoming multiple human spots and the genotype, they were registered in the National Center for Biotechnology Information (NCBI) SNP database. One or more single nucleotide polymorphisms selected from the groups shown in Tables 1 to 4 and / or single nucleotide polymorphisms, insertion polymorphisms, deletion polymorphisms in linkage disequilibrium with the single nucleotide polymorphisms Or, it was found that by analyzing the base repeat polymorphism as a target, it is possible to comprehensively determine the likelihood of becoming a subject's stain, and the present invention has been completed.
さらに本発明者らは、これらの遺伝子多型を含む遺伝子か該遺伝子の近傍の遺伝子としてPPARGC1B遺伝子を見出し、この遺伝子の発現を制御することや、合成されたタンパク質の作用を抑制することが、シミの予防又は治療に有用であることを見出した。 Furthermore, the present inventors found the PPARGC1B gene as a gene containing these gene polymorphisms or a gene in the vicinity of the gene, and controlling the expression of this gene or suppressing the action of the synthesized protein, It was found useful for preventing or treating spots.
すなわち、本発明は次の（１）〜（８）の被験者のシミになり易さを判定する方法等に関する。
（１）被験者由来のDNA含有試料において遺伝子多型を検出する工程を含む被験者のシミになり易さを判定する方法であって、検出する遺伝子多型が米国バイオテクノロジー情報センター（NCBI）SNPデータベースに登録されている表１〜４に示される群から選択される一以上の一塩基多型及び／或いは該一塩基多型と連鎖不平衡にある一塩基多型、挿入型多型、欠失型多型、又は塩基繰り返し多型である、被験者のシミになり易さを判定する方法。
（２）被験者由来のDNA含有試料において遺伝子多型を検出する工程を含む被験者のシミになり易さを判定する方法であって、検出の対象となる一塩基多型がrs75548653、rs79694606、rs79489540、rs4235745、rs78814834、rs4705384、rs67393352、rs17110447、rs77655035、rs251468、rs80069564、rs109075、rs109076、rs251467、rs251466、rs17110463、rs251465、rs251464、rs251463、rs4705385、rs109077、rs112183859、rs251460、rs76390604、rs17600568、rs10491360、rs251459、rs79435714、rs32587、rs2003602、rs28282、rs17653577、rs32583、rs17110586、rs32581、rs45560442、rs76994147、rs32580、rs32579、rs32578、rs45520937、rs45588534、rs45543631、rs75739000、rs6579761、rs1549186、rs1549187、rs1549188、rs26122、rs1107344、rs2341294、rs888853、rs7712296、rs17653703、rs7070575、rs10444110、rs11198112、rs10444039、rs17096850、rs4751640、rs35563099、rs7098111、rs4752116、rs61865972、rs6585463、rs10749252、rs7085292、rs4752119、rs10749253、rs11198135、rs10886151、rs1925264、rs11498896、rs199983705、rs11198141、rs2094020、rs61866015、rs10787800、rs7098136、rs12250372、rs7916406、rs61866016及びrs61866017からなる群から選択される一以上の一塩基多型及び／又は該一塩基多型と連鎖不平衡にある一塩基多型である、上記（１）に記載の方法。
（３）rs75548653のアレルCを保有する遺伝型、rs79694606のアレルGを保有する遺伝型、rs79489540のアレルCを保有する遺伝型、rs4235745のアレルCを保有する遺伝型、rs78814834のアレルCを保有する遺伝型、rs4705384のアレルTを保有する遺伝型、rs67393352のアレルGを保有する遺伝型、rs17110447のアレルAを保有する遺伝型、rs77655035のアレルCを保有する遺伝型、rs251468のアレルCを保有する遺伝型、rs80069564のアレルGを保有する遺伝型、rs109075のアレルTを保有する遺伝型、rs109076のアレルTを保有する遺伝型、rs251467のアレルTを保有する遺伝型、rs251466のアレルCを保有する遺伝型、rs17110463のアレルCを保有する遺伝型、rs251465のアレルAを保有する遺伝型、rs251464のアレルGを保有する遺伝型、rs251463のアレルGを保有する遺伝型、rs4705385のアレルCを保有する遺伝型、rs109077のアレルTを保有する遺伝型、rs112183859のアレルAを保有する遺伝型、rs251460のアレルTを保有する遺伝型、rs76390604のアレルTを保有する遺伝型、rs17600568のアレルCを保有する遺伝型、rs10491360のアレルTを保有する遺伝型、rs251459のアレルGを保有する遺伝型、rs79435714のアレルCを保有する遺伝型、rs32587のアレルTを保有する遺伝型、rs2003602のアレルGを保有する遺伝型、rs28282のアレルCを保有する遺伝型、rs17653577のアレルAを保有する遺伝型、rs32583のアレルCを保有する遺伝型、rs17110586のアレルCを保有する遺伝型、rs32581のアレルGを保有する遺伝型、rs45560442のアレルGを保有する遺伝型、rs76994147のアレルGを保有する遺伝型、rs32580のアレルCを保有する遺伝型、rs32579のアレルCを保有する遺伝型、rs32578のアレルGを保有する遺伝型、rs45520937のアレルGを保有する遺伝型、rs45588534のアレルCを保有する遺伝型、rs45543631のアレルCを保有する遺伝型、rs75739000のアレルGを保有する遺伝型、rs6579761のアレルGを保有する遺伝型、rs1549186のアレルTを保有する遺伝型、rs1549187のアレルCを保有する遺伝型、rs1549188のアレルAを保有する遺伝型、rs26122のアレルCを保有する遺伝型、rs1107344のアレルGを保有する遺伝型、rs2341294のアレルGを保有する遺伝型、rs888853のアレルAを保有する遺伝型、rs7712296のアレルCを保有する遺伝型、rs17653703のアレルCを保有する遺伝型、rs7070575のアレルCを保有する遺伝型、rs10444110のアレルTを保有する遺伝型、rs11198112のアレルCを保有する遺伝型、rs10444039のアレルCを保有する遺伝型、rs17096850のアレルAを保有する遺伝型、rs4751640のアレルAを保有する遺伝型、rs35563099のアレルCを保有する遺伝型、rs7098111のアレルCを保有する遺伝型、rs4752116のアレルCを保有する遺伝型、rs61865972のアレルCを保有する遺伝型、rs6585463のアレルAを保有する遺伝型、rs10749252のアレルAを保有する遺伝型、rs7085292のアレルCを保有する遺伝型、rs4752119のアレルAを保有する遺伝型、rs10749253のアレルGを保有する遺伝型、rs11198135のアレルCを保有する遺伝型、rs10886151のアレルGを保有する遺伝型、rs1925264のアレルCを保有する遺伝型、rs11498896のアレルGを保有する遺伝型、rs199983705のアレルTを保有する遺伝型、rs11198141のアレルTを保有する遺伝型、rs2094020のアレルGを保有する遺伝型、rs61866015のアレルAを保有する遺伝型、rs10787800のアレルCを保有する遺伝型、rs7098136のアレルTを保有する遺伝型、rs12250372のアレルGを保有する遺伝型、rs7916406のアレルGを保有する遺伝型、rs61866016のアレルGを保有する遺伝型、又はrs61866017のアレルGを保有する遺伝型のいずれか１以上の遺伝型を示す被験者はシミになり易いと判定する工程を含む、上記（２）に記載の方法。
（４）被験者由来のDNA含有試料において遺伝型を検出する工程を含む被験者のシミになり易さを判定する方法であって、検出の対象となる挿入型多型、欠失型多型、又は塩基繰り返し多型がrs140364236、rs77002482、rs5872148、rs143978112及びrs148896299からなる群から選択される一以上の挿入型多型、欠失型多型、又は塩基繰り返し多型である、上記（１）に記載の方法。
（５）rs140364236のアレルATAAGGを保有する遺伝型、rs77002482のアレルCAAを保有する遺伝型、rs5872148のアレルTを保有する遺伝型、rs143978112のアレルTを保有する遺伝型、又はrs148896299のアレルGTTTAを保有する遺伝型のいずれか１以上の遺伝型を示す被験者はシミになり易いと判定する工程を含む、上記（４）に記載の方法。
（６）上記（１）〜（５）のいずれかに記載の一塩基多型及び／又は該一塩基多型と連鎖不平衡にある一塩基多型、挿入型多型、欠失型多型、又は塩基繰り返し多型を検出するためのプローブ又はプライマーとして用いることができる、被験者のシミになり易さの判定用ポリヌクレオチド。
（７）上記（６）に記載のポリヌクレオチドからなるプローブ及び／又はプライマーを含む、被験者のシミになり易さの判定用キット。
（８）PPARGC1B遺伝子の発現を制御し、又は該タンパク質の作用を抑制するシミの予防又は治療のための組成物。
That is, the present invention relates to the following methods (1) to (8) for determining the likelihood of becoming a subject's stain.
(1) A method for determining the likelihood of becoming a subject's stain including a step of detecting a genetic polymorphism in a DNA-containing sample derived from a subject, and the genetic polymorphism to be detected is the National Center for Biotechnology Information (NCBI) SNP database And one or more single nucleotide polymorphisms selected from the group shown in Tables 1 to 4 and / or single nucleotide polymorphisms, insertion polymorphisms, deletions in linkage disequilibrium with the single nucleotide polymorphisms The method of determining the ease of becoming a test subject's spot which is a type polymorphism or a base repetition polymorphism.
(2) A method for determining the likelihood of becoming a subject's stain including a step of detecting a genetic polymorphism in a DNA-containing sample derived from a subject, wherein the single nucleotide polymorphism to be detected is rs75548653, rs79694606, rs79489540, rs4235745, rs78814834, rs4705384, rs67393352, rs17110447, rs77655035, rs251468, rs80069564, rs109075, rs109076, rs251467, rs251466, rs17110463, rs251465, rs251464, rs251463, rs4705385, rs109077, 360, rs60414 rs32587, rs2003602, rs28282, rs17653577, rs32583, rs17110586, rs32581, rs45560442, rs76994147, rs32580, rs32579, rs32578, rs45520937, rs45588534, rs45543631, rs75739000, rs6579761, rs1549186, rs1549187, rs1549188, rs26412, rs1549188, rs26122 rs17653703, rs7070575, rs10444110, rs11198112, rs10444039, rs17096850, rs4751640, rs35563099, rs7098111, rs4752116, rs61865972, rs6585463, rs107492 One or more polymorphisms selected from the group consisting of 52, rs7085292, rs4752119, rs10749253, rs11198135, rs10886151, rs1925264, rs11498896, rs199983705, rs11198141, rs2094020, rs61866015, rs10787800, rs7098136, rs12250372, rs7916406, rs61866016 and rs61866017 The method according to (1) above, wherein the single nucleotide polymorphism is in linkage disequilibrium with the single nucleotide polymorphism.
(3) genotype possessing allele C of rs75548653, genotype possessing allele G of rs79694606, genotype possessing allele C of rs79489540, genotype possessing allele C of rs4235745, possessing allele C of rs78814834 Genotype, genotype with rs4705384 allele T, genotype with rs67393352 allele G, genotype with rs17110447 allele A, genotype with rs77655035 allele C, rs251468 allele C Genotype, genotype with rs80069564 allele G, genotype with rs109075 allele T, genotype with rs109076 allele T, genotype with rs251467 allele T, rs251466 allele C Genotype, genotype with rs17110463 allele C, genotype with rs251465 allele A, genotype with rs251464 allele G, genotype with rs251463 allele G, rs4705385 allele C Genotype, rs109077 Genotype with allele T, genotype with allele A of rs112183859, genotype with allele T of rs251460, genotype with allele T of rs76390604, genotype with allele C of rs17600568, genotype of rs10491360 Genotype with allele T, genotype with rs251459 allele G, genotype with rs79435714 allele C, genotype with rs32587 allele T, genotype with rs2003602 allele G, rs28282 Genotype with allele C, genotype with allele A of rs17653577, genotype with allele C of rs32583, genotype with allele C of rs17110586, genotype with allele G of rs32581, genotype of rs45560442 Genotype with allele G, genotype with allele G of rs76994147, genotype with allele C of rs32580, genotype with allele C of rs32579, genotype with allele G of rs32578, genotype of rs45520937 Own allele G Genotype, genotype with rs45588534 allele C, genotype with rs45543631 allele C, genotype with rs75739000 allele G, genotype with rs6579761 allele G, rs1549186 allele T Genotype, genotype with rs1549187 allele C, genotype with rs1549188 allele A, genotype with rs26122 allele C, genotype with rs1107344 allele G, rs2341294 allele G Genotype, genotype possessing allele A of rs888853, genotype possessing allele C of rs7712296, genotype possessing allele C of rs17653703, genotype possessing allele C of rs7070575, possessing allele T of rs10444110 Genotype, genotype with allele C of rs11198112, genotype with allele C of rs10444039, genotype with allele A of rs17096850, genotype with allele A of rs4751640, allele C of rs35563099 Genotype, r genotype having allele C of s7098111, genotype having allele C of rs4752116, genotype having allele C of rs61865972, genotype having allele A of rs6585463, genotype having allele A of rs10749252, genotype possessing allele C of rs7085292, genotype possessing allele A of rs4752119, genotype possessing allele G of rs10749253, genotype possessing allele C of rs11198135, genotype possessing allele G of rs10886151, genotype having allele C of rs1925264, genotype having allele G of rs11498896, genotype having allele T of rs199983705, genotype having allele T of rs11198141, genotype having allele G of rs2094020, genotype possessing allele A of rs61866015, genotype possessing allele C of rs10787800, genotype possessing allele T of rs7098136, genotype possessing allele G of rs12250372, genotype possessing allele G of rs7916406, rs6186601 The subject according to (2) above, comprising a step of determining that a subject having one or more genotypes possessing allele G of 6 or genotypes possessing allele G of rs61866017 is likely to be stained. Method.
(4) A method for determining the likelihood of becoming a subject's stain including a step of detecting a genotype in a DNA-containing sample derived from a subject, wherein the insertion polymorphism, the deletion polymorphism to be detected, or The base repeat polymorphism is one or more insertion polymorphisms, deletion polymorphisms, or base repeat polymorphisms selected from the group consisting of rs140364236, rs77002482, rs5872148, rs143978112 and rs148896299, as described in (1) above Method.
(5) genotype possessing allele ATAAGG of rs140364236, genotype possessing allele CAA of rs77002482, genotype possessing allele T of rs5872148, genotype possessing allele T of rs143978112, or allele GTTTA of rs148896299 The method as described in said (4) including the process of determining that the test subject who shows the genotype of any one or more of the genotype which tends to become a spot.
(6) The single nucleotide polymorphism according to any one of (1) to (5) and / or a single nucleotide polymorphism, an insertion polymorphism, or a deletion polymorphism that is in linkage disequilibrium with the single nucleotide polymorphism. Or a polynucleotide for determining the likelihood of becoming a subject's stain, which can be used as a probe or primer for detecting a base repeat polymorphism.
(7) A kit for determining the likelihood of becoming a subject's stain, comprising a probe and / or primer comprising the polynucleotide according to (6) above.
(8) A composition for preventing or treating spots that controls the expression of the PPARGC1B gene or suppresses the action of the protein.
本発明の方法により、対象となるヒトそれぞれのシミになり易さを網羅的に把握することができる。また、判定用ポリヌクレオチドや判定用キットの使用により、シミになり易さを簡便に把握することも可能となる。 By the method of the present invention, it is possible to comprehensively grasp the easiness of becoming a stain for each target human. In addition, the use of the determination polynucleotide or the determination kit makes it possible to easily grasp the likelihood of staining.
本発明の「被験者のシミになり易さを判定する方法」とは、被験者由来のDNA含有試料において遺伝子多型を検出する工程を含む被験者のシミになり易さを判定する方法のことをいう。本発明の方法はさらに、被験者のシミになり易さを判定するために有用なその他の工程を含むものであっても良い。
ここで検出する一塩基多型とは、米国バイオテクノロジー情報センター（NCBI）SNPデータベースに登録されている表１〜４に示される群から選択される一以上の一塩基多型及び／或いは該一塩基多型と連鎖不平衡にある一塩基多型、挿入型多型、欠失型多型、又は塩基繰り返し多型のことを指す。
なお、表１〜４において“他のrs番号”とは“rs番号”で特定されるある遺伝子多型を他の番号で示したものであり、実質的に同一な遺伝子多型を示すもののことをいう。例えば遺伝子多型がrs4235745である場合、“他のrs番号”に示されるrs59586541も同じ遺伝子多型を示すものである。
The “method for determining the likelihood of becoming a subject's stain” in the present invention refers to a method for determining the likelihood of becoming a subject's stain including a step of detecting a genetic polymorphism in a DNA-containing sample derived from the subject. . The method of the present invention may further include other steps useful for determining the likelihood of becoming a subject's stain.
The single nucleotide polymorphism detected here is one or more single nucleotide polymorphisms selected from the group shown in Tables 1 to 4 registered in the National Center for Biotechnology Information (NCBI) SNP database and / or the one single nucleotide polymorphism. It refers to a single nucleotide polymorphism, an insertion polymorphism, a deletion polymorphism, or a nucleotide repeat polymorphism that is in linkage disequilibrium with the nucleotide polymorphism.
In Tables 1 to 4, “other rs number” is a gene polymorphism identified by “rs number” indicated by another number, and indicates a substantially identical gene polymorphism. Say. For example, when the gene polymorphism is rs4235745, rs59586541 shown in “Other rs number” also indicates the same gene polymorphism.
なお、本発明における一塩基多型(Single Nucleotide Polymorphism、SNP)とは、ヒトのゲノム配列において、国際標準配列と比較して母集団中１％以上の頻度で存在する、一つの塩基が他の塩基に置換変異したものを指す。
また、本発明において連鎖不平衡にある一塩基多型とは、rs番号で特定される本発明のいずれかの一塩基多型との間の連鎖不平衡係数(r2)が0.8以上である一塩基多型をいう。
In addition, the single nucleotide polymorphism (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) in the present invention is a human genome sequence in which one base is present at a frequency of 1% or more in the population as compared with an international standard sequence. Refers to a base substitution mutation.
In the present invention, the single nucleotide polymorphism in linkage disequilibrium is one in which the linkage disequilibrium coefficient (r2) between any single nucleotide polymorphism of the present invention specified by the rs number is 0.8 or more. A nucleotide polymorphism.
検出の対象となる一塩基多型として、例えば、表１〜３に示されるrs75548653、rs79694606、rs79489540、rs4235745(rs59586541)、rs78814834、rs4705384、rs67393352(rs67393353)、rs17110447(rs56596245,rs56659429)、rs77655035、rs251468(rs56801770)、rs80069564、rs109075(rs858453,rs1007020,rs1264258,rs2546185,rs61296391,rs74294145)、rs109076(rs707140,rs2546184)、rs251467(rs57819581)、rs251466(rs60609841)、rs17110463、rs251465(rs403267,rs13154361,rs61188717)、rs251464(rs1264257,rs13154929,rs17110504,rs52797270,rs61238636)、rs251463(rs858452,rs1264256,rs56678313,rs386568577)、rs4705385、rs109077(rs251461,rs59527205)、rs112183859、rs251460(rs57145640,rs386568576)、rs76390604、rs17600568(rs56568254)、rs10491360(rs17110529)、rs251459、rs79435714、rs32587(rs57401245,rs386581403)、rs2003602(rs4382155)、rs28282(rs858450,rs2003603,rs17110578,rs57320177)、rs17653577、rs32583、rs17110586、rs32581(rs60318360,rs386581402)、rs45560442、rs76994147、rs32580(rs410596,rs58895466)、rs32579(rs60849863)、rs32578(rs433263,rs74294146)、rs45520937、rs45588534(rs61749640,rs386479590)、rs45543631(rs61749641)、rs75739000、rs6579761、rs1549186、rs1549187(rs17600714,rs59648855,rs111191920)、rs1549188、rs26122(rs61132396)、rs1107344(rs61496852)、rs2341294、rs888853(rs3733664,rs60607280)、rs7712296(rs17600756,rs57480361)、rs17653703(rs74294147)、rs7070575、rs10444110(rs12171898)、rs11198112(rs59053580)、rs10444039(rs11198113,rs59327236)、rs17096850(rs56450698)、rs4751640(rs59171484)、rs35563099(rs58021464)、rs7098111、rs4752116、rs61865972、rs6585463(rs57109501)、rs10749252、rs7085292、rs4752119(rs58693353)、rs10749253(rs60957769)、rs11198135(rs57195428)、rs10886151(rs61174077)、rs1925264(rs59929167)、rs11498896(rs12220208,rs55748296)、rs199983705、rs11198141(rs113926753)、rs2094020(rs34172551)、rs61866015、rs10787800(rs57827262)、rs7098136(rs59511480)、rs12250372(rs56494925)、rs7916406(rs61125669)、rs61866016及びrs61866017等が挙げられる。 As single nucleotide polymorphisms to be detected, for example, rs75548653, rs79694606, rs79489540, rs4235745 (rs59586541), rs78814834, rs4705384, rs67393352 (rs67393353), rs17110447 (rs56596245, rs56659429), rs77655035, rs251468 shown in Tables 1 to 3 (rs56801770), rs80069564, rs109075 (rs858453, rs1007020, rs1264258, rs2546185, rs61296391, rs74294145), rs109076 (rs707140, rs2546184), rs251467 (rs57819581), rs251466 (rs60609841), rs17110463, rs251465 (rs403267, rs18813 (rs1264257, rs13154929, rs17110504, rs52797270, rs61238636), rs251463 (rs858452, rs1264256, rs56678313, rs386568577), rs4705385, rs109077 (rs251461, rs59527205), rs112183859, rs251460 (rs57145640, rs386568576), rs76390604 rs17110529), rs251459, rs79435714, rs32587 (rs57401245, rs386581403), rs2003602 (rs4382155), rs28282 (rs858450, rs2003603, rs17110578, rs57320177), rs17653577, rs32583, rs17110586, rs32581 (rs60318360, rs38658140r) 994 s32580 (rs410596, rs58895466), rs32579 (rs60849863), rs32578 (rs433263, rs74294146), rs45520937, rs45588534 (rs61749640, rs386479590), rs45543631 (rs61749641), rs75739000, rs6579761, rs1549186, rs1549186, rs1855186rs rs26122 (rs61132396), rs1107344 (rs61496852), rs2341294, rs888853 (rs3733664, rs60607280), rs7712296 (rs17600756, rs57480361), rs17653703 (rs74294147), rs7070575, rs10444110 (rs12171898), rs11198112 (rs59013 539 rs17096850 (rs56450698), rs4751640 (rs59171484), rs35563099 (rs58021464), rs7098111, rs4752116, rs61865972, rs6585463 (rs57109501), rs10749252, rs7085292, rs4752119 (rs58693353), rs10749253 (rs60957769), rs11428 rs1925264 (rs59929167), rs11498896 (rs12220208, rs55748296), rs199983705, rs11198141 (rs113926753), rs2094020 (rs34172551), rs61866015, rs10787800 (rs57827262), rs7098136 (rs59511480), rs12250372 (rs56494925), rs7940616 1866016 and rs61866017.
このうち一塩基多型がrs75548653の場合ではアレルがGかCであり、リスクアレルがCである。従って、被験者のシミになり易さは遺伝型がC/C＞G/C＞G/Gの順番となる。また、rs79694606の場合ではアレルがAかGであり、リスクアレルがGである。従って、遺伝型がG/G＞A/G＞A/Aの順番で被験者はシミになり易いと判定される。
なお、対応するアレルがGかCまたはAかTである一塩基多型については、リスクアレルを判定するための配列情報を表５に示した。本発明において“rs番号”で特定される遺伝子多型で記載しているアレルのストランドはいずれもNCBI SNPデータベースのバージョンGRCh37または米国カリフォルニア大学サンタクルーズ校（UCSC）データベースのバージョンhg19のリファレンスストランドに等しい。
If the single nucleotide polymorphism is rs75548653, the allele is G or C and the risk allele is C. Therefore, the genotype is in the order of C / C> G / C> G / G. In the case of rs79694606, the allele is A or G, and the risk allele is G. Therefore, it is determined that the subject is likely to become a stain in the order of genotype G / G> A / G> A / A.
For single nucleotide polymorphisms where the corresponding allele is G, C or A or T, the sequence information for determining the risk allele is shown in Table 5. In the present invention, the strand of the allele described in the genetic polymorphism identified by the “rs number” is equal to the reference strand of NCBI SNP database version GRCh37 or the University of California Santa Cruz (UCSC) database version hg19. .
即ち、本発明の検出対象が次の一塩基多型である場合、１）〜８３）のいずれか１以上の遺伝型を示す被験者であればシミになり易いと判定されることになる。
１）rs75548653のアレルCを保有する遺伝型、２）rs79694606のアレルGを保有する遺伝型、３）rs79489540のアレルCを保有する遺伝型、４）rs4235745のアレルCを保有する遺伝型、５）rs78814834のアレルCを保有する遺伝型、６）rs4705384のアレルTを保有する遺伝型、７）rs67393352のアレルGを保有する遺伝型、８）rs17110447のアレルAを保有する遺伝型、９）rs77655035のアレルCを保有する遺伝型、１０）rs251468のアレルCを保有する遺伝型、１１）rs80069564のアレルGを保有する遺伝型、１２）rs109075のアレルTを保有する遺伝型、１３）rs109076のアレルTを保有する遺伝型、１４）rs251467のアレルTを保有する遺伝型、１５）rs251466のアレルCを保有する遺伝型、１６）rs17110463のアレルCを保有する遺伝型、１７）rs251465のアレルAを保有する遺伝型、１８）rs251464のアレルGを保有する遺伝型、１９）rs251463のアレルGを保有する遺伝型、２０）rs4705385のアレルCを保有する遺伝型、２１）rs109077のアレルTを保有する遺伝型、２２）rs112183859のアレルAを保有する遺伝型、２３）rs251460のアレルTを保有する遺伝型、２４）rs76390604のアレルTを保有する遺伝型、２５）rs17600568のアレルCを保有する遺伝型、２６）rs10491360のアレルTを保有する遺伝型、２７）rs251459のアレルGを保有する遺伝型、２８）rs79435714のアレルCを保有する遺伝型、２９）rs32587のアレルTを保有する遺伝型、３０）rs2003602のアレルGを保有する遺伝型、３１）rs28282のアレルCを保有する遺伝型、３２）rs17653577のアレルAを保有する遺伝型、３３）rs32583のアレルCを保有する遺伝型、３４）rs17110586のアレルCを保有する遺伝型、３５）rs32581のアレルGを保有する遺伝型、３６）rs45560442のアレルGを保有する遺伝型、３７）rs76994147のアレルGを保有する遺伝型、３８）rs32580のアレルCを保有する遺伝型、３９）rs32579のアレルCを保有する遺伝型、４０）rs32578のアレルGを保有する遺伝型、４１）rs45520937のアレルGを保有する遺伝型、４２）rs45588534のアレルCを保有する遺伝型、４３）rs45543631のアレルCを保有する遺伝型、４４）rs75739000のアレルGを保有する遺伝型、４５）rs6579761のアレルGを保有する遺伝型、４６）rs1549186のアレルTを保有する遺伝型、４７）rs1549187のアレルCを保有する遺伝型、４８）rs1549188のアレルAを保有する遺伝型、４９）rs26122のアレルCを保有する遺伝型、５０）rs1107344のアレルGを保有する遺伝型、５１）rs2341294のアレルGを保有する遺伝型、５２）rs888853のアレルAを保有する遺伝型、５３）rs7712296のアレルCを保有する遺伝型、５４）rs17653703のアレルCを保有する遺伝型、５５）rs7070575のアレルCを保有する遺伝型、５６）rs10444110のアレルTを保有する遺伝型、５７）rs11198112のアレルCを保有する遺伝型、５８）rs10444039のアレルCを保有する遺伝型、５９）rs17096850のアレルAを保有する遺伝型、６０）rs4751640のアレルAを保有する遺伝型、６１）rs35563099のアレルCを保有する遺伝型、６２）rs7098111のアレルCを保有する遺伝型、６３）rs4752116のアレルCを保有する遺伝型、６４）rs61865972のアレルCを保有する遺伝型、６５）rs6585463のアレルAを保有する遺伝型、６６）rs10749252のアレルAを保有する遺伝型、６７）rs7085292のアレルCを保有する遺伝型、６８）rs4752119のアレルAを保有する遺伝型、６９）rs10749253のアレルGを保有する遺伝型、７０）rs11198135のアレルCを保有する遺伝型、７１）rs10886151のアレルGを保有する遺伝型、７２）rs1925264のアレルCを保有する遺伝型、７３）rs11498896のアレルGを保有する遺伝型、７４）rs199983705のアレルTを保有する遺伝型、７５）rs11198141のアレルTを保有する遺伝型、７６）rs2094020のアレルGを保有する遺伝型、７７）rs61866015のアレルAを保有する遺伝型、７８）rs10787800のアレルCを保有する遺伝型、７９）rs7098136のアレルTを保有する遺伝型、８０）rs12250372のアレルGを保有する遺伝型、８１）rs7916406のアレルGを保有する遺伝型、８２）rs61866016のアレルGを保有する遺伝型、８３）rs61866017のアレルGを保有する遺伝型。
That is, when the detection target of the present invention is the following single nucleotide polymorphism, it is determined that a subject who exhibits any one or more genotypes of 1) to 83) is likely to be stained.
1) genotype possessing allele C of rs75548653, 2) genotype possessing allele G of rs79694606, 3) genotype possessing allele C of rs79489540, 4) genotype possessing allele C of rs4235745, 5) genotype possessing allele C of rs78814834, 6) genotype possessing allele T of rs4705384, 7) genotype possessing allele G of rs67393352, 8) genotype possessing allele A of rs17110447, 9) genotype possessing allele A of rs17110447 Genotype with allele C, 10) genotype with allele C of rs251468, 11) genotype with allele G of rs80069564, 12) genotype with allele T of rs109075, 13) allele T of rs109076 14) genotype with rs251467 allele T, 15) genotype with rs251466 allele C, 16) genotype with rs17110463 allele C, 17) rs251465 allele A 18) Keep allele G of rs251464 19) genotype possessing allele G of rs251463, 20) genotype possessing allele C of rs4705385, 21) genotype possessing allele T of rs109077, 22) inheritance possessing allele A of rs112183859 23) genotype possessing allele T of rs251460, 24) genotype possessing allele T of rs76390604, 25) genotype possessing allele C of rs17600568, 26) genotype possessing allele T of rs10491360, 27) genotype possessing allele G of rs251459, 28) genotype possessing allele C of rs79435714, 29) genotype possessing allele T of rs32587, 30) genotype possessing allele G of rs2003602, 31) genotype possessing allele C of rs28282, 32) genotype possessing allele A of rs17653577, 33) genotype possessing allele C of rs32583, 34) genotype possessing allele C of rs17110586, 35) genotype possessing allele C of rs17110586 Genotype possessing allele G 36) genotype possessing allele G of rs45560442, 37) genotype possessing allele G of rs76994147, 38) genotype possessing allele C of rs32580, 39) genotype possessing allele C of rs32579, 40) genotype with allele G of rs32578, 41) genotype with allele G of rs45520937, 42) genotype with allele C of rs45588534, 43) genotype with allele C of rs45543631, 44) of genotype with allele C of rs45543631 Genotype possessing allele G, 45) genotype possessing allele G of rs6579761, 46) genotype possessing allele T of rs1549186, 47) genotype possessing allele C of rs1549187, 48) allele A of rs1549188 49) genotype with rs26122 allele C, 50) genotype with rs1107344 allele G, 51) genotype with rs2341294 allele G, 52) rs888853 with allele A Genotype, 53) rs77122 Genotype with 96 allele C, 54) genotype with allele C of rs17653703, 55) genotype with allele C of rs7070575, 56) genotype with allele T of rs10444110, 57) rs11198112 Genotype with allele C, 58) genotype with allele C of rs10444039, 59) genotype with allele A of rs17096850, 60) genotype with allele A of rs4751640, 61) allele C of rs35563099 62) genotype possessing allele C of rs7098111, 63) genotype possessing allele C of rs4752116, 64) genotype possessing allele C of rs61865972, 65) possessing allele A of rs6585463 66) genotype possessing allele A of rs10749252, 67) genotype possessing allele C of rs7085292, 68) genotype possessing allele A of rs4752119, 69) inheritance possessing allele G of rs10749253 Mold, 70) rs11198135 Genotype with allele C, 71) genotype with allele G of rs10886151, 72) genotype with allele C of rs1925264, 73) genotype with allele G of rs11498896, 74) allele T of rs199983705 75) genotype with allele T of rs11198141, 76) genotype with allele G of rs2094020, 77) genotype with allele A of rs61866015, 78) allele C of rs10787800 79) genotype possessing allele T of rs7098136, 80) genotype possessing allele G of rs12250372, 81) genotype possessing allele G of rs7916406, 82) inheritance possessing allele G of rs61866016 Type, 83) genotype carrying allele G of rs61866017.
また、本発明の検出の対象には挿入型多型、欠失型多型、又は塩基繰り返し多型も含まれる。このような多型は例えば、表４に示されるrs140364236（rs141163096）、rs77002482（rs146771303）、rs5872148（rs35367267,rs147516092）、rs143978112（rs202020135）及びrs148896299等が挙げられる。 Moreover, insertion polymorphisms, deletion polymorphisms, or base repeat polymorphisms are also included in the targets of detection of the present invention. Examples of such polymorphism include rs140364236 (rs141163096), rs77002482 (rs146771303), rs5872148 (rs35367267, rs147516092), rs143978112 (rs202020135) and rs148896299 shown in Table 4.
このうち挿入型多型、欠失型多型、又は塩基繰り返し多型がrs140364236の場合では、アレルがAかATAAGGであり、リスクアレルがATAAGGである。従って、被験者のシミになり易さは遺伝型がATAAGG/ATAAGG＞A/ATAAGG＞A/Aの順番で高いと判定される。また、rs77002482の場合ではアレルがCかCAAであり、リスクアレルがCAAである。従って、遺伝型がCAA/CAA＞C/CAA＞C/Cの順番で被験者のシミになり易さが高いと判定することになる。 Of these, when the insertion polymorphism, deletion polymorphism, or base repeat polymorphism is rs140364236, the allele is A or ATAAGG, and the risk allele is ATAAGG. Therefore, it is determined that the genotype is more likely in the order of TAAAGG / ATAAGG> A / ATAAGG> A / A. In the case of rs77002482, the allele is C or CAA, and the risk allele is CAA. Accordingly, it is determined that the genotype is CAA / CAA> C / CAA> C / C in that order and the subject is likely to become a stain.
即ち、本発明の検出対象が次の挿入型多型、欠失型多型、又は塩基繰り返し多型である場合、１）〜５）のいずれか１以上の遺伝型を示す被験者であればシミになりやすいと判定されることになる。
１）rs140364236のアレルATAAGGを保有する遺伝型、２）rs77002482のアレルCAAを保有する遺伝型、３）rs5872148のアレルTを保有する遺伝型、４）rs143978112のアレルTを保有する遺伝型、５）rs148896299のアレルGTTTAを保有する遺伝型。
That is, if the detection target of the present invention is the following insertion polymorphism, deletion polymorphism, or base repeat polymorphism, if it is a subject exhibiting any one or more genotypes of 1) to 5) It will be judged that it is easy to become.
1) genotype possessing allele ATAAGG of rs140364236, 2) genotype possessing allele CAA of rs77002482, 3) genotype possessing allele T of rs5872148, 4) genotype possessing allele T of rs143978112, 5) A genotype carrying the rs148896299 allele GTTTA.
本発明の方法の判定対象となる被験者はヒトであれば良く、アジア人種、特に東アジア人、さらには日本人であることが好ましく、性別は問わない。
また「被験者由来のDNA試料」とは、ゲノムDNA、cDNA、又はmRNAのいずれであっても良く、シミになり易さを判定する対象の被験者から得られるものであれば良く、例えば、唾液、唾、髪の毛、血液、リンパ液、骨髄液、精液、腹腔液、尿等の体液、髪の毛等を由来として調製される試料等が挙げられる。
The subject to be determined by the method of the present invention may be a human, preferably an Asian race, particularly an East Asian, and even a Japanese, regardless of gender.
Further, the “subject-derived DNA sample” may be any of genomic DNA, cDNA, or mRNA, as long as it is obtained from the subject subject to determine the likelihood of becoming a stain, such as saliva, Examples include samples prepared from saliva, hair, blood, lymph, bone marrow, semen, peritoneal fluid, urine and other body fluids, hair and the like.
本発明の一塩基多型及び／或いは該一塩基多型と連鎖不平衡にある一塩基多型、挿入型多型、欠失型多型、又は塩基繰り返し多型の検出にあたり、従来知られているいずれの方法を用いても良く、例えばTaqMan（登録商標）PCR、LAMP法等のPCRによってこれらの遺伝子多型を含む断片を増幅する方法やDNAシーケンサー等で塩基配列を直接決定し、これらの遺伝子多型を検出する方法等が挙げられる。また、DNAチップやGeneチップ等のマイクロアレイによる検出方法を使用しても良い。 Conventionally known for detection of single nucleotide polymorphisms and / or single nucleotide polymorphisms, insertion polymorphisms, deletion polymorphisms, or base repeat polymorphisms in linkage disequilibrium with the single nucleotide polymorphisms of the present invention. Any of these methods may be used, for example, a method of amplifying a fragment containing these gene polymorphisms by PCR such as TaqMan (registered trademark) PCR or LAMP method, or by directly determining the nucleotide sequence with a DNA sequencer, etc. Examples include a method for detecting a gene polymorphism. Alternatively, a detection method using a microarray such as a DNA chip or a Gene chip may be used.
本発明の「被験者のシミになり易さの判定用ポリヌクレオチド」とは、本発明の検出対象として特定されている一塩基多型及び／或いは該一塩基多型と連鎖不平衡にある一塩基多型、挿入型多型、欠失型多型、又は塩基繰り返し多型の塩基配列を含み得るポリヌクレオチドを指す。
例えば検出対象となる遺伝子多型が一塩基多型であるrs75548653の場合は、G/G、C/G、C/Cのいずれに該当するか検出するために、その箇所の塩基配列を含むポリヌクレオチドとなる。このポリヌクレオチドは検出対象となる一塩基多型及びこれに連続する少なくとも15〜30塩基対からなる塩基配列であることが好ましく、これに相補的な塩基配列も本発明の「被験者のシミになり易さの判定用ポリヌクレオチド」に該当し得る。
そして、この「被験者のシミになり易さの判定用ポリヌクレオチド」は、一塩基多型及び／又は該一塩基多型と連鎖不平衡にある一塩基多型を検出するためのプローブ又はプライマーとして用いることができる。
The “polynucleotide for determining the likelihood of becoming a subject's stain” of the present invention refers to a single nucleotide polymorphism specified as a detection target of the present invention and / or a single nucleotide in linkage disequilibrium with the single nucleotide polymorphism. It refers to a polynucleotide that may contain a base sequence of polymorphism, insertion polymorphism, deletion polymorphism, or base repeat polymorphism.
For example, if the gene polymorphism to be detected is rs75548653, which is a single nucleotide polymorphism, in order to detect whether it falls under G / G, C / G, or C / C, the polymorphism containing the nucleotide sequence at that location is used. It becomes a nucleotide. This polynucleotide is preferably a single nucleotide polymorphism to be detected and a base sequence consisting of at least 15 to 30 base pairs continuous thereto, and a base sequence complementary thereto is also a “subject's stain” according to the present invention. It may correspond to “easiness determination polynucleotide”.
The “polynucleotide for determining the likelihood of becoming a subject's stain” is a probe or primer for detecting a single nucleotide polymorphism and / or a single nucleotide polymorphism in linkage disequilibrium with the single nucleotide polymorphism. Can be used.
本発明の「被験者のシミになり易さの判定用キット」とは、「被験者のシミになり易さの判定用ポリヌクレオチド」からなるプローブ及び／又はプライマーを少なくとも含むキットのことをいう。このキットはさらに、一塩基多型及び／又は該一塩基多型と連鎖不平衡にある一塩基多型、挿入型多型、欠失型多型、又は塩基繰り返し多型を検出する各方法に適した試薬等を含むものであってもよく、支持体に固定化されたマイクロアレイ等としてキットに含まれてもよい。 The “kit for determining the likelihood of becoming a subject's stain” according to the present invention refers to a kit including at least a probe and / or a primer comprising the “polynucleotide for determining the likelihood of becoming a subject's stain”. This kit is further used for each method of detecting a single nucleotide polymorphism and / or a single nucleotide polymorphism, an insertion polymorphism, a deletion polymorphism, or a nucleotide repeat polymorphism in linkage disequilibrium with the single nucleotide polymorphism. It may contain a suitable reagent or the like, and may be included in the kit as a microarray or the like immobilized on a support.
本発明の「シミの予防又は治療のための組成物」とは、シミの発生の予防や既に発生しているシミを治療するための組成物のことをいう。この組成物はPPARGC1B遺伝子の発現を制御することでこのタンパク質の合成を抑制したり、合成されたタンパク質の作用を抑制したりすることができる。
特にPPARgammma又はエストロゲン受容体を刺激するタンパク質をコードする遺伝子であるPPARGC1B遺伝子の発現を制御できる組成物であることが好ましい。
このような組成物は、シミの予防や治療のための化粧品、医薬品等の有効成分とすることができ、この化粧品、医薬品等は全身又は局所的に投与することが可能である。
The “composition for preventing or treating spots” of the present invention refers to a composition for preventing the occurrence of spots and treating spots that have already occurred. This composition can suppress the synthesis of this protein or the action of the synthesized protein by controlling the expression of the PPARGC1B gene.
In particular, a composition capable of controlling the expression of the PPARGC1B gene, which is a gene encoding a protein that stimulates PPARgammma or the estrogen receptor, is preferable.
Such a composition can be used as an active ingredient such as cosmetics and pharmaceuticals for the prevention and treatment of spots, and the cosmetics and pharmaceuticals can be administered systemically or locally.
以下、実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated further in detail, this invention is not limited to these.
１．DNAサンプル
株式会社エムティーアイの女性のヘルスケアに関するウェブサイト及びアプリの使用者であり、かつ、任意に募集したシミ（形質）に関するアンケートに回答した者をDNAサンプル提供の対象者とした。この対象者は2回の募集によって集められ、1回目のステージ(以下、LL01と示す場合がある)では12085名、2回目のステージ(以下、LL02と示す場合がある)では14407名が集まった。
このうち、eメールアドレス、個人情報等によるスクリーニングを経て、LL01では7000名、LL02では9321名がサンプル提供の対象者となった。
なお、シミに関するアンケートはSurvey Monkey（http://www.surveymonkey.com）によって作成され、オンラインにより対象者から回答を受けた。
1. DNA samples Persons who are users of websites and apps related to women's health care at MTI Inc., and who responded to questionnaires regarding spots (characters) that were voluntarily recruited were targeted for DNA sample provision. This subject was collected by two recruits, 12085 people gathered in the first stage (hereinafter sometimes referred to as LL01), and 14407 people gathered in the second stage (hereinafter sometimes designated LL02). .
Of these, after screening based on e-mail addresses, personal information, etc., 7000 LL01 and 9321 LL02 were sampled.
In addition, the questionnaire about the stain was prepared by Survey Monkey (http://www.surveymonkey.com), and it was answered online by the subject.
LL01の対象者のDNAサンプルは、唾液採取キット（OraGene(登録商標） DNA；DNA Genotek社）により2015年3月から6月まで郵送にて集められた（nLL01=5882）。また、LL02の対象者のサンプルは同様に2015年9月から2016年4月の間に集められた（nLL02=5783）。
本発明にあたり、同意書、アンケート項目、及び遺伝型判定について、つくば国際臨床薬理クリニックの倫理審査委員会によって承認を受けた。同意書のサインにて同意を受けたサンプル提供者よりサンプル収集を行い、遺伝型判定、シミについてのアンケート、及びゲノムワイド関連解析による形質分析を行った。
DNA samples of LL01 subjects were collected by mail from March to June 2015 (nLL01 = 5882) using a saliva collection kit (OraGene (registered trademark) DNA; DNA Genotek). A sample of LL02 subjects was also collected between September 2015 and April 2016 (n LL02 = 5783).
In the present invention, consent forms, questionnaire items, and genotyping were approved by the Ethics Review Committee of Tsukuba International Clinical Pharmacology Clinic. A sample was collected from a sample provider who received consent by signing the consent form, and a genotype determination, a questionnaire about stains, and a trait analysis by genome-wide association analysis were performed.
２．遺伝型の決定
サンプル提供の対象者から得た唾液サンプルはタカラバイオ株式会社によって処理された。
LL01及びLL02のサンプルはそれぞれ、エバージーン株式会社によって東アジア人を対象とするようにカスタムされたAxiom（登録商標）アレイ（EverGen1）によって遺伝型の決定が行われた。
このEverGen1チップは合計610093の多型を含む。そのうち569104多型は1000 Genomesプロジェクトの日本人系統サンプルにおいてMAFを有したAxiom CHB-1チップのSNPから選ばれ、疾患上又は表現型上の既知の関連性を有する40989多型を追加したものである。
LL01及びLL02について、それぞれAffymetrix（登録商標） Analysis Suite 1.1.0616によって遺伝型データを得た。
2. Determination of genotype Saliva samples obtained from sample recipients were processed by Takara Bio Inc.
Each of the LL01 and LL02 samples was genotyped by an Axiom® array (EverGen1) customized by Evergene Corporation to target East Asians.
This EverGen1 chip contains a total of 610093 polymorphisms. Among them, 569104 polymorphism was selected from SNP of Axiom CHB-1 chip with MAF in Japanese Genome Sample of 1000 Genomes Project, and added 4089 polymorphism with known disease or phenotype association. is there.
For LL01 and LL02, genotype data was obtained by Affymetrix (registered trademark) Analysis Suite 1.1.0616, respectively.
３．IBD解析によるサンプルQC
LL01及びLL02から解析対象として適したサンプルを選択した。
遺伝型データを利用して同一個体及び近縁関係にある2個体を抽出した。PLINK2 ver. 1.90p（2016年8月16日リリース）｛Purcell et al.、2007、 #42652｝を利用して、総当りの2個体のPIHAT値を算出し、0.5以上のペアを11組検出した。それぞれの11ペアについて、個体Call Rate値の悪い個体を解析対象から除外した。
3. Sample QC by IBD analysis
A sample suitable for analysis was selected from LL01 and LL02.
Using genotype data, we extracted the same individuals and two closely related individuals. PLINK2 ver. 1.90p (released on August 16, 2016) {Purcell et al., 2007, # 42652} is used to calculate the total number of PIHAT values of two individuals and detect 11 pairs of 0.5 or more pairs did. For each 11 pairs, individuals with poor individual Call Rate values were excluded from the analysis.
４．PCA解析によるサンプルQC
PCA解析を利用してLL01及びLL02から日本人由来の個体を選択した。
1000 GenomesプロジェクトのPhase 3サンプル集団から2504個体のサンプルの遺伝型データ（ftp://ftp-trace.ncbi.nih.gov/1000genomes/ftp/release/20130502/）をダウンロードし、人種の教師データとした。
教師データとLL01及びLL02の遺伝型データを結合し、PCA解析を行なった。PCA解析に利用したSNPは121595座位で、これらはPLINK2 v1.90pにより連鎖不平衡の低いSNPとして選択した。選択基準はr2<0.2とした{Purcell et al.、2007、 #42652; Chang et al.、2015、 #66208}。
第1主成分得点、第２主成分得点をそれぞれ横軸、縦軸にとった散布図を描画し、日本人教師データの近傍にあるLL01及びLL02の個体を解析対象として選択した{Yamaguchi-Kabata et al.、 2008、 #51107; Tian et al.、 2008、 #28781}。
シミに関するアンケートデータと遺伝型データの両方を有するサンプルで、IBD解析及びPCA解析により解析対象として選択した個体数は、LL01が5750個体、LL02は5628個体であった。
4). Sample QC by PCA analysis
Individuals derived from Japanese were selected from LL01 and LL02 using PCA analysis.
Download genotype data (ftp://ftp-trace.ncbi.nih.gov/1000genomes/ftp/release/20130502/) of 2504 specimens from Phase 3 sample population of 1000 Genomes project, and race teacher data It was.
PCA analysis was performed by combining teacher data and genotype data of LL01 and LL02. The SNPs used for PCA analysis were at the 121595 locus, and these were selected as SNPs with low linkage disequilibrium by PLINK2 v1.90p. The selection criterion was r 2 <0.2 {Purcell et al., 2007, # 42652; Chang et al., 2015, # 66208}.
Draw a scatter plot with the first and second principal component scores on the horizontal and vertical axes, respectively, and select individuals LL01 and LL02 in the vicinity of the Japanese teacher data for analysis {Yamaguchi-Kabata et al., 2008, # 51107; Tian et al., 2008, # 28781}.
In the sample having both the questionnaire data and genotype data on the stain, the number of individuals selected for analysis by IBD analysis and PCA analysis was 5750 individuals for LL01 and 5628 individuals for LL02.
５．SNPのQC
LL01及びLL02それぞれの集団を対象に、解析対象SNPを選択した。選択基準は、1) SNPコールレート≧99%以上、2) MAF≧0.01、3) HWE P値≧1x10-6とした。
さらにLL01とLL02には329個体の重複サンプルが存在する。本研究では、これら重複個体についてLL01とLL02で決定されたSNPの遺伝型の一致率を算出し、一致率が90%以上のSNPを解析対象とした。
その結果、536506個のSNPが解析対象として選択された。そのうち2417個は挿入-欠失多型（INDEL）であった。
5. SNP QC
Analysis target SNPs were selected for the respective populations of LL01 and LL02. The selection criteria were 1) SNP call rate ≧ 99%, 2) MAF ≧ 0.01, 3) HWE P value ≧ 1 × 10 −6 .
Furthermore, there are 329 duplicate samples in LL01 and LL02. In this study, the SNP genotype match rate determined by LL01 and LL02 was calculated for these duplicate individuals, and SNPs with a match rate of 90% or more were analyzed.
As a result, 536506 SNPs were selected for analysis. Of these, 2417 were insertion-deletion polymorphisms (INDEL).
６．表現型データの処理
シミの形質についてのアンケート項目は、「シミができやすい」という質問に対して、「とても当てはまる」、「やや当てはまる」、「当てはまらない」の三つに選択肢から回答するものであり、「とても当てはまる」及び「やや当てはまる」と回答した場合を“シミになり易い”ケースとした。
6). Processing of phenotypic data Questionnaire items on spot traits are answers to three questions: “very applicable”, “slightly applicable”, and “not applicable” in response to the question “stains easily” Yes, the cases where “very true” and “somewhat true” were answered were defined as “prone to spots”.
７．統計解析及び遺伝型予測
マイナーアレルに傾向性様式を仮定し、関連性の有無をロジスティック回帰分析法を用いて評価した。ソフトウェアはPLINK2 v1.90pを利用した。
１つのサンプル集団で探索解析を行ない関連候補遺伝子多型を選択し、もう1つの独立サンプルで検証解析を行った{Zeng et al., 2016, #85331}。実際にはLL01及びLL02それぞれで関連解析を実施し、一方を探索解析、もう一方を検証解析とした。
探索解析における有意水準をPdiscovery≦1x10-4とし、検証解析における有意水準をPevaluation<0.05とした。
検証解析ではBenjamini-HochbergのFDR値による評価も行った。FDR値に対する基準はPevaluation<0.2とした。
2つの解析結果を統合するためにオッズ比に対するメタ解析を実施した。メタ解析によるP値に対する有意水準はPMeta-analysis<5x10-8とした。
7). Statistical analysis and genotype prediction Assuming a tendency pattern for minor alleles, the presence or absence of association was evaluated using logistic regression analysis. The software used was PLINK2 v1.90p.
Search analysis was performed on one sample population, relevant candidate gene polymorphisms were selected, and validation analysis was performed on another independent sample {Zeng et al., 2016, # 85331}. Actually, LL01 and LL02 were each subjected to a related analysis, one being a search analysis and the other being a verification analysis.
The significance level in the search analysis was P discovery ≦ 1x10 -4, and the significance level in the validation analysis was P evaluation <0.05.
In the verification analysis, Benjamini-Hochberg FDR values were also evaluated. The criterion for the FDR value was P evaluation <0.2.
A meta-analysis on the odds ratio was performed to integrate the two analysis results. The significance level for the P value by meta -analysis was P Meta-analysis <5x10 -8 .
８．ゲノムインピュテーションによる評価
探索解析と検証解析によって関連候補遺伝子多型を決定し、その周辺の未観測遺伝子多型の遺伝型を擬似的に推定した。先ずBEAGLE 4.1{Browning and Browning、 2007、 #74753}を用いてLL01/LL02遺伝型判定データセットをプレフェージング（pre-phasing）し、次にBEAGLE 4.1を用い、1000Genomes Phase 3の参照ハプロタイプを用いて遺伝型をインピュテーションした{Browning and Browning、 2016、 #55674}。
ゲノムインピュテーションにより擬似的に推定された遺伝型を用いて、関連解析を行った。同様にLL01及びLL02にそれぞれについて関連解析を行ない、メタ解析により2つの解析結果を統合し評価した。
8). Evaluation by genome imputation The relevant candidate gene polymorphism was determined by exploratory analysis and verification analysis, and the genotype of the unobserved gene polymorphism around it was estimated. First, pre-phasing the LL01 / LL02 genotyping dataset using BEAGLE 4.1 {Browning and Browning, 2007, # 74753}, then using BEAGLE 4.1 and the 1000 Genomes Phase 3 reference haplotype Imputed genotype {Browning and Browning, 2016, # 55674}.
Association analysis was performed using genotypes estimated by genome imputation. Similarly, LL01 and LL02 were respectively analyzed for association, and two analysis results were integrated and evaluated by meta-analysis.
９．機能解析(In Silico)
HaploReg 4.1{Ward and Kellis、2012、 #42668}を用いて多型のアノテーション付けを行った。これは、転写因子結合部位（TFBS）についての制御系アノテーション、DNase高感受性部位（DHS）、DNAメチル化、進化的な保存度のスコア（GERP）、遺伝子オーバーラップ、及びeQTL アノテーションを含むものであった。
9. Functional analysis (In Silico)
Polymorphic annotation was performed using HaploReg 4.1 {Ward and Kellis, 2012, # 42668}. This includes regulatory annotations on transcription factor binding sites (TFBS), DNase hypersensitive sites (DHS), DNA methylation, evolutionary conservation score (GERP), gene overlap, and eQTL annotations. there were.
１０．結果
上記１．〜９．の解析の結果、ヒトのシミになり易さを判定するために有用な遺伝子多型として、米国バイオテクノロジー情報センター（NCBI）SNPデータベースに登録されている表１〜３に示される一塩基多型を特定した。また、表４に示される挿入型多型、欠失型多型、又は塩基繰り返し多型を特定した。そして、これらの遺伝子多型を含む遺伝子、又は該遺伝子の近傍の遺伝子としてPPARGC1B遺伝子又はRAB11FIP2遺伝子を見出した。
10. Results Above 1. ~ 9. As a result of analysis, single nucleotide polymorphisms shown in Tables 1 to 3 registered in the SNP database of the National Center for Biotechnology Information (NCBI) as gene polymorphisms useful for determining the likelihood of becoming human spots Identified. In addition, the insertion polymorphism, deletion polymorphism, or base repeat polymorphism shown in Table 4 was identified. Then, PPARGC1B gene or RAB11FIP2 gene was found as a gene containing these gene polymorphisms or a gene in the vicinity of the gene.
表１〜３に示される一塩基多型及び表４に示される挿入型多型、欠失型多型、又は塩基繰り返し多型において、リスクアレルを含む遺伝型ほど“シミになり易い”と判定され得た。例えば、一塩基多型が次の１）〜８３）に示されるものである場合は、遺伝型が次の順番で“シミになり易い”と判定され得た。また、挿入型多型、欠失型多型、又は塩基繰り返し多型であれば次の１）〜５）に示される遺伝型である場合に“シミになり易い”と判定され得た。さらにPPARGC1B遺伝子はシミの発生に関連し得る遺伝子と推定された。 In single nucleotide polymorphisms shown in Tables 1 to 3 and insertion polymorphisms, deletion polymorphisms, or base repeat polymorphisms shown in Table 4, genotypes containing risk alleles are judged to be more prone to spots Could have been. For example, when the single nucleotide polymorphism is shown in the following 1) to 83), the genotype could be determined to be “prone to spots” in the following order. Further, if it is an insertion type polymorphism, a deletion type polymorphism, or a base repeat polymorphism, the genotype shown in the following 1) to 5) can be determined to be “prone to spots”. Furthermore, the PPARGC1B gene was presumed to be a gene that could be related to the development of spots.
＜一塩基多型＞
１）rs75548653のアレルCを保有する遺伝型、２）rs79694606のアレルGを保有する遺伝型、３）rs79489540のアレルCを保有する遺伝型、４）rs4235745のアレルCを保有する遺伝型、５）rs78814834のアレルCを保有する遺伝型、６）rs4705384のアレルTを保有する遺伝型、７）rs67393352のアレルGを保有する遺伝型、８）rs17110447のアレルAを保有する遺伝型、９）rs77655035のアレルCを保有する遺伝型、１０）rs251468のアレルCを保有する遺伝型、１１）rs80069564のアレルGを保有する遺伝型、１２）rs109075のアレルTを保有する遺伝型、１３）rs109076のアレルTを保有する遺伝型、１４）rs251467のアレルTを保有する遺伝型、１５）rs251466のアレルCを保有する遺伝型、１６）rs17110463のアレルCを保有する遺伝型、１７）rs251465のアレルAを保有する遺伝型、１８）rs251464のアレルGを保有する遺伝型、１９）rs251463のアレルGを保有する遺伝型、２０）rs4705385のアレルCを保有する遺伝型、２１）rs109077のアレルTを保有する遺伝型、２２）rs112183859のアレルAを保有する遺伝型、２３）rs251460のアレルTを保有する遺伝型、２４）rs76390604のアレルTを保有する遺伝型、２５）rs17600568のアレルCを保有する遺伝型、２６）rs10491360のアレルTを保有する遺伝型、２７）rs251459のアレルGを保有する遺伝型、２８）rs79435714のアレルCを保有する遺伝型、２９）rs32587のアレルTを保有する遺伝型、３０）rs2003602のアレルGを保有する遺伝型、３１）rs28282のアレルCを保有する遺伝型、３２）rs17653577のアレルAを保有する遺伝型、３３）rs32583のアレルCを保有する遺伝型、３４）rs17110586のアレルCを保有する遺伝型、３５）rs32581のアレルGを保有する遺伝型、３６）rs45560442のアレルGを保有する遺伝型、３７）rs76994147のアレルGを保有する遺伝型、３８）rs32580のアレルCを保有する遺伝型、３９）rs32579のアレルCを保有する遺伝型、４０）rs32578のアレルGを保有する遺伝型、４１）rs45520937のアレルGを保有する遺伝型、４２）rs45588534のアレルCを保有する遺伝型、４３）rs45543631のアレルCを保有する遺伝型、４４）rs75739000のアレルGを保有する遺伝型、４５）rs6579761のアレルGを保有する遺伝型、４６）rs1549186のアレルTを保有する遺伝型、４７）rs1549187のアレルCを保有する遺伝型、４８）rs1549188のアレルAを保有する遺伝型、４９）rs26122のアレルCを保有する遺伝型、５０）rs1107344のアレルGを保有する遺伝型、５１）rs2341294のアレルGを保有する遺伝型、５２）rs888853のアレルAを保有する遺伝型、５３）rs7712296のアレルCを保有する遺伝型、５４）rs17653703のアレルCを保有する遺伝型、５５）rs7070575のアレルCを保有する遺伝型、５６）rs10444110のアレルTを保有する遺伝型、５７）rs11198112のアレルCを保有する遺伝型、５８）rs10444039のアレルCを保有する遺伝型、５９）rs17096850のアレルAを保有する遺伝型、６０）rs4751640のアレルAを保有する遺伝型、６１）rs35563099のアレルCを保有する遺伝型、６２）rs7098111のアレルCを保有する遺伝型、６３）rs4752116のアレルCを保有する遺伝型、６４）rs61865972のアレルCを保有する遺伝型、６５）rs6585463のアレルAを保有する遺伝型、６６）rs10749252のアレルAを保有する遺伝型、６７）rs7085292のアレルCを保有する遺伝型、６８）rs4752119のアレルAを保有する遺伝型、６９）rs10749253のアレルGを保有する遺伝型、７０）rs11198135のアレルCを保有する遺伝型、７１）rs10886151のアレルGを保有する遺伝型、７２）rs1925264のアレルCを保有する遺伝型、７３）rs11498896のアレルGを保有する遺伝型、７４）rs199983705のアレルTを保有する遺伝型、７５）rs11198141のアレルTを保有する遺伝型、７６）rs2094020のアレルGを保有する遺伝型、７７）rs61866015のアレルAを保有する遺伝型、７８）rs10787800のアレルCを保有する遺伝型、７９）rs7098136のアレルTを保有する遺伝型、８０）rs12250372のアレルGを保有する遺伝型、８１）rs7916406のアレルGを保有する遺伝型、８２）rs61866016のアレルGを保有する遺伝型、８３）rs61866017のアレルGを保有する遺伝型。
<Single nucleotide polymorphism>
1) genotype possessing allele C of rs75548653, 2) genotype possessing allele G of rs79694606, 3) genotype possessing allele C of rs79489540, 4) genotype possessing allele C of rs4235745, 5) genotype possessing allele C of rs78814834, 6) genotype possessing allele T of rs4705384, 7) genotype possessing allele G of rs67393352, 8) genotype possessing allele A of rs17110447, 9) genotype possessing allele A of rs17110447 Genotype with allele C, 10) genotype with allele C of rs251468, 11) genotype with allele G of rs80069564, 12) genotype with allele T of rs109075, 13) allele T of rs109076 14) genotype with rs251467 allele T, 15) genotype with rs251466 allele C, 16) genotype with rs17110463 allele C, 17) rs251465 allele A 18) Keep allele G of rs251464 19) genotype possessing allele G of rs251463, 20) genotype possessing allele C of rs4705385, 21) genotype possessing allele T of rs109077, 22) inheritance possessing allele A of rs112183859 23) genotype possessing allele T of rs251460, 24) genotype possessing allele T of rs76390604, 25) genotype possessing allele C of rs17600568, 26) genotype possessing allele T of rs10491360, 27) genotype possessing allele G of rs251459, 28) genotype possessing allele C of rs79435714, 29) genotype possessing allele T of rs32587, 30) genotype possessing allele G of rs2003602, 31) genotype possessing allele C of rs28282, 32) genotype possessing allele A of rs17653577, 33) genotype possessing allele C of rs32583, 34) genotype possessing allele C of rs17110586, 35) genotype possessing allele C of rs17110586 Genotype possessing allele G 36) genotype possessing allele G of rs45560442, 37) genotype possessing allele G of rs76994147, 38) genotype possessing allele C of rs32580, 39) genotype possessing allele C of rs32579, 40) genotype with allele G of rs32578, 41) genotype with allele G of rs45520937, 42) genotype with allele C of rs45588534, 43) genotype with allele C of rs45543631, 44) of genotype with allele C of rs45543631 Genotype possessing allele G, 45) genotype possessing allele G of rs6579761, 46) genotype possessing allele T of rs1549186, 47) genotype possessing allele C of rs1549187, 48) allele A of rs1549188 49) genotype with rs26122 allele C, 50) genotype with rs1107344 allele G, 51) genotype with rs2341294 allele G, 52) rs888853 with allele A Genotype, 53) rs77122 Genotype with 96 allele C, 54) genotype with allele C of rs17653703, 55) genotype with allele C of rs7070575, 56) genotype with allele T of rs10444110, 57) rs11198112 Genotype with allele C, 58) genotype with allele C of rs10444039, 59) genotype with allele A of rs17096850, 60) genotype with allele A of rs4751640, 61) allele C of rs35563099 62) genotype possessing allele C of rs7098111, 63) genotype possessing allele C of rs4752116, 64) genotype possessing allele C of rs61865972, 65) possessing allele A of rs6585463 66) genotype possessing allele A of rs10749252, 67) genotype possessing allele C of rs7085292, 68) genotype possessing allele A of rs4752119, 69) inheritance possessing allele G of rs10749253 Mold, 70) rs11198135 Genotype with allele C, 71) genotype with allele G of rs10886151, 72) genotype with allele C of rs1925264, 73) genotype with allele G of rs11498896, 74) allele T of rs199983705 75) genotype with allele T of rs11198141, 76) genotype with allele G of rs2094020, 77) genotype with allele A of rs61866015, 78) allele C of rs10787800 79) genotype possessing allele T of rs7098136, 80) genotype possessing allele G of rs12250372, 81) genotype possessing allele G of rs7916406, 82) inheritance possessing allele G of rs61866016 Type, 83) genotype carrying allele G of rs61866017.
＜挿入型多型、欠失型多型、又は塩基繰り返し多型＞
１）rs140364236のアレルATAAGGを保有する遺伝型、２）rs77002482のアレルCAAを保有する遺伝型、３）rs5872148のアレルTを保有する遺伝型、４）rs143978112のアレルTを保有する遺伝型、５）rs148896299のアレルGTTTAを保有する遺伝型
<Insertion polymorphism, deletion polymorphism, or base repeat polymorphism>
1) genotype possessing allele ATAAGG of rs140364236, 2) genotype possessing allele CAA of rs77002482, 3) genotype possessing allele T of rs5872148, 4) genotype possessing allele T of rs143978112, 5) rs148896299 allele with GTTTA genotype
本発明の方法により、対象となるヒトそれぞれのシミになり易さを網羅的に把握することができる。また、判定用ポリヌクレオチドや判定用キットの使用により、シミになり易さを簡便に把握することも可能となる。
さらに、本発明によりシミに関連する遺伝子の発現等を制御することでシミの予防又は治療のための組成物を提供することも可能となる。
By the method of the present invention, it is possible to comprehensively grasp the easiness of becoming a stain for each target human. In addition, the use of the determination polynucleotide or the determination kit makes it possible to easily grasp the likelihood of staining.
Furthermore, the present invention can provide a composition for preventing or treating spots by controlling the expression of genes related to spots.
Claims (8)
rs79694606のアレルGを保有する遺伝型、
rs79489540のアレルCを保有する遺伝型、
rs4235745のアレルCを保有する遺伝型、
rs78814834のアレルCを保有する遺伝型、
rs4705384のアレルTを保有する遺伝型、
rs67393352のアレルGを保有する遺伝型、
rs17110447のアレルAを保有する遺伝型、
rs77655035のアレルCを保有する遺伝型、
rs251468のアレルCを保有する遺伝型、
rs80069564のアレルGを保有する遺伝型、
rs109075のアレルTを保有する遺伝型、
rs109076のアレルTを保有する遺伝型、
rs251467のアレルTを保有する遺伝型、
rs251466のアレルCを保有する遺伝型、
rs17110463のアレルCを保有する遺伝型、
rs251465のアレルAを保有する遺伝型、
rs251464のアレルGを保有する遺伝型、
rs251463のアレルGを保有する遺伝型、
rs4705385のアレルCを保有する遺伝型、
rs109077のアレルTを保有する遺伝型、
rs112183859のアレルAを保有する遺伝型、
rs251460のアレルTを保有する遺伝型、
rs76390604のアレルTを保有する遺伝型、
rs17600568のアレルCを保有する遺伝型、
rs10491360のアレルTを保有する遺伝型、
rs251459のアレルGを保有する遺伝型、
rs79435714のアレルCを保有する遺伝型、
rs32587のアレルTを保有する遺伝型、
rs2003602のアレルGを保有する遺伝型、
rs28282のアレルCを保有する遺伝型、
rs17653577のアレルAを保有する遺伝型、
rs32583のアレルCを保有する遺伝型、
rs17110586のアレルCを保有する遺伝型、
rs32581のアレルGを保有する遺伝型、
rs45560442のアレルGを保有する遺伝型、
rs76994147のアレルGを保有する遺伝型、
rs32580のアレルCを保有する遺伝型、
rs32579のアレルCを保有する遺伝型、
rs32578のアレルGを保有する遺伝型、
rs45520937のアレルGを保有する遺伝型、
rs45588534のアレルCを保有する遺伝型、
rs45543631のアレルCを保有する遺伝型、
rs75739000のアレルGを保有する遺伝型、
rs6579761のアレルGを保有する遺伝型、
rs1549186のアレルTを保有する遺伝型、
rs1549187のアレルCを保有する遺伝型、
rs1549188のアレルAを保有する遺伝型、
rs26122のアレルCを保有する遺伝型、
rs1107344のアレルGを保有する遺伝型、
rs2341294のアレルGを保有する遺伝型、
rs888853のアレルAを保有する遺伝型、
rs7712296のアレルCを保有する遺伝型、
rs17653703のアレルCを保有する遺伝型、
rs7070575のアレルCを保有する遺伝型、
rs10444110のアレルTを保有する遺伝型、
rs11198112のアレルCを保有する遺伝型、
rs10444039のアレルCを保有する遺伝型、
rs17096850のアレルAを保有する遺伝型、
rs4751640のアレルAを保有する遺伝型、
rs35563099のアレルCを保有する遺伝型、
rs7098111のアレルCを保有する遺伝型、
rs4752116のアレルCを保有する遺伝型、
rs61865972のアレルCを保有する遺伝型、
rs6585463のアレルAを保有する遺伝型、
rs10749252のアレルAを保有する遺伝型、
rs7085292のアレルCを保有する遺伝型、
rs4752119のアレルAを保有する遺伝型、
rs10749253のアレルGを保有する遺伝型、
rs11198135のアレルCを保有する遺伝型、
rs10886151のアレルGを保有する遺伝型、
rs1925264のアレルCを保有する遺伝型、
rs11498896のアレルGを保有する遺伝型、
rs199983705のアレルTを保有する遺伝型、
rs11198141のアレルTを保有する遺伝型、
rs2094020のアレルGを保有する遺伝型、
rs61866015のアレルAを保有する遺伝型、
rs10787800のアレルCを保有する遺伝型、
rs7098136のアレルTを保有する遺伝型、
rs12250372のアレルGを保有する遺伝型、
rs7916406のアレルGを保有する遺伝型、
rs61866016のアレルGを保有する遺伝型、又は
rs61866017のアレルGを保有する遺伝型のいずれか１以上の遺伝型を示す被験者はシミになり易いと判定する工程を含む、請求項２に記載の方法。 genotype with allele C of rs75548653,
genotype possessing allele G of rs79694606,
genotype with allele C of rs79489540,
genotype carrying allele C of rs4235745,
genotype carrying allele C of rs78814834,
genotype carrying allele T of rs4705384,
genotype with allele G of rs67393352,
genotype carrying allele A of rs17110447,
genotype with allele C of rs77655035,
genotype with allele C of rs251468,
genotype with allele G of rs80069564,
genotype carrying allele T of rs109075,
genotype carrying allele T of rs109076,
genotype with allelic T of rs251467,
genotype carrying allele C of rs251466,
genotype with allele C of rs17110463,
genotype with allele A of rs251465,
genotype carrying allele G of rs251464,
genotype carrying allele G of rs251463,
genotype possessing allele C of rs4705385,
genotype carrying allele T of rs109077,
genotype carrying allele A of rs112183859,
genotype carrying allele T of rs251460,
genotype carrying allele T of rs76390604,
genotype with allele C of rs17600568,
genotype with allele T of rs10491360,
genotype carrying allele G of rs251459,
genotype carrying allele C of rs79435714,
genotype carrying allele T of rs32587,
genotype possessing allele G of rs2003602,
genotype carrying allele C of rs28282,
genotype with allele A of rs17653577,
genotype carrying allele C of rs32583,
genotype carrying allele C of rs17110586,
genotype carrying allele G of rs32581,
genotype with allele G of rs45560442,
genotype with allele G of rs76994147,
genotype carrying allele C of rs32580,
genotype carrying allele C of rs32579,
genotype possessing allele G of rs32578,
genotype carrying allele G of rs45520937,
genotype with allele C of rs45588534,
genotype with allele C of rs45543631,
A genotype with allele G of rs75739000,
genotype with allele G of rs6579761,
genotype carrying allele T of rs1549186,
genotype carrying allele C of rs1549187,
genotype carrying allele A of rs1549188,
genotype carrying allele C of rs26122,
genotype carrying allele G of rs1107344,
genotype carrying allele G of rs2341294,
genotype carrying allele A of rs888853,
genotype carrying allele C of rs7712296,
genotype carrying allele C of rs17653703,
genotype with allele C of rs7070575,
genotype with allele T of rs10444110,
genotype with allele C of rs11198112,
genotype with allele C of rs10444039,
genotype with allele A of rs17096850,
genotype with allele A of rs4751640,
genotype with allele C of rs35563099,
genotype with allele C of rs7098111,
genotype carrying allele C of rs4752116,
genotype with allele C of rs61865972,
genotype carrying allele A of rs6585463,
genotype with allele A of rs10749252,
genotype carrying allele C of rs7085292,
genotype carrying allele A of rs4752119,
genotype carrying allele G of rs10749253,
genotype with allele C of rs11198135,
genotype carrying allele G of rs10886151,
genotype carrying allele C of rs1925264,
genotype with allele G of rs11498896,
genotype carrying allele T of rs199983705,
genotype carrying allele T of rs11198141,
genotype possessing allele G of rs2094020,
genotype with allele A of rs61866015,
genotype with allele C of rs10787800,
genotype carrying allele T of rs7098136,
genotype carrying allele G of rs12250372,
genotype possessing allele G of rs7916406,
genotype with rs61866016 allele G, or
The method according to claim 2, comprising the step of determining that a subject exhibiting any one or more of the genotypes possessing allele G of rs61866017 is susceptible to spots.
rs77002482のアレルCAAを保有する遺伝型、
rs5872148のアレルTを保有する遺伝型、
rs143978112のアレルTを保有する遺伝型、又は
rs148896299のアレルGTTTAを保有する遺伝型のいずれか１以上の遺伝型を示す被験者はシミになり易いと判定する工程を含む、請求項４に記載の方法。 genotype carrying the allele ATAAGG of rs140364236,
genotype carrying the allele CAA of rs77002482,
genotype carrying allele T of rs5872148,
genotype carrying allele T of rs143978112, or
The method according to claim 4, comprising the step of determining that a subject exhibiting any one or more of the genotypes possessing the allele GTTTA of rs148896299 is prone to stains.
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|---|---|---|---|---|
| JP2022152000A (en) * | 2021-03-29 | 2022-10-12 | 日本メナード化粧品株式会社 | Method for Determining Genetic Predisposition to Age Spots |
| JP2023520499A (en) * | 2020-03-31 | 2023-05-17 | エルジー ハウスホールド アンド ヘルスケア リミテッド | Genetic polymorphism marker for judging pigmented skin type and use thereof |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2023520499A (en) * | 2020-03-31 | 2023-05-17 | エルジー ハウスホールド アンド ヘルスケア リミテッド | Genetic polymorphism marker for judging pigmented skin type and use thereof |
| JP2022152000A (en) * | 2021-03-29 | 2022-10-12 | 日本メナード化粧品株式会社 | Method for Determining Genetic Predisposition to Age Spots |
| WO2025048425A1 (en) * | 2023-08-30 | 2025-03-06 | 주식회사 엘지생활건강 | Composition for alleviating skin pigmentation |
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