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BRPI0608934A2 - compostos e composições contendo diarilamina, e seu uso como moduladores de receptores nucleares de hormÈnios esteróides - Google Patents

compostos e composições contendo diarilamina, e seu uso como moduladores de receptores nucleares de hormÈnios esteróides Download PDF

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Publication number
BRPI0608934A2
BRPI0608934A2 BRPI0608934-8A BRPI0608934A BRPI0608934A2 BR PI0608934 A2 BRPI0608934 A2 BR PI0608934A2 BR PI0608934 A BRPI0608934 A BR PI0608934A BR PI0608934 A2 BRPI0608934 A2 BR PI0608934A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
halo
aryl
Prior art date
Application number
BRPI0608934-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre-Yves Michellys
Ke Wen
Michael H Petrassi
Wei Pei
Original Assignee
Irm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Irm Llc filed Critical Irm Llc
Publication of BRPI0608934A2 publication Critical patent/BRPI0608934A2/pt

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Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIçõES CONTENDO DIARILAMINA, E SEU USO COMO MODULADORES DE RECEPTORES NUCLEARES DE HORMÈNIOS ESTERóIDES. São descritos aqui, neste requerimento de patente, compostos que incluem uma característica estrutural de diarilamina. Também são descritos aqui, neste requerimento de patente, métodos para fabricar semelhantes compostos, métodos para usar os compostos referidos para modular a atividade de receptores nucleares de hormónios esteróldes, e composições farmacêuticas e medicamentos compreendendo os compostos referidos. Também são descritos aqui, neste requerimento de patente, métodos para usar os compostos referidos, composições farmacêuticas e medicamentos para tratar e/ou prevenir doenças ou condições associadas com a atividade de receptores nucleares de hormónios esteróides.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES CONTENDO D1ARILAMINA, E SEU USO COMO MODULADORES DE RECEPTORES NUCLEARES DE HORMÔNIOS ES-TERÓIDES".
CAMPO DA INVENÇÃO
São descritos compostos, métodos para fabricar os referidos compostos, composições farmacêuticas e medicamentos compreendendo os referidos compostos, e métodos para usar os referidos compostos para tratar ou prevenir doenças ou condições associadas com atividade de receptores nucleares de hormônios esteróides ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Receptores nucleares de hormônios esteróides representam um subgrupo da superfamília de receptores hormonais nucleares. Assim nomeados de acordo com o ligante cognato o qual forma complexo com o receptor em seu estado nativo, os receptores nucleares de hormônios esteróides incluem o receptor de glicocorticóides^GR), o receptor androgênico (AR), o receptor mineralocorticóide (MR), o receptor estrogênico (ER), e o receptor de progesterona (PR). O receptor mineralocorticóide é expressado em tecidos epiteliais, coração, rins, cérbro, tecidos vascular e ossos. A aldosterona é o ligante endógeno de receptores mineralocorticóides e é essencialmente sintetizado nas glândulas adrenais, coração, cérebro e vasos sangüíneos. Vários efeitos prejudiciais são atribuíveis a aldosterona, por exemplo: retenção de sódio/água, fibrose renal, inflamação vascular, fibrose vascular, dis-função endotelial, inflamação coronária, redução no fluxo sangüíneo coroná-rio, arritmias ventriculares, fibrose do miocárdio, hipertrofia ventricular e lesão direta para sistemas cardiovasculares, essencialmente o coração, vas-culatura e rins. A ação da aldosterona sobre todos os órgãos-alvo é através de ativação do receptor de mineralocorticóide. O receptor de glicocorticoides é expressado em quase todos os tecidos e sistemas orgânicos e é crucial para a integridade da função do sistema nervoso central e a manutenção da homeostase cardiovascular, metabólica, e imune. SUMÁRIO DA INVENÇÃOEm um aspecto estão compostos compreendendo uma estruturade diarilamina. Em uma modalidade, os compostos de diarilamina referidossão compostos de diheteroarilamina. Em modalidades adicionais ou alterna-tivas, um dos grupos heteroarila de semelhantes compostos de diheteroari- lamina compreende uma estrutura de ftalazina. Em modalidades adicionaisou alternativas, um dos grupos heteroarila de semelhantes compostos dediheteroarilamina compreende um anel de cinco membros compreendendoum grupo CN.
Em outro aspecto está o uso de semelhantes compostos com-preendendo uma estrutura de diarilamina para a modulação de um receptornuclear. Em uma modalidade, os compostos de diarilamina referidos sãocompostos de diheteroarilamina. Em modalidades adicionais ou alternativas,um dos grupos heteroarila de semelhantes compostos de diheteroarilaminacompreende uma estrutura de ftalazina. Em modalidades adicionais ou al- ternativas, um dos grupos heteroarila de semelhantes compostos de dihete-roarilamina compreende um anel de cinco membros compreendendo umgrupo CN.
Em outro aspecto está o uso de semelhantes compostos com-preendendo uma estrutura de diarilamina no tratamento de uma doença ou
condição, ou para produzir um medicamento para o tratamento de uma do-ença ou condição, na qual a modulação de no mínimo uma atividade de re-ceptor nuclear pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou os sintomasda doença ou condição. Em uma modalidade, os compostos de diarilaminareferidos são compostos de diheteroarilamina. Em modalidades adicionais
ou alternativas, um dos grupos heteroarila de semelhantes compostos dediheteroarilamina compreende uma estrutura de ftalazina. Em modalidadesadicionais ou alternativas, um dos grupos heteroarila de semelhantes com-postos de diheteroarilamina compreende um anel de cinco membros com-preendendo um grupo CN. Em uma modalidade, os receptores nucleares
são receptores nucleares de hormônios esteróides.
Em outro aspecto estão composições farmacêuticas compreen-dendo um composto semelhante compreendendo uma estrutura de diarila-mina. Em uma modalidade, os compostos de diarilamina são compostos dediheteroarilamina. Em modalidades adicionais ou alternativas, um dos gru-pos heteroarila de semelhantes compostos de diheteroarilamina compreendeuma estrutura de ftalazina; em modalidades adicionais ou alternativas, um dos grupos heteroarila de semelhantes compostos de diheteroarilamina com-preende um anel de cinco membros compreendendo um grupo CN.
Em outro aspecto estão métodos para fabricar os referidos com-postos compreendendo uma estrutura de diarilamina. Em uma modalidade,os referidos compostos de diarilamina são compostos de diheteroarilamina.
Em modalidades adicionais ou alternativas, um dos grupos heteroarila desemelhantes compostos de diheteroarilamina compreende uma estrutura deftalazina; em modalidades adicionais ou alternativas, um dos grupos hetero-arila de semelhantes compostos de diheteroarilamina compreende um anelde cinco membros compreendendo um grupo CN.
Em outro aspecto estão compostos tendo a estrutura de Fórmula<formula>formula see original document page 4</formula>em que, (a) A é CR3=CR4, N=CR4, CR3=N, ou CR3R3-; Q é CR5=CR6,N=CR6, CR5=N, ou C ReRes L é CR9 ou N; Z é CR8 ou N; (b) Ri é seleciona-do entre o grupo consistindo em H, OH, NH2, SH, N02, CN, e uma porção opcionalmente substituída selecionada entre -L|-alquila, -Li-cicloalquila, -L|-heteroalquila, -Lrhaloalquila, -l_i-arila, -Lrheterocicloalquila, e -Lrheteroarila, em que U é selecionado entre uma ligação, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidossubstituintes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halo-Ci-e alquila e halo-Ci-6 alcóxi; (c) R2 é selecionado entre ogrupo consistindo em H e uma porção opcionalmente substituída seleciona-da entre -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila, em que L2 é selecionado entreuma ligação.-C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-;em que os referidos substituintes opcionais são selecionados entre halogê-nio, OH, Gi-e alquila, Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila, halo-d-e alcóxi, arila, haloarila, e heteroarila; R3, R3-, R4, R5, Re, Re-, Rs e R9 são selecionados de modoindependente entre H, halogênio, OH, NH2, SH, N02, CN, e uma porção op- cionalmente substituída selecionada entre -U-alquila, -U-cicloalquila, -U-heterdalquila, -U-haloalquila, -U-arila, -L3-heterocicloalquila, e -U-heteroarila, em que U é selecionado entre uma ligação, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidossubstituintes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-Ci-e alquila e halo-Ci.6 alcóxi, ou R2 e R3 tomados juntosformam um anel de 4 a 8 membros opcionalmente substituído; em que o a-nel é heterocíclico, cicloalquila, ou arila; (d) R7é selecionado entre o grupoconsistindo em H, halogênio, e uma porção opcionalmente substituída sele-cionada entre -U-H, -U-alquila, -U-cicloalquila, -L4-heteroalquila, -U- haloalquila, -U-arila, -U-heterocicloalquila, e -U-heteroarila, em que U éselecionado entre uma ligação, O, NH, OCH2, NHCH2, S, CrC6 alquileno, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que osreferidos substituintes opcionais são selecionados entre H, halogênio, ciano,OH, CVCç alquila, CrC6 haloalquila, d-e alcóxi, halo-Ci-e alcóxi, C1-C4 tioal- quila, C1-C4 tioalcóxi arila, arila, halo arila, heteroarila, halo heteroarila, eNR10Rii," (e) R10 e Rn são selecionados de modo independente entre d-Cealquila e Ci-C6 haloalquila, ou R10 e Rn juntos formam um anel heterocíclicode 3 a 8 membros opcionalmente substituído; (f) X é O, N ou S; (g) Y é O, Nou S; contando que quando L é N e Z é C, cada um de Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, R'a e Rg não sejam H; e um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxidofarmaceuticamente aceitável', metabolito farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo.
Em uma modalidade do aspecto mencionado acima L é N. Em uma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto Z é N. Em uma mo-dalidade adicional ou alternativa deste aspecto X é S. Em uma modalidadeadicional ou alternativa deste aspecto L é N e X é S. Em uma modalidadeadicional ou alternativa deste aspecto 2 é N e X é S. Em uma modalidadeadicional ou alternativa deste aspecto A é CR3=CR4 e Q é CR5=CR6. Emuma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto A é CR3=CR4 e Q éN=CR6- Em uma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto A é CR3=N e Q é CR5=CR6.
Em uma modalidade adicional, o composto tem uma das seguin-
tes estruturas:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma modalidade adicional de qualquer uma das seis estrutu-ras mencionadas acima, Ri é alquila. Em uma modalidade adicional, Ri é
selecionado entre o grupo: metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila,sec-butila, tert-butila, pentila, 2-pentila, 3-pentila, neopentila, hexila, 2-hexila,e 3-hexila. Em uma modalidade adicional ou alternativa, R2 é selecionadoentre o grupo H, alquila, e -C(0)-alquila. Em uma modalidade adicional oualternativa, R3 é H. Em uma modalidade adicional ou alternativa, R4 é H. Em
uma modalidade adicional ou alternativa, R5 é H. Em uma modalidade adi-cional ou alternativa, R6 é H. Em uma modalidade adicional ou alternativa,R7 é um grupo opcionalmente substituído selecionado entre U-arila, -U-heterocicloalquila, e -L4-heteroarila. Em uma modalidade adicional ou alter-nativa, L4 é selecionado entre uma ligação, O, NH, OCH2, NHCH2, S, CrC6
alquileno, -C(O)-, -C(0)0-, e -C(0)NH-.
Em uma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto ocomposto tendo a estrutura de Fórmula (1) é selecionado entre<formula>formula see original document page 7</formula>Em uma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto ocomposto tendo a estrutura de Fórmula (1) é selecionado entre
<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>
Em outro aspecto estão métodos para modular a atividade de nomínimo um receptor nuclear de hormônios esteroides compreendendo con-tactar no mínimo um receptor nuclear de hormônios esteroides com umcomposto tendo a estrutura de Fórmula (1),
<formula>formula see original document page 8</formula> em que (a) A é CR3=CR4, N=CR4, CR3=N, ou CR3R3-; Q é CR5=CR6, N=CR6,CR5=N, ou C ReRe-; L é CR9 ou N; Z é CR8 ou N; (b) R: é selecionado entreo grupo consistindo em H, OH, Nhfe, SH, NO2, CN, e uma porção opcional-mente substituída selecionada entre -Lralquila, -Li-cicloalquila, -Lrheteroalquila, -Lrhaloalquila, -U-arila, -Lrheterocicloalquila, e -l_rheteroarila, em que Li é selecionado entre uma ligação, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidossubstituintes opcionais são selecionados entre halogenio, OH, Ci-6 alquila,C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila e halo-Ci-6 alcóxi; (c) R2 é selecionado entre ogrupo consistindo em H e uma porção opcionalmente substituída seleciona-da entre -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila, em que L2 é selecionado entreuma ligação,-C(0)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-;em que os referidos substituintes opcionais são selecionados entre haloge-nio, OH, C1-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila, halo-d-e alcóxi, arila, haloarila, e heteroarila; R3, R3-, R4, R5. Re. Re-, Rs e R9 são selecionados de modoindependente entre H, halogenio, OH, NH2, SH, N02, CN, e uma porção op-cionalmente substituída selecionada entre -L3-alquila, -L3-cicloalquila, -L3-heteroalquila, -L3-haloalquila, -L3-arila, -U-heterocicloalquila, e -U-heteroarila, em que L3 é selecionado entre uma ligação, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidossubstituintes opcionais são selecionados entre halogenio, OH, d-e alquila,C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila e halo-Ci-6 alcóxi; ou R2 e R3 quando tomadosjuntos formam um anel de 4 a 8 membros opcionalmente substituído; emque o anel é heterocíclico, cicloalquila, ou arila; (d) R7 é selecionado entreo grupo consistindo em H, halogenio, e uma porção opcionalmente substituí-da selecionada entre -U-H, -U-alquila, -U-cicloalquila, -U-heteroalquila, -U-haloalquila, -U-arila, -U-heterocicloalquila, e -U-heteroarila, em que U éselecionado entre uma ligação, O, NH, OCH2, NHCH2, S, CrC6 alquileno, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(Ô)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que osreferidos substituintes opcionais são selecionados entre H, halogenio, ciano,OH, CrC6 alquila, Ci-C6 haloalquila, C^e alcóxi, halo-d-e alcóxi, CrC4tioalquila, Ci-C4tioalcóxi arila, arila, halo arila, heteroarila, halo heteroarila,e NR10R11; (e) R10 e Rn são selecionados de modo independente entre d-Cô alquila e C1-c6 haloalquila, ou R10 e Rn juntos formam um anel heterocí-clico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído; (f) X é O, N ou S; (g) Y éO, N ou S; ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabolito farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco far-maceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes-5 mo.
Em uma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto ocomposto de Fórmula (1), contacta diretamente no mínimo um receptor nu-clear de hormônios esteróides. Em uma modalidade adicional ou alternativadeste aspecto o contato ocorre in vitro. Em uma modalidade adicional ou
alternativa deste aspecto o contato ocorre in vivo.
Em uma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto L éN. Em uma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto Z é N. Emuma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto X é S. Em uma mo-dalidade adicional ou alternativa deste aspecto LéNeXéS. Em uma mo-
dalidade adicional ou alternativa deste aspecto Z é N e X é S. Em uma mo-dalidade adicional ou alternativa deste aspecto A é CR3=CR4 e Q éCR5=CR6. Em uma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto A éCR3=CR4 e Q é N=CR6. Em uma modalidade adicional ou alternativa desteaspecto A é CR3=N e Q é CR5=CR6.
Em uma modalidade adicional, o composto tem uma das seguin-
tes estruturas:
Em uma modalidade adicional de qualquer uma das seis estrutu-ras mencionadas acima, Ri é alquila. Em uma modalidade adicional, Ri éselecionado entre o grupo: metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, tert-butila, pentila, 2-pentila, 3-pentila, neopentila, hexila, 2-hexila,e 3-hexila. Em uma modalidade adicional ou alternativa, R2 é selecionadoentre o grupo H, alquila, e -C(0)-alquila. Em uma modalidade adicional oualternativa, R3 é H. Em uma modalidade adicional ou alternativa, R4 é H. Emuma modalidade adicional ou alternativa, R5 é H. Em uma modalidade adi-cional ou alternativa, R6 é H. Em uma modalidade adicional ou alternativa,R7 é um grupo opcionalmente substituído selecionado entre U-arila, -U-heterocicloalquila, e -U-heteroarila. Em uma modalidade adicional ou alter-nativa, U é selecionado entre uma ligação, O, NH, OCH2, NHCH2, S, d-C6alquileno, -C(O)-, -C(0)0-, e -C(0)NH-.
Em uma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto ocomposto tendo a estrutura de Fórmula (1) é selecionado entre
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em uma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto ocomposto tendo a estrutura de Fórmula (1) é selecionado entre
<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>
Outro aspecto é uma composição farmacêutica compreendendono mínimo um composto tendo a estrutura de Fórmula (1),
em que, (a) A é CR3=CR4, N=CR4, CR3=N, ou CR3R3'; Q é CR5=CR6,N=CR6, CR5=N, ou C R6Re'; L é CR9 ou N; Z é CR8 ou N; (b) R1 é seleciona-do entre o grupo consistindo em H, OH, NH2, SH, N02, CN, e uma porçãoopcionalmente substituída selecionada entre -Lralquila, -Lrcicloalquila, -Lrheteroalquila, -Li-haloalquila, -Lrarila, -l_i-heterocicloalquila, e -Lrheteroarila, em que Li é selecionado entre uma ligação, O, NH, S, -C(O)-,-C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidossubstituintes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, d.6 alquila,Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila e halo-Ci-6 alcóxi; (c) R2 é selecionado entre ogrupo consistindo em H e uma porção opcionalmente substituída seleciona-da entre -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila, em que L2 é selecionado entreuma ligação,-C(0)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-;em que os referidos substituintes opcionais são selecionados entre halogê-nio, OH, C^e alquila, Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alcóxi, arila, haloarila, e heteroarila; R3, R3-, R4, R5, R6, Re, Re e R9 são selecionados de modoindependente entre H, halogênio, OH, NH2, SH, N02, CN, e uma porção op-cionalmente substituída selecionada entre -L3-alquila, -U-cicloalquila, -L3-heteroalquila, -L3-haloalquila, -U-arila, -U-heterocicloalquila, e -L3-heteroarila, em que L3 é selecionado entre uma ligação, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidossubstituintes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, Ci-6 alquila,C-i-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila e halo-Ci-6 alcóxi; ou R2 e R3 quando tomadosjuntos formam um anel de 4 a 8 membros opcionalmente substituído; emque o anel é heterocíclico, cicloalquila, ou arila; (d) R7 é selecionado entreo grupo consistindo em H, halogênio, e uma porção opcionalmente substituí-da selecionada entre -L4-H, -U-alquila, -U-cicloalquila, -U-heteroalquila, -U-haloalquila, -U-arila, -L4-heterocicloalquila, e -U-heteroarila, em que U éselecionado entre uma ligação, O, NH, OCH2, NHCH2, S, CrC6alquileno, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que osreferidos substituintes opcionais são selecionados entre H, halogênio, ciano,OH, CrC6alquila, CrC6haloalquila, Cr-e alcóxi, halo-d-e alcóxi, Ci-C4tioalquila, CrC4tioalcóxi arila, arila, halo arila, heteroarila, halo heteroarila,e NR10R11; (e) R10 e Rn são selecionados de modo independente entre d-'C6alquila e Ci-C6haloalquila, ou R10 e Rn juntos formam um anel heterocícli-co de 3 a 8 membros opcionalmente substituído; (f) X é O, N ou S; (g) Y é O,N ou S; ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamenteaceitável, metabolito farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuti-camente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, emmistura com um ou mais excipientes adequados.
Em uma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto umou mais excipientes são adequados para administração parenteral. Em umamodalidade adicional ou alternativa deste aspecto um ou mais excipientessão adequados para administração oral. Em uma modalidade adicional oualternativa deste aspecto um ou mais excipientes são adequados para admi-nistração oftálmica.
Em uma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto L éN. Em uma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto Z é N. Emuma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto X é S. Em uma mo-dalidade adicional ou alternativa deste aspecto L é N e X é S. Em uma mo-dalidade adicional ou alternativa deste aspecto Z é N e X é S. Em uma mo-dalidade adicional ou alternativa deste aspecto A é CR3=CR4 e Q éCR5=CR6. Em uma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto A éCR3=CR4 e Q é N=CR6- Em uma modalidade adicional ou alternativa desteaspecto A é CR3=N e Q é CR5=CR6.Em uma modalidade adicional, o composto tem uma das seguin-tes estruturas:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Em uma modalidade adicional de qualquer uma das seis estrutu-
ras mencionadas acima, Ri é alquila. Em uma modalidade adicional, Ri éselecionado entre o grupo: metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila,sec-butila, tert-butila, pentila, 2-pentila, 3-pentila, neopentila, hexila, 2-hexila,e 3-hexila. Em uma modalidade adicional ou alternativa, R2 é selecionadoentre o grupo H, alquila, e -C(0)-alquila. Em uma modalidade adicional oualternativa, R3 é H. Em uma modalidade adicional ou alternativa, R4 é H. Emuma modalidade adicional ou alternativa, R5 é H. Em uma modalidade adi-cional ou alternativa, R6 é H. Em uma modalidade adicional ou alternativa,R7 é um grupo opcionalmente substituído selecionado entre U-arila, -L4-heterocicloalquila, e -U-heteroarila. Em uma modalidade adicional ou alter-nativa, U é selecionado entre uma ligação, O, NH, OCH2, NHCH2, S, C1-C6alquileno, -C(O)-, -C(0)0-, e -C(0)NH-.
Em uma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto ocomposto tendo a estrutura de Fórmula (1) é selecionado entre
<formula>formula see original document page 15</formula>
Em uma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto ocomposto tendo a estrutura de Fórmula (1) é selecionado entreEm outro aspecto estão métodos para tratar uma doença em umanimal na qual a modulação das atividades de receptores nucleares de hor-mônios esteróides pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou a sinto-matologia das doenças, cujo método compreende administrar ao animal umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a estrutura deFórmula (1),
em que, (a) A é CR3=CR4) N=CR4, CR3=N, ou CR3R3s Q é CR5=CR6,N=CR6, CR5=N, ou C R6R6'; L é CR9 ou N; Z é CR8 ou N; (b) Ri é seleciona-do entre o grupo consistindo em H, OH, NH2) SH, NO2, CN, e uma porçãoopcionalmente substituída selecionada entre -Lralquila, -Lrcicloalquila, -Lrheteroalquila, -Lrhaloalquila, -U-arila, -Lrheterocicloalquila, e -Lrheteroarila, em que U é selecionado entre uma ligação, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidossubstituintes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, Ci-6 alquila,Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila e halo-Ci-6 alcóxi; (c) R2 é selecionado entre ogrupo consistindo em H e uma porção opcionalmente substituída seleciona-da entre -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila, em que L2 é selecionado entreuma ligação.-C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-;em que os referidos substituintes opcionais são selecionados entre halogê-nio, OH, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alcóxi, arila, haloarila, e heteroarila; R3, R3', R4, R5, Re, Re', Rs e Rg são selecionados de modoindependente entre H, halogênio, OH, NH2, SH, N02, CN, e uma porção op-cionalmente substituída selecionada entre -L3-alquila, -L3-cicloalquila, -L3-heteroalquila, -L3-haloalquila, -L3-arila, -L3-heterocicloalquila, e -U-heteroarila, em que L3 é selecionado entre uma ligação, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidossubstituintes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, C1-6 alquila,Ci-6 alcóxi, halo-Ci-e alquila e halo-Ci-6 alcóxi; ou quando R2 e R3 tomadosjuntos formam um anel de 4 a 8 membros opcionalmente substituído; emque o anel é heterocíclico, cicloalquila, ou arila; (d) R7 é selecionado entre ogrupo consistindo em H, halogênio, e uma porção opcionalmente substituídaselecionada entre -L4-H, -U-alquiía, -U-cicloalquila, -U-heteroalquila, -U-haloalquila, -U-arila, -L4-heterocicloalquila, e -U-heteroarila, em que U éselecionado entre uma ligação, O, NH, OCH2, NHCH2, S, CrC6alquileno, -C(O)-, -C(S)-, -0(O)O-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que osreferidos substituintes opcionais são selecionados entre H, halogênio, ciano,OH, CrC6 alquila, d-C6 haloalquila, Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, CrC4tioal-quila, C1-C4 tioalcóxi arila, arila, halo arila, heteroarila, halo heteroarila, eNR10R11; (e) R10 e Rn são selecionados de modo independente entre CrC6alquila e Ci-C6 haloalquila, ou R10 e Rn juntos formam um anel heterocíclicode 3 a 8 membros opcionalmente substituído; (f) X é O, N ou S; (g) Y é O, Nou S; ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamenteaceitável, metabolito farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuti-camente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade adicional, o composto tem uma das seguin-tes estruturas:
Em uma modalidade adicional de qualquer uma das seis estrutu-ras mencionadas acima, Ri é alquila. Em uma modalidade adicional, Ri éselecionado entre o grupo: metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila,sec-butila, tert-butila, pentila, 2-pentila, 3-pentila, neopentila, hexila, 2-oexila,e 3-hexila. Em uma modalidade adicional ou alternativa, R2 é selecionadoentre o grupo H, alquila, e -C(0)-alquila. Em uma modalidade adicional oualternativa, R3 é H. Em uma modalidade adicional ou alternativa, R4 é H. Emuma modalidade adicional ou alternativa, R5 é H. Em uma modalidade adi-cional ou alternativa, R6 é H. Em uma modalidade adicional ou alternativa,R7 é um grupo opcionalmente substituído selecionado entre L4-arila, -L4-heterocicloalquila, e -U-heteroarila. Em uma modalidade adicional ou alter-nativa, U é selecionado entre uma ligação, O, NH, OCH2, NHCH2, S, CrC6alquileno,-C(O)-,-C(0)0-, e-C(0)NH-.
Em uma modalidade adicional ou alternativa, o receptor nuclearde hormônios esteróides é selecionado entre o grupo consistindo em umreceptor de glicocorticóide, um receptor de mineralocorticóide, um receptorandrogênico, um receptor estrogênico, e um receptor de progesterona.
Em uma modalidade adicional ou alternativa, o método compre-endendo adicionalmente administração de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma segunda Substância, em que a segunda substância é usadano tratamento de uma doença ou condição selecionada entre o grupo con-sistindo em hipocalemia, hipertensão, falência cardíaca congestiva, falênciarenal, em particular falência renal crônica, restenose, aterosclerose, síndro-me X, obesidade, nefropatia, pós-enfarte do miocárdio, doença cardíaca co-ronária, aumento da formação de colágeno, fibrose e remodelagem apóshipertensão e disfunção endotelial.
tância é selecionada entre o grupo consistindo em um agente antiobesidade,um agente anti-hipertensivo, um agente inotrópico, um agente hipolipidêmi-co, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), um inibidor daNa-K-ATPase da bomba da membrana, um inibidor da endopeptidase neutra(NEP), um inibidor da ACE/NEP, um antagonista da angiotensina II, um blo-queador de receptores |3-adrenérgicos, um agente inotrópico, um bloqueadorde canais de cálcio, e um inibidor da 3-hidróxi-3-metila-glutarila coenzima Aredutase (HMG-CoA). Em uma modalidade adicional ou alternativa, o com-posto de Fórmula (1) é administrado antes da segunda substância. Em umamodalidade adicional ou alternativa, o composto de Fórmula (1) é adminis-trado com a segunda substância. Em uma modalidade adicional ou alternati-va, o composto de Fórmula (1) é administrado depois da segunda substân-cia. Em uma modalidade adicional ou alternativa, o composto de Fórmula (1)e a segunda substância são administrados na mesma composição farma-cêutica.
Outro aspecto é o uso de um composto tendo a estrutura de
Fórmula (1)
na fabricação de um medicamento para tratar uma doença em um animal naqual a atividade de receptores nucleares de hormônios esteróides contribuipara a patologia e/ou a sintomatologia da doença ou condição, e em que, (a)A é CR3=CR4, N=CR4) CR3=N, ou CR3R3'; Q é CR5=CR6, N=CR6, CR5=N, ouC ReRes L é CR9 ou N; Z é CR8 ou N; (b) Rr é selecionado entre o grupoconsistindo em H, OH, NH2, SH, N02, CN, e uma porção opcionalmentesubstituída selecionada entre -L^alquila, -Lrcicloalquila, -Lrheteroalquila, -Li-haloalquila, -l_i-arila, -Lrheterocicloalquila, e -Lrheteroarila, em que Li éselecionado entre uma ligação, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-,
Em uma modalidade adicional ou alternativa, a segunda subs--S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidos substituintes opcionais sãoselecionados entre halogênio, OH, Ci-6alquila, d-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila ehalo-Ci-6 alcóxi; (c) R2 é selecionado entre o grupo consistindo em H e umaporção opcionalmente substituída selecionada entre -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila,e -L2-heteroarila, em que L2 é selecionado entre uma ligação,-C(0)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidos substitu-intes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, Ci-6 alquila, d* alcó-xi, halo-Ci-6 alquila, halo-d-e alcóxi, arila, halo arila, e heteroarila; R3, R3', R4,R5, Re, Re'. Rs e Rg são selecionados de modo independente entre H, halo-gênio, OH, NH2, SH, N02, CN, e uma porção opcionalmente substituída se-lecionada entre -l_3-alquila, -L3-cicloalquila, -L3-heteroalquila, -U-haloalquila,-L3-arila, -L3-heterocicloalquila, e -U-heteroarila, em que U é selecionadoentre uma ligação, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidos substituintes opcionais são selecio-nados entre halogênio, OH, d-e alquila, d-e alcóxi, halo-Ci* alquila e halo-Ci-6 alcóxi; ou tomados juntos R2 e R3 formam um anel de 4 a 8 membrosopcionalmente substituído; em que o anel é heterocíclico, cicloalquila, ouarila; (d) R7 é selecionado entre o grupo consistindo em H, halogênio, euma porção opcionalmente substituída selecionada entre -U-H, -U-alquila, -U-cicloalquila, -U-heteroalquila, -U-haloalquila, -U-arila, -U-heterocicloalquila, e -U-heteroarila, em que U é selecionado entre uma liga-ção, O, NH, OCH2, NHCH2, S, d-C6alquileno, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidos substituintes op-cionais são selecionados entre H, halogênio, ciano, OH, d-C6 alquila, d-C6haloalquila, Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, d-d tioalquila, d-C4tioalcóxi arila,arila, halo arila, heteroarila, halo heteroarila, e NR10R11; (e) Rio e Rn sãoselecionados de modo independente entre d-C6 alquila e d-C6 haloalquila,ou R10 e Rn juntos formam um anel heterocíclico de 3 a 8 membros opcio-nalmente substituído; (f) X é O, N ou S; (g) Y é O, N ou S; ou um sal farma-ceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitável, metabolitofarmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ousolvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade adicional, o composto tem uma das seguin-tes estruturas:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em uma modalidade adicional de qualquer uma das seis estrutu-
ras mencionadas acima, Ri é alquila. Em uma modalidade adicional, Ri éselecionado entre o grupo: metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila,sec-butila, tert-butila, pentila, 2-pentila, 3-pentila, neopentila, hexila, 2-hexila,e 3-hexila. Em uma modalidade adicional ou alternativa, R2 é selecionadoentre o grupo H, alquila, e -C(0)-alquila. Em uma modalidade adicional oualternativa, R3 é H. Em uma modalidade adicional ou alternativa, R4 é H. Emuma modalidade adicional ou alternativa, R5 é H. Em uma modalidade adi-cional ou alternativa, R6 é H. Em uma modalidade adicional ou alternativa,R7 é um grupo opcionalmente substituído selecionado entre U-arila, -U-heterocicloalquila, e -L4-heteroarila. Em uma modalidade adicional ou alter-nativa, U é selecionado entre uma ligação, O, NH, OCH2, NHCH2, S, d-C6alquileno, -C(O)-, -C(0)0-, e -C(0)NH-.
Em uma modalidade adicional ou alternativa deste aspecto oreceptor nuclear de hormônios esteróides é selecionado entre o grupo con-sistindo em um receptor de glicocorticóide, um receptor de mineralocorticói-de, um receptor androgênico, um receptor estrogenico, e um receptor deprogesterona.
Em outro aspecto estão métodos para preparar um compostotendo a estrutura de Fórmula (1), compreendendo misturar um composto deFórmula (D):<formula>formula see original document page 23</formula>com um composto tendo a estrutura: H , sob condi-
ções de reação adequadas.
Em outro aspecto estão métodos para preparar um compostotendo a estrutura de Fórmula (1), compreendendo misturar um composto de
Fórmula (E):<formula>formula see original document page 23</formula>
com um agente de brominação sob condições de reação ade-quadas, seguido por mistura do resultante composto com um agente de cia-nação sob condições de reação adequadas.
Em outro aspecto estão métodos para preparar um compostotendo a estrutura de Fórmula (E), compreendendo misturar um composto deFórmula (D):
<formula>formula see original document page 23</formula>
(D) com um composto tendo a estrutura: H , sob condi-
ções de reação adequadas.
Por conveniência, todos os aspectos e modalidades descritosnesta seção e outras partes aqui, neste requerimento de patente, usam umaúnica fórmula, tal como "Fórmula (1)," a título de exemplo. No entanto, todosos aspectos e modalidades descritos aqui, neste requerimento de patente,se aplicam igualmente bem a todas as fórmulas apresentadas aqui, nesterequerimento de patente, que estejam dentro do âmbito da Fórmula (1). Porexemplo, todos os aspectos e modalidades descritos aqui, neste requeri-mento de patente, podem ser aplicados a compostos tendo a estrutura deFórmula (2), Fórmula (3), Fórmula (4), Fórmula (5), Fórmula (6), Fórmula (7),Fórmula (8), Fórmula (9), Fórmula (10), Fórmula (11), Fórmula (12), Fórmula(13), Fórmula (14), Fórmula (15), Fórmula (16), Fórmula (17), Fórmula (18),Fórmula (19), Fórmula (20), Fórmula (21), Fórmula (22), Fórmula (23), Fór-mula (24), Fórmula (25), Fórmula (A), Fórmula (B), bem como a todos oscompostos específicos que estejam dentro do âmbito desta fórmula genéri-ca.
Outros objetos, características e vantagens dos métodos e com-posições descritos aqui, neste requerimento de patente, se tornarão eviden-tes a partir da descrição detalhada seguinte. Deve ser entendido, no entanto,que a descrição detalhada e os exemplos específicos, apesar de indicaremmodalidades específicas, são dados a título de ilustração somente, uma vezque várias alterações e modificações dentro do espírito e âmbito da inven-ção se tornarão evidentes para os versados na técnica a partir desta descri-ção detalhada.
Estes e outros aspectos da presente invenção se tornarão evi-dentes na referência à descrição detalhada seguinte. Além disso, todas aspatentes e outras referências citadas aqui, neste requerimento de patente,as quais descrevem em mais detalhe alguns procedimentos ou composi-ções, e são incorporadas por meio de referência em sua totalidade.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃOAlguma Terminologia Química
[0001] A menos que indicado de outro modo, os termos seguintes u-sados neste requerimento, incluindo a especificação e reivindicações, têm asdefinições dadas abaixo. Deve ser observado que, conforme usado na espe-cificação e nas reivindicações anexadas, as formas singulares "um," "uma" e"o", "a" incluem referentes plurais a menos que o contexto claramente orien-te de modo diverso. A definição de termos da química de rotina podem serencontradas em trabalhos de referência, incluindo Carey and Sundberg "Ad-vanced Organic Chemistry 4™ Ed." Vols. A (2000) e B (2001), PlenumPress, New York. A menos que indicado de outro modo, são empregadosmétodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, HPLC, químicade proteína, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia, den-tro do conhecimento da arte.
O termo "grupo alquenila", conforme usado aqui, neste requeri-mento de patente, se refere a uma cadeia hidrocarboneto tendo uma oumais ligações duplas na mesma. A ligação dupla de um grupo alquenila po-de ser não conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Grupos alque-nila adequados incluem, mas não estão limitados a, grupos (C2-C8)alquenila,tais como vinila, allil, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila,hexadienila, 2-etilhexenila, 2-propila-2-butenila, 4-(2-metila-3-buteno)-pentenila. A porção alquenila pode ser de cadeia reta, ramificada, ou cíclica(em cujo caso, também seria conhecida como um grupo "cicloalquenila"), epode ser não substituída ou substituída.
O termo "alcóxi" conforme usado aqui, neste requerimento depatente, inclui -O-(alquila), onde alquila é conforme definido aqui, neste re-querimento de patente. A título de exemplo somente, Ci-6 alcóxi inclui, masnão está limitado a, metóxi, etóxi, e semelhantes. Um grupo alcóxi pode sernão substituído ou substituído.
O termo "alquila," conforme usado aqui, neste requerimento depatente, se refere a um grupo hidrocarboneto tendo de 1 a 10 átomos decarbono e pode incluir características retas, ramificadas, cíclico, saturadase/ou insaturadas. Sempre que aparece aqui, neste requerimento de patente,uma faixa numérica tal como "1 a 10" se refere a cada inteiro dentro do al-cance dado; por exemplo, "1 a 10 átomos de carbono" ou "Cmo" ou "(CrCi0)" significa que o grupo alquila pode consistir em 1 átomo de carbono, 2átomos de carbono, 3 átomos de carbono, e etc, até e inclusive 10 átomosde carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência dotermo "alquila" onde não é designada nenhuma faixa numérica. A porçãoalquila pode ser um grupo "alquila saturado", o qual significa que não contémquaisquer porções alqueno ou alquino. Grupos alquila saturados típicos in-cluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, 2-metila-1-propila, 2-methil-2-propila, 2-metila-1-butila, 3-metila-1-butila, 2-metila-3-butila, 2,2-dimetila-1-propila, 2-methil-1-pentila, 3-metila-1-pentila, 4-metila-1-pentila, 2-metila-2-pentila, 3-metila-2-pentila, 4-metila-2-pentila, 2,2-dimetila-1-butila, 3,3-dimetila-1-butila, 2-ethil-1-butila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, e n-hexila, e grupos alquila mais lon-gos, tais como heptil, e octila. A porção alquila também pode ser uma porção"alquila insaturada", a qual significa que contém no mínimo uma porção al-queno ou alquino. Uma porção "alqueno" se refere a um grupo consistindoem no mínimo dois átomos de carbono e no mínimo uma ligação dupla car-bono-carbono, e uma porção "alquino" se refere a um grupo consistindo emno mínimo dois átomos de carbono e no mínimo uma ligação tripla carbono-carbono. Ggrupos alquila insaturados típicos incluem, mas não estão limita-dos a, etenila, propenila, butenila e semelhantes, Um grupo alquila pode sernão substituído ou substituído. Grupos alquila substituídos incluem, mas nãoestão limitados a, alquila grupos alquila substituídos com halogênio, tais co-mo, a título de exemplo somente, trifluorometila, pentafluoroetila, e seme-lhantes.
O termo "alquilamina," conforme usado aqui, neste requerimentode patente, se refere ao grupo -N(alquila)xHy, onde x e y são selecionadosentre o grupo x=1, y=1 e x=2, y=0. Quando x = 2, os grupos alquila, tomadosjuntos, podem opcionalmente formar um sistema de anéis cíclicos e adicio-nalmente quando x = 2, os grupos alquila podem ser os mesmos ou diferen-tes. Um grupo alquilamina pode ser não substituído ou substituído.
O termo grupo "alquinila", conforme usado aqui, neste requeri-mento de patente, se refere a uma cadeia hidrocarboneto tendo um ou maisligações triplas no mesmo. A ligação tripla de um grupo alquinila pode sernão conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Grupos alquinila a-dequados incluem, mas não estão limitados a, grupos (C2-C6)alquinila , taiscomo etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, metilpropinila, 4-metila-1-butinila, 4-propila-2-pentinila, e 4-butila-2-hexinila. A porção alquinila podeser de cadeia reta ou ramificada, e pode ser não substituída ou substituída.
O termo "amida," conforme usado aqui, neste requerimento depatente, se refere a uma porção química com fórmula -C(0)NHR ou-NHC(0)R, onde R é selecionado entre o grupo consistindo em alquila, ci-cloalquila, arila, e heterocíclico (ligado através de um carbono do anel). Ami-das podem ser formadas a partir de qualquer amina ou cadeia lateral carbo-xila sobre os compostos descritos aqui, neste requerimento de patente. Osprocedimentos e grupos específicos para preparar as amidas referidas sãode conhecimento daqueles versados na técnica e podem ser prontamenteencontradas em fontes de referência tais como Greene and Wuts, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY,1999, a qual é incorporada aqui, a este requerimento de patente, por meiode referência em sua totalidade. Um grupo amida pode ser não substituídoou substituído.
O termo "aromático" ou "arila," conforme usado aqui, neste re-querimento de patente, se refere a uma estrutura de anel fechado a qual temno mínimo um anel tendo um sistema de elétrons pi conjugado e inclui tantogrupos arila carbocíclico quanto arila heterocíclico (ou "heteroarila" ou "hete-roaromático"). O grupo carbocíclico ou heterocíclico aromático pode conterde 5 a 20 átomos do anel. O termo inclui grupos monocíclicos ou policíclicosde anel fundido (isto é, anéis os quais compartilham pares adjacentes deátomos de carbono). Um grupo aromático pode ser não substituído ou subs-tituído.
O termo "arilóxi," conforme usado aqui, neste requerimento depatente, inclui grupo -O-arila, em que arila é conforme definido aqui, nesterequerimento de patente. Um grupo arilóxi pode ser não substituído ou subs-tituído.
O termo "ligação" ou "ligação única," conforme usado aqui, neste
requerimento de patente, se refere a uma ligação covalente entre dois áto-
l
mos, qualquer um dos quais pode ser parte de uma porção maior.
Os termos "carbocíclico" ou "cicloalquila," conforme usado aqui,neste requerimento de patente, se referem a um composto o qual contémuma ou mais estruturas de anéis fechadas de modo covalente, e que os á-tomos formando a espinha dorsal do anel são todos átomos de carbono. Umgrupo semelhante pode ter de 3 a 20 átomos de carbono do anel e ser anelsaturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado monocíclico,fundido bicíclico, espirocíclico, policíclico em ponte ou policíclico compreen-dendo átomos de carbono e hidrogênio. Grupos alquila carbocíclico incluem,mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila,cicloheptil, e ciclooctila. Um grupo aromático carbocíclico inclui, mas nãoestá limitado a, fenila, tolila, antracenila, fluorenila, indenila, azulenila e nafti-la, bem como porções carbocíclicas benzo-fundidas tais como, a título deexemplo somente, dibenzosuberenona, e dibenzosuberona. Um grupo car-bocíclico pode ser não substituído ou substituído.
O termo "éster," conforme usado aqui, neste requerimento depatente, se refere a uma porção química com fórmula -COOR, onde R é se-lecionado entre o grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, e heterocí-clico (ligado através de um carbono do anel). Qualquer cadeia latreral hidróxiou carboxila sobre os compostos descritos aqui, neste requerimento de pa-tente, pode ser esterificada. Os procedimentos e específicos grupos parapreparar os ésteres referidos são de conhecimento daqueles versados natécnica e podem ser prontamente encontrados em fontes de referência taiscomo Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.,John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, a qual é incorporada aqui, a esterequerimento de patente, por meio de referência em sua totalidade. Um gru-po éster pode ser não substituído ou substituído.
Os termos "heteroalquila", "heteroalquenila" e "heteroalquinila,"conforme usado aqui, neste requerimento de patente, incluem porções alqui-la, alquenila e alquinila opcionalmente substituídas e as quais têm um oumais átomos da cadeia do esqueleto selecionados entre um átomo diferentede carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo ou combina-ções dos mesmos. Um grupo "heteroalquila", "heteroalquenila" e "heteroal-quinila" pode ser não substituído ou substituído.
Os termos "heteroarila" ou, alternativamente, "heteroaromático,"conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se refere a um grupoarila que inclui um ou mais heteroátomos do anel selecionados entre nitro-gênio, oxigênio, enxofre. A título de exemplo, uma porção "heteroaromática"ou "heteroarila" contendo N se refere a um grupo aromático no qual no mí-nimo um dos átomos do esqueleto do anel é um átomo de nitrogênio. Umgrupo heteroarila policíclico pode ser fumdido ou não fundido. Um grupo he-teroarila pode ser não substituído ou substituído.
O termo "heterocíclico," conforme usado aqui, neste requerimen-to de patente, se refere a estruturas de anéis nas quais a espinha dorsal doanel contém no mínimo um átomo selecionado entre nitrogênio, oxigênio, eenxofre. Exemplos de grupos aromáticos heterocíclico incluem, mas não es-tão limitados a, acridinila, benzo[1,3]dioxol, benzimidazolila, benzindazolila,benzoisooxazolila, benzoquisazolila, benzofuranila, benzofurazanila, benzo-piranila, benzotiazolila, benzo[b]tienila, benzotiofenila, benzotiopiranila, ben-zotriazolila, benzoxazolila, carbazolila, carbolinila, cinolinila, furanila, furaza-nila, furopiridinila, furil, imidazolila, indazolila, indolila, indolidinila, indolizinila,isobenzofuranila, isoindolila, isoxazolila, isoquinolinila, isotiazolila, naftilidini-la, naftiridinila, oxadiazolila, oxazolila, fenoxazinila, fenotiazinila, fenazinila,fenoxatrinila, tiantrenila, fenatridinila, fenatrolinila, ftalazinila, pteridinila, puri-nila, puteridinila, pirazil, pirazolila, piridil, piridinila, piridazinila, pirazinila, piri-midinila, pirimidil, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinoxalinila, tetrazolila,tiadiazolila, tiazolila, tienila, triazinila, (1,2,3,)- e (1,2,4)-triazolila e semelhan-tes. Além disso, um grupo heterocíclico pode ser não substituído ou substitu-ído. Exemplos de grupos heterocíclicos não-aromáticos incluem, mas nãoestão limitados a, são azepinila, azepan-2-onila, azetidinila, diazepinila, dii-drofuranila, diidropiranila, diidrotienila, dioxanila, dioxolanila, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ila, ditianila, ditiolanila, homopiperidinila, imidazolinila, imida-zolidinila, indolinila, indolila, morfolinila, oxazepinila, oxepanila, oxetanila,oxilanila, piperidino, piperidil, piperidinonila, piperazinila, piranila, pirazolinila,pirazolidinila, pirrolidinila, pirrolidinonila, pirrolinila, quinolizinila, tietanila, te-traidrofuranoila, tetraiidroquinolila, tetraiidrotienila, tetraiidrotiopiranila, tetraii-dropiridinila, tetraiidropiranila, tiazepinila, tiepanila, tiomorfolinila, tioranila,tioxanila e semelhantes. O grupo heterocíclico pode ser fundido ou não-fundido. Os termos que se referem aos grupos também englobam todos ostautômeros possíveis.
O termo "halogênio," conforme usado aqui, neste requerimentode patente, significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Grupos halogênio preferen-ciais são flúor, cloro e bromo.
Os termos "haloalquila," "haloalquenila," "haloalquinila" e "halo-alcóxi" incluem estruturas alquila, alquenila, alquinila e alcóxi que são substi-tuídas com um ou mais grupos halogênio ou com combinações dos mesmos.
O termo "anel de membros," conforme usado aqui, neste reque-rimento de patente, pode englobar qualquer estrutura cíclica. O termo "demembros" pretende denotar o número de átomos do esqueleto que constituio anel. Portanto, por exemplo, ciclohexila, piridina, pirano e tiopirano sãoanéis de 6 membros e ciclopentila, pirrol, furano, e tiofeno são anéis de 5membros.
O termo "porção," conforme usado aqui, neste requerimento depatente, se refere a um segmento específico ou grupo funcional de uma mo-lécula. Porções químicas são freqüentemente entidades químicas reconhe-cidas embutidas em ou anexadas a uma molécula.
O termo "grupo protetor," conforme usado aqui, neste requeri-mento de patente, se refere a uma porção química a qual bloqueia algumasou todas as porções reativas e evitam que os referidos grupos participem emreações químicas até o grupo protetor ser removido.
O termo "reagente," conforme usado aqui, neste requerimentode patente, se refere a um nucleófilo ou eletrófilo usado para criar ligaçõescovalentes.
O termo "sulfonila" se refere à presença de um átomo de enxo-fre, o qual é opcionalmente encadeado a outra porção tal como um grupoalquila, um grupo arila, ou um grupo heterocíclico. Porções arila ou alquilasulfonila têm a fórmula -S02R', em que R' é alquila ou arila conforme defini-do aqui, neste requerimrnto de patente, e incluem, mas não estão limitadasa, grupos metilsulfonila, etilsulfonila e fenilsulfonila. Um grupo sulfonila podeser não substituído ou substituído. Um fenilsulfonila é opcionalmente substi-tuído com 1 a 3 substituintes selecionados de modo independem entre halo-gênio, alquila, e alcóxi.
A menos que indicado de outro modo, quando um substituinte éconsiderado como sendo "opcionalmente substituído", se indica que o subs-tituinte é um grupo que pode ser substituído com um ou mais grupos sele-cionados individualmente e de modo independente entre, por exemplo, al-quenila, alquila, alcóxi, alquilamina, alquiltio, alquinila, amida, amino, incluin-do grupos amina mono- e dissubstituídos, arila, arilóxi, ariltio, carbonila, car-bocíclico, ciano, cicloalquila, halogênio, heteroalquila, heteroalquenila, hete-roalquinila, heteroarila, heterocíclico, hidróxi, isocianato, isotiocianato, mer-capto, nitro, O-carbamila, N-carbamilà, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila,C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, pe-rhaloalquila, perfluoroalquila, silila, sulfonila, tiocarbonila, tiocianato, trihalo-metanossulfonila, e os compostos protegidos dos mesmos. Os grupos prote-tores que podem formar os compostos protegidos dos substituintes acimasão de conhecimento daqueles versados na técnica e podem ser encontra-dos em fontes de referências tais como Greene and Wuts, Protective Groupsin Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, eKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, as quaissão incorporadas aqui, a este requerimento de patente, por meio de referên-cia em suas totalidades.Alguma Terminologia Farmacêutica
O termo "aceitável" com respeito a uma formulação, composiçãoou ingrediente, conforme usado aqui, neste requerimento de patente, signifi-ca não tendo efeito prejudicial persistente sobre a saúde geral do sujeito queestá sendo tratado.
O termo "agonista," conforme usado aqui, neste requerimento depatente, se refere a uma molécula tal como um composto, um fármaco, umativador enzimático ou um modulador hormonal o qual reforça a atividade deoutra molécula ou a atividade de um sítio receptor.
O termo "antagonista," conforme usado aqui, neste requerimentode patente, se refere a uma molécula tal como um composto, um fármaco,um inibidor enzimático ou um modulador hormonal, o qual diminui, ou previ-ne a ação de outra molécula ou a atividade de um sítio receptor.
O termo "veículo," conforme usado aqui, neste requerimento depatente, se refere a compostos ou ou agentes químicos relativamente nãotóxicos que facilitam a incorporação de um composto em células ou tecidos.
Os termos "co-administração" ou semelhantes, conforme usadoaqui, neste requerimento de patente, significam englobar a administraçãodos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e pretendemincluir regimes de tratamento nos quais os agentes são administrados pelamesma via ou por diferentes vias de administração ou ao mesmo tempo ouem tempos diferentes.
Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamenteeficaz," conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se referem auma quantidade suficiente de um agente ou um composto sendo administra-do a qual aliviará em alguma extensão um ou mais dos sintomas da doençaou condição sendo tratada. O resultado pode ser redução e/ou alívio dossinais, sintomas, ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração de-sejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quantidade eficaz" parausos terapêuticos é a quantidade da composição compreendendo um com-posto conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, requerida paraproporcionar uma redução clinicamente significante em uma doença. Umaquantidade "eficaz" apropriada em qualquer caso individual pode ser deter-minada usando técnicas, tais como um estudo de escalonamento da dose.
Os termos "reforço" ou "reforçar," conforme usado aqui, nesterequerimento de patente, significa aumentar ou prolongar quer na potênciaou na duração de um efeito desejado. Portanto, com respeito a reforçar oefeito de agentes terapêuticos, o termo "reforçar" se refere à capacidadepara aumentar ou prolongar, quer na potência ou na duração, o efeito deoutros agentes terapêuticos sobre um sistema. Uma "quantidade eficaz parareforçar," conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se refere auma quantidade adequada para reforçar o efeito de outro agente terapêuticoem um sistema desejado.
Os termos "kit" e "artigo de fabricação" são usados como sinô-nimos.
O termo "metabolito," conforme usado aqui, neste requerimentode patente, se refere a um derivado de um composto o qual é formadoquando o composto é metabolizado.
O termo "metabolito ativo," conforme usado aqui, neste requeri-mento de patente, se refere a um derivado biologicamente ativo de um com-posto que é formado quando o composto é metabolizado.
O termo "metabolizado," conforme usado aqui, neste requeri-mento de patente, se refere à soma dos processos (incluindo, mas não limi-tados a, reações de hidrólise e reações catalisadas por enzimas) pelos quaisuma substância em particular é alterada por um organismo. Deste modo,enzimas podem produzir alterações estruturais específicas para um compos-to. Por exemplo, o citocromo P450 catalisa uma variedade de reações oxida-tivas e redutivas ao passo que as uridina difosfato glucuroniltransferasescatalisam a transferência de uma molécula de ácido glicurônico ativado paraálcoois aromáticos, álcoois alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupossulfidril livres. Informações adicionais sobre metabolismo podem ser obtidasem The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill(1996).
O termo "modular," conforme usado aqui, neste requerimento depatente, significa interagir com um alvo quer diretamente quer indiretamentede modo a alterar a atividade do alvo, incluindo, a título de exemplo somen-te, reforçar a atividade do alvo, inhbir a atividade do alvo, limitar a atividadedo alvo, ou prolongar a atividade do alvo.
O termo "modulador," conforme usado aqui, neste requerimentode patente, se refere a uma molécula que interage com um alvo quer direta-mente quer indiretamente. As interações incluem, mas não estão limitadas a,as interações de um agonista' e um antagonista.
Por "farmaceuticamente aceitável," conforme usado aqui, nesterequerimento de patente, se refere a um material, tal como um veículo oudiluente, o qual não anula a atividade biológica ou as propriedades do com-posto, e é relativamente não tóxico, isto é, o material pode ser administradoa um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interagir emuma maneira prejudicial com quaisquer dos componentes da composição naqual está contido.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto,conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se refere a um sal queé farmaceuticamente aceitável.
O termo "combinação farmacêutica" conforme usado aqui, nesterequerimento de patente, significa um produto que resulta da mistura oucombinação de mais de um ingrediente ativo e inclui tanto combinações fixasquanto não fixas dos ingredientes ativos. O termo "combinação fixa" significaque os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula (1) e umco-agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente sob aforma de uma única entidade ou dosagem. O termo "combinação não fixa"significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula(1) e um co-agente, são administrados a um paciente como entidades isola-das quer simultaneamente, concorrentemente ou seqüencialmente sem limi-tes de tempo intervenientes específicos, em que a referida administraçãoproporciona níveis eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. O úl-timo também se aplica a terapia de coquetel, por exemplo, a administraçãode três ou mais ingredientes ativos.
O termo "composição farmacêutica," conforme usado aqui, nesterequerimento de patente, se refere a uma mistura de um composto ativo comoutros componentes químicos, tais como veículos, estabilizantes, diluentes,agentes dispersante, agentes de suspensão, agentes espessantes, e/ou ex-cipientes.
Um "pró-fármaco," conforme usado aqui, neste requerimento depatente, se refere a um fármaco ou composto no qual processos metabólicosdentro do corpo convertem o fármaco ou composto em uma forma farmaco-lógica ativa.
O termo "sujeito" ou "paciente" engloba mamíferos e não mamí-feros. Exemplos de mamíferos incluem, mas não estão limitados a, qualquermembro da classe Mammalian: humanos, primatas não humanos tais comochimpanzes, e outros símios e espécies de macaco; animais de criação taiscomo gado vacum, cavalos, ovelha, cabras, suínos; animais domésticos taiscomo coelhos, cães, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, taiscomo ratos, camundongos e porcos-da-índia, e semelhantes. Exemplos denão mamíferos incluem, mas não estão limitados a, aves, peixe e semelhan-tes. Em uma modalidade dos métodos e composições proporcionados aqui,neste requerimento de patente, o mamífero é um ser humano.
Os termos "tratar," "tratando" ou "tratamento," conforme usadoaqui, neste requerimento de patente, incluem aliviar, minorar ou melhorarsintomas de uma doença ou condição, prevenir sintomas adicionais, melho-rar ou prevenir as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibir a do-ença ou condição, por exemplo, interromper o desenvolvimento da doençaou condição, aliviar a doença ou condição, causar regressão da doença oucondição, aliviar uma condição causada pela doença ou condição, ou pararos sintomas da doença ou condição.Atividade Biológica IlustrativaReceptor mineralocorticóide (MR)
Os mineralocorticóides são assim denominados por seu papelno metabolismo de minerais, sódio, e potássio. O papel tradicional para es-tes esteróides tem sido na regulação do equilíbrio de fluidos e eletrólitos emtecidos epiteliais responsivos a seus efeitos, tais como o rim e o colon distai.Foram identificados receptores e enzimas produtoras de mineralocorticóidesem tecidos não epiteliais tais como o coração e a vasculatura, bem como osefeitos favoráveis de bloqueio deste caminho em diversas condições taiscomo falência cardíaca e hipertensão.
Em tecidos viscerais, tais como o rim e os intestinos, os recepto-res mineralocorticóides regulam a retenção de sódio, a excreção de potás-sio, e o balanço de água em resposta à aldosterona. Elevações nos níveisde aldosterona, ou excesso de estimulação de receptores mineralocorticói-des, estão ligados a várias condições patológicas ou estados de doença pa-tológicos incluindo, Síndrome de Conn, hiperaldosteronismo primário e se-cundário, aumento da retenção de sódio, aumento da excreção de magnésioe potássio (diurese), aumento da retenção de água, hipertensão (sistolicaisolada e sistólica/diastólica combinadas), arritmias, fibrose do miocárdio,enfarte do miocárdio, Síndrome de Barter, falência cardíaca congestiva(FCC), e condições associadas com níveis em excesso de catecolamina.Além disso, a expressão de receptores mineralocorticóides no cérebro pare-ce ter uma função no controle da excitabilidade neuronal, na regulação dofeedbáck negativo do eixo hipotalâmico- pituitária-adrenal, e nos aspectoscognitivos da performance comportamental. Em particular, os receptoresmineralocorticóides, e a modulação da atividade de receptores mineralocor-ticóides, estão envolvidos na ansiedade e depressão maior. Finalmente, aexpressão de receptores mineralocorticóides pode estar relacionada com adiferenciação de carcinomas de mama.
Compostos os quais modulam seletivamente receptores minera-locorticóides seriam de importância clínica no tratamento ou na prevençãode uma variedade de doenças e condições, incluindo, mas não limitadas a,câncer, câncer de mama, Síndrome de Conn, hiperaldosteronismo primário esecundário, aumento da retenção de sódio, aumento da excreção de mag-nésio e potássio (diurese), aumento da retenção de água, hipertensão (sistó-lica isolada e sistólica/diastólica combinadas), arritmias, fibrose do miocár-dio, enfarte do miocárdio, Síndrome de Barter, falência cardíaca congestiva(FCC), condições associadas com níveis em excesso de catecolamina, dis-funções cognitivas, psicoses, condições cognitivas, distúrbios da memória,condições de humor, depression, condição bipolar, condições de ansiedade,e condições da personalidade.Receptor de glicocorticóides (GR),
Glicocorticóides, uma classe de corticosteróides, são hormôniosendógenos com profundos efeitos sobre o sistema imune e múltiplos siste-mas orgânicos. Eles suprimem uma variedade de funções imunes e inflama-tórias por inibição de citocinas inflamatórias tais como ILA-1, ILA-2, ILA-6, eTNF, inibição de metabolitos do ácido araquidônico incluindo prostaglandi-nas e leucotrienos, depleção de linfócitos T, e redução da expressão de mo-léculas de adesão sobre células endoteliais. Além destes efeitos, os glicocor-ticóides estimulam a produção de glicose no fígado e o catabolismo das pro-teínas, têm um papel no equilíbrio hidroeletrolítico, reduzem a absorção decálcio, e inibem a função dos osteoblastos.
Os receptores de glicocorticóides são expressados em quasetodos os tecidos e sistemas orgânicos e são cruciais para a integridade dafunção do sistema nervoso central e a manutenção da homeostase cardio-vascular, metabólica, e imune. Os glicocorticóides (por exemplo, cortisol,corticosterona, e cortisona), e os receptores de glicocorticóide, têm sido im-plicados na etiologia de uma variedade de condições patológicas ou estadosde doença patológicos. Por exemplo, a hlpo-secreção do cortisol está impli-cada na patogênese de doenças resultando em fraqueza muscular, aumentoda pigmentação de melanina da pele, perda de peso, hipotensão, e hipogli-cemia. Por outro lado, a secreção excessiva ou prolongada de glicocorticói-des tem sido correlacionada com a Síndrome de Cushing e pode resultartambém em obesidade, hipertensão, intolerância a glicose, hiperglicemia,diabetes melito, osteoporose, poliúria, e polidipsia.
Compostos os quais modulam seletivamente os receptores deglicocorticóides seriam de importância clínica no tratamento ou na prevençãode uma variedade de doenças e condições, incluindo, mas não limitadas a,inflamação, rejeição de tecido, auto-imunidade, malignidadeds tais comoleucemias e linfomas, síndrome de Cushing, insuficiência adrenal aguda,hiperplasia adrenal congênita, febre reumática, poliarterite nodosa, poliarteri-te granulomatosa, inibição de linhagens celulares mielóides, proliferação i-mune/apoptose, supressão e regulação do eixo HPA, hipercortissolemia,modulação do balanço das citocinas Thl/Th2, doença renal crônica, derramee lesão da medula espinal, hipocalcemia, hiperglicemia, insuficiência adrenal
aguda, insuficiência adrenal primária crônica, insuficiência adrenal secundá-
i
ria, hiperplasia adrenal congênita, cerebral edema, trombocitopenia, síndro-me de Little, doença intestinal inflamatória, lúpus eritematoso sistêmico, poli-artite nodosa, granulomatose de Wegener, artrite de células gigantes, artritereumatóide, osteoartrite, febre do feno, rinite alérgica, urticária, edema angi-oneurótico, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, tendinite, bursite,doença de Crohn, colite ulceratina, hepatite ativa crônica autoimune, trans-plante de órgão, hepatite, e cirrose; cicatrização de ferida e restauração detecido, alopecia inflamatória do couro cabeludo, paniculite, psoríase, lúpuseritematoso discóide, cistos inflamados, dermatite atópica, pioderma gan-grenoso, pênfigo vulgar, penfigóide bolhoso, lúpus eritematoso sistêmico,dermatomiosite, fasciite eosinofíilica, policondrite recidivante, vasculite infla-matória, sarcoidose, doença de Sweet, lepra reativa tipo 1, hemangiomascapilares, dermatite de contato, dermatite atópica, liquen plano, dermatiteexfoliativa, eritema nodoso, acne, hirsutismo, necrólise epidérmica tóxica,eritema multiforme, linfoma cutâneo de células T, enfisema, condições neu-roinflamatórias, esclerose múltipla e doença de Alzheimer.Receptor androgênico (AR)
Os androgênios ligam a um receptor específico, o receptor an-drogênico (AR), dentro das células de tecidos alvo. O receptor androgênico éexpressado em numerosos tecidos do corpo e é o receptor através do qualos efeitos fisiológicos bem como os efeitos patofisiológiços de ligantes an-drogênicos endógenos, tais como testosterona (T) e diidrotestosterona(DHT), são expressados. Estruturalmente, o receptor androgênico é compos-to de três domínios funcionais principais: o domínio de ligação de ligante(LBD), o domínio de ligação de DNA, e o domínio amino-terminal. Um com-posto que liga ao receptor androgênico e simula os efeitos de um receptorandrogênico endógeno é referido como um agonista de receptor androgêni-co, ao passo que um composto que inibe os efeitos de um ligante de recep-tor androgênico endógeno é denominado um antagonista de receptor andro-gênico. A ligação de androgênio ao receptor ativa e faz com que este ligue asitios de ligação de DNA adjacentes aos genes alvo. Daí este interage comproteínas coativadoras e fatores de transcrição básicos para regular a ex-pressão do gene. Deste modo, através de seu receptor, os androgênios cau-sam alterações na expressão genética nas células. Estas alterações essen-cialmente têm conseqüências sobre a produção metabólica, a diferenciaçãoou a proliferação da célula que são visíveis na fisiologia do tecido alvo.
Compostos os quais modulam seletivamente receptores andro-gênicos seriam de importância clínica no tratamento ou na prevenção deuma variedade de doenças e condições, incluindo, mas não limitadas a,câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, hirsutismo em mulheres,alopecia, anorexia nervosa, câncer de mama, acne, condições musculoes-queléticas, tais como doença dos ossos, condições hematopoiéticas, doençaneuromuscular, doença reumatológica, doença debilitante, câncer, AIDS,caquexia, para terapia de reposição hormonal (TRH), empregados em con-tracepção masculina, para reforço da performance masculina, para condi-ções reprodutivas masculinas, e hipogonadismo masculino primário ou se-cundário.
Receptor estroaênico (ER)
Os estrogênios desempenham funções importantes no desen-volvimento e na homeostasia dos sistemas reprodutivo, nervoso central, es-quelético, e cardiovascular tanto masculinos quanto femininos. O receptorestrogênico (ER) é expressado em uma série de tecidos incluindo próstata,bexiga, ovário, testículo, pulmão, intestino delgado, endotélio vascular, e vá-rias partes do cérebro.
Compostos os quais modulam seletivamente receptores estro-gênicos seriam de importância clínica no tratamento ou na prevenção deuma variedade de doenças e condições, incluindo, mas não limitadas a,câncer de próstata, câncer testicular, câncer ovariano, câncer pulmonar, do-enças cardiovasculares, condições neurodegenerativas, incontinência urina-ria, condições do sistema nervoso central, esclerose múltipla, condições dotrato gastrointestinal, osteoporose, perda óssea, fraturas de ossos, osteopo-rose, doença de Paget, tu mover ósseo anormalmente aumentado, doençaperiodontal, perda de dentes, artrite reumatóide, osteoartrite, osteólise peri-prostética, osteogênese imperfeita, doença óssea metastática, hipercalcemiade malignidade, e mieloma múltiplo, degeneração de cartilagens, endometri-ose, doença fibróide uterina, câncer de mama, câncer uterino, fogachos, de-terioração da função cognitiva, condições degenerativas cerebrais, resteno-se, ginecomastia, proliferação de células musculares lisas vasculares, obe-sidade e incontinência.Receptor de proqesterona (PR).
A progesterona é um hormônio esteróide conhecido essencial-mente por sua função no desenvolvimento e na manutenção do sistema re-produtivo. A progesterona é o ligante natural para os receptores de progeste-rona e quando ligada se forma um complexo receptor/ligante. Este complexoliga a promotores genéticos específicos presentes no DNA das células emodula a produção do RNAm e proteína codificada por este gene. Ligantessintéticos para receptores de progesterona podem ser agonistas, os quaissimulam a ação do hormônio natural, ou podem ser antagonistas, os quaisinibem o efeito do hormônio.
A progesterona tem sido implicada em uma ampla faixa de pro-cessos biológicos fora do trato reprodutivo. No sistema nervoso periférico aprogesterona estimula a mielinação de nervos regenerantes. A progesteronaé sintetizada pelas células de Sçhwann (o tipo celular que produz mielina), eos receptores de progesterona foram detectados em culturas de células deSchwann primárias de ratos, sugerindo a presença de uma alça autócrina. Aprogesterona parece promover a formação de mielina por ligação a recepto-res de progesterona e estimular a transcrição do fator de transcrição Krox-20, o qual por sua vez estimula a transcrição de vários genes da proteínamielina. Portanto, tanto a produção local quanto sistêmica de progesteronepode contribuir para o crescimento de neurofibroma. Portanto, compostos osquais modulam seletivamente receptores de progesterona seriam de impor-tância clínica no tratamento ou na prevenção de uma variedade de doençase condições, incluindo, mas não limitadas a, cânceres de mama hormôniodependentes, cânceres uterinos e ovarianos, doenças e condições crônicasnão malignas tais como fibróides, câncer de próstata hormônio dependente,e em terapia de reposição hormonal.Compostos
Compostos de Fórmula (1), sais farmaceuticamente aceitáveis,N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, metabolitos farmaceuticamente a-ceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos farmaceu-ticamente aceitáveis dos mesmos, modulam a atividade de receptores nu-cleares de hormônios esteróides e, como tais, são úteis para tratar doençasou condições nas quais a atividade aberrante de receptores nucleares dehormônios esteróides contribui para a patologia e/ou os sintomas de umadoença ou condição.
O, N ou S; e Y é O, N ou S. Além disso, A é selecionado entre CR3=CR4,N=CR4, CR3=N, e CR3R3-, ao passo que Q é selecionado entre CR5=CR6,N=CR6, CR5=N, e CR6Re'. Os substituintes R3> R3', R4, R5, Re, Re1, Rs, e R9,são selecionados de modo independente entre H, halogênio, OH, NH2, SH,N02, CN, e uma porção opcionalmente substituída selecionada entre -L3-alquila, -U-cicloalquila, -L3-heteroalquila, -U-haloalquila, -L3-arila, -L3-heterocicloalquila, e -U-heteroarila, em que L3 é selecionado entre uma liga-ção, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0- (qualquer orientação), -C(0)NH-(qualquer orientação), -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH- (qualquer orientação); emque os substituintes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, C1-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6 alquila e halo-Ci-6alcóxi. Os substituintes R7, Re,e Rg, são selecionados de modo independente entre o grupo consistindo emH, halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada entre -U-H, -U-alquila, -U-cicloalquila, -U-heteroalquila, -U-haloalquila, -U-arila, -U-heterocicloalquila, e -U-heteroarila, em que U é selecionado entre uma liga-ção, O, NH, OCH2) NHCH2, S, Ci-C6alquileno ,-G(0)-, -C(S)-, -C(0)0- (qual-quer orientação), -C(0)NH- (qualquer orientação), -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-(qualquer orientação); em que os referidos substituintes opcionais são sele-cionados entre H, halogênio, ciano, OH, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-6alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, CrC4 tioalquila, C1-C4 tioalcóxi arila, arila, halo arila,heteroarila ou halo heteroarila, NR10R11, em que R10 e Rn são de modo in-dependente H, CrC6 alquila, CrC6 haloalquila, ou quando tomados juntosformam um anel heterocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído.Adicionalmente, em compostos de Fórmula (1) o substituinte Ri é seleciona-do entre o grupo consistindo em H, OH, NH2, SH, N02, CN, e uma porçãoopcionalmente substituída selecionada entre -U-alquila, -U-cicloalquila, -U-
r2 k (1)
Em compostos de Fórmula (1), L é CRg ou N; Z é CRs ou N; X éheteroalquila, -Lrhaloalquila, -Lrarila, -Li-heterocicloalquila, e -Lrheteroarila, em que l_i é selecionado entre uma ligação, O, NH, S,-C(0)-, -C(S)-, -C(0)0- (qualquer orientação), -C(0)NH- (qualquer orientação), -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH- (qualquer orientação); em que os referidos substi-tuintes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, C1-6 alquila, Ci-6al-cóxi, halo-d-e alquila e halo-Ci-6alcóxi; enquanto o substituinte R2 é selecio-nado entre o grupo consistindo em H, e uma porção opcionalmente substitu-ída selecionada entre -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila, em que L2 éselecionado entre uma ligação,-C(O)-, -C(S)-, -C(0)0- (qualquer orientação),-C(0)NH- (qualquer orientação), -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH- (qualquer orien-tação); em que os referidos substituintes opcionais são selecionados entreH, halogênio, OH,'Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila, halo-Ci-e alcóxi,arila, halo arila, e heteroarila. Alternativamente, os substituintes R2 e R3 to-mados juntos podem formar um anel de 4 a 8 membros opcionalmente subs-tituído; em que o anel é heterocíclico, cicloalquila, ou arila.
Algumas modalidades de Fórmula (1) são mostradas abaixo co-mo Fórmula (2), Fórmula (3), Fórmula (4), Fórmula (5), Fórmula (6), Fórmula(7), Fórmula (8), Fórmula (9), Fórmula (10), Fórmula (11), Fórmula (12),Fórmula (13), Fórmula (14), Fórmula (15), Fórmula (16), Fórmula (17), Fór-mula (18), Fórmula (19), Fórmula (20), Fórmula (21), Fórmula (22), Fórmula(23), Fórmula (24) e Fórmula (25).<formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula>(24), e
(25).
ESTERÓIDES
Compostos de Fórmula (A), sais farmaceuticamente aceitáveis,N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, metabolitos farmaceuticamente a-ceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos farmaceu-ticamente aceitáveis dos mesmos, são considerados moduladores da ativi-dade de receptores nucleares de hormônios esteróides e, como tais, sãoúteis para tratar doenças ou condições nas quais a atividade aberrante dereceptores nucleares de hormônios esteróides contribui para a patologiae/ou os sintomas de uma doença ou condição.
compostos de Fórmula (1), com a adição de que Ra é selecionado entre ogrupo consistindo em H, halogênio, CN, OH, N02, N3, NH2, SH, e uma por-ção opcionalmente substituída selecionada entre -L3-alquila, -U-cicloalquila,-U-heteroalquila, -L3-haloalquila, -L3-arila, -L3-heterocicloalquila, e -U-heteroarila, em que L3 é selecionado entre uma ligação, O, NH, S, -C(O)-,-C(S)-, -C(0)0- (qualquer orientação), -C(0)NH- (qualquer orientação),-S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH- (qualquer orientação); em que os substituintesopcionais são selecionados entre halogênio, OH, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, ha-lo-Ci-6alquila e halo-Cí-6 alcóxi.
N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, metabolitos farmaceuticamente a-ceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos farmaceu-ticamente aceitáveis dos mesmos, são considerados moduladores da ativi-dade de receptores nucleares de hormônios esteróides e, como tais, sãoúteis para tratar doenças ou condições nas quais a atividade aberrante de
Os substituintes para compostos de Fórmula (A) são como com
Compostos de Fórmula (B), sais farmaceuticamente aceitáveis,receptores nucleares de hormônios esteróides contribui para a patologiae/ou os sintomas de uma doença ou condição.
Em compostos de Fórmula (B), a estrutura de anel J é um hete-rociclô. Em algumas modalidades a estrutura de anel J contém no mínimodois heteroátomos, e em modalidades adicionais os heteroátomos da estru-tura de anel J são selecionados entre N, O ou S. Os substituintes para com-postos de Fórmula (B) são como com compostos de Fórmula (1) e Fórmula(A).
Síntese dos Compostos
Compostos de Fórmula (1) e compostos tendo as estruturasdescritas na seção anterior podem ser sintetizados usando técnicas sintéti-cas de rotina de conhecimento daqueles versados na técnica ou usando mé-todõs^corihecidos na técnica em combinação com métodos descritos aqui,neste requerimento de patente. Além disso, solventes, temperaturas e outrascondições de reação apresentadas aqui, neste requerimento de patente, po-dem variar de acordo com a prática e o conhecimento daqueles versados natécnica.
A matéria-prima usada para a síntese dos compostos de Fórmu-la'(1)^' dos compostos tendo as estruturas descritas na seção anterior comodescritos aqui, neste requerimento de patente, pode ser obtida a partir defontes comerciais, tais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), SigmaChemical Co. (St. Louis, Mo.), ou as matérias-primas podem ser sintetiza-das. Os compostos descritos' aqui, neste requerimento de patente, e outroscompostos relacionados tendo diferentes substituintes podem ser sintetiza-dos usando técnicas e materiais de conhecimento daqueles versados natécnica, tais como descritos, por exemplo, em March, Advanced OrganicChemistry 4m Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced OrganicChemistry 4* Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), e Green and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999) (todos osquais são incorporados por meio de referência em sua totalidade). Métodosgerais para a preparação de composto conforme descrito aqui, neste reque-rimento de patente, podem ser derivados de reações conhecidas no campo,e as reações podem ser modificadas pelo uso de reagentes e condições a- propriados, conforme seria reconhecido pela pessoa versada, para a intro-dução das várias porções encontradas nas fórmulas conforme proporciona-do aqui, neste requerimento de patente. Como uma orientação podem serutilizados os seguintes métodos sintéticos.
Formação de Ligações Covalentes por Reação de um Eletrófilo com um Nu- cleófilo
Os compostos descritos aqui, neste requerimento de patente,podem ser modificados usando vários eletrófilos ou nucleófilos para formarnovos grupos funcionais ou substituintes. A Tabela 1 intitulada "Exemplos deLigações Covalentes e Precursores Das Mesmas" lista exemplos seleciona- dos de ligações covalentes e grupos funcionais precursores os quais produ-zem e podem ser usados como orientação para a variedade de combinaçõesde eletrófilos e nucleófilos disponíveis. Grupos funcionais precursores sãomostrados como grupos eletrofílicos e grupos nucleofílicos.
Tabela 1: Exemplos de Ligações Covalentes e Precursores Das Mesmas
<table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table>onde estes são desejados no produto final, para evitar sua participação in-desejada nas reações. Grupos protetores são usados para bloquear parte outodas as porções reativas e previnem que os grupos referidos participem emreações químicas até o grupo protetor ser removido. É preferencial que cadagrupo protetor seja removível por um meio diferente. Grupos protetores quesão clivados sob condições de reação totalmente diversas satisfazem o re-quisito de remoção diferencial. Grupos protetores podem ser removidos porácido, base, e hidrogenólise. Grupos tais como tritil, dimetoxitritil, acetal e t-butildimetilsilil são instáveis em ácido e podem ser usadas para protegerporções carbóxi e hidróxi reativas na presença de grupos amina protegidascom grupos Cbz, os quais são removíveis por hidrogenólise, e grupos Fmoc,os quais são instáveis em base. Porções reativas com ácido carboxílico ehidróxi podem ser bloqueadas com grupos instáveis em base tais como, masnão limitados a, metila, etila, e acetila na presença de aminas bloqueadascom grupos instáveis em ácido tais como t-butila carbamato ou com carba-matos que são tanto estáveis em ácido quanto em base mas são hidrolitica-mente removíveis.
Porções reativas com ácido carboxílico e hidróxi também podemser bloqueadas com grupos protetores hidroliticamente removíveis tais comoo grupo benzila, ao passo que grupos amina capazes de ligação de hidrogê-nio com ácidos podem ser bloqueados com grupos instáveis em base taiscomo Fmoc. Porções reativas com ácido carboxílico podem ser protegidaspor conversão para compostos éster simples conforme exemplificado aqui,neste requerimento de patente, ou podem ser bloqueadas com grupos prote-tores oxidativamente removíveis tais como 2,4-dimetoxibenzila, ao passoque grupos amino co-existentes podem ser bloqueados com silila carbama-tos instáveis em fluoreto.
Grupos de bloqueio atila são úteis na presença de grupos prote-tores de ácido e de base uma vez que os precedentes são estáveis e podemser em seguida removidos por catalisadores metálicos ou ácidos-pi. Por e-xemplo, um ácido carboxílico bloqueado com alila pode ser desprotegidocom uma reação catalisada por Pd0 na presença de grupos protetores de t-butila carbamato instáveis em ácido ou de acetato amina instáveis em base. Ainda outra forma de grupo protetor é uma resina à qual um composto ou intermediário pode ser fixado. Enquanto o resíduo está fixado à resina, o grupo funcional está bloqueado e não pode reagir. Uma vez liberado da resina, o grupo funcional está disponível para reagir.
Tipicamente grupos de bloqueio/de proteção podem ser selecionados entre:
<formula>formula see original document page 49</formula>
Outros grupos protetores, mais uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos protetores e sua remoção são descritos em Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, e Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, os quais são incorporados aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência em sua totalidade.
Os esquemas sintéticos para obter compostos de Fórmula (1) podem depender da identidade de L e Z. A título de exemplo, compostos de Fórmula (2), nos quais L é N e Z é N, podem ser sintetizados de acordo com os Esquemas de reação típicos 1a, 1b, 2a e 2b; compostos de Fórmula (3) nos quais L é N e Z é C podem ser sintetizados de acordo como Esquema de reação típico 4a e 4b; compostos de Fórmula (4) nos quais L é C e Z é N podem ser sintetizados de acordo com o Esquema de reação típico 6a e 6b; e compostos de Fórmula (5) nos quais L é N e Z é N podem ser sintetizados de acordo com o Esquema de reação típico 6a e 6b.
Compostos de Fórmula (2) podem ser sintetizados de acordocom o esquema de reação 1 a, em que compostos de anidrido (A) são alqui-lados ou acuados para dar compostos de Fórmula (B). Tratamento de compostos de Fórmula (B) com hidrazina produz os compostos intermediários com Fórmula (C), os quais são transformados em compostos de cloro (D) por uma etapa de cloração. Aminação dos compostos de cloro (D) produz os compostos de amino (E), os quais são brominados, e danados para proporcionar compostos de Fórmula (2). Esquema 1a
Alquilação ou acilação<formula>formula see original document page 50</formula>(B)
Hidrazina
<formula>formula see original document page 50</formula>
onde r7 é — r>
Aminação
<formula>formula see original document page 50</formula>
1) Brominação
2) Cianação
r-(2)
Alternativamente, compostos de Fórmula (2) podem ser sinteti-10 zados de acordo com o esquema de reação 1b, em que compostos de anidrido (A) são alquilados ou acuados para dar compostos de Fórmula (B). Tratamento de compostos de Fórmula (B) com hidrazina produz os compostos intermediários com Fórmula (C), os quais são transformados em compostos de cloro (D) por uma etapa de cloração. Aminação dos compostos de 15 cloro (D) com compostos de amino substituído com ciano produz compostos de Fórmula (2). Esquema 1b
,? Alquilação
Q\\% ou acilaçãofY"Vw Hidrazinaf Y"""*"
<formula>formula see original document page 50</formula>Além disso, compostos de Fórmula (2) podem ser sintetizados de acordo com o esquema de reação 2a ou o esquema de reação 2b, em que um sal de fosfônio (F) é sucessivamente acilado ou alquilado, tratado com hidrazina, e em seguida clorado para proporcionar compostos de cloro-ftalazina (D). Aminação de (D) seguida por brominação e cianação (esquema 2a) dá compostos de Fórmula (2), ou alternativamente aminação de compostos de cloro-ftalazina (D) com compostos de amino substituído com ciano (esquema 2b) também produz compostos de Fórmula (2). Esquema 2a
<formula>formula see original document page 51</formula>
Alternativamente, os compostos de Fórmula (2) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema de reação 3, em que a ligação de Suzuki inicial de compostos dicloro de Fórmula (G) com um ácido borônico vinílico dá compostos de Fórmula (H), os quais são aminados para dar os compostos de amino de Fórmula (I). Clivagem oxidativa do substituinte estireno sobre os compostos de amino de Fórmula (I) proporciona os compostos de amino com um substituinte aídeído (Fórmula (J)), os quais podem ser usados para transformações adicionais tais como, a título de exemplo somente, olefinação, adições de grignard, e química de aldol, como um método para alterar o substituinte R7.<formula>formula see original document page 52</formula>
Os compostos de Fórmula (2) também podem ser sintetizados de acordo com o Esquema de reação 4, em que o composto dicloro (G) é submetido a uma substituição nucleofílica com um álcool ou uma amina para obter compostos de Fórmula (K), a qual é seguida por uma reação de aminação para proporcionar compostos de Fórmula (L). O substituinte X-R' sobre compostos de Fórmula (L) pode ser modificado para alterar o grupo R7 em compostos de Fórmula (2). Esquema 4
<formula>formula see original document page 52</formula>
Alternativamente, os compostos de Fórmula (2) também podem ser sintetizados de acordo com o Esquema de reação 5, no qual as seqüências das etapas no Esquema 4 foram invertidas, em que o composto dicloro (G) é submetido a aminação para proporcionar compostos de Fórmula (M) a qual é seguida por uma substituição nucleofílica com um álcool ou uma amina para obter compostos de Fórmula (L). O substituinte X-R' sobre compostos de Fórmula (L) pode ser modificado para alterar o grupo R7 em compostos de Fórmula (2).<formula>formula see original document page 53</formula>
Compostos de Fórmula (2) também podem ser sintetizados de acordo com o Esquema de reação 6 e 7, em que um grupo amina não substituído é substituído com vários grupos R2. Esquema 6
<formula>formula see original document page 53</formula>
Em particular, é mostrada a síntese de ftalazina compostos de Fórmula (22), a título de exemplo somente, no Esquema de reação 8, em que um substrato arila é condensado sobre um composto de anidrido itálico para proporcionar um composto de indeno-1-ona. Tratamento do composto de indeno-1-ona com hidrazina, seguido por cloração com POCI3 ou outros reagentes de cloração, produz o composto de cloro-ftalazina. Aminação do composto de cloro-ftalazina produz o composto amino correspondente, em que brominação deste composto amino seguida por cianação (por exemplo, usando Zn(CN)2 e Pd(PPh3) 4 sob irradiação de microondas) proporciona oscompostos de ftalazina de Fórmula (22). <formula>formula see original document page 54</formula>Além disso, é mostrada a síntese de ftalazina compostos de Fórmula (22), a título de exemplo somente, no Esquema de reação 9, em que a dicloroftalazina é submetida a uma ligação de Suzuki com um ácido borônico vinílico e a cloroftalazina substituída com estireno resultante é ami-nada, deste modo criando a aminoftalazina substituída com estireno. Cliva-gem oxidativa do estireno proporciona um aldeído o qual pode ser usado para transformações adicionais tais como, a título de exemplo somente, ole-finação, adições de Grignard, e química de aldol, como um método para alterar o substituinte R7 e obter vários compostos de ftalazina de Fórmula (22).<formula>formula see original document page 54</formula>
Os compostos de ftalazina de Fórmula (22) também podem ser sintetizados conforme mostrado, a título de exemplo somente, no Esquema de reação 10, em que compostos de dicloroftalazina são submetidos a uma substituição nucleofílica com um álcool ou uma amina para obter compostos de cloroftalazina substituídos os quais são aminados para proporcionar compostos de amino-ftalazina substituídos. O substituinte X-R' sobre oscompostos de amino-ftalazina podem ser modificados para alterar o grupo R7 em compostos de Fórmula (22). Esquema 10
<formula>formula see original document page 55</formula>Alternativamente, os compostos de ftalazina de Fórmula (22) também podem ser sintetizados conforme mostrado, a título de exemplo somente, no Esquema de reação 11, em que as etapas do Esquema 8 foram invertidas. Os compostos de dicloroftalazina são inicialmente aminados para proporcionar compostos de amino-ftalazina substituídos os quais são em seguida submetidos a uma substituição nucleofílica com um álcool ou uma amina para obter compostos de aminoftalazina substituídos. O substituinte X-R' sobre os compostos de amino-ftalazina podem ser modificados para alterar o grupo R7 em compostos de Fórmula (22). Esquema 11
<formula>formula see original document page 55</formula>Alternativamente, os compostos de ftalazina de Fórmula (22) também podem ser sintetizados conforme mostrado, a título de exemplo somente, no Esquema de reação 12, em que a substitução do grupo amina produz compostos de Fórmula (22).Esquema 12<formula>formula see original document page 56</formula>
Y Cloreto de acetila1^'
onde R2 é CH
Compostos de Fórmula (3) ocorrem quando L é N e Z é C. Os compostos referidos podem ser sintetizados de acordo com o Esquema de reação 13a, em que compostos de cloro (O) são obtidos por cloração de compostos de Fórmula (N). Os compostos de cloro são em seguida amina-dos para produzir compostos de Fórmula (P), os quais são brominados e em seguida cianados para proporcionar compostos de Fórmula (3). Esquema 13a<formula>formula see original document page 56</formula>(P)
(3)
Do mesmo modo, compostos de Fórmula (3) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema de reação 13b, em que a cloração de compostos de Fórmula (N), seguida por aminação com um composto amina compreendendo um substituinte ciano produz compostos de Fórmula (3). Esquema 13b
<formula>formula see original document page 56</formula>A síntese de compostos de isoquinolina de Fórmula (23) é mostrada, a título de exemplo somente, no Esquema de reação 14, em que um composto de isoquinolina-1-ona é clorado com POCI3 ou outros reagentes de cloração, para proporcionar o composto de cloro-isoquinolina correspon-dente. Aminação do composto de cloro-isoquinolina produz o composto ami-no correspondente, em que brominação seguida por cianação (por exemplo, usando Zn(CN)2 e Pd(PPh3) a sob irradiação de microondas) proporciona os compostos de isoquinolina de Fórmula (23). Esquema 14
<formula>formula see original document page 57</formula>
Compostos de Fórmula (4) ocorrem quando L é C e Z é N. Os compostos referidos podem ser sintetizados de acordo com o Esquema de reação 15a, em que compostos de cloro (R) são obtidos por cloração de compostos de Fórmula (Q). Os compostos de cloro são em seguida amina-dos para produzir compostos de Fórmula (S), os quais são brominados e em seguida danados para proporcionar compostos de Fórmula (4). Esquema 15a
<formula>formula see original document page 57</formula>
Do mesmo modo, compostos de Fórmula (4) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema de reação 15b, em que cloração de compostos de Fórmula (Q), seguida por aminação com um composto amina compreendendo um substituinte ciano produz compostos de Fórmula (4). Esquema 15b
<formula>formula see original document page 57</formula>
A síntese de compostos de isoquinolina de Fórmula (24) é mostrada, a título de exemplo somente, no Esquema de reação 16, em que umcomposto de isoquinolinol é clorado com POCI3 ou outros reagentes de clo-ração, para proporcionar o composto de cloro-isoquinolina correspondente. Aminação dos composto de cloro-isoquinolina produz o composto amino correspondente, em que brominação seguida por cianação (por exemplo, usando Zn(CN)2 e Pd(PPh3) 4 sob irradiação de microondas) proporciona os compostos de isoquinolina de Fórmula (24). Esquema 16
x-
YN Ligação de Pd L jl Kl 2) Cianação X. X , N
"yvv
0UCU k \
(24)
Os compostos de isoquinolina de partida usados na síntese de compostos de Fórmula (23) e Fórmula (24), conforme mostrado no Esquema de reação 14 e no Esquema de reação 16, podem ser sintetizados por métodos conhecidos, incluindo, mas não limitados a, a reorganização de Gabri-el-Colman, a reação de Bischler-Napieralski, a síntese de isoquinolina de Pictet-Gams, e a síntese de isoquinolina de Pictet-Spengler. Um exemplo não limitante da síntese de uma isoquinolina é mostrado no Esquema de reação 17 (o substituinte R' pode estar ou em orientação eis ou trans). Esquema 17<formula>formula see original document page 58</formula>Compostos de Fórmula (5) ocorrem quando L é C e Z é C. Os compostos referidos podem ser sintetizados de acordo com o Esquema de reação 18a, em que compostos de cloro (U) são obtidos por cloração de compostos de Fórmula (T). Os compostos de cloro são em seguida amina-dos para produzir compostos de Fórmula (V), os quais são brominados e em seguida cianados para proporcionar compostos de Fórmula (5).<formula>formula see original document page 59</formula>
Do mesmo modo, compostos de Fórmula (5) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema de reação 18b, em que cloração de compostos de Fórmula (T), seguida por aminação com um composto amina compreendendo um substituinte ciano produz compostos de Fórmula (5). Esquema 18b
<formula>formula see original document page 59</formula>
A síntese de compostos de naftaleno de Fórmula (25) é mostrada, a título de exemplo somente, no Esquema de reação 19, em que um composto de naftaleno é clorado para proporcionar o composto de cloro-naftaleno correspondente. Aminação do composto de cloro-naftaleno produz o composto amino correspondente, em que brominação seguida por cianação (por exemplo, usando Zn(CN)2 e Pd(PPh3) 4 sob irradiação de microondas) proporciona os compostos de naftaleno de Fórmula (25).
Esquema 19<formula>formula see original document page 59</formula>
Formas Adicionais de Compostos
Por conveniência, a forma e outras características dos compostos descritos nesta seção e em outras partes aqui, neste requerimento de patente, usam uma única fórmula, tal como "Fórmula (1)," a título de exemplo. No entanto, a forma e outras características dos compostos descritosaqui, neste requerimento de patente, se aplicam igualmente bem a todas as fórmulas apresentadas aqui, neste requerimento de patente, que estejam dentro do âmbito da Fórmula (1). Por exemplo, a forma e outras características dos compostos descritos aqui, neste requerimento de patente, podem ser aplicadas a compostos tendo a estrutura de Fórmula (2), Fórmula (3), Fórmula (4), Fórmula (5), Fórmula (6), Fórmula (7), Fórmula (8), Fórmula (9), Fórmula (10), Fórmula (11), Fórmula (12), Fórmula (13), Fórmula (14), Fórmula (15), Fórmula (16), Fórmula (17), Fórmula (18), Fórmula (19), Fórmula (20), Fórmula (21), Fórmula (22), Fórmula (23), Fórmula (24), Fórmula (25), Fórmula (A), Fórmula (B), bem como a todos os compostos específicos que estejam dentro do âmbito desta fórmula genérica.
Compostos de Fórmula (1) podem ser preparados como alguns sais farmaceuticamente aceitáveis formados quando um próton acidífero presente no composto de origem ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal de álcali, um íon de terroso alcalino, ou um íon de alumínio; ou coordenados com uma base orgânica. Além disso, as formas de sais dos compostos descritos podem ser preparados usando sais das matérias-primas ou intermediários.
Compostos de Fórmula (1) podem ser preparados como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (o qual é um tipo de um sal farmaceuticamente aceitável) reagindo a forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, incluindo, mas não limitados a, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, e semelhantes; e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico,ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvi-co, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléi-co, ácido fumárico, ácido Q-toluenossulfônico, ácido tartárico, ácido trifluoro-acético, ácido citrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandelico, ácido arilsulfonico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptônico, ácido 4,4'-metilenebis-(3-hidróxi-2-eno-1 -carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicí-lico, ácido esteárico, e ácido mucônico.
Alternativamente, compostos de Fórmula (1) podem ser preparados como alguns sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis (o qual é um tipo de um sal farmaceuticamente aceitável) reagindo a forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável, incluindo, mas não limitada a bases orgânicas tais como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, e semelhantes e bases inorgânicas tais como hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, e semelhantes.
Deve ser entendido que uma referência a um sal farmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente ou formas de cristal dos mesmos, particularmente solvatos ou polimorfos. Solvatos contêm ou quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente, e podem ser formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e semelhantes. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Solvatos de compostos de Fórmula (1) podem ser preparados ou formados convenientemente durante os processos descritos aqui, neste requerimento de patente. A título de exemplo somente, hidratos de compostos de Fórmula (1) podem ser preparados convenientemente por re-cristalização a partir de uma mistura de solventes aquosos/orgânicos, usando solventes orgânicos incluindo, mas não limitados a, dioxano, tetraidrofu-rano ou metanol. Além disso, os compostos proporcionados aqui, neste requerimento de patente, podem existir em formas não solvatadas bem como não solvatadas. Em geral, as formas não solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os fins dos compostos e métodos proporcionados aqui, neste requerimento de patente.Compostos de Fórmula (1) incluem formas cristalinas, também conhecidas como polimorfos. Polimorfos incluem as diferentes disposições de acondicionamento cristalino da mesma composição elemental de um composto. Polimorfos geralmente têm diferentes padrões de difração de raios X, espectros infravermelhos, pontos de fusão, densidade, dureza, forma cristalina, propriedades óticas e elétricas, estabilidade, e solubilidade. Vários fatores tais como o solvente de recristalização, índice de cristalização, e temperatura de armazenamento podem fazer com que uma única forma cristalina domine.
Compostos de Fórmula (1) em forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos de Fórmula (1) tratando com um agente redutor, tal como, mas não limitado a, enxofre, dióxido de enxofre, trifenila fosfina, boridreto de lítio, boridreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou semelhantes em um solvente orgânico inerte adequado, tal como, mas não limitados a, acetonitrila, etanol, dioxano aquoso, ou semelhante em 0 a 80°C.
Compostos de Fórmula (1) podem ser preparados como pró-fármacos. Pró-fármacos são geralmente precursores de drogas que, depois da administração a um sujeito e subseqüente absorção, são convertidos em uma espécie ativa, ou uma espécie mais ativa através de algum processo, tal como conversão por um caminho metabólico. Algumas pró-fármacos têm um grupo químico presente na pró-fármaco que a torna menos ativa e/ou confere solubilidade ou alguma outra propriedade ao fármaco. Uma vez que o grupo químico tenha sido clivado e/ou modificado do pró-fármaco o fármaco ativo é produzido. Pró-fármacos são freqüentemente úteis porque, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que o fármaco parental. Por exemplo, podem estar biodisponíveis por administração oral ao passo que o parental não. O pró-fármaco também pode ter maior solubilidade em composições farmacêuticas em comparação com o fármaco parental. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto de Fórmula (1) o qual é administrado como um éster (o "pró-fármaco") para facilitar a transmissão através de uma membrana celular onde a solubilidade emágua é prejudicial para a mobilidade mas a qual em seguida é hidrolisada metabolicamente para o ácido carboxílico, a entidade ativa, uma vez dentro da célula onde a solubilidade em água é benéfica. Um exemplo adicional de um pró-fármaco pode ser um peptídeo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido onde o peptídeo é metabolizado para revelar a porção ativa.
Pró-fármacos podem ser designados como derivados de fárma-cos reversíveis, para uso como modificadores para reforçar o transporte de fármacos para tecidos sítio-específicos. O design de pró-fármacos até o momento tem sido aumentar a solubilidade em água eficaz do composto terapêutico para ter por alvo regiões onde a água é o principal solvente. Veja, por exemplo, Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sei., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; e Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, todas incorporadas aqui, a este requerimento de patente, em sua totalidade.
Adicionalmente, derivados de pró-fármacos de compostos de Fórmula (1) podem ser preparados por meio de métodos conhecidos daqueles de conhecimento regular da técnica (por exemplo, para detalhes adicionais veja Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). A título de exemplo somente, pró-fármacos apropriados podem ser preparados reagindo um composto não derivado de Fórmula (1) com um agente carbamilante adequado, tal como, mas não limitado a, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, para-nitrofenila carbonato, ou semelhantes. Formas de pró-fármacos dos compostos descritos aqui, neste requerimento de patente, em que o pró-fármaco é metabolizado in vivo para produzir um derivado conforme determinado aqui, neste requerimento de patente, são incluídos dentro do âmbito das reivindicações. Na verdade, alguns dos compostos descritos aqui, neste requerimento de patente, podem ser um pró-fármaco para outro derivado ou composto ativo.
Sítios sobre a porção do anel aromático de compostos de Fórmula (1) podem ser suscetíveis a várias reações metabólicas, portanto a incorporação de substituintes apropriados sobre as estruturas de anéis aromá-ticos, tais como, a título de exemplo somente, halogênios podem reduzir, minimizar ou eliminar este caminho metabólico.
Os compostos descritos aqui, neste requerimento de patente, podem ser marcados isotopicamente (por exemplo, com um radioisótopo) ou por outros meios diferentes, incluindo, mas não limitados a, o uso de cromó-foros ou porções fluorescentes, etiquetas bioluminescentes, ou etiquetas quimiluminescentes. Os compostos de Fórmula (1) podem possuir um ou mais centros quirais e cada centro pode existir na configuração R ou S. Os compostos apresentados aqui, neste requerimento de patente, incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas, e epiméricas bem como as misturas apropriadas das mesmas. Compostos de Fórmula (1) podem ser preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo uma mistura racêmica do composto com um agente resolução oticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereôme-ros e recuperando os enantiômeros oticamente puros. Apesar de poder ser realizada resolução de enantiômeros usando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos descritos aqui, neste requerimento de patente, são preferenciais complexos dissociáveis (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Os diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, e etc.) e podem ser prontamente separados levando em conta estas dissimila-ridades. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografia quiral, ou preferencilamente, por técnicas de separação/resolução com base em diferenças na solubilidade. O enantiômero oticamente puro é em seguida recuperado, junto com o agente de resolução, por quaisquer meios práticos que não resultariam em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de stereoisômeros de compostos a partir de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, André Collet,Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley And Sons, Inc., 1981, incorporada aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência em sua totalidade.
Adicionalmente, os compostos e métodos proporcionados aqui, neste requerimento de patente, podem existir como isômeros geométricos. Os compostos e métodos proporcionados aqui, neste requerimento de patente, incluem todos os isômeros eis, trans, syn, anti, entgegen (E), e zu-sammen (Z) bem como as misturas apropriadas dos mesmos. Em algumas situações, compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos dentro das fórmulas descritas aqui, neste requerimento de patente, são proporcionados por compostos e métodos aqui, neste requerimento de patente. Modalidades adicionais dos compostos e métodos proporcionados aqui, neste requerimento de patente, misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros, resultantes de uma única etapa preparativa, combinação, ou interconversão também podem ser úteis para as aplicações descritas aqui, neste requerimento de patente. Composição Farmacêutica/Formulacão/Administracão
Por conveniência, a forma e outras características dos compostos descritos nesta seção e em outras partes aqui, neste requerimento de patente, usam uma única fórmula, tal como "Fórmula (1)," a título de exemplo. No entanto, a forma e outras características dos compostos descritos aqui, neste requerimento de patente, se aplicam igualmente bem a todas as fórmulas apresentadas aqui, neste requerimento de patente, que estejam dentro do âmbito da Fórmula (1). Por exemplo, as composições farmacêuticas e formulações descritas aqui, neste requerimento de patente, podem ser aplicadas a compostos tendo a estrutura de Fórmula (2), Fórmula (3), Fórmula (4), Fórmula (5), Fórmula (6), Fórmula (7), Fórmula (8), Fórmula (9), Fórmula (10), Fórmula (11), Fórmula (12), Fórmula (13), Fórmula (14), Fórmula (15), Fórmula (16), Fórmula (17), Fórmula (18), Fórmula (19), Fórmula (20), Fórmula (21), Fórmula (22), Fórmula (23), Fórmula (24), Fórmula (25), Fórmula (A), Fórmula (B), bem como a todos os compostos específicos que estejam dentro do âmbito desta fórmula genérica.Uma composição farmacêutica, conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se refere a uma mistura de um composto de Fórmula (1) com outros componentes químicos, tais como veículos, estabilizantes, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessan-tes, e/ou excipientes. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Composição farmacêutica contendo compostos de Fórmula (1) pode ser administrada em quantidades terapeuticamente eficazes como composições farmacêuticas por qualquer forma e via convencionais conhecidas na técnica incluindo, mas não limitadas a: administração intravenosa, oral, retal, por aerossol, parenteral, oftálmica, pulmonar, trans-dérmica, vaginal, ótica, nasal, e tópica.
Pode-se administrar o composto em uma maneira local ao invés de sistêmica, por exemplo, através de injeção do composto diretamente em um órgão, freqüentemente em uma formulação de liberação gradual ou de depósito. Além disso, pode-se administrar composição farmacêutica contendo compostos de Fórmula (1) em um sistema de liberação de fármacos orientado, por exemplo, em um lipossoma revestido com anticorpo ór-gão-específico. Os lipossomas serão orientados para e absorvidos seletivamente pelo órgão. Além disso, a composição farmacêutica contendo compostos de Fórmula (1) pode ser proporcionada sob a forma de uma formulação de liberação rápida, sob a forma de uma formulação de liberação prolongada, ou sob a forma de uma formulação de liberação intermediária.
Para administração oral, compostos de Fórmula (1) podem ser formulados prontamente combinando os compostos ativos com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis de conhecimento geral na técnica. Os veículos referidos permitem que os compostos descritos aqui, neste requerimento de patente, sejam formulados como comprimidos, pós, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, elixires, pastas semifluidas, suspensões e semelhantes, para ingestão oral por um paciente a ser tratado.
Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas misturando um ou mais excipientes sólidos com um ou mais dos compostos descritos aqui, neste requerimento de patente, opcionalmente triturando amistura resultante, e processando a mistura de grânulos, depois de adicionar auxiliares adequados, caso desejado, para obter núcleos de comprimidos ou drágeas. Excipientes adequados são, em particular, enchimentos tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparações de celulose tais como: por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, sódio carboximetilcelulose; ou outras tais como: polivinilpirrolidona (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio. Caso desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes, tais como a sódio croscarmelose reticulada, polivinilpirrolidona, agar, ou ácido algínico ou um sal dos mesmos tal como alginato de sódio.
Núcleos de drágeas são proporcinados com revestimentos adequados. Para este fim, podem ser usadas soluções concentradas de açúcar, as quais podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Corantes ou pig-mentos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.
Preparações farmacêuticas as quais podem ser usadas por via oral incluem cápsulas de "push-fit" feitas de gelatina, bem como cápsulas macias, seladas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de "push-fit" podem conter os ingredients ativos em mistura com enchimento tal como lactose, ligantes tais ocmo amidos, e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio, opcionalmente, esta-bilizantes. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspendidos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, podem ser adicionados estabilizantes. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para semelhante administração.
Para administração bucal ou sublingual, as composições podem tomar a forma de comprimidos, pastilhas, ou géis formulados em maneiraconvencional. Injeções parentais podem envolver injeção de bolo ou infusão contínua. A composição farmacêutica de Fórmula (1) pode estar em uma forma adequada para injeção parenteral como algumas suspensões estéreis, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquoso, e pode conter agentes formulatórios tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dis-persantes. Formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aqueosas dos compostos ativos em forma hidrossolúvel. Adicionalmente, suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas como suspensões para injeções oleosas apropriadas. Solventes ou veículos lipofí-licos adequados incluem óleos graxos tais como óleo de gergelim, ou éste-res de ácidos graxos sintéticos, tais como etila oleato ou triglicerídeos, ou lipossomas. Suspensões para injeções aquosas podem conter substâncias as quais aumentam a viscosidade da suspensão, tais como sódio carboxi-metila celulose, sorbitol, ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes ou adequados agentes os quais aumentam a so-lubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar em forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril sem pirogênio, antes do uso.
Os compostos de Fórmula (1) podem ser administrados topica-mente e podem ser formulados em uma variedade de composições adminis-tráveis topicamente, tais como soluções, suspensões, loções, géis, pastas, hastes medicadas, bálsamos, cremes ou pomadas. Os compostos farmacêuticos referidos podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de reforço da tonicidade, tampões e conservantes.
Formulações adequadas para administração transdérmica de compostos tendo a estrutura de Fórmula (1) podem empregar dispositivos para liberação transdérmica e emplastros para liberação transdérmica e podem ser emulsões lipofílicas ou soluções aquosas tamponadas, dissolvidas e/ou dispersadas em um polímero ou um adesivo. Os emplastros referidos podem ser construídos para liberação contínua, pulsátil, ou sob demanda de agentes farmacêuticos. Ainda adicionalmente, a liberação transdérmica doscompostos de Fórmula (1) pode ser realizada por meio de emplastros ionto-foréticos e semelhantes. Adicionalmente, emplastros transdérmicos podem proporcionar liberação controlada dos compostos Fórmula (1). O índice de absorção pode ser retardado usando membranas de controle do índice ou capturando o composto dentro de uma matriz ou gel de polímero. Ao invés, reforçadores da absorção podem ser usados para aumentar a absorção. Um reforçador da absorção ou veículo pode incluir solventes farmaceuticamente aceitável absorvíveis para auxiliar a passagem através da pele. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão sob a forma de uma bandagem compreendendo um membro de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle do índice para liberar o composto na pele do hospedeiro em um índice controlado e predeterminado durante um período de tempo prolongado, e meios para fixar o dispositivo na pele.
Para administração por inalação, os compostos de Fórmula (1) podem estar sob a forma como um aerossol, uma névoa ou um pó. Composições farmacêuticas de Fórmula (1) são convenientemente liberadas sob a forma de uma apresentação de spray de aerossol a partir de pacotes pressu-rizados ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por e-xemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressu-rizado a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para liberar uma quantidade dosada. Cápsulas e cartuchos de, tais como, a título de exemplo somente, gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido.
Os compostos de Fórmula (1) também podem ser formulados em composições retais tais como enemas, géis retais, espumas retais, aero-sóis retais, supositórios, supositórios de geléia, ou enemas de retenção, contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos, bem como polímeros sintéticos tais como polivinilpirroli-dona, PEG, e semelhantes. Nas formas de supositórios das composições, éprimeiro fundida uma cera de baixo ponto de fusão tal como, mas não limitada a, uma mistura de glicerídeos de ácido graxo, opcionalmente em combinação com manteiga de cacau.
Na prática dos métodos de tratamento ou uso proporcionados aqui, neste requerimento de patente, quantidades terapeuticamente eficazes de compostos de Fórmula (1) proporcionados aqui, neste requerimento de patente, são administradas em uma composição farmacêutica a um mamífero tendo uma doença ou condição a ser tratada. Preferencialmente, o mamífero é um ser humano. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, da idade e da saúde relativa do sujeito, da potência do composto usado e de outros fatores. Os compostos podem ser usados unicamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes de misturas.
Composições farmacêuticas podem ser formuladas em maneira convencional usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares os quais facilitam os processamentos dos compostos ativos em preparações as quais podem ser usadas farma-ceuticamente. A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida. Quaisquer das técnicas, veículos, e excipientes de conhecimento geral podem ser usados conforme adequado e conforme entendido na técnica. Composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (1) podem ser fabricadas em uma maneira convencional, tal como, a título de exemplo somente, por meio de processos convencionais de mistu-ração, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsifica-ção, encapsulação, captura ou compressão.
As composições farmacêuticas incluirão no mínimo um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (1) descrito aqui, neste requerimento de patente, como um ingrediente ativo em forma de ácido livre ou base livre, ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável. Além disso, os métodos e composições farmacêuticas descritos aqui, neste requerimento de patente, incluem o uso de N-óxidos, formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), bem comometabolitos ativos destes compostos tendo o mesmo tipo de atividade. Em algumas situações, os compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos dentro do âmbito dos compostos apresentados aqui, neste requerimento de patente. Adicionalmente, os compostos descritos aqui, neste requerimento de patente, podem existir em formas não solva-tadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e semelhantes. As formas solvatadas dos compostos apresentados aqui, neste requerimento de patente, também são consideradas como sendo descritas aqui, neste requerimento de patente. Além disso, as composições farmacêuticas podem incluir outros agentes medicinais ou farmacêuticos, veículos, adjuvantes, tais como agentes conservantes, esta-bilizantes, umectantes ou emuísificantes, estimuladores da solução, sais para regular a pressão osmótica, e/ou tampões. Além disso, as composições farmacêuticas também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Métodos para a preparação de composições compreendendo os compostos descritos aqui, neste requerimento de patente, incluem formular os compostos com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis inertes para formar um sólido, semi-sólido ou líquido. Composições sólidas incluem, mas não estão limitadas a, pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, cápsulas, e supositórios. Composições líquidas incluem soluções nas quais um composto é dissolvido, emulsões compreendendo um composto, ou uma solução contendo lipossomas, micelas, ou nano-partículas compreendendo um composto conforme descrito aqui, neste requerimento de patente. Composições semi-sólidas incluem, mas não estão limitadas a, géis, suspensões e cremes. As composições podem estar sob formas de soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em um líquido antes do uso, ou como emulsões. Estas composições também podem conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento do pH , e assim por diante.
Um sumário das composições farmacêuticas descritas aqui,neste requerimento de patente, pode ser encontrado, por exemplo, em Rem-ington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsilvania 1975; Liber-man, H.A. and Lachman, L, Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Mareei Decker, New York, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999), aqui, a este requerimento de patente, incorporados por meio de referência em sua totalidade.
Métodos de Administração e Métodos de Tratamento
Por conveniência, a forma e outras características dos compostos descritos nesta seção e em outras partes aqui, neste requerimento de patente, usam uma única fórmula, tal como "Fórmula (1)," a título de exemplo. No entanto, as composições, usos e métodos descritos aqui, neste requerimento de patente, se aplicam iguallmente bem a todas as fórmulas a-presentadas aqui, neste requerimento de patente, que estejam dentro do âmbito da Fórmula (1), incluindo compostos tendo a estrutura de Fórmula (2), Fórmula (3), Fórmula (4), Fórmula (5), Fórmula (6), Fórmula (7), Fórmula (8), Fórmula (9), Fórmula (10), Fórmula (11), Fórmula (12), Fórmula (13), Fórmula (14), Fórmula (15), Fórmula (16), Fórmula (17), Fórmula (18), Fórmula (19), Fórmula (20), Fórmula (21), Fórmula (22), Fórmula (23), Fórmula (24), Fórmula (25), Fórmula (A), Fórmula (B), bem como todos os compostos específicos que estejam dentro do âmbito desta fórmula genérica.
Os compostos de Fórmula (1) podem ser usados na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças ou condições nas quais a atividade de receptores nucleares de hormônios esteróides contribui para a patologia e/ou a sintomatologia da doença. Além disso, um método para tratar quaisquer das doenças ou condições descritas aqui, neste requerimento de patente, em um sujeito que necessite de semelhante tratamento, envolve a administração de composições farmacêuticas contendo no mínimo um composto de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitável, metabolito farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo, em quantidades terapeuticamente eficazes para o referidosujeito
As composições contendo o um ou mais compostos descritosaqui, neste requerimento de patente, podem ser administradas para trata-mentos profuláticos e/ou terapêuticos. Em aplicações terapêuticas, as com-posições são administradas a um paciente já sofrendo de uma doença oucondição, em uma quantidade suficiente para curar ou no mínimo parar par-cialmente os sintomas da doença ou condição. Quantidades eficazes paraeste uso dependerão da gravidade e do curso da doença ou condição, daterapia prévia, do estado de saúde do paciente, do peso, e da resposta aosfármacos, e do critério do médico responsável pelo tratamento. Considera-sebem dentro do conhecimento da técnica para uma pessoa determinar asquantidades terapeuticamente eficazes referidas por experimentação de ro-tina (incluindo, mas não limitada a, uma prova clínica de escalonamneto dadose).
As composições contendo o um ou mais compostos descritosaqui, neste requerimento de patente, podem ser usadas para tratar um esta-do de doença ou condição selecionado entre: arteriosclerose, doenças neu-rológicas, câncer, Síndrome de Conn, hiperaldosteronismo primário e se-cundário, aumento da retenção de sódio, aumento da excreção de magnésioe potássio (diurese), aumento da retenção de água, hipertensão (sistólicaisolada e sistólica/diastólica combinadas), arritmias, fibrose do miocárdio,enfarte do miocárdio, Síndrome de Barter, falência cardíaca congestiva(CHF), condições associadas com níveis em excesso de catecolamina, dis-funções cognitivas, psicoses, condições cognitivas, distúrbios da memória,condições de humor, depressão, condição bipolar, condições de ansiedade,e condições da personalidade, inflamação, rejeição de tecido, auto-imunidade, malignidades tais como leucemias e linfomas, síndrome de Cu-shing, insuficiência adrenal aguda, hiperplasia adrenal congênita, febre reu-mática, poliarterite nodosa, poliarterite granulomatosa, inibição de linhagenscelulares mielóides, proliferação imune/apoptose, supressão e regulação doeixo HPA, hipercortisolemia, modulação do balanço das citocinas Th1/Th2,doença renal crônica, derrame e lesão da medula espinal, hipocalcemia, hi-perglicemia, insuficiência adrenal primária crônica, insuficiência adrenal se-cundária, edema cerebral, trombocitopenia, síndrome de Little, doença intes-tinal inflamatória, lúpus eritematoso sistêmico, poliartite nodosa, granuloma-tose de Wegener, artrite de células gigantes, artrite reumatóide, osteoartrite,febre do feno, rinite alérgica, urticária, edema angioneurótico, doença pul-monar obstrutiva crônica, asma, tendinite, bursite, doença de Crohn, coliteulceratina, hepatite ativa crônica autoimune, transplante de órgão, hepatite,cirrose; cicatrização de ferida e restauração de tecido, alopecia inflamatóriado couro cabeludo, paniculite, psoríase, lúpus discóide, cistos inflamados,dermatite atópica, pioderma gangrenoso, pênfigo vulgar, penfigóide bolhoso,dermatomiosite, fasciite eosinofíilica, policondrite recidivante, vasculite infla-matória, sarcoidose, doença de Sweet, lepra reativa tipo 1, hemangiomascapilares, dermatite de contato, liquen plano, dermatite exfoliativa, eritemanodoso, acne, hirsutismo, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme,enfisema, condições neuroinflamatórias, esclerose múltipla, doença de Al-zheimer, câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, alopecia, anore-xia nervosa, câncer de mama, condições musculoesqueléticas, tais comodoença dos ossos, condições hematopoiéticas, doença neuromuscular, do-ença reumatológica, doença debilitante, AIDS, caquexia, para terapia de re-posição hormonal (HRT), empregados em contracepção masculina, parareforço da performance masculina, para condições reprodutivas masculinas,hipogonadismo masculino primário ou secundário, câncer testicular, câncerovariano, câncer pulmonar, doenças cardiovasculares, condições neurode-generativas, condições do sistema nervoso central, condições do trato gas-trointestinal, osteoporose, perda óssea, fraturas de ossos, doença de Paget,turnover ósseo anormalmente aumentado, doença periodontal, perda dedentes, osteólise periprostética, osteogênese imperfeita, doença óssea me-tastática, hipercalcemia de malignidade, e mieloma múltiplo, degeneração decartilagens, endometriose, doença fibróide uterina, câncer uterino, fogachos,condições degenerativas cerebrais, restenose, ginecomastia, proliferação decélulas musculares lisas vasculares, obesidade, incontinência, e, condiçõescrônicas não malignas, tais como fibróides, em um paciente que necessitede semelhante tratamento, o método compreendendo administrar ao pacien-te uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui, neste requerimentode patente, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
No caso em que as condições do paciente não melhoram, a cri-tério do médico a administração dos compostos pode ser administrada cro-nicamente, isto é, por um período de tempo prolongado, incluindo por toda aduração da vida do paciente de modo a melhorar ou de outro modo controlarou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente. No caso em queo estado do paciente melhora, a critério do médico a administração doscompostos pode ser administrada continuamente ou temporariamente sus-pendida por uma determinada extensão de tempo (isto é, um "folga do fár-maco").
Uma vez que tenha ocorrido melhora das condições do paciente,caso necessário é administrada uma dose de manutenção. Em seguida, adosagem ou a freqüência de administração, ou ambas, podem ser reduzi-das, em função dos sintomas, para um nível no qual a doença ou condiçãomelhorada é conservada. No entanto, os pacientes podem necessitar de tra-tamento intermitente em uma base de longo termo em qualquer recorrênciados sintomas.
Em alguns casos, pode ser apropriado administrar quantidadesterapeuticamente eficazes de no mínimo um dos compostos descritos aqui,neste requerimento de patente, (ou alguns sais farmaceuticamente aceitá-veis, N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, metabolitos farmaceuticamenteaceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos farmaceu-ticamente aceitáveis dos mesmos) em combinação com outro agente tera-pêutico. A título de exemplo somente, se um dos efeitos colaterais experi-mentados por um paciente ao receber um dos compostos aqui, neste reque-rimento de patente, for inflamação, então pode ser apropriado administrarum agente antiinflamatório em combinação com o agente terapêutico inicial.Ou, a título de exemplo somente, a eficácia terapêutica de um dos compôs-tos descritos aqui, neste requerimento de patente, pode ser reforçada poradministração de um adjuvante (isto é, por si só o adjuvante pode ter somen-te benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente te-rapêutico, o benefício terapêutico total para o paciente é reforçado). Ou, atítulo de exemplo somente, o benefício experimentado por um paciente podeser aumentado administrando um dos compostos descritos aqui, neste re-querimento de patente, com outro agente terapêutico (o qual também incluium regime terapêutico) que também tenha benefício terapêutico. Em qual-quer caso, independente da doença ou condição sendo tratada, o benefícioglobal experimentado pelo paciente pode ser simplesmente aditivo dos doisagentes terapêuticos ou o paciente pode experimentar um benefício sinérgi-co. Por exemplo, efeitos sinérgicos podem ocorrer com compostos de Fór-mula (1) e outras substâncias usadas no tratamento de hipocalemia, hiper-tensão, falência cardíaca congestiva, falência renal, em particular falênciarenal crônica, restenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia,pós-enfarte do miocárdio, doença cardíaca coronária, aumento da formaçãode colágeno, fibrose e remodelagem após hipertensão e disfunção endoteli-al. Exemplos dos referidos compostos incluem agentes antiobesidade, taiscomo orlistat, agentes anti-hipertensivos, agentes inotrópicos e agentes hi-polipidêmicos incluindo, mas não limitados a, diuréticos de alça, tais comoácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores da enzima conversorade angiotensina (ACE), tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril,lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolepril; inibidoresda Na-K-ATPase da bomba da membrana, tais como digoxina; inibidores daendopeptidase neutra (NEP); inibidores de ACE/NEP, tais como omapatrilat,sampatrilat, e fasidotril; antagonistas da angiotensina II, tais como candesar-tan, eprosartan, irbesartan, iosartan, telmisartan e valsartan, em particularvalsartan; bloqueadores de receptores p-adrenérgicos, tais como acebutolol,betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propanolol, sotalol e timolol; agen-tes inotrópicos, tais como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores decanais de cálcio, tais como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardi-pina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; e inibidores da 3-hidróxi-3-metila-glutarila coenzima A reductase (HMG-CoA), tais como lovas-tatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina,velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastati-na. Onde os compostos descritos aqui, neste requerimento de patente, sãoadministrados em combinação com outras terapias, as dosagens dos com-postos co-administrados logicamente variará dependendo do tipo de co-fármaco empregado, do fármaco específico empregado, da doença ou con-dição sendo tratada e assim por diante. Além disso, quando co-administrados com um ou mais agentes biologicamente ativos, o compostoproporcionado aqui, neste requerimento de patente, pode ser administradoquer simultaneamente com o um ou mais agentes biologicamente ativos, ouseqüencialmente. Caso administrados seqüencialmente, o médico assistentedecidirá sobre a seqüência apropriada de administração de proteína emcombinação com o um ou mais agentes biologicamente ativos.
Em qualquer caso, os múltiplos agentes terapêuticos (um dosquais é um dos compostos descritos aqui, neste requerimento de patente)podem ser administrados em qualquer ordem ou ainda simultaneamente.Caso simultaneamente, os múltiplos agentes terapêuticos podem ser pro-porcionados em uma forma única, unificada, ou em múltiplas formas (a títulode exemplo somente, quer como uma única pílula ou como duas pílulas se-paradas). Um dos agentes terapêuticos pode ser administrado em múltiplasdoses, ou ambos podem ser administrados como múltiplas doses. Caso nãosimultâneos, o momento entre as múltiplas doses pode variar de mais dezero semanas a menos de quatro semanas. Além disso, os métodos dacombinação, composições e formulações não devem ser limitados ao uso desomente dois agentes; nós visamos o uso de múltiplas combinações tera-pêuticas.
Além disso, os compostos de Fórmula (1) também podem serusados em combinação com procedimentos que podem proporcionar bene-fício adicional ou sinergico para o paciente. A título de exemplo somente,espera-se que os pacientes encontrem benefício terapêutico e/ou profiláticonos métodos descritos aqui, neste requerimento de patente, em que compo-sição farmacêutica de Fórmula (1) e/ou combinações com outros terapêuti-cos são combinados com experimentação genética para determinar se oindivíduo é um veículo de um gene mutante que se sabe que está correla-cionado com algumas doenças ou condições.
Os compostos de Fórmula (1) e terapias de combinação podemser administrados antes, durante ou depois da ocorrência de uma doença oucondição, e o momento da administração da composição contendo um com-posto pode variar. Deste modo, por exemplo, os compostos podem ser usa-dos como um profilático e podem ser administrados continuamente a sujeitoscom um propensão a condições ou doenças de modo a prevenir a ocorrên-cia da doença ou condição. Os compostos e composições podem ser admi-nistrados a um sujeito durante ou tão logo possível depois do início dos sin-tomas. A administração dos compostos pode ser iniciada dentro das primei-ras 48 horas do início dos sintomas, preferencilamente dentro das primeiras48 horas do início dos sintomas, mais preferencilamente dentro das primei-ras 6 horas do início dos sintomas, e ainda mais preferencilamente dentro de3 horas do início dos sintomas. A administração inicial pode ser através dequalquer via prática, tal como, por exemplo, uma injeção intravenosa, umainjeção de bolus, infusão durante 5 minutos a cerca de 5 horas, uma pílula,uma cápsula, emplastro transdérmico, liberação bucal, e semelhantes, oucombinação das mesmas. Um composto é preferencilamente administradotão logo seja praticável depois do início de uma doença ou condição ser de-tectado ou suspeitado, e por uma duração de tempo necessária para o tra-tamento da doença, tal como, por exemplo, a partir de cerca de 1 mês atécerca de 3 meses. A duração do tratamento pode variar para cada sujeito, ea duração pode ser determinada usando os critérios conhecidos. Por exem-plo, o composto ou uma formulação contendo o composto pode ser adminis-trado por no mínimo 2 semanas, preferencilamente cerca de 1 mês a cercade 5 anos, e mais preferencilamente a partir de cerca de 1 mês até cerca de3 anos.
A composição farmacêutica descrita aqui, neste requerimento depatente, pode estar sob formas de unidade de dosagem adequadas paraadministração única de dosagens precisas. Em forma de unidade de dosa-gem, a formulação é dividida em unidades de doses contendo quantidadesapropriadas de um ou mais compostos. A unidade de dosagem pode estarsob a forma de uma embalagem contendo quantidades distintas da formula-ção. Exemplos não limitantes são comprimidos ou cápsulas embalados, epós dentro de frascos ou ampolas. Composições de suspensão aquosa po-dem ser embaladas dentro de recipientes de dose única não refecháveis.Alternativamente, podem ser usados recipientes refecháveis de múltiplasdoses, em cujo caso é típico incluir um conservante na composição. A títulode exemplo somente, formulações para injeção parenteral podem ser apre-sentadas em forma de unidade de dosagem, as quais incluem, mas hão es-tão limitadas a ampolas, ou em recipientes multidose, com um conservanteadicionado.
As dosagens diárias apropriadas para os compostos de Fórmula(1) descritos aqui, neste requerimento de patente, são de cerca de 0,03 a 2,5mg/kg por peso corporal. Uma dosagem diária indicada no maior mamífero,incluindo, mas não limitados a, seres humanos, é dentro do alcance de cercade 0,5 mg a cerca de 100 mg, administrada convenientemente em dosesdivididas, incluindo, mas não limitadas a, até quatro vezes ao dia ou em for-ma de retardo. Formas de unidade de dosagem adequadas para administra-ção oral compreendem a partir de cerca de 1 a 50 mg de ingrediente ativo.Os alcances precedentes são simplesmente sugestivos, uma vez que o nú-mero de variáveis a respeito de um regime de tratamento individual é gran-de, e não são incomuns desvios consideráveis destes valores recomenda-dos. As dosagens referidas podem ser alteradas dependendo de uma sériede variáveis, não limitadas à atividade do composto usado, a doença oucondição a ser tratada, o modo de administração, as necessidades do sujeitoindividual, a gravidade da doença ou condição sendo tratada, e o critério doclínico.
A toxicidade e eficácia terapêutica de semelhantes regimes tera-pêuticos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrãoem culturas celulares ou animais experimentais, incluindo, mas não limitadosa, para determinar a LD5o (a dose letal para 50% da população) e a ED50 (adose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A proporção da doseentre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser ex-pressada como a proporção entre LD50 e ED50. Compostos apresentandoaltos índices terapêuticos são preferenciais. Os dados obtidos de provas deculturas celulares e estudos animais podem ser usados para formular umafaixa de dosagem para uso em ser humano. A dosagem dos referidos com-postos se situa preferencilamente dentro de uma faixa de concentraçõescirculantes que inclui a ED50 com mínima toxicidade. A dosagem pode variardentro deste alcance dependendo da forma de dosagem empregada e da viade administração utilizada.Kits/Artigos de Manufatura
Para uso nas aplicações terapêuticas descritas aqui, neste re-querimento de patente, também são descritos kits e artigos de fabricaçãoaqui, neste requerimento de patente. Os kits referidos podem compreenderum veículo, embalagem, ou recipiente que é compartimentalizado para rece-ber um ou mais recipientes tais como frascos, tubos, e semelhantes, cadaum do(s) recipiente(s) compreendendo um dos elementos separados a se-rem usados em um método descrito aqui, neste requerimento de patente.Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas, etubos de teste. Os recipientes podem ser formados de uma variedade demateriais tais como vidro ou plástico.
Por exemplo, o(s) recipiente(s) pode compreender um ou maiscompostos descritos aqui, neste requerimento de patente, opcionalmente emuma composição ou em combinação com outro agente conforme descritoaqui, neste requerimento de patente. O(s) recipiente(s) opcionalmentetem(êm) uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode seruma bolsa de solução intravenosa ou um frasco tendo uma rolha perfurávelpor uma agulha de injeção hipodérmica). Os referidos kits opcionalmentecompreendendo um composto com uma descrição ou rótulo de identificaçãoou instruções relativas a seu uso nos métodos descritos aqui, neste requeri-mento de patente.Um kit tipicamente poderá compreender um ou mais recipientesadicionais, cada um com um ou mais de vários materiais (tais como reagen-tes, opcionalmente em forma concentrada, e/ou dispositivos) desejáveis deum ponto de vista comercial e do usuário para uso de um composto descritoaqui, neste requerimento de patente. Exemplos não limitantes de semelhan-tes materiais incluem, mas não limitados a, tampões, diluentes, filtros, agu-lhas, seringas; veículo, embalagem, recipiente, rótulos listando os conteúdosdos frascos e/ou tubos e/ou instruções para uso, e suplementos da embala-gem com instruções para uso. Tipicamente também serão incluídas umasérie de instruções.
Um rótulo pode estar sobre ou ser associado com o recipiente.Um rótulo pode estar sobre um recipientes quando letras, números ou outroscaracteres formando o rótulo são fixados, moldados ou causticados dentrodo próprio recipiente; um rótulo pode estar associado com um recipientequando está presente dentro de um receptáculo ou veículo que também sus-tenta o recipiente, por exemplo, como um suplemento da embalagem. Umrótulo pode ser usado para indicar que o conteúdo deve ser usado para umaaplicação terapêutica específica . O rótulo também pode indicar instruçõespara uso do conteúdo, tal como nos métodos descritos aqui, neste requeri-mento de patente.EXEMPLOS ILUSTRATIVOS
Os exemplos seguintes proporcionam métodos ilustrativos parafabricar e experimentar a eficácia e a segurança dos compostos de Fórmula(1). Estes exemplos são proporcionados para fins ilustrativos somente e nãopara limitar o âmbito das reivindicações proporcionadas aqui, neste requeri-mento de patente. Todos os métodos descritos e reivindicados aqui, nesterequerimento de patente, podem ser faricados e executados sem indevidaexperimentação à luz da presente descrição. Será evidente para os versa-dos na técnica que variações podem ser aplicadas aos métodos enas etapasou na seqüência de etapas do método descrito aqui, neste requerimento depatente, sem se afastar do conceito, do espírito e do âmbito das reivindica-ções. Todos tais substitutos similares e modificações aparentes para os ver-sados na técnica são considerados como estando dentro do espírito, do âm-bito e do conceito das reivindicações anexadas.Exemplo 1: síntese de compostos de lndeno-1-ona
Exemplo 1a: síntese de 3-Hidróxi-2-(piridina-4-ila)inden-1-ona
<formula>formula see original document page 82</formula>
3-Hidróxi-2-(piridina-4-ila)inden-1-ona pode ser sintetizada peloseguinte procedimento. Uma mistura de anidrido itálico (6 g, 40,5 mmols) e4-picolina (4,0 ml, 40,6 mmols) é aquecida a 170 °C por 24 horas. Os mate-riais resultantes são agitados em etanol em ebulição, filtrados, e lavadoscom etanol e éter dietílico, produzindo 4,85 g do composto do título. 1H RMN(DMSO-c/6) 8,72 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 7,50 (m, 4H).Exemplo 1b: síntese de 3-Hidróxi-2-(piridina-3-ila)inden-1-ona
OH
3-Hidróxi-2-(piridina-3-ila)inden-1-ona pode ser sintetizada peloseguinte procedimento. Metanolato de sódio (24,3 g, 0,45 mol) é lentamenteadicionado a uma solução resfriada com gelo de ftalida (20 g, 0,15 mol), 3-piridinacarboxaldeído (14,1 ml_, 0,15 mol), e propionato de etila (75 ml_) emmetanol (150 ml). A mistura da reação aquece até a temperatura ambiente edepois de 15 minutos em temperatura ambiente a mistura da reação é aque-cida até 65 °C por 2,5 horas, e em seguida resfriada de volta à temperaturaambiente. A mistura resultante é concentrada sob pressão reduzida e diluídacom água (700 ml) produzindo uma solução vermelha escura a qual é extra-ída com éter dietílico. A camada aquosa é acidificada com ácido acético (35mL) ao mesmo tempo que agitando, o que resulta em uma suspensão aver-melhada. Esta suspensão é filtrada e lavada com água, acetato de etila, efinalmente éter dietílico, para roduzir 19,1 g de 3-Hidróxi-2-(piridin-3-ila)inden-1-ona: 1H RMN (DMSO-c/6) 9,75 (s, 1H), 9,45 (d, 1H), 8,23 (d, 1H),7,80 (dd, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,32 (m, 2H).Exemplo 2: Síntese de Compostos de Ftalazina-1-onaExemplo 2a: Síntese de 4-(piridina-4-ila)metila-2H-ftalazin-1-ona.<formula>formula see original document page 83</formula>
4-(piridina-4-ila)metila-2H-ftalazin-1-ona pode ser sintetizada pe-
lo seguinte procedimento. Uma suspensão de 3-Hidróxi-2-(piridina-4-ila)inden-1-ona (4,85g, 21,8 mmols) em monoidrato de hidrazina (25 ml) éaquecida até 110 °C por 8 horas, durante as quais se forma novo precipitadobranco. Resfriamento da mistura da reação até 0 °C, seguido por filtração, elavagem com etanol e éter dietílico proporciona 4,1 g de 4-(piridina-4-ila)metila-2H-ftalazin-1-ona. 1H RMN (DMSO-cfe) 8,48 (d, 2H), 8,27 (d, 2H),7,88 (m, 3H), 7,32 (d, 2H), 4,35 (s, 2H).Exemplo 3: Síntese de Compostos de Cloro-FtalazinaExemplo 3a: Síntese de 1-Cloro-4-(4-piridilmetila)ftalazina.<formula>formula see original document page 83</formula>guinte procedimento. A 4-(piridina-4-ila)metila-2H-ftalazin-1-ona (2,73g, 11,5mmols) em acetonitrila (42 ml) e HCI/dioxano (4N, 5,74 ml, 23 mmols) é adi-cionado cloreto de fosforila (2,64 ml, 28,9 mmols). A mistura da reação éagitada a 55 °C por 30 horas, depois das quais uma solução de NaHC03(11,20 g) em água (137 ml) é adicionada à suspensão branca resfriada comgelo. Agitação e filtração desta suspensão produz 2,7g de 1-Cloro-4-(4-piridilmetila)ftalazina. 1H RMN (DMSO-d6) 8,46 (d, 2H), 8,35 (m, 2H), 8,14(m, 2H), 7,33 (d, 2H), 4,77 (s, 2H).Exemplo 4: Síntese de Compostos de Ftalazin-1-aminaExemplo 4a: Síntese de /V-(4-terc-büf/7tiazol-2-ila)-4-((piridina-4il)metila)ftalazin-1 -amina.
A/-(4-terc-£>uí/ftiazol-2-ila)-4-((piridina-4il)metila)ftalazin-1-aminapode ser sintetizada pelo seguinte procedimento. Uma mistura de 1-Cloro-4-
<formula>formula see original document page 83</formula>
1-Cloro-4-(4-piridilmetila)ftalazina pode ser sintetizada pelo se-(4-piridilmetila)ftalazina, (100 mg, 0,39 mmol), 4-terc-bi/f/7tiazol-2-amina (91mg, 59 mmols) e K2C03 (161 mg, 1,17 mmol) é suspendida em 1 ml de DMFem um tubo de reação de microondas, e irradiada até 170 °C por 30 minu-tos. A mistura da reação é em seguida dissolvida em acetato de etila, e la-vada com água e salmoura. Cromatografia da preparação da amostra usan-do acetato de etila/hexanos (a 1:1) proporciona 15 mg de A/-(4-terc-òiví/7tiazol-2-ila)-4-((piridina-4-il)metila)ftalazin-1-amina. 1H RMN (CDCI3-dj)8,68 (d, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,26 (s, 2H), 6,44 (s,1H), 4,25 (s, 2H), 1,32 (s, 9H).
Exemplo 5: Síntese de Compostos de Ftalazin-1-amina-bromo
Exemplo 5a: Síntese de A/-(4-teA-c-bL/Wa-5-bromotiazol-2-ila)-4-((piridina-
4il)metila)ftalazin-1 -amina.
4il)metila)ftalazin-1-amina pode ser sintetizada pelo seguinte procedimento.Tribrometo de tetrabutilamônio (116 mg, 0,24 mmol) é adicionado a uma so-lução de /V-(4-íe/-c-òuf/ftiazol-2-ila)-4-((piridina-4il)metila)ftalazin-1 -amina (90mg, 0,24 mmol) em 5 ml de CHCI3 e a mistura da reação é agitada em tem-peratura ambiente por 2 horas. Cromatografia da preparação da amostra doproduto resultante proporciona 101 mg de /V-(4-terc-6i/f/7a-5-bromotiazol-2-ila)-4-((piridina-4il)metila)ftalazin-1-amina. 1H RMN (CDCb-d,) 8,58 (d, 1H),8,41 (s, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,26 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 1,41 (s,9H).
Exemplo 6: Síntese de Compostos de Ftalazin-1-amina
Exemplo 6a: Síntese de 2-(1-(9-piridin-4-ila)metila)ftalazin-4-ilamino)-4-terc-
butiltiazol-5-carbonitrila.
V/ PHT-1Síntese de 2-(1 -(9-piridin-4-ila)metila)ftalazin-4-ilamino)-4-terc-butiltiazol-5-carbonitrila (PHT-1) pode ser sintetizada pelo seguinte procedi-
Síntese de A/-(4-íerc-í?uf/7a-5-bromotiazol-2-ila)-4-((piridina-mento. Uma suspensão de A/-(4-íerc-í»L/í/7a-5-bromotiazol-2-ila)-4-((piridina-4il)metila)ftalazin-1-amina (20 mg, 44 mmols), Zn(CN)2 (grande excesso) ePd(PPh3)4 (3 mg, 2,5 mmols) em 1 ml de DMF é irradiada em microondassob condição normal (180 °C por 30 minutos). A solução resultante é diluídacom acetato de etila e lavada com água e salmoura. Cromatografia da pre-paração da amostra usando totueno/acetona (a 9:1) proporciona 8 mg dePHT-1. 1H RMN (DMSO-cfe) 8,90 (d, 1H), 8,49 (d, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,07 (d,2H), 7,33 (d, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,51 (s, 1H), 1,49 (s, 9H).Exemplo 6b: Síntese de 2-(1-(9-Piridin-3-ila)metila)ftalazin-4-ilamino)-4-terc-butiltiazol-5-carbonitrila
<formula>formula see original document page 85</formula>Síntese de 2-(1 -(9-Piridin-3-ila)metila)ftalazin-4-ilamino)-4-terc-butiltiazol-5-carbonitrila (PHT-2) pode ser sintetizada pelo seguinte procedi-mento de acordo com o Esquema 2b. Uma mistura de 80 mg (0,44 mmol) de2-amino-4-terc-butila-tiazol-5-carbonitrila, 94 mg (0,36 mmol) de 1-cloro-4-(3-piridin-3-ilmetila)-ftalazina, 40 mg de Cul (0,026 mmol), 53 ml (0,052 mmol,12 %/substrato) e 112 mg (0,88 mmol) de K2C03 em 4 ml de DMF é aqueci-da até 80°C sob irradiação de microondas por 30 minutos. Depois de resfri-amento, é adicionada água e a solução é extraída com acetato de etila (E-tOAc). As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com água e salmou-ra, e em seguida secadas sobre MgSO,». Evaporação dos solventes seguidapor purificação por LC-MS proporciona 29 mg (0,104 mmol) de 2-(1-(9-Piridin-3-ila)metila)ftalazin-4-ilamino)-4-terc-butiltiazol-5-carbonitrila (PHT-2)e 18,2 mg ( 0,044 mmol) de 4-terc-Butil-2-[4-(piridina-3-carbonil)-ftalazin-1-ilamino]-tiazol-5-carbonitrila (PHT-5) como um subproduto.Exemplo 6c: Síntese de 2-(1-(9-Piridin-2-ila)metila)ftalazin-4-ilamino)-4-terc-butiltiazol-5-carbonitrila
PHT-3
Síntese de 2-(1 -(9-Piridin-2-ila)metila)ftalazin-4-ilamino)-4-terc-butiltiazol-5-carbonitrila (PHT-3) pode ser sintetizada pelo seguinte procedi-mento de acordo com o Esquema 2b, conforme descrito para a síntese dePHT-2.
Exemplo 6d: Síntese de 2-(1-(9-tien-3-ila)metila)ftalazin-4-ilamino)-4-terc-butiltiazol-5-carbonitrila
<formula>formula see original document page 86</formula> PHT-4Síntese de 2-(1 -(9-tien-3-ila)metila)ftalazin-4-ilamino)-4-terc-butiltiazol-5-carbonitrila (PHT-4) pode ser sintetizado pelo seguinte procedi-mento de acordo com o Esquema 2b, conforme descrito para a síntese dePHT-2. PHT-4 MS (ES+) 405, m/z (M+1) 406, C2iH19N5S2 requer 405.Exemplo 6e: Síntese de 4-terc-Butil-2-f4-(piridina-3-carbonil)-ftalazin-1-ilaminol-tiazol-5-carbonitrila
<formula>formula see original document page 86</formula> PHT-5Síntese de 4-terc-Butil-2-[4-(piridina-3-carbonil)-ftalazin-1-ilamino]-tiazol-5-carbonitrila (PHT-5) pode ser sintetizado pelo seguinte pro-cedimento de acordo com o Esquema 2b, conforme descrito para a síntesede PHT-2. PHT-5 MS (ES+) 414, m/z (M+1) 415, C22H18N6OS requer 414.Exemplo 6f: Síntese de 4-terc-Butil-2-f4-(piridina-4-carbonil)-ftalazin-1-ilaminol-tiazol-5-carbonitrila
<formula>formula see original document page 86</formula>PHT-6
Síntese de 4-terc-Butil-2-[4-(piridina-4-carbonil)-ftalazin-1-ilamino]-tiazol-5-carbonitrila (PHT-6) pode ser sintetizado pelo seguinte pro-cedimento de acordo com o Esquema 2b, conforme descrito para a síntesede PHT-2. PHT-6 MS (ES+) 414, m/z (M+1) 415, C22Hi8N6OS requer 414.Exemplo 6a: Síntese de 4-terc-Butil-2-r4-(5-flúor-piridin-3-ilmetila)-ftalazin-1-ilaminol-tiazol-5-carbonitrila
<formula>formula see original document page 87</formula>
Síntese de 4-terc-Butil-2-[4-(5-flúor-piridin-3-ilmetila)-ftalazin-1 -
ilamino]-tiazol-5-carbonitrila (PHT-7) pode ser sintetizado pelo seguinte pro-cedimento de acordo com o Esquema 2b. Uma mistura de 2-amino-4-terc-butila-tiazol-5-carbonitrila, 1 -cloro-4-(5-flúor-piridin-3-ilmetila)-ftalazina, Cul(0,1 mol equiv), K3P04 (3 mol equiv) e N,N,N\N'-tetrametila-etano-1,2-diamina (5 mol equiv) em dioxano é aquecida a 180 °C sob irradiação demicroondas por 30 minutos. Depois de resfriamento, é adicionada água e asolução é extraída com acetato de etila (EtOAc), As camadas orgânicas sãocombinadas, lavadas com água e salmoura, em seguida secadas sobre Mg-S04. Evaporação dos solventes seguida por purificação por LC-MS propor-ciona 4-terc-Butil-2-[4-(5-flúor-piridin-3-ilmetila)-ftalazin-1-ilamino]-tiazol-5-carbonitrila (PHT-7). MS: (ES+) 419 m/z (M+1)+ C22H2oFN6S requer 419.Exemplo 6h: Síntese de 4-terc-Butil-2-(4-formil-ftalazin-1-ilamino)-tiazol-5-carbonitrila.
carbonitrila (PHT-8) pode ser sintetizado pelo seguinte procedimento de a-cordo com o Esquema 5. PHT-8 é preparado através de uma ligação de Su-zuki padrão de dicloroftalazina e E-estiril borônico, utilizando Pd(PPh3)4 eK3PO4 em dioxano em refluxo, para proporcionar 1 -cloro-4-estiril-ftalazina. Ocloreto é em seguida substituído com 2-amino-4-terc-butila-tiazol-5-carbonitrila usando as condições de ligação de cobre descritas acima na sín-tese de PHT-6 para proporcionar 4-terc-butila-2-(4-estiril-ftalazin-1-ilamino)-tiazol-5-carbonitrila: MS: (ES+) 412 m/z (M+1)+ C24H22N5S requer 412. PHT-8é obtido por ozonólise de 4-terc-butila-2-(4-estiril-ftalazin-1-ilamino)-tiazol-5-carbonitrila em diclorometano/metanol (a 3/1) a -78 °C, extinguindo comMe2S e purificação através de cromatografia por sílica-gel: MS: (ES+) 338
Síntese de 4-terc-Butil-2-(4-formil-ftalazin-1-ilamino)-tiazol-5-m/z (M+1)+ Ci7Hi6N5OS requer 338.
Exemplo 6i: Síntese de 4-terc-Butil-2-í4-(ciano-fenila-metila)-ftalazin-1-ilaminol-tiazol-5-carbonitrila.
carbonitrila (PHT-9) pode ser sintetizado pelo seguinte procedimento de a-cordo com o Esquema 8. Fenila-acetonitrila é misturado com dicloroftalazinae tBuOK e aquecido. O composto resultante (1-cloro-4-(ciano-fenila-metila)-ftalazina) é ligado a 2-amino-4-terc-butila-tiazol-5-carbonitrila usando Cul(0,1 mol equiv), K3PO4 (3 mois equiv) e N,N,N\N'-tetrametila-etano-1(2-diamina (5 mois equiv) em dioxana a 180°C sob irradiação de microondaspor 30 minutos. Depois de resfriamento, é adicionada água e a solução éextraída com acetato de etila (EtOAc). As camadas orgânicas são combina-das, lavadas com água e salmoura, em seguida secadas sobre MgS04. E-vaporação dos solventes seguida por purificação por LC-MS proporciona 4-terc-Butil-2-[4-(ciano-fenila-metila)-ftalazin-1-ilamino]-tiazol-5-carbonitrila(PHT-9): MS: (ES+) 426 m/z (M+1)+ C24H2iN6S requer 426.Exemplo 6i: Síntese de 4-terc-Butil-2-f4-(piridin-3-ilmetóxi)-ftalazin-1 -ilaminol-tiazol-5-carbonitrila
tiazol-5-carbonitrila (PHT-10: MS: (ES+) 417 m/z (M+1)+ C22H21N6OS requer
417) é obtida conforme a descrita para a síntese de PHT-9.
Exemplo 6k: Síntese de 4-terc-Butil-2-(4-f(piridin-3-ilmetila)-amino1-ftalazin-1-<formula>formula see original document page 88</formula>ilamino)-tiazol-5-carbonitrila
Síntese de 4-terc-Butil-2-{4-[(piridin-3-ilmetila)-amino]-ftalazin-1-ilamino}-tiazol-5-carbonitrila (PHT-11: MS: (ES+) 416 m/z (M+1)+ C22H22N7S
4-terc-Butil-2-[4-(ciano-fenila-metila)-ftalazin-1-ilamino]-tiazol-5-<formula>formula see original document page 88</formula>Síntese de 4-terc-Butil-2-[4-(piridin-3-ilmetóxi)-ftalazin-1 -ilamino]-requer 416)) é obtida conforme a descrita para a síntese de pht-9.Exemplo 61: Síntese de 4-terc-Butil-2-r4-(piridin-2-ilmetóxi)-ftalazin-1-ilamino1-tiazol-5-carbonitrila
<formula>formula see original document page 89</formula>nc n^pht-12Síntese de 4-terc-Butil-2-[4-(piridin-2-ilmetóxi)-ftalazin-1 -ilamino]-tiazol-5-carbonitrila (pht-12: MS: (ES+) 417 m/z (M+1)+ C22h2iN6OS requer417)) é obtida conforme a descrita para a síntese de pht-9.Exemplo 6m: Síntese de 4-terc-Butil-2-f4-(piridin-4-ilmetóxi)-ftalazin-1-ilaminol-tiazol-5-carbonitrila
<formula>formula see original document page 89</formula>Síntese de 4-terc-Butil-2-[4-(piridin-4-ilmetóxi)-ftalazin-1 -ilamino]-tiazol-5-carbonitrila (pht-13: MS: (ES+) 417 m/z (M+1)+ C22H21N6OS requer417)) é obtida conforme a descrita para a síntese de pht-9.Exemplo 6n: Síntese de 4-terc-Butil-2-f4-(piridin-4-ilmetóxi)-ftalazin-1-ilaminol-tiazol-5-carbonitrila
-KrY
,n^,ch3
PHT-14
Síntese de 4-terc-Butil-2-[4-(piridin-4-ilmetóxi)-ftalazin-1 -ilamino]-tiazol-5-carbonitrila (PHT-14: MS: (ES+) 431 m/z (M+1)+ C23H23N6OS requer431) é obtida conforme a descrita para a síntese de PHT-9.Exemplo 6o: Síntese de 2-(1-(9-piridin-4-ila)metila)ftalazin-4-ila-A/-acetilamino)-4-terc-butiltiazol-5-carbonitrila
PHT-15
2-(1-(9-piridin-4-ila)metila)ftalazin-4-ila-A/-acetilamino)-4-terc-butiltiazol-5-carbonitrila (PHT-15) pode ser sintetizado de acordo com o Es-quema de reação 12. A uma solução de 2-(1-(9-piridin-4-ila)metila)ftalazin-4-ilamino)-4-terc-butiltiazol-5-carbonitrila (10 mg, 0,025 mmol), e 11,5 \ú (3,0eq.) de Et3N em 1 ml de CH2CI2 seco é adicionado 5,8 ml (3,0 eq.) de cloretode acetila. A mistura é agitada por 12 horas em temperatura ambiente e ossolventes são em seguida removidos antes de purificação do produto brutoatravés de LC-MS.
Exemplo 7: Composições FarmacêuticasExemplo 7a: Composição Parenteral
Para preparar uma composição farmacêutica parenteral ade-quada para administração por injeção, 100 mg de um sal hidrossolúvel deum composto de Fórmula (1) é dissolvido em DMSO e em seguida misturadocom 10 mL de salina estéril a 0,9%. A mistura é incorporada em uma formade unidade de dosagem adequada para administração por injeção.Exemplo 7b: Composição Oral
Para preparar uma composição farmacêutica para liberação oral,100 mg de um composto de Fórmula (1) é misturado com 750 mg de lactose.A mistura é incorporada em uma forma de unidade de dosagem oral, tal co-mo uma cápsula de gelatina dura, a qual é adequada para administraçãooral.
Exemplo 8: Teste Funcional de Antagonismo de Receptores Mineralocorti-cóides
A atividade antagonista de receptores mineralocorticóides doscompostos é determinada em um sistema repórter de dois híbridos mamífe-ros. O N-término de receptores mineralocorticóides (MR-NT, seqüência codi-ficando aminoácidos 1-597) é fundido ao domínio de ativação do gene VP16.O domínio de ligação de ligante de receptores mineralocorticóides (MR-LBD,
seqüência codificando aminoácidos 672-984) é fundido ao domínio de liga-
.i
ção de DNA do gene de levadura Gal4. O gene de receptores mineralocorti-cóides é clonado a partir de uma biblioteca de cDNA de rim humano comPCR.
O teste é realizado em lâminas de 384 cavidades. Em resumo,células 293T (ATCC) são transfectadas com vetores de expressão paraGal4-MR-LBD e VP16-MR NT, e um vetor repórter de luciferase contendoseqüência de ligação Gal4 (pG5-Luc). As células são laminadas em lâminasde 384 cavidades imediatamente depois da transfecção (aproximadamente 3X 104 células/ cavidade em 50 nJ de meio). O meio é suplementado com 3%de soro fetal bovino tratado com carvão vegetal-dextrano (Hyclone). Vinte equatro horas depois da transfecção, compostos preparados em DMSO sãotransferidos para as células. As células são em seguida estimuladas com 0,4nM de concentração final de aldosterona (Acros) e incubadas a 37°C poroutras 24 horas antes da atividade da luciferase ser testada com 20 fxl deBright-GIo (Promega) usando um luminômetro (CLIPR). A expressão da luci-ferase é usada como um indicador da transativação de receptores mineralo-corticóides induzida por aldosterona. Cada composto é testado em duplica-tas com titulação de 12 concentrações. Os valores da IC5o (definida como aconcentração de composto de teste requerida para antagonizar 50% da ati-vidade de receptores mineralocorticóides induzida por aldosterona) são de-terminados a partir da curva de dose-resposta.
Exemplo 9: Teste Funcional de Antagonismo de Receptores de Glicocorti-cóides
A atividade antagonista de receptores de glicocorticóides doscompostos é determinada em um sistema repórter de dois híbridos mamífe-ros. O domínio de ligação de ligante de receptores de glicocorticóides (GR-LBD, seqüência codificando aminoácidos 541-778) é fundido ao domínio deligação de DNA do gene de levedura Gal4. O gene de receptor de glicocorti-cóide é clonado de uma biblioteca de cDNA pulmonar humano com PCR.
O teste é realizado em lâminas de 384 cavidades: células COS-7(ATCC) são transfectadas com vetores de expressão para Gal4-GR-LBD eum vetor repórter de luciferase contendo seqüência de ligação Gal4 (pG5-Luc). As células são laminadas em lâminas de 384 cavidades imediatamentedepois da transfecção (aproximadamente 8000 células/ cavidade em 50 p.lde meio). O meio é suplementado com 3% de soro fetal bovino tratado comcarvão vegetal-dextrano (Hyclone). Vinte e quatro horas depois da transfec-ção, compostos preparados em DMSO são transferidos para as células. Ascélulas são em seguida estimuladas com 10 nM de concentração final dedexametasona (Sigma) e incubadas a 37°C por outras 24 horas antes daatividade da luciferase ser testada com 20 nl de Bright-GIo (Promega) usan-do um luminômetro (CLIPR). A expressão da luciferase é usada como umindicador da transativação de receptores glicocorticóides induzida por dexa-metasona. Cada composto é testado em duplicatas com uma titulação de 12concentrações. Os valores da IC50 (definida como a concentração de com-posto de teste requerida para antagonizar 50% da atividade de receptoresde glicocorticóides induzida por dexametasona) são determinados a partir dacurva de dose-resposta.
Exemplo 10: Teste Funcional de Antagonismo de Receptores Proqesterona
A atividade antagonista de receptores de progesterona doscompostos é determinada por atividade de fosfatase alcalina induzida porprogesterona na linhagem celular T-47D (ATCC). Nas células de câncer demama T-47D, a progesterona especificamente induz síntese de novo de umaenzima fosfatase alcalina associada à membrana em uma maneira depen-dente do tempo e da dose (Di Lorenzo et al., Câncer Research, 51: 4470-4475 (1991)). A atividade enzimática da fosfatase alcalina pode ser medidacom um substrato quemiluminescente, tal como CSPD® (Applied Biosys-tems).
O teste é realizado em lâminas de 384 cavidades. Em resumo,células T-47D são laminadas em lâminas de 384 cavidades em uma densi-dade de aproximadamente 2,5 X 104 células/cavidade em 50 [l\ de meio su-plementado com 10% de soro fetal bovino. Vinte e quatro hores depois, omeio é aspirado. Novo meio que é livre de vermelho fenol e soro é adiciona-do às células. Compostos preparados em DMSO são transferidos para ascélulas. As células são em seguida estimuladas com 3 nM de concentraçãofinal de progesterona (Sigmaj e incubadas a 37°C por outras 24 horas antesda fosfatase alcalina ser testada com 25 jxl de CSPD® (Applied Biosystems)usando um luminômetro (CLIPR). A expressão da fosfatase alcalina é usadacomo um indicador da transativação de receptores de progesterona induzidapor progesterona. Cada composto é testado em duplicatas com uma titula-ção de 12 concentrações. Os valores da IC5o (definida como a concentraçãode composto de teste requerida para antagonizar 50% da atividade de re-ceptores de progesterona induzida por progesterona) são determinados apartir da curva de dose-resposta.
Exemplo 11: Teste Funcional de Antagonismo de Receptores AndroqênicosA atividade antagonista de receptores androgênicos dos com-postos é determinada com a linhagem celular MDA-Kb2 (ATCC), a qual ex-pressa de modo estável o MMTV luciferase repórter. O MMTV promotor éum promotor viral de tumor mamário de camundongo que contém elementosde resposta de receptores androgênicos. As células MDA-kb2 são derivadasdas células MDA-MB-453, as quais se mostrou que expressam altos níveisde receptor androgênico endógeno funcional (Wilson et al., ToxicologicalSciences, 66: 69-81 (2002)). Na estimulação com ligantes de receptores an-drogênicos, tais como diidrotestosterona, o MMTV luciferase repórter podeser ativada.
O teste é realizado em lâminas de 384 cavidades. Em resumo,células MDA-kb2 são laminadas em lâminas de 384 cavidades em uma den-sidade de aproximadamente 2,4 X 104 células/cavidade em 50 |il de meio. Omeio é suplementado com 5% de soro fetal bovino tratado com carvão vege-tal-dextrano (Hyclone). Vinte e quatro hores depois, compostos preparadosem DMSO são transferidos para as células. As células são em seguida esti-muladas com 0,3 nM de concentração final de diidrotestosterona (Sigma) eincubadas a 37°C por outras 24 horas antes da atividade da luciferase sertestada com 20 uJ de Bright-GIo (Promega) usando um luminômetro (CLI-PR). A expressão da luciferase é usada como um indicador da transativaçãode receptores androgênicos induzida por diidrotestosterona. Cada compostoé testado em duplicatas com uma titulação de 12 concentrações. Os valoresda IC50 (definida como a concentração de composto de teste requerido paraantagonizar 50% da atividade de receptores androgênicos induzida por dii-drotestosterona) são determinados a partir da curva de dose-resposta.
Compostos de teste típicos foram avaliados usando as provasfuncionais descritos acima para os diferentes receptores nucleares de hor-mônios esteróides. A capacidade de compostos de teste típicos para anta-gonizar 50% dos receptores nucleares de hormônios esteróides especifica-dos é mostrada na Tabela 2 como uma faixa de valores da IC5o-Tabela 2: Faixas de valores da IC^n para compostos de teste requeridos paraantaqonizar 50% dos receptores nucleares de hormônios esteróides especi-ficados. A = >10
B = 1 -10C = 0,1 - 1D = <0,1<table>table see original document page 94</column></row><table>
É entendido que os exemplos e modalidades descritos aqui, nes-
te requerimento de patente, são para fins ilustrativos somente e que váriasmodificações ou alterações à luz dos mesmos esrão sugeridos às pessoasversadas na técnica e devem ser incluídos dentro do espírito e do alcancedeste requerimento e do âmbito das reivindicações anexadas. Todas as pu-blicações, patentes, e requerimentos de patente citados aqui, neste requeri-
mento de patente, são por este incorporados por meio de referência paratodos os fins.

Claims (58)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto tendo a estrutura de Fórmula (1)<formula>formula see original document page 95</formula>em que,(a) A é CR3=CR4, N=CR4, CR3=N, ou CR3R3; Q é CR5=CR6,N=CR6, CR5=N, ou C R6R6'; L é CR9 ou N; Z é CR8 ou N;(b) Ri é selecionado entre o grupo consistindo em H, OH, NH2,SH, N02, CN, e uma porção opcionalmente substituída selecionada entre-Lralquila, -Lrcicloalquila, -Lrheteroalquila, -Lrhaloalquila, -Lrarila, -Lrheterocicloalquila, e -Lrheteroarila, em que Li é selecionado entre uma liga-ção, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-;em que os referidos substituintes opcionais são selecionados entre halogê-nio, OH, Ci-6alquila, Cvealcóxi, halo-Ci-6alquila e halo-d-ealcóxi;(c) R2 é selecionado entre o grupo consistindo em H e uma por-ção opcionalmente substituída selecionada entre -L2-alquila, -L2-cicloalquila,-L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila, em que L2 é selecionado entre uma ligação,-C(0)-, -C(S)-,-C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidos substitu-intes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, C1-6 alquila, C1-6 alcó-xi, halo-Ci-e alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila, e heteroarila;R3, R3', R4, R5, Re, Re-, Rs e R9 são selecionados de modo inde-pendente entre H, halogênio, OH, NH2, SH, N02, CN, e uma porção opcio-nalmente substituída selecionada entre -L3-alquila, -L3-cicloalquila, -L3-heteroalquila, -U-haloalquila, -L3-arila, -L3-heterocicloalquila, e -L3-heteroarila, em que L3 é selecionado entre uma ligação, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidossubstituintes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, Ci-6 alquila,Ci-6alcóxi, halo-Ci-6 alquila e halo-d-ealcóxi;R2 e R3 juntos formam um anel de 4 a 8 membros opcionalmentesubstituído; em que o anel é heterocíclico, cicloalquila, ou arila;(d) R7 é selecionado entre o grupo consistindo em H, halogênio,e uma porção opcionalmente substituída selecionada entre -U-H, -U-alquila,-U-cicloalquila, -U-heteroalquila, -U-haloalquila, -U-arila, -U-heterocicloalquila, e -U-heteroarila, em que U é selecionado entre uma liga- ção, O, NH, OCH2) NHCH2, S, d-C6alquileno, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidos substituintes op-cionais são selecionados entre H, halogênio, ciano, OH, d-C6alquila, CrC6haloalquila, d-6alcóxi, halo-d-6 alcóxi, d-d tioalquila, C1-C4 tioalcóxi arila,arila, halo arila, heteroarila, halo heteroarila, e NR10Rn; (e) R10 e Rn são selecionados de modo independente entre d-C6 alquila e d-C6 haloalquila, ou R10 e Rn juntos formam um anel heterocí-clico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído;(f) X é O, NR2 ou S;(g) Y é N; contando que quando L é N e Z é C, cada um de Ri, R2, R3, R4.R0, Re, R7,R8 e R9 não seja H;ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitá-vel, metabolito farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamenteaceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L é N.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z é N.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a estrutura:
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a estrutura:
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a estrutura:<formula>formula see original document page 97</formula>
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a estrutura:<formula>formula see original document page 97</formula>
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, tendo a estrutura:<formula>formula see original document page 97</formula>
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, tendo a estrutura:<formula>formula see original document page 97</formula>
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é CR3=CR4 e Q é N=CR6.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A éCR3=N e Q é CR5=CR6.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto tendo a estrutura de Fórmula (1) é selecionado entre<formula>formula see original document page 97</formula>
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto tendo a estrutura de Fórmula (1) é selecionado entre<formula>formula see original document page 98</formula>
14. Método para modular a atividade de no mínimo um receptornuclear de hormônios esteroides compreendendo contactar no mínimo umreceptor nuclear de hormônios esteroides com um composto tendo a estrutu-ra de Fórmula (1),<formula>formula see original document page 99</formula>,(a) A é CR3=CR4, N=CR4) CR3=N, ou CR3R3-; Q é CR5=CR6,N=CR6, CR5=N, ou C R6R6'; L é CR9 ou N; Z é CR8 ou N;(b) Ri é selecionado entre o grupo consistindo em H, OH, NH2,SH, NO2, CN, e uma porção opcionalmente substituída selecionada entre -Li-alquila, -Lrcicloalquila, -L-i-heteroalquila, -Lrhaloalquila, -l_rarila, -Lrheterocicloalquila, e -Lrheteroarila, em que L, é selecionado entre uma liga-ção, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-;em que os referidos substituintes opcionais são selecionados entre halogê-nio, OH, d-ealquila, Ci.6alcóxi, halo-Ci-6alquila e halo-Ci-6alcóxi ;(c) R2 é selecionado entre o grupo consistindo em H e uma por-ção opcionalmente substituída selecionada entre -L2-alquila, -L2-cicloalquila,-L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila, em que L2 é selecionado entre uma ligação,-C(0)-, -C(S)-, - C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidos substitu-intes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, Ci-（6alquila, Ci-6alcó-xi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, halo arila, e heteroarila;R3, R3', R4, R5, Re, Re-, Rs e R9 são selecionados de modo inde-pendente entre H, halogênio, OH, NH2, SH, N02, CN, e uma porção opcio- nalmente substituída selecionada entre -L3-alquila, -L3-cicloalquila, -L3-heteroalquila, -L3-haloalquila, -L3-arila, -L3-heterocicloalquila, e -L3-heteroarila, em que L3 é selecionado entre uma ligação, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidossubstituintes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila e halo-Ci-6 alcóxi;R2 e R3 juntos formam um anel de 4 a 8 membros opcionalmentesubstituído; em que o anel é heterocíclico, cicloalquila, ou arila;(d) R7 é selecionado entre o grupo consistindo em H, halogênio,e uma porção opcionalmente substituída selecionada entre -U-H, -U-alquila, -U-cicloalquila, -U-heteroalquila, -U-haloalquila, -U-arila, -U-heterocicloalquila, e -U-heteroarila, em que U é selecionado entre uma liga-ção, O, NH, OCH2, NHCH2) S, CrC6alquileno, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidos substituintes op-cionais são selecionados entre H, halogênio, ciano, OH, C1-C6 alquila, C1-C6haloalquila, Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, CrC4tioalquila, CrC4 tioalcóxi arila,arila, halo arila, heteroarila, halo heteroarila, e NR10R11;(e) R10 e Rn são selecionados de modo independente entre d-C6 alquila e d-C6 haloalquila, ou R10 e Rn juntos formam um anel heterocí-clico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído;(f) X é O, N ou S;(g) Y é O, N ou S;ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceita-vel, metabolito farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamenteaceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o com-posto de Fórmula (1), contacta diretamente no mínimo um receptor nuclear de hormônios esteróides.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o contatoocorre in vitro.
17. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o contatoocorre in vivo.
18. Método de acordo com a reivindicação 14, em que L é N.
19. Método de acordo com a reivindicação 14, em que Z é N.
20. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o com-posto tem a estrutura:<formula>formula see original document page 101</formula>
21. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o com- posto tem a estrutura:<formula>formula see original document page 101</formula>
22. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o com-posto tem a estrutura:<formula>formula see original document page 101</formula>
23. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o com-posto tem a estrutura:<formula>formula see original document page 102</formula>
24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que o com-posto tem a estrutura:<formula>formula see original document page 0</formula>
25. Método de acordo com a reivindicação 24, em que o com-posto tem a estrutura:CR3=CR4 e Q é N=CR6.
26. Método de acordo com a reivindicação 14, em que A é
27. Método de acordo com a reivindicação 14, em que A éCR3=N e Q é CR5=CR6.
28. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o com- posto tendo a estrutura de Fórmula (1) é selecionado entreRs
29. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o com-posto tendo a estrutura de Fórmula (1) é selecionado entre <formula>formula see original document page 102</formula><formula>formula see original document page 103</formula><formula>formula see original document page 104</formula>
30. Composição farmacêutica compreendendo no mínimo umcomposto tendo a estrutura de Fórmula (1),<formula>formula see original document page 104</formula> (1)>em que,(a) A é CR3=CR4, N=CR4, CR3=N, ou CR3R3'; Q é CR5=CR6)N=CR6, CR5=N, ou C R6R6'; L é CR9 ou N; Z é CR8 ou N;(b) Rt é selecionado entre o grupo consistindo em H, OH, NH2,SH, N02, CN, e uma porção opcionalmente substituída selecionada entre-Lralquila, -Lrcicloalquila, -Lrheteroalquila, -Lrhaloalquila, -Lrarila, -Lrheterocicloalquila, e -Lrheteroarila, em que Li é selecionado entre uma liga-ção, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-;em que os referidos substituintes opcionais são selecionados entre halogê-nio, OH, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila e halo-d-e aicóxi;(c) R2 é selecionado entre o grupo consistindo em H e uma por-ção opcionalmente substituída selecionada entre -L2-alquila, -L2-cicloalquila,-L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila, em que L2 é selecionado entre uma ligação,-C(0)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidos substitu-intes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, Ci-6 alquila, Ci-6alcó-xi, halo-Ci-e alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, halo arila, e heteroarila;Ffe, R3', R4, Rs, Re, R&, Re e R9 são selecionados de modo inde-pendente entre H, halogênio, OH, NH2, SH, N02, CN, e uma porção opcio-nalmente substituída selecionada entre -U-alquila, -L3-cicloalquila, -L3-heteroalquila, -L3-haloalquila, -U-arila, -U-heterocicloalquila, e -L3-heteroarila, em que U é selecionado entre uma ligação, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidossubstituintes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, Ci-6 alquila,Ci-6alcóxi, halo-C^ alquila e halo-C^ealcóxi;R2 e R3 juntos formam um anel de 4 a 8 membros opcionalmentesubstituído; em que o anel é heterocíclico, cicloalquila, ou arila;(d) R7 é selecionado entre o grupo consistindo em H, halogênio,e uma porção opcionalmente substituída selecionada entre -U-H, -U-alquila,-l_4-cicloalquila, -U-heteroalquila, -L4-haloalquila, -L4-arila, -L4-heterocicloalquila, e -U-heteroarila, em que L4 é selecionado entre uma liga-ção, O, NH, OCH2, NHCH2, S, CrC6alquileno, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidos substituintes op-cionais são selecionados entre H, halogênio, ciano, OH, CrC6 alquila, C1-C6haloalquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, Ci-C4 tioalquila, d-C4 tioalcóxi arila,arila, halo arila, heteroarila, halo heteroarila, e NR10R11;(e) R10 e Rn são selecionados de modo independente entre d-C6 alquila e d-C6 haloalquila, ou R10 e Rn juntos formam um anel heterocí-clico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído;(f) X é O, N ou S;(g) Y é O, N ou S;ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitá-vel, metabolito farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamenteaceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em misturacom um ou mais excipientes adequados.
31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30,em que o um ou mais excipientes são adequados para administração paren-teral.
32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30,em que o um ou mais excipientes são adequados para administração oral.
33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30,em que o um ou mais excipientes são adequados para administração oftál-mica.
34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30,em que L é N.
35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30,em que Z é N.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30,em que o composto tem a estrutura:<formula>formula see original document page 106</formula>
37. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30,em que o composto tem a estrutura:<formula>formula see original document page 106</formula>
38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30, em que o composto tem a estrutura:<formula>formula see original document page 106</formula>
39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30,em que o composto tem a estrutura:
40. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 39,em que o composto tem a estrutura:<formula>formula see original document page 107</formula>
41. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 40,em que o composto tem a estrutura:<formula>formula see original document page 107</formula>
42. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30,em que A é CR3=CR4 e Q é N=CR6.
43. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30,em que A é CR3=N e Q é CR5=CR6.
44. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30,em que o composto tendo a estrutura de Fórmula (1) é selecionado entre<formula>formula see original document page 107</formula>
45. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30,em que o composto tendo a estrutura de Fórmula (1) é selecionado entre<formula>formula see original document page 107</formula>(2),<formula>formula see original document page 107</formula>(3),<formula>formula see original document page 108</formula><formula>formula see original document page 109</formula>
46. Método para tratar uma doença em um animal na qual a mo-dulação das atividades de receptores nucleares de hormônios esteróidespode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou a sintomatologia das doen-ças, cujo método compreende administrar ao animal uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (1),<formula>formula see original document page 109</formula>em que,(a) A é CR3=CR4) N=CR4) CR3=N, ou CR3R3s Q é CR5=CR6>N=CR6, CR5=N, ou C R6R6'; L é CR9 ou N; Z é CR8 ou N;(b) Ri é selecionado entre o grupo consistindo em H, OH, NH2> SH, N02, CN, e uma porção opcionalmente substituída selecionada entre-l_i-alquila, -Lrdcloalquila, -iLi-heteroalquila, -Lrhaloalquila, -Lrarila, -Lrheterocicloalquila, e -Lrheteroarila, em que U é selecionado entre uma liga-ção, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-;em que os referidos substituintes opcionais são selecionados entre halogê- nio, OH, Ci-e alquila, Ci-6 alcóxi, ha|o-Ci^ alquila e halo-Ci-6 alcóxi;(c) R2 é selecionado entre o grupo consistindo em H e uma por-ção opcionalmente substituída selecionada entre -L2-alquila, -L2-cicloalquila,-L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila, em que L2 é selecionado entre uma ligação,-C(0)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidos substitu-intes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, C-|.6alquila, Ci-6alcó-xi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila, e heteroarila;R3) R3', R4, Rs, Re, Re', Re e R9 são selecionados de modo inde-pendente entre H, halogênio, OH, NH2, SH, N02, CN, e uma porção opcio-nalmente substituída selecionada entre -U-alquila, -l_3-cicloalquila, -L3-heteroalquila, -L3-haloalquila, -L3-arila, -L3-heterocicloalquila, e -L3-heteroarila, em que L3 é selecionado entre uma ligação, O, NH, S, -C(O)-,-C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidossubstituintes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, Ci-6 alquila,Ci-6alcóxi, halo-Ci-6 alquila e halo-Ci-6alcóxi;R2 e R3 juntos formam um anel de 4 a 8 membros opcionalmentesubstituído; em que o anel é heterocíclico, cicloalquila, ou arila;(d) R7é selecionado entre o grupo consistindo em H, halogênio,e uma porção opcionalmente substituída selecionada entre -U-H, -U-alquila,-U-cicloalquila, -U-heteroalquila, -L4-haloalquila, -L4-arila, -U-heterocicloal-quila, e -U-heteroarila, em que U é selecionado entre uma ligação, O, NH,OGH2, NHCH2, S, CrC6alquileno, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-,-S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidos substituintes opcionais são selecio-nados entre H, halogênio, ciano, OH, d-C6 alquila, CrC6 haloalquila, d-ealcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, C1-C4 tioalquila, CrC4 tioalcóxi arila, arila, halo arila,heteroarila, haloheteroarila, e NR10R11;(e) R10 e Rn são selecionados de modo independente entre d-C6 alquila e C1-C6 haloalquila, ou R10 e Rn juntos formam um anel heterocí-clico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído;(f) X é O, N ou S;(g) Y é O, N ou S;ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitá-vel, metabolito farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamenteaceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
47. Método de acordo com a reivindicação 46, em que o receptornuclear de hormônios esteróides é selecionado entre o grupo consistindo emum receptor de glicocorticóide, um receptor de mineralocorticóide, um recep-tor androgênico, um receptor estrogênico, e um receptor de progesterona.
48. Método de acordo com a reivindicação 47 compreendendoadicionalmente a administração de uma quantidade terapeuticamente eficazde uma segunda substância, em que a segunda substância é usada no tra-tamento de uma doença ou condição selecionada entre o grupo consistindoem hipocalemia, hipertensão, falência cardíaca congestiva, falência renal,em particular falência renal crônica, restenose, aterosclerose, síndrome X,obesidade, nefropatia, pós-enfarte do miocárdio, doença cardíaca coronária,aumento da formação de colágeno, fibrose e remodelagem após hipertensãoe disfunção endotelial.
49. Método de acordo com a reivindicação 48, em que a segun-da substância é selecionada entre o grupo consistindo em um agente antio-besidade, um agente anti-hipertensivo, um agente inotrópico, um agente hi-polipidêmico, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), uminibidor da Na-K-ATPase da bomba da membrana, um inibidor da endopep-tidase neutra (NEP), um inibidor de ACE/NEP, um antagonista da angioten-sina II, um bloqueador de receptores D-adrenérgicos, um agente inotrópico,um bloqueador de canais de cálcio, e um inibidor da 3-hidróxi-3-metila-glutarila coenzima A redutase (HMG-CoA).
50. Método de acordo com a reivindicação 47, em que o com-posto de Fórmula (1) é administrado antes da segunda substância.
51. Método de acordo com a reivindicação 47, em que o com-posto de Fórmula (1) é administrado com a segunda substância.
52. Método de acordo com a reivindicação 47, em que o com-posto de Fórmula (1) é administrado depois da segunda substância.
53. Método de acordo com a reivindicação 51, em que o com-posto de Fórmula (1) e a segunda substância são administrados na mesmacomposição farmacêutica.
54. Uso de um composto tendo a estrutura de Fórmula (1) nafabricação de um medicamento para tratar uma doença em um animal naqual a atividade de receptores nucleares de hormônios esteróides contribuipara a patologia e/ou a sintomatologia da doença,(a) A é CR3=CR4, N=CR4, CR3=N, ou CR3R3'; Q é CR5=CR6)N=CR6, CR5=N, ou C R6R&; L é CR9 ou N; Z é CR8 ou N;(b) R-i é selecionado entre o grupo consistindo em H, OH, NH2,SH, N02, CN, e uma porção opcionalmente substituída selecionada entre-U-alquila, -Lrcicloalquila, -Lrheteroalquila, -Lrhaloalquila, -Li-arila, -Lrheterocicloalquila, e -Lrheteroarila, em que Li é selecionado entre uma liga-ção, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-;em que os referidos substituintes opcionais são selecionados entre halogê-nio, OH, Ci.6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila e halo-Ci-6 alcóxi;(c) R2 é selecionado entre o grupo consistindo em H e uma por-ção opcionalmente substituída selecionada entre -L2-alquila, -L2-cicloalquila,-l_2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila, em que L2 é selecionado entre uma ligação.-C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidos substitu-intes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, Ci-6 alquila, Ci-6 alcó-xi, halo-Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alcóxi, arila, halo arila, e heteroarila;R3, R3s R4, R5, Re, Res Rs e R9 são selecionados de modo inde-pendente entre H, halogênio, OH, NH2, SH, N02> CN, e uma porção opcio-nalmente substituída selecionada entre -L3-alquila, -L3-cicloalquila, -L3-heteroalquila, -L3-haloalquila, -L3-arila, -L3-heterocicloalquila, e -L3-heteroarila, em que L3 é selecionado entre uma ligação, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidossubstituintes opcionais são selecionados entre halogênio, OH, Ci-6 alquila,C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila e halo-C-i-6 alcóxi;R2 e R3 juntos formam um anel de 4 a 8 membros opcionalmentesubstituído; em que o anel é heterocíclico, cicloalquila, ou arila;em que:(d) R7 é selecionado entre o grupo consistindo em H, halogênio,e uma porção opcionalmente substituída selecionada entre -U-H, -U-alquila,-U-cicloalquila, -U-heteroalquila, -U-haloalquila, -U-arila, -U-heterocicloalquila, e -U-heteroarila, em que U é selecionado entre uma liga-ção, O, NH, OCH2> NHCH2, S, Ci-C6alquileno, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(0)2, e -S(0)NH-; em que os referidos substituintes op-cionais são selecionados entre H, halogênio, ciano, OH, CrC6alquila, CrC6haloalquila, d-ealcóxi, halo-Ci.6 alcóxi, C1-C4 tioalquila, CrC4 tioalcóxi arila,arila, halo arila, heteroarila, halo heteroarila, e NR10R11;(e) R10 e Rn são selecionados de modo independente entre CrC6alquila e d-C6 haloalquila, ou R10 e Rn juntos formam um anel heterocí-clico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído;(f) X é O, N ou S;(g) Y é O, N ou S;ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitá-vel, metabolito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceuticamenteaceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
55. Uso de acordo com a reivindicação 54, em que o receptornuclear de hormônios esteróides é selecionado entre o grupo consistindo emum receptor de glicocorticóide, um receptor de mineralocorticóide, um recep-tor androgênico, um receptor estrogênico, e um receptor de progesterona.
56. Método para preparar o composto como definido na reivindi-cação 1 tendo a estrutura de Fórmula (1), compreendendo misturar um com-posto de Fórmula (D):<formula>formula see original document page 113</formula>(D) com um composto tendo a estrutura: H , sob condi-ções de reação adequadas.
57. Método para preparar o composto como definido na reivindi-cação 1 tendo a estrutura de Fórmula (1), compreendendo misturar um com-posto de Fórmula (E):<formula>formula see original document page 114</formula>com um agente de brominação sob condições de reação ade-quadas, seguido por mistura do resultante composto com um agente de cia-nação sob condições de reação adequadas.
58. Método para preparar o composto de acordo com a reivindi-cação 57 tendo a estrutura de Fórmula (E), compreendendo misturar umcomposto de Fórmula (D):<formula>formula see original document page 114</formula>com um composto tendo a estrutura: H , sob condi-ções de reação adequadas.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2008520744A (ja) 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
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US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
KR101763674B1 (ko) * 2007-01-22 2017-08-01 지티엑스, 인코포레이티드 핵 수용체에 결합하는 물질
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP2240451B1 (en) 2008-01-04 2017-08-09 Intellikine, LLC Isoquinolinone derivatives substituted with a purine useful as PI3K inhibitors
WO2009097578A1 (en) 2008-02-01 2009-08-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Oxim derivatives as hsp90 inhibitors
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
WO2010006086A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
DK2358720T3 (en) 2008-10-16 2016-06-06 Univ California Heteroarylkinaseinhibitorer fused-ring
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
EP2414346B1 (en) 2009-04-02 2015-06-24 Merck Patent GmbH Autotaxin inhibitors
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
US8440689B2 (en) 2009-12-23 2013-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heteroaromatic pyrrolidinones
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
AU2011326427B2 (en) 2010-11-10 2016-01-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
TWI592411B (zh) 2011-02-23 2017-07-21 英特爾立秦有限責任公司 激酶抑制劑之組合及其用途
EP2723739B1 (en) 2011-06-22 2016-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
WO2013012918A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HK1198443A1 (en) 2011-07-19 2015-04-24 无限药品股份有限公司 Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013077921A2 (en) 2011-09-02 2013-05-30 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX371331B (es) 2012-04-24 2020-01-27 Vertex Pharma Inhibidores de la proteina cinasa dependiente de acido desoxirribonucleico(adn-pk).
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
RU2015115631A (ru) 2012-09-26 2016-11-20 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Модулирование ire1
RU2702908C2 (ru) 2012-11-01 2019-10-14 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
SI3527563T1 (sl) 2013-03-12 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitorji DNA-PK
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
EA201690713A1 (ru) 2013-10-04 2016-08-31 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
DK3424920T3 (da) 2013-10-17 2020-06-08 Vertex Pharma Co-krystaller af (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinolin-4-carboxamid og deuterede derivater deraf som dna-pk-inhibitorer
SG11201607705XA (en) 2014-03-19 2016-10-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
CN114230571B (zh) 2015-09-14 2025-07-08 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN109640999A (zh) 2016-06-24 2019-04-16 无限药品股份有限公司 组合疗法
JP2019529475A (ja) 2016-09-27 2019-10-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ損傷剤とｄｎａ−ｐｋ阻害剤との組合せ物を使用する、がんを処置するための方法
CN115176012A (zh) * 2019-11-15 2022-10-11 国立大学法人大阪大学 响应心力衰竭的增强子多核苷酸和包括所述增强子多核苷酸的表达载体
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
CA3188639A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
JP2024505256A (ja) * 2021-01-28 2024-02-05 ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチファウンデーション インコーポレイティッド 神経変性、変性及び代謝性障害の処置のための化合物並びにその使用
EP4298099A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
FI4426434T3 (fi) 2021-11-02 2025-11-24 Flare Therapeutics Inc Pparg:n käänteisagonisteja ja niiden käyttöjä
JP2025509672A (ja) 2022-03-17 2025-04-11 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ阻害剤としての三環式尿素化合物

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