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JP2014513071A - ウィント経路遮断薬 - Google Patents

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JP2014513071A
JP2014513071A JP2014503063A JP2014503063A JP2014513071A JP 2014513071 A JP2014513071 A JP 2014513071A JP 2014503063 A JP2014503063 A JP 2014503063A JP 2014503063 A JP2014503063 A JP 2014503063A JP 2014513071 A JP2014513071 A JP 2014513071A
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linear
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JP2014503063A
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English (en)
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マウリツィオ ヴァッローネ、
マッシミリアーノ トラヴァッリ、
ジャコモ ミネット、
ルチア チェーザリ、
シモーネ ガレアッツィ、
アンドレーア カリカソレ、
アントーニオ キウミエント、
マッシミリアーノ サレルノ、
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Siena Biotech SpA
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Abstract

本発明は、下記の式（Ｉ）の新規化合物、ならびにその医薬組成物に関する。該式（Ｉ）の化合物は、ウィント経路に対する阻害効果を有しており、従って、特には、癌腫の治療を目的とする、医薬品の調製に有用である。
Figure 2014513071

【選択図】なし

Description

本発明は、ウィント経路（Wnt pathway）に対する阻害効果を有する新規化合物、ならびにその医薬用途に関する。
発明の背景
ウィント（Wnt）遺伝子ファミリーは、Ｉｎｔ１／Ｗｎｔｌ１がん原遺伝子、ならびに、ショウジョウバエのＷｎｔ１ホモログである、ショウジョウバエのwingless（”Ｗｇ”）に関連する、分泌タンパク質の大きな集合をコードしている（Cadigan et al. (1997) Genes ＆ Development 11:3286-3305）。ウィントは、様々な組織と器官で発現されており、ショウジョウバエの体節形成；Ｃ・エレガンスにおける、内胚葉の発生；ならびに、哺乳動物における、肢両極性(limb polarity)の確立、神経堤分化、腎臓の形態形成、性決定、および脳発達を初めとする、発生過程のために要求されている（Parr, et al. (1994) Curr. Opinion Genetics ＆ Devel. 4:523-528）。ウィント経路は、胚発生の期間中、および、成熟した生体中の双方の、動物の発育における、支配的な調節因子である（Eastman, et al. (1999) Curr. OPin. Biol. 11:233-240; Peifer, et al. (2000) Science 287:1606-1609）。ウィント経路が関与している、胚発生ならびに成体の恒常性維持の間の生物学的過程の多様性は、ゲノム中における、ウィント・オルソログへの多様化（ヒトにおける、１９の同定されたウィント）、ならびに、少なくとも、三つの細胞内信号伝達経路（Moon et al.,2002; Nelson及びNusse, 2004; Sato及びBellen, 2004）、カルシウム−媒介経路およびプラナー細胞極性経路（Strutt, 2003; Veeman et al., 2003; Kuhl, 2004）ならびに古典的なウィント−β−カテニン経路を活性化する能力に相当している。古典的なウィント経路においては、ウィント・リガンドが、１０種の報告されている、７回膜貫通領域を持つ受容体Ｆｒｉｚｚｌｅｄ（”Ｆｚ”）のファミリーの対応する受容体Ｆｒｉｚｚｌｅｄに結合する（Bhanot et al. (1996) Nature 382:225-230）。それにより、細胞質タンパク質Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ（ヒトならびにマウスにおける、Ｄｖｌ−１、２および３）を活性化し（Boutros, et al. (1999) Mech. Dev. 83:27-37）、そして、ＬＲＰ５／６をリン酸化する。その結果、Ａｒｍａｄｉｌｌｏｌ／β−カテニンのリン酸化と分解を防止する信号が生成され、次いで、細胞質中のβ-カテニンの増加が引き起こされる（Perrimon (1994) Cell 76:781-784）。β−カテニンは、核に移行し、ＴＣＦ（Ｔ ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ）転写因子（また、Ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｅｎｈａｎｃｅｒ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ−１（ＬＥＦ１）とも呼ばれる）と結合し、ＴＣＦ／ＬＥＦ-誘発転写の共活性化因子として働き（Bienz, et al. (2000) Cell 103:311-320; Polakis, et al. (2000)）、そして、最終的に、ウィントの標的遺伝子の遺伝子発現の上昇を引き起こす。ウィントが存在しない際には、足場となるタンパク質Ａｘｉｎ、腫瘍サプレッサー ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ ｃｏｌｉ遺伝子産物（ＡＰＣ）、カゼイン・キナーゼ１（ＣＫ１）ならびにグリコーゲン・シンセターゼ・キナーゼ３（ＧＳＫ３）で構成される、Ａｘｉｎ複合体の作用により、細胞質中のβ−カテニンタンパク質は、定常的に分解される。ＣＫ１とＧＳＫ３は、順次、β−カテニンのアミノ末端領域をリン酸化し、Ｅ３・ユビキチン・リガーゼ・サブユニット、β−Ｔｒｃｐによる、β−カテニンの識別が起こり、その後、β−カテニンのユビキチン化とプロテアゾームにおける分解がなされる（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．， ２００４）。β−カテニンの継続的な除去は、β−カテニンの核への到達を防止し、その結果、ウィントの標的遺伝子は、ＤＮＡ−結合性 Ｔ ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ／Ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｅｎｈａｎｃｅｒ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ−１（ＴＣＦ／ＬＥＦ）ファミリーのタンパク質により、抑制される。
β−カテニンの分解に関与する、ＡＰＣあるいはＡｘｉｎタンパク質を含む変異（例えば、大腸癌）のみでなく、それ以外の機構によって、疾患に関連する、ウィント・シグナル経路をどのように誘導できるかを、数を増す研究が示唆している。ＬＲＰ５共受容体レベルにおける過剰に活性化された変異は、高骨密度家族性常染色体優性遺伝的症候群（high bone-density familial autosomal dominant syndeome）に関連している（Boyden et al., N. Engl. J. Med. 2002; 346(20):1513-21）。特定のウィント・リガンドが媒介する、自己分泌ウィント・シグナル経路は、実際に、肺癌（Akiri et al. Oncogene 2009 28(21):2163-72）、乳癌（Schlange et al., Breast Cancer Res. 2007;9(5):R63 およびMatsuda et al., Breast Cancer Res. 2009;11(3):R32）ならびに膵臓癌（Nawroth et al., PLoS One. 2007 Apr. 25;2(4):e392）に関連しており、さらに、悪性黒色腫細胞の延展（O'Connell et al., J. Biol. Chem. 2009 Aug. 20., Epub ahead of print）にも関連している。ウィント・シグナルは、多発性骨髄腫細胞の成長に影響するように機能する、一群のバラ分泌成長因子を形成する（Derksen et al., PNAS. 2004;101(16):6122-7）。大半の悪性腫瘍の忌むべき特徴である、転移の過程は、ウィント阻害剤による、更なる治療領域を示しており（Nguyen et al., Cell 2009; 138(1):51-62）、あるいは、膠芽種患者における癌再発（Sakarlassen et al., PNAS 2006; 103(44):16466）、原発性癌と再発癌では、異なる経路が支配しているようである。さらには、後述する癌における、ウィント経路の関与の強力な証拠がある；胃癌（Taniguchi et al., Oncogene。 2005 Nov.24;24(53):7946-52）、神経髄芽腫（Vibhakar et al., Neuro, Oncol. 2007 Apr.;9(2):135-44）、神経膠芽腫（Pu et al., Cancer Gene Ther. 2009(4):351-61）、肝細胞癌（Colnot et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004 Dec.7; 101(49):17216-2）、基底細胞癌（Yang et al., Nat. Genet. 2008 Sep.;40(9):1130-5）、白血病（Staal, Blood, 109, 12, 5073-5074, 2007; Tichenbrock et al., Int. J. Oncol., 33, 1215-1221, 2008; Zhao, Cancer Cell, 12, 528-541, 2007）、腎芽腫（Rivera et al., Science, 315, 642-645、2007；および Major et al., Science, 316, 1043-1046, 2007）ならびに家族性大腸腺腫症（Kinzler et al., Science 253, 661-665, 1991；および Nishisho et al., Science 253, 665-669, 1991）。また、ウィント経路の阻害は、肺繊維症ならびに腎臓繊維症（腎硬変）の患者に有益であること（K▲oe▼nigshoff et al., PLoS One 3(5):e2142,2008；および Henderson et al., PNAS, 107(32), 14309-14314, 2010; Pulkkinen K. et al., Organogenesis 2008, 55-59; Brack et al., Scieince 2007, 317(5839), 807-10）ならびに、ウィントの阻害は、虚血性神経損傷ならびに多発性硬化症などの、ミエリン損傷を伴う疾患や病状の治療に利用できること（Casaccia P. Nat. Neurosci. 2011, 14, 945-947； Fancy S.P.J., et al., Nat. Neurosci. 2011, 14, 1009-1016； Fancy S.P.J., et al., Genes Dec. 2009, 23, 1571-1585）についても、証拠がある。
Cadigan et al. (1997) Genes ＆ Development 11:3286-3305 Parr, et al. (1994) Curr. Opinion Genetics ＆ Devel. 4:523-528 Eastman, et al. (1999) Curr. OPin. Biol. 11:233-240 Peifer, et al. (2000) Science 287:1606-1609 Bhanot et al. (1996) Nature 382:225-230 Boutros, et al. (1999) Mech. Dev. 83:27-37 Perrimon (1994) Cell 76:781-784 Bienz, et al. (2000) Cell 103:311-320; Polakis, et al. (2000) Boyden et al., N. Engl. J. Med. 2002; 346(20):1513-21 Akiri et al. Oncogene 2009 28(21):2163-72 Schlange et al., Breast Cancer Res. 2007;9(5):R63 Matsuda et al., Breast Cancer Res. 2009;11(3):R32 Nawroth et al., PLoS One. 2007 Apr. 25;2(4):e392 O'Connell et al., J. Biol. Chem. 2009 Aug. 20., Epub ahead of print Derksen et al., PNAS. 2004;101(16):6122-7 Nguyen et al., Cell 2009; 138(1):51-62 Sakarlassen et al., PNAS 2006; 103(44):16466 Taniguchi et al., Oncogene。 2005 Nov.24;24(53):7946-52 Vibhakar et al., Neuro, Oncol. 2007 Apr.;9(2):135-44 Pu et al., Cancer Gene Ther. 2009(4):351-61 Colnot et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004 Dec.7; 101(49):17216-2 Yang et al., Nat. Genet. 2008 Sep.;40(9):1130-5 Staal, Blood, 109, 12, 5073-5074, 2007 Tichenbrock et al., Int. J. Oncol., 33, 1215-1221, 2008 Zhao, Cancer Cell, 12, 528-541, 2007 Rivera et al., Science, 315, 642-645、2007 Major et al., Science, 316, 1043-1046, 2007 Kinzler et al., Science 253, 661-665, 1991 Nishisho et al., Science 253, 665-669, 1991 K▲oe▼nigshoff et al., PLoS One 3(5):e2142,2008 Henderson et al., PNAS, 107(32), 14309-14314, 2010 Pulkkinen K. et al., Organogenesis 2008, 55-59 Brack et al., Scieince 2007, 317(5839), 807-10 Casaccia P. Nat. Neurosci. 2011, 14, 945-947 Fancy S.P.J., et al., Nat. Neurosci. 2011, 14, 1009-1016 Fancy S.P.J., et al., Genes Dec. 2009, 23, 1571-1585
発明の詳細な説明
一つの実施形態において、下記の式Ｉの化合物が提供される：
Figure 2014513071
式中、
原子価ならびに安定性が許す限り、炭素に結合する水素は、フッ素原子によって置換されていてもよい；
Ｘ１は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ３またはＮであり；
−Ｙ−Ｑは、；
Figure 2014513071
から選択され、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、アルキルカルボニル基、オキサアルキル基、ジオキサアルキル基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノカルボニル基、ここで、いずれのメチレン基も、オキソ基で置換されていてもよい；または、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、オキサアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノ基、オキサアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ハロゲン基、シアノ基、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のオキサアルキル基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ６のアリール基またはヘテロアリール基からなる一群から選択される、１、２あるいは３個の基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０のアリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＯＨ；ＣＮ；直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、オキサアルキル基、オキサアルケニル基、オキサアルキニル基、アザアルケニル基、アザアルキニル基、アルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、オキサアルキルオキシ基、ジオキサアルキルオキシ基、オキサアザアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ジアルキルアミノ基、オキサアルキルアミノ基、アザアルキルアミノ基であり、ここで、前記の基は、一つまたはそれ以上のＦまたはＣＮにより置換されていてもよい；または、Ｃ５−Ｃ６のアリール−またはヘテロアリール−メチルアミノ基、ならびに、Ｃ５−Ｃ６のアリール−またはヘテロアリール−メチルオキシ基であり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール原子団は、一つまたはそれ以上のＣ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン、またはＣＮ基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３の直鎖、分岐、または環状のアルキル基であり；
Ｒｘは、Ｈ；直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ３のアルキル基であり；
ｎは、０、１、２または３のいずれでもよい；
Ｒｙは、−ｎ＝２またはそれ以上の場合、互いに独立に−、Ｆ；直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ３のアルキル基；あるいは、Ｒｙが結合している炭素原子とともに、オキソ基を形成する；
Ｘ３は、Ｎ、ＯまたはＳのいずれかである；
ならびに、その互変異性体、光学的異性体、または薬学的に許容される塩、
但し、下記の化合物は除外される：
Figure 2014513071
Figure 2014513071
一つの実施形態において、下記の式（I-bis）の化合物が提供される：
Figure 2014513071
式中、
原子価ならびに安定性が許す限り、いずれの炭素に結合する水素も、フッ素原子によって置換されていてもよい；
Ｘ１は、ＣＲ２であり；
Ｘ２は、ＣＲ３またはＮである；
−Ｙ−Ｑは、
Figure 2014513071
から選択され、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、アルキルカルボニル基、オキサアルキル基、ジオキサアルキル基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノカルボニル基、ここで、いずれのメチレン基も、オキソ基で置換されていてもよい；または、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、オキサアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノ基、オキサアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ハロゲン基、シアノ基、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のオキサアルキル基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ６のアリール基またはヘテロアリール基からなる一群から選択される、１、２あるいは３個の基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０のアリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＯＨ；ＣＮ；直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、オキサアルキル基、オキサアルケニル基、オキサアルキニル基、アザアルケニル基、アザアルキニル基、アルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、オキサアルキルオキシ基、ジオキサアルキルオキシ基、オキサアザアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ジアルキルアミノ基、オキサアルキルアミノ基、アザアルキルアミノ基、ここで、前記の基は、一つまたはそれ以上のＦまたはＣＮにより置換されていてもよい；Ｃ５−Ｃ６のアリール−またはヘテロアリール−メチルアミノ基、ならびに、Ｃ５−Ｃ６のアリール−またはヘテロアリール−メチルオキシ基、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール原子団は、一つまたはそれ以上のＣ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン、またはＣＮ基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３の直鎖、分岐、または環状のアルキル基であり；
Ｒｘは、Ｈ；直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ３のアルキル基であり；
ｎは、０、１、２または３のいずれでもよい；
Ｒｙは、−ｎ＝２またはそれ以上の場合、互いに独立に−、Ｆ；直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ３のアルキル基；あるいは、Ｒｙが結合している炭素原子とともに、オキソ基を形成する；
ならびに、その互変異性体、光学的異性体、または薬学的に許容される塩。
一つの実施形態においては、
Ｑが、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、アルキルカルボニル基、オキサアルキル基、ジオキサアルキル基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノカルボニル基であり、いずれのメチレン基も、オキソ基で置換されていてもよい；または、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、オキサアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノ基、オキサアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ハロゲン基、シアノ基、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のオキサアルキル基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ６のアリール基またはヘテロアリール基からなる一群から選択される、１、２あるいは３個の基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０のアリール基またはヘテロアリール基であり、
かつ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ｎ、Ｒｙが、それぞれ、式（Ｉ）または式(I-bis)において定義される通りである。
他の実施形態においては、
Ｑが、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、アルキルカルボニル基、オキサアルキル基、ジオキサアルキル基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノカルボニル基であり、ここで、いずれのメチレン基も、オキソ基で置換されていてもよい；または、［１，２，４］オキサジアゾリル基、［１，３，４］チアジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾリル基、２Ｈ−インダゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、フェニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリダジニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン基、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、ならびにチアゾリル基であり、ここで、これらの基は、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、オキサアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノ基、オキサアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ハロゲン基、シアノ基、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のオキサアルキル基によって置換されていてもよい、［１，３，４］オキサジアゾリル基、フェニル基、フラニル基、またはピリジル基の一群から選択される、１、２あるいは３個の基によって置換されていてもよい；
かつ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ｎ、Ｒｙは、それぞれ、式（Ｉ）または式(I-bis)において定義される通りである。
他の実施形態においては、
Ｑが、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、アルキルカルボニル基、オキサアルキル基、ジオキサアルキル基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノカルボニル基であり、ここで、いずれのメチレン基も、オキソ基で置換されていてもよい；［１，２，４］オキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、フェニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、ならびにチアゾリル基、但し、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、オキサアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノ基、オキサアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ハロゲン基、シアノ基、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のオキサアルキル基によって置換されていてもよい、［１，３，４］オキサジアゾリル基からなる一群から選択される、１、２あるいは３個の基によって置換されていてもよい；
かつ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ｎ、Ｒｙは、それぞれ、式（Ｉ）または式(I-bis)において定義される通りである。
他の実施形態においては、
Ｑは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、アルキルカルボニル基、オキサアルキル基、ジオキサアルキル基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノカルボニル基であり、ここで、いずれのメチレン基も、オキソ基で置換されていてもよい；または、２−ベンゾチアゾリル基、２−オキサゾリル基、２−ピラジニル基、２−ピリジル基、２−ピリミジニル基、２−チアゾリル基、３−イソオキサゾリル基、３−ピラゾリル基、３−ピリダジニル基、３−ピリジル基、４−ピラゾリル基、４−ピリダジニル基、４−ピリジル基、４−ピリミジニル基、４−チアゾリル基、５−［１，２，４］オキサジアゾリル基、５−［１，３，４］チアジアゾリル基、５−ベンゾイミダゾリル基、５−ベンゾチオフェニル基、５−ベンゾオキサゾリル基、５−イミダゾリル基、５−イソオキサゾリル基、５−ピラゾリル基、５−ピリミジニル基、５−キノリル基、６−ベンゾチアゾリル基、８−キノリル基、４−２Ｈ−インダゾリル基、フェニル基、ならびに３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン基である、ここで、これらの基は、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、オキサアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノ基、オキサアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ハロゲン基、シアノ基、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のオキサアルキル基によって置換されていてもよい、［１，３，４］オキサジアゾリル基からなる一群から選択される、１、２あるいは３個の基によって置換されていてもよい；
かつ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ｎ、Ｒｙは、それぞれ、式（Ｉ）または式(I-bis)において定義される通りである。
他の実施形態においては、
Ｑは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、アルキルカルボニル基、オキサアルキル基、ジオキサアルキル基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノカルボニル基であり、ここで、いずれのメチレン基も、オキソ基で置換されていてもよい；または、２−ベンゾチアゾリル基、２−ピラジニル基、２−ピリジル基、２−ピリミジニル基、２−チアゾリル基、３−イソオキサゾリル基、３−ピラゾリル基、３−ピリダジニル基、３−ピリジル基、４−ピラゾリル基、４−ピリダジニル基、４−ピリジル基、４−ピリミジニル基、４−チアゾリル基、５−［１，２，４］オキサジアゾリル基、５−ベンゾオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、５−ピラゾリル基、５−ピリミジニル基、５−キノリル基、ならびにフェニル基であり、ここで、これらの基は、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、オキサアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノ基、オキサアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ハロゲン基、シアノ基、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のオキサアルキル基によって置換されていてもよい、［１，３，４］オキサジアゾリル基からなる一群から選択される、１、２あるいは３個の基によって置換されていてもよい；
かつ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ｎ、Ｒｙは、それぞれ、式（Ｉ）または式(I-bis)において定義される通りである。
他の実施形態においては、
Ｘ１は、ＣＲ２であり；Ｒ２は、Ｈであり；
Ｘ２は、ＣＲ３であり；
−Ｙ−Ｑは：
Figure 2014513071
ここで、Ｑは、１〜３個のＣ１−Ｃ３のアルキル基で置換されているピラゾリル基であり、炭素に結合する一つまたはそれ以上の水素は、フッ素により置換されていてもよい；
Ｒ４は、Ｈであり；
かつ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ、上述の式（Ｉ）または式(I-bis)において定義される通りである。
他の実施形態においては、
下記の一群から選択される化合物が提供される：
Figure 2014513071
Figure 2014513071
他の実施形態においては、
Ｘ１が、ＣＲ２であり；Ｒ２が、Ｈであり；
Ｘ２が、ＣＲ３であり；
−Ｙ−Ｑは、下記の基：
Figure 2014513071
ここでＱは、ピリダジニル基であり；
Ｒ１が、直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ６のオキサアルキル基、オキサアルケニル基、オキサアルキニル基、アルキルオキシ基、オキサアルキルオキシ基、オキサアザアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基のいずれかであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
かつ、Ｒ３、Ｒ５およびＲｘが、それぞれ、上述の式（Ｉ）または式(I-bis)において定義される通りである。
他の実施形態においては、
下記の一群から選択される化合物が提供される：
Figure 2014513071
他の実施形態においては、
Ｘ１が、ＣＲ２であり；Ｒ２が、Ｈであり；
Ｘ２が、ＣＲ３であり；
−Ｙ−Ｑが、下記の基：
Figure 2014513071
ここでＱは、ピリジル基であり；
Ｒ１が、直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ６のアルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、オキサアルキルオキシ基、ジオキサアルキルオキシ基、オキサアルキルアミノ基のいずれかであり、これらの基はＦまたはＣＮで置換されていてもよい；
Ｒ４が、Ｈであり；
かつ、Ｒ５が、それぞれ、上述の式（Ｉ）または式(I-bis)において定義される通りである。
他の実施形態においては、下記の一群から選択される化合物が提供される：
Figure 2014513071
Figure 2014513071
他の実施形態においては、
Ｘ１が、ＣＲ２であり；Ｒ２が、Ｈであり；
Ｘ２が、ＣＲ３であり；
Ｒ１が、直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ６のアルコキシ基またはオキサアルキルオキシ基であり；
Ｒ３が、Ｆであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
かつ、Ｘ３、Ｙ−Ｑ、Ｒ５、Ｒｘ、ｎならびにＲｙが、それぞれ、上述の式（Ｉ）または式(I-bis)において定義される通りである。
他の実施形態においては、下記の一群から選択される化合物が提供される：
Figure 2014513071
Figure 2014513071
他の実施形態においては、
下記式（I-ter）の化合物が提供される：
Figure 2014513071
式中、
原子価ならびに安定性が許す限り、いずれの炭素に結合する水素も、フッ素原子によって置換されていてもよい；
Ｘ１は、ＣＲ２であり；Ｒ２は、Ｈである
Ｘ２は、ＣＲ３であり；
Ｑは、Ｃ１−Ｃ３の直鎖、分岐、または環状のアルキルカルボニル基であり；
Ｒ１は、ＯＨ、直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、オキサアルキル基、オキサアルキルオキシ基、またはオキサアルキルアミノ基であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３の直鎖、分岐、または環状のアルキル基であり；
ｎは、０、１、２または３のいずれでもよい；
Ｒｙは、−ｎ＝２またはそれ以上の場合、互いに独立に−、Ｆ；直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ３のアルキル基；あるいは、Ｒｙが結合している炭素原子とともに、オキソ基を形成する；
ならびに、その互変異性体、光学的異性体、または薬学的に許容される塩。
上述の式（I-ter）の範囲に包含される化合物の一つの実施形態では、
Ｒ１は、直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ６のアルキル基である。
他の実施形態においては、下記の一群から選択される化合物が提供される：
Figure 2014513071
他の実施形態においては、
Ｘ１が、ＣＲ２であり；Ｒ２は、Ｈである
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３の直鎖、分岐、または環状のアルコキシ基であり；
Ｘ２が、ＣＲ３であり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
−Ｙ−Ｑが、下記の基：
Figure 2014513071
ここで、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、オキサアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノ基、オキサアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ハロゲン基、シアノ基、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のオキサアルキル基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ６のアリール基またはヘテロアリール基からなる一群から選択される、１、２あるいは３個の基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０のアリール基またはヘテロアリール基であり；
かつ、Ｒ５、Ｒｘ、ｎは、それぞれ、上述の式（Ｉ）または式(I-bis)において定義される通りである。
他の実施形態においては、下記の一群から選択される化合物が提供される：
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
他の実施形態においては、Ｘ１がＣＲ２であり；Ｒ２がＨであり；Ｘ２がＣＲ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチル基であり、そして、Ｘ３、Ｙ−Ｑ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘ、ｎならびにＲｙは、それぞれ、上述の式（Ｉ）または式(I-bis)において定義される通りである。
他の実施形態においては、Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＣＲ３であり；Ｒ４がＨであり、そして、Ｘ３、Ｙ−Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ｎならびにＲｙが、それぞれ、上述の式（Ｉ）または式(I-bis)において定義される通りである。
他の実施形態においては、Ｘ１が、Ｎであり；Ｘ２がＣＲ３であり；Ｒ４がＨであり；−Ｙ−Ｑが
Figure 2014513071
であり、そして、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ｎならびにＲｙが、それぞれ、上述の式（Ｉ）または式(I-bis)において定義される通りである。
他の実施形態においては、Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＣＲ３であり；Ｒ４がＨであり；−Ｙ−Ｑが
Figure 2014513071
であり、そして、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ｎならびにＲｙは、それぞれ、上述の式（Ｉ）または式(I-bis)において定義される通りである。
いずれの実施形態においても、好ましい化合物は、Ｒ５がメチル基であるものである。
全ての実施形態は、組み合わせることができる。
化合物の合成
化合物の厳密な性質に依存して、本発明の化合物は、下記の一般スキーム１−１３の下に取得することができる。
式Ｉａの化合物類は、スキーム１中に示す方法Ａに基づいて、製造することができる。
Figure 2014513071
式中、
−Ｙ−Ｑは
Figure 2014513071
であり、Ｘ２はＣＲ３であり、かつ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｘ１、Ｘ３、Ｑ、ならびにｎは、それぞれ、式（Ｉ）において定義される通りである。
４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルと、目的に適合するニトロ−フルオロ−ベンゼン類または適切に置換されたハロ−ニトロ−ピリジンとの反応により、一般式１の化合物が得られ、それは、通常の反応手法を用いて、一般式２のジアニリンに還元することができる。置換ニトロ−フルオロ−ベンゼン類ならびにニトロ−ブロモ−ピリジン類は、商業的に入手可能である、あるいは、文献に記載されており、または、通常の手順を用いて、合成することができる。４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルは、報告されている方法(例えば、ＷＯ０７／０６４２７３を参照)に準じて、対応する酸から合成することができる。ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、あるいは、トリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート）による、２の環化により、一般式３の化合物が与えられる。かかる化合物は、対応するカルボン酸４に加水分解することができ、さらに、適合するカップリング試薬の存在下、アミンと結合させることで、一般式５の化合物を与える。アルキル化により、一般式８の化合物が得られる。加えて、一般式３の化合物を一般式６の中間体にアルキル化することができる。６の加水分解は、対応するカルボン酸７を与え、さらに、適合するカップリング試薬の存在下、アミンと結合させることで、一般式８の化合物が得られる。代わりに、一般式８の化合物は、アミン９から出発することでも得られ、目的に適合するニトロ−フルオロ−ベンゼン類、または置換を有するブロモ−ニトロ−ピリジンと反応させることで、中間体１０が得られる。アミン９は、4−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸から出発して、通常の反応手順に従って合成することができる。ニトロ化合物１０は、通常の還元条件を使用することで、対応するジアニリン１１に還元することができ、その後、トリホスゲンあるいはＣＤＩと反応させることで、一般式１２の化合物が得られる。その後、塩基の存在下、適合するアルキル化試薬を使用して、中間体１２をアルキル化し、化合物８とすることができる。
Figure 2014513071
式Ｉｂの化合物は、スキーム２に示す方法Ｂに従って、製造することができる。
Figure 2014513071
式中、
−Ｙ−Ｑは
Figure 2014513071
であり、Ｒ１は、直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、オキサアルキル基、オキサアルケニル基、オキサアルキニル基、アザアルケニル基、アザアルキニル基、オキサアルキルオキシ基、オキサアザアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、オキサアルキルアミノ基、アザアルキルアミノ基であり、前記の基は、一つまたはそれ以上のＦまたはＣＮにより置換されていてもよい；Ｃ５−Ｃ６のアリール−またはヘテロアリール−メチルアミノ基、ならびに、Ｃ５−Ｃ６のアリール−またはヘテロアリール−メチルオキシ基であり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール原子団は、一つまたはそれ以上のＣ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン、またはＣＮ基により置換されていてもよい；
かつ、Ｒ５、Ｑ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｘ３ならびにｎは、それぞれ、式（Ｉ）において定義される通りである。
ブロモ中間体１３は、例えば、鈴木、ブッフバルト、薗頭カップリングのような、当該分野の当業者に周知の手法により、一般式１４の化合物に変換することができる。一般式１３の化合物は、スキーム１中に記載される、一般手法Ａに従って合成することができる。
Figure 2014513071
式Ｉｃの化合物は、スキーム３に示す方法Ｃに従って、製造することができる。
Figure 2014513071
式中、−Ｙ−Ｑは、
Figure 2014513071
であり、かつ、Ｒ１は、ジアルキルアミノ基、オキサアルキルアミノ基、またはアザアルキルアミノ基であり、かつ、Ｒ５、Ｑ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｘ３ならびにｎは、それぞれ、式（Ｉ）において定義される通りである。
４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの、商業的に入手可能な２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジンとの反応により、一般式１５の化合物が得られ、それを、通常の手順に従って、アミンと反応させることで、一般式１６の中間体が得られる。通常の方法を用いた、式１６の還元により、ジアニリン１７が得られ、ＣＤＩまたはトリホスゲンにより環化して、化合物１８とする。通常の手順に従って、中間体１８をアルキル化して、式１９の化合物とする。式１９の加水分解により、中間体２０を得て、それを、適合するカップリング試薬の存在下、アミンとカップリングさせることで、一般式２１の化合物が得られる。
Figure 2014513071
式Ｉｄの化合物は、スキーム４に示す方法Ｄに従って、製造することができる。
Figure 2014513071
式中、−Ｙ−Ｑは、
Figure 2014513071
であり、かつ、Ｒ１は、アルキルオキシ基、オキサアルキルオキシ基、オキサアザアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基であり、前記の基は、一つまたはそれ以上のＦまたはＣＮにより置換されていてもよい；Ｃ５−Ｃ６のアリール−またはヘテロアリール−メチルオキシ基であり、前記アリールまたはヘテロアリール原子団は、一つまたはそれ以上のＣ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン、またはＣＮ基により置換されていてもよい；かつ、Ｒ５、Ｑ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｘ３、ｎは、式（Ｉ）において定義される通りである。
例えば、ＴＨＰのような、適した保護基（Ｐｇ）により、Ｏ−保護を施した、３−フルオロ−４−ニトロ−フェノールに、４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを反応させることで、化合物２３を得て、その後、通常の還元手段を用いて、還元して、ジアニリン２４とする。ＣＤＩまたはトリホスゲンによる、式２４の環化によって、中間体２５を得て、通常のアルキル化手法を使用して、式２６にアルキル化する。式２６を、対応するカルボン酸２７に加水分解し、そして、引き続き、Ｏ−脱保護を行うことで、化合物２８が得られ、通常の条件を用いて、そのメチルエステル誘導体２９に変換する。例えば、ＮａＯＨあるいはＫ２ＣＯ３のような、塩基の存在下、目的に適合するアルキル化試薬により、式２９のフェノール基のアルキル化して、一般式３０の中間体を得る。その際、Ｒ１＝ＯＣＨＦ２の場合、文献（例えば、ＵＳ５，７３１，４７７を参照）に記載の手法を用いて、アルキル化を施すことができる。その後、中間体３０を加水分解し、対応するカルボン酸３１とし、目的に適合するカップリング試薬の存在下、アミンとカップリングさせることで、一般式３２の化合物が得られる。
Figure 2014513071
式Ｉｅの化合物は、スキーム５に示す方法Ｅに従って、製造することができる。
Figure 2014513071
式中、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基であり、かつ、Ｒ１、Ｘ１、Ｒ４ならびにＲ５は、それぞれ、式（Ｉ）において定義される通りである。
一般式３４の化合物は、目的に適合する、ブロモ アルキル ケトンを用いた、中間体３３のアルキル化により得られる。中間体３３は、スキーム１に示す方法Ａに従って得ることができる。
Figure 2014513071
式Ｉｆの化合物は、スキーム６に示す方法Ｆに従って、製造することができる。
Figure 2014513071
式中、−Ｙ−Ｑは、
Figure 2014513071
であり、かつ、Ｒ１は、ジアルキルアミノ基、オキサアルキルアミノ基、アザアルキルアミノ基であり、かつ、Ｒ５、Ｑ、Ｒｙ、Ｒｘ、ｎは、それぞれ、式（Ｉ）において定義される通りである。
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン３５から出発して、２級アミン（ＮＲ７Ｒ８）と４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルによる、二つの連続する、芳香族求核置換反応により、中間体３６を合成することができる。通常の還元手法を使用する、式３６のジアニリン３７への還元と、引き続く、トリホスゲンによる環化によって、一般式３８の化合物が得られ、通常の手順に従って、アルキル化を施し、式３９の化合物とする。式３９の加水分解によって、中間体４０が得られ、目的に適合するカップリング試薬の存在下、アミンとカップリングさせることで、一般式４１の化合物が得られる。
Figure 2014513071
式ＩｇおよびＩｈの化合物は、スキーム７に示す方法Ｇに従って製造することができる。
Figure 2014513071
式中、−Ｙ−Ｑは、
Figure 2014513071
であり、Ｒ１は、直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、オキサアルキル基、オキサアルケニル基、オキサアルキニル基、アザアルケニル基、アザアルキニル基であり、前記の基は、一つまたはそれ以上のＦまたはＣＮにより置換されていてもよい；または、Ｃ５−Ｃ６のアリール−またはヘテロアリール−メチル基、ならびに、Ｃ５−Ｃ６のアリール基であり、前記アリールまたはヘテロアリール原子団は、一つまたはそれ以上のＣ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン、またはＣＮ基により置換されていてもよい；かつ、Ｒ５、Ｑ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｎ、Ｘ３は、それぞれ、式（Ｉ）において定義される通りである。
化合物４２は、商業的に入手可能な２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジンから出発して、スキーム１に示す一般手法Ａに従って、合成することができる。クロロトリメチルシランと式４２の反応によって、中間体４３が得られ、そして、その後、目的に適合するカップリング試薬の存在下、アミンとカップリングさせることで、一般式４４の化合物が得られる。あるいは、強酸の存在下、メタノールと中間体４３を反応させて、中間体４５を得ることができる。そのピリドン原子団のＯ−アルキル化により、誘導体４６が得られ、その後、式４７に加水分解し、そして、アミンと反応させることで、一般式４８の化合物が得られる。
Figure 2014513071
式Ｉｉの化合物は、スキーム８に示す方法Ｈに従って、製造することができる。
Figure 2014513071
式中、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、オキサアルキル基、ジオキサアルキル基；Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、オキサアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノ基、オキサアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ハロゲン基、シアノ基、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のオキサアルキル基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ６のアリール基またはヘテロアリール基からなる一群から選択される、１、２あるいは３個の基によって置換されていてもよい、Ｃ５−Ｃ１０のアリール基またはヘテロアリール基であり、かつ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ５は、それぞれ、式（Ｉ）において定義される通りである。
カルボン酸ヒドラジドと、一般式４９の化合物のカップリングにより、ジアシルヒドラジド５２が得られ、その環化によって、式５３の化合物が得られる。あるいは、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルと、式４９の化合物の反応により、中間体５０が得られ、脱保護の後、式５１の化合物となり、カルボン酸とカップリングさせることで、式５２の化合物が得られる。文献に記載される通常の手法を使用する、式５２の閉環によって、一般式５３の化合物が得られる。一般式４９の化合物は、上述のスキーム１に示す方法Ａに従って、合成することができる。
Figure 2014513071
式Ｉｌの化合物は、スキーム９に示す方法Ｉに従って、製造することができる。
Figure 2014513071
式中、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、オキサアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノ基、オキサアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ハロゲン基、シアノ基、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のオキサアルキル基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ６のアリール基またはヘテロアリール基からなる一群から選択される、１、２あるいは３個の基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０のアリール基またはヘテロアリール基であり、Ｒ１、Ｒ５は、それぞれ、式（Ｉ）において定義される通りである。
Ｏ−メチルヒドロキシルアミンと、式４９のカップリングにより、ワインレブ（Weinreb）アミド中間体５５が得られ、当業者に周知の通常の手順に従って、ケトン５６に変換される。活性化されたカルボン酸の存在下、強塩基により、式５６の化合物を処理することで、β−ジケトン５７が得られ、ヒドラジンによる処理によって、ピラゾール５８に環化することができる。一般式４９の化合物は、前述の方法に従って合成することができる。
Figure 2014513071
式Ｉｍの化合物は、スキーム１０に示す方法Ｌに従って、製造することができる。
Figure 2014513071
式中、−Ｙ−Ｑは、
Figure 2014513071
であり、Ｒ１は、ＯＨ；直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、オキサアルキル基、オキサアルケニル基、オキサアルキニル基、アザアルケニル基、アザアルキニル基、アルキルオキシ基、オキサアルキルオキシ基、オキサアザアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ジアルキルアミノ基、オキサアルキルアミノ基、アザアルキルアミノ基であり、前記の基は、一つまたはそれ以上のＦまたはＣＮにより置換されていてもよい；または、Ｃ５−Ｃ６のアリール−またはヘテロアリール−メチルアミノ基、若しくは、Ｃ５−Ｃ６のアリール−またはヘテロアリール−メチルオキシ基であり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール原子団は、一つまたはそれ以上のＣ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン、またはＣＮ基により置換されていてもよい；かつ、Ｒ５、Ｑ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｘ３ならびにｎは、式（Ｉ）において定義される通りである。
化合物５９は、スキーム１中に記載される手順に従って、得ることができる。例えば、薗頭カップリングまたは鈴木カップリングのような、当業者に周知の方法によって、対応するブロモ中間体５９から出発して、中間体６０を得ることができる。式６０の加水分解によって、一般式６１の化合物が得られ、カップリング試薬の存在下、アミンとカップリングさせることで、化合物６２を得ることができる。あるいは、式５９を対応するボロン酸エステル６３に変換することができ、チャン−ラム・カップリングを施すことで、一般式６４の化合物を得ることができる。式６４の加水分解によって、対応するカルボン酸６５が得られ、アミンとカップリングさせることで、化合物６６を得ることができる。中間体６３を酸化することで、対応するフェノール６７が得られ、エステル原子団の加水分解の後、アミンと反応させることで、式６９が得られる。あるいは、化合物６７にＯ−アルキル化を施すことで、式７０とすることができる。式７０の加水分解によって、カルボン酸７１が得られ、通常の手法に従って、アミンと反応させ、式７２とする。
Figure 2014513071
式Ｉｎの化合物は、スキーム１１に示す方法Ｍに従って、製造することができる。
Figure 2014513071
式中、
Ｑは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、オキサアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノ基、オキサアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ハロゲン基、シアノ基からなる一群から選択される、１、２あるいは３個の基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０のアリール基またはヘテロアリール基であり、Ｒ１、Ｒ５は、式（Ｉ）において定義される通りである。
第一アミド７４の合成後、脱水を行うことで、中間体７５が得られ、ヒドロキシルアミンによる処理によって、アミドオキシム誘導体７６に変換することができる。カルボン酸とカップリングさせた後、閉環させることで、一般式７７の化合物が得られる。中間体７３は、スキーム１に示す方法Ａを用いて得ることができる。
Figure 2014513071
式Ｉｏの化合物は、スキーム１２に示す方法Ｎに従って、製造することができる。
Figure 2014513071
式中、Ｑは、オキサアルキルアミノ基であり、Ｒ１、Ｒ５は、式（Ｉ）において定義される通りである。
トリメチルシリルジアゾメタンと、塩化アシル７９の反応により、中間体８０が得られ、臭化水素酸による処理によって、α−ブロモケトン８１に変換することができる。アシルグアニジンと、式８１との反応により、一般式８２の化合物が得られる。中間体７３は、スキーム１に示す方法Ａを用いて得ることができる。
Figure 2014513071
式Ｉｐの化合物は、スキーム１３に示す方法Ｐに従って、製造することができる。
Figure 2014513071
式中、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、オキサアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノ基、オキサアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ハロゲン基、シアノ基、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のオキサアルキル基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ６のアリール基またはヘテロアリール基からなる一群から選択される、１、２あるいは３個の基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０のアリール基またはヘテロアリール基であり、Ｒ１ならびにＲ５は、式（Ｉ）において定義される通りである。
通常の手順に従って、１−Ｂｏｃ−ピペラジンと式７３とをカップリングすることで、一般式８７の化合物が得られる。式８７の脱保護により、中間体８８が得られ、例えば、ブッフバルト・カップリングのような当業者に周知の方法によって、置換基を導入することにより、一般式８９の化合物を得ることができる。中間体７３は、スキーム１に示す手法Ａ２を使用して、得ることができる。
Figure 2014513071
ウィント・シグナル経路の低分子阻害剤の特定に使用される試験
本発明の例示化合物の薬理学的活性は、まず、ウィント・リポータ・アッセイにより、イン・ヴィトロで検証した。
ウィント−応答性のルシフェラーゼ（ＴＣＦ−ルシフェラーゼ（ホタル））レポータ・プラスミドならびにウィント−非依存性のレニラ・ルシフェラーゼ（ＴＡ−レニラ）レポータ・プラスミドは、（単独で、ならびに、組み合わせて）、“the Wellcome Trust Sanger Institute Database”によると、ＡＰＣ遺伝子、アキシン遺伝子、及び／またはβ−カテニン遺伝子に関連する変異を示さず、そして、完全なウィント経路カスケードを保持していると考えられる、ＤＢＴＲＧ−０５ＭＧ膠芽腫細胞株（ＡＴＣＣ）中に、安定的に遺伝子導入された。
ＴＣＦ−ルシフェラーゼ：恒常的なＣＭＶプロモータを除去した後、ｐｃＤＮＡ３．１／Ｚｅｏ（＋）ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に、４×ＴＣＦ応答性エレメントの３コピーをクローニングし、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社から入手したホタルルシフェラーゼ遺伝子（ｐｈＦＬ−ＴＫ）を挿入し、ウィント／β−カテニン経路の活性を測定した。得られたプラスミドは、品質管理のため、塩基配列の解析を行った。
ＴＡ−レニラ：（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手したｐＣＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏ（−））とｐｈＲＬ−ＴＫの両ベクターを、制限酵素Ｍｌｕ１およびＢａｍＨ１により消化し、Ｔ４−リガーゼで連結して、５’にＴＡ−ミニマル・プロモータを具えた、ｈＲＬ（ヒト・コドン最適化レニラ・ルシフェラーゼ）の完全長ｃＤＮＡと、恒常的なＣＭＶプロモータが切除された哺乳類発現ベクター ｐＣＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏ（−）のバック・ボーンと、を含んでいる最終構築物を形成した。品質管理のため、構築物の全塩基配列の解析を行い、細胞数ならびに毒性の内部コントロールとして、使用した。
細胞は、２０μｇ／ｍＬゼオシン、及び、２０μｇ／ｍＬゼオシンに５０μｇ／ｍＬハイグロマイシンを加えた培地中でそれぞれ生育させた。ポリ−Ｄ−リシンによる前処理を施した９６個のウエルプレートに、６５００細胞／ウエルの密度で、細胞を播種した。
ＩＣ５０の測定：
播種の３６時間後、８点希釈化合物（０．６％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ））とともに、細胞を培養した。各化合物は、一つのプレート中で、３通りの条件で試験した。ルシフェラーゼの検出は、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓｅｙ システム（Ｐｒｏｍｅｇａ）により行った。化合物の添加の２４時間後、培地を除去し、１×リシスバッファ ３０μＬを、各ウエルに３０分間添加した。各ウエルに、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ 試薬（Ｐｅｏｍｅｇａ） ４５μＬを加え、１秒間経過した後、Ｍｉｔｈｒａｓ ＬＢ９４０ 装置を用いて、ルシフェラーゼを１秒間検出した。ホタルルシフェラーゼの定量後、各ウエルに、Ｄｕａｌ Ｓｔｏｐ ＆ Ｇｌｏ 試薬（Ｐｅｏｍｅｇａ） ４５μＬを加え、ホタル レニラ（Firefly Renilla）を、前述と同じパラメータを使用して検出した。
データは、ホタルおよびレニラ・ルシフェラーゼについて、それぞれ独立に、コントロールに対する％で表示し、ＸＬＦｉｔ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．２を使用して、４パラメータ・シグモイド 関数（ＸＬＦｉｔ ｍｏｄｅｌ ２０５）により、値の算出を行った。
ルシフェラーゼの生化学的アッセイを使用する二次選別は、ウィント経路の真の阻害剤よりむしろ、該酵素に直接作用する化合物（ルシフェラーゼ活性調節因子及び又は失活剤）の特定を可能とした。
ルシフェラーゼ・アッセイ： Ｑｕａｎｔｉｌｕｍ 組み換えルシフェラーゼ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、アセチル化ＢＳＡを１ｍｇ／ｍＬ含有する、１×Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｌｙｓｉｓ 試薬（Ｐｒｐｍｅｇａ）中に、１０６−倍希釈した。９６−ウエル白色プレート中で、化合物の希釈液 ５μＬ（最終濃度１０μＭ）を、希釈したＱｕａｎｔｉｌｕｍ 組み換えルシフェラーゼ ３５μＬと混合した。各ウエルに、ＬＡＲ１（Ｐｒｏｍｅｇａから入手されるルシフェラーゼ・アッセイ試薬）２０μＬを加え、そして、Ｍｉｔｈｒａｓ ＬＢ９４０ 装置により、ルシフェラーゼを１秒間検出した。各化合物は、二つの異なるコピー細胞プレート上で、一つのデータ点で試験を行った。データは、陰性コントロール（ＤＭＳＯ）に対する％で表示した。
その他の評価
本発明の化合物の薬理学的活性は、腫瘍細胞株に対する成長阻害について、イン・ヴィトロで試験することができる。その種の細胞株は、例えば、膠芽腫（ＤＢＴＲＧ−０５ＭＧなど）、あるいは、ヒト結腸癌（例えば、ＤＬＤ−１、ＨＣＴ１１６）で代表される。癌細胞の異なる遺伝的背景は、化合物が、経路のいずれのレベルに対して作用するかの理解を促進する。細胞が、不完全なＡＰＣ対立遺伝子を保持している場合、分解複合体形成活性が影響を受け、また、細胞が、β−カテニンタンパク質分解を抑制するβ−カテニン遺伝子中に、機能獲得型変異を保持する場合、下流遺伝子の構造的な活性化が引き起こされる。成長阻害を試験するために利用可能な多くのアッセイがある。その種のアッセイには、所謂、ソフト・アガー・アッセイ（Ｆｒｅｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ ３（１９７４）, ３５５−３５９ および Ｍａｃｐｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２３（１９６４）, ｐｐ．２９１−２９４）が含まれ、この方法では、成長阻害は、アッセイを行うウエルのプラスチック材料に対する細胞の接着に依存しない。
ソフト・アガーによる固着非依存性アッセイ
２５担体単独、あるいは、化合物（０．６％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ））の存在下、２４−ウエルフォーマットに、ＤＢＴＲＧ細胞を播種した。各ウエルは、下層が０．６％のアガーからなり、上層が細胞と化合物を加えた０．３５％のアガーを有する二層のアガー層で構成されている。細胞（２５００細胞／ウエル）は、７ ３４点希釈化合物のともに、培養し、播種の日から、３週間後、ＭＴＴ溶液による、ｏ／ｎ染色後に、コロニーを数えた。コロニーの画像処理計数は、ＧｅｌＣｏｕｎｔＴＭ 装置（Ｏｘｆｏｒｄ Ｏｐｔｒｏｎｉｘ、英国）により実施した。ＩＣ５０測定のため、データは、コントロールに対する％で表示し、ＸＬＦｉｔ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．２を使用して、４パラメータ・シグモイド ５関数（ＸＬＦｉｔ ｍｏｄｅｌ ２０５）により、ＩＣ５０値の算出を行った。
本発明の化合物の薬理学的な活性は、さらに、該疾患を模倣する動物モデルにより、イン ビボで試験することができる。動物モデルには、癌性細胞が皮下的に、あるいは、同所的に移植されているものが含まれる。
製剤ならびに投与
式Ｉで示される化合物は、好ましくは、薬学的に許容される担体、付形剤等と混合して、製剤化する。一般に、該医薬組成物は、経口投与可能な形状で投与することが好ましいが、ある製剤は、非経口的、静脈内、筋肉内、経皮的、舌下、皮下的、坐薬、経鼻的、あるいは、その他の経路で投与することもできる。
本発明の組成物の不安定化を引き起こす、あるいは、その治療活性を損なうことなく、特定の投与経路に対する様々な製剤を提供するため、本明細書の開示範囲内において、当業者は、製剤を変更することができる。特に、水あるいはその他の媒体中において、より安定化を図るための本発明の化合物の変更は、例えば、当業者において周知である、軽微な変更（塩剤形、エステル化等）によって達成することができる。患者において、最大の有益な効果のため、本発明の化合物の薬物動態を管理するため、特定の化合物の投与経路、ならびに、投与用量を変更することも、また、当業者において周知である、
ある製薬的投与形態においては、本発明の化合物の様々な塩の形態と同様、特に、エステルならびにエーテル誘導体を初めとする、該化合物のプロドラッグ形態が好ましい。投与対象の生体、あるいは、患者中における、標的部位への活性化合物の送達を促進するため、本発明の化合物をプロドラッグ形態に簡単に変更する方法は、当業者であれば、見出すことができる。また、利用可能である際には、該化合物の目的とする効果を最大とするため、投与対象の生体、あるいは、患者中における、標的部位へ本発明の化合物を送達する際、該プロドラッグ形態の好適な薬物動態パラメータを、当業者は利用することができる。
そのような投与形態を調製する実際の手法は、当業者には既知である、あるいは、明瞭となるであろう；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｉｎｃｅ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，イーストン、ペンシルバニア、第１５版、１９７５年を参照。いずれの場合にも、投与される組成物または製剤は、治療する患者の症状を緩和するために有効な量の活性化合物量を含有する。
本発明の化合物について、ヒトへの投与水準は、いまだ最適化する必要があるものの、一般に、一日当たりの投与量は、体重に対して、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまでである。勿論、投与される活性化合物の量は、治療する患者ならびに病状、症状の重篤さ、投与の方法と治療計画、ならびに、処方する医師の判断に依存する。
本発明の目的では、本発明にかかる組成物の予防的ないしは防護的な有効量（すなわち、患者が、病状または症状に倒れる、あるいは、病状または症状が悪化するリスクを、実質的に低減できる用量）は、治療に有効な用量として、上で述べたのと、同じ濃度範囲に含まれ、そして、通常、治療に有効な用量と同じである。
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の一つまたはそれ以上を、その他の医薬的活性薬物の一つまたはそれ以上と組み合わせて、投与する。ここで使用する、「組み合わせて」という用語は、患者に対して、同期させて投与される薬物を指す。双方（あるいは、それ以上）の薬物に、患者が同期させて曝されている限り、二つまたはそれ以上の薬物は、「組み合わせて」投与されていると考えると、理解される。二つまたはそれ以上の薬物の個々は、異なる投与スケジュールに従って、投与することができる、あるいは、異なる薬物の個々の用量は、同じ時間、あるいは、同一の組成物中において、投与されることは要求されない。
むしろ、患者の体内に、二つまたはそれ以上の薬物が残余している限り、それらは、「組み合わせて」投与されていると考える。
実施例
試薬と溶媒は全て、商業的に入手した。空気と湿気に敏感な液体溶液は、注射器により移送した。薄層クラマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／または液相クラマトグラフィー−マス・スペクロメトリー（ＨＰＬＣ−ＭＳあるいはＵＰＬＣ−ＭＳ）により、反応の推移を追った。ＴＬＣ分析は、シリカ（Ｍｅｒｃｋ ６０ Ｆ２５４）上で実施し、スポットは、２５４ｎｍでＵＶ可視化、ならびに、ＫＭｎＯ４染色またはニンヒドリン染色により可視化した。シリカ・カートリッジ ＩＳＯＬＵＴＥ ＦＬＡＳＨ Ｓｉまたはシリカ（Ｍｅｒｃｋ ６０）を使用する、あるいはＢｉｏｔａｇｅ社のフラッシュ精製装置により、カラム・クロマトグラフィーによる精製を実施した。化合物の純度は、９０％以上とした。
ＢＢＩ ａ プローブを取り付けた、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＶ４００システム（１Ｈについては、４００．１３ＭＨｚ）を使用して、全ての核磁気共鳴スペクトルを測定した。
分析方法
方法ａ
Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｐａｓｓ ＺＱ２５（ＥＳ イオン化）またはＷａｔｅｒｓ ＰＤＡ ２９９６を取り付けた、Ｗａｔｅｒｓ ２７９５分離モジュールを利用し、Ｇｅｍｉｎｉ ＮＨ Ｃ１８ ３．０μｍ ２．００×５０ｍｍカラムを用いて、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。温度：４０℃。２１５ｎｍと２５４ｎｍでＵＶ検出を行った。８０−１０００のｍ／ｚの範囲のＥＳＩ＋検出をを行った。グラジエントは、流速１．０ｍＬ／分、１０分間をかけ、０．１％ギ酸／水と、０．１％ギ酸／アセトニトリルにより、グラジエント ９５／５〜５／９５を形成した。
方法ｂ
Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｐａｓｓ ＺＱ２５（ＥＳ イオン化）またはＷａｔｅｒｓ ＰＤＡ ２９９６を取り付けた、Ｗａｔｅｒｓ ２７９５分離モジュールを利用し、Ｇｅｍｉｎｉ ＮＨ Ｃ１８ ３．０μｍ ２．００×５０ｍｍカラムを用いて、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。温度：４０℃、２１５ｎｍと２５４ｎｍでＵＶ検出を行った。８０−１０００のｍ／ｚの範囲のＥＳＩ＋検出をを行った。グラジエントは、流速１．０ｍＬ／分、５分間をかけ、０．１％ギ酸／水と、０．１％ギ酸／アセトニトリルにより、グラジエント ９５／５〜５／９５を形成した。
方法ｃ
Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｐａｓｓ ＺＱ２５（ＥＳ イオン化）またはＷａｔｅｒｓ ＰＤＡ ２９９６を取り付けた、Ｗａｔｅｒｓ ２７９５分離モジュールを利用し、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１０×５０ｍｍカラムを用いて、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。温度：４０℃、２１５ｎｍと２５４ｎｍでＵＶ検出を行った。８０−１０００のｍ／ｚの範囲のＥＳＩ＋検出をを行った。グラジエントは、流速０．８ｍＬ／分、１０分間をかけ、０．１％アンモニア／水と、アセトニトリルにより、グラジエント ８５／１５〜５／９５を形成した。
方法ｄ
Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｐａｓｓ ＺＱ２５（ＥＳ イオン化）またはＷａｔｅｒｓ ＰＤＡ ２９９６を取り付けた、Ｗａｔｅｒｓ ２７９５分離モジュールを利用し、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１０×５０ｍｍカラムを用いて、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。温度：４０℃、２１５ｎｍと２５４ｎｍでＵＶ検出を行った。８０−１０００のｍ／ｚの範囲のＥＳＩ＋検出をを行った。グラジエントは、流速０．８ｍＬ／分、５分間をかけ、０．１％アンモニア／水と、アセトニトリルにより、グラジエント ８５／１５〜９５／５を形成した。
方法ｅ
Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ（ＥＳ イオン化）またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ 検出器を取り付けた、Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣを利用し、カラム ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５．００ｍｍを用いて、ＵＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。温度：４０℃、２１５ｎｍと２５４ｎｍでＵＶ検出を行った。８０−１０００のｍ／ｚの範囲のＥＳＩ＋検出をを行った。グラジエントは、流速０．８ｍＬ／分、３分間をかけ、０．１％アンモニア／水と、アセトニトリルにより、グラジエント ８５／１５〜５／９５を形成した。
方法ｅ
Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ（ＥＳ イオン化）またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ 検出器を取り付けた、Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣを利用し、カラム ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１０×５．００ｍｍを用いて、ＵＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。温度：４０℃、２１５ｎｍと２５４ｎｍでＵＶ検出を行った。８０−１０００のｍ／ｚの範囲のＥＳＩ＋検出をを行った。グラジエントは、流速０．８ｍＬ／分、３分間をかけ、０．１％ギ酸／水と、０．１％ギ酸／ＣＨ３ＣＮにより、グラジエント ９５／５〜５／９５を形成した。
分取ＨＰＬＣ方法
方法ａ
バイナリーグラジエントモジュール Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ポンプを具え、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｐａｓｓ ＺＱ２５（ＥＳ）またはＷａｔｅｒｓ ２４８７ ＤＡＤと組み合わせた、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７システムを利用し、Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ カラム ５μｍ １００×２１．２ｍｍを用いて、分取ＨＰＬＣを行った。グラジエントは、０．１％ギ酸／水と、０．１％ギ酸／メタノールであり、流速は、４０ｍＬ／分とした。
方法ｂ
バイナリーグラジエントモジュール Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ポンプを具え、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｐａｓｓ ＺＱ２５（ＥＳ）またはＷａｔｅｒｓ ２４８７ ＤＡＤと組み合わせた、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７システムを利用し、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ カラム ５μｍ １９×１５０ｍｍを用いて、分取ＨＰＬＣを行った。グラジエントは、０．１％アンモニア／水と、メタノールであり、流速は、１７ｍＬ／分とした。
方法ｃ
バイナリーグラジエントモジュール Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ポンプを具え、Ｗａｔｅｒｓ ＭＳ３１００ ＳＱまたはＷａｔｅｒｓ ２４８７ ＤＡＤと組み合わせた、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７システムを利用し、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ カラム ５μｍ １９×１５０ｍｍを用いて、分取ＨＰＬＣを行った。グラジエントは、０．１％ギ酸／水と、０．１％ギ酸／メタノールであり、流速は、１７ｍＬ／分とした。
実施例１（方法Ａ２）：トランス−４−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸ピリジン−４−イルアミド
１，４−ジフルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−ベンゼンの合成
Figure 2014513071
室温において、攪拌した２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−フェノール（３．０２ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（８ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．７７ｇ、３４．４９ｍｍｏｌ）と触媒量の１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンを添加した。３０分間後、ヨウ化メチル（２．２５ｍＬ、３６．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を、週末中、４０℃で加熱した。減圧下、反応混合物を濃縮した。ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。有機相を分取し、また、水相は、ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）を用いて、再抽出した。有機層をまとめ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして、減圧下、濃縮することで、表題化合物３．０４ｇが黄色固形物として得られた（収率９２％）。
Ｃ７Ｈ５Ｆ２ＮＯ３， 計算値 ［１８９．１２］ 実測値： マスレスポンスなし
ＲＴ＝ １．３２， （方法ｆ）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），８．１３−８．１８（１Ｈ，ｍ）。
トランス−４−［（４−フルオロ−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−メチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
攪拌した１，４−ジフルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−ベンゼン（２．７７ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．０２ｇ、７２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間後、トランス−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３．００ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を６５℃で３時間加熱した。減圧下、反応混合物を濃縮し、そして、粗製物をＤＣＭ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分取し、また、水相は、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）を用いて、再抽出した。有機層をまとめ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、減圧下濃縮することで表題化合物の４．７９ｇが得られた（収率９８％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．０２−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），６．４６−６．４８（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．４９（１Ｈ，ｍ）。
Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ２Ｏ５， 計算値［３４０．３５］， 実測値［Ｍ＋Ｈ＋］３４１，ＲＴ＝１．７１（方法ｆ）
トランス−４−［（２−アミノ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
トランス−４−［（４−フルオロ−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−メチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４．７９ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ ５０ｍＬ中に縣濁させ、Ｐｄ／Ｃ １０％（０．５０ｇ）と混合し、Ｅｙｅｌａ社製反応装置中に移し替えた。混合物を、４バールの水素中に、５５℃で４時間保持し、その後、セルロースに通して濾過した。該セルロースを、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を、減圧下、濃縮することで、表題化合物の４．２８ｇが得られた（収率９８％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０．９４−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．１８−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｂｐ），６．１３−６．１５（１Ｈ，ｍ），６．３６−６．４０（１Ｈ，ｍ）。
トランス−４−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
０℃に冷却した、攪拌したトランス−４−［（２−アミノ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４．２８ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．９２ｍＬ、１３．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（４．１０ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）を、少量ずつ添加した。反応混合物を放置し、室温まで温め、そして、一晩放置した。反応混合物に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、その後、ＴＨＦを、減圧下に除去した。生成した沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして、乾燥することで、表題化合物の４．５１ｇが得られた（収率９７％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．０１−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．１９−１．２９（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８４−６．８７（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０２（１Ｈ，ｍ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）
Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４， 計算値［３３６．３７］， 実測値［Ｍ＋Ｈ＋］ ３３７，ＲＴ＝１．２４（方法ｆ）。
トランス−４−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
Ｋ２ＣＯ３（０．８０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を含む、攪拌したトランス−４−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．５０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（１．１１ｍＬ、１７．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩、６５℃で加熱し、その後、減圧下に濃縮した。粗製物に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、有機相を分取し、また、水相は、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）を用いて、洗浄を行った。有機層をまとめ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、減圧下に濃縮した。粗製物を、シリカカラム（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔのグラジエント）により精製することで、表題化合物の１．２４ｇが得られた（収率８１％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．０１−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２６（１Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．０７−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１８（１Ｈ，ｍ）
Ｃ１８Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４， 計算値［３５０．３９］，実測値［Ｍ＋Ｈ＋］３５１，
ＲＴ＝１．３９ （方法ｆ）。
トランス−４−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
Figure 2014513071
攪拌したトランス−４−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．２４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物溶液中に、ＬｉＯＨ（０．１３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、その後、減圧下に濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＨＣｌ １．０Ｎを用いて、ｐＨを３に調整した。得られた固形物を濾過し、水（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして、乾燥することで、表題化合物の１．１９ｇが得られた（収率定量的）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．００−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．８７（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．０７−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１９（１Ｈ，ｍ），１２．００（１Ｈ，ｂｐ）
Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４ Ｍａｓｓ （計算値）［３３６．３７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３７，
ＲＴ＝１．１５（方法ｆ）。
トランス−４−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸 ピリジン−４−イルアミドの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−イルアミン（３７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、その後、ＮａＯＨ １．０Ｎ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、減圧下に濃縮し、そして、粗製物をＣＨ３ＣＮですりつぶす（tritured）ことで、表題化合物の９２ｍｇが得られた（収率６８％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．０２−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８５（３Ｈ，ｍ），２．２６−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），７．１１−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．３６−８．３７（２Ｈ，ｍ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）
Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３ Ｍａｓｓ （計算値）［４１２．４７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１３，
ＲＴ＝０．９５（方法ｆ）。
実施例２ （方法Ａ３）：５−メトキシ−１−メチル−３−［トランス−４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼンの合成
Figure 2014513071
室温で攪拌された、３−フルオロ−４−ニトロ−フェノール（２０．００ｇ、１２７．３０ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（６０ｍＬ）溶液中に、Ｋ２ＣＯ３（３５．２０ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間後、ヨウ化メチル（８．７２ｍＬ、１４０．００ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を４０℃で２２時間加熱した。反応混合物を、減圧下に濃縮した。ＡｃＯＥｔ（４００ｍＬ）とＨ２Ｏ（６００ｍＬ）を加えた。有機相を分取し、また、水相は、ＡｃＯＥｔ（３×１００ｍＬ）を用いて再抽出した。有機層をまとめ、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして、減圧下に濃縮した。得られた固形物を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解し、そして、ＮａＯＨ １．０Ｎ（２００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ溶液を、減圧下に濃縮することで、表題化合物の１８．１ｇが得られた（収率８３％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），６．７１−６．７８（２Ｈ，ｍ），８．０７−８．１２（ｍ，１Ｈ）。
トランス−４−［（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−メチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
攪拌された２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン（１８．００ｇ、１０５．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液中に、Ｋ２ＣＯ３（４３．６４ｇ、３１５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間後、トランス−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（２１．７９ｇ、１０５．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を、５０℃で２２時間加熱した。反応混合物を濾過し、その沈殿物をＤＣＭ（５×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮して、表題化合物の３３．８９ｇが得られた（収率当量的）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．００−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．２６−６．３１（２Ｈ，ｍ），７．９９−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．４１（１Ｈ，ｍ）。
Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ５ Ｍａｓｓ（計算値）［３２２．３６］； 実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２３，ＲＴ＝１．７３（方法ｆ）。
トランス−４−［（５−メトキシ−２−アミノ−フェニルアミノ）−メチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
トランス−４−［（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−メチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３３．９０ｇ、１０５．２８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ ３５０ｍＬに溶解し、Ｐｄ／Ｃ １０％（１．８０ｇ）と混合し、エコクレーブ反応器中に移し替えた。混合物を５バールの水素中で一晩保持し、その後、セルロース・パッドを通して濾過した。該セルロースを、ＤＣＭ（５×６０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を、減圧下に濃縮することで、表題化合物の２７．４６ｇが得られた（収率８９％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０．９２−１．０３（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｂｐ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．９３−５．９５（２Ｈ，ｍ），６．４０−６．４３（１Ｈ，ｍ）。
トランス−４−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
Ｎ２下、攪拌されたトランス−４−［（５−メトキシ−２−アミノ−フェニルアミノ）−メチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２７．４６ｇ、９４．０４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）溶液中に、ＣＤＩ（３８．１３ｇ、２３５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩放置し、その後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を加えた。沈殿物が生成し、それを濾過し、ＡｃＯＥｔ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、不要物を破棄した。有機洗浄液は、母液と纏めた。有機層を分取し、また、水相は、ＡｃＯＥｔ（３×１００ｍＬ）を用いて再抽出した。有機層を纏め、ＨＣｌ １．０Ｎ（３００ｍＬ）及び食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして、減圧下に濃縮した。暗褐色固形物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして、減圧下に乾燥することで、表題化合物の２３．１９ｇが得られた（収率７７％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０．９９−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２６（１Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び２．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．５６（１Ｈ，ｓ）。
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［３１８．３８］； 実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１９，ＲＴ＝１．２５（方法ｆ）。
トランス−４−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸の合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（９８５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解し、その後、ＬｉＯＨ（２２１ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を添加し、そして、得られた液を室温で一晩攪拌した。５ｍＬの水を加え、ＴＨＦを、減圧下に除去し、そして、ＨＣｌ １Ｍを加えて、ｐＨ４に達すると、白色の沈殿物が生成した。該沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、そして、減圧下に乾燥することで、表題化合物の４００ｍｇが得られた（収率４２％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０．９８−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．１４−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．８６（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．４Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１１．９７（１Ｈ，ｂｓ）。
６−メトキシ−１−［トランス−４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液中に、ＴＥＡ（５５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２−ピペラジン−１−イルピリミジン（６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３５℃で４時間加熱した。溶液を、０．４Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）で洗浄し、その後、水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、そして、粗製物を、シリカカラム（酢酸エチル９５／ＭｅＯＨ５）により精製することで、表題化合物の８５ｍｇが得られた（収率５７％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．９１−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．７９−３．８５（７Ｈ，ｍ），６．５３−６．５７（２Ｈ，ｍ），６．６１−６．６４（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９８（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３３（２Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｓ）。
Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ３ Ｍａｓｓ（計算値）［４５０．５５］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５１，ＲＴ＝１．１４（方法ｆ）。
５−メトキシ−１−メチル−３−［トランス−４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの合成
Figure 2014513071
６−メトキシ−１−［トランス−４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液中に、ＮａＨ（６０％鉱油分散液、１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（１８．７μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間攪拌し、その後、減圧下に濃縮した。粗製物に、ＤＣＭ（２ｍＬ）と水（３ｍＬ）を加えた。有機層を分取し、その後、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカカラム（酢酸エチル９／ＭｅＯＨ１）により精製することで、表題化合物の６０ｍｇが得られた（収率８６％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．８９−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５１（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（７Ｈ，ｍ），６．５２−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．５７−６．５８（１Ｈ，ｍ），６．６４−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８７（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３３（２Ｈ，ｍ）。
Ｃ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ３ Ｍａｓｓ（計算値，酸として）［４６４．５７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６５，ＲＴ＝１．２７（方法ｆ）。
実施例３ （方法Ａ４）：３−［トランス−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
１−（４−｛トランス−４−｛４−［（６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］シクロヘキサンカルボニル｝−ピペラジン−１−イル｝−エタノンの合成
Figure 2014513071
２，６−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン（１．３８ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）と、１−［トランス−４−（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１．３１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（１４ｍＬ）溶液の混合物中に、Ｋ２ＣＯ３（０．６７７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で５時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして、水相は、ＤＣＭ（５ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして、減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５を溶離液としてシリカカラムにより精製することで、表題化合物の０．８５ｇが得られた（収率３７％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．８４（５Ｈ，ｍ），１．９２−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．５０（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５５（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．６５（４Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３９−８．４１（１Ｈ，ｍ）。
１−（４−｛トランス−４−｛４−［（３−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］シクロヘキサンカルボニル｝−ピペラジン−１−イル｝−エタノンの合成
Figure 2014513071
Ｎｉ−Ｒａ ５０％の水（３５０μＬ）懸濁液に、１−（４−｛トランス−４−｛４−［（６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］シクロヘキサンカルボニル｝−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（１．０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物は、Ｅｙｅｌａ社製装置中で、５バールにおいて、室温で２時間、その後、４５℃で４時間、水素化された。不完全な変換が見られたので、反応混合物を、セルロース・パッドを通して濾過し、そして、Ｐｄ／Ｃ ５％ １００ｍｇを加えた。その後、混合物を攪拌しつつ、５バールの水素雰囲気下、室温で、一晩保持した。混合物を、セルロース・パッドを通して濾過し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をシリカカラム（ＡｃＯＥｔ ９／ＭｅＯＨ １）により精製することで、表題化合物の７４０ｍｇが得られた（収率７９％）。
Ｃ１９Ｈ２８ＢｒＮ５Ｏ２ Ｍａｓｓ（計算値）［４３８．３７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３８／４４０，ＲＴ＝１．１４（方法ｆ）。
３−［トランス−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン］−２−オンの合成
Figure 2014513071
１−（４−｛トランス−４−｛４−［（３−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］シクロヘキサンカルボニル｝−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（０．７４０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０．１７０ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）とともに、０℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に縣濁させた。３０分間かけて、トリホスゲン（１６５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を、室温に達するまで放置し、その後、追加の等量のトリホスゲン（１６５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。出発原料の完全な変換が起こるまで、混合物を６０℃で加熱した。その後、反応混合物を、室温に達するまで放置し、そして、水（５ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下に除去し、そして、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に再溶解させた。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮することで、さらに精製を施すことなく使用される、淡褐色の残渣としての表題化合物０．７１０ｇが得られた（収率９１％）。
Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ３ Ｍａｓｓ（計算値）［４６４．３７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６４／４６６，ＲＴ＝１．０４（方法ｆ）。
３−［トランス−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン］−２−オンの合成
Figure 2014513071
３−［トランス−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン］−２−オン（０．７１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４６ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間後、ＭｅＩ（０．１２ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、そして、混合物を、室温で４時間攪拌し、その後、減圧下に濃縮した。粗製物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、有機層を分取し、減圧下に濃縮した。粗製物を、シリカカラム（グラジエントＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ、９５：５）により精製することで、表題化合物の０．６１ｇが得られた（収率８３％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５２（７Ｈ，ｍ），３．５９−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
Ｃ２１Ｈ２８ＢｒＮ５Ｏ３ Ｍａｓｓ（計算値）［４７８．３９］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７８／４８０，ＲＴ＝１．１４（方法ｆ）
実施例４ （方法Ｂ）：３−［トランス−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−５−（（Ｅ）−３−メトキシ−プロペニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
３−［トランス−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−５−（（Ｅ）−３−メトキシ−プロペニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの合成
Figure 2014513071
３−［トランス−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（（Ｅ）−３−メトキシ−プロペニル）−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ボラン（８７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、トルエンと水の混合物（２０：１、２．１ｍＬ）中に溶解し、その後、トリシクロヘキシルホスフィン（４．０ｍｇ、０．０１ｍｎｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃において、１０分間、マイクロ波装置中にさらした。水（２ｍＬ）を加え、二層に分け、また、水相をＤＣＭ（２ｍＬ）でさらに洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過後、溶媒を蒸発させた。残渣を、先ず、シリカカラム（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ ９：１）により、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法ｂ）により精製することで、表題化合物の１８ｍｇが得られた（収率２１％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５１（１０Ｈ，ｍ），３．５８−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１４−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．６２−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
Ｃ２５Ｈ３５Ｎ５Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［４６９．５９］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７０，ＲＴ＝１．１１（方法ｆ）。
実施例５ （方法Ｃ）：トランス−４−｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸ピリジン−４−イルアミド
トランス−４−［（６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジン（２．１ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液中に、Ｋ２ＣＯ３（２．２７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）とトランス−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．７０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃で一晩加熱した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、有機相を分取し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下に濃縮した。残渣をシリカカラム（シクロヘキサン：ＤＣＭ、３：２）により精製することで、表題化合物の１．４５ｇが得られた（収率５２％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３１（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）
Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４，計算値［３７２．２２］，マス応答なし，ＲＴ＝１．８８（方法ｆ）。
トランス−４−（｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ｝−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
トランス−４−［（６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（２ｍＬ）を加え、そして、混合物を６０℃で２時間攪拌した。得られた溶液を、減圧下に濃縮し、粗製物をシリカカラム（ＡｃＯＥｔ：２．０Ｎ−ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液、９：１）により精製することで、表題化合物の３４０ｍｇが得られた（収率９２％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｂｓ），１．８８−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３１（７Ｈ，ｍ），２．５２−２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｂｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．８８（ＮＨ，ｂｒｓ）。
Ｃ１９Ｈ３１Ｎ５Ｏ４，計算値［３９３．４９］，実測値［Ｍ＋Ｈ＋］３９４，ＲＴ＝１．０９（方法ｆ）。
トランス−４−｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ｝−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、Ｅｙｅｌａ社製装置を用いて、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）の存在下、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中において、４バールの水素下に６０℃で還元した。一晩おいて７０％の転換率が観測された後、反応混合物はセルロース・パッドを通して濾過し、次いで、トリホスゲン（１２７ｍｇ、０．５等量）とＴＥＡ（１等量）を加えた。混合物を、室温で１６時間攪拌し続けた。水（１ｍＬ）を加え、ＴＨＦを留去し、そして、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ溶液を、Ｎａ２ＣＯ３（０．４Ｍ、２×１５ｍＬ）で洗浄し、有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物を、シリカ−ＮＨ２ カートリッジと、溶離液として、ＡｃＯＥｔを使用する、カラム・クロマトグラフィーで精製した。表題化合物の１４５ｍｇが単離された（収率４３％）。
Ｃ２０Ｈ３１Ｎ５Ｏ３，計算値［３８９．５０］，実測値［Ｍ＋Ｈ＋］３９０，ＲＴ＝０．８５（方法ｆ）。
トランス−４−｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
トランス−４−｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（２５μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解した。水（４ｍＬ）を加え、有機層を分取し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカ−ＮＨ２ カートリッジと、溶出相として、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１を使用する、クロマトグラフィーで精製することで、Ｎ−メチル４級塩を６０％含んでいる、表題化合物の１７０ｍｇが得られた。
Ｃ２１Ｈ３３Ｎ５Ｏ３，計算値［４０３．５３］，実測値［Ｍ＋Ｈ＋］４０４，ＲＴ＝０．８４（方法ｆ）。
トランス−４−｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸リチウムの合成
Figure 2014513071
トランス−４−｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液中に、ＬｉＯＨ（１１．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を添加した。溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、そして、残渣をさらに精製することなく、次の工程で使用した。白色固形物の１２６ｍｇが得られた（収率９９％）。
Ｃ２０Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｌｉ Ｍａｓｓ（計算値，酸として）［３８９．５０］；ｆｏｕｎｄ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９０
ＲＴ＝０．７０（方法ｆ）
トランス−４−｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸ピリジン−４−イルアミドの合成
Figure 2014513071
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のトランス−４−｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸リチウム（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と４−アミノピリジン（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間攪拌し続けた。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして、残渣をＳＣＸカートリッジで精製し、その後、ＡｃＯＥｔ／ＮＨ３ ＭｅＯＨ溶液とＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１を溶出系とする、二本のシリカカラムにより精製した。表題化合物の３３ｍｇが得られた（収率４９％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．２１−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３５（６Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｂｓ），８．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
Ｃ２５Ｈ３５Ｎ７Ｏ２ Ｍａｓｓ（計算値）［４６５．６０］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６６。
ＲＴ＝０．６９（方法ｆ）
実施例６ （方法Ｄ）：トランス−４−｛６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸ピリジン−４−イルアミド
２−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
Figure 2014513071
５００ｍＬ４つ口丸底フラスコ中で、乾燥ジオキサン（１７０ｍＬ）に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１９．６ｇ、２１６．４ｍｍｏｌ）とＰＴＳＡ（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を溶解し、その後、１０℃に冷却した。温度を１０℃以下に維持しつつ、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１７．０ｇ、１０８．２ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（８０ｍＬ）溶液を滴下し、その後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液（３００ｍＬ）を加えることで反応を停止し、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）により、有機相を抽出した。有機層をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、その後、食塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下に留去することで、茶色を帯びた固形物の２６．６ｇが得られた。これを、ＭＴＢＥ（７０ｍＬ）で挽きつぶし、濾過することで、淡黄色の結晶性固形物として、表題化合物の１４．５ｇが得られた。母液を、減圧下に留去することで、黒味がかった油状物（９．６ｇ）が得られ、溶離液として、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ９／１混合溶媒を使用し、シリカカラムにより精製することで、表題化合物の３．０ｇが得られた。この一団を先の分とを加えると、淡黄色の結晶性固形物として、表題化合物の１７．５ｇが得られた（７２．６ｍｍｏｌ、収率６７％）。
ＴＬＣ：（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ ９／１） Ｒｆ＝０．５４（ＵＶ）。
トランス−４−｛［２−ニトロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニルアミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
５００ｍＬ４つ口丸底フラスコ中で、乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に２−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６．３ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を溶解し、その後、Ｋ２ＣＯ３（１８．７２ｇ、１３５．２ｍｍｏｌ）を添加した。その一方で、２５０ｍＬ２つ口丸底フラスコ中で、乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）にトランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（１４．０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を溶解し、次いで、ＴＥＡ（９．４ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。数分間後、縣濁液をアルゴン気流中で濾過し、濾液を最初のフラスコに加えた。縣濁液は５０℃で一晩攪拌した。反応混合物は水（３００ｍＬ）で反応を停止し、その後、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）により抽出した。集めた有機溶液を水（２×５００ｍＬ）と食塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして、減圧下に留去することで、黄色の固形物として、表題化合物の２５．６ｇが得られた（６５．２ｍｍｏｌ、収率９７％）。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
トランス−４−｛［２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニルアミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
１Ｌの４つ口丸底フラスコ中で、ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に、トランス−４−｛［２−ニトロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニルアミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２５．１ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を縣濁させ、その後、Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）ならびにヒドラジン一水和物（６．９ｍＬ，１４０．８ｍｍｏｌ）の添加に先立ち、加熱して完全に溶解させた。反応系を５時間還流させた。反応混合物は、室温に達するまで放置し、セライトパッド上で濾過し、そして、母液を減圧下に乾固した。残渣はＤＣＭ（５００ｍＬ）で溶解し、水（２×５００ｍＬ）、５％クエン酸（２×５００ｍＬ）、その後、食塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして、減圧下に乾固することで、褐色の固形物として、表題化合物の２０．０ｇが得られた（収率８６％）。
ＴＬＣ：（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ２／８） Ｒｆ＝０．６８（ＵＶ）。
トランス−４−［２−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
１Ｌの４つ口丸底フラスコ中で、トランス−４−｛［２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニルアミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１３．１ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１１．７ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、そして、残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で溶解し、その後、水（２×５００ｍＬ）、食塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして、減圧下に乾固することで、褐色の固形物として、粗製中間体１４．５ｇが得られた（収率当量的）。これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
トランス−４−［３−メチル−２−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
１Ｌの４つ口丸底フラスコ中で、トランス−４−［２−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２１．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６．５ｇ、１６２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後、ヨードメタン（１０．１ｍＬ、１６２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、水（５００ｍＬ）により反応を停止し、そして、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を、水（２×５００ｍＬ）と食塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして、減圧下に濃縮することで、褐色の油状物１８．３ｇが得られた。これを、溶離液としてＣｙ／ＥｔＯＡｃ ２／８を用いたフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製することで、淡黄色の泡状物として、表題化合物１３．１ｇが得られた（収率６０％）。
ＴＬＣ：（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ３／７） Ｒｆ＝０．４１（ＵＶ）。
トランス−４−（６−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
Figure 2014513071
５００ｍＬの１つ口丸底フラスコ中で、トランス−４−［３−メチル−２−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１３．１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．１ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）溶液を加えた。混合物は２時間還流した。ＴＨＦを減圧下に留去し、ＨＣｌ（６Ｎ、１５０ｍＬ）を加えた。固形物を濾過により単離し、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中に再溶解し、そして、６Ｍ ＨＣｌ（２１．０ｍＬ、１３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は一晩還流した。ＴＨＦを減圧下に留去し、残渣をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）ですりつぶし、そして、濾過した。淡灰色の固形物として、表題化合物の７．６ｇが単離された（収率７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．１（ｍ，２Ｈ）；１．２（ｍ，２Ｈ）；１．７（ｍ，３Ｈ）；１．９（ｍ，２Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；３．５（ｓ，３Ｈ），３．６（ｄｄ，２Ｈ），６．５（ｄｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），９．１（ｂｓ，１Ｈ），１２．０（ｂｓ，１Ｈ）。
トランス−４−（６−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
Ｈ２ＳＯ４（０．０５ｍＬ）とともに、トランス−４−（６−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。溶液は２時間還流し続けた。溶媒を留去し、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、濾過した。表題化合物の４７０ｍｇが得られた（収率８９％）。
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［３１８．３８］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１９、ＲＴ＝１．０９（方法ｆ）。
トランス−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、少量ずつ添加した。混合物を室温で１時間攪拌し続け、その後、１−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼン（０．０５４ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、溶液をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＯＨ １Ｎ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして、溶媒を減圧下に留去した。粗製物を、溶離液として、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：１を用いて、シリカカラムで精製した。表題化合物の８５ｍｇが得られた（収率６２％）。
Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ５ Ｍａｓｓ（計算値）［４３８．５３］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３９、ＲＴ＝１．６６（方法ｆ）。
トランス−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸の合成
Figure 2014513071
トランス−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（各５ｍＬ）中に溶解した溶液に、ＬｉＯＨ（１１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた縣濁液を５０℃で１６時間攪拌し続けた。ＴＨＦを減圧下に留去し、水溶液をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、その後、ＨＣｌ １Ｎにより酸性とし、沈殿物を濾過して回収した。表題化合物の４５ｍｇが単離された（収率５６％）。
Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ５ Ｍａｓｓ（計算値）［４２４．５０］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２５、ＲＴ＝１．４４（方法ｆ）。
トランス−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸 ピリジン−４−イルアミドの合成
Figure 2014513071
トランス−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ならびにピリジン−４−イルアミン（１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、室温で１６時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を集めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして、溶媒を減圧下に除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法ｃ）で精製することで、表題化合物の２８ｍｇが得られた（収率５１％）。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：０．９６−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．８７（５Ｈ，ｍ），２．２６−２．３６（１Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．７１−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［５００．６０］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０１，ＲＴ＝１．２８（方法ｆ）。
実施例７ （方法Ｅ）：５−メトキシ−１−メチル−３−｛トランス−４−［３−オキソ−４−（２−オキソ−ブチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−シクロヘキシルメチル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
５−メトキシ−１−メチル−３−｛トランス−４−［３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル］−シクロヘキシルメチル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３５０μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）ならびにピペラジン−２−オン（１５１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、室温で２時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、濃縮した。残渣をシリカカラム（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：１、その後、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ４：１）を用いて精製することで。表題化合物の３８０ｍｇが得られた（収率５９％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．０２−１．３１（４Ｈ，ｍ），１．５９−１．７８（５Ｈ，ｍ），２．５１−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｂｓ），４．０４（１Ｈ，ｂｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４及び８．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０１−８．０５（１Ｈ，ｍ）。
Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［４００．４８］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０１，ＲＴ＝１．００（方法ｆ）。
５−メトキシ−１−メチル−３−｛トランス−４−［３−オキソ−４−（２−オキソ−ブチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−シクロヘキシルメチル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの合成
Figure 2014513071
５−メトキシ−１−メチル−３−｛トランス−４−［３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル］−シクロヘキシルメチル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（３２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ＮａＨ（３７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後、１−ブロモ−ブタン−２−オン（０．１６３ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。水（４ｍＬ）を加え、そして混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカカラム（１００％ＤＣＭ）を用いて精製することで、表題化合物の２６１ｍｇが得られた（収率７０％）。
Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ５ Ｍａｓｓ（計算値）［４７０．５７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７１，ＲＴ＝１．１３（方法ｄ）。
実施例８ （方法Ｆ）：トランス−４−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−７−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イルメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸ピリジン−４−イルアミド
トランス−４−（｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（５４７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４８３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下した。溶液は−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に達するまで放置し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）と（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン（０．３６２ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は１６時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、そして、粗製物をＭｅＯＨですり潰した。固形物を濾過して乾燥することで、淡黄色の固形物として、表題化合物の５０２ｍｇが得られた（収率４７％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８及び９．０Ｈｚ），１．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８及び９．０Ｈｚ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．６１−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２８（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．３４−３．４７（３Ｈ，ｍ），３．５８−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｔ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８及び４Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｓ）。
Ｃ１７Ｈ２７Ｎ５Ｏ５ Ｍａｓｓ（計算値）［３８１．４４］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８２、ＲＴ＝１．６８（方法ｆ）。
トランス−４−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イルメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（５０２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃカートリッジを具えている、Ｈ−ＣＵＢＥ装置（流量１ｍＬ、Ｈ２充填）を使用して、溶液を水素化した。集めた溶液を濃縮し、そして、残渣を、Ｎ２下、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．１８２ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。トリホスゲン（１１７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えて、反応溶液を室温で一晩攪拌した。Ｈ２Ｏを加えて、有機溶液を分取し、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカカラム（グラジエントＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０−６％）により精製することで、白色固形物として、表題化合物の１５０ｍｇが得られた（収率３０％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．１Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．１Ｈｚ），１．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．９１−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２及び６．８Ｈｚ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｔ），７．９２（１Ｈ，ｓ）。
Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値、酸として）［３７７．４５］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７８
ＲＴ＝０．９６（方法ｆ）。
トランス−４−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−７−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イルメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
トランス−４−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イルメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。硫酸ジメチル（０．０３６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を４時間攪拌した。Ｈ２ＯとＤＣＭを加え、有機層を分取し、減圧下に濃縮することで、白色固形物として、表題化合物の１３６ｍｇが得られた（収率９１％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０及び９．２ Ｈｚ），１．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０及び９．２Ｈｚ），１．６２（１Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．８５−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．２０−２．２６（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７５−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ）。
Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［３９１．４７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９２，ＲＴ＝１．０４（方法ｆ）。
トランス−４−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−７−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イルメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸リチウムの合成
Figure 2014513071
トランス−４−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−７−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イルメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）中に溶解した。ＬｉＯＨ（９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、リチウム塩は、さらに精製することなく、使用した。白色固形物として、表題化合物の１２６ｍｇが得られた（収率９９％）。
Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値、酸として）［３７７．４５］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７８。
ＲＴ＝０．８２（方法ｆ）。
トランス−４−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−７−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イルメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸ピリジン−４−イルアミドの合成
Figure 2014513071
トランス−４−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−７−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イルメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸リチウム（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、その後、ＴＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３０分間攪拌し、その後、４−アミノピリジン（３６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えて、得られた溶液を、週末の間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗製物をＭｅＯＨ中に溶解し、ＭｅＯＨで溶離しつつ、シリカ−ＮＨ２カートリッジを通過させた。溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法ｃ）で精製することで、白色固形物として、表題化合物の２６ｍｇが得られた（収率１７％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８及び６．０Ｈｚ），１．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８及び６．０Ｈｚ），１．６３−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８７（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．２５（５Ｈ，ｓ），３．４６−３．６０（１０Ｈ，ｍ），３．６６−３．７７（２Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．３５（２Ｈ，ｄｄ）。
Ｃ２３Ｈ３１Ｎ７Ｏ３ Ｍａｓｓ（計算値）［４５３．５５］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５４．６，ＲＴ＝０．７２（方法ｆ）。
実施例９ （方法Ｇ１）：トランス−４−（１−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸 ピリジン−４−イルアミド
トランス−４−（１−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
Figure 2014513071
トランス−４−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（０．５００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）とＮａＩ（７０４ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）縣濁液を、圧力管内で８０℃に加熱し、次いで、クロロトリメチルシラン（１．０２ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。赤褐色の固形物として、表題化合物の４５４ｍｇが得られた（収率９５％）。
Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［３０５．３４］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０６，ＲＴ＝０．８０（方法ｆ）。
トランス−４−（１−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸 ピリジン−４−イルアミドの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（１−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、その後、ＴＥＡ（９１μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および４−アミノピリダジン（３７．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗製物をシリカカラム（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９：１）で、その後、分取ＨＰＬＣ（方法ｂ）により精製することで、表題化合物の２１ｍｇが得られた（収率１７％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１３−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．４４（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．９３−８．９５（１Ｈ，ｍ），９．２３−９．２４（１Ｈ，ｍ）。
Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ３ Ｍａｓｓ（計算値）［３８２．４３］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８３。
ＲＴ＝０．７６（方法ｆ）。
実施例１０（方法Ｇ）：トランス−４−［５−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸ピリジン−４−イルアミド
トランス−４−（１−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（１−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（７５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、１．２５Ｍ ＨＣｌのＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液中に縣濁させ、５０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、表題化合物の７８０ｍｇを得た（収率９９％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９８（３Ｈ，ｍ），２．１９−２．２６（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．８２（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（１Ｈ，ｍ）。
Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［３１９．３６］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２０。
ＲＴ＝１．０３（方法ｆ）
トランス−４−［５−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（１−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（２ｍＬ）縣濁液に、Ｋ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と３−メトキシベンジルブロミド（１８９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、そして、粗製物をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解して、水（３ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗製物を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２：１で溶出させる、シリカカラムにより精製した。表題化合物の１２０ｍｇが得られた（収率８８％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２−１．０３（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８９（３Ｈ，ｍ），２．１１−２．２０（１Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．４３−６．４５（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ｍ）。
Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ５ Ｍａｓｓ（計算値）［４３９．５２］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４０。
ＲＴ＝１．７２（方法ｆ）
トランス−４−［５−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸リチウム
Figure 2014513071
トランス−４−［５−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＯＨ（７．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を一晩攪拌した。その溶液を減圧下に濃縮することで、表題化合物が得られた（１２６ｍｇ、収率９９％）。
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ５Ｌｉ Ｍａｓｓ（計算値）［４２５．４９］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２６。
ＲＴ＝１．５０（方法ｆ）
トランス−４−［５−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸 ピリジン−４−イルアミドの合成
Figure 2014513071
トランス−４−［５−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸リチウム（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。ＴＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−アミノピリジン（３０．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧下に濃縮し、粗製物をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解して、溶液をＮａ２ＣＯ３（２ｍＬ、０．４Ｍ）で洗浄した。有機相を分取し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、そして、濃縮した。残渣を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：０５）を使用する、シリカカラム上で精製することで、表題化合物の８０ｍｇを得た（収率５９％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０．９５−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．８６（３Ｈ，ｍ），２．２１−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１．０Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１０．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［５０１．５９］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０２，ＲＴ＝１．２１（方法ｆ）。
実施例１１ （方法Ｈ２）：５−メトキシ−１−メチル−３−｛トランス−４−［５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−シクロヘキシルメチル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
トランス−Ｎ’−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジドの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、その混合物を室温で３時間攪拌し続けた。溶媒を減圧除去し、粗製物をＭｅＯＨで洗浄することで、ｂｏｃ基で保護された中間体６１０ｍｇが得られた。その固形物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、２ＭのＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液をゆっくりと加えた。溶液を室温で週末の間攪拌し続けた。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄することで、淡桃色の固形物として、表題化合物が得られた（４６０ｍｇ、収率７２％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．００−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．７５（３Ｈ，ｍ），２．１８−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０及び１．６Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．２９（２Ｈ，ｂｓ），１０．８８（１Ｈ，ｓ）。
Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３ Ｍａｓｓ（計算値）［３３２．４１］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３３，ＲＴ＝０．８８（方法ｆ）。
１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 Ｎ’−［トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボニル］−ヒドラジド
Figure 2014513071
トランス−Ｎ’−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１１４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、その混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、粗製物をＭｅＯＨで洗浄することで、表題化合物が得られた（７５ｍｇ、収率３３％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．００−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．７６（３Ｈ，ｍ），２．１３−２．２０（１Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０及び１．６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｂｓ），１０．０６（１Ｈ，ｂｓ）。
Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［５０８．５０］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０９，ＲＴ＝１．１７（方法ｆ）。
５−メトキシ−１−メチル−３−｛トランス−４−［５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−シクロヘキシルメチル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの合成
Figure 2014513071
１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 Ｎ’−［トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボニル］−ヒドラジド（１５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、塩化トシル（９２．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波合成管内で混合し、１５分間、１４０℃でマイクロ波に曝した。粗製物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をまとめ、減圧下に濃縮し、そして、粗製物を、移動相調節剤として０．１％ギ酸を含み、溶離液としてＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮをグラジエント０５：９５〜９５：０５で使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物は、紛体として単離された（４３ｍｇ、収率２９％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４及び３．６Ｈｚ），１１．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４及び３．６Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．７８−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．８８−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．９９８（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２及び２．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ）。
Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３ Ｍａｓｓ（計算値）［４９０．４９］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９１，ＲＴ＝１．４６（方法ｆ）。
実施例１２（方法Ｈ１）：３−｛トランス−４−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−シクロヘキシルメチル｝−５−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 Ｎ’−［トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボニル］−ヒドラジドの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（１９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジド（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解し、その混合物を室温で一晩攪拌し続けた。溶媒を減圧除去し、粗製物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。表題化合物を、移動相調節剤として０．１％ギ酸を含み、溶離液としてＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮをグラジエント０５：９５〜９５：０５で使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物は淡黄色の固形物として単離された（２４２ｍｇ、収率３８％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．００−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．６７（１１Ｈ，ｍ），１．７３−１．７６（３Ｈ，ｍ），２．１３−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｓ），９．６５（１Ｈ，ｓ）。
Ｃ２６Ｈ３６Ｎ６Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［４９６．６１］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９７，ＲＴ＝１．３２（方法ｆ）。
３−｛トランス−４−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−シクロヘキシルメチル｝−５−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの合成
Figure 2014513071
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 Ｎ’−［トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボニル］−ヒドラジド（２４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２９６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、塩化トシル（２３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波合成管内で混合し、１４０℃で１５分間２回マイクロ波に曝した。粗製物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をまとめ、濃縮し、そして、移動相調節剤として０．１％ギ酸を含み、溶離液としてＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮをグラジエント０５：９５〜９５：０５で使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物は、紛体として単離された（４７ｍｇ、収率２０％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．１５−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５９（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．６２−６．６４（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０３（１Ｈ，ｍ）。
Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ３ Ｍａｓｓ（計算値）［４７８．６０］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７９，ＲＴ＝３．６８（方法ｃ）。
実施例１３（方法Ｉ）：５−メトキシ−１−メチル−３−［トランス−４−（５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸 メトキシ−メチル−アミドの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（１．５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＨＡＴＵ（２．１５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．５７ｍＬ、１１．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（５５２ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗製物をＤＣＭ２０ｍＬ中に溶解し、そして、溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄し、さらに、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして、溶媒を除去した。表題化合物を、移動相調節剤として０．１％ギ酸を含み、溶離液としてＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮをグラジエント０５：９５〜９５：０５で使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物は、紛体として単離された（１．４０ｇ、収率８２％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．０２−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．１９−１．２９（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７９（５Ｈ，ｍ），２．５５−２．６２（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．６３（５Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０及び３．０Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［３６１．４４］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６２，ＲＴ＝１．２４（方法ｆ）。
３−（トランス−４−アセチル−シクロヘキシルメチル）−５−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸 メトキシ−メチル−アミド（１．１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液中に、Ｎ２下、−７８℃で、ＭｅＬｉ（２．８ｍＬ、１．６Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液）を加えた。９０分後、その溶液を室温に達するまで放置し、そして、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過し、そして、溶媒を減圧下に除去した。粗製物を、８８：１２〜０：１００のシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔを用いて、シリカカラムにより精製した。表題化合物は、白色固形物として単離された（８６０ｍｇ、収率８５％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０．９９−１．１５（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０及び３．０Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３ Ｍａｓｓ（計算値）［３１６．４０］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１７，ＲＴ＝１．３０（方法ｆ）。
１−［トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキシル］−３−ピリジン−４−イル−プロパン−１，３−ジオンの合成
Figure 2014513071
攪拌した、イソニコチン酸（１１７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）縣濁液中に、ＣＤＩ（１５４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物が完全に溶解するまで１時間攪拌した。別の丸底フラスコ中で、３−（トランス−４−アセチル−シクロヘキシルメチル）−５−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液中に、窒素下、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３０分間反応させ続けた。最後に、ＣＤＩで活性化されたイソニコチン酸の溶液を加えて、得られた混合物を室温で１６時間攪拌し続けた。水を加え、ＴＨＦを減圧下に留去し、そして、ＤＣＭを加えた。有機相を分取し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過し、そして、溶媒を留去した。残渣は、溶離液として、まず、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（グラジエント８８：１２〜０：１００）を、次いで、１：１のＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨを用いて、シリカカラムにより精製した。表題化合物は油状物として単離された（１２０ｍｇ、収率５９％）。
Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［４２１．５０］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２２，ＲＴ＝１．４７（方法ｆ）。
５−メトキシ−１−メチル−３−［トランス−４−（５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの合成
Figure 2014513071
攪拌した、１−［トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキシル］−３−ピリジン−４−イル−プロパン−１，３−ジオン（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液中に、ヒドラジン一水和物（０．０１７ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、７０℃で１６時間攪拌し続けた。溶媒を留去し、そして、残渣をＳＣＸ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １：１、その後、２．０Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）により精製した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、Ｎａ２ＣＯ３ ０．４Ｍで洗浄した。有機層を分取し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過し、そして、溶媒を除去した。表題化合物は、紛体として単離された（５８ｍｇ、収率４８％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０．９８−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び２．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ２ Ｍａｓｓ（計算値）［４１７．５２］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１８，ＲＴ＝１．００（方法ｆ）。
実施例１４（方法Ｌ１）：３−［トランス−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−５−エチニル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
トランス−４−（６−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
Ｋ２ＣＯ３（３．９９ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）を含む、トランス−４−（６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４．７ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（１．１ｍＬ、１７．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。粗製物を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分取し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、濃縮することで、表題化合物の５．０ｇが、白色固形物として得られた（収率８５％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８９（３Ｈ，ｍ），１．９７−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０及び２．０Ｈｚ）。
トランス−４−（３−メチル−２−オキソ−６−トリメチルシラニルエチニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（２０ｍＬ）、エチニルトリメチルシラン（０．３３５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）を加え、そして、有機溶液を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過し、そして、濃縮した。粗製物を、溶離液系として、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：１を用いて、シリカカラムにより精製した。表題化合物の固体０．８３５ｇが得られた（収率８０％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８７（３Ｈ，ｍ），１．９４−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２６（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８４−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｂｓ），７．２０−７．２３（２Ｈ，ｍ）。
トランス−４−（６−エチニル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
Figure 2014513071
攪拌した、トランス−４−（３−メチル−２−オキソ−６−トリメチルシラニルエチニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（８３５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水 ２：１混合溶媒（１５ｍＬ）の溶液中に、Ｌｉ（ＯＨ）（１５０ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして、水溶液を６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３の酸性とすることで、暗褐色の固形物が得られ、濾過し、乾燥した。表題化合物の６３０ｍｇが得られた（収率９７％）。
Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３ Ｍａｓｓ（計算値）［３１２．３７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１３、ＲＴ＝１．２４（方法ｆ）。
３−［トランス−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−５−エチニル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−エチニル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＴＥＡ（０．０３２ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペラジン（０．２６ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１６時間攪拌し、その後、減圧下に濃縮した。粗製物を、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９：１で溶出するシリカカラムにより精製することで、表題化合物が得られ、さらに、ＨＰＬＣ（方法ｃ）により精製した。表題化合物の２０ｍｇが白色固形物として得られた（収率２５％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．８７−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｓ），３．４０−３．５０（７Ｈ，ｍ），３．５８−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２６−７．２９（１Ｈ，ｍ）。
Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３ Ｍａｓｓ（計算値）［４２２．５３］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２３、ＲＴ＝１．１５（方法ｆ）。
実施例１５（方法Ｌ２）：３−［トランス−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
トランス−４−［３−メチル−２−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７３３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＫ（０．９０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を相互に混合し、その後、ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を９０℃で４時間攪拌し続けた。ＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加えた。有機相を分取し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、減圧下に濃縮した。残渣を溶離液系として、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４：１を用いて、シリカカラムにより精製した。表題化合物の１．０８ｇが得られた（収率当量的）。
Ｃ２３Ｈ３３ＢＮ２Ｏ５ Ｍａｓｓ（計算値）＝４２８．３４，実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２９，ＲＴ＝１．７４（方法ｆ）。
トランス−４−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
トランス−４−［３−メチル−２−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＡｃＯ）２（０．５１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５２ｍＬ，３．７４ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（０．６５ｍＬ、７．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、室温で週末の間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過し、そして、減圧下に濃縮した。残渣は、溶離液系としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３：７を用いて、シリカカラムにより精製した。表題化合物の１５０ｍｇが得られた（収率２１％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．９３−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６３（７Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び２．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
トランス−４−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸の合成
Figure 2014513071
トランス−４−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液中に、ＬｉＯＨ（１９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を３時間攪拌し続け、その後、減圧下に濃縮した。１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、そして、溶液をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、濃縮することで、表題化合物の６５ｍｇが白色固形物として得られた（収率６７％）。
Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［３６１．４４］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６１、ＲＴ＝０．８８（方法ｆ）。
３−［トランス−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの合成
Figure 2014513071
トランス−４−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＥＡ（０．０３４ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペラジン（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を一晩攪拌し、その後、減圧下に濃縮した。粗製物を、先ず、シリカカラム（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法ｃ）により精製することで、表題化合物の１０ｍｇが白色固形物として得られた（収率１２％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．８８（５Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．３２−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．５２−３．６２（８Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｂｓ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．４Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
Ｃ２５Ｈ３７Ｎ５Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［４７１．６０］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７２，ＲＴ＝０．７５（方法ｆ）。
実施例１６（方法Ｌ３）：３−［トランス−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
トランス−４−（６−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
トランス−４−［３−メチル−２−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。Ｈ２Ｏ２（０．５ｍＬ）とＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．１０ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で週末の間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、その後、水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分取し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、そして、濃縮した。残渣を、溶離液系としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３：７を用いるシリカカラムにより精製した。表題化合物の３００ｍｇが得られた（収率５１％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８８（３Ｈ，ｍ），１．９７−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５４−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．５６−６．５９（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８０（１Ｈ，ｍ）。
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［３１８．３８］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１９、ＲＴ＝１．０９（方法ｆ）。
トランス−４−（６−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液中に、ＬｉＯＨ（１９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を３時間攪拌し続け、その後、減圧下に濃縮した。１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、そして、沈殿物を濾過することで、表題化合物の５５ｍｇが白色固形物として得られた（収率６７％）。
Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［３０４．３５］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０５、ＲＴ＝０．８８（方法ｆ）。
３−［トランス−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＴＥＡ（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１−アセチル−ピペラジン（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液を一晩攪拌した後、減圧下に濃縮した。粗製物を、先ず、シリカカラム（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法ｃ）により精製することで、表題化合物の５５ｍｇが得られた（収率７４％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９２（５Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．５４（４Ｈ，ｍ），３．６１−３．６９（６Ｈ，ｍ），６．５５−６．５６（１Ｈ，ｍ），６．５８−６．６１（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．７９（１Ｈ，ｍ）。
Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［４１４．５１］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１５，ＲＴ＝０．８４（方法ｆ）。
実施例１７（方法Ｌ４）：トランス−４−（６−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸ピリジン−４−イルアミド
トランス−４−（６−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（２ｍＬ）縣濁液に、ヨウ化エチル（３６．５μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、そして、この混合物を５０℃で一晩攪拌し続けた。ヨウ化エチル（６２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を再度添加し、混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗製物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解して、水（７ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過し、そして、濾液を濃縮することで、表題化合物の１２０ｍｇが得られた（収率９２％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．４４（５Ｈ，ｍ），１．７８−１．９８（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
トランス−４−（６−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１２１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を４時間攪拌し続けた。１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、そして、溶液をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過し、そして、濃縮することで、表題化合物の１１１ｍｇが白色固形物として得られた（収率９６％）。
Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［３３２．４０］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３３、ＲＴ＝１．２６（方法ｆ）。
トランス−４−（６−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸ピリジン−４−イルアミドの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−イルアミン（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合液を室温で４時間攪拌した。この溶液を減圧下に濃縮し、そして、粗製物をシリカカラム（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製した。表題化合物をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液（３ｍＬ）で洗浄することで、表題化合物の５０ｍｇが得られた（５９ｍｇ、収率６８％）。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：１．１１−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０３（５Ｈ，ｍ），２．２３−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４及び８．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｂｓ），８．４６−８．４７（２Ｈ，ｍ）。
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３ Ｍａｓｓ（計算値）［４０８．５０］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０９，ＲＴ＝１．１１（方法ｆ）。
実施例１８（方法Ｍ）：５−メトキシ−３−｛トランス−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（５．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）とＮＭＭ（２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を、氷浴中で０℃まで冷却した。クロロギ酸イソプロピル（１Ｍ トルエン溶液、１５．７ｍＬ）を加え、該混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後、ＮＨ４ＯＨ溶液（２５％水溶液）を加え、そして、この混合物を室温に達するまで放置し、さらに、２時間攪拌した。ＡｃＯＥｔを加え、沈殿物を濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄、乾燥させることで、表題化合物の４．９ｇが灰色固形物として得られた（収率９８％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．８８−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（１Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．２２−５．３５（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３ Ｍａｓｓ（計算値）［３１７．３９］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１８，ＲＴ＝１．０２（方法ｆ）。
トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボニトリルの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド（４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１１．４ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却し、ヘキサフルオロアセチルアセトンＴＦＡＡ（２．２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして、得られた混合物を、室温に達するまで、さらに２時間攪拌した。
有機相を、水（２×８０ｍＬ）ならびにＮａ２ＣＯ３飽和溶液（２×８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。粗製物をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして、激しく攪拌しながら水（３５ｍＬ）を滴下した。この混合物を氷浴中に放置することで、表題化合物の２．４ｇが灰色固形物として得られた（収率６４％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．１１−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．５３−６．５４（１Ｈ，ｍ），６．６４−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８７（１Ｈ，ｍ）。
Ｎ−ヒドロキシ−トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミジンの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液中に、ヒドロキシルアミン（５０％ｗｔ．水溶液、０．２１ｍＬ）を添加した。その溶液を一晩還流させ、その後、１．５等量のヒドロキシルアミンをさらに添加し、反応混合物を一晩還流させ変換を完了させた。
溶媒を減圧下に留去することで、表題化合物の５５４ｍｇが、得られた（収率当量的）。
Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３ Ｍａｓｓ（計算値）［３３２．４１］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３３，ＲＴ＝０．８３（方法ｆ）。
５−メトキシ−３−｛トランス−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの合成
Figure 2014513071
攪拌した、Ｎ−ヒドロキシ−トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミジン（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液中に、ＴＥＡ（０．１１６ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩放置し、その後、一晩還流させた。溶媒を減圧下に留去し、そして、粗製物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。有機溶液を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分取し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過し、そして、濃縮した。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（方法ｂ）により、精製することで、表題化合物５０ｍｇが、得られた（収率３１％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．１５−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４及び２．４Ｈｚ），７．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．９７−８．００（２Ｈ，ｍ）。
Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４ Ｍａｓｓ（計算値）［４４８．５３］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４９，ＲＴ＝１．７３（方法ｆ）。
実施例１９（方法Ｎ）：Ｎ−｛４−｛トランス−４−［５−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−アセトアミド
３−［トランス−４−（２−ブロモ−アセチル）−シクロヘキシルメチル］−５−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの合成
Figure 2014513071
攪拌した、トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（１．２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液中に、塩化オキサリル（０．３８ｍＬ，４．５３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。含有されている粗製物を、ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ，１：１ ｖ／ｖ）中に溶解し、そして、溶液を０℃まで冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液、５．７ｍＬ，１１．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温に温まるまで放置し、そして、３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。粗製物にジオキサン（７ｍＬ）を加え、その後、ＨＢｒ（４８％水溶液）をゆっくりと添加した。この混合物を室温で１時間攪拌した。氷冷した水を加え、混合物をＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過し、そして、濃縮した。残渣をシリカカラム（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９５：０５〜０５：９５）により精製することで、表題化合物の９２０ｍｇが得られた（収率６２％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．００−１．２１（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０及び２．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３ Ｍａｓｓ（計算値）［３９５．３０］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９５／３９７，ＲＴ＝１．４６（方法ｆ）。
Ｎ−｛４−［トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−アセトアミドの合成
Figure 2014513071
攪拌した、Ｎ−アセチルグアニジン（１９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液中に、３−［トランス−４−（２−ブロモ−アセチル）−シクロヘキシルメチル］−５−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２日間攪拌し続けた。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗製物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解して、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分取し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、そして、濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮで挽きつぶし、固形物を濾過して乾燥することで、表題化合物の７９ｍｇが得られた（収率３１％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．０６−１．２３（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．６５８（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．３４（１Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０及び２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．８３−１１．１５（２Ｈ，ｍ）。
Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ３ Ｍａｓｓ（計算値）［３９７．４８］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９８，ＲＴ＝０．９４（方法ｆ）。
実施例２０（方法Ｐ）：５−メトキシ−１−メチル−３−［トランス−４−（４−ピリミジン−５−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
４−［トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 2014513071
トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（１．５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）溶液中に、ＣＤＩ（９９３ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５０℃で１時間攪拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート（９６５ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流させた。溶媒を減圧下に除去し、そして、粗製物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解して、Ｎａ２ＣＯ３（０．４Ｍ 溶液、５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液、２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、そして、濃縮することで、表題化合物の２．２８ｇが得られた（収率９９％）。
Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ５；Ｍａｓｓ計算値［４８６．６２］；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．４ ｍ／ｚ；ＲＴ＝ １．４８分（方法ｆ）。
５−メトキシ−１−メチル−３−［トランス−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの合成
Figure 2014513071
４−［トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２９ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌し、その後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗製物にＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、有機溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（７ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮することで、表題化合物の１．８２ｇが白色泡状物として得られた（収率当量的）。
Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ３；Ｍａｓｓ計算値［３８６．５０］；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．２ ｍ／ｚ；ＲＴ＝０．８９分（方法ｆ）。
５−メトキシ−１−メチル−３−［トランス−４−（４−ピリミジン−５−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの合成
Figure 2014513071
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、Ｃｓ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トランス−４−（６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸ピペラジン−１−イルエステル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および５−ブロモピリミジン（５３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を包含するガラス瓶中に移した。得られた混合物を攪拌下に９０℃で６時間加熱した。水（３ｍＬ）を加え、有機相を分取し、水相をＤＣＭ（２×３ｍＬ）により二度抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、そして、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカカラムにより精製することで、表題化合物の５５ｍｇが得られた（収率４６％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．９７（５Ｈ，ｍ），２．４３−２．５０（１Ｈ，ｓ），３．２３（４Ｈ，ｂｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｂｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び２．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３８（２Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ）。
Ｃ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ３；Ｍａｓｓ計算値［４６４．５７］；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５ ｍ／ｚ；ＲＴ＝１．１２分（方法ｆ）。
表中に記載する実施例２１−１８８は、列３の製法によって作製され、ＮＭＲ（データは未掲載）とＨＰＬＣ−ＭＳ（列４，５，６，７ならびに８に掲載）により特定がなされた。
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
Figure 2014513071
各々、本発明の個別の実施態様を構成していている実施例１〜１８８は、上述のリポータ・アッセイにおいて、３５ｎＭ〜２３μＭの範囲にＩＣ５０値を示す。レニラ・ルシフェラーゼの検出においては、実施例１〜１８８は、無視できる効果を示した。さらに、選択した代表的な化合物について、ルシフェラーゼ酵素の阻害剤ではないことを検証した。実施例１８５、１８６、１５３、２２、６１、１１５、７２、１５２、１２１、１０６、１４７、１８２、１６１、６８、９２、７１、２９、１４、ならびに１の化合物は、ソフト・アガー・アッセイにおいて、３５ｎＭ〜２．９μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。

Claims (20)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2014513071
     式中、
    原子価ならびに安定性が許す限り、いずれの炭素に結合する水素も、フッ素原子によって置換されていてもよい；
    Ｘ１は、ＣＲ２またはＮであり；
    Ｘ２は、ＣＲ３またはＮであり；
    −Ｙ−Ｑは、；
    Figure 2014513071
     から選択され、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、アルキルカルボニル基、オキサアルキル基、ジオキサアルキル基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノカルボニル基、ここで、いずれのメチレン基も、オキソ基で置換されていてもよい；または、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、オキサアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノ基、オキサアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ハロゲン基、シアノ基、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のオキサアルキル基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ６のアリール基またはヘテロアリール基からなる一群から選択される、１、２あるいは３個の基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０のアリール基またはヘテロアリール基であり；
    Ｒ１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＯＨ；ＣＮ；直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、オキサアルキル基、オキサアルケニル基、オキサアルキニル基、アザアルケニル基、アザアルキニル基、アルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、オキサアルキルオキシ基、ジオキサアルキルオキシ基、オキサアザアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ジアルキルアミノ基、オキサアルキルアミノ基、アザアルキルアミノ基であり、ここで、前記の基は、一つまたはそれ以上のＦまたはＣＮにより置換されていてもよい；または、Ｃ５−Ｃ６のアリール−またはヘテロアリール−メチルアミノ基、ならびに、Ｃ５−Ｃ６のアリール−またはヘテロアリール−メチルオキシ基であり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール原子団は、一つまたはそれ以上のＣ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン、またはＣＮ基により置換されていてもよい；
    Ｒ２は、ＨまたはＣｌであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ＣｌまたはＦであり；
    Ｒ４は、ＨまたはＣｌであり；
    Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３の直鎖、分岐、または環状のアルキル基であり；
    Ｒｘは、Ｈ；直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ３のアルキル基であり；
    ｎは、０、１、２または３のいずれでもよい；
    Ｒｙは、−ｎ＝２またはそれ以上の場合、互いに独立に−、Ｆ；直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ３のアルキル基；あるいは、Ｒｙが結合している炭素原子とともに、オキソ基を形成する；
    Ｘ３は、Ｎ、ＯまたはＳのいずれかである；
    ならびに、その互変異性体、光学的異性体、または薬学的に許容される塩、
    但し、下記の化合物は除外される：
    Figure 2014513071
    Figure 2014513071
  2. 下記式（I−bis）で表される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2014513071
     式中、
    原子価ならびに安定性が許す限り、いずれの炭素に結合する水素も、フッ素原子によって置換されていてもよい；
    Ｘ１は、ＣＲ２であり；
    Ｘ２は、ＣＲ３またはＮである；
    −Ｙ−Ｑは、
    Figure 2014513071
     から選択され、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、アルキルカルボニル基、オキサアルキル基、ジオキサアルキル基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノカルボニル基、ここで、いずれのメチレン基も、オキソ基で置換されていてもよい；または、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、オキサアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノ基、オキサアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ハロゲン基、シアノ基、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のオキサアルキル基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ６のアリール基またはヘテロアリール基からなる一群から選択される、１、２あるいは３個の基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０のアリール基またはヘテロアリール基であり；
    Ｒ１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＯＨ；ＣＮ；直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、オキサアルキル基、オキサアルケニル基、オキサアルキニル基、アザアルケニル基、アザアルキニル基、アルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、オキサアルキルオキシ基、ジオキサアルキルオキシ基、オキサアザアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ジアルキルアミノ基、オキサアルキルアミノ基、アザアルキルアミノ基、ここで、前記の基は、一つまたはそれ以上のＦまたはＣＮにより置換されていてもよい；Ｃ５−Ｃ６のアリール−またはヘテロアリール−メチルアミノ基、ならびに、Ｃ５−Ｃ６のアリール−またはヘテロアリール−メチルオキシ基、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール原子団は、一つまたはそれ以上のＣ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン、またはＣＮ基により置換されていてもよい；
    Ｒ２は、ＨまたはＣｌであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ＣｌまたはＦであり；
    Ｒ４は、ＨまたはＣｌであり；
    Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３の直鎖、分岐、または環状のアルキル基であり；
    Ｒｘは、Ｈ；直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ３のアルキル基であり；
    ｎは、０、１、２または３のいずれでもよい；
    Ｒｙは、−ｎ＝２またはそれ以上の場合、互いに独立に−、Ｆ；直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ３のアルキル基；あるいは、Ｒｙが結合している炭素原子とともに、オキソ基を形成する；
    ならびに、その互変異性体、光学的異性体、または薬学的に許容される塩。
  3. Ｑが、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、アルキルカルボニル基、オキサアルキル基、ジオキサアルキル基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノカルボニル基であり、いずれのメチレン基も、オキソ基で置換されていてもよい；または、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、オキサアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノ基、オキサアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ハロゲン基、シアノ基、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のオキサアルキル基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ６のアリール基またはヘテロアリール基からなる一群から選択される、１、２あるいは３個の基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０のアリール基またはヘテロアリール基であり、
    かつ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ｎ、Ｒｙが、それぞれ、請求項１または２に定義される通りである
    ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｘ１が、ＣＲ２であり；
    Ｒ２が、Ｈであり；
    Ｘ２が、ＣＲ３であり；
    −Ｙ−Ｑが、下記の基：
    Figure 2014513071
     ここで、Ｑは、１〜３個のＣ１−Ｃ３のアルキル基で置換されているピラゾリル基であり、炭素に結合する一つまたはそれ以上の水素は、フッ素により置換されていてもよい；
    Ｒ４が、Ｈであり；
    かつ、Ｒ１、Ｒ３ならびにＲ５が、それぞれ、請求項１または２に定義される通りである
    ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
  5. 下記の一群：
    Figure 2014513071
    Figure 2014513071
     から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｘ１が、ＣＲ２であり；Ｒ２が、Ｈであり；
    Ｘ２が、ＣＲ３であり；
    −Ｙ−Ｑが、下記の基：
    Figure 2014513071
     ここでＱは、ピリダジニル基であり；
    Ｒ１が、直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ６のオキサアルキル基、オキサアルケニル基、オキサアルキニル基、アルキルオキシ基、オキサアルキルオキシ基、オキサアザアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基のいずれかであり；
    Ｒ４が、Ｈであり；
    かつ、Ｒ３、Ｒ５ならびにＲｘが、それぞれ、請求項１または２に定義される通りである
    ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
  7. 下記の一群：
    Figure 2014513071
     から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｘ１が、ＣＲ２であり；
    Ｒ２が、Ｈであり；
    Ｘ２が、ＣＲ３であり；
    −Ｙ−Ｑが、下記の基：
    Figure 2014513071
     ここでＱは、ピリジル基であり；
    Ｒ１が、直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ６のアルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、オキサアルキルオキシ基、ジオキサアルキルオキシ基、オキサアルキルアミノ基のいずれかであり、これらの基はＦまたはＣＮで置換されていてもよい；
    Ｒ４が、Ｈであり；
    かつ、Ｒ５が、それぞれ、請求項１または２に定義される通りである
    ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
  9. 下記の一群：
    Figure 2014513071
    Figure 2014513071
     から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｘ１が、ＣＲ２であり；
    Ｒ２が、Ｈであり；
    Ｘ２が、ＣＲ３であり；
    Ｒ１が、直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ６のアルコキシ基またはオキサアルキルオキシ基であり；
    Ｒ３が、Ｆであり；
    Ｒ４が、Ｈであり；
    かつ、Ｘ３、Ｙ−Ｑ、Ｒ５、Ｒｘ、ｎならびにＲｙが、それぞれ、請求項１または２に定義される通りである
    ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
  11. 下記の一群：
    Figure 2014513071
    Figure 2014513071
     から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
  12. 下記式（Ｉ−ter）で表される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2014513071
     式中、
    原子価ならびに安定性が許す限り、いずれの炭素に結合する水素も、フッ素原子によって置換されていてもよい；
    Ｘ１は、ＣＲ２であり；Ｒ２は、Ｈである
    Ｘ２は、ＣＲ３であり；
    Ｑは、Ｃ１−Ｃ３の直鎖、分岐、または環状のアルキルカルボニル基であり；
    Ｒ１は、ＯＨ、直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、オキサアルキル基、オキサアルキルオキシ基、またはオキサアルキルアミノ基であり；
    Ｒ４は、Ｈであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ＣｌまたはＦであり；
    Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３の直鎖、分岐、または環状のアルキル基であり；
    ｎは、０、１、２または３のいずれでもよい；
    Ｒｙは、−ｎ＝２またはそれ以上の場合、互いに独立に−、Ｆ；直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ３のアルキル基；あるいは、Ｒｙが結合している炭素原子とともに、オキソ基を形成する；
    ならびに、その互変異性体、光学的異性体、または薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１が、直鎖、分岐、または環状のＣ１−Ｃ６のアルキル基であることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
  14. 下記の一群：
    Figure 2014513071
     から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
  15. Ｘ１が、ＣＲ２であり；
    Ｒ２が、Ｈであり；
    Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３の直鎖、分岐、または環状のアルコキシ基であり；
    Ｘ２が、ＣＲ３であり；
    Ｒ３が、Ｈであり；
    Ｒ４が、Ｈであり；
    −Ｙ−Ｑが、下記の基：
    Figure 2014513071
     ここで、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分岐、または環状のアルキル基、オキサアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、オキサアルキルアミノ基、オキサアルキルオキシ基、アザアルキルオキシ基、ハロゲン基、シアノ基、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のオキサアルキル基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ６のアリール基またはヘテロアリール基からなる一群から選択される、１、２あるいは３個の基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０のアリール基またはヘテロアリール基であり；
    かつ、Ｒ５、Ｒｘ、ｎが、それぞれ、請求項１または２に定義される通りである
    ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
  16. 下記の一群：
    Figure 2014513071
    Figure 2014513071
    Figure 2014513071
    Figure 2014513071
    Figure 2014513071
     から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
  17. 特に、癌腫、肺繊維症、腎臓繊維症（腎硬変）、虚血性神経損傷、あるいは多発性硬化症の治療を目的とする、医薬品の調製用途の請求項１〜１６に記載の化合物。
  18. 肺癌；結腸癌；膵臓癌；乳癌；黒色腫；神経膠芽腫；髄芽腫；胃癌；肝細胞癌；基底細胞癌；白血病；ウイルムス腫瘍；家族性腺腫性ポリポージスからなる一群から選択される癌腫の治療用途の請求項１〜１６に記載の化合物。
  19. 薬学的に許容される担体または付形剤と混合された、請求項１〜１６に記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
  20. 治療を必要としている対象に対して、請求項１〜１６に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む、ウィント経路の阻害により改善効果が得られる、疾患、症状、あるいは機能不全の治療方法。
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