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JP2013032397A - 塩基性基を含有する化合物およびその用途 - Google Patents

塩基性基を含有する化合物およびその用途 Download PDF

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JP2013032397A JP2012248824A JP2012248824A JP2013032397A JP 2013032397 A JP2013032397 A JP 2013032397A JP 2012248824 A JP2012248824 A JP 2012248824A JP 2012248824 A JP2012248824 A JP 2012248824A JP 2013032397 A JP2013032397 A JP 2013032397A
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雅也 小久保
Motoyuki Tanaka
元之 田中
Hiroshi Ochiai
博 落合
Yoshikazu Takaoka
義和 高岡
Shiro Shibayama
史朗 柴山
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

【課題】医薬として有用な塩基性基を含有する新規化合物およびその用途の提供。
【解決手段】一般式（Ｉ）
Figure 2013032397

で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ（式中、Ｊは塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい架橋した環状基を表わし、その他の記号は明細書中に記載の通り）は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有するので、ＣＸＣＲ４介在性疾患、例えば炎症・免疫性疾患（例えば関節リウマチ、関節炎、網膜症、肺線維症、移植臓器拒絶反応等）、アレルギー性疾患、感染症（例えばヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群等）、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患（例えば癌、癌転移等）等の予防および／または治療剤、または再生医療用剤等として有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬として有用な塩基性基を含有する化合物およびその用途に関する。
さらに詳しくは、本発明は、（１）一般式（Ｉ）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は、後記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、（２）その用途、および（３）その製造方法に関する。
ケモカインは、内因性の白血球に対して走化性と活性化作用を有し、ヘパリン結合性の強い塩基性蛋白質として知られている。現在では、ケモカインは炎症、免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球のホーミング、血球前駆細胞や体細胞の移動にも関わると考えられている。
血球細胞は種々のサイトカインによってその分化、増殖および細胞死が制御されている。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟等はある特定の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞がある特定の部位に移動、集積して、一連の炎症や免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖や死に加えて、細胞の移動も免疫系にとって必要不可欠な現象である。
生体内での血球細胞の移動は、まず発生過程において、ＡＧＭ（Aorta Gonad Mesonephros；大動脈・性腺・中腎）領域に始まる造血が胎児肝を経て、骨髄での永久造血へと移行することから始まる。さらに、胎児肝、骨髄から胸腺へと、Ｔ細胞、胸腺樹状細胞の前駆細胞が移動し、胸腺環境下で細胞分化する。クローン選択を受けたＴ細胞は二次リンパ組織へ移動し、末梢における免疫反応に関与する。抗原を捕らえて、活性化、分化した皮膚のランゲルハンス細胞は、局所リンパ節のＴ細胞領域に移動し、樹状突起細胞としてナイーブＴ細胞を活性化する。メモリーＴ細胞はリンパ管、血管を経て、再びリンパ節にホーミングする。また、Ｂ細胞、腸管上皮内Ｔ細胞、γδＴ細胞、ＮＫＴ細胞、樹状細胞は、骨髄より胸腺を経ずに移動、分化し、免疫反応に関与する。
ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。例えばＳＤＦ−１（Stromal cell derived factor-1；ストローマ細胞由来因子−１）およびその受容体であるＣＸＣＲ４は種々の免疫・炎症反応にも作用している。例えば関節リウマチのヒト患者由来の滑膜におけるＣＤ４＋Ｔ細胞の蓄積と活性化に関与していることが報告されている（J. Immunol., 165, 6590-6598 (2000)）。さらに、ＣＩＡモデルマウスにおいてもＣＸＣＲ４阻害薬は関節への白血球の集積を抑制し、関節炎スコアを劇的に減少させた（J. Immunol., 167, 4648-4692 (2001)）。マウスＯＶＡ誘発気道過敏性モデルにおいて、抗ＣＸＣＲ４抗体は肺間質に集積する好酸球数を減らし、気道過敏性を抑制した（J. Immunol., 165, 499-508 (2000)）。
ＳＤＦ−１とその受容体であるＣＸＣＲ４は造血幹細胞の骨髄での維持に重要な働きをしていることも報告されている（J. Exp. Med., 185, 111-120 (1997)、Blood, 97, 3354-3360 (2001)）。従って、ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４の制御は末梢血への造血幹細胞動員を調節することが期待され、末梢血幹細胞移植、さらには再生移植治療に有用である。
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は乳癌、前立腺癌、卵巣癌等の種々の癌細胞浸潤に関与しており（Nature, 410, 50-56 (2001)、Cancer Res., 62, 1832-1837 (2002)、Cancer Res., 62, 5930-5938 (2002)）、ＳＣＩＤマウスへのヒト乳癌細胞株の移入モデルにおいて抗ＣＸＣＲ４抗体が乳癌細胞の肺への転移を抑制した（Nature, 410, 50-56 (2001)）。またヒト卵巣上皮性腫瘍においてＳＤＦ−１が高発現することにより、形質性細胞様樹状細胞の蓄積を促進して腫瘍免疫に関与する骨髄樹状細胞の働きを阻害し、腫瘍免疫を抑制している（Nat. Med., 12, 1339 (2001)）。さらに非ホジキンリンパ腫細胞の増殖、移動に関与し、ヒト非ホジキンリンパ腫細胞のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスへの移入モデルにおいて、抗ＣＸＣＲ４抗体が腫瘍細胞の増殖を抑制し、マウスの死亡率を改善した（Cancer Res., 62, 3106-3112 (2002)）。
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は記憶と学習に必須の海馬歯状回顆粒細胞の形成に重要な役割を果たしており、成人の可塑性と海馬の病態に関連した疾患、例えばアルツハイマー病や脳卒中、癲癇等の進展に関与している（Development, 129, 4249-4260 (2002)、Trends in Neuroscience, 25, 548-549 (2002)）。
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は糖尿病の進展に関与する自己反応性Ｂ細胞の機能に必須であり、ＮＯＤマウスに対して、抗ＳＤＦ−１抗体が血糖値を減少させ、末梢組織中の成熟ＩｇＭ＋Ｂ細胞数を減少させた（Immunology, 107, 222-232 (2002)）。またヒト動脈硬化プラークでＳＤＦ−１が高発現し、血小板を活性化させた（Circ. Res., 86, 131-138 (2000)）。
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は、造血幹細胞や造血前駆細胞の骨髄中への滞留に関与しており、ＣＸＣＲ４アンタゴニストであるＡＭＤ３１００がＧ−ＣＳＦとの併用により、末梢血中に造血幹細胞や造血前駆細胞数を増加させた（Journal Experimental Medicine, 2001,1307-1318 (2005)。
また、ＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４ノックアウトマウスの結果から、ＳＤＦ−１はリンパ球以外に中枢神経組織、心臓、胃腸管の血管の機能に必須であることが示されている（Nature, 382, 635-639 (1996)、Nature, 393, 591-594 (1998)、Nature, 393, 595-599 (1998)）。このことから、これらの組織の疾患に関与していると考えられる。
このように、ケモカイン受容体は種々の特異的な細胞において、ある特定した時期に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積するというメカニズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大きく関与している。
ヒト免疫不全ウイルス（以下、ＨＩＶと略する。）感染によって引き起こされる後天性免疫不全症候群（エイズ（ＡＩＤＳ）と呼ばれている。）は、近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。主要な標的細胞であるＣＤ４陽性細胞にＨＩＶの感染が一度成立すると、ＨＩＶは患者の体内で増殖をくり返し、やがては免疫機能を司るＴ細胞を壊滅的に破壊する。この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カリニ肺炎等の種々の日和見感染症を併発し易くなる。このような状態がエイズの発症であり、カポジ肉腫等の悪性腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。
現在エイズに対する各種の予防および／または治療方法としては、例えば（１）逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬の投与によるＨＩＶの増殖抑制、（２）免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試みられている。
ＨＩＶは、免疫系の中枢を司るヘルパーＴ細胞に主に感染する。その際、Ｔ細胞の膜上に発現している膜蛋白ＣＤ４を利用することは、１９８５年より知られている（Cell, 52, 631 (1985)）。ＣＤ４分子は４３３個のアミノ酸残基からなり、成熟ヘルパーＴ細胞以外にマクロファージ、一部のＢ細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞、リンパ組織にある樹状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。しかし、ＣＤ４分子のみではＨＩＶの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、ＨＩＶが細胞に感染する際に関わるＣＤ４分子以外の因子が存在する可能性が示唆されるようになった。
１９９６年にＣＤ４分子以外のＨＩＶ感染にかかわる因子としてフージン（Fusin）という細胞膜蛋白が同定された（Science, 272, 872 (1996)）。このフージン分子は、ＳＤＦ−１の受容体、すなわちＣＸＣＲ４であることが証明された。さらに、イン・ビトロ（in vitro）でＳＤＦ−１が、Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶの感染を特異的に抑制することも証明された（Nature, 382, 829 (1996)、Nature, 382, 833 (1996)）。すなわち、ＳＤＦ−１がＨＩＶより先にＣＸＣＲ４に結合することによって、ＨＩＶが細胞に感染するための足掛かりを奪い、ＨＩＶの感染が阻害されたと考えられる。
また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βの受容体であるＣＣＲ５も、マクロファージ指向性（Ｒ５）ＨＩＶが感染する際に利用されることが発見された（Science, 272, 1955 (1996)）。
従って、ＨＩＶとＣＸＣＲ４やＣＣＲ５を奪い合うことのできるもの、あるいはＨＩＶウイルスに結合し、該ウイルスがＣＸＣＲ４やＣＣＲ５に結合できない状態にさせるものは、ＨＩＶ感染阻害薬となり得る可能性がある。また当初、ＨＩＶ感染阻害薬として発見された低分子化合物が、実はＣＸＣＲ４の拮抗薬であることが示された例もある（Nature Medicine, 4, 72 (1998)）。
以上から、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有する化合物は、例えば炎症・免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症、特にＨＩＶ感染およびそれに随伴する疾患、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および／または治療に有効である。また、細胞医療ならびに再生医療にも有用である。
現在まで、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有する化合物がいくつか報告されている。例えば一般式（Ｘ）
Figure 2013032397
 （式中、ＡＸは、
Figure 2013032397
 を表わし、Ａ１ＸおよびＡ２Ｘはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよい単環もしくは多環式の複素芳香族環または置換していてもよい単環もしくは多環式の芳香族環を表わし、Ｇ１Ｘは、単結合または−ＣＲ２ＸＲ３Ｘ−を表わし、Ｒ１Ｘ、Ｒ２Ｘ、Ｒ３Ｘは置換されていてもよい炭素数１〜６アルキル基等を表わし、ＷＸは置換していてもよい炭素数１〜７アルキレン基、置換していてもよい単環もしくは多環式の複素芳香族環または置換していてもよい単環もしくは多環式の芳香族環等を表わし、ｘＸは、−ｚ１Ｘ−ＣＯ−ｚ２Ｘ−等を表わし、ｚ１Ｘ、ｚ２Ｘはそれぞれ独立して、単結合、ＮＲ１３Ｘ等を表わし、ｙＸは−ＣＯ−等を表わし、Ｄ１ＸおよびＤ２Ｘはそれぞれ独立して、水素原子または−Ｇ２Ｘ−Ｒ４Ｘを表わし、Ｇ２Ｘは置換していてもよい炭素数１〜１５アルキレン基等を表わし、Ｒ４Ｘは水素原子、置換していてもよい単環もしくは多環式の複素芳香族環または置換していてもよい単環もしくは多環式の芳香族環等を表わし、ｎ２Ｘは０〜４を表わし、ｎ１Ｘは０〜３を表わし、ＢＸは、−ＮＲ６ＸＲ７Ｘ等を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩がＣＸＣＲ４拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第２００３／０２９２１８号パンフレット参照）。
また、一般式（Ｙ）
Figure 2013032397
 （式中、ｎ１Ｙ、ｎ２Ｙ、ｎ３Ｙは０〜３を表わし、Ｒ１Ｙ、Ｒ２Ｙ、Ｒ３Ｙ、Ｒ４Ｙ、Ｒ５Ｙ、Ｒ６Ｙはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５アルキル基等を表わし、Ａ１ＹおよびＡ２Ｙはそれぞれ独立して、置換していてもよい単環もしくは多環式の複素芳香族環等を表わし、ＷＹは置換していてもよい炭素数１〜１５アルキレン基等を表わし、ＸＹはＯ、ＣＨ２、ＮＲ１１Ｙ等を表わし、ＤＹは−ＱＹ−ＹＹ−ＢＹ等を表わし、ＱＹはＸＹがＮＲ１１Ｙの場合には単結合または−ＣＯ−等を表わし、ＹＹは−（ＣＲ１８ＹＲ１９Ｙ）ｍ３Ｙ−等を表わし、Ｒ１８Ｙ、Ｒ１９Ｙはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５アルキル基等を表わし、ｍ３Ｙは０〜６を表わし、ＢＹは−ＮＲ２５ＹＲ２６Ｙ等を表わし、Ｒ２５Ｙ、Ｒ２６Ｙは、ＸＹがＣＨ２でない場合には水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５アルキル基等を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグがＣＸＣＲ４拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第２００４／０２４６９７号パンフレット参照）。
さらに、一般式（Ｚ）
Figure 2013032397
 （式中、ｎ１Ｚ、ｎ２Ｚ、ｎ３Ｚは０〜３を表わし、Ｒ１Ｚ、Ｒ２Ｚ、Ｒ３Ｚ、Ｒ４Ｚ、Ｒ５Ｚ、Ｒ６Ｚはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５アルキル基等を表わし、また、Ｒ５Ｚ、Ｒ６Ｚは結合する炭素原子と共にカルボニル基を形成していてもよく、Ａ１ＺおよびＡ２Ｚはそれぞれ独立して、置換していてもよい単環もしくは多環式の複素芳香族環等を表わし、ＷＺは置換していてもよいベンゼン環等を表わし、ＸＺはＯ、ＣＨ２、ＮＲ１１Ｚ等を表わし、ＤＺは−ＱＺ−ＹＺ−ＢＺ等を表わし、ＱＺはＸＺがＣＨ２の場合には単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、ＮＲ１２Ｚ等を表わし、ＹＺは−（ＣＲ１８ＺＲ１９Ｚ）ｍ３Ｚ−等を表わし、Ｒ１８Ｚ、Ｒ１９Ｚはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５アルキル基等を表わし、ｍ３Ｚは０〜６を表わし、ＢＺは−ＮＲ２５ＺＲ２６Ｚ等を表わし、Ｒ２５Ｚ、Ｒ２６Ｚは、ＸＺがＣＨ２でない場合には水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５アルキル基等を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグがＣＸＣＲ４拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第２００５／０８５２０９号パンフレット参照）。
国際公開第２００３／０２９２１８号パンフレット
国際公開第２００４／０２４６９７号パンフレット
国際公開第２００５／０８５２０９号パンフレット
炎症・免疫性疾患（例えば関節リウマチ、関節炎、網膜症、肺線維症、移植臓器拒絶反応等）、アレルギー性疾患、感染症（例えばヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群等）、癌疾患（例えば癌、癌転移等）等の予防および／または治療剤、または再生医療用剤は医薬品として有用であり、副作用の少ない、安全なＣＸＣＲ４拮抗薬の開発が切望されている。
本発明者らは、鋭意検討した結果、驚くべきことに、後述の一般式（Ｉ）で示される化合物が強いＣＸＣＲ４拮抗活性を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］ 一般式（Ｉ）
Figure 2013032397
 （式中、Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立して塩基性基を含有する基を表わし；Ｂ１およびＢ２はそれぞれ独立して結合手または主鎖の原子数１〜４のスペーサーを表わし；Ｅは主鎖の原子数１〜１０のスペーサーを表わし；Ｌは結合手または主鎖の原子数１〜４のスペーサーを表わし；Ｊは（１）塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい単環または縮合した環状基、（３）塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいスピロ結合した環状基、または（４）塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい架橋した環状基を表わし；ＧはＧＡまたはＧ１Ａ−Ｇ２Ａ−Ｇ３Ａを表わし；ＧＡは、結合手、置換基を有していてもよい炭素原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表わし；Ｇ１Ａは置換基を有していてもよい炭素原子を表わし；Ｇ２Ａは置換基を有していてもよい炭素原子、置換基を有していてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を表わし；Ｇ３Ａは結合手または置換基を有していてもよい炭素原子を表わし；Ｒは水素原子または置換基を表わす。）
で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［２］ Ｒが水素原子である前記１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［３］ Ａ１およびＡ２がそれぞれ独立して置換基を有していてもよい含窒素複素環である前記１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［４］ 含窒素複素環がイミダゾール環、ベンゾイミダゾール環またはピリジン環である前記３記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［５］ Ｂ１およびＢ２で表わされる主鎖の原子数１〜４のスペーサーが、−ＣＨ２−である前記１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［６］ Ｇが−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＮＨ−である前記１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［７］ Ｅがベンゼン環またはシクロヘキサン環である前記１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［８］ Ｌが−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＨ−（ただし、窒素原子がＪに結合するものとする。）である前記１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［９］ Ｊが（３）塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいスピロ結合した環状基、または（４）塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい架橋した環状基である前記１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［１０］ Ｊが塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよいスピロ結合した多環式複素環または架橋した多環式複素環である前記９記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［１１］ 少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよいスピロ結合した多環式複素環または架橋した多環式複素環が
Figure 2013032397
 （基中、−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。）
である前記１０記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［１２］ スピロ結合した多環式複素環が、（ｉ）少なくとも一つの窒素原子および炭素原子からなる単環、および／または（ｉｉ）少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子および炭素原子からなる単環を構成環とする７〜１５員のスピロ結合した二環式複素環である前記１０記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［１３］ ７〜１５員のスピロ結合した二環式複素環が
Figure 2013032397
 （基中、−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。）
である前記１２記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［１４］ 一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−１）
Figure 2013032397
 （式中、環Ａ１Ａおよび環Ａ２Ａはそれぞれ独立して置換基を有していてもよいイミダゾール環、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール環または置換基を有していてもよいピリジン環を表わし、Ｇ１は−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＨ−を表わし、環Ｅ１は置換基を有していてもよい３〜８員の単環環状基を表わし、その他の記号は前記１と同じ意味を表わす。）
である前記１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［１５］
Figure 2013032397
 （基中、ＬＡは（ａ）−（置換基を有していてもよい炭素数１〜３の脂肪族炭化水素）−（置換基を有していてもよい窒素原子）−、または（ｂ）置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を表わし、
（ａ）ＬＡが−（置換基を有していてもよい炭素数１〜３の脂肪族炭化水素）−（置換基を有していてもよい窒素原子）−である場合は、環Ｊ１は（ｉ）Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環、または（ｉｉ）炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、
（ｂ）ＬＡが置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基である場合は、環Ｊ１は少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、
環Ｊ２は（ｉ）塩基性基を含有する基によって置換された、Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環、（ｉｉ）塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式複素環、または（ｉｉｉ）塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、
環Ｊ１および環Ｊ２は置換可能な位置に１〜８個の置換基を有していてもよく、置換基が２つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。
ただし、ＬＡ中の（置換基を有していてもよい窒素原子）は環Ｊ１に結合するものとする。）
である前記１４記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［１６］
Figure 2013032397
Figure 2013032397
 （基中、ＬＡは前記１５と同じ意味を表わす。ただし、ＬＡは−ＮＨ−の窒素原子に結合していてもよく、−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。）
である前記１５記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［１７］
Figure 2013032397
Figure 2013032397
 （基中、ＬＡは前記１５と同じ意味を表わす。ただし、ＬＡは−ＮＨ−の窒素原子に結合していてもよく、−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。）
である前記１５記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［１８］ 一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−４）
Figure 2013032397
 （式中、環Ｅ２は置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいシクロヘキサン環、置換基を有していてもよいシクロペンタン環、置換基を有していてもよいピロリジン環または置換基を有していてもよいピペリジン環を表わし；ＲＣは（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、（４）保護基によって保護されていてもよい水酸基、（５）保護基によって保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいＣ１〜４のアルキル基、または（６）保護基によって保護されていてもよいアミノ基を表わし；−ＬＢ−ＪＢは（ａ）−Ｌ１Ｂ−Ｊ１Ｂ（基中、Ｌ１Ｂは−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＯ−ＮＨ−（ただし、窒素原子がＪ１Ｂに結合するものとする。）を表わし、Ｊ１Ｂはモノ−またはジ−置換アミノ基によって置換されたＣ４〜７の単環炭素環を表わす。）
を表わすか、（ｂ）
Figure 2013032397
 （基中、Ｌ２Ｂは置換基を有していてもよい炭素原子を表わし、Ｒ１は水素原子または置換基を表わす。）
を表わし；その他の記号は前記１および前記１４と同じ意味を表わす。）
である前記１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［１９］ 保護基がオキソ基で置換されていてもよいＣ１〜４のアルキル基である前記１８記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［２０］ Ｇ１Ａで表わされる置換基を有していてもよい炭素原子の置換基が無存在、水酸基、オキソ基またはＣ１〜４のアルキル基である前記１８記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［２１］ Ｇ２Ａが置換基を有していてもよい窒素原子であり、Ｇ３Ａが置換基を有していてもよい炭素原子である前記１８記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［２２］ Ｇ２Ａで表わされる置換基を有していてもよい窒素原子の置換基が（１）無存在、（２）Ｃ１〜４のアルキル基、（３）保護基によって保護されていてもよい水酸基で置換されたＣ１〜４のアルキル基、（４）保護基によって保護されていてもよいアミノ基で置換されたＣ１〜４のアルキル基、（５）保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基で置換されたＣ１〜４のアルキル基、または（６）ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環で置換されたＣ１〜４のアルキル基である前記２１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［２３］ 保護基がオキソ基で置換されていてもよいＣ１〜４のアルキル基である前記２２記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［２４］ Ｇ３Ａで表わされる置換基を有していてもよい炭素原子の置換基が無存在、Ｃ１〜４のアルキル基、水酸基またはオキソ基である前記２１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［２５］ −ＬＢ−ＪＢが（ａ）−Ｌ１Ｂ−Ｊ１Ｂ（基中の記号は前記１８の記載と同じ意味を表わす。）である前記１８記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［２６］ −ＬＢ−ＪＢが（ｂ）
Figure 2013032397
 （基中の記号は前記１８の記載と同じ意味を表わす。）
である前記１８記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［２７］ 一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−４−ａ）
Figure 2013032397
 （式中、Ｇ３Ｂは−ＣＨ２−または−ＣＯ−を表わし、Ｒ１Ｃは水素原子、シアノ基、水酸基で置換されたＣ１〜４のアルキル基またはアセチルオキシ基で置換されたＣ１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子、ヒドロキシエチル、アセチル、メトキシエチル、ピロリジニルエチル、モルホリニルエチル、ヒドロキシメチルカルボニル、ジメチルアミノエチルまたはアセチルアミノエチル基を表わし、Ｒ３はＣ１〜４のアルキル基、Ｃ５〜７の飽和単環炭素環または（３−メチル−２−チエニル）メチル基を表わす。）
で示される前記１８記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［２８］ 一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−５）
Figure 2013032397
 （式中、Ｒ４およびＲ５は水素原子または置換基を表わし、その他の記号は前記１４および前記１８と同じ意味を表わす。）
で示される前記１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［２９］ 一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−６）
Figure 2013032397
 （式中、Ｒ６は水素原子または置換基を表わし、その他の記号は前記１４および前記１８と同じ意味を表わす。）
で示される前記１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［３０］ ２−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロポキシ］ベンジル｝−８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−Ｎ−［４−（｛８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝メチル）ベンジル］アセトアミド、８−シクロヘキシル−２−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］ベンジル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、３−（｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）−２，２−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−プロパノール、２−｛｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］アミノ｝エタノール、Ｎ−［２−シアノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−Ｎ−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アセトアミド、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンズアミド、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ベンズアミド、２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−Ｎ−｛４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アセトアミド、Ｎ−［３−ヒドロキシ−２，２−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−Ｎ−｛４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アセトアミド、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンズアミド、Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンズアミド、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ベンズアミドまたは３−（｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンゾイル｝アミノ）−２，２−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル アセタートである前記１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
［３１］ 前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
［３２］ ＣＸＣＲ４拮抗剤である前記３１記載の医薬組成物；
［３３］ ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤、または再生医療用剤である前記３１記載の医薬組成物；
［３４］ ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、網膜症、肺線維症または移植臓器拒絶反応であるか、または再生医療用剤が移植医療用剤である前記３３記載の医薬組成物；
［３５］ ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染である前記３３記載の医薬組成物；
［３６］ 前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ＣＣＲ２拮抗薬、ＣＣＲ３拮抗薬、ＣＣＲ４拮抗薬、ＣＣＲ５拮抗薬、ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、ＣＤ４拮抗薬、ＨＩＶの表面抗原に対する抗体、ＨＩＶ関連の短鎖干渉ＲＮＡ、およびＨＩＶのワクチンから選択される１種または２種以上を組み合わせてなる医薬；
［３７］ 前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＣＸＣＲ４を拮抗する方法；
［３８］ 前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療方法；
［３９］ ＣＸＣＲ４拮抗剤を製造するための前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用；
［４０］ ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用；
［４１］
Figure 2013032397
 （基中、環Ｊ３は（ｉ）塩基性基を含有する基によって置換された、架橋した多環式炭素環、（ｉｉ）塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる架橋した多環式複素環、または（ｉｉｉ）塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい架橋した多環式複素環を表わし、
環Ｊ３は置換可能な位置に１〜８個の置換基を有していてもよく、置換基が２つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよく、ＬＡは前記［１５］と同じ意味を表わす。）
である前記［１４］記載の化合物；
［４２］
Figure 2013032397
 （基中、環Ｊ４は（ｉ）塩基性基を含有する基によって置換された、Ｃ３〜１５の単環または縮合した炭素環、（ｉｉ）塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１５員の単環または縮合した複素環、または（ｉｉｉ）塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１５員の単環または縮合した複素環を表わし、
環Ｊ４は置換可能な位置に１〜８個の置換基を有していてもよく、置換基が２つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよく、ＬＡは前記［１５］と同じ意味を表わす。）
である前記［１４］記載の化合物；および
［４３］ 一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法に関する。
本発明化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有することから、ＣＸＣＲ４が関与する疾患、すなわちＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。
本明細書中、「結合手」とは、間に他の原子を介さずに直接結合することを意味する。
本明細書中、「環状基」としては、例えば単環または縮合した環状基、架橋した環状基、またはスピロ結合した環状基等が挙げられる。この「単環または縮合した環状基」としては、例えばＣ３〜１５の単環または縮合した炭素環、またはヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環または縮合した複素環等が挙げられる。ここで「Ｃ３〜１５の単環または縮合した炭素環」には、Ｃ３〜１５の単環または不飽和縮合炭素環、その一部または全部が飽和されている縮合した炭素環が含まれる。この「Ｃ３〜１５の単環または縮合した不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている縮合した炭素環」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン環等が挙げられる。これらのうち、「Ｃ３〜１５の単環または縮合した芳香族炭素環」としては、例えばベンゼン、アズレン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。
「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環または縮合した複素環」には、ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環または縮合した不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。この「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環または縮合した不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン、５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール、ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン、［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン、チエノ［２，３−ｂ］ピラジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン、２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール、ヘキサヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、デカヒドロキノリン、デカヒドロ−２，６−ナフチリジン、オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリミジン、オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、デカヒドロ−１，５−ナフチリジン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン環等が挙げられる。これらのうち、「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環または縮合した芳香族複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環等が挙げられる。
「架橋した環状基」には架橋した多環式炭素環、架橋した多環式複素環が含まれる。ここで「架橋した多環式炭素環」としては、例えばＣ４〜１５の架橋した多環式炭素環等が挙げられる。ここで「Ｃ４〜１５の架橋した多環式炭素環」としては、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．２］デカン環等が挙げられる。
「架橋した多環式複素環」としては、例えばヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む架橋した多環式複素環等が挙げられる。「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む架橋した多環式複素環」には、例えば「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む４〜１５員の架橋した多環式複素環」が含まれる。ここで「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む４〜１５員の架橋した多環式複素環」としては、例えばアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン環等が挙げられる。
「スピロ結合した環状基」には、スピロ結合した多環式炭素環、スピロ結合した多環式複素環が含まれる。ここで「スピロ結合した多環式炭素環」としては、例えばＣ７〜１５のスピロ結合した多環式炭素環等が挙げられる。この「Ｃ７〜１５のスピロ結合した多環式炭素環」としては、例えばスピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［３．５］ノナン環等が挙げられる。
「スピロ結合した多環式複素環」としては、例えばヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含むスピロ結合した多環式複素環等が挙げられる。この「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含むスピロ結合した多環式複素環」にはヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含むスピロ結合した７〜１５員の多環式複素環等が含まれる。ここで「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む７〜１５員のスピロ結合した多環式複素環」としては、例えばアザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサスピロ［５．５］ウンデカン、ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］、１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−キノリン］、２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］、８−アザスピロ［４．５］デカン、７−アザスピロ［４．５］デカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン、２−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］、２−アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザスピロ［３．５］ノナン、２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４’−ピペリジン］、２−アザスピロ［４．５］デカン、２−アザスピロ［３．５］ノナン、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］、２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−イソキノリン］、１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−キノリン］、１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，６−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，６−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、６−アザスピロ［３．５］ノナン、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．４］オクタン、１，７−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１−チア−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン環等が挙げられる。
本明細書中、「脂肪族炭化水素基」としては、例えば「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基」としては、例えばＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基等が挙げられる。
Ｃ１〜８アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。プロピルの異性体基としては、例えばイソプロピルが挙げられ、ブチルの異性体基としては、例えばsec−ブチル、tert−ブチルが挙げられる。
Ｃ２〜８アルケニル基としては、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
Ｃ２〜８アルキニル基としては、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１〜４のアルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。
本明細書中、Ａ１およびＡ２で表わされる「塩基性基を含有する基」としては、塩基性基を含むものであれば特に限定されない。例えば（１）塩基性基、（２）塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（３）塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基等が挙げられる。
「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記した脂肪族炭化水素基と同じ意味を表わす。
「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」は、前記した環状基と同じ意味を表わす。
「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」または「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、置換基であれば特に限定されない。例えば以下のＴとして定義される置換基等が挙げられる。
Ｔは、
(1)脂肪族炭化水素基、
(2)Ｃ１〜８アルキリデン基（例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン、ヘプチリデン、オクチリデン基およびこれらの異性体等）、
(3)環状基、
(4)環状基で置換された脂肪族炭化水素基（例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、ナフチルメチル、ピリジニルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、フェニルスエチル、ナフチルエチル、ピリジニルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、フェニルメチル、フェニルプロピル、ナフチルプロピル、ピリジニルプロピル等）、
(5)水酸基、
(6)−Ｏ−脂肪族炭化水素基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ等）、
(7)−Ｏ−環状基（例えばシクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ピリジニルオキシ等）、
(8)−Ｏ−脂肪族炭化水素−環状基（例えばシクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、フェニルメトキシ等）、
(9)メルカプト基、
(10)−Ｓ−脂肪族炭化水素基（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、プロペニルチオ、ブテニルチオ、ペンテニルチオ、ヘキセニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ、ヘキシニルチオ等）、
(11)−Ｓ−環状基（例えばシクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、フェニルチオ、ナフチルチオ、ピリジニルチオ等）、
(12)−Ｓ−脂肪族炭化水素−環状基（例えばシクロペンチルメチルチオ、シクロヘキシルメチルチオ、フェニルメチルチオ等）、
(13)−Ｓ（Ｏ）−脂肪族炭化水素基（例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、tert−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル、プロペニルスルフィニル、ブテニルスルフィニル、ペンテニルスルフィニル、ヘキセニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル等）、
(14)−Ｓ（Ｏ）−環状基（例えばシクロプロピルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル、ピリジニルスルフィニル等）、
(15)−Ｓ（Ｏ）−脂肪族炭化水素−環状基（例えばシクロペンチルメチルスルフィニル、シクロヘキシルメチルスルフィニル、フェニルメチルスルフィニル等）、
(16)−ＳＯ２−脂肪族炭化水素基（例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル、ペンテニルスルホニル、ヘキセニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル等）、
(17)−ＳＯ２−環状基（例えばシクロプロピルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、ピリジニルスルホニル等）、
(18)−ＳＯ２−脂肪族炭化水素−環状基（例えばシクロペンチルメチルスルホニル、シクロヘキシルメチルスルホニル、フェニルメチルスルホニル等）、
(19)−Ｏ−ＣＯ−脂肪族炭化水素基（例えばメタノイルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、イソプロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、tert−ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、プロペノイルオキシ、ブテノイルオキシ、ペンテノイルオキシ、ヘキセノイルオキシ、プロピノイルオキシ、ブチノイルオキシ、ペンチノイルオキシ、ヘキシノイルオキシ等）、
(20)−Ｏ−ＣＯ−環状基（例えばシクロプロピルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ、ピリジニルカルボニルオキシ等）、
(21)−Ｏ−ＣＯ−脂肪族炭化水素−環状基（例えばシクロペンチルメタノイルオキシ、シクロヘキシルメタノイルオキシ、フェニルメタノイルオキシ等）、
(22)−ＣＯ−脂肪族炭化水素基（例えばメタノイル、エタノイル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、tert−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、プロペノイル、ブテノイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、プロピノイル、ブチノイル、ペンチノイル、ヘキシノイル等）、
(23)−ＣＯ−環状基（例えばシクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、ピリジニルカルボニル等）、
(24)−ＣＯ−脂肪族炭化水素−環状基（例えばシクロペンチルメタノイル、シクロヘキシルメタノイル、フェニルメタノイル等）、
(25)オキソ基、
(26)チオキソ基、
(27)スルフィノ基、
(28)スルホ基、
(29)アミノ基、
(30)モノ−またはジ−置換アミノ基（ここでの「モノ−またはジ−置換アミノ基」における「置換基」としては、例えば(1)脂肪族炭化水素基、(2)環状基、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジヘプチルアミノ、ジオクチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ジベンジルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピルアミノ等）、
(31)スルファモイル基、
(32)モノ−またはジ−置換スルファモイル基（ここでの「モノ−またはジ−置換スルファモイル基」における「置換基」としては、例えば(1)脂肪族炭化水素基、(2)環状基、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。例えばＮ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−イソブチルスルファモイル、Ｎ−（tert−ブチル）スルファモイル、Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−ヘキシルスルファモイル、Ｎ−ヘプチルスルファモイル、Ｎ−オクチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−シクロプロピルスルファモイル、Ｎ−シクロペンチルスルファモイル、Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジベンジルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピルアミノ等）、
(33)カルボキシル基、
(34)−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル等）、
(35)−ＣＯＯ−環状基（例えばシクロプロピルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、ピリジニルオキシカルボニル等）、
(36)−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素−環状基（例えばシクロペンチルメトキシカルボニル、シクロヘキシルメトキシカルボニル、フェニルメトキシカルボニル等）、
(37)カルバモイル基、
(38)モノ−またはジ−置換カルバモイル基（ここでの「モノ−またはジ−置換カルバモイル基」における「置換基」としては、例えば(1)脂肪族炭化水素基、(2)環状基、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−（tert−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル、Ｎ−ヘプチルカルバモイル、Ｎ−オクチルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルカルバモイル等）、
(39)−ＮＨ−ＣＯ−脂肪族炭化水素基（例えばメタノイルアミノ、エタノイルアミノ、プロパノイルアミノ、イソプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、イソブタノイルアミノ、tert−ブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ、オクタノイルアミノ、プロペノイルアミノ、ブテノイルアミノ、ペンテノイルアミノ、ヘキセノイルアミノ、プロピノイルアミノ、ブチノイルアミノ、ペンチノイルアミノ、ヘキシノイルアミノ等）、
(40)−ＮＨ−ＣＯ−環状基（例えばシクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、ピリジニルカルボニルアミノ等）、
(41)−ＮＨ−ＣＯ−脂肪族炭化水素−環状基（例えばシクロペンチルメタノイルアミノ、シクロヘキシルメタノイルアミノ、フェニルメタノイルアミノ等）、
(42)−ＮＨ−ＳＯ２−脂肪族炭化水素基（例えばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、tert−ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ、ヘプチルスルホニルアミノ、オクチルスルホニルアミノ、プロペニルスルホニルアミノ、ブテニルスルホニルアミノ、ペンテニルスルホニルアミノ、ヘキセニルスルホニルアミノ、プロピニルスルホニルアミノ、ブチニルスルホニルアミノ、ペンチニルスルホニルアミノ、ヘキシニルスルホニル等）、
(43)−ＮＨ−ＳＯ２−環状基（例えばシクロプロピルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ、シクロヘキシルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ、ピリジニルスルホニル等）、
(44)−ＮＨ−ＳＯ２−脂肪族炭化水素−環状基（例えばシクロペンチルメチルスルホニルアミノ、シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ、フェニルメチルスルホニル等）、
(45)シアノ基、
(46)ヒドラジノ基、
(47)ニトロ基、
(48)ニトロソ基、
(49)イミノ基、
(50)モノ−置換イミノ基（ここでのモノ−置換イミノ基における「置換基」としては、例えば(1)脂肪族炭化水素基、(2)環状基、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基、(4)水酸基、(5)−Ｏ−脂肪族炭化水素基、(6)−Ｏ−環状基、(7)−Ｏ−脂肪族炭化水素−環状基等が挙げられる。例えばメチルイミノ、エチルイミノ、プロピルイミノ、イソプロピルイミノ、ブチルイミノ、イソブチルイミノ、（tert−ブチル）イミノ、ペンチルイミノ、ヘキシルイミノ、ヘプチルイミノ、オクチルイミノ、シクロプロピルイミノ、シクロペンチルイミノ、シクロヘキシルイミノ、フェニルイミノ、ベンジルイミノ、ヒドロキシイミノ、エトキシイミノ、プロポキシイミノ、イソプポキシイミノ、ブトキシイミノ、シクロペントキシイミノ、シクロヘキシルオキシイミノ、フェノキシイミノ、ベンジルオキシイミノ等）、
(51)ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(52)１〜３個のハロゲン原子によって置換されたメチル基（例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル等）、
(53)１〜３個のハロゲン原子によって置換されたメトキシ基（例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ等）等が挙げられる。これら任意の置換基は置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。好ましくは、１〜８個、より好ましくは１〜５個置換していてもよい。Ｔ中の「脂肪族炭化水素基」および「環状基」は、それぞれ前記と同じ意味を表わす。また「−脂肪族炭化水素基−」とは、二価の脂肪族炭化水素基を表わし、例えば前記「脂肪族炭化水素基」から、さらに任意の水素原子を一つ除いた二価基等が挙げられる。
「塩基性基を含有する基」における「塩基性基」としては、塩基性窒素原子を含むものであれば特に限定されない。例えば（ａ）アミノ基、（ｂ）アミジノ基、（ｃ）グアニジノ基、（ｄ）ヒドラジノ基、（ｅ）モノ−またはジ−置換アミノ基、（ｆ）モノ−、ジ−またはトリ−置換アミジノ基、（ｇ）モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換グアニジノ基、（ｈ）モノ−、ジ−またはトリ−置換ヒドラジノ基、（ｉ）置換基を有していてもよい含窒素複素環基等が挙げられる。ここでの「モノ−またはジ−置換アミノ基」における「置換基」としては、例えば(1)置換基で置換された環状基（置換基は前記Ｔとして例示した置換基等が挙げられ、環状基は前記と同じ意味を表わす）、(2)置換基で置換された脂肪族炭化水素基（置換基は前記Ｔとして例示した置換基等が挙げられ、脂肪族炭化水素基は前記と同じ意味を表わす）、(3)置換基で置換された環状基によって置換された脂肪族炭化水素基（置換基は前記Ｔとして例示した置換基等が挙げられ、脂肪族炭化水素基および環状基は前記と同じ意味を表わす）、(4)前記Ｔとして例示した置換基が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。好ましくは、１〜８個、より好ましくは１〜５個置換していてもよい。「モノ−またはジ−置換アミノ基」としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジヘプチルアミノ、ジオクチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ジベンジルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（２−カルボシキエチル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（２−エチルプロピル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（インダン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミノ等が挙げられる。
「モノ−、ジ−またはトリ−置換アミジノ基」における「置換基」としては例えば(1)脂肪族炭化水素基（前記と同じ意味を表わす）、(2)環状基（前記と同じ意味を表わす）、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基（脂肪族炭化水素基および環状基は前記と同じ意味を表わす）等が挙げられる。「モノ−、ジ−またはトリ−置換アミジノ基」としては、例えばメチルアミジノ、エチルアミジノ、プロピルアミジノ、イソプロピルアミジノ、ブチルアミジノ、イソブチルアミジノ、tert−ブチルアミジノ、ペンチルアミジノ、ヘキシルアミジノ、ヘプチルアミジノ、オクチルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジプロピルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリプロピルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジブチルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリブチルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジペンチルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリペンチルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリヘキシルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジヘプチルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリヘプチルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジオクチルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリオクチルアミジノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミジノ、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルアミジノ、シクロプロピルアミジノ、シクロペンチルアミジノ、シクロヘキシルアミジノ、フェニルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリフェニルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリベンジルアミジノ、Ｎ−フェニル−Ｎ’−メチルアミジノ、Ｎ−フェニル−Ｎ’−エチルアミジノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミジノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミジノ等が挙げられる。
「モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換グアニジノ基」における「置換基」としては例えば(1)脂肪族炭化水素基（前記と同じ意味を表わす）、(2)環状基（前記と同じ意味を表わす）、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基（脂肪族炭化水素基および環状基は前記と同じ意味を表わす）等が挙げられる。「モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換グアニジノ基」としては、例えばメチルグアニジノ、エチルグアニジノ、プロピルグアニジノ、イソプロピルグアニジノ、ブチルグアニジノ、イソブチルグアニジノ、tert−ブチルグアニジノ、ペンチルグアニジノ、ヘキシルグアニジノ、ヘプチルグアニジノ、オクチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラメチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジエチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラエチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジプロピルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリプロピルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラプロピルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジブチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリブチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラブチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジペンチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリペンチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラペンチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリヘキシルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラヘキシルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジヘプチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリヘプチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラヘプチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジオクチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリオクチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラオクチルグアニジノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルグアニジノ、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルグアニジノ、シクロプロピルグアニジノ、シクロペンチルグアニジノ、シクロヘキシルグアニジノ、フェニルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリフェニルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラフェニルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジベンジルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリベンジルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラベンジルグアニジノ、Ｎ−フェニル−Ｎ’−メチルグアニジノ、Ｎ−フェニル−Ｎ’−エチルグアニジノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルグアニジノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルグアニジノ等が挙げられる。
「モノ−、ジ−またはトリ−置換ヒドラジノ基」における「置換基」としては、例えば(1)脂肪族炭化水素基（前記と同じ意味を表わす）、(2)環状基（前記と同じ意味を表わす）、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基（脂肪族炭化水素基および環状基は前記と同じ意味を表わす）等が挙げられる。「モノ−、ジ−またはトリ−置換ヒドラジノ基」としては、例えばメチルヒドラジノ、エチルヒドラジノ、プロピルヒドラジノ、イソプロピルヒドラジノ、ブチルヒドラジノ、イソブチルヒドラジノ、tert−ブチルヒドラジノ、ペンチルヒドラジノ、ヘキシルヒドラジノ、ヘプチルヒドラジノ、オクチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジエチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジプロピルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリプロピルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジブチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリブチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジペンチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリペンチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリヘキシルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジヘプチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリヘプチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジオクチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリオクチルヒドラジノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルヒドラジノ、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルヒドラジノ、シクロプロピルヒドラジノ、シクロペンチルヒドラジノ、シクロヘキシルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリフェニルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジベンジルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリベンジルヒドラジノ、Ｎ−フェニル−Ｎ’−メチルヒドラジノ、Ｎ−フェニル−Ｎ’−エチルヒドラジノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルヒドラジノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルヒドラジノ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えばヘテロ原子として少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１１員の単環または二環式複素環であり、かつ塩基性を示す複素環等が挙げられる。ここで「ヘテロ原子として少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１１員の単環または二環式複素環であり、かつ塩基性を示す複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、インドリン、イソインドリン、キナゾリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、テトラヒドロナフチリジン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、カルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、キヌクリジン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，６−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，６−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、６−アザスピロ［３．５］ノナン、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．４］オクタン、１，７−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１−チア−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン環等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「置換基」としては、前記Ｔとして例示した置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。好ましくは、１〜８個、より好ましくは１〜５個置換していてもよい。
本明細書中、環Ａ１Ａおよび環Ａ２Ａで表わされる「置換基を有していてもよいイミダゾール環、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール環または置換基を有していてもよいピリジン環」の「置換基」としては、例えば前記Ｔとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個置換していてもよい。
本明細書中、Ｂ１およびＢ２で表わされる「主鎖の原子数１〜４のスペーサー」、およびＬで表わされる「主鎖の原子数１〜４のスペーサー」とは、主鎖の原子が１〜４個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば１，２−シクロペンチレンは主鎖の原子数を２個、１，３−シクロペンチレンは主鎖の原子数を３個として数える。「主鎖の原子数１〜４のスペーサー」としては、例えば−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基、および置換基を有していてもよい二価の３〜８員の単環環状基から任意に選択される１〜４個からなる、主鎖の原子が１〜４個連なっている二価基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい二価の窒素原子」としては、−ＮＨ−の他、「−ＮＨ−」基中の水素原子が任意に、前記Ｔとして例示したうち(1)脂肪族炭化水素基、(2)環状基、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基、(4)水酸基、(5)−Ｏ−脂肪族炭化水素基、(6)−Ｏ−環状基、(7)−Ｏ−脂肪族炭化水素−環状基、(8)−ＳＯ２−脂肪族炭化水素基、(9)−ＳＯ２−環状基、(10)−ＳＯ２−脂肪族炭化水素−環状基、(11)−ＣＯ−脂肪族炭化水素、(12)−ＣＯ−環状基、(13)−ＣＯ−脂肪族炭化水素−環状基、(14)カルボキシル基、(15)−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基、(16)−ＣＯＯ−環状基、(17)−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素−環状基等に置換したものを表わす。
「置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基」における「二価の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基」としては、例えばＣ１〜４アルキレン基（例えば−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−等）、Ｃ２〜４アルケニレン基（例えば−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−等）、Ｃ２〜４アルキニレン基（例えば−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−等）等が挙げられる。また、「置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば前記Ｔとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個置換していてもよい。
「置換基を有していてもよい二価の３〜８員の単環環状基」における「二価の３〜８員の単環環状基」としては、例えば「Ｃ３〜８の単環環状基」から任意の２個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。ここでの「Ｃ３〜８の単環環状基」としては、例えば「Ｃ３〜８の単環炭素環」、「３〜８員の単環複素環」等が挙げられる。「Ｃ３〜８の単環炭素環」には、Ｃ３〜８の単環不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。この「Ｃ３〜８の単環不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン環等が挙げられる。これらのうち、「Ｃ３〜８の単環芳香族炭素環」としては、例えばベンゼン環等が挙げられる。
「３〜８員の単環複素環」としては、例えば「ヘテロ原子として、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環複素環」等が挙げられる。ここで「ヘテロ原子として、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環複素環」には、ヘテロ原子として、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。この「ヘテロ原子として、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられる。これらのうち、「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環芳香族複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール環等が挙げられる。「置換基を有していてもよい二価の３〜８員の単環環状基」における「置換基」としては、例えば(1)置換基で置換された脂肪族炭化水素基（ここでの置換基は前記Ｔとして例示した置換基等を表わす）、(2)置換基で置換された環状基（ここでの置換基は前記Ｔとして例示した置換基等を表わす）、(3)前記Ｔとして例示した置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜８個、好ましくは１〜５個置換していてもよい。
本明細書中、Ｅで表わされる「主鎖の原子数１〜１０のスペーサー」とは、主鎖の原子が１〜１０個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば
Figure 2013032397
 は、主鎖の原子数を４個、
Figure 2013032397
 は、主鎖の原子数を６個、
Figure 2013032397
 は、主鎖の原子数を６個と数えるものとする。「主鎖の原子数１〜１０のスペーサー」としては、例えば−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基、および置換基を有していてもよい二価の３〜１５員の環状基から任意に選択される１〜１０個からなる、主鎖の原子が１〜１０個連なっている二価基等が挙げられる。「置換基を有していてもよい二価の窒素原子」は、前記したものと同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基」における「二価の炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基」としては、例えばＣ１〜１０アルキレン基（メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン基およびそれらの異性体）、Ｃ２〜１０アルケニレン基（エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレン基およびそれらの異性体）、Ｃ２〜１０アルキニレン基（エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレン、デシニレン基およびそれらの異性体）等が挙げられる。また、「置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば(1)置換基で置換された脂肪族炭化水素基（ここでの置換基は前記Ｔとして例示した置換基を表わす）、(2)置換基で置換された環状基（ここでの置換基は前記Ｔとして例示した置換基を表わす）、(3)前記Ｔとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個置換していてもよい。「置換基を有していてもよい二価の３〜１５員の環状基」における「二価の３〜１５員の環状基」とは、例えば「３〜１５員の環状基」から任意の２個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。ここで「３〜１５員の環状基」としては、例えば前記で定義したＣ３〜１５の単環または縮合した炭素環、Ｃ４〜１５の架橋した多環式炭素環、またはＣ７〜１５のスピロ結合した多環式炭素環、あるいはヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環または縮合した複素環、ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む４〜１５員の架橋した多環式複素環、ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む７〜１５員のスピロ結合した多環式複素環等が挙げられる。「置換基を有していてもよい二価の３〜１５員の環状基」における「置換基」としては、例えば前記Ｔとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個置換していてもよい。
本明細書中、環Ｅ１で表わされる「置換基を有していてもよい３〜８員の単環環状基」は前記Ｂ１において定義したものと同じ意味を表わす。
本明細書中、環Ｅ２で表わされる「置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいシクロヘキサン環、置換基を有していてもよいシクロペンタン環、置換基を有していてもよいピロリジン環または置換基を有していてもよいピペリジン環」における「置換基」としては、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、−ＣＯ−脂肪族炭化水素基、カルボキシル基、−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基等か挙げられる。ここで、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、−ＣＯ−脂肪族炭化水素基、カルボキシル基、−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基等か挙げられる。
本明細書中、ＬＡで表わされる「−（置換基を有していてもよい炭素数１〜３の脂肪族炭化水素）−（置換基を有していてもよい窒素原子）−」における「−（置換基を有していてもよい窒素原子）−」とは、前記「置換基を有していてもよい二価の窒素原子」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい炭素数１〜３の脂肪族炭化水素」における「炭素数１〜３の脂肪族炭化水素」としては、例えばＣ１〜３アルキレン基（例えばメチレン、エチレン、トリメチレン等）、Ｃ２〜３アルケニレン基（例えばエテニレン、プロペニレン等）、Ｃ２〜３のアルキニレン基（例えばエチニレン、プロピニレン等）等が挙げられる。また、「置換基を有していてもよい炭素数１〜３の脂肪族炭化水素」における「置換基」としては、例えば前記Ｔとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。
本明細書中、ＬＡで表わされる「置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基」は前記と同じ意味を表わす。
本明細書中、Ｊで表わされる「塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、(1)塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)塩基性基によって置換された環状基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(3)塩基性基によって置換された脂肪族炭化水素基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基が挙げられる。また、Ｊで表わされる「塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい単環または縮合した環状基」としては、(1)塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい単環または縮合した環状基、(2)塩基性基によって置換された環状基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい単環または縮合した環状基、(3)塩基性基によって置換された脂肪族炭化水素基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい単環または縮合した環状基が挙げられる。Ｊで表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいスピロ結合した環状基」としては、(1)塩基性基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいスピロ結合した環状基、(2)塩基性基によって置換された環状基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいスピロ結合した環状基、(3)塩基性基によって置換された脂肪族炭化水素基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいスピロ結合した環状基が挙げられる。また、Ｊで表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい架橋した環状基」としては、(1)塩基性基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい架橋した環状基、(2)塩基性基によって置換された環状基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい架橋した環状基、(3)塩基性基によって置換された脂肪族炭化水素基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい架橋した環状基が挙げられる。ここで「塩基性を含有する基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい単環または縮合した環状基」における「単環または縮合した環状基」とは前記「環状基」における単環または縮合した環状基」と同じ意味を表わす。「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいスピロ結合した環状基」における「スピロ結合した環状基」とは前記「環状基」における「スピロ結合した多環式環状基」と同じ意味を表わす。「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい架橋した環状基」の「架橋した環状基」としては、前記「環状基」における「架橋した多環式環状基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、Ｊで表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよいスピロ結合した多環式複素環または架橋した多環式複素環」における「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよいスピロ結合した多環式複素環または架橋した多環式複素環」には、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよいスピロ結合した多環式複素環、および少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい架橋した多環式複素環が含まれる。「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または硫黄原子を含有していてもよいスピロ結合した多環式複素環」としては、例えばアザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］、１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−キノリン］、２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］、８−アザスピロ［４．５］デカン、８−アザスピロ［４．５］デカン、７−アザスピロ［４．５］デカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン、２−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］、２−アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザスピロ［３．５］ノナン、２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４’−ピペリジン］、２−アザスピロ［４．５］デカン、２−アザスピロ［３．５］ノナン、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］、２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−イソキノリン］、１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−キノリン］、１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，６−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，６−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、６−アザスピロ［３．５］ノナン、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．４］オクタン、１，７−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１−チア−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン等が挙げられる。「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または硫黄原子を含有していてもよい架橋した多環式複素環」としては、例えばアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン等が挙げられる。
本明細書中、Ｊで表わされる「少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる単環、および／または少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる単環を構成環とする７〜１５員のスピロ結合した二環式複素環」には（１）二つの(a)少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる４〜８員の単環がスピロ縮合してなる７〜１５員のスピロ結合した二環式複素環、（２）(a)少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる４〜８員の単環、および(b)少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる４〜８員の単環がスピロ縮合してなる７〜１５員のスピロ結合した二環式複素環、および（３）二つの(b)少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる単環がスピロ縮合してなる７〜１５員のスピロ結合した二環式複素環が含まれる。
「（１）二つの(a)少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる４〜８員の単環がスピロ縮合してなる７〜１５員のスピロ結合した二環式複素環」とは、「(a)少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる４〜８員の単環」から任意に選ばれる二つの環が一つの炭素原子を共有していることを表わす。共有する炭素原子は単環を構成する炭素原子であれば、いずれの炭素原子でもよい。
「（２）(a)少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる４〜８員の単環、および(b)少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる４〜８員の単環がスピロ縮合してなる７〜１５員のスピロ結合した二環式複素環」とは、「(a)少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる４〜８員の単環」から任意に選ばれる一つの環と、「(b)少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる４〜８員の単環」から任意に選ばれる一つの環が、一つの炭素原子を共有していることを表わす。共有する炭素原子は単環を構成する炭素原子であれば、いずれの炭素原子でもよい。
「（３）二つの(b)少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる単環がスピロ縮合してなる７〜１５員のスピロ結合した二環式複素環」とは、「(b)少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる単環」から任意に選ばれる二つの環が一つの炭素原子を共有していることを表わす。共有する炭素原子は単環を構成する炭素原子であれば、いずれの炭素原子でもよい。
「少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる４〜８員の単環」としては、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、アゾカン、１，４−ジアゾカン、１，５−ジアゾカン等が挙げられる。
「少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる４〜８員の単環」としては、例えば１，４−オキサゼパン、１，４−オキサゾカン、１，５−オキサゾカン、モルホリン等が挙げられる。
「（１）二つの(a)少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる４〜８員の単環がスピロ縮合してなる７〜１５員のスピロ結合した二環式複素環」としては、例えば２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン等が挙げられる。
「（２）(a)少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる４〜８員の単環、および(b)少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる４〜８員の単環がスピロ縮合してなる７〜１５員のスピロ結合した二環式複素環」としては、例えば１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン等が挙げられる。
「（３）二つの(b)少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる単環がスピロ縮合してなる７〜１５員のスピロ結合した二環式複素環」としては、例えば２，９−ジオキサ−５，１２−ジアザスピロ［６．６］トリデカン等が挙げられる。
また、Ｊ基中の「置換基」とは、特に限定されない。例えば前記Ｔとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。Ｊが塩基性基を含有する基で置換されている場合には、任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。さらに、Ｊ基中の「脂肪族炭化水素基」、「環状基」および「塩基性基を含有する基」は、それぞれ前記「脂肪族炭化水素基」、前記「環状基」および前記Ａ１およびＡ２中の「塩基性基を含有する基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、環Ｊ１で表わされる「Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環」にはＣ３〜１０の単環または二環式不飽和炭素環、Ｃ３〜１０の一部または全部が飽和されている単環または二環式炭素環が含まれる。例えばベンゼン、アズレン、ナフタレン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン等が挙げられる。
本明細書中、環Ｊ１で表わされる「炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式複素環」には炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式不飽和複素環、および炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる、一部または全部が飽和されている３〜１０員の単環または二環式複素環が含まれる。例えばフラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾチエピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、オキサチアン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ベンゾオキサチアン、ベンゾジオキセパン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。
本明細書中、環Ｊ１で表わされる「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環」には少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式不飽和複素環、および少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい、一部または全部が飽和されている３〜１０員の単環または二環式複素環が含まれる。例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール等が挙げられる。
環Ｊ２で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環」、「塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式複素環」、または「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環」における「Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環」、「炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式複素環」、または「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環」はそれぞれ前記と同じ意味を表わす。ここでの「塩基性基を含有する基」はＡ１およびＡ２中の「塩基性基を含有する基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、環Ｊ３で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、架橋した多環式炭素環」における「架橋した多環式炭素環」とは「環状基」中の「架橋した多環式炭素環」と同じ意味を表わす。
本明細書中、環Ｊ３で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる架橋した多環式複素環」の「炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる架橋した多環式複素環」としては、例えばオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン等が挙げられる。
本明細書中、環Ｊ３で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい架橋した多環式複素環」の「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい架橋した多環式複素環」としては、例えばアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン等が挙げられる。
環Ｊ３における「塩基性基を含有する基」は前記Ａ１およびＡ２中の「塩基性基を含有する基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、環Ｊ４で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、Ｃ３〜１５の単環または縮合した炭素環」における「Ｃ３〜１５の単環または縮合した炭素環」とは「環状基」中の「Ｃ３〜１５の単環または縮合した不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」と同じ意味を表わす。
本明細書中、環Ｊ４で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１５員の単環または縮合した複素環」の「３〜１５員の単環または縮合した複素環」には、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１５員の単環または縮合した不飽和複素環、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる一部または全部飽和されている３〜１５員の単環または縮合した複素環が含まれる。例えばフラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾチエピン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノキサチイン、チアンスレン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、オキサチアン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ベンゾオキサチアン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。
本明細書中、環Ｊ４で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１５員の単環または縮合した複素環」の「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１５員の単環または縮合した複素環」には、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい単環または縮合した３〜１５員の不飽和複素環、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい、一部または全部飽和されている３〜１５員の単環または縮合した複素環が含まれる。例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール、ヘキサヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、デカヒドロキノリン、デカヒドロ−２，６−ナフチリジン、オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリミジン、オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、デカヒドロ−１，５−ナフチリジン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン等が挙げられる。
環Ｊ４における「塩基性基を含有する基」は、前記Ａ１およびＡ２中の「塩基性基を含有する基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、
Figure 2013032397
 とは
Figure 2013032397
 （基中、ＬＡ１は、−（置換基を有していてもよい炭素数１〜３の脂肪族炭化水素）−（置換基を有していてもよい窒素原子）−を表わし、環Ｊ１ａおよび環Ｊ２ａは、それぞれ独立して(i)Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環、または(ii)炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、ＲＡは塩基性基を含有する基を表わし、環Ｊ１ａおよび環Ｊ２ａはＲＡの他に置換可能な位置に置換可能な数の置換基を有していてもよく、置換基が２つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。ただし、ＬＡ１中の（置換基を有していてもよい窒素原子）は環Ｊ１ａに結合するものとする。）、
Figure 2013032397
 （基中、ＬＡ２は、置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を表わし、環Ｊ１ｂは、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、環Ｊ１ｂは置換可能な位置に置換可能な数の置換基を有していてもよく、置換基が２つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、
Figure 2013032397
 （基中、環Ｊ２ｂは、塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、環Ｊ２ｂは置換可能な位置に置換可能な数の置換基を有していてもよく、置換基が２つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、または
Figure 2013032397
 （基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。
Figure 2013032397
 としては、例えば
Figure 2013032397
 （基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
等が挙げられ、
Figure 2013032397
 としては、例えば
Figure 2013032397
 （基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、ＬＡ２は−ＮＨ−の窒素原子の置換基であってもよい。）
等が挙げられ、
Figure 2013032397
 としては、例えば
Figure 2013032397
 （基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。）等が挙げられ、
Figure 2013032397
 としては、例えば
Figure 2013032397
 （基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、ＬＡ２は−ＮＨ−の窒素原子の置換基であってもよく、−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。）等が挙げられる。
本明細書中、ＬＡ１は前記ＬＡ中の「−（置換基を有していてもよい炭素数１〜３の脂肪族炭化水素）−（置換基を有していてもよい窒素原子）−」と同じ意味を表わし、ＬＡ２は前記ＬＡ中の「−（置換基を有していてもよい炭素数１〜３の脂肪族炭化水素）−（置換基を有していてもよい窒素原子）−」と同じ意味を表わす。
本明細書中、環Ｊ１ａおよび環Ｊ２ａで表わされる「(i)Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環または（ii）炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式複素環」は環Ｊ１における「(i)Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環または（ii）炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。
本明細書中、環Ｊ１ｂで表わされる「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環」は、環Ｊ１における「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。
本明細書中、環Ｊ２ｂで表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環」は、環Ｊ２における「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。
本明細書中、Ｊ１Ｂで表わされる「モノ−またはジ−置換アミノ基によって置換されたＣ４〜７の単環炭素環」における「モノ−またはジ−置換アミノ基」としては、前記「塩基性基」として例示した「モノ−またはジ−置換アミノ基」と同じ意味を表わす。また、「Ｃ４〜７の単環炭素環」としては、例えばシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン環等が挙げられる。
本明細書中、ＲＡの「塩基性基を含有する基」は前記Ａ１およびＡ２中の「塩基性基を含有する基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、環Ｊ１、環Ｊ２、環Ｊ３、環Ｊ４、環Ｊ１ａ、環Ｊ１ｂ、環Ｊ２ａおよび環Ｊ２ｂの「置換可能な位置に置換可能な数の置換基」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば前記Ｔとして例示した置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜８個、好ましくは１〜５個置換していてもよい。環Ｊ２、環Ｊ３、環Ｊ４、および環Ｊ２ｂについて、塩基性基を含有する基によって置換されている場合には、これら任意の置換基は塩基性基を含有する基の他に置換可能な位置に１〜８個、好ましくは１〜４個置換していてもよい。
本明細書中、Ｒで表わされる「置換基」としては、例えば前記Ｔとして例示した置換基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいＣ１〜４のアルキル基、保護基によって保護されていてもよいアミノ基等が挙げられる。
ここで「保護基」としては、例えば置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基等が挙げられ、ここでの「置換基」としては、オキソ基、チオキソ基、カルバモイル基、例えばＮ−ブチルアミノカルボニル基、Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル基、Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル基、フェニルカルボニル基等の脂肪族炭化水素基等で置換されたアミノカルボニル基等が挙げられる。「保護基」としての「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記「脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わし、「置換基」は置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個置換していてもよく、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１個置換していてもよい。
Ｒにおいて、「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基」としては、例えばＣ１〜４アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、「保護基によって保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいＣ１〜４のアルキル基」としては、例えばＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のヒドロキシアルキル基（ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル基およびその異性体基等）、Ｃ１〜４アシル基（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基等）が挙げられる。「保護基によって保護されていてもよい水酸基」としては、例えばＣ１〜４アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ基等の直鎖状または分岐状のＣ１〜４アルコキシ基等）、Ｃ１〜８アシルオキシ基（例えばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、オクタノイルオキシ基およびその異性体基等）等が挙げられる。「保護基によって保護されていてもよいアミノ基」としては、例えばアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ等）、Ｃ２〜８アシルアミノ基（例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ、オクタノイルアミノおよびその異性体等）等が挙げられる。
本明細書中、ＲＣで表わされる「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいＣ１〜４のアルキル基」および「保護基によって保護されていてもよいアミノ基」は、前記Ｒにおける「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいＣ１〜４のアルキル基」および「保護基によって保護されていてもよいアミノ基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、Ｒ１Ｃで表わされる「水酸基で置換されたＣ１〜４のアルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル等が挙げられる。Ｒ１Ｃで表わされる「Ｃ１〜４のアルコキシ基で置換されたＣ１〜４のアルキル基」における「Ｃ１〜４のアルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ基等の直鎖状または分岐状のＣ１〜４アルコキシ基等が挙げられる。「Ｃ１〜４のアルコキシ基で置換されたＣ１〜４のアルキル基」としては、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等が挙げられる。
本明細書中、ＧＡで表わされる「置換基を有していてもよい炭素原子」は−ＣＨ２−の他、「−ＣＨ２−」基中の２個の水素原子がそれぞれ独立して任意に、前記Ｔとして例示したうち脂肪族炭化水素基、Ｃ１〜８アルキリデン基、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、水酸基、−Ｏ−脂肪族炭化水素基、メルカプト基、−Ｓ−脂肪族炭化水素基、−Ｓ（Ｏ）−脂肪族炭化水素−環状基、−ＳＯ２−脂肪族炭化水素基、−ＣＯ−脂肪族炭化水素基、カルボキシル基、−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子によって置換されたメチル基、１〜３個のハロゲン原子によって置換されたメトキシ基等に置換したもの、２個の水素原子がオキソ基等に置換したものを表わす。
本明細書中、ＧＡで表わされる「置換基を有していてもよい窒素原子」とは−ＮＨ−の他に、「−ＮＨ−」基中の水素原子が任意に、前記Ｔとして例示したうち脂肪族炭化水素基、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、−Ｏ−脂肪族炭化水素基、−ＳＯ２−脂肪族炭化水素基、−ＣＯ−脂肪族炭化水素基、−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基、ニトロ基、１〜３個のハロゲン原子によって置換されたメチル基等に置換したものを表わす。
本明細書中、Ｇ１Ａ、Ｇ２ＡおよびＧ３Ａで表わされる「置換基を有していてもよい炭素原子」とは前記ＧＡで定義した「置換基を有していてもよい炭素原子」と同じ意味を表わす。
本明細書中、Ｇ２Ａで表わされる「置換基を有していてもよい窒素原子」とは−ＮＨ−の他に、「−ＮＨ−」基中の水素原子が任意に、例えば置換基を有していてもよいＣ１〜４のアルキル基等に置換したものを表わす。ここで「置換基を有していてもよいＣ１〜４のアルキル基」の置換基としては、例えば３〜８員の単環複素環、それぞれ保護基によって保護されていてもよい（ａ）水酸基、（ｂ）アミノ基、（ｃ）カルボキシル基等が挙げられる。ここで「３〜８員の単環複素環」としては、例えば前記「置換基を有していてもよい二価の３〜８員の単環環状基」の「３〜８員の単環複素環」として例示した環等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ１〜４のアルキル基」の「置換基」として挙げた任意の置換基は、置換可能な位置に、１〜４個、好ましくは１〜２個置換していてもよい。ここで「保護基」としては、例えば置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基等が挙げられ、ここでの「置換基」としては、オキソ基、チオキソ基、カルバモイル基、例えばＮ−ブチルアミノカルボニル基、Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル基、Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル基、フェニルカルボニル基等の脂肪族炭化水素基等で置換されたアミノカルボニル基等が挙げられる。「保護基」としての「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記「脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わし、「置換基」は置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個置換していてもよく、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１個置換していてもよい。
本明細書中、Ｇ２Ａで表わされる「酸化されていてもよい硫黄原子」とは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−を意味する。
本明細書中、Ｒ１で表わされる「置換基」としては、例えば、前記Ｔとして例示した置換基等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ３で表わされる「Ｃ１〜４のアルキル基」は前記と同じ意味を表わす。
本明細書中、Ｒ３で表わされる「Ｃ５〜７の飽和単環炭素環」としては、例えばシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン環が挙げられる。
本明細書中、Ｒ４およびＲ５で表わされる置換基としては、前記置換基Ｔとして例示した置換基等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ６で表わされる「置換基」としては、脂肪族炭化水素基、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、−Ｏ−脂肪族炭化水素基、−ＳＯ２−脂肪族炭化水素基、−ＣＯ−脂肪族炭化水素基、−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基、ニトロ基、１〜３個のハロゲン原子によって置換されたメチル基等が挙げられる。ここで挙げた置換基は、前記置換基Ｔ中で定義し、例示した置換基が挙げられる。
本明細書中、Ｌ２Ｂで表わされる「置換基を有していてもよい炭素原子」としては、前記「置換基を有していてもよい二価の炭素原子」と同じ意味を表わす。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アルキリデン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には、非毒性塩や薬理学的に許容される塩等すべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な塩として、例えばアルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩［無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等］が挙げられる。
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基（Ｒ０基は、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わす。）によって四級化されたものを表わす。
また、本発明化合物には、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物に窒素原子が存在する場合、そのＮ−オキシド体も含まれる。Ｎ−オキシド体とは、化合物中に存在する窒素原子が酸化されたものを表わす。窒素原子を含有する本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は任意の方法でＮ−オキシド体にすることができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（例えばメタノール、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の溶媒和物に変換することができる。
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシル基を有する場合、該カルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１−｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。これらの化合物は、それら自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で、一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）は、溶解性および経口吸収性に優れ、かつ長時間薬理活性が持続し、しかも薬物代謝酵素の阻害が弱く、毒性も低い化合物である。これらの性質は医薬品として開発するにあたって要求される最も重要な物理的、化学的、薬学的性質であり、本発明化合物はこれらの条件を満たし、大変優れた医薬品となる可能性を有している［ザ・メルク・マニュアル・オブ・ダイアグノウシス・アンド・セラピー（第１７版）、メルク＆Ｃｏ．出版（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co.）参照］。
本発明化合物が、医薬品として有用であることは、後述する各種実験系、生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価することができる。また、本発明化合物が動態学的に、例えば血中半減期の長さ、消化管内安定性、経口吸収性、バイオアベイラビリティ等の点において優れているということは、公知の方法、例えば「薬物バイオアベイラビリティ（評価と改善の科学）」、現代医療社、1998年７月６日発行に記載の方法等によっても容易に評価することができる。
本発明化合物が、医薬品として有用であることは、以下に示す各種実験系、生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価することができる。また、本発明化合物が動態学的に、例えば血中半減期の長さ、消化管内安定性、経口吸収性、バイオアベイラビリティ等の点において優れているということは、以下に示す各種実験系または公知の方法、例えば「薬物バイオアベイラビリティ（評価と改善の科学）、現代医療社、1998年７月６日発行」に記載の方法等によっても容易に評価することができる。
（１）本発明化合物の薬物代謝酵素の阻害作用の評価実験系
(i)ヒトＣＹＰ２Ｃ９阻害作用
佐藤らの方法（薬物動態, Xenobio. Metabol. and Dispos., 16(2), 115-126頁(2001)）をもとに測定精度の向上および／または測定感度の改良等を加えることにより、本発明化合物のＣＹＰ２Ｃ９阻害活性を評価できる。
(ii)ヒトＣＹＰ３Ａ４阻害作用
ＣＹＰ３Ａ４の阻害試験については、「DRUG METABOLISM AND DISPOSITION, Vol.28, No.12, 1440-1448頁, 2000年」に記載されている方法を適宜改善することで本発明化合物を評価できる。
（２）本発明化合物の毒性評価実験系
(i)ラット単回急性毒性作用
６週齢のＣｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）系雌雄ラットに、被験化合物を単回静脈内または単回経口投与し、溶媒投与群と比較して毒性検討を行なうことができる。一般状態観察、自発運動観察等、基本的な毒性評価を行なうことにより評価できる。
(ii)本発明化合物のｈＥＲＧ ＩＫｒ電流に対する作用の評価
Zouらの報告（バイオフィジカル・ジャーナル（Biophys. J.）, 74巻, 230-241頁（1998年））に従い、ヒト ether-a-go-go-related gene（ｈＥＲＧ）を過剰発現したＨＥＫ２９３細胞を用いて、脱分極パルスに続く再分極パルスによって誘導されるｈＥＲＧ ＩＫｒ電流の最大テール電流をパッチクランプ法で測定し、被験物質適用前の最大テール電流に対する被験物質適用１０分後の変化率（抑制率）を算出する。被験物質によるｈＥＲＧ ＩＫｒ電流に対する影響はこの抑制率をもとに評価できる。
(iii)本発明化合物のリン脂質症（ホスホリピドーシス）に対する作用の評価
Kasaharaらの報告（トキシコロジカル・サイエンス（Toxicol. Sci.）, 90巻, 1330-141頁（2006年））およびNaritaらの報告（平成15年度創薬等ヒューマンサイエンス総合研究推進事業・研究成果発表会「蛍光標識リン脂質アナログを用いたin vitroリン脂質症検出系」配付資料）に従い、容易に評価することができる。
(iv)本発明化合物の血圧および心拍数に対する作用の評価
ラットをウレタンにより麻酔する（１．２ｇ／ｋｇ皮下投与）。頚部正中切開後、血圧測定用のカテーテルを右総頚動脈に挿入する。その後、鼠径部を切開後、薬液投与用のカテーテルを大腿静脈に挿入し固定する。血圧測定用のカテーテルを圧トランデューサーに連結し、ひずみ圧用アンプ（ＡＰ−６４１Ｇ（日本光電））を介して熱書ペンレコーダーに血圧波形を記録する。この際、心拍数は、上記ひずみ圧用アンプから得られた血圧波形をトリガーとする瞬時心拍計（ＡＴ−６０１Ｇ（日本光電））を介した値を熱書ペンレコーダーに記録する。被験化合物は１０％可溶化溶媒生理食塩液（ポリオキシエチレンヒドロキシステアレート：プロピレングリコール：生理食塩液＝７：３：１９０体積比）に溶解し、０．１および０．３、１、３、１０ｍｇ／ｍＬの濃度になるように調製する。これを１ｍＬ／ｋｇで、尾静脈より約１０秒間かけて静脈内投与する。１個体に対して、投与用量を段階的にあげていく累積投与を行い、血圧低下作用および心拍数増加率を評価する。
なお、上記した（１）〜（２）の測定方法は、上記した方法に限定されず、基本的な手法に基づき、常法となっている方法を活用することが可能である。また、上記した測定方法は、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えてもよい。
本発明の一般式（Ｉ）において、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊが表わすそれぞれの定義はいずれも好ましい。以下に好ましい基を列記するが、ここで用いられる記号はすべて前記と同じ意味を表わす。
Ｒとして好ましくは、例えば水素原子、脂肪族炭化水素基、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいＣ１〜４のアルキル基、保護基によって保護されていてもよいアミノ基等が挙げられる。
Ａ１およびＡ２として、好ましくは、例えば塩基性基等が挙げられる。より好ましくは、例えば置換基を有していてもよい含窒素複素環基等が挙げられる。ここでの「含窒素複素環基」として好ましくは、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン環等であり、より好ましくは、例えばイミダゾール、ベンゾイミダゾールまたはピリジン環等であり、特に好ましくは、例えばイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ピリジン−２−イル等である。ここでの「置換基」としては、例えば無存在または脂肪族炭化水素基等が好ましく、より好ましくは、例えば無存在またはＣ１〜８アルキル基等であり、特に好ましくは、例えば無存在またはメチル基等であり、最も好ましくは、無存在である。Ａ１およびＡ２は、同じでも異なっていてもよい。
Ｂ１およびＢ２として、好ましくは、主鎖の原子数１のスペーサーであり、より好ましくは、置換基を有していてもよい炭素原子であり、さらに好ましくは−ＣＨ２−である。ここでの「置換基」としては、好ましくは、例えば無存在またはメチル基等であり、より好ましくは、無存在である。Ｂ１およびＢ２は、同じでも異なっていてもよい。
Ｇとして好ましくは、例えば結合手、置換基を有していてもよい炭素原子、置換基を有していてもよい窒素原子である。ここでの「置換基」としては、好ましくは、例えば無存在、水酸基またはメチル基等であり、より好ましくは、水酸基または無存在である。Ｇとしてより好ましくは、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＮＨ−である。
Ｅとして好ましくは、例えば置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい二価の３〜８員の単環環状基、または−（主鎖の原子数１〜２のスペーサー）−（置換基を有していてもよい３〜８員の単環環状基）−等である。−（置換基を有していてもよい３〜８員の単環環状基）−は、該基の右側の結合手がＬと結合し、二価の３〜８員の単環環状基と同じ意味を表わす。より好ましくは、置換基を有していてもよい二価の３〜８員の単環環状基または−（主鎖の原子数１〜２のスペーサー）−（置換基を有していてもよい３〜８員の単環環状基）−である。ここで「主鎖の原子数１〜２のスペーサー」とは、主鎖の原子が１〜２個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数１〜２のスペーサー」としては、例えば−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、および置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜２の脂肪族炭化水素基から任意に選択される１〜２個からなる、主鎖の原子が１〜２個連なっている二価基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい二価の窒素原子」は前記と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜２の脂肪族炭化水素基」における「二価の炭素数１〜２の脂肪族炭化水素基」は、メチレン、エチレンおよびエチニレン基が挙げられる。「置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜２の脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば前記Ｔとして例示した置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜２個置換していてもよい。「置換基を有していてもよい二価の３〜８員の単環環状基」は、前記Ｂ１において定義したものと同じ意味を表わす。ここでの「３〜８員の単環環状基」として好ましくは、例えばＣ５〜７の単環炭素環（前記したＣ３〜８の単環炭素環から炭素数が５〜７のものが選択される。）、５〜７員の単環複素環（前記した３〜８員の単環複素環から環の員数が５〜７のものが選択される。）であり、より好ましくは、例えばシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジン環等であり、特に好ましくは、例えばシクロヘキサン、ベンゼン環である。
「置換基を有していてもよい二価の３〜８員の単環環状基」の「置換基」としては、好ましくは、例えば無存在、ハロゲン原子またはメチル基等であり、より好ましくは、無存在である。
環Ｅ１で表わされる「３〜８員の単環環状基」として好ましくは、例えばＣ５〜７の単環炭素環（前記したＣ３〜８の単環炭素環から炭素数が５〜７のものが選択される。）、５〜７員の単環複素環（前記した３〜８員の単環複素環から環の員数が５〜７のものが選択される。）であり、より好ましくは、例えばシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジン環等であり、特に好ましくは、例えばシクロヘキサン、ベンゼン環である。「置換基を有していてもよい二価の３〜８員の単環環状基」の「置換基」としては、好ましくは、例えば無存在、ハロゲン原子またはメチル基等であり、より好ましくは、無存在である。
Ｌとして好ましくは、例えば主鎖の原子数１〜２のスペーサー等である。ここでの「主鎖の原子数１〜２のスペーサー」は、前記「主鎖の原子数１〜２のスペーサー」と同じ意味を表わし、好ましくは、例えば−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、置換基を有していてもよい二価の炭素数１の脂肪族炭化水素基から任意に選択される１〜２個からなる、主鎖の原子が１〜２個連なっている二価基等である。ここで「置換基を有していてもよい二価の炭素数１の脂肪族炭化水素基とは、前記ＧＡにおける「置換基を有していてもよい炭素原子」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい二価の窒素原子」とは前記Ｇにおける「置換基を有していてもよい窒素原子」と同じ意味を表わす。Ｌとしてより好ましくは、例えば−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ２−等であり、特に好ましくは、例えば−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−（右側にＪが結合する）等である。また、結合手も好ましい。
Ｊとして好ましくは、塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、塩基性基によって置換された脂肪族炭化水素基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基、または塩基性基によって置換された環状基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基である。ここでの「塩基性基」として好ましくは、例えばモノ−またはジ−置換アミノ基、置換基を有していてもよい含窒素複素環基等である。ここでの「モノ−またはジ−置換アミノ基」として好ましくは、ジ−置換アミノ基であり、より好ましくは、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピルアミノ等であり、特に好ましくは、ジプロピルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピルアミノである。ここでの「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」として好ましくは、無存在、またはＣ１〜８アルキル基またはオキソ基で置換された含窒素複素環であり、好ましい「含窒素複素環」としては、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロイソキノリン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン環等である。
ここでの「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」または「塩基性基によって置換された環状基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」として好ましくは、例えばＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基等であり、より好ましくは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等である。ここでの「塩基性基によって置換された脂肪族炭化水素基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として好ましくは、例えばＣ５〜７の単環炭素環（前記したＣ３〜１５の単環または多環式炭素環から炭素数が５〜７のものが選択される。）、５〜７員の単環複素環（前記した３〜１５員の単環または多環式複素環から環の員数が５〜７のものが選択される。）等であり、より好ましくは、例えばシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジン環等である。ここでの「置換基」としては、好ましくは、例えば無存在、ハロゲン原子、メチル基、水酸基、アミノ基またはオキソ基等であり、より好ましくは、無存在である。
さらにＪとして好ましくは、例えば「塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」、「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいスピロ結合した環状基」、または「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい架橋した環状基」である。ここでの「環状基」または「スピロ結合した環状基」、または「架橋した環状基」として好ましくは、（１）スピロ結合した環状基、（２）架橋した多環式炭素環、（３）炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる架橋した多環式複素環、（４）少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい架橋した多環式複素環、（５）Ｃ３〜１５の単環または縮合した炭素環、（６）炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１５員の単環または縮合した複素環、（７）少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１５員の単環または縮合した複素環等である。
「スピロ結合した環状基」として好ましくは、例えば２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］、１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−キノリン］、２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］、８−アザスピロ［４．５］デカン、８−アザスピロ［４．５］デカン、７−アザスピロ［４．５］デカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン、２−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］、２−アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザスピロ［３．５］ノナン、２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４’−ピペリジン］、２−アザスピロ［４．５］デカン、２−アザスピロ［３．５］ノナン、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］、２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−イソキノリン］、１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−キノリン］、１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，６−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，６−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、６−アザスピロ［３．５］ノナン、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．４］オクタン、１，７−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，３，８−トリアザスピロ［４.５］デカン、１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１−チア−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［３．５］ノナン等である。「スピロ結合した環状基」としてより好ましくは、例えば２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］、１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−キノリン］、２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］、８−アザスピロ［４．５］デカン、１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］、１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，６−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，６−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，７−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１−チア−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン等である。「スピロ結合した環状基」として特に好ましくは、例えば２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンである。「スピロ結合した環状基」として最も好ましくは、例えば２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン等が挙げられる。
「架橋した多環式炭素環」として好ましくは、例えばビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、アダマンタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．２］デカン等である。
「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい架橋した多環式複素環」として好ましくは、例えば１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン等である。
「少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる単環、および／または少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる単環を構成環とする７〜１５員のスピロ結合した二環式複素環」として、好ましくは、少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる単環、および／または少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる単環を構成環とする９〜１１員のスピロ結合した二環式複素環等である。
「少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる単環、および／または少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる単環を構成環とする９〜１１員のスピロ結合した二環式複素環」として好ましくは、例えば２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン等であり、さらに好ましくは、例えば２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン等である。
「Ｃ３〜１５の単環または縮合した炭素環」として、好ましくは例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン等である。より好ましくは、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタンである。最も好ましくはシクロヘキサンである。
「炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１５員の単環または縮合した複素環」として好ましくは炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる一部または全部飽和されている３〜１５員の単環または縮合した複素環等である。
「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１５員の単環または縮合した複素環」として好ましくは少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる、一部または全部飽和されている３〜１５員の単環または縮合した複素環等である。
環Ｊ１、環Ｊ２、環Ｊ３、および環Ｊ４の「置換基によって置換されていてもよい」の「置換基」として好ましくは、脂肪族炭化水素基、環状基、環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等であり、より好ましくは、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基、Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環である。
環Ｊ２、環Ｊ３、および環Ｊ４の「塩基性基を含有する基によって置換され」、または「塩基性基によって置換されていてもよい」の「塩基性基を含有する置換基」として好ましくは、例えばモノ−またはジ−置換アミノ基、置換基を有していてもよい含窒素複素環基等である。ここでの「モノ−またはジ−置換アミノ基」として好ましくは、ジ−置換アミノ基等であり、より好ましくは、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピルアミノ等であり、特に好ましくは、ジプロピルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピルアミノである。
ＲＡとして好ましくは、例えばモノ−またはジ−置換アミノ基、置換基を有していてもよい含窒素複素環基等である。ここでの「モノ−またはジ−置換アミノ基」として好ましくは、ジ−置換アミノ基等であり、より好ましくは、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピルアミノ等である。
本明細書中、ＧＡとして好ましくは、例えば置換基を有していてもよい炭素原子であり、炭素原子の置換基として好ましくは、例えば無存在、水酸基、オキソ基、脂肪族炭化水素基、環状基で置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられ、さらに好ましくは、無存在、水酸基、オキソ基等が挙げられる。
本明細書中、Ｇ１Ａで表わされる「置換基を有していてもよい炭素原子」の「置換基」として好ましくは、例えば無存在、水酸基、オキソ基、Ｃ１〜４のアルキル基、環状基で置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられ、さらに好ましくは、例えば無存在、オキソ基等が挙げられる。
本明細書中、Ｇ２Ａとして好ましくは、置換基を有していてもよい窒素原子である。ここで「置換基を有していてもよい窒素原子」の「置換基」として好ましくは、例えば（１）無存在、（２）Ｃ１〜４のアルキル基、（３）保護基によって保護されていてもよい水酸基で置換されたＣ１〜４のアルキル基、（４）保護基によって保護されていてもよいアミノ基で置換されたＣ１〜４のアルキル基、（５）保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基で置換されたＣ１〜４のアルキル基、または（６）ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環で置換されたＣ１〜４のアルキル基である。ここでの保護基として好ましくは、オキソ基で置換されていてもよいＣ１〜４のアルキル基（例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等）である。「置換基を有していてもよい窒素原子」の「置換基」としてさらに好ましくは、（１）水酸基で置換されたＣ１〜４のアルキル基（例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等）、（２）アセチル基で置換された水酸基で置換されたＣ１〜４のアルキル基（例えばアセチルオキシメチル、アセチルオキシエチル、アセチルオキシプロピル等）、（３）水酸基で置換されたＣ１〜４のアルキル基で置換されていてもよいＣ１〜４のアシル基（例えばメタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ヒドロキシメチルカルボニル等）、（４）Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４のアシル基（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル基等）で置換されていてもよいアミノ基で置換されたＣ１〜６のアルキル基（例えばアミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ジメチルアミノエチル、アセチルアミノエチル等）、（５）ピロリジン、モルホリンまたはピリジンで置換されたＣ１〜４のアルキル基（例えばピロリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジニルエチル等）、（６）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基で置換されたＣ１〜４のアルキル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、（７）カルボキシル基で置換されたＣ１〜４のアルキル基（例えばカルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル）等が挙げられる。「置換基を有していてもよい窒素原子」の「置換基」として特に好ましくは、ヒドロキシエチル、アセチル、メトキシエチル、ピロリジニルエチル、モルホリニルエチル、ヒドロキシメチルカルボニル、ジメチルアミノエチル、アセチルアミノエチル基等が挙げられる。「置換基を有していてもよい窒素原子」としては、無置換の窒素原子も好ましい。
本明細書中、Ｇ３Ａとして好ましくは、置換基を有していてもよい炭素原子であり、ここでの「置換基」として好ましくは、例えば無存在、水酸基、オキソ基、Ｃ１〜４のアルキル基、環状基で置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられ、さらに好ましくは、例えば無存在、オキソ基等が挙げられる。
本明細書中、Ｇとして好ましくは、Ｇ１Ａ−Ｇ２Ａ−Ｇ３Ａである。Ｇ１Ａ−Ｇ２Ａ−Ｇ３Ａとして好ましくは、例えば（オキソ基で置換されていてもよい炭素原子）−（置換基を有していてもよい窒素原子）−（オキソ基で置換されていてもよい炭素原子）等が挙げられ、ここでの「置換基を有していてもよい窒素原子」の「置換基」として好ましくは、例えば無存在、ヒドロキシエチル、アセチル、メトキシエチル、ピロリジニルエチル、モルホリニルエチル、ヒドロキシメチルカルボニル、ジメチルアミノエチル、アセチルアミノエチル等が挙げられる。
本明細書中、ＬＡとして好ましくは、例えば置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基であり、さらに好ましくは、例えば置換基を有していてもよい炭素原子等が挙げられ、特に好ましくは、例えば−ＣＨ２−、−ＣＯ−等が挙げられる。
本明細書中、Ｌ２Ｂとして好ましくは、例えば−ＣＨ２−、−ＣＯ−等が挙げられ、特に好ましくは、例えば−ＣＨ２−が挙げられる。
本明細書中、Ｊ１Ｂで表わされる「モノ−またはジ−置換アミノ基によって置換されたＣ４〜７の単環炭素環」における「モノ−またはジ−置換アミノ基」として好ましくは、例えばモノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）等が挙げられ、さらに好ましくは、例えばジプロピルアミノ基等が挙げられる。また、「Ｃ４〜７の単環炭素環」として好ましくは、例えばシクロヘキサン環等が挙げられる。
本明細書中、ＲＣとして好ましくは、例えば水素原子、シアノ基、水酸基で置換されたＣ１〜４のアルキル基、保護基によって保護された水酸基によって置換されたＣ１〜４のアルキル基等が挙げられる。ここでの「保護基」として好ましくは、オキソ基で置換されていてもよいＣ１〜４のアルキル基等が挙げられる。ＲＣとしてさらに好ましくは、例えば水素原子、シアノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アセトキシメチル基等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ１として好ましくは、脂肪族炭化水素基、環状基、置換基を有していてもよい環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等であり、より好ましくは、Ｃ１〜４のアルキル基、単環環状基、置換基を有していてもよい単環環状基で置換されたＣ１〜４のアルキル基等が挙げられる。単環環状基として好ましくは、シクロペンタン、シクロヘキサン、チオフェン等が挙げられる。置換基として好ましくは、例えばＣ１〜４のアルキル基等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ１Ｃとして好ましくは、例えば水素原子、シアノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アセトキシメチル基等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ２として好ましくは、例えば水素原子、ヒドロキシエチル、アセチル、メトキシエチル、ピロリジニルエチル、モルホリニルエチル、ヒドロキシメチルカルボニル基等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ３として好ましくは、例えばＣ１〜４のアルキル基、Ｃ５〜７の飽和単環炭素環基等が挙げられ、さらに好ましくは、例えばsec−ブチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ４およびＲ５として好ましくは、例えば水素原子、水酸基、オキソ基等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ６として好ましくは、例えば水素原子、脂肪族炭化水素基等が挙げられ、さらに好ましくは例えば水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基等が挙げられる。
本発明においては、先に列挙した好ましい基の組み合わせを含む一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−１）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−２）
Figure 2013032397
 （式中、Ｗ１は原子数１〜２のスペーサーを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、より好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−１−ａ）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−２−ａ）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、または、
一般式（Ｉ−３）
Figure 2013032397
 （式中、環Ｊ４ａは塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜８員の単環複素環を表わし、環Ｊ４ａは置換可能な位置に置換可能な数の置換基を有していてもよく、置換基が２つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−４）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−５）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
または一般式（Ｉ−６）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
本明細書中、環Ｊ４ａで表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜８員の単環複素環」における「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜８員の単環複素環」としては、例えばピロール、ピリジン、アゼピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジン、オキサゼピン、チアジン、チアゼピン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。ここでの「塩基性基を含有する基」としては、前記Ａ１およびＡ２中の「塩基性基を含有する基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、環Ｊ４ａの「置換可能な位置に置換可能な数の置換基」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば前記Ｔとして例示した置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜８個、好ましくは１〜５個置換していてもよい。環Ｊ４ａについて、塩基性基を含有する基によって置換されている場合は、これら任意の置換基は塩基性基を含有する基の他に置換可能な位置に１〜８個、好ましくは１〜４個置換していてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、さらに好ましい化合物としては、
一般式（Ｉ−１−ａ１）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−１−ａ２）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−１−ａ３）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−１−ａ４）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−１−ａ５）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−１−ａ６）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−１−ａ７）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−２−ａ１）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−２−ａ２）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−２−ａ３）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−２−ａ４）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−２−ａ５）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−２−ａ６）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−２−ａ７）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
または、一般式（Ｉ−４−ｂ）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、特に好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−４−ｂ）において、−ＬＢ−ＢＢが
Figure 2013032397
 （基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
である化合物である。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、最も好ましい化合物としては、
一般式（Ｉ−４−ａ）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
本発明の具体的な化合物としては、例えば以下の（１）〜（５０）で示された化合物、実施例に記載した化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
（１）１−［４−（｛［４−（ジプロピルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパン−１−オン；（２）１−［４−（｛［４−（ジプロピルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパン−１−オール；（３）Ｎ’−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン；（４）Ｎ−［４−（ジプロピルアミノ）ブチル］−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパノイル］ベンズアミド；（５）Ｎ−［４−（ジプロピルアミノ）ブチル］−４−［１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］ベンズアミド；（６）Ｎ−［４−（ジプロピルアミノ）ブチル］−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］ベンズアミド；（７）１−［４−（｛［４−（ジプロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパン−１−オン；（８）１−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパン−１−オン；（９）１−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］シクロヘキシル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパン−１−オン；（１０）Ｎ−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝−１，３−ジ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルプロパン−２−アミン；（１１）４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）エチル］ベンズアミド；（１２）Ｎ−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）カルボニル］ベンジル｝−１，３−ジ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルプロパン−２−アミン；（１３）４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）エチル］シクロヘキサンアミン；（１４）Ｎ−（｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］シクロヘキシル｝メチル）−１，３−ジ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルプロパン−２−アミン；（１５）４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）エチル］シクロヘキサンアミン；（１６）４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；（１７）Ｎ−（｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−１，３−ジ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルプロパン−２−アミン；（１８）４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；（１９）４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；（２０）Ｎ’−（｛１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；（２１）８−シクロヘキシル−２−（｛１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；（２２）４−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパノイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルブタン−１−アミン；（２３）Ｎ−（｛１−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパンアミド；（２４）１−｛５−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパン−１−オン；（２５）１−｛６−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパン−１−オン；（２６）１−｛５−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ピラジン−２−イル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパン−１−オン；（２７）１−｛２−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ピリミジン−５−イル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパン−１−オン；（２８）１−｛５−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパン−１−オン；（２９）１−｛５−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパン−１−オン；（３０）３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−（４−｛［８−（２−チエニルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］メチル｝フェニル）プロパン−１−オン；（３１）３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−（４−｛［２−（２−チエニルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝フェニル）プロパン−１−オン；（３２）１−｛４−［（２−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパン−１−オン；（３３）１−｛４−［（９−シクロヘキシル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）メチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパン−１−オン；（３４）１−｛４−［（９−シクロヘキシル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）メチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパン−１−オン；（３５）１−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）メチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパン−１−オン；（３６）１−｛４−［（７−シクロヘキシル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）メチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパン−１−オン；（３７）１−｛５−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパン−１−オン；（３８）８−シクロヘキシル−２−｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）エチル］ベンジル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；（３９）８−シクロヘキシル−２−（｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）エチル］シクロヘキシル｝メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；（４０）８−シクロヘキシル−２−（｛１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；（４１）８−シクロヘキシル−２−［７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ヘプチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；（４２）４−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）エチル］ブタン−１−アミン；（４３）７−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ヘプタン−３−オール；（４４）７−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ヘプタン−３−オン；（４５）１−［４−（｛［４−（ジプロピルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−ピリジン−２−イル−２−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン−１−オン；（４６）１−［４−（｛［４−（ジプロピルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−メチルプロパン−１−オン；（４７）Ｎ−［３−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパンアミド；（４８）８−シクロヘキシル−２−｛３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロポキシ］プロピル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；（４９）Ｎ−［３−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパン−１−アミン；（５０）１−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−メチルプロパン−１−オンが挙げられる。
本発明の好ましい化合物としては、実施例に記載された化合物、その塩、そのもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
本発明のさらに好ましい化合物としては、２−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロポキシ］ベンジル｝−８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−Ｎ−［４−（｛８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝メチル）ベンジル］アセトアミド、８−シクロヘキシル−２−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］ベンジル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、３−（｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）−２，２−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−プロパノール、２−｛｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］アミノ｝エタノール、Ｎ−［２−シアノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−Ｎ−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アセトアミド、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンズアミド、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ベンズアミド、２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−Ｎ−｛４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アセトアミド、Ｎ−［３−ヒドロキシ−２，２−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−Ｎ−｛４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アセトアミド、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンズアミド、Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンズアミド、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ベンズアミドおよび３−（｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンゾイル｝アミノ）−２，２−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル アセタート、その塩、そのもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば，以下に示す方法、実施例に記載した方法あるいは、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations、第２版）（Richard C. Larock著、John Wiley & Sons Inc、１９９９）に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いても良い。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）の塩として記載したものが用いられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＧがＧＡを表わし、かつＧＡがオキソ基で置換された炭素原子を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（２）
Figure 2013032397
 （式中、Ｒ１０１およびＲ１０２はＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
もしくは、一般式（３）
Figure 2013032397
 （式中、Ｒ１０３はＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（４）
Figure 2013032397
 （式中、Ｍは金属原子（リチウム、マグネシウム、亜鉛等）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をカップリング反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
このカップリング反応は公知であり、例えば
（ａ）有機リチウム試薬を用いる方法、
（ｂ）グリニヤール試薬を用いる方法、
（ｃ）有機亜鉛試薬を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（ａ）有機リチウム試薬を用いる方法は、例えばアリールハライド、もしくはアルキルハライドを有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中でリチウムと−７８℃〜還流温度で反応させ、得られたリチウム試薬（４）を溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、一般式（２）または一般式（３）で示される化合物と−７８℃〜還流温度で反応させることにより行われる。
（ｂ）グリニヤール試薬を用いる方法は、例えばアリールハライド、もしくはアルキルハライドを有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中でマグネシウムと−７８℃〜還流温度で反応させ、得られたグリニヤール試薬（４）を溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、一般式（２）または一般式（３）で示される化合物と−７８℃〜還流温度で反応させることにより行われる。
（ｃ）有機亜鉛試薬を用いる方法は、例えばアリールハライド、もしくはアルキルハライドを有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等）中、亜鉛試薬（亜鉛、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛等）と−７８℃〜還流温度で反応させ、得られた有機亜鉛試薬（４）を溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等）中、一般式（３）で示される化合物と−７８℃〜還流温度で反応させることにより行われる。
これら（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。
ここでの、Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＲ１０３で表わされる「Ｃ１〜８アルキル基」は前記「脂肪族炭化水素基」における「炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基」として挙げられた「Ｃ１〜８アルキル基」と同じ意味を表わす。
保護基の脱保護は、公知の方法、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）（T. W. Greene著、John Wiley & Sons Inc、１９９９）に記載された方法を用いて行うことができる。また、保護基としては、上記した文献に記載されたもの、またはそれ以外にも容易にかつ選択的に脱保護できる基であれば特に限定されない。
また、分子内に樹脂と結合している部分が存在し、その樹脂がポリスチレン樹脂の場合、以下の方法によって樹脂から本発明化合物を切断することができる。この樹脂からの切断反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン等）中、酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等）を用いて、０℃〜１００℃で反応させることにより行われえる。
さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の反応によって、目的の塩に変換する操作を行ってもよい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＧがＧＡを表わし、かつＧＡが−ＣＨ２−を表わす化合物、
すなわち一般式（Ｉ−Ｂ）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ｉ−Ａ）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
この還元反応は公知であり、例えば
（ａ）金属および金属塩による還元、
（ｂ）金属水素化物による還元、
（ｃ）金属水素錯体による還元、
（ｄ）ヒドラジンによる還元等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（ａ）金属および金属塩を用いる方法は、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、アンモニア、水およびこれらの混合物）中、金属および金属塩（リチウム、亜鉛、銅、水銀およびこれらの混合物）と−７８℃〜還流温度で反応させることにより行われる。
（ｂ）金属水素化物を用いる方法は、有機溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリフルオロ酢酸およびこれらの混合物）もしくは無溶媒で、塩基（トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン等）の存在もしくは非存在下、金属水素化物（トリエチルシラン、トリクロロシラン、ジフェニルシラン等）と−７８℃〜還流温度で反応させることにより行われる。
（ｃ）金属水素錯体を用いる反応は、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル１，４−ジオキサン等）中、金属水素錯体（リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド−三塩化アルミニウム、リチウム三−tert−ブトキシアルミニウムヒドリド等）と−７８℃〜還流温度で反応させることにより行われる。
（ｄ）ヒドラジンを用いる方法は、溶媒（メタノール、エタノール、エチレングリコール等）中、強塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）存在下、ヒドラジンと室温〜還流温度で反応させることにより行われる。これら（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。また、保護基の脱保護反応または樹脂からの切断反応は前記と同じ方法によって行うことができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＧがＧＡを表わし、かつＧＡが−ＮＲ１０４−を表わし、Ｒが水素原子である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｃ）
Figure 2013032397
 （式中、Ｒ１０４はＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、ここでの「Ｃ１〜８アルキル基」は、前記「脂肪族炭化水素基」における「炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基」のうち「Ｃ１〜８アルキル基」と同じ意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
は、一般式（５）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
と、一般式（６）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。ここでの、Ｒ１０４で表わされる「Ｃ１〜８アルキル基」は前記「脂肪族炭化水素基」における「炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基」として挙げられた「Ｃ１〜８アルキル基」と同じ意味を表わす。
この還元的アミノ化反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、酢酸およびこれらの混合物）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、０〜４０℃の温度で行われる。還元的アミノ化反応は、不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。また、保護基の脱保護反応または樹脂からの切断反応は前記と同じ方法によって行うことができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ａ１およびＡ２がイミダゾール−２−イル基である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｄ）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（７）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と［２，２−ビス（メチルオキシ）エチル］アミンまたは［２，２−ビス（エチルオキシ）エチル］アミンを用いて環化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
この環化反応は公知であり、例えばシンセシス（Synthesis），２００１，（10），１５４６−１５５０に記載された方法を改良し、行うことができる。例えばニトリル化合物を有機溶媒（メタノール、エタノール等）中、塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）の存在下、０〜４０℃で反応し、さらにこの溶液を、アセタールと脱水剤（氷酢酸等）の存在下、４０〜１５０℃で反応させることにより行なわれる。また、保護基の脱保護反応または樹脂からの切断反応は前記と同じ方法によって行うことができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＧがＧ１Ａ−Ｇ２Ａ−Ｇ３Ａを表わし、かつＧ１Ａがカルボニル基であり、Ｇ２Ａが置換基を有していてもよい窒素原子である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｅ）
Figure 2013032397
 （式中、Ｒ１０５はＧ２Ａで表わされる「置換基を有していてもよい窒素原子」の「置換基」と同じ意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（８）
Figure 2013032397
 （式中、Ｗは水酸基または塩素原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）と一般式（９）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
このアミド化反応は公知であり、例えば
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えばカルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えばカルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えばカルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記した方法によって行われる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＧがＧ１Ａ−Ｇ２Ａ−Ｇ３Ａを表わし、かつＧ２Ａが置換基を有していてもよい窒素原子であり、Ｇ３Ａがカルボニル基である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｆ）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（１０）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）と一般式（１１）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応と保護基の脱保護反応は前記した方法によって行われる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｌがメチレン基であり、ＪがＲ１で置換された２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンである化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｇ）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（１２）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）と一般式（１３）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応と保護基の脱保護反応は前記した方法によって行われる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＧがＧ１Ａ−Ｇ２Ａ−Ｇ３Ａを表わし、かつＧ１ＡおよびＧ３Ａがメチレン基であり、Ｇ２Ａが置換基を有していてもよい窒素原子である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｈ）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（１４）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（１５）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すか、または一般式（１６）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（１７）
Figure 2013032397
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
この還元的アミノ化反応および保護基の脱保護反応または樹脂からの切断反応は前記と同じ方法によって行われる。
その他の出発原料または試薬として用いる一般式（２）〜（１７）で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えばコンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第２版）（Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、１９９９）に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロ波を用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えばポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本明細書中のポリスチレン樹脂を用いた反応においては、反応生成物は通常の精製手段、例えば溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸／トルエン等）で、複数回洗浄することにより精製することができる。
［毒性］
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
［医薬品への適用］
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有するので、例えば炎症・免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症、特にＨＩＶ感染およびそれに随伴する疾患、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および／または治療に有効である。また、遺伝子治療のための幹細胞のイン・ビトロ（in vitro）またはイン・ビボ（in vivo）増幅ならびに末梢血幹細胞動員、組織修復等を目的とした再生医療用剤としても有用である。再生医療の中でも、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、組織修復を含めた各臓器移植等に用いられる移植医療用剤として有用である。さらに、例えば網膜症（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、緑内障等）や、癌増殖等の血管新生が原因となる疾患の予防および／または治療に有効な血管新生抑制剤としても有用である。
炎症・免疫性疾患としては、例えば関節リウマチ、関節炎、網膜症、痛風、移植臓器拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、腎炎、乾癬、鼻炎、結膜炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、細菌感染に伴うショック、肺線維症、全身性応答症候群（ＳＩＲＳ）、急性肺障害、糖尿病等が挙げられる。
アレルギー性疾患としては、例えば喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、結膜炎等が挙げられる。
感染症、特にＨＩＶ感染およびそれに随伴する疾患としては、例えば後天性免疫不症候群（ＡＩＤＳ）、カンジダ症、カリニ肺炎、サイトメガロウイルス網膜炎、カポジ肉腫、悪性リンパ腫、エイズ脳症、細菌性敗血症等が挙げられる。
精神・神経性疾患、脳疾患としては、例えばアルツハイマー病を含む痴呆症、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳出血、てんかん、統合性失調症、末梢神経障害等が挙げられる。
心・血管性疾患としては、例えば動脈硬化、虚血再灌流傷害、高血圧、心筋梗塞、狭心症、心不全等が挙げられる。
代謝性疾患としては、例えば糖尿病、骨粗鬆症、前立腺肥大、頻尿等が挙げられる。
癌疾患としては、例えば乳癌、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍、癌転移、放射線療法／化学療法後の骨髄抑制または血小板減少症等が挙げられる。
本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
また、併用する他の薬剤の（１）予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわない。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明化合物と組み合わせて用いられる他のＨＩＶ感染および後天性免疫不全症候群の予防および／または治療剤の例としては、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ケモカイン（例えばＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４等）拮抗薬、ＣＤ４拮抗薬、ＨＩＶ（例えばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２等）の表面抗原に対する抗体、ＨＩＶ（例えばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２等）のワクチン、ＨＩＶ関連の短鎖干渉ＲＮＡ等が挙げられる。
逆転写酵素阻害薬としては、例えば（１）核酸系逆転写酵素阻害薬のジドブジン（商品名：レトロビル）、ジダノシン（商品名：ヴァイデックス）、ザルシタビン（商品名：ハイビッド）、スタブジン（商品名：ゼリット）、ラミブジン（商品名：エピビル）、アバカビル（商品名：ザイアジェン）、ディアノシン（商品名：ビディックス）、アデフォビル、ジピボキシル、エントリシタビン（商品名：ネビラシル）、テノフォビル（商品名：ビリヤド）、コンビビル、トリジビル、トルバタ、イビジエム等、（２）非核酸系逆転写酵素阻害薬のネビラピン（商品名：ビラミューン）、デラビルジン（商品名：レスクリプター）、エファビレンツ（商品名：サスティバ、ストックリン）、カプラヴィリン（ＡＧ１５４９）等が挙げられる。
プロテアーゼ阻害薬としては、例えばインジナビル（商品名：クリキシバン）、リトナビル（商品名：ノービア）、ネルフィナビル（商品名：ビラセプト）、サキナビル（商品名：インビラーゼ、フォートベース）、アンプリナビル（商品名：エジネラーゼ）、ロピナビル（商品名：カレトラ）、アタザナビル（商品名：レヤタズ）、フォスアンプレナビル（商品名：レキシバ）、ティプラナビル等が挙げられる。
ケモカイン拮抗薬としては、例えばケモカインレセプターの内因性のリガンド、またはその誘導体および非ペプチド性低分子化合物、またはケモカインレセプターに対する抗体等が含まれる。
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、例えばＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＤＦ−１α、ＳＤＦ−１β、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−４、エオタキシン（Eotaxin）、ＭＤＣ等が挙げられる。
内因性リガンドの誘導体としては、例えばＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１α、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１β等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、Ｐｒｏ−１４０等が挙げられる。
ＣＣＲ２拮抗薬としては、例えば国際公開第99/07351号パンフレット、国際公開第99/40913号パンフレット、国際公開第00/46195号パンフレット、国際公開第00/46196号パンフレット、国際公開第00/46197号パンフレット、国際公開第00/46198号パンフレット、国際公開第00/46199号パンフレット、国際公開第00/69432号パンフレット、国際公開第00/69815号パンフレットまたはBioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) に記載された化合物等が挙げられる。
ＣＣＲ３拮抗薬としては、例えばDE19837386号明細書、国際公開第99/55324号パンフレット、国際公開第99/55330号パンフレット、国際公開第00/04003号パンフレット、国際公開第00/27800号パンフレット、国際公開第00/27835号パンフレット、国際公開第00/27843号パンフレット、国際公開第00/29377号パンフレット、国際公開第00/31032号パンフレット、国際公開第00/31033号パンフレット、国際公開第00/34278号パンフレット、国際公開第00/35449号パンフレット、国際公開第00/35451号パンフレット、国際公開第00/35452号パンフレット、国際公開第00/35453号パンフレット、国際公開第00/35454号パンフレット、国際公開第00/35876号パンフレット、国際公開第00/35877号パンフレット、国際公開第00/41685号パンフレット、国際公開第00/51607号パンフレット、国際公開第00/51608号パンフレット、国際公開第00/51609号パンフレット、国際公開第00/51610号パンフレット、国際公開第00/53172号パンフレット、国際公開第00/53600号パンフレット、国際公開第00/58305号パンフレット、国際公開第00/59497号パンフレット、国際公開第00/59498号パンフレット、国際公開第00/59502号パンフレット、国際公開第00/59503号パンフレット、国際公開第00/62814号パンフレット、国際公開第00/73327号パンフレットまたは国際公開第01/09088号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。
ＣＣＲ４拮抗薬としては、例えば国際公開第02/030357号パンフレット、国際公開第02/030358号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。
ＣＣＲ５拮抗薬としては、国際公開第99/17773号パンフレット、国際公開第99/32100号パンフレット、国際公開第00/06085号パンフレット、国際公開第00/06146号パンフレット、国際公開第00/10965号パンフレット、国際公開第00/06153号パンフレット、国際公開第00/21916号パンフレット、国際公開第00/37455号パンフレット、欧州特許出願公開第1013276号明細書、国際公開第00/38680号パンフレット、国際公開第00/39125号パンフレット、国際公開第00/40239号パンフレット、国際公開第00/42045号パンフレット、国際公開第00/53175号パンフレット、国際公開第00/42852号パンフレット、国際公開第00/66551号パンフレット、国際公開第00/66558号パンフレット、国際公開第00/66559号パンフレット、国際公開第00/66141号パンフレット、国際公開第00/68203号パンフレット、特開2000-309598号公報、国際公開第00/51607号パンフレット、国際公開第00/51608号パンフレット、国際公開第00/51609号パンフレット、国際公開第00/51610号パンフレット、国際公開第00/56729号パンフレット、国際公開第00/59497号パンフレット、国際公開第00/59498号パンフレット、国際公開第00/59502号パンフレット、国際公開第00/59503号パンフレット、国際公開第00/76933号パンフレット、国際公開第98/25605号パンフレット、国際公開第99/04794号パンフレット、国際公開第99/38514号パンフレット、Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) に記載された化合物、ＴＡＫ−７７９、ＳＣＨ−３５１１２５（ＳＣＨ−Ｃ）、ＳＣＨ−４１７６９０（ＳＣＨ−Ｄ）、ＵＫ−４２７８５７、ＧＷ ８７３１４０Ａ（ＯＮＯ−４１２８）、ＴＡＫ−２２０、ＴＡＫ−６５２等が挙げられる。
ＣＸＣＲ４拮抗薬としては、例えばＡＭＤ−３１００、ＡＭＤ−０７０、Ｔ−２２、ＫＲＨ−１１２０、ＫＲＨ−１６３６、ＫＲＨ−２７３１、ＣＳ−３９５５、ＡＭＤ−０７０、ＡＭＤ−３１００、ＡＭＤ−３４６５、ＡＭＤ−８６６４、ＡＭＤ−３３２９、ＡＭＤ−９３７０、ＡＭＤ−３４５１、ＣＴＣＥ−００１２、ＣＴＣＥ−９９０８、ＣＰＩ−１２２１、ＣＰＩ−１３６５、ｖＭＩＰ−ＩＩ、ＫＲＨ−３９５５、Ｔ−２２、ＴＣ−１４０１２、ＴＮ−１４００３、ＦＣ−１３１、Ｔ−１３４、ＮＳＣ−６５１０１６、ＰＯＬ−２４３８、ＫＲＨ−１１２０、国際公開第00/66112号パンフレット、国際公開第2004/024697号パンフレット、国際公開第2004/052862号パンフレット、欧州特許出願公開第01493438号明細書、特開2002-371042号公報、特開2004-196769号公報、米国特許出願公開第2004/0132642号明細書、米国特許出願公開第2005/0192272号明細書、米国特許出願公開第2005/0215543号明細書、米国特許出願公開第2005/0215544号明細書、米国特許出願公開第2005/0215545号明細書、国際公開第99/36091号パンフレット、国際公開第02/094261号パンフレット、国際公開第02/096397号パンフレット、国際公開第03/029218号パンフレット、国際公開第03079020号パンフレット、国際公開第2004/020462号パンフレット、国際公開第2004/024178号パンフレット、国際公開第2004/024697号パンフレット、国際公開第2004/054603号パンフレット、国際公開第2004/059285号パンフレット、国際公開第2004/087068号パンフレット、国際公開第2004/093817号パンフレット、国際公開第2004/096838号パンフレット、国際公開第2004/096839号パンフレット、国際公開第2004/096840号パンフレット、国際公開第2005/002522号パンフレット、国際公開第2005/002551号パンフレット、国際公開第2005/025565号パンフレット、国際公開第2005/085209号パンフレット、国際公開第2005/085219号パンフレット、国際公開第2006/020415号パンフレット、国際公開第2006/022454号パンフレット、国際公開第2006/023400号パンフレット、国際公開第2006/039252号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。
フュージョン阻害薬としては、例えばＴ−２０（pentafuside）、Ｔ−１２４９等が挙げられる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としては、エキセチン（Equisetin）、テマクラジン（Temacrazine）、ＰＬ−２５００、Ｖ−１６５、ＮＳＣ−６１８９２９、Ｌ−８７０８１０、Ｌ−７０８９０６アナログ、Ｓ−１３６０、１８３８等が挙げられる。
ＨＩＶ関連の短鎖干渉ＲＮＡとは、ＨＩＶに関連する因子の遺伝子を標的とした短鎖干渉ＲＮＡである。ＨＩＶに関連する因子としては、逆転写酵素、プロテアーゼ、ケモカイン（例えばＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４等）、ＣＤ４、ＨＩＶ（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２等）等が挙げられる。
代表的な逆転写酵素阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬の通常の臨床投与量は、例えば以下に示すとおりであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ジドブジン：100ｍｇカプセル、１回200ｍｇ、１日３回；300ｍｇ錠剤、１回300ｍｇ、１日２回；
ジダノシン：25〜200ｍｇ錠剤、１回125〜200ｍｇ、１日２回；
ザルシタビン：0.375ｍｇ〜0.75ｍｇ錠剤、１回0.75ｍｇ、１日３回；
スタブジン：15〜40ｍｇカプセル、１回30〜40ｍｇ、１日２回；
ラミブジン：150ｍｇ錠剤、１回150ｍｇ、１日２回；
アバカビル：300ｍｇ錠剤、１回300ｍｇ、１日２回；
ネビラピン：200ｍｇ錠剤、１回200ｍｇ、14日間１日１回、その後１日２回；
デラビルジン：100ｍｇ錠剤、１回400ｍｇ、１日３回；
エファビレンツ：50〜200ｍｇカプセル、１回600ｍｇ、１日１回；
インジナビル：200〜400ｍｇカプセル、１回800ｍｇ、１日３回；
リトナビル：100ｍｇカプセル、１回600ｍｇ、１日２回；
ネルフィナビル：250ｍｇ錠剤、１回750ｍｇ、１日３回；
サキナビル：200ｍｇカプセル、１回1,200ｍｇ、１日３回；
アンプレナビル：50〜150ｍｇ錠剤、１回1,200ｍｇ、１日２回。
本発明化合物の喘息に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬（化学伝達物質遊離抑制薬、ヒスタミン拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン拮抗薬、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬）、ステロイド薬、気管支拡張薬（キサンチン誘導体、交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬）、ワクチン療法薬、金製剤、漢方薬、塩基性非ステロイド抗炎症薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害薬、プロスタグランジン類、カンナビノイド−２受容体刺激薬、鎮咳薬、去痰薬等が挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、例えばジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、ジメンヒドリナート、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ホモクロルシクリジン、ヒドロキシジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸レボカバスチン、アステミゾール、ベポタスチン、デスロラタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
化学伝達物質遊離抑制薬としては、例えばクロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ペミロラストカリウム、ダザノラスト、ネドクロミル、クロモグリカート、イスラパファント等が挙げられる。
ヒスタミン拮抗薬としては、例えばフマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、塩酸オロパタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
トロンボキサン拮抗薬としては、例えばセラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
Ｔｈ２サイトカイン阻害薬としては、例えばトシル酸スプラタスト等が挙げられる。
ステロイド薬としては、例えば外用薬としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられ、内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、ベタメタゾン等が挙げられ、吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えばアミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、コリンテオフィリン等が挙げられる。
交感神経刺激薬としては、例えばエピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、臭化水素酸フェノテロール、フマル酸フォルモテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、キシナホ酸サルメテロール、Ｒ，Ｒ−フォルモテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。
副交感神経遮断薬としては、例えば臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
ワクチン療法薬としては、例えばパスパート、アストレメジン、ブロンカスマ・ベルナ、ＣＳ−５６０等が挙げられる。
金製剤としては、例えば金チオリンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。
塩基性非ステロイド抗炎症薬としては、例えば塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エピリゾール、エモルファゾン等が挙げられる。
５−リポキシゲナーゼ阻害薬としては、例えばザイリュートン、ドセベノン、ピリポスト、ＳＣＨ−４０１２０、ＷＹ−５０２９５、Ｅ−６７００、ＭＬ−３０００、ＴＭＫ−６８８、ＺＤ−２１３８、メシル酸ダルブフェロン、Ｒ−６８１５１、Ｅ−６０８０、ＤｕＰ−６５４、ＳＣ−４５６６２、ＣＶ−６５０４、ＮＥ−１１７４０、ＣＭＩ−９７７、ＮＣ−２０００、Ｅ−３０４０、ＰＤ−１３６０９５、ＣＭＩ−３９２、ＴＺＩ−４１０７８、Ｏｒｆ−２０４８５、ＩＤＢ−１８０２４、ＢＦ−３８９、Ａ−７８７７３、ＴＡ−２７０、ＦＬＭ−５０１１、ＣＧＳ−２３８８５、Ａ−７９１７５、ＥＴＨ−６１５等が挙げられる。
５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬としては、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６等が挙げられる。
ロイコトリエン合成阻害薬としては、例えばオーラノフィン、マレイン酸プログルメタシン、Ｌ−６７４６３６、Ａ−８１８３４、ＵＰＡ−７８０、Ａ−９３１７８、ＭＫ−８８６、ＲＥＶ−５９０１Ａ、ＳＣＨ−４０１２０、ＭＫ−５９１、Ｂａｙ−ｘ−１００５、Ｂａｙ−ｙ−１０１５、ＤＴＩ−００２６、アムレキサノックス、Ｅ−６７００等が挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、例えばＰＧ受容体作動薬、ＰＧ受容体拮抗薬等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、例えばＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
鎮咳薬としては、例えばリン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテバノール、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキシベリン、リン酸ジメモルファン、クエン酸オキセラジン、クロペラスチン、リン酸ベンプロペリン、塩酸クロフェダノール、塩酸ホミノベン、ノスカピン、ヒベンズ酸チペミジン、塩酸エプラジノン、シャゼンソウエキス等が挙げられる。
去痰薬としては、例えばアンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、ヨウ化カリウム、塩酸ブロムヘキシン、桜皮エキス、カルボシステイン、フドステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
本発明化合物のアトピー性皮膚炎（蕁麻疹等）に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えばステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、免疫抑制薬、プロスタグランジン類、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、フォルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬等が挙げられる。
本発明化合物のアレルギー性疾患（アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等）に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば抗喘息薬、吸入ステロイド、吸入β２刺激薬、メチルキサンチン系喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗コリン薬、トロンボキサン拮抗薬、ロイコトリエン拮抗薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＰＡＦ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、β２作動薬、ステロイド薬、メディエーター遊離抑制薬、好酸球化学遊走抑制薬、マクロライド系抗生物質、免疫抑制薬、減感作療法（アレルゲン）注射剤等が挙げられる。
抗喘息薬としては、例えばテオフィリン、プロカテロール、ケトチフェン、アゼラスチン等が挙げられる。
吸入ステロイドとしては、例えばベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソナイド等が挙げられる。
吸入β２刺激薬としては、例えばフェノテロール、サブタモール、フォルモテロール、サルメテロール等が挙げられる。
メチルキサンチン系喘息薬としては、例えばテオフィリン等が挙げられる。
抗アレルギー薬としては、例えばケトチフェン、テルフェナジン、アゼラスチン、エピナスチン、スプラタスト、クロモグリク酸ナトリウム等が挙げられる。
抗炎症薬としては、例えばジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム等が挙げられる。
トロンボキサン拮抗薬としては、例えばオザグレル、セラトロダスト等が挙げられる。
ロイコトリエン拮抗薬としては、例えばプランルカスト、モンテルカスト、ザフリルカスト、ザイリュートン等が挙げられる。
マクロライド系抗生物質としては、例えばエリスロマイシン、ロキシスロマイシン等が挙げられる。
免疫抑制薬としては、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ＦＴＹ７２０等が挙げられる。
本発明化合物の肝炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば肝水解物製剤、ポリエンホスファチジルコリン、グリチルリチン製剤、プロトポルフィリンナトリウム、ウルソデオキシコール酸、ステロイド薬、抗コリン薬、制酸薬、プロパゲルマニウム、脂質過酸化酵素阻害薬、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体拮抗薬等が挙げられる。
本発明化合物の関節炎および関節リウマチに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えばメタロプロテイナーゼ阻害薬、免疫抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド薬、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、疾患修飾性抗リウマチ薬（遅効性抗リウマチ薬）、消炎酵素薬、軟骨保護薬、Ｔ細胞阻害薬、ＴＮＦα阻害薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ＩＬ−６阻害薬、インターフェロンγ作動薬、ＩＬ−１阻害薬等が挙げられる。
本発明化合物の乾癬に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては例えばステロイド薬、ビタミンＤ誘導体等が挙げられる。
本発明化合物の鼻炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ステロイド薬、αアドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、プロスタグランジン類、一酸化窒素合成酵素阻害薬、β２アドレナリン受容体刺激薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬等が挙げられる。
本発明化合物の結膜炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えばロイコトリエン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン類、ステロイド薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬等が挙げられる。
本発明化合物の多発性硬化症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば免疫抑制薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬等が挙げられる。
本発明化合物の潰瘍性大腸炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えばメサラジン、サラゾスルファピリジン、消化管潰瘍用薬、抗コリン薬、ステロイド薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、抗酸化薬、ＬＴＢ４拮抗薬、局所麻酔薬、免疫抑制薬、防御因子増強薬、ＭＭＰ阻害薬、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体拮抗薬等が挙げられる。
本発明化合物の糖尿病合併症治療に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えばスルホニル尿素系血糖低下薬、ビグアナイド系薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン薬、ＰＰＡＲ作動薬、ＰＰＡＲアゴニスト作用を有しないインスリン感受性増強薬、β３アドレナリン受容体作動薬、アルドース還元酵素阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬等が挙げられる。
スルホニル尿素系血糖低下薬としては、例えばアセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド等が挙げられる。
ビグアナイド系薬としては、例えば塩酸ブフォルミン、塩酸メトフォルミン等が挙げられる。
α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例えばアカルボース、ボグリボース等が挙げられる。
速効型インスリン分泌促進薬としては、例えばナテグリニド、レパグリニド等が挙げられる。
ＰＰＡＲ作動薬としては、例えばピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ＪＴＴ−５０１等が挙げられる。
ＰＰＡＲアゴニスト作用を有しないインスリン感受性増強薬としては、例えばＯＮＯ−５８１６、ＹＭ−４４０等が挙げられる。
β３アドレナリン受容体作動薬としては、例えばＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８等が挙げられる。
アルドース還元酵素阻害薬としては、例えばエパルレスタット、フィダレスタット、ゼナレスタット等が挙げられる。
本発明化合物の癌（悪性腫瘍）や癌転移の予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば抗癌剤（例えばＭＭＰ阻害薬、アルキル化薬（例えばシクロフォスファミド、メルファラン、チオテパ、マイトマイシンＣ、ブスルファン、塩酸プロカルバジン等）、代謝拮抗薬（例えばメトトレキサート、メルカプトプリン、アザチオプリン、フルオロウラシル、テガフール、シタラビン、アザセリン等）、抗生物質（例えばマイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、塩酸ドキソルビシン、アクラルビシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ等）、有糸分裂阻害薬、白金錯体（例えばシスプラチン）、植物由来抗悪性腫瘍薬（例えば硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン等）、抗腫瘍性ホルモン（例えばメチルテストステロン、プロピオンサンテストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン等）、免疫賦活薬（例えばピシバニール、クレスチン等）、インターフェロン（例えばＩＦＮα、ＩＦＮα−２ａ、ＩＦＮα−２ｂ、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ−１ａ等）等が挙げられる。Ｔ細胞活性化を行う生物製剤（例えば抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体等)、血管新生阻害薬（例えばベバシツマブ（bevacizumab）、ペガプタニブ（pegaptanib）、ＳＵ−６６６８、バタラニブ（vatalanib）、ラニビツマブ（ranibizumab）、ソラフェニブ（sorafenib）、ＳＵ−１１２４８、ネオバスタット（Neovastat）等）等が挙げられる。
本発明化合物の免疫疾患（例えば自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応等）の予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば免疫抑制薬（例えばシクロスポリン、タクロリムス、ＦＴＹ７２０等）等が挙げられる。
本発明化合物のアルツハイマー型老年痴呆症等の痴呆症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ニコチン受容体調節薬、脳循環代謝改善薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、ビタミンＥ、アルドース還元酵素阻害薬等が挙げられる。
本発明化合物のてんかんに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えばフェニトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、アセタゾラミド、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等が挙げられる。
本発明化合物の動脈硬化に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系薬、プロブコール製剤、陰イオン交換樹脂、ＥＰＡ製剤、ニコチン酸製剤、ＭＴＰ阻害薬、その他の抗高コレステロール薬、ＥＤＧ−２拮抗薬等が挙げられる。
本発明化合物を再生医療に用いる際のその効果の補完および／または増強を目的とした他の薬剤としては、サイトカイン類や各種増殖因子、例えば各種ＣＳＦ（例えばＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ等）、各種インターロイキン（例えばＩＬ−３、６、７、１１、１２等）、ＥＰＯ、ＴＰＯ、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、ＭＩＰ−１α等が挙げられる。
本発明化合物の網膜症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば血管新生阻害薬（例えばベバシツマブ（bevacizumab）、ペガプタニブ（pegaptanib）、ＳＵ−６６６８、バタラニブ（vatalanib）、ラニビツマブ（ranibizumab）、ソラフェニブ（sorafenib）、ＳＵ−１１２４８、ネオバスタット（neovastat）等）等が挙げられる。
本発明化合物は、安全で低毒性であるので、例えばヒトやヒト以外の哺乳動物（例えばラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等）に対して投与することができる。
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えばひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えばひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えばひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えばひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えばひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えばひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて調製される。例えばひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等等を必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤、および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
本発明化合物の命名について以下に示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Nameバッチ（登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。例えばＡ１およびＡ２がイミダゾール−２−イル基、Ｂ１およびＢ２がメチレン基、Ｇがオキソ基で置換された炭素原子、Ｅが１，４−フェニレン基、Ｌが−ＣＨ２−、Ｊが
Figure 2013032397
 （基中、矢印はＬと結合することを表わす。）
である化合物、すなわち、
Figure 2013032397
 で示される化合物は、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−［４−（｛８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝メチル）フェニル］プロパン−１−オンと命名された。
また、シクロアルカンの２つの異なる炭素原子に結合した２つの水素原子が置換した化合物では，環がつくる面の双方に置換基がつく場合と同じ側に置換基がつく場合があり、前者はトランス−、後者はシス−と命名された。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲは、３００ＭＨｚの１ＨＮＭＲの測定値であり、ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
実施例１
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（60%、18.9ｇ）のジメチルホルムアミド（500ｍＬ）懸濁液を氷冷し、続いてイミダゾール（30.9ｇ）を内温が５℃以上にならないように加えた。反応液を０℃で４５分間撹拌した。反応液に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（72.4ｇ）を滴下した。反応液を室温で１４時間撹拌した。反応液に氷水（200ｍＬ）を加えた。水層をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶液（200ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（116ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.05-0.05 (m, 9H), 0.90 (dd, J=9.3, 8.4Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.71. (m, 1H)。
実施例２
（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール
実施例１で製造した化合物（115ｇ）の無水テトラヒドロフラン（1000ｍＬ）溶液に、２Ｎリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（260ｍＬ）を−７８℃、アルゴン雰囲気下で加えた。反応溶液を−７８℃で２時間撹拌した。この溶液に、ジメチルホルムアミド（100ｍＬ）を加えた。反応液を０℃で３０分撹拌した。反応液に水（200ｍＬ）を加えた。反応液を減圧下濃縮した。水層を酢酸エチル（200ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて水（100ｍＬ）、飽和食塩水（100ｍＬ）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（24.5ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.10-0.05 (m, 9H), 0.92 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.98 (m, 1H)。
実施例３
２−（クロロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール 塩酸塩
実施例２で製造した化合物（2.44ｇ）のジクロロメタン（30ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（1.85ｍＬ）を０℃、アルゴン雰囲気下で加えた。反応液を室温で３０分撹拌した。反応液にｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶液（100ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取した。固体を減圧下乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（2.42ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.71（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.00-0.08 (m, 9H), 0.98 (dd, J=8.4, 7.8Hz, 2H), 3.62 (t, J=8.4Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 7.29 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.8Hz, 1H)。
実施例４
ジエチル ビス［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］マロン酸
マロン酸ジエチル（566ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（10ｍＬ）溶液に２０％ナトリウムメトキシドのエタノール溶液（6ｍＬ）、実施例３で製造した化合物（2.20ｇ）の順に加えた。反応液を室温で１５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（10ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタン（50ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.60ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.08-0.00 (m, 18H), 0.85 (t, J=8.1Hz, 4H), 1.17 (t, J=7.2Hz, 6H), 3.41 (t, J=8.1Hz, 4H), 3.65 (s, 4H), 4.21 (q, J=7.2Hz, 4H), 5.12 (s, 4H), 6.86 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.93 (d, J=1.5Hz, 2H)。
実施例５
３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロパン酸
実施例４で製造した化合物（1.60ｇ）のエタノール（7ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（7ｍＬ）を加えた。反応液を３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に５Ｎ塩酸をｐＨ５になるまで加えた。水層に食塩を加え飽和させ、その溶液をジクロロメタン（50ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル→ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：２０：３）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（828ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：２０：３）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.05-1.12 (m, 18H), 0.93 (t, J=8.4Hz, 4H), 3.22-3.65 (m, 9H), 5.48 (s, 4H), 6.98-7.08 (m, 4H)。
実施例６
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロパンアミド
実施例５で製造した化合物（488ｍｇ）のジクロロメタン（5ｍＬ）溶液にメトキシメチルアミン 塩酸塩（156ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（0.34ｍＬ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（376ｍｇ）、１−ヒドロキシベンズイミダゾール（216ｍｇ）の順に加えた。反応液を室温で１５時間撹拌した。反応液に水（10ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（50ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１：０：０→１００：１０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（510ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝９０：５：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.05-0.20 (m, 18H), 0.89 (m, 4H), 2.95 (dd, J=15.0, 7.2Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.15 (dd, J=15.0, 7.8Hz, 2H), 3.46 (t, J=8.1Hz, 4H), 3.67 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 5.18 (m, 2H), 5.33 (m, 2H), 6.88 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.90 (d, J=1.5Hz, 2H)。
実施例７
［（４−ブロモベンジル）オキシ］（tert−ブチル）ジメチルシラン
（４−ブロモフェニル）メタノール（3.00ｇ）のジメチルホルムアミド（30ｍＬ）溶液にイミダゾール（2.18ｇ）、tert−ブチルジメチルシリルクロライド（2.89ｇ）の順に加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に水（10ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（50ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて１Ｎ塩酸（10ｍＬ）、飽和食塩水（10ｍＬ）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→９：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（3.77ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.90（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.09 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 4.68 (s, 2H), 7.19 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例８
１−［４−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロパン−１−オン
実施例７で製造した化合物（3.01ｇ）の無水テトラヒドロフラン（20ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎｎ−ヘキサン溶液、8.1ｍＬ）を加えた。反応液を−７８℃で３０分撹拌した。
実施例６で製造した化合物（255ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（5ｍＬ）溶液に−７８℃で先に調整したリチウム試薬（4ｍＬ）をゆっくり加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（10ｍＬ）、１Ｎ塩酸（10ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（50ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１：０：０→１００：５：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（275ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１９：１：０．０５）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.05-0.00 (m, 18H), 0.09 (s, 6H), 0.86 (m, 4H), 0.96 (s, 9H), 3.03 (dd, J=15.3, 6.9Hz, 2H), 3.19 (dd, J=15.3, 7.2Hz, 2H), 3.42 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 5.13 (d, J=11.1Hz, 2H), 5.23 (d, J=11.1Hz, 2H), 6.80 (d, J=1.2Hz, 2H), 6.86 (d, J=1.2Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.4Hz, 2H)。
実施例９
１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロパン−１−オン
実施例８で製造した化合物（56ｍｇ）のテトラヒドロフラン（2ｍＬ）溶液にテトラヒドロアンモニウムフルオライド（１Ｎテトラヒドロフラン溶液、1.5ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分撹拌した。反応液に水（5ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（20ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１：０：０→１００：１０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（48ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１９：１：０．０５）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.05-0.00 (m, 18H), 0.87 (m, 4H), 3.03 (dd, J=15.6, 6.9Hz, 2H), 3.20 (dd, J=15.6, 7.2Hz, 2H), 3.46 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 5.13 (d, J=11.1Hz, 2H), 5.23 (d, J=11.1Hz, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例１０
４−｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロパノイル｝ベンズアルデヒド
実施例９で製造した化合物（48ｍｇ）の酢酸エチル：ジメチルスルホキシド＝３：２（1.25ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（0.12ｍＬ）、スルファートリオキサイド・ピリジン錯体（39ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に水（5ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（20ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１：０：０→１００：１０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（30ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１９：１：０．０５）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.05-0.00 (m, 18H), 0.87 (m, 4H), 3.06 (dd, J=15.6, 6.6Hz, 2H), 3.22 (dd, J=15.2, 7.8Hz, 2H), 3.44 (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 5.14 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.23 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.81 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.83 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.13 (d, J=8.4Hz, 2H), 10.1 (s, 1H)。
実施例１１
４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパノイル］ベンズアルデヒド
実施例１０で製造した化合物（100ｍｇ）の９５％トリフルオロ酢酸水溶液（1ｍＬ）溶液を、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール（20ｍＬ）を加え、この溶液にＭＰ−カーボネート（商品名：アルゴノート社、製品番号800267、100ｍｇ）を加え、３０分振とうした。樹脂を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：２０：２）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.82 (d, J=14.4, 7.2Hz, 2H), 3.15 (dd, J=14.4, 4.5Hz, 2H), 4.03 (m, 1H), 7.05 (m, 4H), 8.01 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.20 (d, J=8.4Hz, 2H), 10.1 (s, 1H)。
実施例１２
８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸 tert−ブチル
２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸 tert−ブチル（1.28ｇ）と３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド（700ｍｇ）の１％酢酸−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）溶液にナトリウム三アセトキシボロヒドリド（1.96ｇ）を加えた。反応液を室温で１５時間撹拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン(100ｍＬ)で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（50ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：３）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.14ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（酢酸エチル：メタノール＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.45 (s, 9H), 1.50-1.75 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.25-2.45 (m, 2H), 2.45-2.63 (m, 2H), 3.06-3.22 (m, 2H), 3.28-3.42 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 6.76 (d, J=5.1Hz, 1H) 7.10 (d, J=5.1Hz, 1H)。
実施例１３
８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
実施例１２で製造した化合物（1.14ｇ）のメタノール（5ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（3ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール（30ｍＬ）加え、ＭＰ−カーボネート（商品名：アルゴノート社、製品番号800267、100ｍｇ）を加え、３０分撹拌した。樹脂を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標題化合物（768ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.06（ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：２０：２）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.50-1.72 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.38-2.58 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 3.09 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 6.78 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.12 (d, J=5.1Hz, 1H)。
実施例１４
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−［４−（｛８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝メチル）フェニル］プロパン−１−オン
Figure 2013032397
 実施例１３で製造した化合物（64ｍｇ）と実施例１１で製造した化合物（54ｍｇ）を用い、実施例１２と同様の操作を行った。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：２）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（14ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.55-1.72 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.30-2.55 (m, 6H), 2.60 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.79 (dd, J=14.7, 5.7Hz, 2H), 3.16 (dd, J=14.7, 4.2Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 6.77 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.05 (s, 4H), 7.11 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.1Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例１４（１）〜実施例１４（２）
実施例１３で製造した化合物の代わりに相当するアミンを用いて実施例１４と同様の操作を行い、以下の化合物を得た。
実施例１４（１）
１−［４−（｛［４−（ジプロピルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−プロパノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.86 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.38-1.60 (m, 8H), 2.30-2.48 (m, 6H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.77 (dd, J=14.4, 7.2Hz, 2H), 3.16 (dd, J=14.4, 4.5Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 7.06 (s, 4H), 7.48 (d, J=8.1Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例１４（２）
１−｛４−［（｛トランス−４−［シクロヘキシル（プロピル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−プロパノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.84 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.00-2.10 (m, 20H), 2.30-2.82 (m, 5H), 2.77 (dd, J=14.1, 7.2Hz, 2H), 3.15 (dd, J=14.1Hz, 4.5Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 7.06 (s, 4H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例１５
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−［４−（｛８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝メチル）フェニル］−１−プロパノール
実施例１４で製造した化合物（26ｍｇ）のメタノール（2ｍＬ）溶液にナトリウムボロヒドリド（26ｍｇ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した。反応液に水（10ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（20ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝８：２：０．４）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（25ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.50-1.70 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.25-2.90 (m, 11H), 3.05 (dd, J=14.7, 5.7Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 4.46 (d, J=6.6Hz, 1H), 6.77 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.7Hz, 4H), 7.10 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 4H)。
実施例１５（１）〜実施例１５（２）
実施例１４で製造した化合物の代わりに相当するカルボニル化合物を用いて実施例１５と同様の操作を行い、以下の化合物を得た。
実施例１５（１）
１−［４−（｛［４−（ジプロピルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−プロパノール
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.87 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.38-1.80 (m, 8H), 2.20-2.88 (m, 12H), 2.98 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.85-7.00 (m, 4H), 7.10-7.35 (m, 4H)。
実施例１５（２）
１−｛４−［（｛トランス−４−［シクロヘキシル（プロピル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−プロパノール
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.83 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.00-2.72 (m, 28H), 2.92 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.38 (d, J=5.7Hz, 1H), 6.82-6.98 (m, 4H), 7.10-7.28 (m, 4H)。
実施例１６
tert−ブチル ［４−（｛８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝メチル）ベンジル］カルバマート
tert−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラートの代わりに実施例１３で製造した化合物（150ｍｇ）を、３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒドの代わりに（４−（Ｎ−tert−ブトキシアミノメチル）ベンズアルデヒド（169ｍｇ）を用いて、実施例１２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（211ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.76 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.46 (s, 9H), 1.50-1.75 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.28-2.50 (m, 6H), 2.55 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.20-4.40 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 6.77 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 2H)。
実施例１７
１−［４−（｛８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝メチル）フェニル］メタンアミン
実施例１６で製造した化合物（211ｍｇ）のメタノール（5ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−１，４−ジオキサン（5ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（20ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標題化合物（140ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.13 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.40-1.75 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.28-2.52 (m, 6H), 2.56 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.86 (s, 2H), 6.77 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.22-7.38 (m, 4H)。
実施例１８
３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−プロパノール
水素化リチウムアルミニウム（16ｍｇ）のテトラヒドロフラン（2ｍＬ）懸濁液に実施例５で製造した化合物（100ｍｇ）のテトラヒドロフラン（1ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で１５分間撹拌した。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加えた。反応液を酢酸エチル（5ｍＬ）で希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをセライト（商品名）にて濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標題化合物（80ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.87 (t, J=8.1Hz, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.82-2.98 (m, 4H), 3.45 (t, J=8.1Hz, 4H), 3.63 (d, J=3.9Hz, 2H), 5.16 (d, J=11.1Hz, 2H), 5.21 (d, J=11.1Hz, 2H), 6.89 (d, J=1.2Hz, 2H), 6.93 (d, J=1.2Hz, 2H)。
実施例１９
３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロパナール
実施例９で製造した化合物の代わりに実施例１８で製造した化合物（350ｍｇ）を用いて、実施例１０と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（370ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.87 (t, J=8.4Hz, 4H), 3.07 (dd, J=15.9, 6.9Hz, 2H), 3.25 (dd, J=15.9, 6.6Hz, 2H), 3.45 (t, J=8.4Hz, 4H), 3.58 (m, 1H), 5.19 (s, 4H), 6.89 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.92 (d, J=1.5Hz, 2H), 9.96 (s, 1H)。
実施例２０
Ｎ−［４−（｛８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝メチル）ベンジル］−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−プロパンアミン
２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸 tert−ブチルの代わりに実施例１７で製造した化合物（140ｍｇ）を、３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒドの代わりに実施例１９で製造した化合物（211ｍｇ）を用いて、実施例１２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（300ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.87 (t, J=8.4Hz, 4H), 1.50-1.70 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.30-2.45 (m, 6H), 2.54 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.58-2.68 (m, 3H), 2.80-2.98 (m, 4H), 3.45 (t, J=8.4Hz, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 5.18 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.26 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.76 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.88 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.91 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.10 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.22 (s, 4H)。
実施例２１
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［４−（｛８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝メチル）ベンジル］−１−プロパンアミン
Figure 2013032397
 実施例２０で製造した化合物（38ｍｇ）の９５％トリフルオロ酢酸水溶液（4.2ｍＬ）を、６０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（20ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝８：２：０．４）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（13ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.52-1.70 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.32-2.50 (m, 6H), 2.50 (m, 1H), 2.61 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.71-2.95 (m, 6H), 3.58 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 6.77 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.87 (s, 4H), 7.12 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H)。
実施例２１（１）
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−（｛８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝メチル）アニリン
実施例２０において実施例１７で製造した化合物の代わりに相当するアミンを用いて、実施例２０→実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.50-1.70 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.28-2.78 (m, 13H), 3.00 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 6.53 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.77 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.02 (s, 4H), 7.06-7.15 (m, 3H)。
実施例２２
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（｛８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝メチル）ベンジル］−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［（トリメチルシリル）メトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール− ２−イル）メチル］−１−プロパンアミン
実施例２０で製造した化合物（100ｍｇ）の１０％酢酸−ジメチルホルムアミド（2ｍＬ）溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（28μＬ）とナトリウム三アセトキシボロヒドリド（80ｍｇ）を加えた。反応液を室温で30分間撹拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（20ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標題化合物（100ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.68 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
実施例２３
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（｛８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝メチル）ベンジル］−１−プロパンアミン
Ｎ−［４−（｛８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝メチル）ベンジル］−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−プロパンアミンの代わりに実施例２２で製造した化合物（100ｍｇ）を用いて、実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（100ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.50-1.72 (m, 6H), 2.00-2.75 (m, 21H), 3.48 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 6.77 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.84 (s, 4H), 7.11 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.25-7.42 (m, 4H)。
実施例２４
Ｎ−［４−（｛８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝メチル）ベンジル］−Ｎ−｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル） メチル］プロピル｝アセトアミド
実施例２３で製造した化合物（100ｍｇ）のジクロロメタン（3ｍＬ）溶液にピリジン（31μＬ）および無水酢酸（24μＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した。反応液に水（10ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（20ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標題化合物（100ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.70-0.98 (m, 4H), 1.60-1.90 (m, 6H), 1.90-2.30 (m, 6H), 2.35-3.10 (m, 9H), 3.25-3.98 (m, 14H), 4.42-4.65 (m, 2H), 5.02-5.28 (m, 4H), 6.68-7.50 (m, 10H)。
実施例２５
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−Ｎ−［４−（｛８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝メチル）ベンジル］アセトアミド
Figure 2013032397
 実施例２０で製造した化合物の代わりに実施例２４で製造した化合物（100ｍｇ）を用いて、実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（17ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.50-1.70 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.28-2.84 (m, 13H), 3.34 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.77 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.06 (s, 4H), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例２５（１）
Ｎ−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］フェニル｝−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］アセトアミド
実施例２０において実施例１７で製造した化合物の代わりに相当するアミン（66ｍｇ）を用いて、実施例２０→実施例２４→実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（23ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.00-1.98 (m, 16H), 1.92 (s, 3H), 2.06-2.65 (m, 12H), 2.70 (dd, J=14.4, 4.2Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.62-3.78 (m, 2H), 6.92-7.14 (m, 4H), 7.06 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.4Hz, 2H), 12.61 (brs, 2H)。
実施例２６
２−［４−（ジエトキシメチル）ベンジル］−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（600ｍｇ）と４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒド（661ｍｇ）の１０％酢酸−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）溶液に、ナトリウム三アセトキシボロヒドリド（1.30ｇ）を加えた。反応液を室温で１４時間撹拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（20ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１：０：０→１００：５：１→１００：１０：２）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（730ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.77 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.24 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.50-1.64 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 2.01 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.32 (m, 4H), 2.34 (s, 2H), 2.56 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.45-3.68 (m, 6H), 5.49 (s, 1H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H)。
実施例２７
４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンズアルデヒド
実施例２６で製造した化合物（730ｍｇ）のジクロロメタン（10ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（5ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（20ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて水（20ｍＬ）、続いて飽和食塩水（20ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標題化合物（611ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.80 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.88 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.48-1.68 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 4H), 2.37 (s, 2H), 2.58 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.4Hz, 2H), 9.99 (s, 1H)。
実施例２８
Ｎ−ベンジル−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−プロパンアミン
４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに実施例１９で製造した化合物（4.50ｇ）と８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの代わりに１−フェニルメタンアミン（3.40ｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（3.41ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.87 (t, J=8.4Hz, 4H), 2.50-2.65 (m, 3H), 2.80-2.98 (m, 4H), 3.44 (t, J=8.4Hz, 4H), 3.72 (s, 2H), 5.18 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.26 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.88 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.91 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.18-7.40 (m, 5H)。
実施例２９
３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−プロパンアミン
２０％水酸化パラジウム炭素担持体（2.40ｇ）のエタノール（80ｍＬ）懸濁液に実施例２８で製造した化合物（2.41ｇ）のエタノール（20ｍＬ）溶液を加えた。反応系内を水素で置換し、５０℃にて２時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）で濾過して水酸化パラジウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標題化合物（1.42ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.87 (t, J=8.4Hz, 4H), 2.48 (m, 1H), 2.75 (d, J=5.4Hz, 2H), 2.80-2.94 (m, 4H), 3.46 (t, J=8.4Hz, 4H), 5.20 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.27 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.89 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.93 (d, J=1.5Hz, 2H)。
実施例３０
Ｎ−｛４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−プロパンアミン
８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの代わりに実施例２９で製造した化合物（200ｍｇ）を、４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに実施例２７で製造した化合物（135ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（142ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.2)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ -0.03 (s, 18H), 0.86 (t, J=8.4Hz, 4H), 0.90 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.55-1.70 (m, 6H), 1.80 (m, 1H), 2.09 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.25-2.98 (m, 15H), 3.40-3.60 (m, 6H), 3.67 (s, 2H), 5.20-5.32 (m, 4H), 6.85 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 4H)。
実施例３１
２−（｛４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル｝アミノ）−２−オキソエチル アセタート
実施例３０で製造した化合物（77ｍｇ）のジクロロメタン（2ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（140μＬ）、アセトキシアセチルクロライド（65μＬ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に水（10ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（20ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：０→１００：１０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（50ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.73 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.80-0.95 (m, 10H), 1.50-1.63 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 1.78-2.20 (m, 11H), 2.57 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.60-3.62 (m, 11H), 4.38-4.72 (m, 4H), 5.05-5.28 (m, 6H), 6.85-6.95 (m, 4H), 7.02-7.30 (m, 4H)。
実施例３２
２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−Ｎ−｛４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2013032397
 実施例３１で製造した化合物（94ｍｇ）の９５％トリフルオロ酢酸水溶液（2.2ｍＬ）溶液を、５０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に２Ｎ炭酸カリウムメタノール溶液（2ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水（10ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（20ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：０．２）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（22ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-2.46 (m,18H), 2.55 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 7.04 (s, 4H), 7.06 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例３３
エチル ２−シアノ−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロパネート
マロン酸ジエチルの代わりにシアノ酢酸エチル（1.00ｇ）を用いて、実施例４と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（2.50ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.89 (t, J=8.4Hz, 4H), 1.29 (t, J=7.2Hz, 3H), 3.46 (t, J=8.4Hz, 4H), 3.61 (s, 4H), 4.22-4.38 (m, 2H), 5.26 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.36 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.95 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.99 (J=1.5Hz, 2H)。
実施例３４
３−アミノ−２，２−ビス［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−プロパノール
実施例５で製造した化合物の代わりに実施例３３で製造した化合物（800ｍｇ）を用いて、実施例１８と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（620ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.89 (d, J=8.4Hz, 4H), 2.46 (s, 2H), 2.86 (d, J=15.0Hz, 2H), 2.98 (d, J=15.0Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.48 (d, J=8.4Hz, 4H), 5.26 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.42 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.89-7.00 (m, 4H)。
実施例３５
３−（｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）−２，２−ビス［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−プロパノール
８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの代わりに実施例３４で製造した化合物（111ｍｇ）を、４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに（92ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（100ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.87 (t, J=8.4Hz, 4H), 1.00-1.95 (m, 16H), 2.15-2.60 (m, 11H), 2.88 (d, J=15.0Hz, 2H), 3.01 (d, J=15.0Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.45 (t, J=8.4Hz, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 5.25 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.38 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.90 (d, J=1.2Hz, 2H), 6.94 (d, J=1.2Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 4H)。
実施例３６
３−（アセチル｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）−２，２−ビス［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル アセタート
実施例３５で製造した化合物（33ｍｇ）のジクロロメタン（2ｍＬ）溶液にピリジン（31μＬ）、無水酢酸（24μＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（2ｍｇ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液に水（10ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（20ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標題化合物（33ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.87 (t, J=8.4Hz, 4H), 1.00-3.75 (m, 41H), 3.95-4.38 (m, 4H), 4.60-4.78 (m, 2H), 5.05-5.22 (m, 4H), 6.82-6.95 (m, 4H), 7.06 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 2H)。
実施例３７
３−（アセチル｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）−２，２−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル アセタート
実施例２０で製造した化合物の代わりに実施例３６で製造した化合物（33ｍｇ）を用いて、実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（13ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4 )；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.00-1.95 (m, 16H), 2.14 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.30-2.68 (m, 15H), 3.57 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.92-7.08 (m, 6H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例３８
３−（｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）−２，２−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−プロパノール
Figure 2013032397
 実施例３７で製造した化合物（11ｍｇ）の２Ｎ水酸化カリウムメタノール溶液（2ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水（10ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（20ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標題化合物（8ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.80-1.95 (m, 16H), 2.10-2.62 (m, 15H), 3.34 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 6.93 (m, 4H), 7.22-7.38 (m, 4H)。
実施例３９
３−ヒドロキシ−２，２−ビス［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロパンニトリル
実施例３３で製造した化合物（10.0ｇ）のメタノール（300ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ナトリウムボロヒドリド（2.13ｇ）を加えた。反応液を室温まで昇温しながらで３時間撹拌した。反応液に水（200ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（200ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（100ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフ Ｗ−ｐｒｅｐ ２ＸＹ（商品名：山善（株）製、カラム：メインカラム３Ｌ、インジェクトカラム３Ｌ、（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：３→酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝９５：５：０．５→９０：１０：１）、分取モードＧＲ）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（5.70ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.89 (dd, J=9.0, 7.2Hz, 4H), 3.32 (s, 4H), 3.48 (dd, J=10.8, 9.0Hz, 4H), 3.85 (s, 2H), 5.31 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.42 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.97 (d, J=1.2Hz, 2H), 7.01 (J=1.2Hz, 2H)。
実施例４０
２−ホルミル−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロパンニトリル
実施例９で製造した化合物の代わりに実施例３９で製造した化合物（475ｍｇ）を用いて、実施例１０と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（460ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.82 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.80-1.00 (m, 4H), 3.40-3.70 (m, 8H), 5.20-5.40 (m, 4H), 6.90-7.10 (m, 4H), 9.52 (brs, 1H)。
実施例４１
３−（｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）−２，２−ビス［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロパンニトリル
４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに実施例４０で製造した化合物（200ｍｇ）と８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの代わりに１−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］フェニル｝メタンアミン（100ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（200ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.80-0.98 (m, 4H), 1.00-1.92 (m, 16H), 1.95-2.60 (m, 11H), 3.20-3.60 (m, 10H), 3.84 (s, 2H), 5.27 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.40 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.96-7.02 (m, 4H), 7.18-7.35 (m, 4H)。
実施例４２
３−（｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）−２，２−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパンニトリル
Figure 2013032397
 実施例４１で製造した化合物（100ｍｇ）の９５％トリフルオロ酢酸水溶液（2.2ｍＬ）溶液を、５０℃で４時間撹拌した。続いてメタノール（2ｍＬ）と５Ｎ塩酸（2ｍＬ）を加え、５０℃で２日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝８：２：０→０．４）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（20ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.76 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.5)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.00-1.35 (m, 6H), 1.52-1.95 (m, 10H), 2.30 (m, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.42-2.60 (m, 4H), 2.58 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.97 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 7.02 (s, 4H), 7.30 (s, 4H)。
実施例４３
３−（メトキシメトキシ）−２，２−ビス［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロパンニトリル
水素化ナトリウム（22ｍｇ）のジメチルホルムアミド（5ｍＬ）懸濁液に実施例３９で製造した化合物（500ｍｇ）のジメチルホルムアミド（5ｍＬ）溶液を加えた。反応液を５０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温に冷却し、クロロメチルメチルエーテル（150μＬ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液に水（10ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（20ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：３→酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝９５：５：０．５→９０：１０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（310ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=19:1:0.1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.87 (m, 4H), 3.30-3.60 (m, 11H), 3.98 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.29 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.35 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.97 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.01 (d, J=1.5Hz, 2H)。
実施例４４
３−（メトキシメトキシ）−２，２−ビス［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−プロパンアミン
実施例４３で製造した化合物（880ｍｇ）を用いて、実施例１８と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（870ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.69 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.88 (t, J=8.4Hz, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.85 (d, J=15.3Hz, 2H), 2.96 (d, J=15.3Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.35-3.62 (m, 6H), 4.57 (s, 2H), 5.24 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.36 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.89 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.97 (d, J=1.5Hz, 2H)。
実施例４５
Ｎ−｛４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝−３−（メトキシメトキシ）−２，２−ビス［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−プロパンアミン
８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの代わりに実施例４４で製造した化合物（350ｍｇ）を、４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに実施例２７で製造した化合物（247ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（320ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.73 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=19:1:0.1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.80-0.98 (m, 4H), 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.48-1.85 (m, 7H), 2.02 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.65 (m, 10H), 2.91 (d, J=15.0Hz, 2H), 2.99 (d, J=15.0Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.42 (t, J=8.4Hz, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.27 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.37 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.88 (d, J=1.2Hz, 2H), 6.95 (d, J=1.2Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 4H)。
実施例４６
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−［（｛４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）メチル］−１−プロパノール
実施例４５で製造した化合物（84ｍｇ）の９５％トリフルオロ酢酸水溶液（2.2ｍＬ）溶液を、５０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に６Ｎ塩酸（10ｍＬ）を加え、９０℃で２２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３→酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：０：０→１００：１０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（48ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.70 (m,6H), 1.78 (m, 1H), 2.02 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.62 (m, 14H), 3.33 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 6.92 (s, 4H), 7.20-7.40 (m, 4H)。
実施例４７
Ｎ−｛４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝−３−（メトキシメトキシ）−Ｎ−メチル−２，２−ビス［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−プロパンアミン
実施例２０で製造した化合物の代わりに実施例４５で製造した化合物（75ｍｇ）を用いて、実施例２２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（56ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.77 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.80-0.98 (m, 4H), 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.48-1.85 (m, 7H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.15-2.62 (m, 13H), 2.90-3.80 (m, 17H), 4.57 (s, 2H), 5.13 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.19 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.18-7.40 (m, 4H)。
実施例４８
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−｛［｛４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１−プロパノール
実施例４７で製造した化合物（56ｍｇ）の９５％トリフルオロ酢酸水溶液（2.2ｍＬ）溶液を、５０℃で１時間撹拌した。続いてメタノール（3ｍＬ）および濃塩酸（3ｍＬ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝８：２：０→０．２）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（17ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.45-1.90 (m, 7H), 2.01 (d, J=7.5Hz, 2H), 2.16-2.80 (m, 17H), 3.30 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 7.00 (s, 4H), 7.22-7.38 (m, 4H)。
実施例４８（１）
３−［｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝（メチル）アミノ］−２，２−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパンニトリル
実施例２０で製造した化合物の代わりに実施例４１で製造した化合物（50ｍｇ）を用いて、実施例２２→実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（9ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.5)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.00-1.35 (m, 6H), 1.52-1.92 (m, 10H), 2.22 (m, 1H), 2.35 (s, 2H), 2.40-2.58 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.54 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.80 (d, J=14.4Hz, 2H), 3.07 (d, J=14.4Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 7.04 (s, 4H), 7.24 (s, 4H), 11.3 (brs, 2H)。
実施例４９
Ｎ−｛４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝−Ｎ−｛３−（メトキシメトキシ）−２，２−ビス［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル｝アセトアミド
実施例３５で製造した化合物の代わりに実施例４５で製造した化合物（100ｍｇ）を用いて、実施例３６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（75ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.80-0.98 (m, 10H), 1.50-2.75 (m, 20H), 2.95-3.78 (m, 15H), 3.90-4.10 (m, 2H), 4.52-4.63 (m, 2H), 4.68-4.72 (m, 2H), 5.00-5.28 (m, 4H), 6.80-6.98 (m, 4H), 7.00-7.38 (m, 4H)。
実施例５０
Ｎ−［３−ヒドロキシ−２，２−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−Ｎ−｛４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2013032397
 実施例４９で製造した化合物（75ｍｇ）の９５％トリフルオロ酢酸水溶液（2.2ｍＬ）溶液を、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：＝１０：０→１０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（40ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.72 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 0.85 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.45-1.58 (m, 6H), 1.73 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 5H), 2.22-2.68 (m, 12H), 3.22 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.94 (s, 4H), 7.08 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例５０（１）
Ｎ−［２−シアノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−Ｎ−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2013032397
 実施例３５で製造した化合物の代わりに実施例４１で製造した化合物（50ｍｇ）を用いて、実施例３６→実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（10ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.5)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.00-1.38 (m, 6H), 1.52-1.95 (m, 10H), 2.27 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 2.40-2.58 (m, 4H), 2.55 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.85 (d, J=14.4Hz, 2H), 3.03 (d, J=14.4Hz, 2H), 3.53 (brs, 2H), 3. 57 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.07 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.09 (s, 4H), 7.34 (d, J=7.8Hz, 2H), 12.7 (brs, 2H)。
実施例５１
エチル （｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）アセタート
１−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］フェニル｝メタンアミン（132ｍｇ）および５０％エチル オキソアセタートのトルエン溶液（93μＬ）のエタノール溶液（2ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（30ｍｇ）を加え、反応系内を水素で置換した。反応液を室温で６時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）で濾過してパラジウム炭素を濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標題化合物（200ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.00-2.00 (m, 19H), 2.10-2.68 (m, 9H), 3.41 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.08-4.22 (m, 2H), 7.08-7.35 (m, 4H)。
実施例５２
２−（｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）エタノール
実施例５で製造した化合物の代わりに実施例５１で製造した化合物（100ｍｇ）を用いて、実施例１８と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（64ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.00-1.98 (m, 16H), 2.12-2.60 (m, 9H), 2.82 (dd, J=5.7, 4.8Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.08-7.35 (m, 4H)。
実施例５３
２−（｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル｝アミノ） エタノール
８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの代わりに実施例５２で製造した化合物（64ｍｇ）を、４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに実施例１９で製造した化合物（90ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（75ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.88-0.95 (m, 4H), 1.00-1.92 (m, 16H), 2.10-3.00 (m, 18H), 3.32-3.70 (m, 10H), 5.08 (s, 4H), 6.80-7.00 (m, 4H), 7.04-7.30 (m, 4H)。
実施例５４
２−｛｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］アミノ｝エタノール
Figure 2013032397
 実施例２０で製造した化合物の代わりに実施例５３で製造した化合物（38ｍｇ）を用いて、実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（15ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.00-1.35 (m, 6H), 1.50-1.92 (m, 10H), 2.18-2.70 (m, 16H), 2.74 (dd, J=14.1, 7.5Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.64 (t, J=5.4Hz, 2H), 6.97 (s, 4H), 7.29 (s, 4H)。
実施例５５
２−（｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル｝アミノ）エチル アセタート
実施例３５で製造した化合物の代わりに実施例５３で製造した化合物（38ｍｇ）を用いて、実施例３６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（38ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.88-1.00 (m, 4H), 1.00-3.10 (m, 37H), 3.38-3.90 (m, 8H), 4.00-4.18 (m, 2H), 5.10-5.32 (m, 4H), 6.78-6.95 (m, 4H), 7.00-7.38 (m, 4H)。
実施例５６
２−（｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］アミノ）エチル アセタート
実施例２０で製造した化合物の代わりに実施例５５で製造した化合物（38ｍｇ）を用いて、実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（6ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.05-2.90 (m, 32H), 2.05 (s, 3H), 2.77 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.23 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.87 (s, 4H), 7.25-7.38 (m, 4H)。
実施例５７
Ｎ−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−プロパンアミン
４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに実施例１９で製造した化合物（164ｍｇ）と、８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの代わりに１−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］フェニル｝メタンアミン（100ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（220ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.87 (t, J=8.4Hz, 4H), 1.00-1.95 (m, 16H), 2.12-2.95 (m, 16H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 5.19 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.27 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.88 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.92 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.18-7.28 (m, 4H)。
実施例５８
エチル （｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル｝アミノ）アセタート
実施例５７で製造した化合物（125ｍｇ）と５０％グリオキシル酸エチルトルエン溶液（148μＬ）の１０％酢酸−ジメチルホルムアミド（2.2ｍＬ）溶液に、ナトリウム三アセトキシボロヒドリド（337ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１７時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を約ｐＨ５になるよう加えた。水層をジクロロメタン（20ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１→酢酸エチル：メタノール＝１００：０→３０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（53ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.78 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ d -0.03 (s, 18H), 0.87 (t, J=8.1Hz, 4H), 1.00-1.90 (m, 16H), 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.12-2.68 (m, 12H), 2.72-2.82 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.44 (t, J=8.1Hz, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.09 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.15 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.24 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.87 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.89 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.21 (s, 4H)。
実施例５９
エチル （｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］アミノ）アセタート
Figure 2013032397
 実施例２０で製造した化合物の代わりに実施例５８で製造した化合物（52ｍｇ）を用いて、実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（38ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.00-1.36 (m, 6H), 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.48-1.92 (m, 10H), 2.18-2.55 (m, 10H), 2.58 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.60-2.80 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.15 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.99 (m, 4H), 7.31 (m, 4H), 11.8 (brs, 2H)。
実施例６０
（｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］アミノ）酢酸
実施例５９で製造した化合物（28ｍｇ）に濃塩酸（2ｍＬ）を加え、９０℃で６時間撹拌した。反応液をトルエン共沸させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシア化学（株）製、ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ ＮＨ（商品名）（ジクロロメタン：メタノール＝１０：０→７：３）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（13ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.5)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ 1.04-2.05 (m, 16H), 2.30-2.95 (m, 16H), 3.00 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 6.94 (s, 4H), 7.22 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.4Hz, 2H)。
実施例６１
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−プロパンアミン
実施例１９で製造した化合物（120ｍｇ）を、８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの代わりに２−メトキシエチルアミン（39ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（107ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.87 (t, J=8.1Hz, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.64 (d, J=5.7Hz, 2H), 2.72 (t, J=5.4Hz, 2H), 2.80-2.98 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.40-3.48 (m, 6H), 5.19 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.29 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.91 (s, 2H)。
実施例６２
Ｎ−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−プロパンアミン
８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの代わりに実施例６１で製造した化合物（55ｍｇ）を、４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに（43ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（50ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.80-0.95 (m, 4H), 1.00-1.95 (m, 16H), 2.18-2.95 (m, 18H), 3.22-3.65 (m, 13H), 5.10-5.32 (m, 4H), 6.82-6.95 (m, 4H), 7.19 (s, 4H)。
実施例６３
Ｎ−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−プロパンアミン
実施例２０で製造した化合物の代わりに実施例６２で製造した化合物（50ｍｇ）を用いて、実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（12ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.80-1.94 (m, 16H), 2.20-2.75 (m, 18H), 3.32 (s, 3H), 3.42 (t, J=5.1Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 6.96 (s, 4H), 7.28 (s, 4H)。
実施例６３（１）〜実施例６３（２）
実施例６１において２−メトキシエチルアミンの代わりに相当するアミンを、実施例１９で製造した化合物の代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例６１→実施例６２→実施例６３と同様の操作を行い、以下の化合物を得た。
実施例６３（１）
Ｎ−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−プロパンアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.80-2.03 (m, 20H), 2.20-2.82 (m, 24H), 3.48 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 6.98 (s, 4H), 7.24 (s, 4H)。
実施例６３（２）
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−Ｎ−｛４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝−１，２−エタンジアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.87 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.45-1.70 (m, 6H), 1.77 (m, 1H), 2.04 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.85 (m, 19H), 3.54 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 6.98 (s, 4H), 7.18-7.38 (m, 4H)。
実施例６４
２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
２−ホルミルイミダゾール（64ｇ）とトリエチルアミン（140ｍＬ）のアセトニトリル（500ｍＬ）溶液にジメチルスルファモイルクロライド（100ｇ）を室温下加えた。反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、析出した結晶を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄することで粗化合物を得た。洗浄液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し粗生成物を得た。先に得られた粗生成物と合わせてエーテルで洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（88.3ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.69 (クロロホルム:メタノール=9:1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 3.02 (s, 6H), 7.32 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.59 (dd, J=1.3, 0.8Hz, 1H), 9.95 (d, J=0.8Hz, 1H)。
実施例６５
２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
実施例６４で製造した化合物（470ｍｇ）のメタノール（5ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（87.8ｍｇ）を加えた。反応溶液を０℃で３０分間撹拌した後、水を加えた。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した粉末をエーテルで洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（367ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 (ジクロロメタン:メタノール=9:1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.94 (s, 6H), 4.87 (s, 2H), 7.02 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.5Hz, 1H)。
実施例６６
２−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
実施例６５で製造した化合物（15.0ｇ）のテトラヒドロフラン（100ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（20ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド（7.03ｍＬ）、リチウムクロライド（9.30ｇ）を加えた。反応液を室温まで昇温しながら３時間撹拌した。反応液に水（100ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（100ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（50ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標題化合物（15.7ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.85 (酢酸エチル:メタノール=19:1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 3.00 (s, 6H), 4.91 (s, 2H), 7.09 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.5Hz, 1H)。
実施例６７
ジエチル ビス（｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）マロナート
実施例３で製造した化合物の代わりに実施例６６で製造した化合物（13.0ｇ）を用いて、実施例４と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（12.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17 (ｎ−ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.17 (t, J=7.2Hz, 6H), 2.86 (s, 12H), 4.00 (s, 4H), 4.20 (q, J=7.2Hz, 4H), 6.86 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.19 (d, J=1.5Hz, 2H)。
実施例６８
３−｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２−（｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）プロピオン酸
実施例４で製造した化合物の代わりに実施例６７で製造した化合物（5.98ｇ）を用いて、実施例５と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（1.50ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.5)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.94 (s, 12H), 3.26-3.45 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 6.94 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.02 (d, J=1.5Hz, 2H)。
実施例６９
ベンジル ［２−｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１−（｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）エチル］カルバマート
実施例６８で製造した化合物（567ｍｇ）のベンジルアルコール（4ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（643μＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（527μＬ）を加えた。反応液を85℃で８時間撹拌した。反応液に水（20ｍＬ）加えた。水層を酢酸エチル（20ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１→酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝２０：１：０．２→１０：１：０．１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（472ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.82 (s, 12H), 3.20-3.40 (m, 4H), 4.71 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.84-7.00 (m, 4H), 7.02-7.38 (m, 5H)。
実施例７０
２，２’−（２−アミノ−１，３−プロパニル）ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド）
実施例６９で製造した化合物（470ｍｇ）のエタノール溶液（5ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（100ｍｇ）を加え、反応系内を水素で置換した。反応液を室温で８時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）で濾過してパラジウム炭素を濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：０：０→８０：２０：２）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（160ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:1:0.5)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.86 (s, 12H), 3.22-3.40 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 6.95 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.22 (d, J=1.5Hz, 2H)。
実施例７１
４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール
実施例５で製造した化合物の代わりにエチル ４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（1.00ｇ）を用いて、実施例１８と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（1.00ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16 (ｎ−ヘキサン:酢酸エチル=1:3)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.92-2.10 (m, 9H), 3.40-3.62 (m, 2H), 4.01 (m, 1H)。
実施例７２
４−オキソシクロヘキサンカルボアルデヒド
実施例９で製造した化合物の代わりに実施例７１で製造した化合物（1.00ｇ）を用いて、実施例１０と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（1.00ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 (ｎ−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.65-2.50 (m, 8H), 2.66 (m, 1H), 9.76 (s, 1H)。
実施例７３
４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］シクロヘキサノン
４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに実施例７２で製造した化合物（550ｍｇ）を、８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの代わりに８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（295ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（100ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.82-2.00 (m, 21H), 2.00-2.60 (m, 15H)。
実施例７４
２，２’−［２−（｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］シクロヘキシル｝アミノ）−１，３−プロパニル］ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド）
４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに実施例７３で製造した化合物（90ｍｇ）を、８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの代わりに実施例７０で製造した化合物（143ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（100ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.5)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ 0.80-2.05 (m, 25H), 2.25-2.95 (m, 12H), 2.86 (s, 12H), 3.02-3.22 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 2H)。
実施例７５４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）エチル］シクロヘキサンアミン
Figure 2013032397
 実施例７４で製造した化合物（50ｍｇ）の４Ｎジオキサン溶液（2ｍＬ）を５０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝９０：１０：０→８０：２０：２→ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：２０：２→８０：２０：４）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（23ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.82-3.00 (m, 41H), 3.32 (m, 1H), 6.92-7.08 (m, 4H)。
実施例７６
２，２’−｛２−［｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］シクロヘキシル｝（メチル）アミノ］−１，３−プロパニル｝ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド）
実施例２０で製造した化合物の代わりに実施例７４で製造した化合物（47ｍｇ）を用いて、実施例２２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（42ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.76-2.70 (m, 40H), 2.80-2.95 (m, 12H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H)。
実施例７７
４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）エチル］−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン
実施例７６で製造した化合物（42ｍｇ）のメタノール（3ｍＬ）溶液に、４Ｎジオキサン溶液（3ｍＬ）を加えた。５０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：０→８０：２０：３）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（16ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.80-2.60 (m, 40H), 2.60-2.78 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 6.95 (m, 4H)。
実施例７８
４−ホルミル−Ｎ−｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル｝ベンズアミド
実施例２９で製造した化合物（300ｍｇ）と４−ホルミル安息香酸（116ｍｇ）のジメチルホルムアミド（2ｍＬ）溶液に１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（以下、ＥＤＣと略記）（274ｍｇ）、１−ヒドロキシベンズイミダゾール（104ｍｇ）を順に加えた。反応液を室温で１７時間撹拌した。反応液に水（10ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（20ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１：０：０→１００：１０：１）で精製し、標題化合物（510ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.76 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.86 (t, J=8.4Hz, 4H), 2.78-3.02 (m, 5H), 3.44 (t, J=8.4Hz, 4H), 3.60 (t, J=5.1Hz, 2H), 5.18 (s, 4H), 6.92 (d, J=1.2Hz, 2H), 6.95 (d, J=1.2Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.4Hz, 2H), 9.47 (m, 1H), 10.08 (s, 1H)。
実施例７９
４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル｝ベンズアミド
４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに実施例７８で製造した化合物（60ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（82ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.80-1.02 (m, 10H), 1.40-3.80 (m, 30H), 5.20 (s, 4H), 6.93 (d, J=2.1Hz, 2H), 6.96 (d, J=2.1Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.1Hz, 2H), 8.84 (d, J=8.1Hz, 2H), 8.71 (m, 1H)。
実施例８０
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンズアミド
Figure 2013032397
 実施例２０で製造した化合物の代わりに実施例７９で製造した化合物（82ｍｇ）を用いて、実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（65ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ 1.03 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.88-2.24 (m, 7H), 2.77 (m, 1H), 2.92-3.66 (m, 16H), 4.46 (s, 2H), 7.42 (s, 4H), 7.64 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例８０（１）〜実施例８０（４）
実施例７９において８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例７９→実施例８０と順に同様の操作を行い、以下の化合物を得た。
実施例８０（１）
４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.00-1.92 (m, 16H), 2.18-2.65 (m, 8H), 2.34 (s, 2H), 2.56 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.78 (dd, J=14.4, 5.4Hz, 2H), 3.45 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 6.90-7.10 (m, 4H), 7.41 (d, J=8.1Hz, 2H), 7 .84 (d, J=8.1Hz, 2H), 8.26 (m, 1H)。
実施例８０（２）
４−（｛［４−（ジプロピルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ 1.01 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.64-1.90 (m, 8H), 2.65 (m, 1H), 2.82-3.20 (m, 12H), 3.40 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 7.25 (s, 4H), 7.61 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 2H)。
実施例８０（３）
エチル ２−（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］カルバモイル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.69 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.85 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.40-2.40 (m, 15H), 2.59 (dd, J=14.4, 6.9Hz, 2H), 2.78 (dd, J=14.4, 5.1Hz, 2H), 2.86 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.36 (t, J=8.1Hz, 1H), 3.45 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.51 (d, J=13.8Hz, 1H), 4.02 (d, J=13.8Hz, 1H), 4.10-4.22 (m, 2H), 7.00 (s, 4H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.47 (m, 1H)。
実施例８０（４）
４−（｛［４−（１−アゼパニル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25, 0.15 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ 1.22-2.26 (m, 16H), 2.42-3.40 (m, 13H), 3.89 (s, 2H), 6.96(s, 4H), 7.42-7.58 (m, 2H), 7.80-7.94 (m, 2H)。
実施例８１
２−（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］カルバモイル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
実施例８０（３）で製造した化合物（51ｍｇ）のテトラヒドロフラン（2ｍＬ）−メタノール（2ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.5mＬ）を加えた。反応液を５０℃で３時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を約ｐＨ５になるよう加えた。反応液を減圧濃縮した。残渣をエタノール洗浄し、不溶の塩を濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝８：２：０．５）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（35ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.5)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ 0.95 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.65-2.20 (m, 7H), 2.40-2.95 (m, 12H), 3.08 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.20-3.38 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.78 (d, J=12.6Hz, 1H), 4.29 (d, J=12.6Hz, 1H), 6.97 (s, 4H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H)。
実施例８２
Ｎ−［２−（４−モルホニリル）エチル］−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−プロパンアミン
４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに実施例１９で製造した化合物（200ｍｇ）を、８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの代わりに２−モルホリン−４−イルエタンアミン（112ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（184ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.88 (t, J=8.4Hz, 4H), 2.30-2.95 (m, 15H), 3.45 (t, J=8.4Hz, 4H), 3.62-3.78 (m, 4H), 5.20 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.28 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.88 (d, J=1.2Hz, 2H), 6.91 (d, J=1.2Hz, 2H)。
実施例８３
４−ホルミル−Ｎ−［２−（４−モルホニリル）エチル］−Ｎ−｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル｝ベンズアミド
実施例８２で製造した化合物（184ｍｇ）と４−ホルミル安息香酸（63ｍｇ）を用いて、実施例７８と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（88ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.88 (t, J=7.5Hz, 4H), 2.10-3.86 (m, 23H), 5.00-5.35 (m, 4H), 6.75-7.00 (m, 4H), 7.48 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.1Hz, 2H), 10.03(s, 1H)。
実施例８４
４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−［２−（４−モルホニリル）エチル］−Ｎ−｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル｝ベンズアミド
４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに実施例８３で製造した化合物（88ｍｇ）を８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの代わりに８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（38ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（122ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.80-0.98 (m, 10H), 1.20-3.86 (m, 42H), 5.00-5.38 (m, 4H), 6.78-7.00 (m, 4H), 7.08-7.41 (m, 4H)。
実施例８５
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ベンズアミド
Figure 2013032397
 実施例２０で製造した化合物の代わりに実施例８４で製造した化合物（122ｍｇ）を用いて、実施例２１と同様の操作を行い、以下物性値を有する標題化合物（49ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.45-1.86 (m, 7H), 2.02 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.15-2.52 (m, 15H), 2.54 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.80 (dd, J=13.5, 3.3Hz, 2H), 3.40-3.72 (m, 10H), 7.03 (s, 4H), 7.35 (d, J=8. 1Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例８５（１）〜実施例８５（９）
実施例８２において２−モルホリン−４−イルエタンアミンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例８２→実施例８３→実施例８４→実施例８５と順に同様の操作を行い、以下の化合物を得た。
実施例８５（１）
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンズアミド
Figure 2013032397
 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.48-1.68 (m, 6H), 1.76 (m, 1H), 1.85-2.62 (m, 16H), 2.75-2.88(m, 2H), 3.30-3.90 (m, 8H), 5.85 (m, 1H), 6.80-7.20 (m, 4H), 7.33 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.41 (d, J=7.5Hz, 2H)。
実施例８５（２）
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.45-1.90 (m, 7H), 2.02 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.90 (m, 15H), 3.43 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.50-3.72 (m, 4H), 7.03 (s, 4H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.1Hz, 2H )。
実施例８５（３）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.45-1.88 (m, 9H), 1.98-2.62 (m, 15H), 2.72-2.90 (m, 2H), 3.43 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.50-3.66 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 7.03 (s, 4H), 7.33 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例８５（４）
Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.20-1.94 (m, 11H), 2.03 (d, J=7.5Hz, 2H), 2.20-2.62 (m, 13H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.34 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.48-3.66 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 7.03 (s, 4H), 7.32 (d, J=8. 1Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例８５（５）
Ｎ−（５−アミノペンチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.06-1.72 (m, 12H), 1.77 (m, 1H), 1.98-2.68 (m, 15H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.32 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.46-3.66 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 7.03 (s, 4H), 7.31 (d, J=8.1Hz, 2H), 7 .41 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例８５（６）
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.05-1.84 (m, 15H), 2.02 (d, J=7.5Hz, 2H), 2.15-2.66 (m, 13H), 2.80 (dd, J=13.5, 3.6Hz, 2H), 3.30 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.46-3.62 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 7.04 (s, 4H), 7 .31 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例８５（７）
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンズアミド
Figure 2013032397
 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.66 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.42-1.82 (m, 7H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 2.16-2.52 (m, 11H), 2.55 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.81 (dd, J=13.5, 3.3Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.50-3.62 (m, 2H ), 3.60 (s, 2H), 7.03 (s, 4H), 7.33 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例８５（８）
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
Figure 2013032397
 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 0.93 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.68-2.12 (m, 7H), 2.30-4.20 (m, 26H), 7.18-7.60 (m, 8H)。
実施例８５（９）
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ベンズアミド
Figure 2013032397
 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 0.83 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.42-1.88 (m, 11H), 1.98-2.80 (m, 21H), 3.10-3.60 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 6.78-7.00 (m, 4H), 7.18-7.38 (m, 4H)。
実施例８６
４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］安息香酸
４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４−ホルミル安息香酸（112ｍｇ）を、８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの代わりに８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（170ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（450ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ 1.05-2.18 (m, 16H), 2.57 (s, 2H), 2.75 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.00-3.25 (m, 5H), 3.74 (s, 2H), 7.37 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例８７
４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−Ｎ−｛３−ヒドロキシ−２，２−ビス［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル｝ベンズアミド
４−ホルミル安息香酸の代わりに実施例８６で製造した化合物（137ｍｇ）を、実施例２９で製造した化合物の代わりに実施例３４で製造した化合物（73ｍｇ）を用いて、実施例７８と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（100ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.74 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.80-1.98 (m, 20H), 2.00-3.60 (m, 21H), 3.62 (s, 2H), 5.15-5.38 (m, 4H), 6.82-7.02 (m, 4H), 7.41 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.4Hz, 2H), 9.40 (m, 1H)。
実施例８８
３−（｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンゾイル｝アミノ）−２，２−ビス［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル アセタート
実施例３５で製造した化合物の代わりに実施例８７で製造した化合物（100ｍｇ）を用いて、実施例３６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（10ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.87 (t, J=8.4Hz, 4H), 1.00-1.98 (m, 16H), 2.05 (s, 3H), 2.10-2.62 (m, 9H), 2.95 (d, J=15.9Hz, 2H), 3.16 (d, J=15.9Hz, 2H), 3.45 (t, J=8.4Hz, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 5.14 (d, J=11.1Hz, 2H), 5.36 (d, J=11.1Hz, 2H), 6.90 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.97 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.1Hz, 2H), 9.78 (m, 1H)。
実施例８９
３−（｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンゾイル｝アミノ）−２，２−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル アセタート
Figure 2013032397
 実施例２０で製造した化合物の代わりに実施例８８で製造した化合物（10ｍｇ）を用いて、実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（8ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ 1.10-2.25 (m, 16H), 1.95 (s, 3H), 2.98-3.64 (m, 15H), 3.97 (s, 2H), 4.45-4.52 (m, 2H), 7.45 (s, 4H), 7.64-7.72 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.4Hz, 2H)。
実施例９０
tert−ブチル ４−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
Ｎ−boc−４−ピペリジンメタノール（2.29ｇ）のジクロロメタン（30ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（4.45ｍＬ）を加えた。０℃に冷却し、ベンゾイルクロライド（2.49ｍＬ）を加えた。反応液を室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応液に水（50ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（50ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（50ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→１０：１→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（2.30ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 (ｎ−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.20-1.88 (m, 13H), 1.97 (m, 1H), 2.60-2.85 (m, 2H), 4.00-4.30 (m, 4H), 7.40-7.65 (m, 3H), 8.00-8.15 (m, 2H)。
実施例９１
４−ピペリジニルメチル ベンゾエート
実施例９０で製造した化合物（1.91ｇ）のメタノール（30ｍＬ）溶液に、４Ｎジオキサン溶液（10ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物（1.44ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.5)；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.42-1.62 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.80-2.98 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 2H), 4.18 (d, J=6.0Hz, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.98-8.04 (m, 2H), 8.40-8.95 (m, 2H)。
実施例９２
｛１−［３−｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２−（｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）プロパニル］−４−ピペリジニル｝メチル ベンゾエート
実施例９１で製造した化合物（327ｍｇ）および実施例６８で製造した化合物（370ｍｇ）のジクロロメタン（5ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（280μＬ）、ＥＤＣ（452ｍｇ）、１−ヒドロキシベンズイミダゾール（138ｍｇ）を順に加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液に水（10ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（20ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１→酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝９０：１０：０→９０：１０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（400ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.12-1.50 (m, 2H), 1.72-1.92 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.88 (s, 12H), 2.95-3.44 (m, 5H), 4.15-4.32 (m, 4H), 4.62 (m, 1H), 6.85 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.58-7.60 (m, 1H), 8.00-8.08 (m, 2H)。
実施例９３
２，２’−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１，３−プロパニル）ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド）
実施例９２で製造した化合物（400ｍｇ）のテトラヒドロフラン（2ｍＬ）−メタノール（2ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3mＬ）を加えた。反応液を５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣に水（20ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（50ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（50ｍＬ）、飽和食塩水（50ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく、標題化合物（260ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.00-1.85 (m, 5H), 2.53 (m, 1H), 2.90 (s, 12H), 2.92-3.42 (m, 5H), 3.48 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.15-4.30 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.86 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.88 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H)。
実施例９４
２，２’−｛２−［（４−ホルミル−１−ピペリジニル）カルボニル］−１，３−プロパニル｝ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド）
実施例９で製造した化合物の代わりに実施例９３で製造した化合物（130ｍｇ）を用いて、実施例１０と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（128ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.92-2.02 (m, 4H), 2.40-3.45 (m, 6H), 2.92 (s, 12H), 4.04-4.72 (m, 4H), 6.82-6.92 (m, 2H), 7.22 (s, 2H), 9.66 (s, 1H)。
実施例９５
２，２’−（２−｛［４−（｛８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝メチル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１，３−プロパニル）ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド）
４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに実施例９４で製造した化合物（128ｍｇ）を、８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの代わりに実施例１３で製造した化合物（61ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（42ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.90-3.42 (m, 27H), 2.19 (s, 3H), 2.90 (s, 12H), 3.60 (s, 2H), 4.10-4.28 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 6.77 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.8Hz, 2H)。
実施例９６
２−（｛１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパニル］−４−ピペリジニル｝メチル）−８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
Figure 2013032397
 実施例９５で製造した化合物（78ｍｇ）に２Ｎ塩酸（3ｍＬ）を加えた。７０℃で６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝８：２：０．２）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（32ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.02-1.22 (m, 2H), 1.58-2.00 (m, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.35-3.20 (m, 16H), 3.65 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 6.78 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.03 (s, 4H), 7.13 (d, J=5.4Hz, 1H)。
実施例９６（１）
Ｎ’−（｛１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパニル］−４−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，４−ブタンジアミン
実施例９５において実施例１３で製造した化合物の代わりに相当するアミンを用いて、実施例９５→実施例９６と順に同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.89 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.08-1.96 (m, 13H), 2.40-2.85 (m, 13H), 2.90-3.05 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 7.01 (s, 4H)。
実施例９７
２−（｛１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチル）−８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
実施例１８において実施例５で製造した化合物の代わりに実施例９２で製造した化合物（170ｍｇ）を用いて、実施例１８→実施例９４→実施例９５→実施例９６と順に同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.18-2.72 (m, 33H), 2.80-2.98 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 6.78 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.90-7.02 (m, 4H), 7.12 (d, J=5.4Hz, 1H)。
実施例９８
Ｎ−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロパンアミド
実施例５で製造した化合物（50ｍｇ）と１−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］フェニル｝メタンアミン（37ｍｇ）を用いて、実施例７８と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（65ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.80-0.92 (m, 4H),1.00-1.90 (m, 16H), 1.95-2.60 (m, 9H), 2.98-3.68 (m, 11H), 4.28 (d, J=5.7Hz, 2H), 5.10 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.26 (d,=10.8Hz, 2H), 6.82-6.90 (m, 4H), 6.97 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.60 (m, 1H)。
実施例９９
Ｎ−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパンアミド
Figure 2013032397
 実施例２０で製造した化合物の代わりに実施例９８で製造した化合物（65ｍｇ）を用いて、実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（8ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.00-1.92 (m, 16H), 2.12-2.60 (m, 9H), 2.75-3.02 (m, 5H), 3.55 (brs, 2H), 4.41 (brs, 2H), 6.98 (s, 4H), 7.15 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H)。
実施例９９（１）〜実施例９９（４）
実施例９８において１−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］フェニル｝メタンアミンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例９８→実施例９９と順に同様の操作を行い、以下の化合物を得た。
実施例９９（１）
Ｎ−（｛１−［（１−シクロヘプチル−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパンアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.10-2.06 (m, 23H), 2.15 (d, J=6.0Hz, 2H), 2.18-3.12 (m, 13H), 3.11 (t, J=6.0Hz, 2H), 7.00 (s, 4H), 7.68 (m, 1H)。
実施例９９（２）
エチル （｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパニル］アミノ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.00-2.04 (m, 16H), 1.30 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.34 (s, 2H), 2.40-2.60 (m, 4H), 2.54 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.93 (dd, J=14.7, 6.9Hz, 2H), 3.06 (dd, J=14.7Hz, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.25 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.01 (s, 4H), 7.03 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例９９（３）
Ｎ−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパンアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.00-1.98 (m, 16H), 2.22-2.66 (m, 9H), 2.97 (dd, J=15.0, 6.3Hz, 2H), 3.08 (dd, J=15.0, 5.7Hz, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 7.02 (s, 4H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.7Hz, 2H), 10.16 (s, 1H)。
実施例９９（４）
Ｎ−｛４−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝−Ｎ−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロパンアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 0.82-1.80 (m, 19H), 2.18-3.36 (m, 15H), 3.51 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 6.83 (s, 4H), 6.90-7.04 (m, 2H), 7.15 (d, J=7.5Hz, 2H)。
実施例１００
４−｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロポキシ｝ベンズアルデヒド
実施例１８で製造した化合物（120ｍｇ）および４−ヒドロキシベンズアルデヒド（31ｍｇ）のテトラヒドロフラン（2ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（81ｍｇ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（175μＬ）を順に加えた。反応液を室温で１５時間撹拌した。反応液に水（20ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（50ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（50ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００→酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：０：０→８０：２０：２）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（85ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=19:1:0.1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.80-0.94 (m, 4H), 2.80-3.05 (m, 5H), 3.45 (t, J=8.4Hz, 4H), 3.90-4.35 (m, 2H), 5.10-5.30 (m, 4H), 6.80-6.98 (m, 4H), 6.97 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.80 (d, J=9.0Hz, 2H), 9.86 (s, 1H)。
実施例１０１
８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２−（４−｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロポキシ｝ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに実施例１００で製造した化合物（85ｍｇ）を、８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの代わりに実施例１３で製造した化合物（37ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（40ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=19:1:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.78-0.98 (m, 4H), 1.20-3.82 (m, 30H), 3.90-4.10 (m, 2H), 5.18-5.35 (m, 4H), 6.70-7.00 (m, 6H), 7.08-7.20 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.8Hz, 2H)。
実施例１０２
２−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロポキシ］ベンジル｝−８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
Figure 2013032397
 実施例１０１で製造した化合物（40ｍｇ）を用いて、実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（7ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.52-1.68 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.25-2.48 (m, 6H), 2.57 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.75 (dd, J=14.4, 7.5Hz, 2H), 2.89 (dd, J=14.4, 4.5Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.85 (d, J= 7.2Hz, 2H), 6.77 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.02 (s, 4H), 7.11 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.7Hz, 2H)。
実施例１０３
４−｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロポキシ｝安息香酸
実施例１００で製造した化合物（50ｍｇ）のtert−ブタノール（2ｍＬ）溶液に、水（0.5ｍＬ）、リン酸二水素ナトリウム（11ｍｇ）、２−メチル−２−ブテン（46μＬ）および亜塩素酸ナトリウム（32ｍｇ）を順に加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸をｐＨ５になるように加えた。水層を酢酸エチル（50ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（50ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物（50ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.88 (t, J=8.4Hz, 4H), 2.82 (m, 1H), 3.00-3.12 (m, 2H), 3.18 (dd, J=15.6, 5.4Hz, 2H), 3.47 (t, J=8.4Hz, 4H), 4.07 (d, J=4.5Hz, 2H), 5.23 (d, J=11.1Hz, 2H), 5.34 (d, J=11.1Hz, 2H), 6.94 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.07 (d, J=1.5Hz, 2H), 8.05 (d, J=9.0Hz, 2H)。
実施例１０４
８−シクロヘキシル−２−（４−｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロポキシ｝ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
実施例６８で製造した化合物の代わりに実施例１０３で製造した化合物（50ｍｇ）を、実施例９１で製造した化合物の代わりに８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（38ｍｇ）を用いて、実施例９２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（54ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.03 (s, 18H), 0.87 (t, J=8.4Hz, 4H), 1.00-1.92 (m, 16H), 2.10-3.58 (m, 19H), 3.66 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 5.19 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.24 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.86 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.45 (d, J=9.0Hz, 2H)。
実施例１０５
８−シクロヘキシル−２−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロポキシ］ベンゾイル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
実施例２０で製造した化合物の代わりに実施例１０４で製造した化合物（54ｍｇ）を用いて、実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（20ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.00-1.95 (m, 16H), 2.18-2.78 (m, 8H), 2.87 (dd, J=14.7, 4.8Hz, 2H), 3.28-3.50 (m, 2H), 3.45-3.75 (m, 2H), 3.84 (d, J=6.9Hz, 2H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.02 (s, 4H), 7.46 (d, J=8.7Hz, 2H)。
実施例１０６
１−［４−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−プロパノール
実施例１４で製造した化合物の代わりに実施例８で製造した化合物（250ｍｇ）を用いて、実施例１５と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（190ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=19:1:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.80-0.20 (m, 27H), 0.70-0.95 (m, 4H), 0.93 (s, 6H), 2.60-3.15 (m, 5H), 3.25-3.50 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.91 (d, J=3.0Hz, 1H), 4.98 (d, J=10.8Hz, 1H), 5.10 (d, J=10.8Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.18-7.30 (m, 2H), 7.37 (d, J=7.8Hz, 2H)。
実施例１０７
１−［４−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル アセタート
実施例３５で製造した化合物の代わりに実施例１０６で製造した化合物（90ｍｇ）を用いて、実施例３６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（90ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=19:1:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.80-0.20 (m, 27H), 0.75-0.90 (m, 4H), 0.93 (s, 6H), 2.02-2.15 (m, 3H), 2.68-3.52 (m, 9H), 4.70 (s, 2H), 4.93 (d, J=11.1Hz, 1H), 5.00-5.15 (m, 3H), 5.92 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.80 (d, J=1.2Hz, 2H), 6.86 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.88 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 4H)。
実施例１０８
１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル アセタート
実施例１０７で製造した化合物（90ｍｇ）に１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライドテトラヒドロフラン溶液（1ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（20ｍＬ）加えた。水層を酢酸エチル（50ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて水（20ｍＬ）、飽和食塩水（20ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００→酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：０：０→１００：１０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（70ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=19:1:0.1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.04 (m, 18H), 0.82 (t, J=8.4Hz, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.68 (dd, J=15.3, 6.9Hz, 1H), 2.78-2.88 (m, 2H), 2.98 (dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.28-3.42 (m, 4H), 4.66 (s, 2H), 4.93 (d, J=10.8Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.08 (d, J=10.8Hz, 1H), 5.99 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.81 (d, J=1.2Hz, 2H), 6.87 (d, J=0.9Hz, 1H), 6.88 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H)。
実施例１０９
（４−｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル｝フェニル）メタノール
実施例１０８で製造した化合物（35ｍｇ）のエタノール溶液（3ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（20ｍｇ）を加え、反応系内を水素で置換した。反応液を５０℃で６時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）で濾過してパラジウム炭素を濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物（20ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=19:1:0.1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.00 (m, 18H), 0.87 (t, J=8.4Hz, 4H), 2.65-2.95 (m, 7H), 3.41 (t, J=8.4Hz, 4H), 4.69 (s, 2H), 5.05 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.17 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.98-7.00 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例１１０
４−｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル｝ベンズアルデヒド
実施例９で製造した化合物の代わりに実施例１０９で製造した化合物（140ｍｇ）を用いて、実施例１０と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（132ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.05 (m, 18H), 0.82 (t, J=8.1Hz, 4H), 2.45-3.30 (m, 7H), 3.40 (t, J=8.4Hz, 4H), 5.13 (d, J=10.5Hz, 2H), 5.27 (d, J=10.5Hz, 2H), 6.90 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.98 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.1Hz, 2H), 9.95 (s, 1H)。
実施例１１１
８−シクロヘキシル−２−（４−｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル｝ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに実施例１１０で製造した化合物（50ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（58ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.05 (m, 18H), 0.82 (dd, J=8.7, 7.5Hz, 4H), 1.00-2.90 (m, 32H), 3.36 (dd, J=8.7, 7.5Hz, 4H), 3.52 (s, 2H), 4.98 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.10 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.86 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.92 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例１１２
８−シクロヘキシル−２−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］ベンジル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
Figure 2013032397
 実施例２０で製造した化合物の代わりに実施例１１１で製造した化合物（58ｍｇ）を用いて、実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（22ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.00-1.92 (m, 16H), 2.18-2.65 (m, 14H), 2.71 (dd, J=14.7, 4.2Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 7.02 (s, 4H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.22-7.30 (m, 2H)。
実施例１１３
４−｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル｝安息香酸
実施例１１０で製造した化合物（79ｍｇ）を用いて、実施例１０３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（79ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.04 (m, 18H), 0.85 (t, J=8.4Hz, 4H), 2.90 (d, J=6.3Hz, 2H), 3.00-3.60 (m, 5H), 3.43 (t, J=8.4Hz, 4H), 5.18-5.60 (m, 4H), 6.90 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.98 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例１１４
８−シクロヘキシル−２−（４−｛３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］プロピル｝ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
実施例１００で製造した化合物の代わりに実施例１１３で製造した化合物（79ｍｇ）を、実施例９１で製造した化合物の代わりに８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（41ｍｇ）を用いて、実施例９２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（74ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ -0.04 (m, 18H), 0.75-0.95 (m, 4H), 1.00-1.92 (m, 16H), 2.00-3.85 (m, 20H), 4.98-5.20 (m, 4H), 6.88 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.8Hz, 2H)。
実施例１１５
８−シクロヘキシル−２−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）プロピル］ベンゾイル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
実施例２０で製造した化合物の代わりに実施例１１４で製造した化合物（74ｍｇ）を用いて、実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（28ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:2:0.4)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.00-1.95 (m, 16H), 2.18-2.65 (m, 12H), 3.25-3.55 (m, 2H), 3.45-3.75 (m, 2H), 7.02 (s, 4H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.8Hz, 2H)。
［生物学的実施例］
本発明化合物の有効性、例えば本発明化合物がＣＸＣＲ４拮抗作用を有することは、以下の実験によって証明された。
本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。
先述したように、ＨＩＶがＣＤ４陽性細胞上の受容体であるＣＸＣＲ４に結合することを阻害する化合物のスクリーニングをするためには、ＨＩＶウイルスを用いたアッセイ系で行うことがより直接的な手法である。しかし、ＨＩＶウイルスを大量スクリーニングに使用することは、その取り扱いの難しさから実用的ではない。一方、Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶ−１とＳＤＦ−１が共にＣＸＣＲ４に結合することから、ＨＩＶ側とＳＤＦ−１側双方のＣＸＣＲ４結合部位、並びにＣＸＣＲ４側のＳＤＦ−１およびＨＩＶ結合部位には、何らかの共通する特徴があるものと予測し得る。従って、既存の抗ＡＩＤＳ薬（逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬）と異なる作用機序であるＨＩＶウイルスの細胞への吸着を阻害する化合物を発見するため、ＨＩＶの代わりにＣＸＣＲ４の内因性リガンドであるＳＤＦ−１を用いたアッセイ系が利用可能である。
具体的には、ＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４の結合を阻害する化合物をスクリーニングする系として、例えばヨードラベルしたＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４を発現していることが知られているヒトＴ細胞株との結合を測定する系が実施可能である。
［実験方法］
実験例１：ヒトＳＤＦ−１のＣＥＭ細胞への結合に対する阻害実験
結合緩衝液中（ＨＥＰＥＳ，ＢＳＡ含有）でヒトＴ細胞株ＣＥＭ細胞に被験化合物と１２５Ｉ−ＳＤＦ−１（ＮＥＮ）を添加し４℃で６０分間インキュベートした。反応させたＣＥＭ細胞をGF/B membrane filter plate（Packard）で急速濾過して吸着させ、ＰＢＳで３回洗浄した後、乾燥させMicroscint+20（Packard）を加えた。ＣＥＭ細胞に結合した放射能量をTop Count（Packard）を用いて測定し、試験化合物の阻害率（％）を以下の計算式により算出した。
Figure 2013032397
 実施例に示したすべての本発明化合物は、１０μＭの濃度で５０％以上の阻害率を示した。例えば実施例１４で得られた化合物のＩＣ５０値は１１ｎＭであった。
［製剤実施例］
製剤例１
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−［４−（｛８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝メチル）フェニル］プロパン−１−オン（２００ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤、２０．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤、１０．０ｇ）、微結晶セルロース（８７０ｇ）を常法により混合した後打錠して、一錠中に２０ｍｇの活性成分を含有する錠剤10000錠を得た。
製剤例２
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−［４−（｛８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝メチル）フェニル］プロパン−１−オン（１００ｇ）、マンニトール（２ｋｇ）、蒸留水（５０Ｌ）を常法により混合した後、除塵フィルターで濾過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中１０ｍｇの活性成分を含有するアンプル10000本を得た。
本発明化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有することから、ＣＸＣＲ４介在性疾患に対する予防および／または治療剤として有用である。そのため、本発明化合物は、医薬品として利用可能である。例えば炎症・免疫性疾患（例えば関節リウマチ、関節炎、網膜症、肺線維症、移植臓器拒絶反応等）、アレルギー性疾患、感染症（例えばヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群等）、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患（例えば癌、癌転移等）等の予防および／または治療剤、または再生医療用剤等として有用である。

Claims (20)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2013032397
     （式中、Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立して塩基性基を含有する基を表わし；Ｂ１およびＢ２はそれぞれ独立して結合手または主鎖の原子数１〜４のスペーサーを表わし；Ｅは主鎖の原子数１〜１０のスペーサーを表わし；Ｌは結合手または主鎖の原子数１〜４のスペーサーを表わし；Ｊは塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい架橋した環状基を表わし；ＧはＧＡまたはＧ１Ａ−Ｇ２Ａ−Ｇ３Ａを表わし；ＧＡは、結合手、置換基を有していてもよい炭素原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表わし；Ｇ１Ａは置換基を有していてもよい炭素原子を表わし；Ｇ２Ａは置換基を有していてもよい炭素原子、置換基を有していてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を表わし；Ｇ３Ａは結合手または置換基を有していてもよい炭素原子を表わし；Ｒは水素原子または置換基を表わす。）で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  2. Ｒが水素原子である請求項１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  3. Ａ１およびＡ２がそれぞれ独立して置換基を有していてもよい含窒素複素環である請求項１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  4. 含窒素複素環がイミダゾール環、ベンゾイミダゾール環またはピリジン環である請求項３記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  5. Ｂ１およびＢ２で表わされる主鎖の原子数１〜４のスペーサーが、−ＣＨ２−である請求項１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  6. Ｇが−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＮＨ−である請求項１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  7. Ｅがベンゼン環またはシクロヘキサン環である請求項１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  8. Ｌが−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＨ−（ただし、窒素原子がＪに結合するものとする。）である請求項１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  9. Ｊが塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい架橋した環状基である請求項１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  10. Ｊが塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい架橋した多環式複素環である請求項９記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  11. 少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい架橋した多環式複素環が
    Figure 2013032397
     （基中、−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。）である請求項１０記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  12. 一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−１）
    Figure 2013032397
     （式中、環Ａ１Ａおよび環Ａ２Ａはそれぞれ独立して置換基を有していてもよいイミダゾール環、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール環または置換基を有していてもよいピリジン環を表わし、Ｇ１は−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｏ）−または−ＮＨ−を表わし、環Ｅ１は置換基を有していてもよい３〜８員の単環環状基を表わし、その他の記号は請求項１と同じ意味を表わす。）
    である請求項１記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  13. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
  14. ＣＸＣＲ４拮抗剤である請求項１３記載の医薬組成物。
  15. ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤、または再生医療用剤である請求項１３記載の医薬組成物。
  16. ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、網膜症、肺線維症または移植臓器拒絶反応であるか、または再生医療用剤が移植医療用剤である請求項１５記載の医薬組成物。
  17. ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染である請求項１５記載の医薬組成物。
  18. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ＣＣＲ２拮抗薬、ＣＣＲ３拮抗薬、ＣＣＲ４拮抗薬、ＣＣＲ５拮抗薬、ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、ＣＤ４拮抗薬、ＨＩＶの表面抗原に対する抗体、ＨＩＶ関連の短鎖干渉ＲＮＡ、およびＨＩＶのワクチンから選択される１種または２種以上を組み合わせてなる医薬。
  19. ＣＸＣＲ４拮抗剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
  20. ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
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