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JP2017165788A - Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤 - Google Patents

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エス． チャリフソン ポール
マイケル コットレル ケビン
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マイケル コットレル ケビン
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Abstract

【課題】ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の阻害剤を提供すること。【解決手段】本発明は、ＤＮＡ−ＰＫの阻害剤として有用である以下の式の化合物に関する。本発明はまた、前記化合物を含む製薬上許容される組成物と、癌などの様々な疾病、病状、又は疾患の治療においてこの組成物を使用する方法とを提供する。本発明によって提供される化合物及び組成物はまた、生物学的及び病理学的現象におけるＤＮＡ−ＰＫの研究、このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、並びに新たなキナーゼ阻害剤の比較評価のために有用である。【選択図】なし

Description

本発明は、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の阻害剤として有用な化
合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む製薬上許容される組成物、及び癌の
治療において該組成物を使用する方法を提供する。
電離放射線（ＩＲ）は様々なＤＮＡ損傷を誘導し、そのうちの二本鎖切断（ＤＳＢ）は
最も細胞毒性である。これらのＤＳＢは、迅速かつ完全に修復されない場合、アポトーシ
ス及び／又は有糸分裂崩壊を介して細胞死をもたらし得る。ＩＲに加えて、トポイソメラ
ーゼＩＩ阻害剤、ブレオマイシン、及びドキソルビシンを含む特定の化学療法薬もまた、
ＤＳＢを引き起こす。これらのＤＮＡ損傷は、損傷を受けたＤＮＡを修復し、細胞生存性
及びゲノム安定性を維持するように機能するＤＮＡ損傷応答ネットワークを介して複雑な
信号組をトリガする。哺乳動物細胞では、ＤＳＢのための優勢な修復経路は、非相同端部
結合経路（ＮＨＥＪ）である。この経路は、細胞周期の段階に関わらずに機能して、切断
されたＤＮＡ端部を再結紮するためにテンプレートを必要としない。ＮＨＥＪは、多くの
タンパク質とシグナル伝達経路の調整を必要とする。中核ＮＨＥＪ機構は、Ｋｕ７０／８
０ヘテロダイマー及びＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）の触媒サブ
ユニットで構成され、これらは、共に活性ＤＮＡ−ＰＫ酵素複合体を含む。ＤＮＡ−ＰＫ
ｃｓは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼのホスファチジルイノシトール３−キナ
ーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーの一員であり、それはまた、変異した毛細血管
拡張性運動失調（ＡＴＭ）、毛細血管拡張性運動失調及びＲｅｄ３関連（ＡＴＲ）、ｍＴ
ＯＲ、並びに４個のＰＩ３Ｋアイソフォームを含む。しかしながら、ＤＮＡ−ＰＫｃｓが
、ＡＴＭ及びＡＴＲと同じプロテインキナーゼファミリーにある一方、これらの後者のキ
ナーゼは、相同組み換え（ＨＲ）経路を介してＤＮＡ損傷を修復するために機能し、細胞
周期のＳ及びＧ２段階に制限される。ＡＴＭはまた、ＤＳＢの部位に動員されるが、一方
、ＡＴＲは、一本鎖ＤＮＡ切断の部位に動員される。
ＮＨＥＪは、３つの重要な工程を経て進行すると考えられる：ＤＳＢの認識、末端にお
いて結紮不可能な端部又は他の形態の損傷を除去するためのＤＮＡの処理、最後にＤＮＡ
端部の結紮。ＤＳＢの認識は、Ｋｕヘテロダイマーを不規則なＤＮＡ端部に結合すること
によって実施され、続いて、ＤＳＢの隣接する側面にＤＮＡ−ＰＫｃｓの２個の分子を動
員するが、これは、追加の処理酵素が動員されるまで、切断された末端を保護するように
作用する。最近のデータは、ＤＮＡ−ＰＫｃｓが、追加処理のためにＤＮＡ端部を調製す
るように処理酵素、アルテミス、及びそれ自体をリン酸化するという仮説を裏付ける。場
合によっては、ＤＮＡポリメラーゼが、結紮工程の前に新たな端部を合成するために必要
とされ得る。ＤＮＡ−ＰＫｃｓの自己リン酸化は、中央のＤＮＡ結合空洞を開き、ＤＮＡ
からＤＮＡ−ＰＫｃｓを解放し、ＤＮＡ末端の最終的な再結紮を容易にする立体配座変化
を誘発すると考えられている。
ＮＡ−ＰＫ−／−マウスが、ＩＲの効果に対して過敏であること、及びＤＮＡ−ＰＫｃ
ｓのいくつかの非選択的小分子阻害剤が、広範な１組の遺伝的背景にわたって多様な腫瘍
細胞型を放射線増感し得ることが以前から知られている。ＤＮＡ−ＰＫの阻害が、ある程
度正常細胞を放射線増感するであろうことが予想される一方で、これは、おそらく、腫瘍
細胞が、高い基礎レベルの内因性の複製ストレス及びＤＮＡ損傷（癌遺伝子誘導性の複製
ストレス）を有し、かつＤＮＡ修復機構が、腫瘍細胞中であまり効率的でないという事実
とによって、腫瘍細胞よりも低い程度で観察される。最も重要なことには、正常組織のよ
り大きなスペアリングを有する改善された治療ウインドウは、画像ガイドＲＴ（ＩＧＲＴ
）及び強度変調ＲＴ（ＩＭＲＴ）を含む、収束されたＩＲの精密送達における最近の進歩
とＤＮＡ−ＰＫ阻害剤との組み合わせから付与されるであろう。
ＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害は、循環及び非循環細胞の両方における効果を誘導する。これ
は、固形腫瘍内の細胞の大部分が、任意の所与の瞬間において積極的に複製しておらず、
細胞周期を標的とする多くの薬剤の有効性を制限するため、非常に重要である。同様に興
味深いことは、ＮＨＥＪ経路の阻害と放射線抵抗性癌幹細胞（ＣＳＣ）を伝統的に死滅さ
せる能力との間の強い関連を示唆する最近の報告である。いくつかの腫瘍細胞では、潜在
的ＣＳＣにおけるＤＳＢは、主にＮＨＥＪ経路を介してＤＮＡ修復を活性化することが示
されており、ＣＳＣは、通常、細胞周期の静止段階にあると考えられる。これは、現在の
戦略としての治療がＣＳＣを効果的に標的化することができないにもかかわらず、なぜ癌
患者の半数が、局部的又は遠隔腫瘍の再発を経験することがあるのかを説明し得る。ＤＮ
Ａ−ＰＫ阻害剤は、ＩＲの効果に対するこれらの潜在的な転移性前駆細胞を感作し、ＤＳ
Ｂ誘導化学療法薬を選択する能力を有し得る。
ＤＮＡ修復過程でのＤＮＡ−ＰＫの関与を考慮すると、特定のＤＮＡ−ＰＫ阻害薬の適
用は、癌化学療法及び放射線療法の両方の効力を増強するであろう薬剤として作用するこ
とであろう。したがって、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤として有用である化合物の開発が望ましい
であろう。
本発明の化合物及びその製薬上許容される組成物は、ＤＮＡ−ＰＫの阻害剤として有効
であることが分かっている。したがって、本発明は、以下の一般式を有する化合物：
Figure 2017165788
又は、その製薬上許容される塩（式中、Ｒ１、Ｑ、環Ａ、及び環Ｂの各々は、本明細書
で定義される通りである）を特徴とする。
本発明はまた、式Ｉの化合物、及び製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤を含む
、医薬組成物を提供する。これらの化合物及び医薬組成物は、癌の治療又はその重症度を
軽減するのに有用である。
本発明によって提供される化合物及び組成物はまた、生物学的及び病理学的現象におけ
るＤＮＡ−ＰＫの研究、このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路
の研究、並びに新たなキナーゼ阻害剤の比較評価のために有用である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式
Figure 2017165788
 を有する化合物であって、式中、
ＱがＮ又はＣＨであり、
Ｒ１が、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３であるか、又はＲ１及びそれが結合する炭素が、Ｃ＝ＣＨ２基を形成し、
環Ａが、
Figure 2017165788
Figure 2017165788
 から選択される環系であり、
ＲＡ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−ＯＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−ＳＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｃ０〜４アルキル−ＣＮ、Ｃ０〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２〜４アルキル−ＯＲＡ１ａ、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ１〜４アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−（フェニル）、Ｃ０〜４アルキル−（３〜１０員ヘテロシクリル）、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ０〜４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）（４〜６員ヘテロシクリル）、又はＣ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）（５〜６員ヘテロアリール）であり、前記ＲＡ１ヘテロシクリルの各々が、アジリジニル、
オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｙｌ）、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏｎｙｌ）、テトラヒドロチオフェンジオキシジル、１，１−ジオキソチエタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、又はイソインドリノニルから選択される環系であり、前記ＲＡ１ヘテロアリールの各々が、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、又はテトラゾリルから選択される環系であり、前記ＲＡ１アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、アルケニル−Ｃ０〜２アルキル基、アルキニル−Ｃ０〜２アルキル基、最大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、−ＣＮ基、又はオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、若しくはモルホリニルから選択されるＣ４〜６複素環式環系で任意に置換され、
各ＲＡ１ａが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、若しくはピペリジニルから選択されるＣ４〜６ヘテロシクリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピラジニルから選択されるＣ５〜６ヘテロアリール、又は２個のＲＡ１ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、前記ＲＡ１ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、最大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、
各ＲＡ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜２アルキル、又はＣ３〜４シクロアルキルであり、
ＲＡ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜２アルキル−（４〜６員）ヘテロシクリル、Ｃ２〜４アルキル−ＯＲＡ２ａ、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、Ｃ０〜２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員）ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルの各々が、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｙｌ）、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏｎｙｌ）、又は１，１−ジオキソチエタニルから選択され、水素を除く前記ＲＡ２基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、アルケニル−Ｃ０〜２アルキル基、アルキニル−Ｃ０〜２アルキル基、最大２個のＯＲＡ２ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、
各ＲＡ２ａが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピラジニルから選択されるＣ５〜６ヘテロアリールであるか、又は２個のＲＡ２ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモル
ホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、
各ＲＡ２ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ３〜４シクロアルキルであり、
ＲＡ３が、水素又はＣ１〜２アルキルであり、
各ＲＡ４が、独立して、重水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり、各ＲＡ４アルキルが、最大３個のＦ原子、２個の非ジェミナルのＯＨ基、若しくは１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換されるか、又は２個のＲＡ４が介在する飽和炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピル若しくはシクロブチル環を形成し、
ｎが０〜３であり、
環Ｂが、
Figure 2017165788
Figure 2017165788
 から選択される環系であり、
ＲＢ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、（ＣＨ２）０〜１−（４〜６員）ヘテロシクリル環であって、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、若しくはピロリジノニルから選択される複素環式環、フェニル、ベンジル、又は（ＣＨ２）１〜２（５〜６員）ヘテロアリール環であって、ピリジニル、イミダゾリル、若しくはピラゾリルから選択されるヘテロアリール環であり、前記ＲＢ１アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ＲＢ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキルであり、
各ＲＢ３が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２オキセタニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２テトラヒドロフラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２テトラヒドロピラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨベンジル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１オキセタニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１テトラヒドロフラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１テトラヒドロピラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯフェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯベンジル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ア
ルキル、ＳＣ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、又はフラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピロール、ピラゾリル、及びオキサジアゾリルから選択される５員ヘテロアリール環系であり、水素又はハロゲンを除く各ＲＢ３基が、Ｃｌ、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、最大２個のＯＣ１〜２アルキル、１個のＮＨ２、１個のＮＨＣ１〜２アルキル、１個のＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、又は１個のＮ（Ｃ１〜２アルキル）２で任意に置換され、
各ＲＢ４が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＳＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮ、モルホリニル環、又はイミダゾリル環であり、各ＲＢ４アルキルが、最大３個のＦ原子、２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、 ＲＢ５が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり、前記ＲＢ５アルキルが、最大３個のＦ原子、２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ＲＢ６が、Ｆ若しくはＣ１〜２アルキルであるか、又は２個のＲＢ６及び介在する炭素原子がスピロシクロプロピル若しくはスピロシクロブチル環を形成する、化合物。
（項目２）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ＲＡ１が、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、又はＮ（ＲＡ１ａ）２であり、各ＲＡ１ａが、独立して、水素若しくはＣ１〜４アルキルであるか、又は２個のＲＡ１ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、
ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、前記ＲＡ１アルキル若しくはヘテロシクリル基の各々が、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、最大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、各ＲＡ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜２アルキル、又はＣ３〜４シクロアルキルである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Figure 2017165788
 式
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目７）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目８）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目９）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
式
Figure 2017165788
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
式
Figure 2017165788
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
Figure 2017165788
 であり、Ｒ１がＣＨ３であり、
但し、環Ｂが
Figure 2017165788
 であるとき、
Figure 2017165788
 であり、Ｒ１がＣＨ３である、項目１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
ＱがＣＨである、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
環Ａがヘテロシクリル又はヘテロアリール環を含む、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
環Ａが、
Figure 2017165788
 から選択される、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
環Ａが、
Figure 2017165788
 から選択される項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
ＲＡ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜２アルキル−（４〜６員）ヘテロシクリル、Ｃ２〜４アルキル−ＯＲＡ２ａ、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、Ｃ０〜２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、又はＣ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであり、前記ヘテロシクリルの各々が、オキセタン−２−イル、アゼチジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、又は１，１−ジオキソチエタン−２−イルから選択され、前記ＲＡ２基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、最大２個のＯＲＡ２ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、
各ＲＡ２ａが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか、又は２個のＲＡ２ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、
各ＲＡ２ｂが、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
ｎが０である、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
環Ａが、
Figure 2017165788
 から選択される、項目３６に記載の化合物。
（項目４１）
ＲＡ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜２アルキル−（４〜６員）ヘテロシクリル、Ｃ２〜４アルキル−ＯＲＡ２ａ、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、Ｃ０〜２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、又はＣ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであり、前記ヘテロシクリルの各々が、オキセタン−２−イル、アゼチジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、又は１，１−ジオキソチエタン−２−イルから選択され、前記ＲＡ２基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、最大２個のＯＲＡ２ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、
各ＲＡ２ａが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか、又は２個のＲＡ２ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、
各ＲＡ２ｂが、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
ｎが０である、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
環Ａが
Figure 2017165788
 である、項目３６に記載の化合物。
（項目４３）
ＲＡ１が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−ＯＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｎ（ＲＡ１ａ）Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２であり、前記ＲＡ１アルキル又はシクロアルキルの各々が、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、又は最大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基で任意に置換され、
各ＲＡ１ａが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基であるか、又は２個のＲＡ１ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、ＲＡ１ａの前記アルキル若しくはヘテロシクリル基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、最大２個のＯＲＡ１ｂ基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、
各ＲＡ１ｂが、独立して、水素又はＣ１〜２アルキルであり、
各ＲＡ４が、独立して、ハロゲン、２Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｒ１ａ）２、又はＯＣ１〜４アルキルであり、各ＲＡ４アルキルが、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミ
ナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ｎが０〜３である、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
環Ａが、
Figure 2017165788
 から選択され、
各ＲＡ４が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり、各ＲＡ４アルキルが、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、ｎが０〜２である、項目３６に記載の化合物。
（項目４５）
環Ｂが、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を含む、項目３５に記載の化合物。
（項目４６）
環Ｂが、
Figure 2017165788
 から選択される、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
環Ｂが
Figure 2017165788
 から選択され、式中、
ＲＢ３及びＲＢ４の各々が、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１〜４アルキルであり、前記ＲＢ３又はＲＢ４アルキルの各々が、最大３個のＦ原子、２個の非ジェミナルのＯ
Ｈ基、又は１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ＲＢ５が水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり、前記ＲＢ５アルキルが、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ＲＢ６が、Ｆ若しくはＣ１〜２アルキルであるか、又は２個のＲＢ６及び介在する炭素原子がスピロシクロプロピル若しくはスピロシクロブチル環を形成する、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
環Ｂが
Figure 2017165788
 から選択され、
ＲＢ３がＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルが、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＢ４が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり、各ＲＢ４アルキルが、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換される、項目４６に記載の化合物。
（項目４９）
環Ａが
Figure 2017165788
 であり、
ＲＡ１が、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、又はＣ０〜４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルの各々が、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＡ４が、独立して、Ｆ、２Ｈ、ＯＣ１〜４アルキル、又はＮＨ２であり、
ｎが０〜２である、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
式、
Figure 2017165788
 を有する化合物であって、式中、
Ｘが、Ｎ、ＣＲＡ５であり、
ＲＡ１が、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、又はＣ０〜４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクリルの各々が、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＡ４が、独立して、Ｈ又は２Ｈであり、
ＲＡ５が、水素、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルの各々が、最大３個のＦ原子又は最大３個の２Ｈ原子で任意に置換され、
ＲＢ３がＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルが、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＢ４が、独立して、水素、重水素、Ｆ、又はＣ１〜４アルキルである、化合物。
（項目５１）
式
Figure 2017165788
 を有する化合物であって、式中、
Ｘが、Ｎ、ＣＲＡ５であり、
ＲＡ１が、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、又はＣ０〜４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクリルの各々が、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＡ４が、独立して、Ｈ又は２Ｈであり、
ＲＡ５が水素、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルの各々が、最大３個のＦ原子又は最大３個の２Ｈ原子で任意に置換され、
ＲＢ３がＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルが、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＢ４が、独立して、水素、重水素、Ｆ、又はＣ１〜４アルキルである、化合物。
（項目５２）
表１の化合物の一覧から選択される、化合物。
（項目５３）
表２の化合物の一覧から選択される、化合物。
（項目５４）
項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物と、製薬上許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
（項目５５）
患者における癌を治療する方法であって、項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物を、前記患者に製薬上許容される量で投与することを含む、方法。
（項目５６）
細胞をＤＮＡ損傷を誘導する薬剤に感作する方法であって、前記細胞を項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物と接触させる工程を含む、方法。
（項目５７）
患者における前記癌の治療のための治療レジメンを強化する方法であって、前記患者に有効量の、項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
定義及び一般的用語
本明細書に記載されるとき、別途記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする
。本発明の目的のため、化学元素は、ＣＡＳ版、及び「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」第７５版、１９９４年の元素周期表に従って識
別される。加えて、有機化学の一般的原理は「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（
Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、
Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９）及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ，Ｊ．編、Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１）に記載されており、
これらの全内容が参照することにより本明細書に組み込まれる。
本明細書で記載されるとき、本発明の化合物は、上に概して示されるように、又は本発
明の特定の分類、小分類、及び種によって例示されるように、１つ以上の置換基で任意に
置換され得る。「任意に置換された」という表現は、「置換された又は置換されていない
」という表現と同義的に使用されることが理解されよう。一般に、用語「置換された」は
、先行する用語「任意に」の有無を問わず、特定の置換基のラジカルで、所与の構造中の
１つ以上の水素ラジカルを置き換えることを指す。別途記載のない限り、任意に置換され
た基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有し得る。所与の構造における複数の位置
が、特定されている基から選択された複数の置換基で置換可能な場合、その置換基は各位
置で同じであっても異なっていてもよい。
本明細書に記載されるとき、用語「任意に置換された」がリストに先行している場合、
この用語は、そのリスト中の後続の置換可能な基全てを指す。例えば、Ｘがハロゲン、任
意に置換されたＣ１〜３アルキル又はフェニルである場合、Ｘは任意に置換されたアルキ
ルであるか、又は任意に置換されたフェニルのいずれかである。同様に、用語「任意に置
換された」がリストの後にある場合、この用語も、別途記載のない限り、先行するリスト
の置換基の全てを指す。例えば、Ｘがハロゲン、Ｃ１〜３アルキル又はフェニルである場
合、Ｘは、ＪＸで任意に置換され、その後、Ｃ１〜３アルキル及びフェニルの両方は、Ｊ
Ｘで任意に置換され得る。当業者に明らかであるように、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、
ＮＨ２、ＯＨ、又はＯＣＦ３などの基は、置換可能な基ではないので、それらは含まれな
いであろう。当業者に同様に明らかであるように、ＮＨ基を含むヘテロアリール又は複素
環式環は、水素原子を置換基で置き換えることによって、任意に置換され得る。置換基ラ
ジカル又は構造が、「任意に置換された」として識別も定義もされていない場合、その置
換基ラジカル又は構造は置換されていない。
本発明によって構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定化合物、又は化学
的に実現可能な化合物の形態をもたらすものである。用語「安定した」は、本明細書で使
用されるとき、その製造、検出、及び、好ましくはその回復、精製、並びに本明細書で開
示される１つ以上の目的のための使用を可能にするような条件に置かれたときに、実質的
に変化しないような化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定化合物又は化学的
に実現可能な化合物とは、少なくとも１週間、水分又は他の化学的反応性条件がない状態
で４０℃以下の温度に保持された時に、実質的に変化しないものである。
用語「アルキル」又は「アルキル基」は、本明細書で使用されるとき、直鎖（即ち、非
分枝）又は分枝状、置換された又は置換されない完全に飽和している炭化水素鎖を意味す
る。別途記載のない限り、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を含む。いくつかの実施形
態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有し、更に他の実施形態では、アルキル
基は、（「Ｃ１〜４アルキル」として表される）１〜４個の炭素原子を含有する。他の実
施形態では、アルキル基は、共有結合又は「Ｃ１〜４アルキル」鎖のいずれかを表す「Ｃ
０〜４アルキル」として特徴付けられる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが
挙げられる。用語「アルキレン」は、本明細書で使用されるとき、飽和二価直鎖又は分枝
鎖炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレン等が例示される。用語「アル
キリデン」は、本明細書で使用されるとき、二価直鎖アルキル連結基を表す。用語「アル
ケニル」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含有する一価
直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表す。用語「アルキニル」は、本明細書で使用されるとき、
１つ以上の炭素−炭素三重結合を含有する一価直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表す。
用語「シクロアルキル」（又は「炭素環」）は、完全に飽和し、かつ分子の残余に単一
の結合点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素、又は二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素で、この
二環式環系において任意の個々の環が３〜７員を有するものを指す。好適なシクロアルキ
ル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロ
ヘプチルを含むが、これらに限定されない。
用語「複素環」「ヘテロシクリル」「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環式」は、本
明細書で使用されるとき、単環式、二環式、又は三環式環系を指し、その中で、系内の少
なくとも１つの環が、１つ以上のヘテロ原子を含有し、これは、同一又は異なり、かつ、
完全に飽和しているか、又は１つ以上の単位の不飽和を含有するが、芳香族ではなく、分
子の残りに対して単一の付着点を有する。いくつかの実施形態において、「複素環」、「
ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「複素環式」基は、３〜１４個の環
員を有し、このうち１つ以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、又はリンから独立して選択さ
れたヘテロ原子であり、系内の各環が３〜８環員を含有する。
複素環式環の例としては、以下の単環：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロ
フラニル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチ
オフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルフォリノ、３−モルフォリノ、４
−モルフォリノ、２−チオモルフォリノ、３−チオモルフォリノ、４−チオモルフォリノ
、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジ
ニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニ
ル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−
ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジ
ニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニ
ル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダ
ゾリジニル、及び以下の二環：３〜１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン、３−（１−アル
キル）−ベンズイミダゾル−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラ
ヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、及び１，３−ジヒドロ−イミ
ダゾル−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロ原子」は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、又はリンを意味する（任意の酸
化形態の窒素、硫黄、又はリン、四級形態の任意の塩基性窒素、又は複素環式環の置換可
能な窒素を含み、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中）、ＮＨ（ピロリジ
ニル中）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中）が挙げられる）。
用語「不飽和」は、本明細書で使用されるとき、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有
することを意味する。
用語「アルコキシ」又は「チオアルキル」は、本明細書で使用されるとき、上で定義さ
れるとおり、酸素（「アルコキシ」）又は硫黄（「チオアルキル」）原子を介して主要炭
素鎖に結合したアルキル基を指す。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルコキシ」は、場合によっ
ては、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、又はアルコキシを意
味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
用語「アリール」は、単独で、又は「アラルキル」「アラルコキシ」又は「アリールオ
キシアルキル」におけるように、より大きな部分の一部として使用されるとき、合計６〜
１４環員を有する単環式、二環式、又は三環式炭素環系を指し、前記環系が分子の残りに
対して単一の付着点を有し、系内の少なくとも１つの環が芳香族であり、系内の各環が４
〜７環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と同義的に使用され得る。ア
リール環の例としては、フェニル、ナフチル、及びアントラセンが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、単独で、又は、「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリー
ルアルコキシ」におけるように、より大きな部分の一部として使用されるとき、合計５〜
１４環員を有する単環式、二環式、又は三環式環系を指し、前記環系が分子の残りに対し
て単一の付着点を有し、系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、系内の少なくとも１
つの環が、窒素、酸素、硫黄又はリンから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含
有し、系内の各環が、４〜７環員を含有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロ
アリール環」又は用語「ヘテロ芳香族」と同義的に使用され得る。
ヘテロアリール環の例としては、以下の単環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミ
ダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾ
リル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾ
リル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、
３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル
、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−
チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−
トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例え
ば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−
オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２
，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピ
ラジニル、１，３，５−トリアジニル、及び以下の二環：ベンズイミダゾリル、ベンゾフ
リル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリ
ニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニ
ル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、又は４−イソキノリニル）が挙
げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載されるとき、置換基から多環系内の１つの環の中心まで引き出される結
合（以下に示すような）は、多環系内の環のいずれかにおける任意の置換可能な位置での
置換基の置換を表す。例えば、構造ａは、構造ｂに示される位置のいずれかにおける可能
な置換を表す。
Figure 2017165788
これはまた、任意の環系（点線で表されるであろう）に融合した多環系にも適用される
。例えば、構造ｃにおいて、Ｘは、環Ａ及び環Ｂの両方のための任意の置換基である。
Figure 2017165788
しかしながら、多環系内の２つの環が各々、各環の中心から引き出される異なる置換基
を有する場合、別途記載のない限り、各置換基は、それが結合される環の置換を表すのみ
である。例えば、構造ｄにおいて、Ｙは、任意に、環Ａのみのための置換基であり、Ｘは
、環Ｂのみのための任意の置換基である。
Figure 2017165788
用語「保護基」は、本明細書で使用されるとき、合成手順中の望ましくない反応に対し
て、例えば、アルコール、アミン、カルボキシル、カルボニルなどの官能基を保護するこ
とを意図したそれらの基を表す。一般に使用される保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗ
ｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ，３版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に開
示されており、これは、参照することによって本明細書に組み込まれる。窒素保護基の例
としては、アシル、アロイル、又はカルバミ基（ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピ
バロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオ
ロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロ
ロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベ
ンゾイルなど）、キラル補助（保護又は非保護Ｄ、Ｌ又はＤなど）、Ｌ−アミノ酸（アラ
ニン、ロイシン、フェニルアラニンなど）、スルホニル基（ベンゼンスルホニル、ｐ−ト
ルエンスルホニルなど）、カルバメート基（ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカル
ボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオ
キシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル
オキシカルボニル、２−ニトロ−４−、５ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４
，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチル
エトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル
、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメト
キシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボ
ニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノ
キシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボ
ニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシ
ルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど）、アリールアルキル基（ＭＰベンジ
ル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど）、シリル基（ＭＰトリメチルシリ
ルなど）が挙げられる。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバ
ロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
別途描写又は記載のない限り、本明細書において詳説される構造は、構造の全ての異性
体（例えば、鏡像異性体の、ジアステレオ異性体の、及び幾何学的（又は立体配座の））
形態を含むことを意味する（例えば、各非対称の中心についてのＲ及びＳの構成、（Ｚ）
及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体）。よって、本化合
物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学（又は配
座）混合物が、本発明の範囲内となる。通常、斜交平行
Figure 2017165788
の結合を用いて定義される立体化学的中心によって描かれている化合物は、立体化学的
に純粋であるが、絶対的な立体化学によるものは、まだ未定義である。このような化合物
は、Ｒ又はＳ構成のいずれかを有し得る。絶対配置が決定されている場合、キラル中心（
複数可）は、図中の（Ｒ）又は（Ｓ）として標識付けされる。
別途記載のない限り、本発明の化合物の全ての互変異性型が、本発明の範囲内となる。
加えて、別途記載のない限り、本明細書で描写される構造は、１個以上の同位体濃縮され
た原子の存在のみが異なる化合物も含むことが意図される。例えば、水素が重水素又は三
重水素で置き換えられていること、あるいは炭素が１３Ｃ又は１４Ｃ濃縮された炭素で置
き換えられていること以外は、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内となる。このよ
うな化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、又は改善され
た治療プロファイルを有するＤＮＡ−ＰＫ阻害剤として有用である。
本発明の化合物の合成
一態様では、本発明は、以下の式を有する化合物：
Figure 2017165788
又はその製薬上許容される塩を特徴とし、式中、
ＱがＮ又はＣＨであり、
Ｒ１が、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３であるか、又はＲ１及びそれが結合する炭素が、
Ｃ＝ＣＨ２基を形成し、
環Ａは、
Figure 2017165788
Figure 2017165788
から選択される環系であり、
ＲＡ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロア
ルキル、Ｃ０〜４アルキル−ＯＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−ＳＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アル
キル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｃ０〜４アルキル−ＣＮ、Ｃ０〜４アルキル−Ｓ（Ｏ
）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４ア
ルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４
アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｓ（Ｏ
）２ＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ
）（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）（４〜６員ヘテロシ
クリル）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２〜
４アルキル−ＯＲＡ１ａ、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員ヘテロアリー
ル）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ１〜４アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）
Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ
）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４ア
ルキル、Ｃ０〜４アルキル−（フェニル）、Ｃ０〜４アルキル−（３〜１０員ヘテロシク
リル）、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ０〜４アルキル
−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ０〜４アルキル−（５〜６員
ヘテロアリール）、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ０〜
４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ０〜４アルキル−
Ｎ（ＲＡ１ａ）（４〜６員ヘテロシクリル）、又はＣ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）（
５〜６員ヘテロアリール）であり、前記ＲＡ１ヘテロシクリルの各々が、アジリジニル、
オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソ
ラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル（ｐｙｒｒ
ｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｙｌ）、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジ
ノニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏｎｙｌ）、テトラヒドロチオフェンジオキシジル、１，１
−ジオキソチエタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、又はイソイ
ンドリノニルから選択される環系であり、前記ＲＡ１ヘテロアリールの各々が、フラニル
、チオフェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル
、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
トリアゾリル、又はテトラゾリルから選択される環系であり、前記ＲＡ１アルキル、シク
ロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の各々が、最大３個のＦ
原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基、ベンジ
ル基、アルケニル−Ｃ０〜２アルキル基、アルキニル−Ｃ０〜２アルキル基、最大２個の
Ｃ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１〜４
アルキル基、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ
基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、−ＣＮ基、又はオキセタニル、テトラヒドロフラニル
、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、若しくはモルホリニルから選択されるＣ４〜６
複素環式環系で任意に置換され、
各ＲＡ１ａが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、オキセ
タニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、若しくはピペリ
ジニルから選択されるＣ４〜６ヘテロシクリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピ
ラジニルから選択されるＣ５〜６ヘテロアリール、又は２個のＲＡ１ａ及び介在する窒素
原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、
ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選
択される３〜６員複素環式環を形成し、前記ＲＡ１ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロ
シクリル、又はヘテロアリール基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アル
キル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、最大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０
〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（
Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、
各ＲＡ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜２アルキル、又はＣ３〜４シクロアルキルであ
り、
ＲＡ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
０〜２アルキル−（４〜６員）ヘテロシクリル、Ｃ２〜４アルキル−ＯＲＡ２ａ、Ｃ０〜
２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、Ｃ０〜２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アル
キル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）−
（４〜６員）ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルの各々が、オキセタニル、テト
ラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニ
ル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｄｉ
ｏｎｙｌ）、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル（ｐｉｐｅｒ
ａｚｉｎｏｎｙｌ）、又は１，１−ジオキソチエタニルから選択され、水素を除く前記Ｒ
Ａ２基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロア
ルキル基、アルケニル−Ｃ０〜２アルキル基、アルキニル−Ｃ０〜２アルキル基、最大２
個のＯＲＡ２ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｓ
（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ
（ＲＡ２ｂ）２基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、
各ＲＡ２ａが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、イミダゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、若し
くはピラジニルから選択されるＣ５〜６ヘテロアリールであるか、又は２個のＲＡ２ａ及
び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、
ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモル
ホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、
各ＲＡ２ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ３〜４シクロアルキルであ
り、
ＲＡ３が、水素又はＣ１〜２アルキルであり、
各ＲＡ４が、独立して、重水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４
アルキルであり、各ＲＡ４アルキルが、最大３個のＦ原子、２個の非ジェミナルのＯＨ基
、若しくは１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換されるか、又は２個のＲＡ４が介在す
る飽和炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピル若しくはシクロブチル環を形成し
、
ｎが０〜３であり、
環Ｂが、
Figure 2017165788
から選択される環系であり、
ＲＢ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（
Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、（ＣＨ２）０〜１−（４〜６員）ヘテロシクリル環であって、オ
キセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ジオキサニル、ジオキソラニ
ル、若しくはピロリジノニルから選択される複素環式環、フェニル、ベンジル、又は（Ｃ
Ｈ２）１〜２（５〜６員）ヘテロアリール環であって、ピリジニル、イミダゾリル、若し
くはピラゾリルから選択されるヘテロアリール環であり、前記ＲＢ１アルキル、シクロア
ルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の各々が、最大３
個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は１個の
ＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ＲＢ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキルであり、
各ＲＢ３が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ
２〜４アルキニル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４
アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル
、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２オキセタ
ニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２テトラヒドロフラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２テトラヒドロピラ
ニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨベンジル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ
ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ
）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１オキセタニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１テトラヒドロ
フラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１テトラヒドロピラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯフェ
ニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯベンジル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ア
ルキル、ＳＣ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、又はフラニル、チオフェニル
、イミダゾリル、ピロール、ピラゾリル、及びオキサジアゾリルから選択される５員ヘテ
ロアリール環系であり、水素又はハロゲンを除く各ＲＢ３基が、Ｃｌ、最大３個のＦ原子
、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、最大２個のＯＣ１〜２アルキル、１個のＮＨ２、１
個のＮＨＣ１〜２アルキル、１個のＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、又は１個のＮ（Ｃ１
〜２アルキル）２で任意に置換され、
各ＲＢ４が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｓ
Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮ、モル
ホリニル環、又はイミダゾリル環であり、各ＲＢ４アルキルが、最大３個のＦ原子、２個
の非ジェミナルのＯＨ基、又は１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ＲＢ５が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４
アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４
アルキル）２であり、前記ＲＢ５アルキルが、最大３個のＦ原子、２個の非ジェミナルの
ＯＨ基、又は１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ＲＢ６が、Ｆ若しくはＣ１〜２アルキルであるか、又は２個のＲＢ６及び介在する炭素
原子がスピロシクロプロピル若しくはスピロシクロブチル環からの介在する炭素原子であ
る。
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
式Ｉ−Ａ−１〜Ｉ−Ａ−３、Ｉ−Ａ−６〜Ｉ−Ａ−７、若しくはＩ−Ａ−９〜Ｉ−Ａ−
１０の任意の化合物についての更なる実施形態では、ＲＡ１が、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ
１〜４アルキル、又はＮ（ＲＡ１ａ）２であり、各ＲＡ１ａが、独立して、水素又はＣ１
〜４アルキルであるか、又は２個のＲＡ１ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒ
ドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される３〜６員複素環式
環を形成し、前記ＲＡ１アルキル若しくはヘテロシクリル基の各々が、最大３個のＦ原子
、最大３個の２Ｈ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、最
大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、Ｓ
Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１
ｂ）２基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、各ＲＡ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜２ア
ルキル、又はＣ３〜４シクロアルキルである。
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
Figure 2017165788
別の実施形態では、本発明の化合物の環Ｂが、
Figure 2017165788
であり、Ｒ１が、ＣＨ３である分子の残部に連結されるが、
環Ｂが、
Figure 2017165788
であるときを除き、
Figure 2017165788
であり、Ｒ１がＣＨ３である。
別の実施形態では、Ｑは、本発明の化合物に対して、ＣＨである。
別の実施形態では、本発明の化合物の環Ａは、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を
含む。
更なる実施形態では、環Ａは、
Figure 2017165788
から選択される。
更に別の実施形態では、環Ａが、
Figure 2017165788
から選択され、ＲＡ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ３〜６シク
ロアルキル、Ｃ０〜２アルキル−（４〜６員）ヘテロシクリル、Ｃ２〜４アルキル−ＯＲ
Ａ２ａ、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、Ｃ０〜２アルキル−Ｓ（Ｏ）２
−Ｃ１〜４アルキル、又はＣ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであり、前記
ヘテロシクリルの各々が、オキセタン−２−イル、アゼチジン−２−イル、ピペリジン−
４−イル、又は１，１−ジオキソチエタン−２−イルから選択され、前記ＲＡ２基の各々
が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、最大２個のＯＲＡ２ｂ基、Ｃ０
〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２ｂ基、Ｃ（
Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、又は−ＣＮ基であるか、各ＲＡ２ａが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜
４アルキル、又は２個のＲＡ２ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル
、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジ
ニル、ピペラジニル、又はモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、各
ＲＡ２ｂが、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、ｎが０である。
なお更に別の実施形態では、環Ａは、
Figure 2017165788
から選択され、
ＲＡ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
０〜２アルキル−（４〜６員）ヘテロシクリル、Ｃ２〜４アルキル−ＯＲＡ２ａ、Ｃ０〜
２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、Ｃ０〜２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アル
キル、又はＣ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであり、前記ヘテロシクリル
の各々が、オキセタン−２−イル、アゼチジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、又は
１，１−ジオキソチエタン−２−イルから選択され、前記ＲＡ２基の各々が、最大３個の
Ｆ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、最大２個のＯＲＡ２ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−
Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２
ｂ）２基、又は−ＣＮ基であるか、各ＲＡ２ａが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、又
は２個のＲＡ２ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル
、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジ
ニル、又はモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、各ＲＡ２ｂが、独
立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、ｎが０である。
なお更に別の実施形態では、環Ａは、
Figure 2017165788
から選択され、
ＲＡ１が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４
アルキル−ＯＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル
−Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｎ（ＲＡ１ａ）Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２であり、前記
ＲＡ１アルキル又はシクロアルキルの各々が、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、
又は最大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基で任意に置換され、各ＲＡ１ａが、独立
して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、又は２個のＲＡ１ａ及び介在する
窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニ
ル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルから選
択される３〜６員複素環式環を形成し、ＲＡ１ａの前記アルキル又はヘテロシクリル基の
各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、最大２個のＯＲＡ１ｂ基、
又は−ＣＮ基で任意に置換され、各ＲＡ１ｂが、独立して、水素又はＣ１〜２アルキルで
あり、各ＲＡ４が、独立して、ハロゲン、２Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｒ１ａ）２、又
はＯＣ１〜４アルキルであり、各ＲＡ４アルキルが、最大３Ｆ原子、最大２個の非ジェミ
ナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、ｎが０〜３である
。
なお更に別の実施形態では、環Ａが、
Figure 2017165788
から選択され、
各ＲＡ４が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり
、各ＲＡ４アルキルが、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大
２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、ｎが０〜２である。
別の実施形態では、本発明の化合物の環Ｂは、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を
含む。
一実施形態では、環Ｂが、
Figure 2017165788
から選択され、
ＲＢ３がＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルが、最大３個のＦ原子、
２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＢ４が、独立して、水素、２Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキル
であり、各ＲＢ４アルキルが、最大３Ｆ原子、２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は１個の
ＯＣ１〜２アルキルで任意に置換される。
更なる実施形態では、環Ａが、
Figure 2017165788
であり、
ＲＡ１が、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜
５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シ
クロアルキル、又はＣ０〜４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系が、オ
キセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はモルホリニルから選択
され、前記アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルの各々が、最大３個のＦ原子
、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２ア
ルキルで任意に置換され、
各ＲＡ４が、独立して、Ｆ、２Ｈ、ＯＣ１〜４アルキル、又はＮＨ２であり、ｎが０〜
２である。
別の実施形態では、環Ｂが、
Figure 2017165788
であり、
ＲＢ３及びＲＢ４の各々が、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１〜４アルキルであり
、前記ＲＢ３又はＲＢ４アルキルの各々が、最大３個のＦ原子、２個の非ジェミナルのＯ
Ｈ基、又は１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ＲＢ５が水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４ア
ルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４ア
ルキル）２であり、前記ＲＢ５アルキルが、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナル
のＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ＲＢ６が、Ｆ若しくはＣ１〜２アルキルであるか、又は２個のＲＢ６及びスピロシクロ
プロピル若しくはスピロシクロブチル環からの介在する炭素原子である。
別の態様では、本発明は、式
Figure 2017165788
を有する化合物、
又はその製薬上許容される塩を特徴とし、式中、
Ｘが、Ｎ、ＣＲＡ５であり、
ＲＡ１が、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｏ
Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ１
〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、又はＣ０〜４アルキル−ヘテロシクリルであり
、前記複素環式環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、又
はモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクリル
の各々が、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、
又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＡ４が、独立して、Ｈ又は２Ｈであり、
ＲＡ５が、水素、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり、前記アルキ
ルの各々が、最大３個のＦ原子又は最大３個の２Ｈ原子で任意に置換され、
ＲＢ３がＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルが、最大３個のＦ原子、
最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アル
キルで任意に置換され、
各ＲＢ４が、独立して、水素、重水素、Ｆ、又はＣ１〜４アルキルである。
別の態様では、本発明は、式
Figure 2017165788
を有する化合物を特徴とし、式中、
Ｘが、Ｎ、ＣＲＡ５であり、
ＲＡ１が、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｏ
Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ０
〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、又はＣ０〜４アルキル−ヘテロシクリルであり
、前記複素環式環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、又
はモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクリル
の各々が、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、
又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＡ４が、独立して、Ｈ又は２Ｈであり、
ＲＡ５が、水素、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり、前記アルキ
ルの各々が、最大３個のＦ原子又は最大３個の２Ｈ原子で任意に置換され、
ＲＢ３がＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルが、最大３個のＦ原子、
最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アル
キルで任意に置換され、
各ＲＢ４は、独立して、水素、重水素、Ｆ、又はＣ１〜４アルキルである。
別の態様では、本発明は、表１又は表２に列挙される化合物の群からから選択される化
合物を特徴とする。
本発明の化合物の組成物、製剤化、及び投与
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される製法のうちのいずれかの化合物と
、製薬上許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。更なる実施形態では、本発
明は、表１又は表２の化合物を含む医薬組成物を提供する。更なる実施形態では、組成物
は、更に追加の治療薬を含む。
別の実施形態に従って、本発明は、本発明の化合物、又はその製薬上許容される誘導体
、及び製薬上許容される担体、補助剤、若しくは賦形剤を含む組成物を提供する。一実施
形態では、本発明の組成物内の化合物の量は、生体サンプル又は患者におけるＤＮＡ−Ｐ
Ｋを測定可能に阻害するために有効であるような量である。別の実施形態では、本発明の
組成物内の化合物の量は、ＤＮＡ−ＰＫを測定可能に阻害するために有効であるような量
である。一実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投
与のために製剤化される。更なる実施形態では、本発明の組成物は、患者への経口投与の
ために製剤化される。
用語「患者」は、本明細書で使用されるとき、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましく
はヒトを意味する。
本発明の一定の化合物は、治療のための自由な形態で、又は適切な場合、その製薬上許
容される誘導体として、存在し得ることもまた理解されるであろう。本発明に従って、製
薬上許容される誘導体は、製薬上許容されるプロドラッグ、塩、エステル、このようなエ
ステルの塩、又は必要とする患者に投与すると、本明細書に別途記載されるような化合物
、又はその代謝産物若しくは残渣を直接的又は間接的に提供することができる、他の付加
物若しくは誘導体を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、用語「
阻害活性を有する代謝物又はその残渣」は、その代謝物又はその残渣もまた、ＤＮＡ−Ｐ
Ｋの阻害剤であることを意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「製薬上許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲
内で、過度の副作用（例えば、毒性、刺激、アレルギー反応等）を伴わずに、ヒト及び下
等動物の組織に接触させて使用するのに好適である塩を指す。
製薬上許容される塩は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇ
ｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１〜１９，１９
７７において製薬上許容される塩について詳細に記載し、これは、参照することにより本
明細書に組み込まれる。本発明の化合物の製薬上許容される塩には、好適な無機及び有機
酸及び塩基から誘導されたものが含まれる。製薬上許容される非毒性の酸付加塩の例とし
ては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ
酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸とで形成
されるアミノ基の塩、又はイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を
用いて生成されるものが挙げられる。他の製薬上許容される塩には、アジピン酸塩、アル
ギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、
重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフォレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンフォスル
ホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸
塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩
、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒド
ロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸
塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスル
ホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモ
エート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リ
ン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫
酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸
塩、及び同様物が挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカ
リ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明は
また、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も構想する。水溶
性又は油溶性又は分散性の生成物は、そのような四級化によって得られ得る。代表的なア
ルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム
、マグネシウムなどが挙げられる。更なる製薬上許容される塩には、適切な場合、非毒性
のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオン（例えば、ハロゲン化イオン、水酸化
イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、Ｃ１〜８アリール
スルホン酸イオン）を用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
上で説明されるように、本発明の製薬上許容される組成物は、更に、製薬上許容される
担体、補助剤、又は賦形剤を含み、これらは、本明細書で使用されるとき、所望の特定の
投薬形態に好適であるように、任意の及び全ての溶媒、希釈液、又は他の液体賦形剤、分
散若しくは懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤若しくは乳化剤、防腐剤、固体結合
剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎにおいて：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５、Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ
，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ編、Ｐｈｉｌａｄｅｌ
ｐｈｉａ，ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編、１
９８８〜１９９９、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（これらの各々の内
容は、参照することにより本明細書に組み込まれ、製薬上許容される組成物の製剤化で使
用される様々な担体、及びそれらの調製のための既知の手法が開示されている）。何らか
の従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合である（例えば、製薬上許容される組成物の
他の構成成分と共にあると、何らかの望ましくない生物学的影響をもたらす、又はその他
有害な様式で相互作用する）範囲を除き、この使用は、本発明の範囲内にあることが想到
される。
製薬上許容される担体として用いることができる材料の例としては、イオン交換樹脂、
アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清ア
ルブミンなど）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カ
リウム）、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩又は電解質（例えば、硫
酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、又は
亜鉛塩）、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアク
リレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、羊毛脂、糖
（例えば、乳糖、ブドウ糖、及びショ糖）；デンプン（例えば、コーンスターチ及びジャ
ガイモデンプン）；セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム
、エチルセルロース及び酢酸セルロース）；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タル
ク；賦形剤（例えば、カカオバター及び座薬用蝋）；油（例えば、ピーナッツオイル、綿
実油、サフラワーオイル、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油及び大豆油）；グリコール
（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オ
レイン酸エチル及びラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム及
び水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱性物質非含有水；等張生理食塩水；リンゲル
液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びに他の非毒性適合性潤滑剤（例えば、ラ
ウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が上げられるがこれらに限定され
ず、同様に着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び香料、保存料及び抗酸
化性物質も、配合者の判断により本組成物中に含めることができる。
本発明の化合物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所、経直腸、経鼻、口内
、経膣、又はインプラントされたリザーバによって投与され得る。用語「腸管外」は、本
明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、眼
球内、肝臓内、病変内、硬膜外、脊髄内、及び頭蓋内注射又は点滴技法が挙げられる。好
ましくは、この組成物は、経口、腹膜内、又は静脈内投与される。本発明の化合物の滅菌
注射用形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿
潤剤と懸濁剤を用いて、当該技術分野において既知の技法に従って製剤化され得る。滅菌
注射用調製物は、非経口投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば、１，３−ブ
タジエンジオール溶液）中の、滅菌された注射用溶液又は懸濁液であってもよい。許容さ
れる賦形剤及び溶媒で、採用され得るものは、水、リンゲル液、及び塩化ナトリウム等張
液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来通り採用される
。
この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮
発性油を採用することができる。脂肪酸（オレイン酸及びそのグリセリド誘導体など）は
、天然の製薬上許容される油（例えば、オリーブオイル又はヒマシ油）として、特にその
ポリオキシエチレン化されたものが、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸
濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース又は類
似の分散剤）をも含み得、これらは乳液及び懸濁液を含む製薬上許容される用量形態の製
剤に一般的に使用されている。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び他の乳化剤などの他の一般的
に使用されている界面活性剤、又は製薬上許容される固体、液体、若しくは他の用量形態
の製造に一般的に使用されている生物学的利用能強化剤も、製剤目的に使用することがで
きる。
本発明の製薬上許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むがこ
れらに限定されない任意の許容される経口用量形態で経口投与され得る。経口使用の錠剤
の場合、一般的に使用される担体としては、乳糖及びコーンスターチが挙げられる。ステ
アリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も一般的に追加される。カプセル形態での経口投与に
ついては、有用な希釈剤には乳糖及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性
懸濁液が必要な場合は、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。望ましい場合
は、特定の甘味料、香味剤、又は着色料を追加してもよい。
代替的に、本発明の製薬上許容される組成物は、直腸投与のための座薬の形態で投与さ
れ得る。これは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直
腸内で融けて薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製するこ
とができる。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコー
ルが挙げられる。
本発明の製薬上許容される組成物はまた、特に治療の標的が容易に局所適用できる領域
又は器官（目、皮膚、又は下部腸管を含む）を含む場合、局所的に投与することもできる
。好適な局所製剤は、これらの領域又は器官それぞれのために容易に調製される。
下部腸管の局所適用は、直腸座薬製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で実現すること
ができる。局所的経皮パッチも使用することができる。
局所適用に対して、製薬上許容される組成物は、１つ以上の担体中に懸濁した又は溶解
した活性成分を含む好適な軟膏に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のた
めの担体には、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキ
シエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、及び水が挙げられるが、これらに限
定されない。代替的に、製薬上許容される組成物は、１つ以上の製薬上許容される担体中
に懸濁した又は溶解した活性成分を含む好適なローション又はクリームに配合することが
できる。好適な担体には、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、
セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコ
ール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
眼科使用に対して、製薬上許容される組成物は、例えば、等張性微粉化懸濁液、ｐＨを
調整した無菌生理食塩、若しくは他の水溶液として、又は好ましくは、塩化ベンジルアル
コニウムなどの防腐剤を伴って、若しくは伴わずに、等張性溶液、ｐＨを調整した無菌生
理食塩、若しくは他の水溶液として製剤化され得る。代替的に、眼科使用に対して、製薬
上許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏において製剤化することができる。本発明の
製薬上許容される組成物はまた、鼻用エアロゾル又は吸入によって投与することができる
。そのような組成物は、医薬製剤の分野において周知の技法に従って調製され、ベンジル
アルコール又は他の好適な保存料、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、フルオ
ロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を採用した、生理食塩水中の溶液
として調製することができる。
最も好ましくは、本発明の製薬上許容される組成物は、経口投与のために製剤化される
。
経口投与の液体用量形態には、製薬上許容される乳剤、マイクロエマルション、溶液、
懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物
に加えて、液体用量形態には、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（
例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロ
ピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プ
ロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、
綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリ
セロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタ
ンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物が挙げられる。不活性希釈剤の他に、経口組
成物には、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び芳香剤などの補助剤も含め
ることができる。
例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液などの注射用調製物は、好適な分散剤又は湿潤
剤及び懸濁剤を用いて、既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物
は、腸管外投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール
溶液）中の、滅菌された注射用溶液、懸濁液又は乳剤であってもよい。許容される賦形剤
及び溶媒で、採用され得るものは、水、リンゲル液（米国薬局方）、及び塩化ナトリウム
等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来通り採用さ
れる。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性
不揮発性油を採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製
に使用することができる。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによって、又は殺菌性固体
組成物（これは、滅菌水又は他の注射可能溶媒に、使用前に溶解又は分散させることがで
きる）の形態で殺菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下又は筋肉注射からの化合物の吸収を遅
くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶又はアモルファス材料の液体
懸濁液を使用することによって達成され得る。化合物の吸収速度は、溶解速度に依存し、
これは結晶の大きさ及び結晶形態に依存し得る。代替的に、油賦形剤中に化合物を溶解又
は懸濁させることによって、非経口的に投与された化合物形態の吸収の遅延化を達成する
。注射用貯蔵形態は、例えば、ポリラクチド−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー
中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって形成される。化合物
のポリマーに対する比、及び採用される個々のポリマーの性質によって、化合物放出速度
を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）
及びポリ（無水物）が挙げられる。貯蔵注射用製剤は、生体組織に適合性のリポソーム又
はマイクロエマルション中に化合物を封入することによっても調製される。
経直腸及び経膣投与の組成物は好ましくは座薬であり、これは、本発明の化合物を、好
適な非刺激性添加剤又は担体（例えば、室温では固体であるが体温では液体となるため、
直腸又は膣内で融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール又
は座薬用蝋など）と混合することによって調製され得る。
経口投与用の固体用量形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる
。そのような固体用量形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、製薬上
許容される添加剤若しくは担体（例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウ
ム）、及び／又はａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸
などの充填剤若しくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩
、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロ
ールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデ
ンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィ
ンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコ
ール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘
土などの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、及びこれらの
混合物、と共に混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合、用量形態は緩衝剤をも含み
得る。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース（乳糖）などの賦形剤並びに高分子量ポリエ
チレングリコール、及び同様物を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤
として採用され得る。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形態は、医
薬製剤分野で周知の、腸溶性コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及び
シェルを用いて調製することができる。これらは任意に不透明化剤を含んでよく、活性成
分を、腸管の特定の部分のみで（又は優先的に）、任意に遅延状態で放出する組成物であ
ってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。同様の
タイプの固体組成物は、ラクトース（乳糖）などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレング
リコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌｓ）、及び同様物を用いて、軟質及び
硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用され得る。
活性化合物はまた、上述の１つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形態であってもよ
い。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形態は、医薬製剤分野で周知
の、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び他のコーティングなどのコーティ
ング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体用量形態において、活性
化合物は、ショ糖、乳糖又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得
る。そのような用量形態は更に、通常の実務と同様、不活性希釈剤以外の追加物質、例え
ば、錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セ
ルロース）をも含み得る。カプセル、錠剤及びピルの場合、用量形態は緩衝剤をも含み得
る。これらは任意に不透明化剤を含んでよく、活性成分を、腸管の特定の部分のみで（又
は優先的に）、任意に遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物
の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。
本発明の化合物の局所的又は経皮的投与のための用量形態には、軟膏、ペースト、クリ
ーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活
性成分は、滅菌条件下で、製薬上許容される担体及び任意の必要な保存料又は必要に応じ
て緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であるもの
として想到される。加えて本発明は、経皮パッチの使用を想到し、これは身体内への化合
物の制御された送達を提供するのに付加的な利点を有する。そのような用量形態は、適切
な媒体中に化合物を溶解又は懸濁させることによって形成することができる。吸収強化剤
も、皮膚を通しての化合物の流入を増大させるのに使用され得る。速度は、速度制御膜の
提供によって、又はポリマーマトリックス若しくはゲル内に化合物を分散させることによ
って、制御することができる。
本発明の化合物は好ましくは、投与のしやすさ及び投与量の均一性のために、用量単位
形態で製剤される。本明細書で使用される表現「用量単位形態」は、治療を受ける患者に
適した、物理的に別個になっている薬剤単位を指す。ただし、本発明の化合物及び組成物
の１日合計投与量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医が決定するものであることが理
解されよう。特定の患者又は生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療される疾患と
その疾患の重症度；採用される具体的な化合物の活性；採用される具体的な化合物；患者
の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食習慣；投与時間、投与経路、及び採用され
る具体的な化合物の排出率；治療の持続時間；採用される具体的な化合物、採用される具
体的な化合物と併用又は同時に使用される薬剤、及び医学分野に周知である同様の要素を
含む、様々な要素に応じて異なる。
担体材料と組み合わされて、単回用量形態の組成物を生成し得る、本発明の化合物の量
は、治療される宿主、特定の投与方法に応じて様々であろう。好ましくは、組成物は、体
重に対して１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの阻害剤用量を、これらの組成物を受
容する患者に投与することができるように、製剤化されるべきである。
特定の増殖条件又は治療されるべき癌に応じて、その状態を治療又は予防するために通
常投与される追加の治療薬もまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書で使用され
るとき、特定の増殖状態若しくは癌を治療又は予防するために通常投与される追加の治療
薬は、「治療される疾患又は状態に適切である」として知られる。追加の治療薬の例は、
以下に提供される。
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含
む組成物において通常投与されるであろう量を超えないであろう。好ましくは、本開示の
組成物における追加の治療薬の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中に
通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲であろう。
本発明の化合物及び組成物の使用
一実施形態では、本発明は、細胞を、式Ｉ若しくはそれらの副式（例えば、式Ｉ−Ａ−
１、Ｉ−Ａ−２、．．．Ｉ−Ａ−５１まで、Ｉ−Ｂ−１、Ｉ−Ｂ−２、．．．Ｉ−Ｂ−４
２まで）の１つ以上のＤＮＡ−ＰＫ阻害剤、又は式ＩＩ若しくは式ＩＩＩのＤＮＡ−ＰＫ
阻害剤と接触させる工程を含むＤＮＡ損傷を含む薬剤に細胞を感作させる方法を提供する
。
本発明は、癌の治療のための治療レジメンを強化する方法を更に提供し、それらを必要
とする個人に、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、又はそれらの副式の有効量のＤＮＡ−ＰＫ阻害
剤を投与する工程を含む。一実施形態では、癌の治療のための治療レジメンは、放射線治
療を含む。本発明の化合物は、放射線治療がこのような治療の治療効果を増強すると示さ
れる場合、有用である。加えて、放射線療法は、しばしば癌の治療における手術への補助
剤として適応される。補助剤設定における放射線治療の目標は、再発の危険性を低減し、
原発腫瘍が制御されているとき、無病生存を高めることである。例えば、補助剤放射線治
療は、以下に記載されるように、乳癌、結腸直腸癌、胃食道癌、線維肉腫、神経膠芽腫、
肝細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、黒色腫、肺癌、膵癌、前立腺癌が挙げられるが、これ
らに限定されない、癌において適応される。
本発明はまた、放射線治療を伴って、又は伴わずに、癌の治療のための治療レジメンに
おける本発明の化合物と共に別の抗癌化学療法薬を含むことによって実施することができ
る。このような他の薬剤との本発明のＤＮＡ−ＰＫ阻害剤化合物の組み合わせは、化学療
法薬プロトコルを強化することができる。例えば、本発明の阻害剤化合物は、ＤＮＡ鎖切
断を引き起こすことが知られている薬剤、エトポシド又はブレオマイシンと共に投与する
ことができる。
本発明は、更に、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、又はそれらの副式の化合物を利用して、腫
瘍細胞を放射線増感することに関する。好ましい化合物は、本発明の医薬組成物について
記載されているようなものである。細胞を「放射線増感する」ことができる化合物は、本
明細書で使用されるとき、電磁放射線に対する細胞の感受性を増加させるために、及び／
又は電磁放射線（例えば、Ｘ線）で治療可能な疾患の治療を促進するために、治療的に有
効な量で動物に投与される分子、好ましくは、低分子量の分子として定義される。電磁放
射線で治療可能な疾患としては、腫瘍性疾患、良性及び悪性腫瘍、並びに癌細胞が挙げら
れる。
本発明はまた、動物に、例えば、本発明の化合物などの有効量のＤＮＡ−ＰＫ阻害剤を
投与することを含む、動物における癌を治療する方法を提供する。本発明は、更に、生体
系における細胞増殖、侵襲性、及び転移のプロセスを含む、癌細胞の増殖を阻害する方法
を対象とする。方法は、癌細胞の増殖の阻害剤としての本発明の化合物の使用を含む。好
ましくは、本方法は、哺乳動物などの生きている動物において癌細胞増殖、侵襲性、転移
、又は腫瘍発生率を阻害する若しくは低減するために採用される。本発明の方法はまた、
アッセイ系における使用に容易に適応可能である（例えば、癌細胞の増殖及びそれらの特
性をアッセイする、並びに癌細胞の増殖に影響を及ぼす化合物を特定する）。
腫瘍又は新生物は、細胞の増殖が制御されず、進行性である、組織細胞の増殖を含む。
一部のこのような増殖は良性であるが、他は「悪性」と呼ばれ、生物の死につながり得る
。悪性新生物又は「癌」は、積極的な細胞増殖を示すことに加え、その中で良性増殖と区
別され、それらは、周囲の組織を侵害し、転移し得る。更に、悪性新生物は、それらが分
化のより大きな喪失（より大きな「脱分化」）、かつ互いに及びそれらの周囲の組織に相
対的なそれらの組織を示すこと特徴とする。この特性はまた、「退形成」と呼ばれる。
本発明によって治療可能な新生物としては、固形腫瘍、即ち、癌腫及び肉腫も挙げられ
る。癌腫は、周囲の組織を浸潤（侵害）し、転移を引き起こす上皮細胞に由来するそれら
の悪性新生物を含む。腺癌は、腺組織又は認識可能な腺構造を形成する組織に由来する癌
腫である。癌の別の広いカテゴリーは、その細胞が、胚性結合組織のような小繊維の又は
同質の物質中に埋め込まれた腫瘍である肉腫を含む。本発明はまた、典型的には腫瘍塊と
して存在しないが、血管又はリンパ網系に分布している白血病、リンパ腫、及び他の癌を
含む、骨髄又はリンパ系の癌の治療を可能にする。
ＤＮＡ−ＰＫ活性は、例えば、成人及び小児腫瘍学、固形腫瘍／悪性腫瘍の成長、粘液
様及び円形細胞癌、局部的に進行する腫瘍、転移性癌、ユーイング肉腫を含むヒト軟組織
肉腫、リンパ転移を含む癌転移、特に頭頸部の扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、多
発性骨髄腫を含む血液細胞悪性疾患、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性
リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及び毛細胞白血病を含む白血病、滲出リンパ腫（体
腔に基づくリンパ腫）、小細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキン
リンパ腫を含む胸腺リンパ腫肺癌、副腎皮質の癌、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞癌、小細
胞癌及び腺管癌を含む乳癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、大腸直腸癌などの胃腸癌、大腸直腸
腫瘍形成、膵臓癌、肝癌に関連したポリープ、主要な表在性膀胱腫瘍、膀胱の侵襲性移行
上皮癌、及び筋肉侵襲性膀胱癌を含む膀胱癌を含む泌尿器癌、前立腺癌、卵巣癌、原発腹
膜上皮性新生物、頚管癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、卵胞における子宮癌及び固形腫瘍
を含む女性生殖器管の悪性疾患、精巣癌及び陰茎癌を含む男性生殖器管の悪性疾患、腎癌
細胞を含む腎臓癌、内因性脳腫瘍、神経芽細胞腫を含む脳癌、アストロサイト脳腫瘍、神
経膠腫、中枢神経系における転移性腫瘍細胞侵襲、骨腫及び骨肉腫を含む骨癌、悪性黒色
腫を含む皮膚癌、ヒト皮膚ケラチノサイトの腫瘍進行、扁平細胞癌、甲状腺癌、網膜芽腫
、神経芽腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、栄養膜新生物、
血管周囲細胞腫、及びカポジ肉腫における種々の形態の癌と関連付けることができる。こ
れら及び他の形態の癌の治療を強化する方法が、本発明に包含される。
本発明は、生体サンプルを、本発明の化合物又は組成物と接触させることを含む、生体
サンプルにおけるＤＮＡ−ＰＫ活性を阻害する方法を提供する。用語「生体サンプル」は
、本明細書で使用されるとき、生物体外サンプルを意味し、これには、細胞培養物若しく
はその抽出物、哺乳類から得られた生検材料若しくはその抽出物、及び血液、唾液、尿、
便、精液、涙、又は他の体液若しくはその抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
生体サンプルにおけるＡＴＲキナーゼ活性、具体的にはＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害は、当業
者に既知の様々な目的に有用である。一例としては、生物学的アッセイにおけるＤＮＡ−
ＰＫの阻害が挙げられるが、これに限定されない。一実施形態では、生体サンプルにおけ
るＤＮＡ−ＰＫ活性を阻害する方法は、非治療的方法に限定される。
本発明の化合物の調製
本明細書で使用されるとき、全ての略語、記号及び慣例は、現在の科学文献に使用され
るものに合致している。例えば、Ｊａｎｅｔ Ｓ．Ｄｏｄｄ編、Ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙ
ｌｅ Ｇｕｉｄｅ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓ ａｎｄ Ｅｄｉｔｏｒ
ｓ、第２版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７を参照されたい。以下の定義は、本明細書で使用される用語及
び略語を説明する：
Figure 2017165788
一般的な合成手順
一般的に、本発明の化合物は、本明細書に記載される方法によって、又は当業者に既知
の方法によって、調製され得る。
実施例１．式Ｉの化合物の一般的な調製
式Ｉの化合物は、スキーム１−方法Ａにおいて以下に概説されるように調製され得る。
したがって、スキーム１の工程１−ｉに示されるように、４，６−ジクロロピリミジンを
、三級アミン塩基の存在下で、昇温で、式Ａのアミンと反応させ、式Ｂの化合物を生成す
る。スキーム１の工程１−ｉｉに示されるように、適切なパラジウム触媒の存在下で、式
Ｃの好適なボロン酸又はボロナートと式Ｂの化合物との反応により、式Ｉの化合物を生成
する。アリール又はヘテロアリールハロゲン化物からボロナート又はボロン酸を調製する
手順は、Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ，ＩＳＢＮ：３−５２７−３０９９１−８，Ｗｉｌ
ｅｙ−ＶＣＨ，２００５（編集者Ｄｅｎｎｉｓ Ｇ．Ｈａｌｌ）に記載されている。一実
施例では、ハロゲンは臭素であり、ボロナートは、アリール又はヘテロアリールブロマイ
ドを４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランと反応させることによ
って、調製される。後続の連結反応において、そのようにして形成されたボロナート又は
ボロン酸は、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロ−パラジウム
・ジクロロメタン［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］などのパラジウム触媒の存在下で、ハロピ
リミジンと反応し得る。
Figure 2017165788
代替的に、スキーム１−方法Ｂに示されるように、式Ａの化合物及び式Ｃの化合物を４
，６−ジクロロピリミジンに連結する順序は、本発明の式Ｉの化合物を生成するために反
転することができる。
Figure 2017165788
式Ｉの化合物をまた、スズキボロナート型連結を採用することによって調製し、芳香族
又は複素芳香族の環Ｂの一部分の炭素原子とＮ−アリルピリミジン−４−アミンの不飽和
２−炭素との間の炭素−炭素接着を形成することができる。一実施例では、方法Ｃのスキ
ーム１に示されるように、式Ｄの化合物を式Ｅのアリルアミンボロナートと反応させて、
式Ｆの化合物を生成する。式Ｇの芳香族又は複素芳香族の環Ｂのハロゲン化物とのボロナ
ートの後続の反応は、式Ｈの化合物をもたらし、その二重結合は、式Ｉの化合物を形成す
るように低減され得る。
Figure 2017165788
代替的に、方法Ｄのスキーム１に示されるように、芳香族又は複素芳香族の環Ｂと、式
Ｉの化合物中の分子の残部との間の炭素−炭素接着を、式Ｋのビニルハロゲン化物及び式
Ｌの環Ｂのボロナートを反応させることによって形成した。従来通り、式Ｈの結果として
得られた化合物の二重結合は、式Ｉの化合物を生成するように低減され得る。
Figure 2017165788
前述のように、ボロナート又はボロン酸中間体は、１，１’ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−フェロセンジクロロ−パラジウム・ジクロロメタン［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］な
どのパラジウム触媒の存在下で、アリール若しくはヘテロアリール又はビニルハロゲン化
物と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランとの反応によって、
調製することができる。例えば、式Ｏの環Ａのボロナート中間体を調製するために、実施
例２において概説される手順に従うことができる。
実施例２．式Ｏの環Ａ中間体の一般的な調製
Figure 2017165788
スキーム２の工程２−ｉに示されるように、ＤＭＦ（０．３Ｍ）中の式Ｍの化合物（１
当量）及びＫ２ＣＯ３（３当量）の溶液に、アルキルブロマイド（２当量）を室温で添加
した。次いで、反応混合物を８０で５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、珪藻土の
パッド上で濾過した。結果として得られたケーキを、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液に、Ｈ
２Ｏを添加し、２つの相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を生理食塩水
で洗浄した。組み合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。残渣を
、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０→１００％のＥｔＯＡｃ）で精製
し、中間体Ｎを得た。
スキーム２の工程２−ｉｉに示されるように、２−メチル−ＴＨＦ（０．３Ｍ）中の式
Ｎ（１当量）の５−ブロモ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、ビス−ピナコールボラン
（１．１５当量）、ＫＯＡｃ（３当量）の溶液をＮ２流で２０分間脱気した。次いで、Ｐ
ｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５当量）を反応混合物に添加した。結果として得られた溶
液を密封した管内で、１２０℃で３時間、油浴において加熱した。溶液を室温まで冷却し
て、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）のパッド上で濾過した。濾液を蒸発させ、結果として
得られた式Ｏの化合物を生成した。多くの場合、これらの化合物は、その後、さらに精製
することなく使用することができる。
実施例２の手順に従って、以下の化合物を調製する。
Figure 2017165788
２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エタノール：ＥＳＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＝２８９．４３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７９（ｄ、Ｊ
＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）
、４．６３（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝
４．６Ｈｚ、２Ｈ）、及び１．３０（ｓ、１２Ｈ）
Figure 2017165788
１−（２−メトキシエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＝３０３．１６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（ｄ、Ｊ
＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）
、４．６７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３
．２５（ｓ、３Ｈ）、及び１．３０（ｓ、１２Ｈ）
Figure 2017165788
１−（シクロプロピルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＝３０１．１４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７９（ｄ、
Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ
）、４．３５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）、及び０．４９−
０．３９（ｍ、５Ｈ）
Figure 2017165788
１−（チエタン−１，１−二酸化物）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン：ＥＳＭ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３５０．３７
Figure 2017165788
Ｎ−エチル−２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エタンアミド：
ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３１．６６
Figure 2017165788
１−（２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エチル）ピロリジン−
２−オン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５８．１２
Figure 2017165788
１−（オキセタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＝３０２．１６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．８０（ｄ、
Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、６．１９（
ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８−５．
０３（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、１２Ｈ）
Figure 2017165788
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン：ＥＳＭＳ（ボロン酸、Ｍ＋Ｈ）＝
１７８．２３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｄ８．９３（ｄ、Ｊ＝１
．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、４
．１８（ｓ、３Ｈ）、及び１．２９（ｓ、１２Ｈ）
Figure 2017165788
エチル２−メチル−２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパノ
エート：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６０．２９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３
）δ ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、４．１６
−４．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、１．３０（ｓ、１２Ｈ）、１．１３−
１．０５（ｍ、３Ｈ）
Figure 2017165788
メチル２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エタノエート：ＥＳＭ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３１７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．９０（
ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、
Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ
、１２Ｈ）
Figure 2017165788
１−（オキセタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＝３０１．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７２−８．５２
（ｍ、１Ｈ）、８．４１−８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ
）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝２４．９、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｄｄ、Ｊ＝１３．
６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０−５．０２（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｓ、１２Ｈ）
Figure 2017165788
２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エタノール：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）＝２８９．３２
Figure 2017165788
１−（シクロプロピルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＝２９９．３８
Figure 2017165788
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６０．１４
；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ８．６３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）
、８．２８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６
．３８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、及び１．３０（ｓ、１２
Ｈ）
Figure 2017165788
２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）−１Ｈ−インダゾール（ｉｎｄａｚｏｌ）−１−イル）エタノール：ＥＳＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＝２８９．３３
Figure 2017165788
１−（シクロプロピルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９８．０
２
Figure 2017165788
２−（３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ｉｎｄａｚｏｌ）−１−イル）エタノール：Ｅ
ＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０２．２２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．
１８−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１８．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７
．３０（ｄｄ、Ｊ＝２０．１、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝９．４、５．
１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２−３．９６（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．４７（ｍ、３Ｈ）、
１．２０（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１２Ｈ）
Figure 2017165788
２−（４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ｉｎｄａｚｏｌ）−１−イル）エタノール：Ｅ
ＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０２．２２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．
０７−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、
Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．１６−３．９８（ｍ、
２Ｈ）、２．８０−２．６７（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、１２Ｈ）
Figure 2017165788
１−（オキセタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０１．３
４
Figure 2017165788
３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
＝３１５．５７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｄ、Ｊ＝８
．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、
１Ｈ）、５．７４（ｐ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ
）、５．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、
１．４０（ｓ、１２Ｈ）
Figure 2017165788
４−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
＝３１５．５７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｄ、Ｊ＝２
１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ
、１Ｈ）、５．７６−５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、５．７Ｈ
ｚ、２Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、１．３０
（ｓ、１２Ｈ）
Figure 2017165788
６−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール：
ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１５．５７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、５．７６−５．
５９（ｍ、１Ｈ）、５．２９−５．１８（ｍ、２Ｈ）、５．１２−４．９９（ｍ、２Ｈ）
、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）
実施例３．Ｎ−（２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル
）エチル）−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリ
ミジン−４−アミン（化合物６８）の調製
Figure 2017165788
スキーム３の工程３−ｉに示されるように、０℃でＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の２−ブロ
モフェノール（１５ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−２−メチル−ｐｒｏ
ｐ−１−ｅｎｅ（１２．８ｇ、９．６１ｍＬ、９５．３７ｍｍｏｌ）、続いて、Ｋ２ＣＯ
３（２３．９６ｇ、１７３．４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（３８４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ
）を添加する。次いで、反応混合物を室温で２４時間撹拌して、Ｈ２Ｏ（９０ｍＬ）で反
応停止させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出して、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧
下での揮発物の除去により、１−ブロモ−２−（（２−メチルアリル）オキシ）ベンゼン
（化合物２００１、１９．１２ｇ、９７％の収率、無色の液体）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７
．１８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．７３（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．９３（ｔ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）及び１．７８（ｓ、
３Ｈ）ｐｐｍ。この材料を、そのままで、その後の反応に使用した。
スキーム３の工程３−ｉｉに示されるように、ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の化合物２００
１（１３．８ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１２．４６ｇ、１５１．９ｍｍｏｌ
）、塩化テトラエチルアンモニウム水和物（１３．４ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）、及びギ酸
ナトリウム（４．９５ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間、Ｎ２流で脱気した。Ｐ
ｄ（ＯＡｃ）２（６８２．１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を９０℃で４
時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。結果と
して得られた溶液を珪藻土を通して濾過して、濾液をＨ２Ｏ及び生理食塩水で洗浄した。
有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中圧シリカゲルクロマトグラフ
ィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３，３−ジメチル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン（化合物２００２、３．８６ｇ、４３％の収率）を無色の油として得
た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２
Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
、４．１５（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、２Ｈ）、及び１．２７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
スキーム３の工程３−ｉｉｉに示されるように、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中のＴＭＥＤＡ
（３．９３ｇ、５．１１ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（
２２．３ｍＬの１．４Ｍ、３１．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。１０分間−７８℃
で、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中の３，３−ジメチル−２Ｈ−ベンゾフラン（化合物２００２
、３．８６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴状で添加した後。１０分後、
混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、溶液を−７８℃まで冷却して、ＤＭＦ（４．
７６ｇ、５．０４ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。反応混合物を、−７８℃
で１０分間撹拌して、次いで、０℃まで２時間にわたって加温した。反応物を１ＮのＨＣ
ｌ（２０ｍＬ）で反応停止させ、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（１：１、５０ｍＬ）で希釈した。
有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、揮発物を減圧下で除去して、３，３−ジメチル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルバルデヒド（化合物２００３、４．１ｇ、８９
％の収率）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０．１４（ｓ、１
Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．３
、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）
及び１．３０（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１７７．２５。
スキーム３の工程３−ｉｖに示されるように、ＡｃＯＨ（１１．１ｍＬ）中で３，３−
ジメチル−２Ｈ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（０．５ｇ、２．８３７ｍｍｏｌ）
の溶液にニトロメタン（５１９．５ｍｇ、４６１．０μＬ、８．５１１ｍｍｏｌ）及びア
ンモニウムアセテート（５４６．７ｍｇ、７．０９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次い
で、反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却して、揮発物を
減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ中で溶解して、有機相をＨ２Ｏ及び生理食塩水で洗浄し
て、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー
（０〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｅ）−３，３−ジメチル−７−（
２−ニトロビニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（化合物２００４、１６０ｍｇ、３
４％の収率）を黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
７．９１（ｑ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６
．８８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、及び１．３０（ｓ、６Ｈ
）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２２０．０２。
スキーム３の工程３−ｖに示されるように、ＴＨＦ（１４．０ｍＬ）中で、ＬｉＡｌＨ
４（４．０１ｍＬの１Ｍ／ＴＨＦ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３，３−ジメ
チル−７−（２−ニトロビニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１６０ｍｇ、０．７
２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。黄色の溶液を室温で１５時間撹拌した。反応物を、水（
１５ｍＬ）で非常にゆっくりと反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機
物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３，３−ジメチル−２，３
−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）エタナミン（ｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）（化合物２０
０５、１３９ｍｇ、９９％の収率）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ ６．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．２、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９−６．７１（ｍ、１Ｈ
）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ
＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、及び１．２６（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１９２
．０７。
スキーム３の工程３−ｖｉに示されるように、ｉ−ＰｒＯＨ（５．５６ｍＬ）中の４，
６−ジクロロピリミジン（１１１．６ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、２−（３，３−ジメ
チル−２Ｈ−ベンゾフラン−７−イル）エタナミン（ｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）（１３９ｍ
ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２３１．１ｍｇ、２．１８０ｍｍｏｌ）の溶
液をイクロ波型管内に密封して、９０℃で油浴において１８時間加熱した。反応混合物を
珪藻土のパッドを通して濾過して、揮発物を減圧下で除去して、残渣を中圧シリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、６−クロロ−
Ｎ−（２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）エチル）ピ
リミジン−４−アミン（化合物２００６）を無色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ
）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、
６．２５（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝７
．１Ｈｚ、Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．
５０（ｓ、２Ｈ）及び１．２７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０４．０６
。
スキーム３の工程３−ｖｉｉに示されるように、−クロロ−Ｎ−（２−（３，３−ジメ
チル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン（６
０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン（７１．８
６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２９６．２μＬの２Ｍ、０．５９２ｍｍ
ｏｌ）、及びｉ−ＰｒＯＨ（１．６ ｍＬ）中の［３−（２−ジシクロヘキシルホスファ
ニルフェニル）−２，４−ジメトキシ−フェニル］スルホニルオキシナトリウム（ＶＰｈ
ｏｓ、８．１ｍｇ、０．０１５８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２流で、３０分間脱気した。Ｐｄ
（ＯＡｃ）２（０．８８ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を９０℃まで２
時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
中の０〜１００％（１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ））により精製して、Ｎ−（２−（３
，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）エチル）−６−（６−（４
−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物
６８、３２．４ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３）δ ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８
．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、
１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ
、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、６Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、及び１．２７（ｓ、６Ｈ）
ｐｐｍ；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．０９。
実施例４．（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）プロピル）−６−（６−（４
−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物
３２）の調製
Figure 2017165788
スキーム４の工程４−ｉに示されるように、−７８℃でＮ２下でＴＨＦ（６０ｍＬ）中
のジイソプロピルアミン（６．７０ｇ、９．２８ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ
−ブチルリチウム（シクロヘキサン中の３３．１ｍＬの２．０Ｍ、６６．２ｍｍｏｌ）を
添加して、溶液を４０分間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（２−メトキシフェニ
ル）酢酸（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴状で添加して、次いで、反応物を
、１時間にわたって室温まで加温した。次いで、反応物を、−７８℃まで冷却して、ヨー
ドメタン（４．２７ｇ、１．８７ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を反応物に１度に添加した。
反応物を室温まで１８時間加温して、１５ｍＬの水を添加して、有機物を収集して、揮発
物を減圧下で除去した。残渣を１ＮのＨＣｌで酸性化して、粗生成物をＥｔ２Ｏ（３ｘ）
で抽出した。組み合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮
して、残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（２５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）で精製して、２−（２−メトキシフェニル）プロパン酸を白色の固体（化合物２００８
、４．８６ｇ、８５％の収率）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３１−
７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０１−６．８４（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
スキーム４の工程４−ｉｉに示されるように、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（２−メト
キシフェニル）プロパン酸（１．５０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でリチウムア
ルミニウム水素化物（３１．６ｍＬの０．５Ｍ溶液、１５．８ｍｍｏｌ）を添加して、反
応物を室温まで加温し、３．５時間撹拌した。０．７ｍＬの水、０．７ｍＬの１Ｍ Ｎａ
ＯＨ、１．９ｍＬの水、及びＭｇＳＯ４を連続的に添加した後、水を隔離して、反応混合
物を珪藻土を通して濾過して、減圧下で濃縮して、２−（２−メトキシフェニル）−１−
プロパノールを澄んだ無色の液体（化合物２００９、１．４１ｇ、９６％の収率）として
得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２７−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０３−６
．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４
２（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ、３Ｈ）。
スキーム４の工程４−ｉｉｉに示されるように、２−（２−メトキシフェニル）−１−
プロパノール（１．３１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．０９ｇ、７．４４
ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３樹脂（３．４３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５
分間撹拌して、樹脂を膨張させた。ジイソプロピルアゾジカルボン酸（Ｄｉｉｓｏｐｒｏ
ｐｙｌａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（２．２９ｇ、２．２４ｍＬ、１０．６ｍｍ
ｏｌ）を添加して、反応物を１８時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過して、
その後、これを、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで続いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、中
圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜２０％のＥｔＯＡｃ）で精製して
、２−（２−（２−メトキシフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを澄
んだ無色の油（化合物２０１０、２．１５ｇ、定量的収率）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ ７．８１（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄｄ、
Ｊ＝５．５、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄｄ
、Ｊ＝８．１、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．１Ｈｚ
、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３−３．６９（ｍ
、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
スキーム４の工程４−ｉｖに示されるように、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の２−（２−
（２−メトキシフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（３６３ｍｇ、１
．２３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ヒドラジン（３９．４ｍｇ、３８．６μＬ、１．
２３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１８時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過して、
ＭｅＯＨで洗浄して、濾液を減圧下で濃縮して、２−（メトキシフェニル）−１−プロパ
ンアミン（ｐｒｏｐａｎａｍｉｎｅ）を淡黄色の油（化合物２０１１、１４４ｍｇ、７１
％の収率）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２７−７．１３（ｍ、２Ｈ
）、６．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．２、１２．３、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、
３Ｈ）、３．３９−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｑｄ、Ｊ＝１２．７、６．８Ｈｚ
、２Ｈ）、１．４４（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
スキーム４の工程４−ｖに示されるように、イソプロパノール（５．０ｍＬ）中の４，
６−ジクロロピリミジン（８１７ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、２−（２−メトキシフェニ
ル）−１−プロパンアミン（ｐｒｏｐａｎａｍｉｎｅ）（０．９９７ｇ、６．０３ｍｍｏ
ｌ）、及びＤＩＥＡ（２．１３ｇ、２．８７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物を１８時
間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン中の２５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、６−クロロ−Ｎ−（２−（２−メトキ
シフェニル）プロピル）ピリミジン−４−アミンを無色の固体（化合物２０１２、１．１
８ｇ、７７％の収率）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｓ、１Ｈ
）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３−６．８７（ｍ、２
Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６７
−３．１８（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
スキーム４の工程４−ｖｉに示されるように、６−クロロ−Ｎ−（２−（２−メトキシ
フェニル）プロピル）ピリミジン−４−アミン（７５．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の
混合物、１−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン（化合物２００７、９０．１ｍｇ、
０．２９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２１ｍｇ、０．００５４０ｍｍｏｌ）、
［３−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−２，４−ジメトキシ−フェニル
］スルホニルオキシナトリウム（ＶＰｈｏｓ、１１．１ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ）、
ＩＰＡ（２ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（４０５μＬの２Ｍ、０．８１０ｍｍｏｌ）を脱気し
て、Ｎ２で逆充填して（２回繰り返す）、次いで、９０℃で４時間加熱した。反応混合物
を珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー
（０〜９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル
）プロピル）−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピ
リミジン−４−アミンを澄んだ黄色の油（化合物２０１３、４８．０ｍｇ、４２％の収率
）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）
、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８
−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０１−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９．０
Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｂｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）
、３．７６−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．６５−３．４６（ｍ、３Ｈ）、２．６２−２．
４８（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
スキーム４の工程４−ｖｉｉに示されるように、Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）
プロピル）−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリ
ミジン−４−アミン（３０．０ｍｇ、０．０７１０ｍｍｏｌ）を超臨界流体ロマトグラフ
ィーによって、キラルＯＪコラムを使用して精製し、ＣＯ２中の４０％のＭｅＯＨ（０．
２％のＤＥＡ）で溶離して、（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）プロピル）−
６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−
アミンを灰白色の残渣（化合物３２、１３．５ｍｇ）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（
ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０４−
６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）
、５．２４（ｄ、Ｊ＝４７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７５−３．６
４（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．４３（ｍ、３Ｈ）、２．６５−２．４７（ｍ、４Ｈ）、
２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例５．（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）プロピル）−６−（６−（４
−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物
２０１６）の調製
Figure 2017165788
２−アミノエチル−環Ｂの一部分の非対称の１−炭素中心のキラリティーを、化合物２
０１６に類似する中間体を調製することによって、かつ本発明の化合物の調製におけるこ
のような中間体を使用することによって確実にすることができる。したがって、化合物３
４のキラリティーを、有利な（Ｓ）−構成においてかなりの鏡像体過剰率を有するラセミ
化合物の混合物として化合物２００９を調製することによって確実にした。Ｅｖａｎｓ
Ｄ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０４巻、１７３７〜１
７３９（１９８２）を参照されたい。したがって、スキーム５の工程５−ｉに示されるよ
うに、−１５℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−（２−メトキシフェニル）酢酸（５．０
０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６．７０ｇ、９．２３ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ
）の溶液に、ピバロイルクロライド（３．７０ｇ、３．７８ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を
添加して、結果として得られた溶液を１５分間撹拌した。塩化リチウム（１．５３ｇ、３
６．１ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（６．２９ｇ、
３５．５ｍｍｏｌ）を溶液に添加して、反応物を室温まで１８時間にわたって加温した。
飽和塩化アンモニウムを添加して、反応物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物
を組み合わせ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ）及び生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥さ
せて、濾過して、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン中の１５〜３０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−
［２−（２−メトキシフェニル）アセチル］−オキサゾリジン（オキサゾリジン）−２−
オン（化合物２０１４、７．１１ｇ、７２．６％の収率）白色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４２−７．１５（ｍ、７Ｈ）、６．９６（
ｄｄ、Ｊ＝１５．６、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４４
−４．０９（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．
９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、９．５Ｈｚ、１Ｈ）。
スキーム５の工程５−ｉｉに示されるように、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のナトリウムヘ
キサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ、５．０６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素
雰囲気下において７８℃で（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［２−（２−メトキシフェニル
）アセチル］オキサゾリジン（オキサゾリジン）−２−オン（７．１１ｇ、２１．９ｍｍ
ｏｌ）を添加して、反応物を１．５時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（３．０８ｇ、
１．３５ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を滴状で添加して、−７８℃で４時間連続で撹拌して
、次いで、反応物を室温まで１８時間にわたって加温した。反応物を−２０℃まで冷却し
て、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ）で反応停止させた。有機物を減圧下で除去して、水層をＤＣＭ
（３ｘ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾
燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン中の５〜２５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２
Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロパノイル］オキサゾリジン（オキサゾリジン）
−２−オンを９：１（Ｓ／Ｒ）のｄｅを伴う白色の固体として得た。次いで、固体を、Ｉ
Ｃカラム（１０％のＭｅＯＨ／ＣＯ２均一濃度の階調度）上で超臨界流体クロマトグラフ
ィー（ＳＦＣ）を介して精製して、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−（２
−メトキシフェニル）プロパノイル］オキサゾリジン（オキサゾリジン）−２−オン（化
合物２０１５、３．１４ｇ、４１．８％の収率）を、分析的なＳＦＣによって、９９．９
％の鏡像体過剰率で得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４１−７
．２０（ｍ、７Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−
６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｑｄ、Ｊ＝
６．７、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）
、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３
、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４−１．４６（ｍ、３Ｈ）。
スキーム５の工程５−ｉｉｉに示されるように、ＴＨＦ（１８３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（
１．２４ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−（２−メトキシフェ
ニル）−プロパノイル］オキサゾリジン（オキサゾリジン）−２−オン（３．１０ｇ、９
．１３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＢＨ４（９．１３ｍＬの２．０Ｍ溶液、１８．３ｍ
ｍｏｌ）を添加して、反応物を０℃で２時間撹拌して、次いで、１８時間にわたって室温
まで加温した。ＮａＯＨ（１８．６ｍＬの２．０Ｍ溶液）の溶液を添加して、反応物を両
方の層が澄んだものになるまで撹拌した。層を分離して、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２
ｘ）。有機抽出物を組み合わせ、Ｈ２Ｏ、生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ
て、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー（０〜２０％
のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（２Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロパ
ン−１−オル（化合物２０１６、１．４９ｇ、９５．４％の収率）を澄んだ無色の液体と
して得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３０−７．１９（ｍ、２
Ｈ）、６．９８（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−６．８６（ｍ、１
Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．３８（
ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｓ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；［α］Ｄ
２５．７＋４．１８（ｃ １．１１、ＣＨＣｌ３）。Ｄｅｎｍａｒｋ ＳＥ ｅｔ ａｌ
．ｉｎ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３２巻、３６１２〜３６２０頁（２０１０）、
及びＭａｔｓｕｍｏｔｏ Ｔ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ
ｎ．５８巻、３４０〜３４５（１９８５）に記載されているように、この光学回転は化合
物２０１６のための回転と比較している。
スキーム４に記載されているように生成され、合成の最後に分取ＳＦＣ分離により分解
された化合物３４は、その絶対立体化学的配置を判定するために、キラル中間体化合物１
０１６を使用して調製された同一の化合物と比較された。
実施例６．（Ｓ）−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−
イル）プロピル）−６−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−
アミン（化合物４３０）の調製
Figure 2017165788
スキーム６の工程６−ｉに示されるように、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）カルバメート（化
合物１０１７、１．４５５ｇ、５．１３８ｍｍｏｌ）、７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピ
リジン（０．７８９ｇ、５．１３８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（８．５６ｍＬの１．２Ｍ
、１０．２７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１４．３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４．８ｍＬ）を組み
合わせた。結果として得られた混合物を窒素ガスで１０分間でフラッシュした。Ｐｄ（ｄ
ｐｐｆ）Ｃｌ２（４１９．６ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１２０℃
で３０分間マイクロ波において加熱した。粗反応混合物を珪藻土上で濾過して、濾過器の
パッドをエチルアセテートで洗浄した。組み合わせた有機物を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ
４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ｆｕｒｏ［３，２−ｂ］ピリジン
−７−イル）アリル）カルバメート（化合物１０１９、０．９４ｇ、６７％の収率）を供
給した：ＬＣＭＳ＝２７５．２６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３
）δ ８．５１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）
、７．２３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６
．０２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）
、４．３４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
スキーム６の工程６−ｉｉに示されるように、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ｆｕｒｏ［３
，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アリル）カルバメート（０．９４０ｇ、３．４２７ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３６４．７ｍｇ、３．４２７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（３４
．３ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（３４．３ｍＬ）の混合物をＨ２下で０．１ＭＰａ（１ａｔｍ
）で１６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過して、濾過器のパッドを１：１
のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨですすいだ。組み合わせた濾液を、減圧下で濃縮した。粗残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（２−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロ
ピル）カルバメート（化合物１０２０、０．７１１ｇ、７５％の収率）を得た：ＬＣＭＳ
＝２７９．４７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（
ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｔ、
Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、３．４４−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３
．１３−３．００（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ
、３Ｈ）。
スキーム６の工程６−ｉｉｉに示されるように、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２、３−ジ
ヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバメート（７１０ｍｇ、
２．５５１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１９．１３ｍＬの４Ｍジオキサン溶液、７６．５３ｍｍ
ｏｌ）中で溶解して、反応混合物を１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、結果と
して得られた２−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロパン
−１−アミン・２ＨＣｌ（ＬＣＭＳ＝１７９．２２［Ｍ＋Ｈ］）を、そのままで、その後
の反応に使用した。
スキーム６の工程６−ｉｖに示されるように、ｉ−ＰｒＯＨ（１７．０１ｍＬ）中の２
−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロパン−１−アミン・
２ＨＣｌ及び４，６−ジクロロピリミジン（４５６．０ｍｇ、３．０６１ｍｍｏｌ）の懸
濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１．２９１ｇ、１．７７８ｍＬ、１２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を８０℃で２時間加熱して、室温まで冷却して、飽和水性ＮａＨＣＯ３とＥｔ
ＯＡｃとの間で分割した。水層をＥｔＯＡｃ（２、５０ｍＬ）で更に抽出し、組み合わせ
た有機物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及び生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（
０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、均一濃度のＥｔＯＡｃ）で精製して、６
−クロロ−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロ
ピル）ピリミジン−４−アミン（６００．３ｍｇ、２工程にわたって８１％の収率）を得
た。キラルＳＦＣ精製（ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍ×１００
ｍｍ）カラム上で５ｍＬ／分で２０％のＭｅＯＨ、１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）、３５℃
、２２０ｎｍ）により、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロフロ［３，
２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）ピリミジン−４−アミン（化合物２０２１、３
００ｍｇ、ＳＦＣ保持時間１．０５分）を得た：ＬＣＭＳ＝２９１．０４（Ｍ＋Ｈ）；１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ
＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）
、５．２４（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１−３．３５
（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ
＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。対応する（Ｒ）−鏡像体は、保持時間１．２５分を有した）。
スキーム６の工程６−ｖに示されるように、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２−（２，３
−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）ピリミジン−４−アミン
（２９．２ｍｇ、０．１００３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３０．７ｍ
ｇ、０．２００６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５０．４μＬの２Ｍ水性溶液、０．３０
０９ｍｍｏｌ）、及びｉ−ＰｒＯＨ（２．０ｍＬ）を組み合わせ、窒素ガスで１０分間で
フラッシュした。ＳＰｈｏｓ（水溶性、１０．２８ｍｇ、０．０２０１ｍｍｏｌ）及びＰ
ｄ（ＯＡｃ）２（１．１３ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）を添加して、反応槽を密封して
、１２０℃までマイクロ波において３０分間加熱した。反応混合物を珪藻土上で濾過して
、濾液を減圧下で濃縮した。残渣は、逆相ＨＰＬＣ（０〜３０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、
０．１％のＴＦＡ）によって精製された。得られたＴＦＡ塩を、ＳｔｒａｔｏＳｈｐｅｒ
ｅｓ（商標）ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ−樹脂カートリッジを用いて中和して、（Ｓ）−Ｎ−
（２−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）−６−（
６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物４３０、２
３．８ｍｇ、６５％の収率）を得た：ＬＣＭＳ＝３６４．１２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８３（ｓ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、
７．９０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）
、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ
）、３．６６−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｄ
、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例７．（Ｓ）−Ｎ６−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３
−ｂ］ピリジン−８−イル）プロピル）−Ｎ２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］
−２’，６−ジアミン（化合物４６２）の調製
Figure 2017165788
スキーム７の工程７−ｉに示されるように、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−ブロモアリ
ル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバメート（２２．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ
）、８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（１６．４ｇ、６２
．３ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１３．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／Ｈ２Ｏ
（２：１、２４６ｍＬ）中で撹拌して、混合物を窒素ガスで３０分間フラッシュした。１
，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジク
ロロメタン複合体（１．５３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を窒素ガスで
更に５分間フラッシュした。反応混合物を８５℃で２時間加熱して、続いて、ＭＴＢＥ（
４００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。有機物を生理食塩水で洗浄して、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、最小限の量のＤＣＭで希釈して、中
圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔ
ｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−［
１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）アリル］カルバメート（化合物
２０２２、１９ｇ、７４％の収率）を得た：ＥＳＭＳ＝３９３．７４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）
、５．３０（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｍ
、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、１８Ｈ）。
スキーム７の工程７−ｉｉに示されるように、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピ
リジン−８−イル）アリル］カルバメート（１８．９ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡ
ｃ（２００ｍＬ）中で１０％のパラジウム／炭素（５５０ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）で撹
拌した。反応混合物を水素ガス（３ｘ）で置換された雰囲気から一掃して、水素雰囲気下
で５時間撹拌した。雰囲気を窒素ガスで置換して、混合物を濾過して、減圧下で最小限の
体積まで濃縮して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロピ
ル］カルバメート（化合物２０２３、１８．０６ｇ、９５％の収率）を得た：ＥＳＭＳ＝
３９５．７５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（ｄ
、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．
６５−３．８０（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、１８Ｈ）、１．２５（３Ｈ）。
スキーム７の工程７−ｉｉｉに示されるように、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］
ピリジン−８−イル）プロピル］カルバメート（１８．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）をＥｔ
ＯＨで希釈して、アリコートを、３５℃で４０％のＣＯ２／ＥｔＯＨで、かつ１０．１Ｍ
Ｐａ（１００ａｔｍ．）の圧力で１２ｍＬ／分の流速で溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ（登
録商標）ＩＣ調製カラム（１０ｍｍ×２５０ｍｍ）上の超臨界流体クロマトグラフィーに
よって精製した。溶離（保持時間＝６．６１分）への第１のピークが収集された。全ての
第１のピークの留分を組み合わせ、揮発物を減圧下で除去して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオ
キシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロピル］カルバメート（化合物２０２４、
７．７４ｇ、４３％の収率、鏡像体過剰率＝９７．９％）を得た。
スキーム７の工程７−ｉｖで示されるように、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３
−ｂ］ピリジン−８−イル）プロピル］カルバメート（７．７４ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）
をＥｔＯＨ中で溶解して、ＩＰＡ（６０ｍＬの４Ｍ溶液、２４０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを
添加して、反応混合物を１時間還流させた。反応混合物を減圧下で最小限の体積に濃縮し
て、Ｅｔ２Ｏを添加して、結果として得られた懸濁液を１６時間撹拌した。固体を濾過に
よって収集して、高真空下で乾燥させ、（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジ
オキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロパン−１−アミン、ジヒドロクロリド
を黄色がかった固体（化合物２０２５、１０．５５ｇ、１００％の収率）として得た：１
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１
Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．００
（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ）。
スキーム７の工程７−ｖに示されるように、（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−［１，
４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロパン−１−アミン、ジヒドロク
ロリド（１０．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（８．１１ｇ、
５４．５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１５．０３ｇ、２０．７ｍＬ、１４８．６ｍｍｏｌ）
は、ＮＭＰ（１２５ｍＬ）中で５０℃で３．５時間撹拌される。反応混合物を冷却して、
３００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加して、有機物を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
て、濾過して、減圧下で濃縮して、最小限の量のＤＣＭで希釈し、中圧シリカゲルクロマ
トグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物を含有する留
分は、減圧下で濃縮され、熱いＭＴＢＥ中で溶解された油をもたらした。ＭＴＢＥ溶液の
冷却は、濾過によって収集して、かつ４：１のヘキサン／ＭＴＢＥ中で懸濁した沈殿物を
もたらした。再度、固体を濾過によって収集して、６−クロロ−Ｎ−［２−（２，３−ジ
ヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロピル］ピリミジ
ン−４−アミン（化合物２０２６、１０．７８ｇ、７１％の収率）を得た：ＥＳＭＳ＝３
０７．２１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｓ、
１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ
）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．２１（ｍ、２Ｈ）、
３．５０（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
６−クロロ−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピ
リジン−８−イル）プロピル］ピリミジン−４−アミンの一部分をトルエンから再結晶化
して、結果として得られた結晶を（Ｓ）−構成を確実にするＸ線結晶学によって分析した
。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、８．７５、１０．３０、１４．１５、１７．５０、１８
．３０、１８．８０、２０．７５、２０．９５、２３．１０、２３．９５、２４．６０、
２６．２０、２６．９０、２９．２０、２９．９５、３０．４５、及び３１．９５（２−
シータ尺度）でピークを示した。
スキーム７の工程７−ｖｉに示されるように、６−クロロ−Ｎ−［２−（２，３−ジヒ
ドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロピル］ピリミジン
−４−アミン（４１０ｍｇ）をＩＰＡ（０．７５ｍＬ）中で溶解した。Ｎ−メチル−５−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジ
ン−２−アミン（２３ｍｇ）を添加して、続いて、２ＭのＮａ２ＣＯ３（１２２μＬ）及
び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、
ジクロロメタン複合体（７ｍｇ）を添加した。反応槽を密封して、８０℃で一晩加熱した
。混合物を冷却して、エチルアセテートで希釈して、水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させて、濾過して、減圧下で濃縮して、逆相ＨＰＬＣ、５−５０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０
．１％のＴＦＡによって精製した。純粋な生成物を含有する留分を収集して、ＭｅＯＨ中
で溶解して、炭酸塩カートリッジを通過させて、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ６−（２
−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロ
ピル）−Ｎ２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−２’，６−ジアミン（化合物４
６２）を得た：ＥＳＭＳ＝３８０．３９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタ
ノール−ｄ４）δ ８．７５（ｓ、２Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝
５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、
４．４６−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．３２−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｄｄｄ
、Ｊ＝１２．０、１１．５、７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ
、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例８．（Ｓ）−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−
］ピリジン−８−イル）プロピル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン
−４−アミン（化合物４４３）の調製
Figure 2017165788
スキーム８の工程８−ｉに示されるように、Ｎ−（２−ブロモアリル）−６−（６−メ
チル−３−ピリジル）ピリミジン−４−アミン（２４０ｍｇ、０．７７９２ｍｍｏｌ、化
合物２０２７（塩基性条件下で４−クロロ−６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリ
ミジンを２−ブロモプロパ−２−ｅｎ−１−アミンと反応させることによって調製した）
）、８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（２８７．０ｍｇ、
１．０９１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１６９ｍＬの２Ｍ、２．３３８ｍｍｏｌ）を
ＤＭＳＯ（５．９４５ｍＬ）中で撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３．６３ｍｇ、
０．０７７９２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１００℃で１時間、次いで、室温で
１６時間撹拌した。この後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分割して、有機物をＮ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ中で溶
解して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、
次いで、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロ−
［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）アリル）−６−（６−メチル
ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物２０２８）を黄色の油として生成
した：ＬＣＭＳ＝３６２．３７（Ｍ＋Ｈ）。この材料を、そのままで、その後の反応に使
用した。
スキーム８の工程８−ｉｉに示されるように、Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，
４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）アリル］−６−（６−メチル−３−
ピリジル）ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．４１５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中
で溶解して、反応混合物をＨ２の雰囲気下に配置した。２時間撹拌した後、混合物を濾過
して、減圧下で濃縮して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ）で精製して、Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ
］ピリジン−８−イル）プロピル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン
−４−アミン（化合物２０２９）を生成した：ＬＣＭＳ＝３６４．３９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８
．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ
、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ
＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．０Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、３Ｈ）
、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ）。
スキーム８の工程８−ｉｉに示されるように、Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，
４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロピル）−６−（６−メチルピリ
ジン−３−イル）ピリミジン−４−アミンをＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＩＣ（商標
）カラム（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、１／１ＣＯ２／ＥｔＯＨ、３５℃、１２ｍＬ／分、１
０．１ＭＰａ（１００ａｔｍ．））を使用した超臨界流体クロマトグラフィーによって精
製した。１１．０８分の保持時間での第１の溶離生成物の留分を組み合わせ、（Ｓ）−Ｎ
−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−］ピリジン−８−イル）
プロピル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物４
４３）を生成した。
実施例９．（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミ
ジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド（化合
物５７８）の調製
Figure 2017165788
スキーム９の工程９−ｉに示されるように、１．６８ＬのＤＭＥ中の４，６−ジクロロ
ピリミジン（２６５．３ｇ、１．７８１ｍｏｌ）に対して、ＣｓＦ（２４１．５ｇ、１．
５９ｍｏｌ）及び７００ｍＬの水を添加した。混合物を窒素ガスで３０分間フラッシュし
て、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２．０５ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として
得られた淡黄色の溶液を更に４０分間窒素ガスでフラッシュして、加熱還流させて、２−
メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）ピリミジン（１４０ｇ、４２０ｍＬのＤＭＥ中の６３６．１ｍｍｏｌ）の窒素でフラ
ッシュした溶液を滴状で１．６時間にわたって添加した。結果として得られた暗赤色の溶
液を窒素雰囲気下で１６時間還流させた。この後、混合物を室温まで冷却して、３００ｍ
Ｌの水を添加した。次いで、混合物を５℃に冷却して、４０分間撹拌した。結果として得
られた沈殿物（６−クロロ−２’−メチル−４，５’−ビピリミジン、化合物２０３９）
を濾過によって収集して、５０ｍＬの水で洗浄して、続いて、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで
洗浄した。濾液を２層に分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。組み合わ
せた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３００ｍＬのＤＣＭで希
釈して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精
製した。純粋な生成物を含有する留分を減圧下で濃縮して、濃縮物を４００ｍＬのヘキサ
ンで処理して、化合物２０３９を固体として生成した。この材料を、以前収集した固体生
成物と組み合わせ、４００ｍＬの１：１のＴＨＦ／ＤＣＭで処理した。結果として得られ
た懸濁液を加熱して、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）の栓を含有する濾過漏斗へ移した。
栓を追加の１：１のＴＨＦ／ＤＣＭで洗浄して、あらゆる残りの固体材料を溶解して、次
いで、４：１のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（２×１Ｌ）で洗浄した。組み合わせた濾液を、減圧
下で濃縮して、薄紅色の固体を生成し、これを、５００ｍＬのヘキサンで粉砕して、濾過
によって収集して、減圧下で乾燥させて、６−クロロ−２’−メチル−４，５’−ビピリ
ミジン（化合物２０３９、８８．８ｇ、６８％の収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ＝２０７．０
１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．３０（ｓ、２Ｈ）、
９．１０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．
８５（ｓ、３Ｈ）。
スキーム９の工程９−ｉｉに示されるように、２−ブロモアニリン（５２０ｇ、３．０
２３ｍｏｌ）を５０℃で炉内で融解して、次いで、撹拌酢酸（３．１２Ｌ）を含有する反
応槽に添加した。次いで、メタンスルホン酸（８７１．６ｇ、５８８．５ｍＬ、９．０６
９ｍｏｌ）を１５分にわたって添加した。反応混合物を６０℃まで加熱して、メチルビニ
ルケトン（３７７ｍＬ、１．５当量）を５分間にわたって添加して、反応混合物を１時間
９０℃で撹拌した。この後、更に５０ｍＬ（０．２当量）のメチルビニルケトンを添加し
て、反応混合物を更に１６時間撹拌した。結果として得られた暗褐色の溶液を氷水浴で冷
却して、５０％のｗ／ｗ ａｑ ＮａＯＨ（３．８９４Ｌ、７３．７６ｍｏｌ）及び氷（
１ｋｇ）の撹拌溶液へ部分的に注ぎ、氷水浴でもまた冷却した。添加中、必要に応じて更
なる氷を添加して、反応温度を２５℃以下に維持した。添加が完了した後、反応混合物（
ｐＨ＞１０）を、氷／水浴で冷却しながら、３０分間撹拌した。形成された沈殿物、これ
を濾過によって収集して、水（２Ｌ×３）で洗浄して、ＤＣＭ（４Ｌ）中で溶解した。有
機物を水（２Ｌ）で洗浄して、水相をＤＣＭ（１Ｌ）で逆抽出した。組み合わせた有機物
を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、パッドシリカゲル（約２Ｌ）を通して濾過して、全て
の生成物が栓を通って来るまで、ＤＣＭで、次いで、３％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離し
た。濾液の揮発物を減圧で除去して、残渣をヘキサン（約５００ｍＬ）で粉砕した。結果
として得られた固体を濾過によって収集し、ヘキサン（４×５００ｍＬ）で洗浄して、真
空下で乾燥させて、８−ブロモ−４−メチルキノリン（化合物２０３０、３６３ｇ、５４
％の収率）を淡黄褐色の固体としてもたらした：ＬＣ−ＭＳ＝２２２．１７（Ｍ＋Ｈ）；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．９１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）
、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７
．４２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７
３（ｓ、３Ｈ）。
スキーム９の工程９−ｉｉｉに示されるように、二酸化セレン（７６４．７ｇ、６．７
５４ｍｏｌ）を３．２５Ｌのジオキサン及び５００ｍＬの水の中に取り込んだ。撹拌した
溶液を７７℃まで加熱して、８−ブロモ−４−メチルキノリン（化合物２０３０、５００
ｇ、２．２５１ｍｏｌ）を１度に添加した。反応混合物を還流で３０分間撹拌して、次い
で、水浴で約４５℃まで冷却して、この温度で沈殿物が観察された。懸濁液を珪藻土を通
して濾過して、これを、その後、高温のＴＨＦで洗浄して、あらゆる残留固体を溶解した
。濾液を最小限の体積まで減圧下で濃縮して、２ＭのＮａＯＨ（２．８１Ｌ、５．６３ｍ
ｏｌ）を添加して、８〜９のｐＨを達成した。反応混合物を、このｐＨで３０分間撹拌し
た。結果として得られた沈殿物、これを濾過によって収集して、一晩空気乾燥させて、８
−ブロモキノリン−４−カルバルデヒド（化合物２０３１）を黄色がかった固体として生
成した：ＭＳ＝２３６．１６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
１０．５２（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｄｄ、
Ｊ＝８．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、
７．８８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．５Ｈｚ、１
Ｈ）。この材料を、そのままで、その後の反応に使用した。
スキーム９の工程９−ｉｖに示されるように、ＴＨＦ（４．８Ｌ）中の８−ブロモキノ
リン−４−カルバルデヒド（５３１．４ｇ、２．２５ｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、水（
４．８Ｌ）及びリン酸一ナトリウム（４９１．１ｇ、４．０５ｍｏｌ）を添加した。混合
物を５℃まで冷却して、反応物を１５℃を下回る温度に保持し、亜塩素酸ナトリウム（５
３４．４ｇ、４．７２７ｍｏｌ）を固体として約１時間にわたって部分的に緩徐に添加し
た。添加が完了した後、反応混合物を１０℃で１時間撹拌して、続いて、１ＮのＮａ２Ｓ
２Ｏ３（１．１８Ｌ）を２０℃以下の温度に維持しながら、部分的に添加した。反応混合
物を室温で撹拌して、続いて、減圧下でＴＨＦを除去した。沈殿物を含有する、結果とし
て得られた水性溶液を、３〜４のｐＨを達成するまで、ｓａｔ’ｄ ＮａＨＣＯ３（約１
Ｌ）で処理した。混合物を更に１５分間撹拌して、固体を濾過によって収集して、水（２
×１Ｌ）で洗浄して、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄して、熱
対流炉内で６０℃で４８時間乾燥させた。更に高真空下で乾燥させることによって、８−
ブロモキノリン−４−カルボン酸（化合物２０３２、５３０．７ｇ、化合物１０３０から
の９４％の収率）を黄色がかった黄褐色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ＝２５２．３４（
Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １４．０９（ｓ、１Ｈ）
、９．１６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．２Ｈｚ、
１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝４．４
Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）。
スキーム９の工程９−ｖに示されるように、ＤＣＭ（１１．７Ｌ）中の８−ブロモキノ
リン−４−カルボン酸（化合物２０３２、７７９．４ｇ、３．０９２ｍｏｌ）の懸濁液に
無水のＤＭＦ（７．１８２ｍＬ、９２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０℃
まで冷却して、塩化オキサリル（４１３ｍＬ、４．６３８ｍｏｌ）を３０分にわたって滴
状で添加した。反応混合物を、添加が完了した後、更に３０分間撹拌して、蒸発フラスコ
に移して、揮発物を減圧下で除去した。無水のＴＨＦ（２Ｌ）を添加して、揮発物を、あ
らゆる残留の塩化オキサリルを除去するために、もう一度減圧下で除去した。無水のＴＨ
Ｆを窒素雰囲気下の残渣に添加して、中間体の８−ブロモキノリン−４−カルボン酸塩化
物の結果として得られた懸濁液を後に使用するために保管した。別途、元の反応フラスコ
を窒素ガスで十分にフラッシュして、あらゆる残留の塩化オキサリルを除去して、フラス
コを乾燥ＴＨＦ（１．１６Ｌ）で帯電した。５℃まで冷却した後、水性メチルアミン（２
．１４Ｌの４０％のｗ／ｗ ＭｅＮＨ２／水、２４．７４ｍｏｌ）を添加して、続いて、
更なるＴＨＦ（１．１６Ｌ）を添加した。この溶液に、部分的に１時間にわたって中間体
の酸塩化物懸濁液を添加して、添加中、反応混合物を２０℃以下の温度に保持した。酸塩
化物を保管するために使用される蒸発容器を無水のＴＨＦ及び水性ＭｅＮＨ２（５００ｍ
Ｌ）ですすぎ、これを反応混合物に添加し、これを、１６時間にわたって室温にした。有
機揮発物を減圧下で除去して、残りのほとんどの水性懸濁液を水（１．５Ｌ）で希釈した
。固体を濾過によって収集して、濾液が１１未満のｐＨを有するまで水で洗浄して、ＭＴ
ＢＥ（２×８００ｍＬ）で洗浄して、熱対流炉内で６０℃で乾燥させて、８−ブロモ−Ｎ
−メチル−キノリン−４−カルボキサミド（化合物２０３３、７４０．４ｇ、９０％の収
率）を淡褐色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ＝２６５．０４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０８（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８
（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８
．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ
）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ
、３Ｈ）。
スキーム９の工程９−ｖｉに示されるように、８−ブロモ−Ｎ−メチル−キノリン−４
−カルボキサミド（化合物２０３３、７２２ｇ、２．７２３ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチ
ル−Ｎ−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）アリル］カルバメート（化合物２０３４、９２５．４ｇ、３．２６８ｍｏｌ）を反
応フラスコ内で組み合わせた。Ｎａ２ＣＯ３（５７７．２ｇ、５．４４６ｍｏｌ）を添加
して、続いて、水（２．１７Ｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌して、１，４−ジオキ
サン（５．７８Ｌ）を添加して、混合物を窒素ガス流中で３０分間泡出させることによっ
て脱酸素化した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＤＣＭ（４４．４７ｇ、５４．４６ｍｍｏｌ
）を添加して、脱酸素化を以前のように更に３０分間続けた。反応混合物を還流で１６時
間撹拌して、７０℃まで冷却させ、水（５．４２Ｌ）を添加した。混合物を氷水浴で更に
冷却して、撹拌を＜１０℃で２時間続けた。濾過によって収集された、結果として得られ
た沈殿物を、水（３×１Ｌ）で洗浄して、ＴＢＭＥ（２×１Ｌ）で洗浄した。結果として
得られた沈殿物のケーキを、２等分に分割した。各部分をＴＨＦ／ＤＣＭ（４Ｌ）中で溶
解して、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）（栓を湿潤させるためにＤＣＭを使用した、約１
．５Ｌのフロリジルを伴う３Ｌの濾過漏斗）の栓上に注いだ。その後、薄層クロマトグラ
フィー分析によって、生成物が濾液中に残っていないことを判定するまで、栓をＭｅＴＨ
Ｆで洗浄した。両方のケーキ部分からの濾液を組み合わせ、減圧下で濃縮して、橙色の固
体を得た。ＴＢＭＥ（１Ｌ）を添加して、結果として得られた懸濁液を濾過した。収集さ
れた固体を８００ｍＬのＴＢＭＥで洗浄して、高真空下で一晩乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブ
チル（２−（４−（メチルカルバモイル）キノリン−８−イル）アリル）カルバメート（
化合物２０３５、６５３ｇ、７０％の収率）を灰白色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ＝３
４２．３１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．９３（ｄ、
Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８
−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｂｒ．ｓ
、１Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
、４．３３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、１
．３８（ｓ、９Ｈ）。追加の生成物（３４．９ｇ、７４％の合計収率）を濾液を減圧下で
濃縮することによって取得して、ＴＨＦ中の残渣を溶解して、以前のように溶液をＦｌｏ
ｒｉｓｉｌ（登録商標）の栓を通して濾過して、ＭｅＴＨＦで栓を洗浄して、濾液を減圧
下で濃縮して、２５０ｍＬのＴＢＭＥを添加して、０．５時間撹拌して、結果として得ら
れた沈殿物を濾過によって収集して、固体をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、アセトニトリル（
５０ｍＬ）で洗浄して、固体を高真空下で一晩乾燥させた。
スキーム９の工程９−ｖｉｉに示されるように、ＥｔＯＨ（４．２５Ｌ）中のｔｅｒｔ
−ブチル（２−（４−（メチルカルバモイル）キノリン−８−イル）アリル）カルバメー
ト（化合物２０３５、４２５ｇ、１．２４５ｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ｉＰｒＯＨ（
１．１３２Ｌ、６．２２５ｍｏｌ）中の５．５ＭのＨＣｌを添加した。反応混合物を還流
（７６℃内部温度）で３０分間、次いで、９０分間にわたって撹拌しながら、４０℃まで
冷却させた。ＥｔＯＡｃ（２．１Ｌ）を添加して、混合物を更に２時間撹拌した。固体を
濾過によって収集して、ＥｔＯＡｃで洗浄して、高真空下で乾燥させて、８−［１−（ア
ミノメチル）ビニル］−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド、ジヒドロクロリド
（化合物２０３６、３５７．９ｇ、９１％の収率）を黄褐色の固体として得た：ＬＣ−Ｍ
Ｓ＝２４２．１２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ９
．０７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ
）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７２（ｍ、２Ｈ
）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．０４（
ｓ、３Ｈ）。
スキーム９の工程９−ｖｉｉｉに示されるように、８−［１−（アミノメチル）ビニル
］−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド、ジヒドロクロリド（化合物２０３６、
１６８．８ｇ、５３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．６８８Ｌ）中で撹拌して、ＴＥＡ（１
１４．２ｇ、１５７．３ｍＬ、１．１２９ｍｏｌ）を添加して、続いて、５％のＰｄをＢ
ａＳＯ４（２２．８８ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）上に添加した。反応混合物の雰囲気を水
素ガスで置換して、反応物を０．１ＭＰａ（１雰囲気）の水素雰囲気下で１６時間撹拌し
た。この後、水素雰囲気を除去して、混合物を珪藻土を通して濾過して、減圧下で濃縮し
て、８００ｍＬの水及び２５０ｍＬのＤＣＭで処理した。結果として得られた二相混合物
を、固体のほとんどが溶解するまで激しく撹拌して、放置して分離する濃厚な混合物をも
たらした。水層のｐＨをチェックして、ｐＨ＝８であることが分かった。この層を３ｘ５
００ｍＬのＤＣＭで洗浄して、ｐＨを５００ｍＬの６ＮのＮａＯＨで１４まで調製して、
追加の５００ｍＬのＤＣＭで抽出した。次いで、水性溶液を５００ｇのＮａＣｌで処理し
て、それを追加の５００ｍＬのＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、８−（１−アミノプロパン−２−イル）
−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド［化合物２０３７（ラセミ混合物）１０４．
２ｇ、８０％の収率］を得た：ＬＣ−ＭＳ＝２４４．４３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８．９４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２
（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５０
（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄ
ｄ、Ｊ＝１２．７、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝
１２．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
スキーム９の工程９−ｉｘに示されるように、８−（１−アミノプロパン−２−イル）
−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（化合物１３７、１３８０．５ｇ）の２個の
ラセミ体をキラルＨＰＬＣで分離した。結果的に、ラセミ混合物（６ｍｇ／ｍＬ）の２６
０ｍＬの部分標本をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ（商標）カラム（１１ｃｍ×２５ｃｍ）上
へ装填して、４００ｍＬ／分の流束でアセトニトリル（０．２％のＴＥＡ）で溶離した。
２個の主要なピークが溶離した。（１ｍＬ／分の流速でアセトニトリル（０．１％イソプ
ロピルアミン）で溶離されたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ−Ｈ（商標）カラム（４．６ｍｍ
×２５０ｍｍ））ＨＰＬＣで分析したとき、ピーク１が７．７分の保持時間を有し、ピー
ク２が１２．２分の保持時間を有した。組み合わせたピーク２の留分を収集して、揮発物
を減圧下で除去して、８−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−エチル］−Ｎ−メチル
−キノリン−４−カルボキサミド（５７８．３ｇ、９７．４％の鏡像体過剰率）を生成し
た：比旋光度（ＭｅＯＨ中の１０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｍの細胞）＝＋２４．２０；ＬＣ
−ＭＳ＝２４４．１９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ
８．９４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．６Ｈｚ、
１Ｈ）、７．７２〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４
．３０（ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．１Ｈｚ、１
Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１
．４０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＣｌ塩が、５ＮのＨＣｌ／ＩＰＡ（２２０ｍＬ
、１．１００ｍｏｌ）を、９８０ｍＬの１：１のＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の８−［（１Ｓ）−
２−アミノ−１−メチル−エチル］−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド（２４
４．５ｇ、１．００５ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却された撹拌溶液に添加することで形成され
た。氷浴を除去し、１４７０ｍＬのＥｔ２Ｏを部分的に添加した。沈殿物を濾過によって
収集して、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、高真空下で乾燥させ、８−［（１Ｓ）−２−アミノ−１
−メチル−エチル］−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド、塩酸塩（化合物２０
３８、２７５．８ｇ、９８．１％の収率）を生成した。
スキーム９の工程９−ｘに示されるように、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の４−クロロ−６
−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピリミジン（化合物２０３９、６０ｇ、２９０．
４ｍｍｏｌ）及び８−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−エチル］−Ｎ−メチル−キ
ノリン−４−カルボキサミド、塩酸塩（化合物２０３８、８２．８７ｇ、２９６．２ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、水（１６８．０ｍＬ）、次いで、２ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ．）（
３６３ｍＬ、７２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で１６時間撹拌した。
結果として得られた沈殿物、これを追加の２ＭのＨＣｌによって可溶性にした。溶液をＤ
ＣＭ（３×５００ｍＬ）で洗浄して、続いて、追加の６ＭのＮａＯＨをゆっくりと添加し
て７のｐＨを達成した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。結果として得られた沈殿物
を濾過によって収集して、水（４×２５０ｍＬ）及びＩＰＡ（４×１２５ｍＬ）で洗浄し
た。次いで、固体を高真空下で５０℃で１６時間乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−
（１−（（２’−メチル−［４、５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−
２−イル）キノリン−４−カルボキサミド（化合物５７８、１０２ｇ、８５％の収率）を
明黄褐色の固体として生成した：ＬＣ−ＭＳ＝４１４．４０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、７０℃）δ ９．１４（ｓ、２Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ
＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．０２
（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ
、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｂｒ．
ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３
−３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ
）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１０．（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジデュ
ーテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリ
ン−４−カルボキサミド（化合物８４４）の調製
Figure 2017165788
スキーム１０の工程１０−ｉに示されるように、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（メチ
ルカルバモイル）キノリン−８−イル）アリル）カルバメート（化合物２０３５、８３ｇ
、２４３．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に取り込んで、１０分間撹拌した。溶液に、ＨＣｌ
／ｉ−ＰｒＯＨ（５Ｍ、１９４．５ｍＬ、９７２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応
混合物を６０℃まで加温して、２時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮して、続
いて、トレース水をトルエンを用いて減圧下で共沸除去した。ＥｔＯＡｃでの粉砕により
、黄褐色の固体（７４ｇ）を得、これを、水／ＴＨＦ（４１５ｍＬ／３００ｍＬ）の混合
物中で溶解した。炭酸水素ナトリウム（６１．２７ｇ、７２９．３ｍｍｏｌ）を部分的に
室温で添加して、反応混合物を、添加が完了した後、１０分間撹拌した。０℃まで冷却し
た後、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の無水酢酸（６８．８１ｍＬ、７４．４５ｇ、７２９．３
ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。反応混合物を室温にし、１２時間撹拌した。水での希釈に
よって、濾過によって収集して、ＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で洗浄した白色の固体が生
成された。濾液をＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出して、組み合わせた抽出物を生理
食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃
縮した。残渣をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で粉砕して、結果として得られた固体を濾過によ
って収集した固体と組み合わせ、８−（３−アセトアミドプロップ（ａｃｅｔａｍｉｄｏ
ｐｒｏｐ）−１−ｅｎ−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（化合物
２０４０、合計４２．４ｇ、６２％の収率）を灰白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．９６（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２
（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．５６
（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ
、１Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（
ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）。
スキーム１０の工程１０−ｉｉに示されるように、窒素雰囲気下で、８−（３−アセト
アミドプロップ（ａｃｅｔａｍｉｄｏｐｒｏｐ）−１−ｅｎ−２−イル）−Ｎ−メチルキ
ノリン−４−カルボキサミド（１２．４ｇ、４３．７７ｍｍｏｌ）、及びシクロオクタ−
１，５−ジエン／（２Ｒ、５Ｒ）−１−［２−［（２Ｒ、５Ｒ）−２，５−ジエチルフォ
スフォラン（ｄｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｌａｎ）−１−イル］フェニル］−２，５−
ジエチル−フォスフォラン（ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ）：メタノール（３７２．０ｍＬ）
中のロジウム（＋１）カチオン−トリフルオロメタンスルホネート（Ｒｈ（ＣＯＤ）（Ｒ
，Ｒ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ−ＯＴｆ、３１６．３ｍｇ、０．４３７７ｍｍｏｌ）を組み
合わせ、固体が可溶化するまで、３５〜４０℃に加温した。反応混合物を水素化装置内に
配置して、雰囲気を水素で置換して、混合物を１００ｐ．ｓ．ｉ．の水素下で５０℃で１
４時間振動させた。室温まで冷却した後、混合物をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）の台を
通して濾過して、その後、これをＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で
濃縮して、あらゆるトレース水をＤＣＭ共沸混合物を介して減圧下で除去した。残渣を２
０％のＤＣＭを用いてＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）中で粉砕して、（Ｓ）−８−（１−ア
セトアミドプロパン（ａｃｅｔａｍｉｄｏｐｒｏｐａｎ）−２−イル）−Ｎ−メチルキノ
リン−４−カルボキサミド（化合物２０４１、１１．０ｇ、８８％の収率、９６％ ｅ．
ｅ．）を灰白色の固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
８．９７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．
９７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）
、７．７３−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１
（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．３２（ｍ、３Ｈ）、２．８
６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ、３Ｈ）。鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）を、流速１．０ｍＬ／分で２０分間、３０℃（２
０：３０：５０メタノール／エタノール／ヘキサン及び０．１％のジエチルアミン）で、
（Ｒ）−鏡像異性体５．０分間及び（Ｓ）−鏡像異性体６．７分間の保留時間を伴い、キ
ラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｃ ＩＣ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ］によって判定した
。
スキーム１０の工程１０−ｉｉｉに示されるように、６Ｍの水性ＨＣｌ（１９２．７ｍ
Ｌ、１．１５６ｍｏｌ）中の（Ｓ）−８−（１−アセトアミドプロパン（ａｃｅｔａｍｉ
ｄｏｐｒｏｐａｎ）−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（１１．０
ｇ、３８．５５ｍｍｏｌ）を６０℃まで加温した。２日間この温度で撹拌した後、反応混
合物を冷却して、更に２０ｍＬの６ＭのＨＣｌを添加した。撹拌を更に２日間７０℃で続
けた。反応混合物を氷浴で冷却して、ｐＨを６ＭのＮａＯＨ（ａｑ）で約１１まで調製し
た。水性混合物を５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出して、組み合わせた有機抽出物を、水（
６０ｍＬ）、生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾
過して、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄褐色の固体として得た。固体をＥｔＯＡｃ（２
００ｍＬ）中で懸濁して、３℃まで氷浴で冷却して、６ＭのＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（３０
ｍＬ）を部分的に添加して、濾過によって収集された白色の沈殿物を生成した。固体をＥ
ｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄して、高真空下で乾燥させて、（Ｓ）−８−（１−アミノ
プロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド、ジヒドロクロリド［
化合物２０３８、７．８ｇ、６１％の収率、９５％の純度（５％の化合物２０４１）］を
白色の固体として得た。この材料を、そのままで、その後の反応に使用した。
スキーム１０の工程１０−ｉｖに示されるように、８−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−
メチル−エチル］−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド、塩酸塩（化合物２０３
８、２４．０ｇ、７２．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）の中
に取り込んで、５分間撹拌した。１００ｍＬの水の中に炭酸ナトリウム（１５．４４ｇ、
１４５．７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１０分間撹拌した。４，６−ジクロロピ
リミジン（１２．１８ｇ、８０．１５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を還流で６６℃
で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して
、有機層を分離して、水層を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を
、水（６０ｍＬ）、生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて
、シリカゲル（１００ｇ）の台を通して濾過して、減圧下で濃縮した。結果として得られ
た粗生成物を２０％のＤＣＭを用いて、ＭＢＴＥ（２００ｍＬ）、続いて、ＭＢＴＥ（２
００ｍＬ）中で粉砕して、（Ｓ）−８−（１−（（６−クロロピリミジン−４−イル）ア
ミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（化合物２０４
２、２３．１５ｇ、８８％の収率）を白色の固体として生成した：１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、７０℃）δ ８．９７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３
８（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ−８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．
７１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、
Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、７．
１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．
４０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；［α］Ｄ ２４＝４４．７７（ｃ＝１．１４、ＭｅＯ
Ｈ）。
スキーム１０の工程１０−ｖに示されるように、メタノール−ｄ４（１４０．４ｍＬ）
中で撹拌した４，６−ジクロロ−２−メチル−ピリミジン−５−アミン（１４．０４ｇ、
７８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸−ｄ２（７．７７ｇ、１６１．７ｍｍｏｌ）及びＰ
ｄブラック（７６５ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌを添加して、メタノール−ｄ４）、続いて、
トリエチルアミン（１６．３６ｇ、２２．５３ｍＬ、１６１．７ｍｍｏｌ）中で湿潤させ
た。反応混合物を管内に密封して、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濾過して、減
圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）を添加して、混合物を１時間室温で撹拌した。
結果として得られた固体を濾過して、Ｅｔ２Ｏ（ｘ２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮
して、４，６−ジデューテロ−２−メチル−ピリミジン−５−アミン（化合物２０４３、
５．６５ｇ、６５％の収率）を淡黄色の固体としてもたらした：１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２５（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。この化合物
をその後の工程で更なる精製をせずに使用した。
スキーム１０の工程１０−ｖｉに示されるように、ＣＨ３ＣＮ（１９２．５ｍＬ）中の
４，６−ジデューテロ−２−メチル−ピリミジン−５−アミン（５．３５ｇ、４８．１４
ｍｍｏｌ）に、ジブロモ銅（１６．１３ｇ、３．３８ｍＬ、７２．２１ｍｍｏｌ）、続い
て、ｔ−亜硝酸ブチル（８．２７４ｇ、９．５４ｍＬ、７２．２１ｍｍｏｌ）を添加した
。１時間後、反応物を珪藻土を通してジクロロメタンで濾過した。濾液を水／生理食塩水
（１：１）で洗浄して、有機層を分離して、水層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出して、
組み合わせた有機層を、珪藻土を通して濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を中圧シ
リカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５−ブ
ロモ−４，６−ジデューテロ−２−メチル−ピリミジン（化合物２０４４、４．１ｇ、４
９％の収率）をもたらした：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ２．
６４（ｓ、３Ｈ）。
スキーム１０の工程１０−ｖｉｉに示されるように、２−メチルテトラヒドロフラン（
１０２．０ｍＬ）中の５−ブロモ−４，６−ジデューテロ−２−メチル−ピリミジン（８
．５ｇ、４８．５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（ｄｉｂｏｒｏｎ）（１３
．５７ｇ、５３．４３ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１４．３０ｇ、１４５．７ｍｍｏｌ）
の混合物を窒素でフラッシュすることで脱気した。これに、ジクロロ−ビス（トリシクロ
ヘキシルフォソフォラニル（ｔｒｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｙｌ））
−パラジウム（ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２、１．０１ｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）、及
び密封した管内で一晩１００℃で撹拌した反応混合物を添加した。混合物を濾過して、濾
液をＳｉｌａｂｏｎｄ（登録商標）ＤＭＴシリカ（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ，Ｉｎｃ．、０．
５８ｍｍｏｌ／ｇ、３．５３ｇ）で１時間撹拌した。混合物を濾過して、減圧下で濃縮し
て、２−メチル−４，６−ジデューテロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（化合物２０４５、１３．６ｇ、７２％
の純度、主要な汚染物質であるピナコール）を淡黄色の油としてもたらした：１Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、１２Ｈ）。
この化合物をその後の工程で更なる精製をせずに使用した。
スキーム１０の工程１０−ｖｉｉｉに示されるように、（Ｓ）−８−（１−（（６−ク
ロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−
カルボキサミド（２．５４２ｇ、７．１４６ｍｍｏｌ）、２−メチル−４，６−ジデュー
テロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ピリミジン（２．２０４ｇ、７．１４６ｍｍｏｌ、７２重量％）、Ｎａ２ＣＯ３（１０
．７２ｍＬの２Ｍ（ａｑ．）、２１．４４ｍｍｏｌ）、及びＳｉｌａｃａｔ（登録商標）
ＤＰＰ Ｐｄ（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ，Ｉｎｃ．、１．４２９ｇ、０．３５７３ｍｍｏｌ）
をジオキサン（３０．００ｍＬ）中に取り込み、溶液を窒素ガスで５分間フラッシュして
、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を珪藻土を通して濾過して、減圧下で
濃縮して、ＤＭＳＯ中で溶解して、逆相クロマトグラフィー（１０〜４０％のＣＨ３ＣＮ
／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製した。生成物の留分を組み合わせ、ＤＣＭ及
びＭｅＯＨを添加して、続いて、７を超えるｐＨが得られるまで、１Ｎ ＮａＯＨを添加
した。生成物の溶液を、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出して、組み合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（
２’−メチル−４’，６’−ジデューテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）ア
ミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド（化合物８４４、１８１ｍｇ
、２８％の収率）を灰白色の固体と得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６
、７０℃）δ ８．９５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３
５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、
１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ
、１Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．６８（
ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１１．（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（６−（６−メチルピリジン−３−イ
ル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キナゾリン−４−カルボキサ
ミド（化合物９７１）の調製
Figure 2017165788
スキーム１１の工程１１−ｉに示されるように、１−（２−アミノ−３−ヒドロキシフ
ェニル）エタノン（４．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）及びホルムアミド（２０ｍＬ、４５ｍ
ｍｏｌ）を１８０℃でマイクロ波照射下で４５分間加熱した。冷却後、水を添加して、反
応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（２％のＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭ）で精製して、４−メチルキナゾリン−８−オル（化合物２０４６、３．８１
ｇ、９０％の収率）を黄色の固体として生成した。この生成物を、そのままで、その後の
反応に使用した。
スキーム１１の工程１１−ｉｉに示されるように、０℃でＤＣＭ中の４−メチルキナゾ
リン−８−オル（４．８７ｇ、３０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（９．９ｇ
、４０ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンエスルフィニムデ（ｔｒ
ｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｉｎｉｍｄｅ）（ＰｈＮ（Ｔｆ）２，１４．１２
ｇ、３９．５２ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去して、反応混合物を一晩室温で撹拌
した。有機物を水、５％のＨＣｌ、次いで、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。組み合わせ
た水性洗浄液を、ＤＣＭ（３ｘ）で逆抽出して、組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させて、濾過して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）で精製し、４−メチルキナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネー
ト（化合物２０４７、８．６０ｇ、９３％の収率）を茶色の固体として得た：１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．
４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ）、７．７０（ｔ、
Ｊ−８．１Ｈｚ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３
）δ−７３．５。
スキーム１１の工程１１−ｉｉｉに示されるように、４−メチルキナゾリン−８−イル
トリフルオロメタンスルホネート（１．１９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及び二酸化セレン（
１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのピリジン中に取り入れて、反応混合物を６０℃
で４時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬのＴＨＦで希釈して、Ｏ−（７−アザベンゾ
トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート（ＨＡＴＵ、３．１ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間
撹拌した後、２Ｍのメチルアミン／ＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を室温で１時間撹拌して、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ中
に取り込んで、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。水性洗浄液をＤＣＭ（２ｘ）で逆抽出して、
組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残
渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＤＣＭ／ヘキサン）で精製して
、４−（メチルカルバモイル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（
化合物２０４８、９８２ｇ、７２％の収率）を黄色がかった固体として得た：ＬＣ−ＭＳ
＝３３５．８８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．６５（
ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）
、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７
．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ−７３．５。
スキーム１１の工程１１−ｉｖに示されるように、窒素でフラッシュされたｔｅｒｔ−
ブチルＮ−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）アリル］カルバメート（化合物２０３４、９９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、４−
（メチルカルバモイル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（９８０
ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬの２Ｍ（ａｑ）、５．９ｍｍｏｌ）、及び
ＤＭＦ（３５ｍｌ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶
液を１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡ
ｃ（３ｘ）で抽出した。抽出物を生理食塩水（２ｘ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで再
抽出して、有機抽出物を生理食塩水（２ｘ）で洗浄した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラ
フィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−
（メチルカルバモイル）キナゾリン−８−イル）アリル）カルバメート（化合物２０４９
、３９２ｍｇ、３９％の収率）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ＝３４３．１
３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ９．４７（ｄｄ、
Ｊ＝８．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．１２（ｍ、１
Ｈ）、７．９１？７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、７．１Ｈｚ、１
Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、
１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝５．３、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝５．１
Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
スキーム１１の工程１１−ｖに示されるように、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−［２−［４−（メチルカルバモイル）キナゾリン−８−イル］アリル］カルバメ
ート（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。２時間室
温で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、高真空下で乾燥させ、８−［１−（ア
ミノメチル）ビニル］−Ｎ−メチル−キナゾリン−４−カルボキサミド、トリフルオロア
セテート（化合物２０５０、２０７ｍｇ、１００％の収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ＝２４３
．０７（Ｍ＋Ｈ）。この生成物を、そのままで、その後の反応に使用した。
スキーム１１の工程１１−ｖｉに示されるように、４−クロロ−６−（６−メチル−３
−ピリジル）ピリミジン（７０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、８−［１
−（アミノメチル）ビニル］−Ｎ−メチル−キナゾリン−４−カルボキサミド、トリフル
オロアセテート（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．８
６ｍｍｏｌ）を１００℃で６０時間加熱した。冷却後、揮発物を減圧下で除去して、残渣
をＤＣＭ中で溶解して、有機物を水で洗浄した。水相をＤＣＭ（２ｘ）で逆抽出して、組
み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮物して、減圧下で濃
縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精
製して、Ｎ−メチル−８−（３−（（６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン
−４−イル）アミノ）ｐｒｏｐ−１−ｅｎ−２−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド
（化合物２０５１、４８ｍｇ、５８％の収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ＝４１２．０９（Ｍ＋
Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１
．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８
．６１（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９〜８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ
ｄ、Ｊ＝７．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ
）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．２４−５．９
３（ｍ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ、２Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。
スキーム１１の工程１１−ｖｉｉに示されるように、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−メチ
ル−８−（３−（（６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）ｐｒｏｐ−１−ｅｎ−２−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（４８ｍｇ、０．
１２ｍｍｏｌ）及びＲｈ（ＣＯＤ）（Ｒ、Ｒ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ−ＯＴｆ（３ｍｇ）
をガラス管内で組み合わせた。反応混合物を水素ガスでフラッシュして、次いで、０．６
９ＭＰａ（１００ｐｓｉ）の水素の雰囲気下で２４時間６０℃でステンレス鋼のＰａｒｒ
高圧反動子内で撹拌した。冷却して、窒素で反応雰囲気を置換した後、反応混合物をＦｌ
ｕｏｒｉｓｉｌ（登録商標）を通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を中圧シ
リカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−
メチル−８−（１−（（６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）
アミノ）プロパン−２−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（化合物９７１、２５ｍ
ｇ、４９％の収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ＝４１４．０７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）
、δ ８．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈ
ｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０４−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ
、Ｊ＝８．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１
（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．６０（ｍ
、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ、３Ｈ）。
実施例１２．（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジデュ
ーテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キナゾ
リン−４−カルボキサミド（化合物９８４）の調製
Figure 2017165788
スキーム１２の工程１２−ｉに示されるように、８−［１−（アミノメチル）ビニル］
−Ｎ−メチル−キナゾリン−４−カルボキサミド、トリフルオロアセテート（８５０ｍｇ
、２．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中で溶解した。溶液をＥｔ３Ｎ（２．４ｍＬ
、１７．５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ無水酢酸（０．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）で処理
した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、残渣を水中で
懸濁して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０
〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ−メチル−８−（３−（２，２，２
−トリフルオロアセトアミド）ｐｒｏｐ−１−ｅｎ−２−イル）キナゾリン−４−カルボ
キサミド（化合物２０５２、７８３ｍｇ、９７％の収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ＝３３８．
９９（Ｍ＋Ｈ）。この材料を、そのままで、その後の反応に使用した。
スキーム１２の工程１２−ｉｉに示されるように、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中のＮ−メチ
ル−８−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ｐｒｏｐ−１−ｅｎ−２−イ
ル）キナゾリン−４−カルボキサミド（７００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＲｈ（ＣＯ
Ｄ）（Ｒ、Ｒ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ−ＯＴｆ（５０ｍｇ）をガラス管内に配置した。反
応混合物を水素ガスでフラッシュして、０．６９ＭＰａ（１００ｐｓｉ）の水素雰囲気下
で２４時間６０℃でステンレス鋼のＰａｒｒ高圧反動子内で撹拌した。冷却後、反応雰囲
気を窒素でフラッシュした。反応混合物をＦｌｕｏｒｉｓｉｌ（登録商標）を通して濾過
して、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００
％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（２，２，２
−トリフルオロアセトアミド）プロパン−２−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（
化合物２０５３、３１７ｍｇ、４５％の収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ＝３３８．９９（Ｍ＋
Ｈ）。
スキーム１２の工程１２−ｉｉｉに示されるように、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−
（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）プロパン−２−イル）キナゾリン−４−カル
ボキサミド（２００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３
（４０６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、及び水（０．５ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱
した。反応混合物を減圧下で濃縮して、高真空下で乾燥させ、（Ｓ）−８−（１−アミノ
プロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキナゾリン−４−カルボキサミド（化合物２０５４）
を得た。ＬＣ−ＭＳ：２４５．０９（Ｍ＋）、これはそのままでその後の反応に使用され
た。
スキーム１２の工程１２−ｉｖに示されるように、化合物２０５４をｉＰｒＯＨ（１０
ｍＬ）中で懸濁して、４、６−ジクロロピリミジン（１３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を
添加した。懸濁液を９０℃で１時間加熱した。冷却後、揮発物を減圧下で除去した。残渣
をＥｔＯＡｃ中で溶解して、水で洗浄して、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で逆抽出した。組
み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、中圧シ
リカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）
−８−（１−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ
−メチルキナゾリン−４−カルボキサミド（化合物２０５５、１５３ｍｇ、７３％の収率
）を得た：ＬＣ−ＭＳ＝３５４．９７，３５７．００（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．５５−９．１６（ｍ、２Ｈ）、８．２７−８．０７（ｍ、
２Ｈ）、７．８７−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、７．２、３
．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３
．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ
）。
スキーム１２の工程１２−ｖに示されるように、（Ｓ）−８−（１−（（６−クロロピ
リミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキナゾリン−４−カル
ボキサミド（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物、２−メチル−４，６−ジジュウテ
リウム−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）ピリミジン（化合物２０４２、９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３
（ａｑ）（０．３ｍＬ）、及びジオキサン（５ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍ
ｇ）をマイクロ波照射下で１１０℃で１時間加熱した。揮発物を減圧下で除去して、残渣
を水中で懸濁して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィ
ー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１
−（（２’−メチル−４’，６’−ジデューテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イ
ル）アミノ）プロパン−２−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（化合物９８４、８
５ｍｇ、７１％）を得た：ＬＣ−ＭＳ＝４１７．１３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、
１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１
Ｈ）、４．５２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．
０１（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
表１及び表２は、本発明の化合物についての構造及び分析特徴付けデータを提供する（
空白のセルは、試験が実行されなかったことを示す）。
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（表１の続き）
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本発明の化合物の生物学的アッセイ
実施例１２．ＤＮＡ−ＰＫ阻害アッセイ
化合物は、標準的な放射測定アッセイを使用して、ＤＮＡ−ＰＫキナーゼを阻害する能
力についてスクリーニングされた。簡潔には、このキナーゼアッセイにおいて、３３Ｐ−
ＡＴＰ中の末期３３Ｐ−リン酸塩のペプチド基質への転移が問われる。アッセイは、３８
４−ウェルプレート中で、約６ｎＭのＤＮＡ−ＰＫ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．
５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のＢＳＡ、１ｍＭのＤＴ
Ｔ、（Ｓｉｇｍａから取得した）１０μｇ／ｍＬの共有二本鎖ＤＮＡ、（Ｇｌｕ−Ｐｒｏ
−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ
−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、アメリカンペプチドから取得した）０．８ｍｇ／ｍ
ＬのＤＮＡ−ＰＫペプチド、及び１００μＭのＡＴＰを含有するウェル当り５０μＬの最
終体積まで行われた。結果的に、本発明の化合物をＤＭＳＯ中で溶解して、１０ｍＭの初
期ストック溶液を生成した。次いで、ＤＭＳＯ中で連続希釈を行い、アッセイのための最
終溶液を取得した。０．７５μＬのＤＭＳＯの部分標本又はＤＭＳＯ中の阻害剤を各ウェ
ルに添加して、続いて、（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから取得した）３３Ｐ−ＡＴＰを含
有するＡＴＰ基質溶液を添加した。反応は、ＤＮＡ−ＰＫ、ペプチド、及びｄｓ−ＤＮＡ
の添加によって開始された。４５分後、反応物を２５μＬの５％のリン酸で反応停止させ
た。反応混合物を（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから取得した）ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＨＴＳ
３８４−ウェルＰＨプレートに移し、１時間結合させ、１％のリン酸で３回洗浄した。
（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから取得した）５０μＬのＵｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ（商標）
高効率シンチラントを添加した後、サンプルをＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸ
Ｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ及びＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ
Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）において計数した。Ｋｉ値
は、競合的強結合阻害のための動態模型にデータを適応させるように、Ｍｉｃｒｏｓｏｆ
ｔ Ｅｘｃｅｌ Ｓｏｌｖｅｒマクロを使用して計数された。
化合物１〜９８３の各々は、ＤＮＡ−ＰＫ阻害のための０．３０ミクロモル未満又はそ
れに等しいＫｉを有する。化合物１、８、１１、１６、２８、３０、３２、３４〜３８、
４０〜４６、５５、５７、６０、６３、７３、７９〜８０、８２〜８７、９１〜９２、９
４、９６〜１０５、１０７、１０９〜１１０、１１４〜１２３、１２５〜１２８、１３０
〜１４２、１４４〜１５９、１６５〜１６８、１７２〜１８０、１８２〜１８３、１８６
、１８８〜１８９、１９３〜１９５、１９７〜２０６、２０８〜２１１、２１３〜２１５
、２１７〜２１８、２２０、２２２〜２２３、２２５、２２７〜２２８、２３２〜２３３
、２３５〜２４３、２４５〜２５０、２５２〜２６６、２６８〜２７９、２８３〜２８７
、２８９〜２９０、２９３〜２９４、２９６、２９９、３０３〜３０４、３０７〜３２８
、３３１〜３３３、３３８〜３４２、３４５〜３４９、３５１、３５３〜３７０、３７２
、３７５〜３７８、３８２、３８５、３８７〜３９６、３９８〜４０２、４０５〜４０９
、４１２、４１４、４１６〜４２０、４２３〜４２４、４２９〜４３２、４３４〜４３８
、４４１〜４４５、４４７、４４９、４５１〜４５４、４５６〜４６０、４６２、４６４
〜４６７、４６９、４７２、４７５〜４８１、４８３〜４８６、４９０、４９３〜４９５
、４９７、５０１〜５０５、５０８〜５１０、５１３〜５１５、５１９、５２２〜５２４
、５２６〜５２７、５３５〜５３８、５４１、５４５〜５４６、５４９〜５５０、５５３
〜５５７、５５９、５６１〜５６３、５６８〜５６９、５７２〜５９７、６０３〜６０８
、６１２〜６１５、６１８〜６２０、６２２〜６２５、６２７〜６２８、６３０、６３２
〜６３９、６４１〜６４２、６４４〜６４５、６４８〜６５２、６５４〜６６２、６６６
〜６６７、６６９〜６８５、６８９、６９７〜６９８、７０１〜７２４、７２６〜７３８
、７４０〜７４３、７４６〜７５９、７６２〜７７２、７７４〜７８３、７８５、７８７
、７８９〜７９５、７９７〜８０５、８０７〜８８６、８８９〜９６４、及び９６６〜９
７９、及び９８１〜９８４の各々は、ＤＮＡ−ＰＫの阻害に対して０．０３０ミクロモル
未満のＫｉを有する。
実施例１３．照射後の細胞生存性への効果
電離放射線（ＩＲ）と組み合わせて本発明の化合物の放射線増感効果を評価するために
、複数の腫瘍型にわたる細胞株の幅広いパネル及び遺伝的背景が試験された。細胞は、Ｄ
ＭＳＯ又は化合物５７８で３０分間インキュベートされて、次いで、様々な容量の放射線
（０、０．５、１、２、４、６、８、及び１６Ｇｙ）に曝露された。細胞生存性は、Ｃｅ
ｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ）を用いて６日評価した
。ＩＲと組み合わせたＤＭＳＯ又は化合物５７８の存在下で生成されたＥＣ５０（Ｇｙ）
値を、表３に示す。化合物５７８は、１．７〜１０．６倍の範囲でＥＣ５０推移を伴い、
放射線に敏感な癌細胞株において放射線増感効果を有した。試験された神経膠芽腫細胞株
は、放射線に単独で概ねあまり敏感ではないように見え、したがって、このアッセイ中で
の化合物５７８により少ない放射線増感を示した。正常なヒトの線維芽細胞株、ＨＳ６８
を除いて、ごくわずかな放射線増感は、ヒト線維芽細胞株（ＨＦＬ１、ＩＭＲ９０及びＭ
ＲＣ５）において、並びに正常な上皮細胞株ＡＲＰＥ１９、正常なヒト気管支上皮細胞（
ＮＨＢＥ）、及び平滑な気道上皮細胞（ＳＡＥＣ）において観察された。化合物５７８は
、単一の薬剤として、又はＤＮＡ−ＰＫの無いＳＣＩＤマウス細胞株における放射線と組
み合わせて細胞生存性に最小限の効果を有した。これらのデータは、ＤＮＡ−ＰＫ阻害が
多くの異なる腫瘍細胞型にわたって幅広い放射線増感をもたらすことを示唆する。
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＊ ＥＣ５０推移は、これらの細胞株について算出できなかった。
実施例１４．生体内有効性
生体内での化合物５７８の有効性を、原発ＯＤ２６７４９ ＮＳＣＬＣ皮下異種移植片
モデルにおいて評価した。この原発ＮＳＣＬＣ腫瘍は、低分化腺癌を有する患者から取得
され、この研究に先立ってＳＣＩＤマウスに連続的に継代された。ヌードマウスに、継代
３（Ｐ３）でＯＤ２６７４９腫瘍の１５０−ｍｇのフラグメントを外科的に移植した。全
身電離放射線（ＩＲ、２Ｇｙ／治療）が、二重のセシウム１３７供給源を使用して投与さ
れ、腫瘍が約３５０ｍｍに達したとき、開始された。３腫瘍体積は、研究の経過中、週２
回測定された。抗腫瘍効果は、％Ｔ／Ｃ（腫瘍／対照）として表現され、一方、退行は、
％Ｔ／Ｔｉとして表現され、腫瘍体積の低減は、始めの腫瘍体積と比較された。
［１６％のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）＋ＨＰＭＣ／ＰＶＰ中の］化合物５７８を２
５、５０、１００ｍｇ／ｋｇ及び（ｑ．ｄ．）で経口投与（０及び４時間でｂ．ｉ．ｄ．
）した。移植後１９日目２００ｍｇ／ｋｇ。全身ＩＲの単一２−Ｇｙの投与量が、化合物
投与の１５分後に与えられた。対照動物にｂ．ｉ．ｄ．を経口投与した（０及び４時間）
。移植後２６日目、同じレジメンが繰り返された。
移植後３０日目、２Ｇｙ全身ＩＲとの組み合わせにおける１００ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｉ．
ｄ．の化合物５７８は、ＩＲ単独で比較して、大幅な退行（−３．１；Ｐ＜０．００１の
％Ｔ／Ｔｉ）を含み、一方で、２５及び５０−ｍｇ／ｋｇのｂ．ｉ．ｄ．並びに２００−
ｍｇ／ｋｇのｑ．ｄ．群の全ては、著しい腫瘍の増殖の阻害（それぞれ２５．６、１１．
７、及び６．５の％Ｔ／Ｃ）を実証した。
前述の発明は、理解を明確にする目的で例示及び実施例によってある程度詳細に記載さ
れているが、添付の特許請求の範囲の趣旨又は範囲から逸脱することなく、それに特定の
変更及び改変がなされ得ることは、本発明の教示に照らして当業者に容易に明らかであろ
う。

Claims (1)

  1. 明細書中に記載の発明。
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