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JP2017193568A - 制御性ｂ細胞を誘導するための寛容原性合成ナノキャリア - Google Patents

制御性ｂ細胞を誘導するための寛容原性合成ナノキャリア Download PDF

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JP2017193568A
JP2017193568A JP2017129071A JP2017129071A JP2017193568A JP 2017193568 A JP2017193568 A JP 2017193568A JP 2017129071 A JP2017129071 A JP 2017129071A JP 2017129071 A JP2017129071 A JP 2017129071A JP 2017193568 A JP2017193568 A JP 2017193568A
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JP
Japan
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antigen
cells
composition
synthetic nanocarriers
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マルドナド，ロバート，エイ．
A Maldonado Roberto
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Selecta Biosciences Inc
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Abstract

【課題】抗原特異的制御性Ｂ細胞の生成などの寛容原性免疫応答を惹起するための、Ｂ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープと免疫抑制剤とを含む、合成ナノキャリア方法、および関連する組成物を開示する。【解決手段】一態様では、（ｉ）免疫抑制剤に結合した合成ナノキャリアの第１の集団と、（ｉｉ）抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープを含むように結合した合成ナノキャリアの第２の集団とを含む組成物を対象に投与する工程を含む方法が提供される。【選択図】図２

Description

関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条の下で、２０１１年４月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／４８０，９４６号、２０１１年７月２９日に出願された同第６１／５１３，５１４号、２０１１年９月６日に出願された同第６１／５３１，１４７号、２０１１年９月６日に出願された同第６１／５３１，１５３号、２０１１年９月６日に出願された同第６１／５３１，１６４号、２０１１年９月６日に出願された同第６１／５３１，１６８号、２０１１年９月６日に出願された同第６１／５３１，１７５号、２０１１年９月６日に出願された同第６１／５３１，１８０号、２０１１年９月６日に出願された同第６１／５３１，１９４号、２０１１年９月６日に出願された同第６１／５３１，２０４号、２０１１年９月６日に出願された同第６１／５３１，２０９号、２０１１年９月６日に出願された同第６１／５３１，２１５号の利益を主張するものであり、これらの仮特許出願のそれぞれの内容全体が、参照により本明細書に援用される。
本発明は、免疫抑制剤と抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープとを含む合成ナノキャリア組成物であって、制御性Ｂ細胞を生成することができる組成物を投与する方法、および関連する組成物に関する。本方法は、ＡＰＣによる効率的な取り込みを可能にし、抗原に特異的な制御性Ｂ細胞の発生に有利なように免疫応答を変化させる。
望ましくない免疫応答に関連する免疫抑制を惹起する通常の方法は、広域性免疫抑制薬に基づく。さらに、免疫抑制を維持するために、免疫抑制薬療法は、一般に、生涯継続しなければならない（ｌｉｆｅ−ｌｏｎｇ ｐｒｏｐｏｓｉｔｉｏｎ）。残念ながら、広域性免疫抑制剤の使用は、腫瘍、感染症、腎毒性および代謝異常などの重篤な副作用のリスクを伴う。従って、新規な免疫抑制剤療法が有益であろう。
一態様では、（ｉ）免疫抑制剤に結合した合成ナノキャリアの第１の集団と、（ｉｉ）抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープを含むように結合した合成ナノキャリアの第２の集団とを含む組成物を対象に投与する工程を含む方法が提供される。別の態様では、（ｉ）免疫抑制剤に結合した合成ナノキャリアの第１の集団と、（ｉｉ）抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープに結合した合成ナノキャリアの第２の集団とを含む組成物を投与することにより、対象の抗原特異的制御性Ｂ細胞を生成する工程を含む方法が提供される。別の態様では、１人以上の被験者で抗原特異的制御性Ｂ細胞を生成することが以前示されたプロトコルに従って対象に組成物を投与する工程を含む方法であって、組成物が（ｉ）免疫抑制剤に結合した合成ナノキャリアの第１の集団と、（ｉｉ）抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープに結合した合成ナノキャリアの第２の集団とを含む方法が提供される。一実施形態では、組成物は、対象の抗原特異的制御性Ｂ細胞を生成するのに有効な量で投与される。別の実施形態では、組成物は、対象の抗原特異的制御性Ｂ細胞を生成するのに有効な量で投与される。
一実施形態では、第１の集団と第２の集団とが同じ集団である。別の実施形態では、第１の集団と第２の集団は異なる集団である。
別の実施形態では、本方法は、対象を提供する工程または同定する工程をさらに含む。
別の実施形態では、抗原は、治療用タンパク質、自己抗原もしくはアレルゲンであるか、または炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器もしくは組織拒絶反応、もしくは移植片対宿主病に関連する。
別の実施形態では、本方法は、組成物の投与前および／または投与後に対象における抗原特異的制御性Ｂ細胞の生成を評価する工程をさらに含む。
別の実施形態では、対象は、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー、臓器もしくは組織拒絶反応、または移植片対宿主病を有する、または有するリスクがある。別の実施形態では、対象は、移植を受けたまたは受けることになっている。別の実施形態では、対象は、対象に投与されているまたは投与されることになる治療用タンパク質に対する望ましくない免疫応答を有するまたは有するリスクがある。
別の実施形態では、合成ナノキャリアの第１の集団および第２の集団を含む組成物の１つ以上の維持量が対象に投与される。
別の実施形態では、投与は、静脈内投与、腹腔内投与、経粘膜投与、経口投与、皮下投与、経肺投与、鼻腔内投与、皮内投与、または筋肉内投与による。別の実施形態では、投与は、吸入または静脈内投与、皮下投与または経粘膜投与による。
別の実施形態では、本方法は、移植可能な移植片または治療用タンパク質を投与する工程をさらに含む。別の実施形態では、移植可能な移植片または治療用タンパク質の投与は、治療用タンパク質が１個以上の細胞として提供される場合、非経口投与、動脈内投与、鼻腔内投与もしくは静脈内投与によるか、またはリンパ節もしくは前眼房への注射によるか、または目的の臓器もしくは組織への局所投与による。
別の実施形態では、本方法は、生成した抗原特異的制御性Ｂ細胞を回収する工程をさらに含む。
別の実施形態では、免疫抑制剤は、スタチン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＴＧＦ−βシグナル伝達剤、コルチコステロイド、ミトコンドリア機能阻害剤、Ｐ３８阻害剤、ＮＦ−κβ阻害剤、アデノシン受容体作動薬、プロスタグランジンＥ２作動薬、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤またはプロテアソーム阻害剤を含む。別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体である。
別の実施形態では、合成ナノキャリアの第１および／または第２の集団全体での平均の免疫抑制剤および／または抗原の負荷は０．０００１％〜５０％（重量／重量）である。別の実施形態では、合成ナノキャリアの第１および／または第２の集団全体での平均の免疫抑制剤および／または抗原の負荷は０．１％〜１０％（重量／重量）である。
別の実施形態では、第１の集団および／または第２の集団の合成ナノキャリアは、脂質ナノ粒子、ポリマーナノ粒子、金属ナノ粒子、界面活性剤ベースのエマルション、デンドリマー、バッキーボール、ナノワイヤ、ウイルス様粒子、またはペプチドもしくはタンパク質粒子を含む。別の実施形態では、第１の集団および／または第２の集団の合成ナノキャリアは脂質ナノ粒子を含む。別の実施形態では、第１の集団および／または第２の集団の合成ナノキャリアはリポソームを含む。別の実施形態では、第１の集団および／または第２の集団の合成ナノキャリアは金属ナノ粒子を含む。別の実施形態では、金属ナノ粒子は金ナノ粒子を含む。別の実施形態では、第１の集団および／または第２の集団の合成ナノキャリアはポリマーナノ粒子を含む。別の実施形態では、ポリマーナノ粒子は、非メトキシ末端プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）ポリマーであるポリマーを含む。別の実施形態では、ポリマーナノ粒子は、ポリエステル、ポリエーテルに結合したポリエステル、ポリアミノ酸、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリケタール、多糖類、ポリエチルオキサゾリン、またはポリエチレンイミンを含む。別の実施形態では、ポリエステルは、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、またはポリカプロラクトンを含む。別の実施形態では、ポリマーナノ粒子は、ポリエステルおよびポリエーテルに結合したポリエステルを含む。別の実施形態では、ポリエーテルは、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールを含む。
別の実施形態では、第１および／または第２の集団の合成ナノキャリアの動的光散乱を使用して得られる粒度分布の平均は、直径１００ｎｍを超える。別の実施形態では、直径は１５０ｎｍを超える。別の実施形態では、直径は２００ｎｍを超える。別の実施形態では、直径は２５０ｎｍを超える。別の実施形態では、直径は３００ｎｍを超える。別の実施形態では、第１の集団および／または第２の集団の合成ナノキャリアのアスペクト比は、１：１、１：１．２、１：１．５、１：２、１：３、１：５、１：７または１：１０より大きい。
別の実施形態では、本方法は、回収された抗原特異的制御性Ｂ細胞を含む剤形を製造する工程をさらに含む。別の実施形態では、本方法は、回収された抗原特異的制御性Ｂ細胞または剤形を対象に投与できるようにする工程をさらに含む。
別の実施形態では、合成ナノキャリアの第２の集団は、ＭＨＣ Ｉ拘束性エピトープを含む抗原にも結合している。
別の態様では、本明細書で提供される方法の何れかに従って製造される単離された抗原特異的制御性Ｂ細胞を含む組成物が提供される。
別の実施形態では、組成物は、薬学的に許容される医薬品添加物をさらに含む。
別の態様では、本明細書で提供される組成物の何れかを含む剤形が提供される。
別の態様では、治療または予防に使用される単離された抗原特異的制御性Ｂ細胞を含む組成物であって、前記単離された抗原特異的制御性Ｂ細胞が（ａ）（ｉ）免疫抑制剤に結合した合成ナノキャリアの第１の集団と、（ｉｉ）抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープに結合した合成ナノキャリアの第２の集団とを含む組成物を投与することにより、対象の抗原特異的制御性Ｂ細胞を生成する工程、および（ｂ）生成した抗原特異的制御性Ｂ細胞を回収する工程を含むプロセスにより得ることができる組成物が提供される。一実施形態では、組成物は、本明細書で提供される組成物または提供される方法の何れかに使用される組成物の何れかである。
別の態様では、（ｉ）免疫抑制剤に結合した合成ナノキャリアの第１の集団と、（ｉｉ）抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープに結合した合成ナノキャリアの第２の集団とを含む、治療または予防用組成物が提供される。一実施形態では、組成物は、本明細書で提供される組成物または提供される方法の何れかに使用される組成物の何れかである。
別の態様では、提供される組成物はいずれも治療または予防に使用され得る。
別の態様では、提供される組成物はいずれも、寛容原性免疫応答の促進または対象における抗原特異的制御性Ｂ細胞の生成に使用され得る。
別の態様では、寛容原性免疫応答の促進または対象における抗原特異的制御性Ｂ細胞の生成に使用される医薬を製造するために提供される組成物または剤形の何れかの使用が提供される。
別の実施形態では、組成物は、移植可能な移植片または治療用タンパク質をさらに含む。
別の態様では、提供される組成物の何れかを含む剤形が提供される。
別の態様では、（ｉ）免疫抑制剤に結合した合成ナノキャリアの第１の集団を製造する工程、および（ｉｉ）抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープに結合した合成ナノキャリアの第２の集団を製造する工程を含む方法が提供される。一実施形態では、組成物は、対象の抗原特異的制御性Ｂ細胞を生成するのに有効な量で投与される。別の実施形態では、第１の集団と第２の集団とが同じ集団である。別の実施形態では、第１の集団と第２の集団は異なる集団である。
別の実施形態では、本方法は、合成ナノキャリアの第１の集団および第２の集団を含む剤形を製造する工程をさらに含む。
別の実施形態では、本方法は、合成ナノキャリアの第１の集団および第２の集団を含む組成物または剤形を対象に投与できるようにする工程をさらに含む。
別の実施形態では、本方法は、合成ナノキャリアの第１の集団および第２の集団を含む組成物での抗原特異的制御性Ｂ細胞の生成を評価する工程をさらに含む。
別の実施形態では、製造される合成ナノキャリアの第１の集団および第２の集団は、本明細書で提供される組成物および方法の何れかに記載の通りである。
別の態様では、（ｉ）合成ナノキャリアの第１の集団を免疫抑制剤に結合させる工程、および（ｉｉ）合成ナノキャリアの第２の集団を抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープに結合させる工程を含む組成物または剤形の製造プロセスが提供される。一実施形態では、組成物または剤形は、対象の制御性Ｂ細胞を生成するのに有効な量で投与される。一実施形態では、工程は、本明細書で提供される方法の何れかに記載の通りである。
別の態様では、本明細書で提供される方法またはプロセスの何れかににより得ることができる組成物または剤形が提供される。
別の実施形態では、本方法は、回収された抗原特異的制御性Ｂ細胞または剤形と共に移植可能な移植片または治療用タンパク質を含む工程をさらに含む。
別の実施形態では、提供される組成物または方法のずれかの第１および／または合成ナノキャリアの第２の集団はＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープにも結合している。本明細書で提供される組成物および方法の何れかの一実施形態では、抗原は、ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープを実質的に含まない。
本明細書で提供される組成物および方法の何れかの一実施形態では、前述のエピトープを含むタンパク質である抗原が合成ナノキャリアに結合していてもよい。別の実施形態では、エピトープの一端または両端に隣接する追加のアミノ酸を除く、前述のエピトープを含むポリペプチドまたはペプチドが合成ナノキャリアに結合していてもよい。別の実施形態では、エピトープ自体が合成ナノキャリアに結合している。
Ｔｒｅｇ細胞のフローサイトメトリー解析の代表例を示す図である。 本発明の合成ナノキャリアにより、比較的高い割合の抗原特異的Ｂｒｅｇが生じることを実証する図である。 本発明の合成ナノキャリアでのＩｇＥ産生の低下を示す図である。
本発明を詳細に説明する前に、本発明が、具体的に例示される材料またはプロセスパラメータに限定されず、従って、当然ながら変化し得ることを理解されたい。本明細書に使用される専門用語が、本発明の特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本発明を説明する別の専門用語の使用を限定するものであることは意図されていないことも理解されたい。
本明細書に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、上記または下記にかかわらず、あらゆる目的のために、全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される際、単数形（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数の指示対象を含む。例えば、ポリマー（ａ ｐｏｌｙｍｅｒ）」への言及は、２つ以上のこのような分子の混合物または異なる分子量の単一のポリマー種の混合物を含み、「合成ナノキャリア（ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒ）」への言及は、２つ以上のこのような合成ナノキャリアまたは複数のこのような合成ナノキャリアの混合物を含み、「ＤＮＡ分子（ａ ＤＮＡ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）」への言及は、２つ以上のこのようなＤＮＡ分子または複数のこのようなＤＮＡ分子の混合物を含み、「免疫抑制剤（ａｎ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ）」への言及は、２つ以上のこのような材料または複数の免疫抑制剤分子の混合物を含むなどである。
本明細書において使用される際、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語或いは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変化形は、任意の記載される整数（例えば、特徴、要素、特性、性質、方法／プロセス工程または制限）或いは整数（例えば、特徴、要素、特性、性質、方法／プロセス工程または制限）の群の包含を示すように読まれるべきであるが、任意の他の整数または整数の群を除外するものではない。従って、本明細書において使用される際、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、包含的なものであり、追加の記載されていない整数または方法／プロセス工程を除外するものではない。
本明細書に提供される組成物および方法の何れかの実施形態において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」と置き換えられることがある。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という語句は、本明細書において、規定の整数または工程並びに権利請求される発明の性質または機能に実質的に影響を与えない整数または工程を必要とするのに使用される。本明細書において使用される際、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」という用語は、記載される整数（例えば、特徴、要素、特性、性質、方法／プロセス工程または制限）或いは整数（例えば、特徴、要素、特性、性質、方法／プロセス工程または制限）の群のみの存在を示すのに使用される。
Ａ．序文
Ｂ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープを含む合成ナノキャリア組成物で免疫抑制剤および抗原を目的の細胞、特に、ＡＰＣの作用部位に、より直接的に送達することにより、制御性Ｂ細胞を刺激し、抗原に特異的な有益な寛容原性免疫応答を起こさせることができる。実施例に示すように、合成ナノキャリア組成物は、ＩＬ−１０およびＴＧＦ−βを産生し、また抗原を認識する（これは応答の抗原特異的性質に言及する）ＣＤ２４＋Ｂ細胞を生成するのに有効であることが判明した。さらに、同合成ナノキャリア組成物はＩｇＥ産生を低下させることが判明したが、これは制御性Ｂ細胞の産生の下流結果を示唆する。特定の理論に拘泥するものではないが、提供される組成物は、制御性細胞の生成、Ｂ細胞の制御性表現型へのスイッチなどを引き起こし得る、エピトープの認識の結果として直接、寛容原性免疫効果を提供することができる。寛容原性免疫応答は、サイトカインの産生および／またはこのようなサイトカインにより刺激された他の制御性免疫細胞の産生の結果であってもよい。制御性Ｂ細胞の生成はまた、下流寛容原性効果ももたらし得る。例えば、制御性Ｂ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞などのエフェクターＴ細胞の増殖能を低下させることができる、および／または制御性Ｔ細胞におけるＦｏｘＰ３およびＣＴＬＡ−４発現を向上させることができる。制御性Ｂ細胞はまた、制御性サイトカイン、ＩＬ−１０を産生することもできる。複数の実施形態では、本明細書で提供される抗原特異的ｉｔＤＣは、例えば、対象に対してこれらの効果を及ぼし得る。
このような制御性Ｂ細胞の生成は、抗原特異的寛容原性免疫応答を惹起する本発明の組成物の能力を証明し、それは様々な疾患、障害、または症状の治療または予防に有用性を有し得る。従って、本発明は、例えば、アレルギー、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器もしくは組織拒絶反応、または移植片対宿主病を有するまたは有するリスクがある対象の寛容原性免疫応答を促進するのに有用である。本発明はまた、移植を受けたまたは移植を受けることになる対象の寛容原性免疫応答を促進するのにも有用である。本発明はまた、望ましくない免疫応答を惹起するまたは惹起することが予想される治療用タンパク質を投与された、投与されている、または投与されることになる対象の寛容原性免疫応答を促進するのにも有用である。本発明は、幾つかの実施形態では、特定の治療処置の有益な効果を相殺し得る望ましくない免疫応答を予防または抑制する。
本発明者らは、予想外に且つ驚くべきことに、本明細書に開示される本発明を実施することにより前述の問題および制限を克服できることを発見した。特に、本発明者らは、予想外に、制御性Ｂ細胞の数および／または活性の増加により、寛容原性免疫応答を誘導する合成ナノキャリア組成物および関連する方法を提供することが可能であることを発見した。本明細書に記載の方法は、（ｉ）免疫抑制剤に結合した合成ナノキャリアの第１の集団と、（ｉｉ）抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープに結合した合成ナノキャリアの第２の集団とを含む組成物を対象に投与する工程を含む。好ましくは、組成物は、対象の抗原特異的制御性Ｂ細胞の増殖および／または活性をもたらすのに有効な量で投与される。別の態様では、（ｉ）免疫抑制剤に結合した合成ナノキャリアの第１の集団と、（ｉｉ）抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープに結合した合成ナノキャリアの第２の集団とを含む組成物を投与することにより、対象の抗原特異的制御性Ｂ細胞を生成する工程を含む方法が提供される。別の態様では、１人以上の被験者で抗原特異的制御性Ｂ細胞を生成することが以前示されたプロトコルに従って対象に組成物を投与する工程を含む方法であって、組成物が（ｉ）免疫抑制剤に結合した合成ナノキャリアの第１の集団と、（ｉｉ）抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープに結合した合成ナノキャリアの第２の集団とを含む方法が提供される。
移植可能な移植片、治療用タンパク質などを、本明細書で提供される対象に投与してもよい。このような組成物は、合成ナノキャリアの第１の集団および第２の集団の投与前に、投与と同時に、または投与後に、対象に投与されてもよい。このような追加の作用物質は、合成ナノキャリアの第１の集団もしくは第２の集団または別の合成ナノキャリアの集団に結合していてもまたは結合していなくてもよい。複数の実施形態では、提供される組成物はまた、１つ以上の維持量として対象に投与されてもよい。このような実施形態では、提供される組成物は、所望の免疫応答の惹起が維持されるように、または望ましくない免疫応答がある一定時間、低下するように投与される。このような時間の長さの例については、本明細書の他の箇所に記載する。
別の態様では、提供される方法の何れかに従って製造される単離された抗原特異的制御性Ｂ細胞を含む組成物が提供される。さらに別の態様では、合成ナノキャリアの第１の集団および第２の集団とを含む組成物も提供される。複数の実施形態では、組成物は、合成ナノキャリアの第１の集団もしくは合成ナノキャリアの第２の集団または別の合成ナノキャリアの集団に結合していてもまたは結合していなくてもよい移植可能な移植片または治療用タンパク質をさらに含む。
別の態様では、本明細書の組成物の何れかの剤形が提供される。このような剤形を、対象、例えば、抗原特異的制御性Ｂ細胞の生成を必要とする対象に投与することができる。
さらに別の態様では、（ｉ）免疫抑制剤に結合した合成ナノキャリアの第１の集団を製造する工程、および（ｉｉ）抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープに結合した合成ナノキャリアの第２の集団を製造する工程からなる方法が提供される。一実施形態では、本方法は、合成ナノキャリアの第１の集団および第２の集団を含む剤形を製造する工程をさらに含む。別の実施形態では、本方法は、合成ナノキャリアの第２の集団が抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープを含むことを確実にする工程をさらに含む。一実施形態では、Ｂ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性の存在は、Ｂ細胞エピトープでは抗体産生またはＢ細胞の増殖および／または活性、およびＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープではＣＤ４＋Ｔ細胞免疫応答などの、このようなエピトープの免疫応答を刺激する能力により確認することができる。これらの活性を測定する方法は当業者に周知であるか、または本明細書の他の箇所に記載されている。さらにまた別の実施形態では、本方法は、合成ナノキャリアの第１の集団および第２の集団を含む組成物または剤形での制御性Ｂ細胞の生成を評価する工程をさらに含む。一実施形態では、この評価は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。別の実施形態では、この評価は、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば、対象から得られた試料などで行われる。さらに別の実施形態では、本方法は、合成ナノキャリアの第１の集団および第２の集団を含む組成物または剤形を対象に投与できるようにする工程をさらに含む。
別の態様では、本明細書で提供される方法の何れかにより製造される組成物または剤形も提供される。
以下に本発明をより詳細に説明する。
Ｂ．定義
「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、薬理学的に有用な方法で被験体に材料を提供することを意味する。
「アレルゲン」は、被験体における望ましくない（例えば、１型過敏）免疫応答（即ち、アレルギー応答または反応）を引き起こし得る任意の物質である。アレルゲンとしては、以下に限定はされないが、植物アレルゲン（例えば、花粉、ブタクサアレルゲン）、昆虫アレルゲン、昆虫刺傷アレルゲン（例えば、ハチ刺傷アレルゲン）、動物アレルゲン（例えば、動物の鱗屑またはネコＦｅｌ ｄ １抗原などのペットアレルゲン）、ラテックスアレルゲン、カビアレルゲン、真菌アレルゲン、化粧品アレルゲン、薬物アレルゲン、食物アレルゲン、粉塵、昆虫毒、ウイルス、細菌などが挙げられる。食物アレルゲンとしては、以下に限定はされないが、牛乳アレルゲン、卵アレルゲン、ナッツアレルゲン（例えば、ピーナッツまたは木堅果アレルゲンなど（例えば、クルミ、カシューナッツなど））、魚アレルゲン、甲殻類アレルゲン、大豆アレルゲン、豆類アレルゲン、種子アレルゲンおよび小麦アレルゲンが挙げられる。昆虫刺傷アレルゲンとしては、ハチ刺傷、カリバチ刺傷、ホーネット（ｈｏｒｎｅｔ）刺傷、イエロージャケット（ｙｅｌｌｏｗ ｊａｃｋｅｔ）刺傷などであるかこれらに関連するアレルゲンが挙げられる。昆虫アレルゲンとしては、イエダニアレルゲン（例えば、Ｄｅｒ Ｐ１抗原）およびゴキブリアレルゲンも挙げられる。薬物アレルゲンとしては、抗生物質、ＮＳＡＩＤ、麻酔剤などであるかこれらに関連するアレルゲンが挙げられる。花粉アレルゲンとしては、草アレルゲン、樹木アレルゲン、雑草アレルゲン、花アレルゲンなどが挙げられる。本明細書に提供されるアレルゲンの何れかに対する望ましくない免疫応答を生じるかまたは生じるリスクがある被験体は、本明細書に提供される組成物および方法の何れかで治療され得る。提供される組成物および方法の何れかで治療され得る被験体は、提供されるアレルゲンの何れかに対するアレルギーを有するかまたは有するリスクがある被験体も含む。
「アレルギー」は、本明細書において「アレルギー状態」とも呼ばれ、ある物質に対する望ましくない（例えば、１型過敏）免疫応答（即ち、アレルギー応答または反応）がある任意の状態である。このような物質は、本明細書においてアレルゲンと呼ばれる。アレルギーまたはアレルギー状態としては、以下に限定はされないが、アレルギー性喘息、花粉症、じんま疹、湿疹、植物アレルギー、ハチ刺傷アレルギー、ペットアレルギー、ラテックスアレルギー、カビアレルギー、化粧品アレルギー、食物アレルギー、アレルギー性鼻炎または鼻風邪、局所的アレルギー反応、アナフィラキシー、アトピー性皮膚炎、過敏性反応および他のアレルギー状態が挙げられる。アレルギー反応は、何らかのアレルゲンに対する免疫反応の結果であり得る。ある実施形態において、アレルギーは、食物アレルギーである。食物アレルギーとしては、以下に限定はされないが、牛乳アレルギー、卵アレルギー、ナッツアレルギー、魚アレルギー、甲殻類アレルギー、大豆アレルギーまたは小麦アレルギーが挙げられる。
対象に投与される組成物または剤形に関する「有効量」とは、対象に１つ以上の所望の寛免疫応答、例えば、制御性Ｂ細胞の生成などを生じさせる組成物または剤形の量を指す。従って、幾つかの実施形態では、有効量は、このような所望の免疫応答を引き起こす、本明細書で提供される組成物の任意の量である。この量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの目的であっても、またはｉｎ ｖｉｖｏの目的であってもよい。ｉｎ ｖｉｖｏの目的では、有効量は、抗原特異的寛容化を必要とする対象に臨床効果があると臨床医が考える量であってもよい。このような対象としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー、臓器もしくは組織拒絶反応、または移植片対宿主病を有するまたは有するリスクがある人が挙げられる。このような対象としてはまた、移植を受けたまたは移植を受けることになる人も挙げられる。このような対象としてはさらに、治療用タンパク質に対する望ましくない免疫応答を起こした、起こしている、または起こすと予想される人も挙げられる。他の対象としては、本明細書の他の箇所に記載の人が挙げられる。
有効量は、望ましくない免疫応答のレベルの低下しか含なくてもよいが、幾つかの実施形態では、有効量は望ましくない免疫応答の完全な予防を含む。有効量は、望ましくない免疫応答の発生の遅延を含んでもよい。有効量は、所望の免疫応答の惹起を含んでもよい。有効な量は、所望の治療エンドポイントまたは所望の治療結果をもたらす本明細書で提供される組成物の量であってもよい。有効量により、好ましくは、抗原に対する対象の寛容原性免疫応答が起こる。好ましくは、有効量により、制御性Ｂ細胞の増殖および／または活性の増加が起こる。前述の何れかの達成を常法で監視することができる。
提供される組成物および方法の何れかのある実施形態において、有効量は、望ましい免疫応答が、被験体において、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも５年間、またはそれ以上持続する量である。提供される組成物および方法の何れかの他の実施形態において、有効量は、測定可能な望ましい免疫応答、例えば、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも５年間、またはそれ以上にわたる、免疫応答（例えば、特定の抗原に対する）の測定可能な減少をもたらす量である。
有効量は、当然ながら、治療される特定の被験体；病態、疾病または疾患の重症度；年齢、健康状態、サイズおよび体重を含む個々の患者パラメータ；治療の持続期間；併用療法（もしあれば）の性質；特定の投与経路並びに医療関係者の知識および専門技術の範囲内の同様の要因に左右されるであろう。これらの要因は、当業者に周知であり、単なる日常的な実験で対処され得る。最大投与量、即ち、妥当な医学的判断に従って安全な最高投与量が使用されることが一般に好ましい。しかしながら、患者が、医療上の理由、心理的な理由または実質的にあらゆる他の理由のために、より少ない投与量または耐量を要求し得ることが、当業者によって理解されるであろう。
一般に、本発明の組成物中の免疫抑制剤および／または抗原の投与量は、約１０μｇ／ｋｇ〜約１００，０００μｇ／ｋｇの範囲であり得る。ある実施形態において、投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。更に他の実施形態において、投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇまたは約７５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。或いは、投与量は、所望の量の免疫抑制剤および／または抗原が得られる合成ナノキャリアの数に基づいて投与され得る。例えば、有用な投与量は、投与量当たり１０６、１０７、１０８、１０９または１０１０個を超える合成ナノキャリアを含む。有用な投与量の他の例は、投与量当たり約１×１０６〜約１×１０１０個、約１×１０７〜約１×１０９個または約１×１０８〜約１×１０９個の合成ナノキャリアを含む。
「抗原」は、Ｂ細胞抗原またはＴ細胞抗原を意味する。「抗原のタイプ」は、同じか、または実質的に同じ抗原的特徴を共有する分子を意味する。ある実施形態において、抗原は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、リポタンパク質、糖脂質、ポリヌクレオチド、多糖類であり得るか或いは細胞中に含まれるかまたは細胞中で発現される。抗原が明確に規定または特徴付けされていない場合などのある実施形態において、抗原は、細胞または組織標本、細胞残屑、細胞エキソソーム、馴化培地などの中に含まれていてもよい。抗原は、被験体が曝される望ましくない免疫応答を引き起こす形態と同じ形態で合成ナノキャリアと組み合わされ得るが、その断片または誘導体であってもよい。しかしながら、断片または誘導体の場合、このような被験体が曝される形態に対する望ましい免疫応答が、提供される組成物および方法による好ましい結果である。好ましくは、抗原は、本明細書で提供される組成物で制御性Ｂ細胞が生成する、動員される、または活性化されるようなエピトープを含む。これが起こるか否かは、通常の方法を使用したサイトカイン産生（例えば、ＩＬ−１０）および／または制御性Ｂ細胞の増殖の測定により、確認することができる。
「抗原特異的な」は、抗原、またはその部分の存在から得られるか、或いは抗原を特異的に認識または結合する分子を生成する任意の免疫応答を指す。例えば、免疫応答が、抗原特異的な抗体産生である場合、抗原を特異的に結合する抗体が産生される。別の例として、免疫応答が、抗原特異的なＢ細胞増殖および／または活性である場合、増殖および／または活性は、Ｂ細胞などによる、抗原、またはその部分のみの認識或いはＭＨＣ分子と複合した抗原、またはその部分の認識から得られる。
本明細書に提供される疾病、疾患または病態と「関連する抗原」は、疾病、疾患または病態に対する、その結果としての、またはそれに伴う望ましくない免疫応答；疾病、疾患または病態（またはその症状または作用）の原因を生成し得るか；および／または疾病、疾患または病態の症状、結果または作用である望ましくない免疫応答を生成し得る抗原である。好ましくは、ある実施形態において、本明細書に提供される組成物および方法における、疾病、疾患または病態などと関連する抗原の使用は、抗原および／または抗原が上でまたは中で発現される細胞に対する寛容原性免疫応答をもたらす。抗原は、疾病、疾患または病態に罹患した被験体において発現されるのと同じ形態であり得るが、その断片または誘導体であってもよい。しかしながら、断片または誘導体の場合、このような被験体において発現される形態に対する望ましい免疫応答が、提供される組成物および方法による好ましい結果である。
一実施形態において、抗原は、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器若しくは組織拒絶反応または移植片対宿主病と関連する抗原である。このような抗原としては、ミエリン塩基性タンパク質、コラーゲン（例えば、１１型コラーゲン）、ヒト軟骨ｇｐ ３９、クロモグラニンＡ、ｇｐ１３０−ＲＡＰＳ、プロテオリピドタンパク質、フィブリラリン、核タンパク質、核小体タンパク質（例えば、小核小体タンパク質）、甲状腺刺激因子受容体、ヒストン、糖タンパク質ｇｐ ７０、リボソームタンパク質、ピルビン酸デヒドロゲナーゼジヒドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼ、毛包抗原、ヒトトロポミオシンアイソフォーム５、ミトコンドリアタンパク質、膵臓β細胞タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、インスリン、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、グルテン、およびそれらの断片または誘導体などの自己抗原が挙げられる。他の自己抗原が、以下の表１に示される。
抗原は、臓器若しくは組織拒絶反応と関連する抗原も含む。このような抗原の例としては、以下に限定はされないが、同種異系細胞からの抗原、例えば、同種異系細胞抽出物からの抗原および内皮細胞抗原などの、他の細胞からの抗原が挙げられる。
抗原は、アレルギーと関連する抗原も含む。このような抗原は、本明細書のどこかに記載されるアレルゲンを含む。
抗原は、移植可能な移植片と関連する抗原も含む。このような抗原は、移植可能な移植片、またはレシピエントへの移植可能な移植片の導入の結果として生成される、移植可能な移植片のレシピエントにおける望ましくない免疫応答に関連し、免疫系の細胞による認識について提示され得、望ましくない免疫応答を生成し得る。移植抗原は、臓器若しくは組織拒絶反応または移植片対宿主病と関連するものを含む。移植抗原は、生体材料の細胞または移植可能な移植片に関連する情報から得られ、またはそれらに由来し得る。移植抗原は、一般に、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、リポタンパク質、糖脂質、ポリヌクレオチドを含み、或いは細胞中に含まれるかまたは細胞中で発現される。移植可能な移植片に関連する情報は、移植抗原を得るまたは取り出すのに使用され得る移植可能な移植片についての任意の情報である。このような情報は、例えば、抗原の配列情報、タイプまたはクラスおよび／またはそれらのＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩまたはＢ細胞の提示の拘束性（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）などの、移植可能な移植片の細胞中または細胞上に存在することが予測され得る抗原についての情報を含む。このような情報は、移植可能な移植片のタイプ（例えば、自家移植片、同種移植片、異種移植片）、移植片の分子および細胞組成、移植片が由来する身体部位または移植片が移植されることになる身体部位（例えば、全臓器または部分臓器、皮膚、骨、神経、腱、ニューロン、血管、脂肪、角膜など）についての情報も含み得る。
抗原は、免疫系の細胞による認識について提示され得、治療用タンパク質に対する望ましくない免疫応答を生成し得る、治療用タンパク質に関連する抗原も含む。治療用タンパク質抗原は、一般に、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、リポタンパク質を含み、或いは細胞中に、細胞によってまたは細胞上に含まれるかまたは発現される。
抗原は、十分に規定または特徴付けされた抗原であり得る。しかしながら、ある実施形態において、抗原は、十分に規定または特徴付けされていない。従って、抗原は、細胞または組織標本、細胞残屑、細胞エキソソームまたは馴化培地の中に含まれ、ある実施形態において、このような形態で送達され得る抗原も含む。
「免疫応答の評価」は、インビトロまたは生体内の免疫応答のレベル、存在または非存在、減少、増加などの任意の測定または判定を指す。このような測定または判定は、被験体から得られる１つ以上の試料において行われ得る。このような評価は、本明細書に提供される方法または当該技術分野において公知の他の方法の何れかを用いて行われ得る。
「リスクがある」被験体は、本明細書に提供される疾病、疾患または病態に罹患する可能性を有すると医療関係者が考える被験体、または本明細書に提供される望ましくない免疫応答を起こす可能性があると医療関係者が考える被験体である。
「自己免疫疾患」は、免疫系が自身（例えば、１つ以上の自己抗原）に対する望ましくない免疫応答を行う任意の疾病である。ある実施形態において、自己免疫疾患は、自己標的化免疫応答の一環としての身体の細胞の異常な破壊を含む。ある実施形態において、自己の破壊は、臓器、例えば、結腸または膵臓の機能不全に現れる。自己免疫疾患の例が、本明細書のどこかに記載されている。更なる自己免疫疾患が、当業者に公知であり、本発明は、これに関して限定されない。
本明細書において使用される際の「平均」は、特に断りのない限り、算術平均を指す。
「Ｂ細胞抗原」は、Ｂ細胞における免疫応答を引き起こす任意の抗原（例えば、Ｂ細胞またはその上の受容体によって特に認識される抗原）を意味する。ある実施形態において、Ｔ細胞抗原である抗原は、Ｂ細胞抗原でもある。他の実施形態において、Ｔ細胞抗原はまた、Ｂ細胞抗原ではない。Ｂ細胞抗原としては、以下に限定はされないが、タンパク質、ペプチド、小分子、および炭水化物が挙げられる。ある実施形態において、Ｂ細胞抗原は、非タンパク質抗原を含む（即ち、タンパク質またはペプチド抗原を含まない）。ある実施形態において、Ｂ細胞抗原は、自己抗原を含む。他の実施形態において、Ｂ細胞抗原は、アレルゲン、自己抗原、治療用タンパク質、または移植可能な移植片から得られるかまたはこれらに由来する。
「同時に」は、時間的に相関される、好ましくは、免疫応答の調節を与えるのに十分に時間的に相関されるように、２種以上の物質を被験体に投与することを意味する。実施形態において、同時投与は、同じ剤形における２種以上の物質の投与によって行われ得る。他の実施形態において、同時投与は、異なる剤形における２種以上の物質の投与（但し、規定の期間内、好ましくは１ヶ月以内、より好ましくは１週間以内、更により好ましくは１日以内、更により好ましくは１時間以内の投与）を包含し得る。
「結合」または「結合された」または「結合する」（など）は、物質（例えば部分）を互いに化学的に結合することを意味する。ある実施形態において、結合は、共有であり、これは、結合が、２つの物質間の共有結合が存在する状況で起こることを意味する。非共有の実施形態において、非共有結合には、電荷相互作用、親和性相互作用、金属配位、物理吸着、ホスト−ゲスト相互作用、疎水性相互作用、ＴＴスタッキング相互作用、水素結合相互作用、ファン・デル・ワールス相互作用、磁気相互作用、静電相互作用、双極子間相互作用、および／またはそれらの組合せを含むがこれらに限定されない非共有相互作用が介在する。実施形態において、封入が、結合の形態である。
「誘導された（ｄｅｒｉｖｅｄ）」は、ある材料またはある材料に関する情報から製造されたことを意味するが、その材料から「得られた」のではない。このような材料は、生物材料から直接採取される材料の実質的に修飾されたまたは処理された形態であってもよい。このような材料としては、生物材料に関する情報から製造された材料も挙げられる。
「剤形」は、被験体への投与に好適な、媒体、キャリア、ビヒクル、またはデバイス中の薬理学的におよび／または免疫学的に活性な材料を意味する。
「封入する」は、物質の少なくとも一部を合成ナノキャリア中に入れることを意味する。ある実施形態において、物質が、合成ナノキャリア中に完全に入れられる。他の実施形態において、封入される物質の殆どまたは全てが、合成ナノキャリアの外部の局所環境に曝されない。他の実施形態において、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％または５％（重量／重量）以下が、局所環境に曝される。封入は、合成ナノキャリアの表面に物質の殆どまたは全てを配置し、物質を合成ナノキャリアの外部の局所環境に曝されたままにする吸収とは異なる。
抗原決定基としても知られている「エピトープ」は、免疫系によって、特に、例えば、抗体、Ｂ細胞、またはＴ細胞によって認識される抗原の部分である。本明細書において使用される際、「ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープ」は、有核細胞において見られるＭＨＣクラスＩ分子によって免疫細胞に提示されるエピトープである。「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープ」は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）において、例えば、マクロファージ、Ｂ細胞、および樹枝状細胞などのプロフェッショナル抗原提示免疫細胞において、または肝細胞などの非造血細胞において見られるＭＨＣクラスＩＩ分子によって免疫細胞に提示されるエピトープである。「Ｂ細胞エピトープ」は、抗体またはＢ細胞によって認識される分子構造である。ある実施形態において、エピトープ自体が抗原である。
幾つかのエピトープが、当業者に公知であり、本発明の幾つかの態様に係る好適な例示的なエピトープとしては、以下に限定はされないが、Ｉｍｍｕｎｅ Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｄａｔａｂａｓｅに列挙されるものが挙げられる（ｗｗｗ．ｉｍｍｕｎｅｅｐｉｔｏｐｅ．ｏｒｇ，Ｖｉｔａ Ｒ，Ｚａｒｅｂｓｋｉ Ｌ，Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ ＪＡ，Ｅｍａｍｉ Ｈ，Ｈｏｏｆ Ｉ，Ｓａｌｉｍｉ Ｎ，Ｄａｍｌｅ Ｒ，Ｓｅｔｔｅ Ａ，Ｐｅｔｅｒｓ Ｂ．Ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｅｐｉｔｏｐｅ ｄａｔａｂａｓｅ ２．０．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０１０ Ｊａｎ；３８（Ｄａｔａｂａｓｅ ｉｓｓｕｅ）：Ｄ８５４−６２；これらの内容全体並びにＩＥＤＢ第２．４版（２０１１年８月）の全てのデータベースエントリ、具体的には、その中に開示される全てのエピトープが、参照により本明細書に援用される）。エピトープは、公表されているアルゴリズム、例えば、Ｗａｎｇ Ｐ，Ｓｉｄｎｅｙ Ｊ，Ｋｉｍ Ｙ，Ｓｅｔｔｅ Ａ，Ｌｕｎｄ Ｏ，Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｍ，Ｐｅｔｅｒｓ Ｂ．２０１０．ｐｅｐｔｉｄｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ＨＬＡ ＤＲ，ＤＰ ａｎｄ ＤＱ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２０１０，１１：５６８；Ｗａｎｇ Ｐ，Ｓｉｄｎｅｙ Ｊ，Ｄｏｗ Ｃ，Ｍｏｔｈｅ Ｂ，Ｓｅｔｔｅ Ａ，Ｐｅｔｅｒｓ Ｂ．２００８．Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＭＨＣ ｃｌａｓｓ ＩＩ ｐｅｐｔｉｄｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ａｐｐｒｏａｃｈ．ＰＬｏＳ Ｃｏｍｐｕｔ Ｂｉｏｌ．４（４）：ｅ１００００４８；Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｍ，Ｌｕｎｄ Ｏ．２００９．ＮＮ−ａｌｉｇｎ．Ａｎ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｎｅｕｒａｌ ｎｅｔｗｏｒｋ−ｂａｓｅｄ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ ＭＨＣ ｃｌａｓｓ ＩＩ ｐｅｐｔｉｄｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ．ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．１０：２９６；Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｍ，Ｌｕｎｄｅｇａａｒｄ Ｃ，Ｌｕｎｄ Ｏ．２００７．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ＭＨＣ ｃｌａｓｓ ＩＩ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｕｓｉｎｇ ＳＭＭ−ａｌｉｇｎ，ａ ｎｏｖｅｌ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｍａｔｒｉｘ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ．ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．８：２３８；Ｂｕｉ ＨＨ，Ｓｉｄｎｅｙ Ｊ，Ｐｅｔｅｒｓ Ｂ，Ｓａｔｈｉａｍｕｒｔｈｙ Ｍ，Ｓｉｎｉｃｈｉ Ａ，Ｐｕｒｔｏｎ ＫＡ，Ｍｏｔｈｅ ＢＲ，Ｃｈｉｓａｒｉ ＦＶ，Ｗａｔｋｉｎｓ ＤＩ，Ｓｅｔｔｅ Ａ．２００５．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ．５７：３０４−３１４；Ｓｔｕｒｎｉｏｌｏ Ｔ，Ｂｏｎｏ Ｅ，Ｄｉｎｇ Ｊ，Ｒａｄｄｒｉｚｚａｎｉ Ｌ，Ｔｕｅｒｅｃｉ Ｏ，Ｓａｈｉｎ Ｕ，Ｂｒａｘｅｎｔｈａｌｅｒ Ｍ，Ｇａｌｌａｚｚｉ Ｆ，Ｐｒｏｔｔｉ ＭＰ，Ｓｉｎｉｇａｇｌｉａ Ｆ，Ｈａｍｍｅｒ Ｊ．１９９９．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ ＨＬＡ ｌｉｇａｎｄ ｄａｔａｂａｓｅｓ ｕｓｉｎｇ ＤＮＡ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ ａｎｄ ｖｉｒｔｕａｌ ＨＬＡ ｃｌａｓｓ ＩＩ ｍａｔｒｉｃｅｓ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７（６）：５５５−５６１；Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｍ，Ｌｕｎｄｅｇａａｒｄ Ｃ，Ｗｏｒｎｉｎｇ Ｐ，Ｌａｕｅｍｏｌｌｅｒ ＳＬ，Ｌａｍｂｅｒｔｈ Ｋ，Ｂｕｕｓ Ｓ，Ｂｒｕｎａｋ Ｓ，Ｌｕｎｄ Ｏ．２００３．Ｒｅｌｉａｂｌｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ−ｃｅｌｌ ｅｐｉｔｏｐｅｓ ｕｓｉｎｇ ｎｅｕｒａｌ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｗｉｔｈ ｎｏｖｅｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ １２：１００７−１０１７；Ｂｕｉ ＨＨ，Ｓｉｄｎｅｙ Ｊ，Ｐｅｔｅｒｓ Ｂ，Ｓａｔｈｉａｍｕｒｔｈｙ Ｍ，Ｓｉｎｉｃｈｉ Ａ，Ｐｕｒｔｏｎ ＫＡ，Ｍｏｔｈｅ ＢＲ，Ｃｈｉｓａｒｉ ＦＶ，Ｗａｔｋｉｎｓ ＤＩ，Ｓｅｔｔｅ Ａ．２００５．Ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＭＨＣ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｔｏｏｌｓ：ＡＲＢ ｍａｔｒｉｘ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５７：３０４−３１４；Ｐｅｔｅｒｓ Ｂ，Ｓｅｔｔｅ Ａ．２００５．Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｍｏｄｅｌｓ ｄｅｓｃｒｉｂｉｎｇ ｔｈｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔｈｏｄ．ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ６：１３２；Ｃｈｏｕ ＰＹ，Ｆａｓｍａｎ ＧＤ．１９７８．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅｉｒ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ．Ａｄｖ Ｅｎｚｙｍｏｌ Ｒｅｌａｔ Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ４７：４５−１４８；Ｅｍｉｎｉ ＥＡ，Ｈｕｇｈｅｓ ＪＶ，Ｐｅｒｌｏｗ ＤＳ，Ｂｏｇｅｒ Ｊ．１９８５．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ａ ｖｉｒｕｓ−ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｙ ａ ｖｉｒｕｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ ５５：８３６−８３９；Ｋａｒｐｌｕｓ ＰＡ，Ｓｃｈｕｌｚ ＧＥ．１９８５．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈａｉｎ ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ ７２：２１２−２１３；Ｋｏｌａｓｋａｒ ＡＳ，Ｔｏｎｇａｏｎｋａｒ ＰＣ．１９９０．Ａ ｓｅｍｉ−ｅｍｐｉｒｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｇｅｎｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｔｉｇｅｎｓ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ２７６：１７２−１７４；Ｐａｒｋｅｒ ＪＭ，Ｇｕｏ Ｄ，Ｈｏｄｇｅｓ ＲＳ．１９８６．Ｎｅｗ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ ｓｃａｌｅ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｄａｔａ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ｓｕｒｆａｃｅ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｇｅｎｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｘ−ｒａｙ−ｄｅｒｉｖｅｄ ａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ ｓｉｔｅｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５：５４２５−５４３２；Ｌａｒｓｅｎ ＪＥ，Ｌｕｎｄ Ｏ，Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｍ．２００６．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｌｉｎｅａｒ Ｂ−ｃｅｌｌ ｅｐｉｔｏｐｅｓ．Ｉｍｍｕｎｏｍｅ Ｒｅｓ ２：２；Ｐｏｎｏｍａｒｅｎｋｏ ＪＶ，Ｂｏｕｒｎｅ ＰＥ．２００７．Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：ｂｅｎｃｈｍａｒｋ ｄａｔａｓｅｔｓ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｔｏｏｌｓ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．ＢＭＣ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ ７：６４；Ｈａｓｔｅ Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｐ，Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｍ，Ｌｕｎｄ Ｏ．２００６．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｉｎ ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｂ−ｃｅｌｌ ｅｐｉｔｏｐｅｓ ｕｓｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ３Ｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ １５：２５５８−２５６７；Ｐｏｎｏｍａｒｅｎｋｏ ＪＶ，Ｂｕｉ Ｈ，Ｌｉ Ｗ，Ｆｕｓｓｅｄｅｒ Ｎ，Ｂｏｕｒｎｅ ＰＥ，Ｓｅｔｔｅ Ａ，Ｐｅｔｅｒｓ Ｂ．２００８．ＥｌｌｉＰｒｏ：ａ ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｅｐｉｔｏｐｅｓ．ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ９：５１４；Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｍ，Ｌｕｎｄｅｇａａｒｄ Ｃ，Ｂｌｉｃｈｅｒ Ｔ，Ｐｅｔｅｒｓ Ｂ，Ｓｅｔｔｅ Ａ，Ｊｕｓｔｅｓｅｎ Ｓ，Ｂｕｕｓ Ｓ，ａｎｄ Ｌｕｎｄ Ｏ．２００８．ＰＬｏＳ Ｃｏｍｐｕｔ Ｂｉｏｌ．４（７）ｅ１０００１０７．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ａｎｙ ＨＬＡ−ＤＲ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｏｆ ｋｎｏｗｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮｅｔＭＨＣＩＩｐａｎに記載されているアルゴリズムによって同定することもでき；これらのそれぞれの内容全体が、エピトープの同定のための方法およびアルゴリズムの開示のために、参照により本明細書に援用される。
エピトープの他の例としては、配列番号：１〜９４３として記載される、ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープ、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープおよびＢ細胞エピトープの何れかが挙げられる。いかなる特定の理論にも制約されることを望むものではないが、ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープは、配列番号１〜１８６に記載されるものを含み、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープは、配列番号１８７〜５３７に記載されるものを含み、Ｂ細胞エピトープは、配列番号５３８〜９４３に記載されるものを含む。これらのエピトープは、アレルゲンのＭＨＣクラスＩ拘束性自己抗原、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープ並びに自己抗原およびアレルゲンのＢ細胞エピトープを含む。
「生成」は、自分自身で直接、または、限定はされないが、人の言動に対する信頼によって行動を取る無関係な第三者などによって間接的に、免疫応答（例えば、寛容原性免疫応答）などの作用を起こさせることを意味する。
「同定」は、臨床医が、被験体を、本明細書に提供される方法および組成物から利益を得られる被験体として認識するのを可能にする任意の行動または一連の行動である。好ましくは、同定される被験体は、本明細書に提供される寛容原性免疫応答を必要とする被験体である。行動または一連の行動は、自分自身で直接、または、限定はされないが、人の言動に対する信頼によって行動を取る無関係な第三者などによって間接的に行われるものであり得る。
「免疫抑制剤」は、ＡＰＣが免疫抑制（例えば、寛容原性効果）を有するようにする化合物を意味する。免疫抑制効果とは、一般に、望ましくない免疫応答を低下、抑制または予防するＡＰＣによるサイトカインまたは他の因子の産生または発現を指すが、所望の免疫応答を増加、刺激、または促進するＡＰＣによるサイトカインまたは他の因子の産生または発現も含み得る。ＡＰＣが、ＡＰＣによって提示される抗原を認識する免疫細胞に対する免疫抑制効果を生じる場合、この免疫抑制効果は、提示される抗原に特異的であると称される。このような効果は、本明細書では寛容原性効果とも称される。特定の理論に拘泥するものではないが、免疫抑制効果または寛容原性効果は、免疫抑制剤がＡＰＣに、好ましくは抗原（例えば、投与される抗原またはｉｎ ｖｉｖｏに既に存在している抗原）の存在下で送達される結果であると考えられる。従って、免疫抑制剤としては、同じ組成物または異なる組成物中に提供されてもまたは提供されなくてもよい抗原に対する寛容原性免疫応答を提供する化合物が含まれる。一実施形態では、免疫抑制剤は、ＡＰＣが１個以上の免疫エフェクター細胞で制御性表現型を促進するようにさせるものである。例えば、制御性表現型は、Ｔｒｅｇ細胞の産生、誘導、刺激または動員などを特徴とし得る。これは、Ｂ細胞の制御性表現型への変換の結果であってもよい。これはまた、制御性Ｂ細胞の刺激、動員などの結果であってもよい。これはまた、マクロファージおよびｉＮＫＴ細胞などの他の免疫細胞におけるＦｏｘＰ３の誘導の結果であってもよい。一実施形態では、免疫抑制剤は、ＡＰＣが抗原を処理した後、ＡＰＣの応答に影響を及ぼすものである。別の実施形態では、免疫抑制剤は、抗原の処理を妨げるものではない。別の実施形態では、免疫抑制剤は、アポトーシスシグナル伝達分子ではない。別の実施形態では、免疫抑制剤は、リン脂質ではない。
免疫抑制剤としては、以下に限定はされないが、スタチン；ラパマイシンまたはラパマイシン類似体などのｍＴＯＲ阻害剤；ＴＧＦ−βシグナル伝達剤；ＴＧＦ−β受容体アゴニスト；トリコスタチンＡなどのヒストンデアセチラーゼ阻害剤；コルチコステロイド；ロテノンなどの、ミトコンドリア機能の阻害剤；Ｐ３８阻害剤；６Ｂｉｏ、デキサメタゾン、ＴＣＰＡ−１、ＩＫＫ ＶＩＩなどのＮＦ−κβ阻害剤；アデノシン受容体アゴニスト；ミソプロストールなどのプロスタグランジンＥ２アゴニスト（ＰＧＥ２）；ロリプラムなどのホスホジエステラーゼ４阻害剤（ＰＤＥ４）などのホスホジエステラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；キナーゼ阻害剤；Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト；Ｇタンパク質共役受容体アンタゴニスト；糖質コルチコイド；レチノイド；サイトカイン阻害剤；サイトカイン受容体阻害剤；サイトカイン受容体活性化剤；ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アンタゴニスト；ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；カルシニューリン阻害剤；ホスファターゼ阻害剤；ＴＧＸ−２２１などのＰＩ３ＫＢ阻害剤；３−メチルアデニンなどの自食作用阻害剤；アリール炭化水素受容体阻害剤；プロテアソーム阻害剤Ｉ（ＰＳＩ）；およびＰ２Ｘ受容体遮断薬などの酸化ＡＴＰが挙げられる。免疫抑制剤としては、ＩＤＯ、ビタミンＤ３、シクロスポリンＡなどのシクロスポリン、アリール炭化水素受容体阻害剤、レスベラトロール、アザチオプリン（Ａｚａ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、６−チオグアニン（６−ＴＧ）、ＦＫ５０６、サングリフェリンＡ、サルメテロール、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、アスピリンおよび他のＣＯＸ阻害剤、ニフルム酸、エストリオールおよびトリプトリドも挙げられる。実施形態において、免疫抑制剤は、本明細書に提供される薬剤の何れかを含み得る。
免疫抑制剤は、ＡＰＣに対する免疫抑制（例えば、寛容原性）効果を直接与える化合物であり得るか、または免疫抑制（例えば、寛容原性）効果を間接的に（即ち、投与後に何らかの方法で処理された後）与える化合物であり得る。従って、免疫抑制剤は、本明細書に提供される化合物の何れかのプロドラッグ形態を含む。
免疫抑制剤は、免疫抑制（例えば、寛容原性）免疫応答をもたらす、本明細書に提供されるペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質をコードする核酸も含む。従って、実施形態において、免疫抑制剤は、免疫抑制（例えば、寛容原性）免疫応答をもたらすペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質をコードする核酸であり、合成ナノキャリアに結合される核酸である。
核酸は、ＤＮＡ、またはｍＲＮＡなどのＲＮＡであり得る。実施形態において、本発明の組成物は、本明細書に提供される核酸の何れかの全長補体などの補体、または変質組織（遺伝子コードの変質による）を含む。実施形態において、核酸は、細胞株へとトランスフェクトされるときに転写され得る発現ベクターである。実施形態において、発現ベクターは、特に、プラスミド、レトロウイルス、またはアデノウイルスを含み得る。核酸は、標準的な分子生物学的手法を用いて、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応を用いて、核酸断片を産生し、次にそれを精製し、発現ベクターへとクローニングすることによって、単離または合成され得る。本発明の実施に有用な更なる技術が、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．によるＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００７；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）Ｊｏｓｅｐｈ Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｐｅｔｅｒ ＭａｃＣａｌｌｕｍ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ；Ｄａｖｉｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓ Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｄａｌｌａｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒに見出され得る。
実施形態において、本明細書に提供される免疫抑制剤は、合成ナノキャリアに結合される。好ましい実施形態において、免疫抑制剤は、合成ナノキャリアの構造を構成する材料に加えられる要素である。例えば、一実施形態において、合成ナノキャリアが、１つ以上のポリマーで構成される場合、免疫抑制剤は、１つ以上のポリマーに加えられ、結合される化合物である。別の例として、一実施形態において、合成ナノキャリアが、１つ以上の脂質で構成される場合、免疫抑制剤は、同様に、１つ以上の脂質に加えられ、結合される。合成ナノキャリアの材料が免疫抑制（例えば、寛容原性）効果ももたらす場合などの実施形態において、免疫抑制剤は、免疫抑制（例えば、寛容原性）効果をもたらす合成ナノキャリアの材料に加えて存在する要素である。
他の例示的な免疫抑制剤としては、以下に限定はされないが、小分子薬剤、天然産物、抗体（例えば、ＣＤ２０、ＣＤ３、ＣＤ４に対する抗体）、生物製剤ベースの薬剤、炭水化物ベースの薬剤、ナノ粒子、リポソーム、ＲＮＡｉ、アンチセンス核酸、アプタマー、メトトレキサート、ＮＳＡＩＤ；フィンゴリモド；ナタリズマブ；アレムツズマブ；抗ＣＤ３；タクロリムス（ＦＫ５０６）などが挙げられる。更なる免疫抑制剤が、当業者に公知であり、本発明は、これに関して限定されない。
「炎症性疾患」は、望ましくない炎症が起こる任意の疾病、疾患または病態を意味する。
免疫抑制剤または抗原の「負荷」は、全合成ナノキャリア中の材料の総重量（重量／重量）を基準にした、合成ナノキャリアに結合される免疫抑制剤または抗原の量である。一般に、負荷は、合成ナノキャリアの集団全体の平均として計算される。一実施形態において、免疫抑制剤の負荷は、合成ナノキャリアの第１の集団全体を平均して、０．０００１％〜５０％である。別の実施形態において、抗原の負荷は、合成ナノキャリアの第１および／または第２の集団全体を平均して、０．０００１％〜５０％である。更に別の実施形態において、免疫抑制剤および／または抗原の負荷は、０．０１％〜２０％である。更なる実施形態において、免疫抑制剤および／または抗原の負荷は、０．１％〜１０％である。更に他の実施形態において、免疫抑制剤および／または抗原の負荷は、１％〜１０％である。更に別の実施形態において、免疫抑制剤および／または抗原の負荷は、合成ナノキャリアの集団全体を平均して、少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．３％、少なくとも０．４％、少なくとも０．５％、少なくとも０．６％、少なくとも０．７％、少なくとも０．８％、少なくとも０．９％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％または少なくとも２０％である。更に他の実施形態において、免疫抑制剤および／または抗原の負荷は、合成ナノキャリアの集団全体を平均して、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％または２０％である。上記の実施形態のある実施形態において、免疫抑制剤および／または抗原の負荷は、合成ナノキャリアの集団全体を平均して、２５％以下である。実施形態において、負荷は、実施例に記載されるように計算される。
提供される組成物および方法の何れかの実施形態において、負荷は以下のように計算される：約３ｍｇの合成ナノキャリアを収集し、遠心分離して上清を合成ナノキャリアペレットから分離する。アセトニトリルをペレットに加え、試料を超音波で分解し、遠心分離して、あらゆる不溶性材料を除去する。上清およびペレットをＲＰ−ＨＰＬＣに注入し、吸光度を２７８ｎｍで読み取る。ペレット中に見られたμｇを用いて、取り込み％（負荷）を計算し、上清およびペレット中のμｇを用いて、回収された合計μｇを計算する。
「維持投与量」は、望ましい免疫抑制（例えば、寛容原性）応答を持続するために、初期投与量が被験体における免疫抑制（例えば、寛容原性）応答をもたらした後、被験体に投与される投与量を指す。維持投与量は、例えば、初期投与量の後に得られる寛容原性効果を維持し、被験体における望ましくない免疫応答を防止し、または被験体が、免疫応答の望ましくないレベルを含む望ましくない免疫応答を起こすリスクがある被験体になることを防止する投与量であり得る。ある実施形態において、維持投与量は、望ましい免疫応答の適切なレベルを持続するのに十分な投与量である。幾つかの実施形態では、維持量は、寛容原性免疫応答を維持するまたは望ましくない免疫応答を起こす作用物質での攻撃から防御するのに必要な適切な抗体価または制御性Ｂ細胞数および／または活性のレベルを維持するのに十分な用量である。
「合成ナノキャリアの最大寸法」は、合成ナノキャリアの任意の軸に沿って測定されるナノキャリアの最大寸法を意味する。「合成ナノキャリアの最小寸法」は、合成ナノキャリアの任意の軸に沿って測定される合成ナノキャリアの最小寸法を意味する。例えば、球状合成ナノキャリアでは、合成ナノキャリアの最大および最小寸法は、実質的に同一であり、その直径のサイズであろう。同様に、立方体状合成ナノキャリアでは、合成ナノキャリアの最小寸法は、その高さ、幅または長さのうち最小である一方、合成ナノキャリアの最大寸法は、その高さ、幅または長さのうち最大であろう。一実施形態において、試料中の合成ナノキャリアの総数を基準にして、試料中の合成ナノキャリアの少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％の最小寸法が、１００ｎｍ以上である。一実施形態において、試料中の合成ナノキャリアの総数を基準にして、試料中の合成ナノキャリアの少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％の最大寸法が、５μｍ以下である。好ましくは、試料中の合成ナノキャリアの総数を基準にして、試料中の合成ナノキャリアの少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％の最小寸法が、１１０ｎｍ超、より好ましくは１２０ｎｍ超、より好ましくは１３０ｎｍ超、更により好ましくは１５０ｎｍ超である。本発明の合成ナノキャリアの最大および最小寸法のアスペクト比は、実施形態に応じて変化し得る。例えば、合成ナノキャリアの最小寸法に対する最大寸法のアスペクト比は、１：１〜１，０００，０００：１、好ましくは１：１〜１００，０００：１、より好ましくは１：１〜１０，０００：１、より好ましくは１：１〜１０００：１、更により好ましくは１：１〜１００：１、なおより好ましくは１：１〜１０：１で変化し得る。好ましくは、試料中の合成ナノキャリアの総数を基準にして、試料中の合成ナノキャリアの少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％の最大寸法が、３μｍ以下、より好ましくは２μｍ以下、より好ましくは１μｍ以下、より好ましくは８００ｎｍ以下、より好ましくは６００ｎｍ以下、更により好ましくは５００ｎｍ以下である。好ましい実施形態において、試料中の合成ナノキャリアの総数を基準にして、試料中の合成ナノキャリアの少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％の最小寸法が、１００ｎｍ以上、より好ましくは１２０ｎｍ以上、より好ましくは１３０ｎｍ以上、より好ましくは１４０ｎｍ以上、更により好ましくは１５０ｎｍ以上である。合成ナノキャリア寸法（例えば、直径）の測定は、合成ナノキャリアを液体（通常、水性）媒体中に懸濁させ、動的光散乱（ＤＬＳ）を使用する（例えば、Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ ＺｅｔａＰＡＬＳ機器を使用する）ことによって得られる。例えば、合成ナノキャリアの懸濁液が、水性緩衝液から精製水中へと希釈されて、約０．０１〜０．１ｍｇ／ｍＬの最終的な合成ナノキャリア懸濁液濃度が得られる。希釈された懸濁液は、直接中で調製されても、またはＤＬＳ分析のために好適なキュベットに移されてもよい。次に、キュベットを、ＤＬＳ中に入れ、制御された温度へと平衡化してから、十分な時間にわたって走査して、媒体の粘度および試料の屈折率についての適切な入力に基づいて安定した再現可能な分布を得る。次に、有効直径、または分布の平均が報告される。合成ナノキャリアの「寸法」または「サイズ」または「直径」は、動的光散乱を用いて得られる粒度分布の平均を意味する。
「ＭＨＣ」は、細胞表面における加工タンパク質の断片またはエピトープを示すＭＨＣ分子をコードする、殆どの脊椎動物に見られる、主要組織適合性複合体、大きいゲノム領域または遺伝子ファミリーを指す。細胞表面におけるＭＨＣ：ペプチドの提示は、免疫細胞、通常、Ｔ細胞による監視を可能にする。ＭＨＣ分子の２つの一般的なクラス、即ちクラスＩおよびクラスＩＩがある。一般に、クラスＩ ＭＨＣ分子は、有核細胞に見られ、ペプチドを細胞毒性Ｔ細胞に提示する。クラスＩＩ ＭＨＣ分子は、特定の免疫細胞、主に、総称してプロフェッショナルＡＰＣとして知られているマクロファージ、Ｂ細胞および樹枝状細胞に見られる。ＭＨＣ領域中の最もよく知られている遺伝子は、細胞表面における抗原提示タンパク質をコードするサブセットである。ヒトにおいて、これらの遺伝子は、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）遺伝子と呼ばれる。
「非メトキシ末端ポリマー」は、メトキシ以外の部分で終端する少なくとも１つの末端を有するポリマーを意味する。ある実施形態において、ポリマーは、メトキシ以外の部分で終端する少なくとも２つの末端を有する。他の実施形態において、ポリマーは、メトキシで終端する末端を有さない。「非メトキシ末端プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）ポリマー」は、両方の末端にメトキシを有する直鎖状のプルロニックポリマー以外のポリマーを意味する。本明細書に提供されるポリマーナノ粒子は、非メトキシ末端ポリマーまたは非メトキシ末端プルロニックポリマーを含み得る。
「得られる」は、ある材料から直接採取され、修飾および／または処理を実質的に行わずに使用されることを意味する。
「薬学的に許容できる賦形剤」は、本発明の組成物を製剤化するために、記載される合成ナノキャリアと一緒に使用される薬理学的に不活性な材料を意味する。薬学的に許容できる賦形剤は、糖類（グルコース、ラクトースなど）、抗菌剤などの保存剤、再構成助剤、着色剤、生理食塩水（リン酸緩衝生理食塩水など）、および緩衝液を含むがこれらに限定されない、当該技術分野において公知の様々な材料を含む。
「プロトコル」は、被験体への１種以上の物質の任意の投与計画を指す。投与計画は、投与の量、頻度および／または形態を含み得る。ある実施形態において、このようなプロトコルは、本発明の１つ以上の組成物を一人以上の被験体に投与するのに使用され得る。次に、これらの被験体における免疫応答は、プロトコルが望ましくない免疫応答の減少または望ましい免疫応答の生成（例えば、寛容原性効果の促進）に有効であったか否かを判定するために評価され得る。任意の他の治療および／または予防効果も、上記の免疫応答の代わりにまたはそれに加えて評価され得る。プロトコルが所望の効果を有していたか否かは、本明細書に提供されるか或いは当該技術分野において公知の方法の何れかを用いて判定され得る。特定の免疫細胞、サイトカイン、抗体などが減少、生成、活性化されたか否かなどを判定するために、例えば、細胞の集団が、本明細書に提供される組成物が特定のプロトコルに従って投与された被験体から取得され得る。免疫細胞の存在および／または数を検出するための有用な方法としては、以下に限定はされないが、フローサイトメトリー法（例えば、ＦＡＣＳ）および免疫組織化学法が挙げられる。免疫細胞マーカーの特定の染色のための抗体および他の結合剤が市販されている。このようなキットは、通常、不均一な細胞集団からの所望の細胞集団のＦＡＣＳに基づいた検出、分離および／または定量を可能にする複数の抗原のための染色試薬を含む。
「被験体の提供」は、臨床医に被験体と接触させ、本明細書に提供される組成物を被験体に投与させるかまたは本明細書に提供される方法を被験体に対して行わせる任意の行動または一連の行動である。好ましくは、被験体は、本明細書に提供される寛容原性免疫応答を必要とする被験体である。行動または一連の行動は、自分自身で直接、または、限定はされないが、人の言動に対する信頼によって行動を取る無関係な第三者などによって間接的に、行われ得る。
「制御性Ｂ細胞」は、当該技術分野で認識されており、寛容原性Ｂ細胞の１種または抑制的な制御機能を有するものを指す。制御性Ｂ細胞に特徴的な表面マーカーおよびケモカインプロファイルならびに制御性Ｂ細胞のサブセット（例えば、ＩＬ−１０産生Ｂｒｅｇ）が、当業者に公知である（例えば、ＤｉＬｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂ１０ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｂａｌａｎｃｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｄｕｒｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ，Ａｎｎ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１８３（２０１０）３８−５７，ＩＳＳＮ ００７７−８９２３に記載されており；その内容全体が参照により本明細書に援用される）。制御性Ｂ細胞の存在は、フローサイトメトリーでＩＬ−１０を検出するために細胞内染色を行うことにより測定することができる。例えば、処理後に、表面マーカーを検出するためにＢ細胞を染色した後、固定し、透過化処理し、細胞内ＩＬ−１０を検出するために染色し、フローサイトメトリーで解析することができる。
「被験体」は、ヒトおよび霊長類などの温血哺乳動物；鳥類；ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマおよびブタなどの、家庭用の動物または家畜；マウス、ラットおよびモルモットなどの実験動物；魚類；は虫類；動物園の動物および野生動物などを含む動物を意味する。
「ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープを実質的に含まない」とは、ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープが、アレルゲンに関して、単独で、キャリアと共にまたは本発明の組成物と共に、クラスＩに関して提示されるエピトープに特異的な免疫応答の実質的な活性化を刺激する量で存在しないことを指す。複数の実施形態では、ＭＨＣ Ｉ拘束性エピトープを実質的に含まない組成物は、測定可能な量の抗原のＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープを含有しない。他の実施形態では、このような組成物は、測定可能な量の抗原のＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープを含み得るが、前記量は、（抗原に関して、単独で、キャリアと共にまたは本発明の組成物と共に）測定可能な細胞障害性Ｔ細胞免疫応答を惹起するのに有効ではない、または（抗原に関して、単独で、キャリアと共にまたは本発明の組成物と共に）測定可能な著しい細胞障害性Ｔ細胞免疫応答を惹起するのに有効ではない。幾つかの実施形態では、測定可能な著しい細胞障害性Ｔ細胞免疫応答は、対象における有害な臨床結果をもたらすまたはもたらすことが予想される応答である。他の実施形態では、測定可能な著しい細胞障害性Ｔ細胞免疫応答は、対照抗原（例えば、ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープを含まないまたは細胞障害性Ｔ細胞免疫応答を刺激しないことが知られているもの）により起こる同じ種類の免疫応答のレベルより大きい応答である。
複数の実施形態では、組成物は、（抗原に関して、単独で、キャリアと共にまたは本発明の組成物と共に）抗原特異的細胞障害性Ｔ細胞免疫応答またはその望ましくないレベルを惹起するＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープを含まない。幾つかの実施形態では、組成物がこのようなエピトープを含まないことを確実にするために、抗原は、それらが本明細書で提供される合成ナノキャリアに結合するＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープを含まないように選択される。他の実施形態では、組成物がこのようなエピトープを含まないことを確実にするために、抗原に結合した合成ナノキャリアを製造し、その細胞障害性Ｔ細胞免疫応答を試験する。その後、適切な合成ナノキャリアを選択することができる。
「合成ナノキャリア」は、自然界に見られず、サイズが５μｍ以下の少なくとも１つの寸法を有する個別の物体を意味する。アルブミンナノ粒子は、一般に、合成ナノキャリアとして含まれるが、特定の実施形態において、合成ナノキャリアは、アルブミンナノ粒子を含まない。実施形態において、本発明の合成ナノキャリアは、キトサンを含まない。他の実施形態において、本発明の合成ナノキャリアは、脂質ベースのナノ粒子ではない。更なる実施形態において、本発明の合成ナノキャリアは、リン脂質を含まない。
合成ナノキャリアは、以下に限定はされないが、１つまたは複数の脂質ベースのナノ粒子（本明細書において脂質ナノ粒子とも呼ばれる、即ち、構造を構成する材料の大部分が脂質であるナノ粒子）、ポリマーナノ粒子、金属ナノ粒子、界面活性剤ベースのエマルジョン、デンドリマー、バッキーボール、ナノワイヤ、ウイルス様粒子（即ち、主にウイルス構造タンパク質から構成されるが、感染性でないかまたは低い感染性を有する粒子）、ペプチドまたはタンパク質ベースの粒子（本明細書においてタンパク質粒子とも呼ばれる、即ち、構造を構成する材料の大部分がペプチドまたはタンパク質である粒子）（アルブミンナノ粒子など）および／または脂質−ポリマーナノ粒子などのナノ材料の組合せを用いて形成されるナノ粒子であり得る。合成ナノキャリアは、球状、立方体状、錐体、楕円形（ｏｂｌｏｎｇ）、円筒形、ドーナツ形などを含むがこれらに限定されない様々な異なる形状であり得る。本発明に係る合成ナノキャリアは、１つ以上の表面を含む。本発明の実施に使用するために適合され得る例示的な合成ナノキャリアは：（１）Ｇｒｅｆ ｅｔ ａｌ．に付与された米国特許第５，５４３，１５８号明細書に開示される生分解性ナノ粒子、（２）Ｓａｌｔｚｍａｎ ｅｔ ａｌ．への米国特許出願公開第２００６０００２８５２号明細書のポリマーナノ粒子、（３）ＤｅＳｉｍｏｎｅ ｅｔ ａｌ．への米国特許出願公開第２００９００２８９１０号明細書のリソグラフィー的に（ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｉｃａｌｌｙ）構成されたナノ粒子、（４）ｖｏｎ Ａｎｄｒｉａｎ ｅｔ ａｌ．への国際公開第２００９／０５１８３７号パンフレットの開示内容、（５）Ｐｅｎａｄｅｓ ｅｔ ａｌ．への米国特許出願公開第２００８／０１４５４４１号明細書に開示されるナノ粒子、（６）ｄｅ ｌｏｓ Ｒｉｏｓ ｅｔ ａｌ．への米国特許出願公開第２００９０２２６５２５号明細書に開示されるタンパク質ナノ粒子、（７）Ｓｅｂｂｅｌ ｅｔ ａｌ．への米国特許出願公開第２００６０２２２６５２号明細書に開示されるウイルス様粒子、（８）Ｂａｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．への米国特許出願公開第２００６０２５１６７７号明細書に開示される核酸結合ウイルス様粒子、（９）国際公開第２０１００４７８３９Ａ１号パンフレットまたは国際公開第２００９１０６９９９Ａ２号パンフレットに開示されるウイルス様粒子、（１０）Ｐ．Ｐａｏｌｉｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｒｆａｃｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＰＬＧＡ−ｂａｓｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｈａｔ ｃａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｖｉｒｕｓ−ｌｉｋｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ” Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．５（６）：８４３−８５３（２０１０）に開示されるナノ析出された（ｎａｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ）ナノ粒子、または（１１）米国特許出願公開第２００２／００８６０４９号明細書に開示されるアポトーシス細胞、アポトーシス小体または合成若しくは半合成類似体を含む。実施形態において、合成ナノキャリアは、１：１、１：１．２、１：１．５、１：２、１：３、１：５、１：７を超える、または１：１０を超えるアスペクト比を有し得る。
約１００ｎｍ以下、好ましくは１００ｎｍ以下の最小寸法を有する本発明に係る合成ナノキャリアは、補体を活性化するヒドロキシル基を有する表面を含まず、または代わりに補体を活性化するヒドロキシル基ではない部分から本質的になる表面を含む。好ましい実施形態において、約１００ｎｍ以下、好ましくは１００ｎｍ以下の最小寸法を有する本発明に係る合成ナノキャリアは、補体を実質的に活性化する表面を含まないかまたは代わりに補体を実質的に活性化しない部分から本質的になる表面を含む。より好ましい実施形態において、約１００ｎｍ以下、好ましくは１００ｎｍ以下の最小寸法を有する本発明に係る合成ナノキャリアは、補体を活性化する表面を含まないかまたは代わりに補体を活性化しない部分から本質的になる表面を含む。実施形態において、合成ナノキャリアは、ウイルス様粒子を除外する。実施形態において、合成ナノキャリアは、１：１、１：１．２、１：１．５、１：２、１：３、１：５、１：７を超える、または１：１０を超えるアスペクト比を有し得る。
「Ｔ細胞抗原」は、ＣＤ４＋Ｔ細胞抗原またはＣＤ８＋細胞抗原を意味する。「ＣＤ４＋Ｔ細胞抗原」は、ＣＤ４＋Ｔ細胞における免疫応答によって認識され、それを引き起こす任意の抗原、例えば、クラスＩＩ主要組織適合遺伝子複合体分子（ＭＨＣ）に結合された抗原またはその部分の提示によって、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＴ細胞受容体によって特に認識される抗原を意味する。「ＣＤ８＋Ｔ細胞抗原」は、ＣＤ８＋Ｔ細胞における免疫応答によって認識され、それを引き起こす任意の抗原、例えば、クラスＩ主要組織適合遺伝子複合体分子（ＭＨＣ）に結合された抗原またはその部分の提示によって、ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＴ細胞受容体によって特に認識される抗原を意味する。幾つかの実施形態では、Ｔ細胞抗原である抗原はまたＢ細胞抗原でもある。他の実施形態では、Ｔ細胞抗原はまたＢ細胞抗原ではない。Ｔ細胞抗原は一般にタンパク質またはペプチドである。
「治療用タンパク質」は、被験体に投与され、治療効果を有し得る任意のタンパク質またはタンパク質に基づいた療法を指す。このような療法は、タンパク質補充療法およびタンパク質添加療法を含む。このような療法は、外因性または異種タンパク質の投与、抗体療法、および細胞療法または細胞に基づいた療法も含む。治療用タンパク質は、酵素、酵素補助因子、ホルモン、血液凝固因子、サイトカイン、増殖因子、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含む。他の治療用タンパク質の例が、本明細書のどこかに提供される。治療用タンパク質は、細胞中で、細胞上でまたは細胞によって産生されてもよく、このような細胞から得られるかまたはこのような細胞の形態で投与され得る。実施形態において、治療用タンパク質は、哺乳類細胞、昆虫細胞、酵母細胞、細菌細胞、植物細胞、トランスジェニック動物細胞、トランスジェニック植物細胞などの中で、その上で、またはそれによって産生される。治療用タンパク質は、このような細胞中で組み換え技術によって産生され得る。治療用タンパク質は、ウイルス的に形質転換された（ｖｉｒａｌｌｙ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ）細胞中で、その上でまたはそれによって産生され得る。治療用タンパク質はまた、それを発現するようにトランスフェクトされたか、形質導入されたかまたは他の方法で操作された自己細胞中で、その上で、またはそれによって産生され得る。或いは、治療用タンパク質は、核酸としてまたは核酸を、ウイルス、ＶＬＰ、リポソームなどに導入することによって投与され得る。或いは、治療用タンパク質は、このような形態から得られ、治療用タンパク質自体として投与され得る。従って、被験体は、上記のものの何れかを投与されたか、投与されているかまたは投与される予定である任意の被験体を含む。このような被験体は、遺伝子治療；治療用タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドを発現するようにトランスフェクトされたか、形質導入されたかまたは他の方法で操作された自己細胞；或いは治療用タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドを発現する細胞を投与されたか、投与されているかまたは投与される予定である被験体を含む。
「治療用タンパク質抗原」は、治療用タンパク質と関連する抗原を意味し、このような抗原またはその一部は、免疫系の細胞による認識について提示され得、治療用タンパク質に対する望ましくない免疫応答（例えば、治療用タンパク質に特異的な抗体の促進）を生成し得る。治療用タンパク質抗原は、一般に、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、リポタンパク質を含み、或いは細胞中に、細胞上にまたは細胞によって含まれるかまたは発現される。
「寛容原性免疫応答」は、抗原またはこのような抗原を発現する細胞、組織、臓器などに特異的な免疫抑制をもたらし得る任意の免疫応答を意味する。このような免疫応答は、抗原またはこのような抗原を発現する細胞、組織、臓器などに特異的な望ましくない免疫応答の任意の減少、遅延または阻害を含む。このような免疫応答は、抗原またはこのような抗原を発現する細胞、組織、臓器などに特異的な望ましい免疫応答の任意の刺激、生成、誘導、促進または動員も含む。従って、寛容原性免疫応答は、抗原反応性細胞によって媒介され得る抗原に対する望ましくない免疫応答の非存在または減少並びに抑制細胞の存在または促進を含む。本明細書に提供される寛容原性免疫応答は、免疫寛容を含む。「寛容原性免疫応答を生成する」は、抗原またはこのような抗原を発現する細胞、組織、臓器などに特異的な上記の免疫応答の何れかの生成を指す。寛容原性免疫応答は、ＭＨＣクラスＩ拘束性提示および／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性提示および／またはＢ細胞提示および／またはＣＤ１ｄによる提示などの結果であり得る。複数の実施形態では、組成物が所望のエピトープを含むことを確実にするために、抗原は、それらが本明細書で提供される合成ナノキャリアに結合するこのようなエピトープを含むように選択される。他の実施形態では、組成物がこのようなエピトープを含むことを確実にするために、抗原に結合した合成ナノキャリアを製造し、その制御性Ｂ細胞免疫応答、例えば、活性化または惹起を試験する。その後、適切な合成ナノキャリアを選択することができる。
寛容原性免疫応答は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＢ細胞増殖および／または活性の任意の減少、遅延または阻害を含む。寛容原性免疫応答は、抗原特異的な抗体産生の減少も含む。寛容原性免疫応答は、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞、ＣＤ８＋Ｔｒｅｇ細胞、Ｂｒｅｇ細胞などの制御性細胞の刺激、誘導、産生または動員をもたらす任意の応答も含み得る。ある実施形態において、寛容原性免疫応答は、制御性細胞の産生、誘導、刺激または動員によって特徴付けられる制御性表現型への変換をもたらすものである。
寛容原性免疫応答は、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔｒｅｇ細胞の刺激、産生または動員をもたらす任意の応答も含む。ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞は、転写因子ＦｏｘＰ３を発現し、炎症反応および自己免疫炎症性疾患を阻害し得る（Ｈｕｍａｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｃｖｅｔａｎｏｖｉｃｈ ＧＬ，Ｈａｆｌｅｒ ＤＡ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０ Ｄｅｃ；２２（６）：７５３−６０．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｖｉｌａ Ｊ，Ｉｓａａｃｓ ＪＤ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＡＥ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ．２００９ Ｊｕｌ；１６（４）：２７４−９）。このような細胞はまた、Ｔ細胞がＢ細胞を助けるのを抑制し、自己抗原および外来抗原の両方に対する寛容を誘導する（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ｂａｓｅｄ ｏｎ ＦｏｘＰ３＋ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ−ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ．Ｍｉｙａｒａ Ｍ，Ｗｉｎｇ Ｋ，Ｓａｋａｇｕｃｈｉ Ｓ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９ Ａｐｒ；１２３（４）：７４９−５５）。ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞は、ＡＰＣにおけるクラスＩＩタンパク質によって提示されるときに抗原を認識する。クラスＩ（およびＱａ−１）によって提示される抗原を認識するＣＤ８＋Ｔｒｅｇ細胞はまた、Ｔ細胞がＢ細胞を助けるのを抑制し、自己抗原および外来抗原の両方に対する寛容を誘導する抗原特異的な抑制の活性化をもたらし得る。ＣＤ８＋Ｔｒｅｇ細胞とのＱａ−１の相互作用の破壊は、免疫応答を調節不全にすることが示されており、自己抗体の形成および自己免疫を破壊する全身性エリテマトーデスの発生をもたらす（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２０１０ Ｓｅｐ １６，４６７（７３１３）：３２８−３２）。ＣＤ８＋Ｔｒｅｇ細胞は、関節リウマチおよび大腸炎を含む自己免疫炎症性疾患のモデルを阻害することも示されている（ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｏｈ Ｓ，Ｒａｎｋｉｎ ＡＬ，Ｃａｔｏｎ ＡＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２０１０ Ｊａｎ；２３３（１）：９７−１１１．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｏｄｅｎ ＥＫ，Ｓｎａｐｐｅｒ ＳＢ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００８ Ｎｏｖ；２４（６）：７３３−４１）。ある実施形態において、提供される組成物は、両方のタイプの応答を有効にもたらし得る（ＣＤ４＋ＴｒｅｇおよびＣＤ８＋Ｔｒｅｇ）。他の実施形態において、ＦｏｘＰ３は、マクロファージ、ｉＮＫＴ細胞などの他の免疫細胞中で誘導され得、本明細書に提供される組成物は、同様にこれらの応答の１つ以上をもたらし得る。
寛容原性免疫応答としては、以下に限定はされないが、Ｔｒｅｇサイトカインなどの制御性サイトカインの誘導；抑制性サイトカインの誘導；炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−５、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、Ｍ−ＣＳＦ、Ｃ反応性タンパク質、急性期タンパク質、ケモカイン（例えば、ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＩＧ、ＩＴＡＣまたはＩＰ−１０）の阻害、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、ＩＬ−１０など）、ケモカイン（例えば、ＣＣＬ−２、ＣＸＣＬ８）、プロテアーゼ（例えば、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９）、ロイコトリエン（例えば、ＣｙｓＬＴ−１、ＣｙｓＬＴ−２）、プロスタグランジン（例えば、ＰＧＥ２）またはヒスタミンの産生；Ｔｈ１７、Ｔｈ１またはＴｈ２免疫応答への偏り（ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）の阻害；エフェクター細胞特異的サイトカイン：Ｔｈ１７（例えば、ＩＬ−１７、ＩＬ−２５）、Ｔｈ１（ＩＦＮ−γ）、Ｔｈ２（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１３）の阻害；Ｔｈ１−、Ｔｈ２−またはＴＨ１７−特異的転写因子の阻害；エフェクターＴ細胞の増殖の阻害；エフェクターＴ細胞のアポトーシスの阻害；寛容原性樹枝状細胞特異的遺伝子の誘導、ＦｏｘＰ３発現の誘導、ＩｇＥ誘導またはＩｇＥ媒介性の免疫応答の阻害；抗体応答（例えば、抗原特異的な抗体産生）の阻害；Ｔヘルパー細胞応答の阻害；ＴＧＦ−βおよび／またはＩＬ−１０の産生；自己抗体のエフェクター機能の阻害（例えば、細胞の枯渇、細胞若しくは組織の損傷または補体活性化の阻害）なども挙げられる。
上記のいずれも、１つ以上の動物モデルにおいて生体内で測定されてもまたはインビトロで測定されてもよい。当業者には、このような生体内またはインビトロの測定が周知である。望ましくない免疫応答または寛容原性免疫応答が、例えば、免疫細胞の数および／または機能を評価する方法、四量体分析、ＥＬＩＳＰＯＴ、サイトカイン発現、サイトカイン分泌、サイトカイン発現プロファイリング、遺伝子発現プロファイリング、タンパク質発現プロファイリングのフローサイトメトリーに基づいた分析、細胞表面マーカーの分析、免疫細胞受容体遺伝子使用のＰＣＲに基づいた検出などを用いて監視され得る（Ｔ．Ｃｌａｙ ｅｔ ａｌ．，“Ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ａｃｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ” Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７：１１２７−１１３５（２００１）を参照されたい）。望ましくない免疫応答または寛容原性免疫応答はまた、例えば、血漿または血清中のタンパク質レベルを評価する方法、免疫細胞増殖および／または機能アッセイなどを用いて監視され得る。ある実施形態において、寛容原性免疫応答は、ＦｏｘＰ３の誘導を評価することによって監視され得る。更に、具体的な方法が、実施例により詳細に記載されている。
好ましくは、寛容原性免疫応答は、本明細書に記載される疾病、疾患または病態の発症、進行または病状（ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）の阻害をもたらす。本発明の組成物が、本明細書に記載される疾病、疾患または病態の発症、進行または病状の阻害をもたらし得るか否かが、このような疾病、疾患または病態の動物モデルを用いて測定され得る。ある実施形態において、望ましくない免疫応答の減少または寛容原性免疫応答の生成は、臨床的エンドポイント、臨床的有効性、臨床症状、疾病のバイオマーカーおよび／または臨床スコアを測定することによって評価され得る。望ましくない免疫応答または寛容原性免疫応答はまた、本明細書に提供される疾病、疾患または病態の存在または非存在を評価するための診断試験を用いて評価され得る。望ましくないまたは望ましい免疫応答は、被験体における治療用タンパク質レベルおよび／または機能を測定する方法によって更に評価され得る。実施形態において、望ましくないアレルギー応答を監視または評価するための方法は、皮膚反応および／またはアレルゲン特異的抗体産生による被験体におけるアレルギー応答を評価することを含む。
ある実施形態において、被験体における望ましくない免疫応答または寛容原性免疫応答の生成の監視または評価は、本明細書に提供される合成ナノキャリアの組成物の投与の前および／または移植可能な移植片若しくは治療用タンパク質の投与またはアレルゲンへの曝露の前であり得る。他の実施形態において、望ましくない免疫応答または寛容原性免疫応答の生成の評価は、本明細書に提供される合成ナノキャリアの組成物の投与の後および／または移植可能な移植片若しくは治療用タンパク質の投与またはアレルゲンへの曝露の後であり得る。ある実施形態において、評価は、合成ナノキャリアの組成物の投与の後であるが、移植可能な移植片若しくは治療用タンパク質の投与またはアレルゲンへの曝露の前に行われる。他の実施形態において、評価は、移植可能な移植片若しくは治療用タンパク質の投与またはアレルゲンへの曝露の後であるが、組成物の投与の前に行われる。更に他の実施形態において、評価は、合成ナノキャリアの投与および移植可能な移植片若しくは治療用タンパク質の投与またはアレルゲンへの曝露の両方の前に行われる一方、更に他の実施形態において、評価は、合成ナノキャリアの投与および移植可能な移植片若しくは治療用タンパク質の投与またはアレルゲンへの曝露の両方の後に行われる。更なる実施形態において、評価は、合成ナノキャリアの投与および／または移植可能な移植片若しくは治療用タンパク質の投与またはアレルゲンへの曝露の前および後の両方に行われる。更に他の実施形態において、望ましい免疫状態が、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー、臓器若しくは組織拒絶反応または移植片対宿主病に罹患しているかまたは罹患するリスクがある被験体などの被験体において維持されていることを判定するために、評価は、被験体につき２回以上行われる。他の被験体は、移植を行ったかまたは移植を行う予定である被験体並びに望ましくない免疫応答を起こしたか、起こしているかまたは起こすことが予測される治療用タンパク質を投与されたか、投与されているかまたは投与される予定である被験体を含む。
抗体応答は、１つ以上の抗体力価を測定することによって評価され得る。「抗体力価」は、抗体産生の測定可能なレベルを意味する。抗体力価を測定するための方法が、当該技術分野において公知であり、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）を含む。実施形態において、抗体応答は、例えば、抗体の数、抗体の濃度または力価として定量化され得る。値は、絶対値であってもまたは相対値であってもよい。抗体応答を定量化するためのアッセイとしては、抗体捕捉アッセイ、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）、阻害液相吸着アッセイ（ＩＬＰＡＡ）、ロケット免疫電気泳動（ＲＩＥ）アッセイおよび直線免疫電気泳動（ＬＩＥ）アッセイが挙げられる。抗体応答が、別の抗体応答と比較されるとき、同じタイプの定量値（例えば、力価）および測定方法（例えば、ＥＬＩＳＡ）が、比較を行うのに好ましくは使用される。
抗体力価を測定するためのＥＬＩＳＡ法、例えば、典型的なサンドイッチＥＬＩＳＡは、以下の工程（ｉ）対象とする抗体標的が基質ポリマーまたは他の好適な材料に結合されるようにＥＬＩＳＡプレートコーティング材料を調製する工程、（ｉｉ）コーティング材料を水溶液（ＰＢＳなど）中で調製し、コーティングをマルチウェルプレート上に一晩付着させるために、コーティング材料溶液を、マルチウェルプレートのウェルに送達する工程、（ｉｉｉ）洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０など）でマルチウェルプレートを十分に洗浄して、過剰なコーティング材料を除去する工程、（ｉｖ）希釈剤溶液（ＰＢＳ中１０％のウシ胎仔血清など）を塗布することによって、非特異的結合用のプレートをブロッキングする工程、（ｖ）プレートからのブロッキング／希釈剤溶液を、洗浄緩衝液で洗浄する工程、（ｖｉ）抗体および適切な標準物質（陽性対照）を含有する血清試料を、必要に応じて希釈剤で希釈して、ＥＬＩＳＡ応答を好適に満たす濃度を得る工程、（ｖｉｉ）ＥＬＩＳＡ応答曲線を生成するのに好適な濃度の範囲をカバーするように、マルチウェルプレートにおける血漿試料を連続希釈する工程、（ｖｉｉｉ）抗体−標的結合を得るようにプレートをインキュベートする工程、（ｉｘ）プレートを洗浄緩衝液で洗浄して、抗原に結合されていない抗体を除去する工程、（ｘ）一次抗体を結合することが可能なビオチン結合検出抗体などの二次検出抗体を同じ希釈剤中に適切な濃度で加える工程、（ｘｉ）プレートを、塗布された検出抗体とともにインキュベートした後、洗浄緩衝液で洗浄する工程、（ｘｉｉ）ビオチン化抗体に見られる、ビオチンに結合し得るストレプトアビジン−ＨＲＰ（セイヨウワサビペルオキシダーゼ）などの酵素を加え、インキュベートする工程、（ｘｉｉｉ）マルチウェルプレートを洗浄する工程、（ｘｉｖ）基質（ＴＭＢ溶液など）をプレートに加える工程、（ｘｖ）発色が完了したら停止液（２Ｎの硫酸など）を適用する工程、（ｘｖｉ）基質の特定の波長でプレートウェルの光学密度を読み取る工程（４５０ｎｍでの読み取り値から５７０ｎｍでの読み取り値を差し引く）、（ｘｖｉ）好適な多重パラメータ曲線適合をデータに適用し、プレートの標準についてのＯＤの最大値の半値が得られる曲線における濃度として半数効果濃度（ＥＣ５０）を定義する工程からなり得る。
「移植可能な移植片」は、被験体に投与され得る、細胞、組織および臓器（全臓器または部分臓器）などの生体材料を指す。移植可能な移植片は、例えば、臓器、組織、皮膚、骨、神経、腱、ニューロン、血管、脂肪、角膜、多能性細胞、分化した細胞などの生体材料（生体内またはインビトロで得られるかまたは由来する）などの、自家移植片、同種移植片、または異種移植片であり得る。ある実施形態において、移植可能な移植片が、例えば、軟骨、骨、細胞外基質、またはコラーゲン基質から形成される。移植可能な移植片はまた、移植され得る、単一細胞、細胞並びに組織および臓器中の細胞の懸濁液であってもよい。移植可能な細胞は、通常、治療機能、例えば、レシピエント被験体において欠如しているかまたは低下された機能を有する。移植可能な細胞の幾つかの非限定的な例は、β細胞、肝細胞、造血幹細胞、神経幹細胞、ニューロン、グリア細胞、またはミエリン形成細胞である。移植可能な細胞は、未修飾の細胞、例えば、ドナー被験体から得られ、いかなる遺伝子組み換えまたは後成的修飾も伴わずに移植に使用可能な細胞であり得る。他の実施形態において、移植可能な細胞は、改変細胞、例えば、遺伝的欠陥が補正された、遺伝的欠陥を有する被験体から得られる細胞または再プログラム化された細胞に由来する細胞、例えば、被験体から得られる細胞に由来する分化した細胞であり得る。
「移植」は、移植可能な移植片を、（例えば、ドナー被験体から、インビトロの供給源（例えば、分化した自己細胞または異種の体内細胞または誘導された多能性細胞）から）レシピエント被験体へと、および／または同じ被験体の１つの身体部位から別の身体部位へと移す（移動する）プロセスを指す。
「望ましくない免疫応答」は、抗原への曝露から生じ、本明細書に提供される疾病、疾患または病態（またはその症状）を促進または悪化させるか、或いは本明細書に提供される疾病、疾患または病態の兆候を示す任意の望ましくない免疫応答を指す。このような免疫応答は、一般に、被験体の健康に悪影響を与えるかまたは被験体の健康に対する悪影響の兆候を示す。
Ｃ．本発明の組成物
制御性Ｂ細胞を生成する方法および組成物が本明細書で提供される。例えば、制御性Ｂ細胞からのＩＬ−１０放出は大部分の造血細胞に抗炎症効果および免疫抑制効果を及ぼすため、制御性Ｂ細胞は免疫応答を調節すると考えられている。ＩＬ−１０はまた、単球およびマクロファージによる炎症誘導性サイトカインの産生ならびに抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を抑制する。特定の理論に拘泥することを望むものではないが、本明細書で提供される組成物は、例えば、ナイーブＢ細胞または制御性Ｂ細胞前駆体と相互作用し、その結果、制御性Ｂ細胞の成熟を誘導するまたは制御性Ｂ細胞の増殖および／または活性を増加させることにより、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏで制御性Ｂ細胞の数および／または活性に影響を及ぼすことができると考えられる。制御性Ｂ細胞の数および／または活性に対する効果は、例えば、制御性Ｔ細胞の産生および／または活性化などによる、他の制御性細胞の生成または寛容原性免疫応答の惹起の結果であってもよい。
免疫抑制剤と抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープとを含む合成ナノキャリア組成物の投与を含む免疫寛容の誘導方法および関連する組成物が本明細書で提供される。このような方法および組成物は、制御性Ｂ細胞を生成、刺激または動員し、寛容原性免疫応答の惹起を促進するのに有用である。提供される方法は、投与治療用タンパク質および／または移植可能な移植片も含み得る。従って、提供される組成物はまた、治療用タンパク質および／または移植可能な移植片も含み得る。組成物は、寛容原性免疫応答が所望される対象に投与されてもよい。このような対象としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー、臓器もしくは組織拒絶反応、または移植片対宿主病を有するまたは有するリスクがある人が挙げられる。このような対象としてはまた、対象が望ましくない免疫応答を起こしたまたは起こすことが予想される治療用タンパク質を投与された、投与されている、または投与されることになる人も挙げられる。このような対象としてはまた、移植を受けたまたは移植を受けることになる人も挙げられる。
好ましくは、本発明の組成物により、制御性Ｂ細胞の生成、動員または活性化が起こる。制御性Ｂ細胞の特徴の１つは、ＩＬ−１０を産生し、分泌する能力である。幾つかの制御性Ｂ細胞は、ＣＤ１ｄ＋またはＣＤ１ｄｈｉｇｈである。幾つかの制御性Ｂ細胞は、ＣＤ５＋および／またはＣＤ１９＋である。例えば、幾つかの制御性Ｂ細胞は、ＣＤ１ｄｈｉｇｈＣＤ５＋ＣＤ１９＋である。幾つかの制御性Ｂ細胞は、ＣＤ２４＋またはＣＤ２４ｈｉｇｈ；および／またはＣＤ３８＋またはＣＤ３８ｈｉｇｈである。例えば、幾つかの制御性Ｂ細胞は、ＣＤ１９＋ＣＤ２４ｈｉｇｈＣＤ３８ｈｉｇｈである。幾つかの制御性Ｂ細胞は、ＩＬ−１０を産生し、分泌する。制御性Ｂ細胞の同定に使用できる追加の表面マーカーおよびケモカイン分泌特性は、当業者に公知である。様々な制御性Ｂ細胞集団の同定に有用な表面マーカー知見に基づき、当業者は、異質の細胞集団中の、例えば、培養物の細胞集団中または対象から得られた細胞集団中の制御性Ｂ細胞を同定し、計数することができる。
前述のように、合成ナノキャリアは、Ｂ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープおよび／または免疫抑制剤を含むように設計される。様々な合成ナノキャリアが、本発明に従って使用され得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、球体または回転楕円体である。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、平坦または板状である。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、立方体または立方体状である。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、楕円形または長円形である。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、円筒形、円錐形、または角錐形である。
ある実施形態において、各合成ナノキャリアが類似の特性を有するようにサイズ、形状、および／または組成に関して比較的均一な合成ナノキャリアの集団を使用するのが望ましい。例えば、合成ナノキャリアの総数を基準にして、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の合成ナノキャリアが、合成ナノキャリアの平均直径または平均寸法の５％、１０％、または２０％の範囲内の最小寸法または最大寸法を有し得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアの集団は、サイズ、形状、および／または組成に関して不均一であってもよい。
合成ナノキャリアは、中実または中空であり得、１つ以上の層を含み得る。ある実施形態において、各層は、他の層と比べて独自の組成および独自の特性を有する。一例に過ぎないが、合成ナノキャリアは、コア／シェル構造を有してもよく、ここで、コアは１つの層（例えば、高分子コア）であり、シェルは第２の層（例えば、脂質二重層または単層）である。合成ナノキャリアは、複数の異なる層を含み得る。
ある実施形態において、合成ナノキャリアは、任意に１つ以上の脂質を含み得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、リポソームを含み得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、脂質二重層を含み得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、脂質単層を含み得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、ミセルを含み得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、脂質層（例えば、脂質二重層、脂質単層など）によって囲まれるポリマーマトリクスを含むコアを含み得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、脂質層（例えば、脂質二重層、脂質単層など）によって囲まれた非高分子コア（例えば、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子、骨粒子、ウイルス粒子、タンパク質、核酸、炭水化物など）を含み得る。
他の実施形態において、合成ナノキャリアは、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子などを含み得る。ある実施形態において、非高分子合成ナノキャリアは、金属原子（例えば、金原子）の集合体などの、非高分子成分の集合体である。
幾つかの実施形態では、合成ナノキャリアは、任意選択により１種以上の両親媒性成分を含んでもよい。幾つかの実施形態では、両親媒性成分は、安定性が向上した、均一性が改善された、または粘度が増加した合成ナノキャリアの製造を促進することができる。幾つかの実施形態では、両親媒性成分は、脂質膜の内面（例えば、脂質二分子膜、脂質単分子膜など）と結合することができる。当該技術分野で公知の多くの両親媒性成分は、本発明に従って合成ナノキャリアの製造に使用するのに好適である。このような両親媒性成分としては、ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン類；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールコハク酸エステル；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸またはオレイン酸などの界面活性脂肪酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８５）グリココレート；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）；ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）；ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）；ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）；ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５）；モノステアリン酸ポリオキシエチレン；サーファクチン；ポロキソマー；ソルビタントリオレエートなどのソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；ジセチルホスフェート；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシル−アミン；パルミチン酸アセチル；リシノール酸グリセロール；ステアリン酸ヘキサデシル；ミリスチン酸イソプロピル；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００−モノステアレート；リン脂質；高い界面活性特性を有する合成および／または天然の洗剤；デオキシコール酸塩；シクロデキストリン；カオトロピック塩；イオンペア試薬；およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。両親媒性成分は、異なる両親媒性成分の混合物であってもよい。当業者には、これが界面活性を有する物質の例を列挙するものであって包括的に示すものではないことが分かるであろう。本発明に従って使用される合成ナノキャリアの製造に任意の両親媒性成分を使用することができる。
幾つかの実施形態では、合成ナノキャリアは、１種類以上の炭水化物を任意選択により含んでもよい。炭水化物は、天然であってもまたは合成であってもよい。炭水化物は、誘導体化された天然炭水化物であってもよい。特定の実施形態では、炭水化物には、グルコース、フルクトース、ガラクトース、リボース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、およびノイラミン酸を含むがこれに限定されるものではない単糖類または二糖類が含まれる。特定の実施形態では、炭水化物は、プルラン、セルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシセルロース（ＨＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、デキストラン、シクロデキストラン、グリコーゲン、ヒドロキシエチルスターチ、カラギーナン、グリコン、アミロース、キトサン、Ｎ，Ｏ−カルボキシルメチルキトサン、アルギンおよびアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、コンニャク、グルコマンナン、プスツラン、ヘパリン、ヒアルロン酸、カードラン、およびキサンタンを含むがこれらに限定されるものではない多糖類である。複数の実施形態では、本発明の合成ナノキャリアは、多糖類などの炭水化物を含まない（または明確に排除する）。特定の実施形態では、炭水化物は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、およびラクチトールを含むがこれらに限定されるものではない糖アルコールなどの炭水化物誘導体を含んでもよい。
ある実施形態において、合成ナノキャリアは、１つ以上のポリマーを含み得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、非メトキシ末端プルロニックポリマーである１つ以上のポリマーを含むことができる。ある実施形態において、合成ナノキャリアを構成するポリマーの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％（重量／重量）が、非メトキシ末端プルロニックポリマーである。ある実施形態において、合成ナノキャリアを構成するポリマーの全てが、非メトキシ末端プルロニックポリマーである。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、非メトキシ末端ポリマーである１つ以上のポリマーを含む。ある実施形態において、合成ナノキャリアを構成するポリマーの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％（重量／重量）が、非メトキシ末端ポリマーである。ある実施形態において、合成ナノキャリアを構成するポリマーの全てが、非メトキシ末端ポリマーである。ある実施形態において、合成ナノキャリアは、プルロニックポリマーを含まない１つ以上のポリマーを含む。ある実施形態において、合成ナノキャリアを構成するポリマーの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％（重量／重量）が、プルロニックポリマーを含まない。ある実施形態において、合成ナノキャリアを構成するポリマーの全てが、プルロニックポリマーを含まない。ある実施形態において、このようなポリマーは、コーティング層（例えば、リポソーム、脂質単層、ミセルなど）によって囲まれ得る。ある実施形態において、合成ナノキャリアの様々な要素が、ポリマーと結合され得る。
免疫抑制剤および／または抗原は、幾つかの方法の何れかによって合成ナノキャリアに結合され得る。一般に、結合は、免疫抑制剤および／または抗原と合成ナノキャリアとの結合の結果であり得る。この結合により、免疫抑制剤および／または抗原が、合成ナノキャリアの表面に結合されるか、および／または合成ナノキャリア中に含まれ（封入され）得る。しかしながら、ある実施形態において、免疫抑制剤および／または抗原は、合成ナノキャリアへの結合ではなく、合成ナノキャリアの構造の結果として、合成ナノキャリアによって封入される。好ましい実施形態において、合成ナノキャリアは、本明細書に提供されるポリマーを含み、免疫抑制剤および／または抗原は、ポリマーに結合される。
結合が、免疫抑制剤および／または抗原と合成ナノキャリアとの結合の結果として起こる場合、結合は、結合部分を介して起こり得る。結合部分は、免疫抑制剤および／または抗原が合成ナノキャリアに結合された任意の部分であり得る。このような部分は、アミド結合またはエステル結合などの共有結合、並びに免疫抑制剤および／または抗原を合成ナノキャリアに（共有または非共有）結合する別個の分子を含む。このような分子は、リンカーまたはポリマーまたはその単位を含む。例えば、結合部分は、免疫抑制剤および／または抗原が静電的に結合する荷電ポリマーを含み得る。別の例として、結合部分は、それが共有結合されるポリマーまたはその単位を含み得る。
好ましい実施形態において、合成ナノキャリアは、本明細書に提供されるポリマーを含む。これらの合成ナノキャリアは、完全にポリマーであり得るかまたはポリマーと他の材料との混合物であり得る。
ある実施形態において、合成ナノキャリアのポリマーは、ポリマーマトリクスを形成するために結合する。これらの実施形態の幾つかにおいて、免疫抑制剤または抗原などの成分が、ポリマーマトリクスの１つ以上のポリマーと共有結合され得る。ある実施形態において、共有結合は、リンカーを介して行われ得る。ある実施形態において、成分は、ポリマーマトリクスの１つ以上のポリマーと非共有結合され得る。例えば、ある実施形態において、成分は、ポリマーマトリクス中に封入されるか、それによって囲まれるか、および／またはその全体にわたって分散され得る。その代わりにまたはそれに加えて、成分は、疎水性相互作用、電荷相互作用、ファン・デル・ワールス力などによって、ポリマーマトリクスの１つ以上のポリマーと結合され得る。ポリマーマトリクスを形成するための様々なポリマーおよび方法が、従来から知られている。
ポリマーは、天然または非天然（合成）ポリマーであり得る。ポリマーは、２つ以上のモノマーを含むホモポリマーまたはコポリマーであり得る。配列に関して、コポリマーは、ランダム、ブロックであってもよく、またはランダム配列とブロック配列との組合せを含んでいてもよい。通常、本発明に係るポリマーは有機ポリマーである。
ある実施形態において、ポリマーは、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアミド、またはポリエーテル、或いはそれらの単位を含む。他の実施形態において、ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、またはポリカプロラクトン、或いはそれらの単位を含む。ある実施形態において、ポリマーは生分解性であるのが好ましい。従って、これらの実施形態において、ポリマーが、ポリ（エチレングリコール）またはポリプロピレングリコールなどのポリエーテル或いはそれらの単位を含む場合、ポリマーは、ポリマーが生分解性であるように、ポリエーテルと生分解性ポリマーとのブロックコポリマーを含むのが好ましい。他の実施形態において、ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）またはポリプロピレングリコール或いはそれらの単位などの、ポリエーテルまたはその単位のみを含まない。
本発明に使用するのに好適なポリマーの他の例としては、以下に限定はされないが、ポリエチレン、ポリカーボネート（例えばポリ（１，３−ジオキサン−２オン））、ポリ無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））、ポリプロピルフマレート、ポリアミド（例えばポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙａｃｉｄ）（例えばポリ（β−ヒドロキシアルカノエート）））、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン、およびポリアミン、ポリリジン、ポリリジン−ＰＥＧコポリマー、およびポリ（エチレンイミン）、ポリ（エチレンイミン）−ＰＥＧコポリマーが挙げられる。
ある実施形態において、本発明に係るポリマーとしては、ポリエステル（例えば、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３−ジオキサン−２オン））；ポリ無水物（例えば、ポリ（セバシン酸無水物））；ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレート；ポリアクリレート；およびポリシアノアクリレートを含むがこれらに限定されない、米国連邦規則２１（２１ Ｃ．Ｆ．Ｒ．）§ １７７．２６００の下で米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によってヒトへの使用が承認されたポリマーが挙げられる。
ある実施形態において、ポリマーは、親水性であり得る。例えば、ポリマーは、アニオン性基（例えば、リン酸基、硫酸基、カルボン酸基）；カチオン性基（例えば、第四級アミン基）；または極性基（例えば、ヒドロキシル基、チオール基、アミン基）を含み得る。ある実施形態において、親水性ポリマーマトリクスを含む合成ナノキャリアは、合成ナノキャリア内に親水性環境を生成する。ある実施形態において、ポリマーは、疎水性であり得る。ある実施形態において、疎水性ポリマーマトリクスを含む合成ナノキャリアは、合成ナノキャリア内に疎水性環境を生成する。ポリマーの親水性または疎水性の選択は、合成ナノキャリア内に組み込まれる（例えば、結合される）材料の性質に影響を与え得る。
ある実施形態において、ポリマーは、１つ以上の部分および／または官能基で変性され得る。様々な部分または官能基が、本発明に従って使用され得る。ある実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、炭水化物、および／または多糖類に由来するアクリルポリアセタールで変性され得る（Ｐａｐｉｓｏｖ，２００１，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，７８６：３０１）。特定の実施形態は、Ｇｒｅｆ ｅｔ ａｌ．に付与された米国特許第５５４３１５８号明細書、またはＶｏｎ Ａｎｄｒｉａｎ ｅｔ ａｌ．による国際公開公報の国際公開第２００９／０５１８３７号パンフレットの一般的な教示を用いて作製され得る。
ある実施形態において、ポリマーは、脂質または脂肪酸基で変性され得る。ある実施形態において、脂肪酸基は、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、またはリグノセリン酸のうちの１つ以上であり得る。ある実施形態において、脂肪酸基は、パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、α−リノール酸、γ−リノール酸、アラキドン酸、ガドレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、またはエルカ酸のうちの１つ以上であり得る。
ある実施形態において、ポリマーは、本明細書において「ＰＬＧＡ」と総称される、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）およびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）などの、乳酸およびグリコール酸単位を含むコポリマー；並びに本明細書において「ＰＧＡ」と呼ばれるグリコール酸単位と、本明細書において「ＰＬＡ」と総称される、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−Ｄ−ラクチド、およびポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチドなどの乳酸単位とを含むホモポリマーを含むポリエステルであり得る。ある実施形態において、例示的なポリエステルとしては、例えば、ポリヒドロキシ酸；ＰＥＧコポリマーおよびラクチドとグリコリドとのコポリマー（例えば、ＰＬＡ−ＰＥＧコポリマー、ＰＧＡ−ＰＥＧコポリマー、ＰＬＧＡ−ＰＥＧコポリマー、およびそれらの誘導体が挙げられる。ある実施形態において、ポリエステルとしては、例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（カプロラクトン）−ＰＥＧコポリマー、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｌ−リジン）、ポリ（セリンエステル）、ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）、ポリ［α−（４−アミノブチル）−Ｌ−グリコール酸］、およびそれらの誘導体が挙げられる。
ある実施形態において、ポリマーは、ＰＬＧＡであり得る。ＰＬＧＡは、乳酸とグリコール酸との生体適合性および生分解性コポリマーであり、様々な形態のＰＬＧＡが、乳酸：グリコール酸の比率によって特徴付けられる。乳酸は、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、またはＤ，Ｌ−乳酸であり得る。ＰＬＧＡの分解速度は、乳酸：グリコール酸の比率を変更することによって調整され得る。幾つかの実施形態では、本発明に従って使用されるＰＬＧＡは、乳酸：グリコール酸比が約８５：１５、約７５：２５、約６０：４０、約５０：５０、約４０：６０、約２５：７５または約１５：８５であることを特徴とする。
ある実施形態において、ポリマーは、１つ以上のアクリルポリマーであり得る。特定の実施形態において、アクリルポリマーとしては、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（無水メタクリル酸）、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、グリシジルメタクリレートコポリマー、ポリシアノアクリレート、および上記のポリマーのうちの１つ以上を含む組合せが挙げられる。アクリルポリマーは、低い含量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全重合したコポリマーを含み得る。
ある実施形態において、ポリマーは、カチオン性ポリマーであり得る。一般に、カチオン性ポリマーは、核酸（例えばＤＮＡ、またはその誘導体）の負に帯電した鎖を縮合および／または保護することができる。ポリ（リジン）などのアミン含有ポリマー（Ｚａｕｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，３０：９７；およびＫａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，６：７）、ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ；Ｂｏｕｓｓｉｆ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，１９９５，９２：７２９７）、およびポリ（アミドアミン）デンドリマー（Ｋｕｋｏｗｓｋａ−Ｌａｔａｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９３：４８９７；Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，７：７０３；およびＨａｅｎｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，４：３７２）は、生理的ｐＨで正に帯電しており、核酸とイオン対を形成し、様々な細胞株におけるトランスフェクションを媒介する。実施形態において、本発明の合成ナノキャリアは、カチオン性ポリマーを含まなくてもよい（即ち除外し得る）。
ある実施形態において、ポリマーは、カチオン性側鎖を有する分解性ポリエステルであり得る（Ｐｕｔｎａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３２：３６５８；Ｂａｒｒｅｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５：１１０１０；Ｋｗｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２２：３２５０；Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１：５６３３；およびＺｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２３：３３９９）。これらのポリエステルの例としては、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｌ−リジン）（Ｂａｒｒｅｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５：１１０１０）、ポリ（セリンエステル）（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２３：３３９９）、ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）（Ｐｕｔｎａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３２：３６５８；およびＬｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１：５６３３）、およびポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）（Ｐｕｔｎａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３２：３６５８；およびＬｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１：５６３３）が挙げられる。
これらのおよび他のポリマーの特性並びにそれらのポリマーを調製するための方法が、当該技術分野において周知である（例えば、米国特許第６，１２３，７２７号明細書；同第５，８０４，１７８号明細書；同第５，７７０，４１７号明細書；同第５，７３６，３７２号明細書；同第５，７１６，４０４号明細書；同第６，０９５，１４８号明細書；同第５，８３７，７５２号明細書；同第５，９０２，５９９号明細書；同第５，６９６，１７５号明細書；同第５，５１４，３７８号明細書；同第５，５１２，６００号明細書；同第５，３９９，６６５号明細書；同第５，０１９，３７９号明細書；同第５，０１０，１６７号明細書；同第４，８０６，６２１号明細書；同第４，６３８，０４５号明細書；および同第４，９４６，９２９号明細書；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３：９４８０；Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３：２４６０；Ｌａｎｇｅｒ，２０００，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，３３：９４；Ｌａｎｇｅｒ，１９９９，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，６２：７；およびＵｈｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９９：３１８１を参照されたい）。より一般に、特定の好適なポリマーを合成するための様々な方法が、Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ａｍｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｍｍｏｎｉｕｍ Ｓａｌｔｓ，Ｅｄ．ｂｙ Ｇｏｅｔｈａｌｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８０；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ Ｏｄｉａｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００４；Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌｌｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，１９８１；Ｄｅｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎａｔｕｒｅ，３９０：３８６；並びに米国特許第６，５０６，５７７号明細書、同第６，６３２，９２２号明細書、同第６，６８６，４４６号明細書、および同第６，８１８，７３２号明細書に記載されている。
ある実施形態において、ポリマーは、直鎖状または分枝鎖状ポリマーであり得る。ある実施形態において、ポリマーは、デンドリマーであり得る。ある実施形態において、ポリマーは、互いに実質的に架橋された状態であり得る。ある実施形態において、ポリマーは、実質的に架橋がなくてもよい。ある実施形態において、ポリマーは、架橋工程を行わずに本発明に従って使用され得る。本発明の合成ナノキャリアが、上記のおよび他のポリマーの何れかのブロックコポリマー、グラフトコポリマー、ブレンド、混合物、および／または付加物を含み得ることが更に理解されるべきである。当業者は、本明細書に挙げられるポリマーが、本発明に従って使用され得るポリマーの包括的ではなく例示的な一覧を表すことを認識するであろう。
本発明に係る組成物は、保存剤、緩衝液、生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水などの薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて、合成ナノキャリアを含む。組成物は、有用な剤形に達するために従来の薬剤製造および配合技術を用いて作製され得る。一実施形態において、本発明の合成ナノキャリアは、保存剤とともに注射するために滅菌生理食塩溶液中に懸濁される。
実施形態において、キャリアとしての合成ナノキャリアを調製する場合、成分を合成ナノキャリアに結合するための方法が有用であり得る。成分が小分子である場合、合成ナノキャリアの組み立ての前に成分をポリマーに結合するのが有利であり得る。実施形態において、成分をポリマーに結合してから、このポリマー複合体を合成ナノキャリアの構成に使用するのではなく、表面基（これらの表面基の使用によって成分を合成ナノキャリアに結合するのに使用される）を有する合成ナノキャリアを調製するのも有利であり得る。
特定の実施形態において、結合は、共有結合リンカーであり得る。実施形態において、本発明に係るペプチドは、ナノキャリアの表面上のアジド基と、アルキン基を含有する抗原または免疫抑制剤との１，３−双極性環状付加反応によって、またはナノキャリアの表面上のアルキンと、アジド基を含有する成分との１，３−双極性環状付加反応によって形成される１，２，３−トリアゾールリンカーを介して外面に共有結合され得る。このような環状付加反応は、好ましくは、好適なＣｕ（Ｉ）リガンドおよびＣｕ（ＩＩ）化合物を触媒活性Ｃｕ（Ｉ）化合物へと還元するための還元剤とともに、Ｃｕ（Ｉ）触媒の存在下で行われる。このＣｕ（Ｉ）触媒によるアジド−アルキン環状付加（ＣｕＡＡＣ）は、クリック反応とも呼ばれることもある。
更に、共有結合は、アミドリンカー、ジスルフィドリンカー、チオエーテルリンカー、ヒドラゾンリンカー、ヒドラジドリンカー、イミンまたはオキシムリンカー、尿素またはチオ尿素リンカー、アミジンリンカー、アミンリンカー、およびスルホンアミドリンカーを含む共有結合リンカーを含み得る。
アミドリンカーは、１つの成分上のアミンと、ナノキャリアなどの第２の成分のカルボン酸基との間のアミド結合を介して形成される。リンカーにおけるアミド結合は、好適に保護されたアミノ酸または成分および活性化カルボン酸（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドで活性化されたエステルなど）との従来のアミド結合形成反応の何れかを用いて作製され得る。
ジスルフィドリンカーは、例えば、Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ２の形態の２個の硫黄原子間のジスルフィド（Ｓ−Ｓ）結合の形成によって作製される。ジスルフィド結合は、チオール／メルカプタン基（−ＳＨ）を含有する成分の、ポリマーまたはナノキャリアにおける別の活性化チオール基とのチオール交換、またはチオール／メルカプタン基を含有するナノキャリアの、活性化チオール基を含有する成分とのチオール交換によって形成され得る。
トリアゾールリンカー、特に、以下の形態の１，２，３−トリアゾール
（式中、Ｒ１およびＲ２が、任意の化学物質であってもよい）は、ナノキャリアなどの第１の成分に結合されたアジドと、免疫抑制剤または抗原などの第２の成分に結合された末端アルキンとの１，３−双極性環状付加反応によって作製される。１，３−双極性環状付加反応は、触媒を用いてまたは用いずに、好ましくは、１，２，３−トリアゾール官能基によって２つの成分を結合するＣｕ（Ｉ）触媒を用いて行われる。この化学作用は、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４１（１４），２５９６，（２００２）およびＭｅｌｄａｌ，ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００８，１０８（８），２９５２−３０１５に詳細に記載され、「クリック」反応またはＣｕＡＡＣと呼ばれることが多い。
実施形態において、ポリマー鎖の末端にアジド基またはアルキン基を含有するポリマーが調製される。次に、このポリマーは、複数のアルキン基またはアジド基が該当するナノキャリアの表面上に配置されるように合成ナノキャリアを調製するのに使用される。或いは、合成ナノキャリアは、別の経路によって調製され、その後、アルキンまたはアジド基で官能化され得る。成分は、アルキン基（ポリマーがアジド基を含有する場合）またはアジド基（ポリマーがアルキン基を含有する場合）の何れかの存在によって調製される。次に、成分は、１，４−二置換１，２，３−トリアゾールリンカーによって成分を粒子に共有結合する触媒を用いてまたは用いずに、１，３−双極性環状付加反応によってナノキャリアと反応される。
チオエーテルリンカーは、例えば、Ｒ１−Ｓ−Ｒ２の形態の硫黄−炭素（チオエーテル）結合の形成によって作製される。チオエーテルは、１つの成分におけるチオール／メルカプタン（−ＳＨ）基の、ナノキャリアなどの第２の成分におけるハロゲン化物またはエポキシドなどのアルキル化基によるアルキル化の何れかによって作製され得る。チオエーテルリンカーはまた、１つの成分におけるチオール／メルカプタン基の、マイケル受容体としてマレイミド基またはビニルスルホン基を含有するポリマーなどの第２の成分における電子不足アルケン基へのマイケル付加によって形成され得る。別の方法では、チオエーテルリンカーは、１つの成分におけるチオール／メルカプタン基と、ポリマーまたはナノキャリアなどの第２の成分におけるアルケン基とのラジカルチオール−エン反応によって調製され得る。
ヒドラゾンリンカーは、１つの成分におけるヒドラジド基と、ナノキャリアなどの第２の成分におけるアルデヒド／ケトン基との反応によって作製される。
ヒドラジドリンカーは、１つの成分におけるヒドラジン基と、ナノキャリアなどの第２の成分におけるカルボン酸基との反応によって形成される。このような反応は、一般に、カルボン酸が活性化試薬で活性化されるアミド結合の形成と同様の化学作用を用いて行われる。
イミンまたはオキシムリンカーは、１つの成分におけるアミンまたはＮ−アルコキシアミン（またはアミノオキシ）基と、ナノキャリアなどの第２の成分におけるアルデヒドまたはケトン基との反応によって形成される。
尿素またはチオ尿素リンカーは、１つの成分におけるアミン基と、ナノキャリアなどの第２の成分におけるイソシアネートまたはチオイソシアネート基との反応によって調製される。
アミジンリンカーは、１つの成分におけるアミン基と、ナノキャリアなどの第２の成分におけるイミドエステル基との反応によって調製される。
アミンリンカーは、１つの成分におけるアミン基と、ナノキャリアなどの第２の成分におけるハロゲン化物、エポキシド、またはスルホン酸エステル基などのアルキル化基とのアルキル化反応によって作製される。或いは、アミンリンカーはまた、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの好適な還元試薬を用いた、１つの成分におけるアミン基と、ナノキャリアなどの第２の成分におけるアルデヒドまたはケトン基との還元的アミノ化によって作製され得る。
スルホンアミドリンカーは、１つの成分におけるアミン基と、ナノキャリアなどの第２の成分におけるハロゲン化スルホニル基（塩化スルホニルなど）との反応によって作製される。
スルホンリンカーは、ビニルスルホンへの求核試薬のマイケル付加によって作製される。ビニルスルホンまたは求核試薬の何れかが、ナノキャリアの表面にあるかまたは成分に結合され得る。
成分はまた、非共有結合方法によってナノキャリアに結合され得る。例えば、負に帯電した抗原または免疫抑制剤が、静電吸着によって正に帯電したナノキャリアに結合され得る。金属リガンドを含有する成分はまた、金属リガンド錯体を介して、金属錯体を含有するナノキャリアに結合され得る。
実施形態において、成分は、合成ナノキャリアの組立の前に、ポリマー、例えばポリ乳酸−ブロック−ポリエチレングリコールに結合され得るか、または合成ナノキャリアは、その表面における反応性または活性化可能な基を用いて形成され得る。後者の場合、成分は、合成ナノキャリアの表面によって提示される結合化学作用と適合する基を用いて調製され得る。他の実施形態において、ペプチド成分が、好適なリンカーを用いてＶＬＰまたはリポソームに結合され得る。リンカーは、２個の分子を一緒に結合することが可能な化合物または試薬である。一実施形態において、リンカーは、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ ２００８に記載されるように、ホモ二官能性またはヘテロ二官能性の試薬であり得る。例えば、表面にカルボン酸基を含有するＶＬＰまたはリポソーム合成ナノキャリアが、ＥＤＣの存在下で、ホモ二官能性リンカー、アジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）で処理されて、ＡＤＨリンカーによって対応する合成ナノキャリアが形成され得る。次に、得られるＡＤＨ結合合成ナノキャリアは、ＮＣにおけるＡＤＨリンカーの他端を介して酸性基を含有するペプチド成分と結合されて、対応するＶＬＰまたはリポソームペプチド複合体が生成される。
利用可能な結合方法の詳細な説明については、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ Ｇ Ｔ “Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，２００８を参照されたい。共有結合に加えて、成分は、予め形成された合成ナノキャリアへの吸着によって結合され得るかまたは成分は、合成ナノキャリアの形成中の封入によって結合され得る。
本明細書に提供される任意の免疫抑制剤は、合成ナノキャリアに結合され得る。免疫抑制剤としては、以下に限定はされないが、スタチン；ラパマイシンまたはラパマイシン類似体などのｍＴＯＲ阻害剤；ＴＧＦ−βシグナル伝達剤；ＴＧＦ−β受容体アゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；コルチコステロイド；ロテノンなどのミトコンドリア機能の阻害剤；Ｐ３８阻害剤；ＮＦ−κβ阻害剤；アデノシン受容体アゴニスト；プロスタグランジンＥ２アゴニスト；ホスホジエステラーゼ４阻害剤などのホスホジエステラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；キナーゼ阻害剤；Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト；Ｇタンパク質共役受容体アンタゴニスト；糖質コルチコイド；レチノイド；サイトカイン阻害剤；サイトカイン受容体阻害剤；サイトカイン受容体活性化剤；ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アンタゴニスト；ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；カルシニューリン阻害剤；ホスファターゼ阻害剤、および酸化ＡＴＰが挙げられる。免疫抑制剤としては、ＩＤＯ、ビタミンＤ３、シクロスポリンＡ、アリール炭化水素受容体阻害剤、レスベラトロール、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アスピリン、ニフルム酸、エストリオール、トリプトリド、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−１０）、シクロスポリンＡ、ｓｉＲＮＡ標的化サイトカインまたはサイトカイン受容体なども挙げられる。
スタチンの例としては、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）、ＴＯＲＶＡＳＴ（登録商標））、セリバスタチン、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）ＸＬ）、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）、ＡＬＴＯＰＲＥＶ（登録商標））、メバスタチン（ＣＯＭＰＡＣＴＩＮ（登録商標））、ピタバスタチン（ＬＩＶＡＬＯ（登録商標）、ＰＩＡＶＡ（登録商標））、ロスバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、ＳＥＬＥＫＴＩＮＥ（登録商標）、ＬＩＰＯＳＴＡＴ（登録商標））、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））、およびシンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）、ＬＩＰＥＸ（登録商標））が挙げられる。
ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ラパマイシンおよびその類似体（例えば、ＣＣＬ−７７９、ＲＡＤ００１、ＡＰ２３５７３、Ｃ２０−メタアリルラパマイシン（Ｃ２０−Ｍａｒａｐ）、Ｃ１６−（Ｓ）−ブチルスルホンアミドラパマイシン（Ｃ１６−ＢＳｒａｐ）、Ｃ１６−（Ｓ）−３−メチルインドールラパマイシン（Ｃ１６−ｉＲａｐ）（Ｂａｙｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００６，１３：９９−１０７））、ＡＺＤ８０５５、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、クリソファン酸（クリソファノール）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ０００１）、ＫＵ−００６３７９４、ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、テムシロリムス、およびＷＹＥ−３５４（Ｓｅｌｌｅｃｋ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）から入手可能）が挙げられる。
ＴＧＦ−βシグナル伝達剤の例としては、ＴＧＦ−βリガンド（例えば、アクチビンＡ、ＧＤＦ１、ＧＤＦ１１、骨形態形成タンパク質、ｎｏｄａｌ、ＴＧＦ−βｓ）およびそれらの受容体（例えば、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＣＶＲ１Ｃ、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＢＭＰＲ２、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＴＧＦβＲＩ、ＴＧＦβＲＩＩ）、Ｒ−ＳＭＡＤＳ／コ−ＳＭＡＤＳ（例えば、ＳＭＡＤ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＤ５、ＳＭＡＤ８）、およびリガンド阻害剤（例えば、ホリスタチン、ノギン、コーディン、ＤＡＮ、ｌｅｆｔｙ、ＬＴＢＰ１、ＴＨＢＳ１、デコリン（Ｄｅｃｏｒｉｎ））が挙げられる。
ミトコンドリア機能の阻害剤の例としては、アトラクチロシド（二カリウム塩）、ボンクレキン酸（三アンモニウム塩）、カルボニルシアニドｍ−クロロフェニルヒドラゾン、カルボキシアトラクチロシド（例えば、アトラクチリス・グミフェラ（Ａｔｒａｃｔｙｌｉｓ ｇｕｍｍｉｆｅｒａ）由来）、ＣＧＰ−３７１５７、（−）−デグエリン（例えば、ムンドゥレア・セリセア（Ｍｕｎｄｕｌｅａ ｓｅｒｉｃｅａ）由来）、Ｆ１６、ヘキソキナーゼＩＩ ＶＤＡＣ結合ドメインペプチド、オリゴマイシン、ロテノン、Ｒｕ３６０、ＳＦＫ１、およびバリノマイシン（例えば、ストレプトマイセス・フルビシムス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｆｕｌｖｉｓｓｉｍｕｓ）由来）（ＥＭＤ４Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）が挙げられる。
Ｐ３８阻害剤の例としては、ＳＢ−２０３５８０（４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）１Ｈ−イミダゾール）、ＳＢ−２３９０６３（トランス−１−（４ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）イミダゾール）、ＳＢ−２２００２５（５−（２アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール））、およびＡＲＲＹ−７９７が挙げられる。
ＮＦ（例えば、ＮＫ−κβ）阻害剤の例としては、ＩＦＲＤ１、２−（１，８−ナフチリジン−２−イル）−フェノール、５−アミノサリチル酸、ＢＡＹ １１−７０８２、ＢＡＹ １１−７０８５、ＣＡＰＥ（コーヒー酸フェネチルエステル）、マレイン酸ジエチル、ＩＫＫ−２阻害剤ＩＶ、ＩＭＤ ０３５４、ラクタシスチン、ＭＧ−１３２［Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ］、ＮＦκＢ活性化阻害剤ＩＩＩ、ＮＦ−κＢ活性化阻害剤ＩＩ、ＪＳＨ−２３、パルテノリド、フェニルアルシンオキシド（ＰＡＯ）、ＰＰＭ−１８、ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩、ＱＮＺ、ＲＯ １０６−９９２０、ロカグラミド、ロカグラミドＡＬ、ロカグラミドＣ、ロカグラミドＩ、ロカグラミドＪ、ロカグラオール、（Ｒ）−ＭＧ−１３２、サリチル酸ナトリウム、トリプトリド（ＰＧ４９０）、ウェデロラクトンが挙げられる。
アデノシン受容体アゴニストの例としては、ＣＧＳ−２１６８０およびＡＴＬ−１４６ｅが挙げられる。
プロスタグランジンＥ２アゴニストの例としては、Ｅ−プロスタノイド２およびＥ−プロスタノイド４が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害剤（非選択的および選択的阻害剤）の例としては、カフェイン、アミノフィリン、ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、メチル化キサンチン、ビンポセチン、ＥＨＮＡ（エリトロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン）、アナグレリド、エノキシモン（ＰＥＲＦＡＮＴＭ）、ミルリノン、レボシメンダン、メセンブリン、イブジラスト、ピクラミラスト、ルテオリン、ドロタベリン、ロフルミラスト（ＤＡＸＡＳＴＭ、ＤＡＬＩＲＥＳＰＴＭ）、シルデナフィル（ＲＥＶＡＴＩＯＮ（登録商標）、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標））、タダラフィル（ＡＤＣＩＲＣＡ（登録商標）、ＣＩＡＬＩＳ（登録商標））、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標）、ＳＴＡＸＹＮ（登録商標））、ウデナフィル、アバナフィル、イカリイン、４−メチルピペラジン、およびピラゾロピリミジン−７−１が挙げられる。
プロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガラート、およびサリノスポラミドＡが挙げられる。
キナーゼ阻害剤の例としては、ベバシズマブ、ＢＩＢＷ ２９９２、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、Ｅ７０８０、パゾパニブ、ムブリチニブが挙げられる。
糖質コルチコイドの例としては、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）、およびアルドステロンが挙げられる。
レチノイドの例としては、レチノール、レチナール、トレチノイン（トレチノイン酸、ＲＥＴＩＮ−Ａ（登録商標））、イソトレチノイン（ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標）、ＡＭＮＥＳＴＥＥＭ（登録商標）、ＣＬＡＲＡＶＩＳ（登録商標）、ＳＯＴＲＥＴ（登録商標））、アリトレチノイン（ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標））、エトレチナート（ＴＥＧＩＳＯＮ（商標））およびその代謝産物であるアシトレチン（ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標））、タザロテン（ＴＡＺＯＲＡＣ（登録商標）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）、ＺＯＲＡＣ（登録商標））、ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））およびアダパレン（ＤＩＦＦＥＲＩＮ（登録商標））が挙げられる。
サイトカイン阻害薬の例としては、ＩＬ１ｒａ、ＩＬ１受容体拮抗薬、ＩＧＦＢＰ、ＴＮＦ−ＢＦ、ウロモジュリン、α−２−マクログロブリン、シクロスポリンＡ、ペンタミジン、およびペントキシフィリン（ＰＥＮＴＯＰＡＫ（登録商標）、ＰＥＮＴＯＸＩＬ（登録商標）、ＴＲＥＮＴＡＬ（登録商標））が挙げられる。
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アンタゴニストの例としては、ＧＷ９６６２、ＰＰＡＲγアンタゴニストＩＩＩ、Ｇ３３５、Ｔ００７０９０７（ＥＭＤ４Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）が挙げられる。
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニストの例としては、ピオグリタゾン、シグリタゾン、クロフィブラート、ＧＷ１９２９、ＧＷ７６４７、Ｌ−１６５，０４１、ＬＹ １７１８８３、ＰＰＡＲγ活性化因子、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ、トログリタゾン、およびＷＹ−１４６４３（ＥＭＤ４Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）が挙げられる。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の例としては、トリコスタチンＡなどのヒドロキサム酸（またはヒドロキサメート）、環状テトラペプチド（トラポキシンＢなど）およびデプシペプチド、ベンズアミド、求電子性ケトン、フェニルブチレートおよびバルプロ酸などの脂肪族酸化合物、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ＬＡＱ８２４、およびパノビノスタット（ＬＢＨ５８９）などのヒドロキサム酸、エンチノスタット（ＭＳ−２７５）、ＣＩ９９４、およびモセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）などのベンズアミド、ニコチンアミド、ＮＡＤの誘導体、ジヒドロクマリン、ナフトピラノン、および２−ヒドロキシナフタルアルデヒドが挙げられる。
カルシニューリン阻害剤の例としては、シクロスポリン、ピメクロリムス、ボクロスポリン、およびタクロリムスが挙げられる。
ホスファターゼ阻害剤の例としては、ＢＮ８２００２塩酸塩、ＣＰ−９１１４９、カリクリンＡ、カンタリジン酸、カンタリジン、シペルメトリン、エチル−３，４−デフォスタチン、フォストリエシンナトリウム塩、ＭＡＺ５１、メチル−３，４−デフォスタチン、ＮＳＣ ９５３９７、ノルカンタリジン、プロロセントラム・コンカバム（ｐｒｏｒｏｃｅｎｔｒｕｍ ｃｏｎｃａｖｕｍ）に由来するオカダ酸アンモニウム塩、オカダ酸、オカダ酸カリウム塩、オカダ酸ナトリウム塩、フェニルアルシンオキシド、様々なホスファターゼ阻害剤混合物、タンパク質ホスファターゼ１Ｃ、タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤タンパク質、タンパク質ホスファターゼ２Ａ１、タンパク質ホスファターゼ２Ａ２、オルトバナジウム酸ナトリウムが挙げられる。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の抗原も合成ナノキャリアに結合している。幾つかの実施形態では、抗原は、免疫抑制剤が結合しているのと同じまたは異なる合成ナノキャリアに結合している。他の実施形態では、抗原は、どの合成ナノキャリアにも結合していない。抗原としては、本明細書で提供される抗原、またはその断片もしくは誘導体の何れかが挙げられ、このような抗原は、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー、臓器もしくは組織拒絶反応、移植片対宿主病、移植抗原および治療用タンパク質抗原に関連する。エピトープ、またはエピトープを含むタンパク質、ポリペプチドもしくはペプチドは、提供されるまたはさもなければ当該技術分野で公知の抗原の何れかから得られたものであっても、または誘導されたものであってもよい。
治療用タンパク質の例としては、以下に限定はされないが、不融性治療用タンパク質、酵素、酵素補助因子、ホルモン、血液凝固因子、サイトカインおよびインターフェロン、増殖因子、モノクローナル抗体、およびポリクローナル抗体（例えば、補充療法として被験体に投与されるもの）、およびポンペ病に関連するタンパク質（例えば、アルグルコシダーゼアルファ、ｒｈＧＡＡ（例えば、ＭｙｏｚｙｍｅおよびＬｕｍｉｚｙｍｅ（Ｇｅｎｚｙｍｅ））が挙げられる。治療用タンパク質は、血液凝固カスケードに関与するタンパク質も含む。治療用タンパク質の例としては、以下に限定はされないが、第ＶＩＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｖ因子、フォン・ヴィレブランド因子、フォン・ヘルデブラント因子（ｖｏｎ Ｈｅｌｄｅｂｒａｎｔ Ｆａｃｔｏｒ）、組織プラスミノーゲン活性化因子、インスリン、成長ホルモン、エリスロポエチンα、ＶＥＧＦ、トロンボポエチン、リゾチーム、抗トロンビンなどが挙げられる。治療用タンパク質は、レプチンおよびアディポネクチンなどのアディポカインも含む。治療用タンパク質の他の例は、以下および本明細書のどこかに記載されているとおりである。抗原として提供される治療用タンパク質の何れかの断片または誘導体も含まれる。
リソソーム貯蔵障害に罹患した被験体の酵素補充療法に使用される治療用タンパク質の例としては、以下に限定はされないが、ゴーシェ病の治療のためのイミグルセラーゼ（例えば、ＣＥＲＥＺＹＭＥ（商標））、ファブリー病の治療のためのａ−ガラクトシダーゼＡ（ａ−ｇａｌ Ａ）（例えば、アガルシダーゼベータ、ＦＡＢＲＹＺＹＭＥ（商標））、ポンペ病の治療のための酸性ａ−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）（例えば、アルグルコシダーゼアルファ、ＬＵＭＩＺＹＭＥ（商標）、ＭＹＯＺＹＭＥ（商標））、ムコ多糖症の治療のためのアリールスルファターゼＢ（例えば、ラロニダーゼ、ＡＬＤＵＲＡＺＹＭＥ（商標）、イデュルスルファーゼ、ＥＬＡＰＲＡＳＥ（商標）、アリールスルファターゼＢ、ＮＡＧＬＡＺＹＭＥ（商標））が挙げられる。
酵素の例としては、オキシドレダクターゼ、トランスフェラーゼ、ヒドロラーゼ、リアーゼ、イソメラーゼ、およびリガーゼが挙げられる。
ホルモンの例としては、メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）、セロトニン、チロキシン（またはテトラヨードチロニン）（甲状腺ホルモン）、トリヨードチロニン（甲状腺ホルモン）、エピネフリン（またはアドレナリン）、ノルエピネフリン（またはノルアドレナリン）、ドパミン（またはプロラクチン抑制ホルモン）、抗ミュラー管ホルモン（またはミュラー管抑制因子またはホルモン）、アディポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン（またはコルチコトロピン）、アンギオテンシノーゲンおよびアンジオテンシン、抗利尿ホルモン（またはバソプレシン、アルギニンバソプレシン）、心房性ナトリウム利尿ペプチド（またはアトリオペプチン）、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、ＧＩＰ、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトーゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、インスリン様成長因子（またはソマトメジン）、レプチン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、オレキシン、オキシトシン、副甲状腺ホルモン、プロラクチン、レラキシン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン（またはサイロトロピン）、サイロトロピン放出ホルモン、コルチゾール、アルドステロン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、プロゲステロン、カルシトリオール（１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３）、カルシジオール（２５−ヒドロキシビタミンＤ３）、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、プロラクチン放出ホルモン、リポトロピン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、神経ペプチドＹ、ヒスタミン、エンドセリン、膵臓ポリペプチド、レニン、およびエンケファリンが挙げられる。
血液および血液凝固因子の例としては、第Ｉ因子（フィブリノゲン）、第ＩＩ因子（プロトロンビン）、組織因子、第Ｖ因子（プロアクセレリン、不安定因子）、第ＶＩＩ因子（安定因子、プロコンバーチン）、第ＶＩＩＩ因子（抗血友病グロブリン）、第ＩＸ因子（クリスマス因子または血漿トロンボプラスチン成分）、第Ｘ因子（スチュアート・プロワー因子）、第Ｘａ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子（ハーゲマン因子）、第ＸＩＩＩ因子（フィブリン安定化因子）、フォン・ヴィレブランド因子、プレカリクレイン（フレッチャー因子）、高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）（フィッツジェラルド因子）、フィブロネクチン、フィブリン、トロンビン、抗トロンビンＩＩＩ、ヘパリン補因子ＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳ、プロテインＺ、プロテインＺ関連プロテアーゼ阻害剤（ＺＰＩ）、プラスミノーゲン、α２−抗プラスミン、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、ウロキナーゼ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ１）、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２（ＰＡＩ２）、癌由来凝血促進因子、およびエポエチンアルファ（Ｅｐｏｇｅｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ）が挙げられる。
サイトカインの例としては、リンホカイン、インターロイキン、およびケモカイン、ＩＦＮ−γ、ＴＧＦ−βなどの１型サイトカイン、並びにＩＬ−４、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１３などの２型サイトカインが挙げられる。
増殖因子の例としては、アドレノメデュリン（ＡＭ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、自己分泌型運動因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、増殖分化因子−９（ＧＤＦ９）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、肝細胞癌由来増殖因子（ＨＤＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、遊走刺激因子、ミオスタチン（ＧＤＦ−８）、神経成長因子（ＮＧＦ）および他の神経栄養因子、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、形質転換成長因子α（ＴＧＦ−α）、形質転換成長因子β（ＴＧＦ−β）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、Ｗｎｔシグナル経路、胎盤増殖因子（ＰｌＧＦ）、［（ウシ胎仔ソマトトロピン）］（ＦＢＳ）、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、およびＩＬ−７が挙げられる。
モノクローナル抗体の例としては、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アダリムマブ、アデカツムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴール、ＡＬＤ、アレムツズマブ、ペンテト酸アルツモマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンルキンズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ（トシリズマブ）、アトロリムマブ、バピネオズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ビシロマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カプロマブペンデチド、カツマキソマブ、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コナツムマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、デツモマブ、ドルリモマブアリトクス、ドルリキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エンリモマブペゴール、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エクスビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィギツムマブ、フォントリズマブ、フォラビルマブ、フレソリムマブ、ガリキシマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ＧＣ１００８、ギレンツキシマブ（Ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、グレムバツムマブベドチン（Ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イゴボマブ、イムシロマブ、インフリキシマブ、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、イラツムマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レルデリムマブ、レクサツムマブ、リビビルマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツズマブ、マスリモマブ、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナコロマブタフェナトクス、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オクレリズマブ、オズリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オマリズマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オテリキシズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パスコリズマブ、ペムツモマブ、パーツズマブ、ペキセリズマブ、ピンツモマブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、ラフィビルマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サツモマブペンデチド、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シプリズマブ、ソラネズマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、チシリムマブ（トレメリムマブ）、ティガツズマブ、トシリズマブ（アトリズマブ）、トラリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バパリキシマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、およびゾリモマブアリトクスが挙げられる。
注入療法または注射用の治療用タンパク質の例としては、例えば、トシリズマブ（Ｒｏｃｈｅ／Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、α−１アンチトリプシン（Ｋａｍａｄａ／ＡＡＴ）、Ｈｅｍａｔｉｄｅ（登録商標）（Ａｆｆｙｍａｘおよび武田薬品（Ｔａｋｅｄａ）、合成ペプチド）、アルブインターフェロンα−２ｂ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｚａｌｂｉｎ（商標））、Ｒｈｕｃｉｎ（登録商標）（Ｐｈａｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ、Ｃ１阻害剤補充療法）、テサモレリン（Ｔｈｅｒａｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／Ｅｇｒｉｆｔａ、合成成長ホルモン放出因子）、オクレリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＲｏｃｈｅおよびＢｉｏｇｅｎ）、ベリムマブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ／Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））、ペグロチカーゼ（Ｓａｖｉｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｋｒｙｓｔｅｘｘａ（商標））、タリグルセラーゼアルファ（Ｐｒｏｔａｌｉｘ／Ｕｐｌｙｓｏ）、アガルシダーゼアルファ（Ｓｈｉｒｅ／Ｒｅｐｌａｇａｌ（登録商標））、ベラグルセラーゼアルファ（Ｓｈｉｒｅ）が挙げられる。
本発明の態様に従って有用な更なる治療用タンパク質は、当業者に明らかであり、本発明は、これに関して限定されない。
ある実施形態において、抗原または免疫抑制剤などの成分が、単離され得る。「単離される」は、要素が、その天然の環境から分離され、その同定または使用を可能にするのに十分な量で存在することを指す。これは、例えば、要素が、（ｉ）発現クローニングによって選択的に生成され得るかまたは（ｉｉ）クロマトグラフィーまたは電気泳動によって精製され得ることを意味する。単離された要素は、実質的に純粋であり得るが、実質的に純粋である必要はない。単離された要素は、医薬製剤中で薬学的に許容できる賦形剤と混合され得るため、要素は、製剤のほんのわずかな重量パーセントを占め得る。それにもかかわらず、要素は、生物系中でそれと関連し得る物質から分離されたという点で単離される、即ち、他の脂質またはタンパク質から単離される。本明細書で提供される要素の何れかを単離された形態で組成物中に含んでもよい。
Ｄ．本発明の組成物を作製および使用するための方法並びに関連する方法
合成ナノキャリアは、当該技術分野において公知の様々な方法を用いて調製され得る。例えば、合成ナノキャリアは、ナノ析出（ｎａｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）、流体チャネルを用いたフローフォーカシング（ｆｌｏｗ ｆｏｃｕｓｉｎｇ）、噴霧乾燥、単一および二重乳化溶媒蒸発、溶媒抽出、相分離、ミリング、マイクロエマルジョン法、マイクロ加工、ナノ加工（ｎａｎｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ）、犠牲層、単純コアセルベーションおよび複合コアセルベーション、並びに当業者に周知の他の方法のような方法によって形成され得る。その代わりにまたはそれに加えて、単分散半導体ナノ材料、伝導性ナノ材料、磁性ナノ材料、有機ナノ材料、および他のナノ材料のための水性および有機溶媒合成が、記載されている（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｓｍａｌｌ，１：４８；Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍａｔ．Ｓｃｉ．，３０：５４５；およびＴｒｉｎｄａｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔ．，１３：３８４３）。更なる方法が、文献に記載されている（例えば、Ｄｏｕｂｒｏｗ，Ｅｄ．，“Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ ａｎｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ，” ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９２；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，５：１３；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，６：２７５；およびＭａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ．，３５：７５５；米国特許第５５７８３２５号明細書および同第６００７８４５号明細書；Ｐ．Ｐａｏｌｉｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｒｆａｃｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＰＬＧＡ−ｂａｓｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｈａｔ ｃａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｖｉｒｕｓ−ｌｉｋｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ” Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．５（６）：８４３−８５３（２０１０）を参照されたい）。
様々な材料が、Ｃ．Ａｓｔｅｔｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＬＧＡ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ” Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｄｎ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．３，ｐｐ．２４７−２８９（２００６）；Ｋ．Ａｖｇｏｕｓｔａｋｉｓ “Ｐｅｇｙｌａｔｅｄ Ｐｏｌｙ（Ｌａｃｔｉｄｅ）ａｎｄ Ｐｏｌｙ（Ｌａｃｔｉｄｅ−Ｃｏ−Ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ” Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ １：３２１−３３３（２００４）；Ｃ．Ｒｅｉｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｎａｎｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ−ｌｏａｄｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ” Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ２：８−２１（２００６）；Ｐ．Ｐａｏｌｉｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｒｆａｃｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＰＬＧＡ−ｂａｓｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｈａｔ ｃａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｖｉｒｕｓ−ｌｉｋｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ” Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．５（６）：８４３−８５３（２０１０）を含むがこれらに限定されない様々な方法を用いて、所望により合成ナノキャリアへと封入され得る。２００３年１０月１４日にＵｎｇｅｒに付与された米国特許第６，６３２，６７１号明細書に開示される方法を含むがこれに限定されない、材料を合成ナノキャリア中に封入するのに好適な他の方法が使用され得る。
特定の実施形態において、合成ナノキャリアは、ナノ析出プロセスまたは噴霧乾燥によって調製される。合成ナノキャリアを調製するのに使用される条件は、所望のサイズまたは特性（例えば、疎水性、親水性、外的形態、「粘着性」、形状など）の粒子を得るために変更され得る。合成ナノキャリアを調製する方法および使用される条件（例えば、溶媒、温度、濃度、空気流量など）は、合成ナノキャリアに結合される材料および／またはポリマーマトリクスの組成に左右され得る。
上記の方法の何れかによって調製される粒子が、所望の範囲を外れたサイズ範囲を有する場合、粒子は、例えば、ふるいを用いてサイズ分けされ得る。
本発明の合成ナノキャリアの要素（即ち、成分）（免疫特徴表面を構成する部分、標的部分、ポリマーマトリクス、抗原、免疫抑制剤など）が、合成ナノキャリア全体に、例えば、１つ以上の共有結合によって結合されてもよく、または１つ以上のリンカーによって結合されてもよい。合成ナノキャリアを官能化する更なる方法が、Ｓａｌｔｚｍａｎ ｅｔ ａｌ．への米国特許出願公開第２００６／０００２８５２号明細書、ＤｅＳｉｍｏｎｅ ｅｔ ａｌ．への米国特許出願公開第２００９／００２８９１０号明細書、またはＭｕｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ．の公開された国際特許出願の国際公開第／２００８／１２７５３２ Ａ１号パンフレットから適合され得る。
その代わりにまたはそれに加えて、合成ナノキャリアは、成分に、直接または非共有相互作用を介して間接的に結合され得る。非共有の実施形態において、非共有結合には、電荷相互作用、親和性相互作用、金属配位、物理吸着、ホスト−ゲスト相互作用、疎水性相互作用、ＴＴスタッキング相互作用、水素結合相互作用、ファン・デル・ワールス相互作用、磁気相互作用、静電相互作用、双極子間相互作用、および／またはそれらの組合せを含むがこれらに限定されない非共有相互作用が介在する。このような結合は、本発明の合成ナノキャリアの外面または内面にあるように配置され得る。実施形態において、封入および／または吸収が、結合の形態である。実施形態において、本発明の合成ナノキャリアは、同じビヒクルまたは送達系中で混合することによって、抗原と組み合わされ得る。
合成ナノキャリアの集団は、従来の薬剤混合方法を用いて、本発明に係る医薬剤形を形成するように組み合わされ得る。これらには、ナノキャリアの１つ以上のサブセットをそれぞれが含有する２つ以上の懸濁液が直接組み合わされるかまたは希釈剤を含む１つ以上の容器によって合わされる液−液混合が含まれる。また、合成ナノキャリアが、粉末形態で製造または貯蔵され得る際、２つ以上の粉末の再懸濁が共通の媒体中で行われ得るように粉末同士の乾式混合が行われ得る。ナノキャリアの特性およびそれらの相互作用ポテンシャルに応じて、１つまたは別の混合経路に与えられる利点があり得る。
合成ナノキャリアを含む典型的な本発明の組成物は、無機または有機緩衝液（例えば、リン酸の、炭酸の、酢酸の、またはクエン酸のナトリウム塩またはカリウム塩）およびｐＨ調整剤（例えば、塩酸、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、クエン酸のまたは酢酸の塩、アミノ酸およびその塩）酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、α−トコフェロール）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン９−１０ノニルフェノール、デソキシコール酸ナトリウム）、溶液および／または冷凍／溶解安定剤（例えば、スクロース、ラクトース、マンニトール、トレハロース）、浸透圧調整剤（例えば、塩または糖）、抗菌剤（例えば、安息香酸、フェノール、ゲンタマイシン）、消泡剤（例えば、ポリジメチルシロキサン）、保存剤（例えば、チメロサール、２−フェノキシエタノール、ＥＤＴＡ）、ポリマー安定剤および粘度調整剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー４８８、カルボキシメチルセルロース）および共溶媒（例えば、グリセリロール、ポリエチレングリコール、エタノール）を含み得る。
本発明に係る組成物は、薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて、本発明の合成ナノキャリアを含む。組成物は、有用な剤形に達するために従来の薬剤製造および配合技術を用いて作製され得る。本発明を実施する際に使用するのに好適な技術は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｍｉｘｉｎｇ： Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｅｄｗａｒｄ Ｌ．Ｐａｕｌ，Ｖｉｃｔｏｒ Ａ．Ａｔｉｅｍｏ−Ｏｂｅｎｇ，ａｎｄ Ｓｕｚａｎｎｅ Ｍ．Ｋｒｅｓｔａ，２００４ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｍ．Ｅ．Ａｕｔｅｎ，２００１，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅに見出され得る。一実施形態において、本発明の合成ナノキャリアは、保存剤とともに注射するために滅菌生理食塩溶液中に懸濁される。
本発明の組成物は、任意の好適な方法で作製され得、本発明は、本明細書に記載される方法を用いて製造され得る組成物に決して限定されないことを理解されたい。適切な方法の選択は、関連する特定の部分の特性に配慮することを必要とし得る。
ある実施形態において、本発明の合成ナノキャリアは、滅菌条件下で製造されるかまたは最終的に滅菌される。これにより、得られる組成物を確実に無菌かつ非感染性にすることができるため、非無菌組成物と比較した際に安全性が向上される。これは、特に、合成ナノキャリアを投与される被験体が、免疫不全を有するか、感染症に罹患しているか、および／または感染症に罹患しやすい場合、有益な安全対策を提供する。ある実施形態において、本発明の合成ナノキャリアは、活性を失うことなく、長期間にわたって、製剤化手法に応じて懸濁液中にまたは凍結乾燥粉末として、凍結乾燥され、貯蔵され得る。
本発明の組成物は、皮下、鼻腔内、経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、経粘膜、経粘膜、舌下、直腸、点眼、経肺、皮内、経真皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）または皮内を含むがこれらに限定されない様々な経路によって或いはこれらの経路の組合せによって投与され得る。投与経路は、吸入または経肺エアゾールによる投与も含む。エアゾール送達系を調製するための技術が、当業者に周知である（例えば、参照により援用される、Ｓｃｉａｒｒａ ａｎｄ Ｃｕｔｉｅ，“Ａｅｒｏｓｏｌｓ，” ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０，ｐｐ．１６９４−１７１２を参照されたい）。
本発明の細胞に基づいた療法として提供される移植可能な移植片または治療用タンパク質は、非経口、動脈内、鼻腔内または静脈内投与によって、或いはリンパ節または前眼房への注射によって、或いは対象とする臓器または組織への局所投与によって投与され得る。投与は、皮下、髄腔内、脳室内、筋肉内、腹腔内、冠動脈内、膵臓内、肝臓内または気管支内注射によって行われ得る。
本発明の組成物は、本明細書のどこかに記載される有効量などの、有効量で投与され得る。剤形の投与量は、本発明に係る、様々な量の合成ナノキャリアの集団および／または様々な量の、免疫抑制剤および／または抗原を含有する。本発明の剤形中に存在する合成ナノキャリアおよび／または免疫抑制剤および／または抗原の量は、抗原の性質、達成される治療効果、および他のこのようなパラメータに応じて変更され得る。実施形態において、投与量決定試験が、合成ナノキャリアの集団の最適な治療量並びに剤形中に存在する免疫抑制剤および／または抗原の量を確定するために行われ得る。実施形態において、合成ナノキャリアおよび／または免疫抑制剤および／または抗原は、被験体への投与の際に、抗原に対する寛容原性免疫応答を生成するのに有効な量で剤形中に存在する。被験体における従来の投与量決定試験および技術を用いて寛容原性免疫応答を生成するのに有効な免疫抑制剤および／または抗原の量を決定することが可能であり得る。本発明の剤形は、様々な頻度で投与され得る。好ましい実施形態において、剤形の少なくとも１回の投与が、薬理学的に関連する応答を生成するのに十分である。より好ましい実施形態において、剤形の少なくとも２回の投与、少なくとも３回の投与、または少なくとも４回の投与が、薬理学的に関連する応答を確実にするのに用いられる。
本発明の組成物の予防的投与が、疾病、疾患または病態の発症の前に開始され得、または治療的投与が、疾患、疾患または病態が定着した後に開始され得る。
ある実施形態において、合成ナノキャリアの投与は、例えば、治療用タンパク質または移植可能な移植片の投与またはアレルゲンへの曝露の前に行われる。例示的実施形態において、合成ナノキャリアは、以下に限定されないが、治療用タンパク質または移植可能な移植片の投与またはアレルゲンへの投与の３０、２５、２０、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０日前などに、１回以上投与される。それに加えてまたはその代わりに、合成ナノキャリアは、治療用タンパク質または移植可能な移植片の投与またはアレルゲンへの曝露の後、被験体に投与され得る。例示的実施形態において、合成ナノキャリアは、以下に限定はされないが、治療用タンパク質または移植可能な移植片の投与またはアレルゲンへの曝露の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０日後などに、１回以上投与される。
ある実施形態において、（例えば、本明細書に提供される合成ナノキャリアの）維持投与量は、例えば、初期投与量の後に得られる寛容原性効果を維持するために、被験体における望ましくない免疫反応を防止するために、または被験体が、望ましくない免疫応答または望ましくないレベルの免疫応答を起こすリスクがある被験体になるのを防止するために、初期投与が被験体における寛容原性応答をもたらした後に被験体に投与される。ある実施形態において、維持投与量は、被験体に投与された初期投与量と同じ投与量である。ある実施形態において、維持投与量は、初期投与量より低い投与量である。例えば、ある実施形態において、維持投与量は、初期投与量の約３／４、約２／３、約１／２、約１／３、約１／４、約１／８、約１／１０、約１／２０、約１／２５、約１／５０、約１／１００、約１／１，０００、約１／１０，０００、約１／１００，０００、または約１／１，０００，０００（重量／重量）である。
本明細書に記載される組成物および方法は、寛容原性免疫応答を誘導または促進し、および／または免疫抑制のために望ましくない免疫応答を抑制し、調節し、指向し（ｄｉｒｅｃｔ）または指向し直す（ｒｅｄｉｒｅｃｔ）ために使用され得る。本明細書に記載される組成物および方法は、免疫抑制（例えば、寛容原性免疫応答）が治療効果を与えるであろう疾病、疾患または病態の診断、予防および／または治療に使用され得る。このような疾病、疾患または病態は、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー、臓器若しくは組織拒絶反応および移植片対宿主病を含む。本明細書に記載される組成物および方法は、移植を行ったかまたは移植を行う予定である被験体にも使用され得る。本明細書に記載される組成物および方法は、被験体が望ましくない免疫応答を生成したかまたは生成することが予測される治療用タンパク質を投与されたか、投与されているかまたは投与される予定である被験体にも使用され得る。
自己免疫疾患としては、以下に限定はされないが、関節リウマチ、多発性硬化症、免疫介在性または１型糖尿病、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）、全身性エリテマトーデス、乾癬、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、円形脱毛症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、セリアック病、シェーグレン症候群、リウマチ熱、胃炎、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性肝炎、膵島炎、卵巣炎、精巣炎、ブドウ膜炎、水晶体起因性ブドウ膜炎、重症筋無力症、原発性粘液水腫、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、アジソン病、強皮症、グッドパスチャー症候群、腎炎、例えば、糸球体腎炎、乾癬、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感性眼炎、特発性血小板減少性紫斑病、特発性白血球減少症、ウェゲナー肉芽腫および多発性／皮膚筋炎が挙げられる。
本発明における使用が想定される、幾つかの更なる例示的な自己免疫疾患、関連する自己抗原、および自己抗体が、以下の表１に記載されている：
炎症性疾患としては、以下に限定はされないが、アルツハイマー病、強直性脊椎炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、クローン病、大腸炎、嚢胞性線維症、皮膚炎、憩室炎、肝炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、エリテマトーデス、筋ジストロフィー、腎炎、パーキンソン病、帯状疱疹および潰瘍性大腸炎が挙げられる。炎症性疾患としては、例えば、心血管疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、慢性胆嚢炎、結核、橋本甲状腺炎、敗血症、サルコイドーシス、珪肺症および他の塵肺症、並びに創傷に埋め込まれた異物も挙げられるが、そのように限定されない。本明細書において使用される際、「敗血症」という用語は、微生物侵入に対する宿主の全身性炎症反応に関連するよく認識された臨床症候群を指す。本明細書において使用される際の「敗血症」という用語は、発熱または体温低下、頻拍、および頻呼吸によって通常示される病態を指し、重篤な例では、血圧低下、臓器機能不全、更には死に至ることさえある。
ある実施形態において、炎症性疾患は、非自己免疫性炎症性腸疾患、術後癒着、冠動脈疾患、肝線維症、急性呼吸窮迫症候群、急性炎症性膵炎、内視鏡的逆行性胆道膵管造影によって誘発される膵炎、熱傷、冠動脈、大脳動脈および末梢動脈のアテローム発生、虫垂炎、胆嚢炎、憩室炎、内臓線維性障害（ｖｉｓｃｅｒａｌ ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、創傷治癒、皮膚瘢痕障害（ｓｋｉｎ ｓｃａｒｒｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ケロイド、汗腺膿瘍）、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変）、喘息、壊疽性膿皮症、スイート症候群、ベーチェット病、原発性硬化性胆管炎または膿瘍である。ある好ましい実施形態において、炎症性疾患は、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）である。
他の実施形態において、炎症性疾患は、自己免疫疾患である。自己免疫疾患は、ある実施形態において、関節リウマチ、リウマチ熱、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、糖尿病、若年性糖尿病、自然発症自己免疫性糖尿病、胃炎、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性肝炎、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、膵島炎、卵巣炎、精巣炎、ブドウ膜炎、水晶体起因性ブドウ膜炎、多発性硬化症、重症筋無力症、原発性粘液水腫、甲状腺機能亢進症、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、アジソン病、強直性脊椎炎、サルコイドーシス、強皮症、グッドパスチャー症候群、ギラン・バレー症候群、グレーブス病、糸球体腎炎、乾癬、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、血液脱出、水疱性類天疱瘡、交感性眼炎、特発性血小板減少性紫斑病、特発性白血球減少症、シェーグレン症候群、全身性硬化症、ウェゲナー肉芽腫、多発性／皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、ループスまたは全身性エリテマトーデスである。
移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、新たに移植された物質が移植レシピエントの身体を攻撃する、多能性細胞（例えば、幹細胞）または骨髄の移植の後に起こり得る合併症である。場合によっては、ＧＶＨＤは、輸血後に起こる。移植片対宿主病は、急性型および慢性型に分類され得る。この疾病の急性型または劇症型（ａＧＶＨＤ）は、通常、移植後最初の１００日以内に観察され、それに伴う疾病率および死亡率のために、移植の大きな課題である。移植片対宿主病の慢性型（ｃＧＶＨＤ）は、通常、１００日以降に起こる。ｃＧＶＨＤの中等度から重度の症例の発現は、長期生存に悪影響を与える。
実施例１：卵白アルブミンペプチド（３２３〜３３９）を含むおよび含まないラパマイシンが結合した合成ナノキャリアの免疫応答
材料
卵白アルブミンタンパク質のＴ細胞エピトープおよびＢ細胞エピトープであることが知られているアミノ酸１７個からなるペプチドである、卵白アルブミンペプチド３２３〜３３９は、Ｂａｃｈｅｍ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｉｎｃ．（３１３２ Ｋａｓｈｉｗａ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ ＣＡ ９０５０５；品番４０６５６０９）から購入した。ラパマイシンは、ＴＳＺ ＣＨＥＭ（１８５ Ｗｉｌｓｏｎ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，ＭＡ ０１７０２；製品カタログ番号Ｒ１０１７）から購入した。ラクチド：グリコリド比３：１および固有粘度０．７５ｄＬ／ｇのＰＬＧＡは、ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（７５６ Ｔｏｍ Ｍａｒｔｉｎ Ｄｒｉｖｅ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ ３５２１１；製品コード７５２５ ＤＬＧ ７Ａ）から購入した。ポリビニルアルコール（８５〜８９％加水分解）は、ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（製品番号１．４１３５０．１００１）から購入した。
溶液１：卵白アルブミンペプチド３２３〜３３９を希塩酸水溶液に溶解した溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）。この溶液は、卵白アルブミンペプチドを０．１３Ｍ塩酸溶液に室温で溶解することにより調製した。
溶液２：ラパマイシンの塩化メチレン溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）。この溶液は、ラパマイシンを純粋な塩化メチレンに溶解することにより調製した。
溶液３：ＰＬＧＡの塩化メチレン溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）。この溶液は、ＰＬＧＡを純粋な塩化メチレンに溶解することにより調製した。
溶液４：ポリビニルアルコールを１００ｍＭのｐＨ８リン酸緩衝液に溶解した溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）。
ラパマイシンおよび卵白アルブミン（３２３〜３３９）を含有する合成ナノキャリアの製造方法
まず、一次油中水型エマルションを調製した。溶液１（０．２ｍＬ）、溶液２（０．２ｍＬ）、および溶液３（１．０ｍＬ）を小さい圧力管内で混合し、Ｂｒａｎｓｏｎ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ ２５０を使用して５０％の振幅で４０秒間音波処理することにより、Ｗ１／Ｏ１を調製した。次いで、溶液４（３．０ｍＬ）を一次Ｗ１／Ｏ１エマルションと混合し、１０秒間ボルテックスし、Ｂｒａｎｓｏｎ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ ２５０を使用して３０％の振幅で６０秒間音波処理することにより二次エマルション（Ｗ１／Ｏ１／Ｗ２）を調製した。
Ｗ１／Ｏ１／Ｗ２エマルションを、７０ｍＭのｐＨ８リン酸緩衝溶液（３０ｍＬ）の入ったビーカーに添加し、室温で２時間撹拌し、塩化メチレンを蒸発させて合成ナノキャリアを形成した。合成ナノキャリア懸濁液を遠心管に移し、２１，０００×ｇおよび４℃で１時間遠心分離し、上清を除去して、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁することにより、合成ナノキャリアの一部を洗浄した。洗浄手順を繰り返し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁して約１０ｍｇ／ｍＬの最終合成ナノキャリア分散液を得た。
合成ナノキャリア中のペプチドとラパマイシンの量はＨＰＬＣ分析で測定した。懸濁液１ｍＬ当たりの全乾燥合成ナノキャリア質量は、重量法で測定した。
ラパマイシンを含有する合成ナノキャリアの製造方法
まず、一次油中水型エマルションを調製した。０．１３Ｍ塩酸溶液（０．２ｍＬ）、溶液２（０．２ｍＬ）、および溶液３（１．０ｍＬ）を小さい圧力管内で混合し、Ｂｒａｎｓｏｎ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ ２５０を使用して５０％の振幅で４０秒間音波処理することにより、Ｗ１／Ｏ１を調製した。次いで、溶液４（３．０ｍＬ）を一次Ｗ１／Ｏ１エマルションと混合し、１０秒間ボルテックスし、Ｂｒａｎｓｏｎ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ ２５０を使用して３０％の振幅で６０秒間音波処理することにより、二次エマルション（Ｗ１／Ｏ１／Ｗ２）を調製した。
Ｗ１／Ｏ１／Ｗ２エマルションを、７０ｍＭのｐＨ８リン酸緩衝溶液（３０ｍＬ）の入ったビーカーに添加し、室温で２時間撹拌し、塩化メチレンを蒸発させて合成ナノキャリアを形成した。合成ナノキャリア懸濁液を遠心管に移し、２１，０００×ｇおよび４℃で１時間遠心分離し、上清を除去して、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁することにより、合成ナノキャリアの一部を洗浄した。洗浄手順を繰り返し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁して約１０ｍｇ／ｍＬの最終合成ナノキャリア分散液を得た。
合成ナノキャリア中のラパマイシンの量は、ＨＰＬＣ分析で測定した。懸濁液１ｍＬ当たりの全乾燥合成ナノキャリア質量は、重量法で測定した。
ラパマイシン負荷の測定方法
合成ナノキャリア約３ｍｇを回収し、遠心分離して合成ナノキャリアペレットから上清を分離した。アセトニトリルをペレットに添加し、試料を音波処理し、遠心分離して不溶性物質を除去した。上清とペレットをＲＰ−ＨＰＬＣに注入し、２７８ｎｍで吸光度を読み取った。ペレット中の実測μｇを使用して、封入％（負荷）を算出し、上清およびペレット中のμｇを使用して、全回収μｇを算出した。
卵白アルブミン（３２３〜３３９）負荷の測定方法
合成ナノキャリア約３ｍｇを回収し、遠心分離して合成ナノキャリアペレットから上清を分離した。トリフルオロエタノールをペレットに添加し、試料を音波処理してポリマーを溶解し、０．２％トリフルオロ酢酸を添加し、試料を音波処理した後、遠心分離して不溶性物質を除去した。上清とペレットをＲＰ−ＨＰＬＣに注入し、２１５ｎｍで吸光度を読み取った。ペレット中の実測μｇを使用して、封入％（負荷）を算出し、上清およびペレット中のμｇを使用して、全回収μｇを算出した。
Ｔｒｅｇ細胞の発生に対する抗原特異的寛容原性樹状細胞（Ｔｄｃ）の活性
本アッセイは、免疫優性卵白アルブミン（３２３〜３３９）に特異的なトランスジェニックＴ細胞受容体を有するＯＴＩＩマウスの使用を含んだ。抗原特異的ｔＤＣを作製するために、ＣＤ１１ｃ＋脾細胞を単離し、１μｇ／ｍｌの卵白アルブミン（３２３〜３３９）ペプチドをｉｎ ｖｉｔｒｏで添加したまたは抗原を添加しなかった。次いで、可溶性またはナノキャリア封入ラパマイシンをＤＣに２時間添加し、次いで、それを十分に洗浄して、培養物から遊離ラパマイシンを除去した。精製されたレスポンダーＣＤ４＋ＣＤ２５−細胞をＯＴＩＩマウスから単離し、ｔＤＣに１０：１のＴ対ＤＣ比で添加した。次いで、ｔＤＣとＯＴＩＩ Ｔ細胞の混合物を４〜５日間培養し、図１に示すようにフローサイトメトリーでＴｒｅｇ細胞（ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉｇｈＦｏｘＰ３＋）の頻度を解析した。領域は、アイソタイプ対照に基づいて選択した。
実施例２：イブプロフェンが結合されたメソ多孔質シリカナノ粒子（理論実験例）
メソ多孔質ＳｉＯ２ナノ粒子コアを、ゾル・ゲル法によって生成する。ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）（０．５ｇ）を、脱イオン水（５００ｍＬ）に溶解させ、次に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（３．５ｍＬ）を、ＣＴＡＢ溶液に加える。溶液を３０分間撹拌し、次に、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）（２．５ｍＬ）を溶液に加える。得られたゲルを、８０℃の温度で３時間撹拌する。生じる白色の沈殿物を、ろ過によって捕捉した後、脱イオン水で洗浄し、室温で乾燥させる。次に、残っている界面活性剤を、ＨＣｌのエタノール溶液中で一晩懸濁させることによって粒子から抽出する。粒子を、エタノールで洗浄し、遠心分離し、超音波処理により再分散させる。この洗浄手順を更に２回繰り返す。
次に、ＳｉＯ２ナノ粒子を、（３−アミノプロピル）−トリエトキシシラン（ＡＰＴＭＳ）を用いてアミノ基で官能化する。これを行うために、粒子をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させ、ＡＰＴＭＳ（５０μＬ）を懸濁液に加える。懸濁液を室温で２時間静置し、次に、４時間沸騰させて、エタノールを定期的に加えることによって体積を一定に保つ。残っている反応剤を、遠心分離による洗浄および純粋エタノール中への再分散の５回のサイクルによって除去する。
分離反応において、直径１〜４ｎｍの金シードが生成される。この反応に使用される全ての水を、まず脱イオン化し、次に、ガラスから蒸留する。水（４５．５ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに加える。撹拌しながら、０．２ＭのＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を加えた後、テトラキス（ヒドロキシメチル）ホスホニウムクロリド（ＴＨＰＣ）の１％の水溶液（１．０ｍＬ）を加える。ＴＨＰＣ溶液の添加の２分後、少なくとも１５分間熟成させたクロロ金酸の１０ｍｇ／ｍＬの水溶液（２ｍＬ）を加える。金シードを水に対する透析によって精製する。
コア−シェルナノキャリアを形成するために、上で形成されたアミノ官能化ＳｉＯ２ナノ粒子を、まず、室温で２時間、金シードと混合する。金で装飾されたＳｉＯ２粒子を、遠心分離によって収集し、クロロ金酸および炭酸水素カリウムの水溶液と混合して、金シェルを形成する。次に、粒子を、遠心分離によって洗浄し、水に再分散させる。ナトリウムイブプロフェン（１ｍｇ／Ｌ）の溶液中で粒子を７２時間懸濁させることによって、イブプロフェンを充填する。次に、遊離イブプロフェンを、遠心分離によって粒子から洗浄し、水に再分散させる。
実施例３：シクロスポリンＡを含有するリポソーム（理論実験例）
リポソームを、薄膜水和（ｔｈｉｎ ｆｉｌｍ ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）を用いて形成する。１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）（３２μｍｏｌ）、コレステロール（３２μｍｏｌ）、およびシクロスポリンＡ（６．４μｍｏｌ）を、純粋なクロロホルム（３ｍＬ）に溶解させる。この脂質溶液を、５０ｍＬの丸底フラスコに加え、溶媒を、６０℃の温度でロータリーエバポレータにおいて蒸発させる。次に、フラスコを、窒素ガスでフラッシュして、残りの溶媒を除去する。リン酸緩衝生理食塩水（２ｍＬ）および５つのガラスビーズをフラスコに加え、６０℃で１時間振とうすることによって脂質膜を水和して、懸濁液を形成する。懸濁液を小型の圧力管に移し、各パルス間に３０秒の遅延を伴う３０秒のパルスの４回のサイクルにわたって、６０℃で、超音波で分解する。次に、懸濁液を室温で２時間そのままにしておき、完全に水和させる。リポソームを、遠心分離によって洗浄した後、新鮮なリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させる。
実施例４：ポリマー−ラパマイシンコンジュゲートを含有するポリマーナノキャリア（理論実験例）
ＰＬＧＡ−ラパマイシンコンジュゲートの調製：
酸性末端基を有するＰＬＧＡポリマー（７５２５ ＤＬＧ１Ａ、酸価０．４６ｍｍｏｌ／ｇ、Ｌａｋｅｓｈｏｒｅ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ；５ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、３０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させる。Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２当量、２．８ｍｍｏｌ、０．５７ｇ）を加えた後、ラパマイシン（１．０当量、２．３ｍｍｏｌ、２．１ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２．０当量、４．６ｍｍｏｌ、０．５６ｇ）を加える。混合物を室温で２日間撹拌する。次に、混合物をろ過して、不溶性ジシクロヘキシル尿素を除去する。ろ液を、約１０ｍＬの体積に濃縮し、１００ｍＬのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に加えて、ＰＬＧＡ−ラパマイシンコンジュゲートを析出させる。ＩＰＡ層を除去し、次に、ポリマーを、５０ｍＬのＩＰＡおよび５０ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄する。次に、ポリマーを、３５Ｃで２日間、真空下で乾燥させて、白色の固体としてＰＬＧＡ−ラパマイシン（約６．５ｇ）を得る。
ＰＬＧＡ−ラパマイシンコンジュゲートおよびオボアルブミンペプチド（３２３−３３９）を含有するナノキャリアの調製：
ＰＬＧＡ−ラパマイシンを含有するナノキャリアを、実施例１に記載される手順に従って、以下のとおりに調製する：
ナノキャリア形成のための溶液を以下のとおりに調製する：
溶液１：希塩酸水溶液中２０ｍｇ／ｍＬのオボアルブミンペプチド３２３−３３９。オボアルブミンペプチドを０．１３Ｍの塩酸溶液に室温で溶解させることによって溶液を調製する。溶液２：塩化メチレン中１００ｍｇ／ｍＬのＰＬＧＡ−ラパマイシン。ＬＧＡ−ラパマイシンを純粋な塩化メチレンに溶解させることによって溶液を調製する。溶液３：塩化メチレン中１００ｍｇ／ｍＬのＰＬＡ−ＰＥＧ。ＰＬＡ−ＰＥＧを純粋な塩化メチレンに溶解させることによって溶液を調製する。溶液４：１００ｍＭのｐＨ８のリン酸緩衝液中５０ｍｇ／ｍＬのポリビニルアルコール。
第１の油中水型エマルジョンをまず調製する。溶液１（０．２ｍＬ）、溶液２（０．７５ｍＬ）、および溶液３（０．２５ｍＬ）を、小型の圧力管中で組み合わせて、Ｂｒａｎｓｏｎ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ ２５０を用いて、５０％の振幅で４０秒間、超音波で分解することによって、Ｗ１／Ｏ１を調製する。次に、溶液４（３．０ｍＬ）を、第１のＷ１／Ｏ１エマルジョンと組み合わせて、１０秒間ボルテックスし、Ｂｒａｎｓｏｎ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ ２５０を用いて、３０％の振幅で６０秒間、超音波で分解することによって、第２のエマルジョン（Ｗ１／Ｏ１／Ｗ２）を調製する。Ｗ１／Ｏ１／Ｗ２エマルジョンを、７０ｍＭのｐＨ８のリン酸緩衝液（３０ｍＬ）を含むビーカーに加え、室温で２時間撹拌して、塩化メチレンを蒸発させ、ナノキャリアを形成させる。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、７５，６００×ｇおよび４℃で３５分間遠心分離し、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、ナノキャリアの一部を洗浄する。洗浄手順を繰り返し、約１０ｍｇ／ｍＬの最終的なナノキャリア分散体のために、ペレットを、リン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させる。
実施例５：ラパマイシンを含有する金ナノキャリア（ＡｕＮＣ）の調製（理論実験例）
ＨＳ−ＰＥＧ−ラパマイシンの調製：
乾燥ＤＭＦ中のＰＥＧ酸ジスルフィド（１．０当量）、ラパマイシン（２．０〜２．５当量）、ＤＣＣ（２．５当量）およびＤＭＡＰ（３．０当量）の溶液を、室温で一晩撹拌する。不溶性ジシクロヘキシル尿素を、ろ過によって除去し、ろ液をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に加えて、ＰＥＧ−ジスルフィド−ジ−ラパマイシンエステルを析出させ、ＩＰＡで洗浄し、乾燥させる。次に、ポリマーを、ＤＭＦ中のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩で処理して、ＰＥＧジスルフィドを還元して、チオールＰＥＧラパマイシンエステル（ＨＳ−ＰＥＧ−ラパマイシン）にする。得られたポリマーを、ＩＰＡからの沈殿によって回収し、上述されるように乾燥させ、Ｈ ＮＭＲおよびＧＰＣによって分析する。
金ＮＣ（ＡｕＮＣ）の形成：
５００ｍＬの１ｍＭのＨＡｕＣｌ４の水溶液を、凝縮器を備えた１Ｌの丸底フラスコ中で激しく撹拌しながら、１０分間加熱還流させる。次に、５０ｍＬの４０ｍＭのクエン酸三ナトリウムの溶液を、撹拌溶液に素早く加える。得られた濃いワインレッドの溶液を、２５〜３０分間還流状態に保ち、熱を取り除いて、溶液を室温に冷ます。次に、溶液を、０．８μｍの薄膜フィルタを通してろ過して、ＡｕＮＣ溶液を得る。ＡｕＮＣを、可視分光法および透過電子顕微鏡法を用いて特性評価する。ＡｕＮＣは、直径が約２０ｎｍであり、クエン酸塩でキャッピングされ、５２０ｎｍでピーク吸収を有する。
ＨＳ−ＰＥＧ−ラパマイシンとのＡｕＮＣコンジュゲート：
１５０μｌのＨＳ−ＰＥＧ−ラパマイシン（１０ｍＭのｐＨ９．０の炭酸緩衝液中１０μΜ）の溶液を、１ｍＬの２０ｎｍの直径のクエン酸塩でキャッピングされた金ナノキャリア（１．１６ｎＭ）に加えて、２５００：１のチオール対金のモル比を得る。混合物を、アルゴン下で、室温で１時間撹拌して、金ナノキャリア上でチオールとクエン酸塩との完全な交換を可能にする。次に、表面におけるＰＥＧ−ラパマイシンと複合したＡｕＮＣを、１２，０００ｇで３０分間の遠心分離によって精製する。上清をデカントし、次に、ＡｕＮＣ−Ｓ−ＰＥＧ−ラパマイシンを含有するペレットを、１×ＰＢＳ緩衝液で洗浄する。次に、精製された金−ＰＥＧ−ラパマイシンナノキャリアを、更なる分析およびバイオアッセイのために、好適な緩衝液に再懸濁させる。
実施例６：オボアルブミンを含有するメソ多孔質シリカ−金コア−シェルナノキャリア（理論実験例）
メソ多孔質ＳｉＯ２ナノ粒子コアを、ゾル・ゲル法によって生成する。ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）（０．５ｇ）を、脱イオン水（５００ｍＬ）に溶解させ、次に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（３．５ｍＬ）を、ＣＴＡＢ溶液に加える。溶液を３０分間撹拌し、次に、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）（２．５ｍＬ）を溶液に加える。得られたゲルを、８０℃の温度で３時間撹拌する。生じる白色の沈殿物を、ろ過によって捕捉した後、脱イオン水で洗浄し、室温で乾燥させる。次に、残っている界面活性剤を、ＨＣｌのエタノール溶液中で一晩懸濁させることによって粒子から抽出する。粒子を、エタノールで洗浄し、遠心分離し、超音波処理により再分散させる。この洗浄手順を更に２回繰り返す。
次に、ＳｉＯ２ナノ粒子を、（３−アミノプロピル）−トリエトキシシラン（ＡＰＴＭＳ）を用いてアミノ基で官能化する。これを行うために、粒子をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させ、ＡＰＴＭＳ（５０μＬ）を懸濁液に加える。懸濁液を室温で２時間静置し、次に、４時間沸騰させて、エタノールを定期的に加えることによって体積を一定に保つ。残っている反応剤を、遠心分離による洗浄および純粋エタノール中への再分散の５回のサイクルによって除去する。
分離反応において、直径１〜４ｎｍの金シードが生成される。この反応に使用される全ての水を、まず脱イオン化し、次に、ガラスから蒸留する。水（４５．５ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに加える。撹拌しながら、０．２ＭのＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を加えた後、テトラキス（ヒドロキシメチル）ホスホニウムクロリド（ＴＨＰＣ）の１％の水溶液（１．０ｍＬ）を加える。ＴＨＰＣ溶液の添加の２分後、少なくとも１５分間熟成させたクロロ金酸の１０ｍｇ／ｍＬの水溶液（２ｍＬ）を加える。金シードを水に対する透析によって精製する。
コア−シェルナノキャリアを形成するために、上で形成されたアミノ官能化ＳｉＯ２ナノ粒子を、まず、室温で２時間、金シードと混合する。金で装飾されたＳｉＯ２粒子を、遠心分離によって収集し、クロロ金酸および炭酸水素カリウムの水溶液と混合して、金シェルを形成する。次に、粒子を、遠心分離によって洗浄し、水に再分散させる。チオール化オボアルブミン（オボアルブミンを２−イミノチオラン塩酸塩で処理することによって作製される）を、粒子をチオール化オボアルブミン（１ｍｇ／Ｌ）の溶液に７２時間懸濁させることによって充填する。次に、粒子を、１×ＰＢＳ（ｐＨ７．４）でペレット洗浄して、遊離タンパク質を除去する。次に、オボアルブミンを含有する得られたシリカ−金コア−シェルナノキャリアを、更なる分析およびアッセイのために、１×ＰＢＳに再懸濁させる。
実施例７：ラパマイシンおよびオボアルブミンを含有するリポソーム（理論実験例）
リポソームを、薄膜水和によって形成する。１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）（３２μｍｏｌ）、コレステロール（３２μｍｏｌ）、およびラパマイシン（６．４μｍｏｌ）を、純粋なクロロホルム（３ｍＬ）に溶解させる。この脂質溶液を、１０ｍＬのガラス管に加え、溶媒を窒素ガス流下で除去し、真空下で６時間乾燥させる。過剰量のオボアルブミンを含有する２．０ｍｌの２５ｍＭのＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ８．５）による薄膜の水和によって、多重膜ベシクルを得る。脂質薄膜が管表面から剥がれるまで、管をボルテックスする。多重膜ベシクルを単層膜へと分解するために、１０回のサイクルの凍結（液体窒素）および解凍（３０℃の水浴）を行う。次に、試料を２５ｍＭのＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ８．５）中で１ｍｌまで希釈する。２００ｎｍの細孔のポリカーボネートフィルタに試料を１０回通すことによって、得られたリポソームのサイズを、押出しによって均一にする。次に、得られたリポソームを、更なる分析およびバイオアッセイのために使用する。
実施例８：表面共役オボアルブミンで修飾されたポリアミノ酸から構成されたポリマーナノキャリア（理論実験例）
工程１。Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（Ｌ−ＰＡＥ）で修飾されたポリ（γ−グルタミン酸）（γ−ＰＧＡ）の調製：４．７ｍｍｏｌ単位のγ−ＰＧＡ（Ｍｎ＝３００ｋＤ）を、０．３ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解させる。Ｌ−ＰＡＥ（４．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（４．７ｍｍｏｌ）を溶液に加え、４Ｃで３０分間撹拌する。次に、溶液を２４時間撹拌しながら室温に維持する。低分子量の化学物質を、５０ｋＤのＭＷＣＯを有する透析膜を用いて透析によって除去する。得られたγ−ＰＧＡ−グラフト−Ｌ−ＰＡＥは、凍結乾燥によって得られる。
工程２。γ−ＰＧＡ−グラフト−Ｌ−ＰＡＥポリマーからのナノ粒子の調製：γ−ＰＧＡ−グラフト−Ｌ−ＰＡＥから構成されるナノ粒子を、沈殿および透析方法によって調製する。γ−ＰＧＡ−グラフト−Ｌ−ＰＡＥ（２０ｍｇ）を、２ｍｌのＤＭＳＯに溶解させた後、２ｍＬの水を加えて、半透明の溶液を形成した。次に、溶液を、セルロース膜管（５０，０００ＭＷＣＯ）を用いて蒸留水に対して透析して、ナノ粒子を形成し、室温で７２時間有機溶媒を除去する。蒸留水を、１２時間の間隔で交換する。次に、得られたナノ粒子溶液（水中１０ｍｇ／ｍＬ）を、抗原の共役に使用する。
工程３。γ−ＰＧＡナノ粒子へのオボアルブミン共役：γ−ＰＧＡナノ粒子（１０ｍｇ／ｍｌ）の表面カルボン酸基を、周囲温度で２時間、ＥＤＣおよびＮＨＳ（リン酸緩衝液中それぞれ１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ５．８）によってまず活性化する。過剰なＥＤＣ／ＮＨＳを除去するためのペレット洗浄の後、活性化されたナノ粒子を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中の１ｍＬのオボアルブミン（１０ｍｇ／ｍｌ）と混合し、混合物を４〜８Ｃで２４時間インキュベートする。得られたオボアルブミン共役γ−ＰＧＡナノ粒子を、ＰＢＳで２回洗浄し、更なる分析およびバイオアッセイのために、ＰＢＳ中５ｍｇ／ｍＬで再懸濁させる。
実施例９：エリスロポエチン（ＥＰＯ）封入γ−ＰＧＡナノ粒子（理論実験例）
ＥＰＯ封入γ−ＰＧＡナノ粒子を調製するために、０．２５〜４ｍｇのＥＰＯを、１ｍＬのＰＢＳ（ｐＨ７．４）に溶解させ、１ｍＬのγ−ＰＧＡ−グラフト−Ｌ−ＰＡＥ（ＤＭＳＯ中１０ｍｇ／ｍＬ）をＥＰＯ溶液に加える。得られた溶液を、１４，０００×ｇで１５分間遠心分離し、ＰＢＳで繰り返しすすぐ。次に、得られたＥＰＯ封入γ−ＰＧＡナノ粒子を、更なる分析およびバイオアッセイのためにＰＢＳ（５ｍｇ／ｍＬ）に再懸濁させる。
実施例１０：オボアルブミンを含有する金ナノキャリア（ＡｕＮＣ）の調製（理論実験例）
工程１。金ＮＣ（ＡｕＮＣ）の形成：５００ｍＬの１ｍＭのＨＡｕＣｌ４の水溶液を、凝縮器を備えた１Ｌの丸底フラスコ中で激しく撹拌しながら、１０分間加熱還流させる。次に、５０ｍＬの４０ｍＭのクエン酸三ナトリウムの溶液を、撹拌溶液に素早く加える。得られた濃いワインレッドの溶液を、２５〜３０分間還流状態に保ち、熱を取り除いて、溶液を室温に冷ます。次に、溶液を、０．８μｍの薄膜フィルタを通してろ過して、ＡｕＮＣ溶液を得る。ＡｕＮＣを、可視分光法および透過電子顕微鏡法を用いて特性評価する。ＡｕＮＣは、直径が約２０ｎｍであり、クエン酸塩でキャッピングされ、５２０ｎｍでピーク吸収を有する。
工程２。ＡｕＮＣへのオボアルブミンの共役：１５０μｌのチオール化オボアルブミン（１０ｍＭのｐＨ９．０の炭酸緩衝液中１０μΜ）の溶液を、１ｍＬの２０ｎｍの直径のクエン塩でキャッピングされた金ナノキャリア（１．１６ｎＭ）に加えて、２５００：１のチオール対金のモル比を生成する。混合物を、アルゴン下で、室温で１時間撹拌して、金ナノキャリア上でチオールとクエン酸塩との完全な交換を可能にする。次に、表面におけるオボアルブミンとＡｕＮＣを、１２，０００ｇで３０分間にわたる遠心分離によって精製する。上清をデカントし、次に、ＡｕＮＣ−オボアルブミンを含有するペレットを、１×ＰＢＳ緩衝液でペレット洗浄する。次に、精製された金−オボアルブミンナノキャリアを、更なる分析およびバイオアッセイのために、好適な緩衝液に再懸濁させる。
実施例１１：Ｉｎ Ｖｉｖｏにおける抗原に対する寛容原性免疫応答の評価（予測的）
Ｂａｌｂ／ｃマウスを不完全フロイントアジュバント中の抗原で免疫化して、制御性Ｂ細胞の増殖レベルを評価する。その後、本発明の組成物を用量依存的に皮下投与する。次いで、同じマウスを抗原に再度暴露し、制御性Ｂ細胞の増殖レベルを再度評価する。次いで、制御性Ｂ細胞の増殖の変化を監視するが、後で抗原で攻撃した時の増加は、寛容原性免疫応答を示す。
実施例１２：Ｉｎ Ｖｉｔｒｏにおける制御性Ｂ細胞の誘導の評価（予測的）
制御性Ｂ細胞または制御性Ｂ細胞前駆体を含む細胞集団を、本明細書で提供される組成物とｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させる。組成物が細胞集団中の制御性Ｂ細胞または制御性Ｂ細胞前駆体と相互作用するのに十分な時間経過した後、制御性Ｂ細胞数の増加が予想される。細胞集団中の制御性Ｂ細胞数の増加に十分な時間は、ある実施形態では、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約２週間、約３週間、または約４週間である。幾つかの実施形態では、制御性Ｂ細胞数は、その時間経過した後、例えば、集団中の制御性Ｂ細胞の元の総数または相対数と比較して、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約１，０００倍、少なくとも約１０，０００倍、少なくとも約１００，０００倍、または少なくとも約１，０００，０００倍まで増加する。幾つかの実施形態では、制御性Ｂ細胞数は、その時間経過した後、例えば、集団中の全細胞のまたは細胞集団中のリンパ球の約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約７５％、約９０％、または約９５％まで増加する。幾つかの実施形態では、制御性Ｂ細胞は、接触前には細胞集団に存在しないが、接触後は存在する。
幾つかの実施形態では、集団中の制御性Ｂ細胞のベースライン数を定めるために、細胞集団を本明細書で提供される組成物と接触させる前に集団中の制御性Ｂ細胞の総数および／または相対数を測定する。幾つかの実施形態では、細胞集団を本明細書で提供される組成物と１回接触させる。幾つかの実施形態では、細胞集団を本明細書で提供される組成物と繰り返し接触させる。
接触後にも細胞集団中の制御性Ｂ細胞の数および／または存在を測定する。幾つかの実施形態では、例えば、後で複数の制御性Ｂ細胞検出アッセイを行うことにより、ある一定時間にわたり制御性Ｂ細胞の数および／または存在を監視する。幾つかの実施形態では、細胞集団中の制御性Ｂ細胞の数および／または存在は、細胞集団を代表する細胞集団から試料を採取し、その試料中に含有される細胞を、制御性Ｂ細胞マーカーを特異的に検出する抗体または染色剤で染色し、試料中の制御性Ｂ細胞マーカーを発現する細胞を、例えば、ＦＡＣＳまたは免疫組織化学で検出することにより測定される。幾つかの実施形態では、制御性Ｂ細胞を定量する。幾つかの実施形態では、接触後に測定された制御性Ｂ細胞の量を接触前の制御性Ｂ細胞の量と、例えば、制御性Ｂ細胞のベースライン数と比較し、接触後、細胞集団中の制御性Ｂ細胞数がベースライン数より多い場合、組成物に対する寛容原性免疫応答が起こったと判定される。
実施例１３：Ｉｎ Ｖｉｖｏにおける制御性Ｂ細胞の誘導の評価（予測的）
制御性Ｂ細胞または制御性Ｂ細胞前駆体を含む細胞集団を、本明細書で提供される組成物とｉｎ ｖｉｖｏで接触させる。幾つかの実施形態では、制御性Ｂ細胞または制御性Ｂ細胞前駆体を含む細胞集団を有する対象に組成物を投与する。組成物が対象の制御性Ｂ細胞または制御性Ｂ細胞前駆体と相互作用するのに十分な時間経過した後、制御性Ｂ細胞数の増加が予想される。細胞集団中の制御性Ｂ細胞数の増加に十分な時間は、ある実施形態では、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約２週間、約３週間、または約４週間である。幾つかの実施形態では、制御性Ｂ細胞数の増加をもたらすのに十分な時間は、４週間より長い。幾つかの実施形態では、制御性Ｂ細胞数は、その時間経過した後、対象の制御性Ｂ細胞の元の総数または相対数と比較して、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約１，０００倍、少なくとも約１０，０００倍、少なくとも約１００，０００倍、または少なくとも約１，０００，０００倍まで増加する。幾つかの実施形態では、制御性Ｂ細胞数は、その時間経過した後、例えば、対象の全細胞のまたは対象のリンパ球集団の約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約７５％、約９０％、または約９５％まで増加する。幾つかの実施形態では、制御性Ｂ細胞は、投与前には対象に存在しないが、投与後は存在する。
幾つかの実施形態では、対象の制御性Ｂ細胞のベースライン数を確定するために、本明細書で提供される組成物を対象に投与する前に対象の制御性Ｂ細胞の総数および／または相対数を測定する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される組成物を対象に１回投与する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される組成物を対象に複数回、例えば、対象に制御性Ｂ細胞の所望の増加または存在量が認められるまで投与する。
投与後に対象の制御性Ｂ細胞の数および／または存在を測定する。幾つかの実施形態では、例えば、後で複数の制御性Ｂ細胞検出アッセイを行うことにより、ある一定時間にわたり制御性Ｂ細胞の数および／または存在を監視する。幾つかの実施形態では、対象の制御性Ｂ細胞の数および／または存在は、対象から試料を、例えば、対象のリンパ球集団を代表する末梢血試料またはリンパ液試料を採取し、その試料中に含有される細胞を、制御性Ｂ細胞マーカーを特異的に検出する抗体または染色剤で染色し、例えば、ＦＡＣＳまたは免疫組織化学で試料中の制御性Ｂ細胞マーカーを発現する細胞を検出することにより測定される。幾つかの実施形態では、制御性Ｂ細胞を定量する。幾つかの実施形態では、投与後に測定される制御性Ｂ細胞の量を投与前の制御性Ｂ細胞の量と、例えば、制御性Ｂ細胞のベースライン数と比較し、投与後、対象の制御性Ｂ細胞数がベースライン数より多い場合、組成物に対する寛容原性免疫応答が起こったと判定される。
実施例１４：Ｉｎ Ｖｉｖｏにおける移植可能な骨髄細胞に対する所望の免疫応答の誘導の評価（予測的）
対象が骨髄移植を受ける４週間前に、免疫抑制剤と骨髄細胞から得られたまたは誘導された抗原とを含む少なくとも１０６個の合成ナノキャリアの集団を対象に皮下投与する。対象が移植を受けた後、対象における所望の免疫応答の惹起を、移植を受けた後最初の１週間は毎日１回、その後、次の３週間は毎週１回、その後、次の１１ヶ月間は毎月１回評価する。評価の一部として、制御性Ｂ細胞数を計数し、骨髄移植体または合成ナノキャリアを対象に投与する前に計数した制御性Ｂ細胞数と比較する。最初の１年間、維持量の合成ナノキャリアを１ヶ月おきに対象に投与する。対象は、より高レベルまたは所望のレベルの、骨髄移植体に特異的な制御性Ｂ細胞を示すことが予想される。
実施例１５：抗原と免疫抑制剤とを含むナノキャリアの効果の評価
ナノキャリア
卵白アルブミンタンパク質のＴ細胞エピトープおよびＢ細胞エピトープであることが知られているアミノ酸１７個からなるペプチドである、卵白アルブミンペプチド３２３〜３３９は、Ｂａｃｈｅｍ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｉｎｃ．（３１３２ Ｋａｓｈｉｗａ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ ＣＡ ９０５０５；品番４０６５６０９）から購入した。ラクチド：グリコリド比３：１および固有粘度０．７５ｄＬ／ｇのＰＬＧＡは、ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（７５６ Ｔｏｍ Ｍａｒｔｉｎ Ｄｒｉｖｅ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ ３５２１１；製品コード７５２５ ＤＬＧ ７Ａ）から購入した。約５，０００ＤａのＰＥＧブロックと約２０，０００ＤａのＰＬＡブロックとを有するＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体は合成した。ポリビニルアルコール（８５〜８９％加水分解）は、ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（製品番号１．４１３５０．１００１）から購入した。
溶液は次のように調製した：溶液１：卵白アルブミンペプチド３２３〜３３９を希塩酸水溶液に溶解した溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）。この溶液は、卵白アルブミンペプチドを０．１３Ｍ塩酸溶液に室温で溶解することにより調製した。溶液２：ＰＬＧＡの塩化メチレン溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）。この溶液は、ＰＬＧＡを純粋な塩化メチレンに溶解することにより調製した。溶液３：ＰＬＡ−ＰＥＧの塩化メチレン溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）。この溶液は、ＰＬＡ−ＰＥＧを純粋な塩化メチレンに溶解することにより調製した。溶液４：ポリビニルアルコールを１００ｍＭのｐＨ８リン酸緩衝液に溶解した溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）。まず、一次油中水型エマルションを調製した。溶液１（０．２ｍＬ）、溶液２（０．７５ｍＬ）、および溶液３（０．２５ｍＬ）を小さい圧力管内で混合し、Ｂｒａｎｓｏｎ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ ２５０を使用して５０％の振幅で４０秒間音波処理することにより、Ｗ１／Ｏ１を調製した。次いで、溶液４（３．０ｍＬ）を一次Ｗ１／Ｏ１エマルションと混合し、１０秒間ボルテックスし、Ｂｒａｎｓｏｎ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ ２５０を使用して３０％の振幅で６０秒間音波処理することにより、二次エマルション（Ｗ１／Ｏ１／Ｗ２）を調製した。
Ｗ１／Ｏ１／Ｗ２エマルジョンを、７０ｍＭのｐＨ８のリン酸緩衝液（３０ｍＬ）を含むビーカーに加え、室温で２時間撹拌して、塩化メチレンを蒸発させ、ナノキャリアを形成させた。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、７５，６００×ｇおよび４℃で３５分間遠心分離し、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、ナノキャリアの一部を洗浄した。洗浄手順を繰り返し、約１０ｍｇ／ｍＬの最終的なナノキャリア分散体のために、ペレットを、リン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させた。
ナノキャリアのサイズを、動的光散乱によって測定した。ナノキャリア中のペプチドの量を、ＨＰＬＣ分析によって測定した。懸濁液のｍＬ当たりの、乾燥したナノキャリアの総質量を、重量法によって測定した。
オボアルブミンタンパク質のＴおよびＢ細胞エピトープであることが知られている１７アミノ酸のペプチドであるオボアルブミンペプチド３２３−３３９を、Ｂａｃｈｅｍ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｉｎｃ．（３１３２ Ｋａｓｈｉｗａ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ ＣＡ ９０５０５；パーツ番号４０６５６０９）から購入した。ラパマイシンを、ＴＳＺ ＣＨＥＭ（１８５ Ｗｉｌｓｏｎ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，ＭＡ ０１７０２；製品カタログ番号Ｒ１０１７）から購入した。３：１のラクチド：グリコリド比および０．７５ｄＬ／ｇの固有粘度を有するＰＬＧＡを、ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（７５６ Ｔｏｍ Ｍａｒｔｉｎ Ｄｒｉｖｅ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ ３５２１１；製品コード７５２５ ＤＬＧ ７Ａ）から購入した。約５，０００ＤａのＰＥＧブロックと約２０，０００ＤａのＰＬＡブロックとのＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマーを合成した。ポリビニルアルコール（８５〜８９％加水分解されたもの）を、ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（製品番号１．４１３５０．１００１）から購入した。
溶液は次のように調製した：溶液１：卵白アルブミンペプチド３２３〜３３９を希塩酸水溶液に溶解した溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）。この溶液は、卵白アルブミンペプチドを０．１３Ｍ塩酸溶液に室温で溶解することにより調製した。溶液２：ラパマイシンの塩化メチレン溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）。この溶液は、ラパマイシンを純粋な塩化メチレンに溶解することにより調製した。溶液３：ＰＬＧＡの塩化メチレン溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）。この溶液は、ＰＬＧＡを純粋な塩化メチレンに溶解することにより調製した。溶液４：ＰＬＡ−ＰＥＧの塩化メチレン溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）。この溶液は、ＰＬＡ−ＰＥＧを純粋な塩化メチレンに溶解することにより調製した。溶液５：ポリビニルアルコールを１００ｍＭのｐＨ８リン酸緩衝液に溶解した溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）。
第１の油中水型エマルジョンをまず調製した。溶液１（０．２ｍＬ）、溶液２（０．２ｍＬ）、溶液３（０．７５ｍＬ）、および溶液４（０．２５ｍＬ）を、小型の圧力管中で組み合わせて、Ｂｒａｎｓｏｎ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ ２５０を用いて、５０％の振幅で４０秒間、超音波で分解することによって、Ｗ１／Ｏ１を調製した。次に、溶液５（３．０ｍＬ）を、第１のＷ１／Ｏ１エマルジョンと組み合わせて、１０秒間ボルテックスし、Ｂｒａｎｓｏｎ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ ２５０を用いて、３０％の振幅で６０秒間、超音波で分解することによって、第２のエマルジョン（Ｗ１／Ｏ１／Ｗ２）を調製した。
Ｗ１／Ｏ１／Ｗ２エマルジョンを、７０ｍＭのｐＨ８のリン酸緩衝液（３０ｍＬ）を含むビーカーに加え、室温で２時間撹拌して、塩化メチレンを蒸発させ、ナノキャリアを形成させた。ナノキャリア懸濁液を遠心分離管に移し、２１，０００×ｇおよび４℃で４５分間遠心分離し、上清を除去し、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させることによって、ナノキャリアの一部を洗浄した。洗浄手順を繰り返し、約１０ｍｇ／ｍＬの最終的なナノキャリア分散体のために、ペレットを、リン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させた。
ナノキャリアサイズは動的光散乱で測定した。ナノキャリア中のペプチドとラパマイシンの量は、ＨＰＬＣ分析で測定した。懸濁液１ｍＬ当たりの全乾燥ナノキャリア質量は、重量法で測定した。
合成ナノキャリア寸法の測定は、動的光散乱（ＤＬＳ）で得た。合成ナノキャリアの懸濁液を純水で希釈し、最終合成ナノキャリア懸濁液濃度約０．０１〜０．１ｍｇ／ｍＬを達成した。希釈懸濁液は、ＤＬＳ分析に好適なキュベット内で直接調製した。次いで、キュベットをＢｒｏｏｋｈａｖｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｒｐ．ＺｅｔａＰＡＬＳに入れ、２５℃で平衡化させた後、媒体の粘度および試料の屈折率に適切な入力に基づき安定で再現性のある分布を取得するのに十分な時間走査した。その後、有効径、または分布の平均を報告した。
免疫化
ナノキャリアを解凍し、平衡化させた。初期希釈物は１０×原液であり、これをさらに希釈してＯＶＡ３２３〜３３９中１００μｇ／ｍｌの濃度または１×溶液にした。この１×溶液をｉ．ｖ．注射１回当たり２００μｌで注射に使用した。動物をＯＶＡタンパク質（ＯＶＡ）で免疫化し、ＯＶＡ３２３〜３３９ペプチドで処置した。免疫経路は次の通りであった：免疫学的にナイーブの雌性Ｂａｌｂ／Ｃマウス各１匹当たり４００μｌ中ＯＶＡ１０μｇ＋アラム４ｍｇを腹腔内投与。実験群はそれぞれ動物５匹からなった。脾臓細胞を、ＣＦＳＥまたはＣＴＯを使用して抗原で再刺激し、Ａｇ特異的増殖の量を測定した。
制御性Ｂ細胞の測定
卵白アルブミン反応性ＩＬ−１０分泌Ｂ細胞の頻度をフローサイトメトリーで算出した。実験動物の脾細胞を、長期細胞標識に好適なチオール反応性蛍光プローブであるＣＦＳＥで染色し、完全培地中、３７℃、５％ＣＯ２で、卵白アルブミンタンパク質と共に３日間培養した。３日目に、標準的方法およびキットを使用する細胞内染色で、異なるサイトカインを分泌する細胞の能力を評価した。簡潔に言えば、細胞を酢酸ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ）およびイオノマイシンで２時間再刺激し、タンパク質輸送をさらに４時間遮断した。抗体の非特異的結合を抗ＣＤ１６／３２抗体で遮断した後、Ｂ細胞を特異的に認識する特異的な標識抗体（ＣＤ４５Ｒ（Ｂ２２０）およびＣＤ１９）で染色した。パラホルムアルデヒドで固定した後、細胞を透過化処理し、モノクローナル抗体を細胞内に透過させ、細胞内エピトープ（サイトカイン）を標識した。示差ＣＦＳＥ染色を比較することによりＢ２２０＋ＣＤ１９＋である脾細胞の増殖を評価し、ＩＬ−１０分泌細胞の割合を求めた。
ＩｇＥ抗体の測定
ＭＤＢｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓにより提供されるＭｏｕｓｅ ＯＶＡ−ＩｇＥ ＥＬＩＳＡキット（カタログ番号Ｍ０３６００５）を使用し、製造業者の指示に従ってＩｇＥ抗体を測定した。
結果
図２は、ＯＶＡ３２３〜３３９と免疫抑制剤とを含む合成ナノキャリアで処置した動物対象からの洗浄液試料中での制御性Ｂ細胞の生成におけるナノキャリアの有効性を実証する。図は、本発明の合成ナノキャリアで処置した結果、抗原特異的ＣＤ２４＋Ｂ細胞によりＩＬ−１０およびＴＧＦ−βが産生したことを実証する。図３は、本発明の合成ナノキャリアでＩｇＥの産生が低下することを示す。
実施例１６：本発明の合成ナノキャリアを投与した後の対象からの制御性Ｂ細胞（Ｂｒｅｇ）細胞の単離（予測的）
対象に本明細書に記載の合成ナノキャリア組成物を投与した後、対象から得られた生物試料から、例えば、末梢血からＢｒｅｇを単離する。通常、生物試料は、投与されたｉｔＤＣがＢｒｅｇを誘導するのに十分な時間が経過した後、対象から得られる。Ｂｒｅｇは、生物試料から、例えば、白血球から、ネガティブセレクションおよび／またはポジティブセレクションにより単離される。例えば、遠心分離により全血の細胞分画を得、赤血球溶解バッファを使用して赤血球を溶解する。溶解後、末梢血単核球からＣＤ４＋細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞を除去する。その後、本明細書の他の箇所に記載されるまたはさもなければ当該技術分野で公知のマーカーのポジティブセレクションによりＢｒｅｇを高濃度化する。幾つかの実施形態では、制御性Ｂ細胞の単離は、これらのマーカーの１種以上を認識するためのビオチン化抗体と抗ビオチン磁気ビーズのカクテルで行われる。

Claims (60)

  1. （ｉ）免疫抑制剤に結合した合成ナノキャリアの第１の集団と、
    （ｉｉ）抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープを含むように結合した合成ナノキャリアの第２の集団と、
    を含む組成物を対象に投与する工程、
    を含む方法であって、
    前記組成物が前記対象の抗原特異的制御性Ｂ細胞を生成するのに有効な量で投与される方法。
  2. （ｉ）免疫抑制剤に結合した合成ナノキャリアの第１の集団と、
    （ｉｉ）抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープに結合した合成ナノキャリアの第２の集団と、
    を含む組成物を投与することにより、対象の抗原特異的制御性Ｂ細胞を生成する工程、
    を含む方法。
  3. １人以上の被験者で抗原特異的制御性Ｂ細胞を生成することが以前示されたプロトコルに従って対象に組成物を投与する工程、
    を含む方法であって、
    前記組成物が
    （ｉ）免疫抑制剤に結合した合成ナノキャリアの第１の集団と、
    （ｉｉ）抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープに結合した合成ナノキャリアの第２の集団と、
    を含む方法。
  4. 前記組成物が、前記対象の抗原特異的制御性Ｂ細胞を生成するのに有効な量で投与される、請求項２または３に記載の方法。
  5. 前記第１の集団と前記第２の集団とが同じ集団である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記対象を提供する工程または同定する工程をさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記抗原が、治療用タンパク質、自己抗原もしくはアレルゲンであるか、または炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器もしくは組織拒絶反応、もしくは移植片対宿主病に関連する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記組成物の投与前および／または投与後に前記対象における抗原特異的制御性Ｂ細胞の生成を評価する工程をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記対象が、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー、臓器もしくは組織拒絶反応、または移植片対宿主病を有するまたは有するリスクがある、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記対象が、移植を受けるまたは受けることになる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記対象が、前記対象に投与されているまたは投与されることになる治療用タンパク質に対する望ましくない免疫応答を有する、または有するリスクがある、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記合成ナノキャリアの第１の集団および第２の集団を含む前記組成物の１つ以上の維持量が前記対象に投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記投与が、静脈内投与、腹腔内投与、経粘膜投与、経口投与、皮下投与、経肺投与、鼻腔内投与、皮内投与、または筋肉内投与による、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記投与が、吸入または静脈内投与、皮下投与または経粘膜投与による、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記生成した抗原特異的制御性Ｂ細胞を回収する工程をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記免疫抑制剤が、スタチン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＴＧＦ−βシグナル伝達剤、コルチコステロイド、ミトコンドリア機能阻害剤、Ｐ３８阻害剤、ＮＦ−κβ阻害剤、アデノシン受容体作動薬、プロスタグランジンＥ２作動薬、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤またはプロテアソーム阻害剤を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンである、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記合成ナノキャリアの第１および／または第２の集団全体での平均の前記免疫抑制剤および／またはエピトープの負荷が０．０００１％〜５０％（重量／重量）である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記合成ナノキャリアの第１および／または第２の集団全体での平均の前記免疫抑制剤および／またはエピトープの負荷が、０．１％〜１０％（重量／重量）である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記第１の集団および／または第２の集団の前記合成ナノキャリアが、脂質ナノ粒子、ポリマーナノ粒子、金属ナノ粒子、界面活性剤ベースのエマルション、デンドリマー、バッキーボール、ナノワイヤ、ウイルス様粒子、またはペプチドもしくはタンパク質粒子を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記第１の集団および／または第２の集団の前記合成ナノキャリアが、脂質ナノ粒子を含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記第１の集団および／または第２の集団の前記合成ナノキャリアが、リポソームを含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記第１の集団および／または第２の集団の前記合成ナノキャリアが、金属ナノ粒子を含む、請求項２０に記載の方法。
  24. 前記金属ナノ粒子が金ナノ粒子を含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記第１の集団および／または第２の集団の前記合成ナノキャリアが、ポリマーナノ粒子を含む、請求項２０に記載の方法。
  26. 前記ポリマーナノ粒子が、非メトキシ末端プルロニックポリマーであるポリマーを含む、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記ポリマーナノ粒子が、ポリエステル、ポリエーテルに結合したポリエステル、ポリアミノ酸、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリケタール、多糖類、ポリエチルオキサゾリン、またはポリエチレンイミンを含む、請求項２５または２６に記載の方法。
  28. 前記ポリエステルが、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、またはポリカプロラクトンを含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記ポリマーナノ粒子が、ポリエステルおよびポリエーテルに結合したポリエステルを含む、請求項２７または２８に記載の方法。
  30. 前記ポリエーテルが、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールを含む、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記第１および／または第２の集団の合成ナノキャリアの動的光散乱を使用して得られる粒度分布の平均が、直径１００ｎｍを超える、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記直径が１５０ｎｍを超える、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記直径が２００ｎｍを超える、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記直径が２５０ｎｍを超える、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記直径が３００ｎｍを超える、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記第１の集団および／または第２の集団の前記合成ナノキャリアのアスペクト比が、１：１、１：１．２、１：１．５、１：２、１：３、１：５、１：７または１：１０より大きい、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記回収された抗原特異的制御性Ｂ細胞を含む剤形を製造する工程をさらに含む、請求項１５〜３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記回収された抗原特異的制御性Ｂ細胞または剤形を対象に投与できるようにする工程をさらに含む、請求項１５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記合成ナノキャリアの第２の集団がＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープにも結合している、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法に従って製造される、単離された抗原特異的制御性Ｂ細胞を含む組成物。
  41. 請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法に従って製造される組成物を含む組成物。
  42. 前記組成物が、薬学的に許容される医薬品添加物をさらに含む、請求項４０または４１に記載の組成物。
  43. 請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を含む剤形。
  44. 治療または予防に使用される単離された抗原特異的制御性Ｂ細胞を含む組成物であって、前記単離された抗原特異的制御性Ｂ細胞が、（ａ）（ｉ）免疫抑制剤に結合した合成ナノキャリアの第１の集団と、（ｉｉ）抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープに結合した合成ナノキャリアの第２の集団とを含む組成物を投与することにより、対象の抗原特異的制御性Ｂ細胞を生成する工程、および（ｂ）前記生成した抗原特異的制御性Ｂ細胞を回収する工程を含むプロセスにより得ることができる組成物。
  45. 請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の通りである、請求項４４に記載の組成物。
  46. （ｉ）免疫抑制剤に結合した合成ナノキャリアの第１の集団と、（ｉｉ）抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープに結合した合成ナノキャリアの第２の集団とを含む、治療または予防用組成物。
  47. 前記組成物が請求項１〜３９のいずれか一項に記載の通りである、請求項４６に記載の組成物。
  48. 治療または予防に使用される、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載のもしくは請求項１〜３９もしくは請求項４４のいずれか一項に記載の組成物、または請求項４３に記載の剤形。
  49. 対象における寛容原性免疫応答の促進または抗原特異的制御性Ｂ細胞の生成に使用される、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載のもしくは請求項１〜３９もしくは請求項４４のいずれか一項に記載の組成物、または請求項４３に記載の剤形。
  50. 対象における寛容原性免疫応答の促進または抗原特異的制御性Ｂ細胞の生成に使用される医薬を製造するための、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載のもしくは請求項１〜３９もしくは請求項４４のいずれか一項に記載の組成物、または請求項４３に記載の剤形の使用。
  51. 請求項４４〜４９のいずれか一項に記載の組成物を含む剤形。
  52. （ｉ）免疫抑制剤に結合した合成ナノキャリアの第１の集団を製造する工程と、
    （ｉｉ）抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープに結合した合成ナノキャリアの第２の集団を製造する工程と、
    を含み、前記組成物が対象の抗原特異的制御性Ｂ細胞を生成するのに有効な量で投与される方法。
  53. 前記第１の集団と第２の集団とが同じ集団である、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記合成ナノキャリアの第１の集団および第２の集団を含む剤形を製造する工程をさらに含む、請求項５２または５３に記載の方法。
  55. 前記合成ナノキャリアの第１の集団および第２の集団を含む組成物または前記剤形を対象に投与できるようにする工程をさらに含む、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記合成ナノキャリアの第１の集団および第２の集団を含む組成物での抗原特異的制御性Ｂ細胞の生成を評価する工程をさらに含む、請求項５２〜５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記製造される合成ナノキャリアの第１の集団および第２の集団が、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の通りである、請求項５２〜５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. （ｉ）合成ナノキャリアの第１の集団を免疫抑制剤に結合させる工程と、
    （ｉｉ）合成ナノキャリアの第２の集団を抗原のＢ細胞エピトープおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープに結合させる工程と、
    を含む組成物または剤形の製造プロセスであって、前記組成物または剤形が対象の制御性Ｂ細胞を生成するのに有効な量で投与されるプロセス。
  59. 請求項５２〜５７のいずれか一項に記載の方法に記載されている工程を含む、請求項５８に記載のプロセス。
  60. 請求項５２〜５９のいずれか一項に記載の方法またはプロセスにより得ることができる組成物または剤形。
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