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JP2014530868A - ペプチドミメティック大環状化合物 - Google Patents

ペプチドミメティック大環状化合物 Download PDF

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JP2014530868A JP2014537261A JP2014537261A JP2014530868A JP 2014530868 A JP2014530868 A JP 2014530868A JP 2014537261 A JP2014537261 A JP 2014537261A JP 2014537261 A JP2014537261 A JP 2014537261A JP 2014530868 A JP2014530868 A JP 2014530868A
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Abstract

本発明は、成長ホルモンレベルを調節できるペプチドミメティック大環状化合物、およびそのような大環状化合物を疾患の処置のために使用する方法を提供する。

Description

[0001] 本出願は、U.S. Provisional Application Serial No. 61/548,690, 2011年10月18日出願に基づく優先権を主張し、それの全体を本明細書に援用する。
[0002] ヒトＧＨＲＨ（成長ホルモン放出ホルモン）はアミノ酸４４個のペプチドであり、それの完全な生物活性が最初の２９個のアミノ酸（“ＧＨＲＨ １−２９”）にある。ＧＨＲＨはＧＨＲＨ受容体に結合して拍動性のＧＨ［成長ホルモン］分泌を刺激し、この作用機序でＧＨＲＨは無傷脳下垂体の患者におけるＧＨ療法の代替となり、それは長期ＧＨ投与に付随する副作用を最小限に抑えることができる。ＧＨＲＨにより誘発されるＧＨ放出の量は負のフィードバック作用を及ぼすＩＧＦ−１レベルによって制限されるので、過剰のＧＨ分泌に付随する副作用のリスクもＧＨＲＨ療法ではＧＨ療法の場合より低い可能性がある。さらに、ＧＨＲＨによる処置は、組換えヒトＧＨにより供給される２２−ｋＤａ形態だけでなくより幅広いセットのＧＨタンパク質の下垂体分泌をもたらし、これも有益な効果をもつ可能性がある。臨床的に、ＧＨＲＨは成人および小児においてＧＨホルモンレベルを増大させるのに安全かつ効果的であり、ＧＨＲＨの成長促進作用は投与の量および頻度と相関することが示された。しかし、静脈内注射した後のＧＨＲＨの半減期はわずか１０〜１２分間であり、これがそれの療法薬として使用を著しく制限してきた。したがって、延長されたインビボ半減期をもつＧＨＲＨアナログに対する臨床的ニーズがある；これは、改善された（より低頻度の）投薬計画でより大きな療法有益性を提供できるであろう。
[0003] 本発明は、ＧＨＲＨと対比して改善された医薬特性を備えるようにデザインしたＧＨＲＨ由来のペプチドミメティック大環状化合物(peptidomimetic macrocycle)を提供する。これらの改善された特性には、増大した化学的安定性、延長されたインビボ半減期、向上した力価、および低下した免疫原性が含まれる。これらのペプチドミメティック大環状化合物は、筋消耗性疾患、脂肪栄養障害、成長ホルモン障害、または胃不全麻痺／短腸症候群、およびＧＨの増加が療法有益性をもたらす他の状態に対する処置として、ＧＨの循環レベルを増大させるために有用である。
[0004] ＧＨＲＨペプチドから誘導された安定に架橋したペプチドを以下に記載する。これらの架橋したペプチドは、一緒に分子内架橋を形成する少なくとも２つの修飾されたアミノ酸を含有し、この架橋はＧＨＲＨ受容体におけるアゴニスト活性にとって重要であると考えられる部分のＧＨＲＨのアルファ−ヘリックス二次構造を安定化するのに役立つ。野生型ペプチドのアミノ酸配列と対比して、そのペプチドの成長ホルモン放出活性にとって必須ではないアミノ酸はいずれも他のいずれかのアミノ酸で置き換えることができ、一方、そのペプチドの成長ホルモン放出活性にとって必須であるアミノ酸はその活性を実質的に低下させないアミノ酸アナログでのみ置き換えることができる。
[0005] したがって、本明細書に記載する架橋ポリペプチドは、架橋していない対応するポリペプチドと対比して改善された生物活性をもつことができる。理論によって拘束されるわけではないが、ＧＨＲＨペプチドミメティック大環状化合物はＧＨＲＨ受容体を活性化し、それにより成長ホルモンの産生および放出を刺激し、これにより除脂肪筋肉量(lean muscle mass)を増加させ、または脂肪組織（たとえば、腹部脂肪組織）を減少させることができると考えられる。たとえば、腹部肥満症を含めた肥満症を伴なう対象において脂肪組織を減少させることができる。本明細書に記載するＧＨＲＨペプチドミメティック大環状化合物は、療法用として、たとえば下記のために使用できる：食欲不振、カヘキシー（たとえば、癌性カヘキシー、慢性心不全性カヘキシー、慢性閉塞性肺疾患性カヘキシー、リウマチ性関節炎性カヘキシー）、およびサルコペニア(sarcopenias)を含めた筋消耗性疾患の処置、ＨＩＶ脂肪栄養障害を含めた脂肪栄養障害の処置、成人および小児成長ホルモン欠乏症を含めた成長ホルモン障害の処置、あるいは胃不全麻痺または短腸症候群の処置。小児成長ホルモン欠乏症は、たとえば特発性低身長、ＳＧＡ（infant small for gestational age、妊娠期間に対して小さい児）、慢性腎疾患、プラダー−ウィリ症候群( Prader-Willi syndrome)ターナー症候群(Turner syndrome)、低身長ホメオボックス（short stature homeobox、ＳＨＯＸ）遺伝子欠損症、または原発性(primary)ＩＧＦ−１欠乏症に関係または関連する可能性がある。
[0006] １観点において、本発明は、ＧＨＲＨ １−４４、ＧＨＲＨ １−２９と、および／または表１、２もしくは４中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む、ペプチドミメティック大環状化合物を提供する。あるいは、ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列は、表１、２または４中のアミノ酸配列からなる群から選択される。ペプチドミメティック大環状化合物は１、２、３、４、５またはそれ以上の大員環形成リンカー(macrocycle-forming linker)を含むことができ、その際、それぞれの大員環形成リンカーはペプチドミメティック大環状化合物内の１つのアミノ酸を他のアミノ酸に連結する。たとえば、ペプチドミメティック大環状化合物は少なくとも２つの大員環形成リンカーを含み、その際、それらの少なくとも２つの大員環形成リンカーのうち第１のものが第１アミノ酸を第２アミノ酸に連結し、それらの少なくとも２つの大員環形成リンカーのうち第２のものが第３アミノ酸を第４アミノ酸に連結している。ある態様において、ペプチドミメティック大環状化合物はちょうど２つの大員環形成リンカーを含む。他の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物はちょうど１つの大員環形成リンカーを含む。
[0007] 大員環形成リンカーは、ペプチドミメティック大環状化合物の活性を損なうことなく架橋させることができるいずれか２つのアミノ酸を連結することができる。ある態様において、大員環形成リンカーは下記のアミノ酸対のうちの１つを連結する（ＧＨＲＨ １−２９にアラインさせたいずれかの配列を基準としてナンバリングした）：４と８；５と１２；８と１２；８と１５；９と１６；１２と１６；１２と１９；１５と２２；１８と２５；２１と２５；２１と２８；２２と２９；２５と２９。たとえば、大員環形成リンカーは下記のアミノ酸対を連結する：４と８；５と１２；１２と１９；１５と２２；１８と２５；２１と２５；２１と２８。ある態様において、第１の大員環形成リンカーはアミノ酸対４と８；５と１２；８と１２；８と１５；９と１６；１２と１６；または１２と１９を連結し；かつ第２の大員環形成リンカーはアミノ酸対１５と２２；１８と２５；２１と２５；２１と２８；２２と２９；または２５と２９を連結する。たとえば、第１の大員環形成リンカーはアミノ酸対４と８；５と１２；または１２と１９を連結し；かつ第２の大員環形成リンカーはアミノ酸対１５と２２；１８と２５；２１と２５；または２１と２８を連結する。ある態様において、第１の大員環形成リンカーはアミノ酸対４と８を連結し；かつ第２の大員環形成リンカーはアミノ酸対２１と２５を連結する。
[0008] ある態様において、ペプチドミメティック大環状化合物はＧＨＲＨ １−４４、ＧＨＲＨ １−２９と、および／または表１、２もしくは４中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含み、さらに第１アミノ酸を第２アミノ酸に連結する大員環形成リンカーを含み、その際、第１および第２アミノ酸は下記のアミノ酸対：４と８；５と１２；８と１２；８と１５；９と１６；１２と１６；１２と１９；１５と２２；１８と２５；２１と２５；２１と２８；２２と２９から選択される。たとえば、大員環形成リンカーはアミノ酸１２と１９を連結している。
[0009] ある態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は表１、２または４中のアミノ酸配列からなる群から選択される配列を含み、あるいはペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列は表１、２または４中のアミノ酸配列からなる群から選択される。
[0010] ある態様において、ペプチドミメティック大環状化合物はヘリックス、たとえばα−ヘリックスまたは３１０ヘリックスを含む。他の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物はα，α−ジ置換アミノ酸を含む。たとえば、大員環形成リンカーにより連結された少なくとも１つのアミノ酸または各アミノ酸はα，α−ジ置換アミノ酸である。
[0011] ある態様において、本発明のペプチドミメティック大環状化合物は、少なくとも２つのアミノ酸のα−位を連結するクロスリンカーを含む。
[0012] ある態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は次式を有する：
［式中：
Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれ、独立してアミノ酸であり；
Ｂは、アミノ酸、
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく；
Ｌは、式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
その際、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、大員環形成リンカーＬにより連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、ＧＨＲＨ １−４４、ＧＨＲＨ １−２９と、および／または表１、２もしくは４中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し；
Ｌ１およびＬ２は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ４はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
Ｋはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
Ｒ５はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ６はそれぞれ、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく、あるいはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく、あるいはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖおよびｗは、独立して１〜１０００、たとえば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜４０、１〜２５、１〜２０、１〜１５、または１〜１０の整数であり；
ｕ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して０〜１０の整数であり、たとえばｕは１、２または３であり；
ｎは、１〜５の整数である］。
たとえば、ｕは２である。ある態様において、ｘ＋ｙ＋ｚの和は２、３または６、たとえば３または６である。
[0013] ある態様において、式（Ｉ）のペプチドミメティック大環状化合物は次式を有する：
［式中：
Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれ、独立してアミノ酸であり；
Ｂは、アミノ酸、
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
Ｌ’は、式−Ｌ１’−Ｌ２’−の大員環形成リンカーであり；
その際、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、大員環形成リンカーＬおよびＬ’により連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し；
Ｒ１’およびＲ２’は、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており；
Ｌ１’およびＬ２’は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５で置換されていてもよく；
Ｋはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
Ｒ７’は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく、あるいはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８’は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく、あるいはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖ’およびｗ’は、独立して１〜１０００、たとえば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜４０、１〜２５、１〜２０、１〜１５、または１〜１０の整数であり；
ｘ’、ｙ’およびｚ’は、独立して０〜１０の整数であり；
ｎは、１〜５の整数である］。
ある態様において、ｘ’＋ｙ’＋ｚ’の和は２、３または６、たとえば３または６である。
[0014] 本明細書に記載するいずれかのペプチドミメティック大環状化合物のある態様において、Ｋはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、またはＣＯ２である。
[0015] 他の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は、第１アミノ酸の主鎖アミノ基をペプチドミメティック大環状化合物内の第２アミノ酸に連結するクロスリンカーを含む。たとえば、本発明は式（ＩＩ）または（ＩＩａ）のペプチドミメティック大環状化合物を提供する：
［式中：
Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれ、独立してアミノ酸であり；
Ｂは、アミノ酸、
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており、あるいはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく；
Ｌ１およびＬ２は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５で置換されていてもよく；
その際、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、大員環形成リンカー−Ｌ１−Ｌ２−により連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、ＧＨＲＨ １−４４、ＧＨＲＨ １−２９と、および／または表１、２もしくは４中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し；
Ｒ４はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
Ｋはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
Ｒ５はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ６はそれぞれ、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく；
ｖおよびｗは、独立して１〜１０００、たとえば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜４０、１〜２５、１〜２０、１〜１５、または１〜１０の整数であり；
ｕ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して０〜１０の整数であり、たとえばｕは１、２または３であり；
ｎは、１〜５の整数である］。
[0016] 本明細書には、次式のアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物も提供される：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｘ２５−Ｘ２６−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９
［式中：
Ｘ１は、ＴｙｒまたはＨｉｓであり；
Ｘ２は、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ，またはＶａｌであり；
Ｘ３は、Ａｓｐであり；
Ｘ４は、Ａｌａまたは架橋したアミノ酸であり；
Ｘ５は、Ｉｌｅであり；
Ｘ６は、Ｐｈｅであり；
Ｘ７は、Ｔｈｒであり；
Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ａｓｎまたは架橋したアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ｓｅｒまたは架橋したアミノ酸であり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒであり；
Ｘ１１は、Ａｒｇ、ＡｌａまたはＧｌｎであり；
Ｘ１２は、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｎまたは架橋したアミノ酸であり；
Ｘ１３は、ＶａｌまたはＩｌｅであり；
Ｘ１４は、Ｌｅｕであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ａｌａまたは架橋したアミノ酸であり；
Ｘ１６は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕまたは架橋したアミノ酸であり；
Ｘ１７は、Ｌｅｕであり；
Ｘ１８は、Ｓｅｒ、Ｔｙｒまたは架橋したアミノ酸であり；
Ｘ１９は、Ａｌａまたは架橋したアミノ酸であり；
Ｘ２０は、ＡｒｇまたはＧｌｎであり；
Ｘ２１は、Ｌｙｓ、Ｇｌｎまたは架橋したアミノ酸であり；
Ｘ２２は、Ｌｅｕ、Ａｌａまたは架橋したアミノ酸であり；
Ｘ２３は、Ｌｅｕであり；
Ｘ２４は、Ｇｌｎ、ＧｌｕまたはＨｉｓであり；
Ｘ２５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕまたは架橋したアミノ酸であり；
Ｘ２６は、Ｉｌｅであり；
Ｘ２７は、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；
Ｘ２８は、Ｓｅｒまたは架橋したアミノ酸であり；
Ｘ２９は、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｎまたは架橋したアミノ酸である］
その際、ペプチドミメティック大環状化合物は、Ｘ１〜Ｘ２９から選択される少なくとも１対のアミノ酸配列を連結する少なくとも１つの大員環形成リンカーを含み；
Ｌは、式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
Ｌ１およびＬ２は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ４はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
Ｋはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、またはＣＯ２であり；
Ｒ５はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ６はそれぞれ、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬である。
[0017] たとえば、上記のポリペプチドは下記のアミノ酸対のうちの少なくとも１つ、または少なくとも２つを連結する大員環形成リンカーを含む：Ｘ４とＸ８；Ｘ５とＸ１２；Ｘ８とＸ１２；Ｘ８とＸ１５；Ｘ９とＸ１６；Ｘ１２とＸ１６；Ｘ１２とＸ１９；Ｘ１５とＸ２２；Ｘ１８とＸ２５；Ｘ２１とＸ２５；Ｘ２１とＸ２８；Ｘ２２とＸ２９；Ｘ２５とＸ２９。たとえば、それぞれの大員環形成リンカーは下記のアミノ酸対のうちの１つを連結している：Ｘ４とＸ８；Ｘ５とＸ１２；Ｘ１２とＸ１９；Ｘ１５とＸ２２；Ｘ１８とＸ２５；Ｘ２１とＸ２５；Ｘ２１とＸ２８。
[0018] ある態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーを含み、式中のＬ１およびＬ２は、独立してアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである。たとえば、Ｌ１およびＬ２は、独立してＣ３〜Ｃ１０アルキレンもしくはアルケニレン、またはＣ３〜Ｃ６アルキレンもしくはアルケニレンである。
[0019] ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、アルキル、たとえばメチルである。
[0020] さらに、本発明は、対象において成長ホルモン（ＧＨ）の循環レベルを増大させる方法、対象において除脂肪筋肉量を増加させる方法、および対象において脂肪組織（たとえば、腹部脂肪組織）を減少させる方法であって、その対象に本発明のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法を提供する。たとえば、腹部肥満症を含めた肥満症に罹患している対象を、本発明のペプチドミメティック大環状化合物により処置する。本発明はまた、食欲不振、カヘキシー（たとえば、癌性カヘキシー、慢性心不全性カヘキシー、慢性閉塞性肺疾患性カヘキシー、リウマチ性関節炎性カヘキシー）、およびサルコペニアを含めた筋消耗性疾患を処置する方法、ＨＩＶ脂肪栄養障害を含めた脂肪栄養障害を処置する方法、成人および小児成長ホルモン欠乏症を含めた成長ホルモン障害を処置する方法、あるいは胃不全麻痺または短腸症候群を処置する方法を提供する。小児成長ホルモン欠乏症は、たとえば特発性低身長、ＳＧＡ（妊娠期間に対して小さい児）、慢性腎疾患、プラダー−ウィリ症候群ターナー症候群、低身長ホメオボックス（ＳＨＯＸ）遺伝子欠損症、または原発性ＩＧＦ−１欠乏症に関係または関連するものであってもよい。本発明はまた、対象において、ＧＨＲＨ受容体のアゴニストたとえばＧＨＲＨアナログを投与することにより筋消耗性疾患、脂肪栄養障害、成長ホルモン障害、または胃不全麻痺／短腸症候群を処置する方法であって、アゴニストを１日１回以下の頻度、隔日以下の頻度、週２回以下の頻度、週１回以下の頻度、または隔週以下の頻度で投与する方法を提供する。本発明はまた、対象において、ＧＨＲＨ受容体のアゴニスト、たとえばＧＨＲＨアナログを投与することにより成長ホルモン（ＧＨ）の循環レベルを増大させる方法であって、アゴニストを１日１回以下の頻度、隔日以下の頻度、週２回以下の頻度、週１回以下の頻度、または隔週以下の頻度で投与する方法を提供する。
援用
[0021] 本明細書中で言及するすべての刊行物、特許および特許出願を、それぞれの刊行物、特許または特許出願が具体的かつ個々に援用すると指示されたと同様に本明細書に援用する。
[0022] 本発明の新規な特徴を添付の図面に具体的に示す。本発明の特徴および利点のより良い理解および利点は、本発明の原理を利用した具体的態様を述べる以下の詳細な記述、および添付の図面を参照することによって得られるであろう。
[0023] 図１Ａおよび１Ｂは、トリプシンタンパク質分解に対する本発明のペプチドミメティック大環状化合物の改善された安定性を示す。 [0023] 図１Ａおよび１Ｂは、トリプシンタンパク質分解に対する本発明のペプチドミメティック大環状化合物の改善された安定性を示す。 [0024] 図２は、本発明のペプチドミメティック大環状化合物の改善された血清安定性を示す。 [0025] 図３および３ａは、ｃＡＭＰ放出により測定した本発明のペプチドミメティック大環状化合物のＧＨＲＨ受容体アゴニスト活性およびトリプシン半減期を示す。ｃＡＭＰ値について、“＋”は５０ｎＭより大きい値を表わす；“＋＋”は１０〜５０ｎＭの値を表わす；“＋＋＋”は１〜１０ｎＭの値を表わす；“＋＋＋＋”は１ｎＭより低い値を表わす。トリプシン半減期について、“＋”は５０分より低い値を表わす；“＋＋”は５０〜１００分の値を表わす；“＋＋＋”は１００〜２００分の値を表わす；“＋＋＋＋”は２００分より大きい値を表わす；“ＮＴ”は“試験しなかった”を意味する。 [0025] 図３および３ａは、ｃＡＭＰ放出により測定した本発明のペプチドミメティック大環状化合物のＧＨＲＨ受容体アゴニスト活性およびトリプシン半減期を示す。ｃＡＭＰ値について、“＋”は５０ｎＭより大きい値を表わす；“＋＋”は１０〜５０ｎＭの値を表わす；“＋＋＋”は１〜１０ｎＭの値を表わす；“＋＋＋＋”は１ｎＭより低い値を表わす。トリプシン半減期について、“＋”は５０分より低い値を表わす；“＋＋”は５０〜１００分の値を表わす；“＋＋＋”は１００〜２００分の値を表わす；“＋＋＋＋”は２００分より大きい値を表わす；“ＮＴ”は“試験しなかった”を意味する。 [0026] 図４は、ペプチドミメティック大環状化合物ＳＰ−１を用いて実施した血漿ＰＫ試験の結果を示す。 [0027] 図５は、ペプチドミメティック大環状化合物ＳＰ−８を用いて実施した血漿ＰＫ試験の結果を示す。 [0028] 図６は、ペプチドミメティック大環状化合物ＳＰ−６を用いて実施した血漿ＰＫ試験の結果を示す。 [0029] 図７は、ペプチドミメティック大環状化合物ＳＰ−２１を用いて実施した血漿ＰＫ試験の結果を示す。 [0030] 図８は、ペプチドミメティック大環状化合物ＳＰ−３２を用いて実施した血漿ＰＫ試験の結果を示す。 [0031] 図９は、ペプチドミメティック大環状化合物ＳＰ−１、ＳＰ−６、ＳＰ−８、ＳＰ−２１およびＳＰ−３２を用いて実施した血漿ＰＫ試験の結果を示す。 [0032] 図１０は、ペプチドミメティック大環状化合物ＳＰ−８による成長ホルモン産生刺激を示す。 [0033] 図１１は、ペプチドミメティック大環状化合物ＳＰ−１、ＳＰ−６、ＳＰ−８、ＳＰ−２１およびＳＰ−３２と比較した、セルモレリン(sermorelin)により誘発された成長ホルモン放出（ＡＵＣ）を示す。
[0034] 本明細書中で用いる用語“大環状化合物(macrocycle)”は、少なくとも９個の共有結合した原子により形成されるリングまたは環を含む化学構造をもつ分子を表わす。
[0035] 本明細書中で用いる用語“^ペプチドミメティック大環状化合物(peptidomimetic macrocycle)”または“架橋したポリペプチド”は、複数のペプチド結合、および同じ分子内の第１の天然または非天然アミノ酸残基（またはアナログ）と第２の天然または非天然アミノ酸残基（またはアナログ）との間で大環を形成する少なくとも１つの大員環形成リンカーにより連結した、複数のアミノ酸残基を含む化合物を表わす。ペプチドミメティック大環状化合物には、大員環形成リンカーが第１アミノ酸残基（またはアナログ）のα炭素を第２アミノ酸残基（またはアナログ）のα炭素に連結した態様が含まれる。ペプチドミメティック大環状化合物は、１以上のアミノ酸残基および/またはアミノ酸アナログ残基間に１以上の非ペプチド結合を含んでもよく、大環状化合物を形成するいずれかのほかに１以上の非天然のアミノ酸残基またはアミノ酸アナログ残基を含んでもよい。“対応する架橋していないポリペプチド”は、ペプチドミメティック大環状化合物に関して述べる場合、その大環状化合物と同じ長さのポリペプチドであって、その大環状化合物に対応する野生型配列と同等の天然アミノ酸を含むものに関するものと理解される。
[0036] 本明細書中で用いる用語“安定性”は、円偏光二色性、ＮＭＲまたは他の生物物理学的手段により測定して本発明のペプチドミメティック大環状化合物が溶液中で一定の二次構造を維持すること、あるいはインビトロまたはインビボでのタンパク質分解による分解に対して抵抗性であることを表わす。本発明において考慮する二次構造の、限定ではない例は、α−ヘリックス、３１０ヘリックス、β−ターン、およびβ−プリーツシート(β-pleated sheet)である。
[0037] 本明細書中で用いる用語“ヘリックス安定性”は、円偏光二色性またはＮＭＲにより測定して本発明のペプチドミメティック大環状化合物がヘリックス構造を維持することを表わす。たとえば、ある態様において、本発明のペプチドミメティック大環状化合物は、円偏光二色性により測定して、対応する架橋していない大環状化合物と比較して少なくとも１．２５倍、１．５倍、１．７５倍または２倍のα−ヘリックス性増加を示す。
[0038] 用語“アミノ酸”は、アミノ基とカルボキシル基の両方を含む分子を表わす。適切なアミノ酸には、限定ではなく、Ｄ−異性体とＬ−異性体の両方の、天然アミノ酸および有機合成または他の代謝経路により生成した非天然アミノ酸が含まれる。本明細書中で用いる用語アミノ酸には、限定ではなく、α−アミノ酸、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、およびアミノ酸アナログが含まれる。
[0039] 用語“α−アミノ酸”は、α−炭素と表示される炭素にアミノ基とカルボキシル基の両方が結合したものを含む分子を表わす。
[0040] 用語“β−アミノ酸”は、アミノ基とカルボキシル基の両方をβ配置に含む分子を表わす。
[0041] 用語“天然アミノ酸”は、自然界で合成されるペプチド中に一般にみられる２０種類のアミノ酸のいずれか１つであって１文字略号Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、ＹおよびＶにより知られるアミノ酸のうちのいずれか１つを表わす。
[0042] 下記の表は天然アミノ酸の特性のまとめを示す。
[0043] 用語“疎水性アミノ酸”には、小疎水性アミノ酸および大疎水性アミノ酸が含まれる。“小疎水性アミノ酸(small hydrophobic amino acid)”は、グリシン、アラニン、プロリン、およびそのアナログである。“大疎水性アミノ酸(large hydrophobic amino acid)”は、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、およびそのアナログである。“極性アミノ酸”は、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、チロシン、およびそのアナログである。“荷電アミノ酸”は、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびそのアナログである。
[0044] 用語“アミノ酸アナログ”は、構造的にアミノ酸に類似し、ペプチドミメティック大環状化合物の形成に際してアミノ酸の代わりに使用できる分子を表わす。アミノ酸アナログには、限定ではなく、β−アミノ酸、ならびにアミノ基またはカルボキシル基が同様な反応性基により置換されたアミノ酸（たとえば、第一級アミンを第二級アミンもしくは第三級アミンで置換、またはカルボキシ基をエステルで置換）が含まれる。
[0045] 用語“非天然アミノ酸”は、自然界で合成されるペプチド中に一般にみられる１文字略号Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、ＹおよびＶにより知られる２０種類のアミノ酸のひとつではないアミノ酸を表わす。非天然アミノ酸またはアミノ酸アナログには、限定ではなく、下記に従った構造が含まれる。
[0046] アミノ酸アナログにはβ−アミノ酸アナログが含まれる。β−アミノ酸アナログの例には、限定ではなく、下記のものが含まれる：環状β−アミノ酸アナログ；β−アラニン；（Ｒ）−β−フェニルアラニン；（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−酢酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（１−ナフチル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−シアノフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フリル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−ナフチル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−ベンゾチエニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−ピリジル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−チエニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ヨードフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−メチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ピリジル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−ペンタフルオロ−フェニル酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−５−ヘキセン酸；（Ｒ）−３−アミノ−５−ヘキシン酸；（Ｒ）−３−アミノ−５−フェニルペンタン酸；（Ｒ）−３−アミノ−６−フェニル−５−ヘキセン酸；（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−酢酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（１−ナフチル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−シアノフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−フリル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−ナフチル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；
（Ｓ）−３−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−ベンゾチエニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−ピリジル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−チエニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ヨードフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−メチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ピリジル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−ペンタフルオロ−フェニル酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−５−ヘキセン酸；（Ｓ）−３−アミノ−５−ヘキシン酸；（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニルペンタン酸；（Ｓ）−３−アミノ−６−フェニル−５−ヘキセン酸；１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸；１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸；３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（２−チエニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸；３−アミノアジピン酸；Ｄ−β−フェニルアラニン；β−ロイシン；Ｌ−β−ホモアラニン；Ｌ−β−ホモアスパラギン酸 γ−ベンジルエステル；Ｌ−β−ホモグルタミン酸 δ−ベンジルエステル；Ｌ−β−ホモイソロイシン；Ｌ−β−ホモロイシン；Ｌ−β−ホモメチオニン；Ｌ−β−ホモフェニルアラニン；Ｌ−β−ホモプロリン；Ｌ−β−ホモトリプトファン；Ｌ−β−ホモバリン；Ｌ−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−β−ホモリジン；Ｎω−Ｌ−β−ホモアルギニン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモヒドロキシプロリン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモセリン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモトレオニン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモチロシン；γ−トリチル−Ｌ−β−ホモアスパラギン；（Ｒ）−β−フェニルアラニン；Ｌ−β−ホモアスパラギン酸 γ−ｔ−ブチルエステル；Ｌ−β−ホモグルタミン酸 δ−ｔ−ブチルエステル；Ｌ−Ｎω−β−ホモリジン；Ｎδ−トリチル−Ｌ−β−ホモグルタミン；Ｎω−２，２，４，６，７−ペンタメチル−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル−Ｌ−β−ホモアルギニン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモヒドロキシ−プロリン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモセリン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモトレオニン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモチロシン；２−アミノシクロペンタンカルボン酸；および２−アミノシクロヘキサンカルボン酸。
[0047] アミノ酸アナログには、アラニン、バリン、グリシンまたはロイシンのアナログが含まれる。アラニン、バリン、グリシンおよびロイシンのアミノ酸アナログの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：α−メトキシグリシン；α−アリル−Ｌ−アラニン；α−アミノイソ酪酸；α−メチル−ロイシン；β−（１−ナフチル）−Ｄ−アラニン；β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン；β−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニン；β−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン；β−（２−ピリジル）−Ｄ−アラニン；β−（２−ピリジル）−Ｌ−アラニン；β−（２−チエニル）−Ｄ−アラニン；β−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−アラニン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニン；β−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニン；β−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニン；β−（４−ピリジル）−Ｄ−アラニン；β−（４−ピリジル）−Ｌ−アラニン；β−クロロ−Ｌ−アラニン；β−シアノ−Ｌ−アラニン；β−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン；β−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン；β−シクロペンテン−１−イル−アラニン；β−シクロペンチル−アラニン；β−シクロプロピル−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；β−ｔ−ブチル−Ｄ−アラニン；β−ｔ−ブチル−Ｌ−アラニン；γ−アミノ酪酸；Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；２，４−ジニトロ−フェニルグリシン；２，５−ジヒドロ−Ｄ−フェニルグリシン；２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ酪酸；２−フルオロ−フェニルグリシン；３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸；３−フルオロ−バリン；４，４，４−トリフルオロ−バリン；４，５−デヒドロ−Ｌ−ｌｅｕ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；４−フルオロ−Ｄ−フェニルグリシン；４−フルオロ−Ｌ−フェニルグリシン；４−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルグリシン；５，５，５−トリフルオロ−ロイシン；６−アミノヘキサン酸；シクロペンチル−Ｄ−Ｇｌｙ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；Ｄ−α，β−ジアミノプロピオン酸；Ｄ−α−アミノ酪酸；Ｄ−α−ｔ−ブチルグリシン；Ｄ−（２−チエニル）グリシン；Ｄ−（３−チエニル）グリシン；Ｄ−２−アミノカプロン酸；Ｄ−２−インダニルグリシン；Ｄ−アリルグリシン・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；Ｄ−シクロヘキシルグリシン；Ｄ−ノルバリン；Ｄ−フェニルグリシン；β−アミノ酪酸；β−アミノイソ酪酸；（２−ブロモフェニル）グリシン；（２−メトキシフェニル）グリシン；（２−メチルフェニル）グリシン；（２−チアゾリル）グリシン；（２−チエニル）グリシン；２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸；Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；Ｌ−α−アミノ酪酸；Ｌ−α−ｔ−ブチルグリシン；Ｌ−（３−チエニル）グリシン；Ｌ−２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸；Ｌ−２−アミノカプロン酸ジシクロヘキシル−アンモニウム塩；Ｌ−２−インダニルグリシン；Ｌ−アリルグリシン・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；Ｌ−シクロヘキシルグリシン；Ｌ−フェニルグリシン；Ｌ−プロパルギルグリシン；Ｌ−ノルバリン；Ｎ−α−アミノメチル−Ｌ−アラニン；Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；β−シクロプロピル−Ｌ−アラニン；（Ｎ−β−（２，４−ジニトロフェニル））−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｄ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−４−メチルトリチル）−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−アリルオキシカルボニル）−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−γ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−４−メチルトリチル）−Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−４−メチルトリチル）−Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−アリルオキシカルボニル）−Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；４，５−デヒドロ−Ｌ−ロイシン；シクロペンチル−Ｄ−Ｇｌｙ−ＯＨ；シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＨ；Ｄ−アリルグリシン；Ｄ−ホモシクロヘキシルアラニン；Ｌ−１−ピレニルアラニン；Ｌ−２−アミノカプロン酸；Ｌ−アリルグリシン；Ｌ−ホモシクロヘキシルアラニン；およびＮ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−ＯＨ。
[0048] アミノ酸アナログには、アルギニンまたはリジンのアナログが含まれる。アルギニンおよびリジンのアミノ酸アナログの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：シトルリン；Ｌ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸；Ｌ−２−アミノ−３−ウレイドプロピオン酸；Ｌ−シトルリン；Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−ＯＨ；Ｌｙｓ（Ｎ３）−ＯＨ；Ｎδ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチン；Ｎω−ニトロ−Ｄ−アルギニン；Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン；α−メチル−オルニチン；２，６−ジアミノヘプタンジ酸；Ｌ−オルニチン；（Ｎδ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｄ−オルニチン；（Ｎδ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｌ−オルニチン；（Ｎδ−４−メチルトリチル）−Ｄ−オルニチン；（Ｎδ−４−メチルトリチル）−Ｌ−オルニチン；Ｄ−オルニチン；Ｌ−オルニチン；Ａｒｇ（Ｍｅ）（Ｐｂｆ）−ＯＨ；Ａｒｇ（Ｍｅ）２−ＯＨ（非対称）；Ａｒｇ（Ｍｅ）２−ＯＨ（対称）；Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ；Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−ＯＨ・ＨＣｌ；Ｌｙｓ（Ｍｅ３）−ＯＨクロリド；Ｎω−ニトロ−Ｄ−アルギニン；およびＮω−ニトロ−Ｌ−アルギニン。
[0049] アミノ酸アナログには、アスパラギン酸またはグルタミン酸のアナログが含まれる。アスパラギン酸およびグルタミン酸のアミノ酸アナログの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：α−メチル−Ｄ−アスパラギン酸；α−メチル−グルタミン酸；α−メチル−Ｌ−アスパラギン酸；γ−メチレン−グルタミン酸；（Ｎ−γ−エチル）−Ｌ−グルタミン；［Ｎ−α−（４−アミノベンゾイル）］−Ｌ−グルタミン酸；２，６−ジアミノピメリン酸；Ｌ−α−アミノスベリン酸；Ｄ−２−アミノアジピン酸；Ｄ−α−アミノスベリン酸；α−アミノピメリン酸；イミノジ酢酸；Ｌ−２−アミノアジピン酸；トレオ−β−メチル−アスパラギン酸；γ−カルボキシ−Ｄ−グルタミン酸 γ，γ−ジ−ｔ−ブチルエステル；γ−カルボキシ−Ｌ−グルタミン酸 γ，γ−ジ−ｔ−ブチルエステル；Ｇｌｕ（ＯＡｌｌ）−ＯＨ；Ｌ−Ａｓｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ；およびピログルタミン酸。
[0050] アミノ酸アナログには、システインおよびメチオニンのアナログが含まれる。システインおよびメチオニンのアミノ酸アナログの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：Ｃｙｓ（ファルネシル）−ＯＨ、Ｃｙｓ（ファルネシル）−ＯＭｅ、α−メチル−メチオニン、Ｃｙｓ（２−ヒドロキシエチル）−ＯＨ、Ｃｙｓ（３−アミノプロピル）−ＯＨ、２−アミノ−４−（エチルチオ）酪酸、ブチオニン、ブチオニンスルホキシイミン、エチオニン、メチオニンメチルスルホニウムクロリド、セレノメチオニン、システイン酸、［２−（４−ピリジル）エチル］−ＤＬ−ペニシラミン、［２−（４−ピリジル）エチル］−Ｌ−システイン、４−メトキシベンジル−Ｄ−ペニシラミン、４−メトキシベンジル−Ｌ−ペニシラミン、４−メチルベンジル−Ｄ−ペニシラミン、４−メチルベンジル−Ｌ−ペニシラミン、ベンジル−Ｄ−システイン、ベンジル−Ｌ−システイン、ベンジル−ＤＬ−ホモシステイン、カルバモイル−Ｌ−システイン、カルボキシエチル−Ｌ−システイン、カルボキシメチル−Ｌ−システイン、ジフェニルメチル−Ｌ−システイン、エチル−Ｌ−システイン、メチル−Ｌ−システイン、ｔ−ブチル−Ｄ−システイン、トリチル−Ｌ−ホモシステイン、トリチル−Ｄ−ペニシラミン、シスタチオニン，ホモシスチン、Ｌ−ホモシスチン、（２−アミノエチル）−Ｌ−システイン、セレノ−Ｌ−シスチン、シスタチオニン、Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−ＯＨ、およびアセトアミドメチル−Ｄ−ペニシラミン。
[0051] アミノ酸アナログには、フェニルアラニンおよびチロシンのアナログが含まれる。フェニルアラニンおよびチロシンのアミノ酸アナログの例には下記のものが含まれる：β−メチル−フェニルアラニン、β−ヒドロキシフェニルアラニン、α−メチル−３−メトキシ−ＤＬ−フェニルアラニン、α−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、α−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、２，４−ジクロロ−フェニルアラニン、２−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン、２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン、２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン、２−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン、２−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン、２−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン、２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン、２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニン、２−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、２−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、２−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、２−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニン、２−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、２，４，５−トリヒドロキシ−フェニルアラニン、３，４，５−トリフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、３，４，５−トリフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジクロロ−Ｄ−フェニルアラニン、３，４−ジクロロ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、３，４−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジメトキシ−Ｌ−フェニルアラニン、３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン、３，５−ジヨード−Ｄ−チロシン、３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン、３，５−ジヨード−Ｌ−チロニン、３−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン、３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン、３−アミノ−Ｌ−チロシン、３−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン、３−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン、３−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン、３−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン、３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニン、３−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、３−フルオロ−チロシン、３−ヨード−Ｄ−フェニルアラニン、３−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン、３−ヨード−Ｌ−チロシン、３−メトキシ−Ｌ−チロシン、３−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、３−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、３−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニン、３−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、４−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン、４−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン、４−アミノ−Ｄ−フェニルアラニン、４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン、４−ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニン、４−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン、４−ビス（２−クロロエチル）アミノ−Ｌ−フェニルアラニン、４−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン、４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン、４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン、４−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン、４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン、４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニン、４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、４−ヨード−Ｄ−フェニルアラニン、４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン，ホモフェニルアラニン、チロキシン、３，３−ジフェニルアラニン、チロニン、エチル−チロシン、およびメチル−チロシン。
[0052] アミノ酸アナログには、プロリンのアナログが含まれる。プロリンのアミノ酸アナログの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：３，４−デヒドロ−プロリン、４−フルオロ−プロリン、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−プロリン、チアゾリジン−２−カルボン酸、およびｔｒａｎｓ−４−フルオロ−プロリン。
[0053] アミノ酸アナログには、セリンおよびトレオニンのアナログが含まれる。セリンおよびトレオニンのアミノ酸アナログの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸、２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸、２−アミノ−３−エトキシブタン酸、２−アミノ−３−メトキシブタン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸、２−アミノ−３−ベンジルオキシプロピオン酸、２−アミノ−３−ベンジルオキシプロピオン酸、２−アミノ−３−エトキシプロピオン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸、およびα−メチルセリン。
[0054] アミノ酸アナログには、トリプトファンのアナログが含まれる。トリプトファンのアミノ酸アナログの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：α−メチル−トリプトファン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−アラニン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニン；１−メチル−トリプトファン；４−メチル−トリプトファン；５−ベンジルオキシ−トリプトファン；５−ブロモ−トリプトファン；５−クロロ−トリプトファン；５−フルオロ−トリプトファン；５−ヒドロキシ−トリプトファン；５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン；５−メトキシ−トリプトファン；５−メトキシ−Ｌ−トリプトファン；５−メチル−トリプトファン；６−ブロモ−トリプトファン；６−クロロ−Ｄ−トリプトファン；６−クロロ−トリプトファン；６−フルオロ−トリプトファン；６−メチル−トリプトファン；７−ベンジルオキシ−トリプトファン；７−ブロモ−トリプトファン；７−メチル−トリプトファン；Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン−３−カルボン酸；６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−１−カルボン酸；７−アザトリプトファン；Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン−３−カルボン酸；５−メトキシ−２−メチル−トリプトファン；および６−クロロ−Ｌ−トリプトファン。
[0055] ある態様において、アミノ酸アナログはラセミ体である。ある態様において、アミノ酸アナログのＤ異性体を使用する。ある態様において、アミノ酸アナログのＬ異性体を使用する。他の態様において、アミノ酸アナログはＲまたはＳ立体配置であるキラル中心を含む。さらに他の態様において、β−アミノ酸アナログのアミノ基（単数または複数）を保護基、たとえばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ基）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トシルなどで置換する。さらに他の態様において、β−アミノ酸アナログのカルボン酸官能基を、たとえばそれのエステル誘導体として保護する。ある態様において、アミノ酸アナログの塩を使用する。
[0056] “非必須”アミノ酸残基は、野生型配列のポリペプチドからそれの本質的な生物学的または生化学的活性（たとえば、受容体の結合または活性化）を損なうことなく、または実質的に損なうことなく、変化させることができる残基である。“必須”アミノ酸残基は、ポリペプチドの野生型配列から変化させた場合にそのポリペプチドの本質的な生物学的または生化学的活性を損なうかまたは実質的に損なう残基である。
[0057] “保存的アミノ酸置換”は、アミノ酸残基を、類似の側鎖をもつアミノ酸残基で置き換えるものである。類似の側鎖をもつアミノ酸残基のファミリーは当技術分野で決定されている。これらのファミリーには、下記のアミノ酸が含まれる：塩基性側鎖をもつもの（たとえば、Ｋ、Ｒ、Ｈ）、酸性側鎖をもつもの（たとえば、Ｄ、Ｅ）、非荷電極性側鎖をもつもの（たとえば、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｃ）、非極性側鎖をもつもの（たとえば、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ）、ベータ−分枝側鎖をもつもの（たとえば、Ｔ、Ｖ、Ｉ）、および芳香族側鎖をもつもの（たとえば、Ｙ、Ｆ、Ｗ、Ｈ）。したがって、たとえばポリペプチド中の非必須アミノ酸残基と推定されるものを、同じ側鎖ファミリーからの他のアミノ酸残基で置き換える。許容できる置換の他の例は、等配電子(isosteric)的考慮（たとえば、メチオニンの代わりにノルロイシン）または他の特性（たとえば、フェニルアラニンに代わりに２−チエニルアラニン）に基づくものである。
[0058] 用語“キャッピング基”は、本発明のペプチドミメティック大環状化合物のポリペプチド鎖のカルボキシ末端またはアミノ末端に存在する化合物部分を表わす。カルボキシ末端のキャッピング基には、非修飾カルボン酸（すなわち、−ＣＯＯＨ）、または置換基をもつカルボン酸が含まれる。たとえば、カルボキシ末端をアミノ基で置換して、Ｃ末端をカルボキサミドにすることができる。多様な置換基には第一級および第二級アミン（ペジル化第二級アミンを含む）が含まれるが、これらに限定されない。Ｃ末端について代表的な第二級アミンキャッピング基には下記のものが含まれる。
[0059] アミノ末端のキャッピング基には、非修飾アミン（すなわち、−ＮＨ２）、または置換基をもつアミンが含まれる。たとえば、アミノ末端をアシル基で置換して、Ｎ末端をカルボキサミドにすることができる。多様な置換基には置換されたアシル基（Ｃ１−Ｃ６カルボニル、Ｃ７−Ｃ３０カルボニルを含む）、およびペジル化カルバメートが含まれるが、これらに限定されない。Ｎ末端について代表的なキャッピング基には下記のものが含まれる。
[0060] 大環状化合物または大員環形成リンカーに関して本明細書中で用いる用語“員子”は、大環を形成しているかまたは形成することができる原子を表わし、置換基または側鎖原子を除外する。水素もしくはフルオロ置換基またはメチル側鎖は大員環形成に関与しないので、類似性により、シクロデカン、１，２−ジフルオロ−デカンおよび１，３−ジメチルシクロデカンはすべて１０員の大環状化合物とみなされる。
[0061] 記号
は、分子構造の一部として用いられる場合、単結合またはｔｒａｎｓもしくはｃｉｓ二重結合を表わす。
[0062] 用語“アミノ酸側鎖”は、アミノ酸のα−炭素（または他の主鎖原子）に連結した部分を表わす。たとえば、アラニンのアミノ酸側鎖はメチルであり、フェニルアラニンのアミノ酸側鎖はフェニルメチルであり、システインのアミノ酸側鎖はチオメチルであり、アスパラギン酸のアミノ酸側鎖はカルボキシメチルであり、チロシンのアミノ酸側鎖は４−ヒドロキシフェニルメチルである、など。他の非天然アミノ酸側鎖、たとえば自然界に存在するもの（たとえば、アミノ酸代謝産物）、または合成によるもの（たとえば、α，α ジ置換アミノ酸）も含まれる。
[0063] 用語“α，α ジ置換アミノ”酸は、２つの天然または非天然アミノ酸側鎖に連結した炭素（α−炭素）にアミノ基とカルボキシル基の両方が結合したものを含む分子または部分を表わす。
[0064] 用語“ポリペプチド”は、２以上の天然または非天然アミノ酸が共有結合（たとえば、アミド結合）により連結したものを包含する。本明細書に記載するポリペプチドには、全長タンパク質（たとえば、完全プロセシングされたタンパク質）およびより短いアミノ酸配列（たとえば、天然タンパク質のフラグメントまたは合成ポリペプチドのフラグメント）が含まれる。
[0065] 本明細書中で用いる用語“大員環化試薬(macrocyclization reagent)”は、２つの反応性基の間の反応を仲介することにより本発明のペプチドミメティック大環状化合物を製造するために使用できるいずれかの試薬を表わす。反応性基は、たとえばアジドおよびアルキンであってもよく、その場合、大員環化試薬には限定ではなく下記のものが含まれる：Ｃｕ試薬、たとえば反応性Ｃｕ（Ｉ）種を供給する試薬、たとえばＣｕＢｒ、ＣｕＩまたはＣｕＯＴｆ、ならびに還元剤、たとえばアスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムの添加によりその場で活性Ｃｕ（Ｉ）試薬に変換できるＣｕ（ＩＩ）塩、たとえばＣｕ（ＣＯ２ＣＨ３）２、ＣｕＳＯ４、およびＣｕＣｌ２。大員環化試薬には、さらに反応性Ｒｕ（ＩＩ）を供給できる、当技術分野で既知のＲｕ試薬、たとえばＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２、［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４または他のＲｕ試薬を含めることができる。他の場合、反応性基は末端オレフィンである。そのような態様において、大員環化試薬(macrocyclization reagent)または大員環形成試薬(macrocycle-forming reagent)はメタセシス(metathesis)触媒であり、これには安定化された後周期遷移金属(late transition metal)カルベン錯体触媒、たとえばＶＩＩＩ属遷移金属カルベン触媒が含まれるが、これらに限定されない。たとえば、そのような触媒は、＋２酸化状態、電子数１６をもち、５座配位した、ＲｕおよびＯｓ金属中心のものである。他の例では、触媒はＷまたはＭｏ中心をもつ。多様な触媒が下記に開示されている：Grubbs et al., “Ring Closing Metathesis and Related Processes in Organic Synthesis” Acc. Chem. Res. 1995, 28, 446-452, およびU.S. Pat. No. 5,811,515; U.S. Pat. No. 7,932,397; U.S. Application No. 2011/0065915; U.S. Application No. 2011/0245477; Yu et al., “Synthesis of Macrocyclic Natural Products by Catalyst-Controlled Stereoselective Ring-Closing Metathesis”, Nature 2011, 479, 88; およびPeryshkov et al., “Z-Selective Olefin Metathesis Reactions Promoted by Tungsten Oxo Alkylidene Complexes”, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 20754。さらに他の場合、反応性基はチオール基である。そのような態様において、大員環化試薬は、たとえば２つのチオール反応性基、たとえばハロゲン基で官能化されたリンカーである。
[0066] 用語“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはそのラジカルを表わす。
[0067] 用語“アルキル”は、指示した個数の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖である炭化水素鎖を表わす。たとえば、Ｃ１−Ｃ１０はその基が１個から１０個まで（包含）の炭素原子を含むことを示す。何ら数値表記がない場合、“アルキル”は１〜２０個（包含）の炭素原子を含む鎖（直鎖または分枝鎖）である。
[0068] 用語“アルキレン”は、二価アルキル（すなわち、−Ｒ−）を表わす。
[0069] 用語“アルケニル”は、１以上の炭素−炭素二重結合をもつ直鎖または分枝鎖である炭化水素鎖を表わす。アルケニル部分は、指示した個数の炭素原子を含む。たとえば、Ｃ２−Ｃ１０はその基が２個から１０個まで（包含）の炭素原子を含むことを示す。用語“低級アルケニル”は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル鎖を表わす。何ら数値表記がない場合、“アルケニル”は２〜２０個（包含）の炭素原子を含む鎖（直鎖または分枝鎖）である。
[0070] 用語“アルキニル”は、１以上の炭素−炭素三重結合をもつ直鎖または分枝鎖である炭化水素鎖を表わす。アルキニル部分は、指示した個数の炭素原子を含む。たとえば、Ｃ２−Ｃ１０はその基が２個から１０個まで（包含）の炭素原子を含むことを示す。用語“低級アルキニル”は、Ｃ２−Ｃ６アルキニル鎖を表わす。何ら数値表記がない場合、“アルキニル”は２〜２０個（包含）の炭素原子を含む鎖（直鎖または分枝鎖）である。
[0071] 用語“アリール”は、６炭素単環式または１０炭素二環式の芳香族環系を表わし、それらにおいて各環の０、１、２、３または４個の原子が置換基により置換されている。アリール基の例には、フェニル、ナフチルなどが含まれる。用語“アリールアルコキシ”は、アリールで置換されたアルコキシを表わす。
[0072] “アリールアルキル”は、前記に定義したアリール基においてアリール基の水素原子のうちの１つが前記に定義したＣ１−Ｃ５アルキルで置き換えられたものを表わす。アリールアルキル基の代表例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−プロピルフェニル、３−プロピルフェニル、４−プロピルフェニル、２−ブチルフェニル、３−ブチルフェニル、４−ブチルフェニル、２−ペンチルフェニル、３−ペンチルフェニル、４−ペンチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−イソブチルフェニル、３−イソブチルフェニル、４−イソブチルフェニル、２−ｓｅｃ−ブチルフェニル、３−ｓｅｃ−ブチルフェニル、４−ｓｅｃ−ブチルフェニル、２−ｔ−ブチルフェニル、３−ｔ−ブチルフェニルおよび４−ｔ−ブチルフェニル。
[0073] “アリールアミド”は、前記に定義したアリール基においてアリール基の水素原子のうちの１つが１以上の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置き換えられたものを表わす。アリールアミド基の代表例には、２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジル、３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジル、および４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジルが含まれる。
[0074] “アルキルヘテロサイクル”は、前記に定義したＣ１−Ｃ５アルキル基においてＣ１−Ｃ５アルキル基の水素原子のうちの１つがヘテロサイクル（複素環）で置き換えられたものを表わす。アルキルヘテロサイクル基の代表例には、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾールが含まれるが、これらに限定されない。
[0075] “アルキルアミド”は、前記に定義したＣ１−Ｃ５アルキル基においてＣ１−Ｃ５アルキル基の水素原子のうちの１つが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置き換えられたものを表わす。アルキルアミド基の代表例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−ＣＨ３、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２。
[0076] “アルカノール”は、前記に定義したＣ１−Ｃ５アルキル基においてＣ１−Ｃ５アルキル基の水素原子のうちの１つがヒドロキシル基で置き換えられたものを表わす。アルカノール基の代表例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、および−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨが。
[0077] “アルキルカルボキシ”は、前記に定義したＣ１−Ｃ５アルキル基においてＣ１−Ｃ５アルキル基の水素原子のうちの１つが−ＣＯＯＨ基で置き換えられたものを表わす。アルキルカルボキシ基の代表例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯＯＨ。
[0078] 本明細書中で用いる用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素をもつ飽和および部分不飽和環状炭化水素基を含み、その際、シクロアルキル基はさらに置換されていてもよい。若干のシクロアルキル基には、限定ではなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。
[0079] 用語“ヘテロアリール”は、芳香族の５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式の環系であって、単環式であれば１〜３個のヘテロ原子、二環式であれば１〜６個のヘテロ原子、または三環式であれば１〜９個のヘテロ原子をもつものを表わし、それらのヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され（たとえば、炭素原子、およびそれぞれ単環式、二環式または三環式であれば１〜３、１〜６または１〜９個のヘテロ原子Ｏ、ＮまたはＳ）、それらにおいて各環の０、１、２、３または４個の原子が置換基により置換されている。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルなどが含まれる。
[0080] 用語“ヘテロアリールアルキル”または用語“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリールで置換されたアルキルを表わす。用語“ヘテロアリールアルコキシ”は、ヘテロアリールで置換されたアルコキシを表わす。
[0081] 用語“ヘテロアリールアルキル”または用語“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリールで置換されたアルキルを表わす。用語“ヘテロアリールアルコキシ”は、ヘテロアリールで置換されたアルコキシを表わす。
[0082] 用語“ヘテロサイクリル”は、非芳香族の５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式の環系であって、単環式であれば１〜３個のヘテロ原子、二環式であれば１〜６個のヘテロ原子、または三環式であれば１〜９個のヘテロ原子をもつものを表わし、それらのヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され（たとえば、炭素原子、およびそれぞれ単環式、二環式または三環式であれば１〜３、１〜６または１〜９個のヘテロ原子Ｏ、ＮまたはＳ）、それらにおいて各環の０、１、２または３個の原子が置換基により置換されている。ヘテロサイクリル基の例には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。
[0083] 用語“置換基”は、いずれかの分子、化合物または部分上の第２の原子または基、たとえば水素原子に置き換わる基を表わす。適切な置換基には、限定ではなく、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルカリール、アリール、アラルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、およびシアノ基が含まれる。
[0084] ある態様において、本発明の化合物は１以上の不斉中心を含み、したがってラセミ体およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在する。別途明記しない限り、これらの化合物のそのような異性体形態はすべて本発明に含まれる。ある態様において、本発明の化合物は多数の互変異性体形態でも表わされ、そのような場合、本発明は本明細書に記載する化合物のすべての互変異性体形態を含む（たとえば、環系のアルキル化により複数部位でアルキル化が生じた場合、本発明はそのような反応生成物のすべてを含む）。別途明記しない限り、そのような化合物のそのような異性体形態はすべて本発明に含まれる。別途明記しない限り、本明細書に記載する化合物の結晶形態はすべて本発明に含まれる。
[0085] 本明細書中で用いる用語“増大させる”および“低下させる”は、それぞれ、少なくとも５％の統計的に有意の（すなわち、ｐ＜０．１）増大または低下を生じさせることを意味する。
[0086] 本明細書中で用いるものとして、変数についての数値範囲の引用は、その変数がその範囲内のいずれかの数値と等しいことを伝えるためのものである。したがって、本来不連続的な変数について、その変数はその数値範囲（その範囲の終点を含む）内のいずれかの整数値に等しい。同様に、本来連続的な変数について、その変数はその数値範囲（その範囲の終点を含む）内のいずれかの実数値に等しい。一例として、限定ではなく、０〜２の値をもつと記載された変数は、その変数が本来不連続的であれば０、１または２の値をとり、その変数が本来連続的であれば０．０、０．１、０．０１、０．００１、または≧０および≦２である他の実数値をとる。
[0087] 本明細書中で用いるものとして、別途具体的に指示しない限り、用語“または”は包含的な“および／または”の意味で用いられ、除外的な“いずれか／または”の意味ではない。
[0088] 用語“平均して”は、各データ点について少なくとも３つの独立した反復試験を実施することにより得られた平均値を表わす。
[0089] 用語“生物活性”は、本発明の大環状化合物の構造的および機能的な特性を包含する。生物活性は、たとえば構造安定性、アルファ−ヘリックス性、標的に対する親和性、タンパク質分解に対する抵抗性、細胞透過性、細胞内安定性、インビボ安定性、またはそのいずれかの組合わせである。
[0090] 本発明の１以上の具体的態様の詳細を添付の図面および以下の記載に述べる。本発明の他の特徴、目的および利点はそれらの記載および図面ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
[0091] ある態様において、ペプチド配列はＧＨＲＨペプチドから誘導される。たとえば、ペプチド配列はヒトＧＨＲＨ（１−２９）またはヒトＧＨＲＨ（１−４４）から誘導される。
[0092] 本発明に使用するのに適したＧＨＲＨペプチドの、限定ではない代表的リストを下記の表１および表２に挙げる。表１および２において、すべてのペプチドが遊離アミノ末端（Ｈ−として示す）を備え、すべてのペプチドがカルボキサミド末端（−ＮＨ２として示す）を備えている。Ｘ残基は他の１つのＸ残基への架橋を形成し、Ｚ残基は他の１つのＺ残基への架橋を形成し、ＸＸ残基は他の２つのＸ残基との架橋を形成している。表１および２において、アミノ酸Ａ２はＬ−ＡｌａまたはＤ−Ａｌａのいずれかであり、Ａ８はＬ−ＡｓｎまたはＬ−Ｇｌｎのいずれかであり、Ａ１５はＬ−ＡｌａまたはＧｌｙのいずれかであり、Ａ２７はＬ−ＮｌｅまたはＬ−Ｌｅｕのいずれかである。
本発明のペプチドミメティック大環状化合物
[0093] ある態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は式（Ｉ）を有する：
［式中：
Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれ、独立してアミノ酸（天然または非天然アミノ酸およびアミノ酸アナログを含む）であり、末端のＤおよびＥは独立してキャッピング基を含んでもよく；
Ｂは、アミノ酸（天然または非天然アミノ酸およびアミノ酸アナログを含む）、
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく；
Ｌは、式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
その際、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、大員環形成リンカー−Ｌ−により連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、ＧＨＲＨ １−４４、ＧＨＲＨ １−２９と、および／または表１、２もしくは４中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し；
Ｌ１およびＬ２は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ４はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
Ｋはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
Ｒ５はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ６はそれぞれ、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく、あるいはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく、あるいはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖおよびｗは、独立して１〜１０００、たとえば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜４０、１〜２５、１〜２０、１〜１５、または１〜１０の整数であり；
ｕ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して０〜１０の整数であり、たとえばｕは１、２または３であり；
ｎは、１〜５の整数である］。
たとえば、ｕは２である。ある態様において、ｘ＋ｙ＋ｚの和は２、３または６、たとえば３または６である。
[0094] ある態様において、式（Ｉ）のペプチドミメティック大環状化合物は次式を有する：
［式中：
Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれ、独立してアミノ酸であり；
Ｂは、アミノ酸、
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
Ｌ’は、式−Ｌ１’−Ｌ２’−の大員環形成リンカーであり；
その際、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、大員環形成リンカーＬおよびＬ’により連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し；
Ｒ１’およびＲ２’は、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており；
Ｌ１’およびＬ２’は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５で置換されていてもよく；
Ｋはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
Ｒ７’は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく、あるいはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８’は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく、あるいはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖ’およびｗ’は、独立して１〜１０００、たとえば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜４０、１〜２５、１〜２０、１〜１５、または１〜１０の整数であり；
ｘ’、ｙ’およびｚ’は、独立して０〜１０の整数であり；
ｎは、１〜５の整数である］。
ある態様において、ｘ’＋ｙ’＋ｚ’の和は２、３または６、たとえば３または６である。
[0095] 本明細書に記載するいずれかのペプチドミメティック大環状化合物のある態様において、Ｋはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、またはＣＯ２である。
[0096] 一例において、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも１つは、置換されていないかまたはハロ−で置換されたアルキルである。他の例において、Ｒ１およびＲ２は両方とも、独立して、置換されていないかまたはハロ−で置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも１つはメチルである。他の態様において、Ｒ１およびＲ２はメチルである。
[0097] 本発明のある態様において、ｘ＋ｙ＋ｚの和は少なくとも３であり、ｘ’＋ｙ’＋ｚ’の和は少なくとも３である。本発明の他の態様において、ｘ＋ｙ＋ｚの和は１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０（たとえば、２、３または６）であり、ｘ’＋ｙ’＋ｚ’の和は１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０（たとえば、２、３または６）である。
[0098] 本発明の大環状化合物または大環状化合物前駆体中のＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥは、それぞれの場合、独立して選択される。たとえば、式［Ａ］ｘにより表わされる配列は、ｘが３である場合、アミノ酸が同一ではない態様、たとえばＧｌｎ−Ａｓｐ−Ａｌａ、およびアミノ酸が同一である態様、たとえばＧｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎを包含する。これは、指示した範囲のｘ、ｙおよびｚのいずれの数値にも適用される。同様に、ｕが１より大きい場合、本発明のそれぞれの化合物は同一または異なるペプチドミメティック大環状化合物を包含することができる。たとえば、本発明の化合物は、異なるリンカー長さまたは化学組成を含むペプチドミメティック大環状化合物を含むことができる。
[0099] ある態様において、本発明のペプチドミメティック大環状化合物はα−ヘリックスである二次構造を含み、Ｒ８は−Ｈであってヘリックス間水素結合が可能となる。ある態様において、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥのうち少なくとも１つはα，α−ジ置換アミノ酸である。一例において、Ｂはα，α−ジ置換アミノ酸である。たとえば、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥのうち少なくとも１つは２−アミノイソ酪酸である。他の態様において、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥのうち少なくとも１つは
である。
[00100] 他の態様において、第１Ｃαから第２Ｃαまで測定した大員環形成リンカーＬの長さは、目的とする二次ペプチド構造、たとえばペプチドミメティック大環状化合物の第１Ｃαから第２Ｃαまでの間のものを含む残基（ただし、必ずしもこれに限定されない）により形成されるα−ヘリックスを、安定化するように選択される。
[00101] １態様において、式（Ｉ）のペプチドミメティック大環状化合物は下記のものである：
[00102] 式中のＲ１およびＲ２はそれぞれ、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されている。
[00103] 関連する態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は下記の式（Ｉ）の構造を含む。
[00104] 他の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は下記に示す式のいずれかの化合物である：
式中の“ＡＡ”は、いずれかの天然または非天然アミノ酸側鎖を表わし、
は前記に定めた［Ｄ］ｖ、［Ｅ］ｗであり、ｎは０と２０、５０、１００、２００、３００、４００または５００の間の整数である。ある態様において、前節に示した置換基“ｎ”は０である。他の態様において、前節に示した置換基“ｎ”は５０、４０、３０、２０、１０または５未満である。
[00105] 大員環形成リンカーＬの代表的態様を下記に示す。
[00106] 他の態様において、細胞による取込みを容易にするために、式Ｉの化合物中のＤおよび／またはＥはさらに修飾されている。ある態様において、ペプチドミメティック大環状化合物を脂質化またはＰＥＧ化すると、細胞による取込みが容易になり、生物学的利用能が増大し、血液循環が増大し、薬物動態が変化し、免疫原性が低下し、および／または必要な投与頻度が低下する。
[00107] 他の態様において、式Ｉの化合物中の［Ｄ］および［Ｅ］のうち少なくとも１つは追加の大員環形成リンカーを含む部分を表わし、したがってペプチドミメティック大環状化合物は少なくとも２つの大員環形成リンカーを含む。特定の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は２つの大員環形成リンカーを含む。
[00108] 本発明のペプチドミメティック大環状化合物において、本明細書に記載する大員環形成リンカーのいずれかを表１〜３に示すいずれかの配列とのいずれかの組合わせで、かつ本明細書に示すＲ−置換基のいずれかと共に使用できる。
[00109] ある態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は少なくとも１つのα−ヘリックスモチーフを含む。たとえば、式Ｉの化合物中のＡ、Ｂおよび／またはＣは、１以上のα−ヘリックスを含む。一般に、α−ヘリックスはターン当たり３〜４個のアミノ酸残基を含む。ある態様において、ペプチドミメティック大環状化合物のα−ヘリックスは１〜５ターンを含み、したがって３〜２０個のアミノ酸残基を含む。特定の態様において、α−ヘリックスは１ターン、２ターン、３ターン、４ターン、または５ターンを含む。ある態様において、大員環形成リンカーはペプチドミメティック大環状化合物内に含まれるα−ヘリックスモチーフを安定化する。したがって、ある態様において、第１Ｃαから第２Ｃαまでの大員環形成リンカーＬの長さは、α−ヘリックスの安定性を増大させるように選択される。ある態様において、大員環形成リンカーはα−ヘリックスの１ターンから５ターンまでの範囲に及ぶ。ある態様において、大員環形成リンカーはα−ヘリックスのほぼ１ターン、２ターン、３ターン、４ターン、または５ターンの範囲に及ぶ。ある態様において、大員環形成リンカーの長さはα−ヘリックスのターン当たりほぼ５Å〜９Å、またはα−ヘリックスのターン当たりほぼ６Å〜８Åである。大員環形成リンカーがα−ヘリックスのほぼ１ターンの範囲に及ぶ場合、その長さはほぼ５の炭素−炭素結合〜１３の炭素−炭素結合、ほぼ７の炭素−炭素結合〜１１の炭素−炭素結合、またはほぼ９の炭素−炭素結合に等しい。大員環形成リンカーがα−ヘリックスのほぼ２ターンの範囲に及ぶ場合、その長さはほぼ８の炭素−炭素結合〜１６の炭素−炭素結合、ほぼ１０の炭素−炭素結合〜１４の炭素−炭素結合、またはほぼ１２の炭素−炭素結合に等しい。大員環形成リンカーがα−ヘリックスのほぼ３ターンの範囲に及ぶ場合、その長さはほぼ１４の炭素−炭素結合〜２２の炭素−炭素結合、ほぼ１６の炭素−炭素結合〜２０の炭素−炭素結合、またはほぼ１８の炭素−炭素結合に等しい。大員環形成リンカーがα−ヘリックスのほぼ４ターンの範囲に及ぶ場合、その長さはほぼ２０の炭素−炭素結合〜２８の炭素−炭素結合、ほぼ２２の炭素−炭素結合〜２６の炭素−炭素結合、またはほぼ２４の炭素−炭素結合に等しい。大員環形成リンカーがα−ヘリックスのほぼ５ターンの範囲に及ぶ場合、その長さはほぼ２６の炭素−炭素結合〜３４の炭素−炭素結合、ほぼ２８の炭素−炭素結合〜３２の炭素−炭素結合、またはほぼ３０の炭素−炭素結合に等しい。大員環形成リンカーがα−ヘリックスのほぼ１ターンの範囲に及ぶ場合、その連結はほぼ４原子〜１２原子、ほぼ６原子〜１０原子、またはほぼ８原子を含む。大員環形成リンカーがα−ヘリックスのほぼ２ターンの範囲に及ぶ場合、その連結はほぼ７原子〜１５原子、ほぼ９原子〜１３原子、またはほぼ１１原子を含む。大員環形成リンカーがα−ヘリックスのほぼ３ターンの範囲に及ぶ場合、その連結はほぼ１３原子〜２１原子、ほぼ１５原子〜１９原子、またはほぼ１７原子を含む。大員環形成リンカーがα−ヘリックスのほぼ４ターンの範囲に及ぶ場合、その連結はほぼ１９原子〜２７原子、ほぼ２１原子〜２５原子、またはほぼ２３原子を含む。大員環形成リンカーがα−ヘリックスのほぼ５ターンの範囲に及ぶ場合、その連結はほぼ２５原子〜３３原子、ほぼ２７原子〜３１原子、またはほぼ２９原子を含む。大員環形成リンカーがα−ヘリックスのほぼ１ターンの範囲に及ぶ場合、生成する大環状化合物はほぼ１７員子〜２５員子、ほぼ１９員子〜２３員子、またはほぼ２１員子を含む環を形成する。大員環形成リンカーがα−ヘリックスのほぼ２ターンの範囲に及ぶ場合、生成する大環状化合物はほぼ２９員子〜３７員子、ほぼ３１員子〜３５員子、またはほぼ３３員子を含む環を形成する。大員環形成リンカーがα−ヘリックスのほぼ３ターンの範囲に及ぶ場合、生成する大環状化合物はほぼ４４員子〜５２員子、ほぼ４６員子〜５０員子、またはほぼ４８員子を含む環を形成する。大員環形成リンカーがα−ヘリックスのほぼ４ターンの範囲に及ぶ場合、生成する大環状化合物はほぼ５９員子〜６７員子、ほぼ６１員子〜６５員子、またはほぼ６３員子を含む環を形成する。大員環形成リンカーがα−ヘリックスのほぼ５ターンの範囲に及ぶ場合、生成する大環状化合物はほぼ７４員子〜８２員子、ほぼ７６員子〜８０員子、またはほぼ７８員子を含む環を形成する。
[00110] ある態様において、Ｌは下記の式の大員環形成リンカーである。
[00111] そのような大員環形成リンカーＬの代表的態様を下記に示す。
[00112] 他の態様において、本発明は式（ＩＩ）または（ＩＩａ）のペプチドミメティック大環状化合物を提供する：
［式中：
Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれ、独立してアミノ酸であり；
Ｂは、アミノ酸、
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており、あるいはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく；
Ｌ１およびＬ２は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５で置換されていてもよく；
その際、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、大員環形成リンカー−Ｌ１−Ｌ２−により連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、ＧＨＲＨ １−４４、ＧＨＲＨ １−２９と、および／または表１、２もしくは４中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し；
Ｒ４はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
Ｋはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
Ｒ５はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ６はそれぞれ、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく；
ｖおよびｗは、独立して１〜１０００、たとえば１〜１００の整数であり；
ｕ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して０〜１０の整数であり、たとえばｕは１〜３であり；
ｎは、１〜５の整数である］。
[00113] 一例において、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも１つは、置換されていないかまたはハロ−で置換されたアルキルである。他の例において、Ｒ１およびＲ２は両方とも、独立して、置換されていないかまたはハロ−で置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも１つはメチルである。他の態様において、Ｒ１およびＲ２はメチルである。
[00114] 本発明のある態様において、ｘ＋ｙ＋ｚの和は少なくとも１である。本発明の他の態様において、ｘ＋ｙ＋ｚの和は少なくとも２である。本発明の他の態様において、ｘ＋ｙ＋ｚの和は１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。本発明の大環状化合物または大環状化合物前駆体中のＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥはそれぞれの場合、独立して選択される。たとえば、式［Ａ］ｘにより表わされる配列は、ｘが３である場合、アミノ酸が同一ではない態様、たとえばＧｌｎ−Ａｓｐ−Ａｌａ、およびアミノ酸が同一である態様、たとえばＧｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎを包含する。これは、指示した範囲のいずれのｘ、ｙおよびｚの数値にも適用される。
[00115] ある態様において、本発明のペプチドミメティック大環状化合物はα−ヘリックスである二次構造を含み、Ｒ８は−Ｈであってヘリックス間水素結合が可能となる。ある態様において、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥのうち少なくとも１つはα，α−ジ置換アミノ酸である。一例において、Ｂはα，α−ジ置換アミノ酸である。たとえば、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥのうち少なくとも１つは２−アミノイソ酪酸である。他の態様において、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥのうち少なくとも１つは
である。
[00116] 他の態様において、第１Ｃαから第２Ｃαまで測定した大員環形成リンカー−Ｌ１−Ｌ２−の長さは、目的とする二次ペプチド構造、たとえばペプチドミメティック大環状化合物の第１Ｃαから第２Ｃαまでの間のものを含む残基（ただし、必ずしもこれに限定されない）により形成されるα−ヘリックスを、安定化するように選択される。
[00117] 大員環形成リンカーＬの代表的態様を下記に示す。
[00118] 式（ＩＩ）のペプチドミメティック大環状化合物の例は表４に示され、ＳＰ−８５、ＳＰ−８６、ＳＰ−８７、ＳＰ−８８、ＳＰ−９１、およびＳＰ−９２を含む。
ペプチドミメティック大環状化合物の製造
[00119] 本発明のペプチドミメティック大環状化合物は、当技術分野で既知の多様な方法のいずれかにより製造できる。たとえば、表１、２または４中に“Ｘ”、“Ｚ”または“ＸＸ”により示されるいずれかの残基を、その同じ分子の第２残基またはその残基の前駆体とクロスリンカーを形成できる残基で置換してもよい。
[00120] ペプチドミメティック大環状化合物の形成を行なうための多様な方法が当技術分野で知られている。たとえば、式Ｉのペプチドミメティック大環状化合物の製造は、Schafmeister et al., J. Am. Chem. Soc. 122:5891-5892 (2000); Schafmeister & Verdine, J. Am. Chem. Soc. 122:5891 (2005); Walensky et al., Science 305:1466-1470 (2004); US Patent No. 7,192,713およびPCT application WO 2008/121767に記載されている。これらの引用した参考文献に開示されるα,α−ジ置換アミノ酸およびアミノ酸前駆体を、ペプチドミメティック大環状化合物前駆体ポリペプチドの合成に使用できる。たとえば、“Ｓ５−オレフィンアミノ酸”は（Ｓ）−α−（２’−ペンテニル）アラニンであり、“Ｒ８ オレフィンアミノ酸”は（Ｒ）−α−（２’−オクテニル）アラニンである。そのようなアミノ酸を前駆体ポリペプチドに取り込ませた後、これらの末端オレフィンをメタセシス触媒で反応させて、ペプチドミメティック大環状化合物を形成する。多様な態様において、下記のアミノ酸をペプチドミメティック大環状化合物の合成に使用できる：
[00121] ある態様において、ｘ＋ｙ＋ｚは３であり、Ａ、ＢおよびＣは独立して天然または非天然アミノ酸である。他の態様において、ｘ＋ｙ＋ｚは６であり、Ａ、ＢおよびＣは独立して天然または非天然アミノ酸である。
[00122] ある態様において、接触工程は、プロトン溶媒、水性溶媒、有機溶媒、およびその混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。たとえば、溶媒はＨ２Ｏ、ＴＨＦ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮもしくはＣＨ２Ｃｌ２、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、またはその混合物からなる群から選択できる。溶媒はヘリックス形成に好ましい溶媒であってもよい。
[00123] 別の、ただし同等な保護基、脱離基または試薬で置き換え、また特定の合成工程を別のシーケンスまたは順序で実施して、目的化合物が製造される。本明細書に記載する化合物の合成に有用な合成化学的変換および保護基方法（保護および脱保護）には、たとえば下記に記載されるものが含まれる：Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. , John Wiley and Sons (1991); Fieser and Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); およびPaquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにその続版。
[00124] 本明細書に開示するペプチドミメティック大環状化合物は、たとえばFields et al., Chapter 3 in Synthetic Peptides: A User's Guide, ed. Grant, W. H. Freeman & Co., New York, N. Y., 1992, p. 77などに記載の化学合成法により製造される。したがって、たとえば、ペプチドは自動化メリフィールド(Merrifield)固相合成を用い、アミンをｔＢｏｃまたはＦｍｏｃ化学により保護し、側鎖保護したアミノ酸を用いて、たとえば自動ペプチド合成装置（たとえば、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（カリフォルニア州フォスターシティー），モデル４３０Ａ、４３１または４３３）で合成される。
[00125] 本明細書に記載するペプチドミメティック前駆体およびペプチドミメティック大環状化合物を製造する１方法は、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）を用いる。Ｃ末端アミノ酸を架橋ポリスチレン樹脂にリンカー分子との酸不安定結合により付着させる。この樹脂は合成に用いる溶媒には不溶性であり、このため過剰の試薬および副産物が簡単かつ迅速に洗浄除去される。Ｎ末端をＦｍｏｃ基で保護する；これは酸中では安定であるが、塩基により除去できる。側鎖官能基を必要に応じて塩基安定、酸不安定基で保護する。
[00126] より長いペプチドミメティック大環状化合物は、たとえば自然な化学的ライゲーションを利用して個々の合成ペプチドを共連結(conjoining)することによって合成される。あるいは、より長い合成ペプチドは、周知の組換えＤＮＡおよびタンパク質発現の技術によって生合成される。そのような技術は周知の標準的マニュアルに詳細なプロトコル付きで提示されている。本発明のペプチドミメティック前駆体をコードする遺伝子を構築するためには、アミノ酸配列を逆翻訳して、そのアミノ酸配列をコードする核酸配列、好ましくはその遺伝子を発現させる生物に最適なコドンを含む核酸配列を得る。次いで、一般に、そのペプチドおよび必要であればいずれかの調節エレメントをコードするオリゴヌクレオチドを合成することにより、合成遺伝子を作製する。この合成遺伝子を適切なクローニングベクターに挿入し、宿主細胞内へトランスフェクションする。次いで、選択した発現系および宿主に適した適切な条件下でペプチドを発現させる。このペプチドを標準法により精製し、特性分析する。
[00127] ペプチドミメティック前駆体は、たとえばハイスループット、コンビナトリアル様式で、たとえばハイスループット−多チャネル型コンビナトリアル合成装置(たとえば、Ｔｈｕｒａｍｅｄ ＴＥＴＲＡＳマルチチャネルペプチド合成装置，ＣｒｅｏＳａｌｕｓ，ケンタッキー州ルイビルから、またはＭｏｄｅｌ Ａｐｅｘ ３９６マルチチャネルペプチド合成装置，ＡＡＰＰＴＥＣ，Ｉｎｃ．，ケンタッキー州ルイビルから）を用いて製造される。
[00128] ある態様において、本発明のペプチドミメティック大環状化合物はトリアゾール大員環形成リンカーを含む。たとえば、そのようなペプチドミメティック大環状化合物の合成は、下記を特色とする多工程法を伴なう：アジド部分およびアルキン部分を含むペプチドミメティック前駆体を合成し；続いてこのペプチドミメティック前駆体を大員環化試薬と接触させて、トリアゾール連結したペプチドミメティック大環状化合物を製造する。そのような方法は、たとえばUS Application 12/037,041, 2008年2月25日出願に記載されている。大環状化合物または大環状化合物前駆体は、たとえば溶液相法または固相法により合成され、天然および非天然の両方のアミノ酸を含有することができる。たとえば、Hunt, “The Non-Protein Amino Acids”，Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, edited by G.C. Barrett, Chapman and Hall, 1985を参照。
[00129] ある態様において、アジドをある残基のα−炭素に連結させ、アルキンを他の残基のα−炭素に連結させる。ある態様において、アジド部分はアミノ酸Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、アルファ−メチル−Ｌ−リジン、アルファ−メチル−Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｄ−オルニチン、アルファ−メチル−Ｌ−オルニチンまたはアルファ−メチル−Ｄ−オルニチンのアジドアナログである。他の態様において、アルキン部分はＬ−プロパルギルグリシンである。さらに他の態様において、アルキン部分は、Ｌ−プロパルギルグリシン、Ｄ−プロパルギルグリシン、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−５−ヘキシン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−５−ヘキシン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−７−オクチン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−７−オクチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−８−ノニン酸および（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−８−ノニン酸からなる群から選択されるアミノ酸である。
[00130] 下記の合成スキームは、本発明を説明するために提示したものにすぎず、本明細書に記載する本発明の範囲を限定するためのものではない。図を簡略化するために、具体的スキームにはアジドアミノ酸アナログであるε−アジド−α−メチル−Ｌ−リジンおよびε−アジド−α−メチル−Ｄ−リジン、ならびにアルキンアミノ酸アナログであるＬ−プロパルギルグリシン、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸および（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸を記載する。したがって、以下の合成スキームにおいてＲ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ−Ｈであり；Ｌ１はそれぞれ−（ＣＨ２）４−であり；Ｌ２はそれぞれ−（ＣＨ２）−である。しかし、前記の詳細な記載全体において指摘したように、他の多数のアミノ酸アナログを使用でき、それらにおいてＲ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は独立して本明細書に開示する多様な構造から選択できる。
[00131] 合成スキーム１：
halogeen : ハロゲン
[00132] 合成スキーム１は、本発明の幾つかの化合物の製造を記載する。キラル助剤（Ｓ）−２−［Ｎ−（Ｎ’−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン（ＢＰＢ）から誘導したシッフ塩基およびアミノ酸（たとえばグリシンまたはアラニン）のＮｉ（ＩＩ）錯体を、Belokon et al. (1998), Tetrahedron Asymm. 9:4249-4252の記載に従って製造する。得られた錯体を続いてアジドまたはアルキニル部分を含むアルキル化試薬と反応させると、鏡像異性体富化した本発明化合物が得られる。所望により、得られた化合物をペプチド合成のために保護することができる。
[00133] 合成スキーム２：
R = H or Me : R = HまたはMe
Deprotect & cleave from solid support : 脱保護および固体支持体から開裂
N-α-Fmoc-C-α-methyl-ε-azido-L-lysine : N-α-Fmoc-C-α-メチル-ε-アジド-L-リジン
N-α-Fmoc-C-α-methyl-ε-azido-D-lysine : N-α-Fmoc-C-α-メチル-ε-アジド-D-リジン
N-α-Fmoc-L-propargylglycine : N-α-Fmoc-L-プロパルギルグリシン
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-2-methyl-4-pentynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-2-メチル-4-ペンチン酸
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-6-heptynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-6-ヘプチン酸
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-2-methyl-6-heptynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-2-メチル-6-ヘプチン酸
[00134] 合成スキーム２に示すペプチドミメティック大環状化合物の合成のための一般法において、ペプチドミメティック前駆体はアジド部分およびアルキン部分を含み、溶液相または固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により市販のアミノ酸Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシン、ならびにＮ−α−Ｆｍｏｃ−保護形態のアミノ酸（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−６−ヘプチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、Ｎ−メチル−ε−アジド−Ｌ−リジンおよびＮ−メチル−ε−アジド−Ｄ−リジンを用いて合成される。このペプチドミメティック前駆体を次いで脱保護し、固相樹脂から標準条件（たとえば、９５％ ＴＦＡなどの強酸）により開裂させる。このペプチドミメティック前駆体を粗製混合物として、または反応前に精製して、大員環化試薬、たとえばＣｕ（Ｉ）と、有機溶液または水溶液中で反応させる(Rostovtsev et al. (2002), Angew. Chem. Int. Ed. 41:2596-2599; Tornoe et al. (2002), J. Org. Chem. 67:3057-3064; Deiters et al. (2003), J. Am. Chem. Soc. 125:11782-11783; Punna et al. (2005), Angew. Chem. Int. Ed. 44:2215-2220)。１態様において、チアゾール形成反応はα−ヘリックス形成に好ましい条件下で実施される。１態様において、大環状化工程はＨ２Ｏ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ、ｔＢｕＯＨ、またはその混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。他の態様において、大環状化工程はＤＭＦ中で実施される。ある態様において、大環状化工程は緩衝化された水性または部分水性溶媒中で実施される。
[00135] 合成スキーム３：
R = H or Me : R = HまたはMe
Deprotect & cleave from solid support : 脱保護および固体支持体から開裂
N-α-Fmoc-C-α-methyl-ε-azido-L-lysine : N-α-Fmoc-C-α-メチル-ε-アジド-L-リジン
N-α-Fmoc-C-α-methyl-ε-azido-D-lysine : N-α-Fmoc-C-α-メチル-ε-アジド-D-リジン
N-α-Fmoc-L-propargylglycine : N-α-Fmoc-L-プロパルギルグリシン
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-2-methyl-4-pentynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-2-メチル-4-ペンチン酸
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-6-heptynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-6-ヘプチン酸
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-2-methyl-6-heptynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-2-メチル-6-ヘプチン酸
[00136] 合成スキーム３に示すペプチドミメティック大環状化合物の合成のための一般法において、ペプチドミメティック前駆体はアジド部分およびアルキン部分を含み、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により市販のアミノ酸Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシン、ならびにＮ−α−Ｆｍｏｃ−保護形態のアミノ酸（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−６−ヘプチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、Ｎ−メチル−ε−アジド−Ｌ−リジンおよびＮ−メチル−ε−アジド−Ｄ−リジンを用いて合成される。このペプチドミメティック前駆体を次いで大員環化試薬、たとえばＣｕ（Ｉ）試薬と、樹脂上で粗製混合物として反応させる(Rostovtsev et al. (2002), Angew. Chem. Int. Ed. 41:2596-2599; Tornoe et al. (2002), J. Org. Chem. 67:3057-3064; Deiters et al. (2003), J. Am. Chem. Soc. 125:11782-11783; Punna et al. (2005), Angew. Chem. Int. Ed. 44:2215-2220)。得られたチアゾール含有ペプチドミメティック大環状化合物を次いで脱保護し、固相樹脂から標準条件（たとえば、９５％ ＴＦＡなどの強酸）により開裂させる。ある態様において、大環状化工程はＣＨ２Ｃｌ２、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＩＰＥＡ、２，６−ルチジン、ピリジン、ＤＭＳＯ、Ｈ２Ｏ、またはその混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。ある態様において、大環状化工程は緩衝化された水性または部分水性溶媒中で実施される。
[00137] 合成スキーム４：
R = H or Me : R = HまたはMe
Deprotect & cleave from solid support : 脱保護および固体支持体から開裂
N-α-Fmoc-C-α-methyl-ε-azido-L-lysine : N-α-Fmoc-C-α-メチル-ε-アジド-L-リジン
N-α-Fmoc-C-α-methyl-ε-azido-D-lysine : N-α-Fmoc-C-α-メチル-ε-アジド-D-リジン
N-α-Fmoc-L-propargylglycine : N-α-Fmoc-L-プロパルギルグリシン
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-2-methyl-4-pentynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-2-メチル-4-ペンチン酸
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-6-heptynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-6-ヘプチン酸
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-2-methyl-6-heptynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-2-メチル-6-ヘプチン酸
[00138] 合成スキーム４に示すペプチドミメティック大環状化合物の合成のための一般法において、ペプチドミメティック前駆体はアジド部分およびアルキン部分を含み、溶液相または固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により市販のアミノ酸Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシン、ならびにＮ−α−Ｆｍｏｃ−保護形態のアミノ酸（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−６−ヘプチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、Ｎ−メチル−ε−アジド−Ｌ−リジンおよびＮ−メチル−ε−アジド−Ｄ−リジンを用いて合成される。このペプチドミメティック前駆体を次いで脱保護し、固相樹脂から標準条件（たとえば、９５％ ＴＦＡなどの強酸）により開裂させる。ペプチドミメティック前駆体を粗製混合物として、または反応前に精製して、大員環化試薬、たとえばＲｕ（ＩＩ）試薬、たとえばＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２または［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４と反応させる(Rasmussen et al. (2007), Org. Lett. 9:5337-5339; Zhang et al. (2005), J. Am. Chem. Soc. 127:15998-15999)。ある態様において、大環状化工程はＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮおよびＴＨＦからなる群から選択される溶媒中で実施される。
[00139] 合成スキーム５：
R = H or Me : R = HまたはMe
Deprotect & cleave from solid support : 脱保護および固体支持体から開裂
N-α-Fmoc-C-α-methyl-ε-azido-L-lysine : N-α-Fmoc-C-α-メチル-ε-アジド-L-リジン
N-α-Fmoc-C-α-methyl-ε-azido-D-lysine : N-α-Fmoc-C-α-メチル-ε-アジド-D-リジン
N-α-Fmoc-L-propargylglycine : N-α-Fmoc-L-プロパルギルグリシン
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-2-methyl-4-pentynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-2-メチル-4-ペンチン酸
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-6-heptynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-6-ヘプチン酸
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-2-methyl-6-heptynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-2-メチル-6-ヘプチン酸
[00140] 合成スキーム５に示すペプチドミメティック大環状化合物の合成のための一般法において、ペプチドミメティック前駆体はアジド部分およびアルキン部分を含み、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により市販のアミノ酸Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシン、ならびにＮ−α−Ｆｍｏｃ−保護形態のアミノ酸（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−６−ヘプチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、Ｎ−メチル−ε−アジド−Ｌ−リジンおよびＮ−メチル−ε−アジド−Ｄ−リジンを用いて合成される。このペプチドミメティック前駆体を次いで大員環化試薬、たとえばＲｕ（ＩＩ）試薬と、樹脂上で粗製混合物として反応させる。たとえば、この試薬はＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２または［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４であってもよい(Rasmussen et al. (2007), Org. Lett. 9:5337-5339; Zhang et al. (2005), J. Am. Chem. Soc. 127:15998-15999)。ある態様において、大環状化工程はＣＨ２Ｃｌ２、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦおよびＴＨＦからなる群から選択される溶媒中で実施される。
[00141] 本発明は、ペプチドミメティック大環状化合物の合成における非天然アミノ酸およびアミノ酸アナログの使用を考慮する。本明細書に記載する安定なトリアゾールを含むペプチドミメティック大環状化合物の合成法に受け入れられるアミノ酸またはアミノ酸アナログはいずれも本発明に使用できる。たとえば、Ｌ−プロパルギルグリシンは本発明に有用なアミノ酸として考慮される。しかし、異なるアミノ酸側鎖を含む他のアルキン含有アミノ酸も本発明に有用である。たとえば、Ｌ−プロパルギルグリシンは、アミノ酸のα−炭素とアミノ酸側鎖のアルキンとの間に１つのメチレン単位を含む。本発明は、α−炭素とアルキンの間に複数のメチレン単位を含むアミノ酸の使用も考慮する。アミノ酸Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、アルファ−メチル−Ｌ−リジン、およびアルファ−メチル−Ｄ−リジンのアジドアナログも、本発明に有用なアミノ酸として考慮される。しかし、異なるアミノ酸側鎖を含む他の末端アジドアミノ酸も本発明に有用である。たとえば、Ｌ−リジンのアジドアナログは、アミノ酸のα−炭素とアミノ酸側鎖の末端アジドとの間に４つのメチレン単位を含む。本発明は、α−炭素と末端アジドの間に４つより少ないかまたは多いメチレン単位を含むアミノ酸の使用も考慮する。表３は、本明細書に開示するペプチドミメティック大環状化合物の製造に有用な若干のアミノ酸を示す。
表３．本明細書に開示するペプチドミメティック大環状化合物の製造に有用な代表的アミノ酸を示す
[00142] ある態様において、アミノ酸およびアミノ酸アナログはＤ−立体配置のものである。他の態様において、それらはＬ−立体配置のものである。ある態様において、ペプチドミメティック化合物中に含まれる若干のアミノ酸およびアミノ酸アナログはＤ−立体配置のものであり、一方、若干のアミノ酸およびアミノ酸アナログはＬ−立体配置のものである。ある態様において、アミノ酸アナログはα，αジ置換されたもの、たとえばα−メチル−Ｌ−プロパルギルグリシン、α−メチル−Ｄ−プロパルギルグリシン、ε−アジド−アルファ−メチル−Ｌ−リジン、およびε−アジド−アルファ−メチル−Ｄ−リジンである。ある態様において、アミノ酸アナログはＮ−アルキル化されたもの、たとえばＮ−メチル−Ｌ−プロパルギルグリシン、Ｎ−メチル−Ｄ−プロパルギルグリシン、Ｎ−メチル−ε−アジド−Ｌ−リジン、およびＮ−メチル−ε−アジド−Ｄ−リジンである。
[00143] ある態様において、アミノ酸の−ＮＨ部分は保護基を用いて保護され、それには限定ではなく−Ｆｍｏｃおよび−Ｂｏｃが含まれる。他の態様において、アミノ酸はペプチドミメティック大環状化合物の合成前に保護されない。
[00144] 本発明を実施するのに適切であると考えられるペプチドミメティック大環状化合物を形成する他の方法には、Mustapa, M. Firouz Mohd et al., J. Org. Chem (2003), 68, pp. 8193-8198; Yang, Bin et al. Bioorg Med. Chem. Lett. (2004), 14, pp. 1403-1406; U.S.Patent No. 5,364,851; U.S.Patent No. 5,446,128; U.S.Patent No. 5,824,483; U.S.Patent No. 6,713,280; およびU.S. Patent No. 7,202,332により開示されるものが含まれる。そのような態様において、アルファ位に追加置換基Ｒ−を含むアミノ酸前駆体を使用する。そのようなアミノ酸を大環状化合物の目的位置に取り込ませる；それは、クロスリンカーが置換される位置、あるいは大環状化合物前駆体の配列中の他のいずれかの箇所であってもよい。次いで指示された方法に従って前駆体の環化を実施する。
[00145] たとえば、式（ＩＩ）のペプチドミメティック大環状化合物は下記に示すように製造される：
式中のＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３はそれぞれ、独立してアミノ酸側鎖である。
[00146] 他の態様において、式（ＩＩ）のペプチドミメティック大環状化合物は下記に示すように製造される：
式中のＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３はそれぞれ、独立してアミノ酸側鎖である。
[00147] ある態様において、たとえばクロスリンカーの構造内にある二重結合の立体配置のため（Ｅ対Ｚ）、ペプチドミメティック大環状化合物は１より多い異性体で得られる。そのような異性体は一般的なクロマトグラフィー法で分離できるか、または分離できない。ある態様において、一方の異性体は他方の異性体と対比して向上した生物学的特性をもつ。１態様において、ペプチドミメティック大環状化合物のＥクロスリンカーオレフィン異性体は、Ｚカウンターパートと対比して、より良好な溶解性、より良好な標的親和性、より良好なインビボもしくはインビトロ有効性、より高いヘリックス性、または向上した細胞透過性をもつ。他の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物のＺクロスリンカーオレフィン異性体は、Ｅカウンターパートと対比して、より良好な溶解性、より良好な標的親和性、より良好なインビボもしくはインビトロ有効性、より高いヘリックス性、または向上した細胞透過性をもつ。
アッセイ
[00148] 本発明のペプチドミメティック大環状化合物を、たとえば以下に記載する方法によりアッセイする。ある態様において、本発明のペプチドミメティック大環状化合物は、本明細書に記載する置換基をもたない対応するポリペプチドと対比して改善された生物学的特性をもつ。
α−ヘリックス性を測定するアッセイ
[00149] 溶液中で、α−ヘリックスドメインを含むポリペプチドの二次構造は、ランダム構造とα−ヘリックス構造の間で動的平衡状態に達するであろう；これはしばしば“ヘリックス性パーセント”で表わされる。たとえば、アルファ−ヘリックスドメインは溶液中で主にランダムコイル状であり、α−ヘリックス含量は通常は２５％未満である。これに対し、最適化されたリンカーを含むペプチドミメティック大環状化合物は、たとえば対応する非架橋ポリペプチドのものより少なくとも２倍大きなアルファ−ヘリックス性をもつ。ある態様において、本発明の大環状化合物は、５０％を超えるアルファ−ヘリックス性をもつであろう。本発明のペプチドミメティック大環状化合物のヘリックス性をアッセイするために、それらの化合物を水溶液に溶解する（たとえば、ｐＨ７の５０ｍＭリン酸カリウム溶液、または蒸留したＨ２Ｏ、最終濃度２５〜５０μＭ）。円偏光二色性（ＣＤ）スペクトルを分光偏光計（たとえば、Ｊａｓｃｏ Ｊ−７１０）で、標準測定パラメーター（たとえば、温度，２０℃；波長，１９０〜２６０ｎｍ；ステップ解像度，０．５ｎｍ；速度，２０ｎｍ／秒；蓄積(accumulation)，１０；応答，１秒；バンド幅，１ｎｍ；パス長さ，０．１ｃｍ）を用いて得る。平均残基楕円度(mean residue ellipticity)（たとえば、［Φ］２２２ｏｂｓ）をモデルのヘリックスデカペプチドについて報告された値で割ることにより、各ペプチドのα−ヘリックス含量を計算する(Yang et al. (1986), Methods Enzymol. 130:208))。
融解温度（Ｔｍ）を測定するためのアッセイ
[00150] α−ヘリックスなどの二次構造を含む本発明のペプチドミメティック大環状化合物は、たとえば対応する非架橋ポリペプチドより高い融解温度を示す。一般に、本発明のペプチドミメティック大環状化合物は＞６０℃のＴｍを示し、これは水溶液中での高度に安定な構造を表わす。大員環形成が融解温度に及ぼす影響をアッセイするために、ペプチドミメティック大環状化合物または非修飾ペプチドを蒸留Ｈ２Ｏに溶解し（たとえば、５０μＭの最終温度で）、ある温度範囲にわたって（たとえば、４〜９５℃）分光偏光計（たとえば、Ｊａｓｃｏ Ｊ−７１０）で標準パラメーター（たとえば、波長，２２２ｎｍ；ステップ解像度，０．５ｎｍ；速度，２０ｎｍ／秒；蓄積，１０；応答，１秒；バンド幅，１ｎｍ；昇温速度：１℃／分；パス長さ，０．１ｃｍ）を用いて楕円度の変化を測定することによりＴｍを決定する。
プロテアーゼ抵抗性アッセイ
[00151] ペプチド主鎖のアミド結合はプロテアーゼによる加水分解を受けやすく、これによりペプチド系化合物はインビボで急速に分解されやすくなる。しかし、ペプチドヘリックス形成は一般にアミド主鎖を埋没させ、したがってそれをタンパク質分解性開裂から遮閉することができる。本発明のペプチドミメティック大環状化合物にインビトロでトリプシンタンパク質溶解を施して、対応する非架橋ポリペプチドと比較した分解速度の何らかの変化を評価することができる。たとえば、ペプチドミメティック大環状化合物および対応する非架橋ポリペプチドをトリプシンアガロースと共にインキュベートし、種々の時点で遠心により反応を停止し、続いてＨＰＬＣ注入して２８０ｎｍにおける紫外線吸収により残留基質を定量する。要約すると、ペプチドミメティック大環状化合物およびペプチドミメティック前駆体（５ｍｃｇ）をトリプシンアガロース（Ｐｉｅｒｃｅ）と共に（Ｓ／Ｅ 約１２５）０、１０、２０、９０および１８０分間インキュベートする。高速での卓上遠心により反応を停止し；分離した上清中の残留基質を２８０ｎｍにおけるＨＰＬＣに基づくピーク検出により定量する。タンパク質分解反応は一次反応速度を示し、速度定数ｋをｌｎ［Ｓ］−対−時間のプロットから決定する（ｋ＝−１×勾配）。
エクスビボ安定性アッセイ
[00152] 最適化したリンカーを含むペプチドミメティック大環状化合物は、たとえば対応する非架橋ポリペプチドのものより少なくとも２倍長い半減期をもち、１２時間またはそれ以上のエクスビボ半減期をもつ。エクスビボ血清安定性試験のために、多様なアッセイを使用できる。たとえば、ペプチドミメティック大環状化合物および対応する非架橋ポリペプチド（２ｍｃｇ）を、新鮮なマウス、ラットおよびヒトの血清（２ｍＬ）と共に３７℃で０、１、２、４、８および２４時間インキュベートする。無傷化合物のレベルを測定するために、下記の方法を使用できる：１００μｌの血清を２ｍｌの遠心チューブへ移し、続いて１０μＬの５０％ギ酸および５００μＬのアセトニトリルを添加し、１４，０００ＲＰＭで１０分間、４±２℃において遠心することにより、試料を抽出する。次いで上清を新たな２ｍｌチューブへ移し、ＴｕｒｂｏｖａｐでＮ２＜１０ｐｓｉ、３７℃において蒸発させる。試料を１００μＬの５０：５０ アセトニトリル：水中に再構成し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行なう。
インビトロ結合アッセイ
[00153] 受容体タンパク質に対するペプチドミメティック大環状化合物およびペプチドミメティック前駆体の結合および親和性を評価するために、たとえば蛍光偏光アッセイ（ＦＰＡ）を使用する。ＦＰＡ法は、偏光および蛍光トレーサーを用いて分子の配向および運動性を測定する。偏光で励起されると、高い見掛け分子量をもつ分子に付着した蛍光トレーサー（たとえば、ＦＩＴＣ）（たとえば、大型タンパク質に結合したＦＩＴＣ標識ペプチド）は、より小さな分子に付着した蛍光トレーサー（たとえば、溶液中で遊離しているＦＩＴＣ標識ペプチド）と比較してそれらの回転速度がより遅いため、より高いレベルの偏光蛍光を発する。
[00154] たとえば、蛍光標識したペプチドミメティック大環状化合物（２５ｎＭ）を受容体タンパク質（２５〜１０００ｎＭ）と共に結合用緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ，５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ，ｐＨ７．４）中、室温で３０分間インキュベートする。結合活性を、たとえばルミネセンス分光測光計（たとえば、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＬＳ５０Ｂ）で蛍光偏光により測定する。Ｋｄ値は、たとえばＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，カリフォルニア州サンディエゴ）を用いる非線形回帰分析により決定できる。本発明のペプチドミメティック大環状化合物は、ある場合には対応する非架橋ポリペプチドと類似の、またはそれより低いＫｄを示す。
ペプチド−タンパク質相互作用のアンタゴニストを解明するためのインビトロ置換アッセイ
[00155] ペプチドと受容体タンパク質の相互作用に拮抗する化合物の結合および親和性を評価するために、たとえば、ペプチドミメティック前駆体配列から誘導した蛍光標識したペプチドミメティック大環状化合物を用いる蛍光偏光アッセイ（ＦＰＡ）を使用する。ＦＰＡ法は、偏光および蛍光トレーサーを用いて分子の配向および運動性を測定する。偏光で励起されると、高い見掛け分子量をもつ分子に付着した蛍光トレーサー（たとえば、ＦＩＴＣ）（たとえば、大型タンパク質に結合したＦＩＴＣ標識ペプチド）は、より小さな分子に付着した蛍光トレーサー（たとえば、溶液中で遊離しているＦＩＴＣ標識ペプチド）と比較してそれらの回転速度がより遅いため、より高いレベルの偏光蛍光を発する。蛍光標識したペプチドミメティック大環状化合物と受容体タンパク質との相互作用に拮抗する化合物は、競合結合ＦＰＡ実験で検出されるであろう。
[00156] たとえば、推定アンタゴニスト化合物（１ｎＭ〜１ｍＭ）および蛍光標識したペプチドミメティック大環状化合物（２５ｎＭ）を受容体タンパク質（５０ｎＭ）と共に結合用緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ，５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ，ｐＨ７．４）中、室温で３０分間インキュベートする。アンタゴニスト結合活性を、たとえばルミネセンス分光測光計（たとえば、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＬＳ５０Ｂ）で蛍光偏光により測定する。Ｋｄ値は、たとえばＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，カリフォルニア州サンディエゴ）を用いる非線形回帰分析により決定できる。
[00157] いずれかのクラスの分子、たとえば小型の有機分子、ペプチド、オリゴヌクレオチドまたはタンパク質を、このアッセイで推定アンタゴニストとして試験することができる。
アフィニティーセレクション質量分析によるタンパク質−リガンド結合のアッセイ
[00158] タンパク質に対する被験化合物の結合および親和性を評価するために、たとえばアフィニティーセレクション質量分析アッセイを使用する。タンパク質−リガンド結合実験は、システムワイド対照実験について概説する下記の代表的方法に従って、１μＭのペプチドミメティック大環状化合物プラス５μＭの標的タンパク質を用いて実施される。１μＬ ＤＭＳＯアリコートの４０μＭペプチドミメティック大環状化合物原液を、１９μＬのＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水：１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する５０ｍＭ、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液）に溶解する。得られた溶液を反復ピペッティングにより混合し、１００００ｇで１０分間の遠心によって清澄にする。４μＬアリコートの得られた上清に、ＰＢＳ中１０μＭの標的タンパク質４μＬを添加する。したがって、それぞれ８．０μＬの実験試料は、ＰＢＳ中５．０μＭ濃度のタンパク質４０ｐｍｏｌ（１．５μｇ）、プラス１μＭのペプチドミメティック大環状化合物、および２．５％のＤＭＳＯを含有する。各濃度点についてこうして調製した二重試料を室温で６０分間インキュベートし、次いで４℃に冷却した後、５．０μＬ注入液のサイズ排除クロマトグラフィー−ＬＣ−ＭＳ分析を実施する。標的タンパク質、タンパク質−リガンド複合体、および結合していない化合物を含有する試料をＳＥＣカラムに注入すると、その際、複合体は結合していない化合物から迅速ＳＥＣ工程により分離される。ＳＥＣカラム溶出液をＵＶ検出器によりモニターして、ＳＥＣカラムのボイド容量中に溶出する早期溶出タンパク質画分がカラムに保持されている結合していない化合物から十分に分離されていることを確認する。タンパク質およびタンパク質−リガンド複合体を含有するピークは、一次ＵＶ検出器から溶出した後に試料ループに進入し、そこでＳＥＣステージからの流動流から切り離されてバルブ開閉機構によりＬＣ−ＭＳにそのまま移される。ペプチドミメティック大環状化合物の（Ｍ＋３Ｈ）３＋イオンがＥＳＩ−ＭＳにより、予測したｍ／ｚで観察され、タンパク質−リガンド複合体の検出が確認される。
タンパク質−リガンドのＫ ｄ 滴定実験のためのアッセイ
[00159] タンパク質に対する被験化合物の結合および親和性を評価するために、たとえばタンパク質−リガンドのＫｄ滴定実験を実施する。タンパク質−リガンドのＫｄ滴定実験は下記に従って実施される：２μＬ ＤＭＳＯアリコートの系列希釈した滴定剤ペプチドミメティック大環状化合物の原液（５、２．５、．．．、０．０９８ｍＭ）を調製し、次いで３８μＬのＰＢＳに溶解する。得られた溶液を反復ピペッティングにより混合し、１００００ｇで１０分間の遠心によって清澄にする。４．０μＬアリコートの得られた上清に、ＰＢＳ中１０μＭの標的タンパク質４．０μＬを添加する。したがって、それぞれ８．０μＬの実験試料は、ＰＢＳ中５．０μＭ濃度のタンパク質４０ｐｍｏｌ（１．５μｇ）、変動濃度（１２５、６２．５、．．．、０．２４μＭ）の滴定剤ペプチド、および２．５％のＤＭＳＯを含有する。各濃度点についてこうして調製した二重試料を室温で３０分間インキュベートし、次いで４℃に冷却した後、２．０μＬ注入液のＳＥＣ−ＬＣ−ＭＳ分析を実施する。（Ｍ＋Ｈ）１＋、（Ｍ＋２Ｈ）２＋、（Ｍ＋３Ｈ）３＋、および／または（Ｍ＋Ｎａ）１＋イオンをＥＳＩ−ＭＳにより観察する；抽出したイオンクロマトグラムを定量し、次いで方程式にあてはめて、結合親和性Ｋｄを求める；下記の記載に従う：“A General Technique to Rank Protein-Ligand Binding Affinities and Determine Allosteric vs. Direct Binding Site Competition in Compound Mixtures.” Annis, D. A.; Nazef, N.; Chuang, C. C.; Scott, M. P.; Nash, H. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15495-15503;および“ALIS: An Affinity Selection-Mass Spectrometry System for the Discovery and Characterization of Protein-Ligand Interactions” D. A. Annis, C.-C. Chuang, and N. Nazef. In Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry. Edited by Wanner K, Hoefner G: Wiley-VCH; 2007:121-184. Mannhold R, Kubinyi H, Folkers G (Series Editors): Methods and Principles in Medicinal Chemistry。
アフィニティーセレクション質量分析による競合結合実験のためのアッセイ
[00160] 被験化合物がタンパク質に競合結合する能力を測定するために、たとえばアフィニティーセレクション質量分析アッセイを実施する。３種類の化合物それぞれの４００μＭ原液２μＬアリコートを１４μＬのＤＭＳＯと混和することにより、化合物当たり４０μＭのリガンドの混合物を調製する。次いで成分当たり４０μＭのこの混合物１μＬアリコートを、１μＬ ＤＭＳＯアリコートの滴定剤ペプチドミメティック大環状化合物の系列希釈原液（１０、５、２．５、．．．、０．０７８ｍＭ）と混和する。これらの試料２μＬを３８μＬのＰＢＳに溶解する。得られた溶液を反復ピペッティングにより混合し、１００００ｇで１０分間の遠心によって清澄にする。４．０μＬアリコートの得られた上清に、ＰＢＳ中１０μＭの標的タンパク質４．０μＬを添加する。したがって、それぞれ８．０μＬの実験試料は、ＰＢＳ中５．０μＭ濃度のタンパク質４０ｐｍｏｌ（１．５μｇ）、プラス０．５μＭのリガンド、２．５％のＤＭＳＯ、および変動濃度（１２５、６２．５、．．．、０．９８μＭ）の滴定剤ペプチドミメティック大環状化合物を含有する。各濃度点についてこうして調製した二重試料を室温で６０分間インキュベートし、次いで４℃に冷却した後、２．０μＬ注入液のＳＥＣ−ＬＣ−ＭＳ分析を実施する。これらおよび他の方法についての詳細はさらに下記に示されている：“A General Technique to Rank Protein-Ligand Binding Affinities and Determine Allosteric vs. Direct Binding Site Competition in Compound Mixtures.” Annis, D. A.; Nazef, N.; Chuang, C. C.; Scott, M. P.; Nash, H. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15495-15503;および“ALIS: An Affinity Selection-Mass Spectrometry System for the Discovery and Characterization of Protein-Ligand Interactions” D. A. Annis, C.-C. Chuang, and N. Nazef. In Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry. Edited by Wanner K, Hoefner G: Wiley-VCH; 2007:121-184. Mannhold R, Kubinyi H, Folkers G (Series Editors): Methods and Principles in Medicinal Chemistry。
無傷細胞における結合アッセイ
[00161] ペプチドまたはペプチドミメティック大環状化合物の天然受容体に対する結合を無傷細胞において免疫沈降実験により測定することができる。たとえば、無傷細胞を蛍光標識した（ＦＩＴＣ標識した）化合物と共に血清の非存在下で４時間インキュベートし、続いて血清補充、およびさらに４〜１８時間にわたるインキュベーションを行なう。次いで細胞をペレット化し、細胞溶解用緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ［ｐＨ７．６］、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＣＨＡＰＳ、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル）中、４℃で１０分間インキュベートする。抽出液を１４，０００ｒｐｍで１５分間遠心し、上清を採集し、１０μｌのヤギ抗ＦＩＴＣ抗体と共に２時間、４℃で回転させながらインキュベートし、続いてさらに２時間、４℃でプロテインＡ／Ｇ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（５０μｌの５０％ビーズスラリー）と共にインキュベートする。迅速遠心した後、漸増濃度の塩類（たとえば、１５０、３００、５００ｍＭ）を含有する細胞溶解用緩衝液中でペレットを洗浄する。次いでビーズを１５０ｍＭ ＮａＣｌで再平衡化した後、ＳＤＳを含有する試料用緩衝液を添加して煮沸する。遠心した後、上清を場合により４％−１２％勾配ビス−Ｔｒｉｓゲルで電気泳動し、続いてＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−Ｐメンブレンへ移す。ブロッキング後、場合により、ＦＩＴＣを検出する抗体、およびペプチドミメティック大環状化合物に結合するタンパク質を検出する１種類以上の抗体と共に、ブロットをインキュベートする。
細胞透過性アッセイ
[00162] ペプチドミメティック大環状化合物および対応する非架橋大環状化合物の細胞透過性を測定するために、無傷細胞を、蛍光標識したペプチドミメティック大環状化合物または対応する非架橋大環状化合物（１０μＭ）と共に、無血清培地中、３７℃で４時間インキュベートし、培地で２回洗浄し、トリプシン（０．２５％）と共に３７℃で１０分間インキュベートする。細胞を再び洗浄し、ＰＢＳに再懸濁する。細胞の蛍光を、たとえばＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーターまたはＣｅｌｌｏｍｉｃｓのＫｉｎｅｔｉｃＳｃａｎ（登録商標） ＨＣＳ Ｒｅａｄｅｒのいずれかを用いて分析する。
インビボ安定性アッセイ
[00163] ペプチドミメティック大環状化合物のインビボ安定性を調べるために、たとえば化合物をマウスおよび／またはラットにＩＶ、ＩＰ、ＰＯまたは吸入経路により、０．１から５０ｍｇ／ｋｇまでの範囲の濃度で投与し、注射後０分、５分、１５分、３０分、１時間、４時間、８時間、および２４時間目に血液検体を採取する。次いで新鮮血清２５μＬ中の無傷化合物のレベルを前記に従ってＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定する。
臨床試験
[00164] ヒトの処置についてのペプチドミメティック大環状化合物の適性を判定するために、臨床試験を実施する。たとえば、筋消耗性疾患または脂肪栄養障害を伴ない、処置の必要があると診断された患者を選択し、処置グループおよび１以上の対照グループに分ける；その際、処置グループには本発明のペプチドミメティック大環状化合物を投与し、一方、対照グループにはプラセボまたは既知のＧＨＲＨまたはＧＨ薬を投与する。こうして、生存率および生活の質などのファクターに関して患者グループの比較を行なうことにより、本発明のペプチドミメティック大環状化合物の処置の安全性および有効性を評価することができる。この例では、ペプチドミメティック大環状化合物で処置した患者グループは、プラセボで処置した患者対照グループと比較して改善された長期生存率を示す。
医薬組成物および投与経路
[00165] 本発明のペプチドミメティック大環状化合物には、その医薬的に許容できる誘導体またはプロドラッグも含まれる。“医薬的に許容できる誘導体”は、本発明化合物のいずれかの医薬的に許容できる塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、または他の誘導体であって、レシピエントに投与した際に本発明の化合物を（直接または間接的に）供給できるものを意味する。医薬的に許容できる特に好ましい誘導体は、哺乳動物に投与した際に、親化合物種と対比して本発明化合物の生物学的利用能を増大させ（たとえば、経口投与した化合物の血中への吸収を増大させることにより）、または生体区画（たとえば、脳またはリンパ系）への有効化合物の送達を増大させるものである。ある種の医薬的に許容できる誘導体は、水溶性または胃腸粘膜を通る能動輸送を増大させる化学基を含む。
[00166] ある態様において、本発明のペプチドミメティック大環状化合物は、選択的な生物学的特性を増強するのに適した官能基を共有結合または非共有結合させることにより修飾される。そのような修飾には、特定の生体区画（たとえば、血液、リンパ系、中枢神経系）内への生体透過を増大させ、経口による利用能を増大させ、溶解性を増大させて注射による投与を可能にし、代謝を変化させ、排出速度を変化させるものが含まれる。
[00167] 本発明化合物の医薬的に許容できる塩類には、医薬的に許容できる無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。適切な酸塩の例には下記のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート(palmoate)、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。適切な塩基から誘導される塩類には、アルカリ金属（たとえば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（たとえば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、およびＮ−（アルキル）４ ＋塩が含まれる。
[00168] 本発明化合物からの医薬組成物の調製について、医薬的に許容できるキャリヤーには固体または液体キャリヤーが含まれる。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体キャリヤーは、希釈剤、矯味矯臭剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用する１種類以上の物質であってもよい。配合および投与のための手法の詳細は科学文献および特許文献に十分に記載されている；たとえば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co,ペンシルベニア州イーストンの最新版を参照。
[00169] 散剤において、キャリヤーは微粉砕された固体であり、それを微粉砕された有効成分と混合する。錠剤においては、有効成分を必要な結合特性をもつキャリヤーと適切な割合で混合し、希望する形状およびサイズに圧縮する。
[00170] 適切な固体賦形剤は炭水化物またはタンパク質増量剤であり、下記のものが含まれるが、それらに限定されない：乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含めた糖類；トウモロコシ、コムギ、コメ、バシレイショその他の植物からのデンプン；セルロース、たとえばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム；ならびにアラビアゴムおよびトラガントゴムを含めたゴム；ならびにタンパク質、たとえばゼラチンおよびコラーゲン。所望により、崩壊剤または可溶化剤、たとえば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムを添加する。
[00171] 液状製剤には、液剤、懸濁液剤および乳剤、たとえば水溶液または水／プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射のために、液体製剤を水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液状に配合することができる。
[00172] 医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、製剤は適量の有効成分を含有する単位用量に小分割される。単位剤形はパッケージされた製剤であってもよく、パッケージは個別量の製剤を収容している；たとえば、パケットされた錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル内の散剤。単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤そのものであってもよく、あるいは適宜な個数のこれらのうちいずれかがパッケージされた形態であってもよい。
[00173] 本発明の組成物がペプチドミメティック大環状化合物と１種類以上の追加の治療薬または予防薬との組合わせを含む場合、その化合物および追加の薬剤は両方とも、単剤療法計画で普通に投与される投与量の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５％の投与量で存在すべきである。ある態様において、追加の薬剤は本発明の化合物とは別個に、多剤投与計画の一部として投与される。あるいは、それらの薬剤は単一剤形の一部であり、本発明の化合物と一緒に単一組成物中に混合される。
[00174] ある態様において、組成物は、たとえば約０．０００１ｍｇから約１，０００ｍｇまでのペプチドミメティック大環状化合物、その塩類、そのプロドラッグ、その誘導体、またはこれらのいずれかの組合わせを送達できる単位剤形として存在する。したがって、単位剤形はたとえばある態様において、下記の量のペプチドミメティック大環状化合物、その塩類、そのプロドラッグ、その誘導体、またはこれらのいずれかの組合わせを送達できる：約１ｍｇから約９００ｍｇまで、約１ｍｇから約８００ｍｇまで、約１ｍｇから約７００ｍｇまで、約１ｍｇから約６００ｍｇまで、約１ｍｇから約５００ｍｇまで、約１ｍｇから約４００ｍｇまで、約１ｍｇから約３００ｍｇまで、約１ｍｇから約２００ｍｇまで、約１ｍｇから約１００ｍｇまで、約１ｍｇから約１０ｍｇまで、約１ｍｇから約５ｍｇまで、約０．１ｍｇから約１０ｍｇまで、約０．１ｍｇから約５ｍｇまで、約１０ｍｇから約１，０００ｍｇまで、約５０ｍｇから約１，０００ｍｇまで、約１００ｍｇから約１，０００ｍｇまで、約２００ｍｇから約１，０００ｍｇまで、約３００ｍｇから約１，０００ｍｇまで、約４００ｍｇから約１，０００ｍｇまで、約５００ｍｇから約１，０００ｍｇまで、約６００ｍｇから約１，０００ｍｇまで、約７００ｍｇから約１，０００ｍｇまで、約８００ｍｇから約１，０００ｍｇまで、約９００ｍｇから約１，０００ｍｇまで、約１０ｍｇから約９００ｍｇまで、約１００ｍｇから約８００ｍｇまで、約２００ｍｇから約７００ｍｇまで、または約３００ｍｇから約６００ｍｇまで。
[00175] ある態様において、組成物は、たとえば下記の量のペプチドミメティック大環状化合物、その塩類、そのプロドラッグ、その誘導体、またはこれらのいずれかの組合わせを送達できる単位剤形として存在する：約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約８００ｍｇ。
[00176] 適切な投与経路には経口、静脈内、直腸、エアゾール、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻、および局所投与が含まれるが、これらに限定されない。さらに、例示にすぎないが、非経口送達には筋肉内、皮下、静脈内、骨髄内への注射、ならびにクモ膜下、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および鼻内への注入が含まれる。
[00177] 特定の態様において、本明細書に記載する組成物を全身的ではなく局所的に、たとえば本発明の化合物を臓器内へ直接注入することにより投与する。特定の態様において、持続性配合物を埋込みにより（たとえば、皮下または筋肉内に）、または筋肉内注射により投与する。さらに、他の態様において、薬物をターゲッティッド薬物送達システムで、たとえば臓器特異的抗体でコートしたリポソーム内において送達する。そのような態様において、リポソームはその臓器をターゲッティングし、その臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の態様において、本明細書に記載する化合物は、即時放出配合物の形態で、持続放出配合物の形態で、または中間放出配合物の形態で提供される。さらに他の態様において、本明細書に記載する化合物は局所投与される。
[00178] 他の態様において、本明細書に記載する組成物は、経口投与用に配合される。本明細書に記載する組成物は、ペプチドミメティック大環状化合物をたとえば医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤と混和することにより配合される。種々の態様において、本明細書に記載する化合物は経口剤形で配合され、例示にすぎないが、これには錠剤、散剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁液剤などが含まれる。
[00179] 特定の態様において、経口用の医薬製剤は、１種類以上の固体賦形剤を１種類以上の本明細書に記載するペプチドミメティック大環状化合物と混合し、得られた混合物を場合により粉砕し、所望により適切な助剤を添加した後、この顆粒混合物を加工して、錠剤または糖衣丸コアを得ることにより得られる。適切な賦形剤は特に増量剤であり、これには乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類；セルロース製品、たとえばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；その他、たとえばポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムが含まれる。特定の態様において、崩壊剤を場合により添加する。崩壊剤には、例示にすぎないが、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムが含まれる。
[00180] １態様において、糖衣丸コアおよび錠剤などの剤形は１以上の適切なコーティングを備えている。特定の態様において、濃厚な糖溶液を剤形のコーティングに使用する。糖溶液は場合により追加成分、たとえば例示にすぎないが、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有する。識別の目的で、着色剤および／または色素も場合によりコーティングに添加される。さらに、着色剤および／または色素は場合により、異なる組合わせの有効化合物用量を明確にするために利用される。
[00181] 特定の態様において、療法有効量の少なくとも１種類の本明細書に記載するペプチドミメティック大環状化合物を他の経口剤形中に配合する。経口剤形には、ゼラチン製のプッシュフィット（押込み嵌め）カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、たとえばグリセロールまたはソルビトールで作成された、ソフト密封カプセルが含まれる。特定の態様において、プッシュフィットカプセルは１種類以上の増量剤と混合した有効成分を収容する。増量剤には、例示にすぎないが、乳糖、結合剤、たとえばデンプン、および／または滑沢剤、たとえばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、ならびに場合により安定剤が含まれる。他の態様において、ソフトカプセルは適切な液体に溶解または懸濁した１種類以上の有効化合物を収容する。適切な液体には、例示にすぎないが、１種類以上の脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールが含まれる。さらに、安定剤を場合により添加する。
[00182] 他の態様において、療法有効量の本明細書に記載する少なくとも１種類のペプチドミメティック大環状化合物を、口腔内または舌下への投与用に配合する。口腔内または舌下への投与に適した配合物には、例示にすぎないが、錠剤、トローチ剤またはゲル剤が含まれる。さらに他の態様において、本明細書に記載するペプチドミメティック大環状化合物を非経口注射用に配合し、これにはボーラス注射または連続注入に適した配合物が含まれる。特定の態様において、注射用配合物は単位剤形（たとえば、アンプル剤）で、または多数回量容器に入れて提供される。場合により、保存剤を注射用配合物に添加する。さらに他の態様において、医薬組成物は非経口注射に適した形態で、油性または水性ビヒクル中の無菌の懸濁液剤、液剤または乳剤として配合される。非経口注射用配合物は、場合により調合剤、たとえば懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有する。特定の態様において、非経口投与用の医薬配合物には水溶性形態の有効化合物の水性液剤が含まれる。他の態様において、有効化合物の懸濁液剤は、適宜な油性の注射用懸濁液剤として調製される。本明細書に記載する医薬組成物中に使用するのに適した親油性の溶媒またはビヒクルには、例示にすぎないが、脂肪油、たとえばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。ある特定の態様において、水性の注射用懸濁液剤は、懸濁液剤の粘度を増大させる物質、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含有する。場合により、懸濁液剤は、化合物の溶解度を増大させて高濃度溶液の調製を可能にする適切な安定剤または作用剤を含有する。あるいは他の態様において、有効成分は、使用前に適切なビヒクル、たとえば発熱物質を含まない無菌水を用いて構成するための、粉末形態である。
[00183] 本発明の医薬組成物は、たとえば１日に１回、もしくは２回、もしくは３回、もしくは４回、もしくは５回、もしくは６回、または週に１回、もしくは２回、もしくは３回、もしくは４回、もしくは５回、もしくは６回投与することができ、たとえば１日間、１週間、１か月間、３か月間、６か月間、１年間、５年間、またはたとえば１０年間、投与することができる。
使用方法
[00184] １観点において、本発明は、新規なペプチドミメティック大環状化合物を提供し、それらはそれらのペプチドミメティック大環状化合物がモデルとしたタンパク質またはペプチドの天然リガンド（単数または複数）に結合する薬剤を同定するための競合結合アッセイに有用である。たとえば、ＧＨＲＨ系において、ＧＨＲＨに基づく標識したペプチドミメティック大環状化合物を、ＧＨＲＨ受容体に競合結合する小分子と共に結合アッセイに使用できる。競合結合試験により、ＧＨＲＨ系に対して特異的な候補薬物を迅速にインビトロで評価および決定することができる。そのような結合試験は、本明細書に開示するいずれかのペプチドミメティック大環状化合物およびそれらの結合パートナーを用いて実施できる。
[00185] 本発明はさらに、それらのペプチドミメティック大環状化合物に対する抗体の作製法を提供する。ある態様において、これらの抗体は、ペプチドミメティック大環状化合物、およびそれらのペプチドミメティック大環状化合物に関する前駆体ペプチド、たとえばＧＨＲＨを、両方とも特異的に結合する。たとえば、そのような抗体は、たとえばＧＨＲＨとＧＨＲＨ受容体の間の自然なタンパク質−タンパク質相互作用を攪乱する。
[00186] 他の観点において、本発明はＧＨＲＨ受容体を活性化する方法を提供し、これにより成長ホルモンの産生および放出を刺激し、こうして除脂肪筋肉量を増加させ、または脂肪組織、たとえば内臓もしくは腹部の脂肪組織を減少させることができる。ある態様において、肥満症、たとえば腹部肥満症に罹患している対象を、本発明の医薬組成物により処置する。たとえば、Makimura et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 94(12): 5131-5138を参照；これを本明細書に援用する。
[00187] さらに他の観点において、本発明は、食欲不振、カヘキシー（たとえば、癌性カヘキシー、慢性心不全性カヘキシー、慢性閉塞性肺疾患性カヘキシー、リウマチ性関節炎性カヘキシー）、およびサルコペニアを含めた筋消耗性疾患を処置するための方法、ＨＩＶ脂肪栄養障害を含めた脂肪栄養障害を処置するための方法、成人および小児成長ホルモン欠乏症を含めた成長ホルモン障害を処置するための方法、あるいは胃不全麻痺または短腸症候群を処置するための方法を提供する。これらの方法は、有効量の本発明化合物を、ヒトを含めた温血動物に投与することを含む。ある態様において、本発明により提供される筋消耗性疾患の処置に使用する医薬組成物は、１日１回以下の頻度、隔日以下の頻度、週２回以下の頻度、週１回以下の頻度、または隔週以下の頻度で投与される。
[00188] ある態様において、本発明は、成人成長ホルモン欠乏症を処置するための方法を提供する。そのような欠乏症は、たとえば下垂体または視床下部に対する損傷または傷害により引き起こされる可能性がある。しばしば、成人発症型の成長ホルモン欠乏症は下垂体腫瘍またはそのような腫瘍の治療により、たとえば頭蓋照射により引き起こされる。成人成長ホルモン欠乏症は、下垂体への血液供給低下によって引き起こされる可能性もある。ある態様において、成人成長ホルモン欠乏症の処置に用いられる本発明の医薬組成物は、１日１回以下の頻度、隔日以下の頻度、週２回以下の頻度、週１回以下の頻度、または隔週以下の頻度で投与される。
[00189] ある態様において、本発明は、小児成長ホルモン欠乏症を処置するための方法を提供する。小児における成長ホルモン欠乏症は、しばしば特発性である。しかし、可能性のある原因には下記のものが含まれる：ＧＨＲＨＲもしくはＧＨ１を含む遺伝子の変異、下垂体に関係する先天性奇形（たとえば、中隔視神経形成異常または下垂体後葉偏移）、慢性腎疾患、頭蓋内腫瘍（たとえば、トルコ鞍の内部または付近、たとえば頭蓋咽頭腫）、頭蓋への照射療法から生じる下垂体損傷（たとえば、白血病または脳腫瘍などの癌に対して）、外科処置、外傷、または頭蓋内疾患（たとえば、水頭症）、自己免疫性炎症（下垂体炎）、低血圧による虚血性もしくは出血性の梗塞（シーハン症候群(Sheehan syndrome)）、または出血性下垂体アポプレキシー。成長ホルモン欠乏症は、先天性疾患、たとえばプラダー−ウィリ症候群、ターナー症候群、または低身長ホメオボックス遺伝子（ＳＨＯＸ）欠損症、特発性低身長、または妊娠期間に対して小さい児にみられる。ある態様において、小児成長ホルモン欠乏症の処置に用いられる本発明の医薬組成物は、１日１回以下の頻度、隔日以下の頻度、週２回以下の頻度、週１回以下の頻度、または隔週以下の頻度で投与される。
[00190] 本明細書中で用いる用語“処置”は、疾患、疾患の症状または疾患に対する素因を治癒、修復、軽減、緩和、変化、治療、回復、改善し、またはそれに作用する目的での、疾患、疾患の症状または疾患に対する素因を伴なう患者への療法薬の適用または投与、患者に由来する摘出した組織もしくは細胞系への療法薬の適用または投与と定義される。
[00191] ある態様において、本発明は、以下の項目に記載するようにペプチドミメティック大環状化合物および使用方法を提供する。
項目１．表１、２または４中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含む、ペプチドミメティック大環状化合物。
項目２．ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列が、表１、２または４中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％同一である、項目１のペプチドミメティック大環状化合物。
項目３．ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列が、表１、２または４中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一である、項目１のペプチドミメティック大環状化合物。
項目４．ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列が、表１、２または４中のアミノ酸配列からなる群から選択される、項目１のペプチドミメティック大環状化合物。
項目５．ペプチドミメティック大環状化合物がヘリックスを含む、項目１のペプチドミメティック大環状化合物。
項目６．ペプチドミメティック大環状化合物がα−ヘリックスを含む、項目１のペプチドミメティック大環状化合物。
項目７．ペプチドミメティック大環状化合物がα，α−ジ置換アミノ酸を含む、項目１のペプチドミメティック大環状化合物。
項目８．ペプチドミメティック大環状化合物が、少なくとも２つのアミノ酸のα−位を連結するクロスリンカーを含む、項目１のペプチドミメティック大環状化合物。
項目９．少なくとも２つのアミノ酸がα，α−ジ置換アミノ酸である、項目８のペプチドミメティック大環状化合物。
項目１０．ペプチドミメティック大環状化合物が次式を有する、項目８のペプチドミメティック大環状化合物：
［式中：
Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれ、独立して天然または非天然アミノ酸であり；
Ｂは、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく；
Ｌは、式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
Ｌ１およびＬ２は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ４はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
Ｋはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
Ｒ５はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ６はそれぞれ、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく、あるいはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく、あるいはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖおよびｗは、独立して１〜１０００の整数であり；
ｕ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して０〜１０の整数であり；
ｎは、１〜５の整数である］。
項目１１．ペプチドミメティック大環状化合物が、第１アミノ酸の主鎖アミノ基をペプチドミメティック大環状化合物内の第２アミノ酸に連結するクロスリンカーを含む、項目１のペプチドミメティック大環状化合物。
項目１２．ペプチドミメティック大環状化合物が式（ＩＩ）または（ＩＩａ）を有する、項目１１のペプチドミメティック大環状化合物：
［式中：
Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれ、独立して天然または非天然アミノ酸であり；
Ｂは、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており、あるいはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく；
Ｌ１およびＬ２は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ４はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
Ｋはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
Ｒ５はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ６はそれぞれ、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく；
ｖおよびｗは、独立して１〜１０００の整数であり；
ｕ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して０〜１０の整数であり；
ｎは、１〜５の整数である］。
項目１３．対象において成長ホルモン（ＧＨ）の循環レベルを増大させる方法であって、その対象に項目１のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
項目１４．対象において除脂肪筋肉量を増加させる方法であって、その対象に項目１のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
項目１５．対象において脂肪組織を減少させる方法であって、その対象に項目１のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
項目１６．対象において、食欲不振、カヘキシー（たとえば、癌性カヘキシー、慢性心不全性カヘキシー、慢性閉塞性肺疾患性カヘキシー、リウマチ性関節炎性カヘキシー）、またはサルコペニアを含めた筋消耗性疾患を処置する方法であって、その対象に項目１のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
項目１７．対象において、ＨＩＶ脂肪栄養障害を含めた脂肪栄養障害を処置する方法であって、その対象に項目１のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
項目１８．対象において、成人成長ホルモン欠乏症および小児成長ホルモン欠乏症を含めた成長ホルモン障害を処置する方法であって、その対象に項目１のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
項目１９．対象において、胃不全麻痺または短腸症候群を処置する方法であって、その対象に項目１のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
項目２０．対象において、ＧＨＲＨ受容体のアゴニストを投与することにより筋消耗性疾患、脂肪栄養障害、成長ホルモン障害、または胃不全麻痺／短腸症候群を処置する方法であって、アゴニストを１日１回以下の頻度、隔日以下の頻度、週２回以下の頻度、週１回以下の頻度、または隔週以下の頻度で投与する方法。
項目２１．対象において、ＧＨＲＨアナログを投与することにより筋消耗性疾患、脂肪栄養障害、成長ホルモン障害、または胃不全麻痺／短腸症候群を処置する方法であって、ＧＨＲＨアナログを１日１回以下の頻度、隔日以下の頻度、週２回以下の頻度、週１回以下の頻度、または隔週以下の頻度で投与する方法。
項目２２．対象において、ＧＨＲＨ受容体のアゴニストを投与することにより成長ホルモン（ＧＨ）の循環レベルを増大させる方法であって、アゴニストを１日１回以下の頻度、隔日以下の頻度、週２回以下の頻度、週１回以下の頻度、または隔週以下の頻度で投与する方法。
項目２３．対象において、ＧＨＲＨアナログを投与することにより成長ホルモン（ＧＨ）の循環レベルを増大させる方法であって、ＧＨＲＨアナログを１日１回以下の頻度、隔日以下の頻度、週２回以下の頻度、週１回以下の頻度、または隔週以下の頻度で投与する方法。
項目２４．Ｌ１およびＬ２が、独立してアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである、項目１０のペプチドミメティック大環状化合物。
項目２５．Ｌ１およびＬ２が、独立してＣ３〜Ｃ１０アルキレンまたはアルケニレンである、項目２４のペプチドミメティック大環状化合物。
項目２６．Ｌ１およびＬ２が、独立してＣ３〜Ｃ６アルキレンまたはアルケニレンである、項目２４のペプチドミメティック大環状化合物。
項目２７．Ｒ１およびＲ２がＨである、項目１０のペプチドミメティック大環状化合物。
項目２８．Ｒ１およびＲ２が、独立してアルキルである、項目１０のペプチドミメティック大環状化合物。
項目２９．Ｒ１およびＲ２がメチルである、項目１０のペプチドミメティック大環状化合物。
[00192] 本発明の好ましい態様を本明細書に提示および記載したが、そのような態様が例示のために提示されたにすぎないことは当業者に明らかであろう。当業者には、本発明から逸脱することなく多数の改変、変更および置換が得られるであろう。本発明を実施する際に本明細書に記載する態様に対する多様な別形態を使用できることを理解すべきである。付随する特許請求の範囲が本発明の範囲を規定し、特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物は本発明に含まれるものとする。
実施例１：本発明のペプチドミメティック大環状化合物
[00193] ペプチドミメティック大環状化合物を前記および下記に従って合成、精製および分析した(Schafmeister et al., J. Am. Chem. Soc. 122:5891-5892 (2000); Schafmeister & Verdine, J. Am. Chem. Soc. 122:5891 (2005); Walensky et al., Science 305:1466-1470 (2004); およびUS Patent No. 7,192,713)。２以上の天然アミノ酸を対応する合成アミノ酸で置き換えることによりペプチドミメティック大環状化合物をデザインした。ｉとｉ＋４、およびｉとｉ＋７の位置において置換を行なった。ペプチド合成を手動または自動ペプチド合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，モデル４３３Ａ）のいずれかで、固相条件、ｒｉｎｋ ａｍｉｄｅ ＡＭ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）、およびＦｍｏｃ主鎖保護基化学を用いて実施した。天然Ｆｍｏｃ保護アミノ酸（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）のカップリングには、１０当量のアミノ酸および１：１：２モル比のカップリング試薬ＨＢＴＵ／ＨＯＢｔ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）／ＤＩＥＡを用いた。非天然アミノ酸（４当量）を１：１：２モル比のＨＡＴＵ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡでカップリングさせた。これらの合成ペプチドのＮ末端をアセチル化し、一方、Ｃ末端をアミド化した。
[00194] 架橋した化合物の精製を逆相Ｃ１８カラム（Ｖａｒｉａｎ）上での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ）により行なって、純粋な化合物を得た。これらの純粋な生成物の化学組成をＬＣ／ＭＳ質量分析（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ；Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムとインターフェース接続）およびアミノ酸分析（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，モデル４２０Ａ）により確認した。
[00195] 表４は、製造した本発明のペプチドミメティック大環状化合物のリストを示す。
Sequence : 配列 ; Olefin isomer : オレフィン異性体 ; Exact mass : 厳密な質量 ; Calc’d : 計算値 ; Obsv’d : 実測値
[00196] 上記および他のいずれかの箇所に示す配列において、下記の略号を用いる：“＄”として表わすアミノ酸は、１つの二重結合を含む全炭素ｉ − ｉ＋４クロスリンカーにより連結されたアルファ−Ｍｅ Ｓ５−ペンテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“％”は、二重結合を含まない全炭素ｉ − ｉ＋４クロスリンカー（完全飽和アルキレンクロスリンカー）により連結されたアルファ−Ｍｅ Ｓ５−ペンテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“＄ｒ８”として表わすアミノ酸は、１つの二重結合を含む全炭素ｉ − ｉ＋７クロスリンカーにより連結されたアルファ−Ｍｅ Ｒ８−オクテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“％ｒ８”として表わすアミノ酸は、二重結合を含まない全炭素ｉ − ｉ＋７クロスリンカー（完全飽和アルキレンクロスリンカー）により連結されたアルファ−Ｍｅ Ｒ８−オクテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。表記“ｉｓｏ１”または“ｉｓｏ２”は、ペプチドミメティック大環状化合物が単一異性体であることを指示する。小文字“ａ”で表記するアミノ酸はＤ−アラニンを表わす。
[00197] トリアゾールクロスリンカーの形成に用いるアミノ酸は、下記に示す凡例に従って表わされる。各アミノ酸のアルファ位の立体化学構造は、別途指示しない限りＳである。アジドアミノ酸について、指示した炭素原子数はアルファ炭素と末端アジドの間のメチレン単位の数を表わす。アルキンアミノ酸について、指示した炭素原子数はアルファ位とトリアゾール部分の間のメチレン単位の数＋トリアゾール基内のアルキンに由来する２つの炭素原子を表わす。
＄５ａ５ アルファ−Ｍｅ アルキン １，５ トリアゾール（５炭素）
＄５ｎ３ アルファ−Ｍｅ アジド １，５ トリアゾール（３炭素）
＄４ｒｎ６ アルファ−Ｍｅ Ｒ−アジド １，４ トリアゾール（６炭素）
＄４ａ５ アルファ−Ｍｅ アルキン １，４ トリアゾール（５炭素）
[00198] 幾つかのペプチドミメティック大環状化合物の代表的構造を表５に示す。
Chemical Formula :
Exact Mass : 厳密な質量
Molecular Weight : 分子量
実施例２：精製プロテアーゼによる代謝
[00199] 線状ペプチドおよび架橋したペプチドミメティック大環状化合物を、トリプシン（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，オハイオ州ソロン）によるタンパク質分解に対する安定性について、各ペプチドを１０μＭ濃度で２００μＬの１００ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ７．５）に可溶化することにより試験した。３．５μｌのトリプシン（５００μＬの反応当たり１２．５μｇのプロテアーゼ）を添加し、密閉バイアル内において室温（２２±２℃）でインキュベートしながら連続的に振とうすることにより反応を開始した。酵素／基質比は１：１０２（ｗ／ｗ）であった。０、５、３０、６０および１３５分のインキュベーション時間後、等体積の０．２％トリフルオロ酢酸の添加により反応を停止した。次いで、この溶液を直ちにポジティブ検出モードのＬＣ−ＭＳにより分析した。各ペプチドの反応半減期をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで、非検量ＭＳ応答−対−非酵素インキュベーション時間の非線形当てはめにより計算した。結果を図１Ａおよび１Ｂに示す。
実施例３：ｃＡＭＰにより測定したＧＨＲＨＲアゴニズム
[00200] ＧＨＲＨ（１−２９）および架橋したペプチドミメティック大環状化合物を、ヒトＧＨＲＨ受容体（ｈＧＨＲＨＲ）におけるアゴニズムについて種々の濃度で試験した。ｈＧＨＲＨＲを一過性発現または安定発現するヒト２９３細胞を細胞培養フラスコからバーゼン(versene)（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で脱着させ、無血清培地に懸濁し（５０ｋの細胞／アッセイ点）、室温で３０分間、ＧＨＲＨ（１−２９）（Ｂａｃｈｅｍ）または架橋したペプチドミメティック大環状化合物で刺激した。ＨＴＲＦ（登録商標）に基づくアッセイ（ＣｉｓＢｉｏ）を製造業者の指示に従って用いて、ｃＡＭＰを定量した。各アゴニストのＥＣ５０％を、応答−対−用量の非線形当てはめ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）から計算した。１０μＭ ＧＨＲＨ（１−２９）で刺激することにより最大応答が測定された。結果を図３に示す。
実施例４：ラットにおける血漿ＰＫ／ＰＤ試験
[00201] ５種類の本発明のペプチドミメティック大環状化合物（ＳＰ−１、ＳＰ−６、ＳＰ−８、ＳＰ−２１、ＳＰ−３２）、およびセルモレリン(sermorelin)を試験して、ラットにおける薬物動態パラメーターおよび薬力学的パラメーターを決定した。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００ｇ，非絶食，カニューレ設置）を用いた。この試験は３つのアームを備えていた：ＩＶ投与、ＳＣ投与、およびＳＣ投与（ビヒクル対照）。セルモレリンを用いる実験には、３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ／ＳＣボーラスの用量レベルを用いた（１回当たり３ｍＬ／ｋｇの投与体積、および１ｍｇ／ｍＬの投与濃度）。用いたビヒクルは下記のものであった：１０ｗｔ％のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１０ｗｔ％のＤＭＳＯ、２ｗｔ％のＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５；４５ｍｇ／ｍＬ（４．５ｗｔ％）のマンニトールおよび２５ｍＭ（０．３８ｗｔ％）のヒスチジンを含有する注射用水中（ｐＨ７．５；３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ）。ペプチドを最初に高濃度でＤＭＡおよびＤＭＳＯに溶解した後、Ｓｏｌｕｔｏｌビヒクル中に２回目の希釈を行なった。
[00202] ペプチドミメティック大環状化合物を用いる実験には、０．１ｍＬのＤＭＡおよび０．１ｍＬのＤＭＳＯを各ｍｇの大環状化合物（約４．３〜４．５ｍｇの大環状化合物を各実験に用いた）との混和に用いた。音波処理を用いて確実に完全可溶化した。０．８ｍＬのＳｏｌｕｔｏｌビヒクルをＤＭＡ／ＤＭＳＯ中の各ｍｇの大環状化合物について用いた。これらの溶液をピペットまたは軽度のボルテックス撹拌で穏やかに混合した。各日の投与には新たなバイアルを用い、大環状化合物を配合前は固体状で−２０℃に保存した。
[00203] 各試験アームについて、２匹のラットを特定の時点で（５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間、および４８時間）採血し（３５０μＬ）、投与直前に１５０μＬの採血を行なった。採血の後、最大３０分で、Ｋ２ＥＤＴＡチューブ内に４℃、２０００Ｇで２０分間の遠心により血漿を調製した。各３５０μＬの採取血液から１２０μＬをＰＫ試験のために１本のチューブへ移し、５０μＬをＰＤ試験のために他のチューブへ移し、直ちに凍結させた。１５０μＬの採取血液からは、７０μＬをＰＤ試験のために１本のチューブへ移し、直ちに凍結させた。
[00204] 結果を図４〜１１に示す。

Claims (52)

  1. ＧＨＲＨ １−２９と少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含み、さらに少なくとも２つの大員環形成リンカーを含み、その際、それら２つの大員環形成リンカーのうち第１のものが第１アミノ酸を第２アミノ酸に連結し、それら２つの大員環形成リンカーのうち第２のものが第３アミノ酸を第４アミノ酸に連結している、ペプチドミメティック大環状化合物。
  2. ２つの大員環形成リンカーを含む、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  3. それぞれの大員環形成リンカーが下記のアミノ酸対のうちの１つ：４と８；５と１２；８と１２；８と１５；９と１６；１２と１６；１２と１９；１５と２２；１８と２５；２１と２５；２１と２８；２２と２９；２５と２９を連結している、前記請求項のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  4. それぞれの大員環形成リンカーが下記のアミノ酸対：４と８；５と１２；１２と１９；１５と２２；１８と２５；２１と２５；２１と２８を連結している、請求項３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  5. 第１の大員環形成リンカーがアミノ酸対４と８；５と１２；８と１２；８と１５；９と１６；１２と１６；または１２と１９を連結し；かつ第２の大員環形成リンカーがアミノ酸対１５と２２；１８と２５；２１と２５；２１と２８；２２と２９；または２５と２９を連結している、請求項３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  6. 第１の大員環形成リンカーがアミノ酸対４と８；５と１２；または１２と１９を連結し；かつ第２の大員環形成リンカーがアミノ酸対１５と２２；１８と２５；２１と２５；または２１と２８を連結している、請求項３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  7. 第１の大員環形成リンカーがアミノ酸対４と８を連結し；かつ第２の大員環形成リンカーがアミノ酸対２１と２５を連結している、請求項３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  8. ＧＨＲＨ １−２９と少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含み、さらに、第１アミノ酸を第２アミノ酸に連結する大員環形成リンカーを含み、その際、第１および第２アミノ酸が下記のアミノ酸対：４と８；５と１２；８と１２；８と１５；９と１６；１２と１６；１２と１９；１５と２２；１８と２５；２１と２５；２１と２８；２２と２９から選択される、ペプチドミメティック大環状化合物。
  9. 大員環形成リンカーがアミノ酸１２と１９を連結している、請求項８に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  10. 表１、２または４中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  11. ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列が、表１、２または４中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％同一である、前記請求項のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  12. ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列が、表１、２または４中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一である、前記請求項のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  13. ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列が、表１、２または４中のアミノ酸配列からなる群から選択される、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  14. ペプチドミメティック大環状化合物がヘリックスを含む、前記請求項のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  15. ペプチドミメティック大環状化合物がα−ヘリックスを含む、前記請求項のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  16. ペプチドミメティック大環状化合物がα，α−ジ置換アミノ酸を含む、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  17. 大員環形成リンカーにより連結された各アミノ酸がα，α−ジ置換アミノ酸である、請求項１６に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  18. 次式を有する、前記請求項のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
    ［式中：
    Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれ、独立してアミノ酸であり；
    Ｂは、アミノ酸、
    、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
    Ｌは、式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
    その際、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、大員環形成リンカーＬにより連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており；
    Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく；
    Ｌ１およびＬ２は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５で置換されていてもよく；
    Ｒ４はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
    Ｋはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
    Ｒ５はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
    Ｒ６はそれぞれ、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
    Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく、あるいはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
    Ｒ８は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく、あるいはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
    ｖおよびｗは、独立して１〜１００の整数であり；
    ｕは、１〜３の整数であり；
    ｘ、ｙおよびｚは、独立して０〜１０の整数であり；
    ｎは、１〜５の整数である］。
  19. ｕが２である、請求項１８に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  20. 次式を有する、請求項１９に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
    ［式中：
    Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれ、独立してアミノ酸であり；
    Ｂは、アミノ酸、
    、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
    Ｌ’は、式−Ｌ１’−Ｌ２’−の大員環形成リンカーであり；
    その際、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、大員環形成リンカーＬおよびＬ’により連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し；
    Ｒ１’およびＲ２’は、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており；
    Ｌ１’およびＬ２’は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５で置換されていてもよく；
    Ｋはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
    Ｒ７’は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく、あるいはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
    Ｒ８’は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく、あるいはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
    ｖ’およびｗ’は、独立して１〜１００の整数であり；
    ｘ’、ｙ’およびｚ’は、独立して０〜１０の整数であり；
    ｎは、１〜５の整数である］。
  21. ｘ＋ｙ＋ｚの和が２、３または６、たとえば３または６である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  22. ｘ’＋ｙ’＋ｚ’の和が２、３または６、たとえば３または６である、請求項２０に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  23. ｖおよびｗがそれぞれ、独立して１〜１０、１〜１５、１〜２０、または１〜２５の整数である、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  24. ペプチドミメティック大環状化合物が、第１アミノ酸の主鎖アミノ基をペプチドミメティック大環状化合物内の第２アミノ酸に連結するクロスリンカーを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  25. ペプチドミメティック大環状化合物が式（ＩＩ）または（ＩＩａ）を有する、請求項２４に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
    ［式中：
    Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれ、独立してアミノ酸であり；
    Ｂは、アミノ酸、
    、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており、あるいはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく；
    Ｌ１およびＬ２は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５で置換されていてもよく；
    その際、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、大員環形成リンカー−Ｌ１−Ｌ２−により連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、ＧＨＲＨ １−４４、ＧＨＲＨ １−２９と、および／または表１、２もしくは４中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し；
    Ｒ４はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
    Ｋはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
    Ｒ５はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
    Ｒ６はそれぞれ、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
    Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく；
    ｖおよびｗは、独立して１〜１００の整数であり；
    ｕは、１〜３の整数であり；
    ｘ、ｙおよびｚは、独立して０〜１０の整数であり；
    ｎは、１〜５の整数である］。
  26. 次式を有する、前記請求項のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
    ［式中：
    Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれ、独立してアミノ酸であり；
    Ｂは、アミノ酸、
    、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
    Ｌは、式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
    その際、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、大員環形成リンカーＬにより連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、ＧＨＲＨ １−２９と少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を形成し；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており；
    Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく；
    Ｌ１およびＬ２は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５で置換されていてもよく；
    Ｒ４はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
    Ｋはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、またはＣＯ２であり；
    Ｒ５はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
    Ｒ６はそれぞれ、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
    Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく、あるいはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
    Ｒ８は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、Ｒ５で置換されていてもよく、あるいはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
    ｖおよびｗは、独立して１〜１００の整数であり；
    ｕは、１〜３の整数であり；
    ｘ、ｙおよびｚは、独立して０〜１０の整数であり；
    ｎは、１〜５の整数である］。
  27. Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥが、大員環形成リンカーＬにより連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、表１、２または３中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％同一であるアミノ酸配列を形成している、請求項２６に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  28. 式：
    Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｘ２５−Ｘ２６−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９
    のアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物：
    ［式中：
    Ｘ１は、ＴｙｒまたはＨｉｓであり；
    Ｘ２は、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ，またはＶａｌであり；
    Ｘ３は、Ａｓｐであり；
    Ｘ４は、Ａｌａまたは架橋したアミノ酸であり；
    Ｘ５は、Ｉｌｅであり；
    Ｘ６は、Ｐｈｅであり；
    Ｘ７は、Ｔｈｒであり；
    Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ａｓｎまたは架橋したアミノ酸であり；
    Ｘ９は、Ｓｅｒまたは架橋したアミノ酸であり；
    Ｘ１０は、Ｔｙｒであり；
    Ｘ１１は、Ａｒｇ、ＡｌａまたはＧｌｎであり；
    Ｘ１２は、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｎまたは架橋したアミノ酸であり；
    Ｘ１３は、ＶａｌまたはＩｌｅであり；
    Ｘ１４は、Ｌｅｕであり；
    Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ａｌａまたは架橋したアミノ酸であり；
    Ｘ１６は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕまたは架橋したアミノ酸であり；
    Ｘ１７は、Ｌｅｕであり；
    Ｘ１８は、Ｓｅｒ、Ｔｙｒまたは架橋したアミノ酸であり；
    Ｘ１９は、Ａｌａまたは架橋したアミノ酸であり；
    Ｘ２０は、ＡｒｇまたはＧｌｎであり；
    Ｘ２１は、Ｌｙｓ、Ｇｌｎまたは架橋したアミノ酸であり；
    Ｘ２２は、Ｌｅｕ、Ａｌａまたは架橋したアミノ酸であり；
    Ｘ２３は、Ｌｅｕであり；
    Ｘ２４は、Ｇｌｎ、ＧｌｕまたはＨｉｓであり；
    Ｘ２５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕまたは架橋したアミノ酸であり；
    Ｘ２６は、Ｉｌｅであり；
    Ｘ２７は、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；
    Ｘ２８は、Ｓｅｒまたは架橋したアミノ酸であり；
    Ｘ２９は、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｎまたは架橋したアミノ酸である］
    その際、ペプチドミメティック大環状化合物は、Ｘ１〜Ｘ２９から選択される少なくとも１対のアミノ酸配列を連結する少なくとも１つの大員環形成リンカーを含み；
    Ｌは、式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
    Ｌ１およびＬ２は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５で置換されていてもよく；
    Ｒ４はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
    Ｋはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、またはＣＯ２であり；
    Ｒ５はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
    Ｒ６はそれぞれ、独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬である。
  29. 大員環形成リンカーが、下記のアミノ酸対のうちの１つ：Ｘ４とＸ８；Ｘ５とＸ１２；Ｘ８とＸ１２；Ｘ８とＸ１５；Ｘ９とＸ１６；Ｘ１２とＸ１６；Ｘ１２とＸ１９；Ｘ１５とＸ２２；Ｘ１８とＸ２５；Ｘ２１とＸ２５；Ｘ２１とＸ２８；Ｘ２２とＸ２９；Ｘ２５とＸ２９を連結している、請求項２８に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  30. 大員環形成リンカーが、下記のアミノ酸対のうちの１つ：Ｘ４とＸ８；Ｘ５とＸ１２；Ｘ１２とＸ１９；Ｘ１５とＸ２２；Ｘ１８とＸ２５；Ｘ２１とＸ２５；Ｘ２１とＸ２８を連結している、請求項２９に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  31. Ｌ１およびＬ２が、独立してアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである、請求項１８〜３０のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  32. Ｌ１およびＬ２が、独立してＣ３〜Ｃ１０アルキレンまたはアルケニレンである、請求項３１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  33. Ｌ１およびＬ２が、独立してＣ３〜Ｃ６アルキレンまたはアルケニレンである、請求項３１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  34. Ｒ１およびＲ２がＨである、請求項１８〜３０のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  35. Ｒ１およびＲ２が、独立してアルキルである、請求項１８〜３０のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  36. Ｒ１およびＲ２がメチルである、請求項１８〜３０のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
  37. 対象において成長ホルモン（ＧＨ）の循環レベルを増大させる方法であって、その対象に前記請求項のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
  38. 対象において除脂肪筋肉量を増加させる方法であって、その対象に前記請求項のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
  39. 対象において脂肪組織を減少させる方法であって、その対象に前記請求項のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
  40. 脂肪組織が腹部組織である、請求項３９に記載の方法。
  41. 対象が肥満症、たとえば腹部肥満症に罹患している、請求項３９に記載の方法。
  42. 対象において、食欲不振、カヘキシー（たとえば、癌性カヘキシー、慢性心不全性カヘキシー、慢性閉塞性肺疾患性カヘキシー、リウマチ性関節炎性カヘキシー）、またはサルコペニアを含めた筋消耗性疾患を処置する方法であって、その対象に前記請求項のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
  43. 対象において、ＨＩＶ脂肪栄養障害を含めた脂肪栄養障害を処置する方法であって、その対象に前記請求項のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
  44. 対象において、成長ホルモン障害を処置する方法であって、その対象に前記請求項のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
  45. 障害が成人成長ホルモン欠乏症である、請求項４４に記載の方法。
  46. 障害が小児成長ホルモン欠乏症である、請求項４４に記載の方法。
  47. 小児成長ホルモン欠乏症が、特発性低身長、ＳＧＡ（妊娠期間に対して小さい児）、慢性腎疾患、プラダー−ウィリ症候群ターナー症候群、低身長ホメオボックス（ＳＨＯＸ）遺伝子欠損症、または原発性ＩＧＦ−１欠乏症に関連する、請求項４６に記載の方法。
  48. 対象において、胃不全麻痺または短腸症候群を処置する方法であって、その対象に前記請求項のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
  49. 対象において、ＧＨＲＨ受容体のアゴニストを投与することにより筋消耗性疾患、脂肪栄養障害、成長ホルモン障害、または胃不全麻痺／短腸症候群を処置する方法であって、アゴニストを１日１回以下の頻度、隔日以下の頻度、週２回以下の頻度、週１回以下の頻度、または隔週以下の頻度で投与する方法。
  50. 対象において、ＧＨＲＨアナログを投与することにより筋消耗性疾患、脂肪栄養障害、成長ホルモン障害、または胃不全麻痺／短腸症候群を処置する方法であって、ＧＨＲＨアナログを１日１回以下の頻度、隔日以下の頻度、週２回以下の頻度、週１回以下の頻度、または隔週以下の頻度で投与する方法。
  51. 対象において、ＧＨＲＨ受容体のアゴニストを投与することにより成長ホルモン（ＧＨ）の循環レベルを増大させる方法であって、アゴニストを１日１回以下の頻度、隔日以下の頻度、週２回以下の頻度、週１回以下の頻度、または隔週以下の頻度で投与する方法。
  52. 対象において、ＧＨＲＨアナログを投与することにより成長ホルモン（ＧＨ）の循環レベルを増大させる方法であって、ＧＨＲＨアナログを１日１回以下の頻度、隔日以下の頻度、週２回以下の頻度、週１回以下の頻度、または隔週以下の頻度で投与する方法。
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