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JP2013032361A - メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 - Google Patents

メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 Download PDF

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JP2013032361A JP2012203316A JP2012203316A JP2013032361A JP 2013032361 A JP2013032361 A JP 2013032361A JP 2012203316 A JP2012203316 A JP 2012203316A JP 2012203316 A JP2012203316 A JP 2012203316A JP 2013032361 A JP2013032361 A JP 2013032361A
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alkylene
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健 近内
Mizuyo Ida
瑞代 井田
Takao Abe
阿部　　隆夫
Yukiko Hiraiwa
由起子 平岩
Akihiro Morinaka
明裕 盛中
Toshiaki Kudo
利秋 工藤
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Meiji Seika Pharma Co Ltd
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Meiji Seika Kaisha Ltd
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Abstract

【課題】β−ラクタム系抗生物質の失活を抑制し、抗菌活性を回復させる薬剤となるメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の提供。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）の構造を有するマレイン酸誘導体はメタロ−β−ラクタマーゼ阻害活性を有する。この一般式（Ｉ）の化合物をβ−ラクタム系抗生物質と併用することにより、メタロ−β−ラクタマーゼ産生菌に対するβ−ラクタム系抗生物質の抗菌活性を回復させることが可能となる。
Figure 2013032361

【選択図】なし

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、マレイン酸系化合物を有効成分とするメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤に関し、より詳しくは、本発明は、動物またはヒトにおける細菌感染の治療において、β−ラクタム系抗生物質と併用することにより、メタロ−β−ラクタマーゼ産生耐性菌に対する有効性を強化する為の医薬組成物およびその方法に関する。
背景技術
β−ラクタマーゼは、細菌のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性化において非常に重要である。特に、活性中心に亜鉛を有する、広い基質特異性を示すメタロ−β−ラクタマーゼは、セリン−β−ラクタマーゼに対して比較的安定であるカルバペネム系抗生物質をも加水分解することから問題視されている。実際、メタロ−β−ラクタマーゼを産生する菌は、臨床上重要な多くのβ−ラクタム系薬に耐性化することから脅威となっている。メタロ−β−ラクタマーゼは、Bacillus cereus、Bacteroides fragilis、Escherichia coli、Aeromonas hydrophila、Klebsiella pneumoniae、Pseudomonas aeruginosa、Serratia marcescens、Stenotrophomonas maltophilia、Shigella flexneri、Alcaligenes xylosoxidans、Legionella gormanii、Chryseobacterium meningosepticum、Chryseobacterium indologenes、Acinetobacter baumannii、Citrobacter freundiiおよびEnterobacter cloacae等多菌種で確認されており、特にPseudomonas aeruginosa（緑膿菌）においては多剤耐性化も著しく、問題も大きい。現在β−ラクタマーゼ阻害薬として使用されているクラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタムはセリンを活性中心に持つセリン−β−ラクタマーゼには有用であるものの、メタロ−β−ラクタマーゼに対する阻害効果はない。
したがって、メタロ−β−ラクタマーゼ産生による耐性菌に対して、イミペネム等のβ−ラクタム系抗生物質の有効性を回復させるため、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬の必要性が高まっている。
緑膿菌において、伝達性プラスミドにコードされたメタロ−β−ラクタマーゼが報告されて以来、種々の化合物がメタロ−β−ラクタマーゼ阻害活性を有するものとして報告されている。WO98/17639、WO97/30027、WO98/40056、WO98/39311、およびWO97/10225には、ある種のβ−チオプロピオニル−アミノ酸誘導体がそのメタロ−β−ラクタマーゼ類に対する阻害薬としての用途とともに記載されている。また、いくつかの文献には、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬としてのチオール類およびチオエステル類が開示されている（Biol. Pharm. Bull., 1997, 20, 1136、FEMS Microbiology Letters, 1997, 157, 171、Antimicrob. Agents Chemother., 1997, 41, 135、Chem. Commun., 1998, 1609、Biochem. J., 1998, 331, 703、およびWO00/076962）。さらに、WO01/030148、WO01/030149には、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬としてのコハク酸系化合物が記載されている。その他、各種のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害化合物や、メタロ−β−ラクタマーゼ産生菌に関する全般的状況について報告されている文献がある（Clin. Microbiol.Rev., 2005, 18, 306）。しかしながら、前記の参考文献には本発明化合物であるマレイン酸系誘導体の記載や示唆はなされていない。
医療現場において実際にメタロ−β−ラクタマーゼ産生による耐性菌に対して効果を発揮する為には、β−ラクタム系抗生物質と併用することで、その有効性を回復させることが必須である。しかしながら、実際の医療現場で問題となる緑膿菌等の菌種に対して、そのような併用効果を示す報告は今までほとんどなされておらず、現在のところヒトおよび動物の感染症に有効なメタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬は存在していない。
マレイン酸誘導体に関して、特開昭５７−２０７２４５号にジメチルマレイン酸が、Acta Chem. Scand., 1964, 18，1276にジメチルマレイン酸、ジエチルマレイン酸（一般式（Ｉ）におけるＭ１が水素原子の化合物）等が、そして特公平７−９１２１３号には３−メチル−２−テトラデカニルマレイン酸が開示されている。しかし、これらの塩または生体内で加水分解されうる基を有するエステル体は知られていない。
また、Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 571には２−ヒドロキシメチル−３−テトラデカニルマレイン酸の記載があるが、２−ヒドロキシメチル−３−低級アルキルマレイン酸の開示は他に見られない。さらに、J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 6702には側鎖に環状アルキル基を有するジカルボン酸が開示されているが、一置換のフマル酸誘導体であってマレイン酸誘導体ではない。J. Org. Chem., 1984 , 49, 1985にはマレイン酸の置換基にアルキルチオ基を有するものが開示されているが、もう一方はアルケニル基を有している。WO91/08775およびTetrahedron Lett., 1988, 29, 3869にはアルコキシ基で一置換されたマレイン酸のエステル化合物が開示されているが、そのカルボン酸（一般式（Ｉ）におけるＭ１が水素原子の化合物）、またはその塩の開示は見られない。また、ジヒドロフラニル基を有する化合物がNord. Pulp Pap. Res. J., 1994, 9, 84に、ピリジニウム基を有する化合物がAngew. Chem., 1990, 102, 1164に記載があるが、いずれもメタロ−β−ラクタマーゼ阻害活性に関する示唆は無い。
よって、本発明は、β−ラクタム系抗生物質の失活を抑制し、抗菌活性を回復させる薬剤となる新規なメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の提供を目的としている。
本発明者らは、今般、マレイン酸誘導体およびその薬理上許容される塩が、メタロ−β−ラクタマーゼに対し阻害作用を有することを見出した。さらにメタロ−β−ラクタマーゼ産生菌に対してβ−ラクタム系抗生物質の活性を回復させる効果を有することを見出した。本発明はかかる知見に基づくものである。
そして、本発明の一つの態様によれば、下記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有するメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤が提供される。
Figure 2013032361
 （式中、
Ｒ１はＣ２−６アルキル基、Ｃ３−７環状アルキル基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基、−Ｃ０−１アルキレン−複素環、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
Ｒ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７環状アルキル基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基、−Ｃ０−１アルキレン−複素環、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
二つのＭ１は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す。）
また、本発明の別の態様によれば、前記メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤と、β−ラクタム系抗生物質と、場合によって医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
また、本発明の別の態様によれば、細菌感染の治療方法であって、β−ラクタム系抗生物質と前記メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤とを併用して投与することを含んでなる方法が提供される。
また、本発明の別の態様によれば、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物が提供される。
Figure 2013032361
 （式中、
Ｒ３はＣ１−６アルキル基またはＣ３−７環状アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、ただしＣ１−２鎖状アルキル基の場合は少なくとも1つ置換基を有していなくてはならず、
Ｒ４はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７環状アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
二つのＭ２は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す。）
また、本発明の別の態様によれば、下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物が提供される。
Figure 2013032361
 （式中、
Ｒ５はエチル基を表し、
Ｒ６はＣ１−３鎖状アルキル基を表し、
二つのＭ３は、同一または異なっていてもよく、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す。）
また、本発明の別の態様によれば、下記一般式（ＩＶ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物が提供される。
Figure 2013032361
 （式中、
Ｒ７はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７環状アルキル基、−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基、−Ｃ１アルキレン−Ａ環、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、いずれも置換基を有していてもよく、
Ｒ８は−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基、−Ｃ０−１アルキレン−Ａ環、−Ｏ−Ｃ１−６のアルキル基、または−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、いずれも置換基を有していてもよく、
Ａ環は窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む、５〜１０員の単環または二環性複素環を表し、
二つのＭ４は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表すが、
ただしＲ７がＣ１−６アルキル基の場合Ｒ８はジヒドロフランは除く。）
また、本発明の別の態様によれば、下記一般式（Ｖ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物が提供される。
Figure 2013032361
 （式中、
Ｒ９はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７環状アルキル基、−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基、−Ｃ０−１アルキレン−Ｂ環、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、いずれも置換基を有していてもよく、
Ｒ１０は−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基、−Ｃ０−１アルキレン−Ｂ環、−Ｏ−Ｃ１−６のアルキル基、または−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、いずれも置換基を有していてもよく、
Ｂ環はピリジン、ピペリジンまたはテトラヒドロピランを表し、
二つのＭ５は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオンまたは医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表すが、
ただしＲ９がピリジニウムを表す場合は除く。）
発明の具体的説明
定義
本明細書において、断らない限り、「Ｃ１−６」「Ｃ２−６」「Ｃ３−７」「Ｃ１−３」「Ｃ０−１」「Ｃ２−３」「Ｃ１」等は、炭素数を表し、例えば「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１−６のアルキル基を表す。またＣ０は結合を表す。低級とは好ましくはＣ１−６を表し、環状の場合は好ましくはＣ３−７を表す。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表す。
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を表す。
基または基の一部としての「アルキル基」または「アルコキシ基」とは好ましくは直鎖または分岐鎖の炭素数１−６のアルキル基または炭素数１−６のアルコキシ基を意味する。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル等が挙げられる。「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｉ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。また、低級アルキル基とは好ましくはＣ１−６アルキル基を表し、前記と同義である。
本明細書において、基または基の一部としての「環状アルキル基」という語は、好ましくは炭素数３−７の単環のアルキル基を意味する。「環状アルキル」の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。また低級シクロアルキル基とは、好ましくはＣ３−７環状アルキル基を表し、前記と同義である。
本明細書において、基または基の一部としての「アルキレン」という語は、好ましくは炭素数１−３のアルキレン基を意味する。「アルキレン」の例としてはメチレン、エチレン、プロピレン等が挙げられる。
本明細書において、「複素環」とは好ましくは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４員の単環式ないし三環性複素環等が挙げられ、より好ましくは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む、５〜１０員の単環または二環性複素環が挙げられる。好ましい具体例としては、テトラヒドロフラン、フラン、ピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、アゼチジン、チアゾリン、キヌクリジン、トリアジン、イソベンゾフラン、インドール、インドリジン、クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、プリン、プテリジンを表す。
「アリール」とは、好ましくはフェニル、置換フェニル等の芳香環、ならびにナフチル、フェナントレニル、フルオレニル、アンスリル等の縮合環を表す。好ましいアリール基は、フェニル基、ナフチル基およびフルオレニル基である。
本明細書において「置換基を有していてもよく」とは、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよいことを意味し、ここで「置換基」とは、水酸基、チオール基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｓ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アミド基、グアニジル基、Ｎ−置換アミド基、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミド基、ハロゲン原子、カルボキシル基、フェニル基、置換フェニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、複素環、複素環カルボニル基等であり、フェニル基は縮環していてもよい。好ましい置換基としては、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アミド基、グアニジル基、Ｎ−置換アミド基、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミド基、ハロゲン原子、カルボキシル基、フェニル基（フェニル基は縮環していてもよい）、置換フェニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、複素環、複素環カルボニル基が挙げられる。
上記「置換基」のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｓ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基など、基の一部としてのアルキル基、アルコキシ基とは前述と同義である。またハロゲン原子も同義である。これらＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｓ−Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキルカルボニル基は、さらに前記「置換基」によって置換されていてもよい。とりわけＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基は、水酸基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アミド基、グアニジル基、Ｎ−置換アミド基、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミド基、カルボキシル基、複素環、フェニル基、置換フェニル基などで置換されていてもよい。
上記「置換基」がカルボキシル基、または基の一部としてのカルボキシル基を有する場合、当該カルボキシル基は医薬的に許容されるカチオンまたは医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基とされていてもよく、例えばナトリウム塩、カリウム塩などが好ましい。
上記「置換基」のモノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アミド基、Ｎ−置換アミド基、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミド基、置換フェニル基などにおける「置換」とは、好ましくは前記「置換基」を有することを意味する。
上記「置換基」の複素環および複素環カルボニル基中の複素環とは、前記「複素環」と同義である。
複素環カルボニルの好ましい例としては、モルホリルカルボニル、ピペラジルカルボニル、ピペリジルカルボニルなどが挙げられ、好ましくはモルホリル−４−イル−カルボニル、ピペラジン−４−イルカルボニル、（４−ヒドロキシピペラジン）−１−イルカルボニルなどが挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物を含有してなるメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤
本発明の一つの態様によれば、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩または、それらの溶媒和物を含有してなるメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤が提供される。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害作用を有し、当該化合物自体をメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤として用いることができる。
上述のとおり、メタロ−β−ラクタマーゼは、多くのβ−ラクタム系抗生物質を加水分解し、その有効性を失活させてしまう。ここで、一般式（Ｉ）で表される化合物を、β−ラクタム系抗生物質と併用すれば、その活性を回復させることが可能となる。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、それ自体をメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤として用いることができるか、担体と組み合わせて、さらにβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて後述する医薬組成物とされて用いることが好ましい。
Ｒ１が表す「Ｃ２−６アルキル基」は、直鎖または分岐鎖のいずれであってもよく、好ましくはＣ２−４アルキル基であり、例えばエチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基等が挙げられる。さらに好ましくはエチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基である。このアルキル基は置換されてもよく、その置換基としては上述した「置換基」が挙げられ、さらに好ましい置換基としては、水酸基、チオール基、アミノ基、ハロゲン原子が挙げられる。
Ｒ２が表す「Ｃ１−６アルキル基」は、直鎖または分岐鎖のいずれであってもよく、好ましくはＣ１−４アルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基等が挙げられる。さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基である。このアルキル基は置換されてもよく、その置換基としては上述した「置換基」が挙げられ、さらに好ましい置換基としては、チオール基、アミノ基、ハロゲン原子が挙げられる。
Ｒ１またはＲ２が表す「Ｃ３−７環状アルキル基」とは、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、さらに好ましくはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。このＣ３−７環状アルキル基は置換されてもよく、その置換基としては上述した「置換基」が挙げられ、さらに好ましい置換基としては、水酸基、チオール基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、ハロゲン原子が挙げられる。また、このＣ３−７環状アルキル基は他の環、例えばアリール、好ましくはフェニルと縮合してもよい。
Ｒ１またはＲ２が表す、−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基とは、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基のフェニル基は置換されてもよく、その置換基としては上述した「置換基」が挙げられ、さらに好ましい置換基としては、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＭ（Ｍは水素原子または医薬的に許容されるカチオンを表す）、−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはＣ１−２アルキル基）（このアルキル基はさらにアミノカルボニル基で置換されていてもよい）を表すか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の飽和ヘテロ環（好ましくは、モルホニル基、ピペラジル基、またはピペリジル基を表す）を表してもよい（このヘテロ環、とりわけピペリジル基は、水酸基またはＣ１−６アルカノイルオキシ基で置換されてもよい））、−Ｏ−Ｒ２４（ここで、Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基）（このアルキル基は置換されていてもよく、置換基としては、−ＣＯＯＭ（Ｍは水素原子、Ｃ１−６アルキル基または医薬的に許容されるカチオンを表す）、アミノカルボニル基、アミノ基、グアニジノ基、または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の不飽和へテロ環（好ましくは、イミダゾール）を表す）、窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の飽和ヘテロ環（好ましくはピロリジン）を表す）、ヒドロキシメチル基が挙げられる。
Ｒ１またはＲ２が表す「−Ｃ０−１アルキレン−複素環」とは、−結合−複素環、または−メチレン−複素環を表し、「複素環」とは前記と同義であり、好ましい例としては、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む、５〜１０員の単環または二環性複素環が挙げられ、さらに好ましくは窒素原子または酸素原子を一個含んでなる５〜６員の飽和または不飽和ヘテロ環が挙げられる。「複素環」の具体例としては、テトラヒドロフラン、フラン、ピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、アゼチジン、チアゾリン、キヌクリジン、トリアジン、イソベンゾフラン、インドール、インドリジン、クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、プリン、プテリジン等を表す。結合もしくはメチレン基は複素環上のいずれに結合してもよい。この−Ｃ０−１アルキレン−複素環の複素環上の一以上の水素原子は置換されていてもよく、その置換基としては上述した「置換基」が挙げられ、さらに好ましい置換基としては、水酸基、チオール基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、ハロゲン原子が挙げられる。
Ｒ１またはＲ２が表す「−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖、分岐または環状のいずれでもよいＣ１−６アルコキシ基であり、好ましくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられ、さらに好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ等である。このアルキル基部分は置換されてもよく、その置換基としては上述した「置換基」が挙げられ、さらに好ましい置換基としては、水酸基、チオール基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、ハロゲン原子、フェニル基が挙げられる。
Ｒ１またはＲ２が表す「−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖、分岐、または環状のいずれでもよいＣ１−６アルキルチオ基であり、好ましくは−Ｓ−Ｃ１−４アルキル基であり、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等が挙げられ、さらに好ましくはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔ−ブチルチオ等である。このアルキル基部分は置換されてもよく、その置換基としては上述した「置換基」が挙げられ、さらに好ましい置換基としては、水酸基、チオール基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、ハロゲン原子、フェニル基が挙げられる。
Ｍ１は、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す。
「医薬的に許容されるカチオン」とは、一般式（Ｉ）の一方、または両方のカルボキシル基と塩を形成しうるカチオンであり、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、有機塩基等が挙げられ、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、エタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。
「医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基」とは、一般式（Ｉ）の一方または両方のカルボキシル基に結合した脱離可能な基を表し、それらは生体内で代謝を受け、加水分解、脱離しカルボキシル基となる基を表す。
一般式（Ｉ）の化合物において、「医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基」は好ましくはエステル残基であり、その例としては低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルメチルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルケニルカルボニルオキシ低級アルキル基、アリールカルボニルオキシ低級アルキル基、テトラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、アリールメチルオキシ低級アルキル基、アリールメチルオキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルメトキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アリールオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、芳香環上に置換基を有してもよい３−フタリジル基、芳香環上に置換基を有してもよい２−（３−フタリジリデン）エチル基、２−オキソテトラヒドロフラン−５−イル基、モノ低級アルキルアミノカルボニルオキシメチル基、ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシメチル基、２−オキソ−５−低級アルキル−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基、置換基を有してもよいピペリジニルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルキル低級シクロアルキルアミノカルボニルオキシ低級アルキル基等の常用のものが挙げられる。
「医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基」として好ましくはメチル基、エチル基、１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基、アセトキシメチル基、１−(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチル基、１−(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、ピバロイルオキシメチル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル基、１−(イソブチルオキシカルボニルオキシ)エチル基、１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)−２−メチルプロパン−１−イル基、イソブチルオキシカルボニルオキシメチル基、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、(ペンタン−１−イル)オキシカルボニルオキシメチル基、(ブタン−１−イル)オキシカルボニルオキシメチル基、(１−エチルプロパン−１−イル)オキシカルボニルオキシメチル基、イソペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、(プロパン−１−イル)オキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、ネオペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基、フタリジル基、１−(メトキシカルボニルオキシ)エチル基、１−(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル基、(テトラヒドロピラン−４−イル)オキシカルボニルオキシメチル基、１−(ネオペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル基、(ピペリジン−１−イル)カルボニルオキシメチル基、アリル基、１−(ｔ−ブトキシカルボニルオキシ)エチル基、(Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ)カルボニルオキシメチル基、フェニルオキシカルボニルオキシメチル基、（５−メチル−２−オキソ−1,３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、(cis−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル)カルボニルオキシメチル基、Ｎ,Ｎ−ジ−(ブタン−１−イル)アミノカルボニルオキシメチル基、ヘキサン−１−イル基、Ｎ−(ヘキサン−１−イル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ,Ｎ−ジイソブチルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−ペンタン−１−イルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノカルボニルオキシメチル基、１−[(cis−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル)カルボニルオキシ]エチル基、１−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルオキシ)エチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソアミルアミノカルボニルオキシメチル基等である。
本発明の好ましい態様によれば、一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、Ｃ２−６アルキル基、Ｃ３−７環状アルキル基、ヒドロキシメチル基、ベンジル基、フェネチル基、−Ｃ０−１アルキレン−複素環（複素環はテトラヒドロピラン、ピリジン、またはピペリジンを表す。）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、Ｒ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７環状アルキル基、ヒドロキシメチル基、ベンジル基、フェネチル基、−Ｃ０−１アルキレン−複素環（複素環はテトラヒドロピラン、ピリジン、またはピペリジンを表す。）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、Ｍ１は同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す。
この態様において「置換基」とは前述と同義であり、さらに好ましくは水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミド基、フェニル基（環に縮環していてもよい。）、置換基を有していてもよい複素環カルボニル基（例えばピペリジンカルボニル基、アシルオキシピペリジンカルボニル基、ヒドロキシピペリジンカルボニル基、ピペラジンカルボニル基、モルホリンカルボニル基などが挙げられる。）、複素環Ｃ１−６アルコキシ基（例えばイミダゾリルＣ１−６アルコキシ基などが挙げられる。）、複素環オキシ基（例えばピロリジンオキシ基などが挙げられる。）、アミノオキソＣ１−６アルキルカルバモイル基、カルボキシル基、アミノＣ１−６アルコキシ基、グアニジル基、グアニジルＣ１−６アルキル基、グアニジルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシオキソＣ１−６アルコキシ基などが挙げられる。
Ｍ１は同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す。
「医薬的に許容されるカチオン」とは、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、エタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。
「医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基」とは、一般式（Ｉ）の一方または両方のカルボキシル基に結合した脱離可能な基を表し、それらは生体内で代謝をうけ、加水分解、脱離しカルボキシル基となる基を表す。
一般式（Ｉ）の化合物において、「医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基」は好ましくはメチル基、エチル基、１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基、アセトキシメチル基、１−(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチル基、１−(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、ピバロイルオキシメチル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル基、１−(イソブチルオキシカルボニルオキシ)エチル基、１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)−２−メチルプロパン−１−イル基、イソブチルオキシカルボニルオキシメチル基、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、(ペンタン−１−イル)オキシカルボニルオキシメチル基、(ブタン−１−イル)オキシカルボニルオキシメチル基、(１−エチルプロパン−１−イル)オキシカルボニルオキシメチル基、イソペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、(プロパン−１−イル)オキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、ネオペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基、フタリジル基、１−(メトキシカルボニルオキシ)エチル基、１−(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル基、(テトラヒドロピラン−４−イル)オキシカルボニルオキシメチル基、１−(ネオペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル基、(ピペリジン−１−イル)カルボニルオキシメチル基、アリル基、１−(ｔ−ブトキシカルボニルオキシ)エチル基、(Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ)カルボニルオキシメチル基、フェニルオキシカルボニルオキシメチル基、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、(cis−２,６−ジメチルピペリジン−１−イル)カルボニルオキシメチル基、Ｎ,Ｎ−ジ−(ブタン−１−イル)アミノカルボニルオキシメチル基、ヘキサン−１−イル基、Ｎ−(ヘキサン−１−イル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−ペンタン−１−イルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノカルボニルオキシメチル基、１−[(cis−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル)カルボニルオキシ]エチル基、１−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルオキシ)エチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソアミルアミノカルボニルオキシメチル基等である。
本発明の好ましい化合物群としては、
Ｒ１が、
Ｃ２−６アルキル基、
Ｃ３−７環状アルキル基（この環は水酸基で置換されていてもよく、またアリール、好ましくはフェニルと縮合していてもよい）、
ヒドロキシメチル基、
−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基（このフェニル基は置換されていてもよく、置換基としては、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシメチル基、−ＣＯＯＭ（Ｍは水素原子または医薬的に許容されるカチオンを表す）、−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはＣ１−２アルキル基）（このアルキル基はさらにアミノカルボニル基で置換されていてもよい）を表すか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の飽和ヘテロ環（好ましくは、モルホニル基、ピペラジル基、またはピペリジル基を表す）を表してもよい（このヘテロ環、とりわけピペリジル基は、水酸基またはＣ１−６アルカノイルオキシ基で置換されてもよい））、−Ｏ−Ｒ２４（ここで、Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基）（このアルキル基は置換されていてもよく、置換基としては、−ＣＯＯＭ（Ｍは水素原子、Ｃ１−６アルキル基または医薬的に許容されるカチオンを表す）、アミノカルボニル基、アミノ基、グアニジノ基、または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の不飽和へテロ環（好ましくはイミダゾール）を表す）、または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の飽和ヘテロ環（好ましくはピロリジン）を表す）が挙げられる。）
−Ｃ０−１アルキレン−複素環（ここで、この複素環は、窒素原子または酸素原子を１個含んでなる５〜６員の飽和または不飽和ヘテロ環であり、この環は水酸基で置換されていてもよい）、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または
−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、
Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ３−７環状アルキル基（この環は水酸基で置換されていてもよく、またアリール、好ましくはフェニルと縮合していてもよい）、
ヒドロキシメチル基、
−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基（このフェニル基は置換されていてもよく、置換基としては、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシメチル基、−ＣＯＯＭ（Ｍは水素原子または医薬的に許容されるカチオンを表す）、−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはＣ１−２アルキル基）（このアルキル基はさらにアミノカルボニル基で置換されていてもよい）を表すか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の飽和ヘテロ環（好ましくは、モルホニル基、ピペラジル基、またはピペリジル基を表す）を表してもよい（このヘテロ環、とりわけピペリジル基は、水酸基またはＣ１−６アルカノイルオキシ基で置換されてもよい））、−Ｏ−Ｒ２４（ここで、Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基）（このアルキル基は置換されていてもよく、置換基としては、−ＣＯＯＭ（Ｍは水素原子、Ｃ１−６アルキル基または医薬的に許容されるカチオンを表す）、アミノカルボニル基、アミノ基、グアニジノ基、または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の不飽和へテロ環（好ましくはイミダゾール）を表す）、または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の飽和ヘテロ環（好ましくはピロリジン）を表す）が挙げられる。）
−Ｃ０−１アルキレン−複素環（ここで、この複素環は、窒素原子または酸素原子を１個含んでなる５〜６員の飽和または不飽和ヘテロ環であり、この環は水酸基で置換されていてもよい）、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または
−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基
を表す化合物群が挙げられる。
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物群としては、
Ｒ１が、
Ｃ２−６アルキル基、
Ｃ３−７環状アルキル基（この環は水酸基で置換されていてもよく、またアリール、好ましくはフェニルと縮合していてもよい）、
ヒドロキシメチル基、
−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基（このフェニル基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシメチル基、−ＣＯＯＭ（Ｍは水素原子または医薬的に許容されるカチオンを表す）、−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはＣ１−２アルキル基）（このアルキル基はさらにアミノカルボニル基で置換されていてもよい）を表すか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の飽和ヘテロ環（好ましくは、モルホニル基、ピペラジル基、またはピペリジル基を表す）を表してもよい（このヘテロ環、とりわけピペリジル基は、水酸基またはＣ１−６アルカノイルオキシ基で置換されてもよい））、−Ｏ−Ｒ２４（ここで、Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基）（このアルキル基は置換されていてもよく、置換基としては、−ＣＯＯＭ（Ｍは水素原子、Ｃ１−６アルキル基または医薬的に許容されるカチオンを表す）、アミノカルボニル基、アミノ基、グアニジノ基、または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の不飽和へテロ環（好ましくはイミダゾール）を表す）、または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の飽和ヘテロ環（好ましくはピロリジン）を表す）が挙げられる。）、
−Ｃ０−１アルキレン−複素環（ここで、この複素環は、窒素原子または酸素原子を１個含んでなる５〜６員の飽和または不飽和ヘテロ環であり、この環は水酸基で置換されていてもよい）、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または
−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、
Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ３−７環状アルキル基（この環は水酸基で置換されていてもよく、またアリール、好ましくはフェニルと縮合していてもよい）、または
Ｃ１−２アルキレン−フェニル基、
を表す化合物群が挙げられる。
さらに好ましい化合物群としては、
Ｒ１が、
Ｃ２−６アルキル基（水酸基で置換されてもよい）、
Ｃ３−７環状アルキル基（水酸基で置換されてもよく、フェニル基と縮合してもよい）、
ヒドロキシメチル基、
Ｃ１−２アルキレン−フェニル基（このフェニル基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシメチル基、−ＣＯＯＭ（Ｍは水素原子または医薬的に許容されるカチオンを表す）、−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはＣ１−２アルキル基）（このアルキル基はさらにアミノカルボニル基で置換されていてもよい）を表すか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の飽和ヘテロ環（好ましくは、モルホニル基、ピペラジル基、またはピペリジル基を表す）を表してもよい（このヘテロ環、とりわけピペリジル基は、水酸基またはＣ１−６アルカノイルオキシ基で置換されてもよい））、−Ｏ−Ｒ２４（ここで、Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基）（このアルキル基は置換されていてもよく、置換基としては、−ＣＯＯＭ（Ｍは水素原子、Ｃ１−６アルキル基または医薬的に許容されるカチオンを表す）、アミノカルボニル基、アミノ基、グアニジノ基、または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の不飽和へテロ環（好ましくはイミダゾール）を表す）、または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の飽和ヘテロ環（好ましくはピロリジン）を表す）が挙げられる。）、
−Ｃ０−１アルキレン−複素環（ここで、この複素環は、ピリジン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロピランを示し、水酸基で置換されてもよい。）、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または
−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基、
を表し、
Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ３−７環状アルキル基、
を表す化合物群が挙げられる。
さらに好ましい化合物群としては、
Ｒ１が、
Ｃ２−４アルキル基、
Ｃ３−７環状アルキル基（水酸基で置換されてもよく、フェニル基と縮合してもよい）
Ｒ２が、
Ｃ１−４アルキル基、
Ｃ３−７環状アルキル基、
を表す化合物群が挙げられる。
Ｒ１またはＲ２の好ましい具体例としては、好ましくはエチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロペンチル基、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−2−イル基、シクロヘキシル基、２−(トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)、２−(シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)、２−(テトラヒドロピラン−４−イル)、２−[(ピペリジン−１−イル)メチル]、(ピリジン−３−イル)メチル基、(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル、ヒドロキシメチル基、（２−メチルフェニル）メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、イソプロピルチオ基、ベンジル基、２−(４−ヒドロキシベンジル)基、４−メトキシベンジル基、４−カルボキシベンジル基、４−カルバモイルベンジル基、４−(４−アセトキシピペリジン−１−カルボニル)ベンジル基、４−(４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)ベンジル基、４−(２−アミノ−２−オキソエチルカルバモイル)ベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、４−オキシドベンジル（ナトリウム塩）基、４−(カルボキシラートメトキシ)ベンジル基、４−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)ベンジル基、４−(２−アミノ−２−オキソエトキシ)ベンジル基、４−(２−アミノ−２−オキソエトキシ)ベンジル基、４−(２−アミノエトキシ)ベンジル基、４−(モルホリン−１−カルボニル)ベンジル基、４−(ピペラジン−１−カルボニル)ベンジル基、４−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]ベンジル基、４−(２−グアニジノエトキシ)ベンジル基、４−(ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。但し、Ｒ１がメチル基を表さない。
一般式（Ｉ）においてさらに好ましい化合物群としては、Ｒ１がエチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロペンチル基、２，３−ジヒドロ−1Ｈ−インデン−２−イル基、シクロヘキシル基、２−(トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)、２−(シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)、２−(テトラヒドロピラン−４−イル)、２−[(ピペリジン−１−イル)メチル]、(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、メチルチオ基、イソプロピルチオ基、ベンジル基、２−(４−ヒドロキシベンジル)基、４−カルボキシベンジル基、４−カルバモイルベンジル基、４−(４−アセトキシピペリジン−１−カルボニル)ベンジル基、４−(４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)ベンジル基、４−(２−アミノ−２−オキソエチルカルバモイル)ベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、４−オキシドベンジル（ナトリウム塩）基、４−(カルボキシラートメトキシ)ベンジル基、４−(２−アミノ−２−オキソエトキシ)ベンジル基、４−(２−アミノ−２−オキソエトキシ)ベンジル基、４−(２−アミノエトキシ)ベンジル基、４−[２−(1Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]ベンジル基、４−(２−グアニジノエトキシ)ベンジル基、フェネチル基などを表し、Ｒ2がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロペンチル基、ベンジル基、フェネチル基、（２−メチルフェニル）メチル基、(ピリジン−３−イル)メチル基、４−(モルホリン−１−カルボニル)ベンジル基、４−(ピペラジン−１−カルボニル)ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)ベンジル基、４−(ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジル基などを表す。
さらに一般式（Ｉ）の具体例を挙げれば以下の通りである。
２−エチル−３−メチルマレイン酸ジメチルエステル
２−エチル−３−メチルマレイン酸ジナトリウム
２，３−ジエチルマレイン酸ジエチルエステル
２，３−ジエチルマレイン酸ジナトリウム
２，３−ジエチルマレイン酸ジカリウム
２，３−ジ−ｎ−プロピルマレイン酸ジエチルエステル
２，３−ジ−ｎ−プロピルマレイン酸ジナトリウム
２−ベンジル−３−メチルマレイン酸ジメチルエステル
２−ベンジル−３−メチルマレイン酸ジナトリウム
２−ベンジル−３−エチルマレイン酸ジナトリウム
３−エチル−２−(４−ヒドロキシベンジル)マレイン酸ジナトリウム
２，３−ジベンジルマレイン酸ジナトリウム
２−ベンジル−３−フェネチルマレイン酸ジナトリウム
２，３−ジフェネチルマレイン酸ジエチルエステル
２，３−ジフェネチルマレイン酸ジナトリウム
２−イソプロピル−３−メチルマレイン酸ジナトリウム
３−エチル−２−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２，３−ジイソプロピルマレイン酸ジナトリウム
３−ベンジル−２−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−イソプロピル−３−(２−メチルフェニル)メチルマレイン酸ジナトリウム
２−シクロペンチル−３−エチルマレイン酸ジナトリウム
２−シクロペンチル−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
３−ベンジル−２−シクロペンチルマレイン酸ジナトリウム
２，３−ジシクロペンチルマレイン酸ジナトリウム
２−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−シクロヘキシル−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−(トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−(シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
３−イソプロピル−２−(テトラヒドロピラン−４−イル)マレイン酸ジナトリウム
２−イソプロピル−３−[(ピリジン−３−イル)メチル]マレイン酸ジナトリウム
３−メチル−２−[(ピペリジン−１−イル)メチル]マレイン酸ジメチルエステル
３−メチル−２−[(ピペリジン−１−イル)メチル]マレイン酸ジナトリウム
２−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]−３−メチルマレイン酸ジメチルエステル
２−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]−３−メチルマレイン酸ジナトリウム
２−ヒドロキシメチル−３−メチルマレイン酸ジナトリウム
３−エチル−２−メトキシマレイン酸ジナトリウム
３−エチル−２−メチルチオマレイン酸ジナトリウム
３−エチル−２−イソプロピルチオマレイン酸ジナトリウム
２−(４−カルボキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
２−(４−カルボキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸トリナトリウム
２−(４−カルバモイルベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
２−(４−カルバモイルベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−イソプロピル３−[４−(モルホリン−１−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジメチルエステル
２−イソプロピル３−[４−(モルホリン−１−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジナトリウム
２−イソプロピル３−[４−(ピペラジン−１−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジメチルエステル塩酸塩
２−イソプロピル３−[４−(ピペラジン−１−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジナトリウム
２−[４−(４−アセトキシピペリジン−１−カルボニル)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
２−[４−(４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−[４−(２−アミノ−２−オキソエチルカルバモイル)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
２−[４−(２−アミノ−２−オキソエチルカルバモイル)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−イソプロピル−３−(４−メトキシベンジル)マレイン酸ジナトリウム
２−(４−ヒドロキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
２−(４−オキシドベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸トリナトリウム
２−イソプロピル−３−[４−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)ベンジル]マレイン酸ジメチルエステル
２−[４−(カルボキシラートメトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸トリナトリウム
２−[４−(２−アミノ−２−オキソエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
２−[４−(２−アミノ−２−オキソエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−[４−(２−アミノエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
２−[４−(２−アミノエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−{４−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]ベンジル}−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
２−{４−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]ベンジル}−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−イソプロピル−３−[４−(ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジル]マレイン酸ジメチル
２−イソプロピル−３−[４−(ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジル]マレイン酸ジナトリウム
２−[４−(２−グアニジノエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル塩酸塩
２−[４−(２−グアニジノエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
一般式（Ｉ）の化合物は、塩とは医薬的に許容される塩とされることが好ましく、そのような塩には、酸付加塩も含まれる。従って、一般式（Ｉ）の化合物は、無機酸もしくは有機酸から誘導される塩の形態で用いることができる。そのような塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩等がある。
一般式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物とされていてもよい。
溶媒和物の溶媒としては水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム等が挙げられる。
一般式（Ｉ）の化合物またはその塩は、分子内に不斉炭素を有することがあるが、それら各々、またはそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。また、一般式（Ｉ）の化合物は、そのプロドラッグの形で用いられてもよい。プロドラッグは生体において加水分解可能であり、胃もしくは腸の粘膜からの良好な吸収、胃酸分解に対する耐性および他の要素から経口投与に好ましい。
医薬用途および医薬組成物
一般式（Ｉ）の化合物は、上述のとおり、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害作用を有することから、メタロ−β−ラクタマーゼを阻害するために用いられる。その一つの具体的な利用態様としては、メタロ−β−ラクタマーゼにより失活してしまう抗生物質とりわけβ−ラクタム系抗生物質と併用されて、このような抗生物質の活性を回復させ、感染症の治療の用途に用いることができる。
従って、本発明の一つの態様によれば、β−ラクタム系抗生物質と併用される、一般式（Ｉ）の化合物を有効成分として含んでなるメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤および医薬組成物が提供される。すなわち、本発明によるメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤および医薬組成物は、β−ラクタム系抗生物質と同時にまたは逐次的に投与されて用いられる。
β−ラクタム系抗生物質としては、カルバペネム、ペニシリン、セフェムまたはそれらのプロドラッグが挙げられる。
カルバペネム類の具体例としては、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、テビペネム（ピバロイルオキシメチル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル− ７−オキソ−３−{[１−(１，３−チアゾリン−２−イル)アゼチジン−３−イル]チオ}) − １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート）、ＣＳ-０２３（(−)−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[[（３Ｓ，５Ｓ）−５−[(Ｓ)−３−(２−グアニジノアセチルアミノ)ピロリジン−１−イルカルボニル]−１−メチルピロリジン−３−イル]チオ]−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸）およびME1036（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−[７−(１−カルバモイルメチルピリジニウム−３ −イル)カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール−２−イル]−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル)−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート）等が挙げられる。特に一般式（Ｉ）の化合物との併用が好ましいカルバペネム類は、イミペネム、メロペネム、ビアペネムおよびドリペネムである。
ペニシリン類の例としてはベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピシリン、アンピシリン、アモキシシリン、エピシリン、チカルシリン、シクラシリン、ピルベニシリン、アズロシリン、メズロシリン、スルベニシリン、ピペラシリンならびに他の公知のペニシリン類等が挙げられる。これらのペニシリン類は、それのプロドラッグの形でも、例えばアンピシリン、ベンジルペニシリンおよびアモキシシリンのアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−(エトキシカルボニルオキシ)エチルおよびフタリジルエステル類のような生体内で加水分解されうるエステルとして、または６−α−アミノアセトアミド側鎖を有するペニシリン類のアルデヒドもしくはケトン付加物（例えばヘタシリン、メタムピシリンおよびアモキシシリンの類似の誘導体が挙げられる）として、さらに６−α−カルボキシアセトアミド側鎖を有するペニシリン類（例えばカルベニシリン、チカルシリンが挙げられる）のエステル体（例えばフェニル、インダニルエステル体等が挙げられる）としても用いることができる。特に一般式（Ｉ）の化合物との併用が好ましいペニシリン類は、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリンおよびチカルシリンである。これらペニシリン類は、例えばナトリウム塩のようなそれの医薬的に許容される塩の形で用いることができる。別の形態として、アンピシリンまたはアモキシシリンは、注射用懸濁液もしくは注入用懸濁液用の両性イオン型（アンピシリン・三水和物またはアモキシシリン・三水和物）の微粒子の形で、一般式（Ｉ）と併用することができる。
セフェム類の例としてはセファトリジン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セファセトリル、セファピリン、セファマンドール・ナフェート、セフラジン、４−ヒドロキシセファレキシン、セフォペラゾン、ラタモキセフ、セフミノクス、フロモキセフ、セフスロジン、セフタジジム、セフロキシム、セフジトレン、セフメタゾール、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフピロム、セフォゾプランならびに他の公知のセフェム類等が挙げられ、これらはいずれもそれのプロドラッグの形でも用いることができる。特に一般式（Ｉ）の化合物との併用が好ましいセフェム類は、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフタジジムおよびセフェピムであり、それらはナトリウム塩のような医薬的に許容される塩の形で用いることができる。
本発明の好ましい態様によれば、一般式（Ｉ）の化合物とカルバペネム系抗生物質と組み合わせる場合、さらにデヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）阻害薬を併用することも好ましい。多くのカルバペネム類はＤＨＰにより分解を受けやすいからである。好ましいＤＨＰ阻害薬としては、シラスタチンまたはその塩が挙げられる。
本発明の好ましい態様によれば、一般式（Ｉ）の化合物に加えて、他のセリン−β−ラクタマーゼ阻害薬をさらに併用することが好ましく、好ましい例としては、クラブラン酸、スルバクタムまたはタゾバクタムが挙げられる。
抗生物質と、一般式（Ｉ）の化合物の併用が好ましいメタロ−β−ラクタマーゼ産生株としては、例えばBacillus cereus、Bacteroides fragilis、Escherichia coli、Aeromonas hydrophila、Klebsiella pneumoniae、Pseudomonas aeruginosa、Serratia marcescens、Stenotrophomonas maltophilia、Shigella flexneri、Alcaligenes xylosoxidans、Legionella gormanii、Chryseobacterium meningosepticum、Chryseobacterium indologenes、Acinetobacter baumannii、Citrobacter freundiiおよびEnterobacter cloacae等が挙げられる。
一般式（Ｉ）の化合物と、抗生物質との投与量は、広い範囲で変動し得るが、例えば、重量比１：０．５〜２０程度、好ましくは１：１〜８が一般的である。
一般式（Ｉ）の化合物およびβ−ラクタム系抗生物質は別個に投与することができ、また両方の有効成分を含む単一組成物の形で投与することもできる。いずれの態様においても、一般式（Ｉ）の化合物および／または抗生物質は、医薬的に許容される担体（すなわち製剤用添加物）と組み合わせることで、医薬組成物の形態とされることが好ましい。
本発明による医薬組成物は、経口的または非経口的に投与することができる。非経口投与としては鼻腔内、点眼、点耳、経皮、気道内、直腸内、泌尿器内、皮下、筋肉内、および静脈内等の投与経路を挙げることができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、溶液剤、カプセル剤、チュアブル剤、または懸濁剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤の例としては、例えば注射剤、点滴剤、吸入剤、噴霧剤、坐剤、膣座剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、または貼付剤等を挙げることができる。注射剤や点滴剤等の液体製剤を、例えば凍結乾燥形態の粉末状医薬組成物として提供し、用時に水または他の適当な媒体（例えば生理食塩水、ブドウ糖輸液、緩衝液等が挙げられる。）に溶解または懸濁させて用いてもよい。
担体すなわち製剤用添加物は医薬組成物の形態に応じて適宜選択可能であり、その種類は特に限定されないが、例えば安定化剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、可溶化剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、吸着剤、矯味剤、結合剤、懸濁化剤、光沢化剤、コーティング剤、着香剤・香料、湿潤剤、湿潤調節剤、充填剤、消泡剤、咀嚼剤、清涼化剤、着色剤、糖衣剤、等張化剤、pH調節剤、軟化剤、乳化剤、粘着剤、粘着増強剤、粘稠剤、粘稠化剤、発泡剤、賦形剤、分散剤、噴射剤、崩壊剤、崩壊補助剤、芳香剤、防湿剤、防腐剤、保存剤、無痛化剤、溶剤、溶解剤、溶解補助剤、流動化剤等を挙げることができ、これらを二種以上組み合わせて用いてもよい。これらの製剤用添加物の具体例は、例えば医薬品添加物事典（日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社発行）に記載されているので、当業者は医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択し、当業界で汎用の方法に従って所望の形態の医薬組成物を製造することができる。一般的には、前記の医薬組成物は有効成分である前記の物質を1.0〜100%（W/W）、好ましくは1.0〜60% (W/W)となるように調製することができる。
担体の好ましい具体例としては、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタルワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリイソベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルシクロデキストリン等の製剤用添加物を用いることができるが、これらに限定されることはない。
本発明による医薬組成物の投与量および投与回数は特に限定されないが、治療または予防の目的、疾患の種類、患者の年齢、体重、症状等の種々の条件に応じて、適宜の投与量および投与回数を決定することができる。経口投与の場合には、成人１日あたり一般式（Ｉ）の化合物として1〜100 mg/kgとなるように、一日あたり一回または数回投与することができ、非経口投与の場合は、0.1〜100 mg/kgを一日あたり一回または数回に分けて投与するのが好ましい。
また、本発明の別の態様によれば、一般式（Ｉ）の化合物と、β−ラクタム系抗生物質と、場合によってさらにβ−ラクタマーゼ阻害剤またはデヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）阻害薬とを、同時または逐次的に、ヒトを含む動物に投与することを含んでなる、感染の治療方法が提供される。
さらに本発明の別の態様によれば、β−ラクタム系抗生物質と、場合によってさらにβ−ラクタマーゼ阻害剤またはデヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）阻害薬とを含んでなる医薬組成物、とりわけ感染症の治療剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
化合物の製造
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、例えば以下に示すスキームＡ〜Ｈ、またはこれらに準ずる方法により好ましく製造することができる。
本明細書中、Ｍｅとはメチル基、Ｅｔとはエチル基、ＴＢＳとはｔ−ブチルジメチルシリル基、ＴＢＤＰＳとはｔ−ブチルジフェニルシリル基、Ａｃとはアセチル基、Ｂｎとはベンジル基を表す。
Figure 2013032361
Figure 2013032361
前記スキームＡ〜Ｈ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｍ１は、それぞれ前記一般式（Ｉ）の式中のＲ１、Ｒ２、Ｍ１と同義である。化合物（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）および（Ｉ−ｃ）は、一般式（Ｉ）のＭ１が医薬的に許容されるカチオンである場合を表す。また、Ｒ１１は水酸基、チオール基、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、Ｎ−モノ置換アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基、窒素原子を含む複素環を表す。Ｘ１はハロゲン原子を表し、Ｐ１およびＰ２はカルボキシル基の保護基を表す。
スキームＡ〜Ｈにおいて、必要に応じて保護基の脱着工程を、例えば所望の置換基が使用する合成の反応条件と不適合である場合、その置換基を最初に保護体の形で導入し、合成終了後に脱保護することができる。また、必要に応じて、保護基の脱着工程を介しながら置換基自体の変換も可能である。
保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis （T. W. Greene et al., Wiley, New York (1999)）等を参照し、適宜決定されてもよい。
本発明において、求められる保護基は、主に水酸基保護基、アミノ基保護基、またはカルボキシル保護基である。
水酸基保護基の例としてはアセチル基、ピバロイル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基等のシリル基、ベンジル基、トリチル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
アミノ基保護基の例としてはアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基等が挙げられる。
カルボキシル基保護基の例としてはメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、ベンズヒドリル基、２−ナフチルメチル基、ベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基等のシリル基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ニトロベンジル基、４−ピリジルメチル基、１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基、アセトキシメチル基、１−(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチル基、１−(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、ピバロイルオキシメチル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル基等が挙げられる。
スキームＡ
このスキームは、マレイン酸ジエステル原料Ａ１が商業的入手先から容易に入手可能であるか、または当業界で公知の各種方法によって容易に製造することができるような場合に好ましい方法である。
化合物Ａ１から化合物（Ｉ−ａ）への変換は、必要ならばＭ１を金属カチオンとした後、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、水等、またはこれらの混合溶媒中で、化合物Ａ１に対し二当量以上の水酸化アルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。）を作用させ、０℃〜９０℃において５分から４８時間反応させた後、減圧濃縮および真空乾燥することにより、化合物（Ｉ−ａ）を得ることができる。
スキームＢ
このスキームは、マレイン酸無水物原料Ｂ１が商業的入手先から容易に入手可能であるか、または当業界で公知の各種方法によって容易に製造することができるような場合に好ましい方法である。
標準的な方法による化合物Ｂ１の酸無水物の開環反応によって、化合物（Ｉ−ａ）が得られる。必要ならばＭ１を金属カチオンとした後、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、水、またはこれらの混合溶媒中で、化合物Ｂ１に対し二当量以上の水酸化アルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。）を作用させ、０℃〜９０℃において５分から４８時間反応させた後、減圧濃縮および真空乾燥することにより、化合物（Ｉ−ａ）を得ることができる。
スキームＣ
このスキームにおける化合物Ｃ１の化合物Ｃ２への変換は、公知の文献法（E. S. Ratemi et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 6296）に基づき、以下の方法で行うことができる。
アセチレンジカルボン酸エステル原料Ｃ１は、商業的入手先から容易に入手可能であるか、または当業界で公知の各種方法によって容易に製造される。
化合物Ｃ１に対してテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒中で、一当量または過剰量のブロモ（ジメチルスルフィド）銅（Ｉ）の存在下、一当量または過剰量のハロゲン化アルキル化マグネシウムＲ１ ｏｒ ２ＭｇＸ１を−８０℃〜０℃において作用させ、５分から５時間反応させる。その後、得られる２位アニオン体にヘキサメチルリン酸トリアミドおよびハロゲン化アルキルＲ１ ｏｒ ２Ｘ１を−８０℃〜５０℃において５分から５時間反応させた後、慣用されている後処理により、Ｃ２を得ることができる。
Ｒ１ ｏｒ ２ＭｇＸ１は例えば臭化ベンジルマグネシウム、塩化ベンジルマグネシウム、塩化ｎ−プロピルマグネシウム、塩化ｔ−ブチルマグネシウム、臭化ｓ−ブチルマグネシウム、臭化ｃ−ヘキシルマグネシウム、臭化ｃ−ペンチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化ｎ−ヘプチルマグネシウム、臭化ｎ−ヘキシルマグネシウム、臭化ｉ−プロピルマグネシウム、塩化ｉ−プロピルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化ｎ−オクチルマグネシウム、臭化ｎ−ペンタデシルマグネシウム、臭化ｎ−ペンチルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム、塩化フェニルマグネシウム、ヨウ化フェニルマグネシウム、臭化ｎ−プロピルマグネシウム、塩化ｎ−テトラデシルマグネシウム、臭化ｏ−トリールマグネシウム、臭化ｍ−トリールマグネシウム、臭化ｐ−トリールマグネシウム、臭化ビニルマグネシウムが挙げられる。
また、Ｒ１ ｏｒ ２Ｘ１は例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化ｎ−プロピル、ヨウ化ｉ−プロピル、ヨウ化ｎ−ブチル、ヨウ化ｓ−ブチル、ヨウ化ｉ−ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ−プロピル、臭化ｉ−プロピル、臭化ｎ−ブチル、臭化ｓ−ブチル、臭化ｉ−ブチルが挙げられる。
次に、化合物Ｃ２の化合物（Ｉ−ａ）への変換は以下の方法で行うことができる。ここではＭ１を金属カチオンとした後、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、水、またはこれらの混合溶媒中で、化合物Ｃ２に対し二当量以上の水酸化アルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。）を作用させ、０℃〜９０℃において５分から４８時間反応させた後、減圧濃縮および真空乾燥することにより、化合物（Ｉ−ａ）を得ることができる。
スキームＤ
このスキームは、コハク酸原料Ｄ１が商業的入手先から容易に入手可能であるか、または当業界で公知の各種方法（例えば、特表２００３−５１３８９０号）によって製造することができるコハク酸であるような場合に好ましい方法である。化合物Ｄ１の化合物Ｄ３への変換は、公知の文献法（M. J. Kates et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 4164）に基づき、以下の方法で行うことができる。すなわちＤ１に対してテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒中で、一当量または過剰量の塩基の存在下、一当量または過剰量のハロゲン化ギ酸エステル（例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルが挙げられる。）を作用させ、−８０℃〜８０℃において５分から８時間反応させた後、減圧下に濃縮乾固することによりＤ２を得ることができる。前記塩基としては、例えば有機塩基としてはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、無機塩基としては水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
次に、化合物Ｄ２から化合物Ｄ３への変換は以下の方法で行うことができる。すなわち化合物Ｄ２に対して、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒中で、一当量または過剰量の塩基の存在下、一当量または過剰量のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸を作用させ、−８０℃〜１００℃において５分から５時間反応させる。その後、触媒量以上の臭化テトラブチルアンモニウムおよび一当量または過剰量の臭素を作用させ、−８０℃〜１００℃において５分から８時間反応させた後、慣用されている後処理に付すことにより、化合物Ｄ３を得ることができる。前記塩基としては、例えば有機塩基としてはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、無機塩基としては水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
そして、標準的な方法による化合物Ｄ３の酸無水物の開環反応によって、化合物（Ｉ−ａ）が得られる。必要ならばＭ１を金属カチオンとした後、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、水、またはこれらの混合溶媒中で、化合物Ｄ３に対し二当量以上の水酸化アルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。）を作用させ、０℃〜９０℃において５分から４８時間反応させた後、減圧濃縮および真空乾燥することにより、化合物（Ｉ−ａ）を得ることができる。
スキームＥ
化合物Ｅ１の化合物Ｅ２への変換は、公知の文献法（H. Hagiwara et al., Synthetic Commun., 1984, 14, 1193）に基づき、以下の方法で行うことができる。α−ハロゲン化カルボン酸誘導体Ｅ１は商業的入手先から容易に入手可能であるか、または当業界で公知の各種方法によって容易に製造される。化合物Ｅ１に対して、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒中で、一当量または過剰量の強塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウムが挙げられる。）および触媒量あるいはそれ以上のハロゲン化銅（Ｉ）（例えば、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）が挙げられる。）を作用させ、−９０℃〜２０℃において５分から５時間反応させた後、慣用されている後処理により化合物Ｅ２を得ることができる。なお、本スキームは二量化型反応に基づいたものであることから、対称に２，３−ジ置換されたマレイン酸類の合成に最も適している。
次に、化合物Ｅ２の化合物（Ｉ−ａ）への変換は以下の方法で行うことができる。必要ならばＭ１を金属カチオンとした後、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、水、またはこれらの混合溶媒中で、化合物Ｅ２に対し二当量以上の水酸化アルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。）を作用させ、０℃〜９０℃において５分から４８時間反応させた後、減圧濃縮および真空乾燥することにより、化合物（Ｉ−ａ）を得ることができる。
スキームＦ
化合物Ｆ１および化合物Ｆ２から化合物Ｆ５への変換は、公知の文献法（S. B. Singh et al., Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 571）に基づき、以下の方法で行うことができる。ピルビン酸誘導体Ｆ１および、化合物Ｆ２は、商業的入手先から容易に入手可能であるか、または当業界で公知の各種方法によって容易に製造される。すなわち、一当量または過剰量の化合物Ｆ２に対してテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒中で、一当量または過剰量の強塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウムが挙げられる。）を作用させ、−９０℃〜２０℃において５分から５時間反応させる。生成したエノラートを化合物Ｆ１に対して作用させ、−９０℃〜２０℃において５分から５時間反応させた後、慣用されている後処理に付すことにより、化合物Ｆ３を得ることができる。
次に、化合物Ｆ３の化合物Ｆ４への変換は以下の方法で行うことができる。テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、水またはこれらの混合溶媒中で、化合物Ｆ３に対して二当量以上の水酸化アルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。）を作用させ、７０℃〜１００℃において１時間から４８時間反応させた後、慣用されている後処理に付すことにより、化合物Ｆ４を得ることができる。
化合物Ｆ３におけるＰ１が、水素添加反応で除去可能な保護基（例えばベンジル基が挙げられる。）の場合には、化合物Ｆ４への変換は以下の方法でも行うことができる。すなわち、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ヘキサン、トルエン、水またはこれらの混合溶媒中で、化合物Ｆ３に対して触媒量のニッケル、パラジウム等の金属触媒（例えばラネーニッケル、水酸化パラジウム−炭素、パラジウム−炭素等が挙げられる。）を加えて激しく撹拌しながら水素気流下、０℃〜５０℃において１時間から４８時間反応させた後、慣用されている後処理に付すことにより化合物Ｆ４を得ることができる。
次に、化合物Ｆ４の化合物Ｆ５への変換は以下の方法で行うことができる。化合物Ｆ４に対して過剰量の無水酢酸を作用させ、７０℃〜１４０℃において１時間から４８時間反応させた後、慣用されている後処理に付すことにより、化合物Ｆ５を得ることができる。
標準的な方法による化合物Ｆ５の酸無水物の開環反応によって、化合物（Ｉ−ａ）が得られる。必要ならばＭ１を金属カチオンとした後、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、水、またはこれらの混合溶媒中で、化合物Ｆ４に対し二当量以上の水酸化アルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）を作用させ、０℃〜９０℃において５分から４８時間反応させた後、減圧濃縮および真空乾燥することにより、化合物（Ｉ−ａ）を得ることができる。
スキームＦ’
化合物Ｆ１および化合物Ｆ２から化合物Ｆ５への変換はスキームＦの説明において述べた方法で行うことができる。Ｒ１’およびＲ２’はそれぞれ前記のＲ１またはＲ２と同義であり、Ｒ１’またはＲ２’の一方、又は両方が、Ｒ１またはＲ２と異なる置換基を表す。
次に、化合物Ｆ５の化合物Ｆ６への変換は以下の方法で行うことができる。化合物Ｆ５に対してメタノールなどのアルコール中、一当量または過剰量のトリメチルシリルジアゾメタンなどを作用させ、０℃〜２０℃において５分から８時間反応させた後、慣用されている後処理に付すことにより、化合物Ｆ６を得ることができる。
化合物Ｆ６の化合物Ｆ７への変換は、当業界で公知の各種方法を用いて、化合物Ｆ６におけるＲ１、Ｒ２を別のＲ１’、Ｒ２’とすることで化合物Ｆ７を得ることができる。
次に、化合物Ｆ７の化合物（Ｉ−ａ）への変換は以下の方法で行うことができる。ここではＭ１を金属カチオンとした後、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、水、またはこれらの混合溶媒中で、化合物Ｆ７に対し二当量以上の水酸化アルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。）を作用させ、０℃〜９０℃において５分から４８時間反応させた後、減圧濃縮および真空乾燥することにより、化合物（Ｉ−ａ）を得ることができる。
スキームＧ
化合物Ｇ１の化合物Ｇ２への変換は以下の方法で行うことができる。すなわち商業的入手先から容易に入手可能であるか、または当業界で公知の各種方法（例えば、E. S. Ratemi et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 6296）によって製造することができる化合物Ｇ１に対して、四塩化炭素中、一当量または過剰量のＮ−ハロゲン化コハク酸イミド（例えばＮ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド等が挙げられる。）および触媒量もしくは触媒量以上のラジカル開始剤（例えば２，２'−アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ジベンゾイル等が挙げられる。）を作用させ、０℃〜８０℃において５分から４８時間反応させた後、慣用されている後処理に付すことにより、化合物Ｇ２を得ることができる。
次に、化合物Ｇ２の化合物Ｇ３への変換は以下の方法で行うことができる。すなわち、化合物Ｇ２に対してテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサンまたはこれらの混合溶媒中で、一級アミン、二級アミン（環状アミンを含む）もしくは塩基の存在下、水、硫化水素、アルコール、チオール等を作用させ、−８０℃〜１００℃において５分から４８時間反応させた後、慣用されている後処理に付すことにより、化合物Ｇ３を得ることができる。
次に、化合物Ｇ３の化合物（Ｉ−ｂ）への変換は以下の方法で行うことができる。ここではＭ１を金属カチオンとした後、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、水、またはこれらの混合溶媒中で、化合物Ｇ３に対し二当量以上の水酸化アルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。）を作用させ、０℃〜９０℃において５分から４８時間反応させた後、減圧濃縮および真空乾燥することにより、化合物（Ｉ−ｂ）を得ることができる。
スキームＨ
このスキームにおける化合物Ｈ１は商業的入手先から容易に入手可能であるか、または当業界で公知の各種方法（例えば、A. M. Despande et al., Synthesis, 2001, 5, 702）によって容易に製造される。化合物Ｈ１から化合物Ｈ２への変換は以下の方法で行うことができる。すなわち化合物Ｈ１に対してテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合溶媒中で、塩基の存在下に過剰量の水を作用させ、０℃〜１００℃において５分から４８時間反応させた後、慣用されている後処理に付すことにより、化合物Ｈ２を得ることができる。
次に、化合物Ｈ２の化合物（Ｉ−ｃ）への変換は以下の方法で行うことができる。ここではＭ１を金属カチオンとした後、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、水、またはこれらの混合溶媒中で、化合物Ｈ２に対し二当量以上の水酸化アルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。）を作用させ、０℃〜９０℃において５分から４８時間反応させた後、減圧濃縮および真空乾燥することにより、化合物（Ｉ−ｃ）を得ることができる。
以上、スキームＡ〜Ｈにおいて得られた化合物（Ｉ−ａ）、化合物（Ｉ−ｂ）および化合物（Ｉ−ｃ）は、必要に応じて非イオン性のマクロポーラスレジンを用いるクロマトグラフィーやセファデックス等を用いるゲルろ過、順相および逆相クロマトグラフィー、結晶化等の方法を用いることにより精製することができる。
一般式（Ｉ）のＭ １ の変換
前記の方法で得られたナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩である化合物（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｃ）を、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、水、またはこれらの混合溶媒中で、化合物（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｃ）に対し、二当量以上のアミン（例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン）塩酸塩を作用させ、０℃〜９０℃において５分から４８時間反応させた後、減圧濃縮および真空乾燥することにより、一般式（Ｉ）のアンモニウム塩を得ることができる。
このようにして得られた一般式（Ｉ）のアンモニウム塩もまた、必要に応じて非イオン性のマクロポーラスレジンを用いるクロマトグラフィーやセファデックス等を用いるゲルろ過、順相および逆相クロマトグラフィー、結晶化等の方法を用いることにより精製することができる。
また、Ｍ１が生体内で加水分解されうる基である場合の、一般式（Ｉ）は以下の方法により得られる。
前記の方法で得られたＭ１が金属カチオンであるナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｃ）と、生体内で加水分解されうる基のハライド化合物（ここではＭ６−Ｘ２と表す。）とを反応させることにより得る。
Ｍ６は前記一般式（Ｉ）の生体内で加水分解されうる基と同義であり、Ｘ２は塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＯＳＯ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2ＰｈＣＨ3等の脱離基を表す。（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｃ）に対して必要に応じて触媒量もしくは過剰量の塩基存在下、二当量以上のアルキルハライド（Ｍ６−Ｘ２：）中、-70℃〜50℃（好ましくは、-30℃〜30℃）において１０分から２４時間反応させることにより、Ｍ１が生体内で加水分解されうる基である一般式（Ｉ）を得ることができる。前記塩基は有機塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、２，６−ルチジン等が挙げられ、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。前記アルキルハライドはＭ６−Ｘ２で表され、Ｘ２はハロゲン原子または脱離基を表し、好ましくはヨウ素、臭素、または塩素であり、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、酢酸ブロモメチル１−(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、１−(エトキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、ヨードメチルピバレート、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−(イソブチルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)−２−メチルプロパン−１−イルヨーダイド、イソブチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、イソブチリルオキシメチルヨーダイド、(ペンタン−１−イル)オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、(ブタン−１−イル)オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、(１−エチルプロパン−１−イル)オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、イソペンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、(プロパン−１−イル)オキシメチルヨーダイド、エトキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、ネオペンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、メトキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、３−ブロモフタライド、１−(メトキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、１−(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、(テトラヒドロピラン−４−イル)オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−(ネオペンチルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、(ピペリジン−１−イル)カルボニルオキシメチルヨーダイド、アリルヨーダイド、１−(t−ブトキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、Ｎ，Ｎ−ジ(プロパン−１−イル)アミノカルボニルオキシメチルヨーダイド、フェニルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、（５−メチル−２−オキソ−1，３−ジオキソレン−４−イル）メチルブロマイド、(Z)−２−(３−フタリジリデン)エチルブロマイド、(cis−2，６−ジメチルピペリジン−１−イル)カルボニルオキシメチルクロライド、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルカルバミン酸クロロメチル、１−ヨードヘキサン、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルカルバミン酸クロロメチル、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルカルバミン酸クロロメチル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバミン酸クロロメチル、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバミン酸クロロメチル、Ｎ−ペンタン−１−イルカルバミン酸クロロメチル、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルカルバミン酸クロロメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−イソプロピルカルバミン酸クロロメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルカルバミン酸クロロメチル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバミン酸−１−クロロエチル、１−[(cis−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル)カルボニルオキシ]エチルクロライド、Ｎ−エチル−Ｎ−イソアミルカルバミン酸クロロメチル等）を、単独または混合の不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アニソール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、メタノール、エタノール等が表される。またあらかじめ、スキームＡ〜Ｈの工程初期の段階で、Ｍ１に対応する部分に生体内で加水分解されうる基を導入し、各スキームに準じて得ることもできる。
以上のようにして得られたエステル体（Ｉ）は、沈殿化、またはセファデックス等を用いるゲル濾過、順相および逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製することができる。
一般式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）で表される新規化合物
一般式（Ｉ）で表される化合物群には新規化合物が含まれる。従って、本発明の別の態様によれば、新規な２，３−ジ置換マレイン酸誘導体が提供され、具体的には上記した一般式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）で表される新規化合物が提供される。
一般式（ＩＩ）の化合物
上記式（ＩＩ）において、Ｒ３はＣ２−６アルキル基、Ｃ３−７環状アルキル基、またはヒドロキシメチル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、また、Ｒ４はＣ１−６アルキル基、またはＣ３−７環状アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよい。ここで、Ｒ３またはＲ４が表す「Ｃ１−６アルキル基」または「Ｃ２−６アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖のいずれであってもよく、好ましくはＣ１−４アルキルまたはＣ２−４アルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基等が挙げられる。Ｒ３またはＲ４が表す「Ｃ３−７環状アルキル基」とは、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、さらに好ましくはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
これらはいずれも一般式（Ｉ）について述べた置換基を有していてよく、またその好ましい例も一般式（Ｉ）と同様である。
Ｍ２は、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す。
Ｍ２の表す「医薬的に許容されるカチオン」とは、一般式（Ｉ）と同義である。
一般式（ＩＩＩ）の化合物
Ｒ５は、エチル基を表し、Ｒ６はＣ１−３鎖状アルキル基、すなわちメチル基、エチル基、プロピル基を表す。
Ｍ３は同一または異なっていてもよく「医薬的に許容されるカチオン」、「医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基」を表す。つまり塩または生体内で加水分解されうる基を有するエステル体を表す。
Ｍ３の表す「医薬的に許容されるカチオン」とは、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）と同義である。
Ｍ３の表す「医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基」とは、一般式（ＩＩＩ）の一方または両方のカルボキシル基に結合した脱離可能な基を表し、それらは生体内で代謝をうけ、加水分解、脱離しカルボキシル基となる基を表し、一般式（ＩＩ）と同義である。
一般式（ＩＶ）の化合物
Ｒ７が表す「Ｃ１−６アルキル基」およびＲ７が表す「Ｃ３−７環状アルキル基」は、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）と同義であり、またその好ましい例も一般式（Ｉ）と同様である。
Ｒ７またはＲ８が表す「−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基」とは、一般式（Ｉ）と同義であり、またその好ましい例も一般式（Ｉ）と同様である。
Ｒ７が表す「−Ｃ１アルキレン−Ａ環」またはＲ８が表す「−Ｃ０−１アルキレン−Ａ環」とは、Ａ環をメチレン、またはメチレン／結合で介しており、Ａ環は窒素原子、酸素原子、あるいは硫黄原子を１〜４個含む５〜１０員の単環または二環性複素環を表す。さらに好ましくは窒素原子または酸素原子を一個含んでなる５〜６員の飽和または不飽和ヘテロ環が挙げられる。「複素環」の具体例としては、テトラヒドロフラン、フラン、ピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、アゼチジン、チアゾリン、キヌクリジン、トリアジン、イソベンゾフラン、インドール、インドリジン、クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、プリン、プテリジン等を表す。結合もしくはメチレン基は複素環上のいずれに結合してもよい。ただし、Ｒ７がＣ１−６アルキル基の場合、Ｒ８はジヒドロフランを除く。
Ｒ７またはＲ８が表す「−Ｏ−Ｃ１−６のアルキル基」、およびＲ７またはＲ８が表す「−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基」とは、一般式（Ｉ）と同義であり、またその好ましい例も一般式（Ｉ）と同様である。
これらはいずれも前記の置換基を有していてもよい。
Ｍ４は、同一または異なっていてもよく、水素原子、「医薬的に許容されるカチオン」または「医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基」を表す。
Ｍ４の表す「医薬的に許容されるカチオン」とは、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）と同義であり、またその好ましい例も一般式（Ｉ）と同様である。
Ｍ４の表す「医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基」とは、一般式（ＩＶ）の一方または両方のカルボキシル基に結合した脱離可能な基を表し、それらは生体内で代謝をうけ、加水分解、脱離しカルボキシル基となる基を表し、一般式（ＩＩ）と同義である。
一般式（Ｖ）の化合物
Ｒ９が表す「Ｃ１−６アルキル基」、およびＲ９が表す「Ｃ３−７環状アルキル基」とは、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）と同義であり、またその好ましい例も一般式（Ｉ）と同様である。
Ｒ９またはＲ１０が表す「−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基」とは一般式（Ｉ）と同義であり、またその好ましい例も一般式（Ｉ）と同様である。
Ｒ９またはＲ１０が表す「−Ｃ０−１アルキレン−Ｂ環」とは、Ｂ環を結合、またはメチレンで介しており、Ｂ環はピリジン、ピペリジン、テトラヒドロピランを表す。ただし、Ｒ９およびＲ１０がピリジニウム（ピリジンの窒素原子上で結合し、四級塩となっている場合である。）は除く。
Ｒ９またはＲ１０が表す「−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基」または「−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基」とは、一般式（Ｉ）と同義であり、またその好ましい例も一般式（Ｉ）と同様である。
これらはいずれも前記の置換基を有していてもよい。
Ｍ５は同一または異なっていてもよく、水素原子、「医薬的に許容されるカチオン」または「医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基」を表す。
Ｍ５の表す「医薬的に許容されるカチオン」とは、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）と同義であり、またその好ましい例も一般式（Ｉ）と同様である。
Ｍ５の表す「医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基」とは、一般式（Ｖ）の一方または両方のカルボキシル基に結合した脱離可能な基を表し、それらは生体内で代謝を受け、加水分解、脱離しカルボキシル基となる基を表し、一般式（ＩＩ）と同義である。
一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）の化合物は、前記した一般式（Ｉ）の化合物の製造法に準じた方法で製造することができる。
一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）の化合物についても一般式（Ｉ）の化合物と同様に、公知の方法、また例えば前記スキーム（Ａ〜Ｈ）あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。
以下、本発明を例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また表１−１〜５において例化合物の構造を表す。
例１：
２−エチル−３−メチルマレイン酸ジメチルエステル
ブロモ（ジメチルスルフィド）銅（Ｉ）（1.08 g、5.25 mmol）を脱水テトラヒドロフ
ラン（24 mL）に懸濁させ、-50 ℃にて激しく攪拌しながら1.06 M 塩化エチルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液（4.8 mL、5.1 mmol）を滴下した。同温で2時間攪拌し、さらに-78 ℃にて5分間攪拌した。ここにアセチレンジカルボン酸ジメチル（563 mg、3.96 mmol）のテトラヒドロフラン（8 mL）溶液を滴下した。40分後、同温にてヘキサメチルリン酸トリアミド4 mLのテトラヒドロフラン（4 mL）溶液を滴下し、さらにヨウ化メチル（1.44 g、10.1 mmol）のテトラヒドロフラン（8 mL）溶液を滴下した。20分間攪拌した後、室温まで昇温した。-20 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（10 mL、アンモニア水にてpH 8に調整）を加え、再度室温まで昇温した。反応溶媒を減圧下に留去し、ジエチルエーテルおよび水を加え分液した。水層をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル９：１）に付し、シロップ状の表題化合物98.2 mg（収率14%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.37 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
例２：
２−エチル−３−メチルマレイン酸ジナトリウム
２−エチル−３−メチルマレイン酸ジメチルエステル（86.5 mg、0.465 mmol）を１，４−ジオキサン（1.0 mL）に溶解し、室温にて1 M水酸化ナトリウム水溶液（0.93 mL、0.93 mmol）を加え、50 ℃で4時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を真空乾燥することで固体の表題化合物93.8 mg（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.08 (q, J = 7.6 Hz, 2H); MS (FAB+) m/z 203 [(M＋H)+].
例３：
２，３−ジエチルマレイン酸ジエチルエステル
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（654 mg、6.46 mmol）を脱水テトラヒドロフラン（5 m L）に溶解し、氷冷下に攪拌しながら1.58 M ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（3.9 mL、6.4 mmol）を加え、0 ℃で10分間、-90 ℃で5分間攪拌した。-90 ℃で２−ブロモ−ｎ−酪酸エチル（1.00 g、5.13 mmol）のテトラヒドロフラン（9.5 mL）溶液を滴下し、30分間攪拌した。同温でヨウ化銅（Ｉ）（489 mg、2.56 mmol）を加え、さらに5分間激しく攪拌した。攪拌しながら0 ℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（30 mL）を加えた。反応液をそのままろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を順次、水および飽和食塩水で洗浄し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル９：１）に付し、油状の表題化合物368.4 mg（収率63%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.37 (q, J= 7.5 Hz, 4H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 4H); MS (ESI+) m/z 229 [(M+H)+].
例４：
２，３−ジエチルマレイン酸ジナトリウム
２，３−ジエチルマレイン酸ジエチルエステル（368 mg、1.61 mmol）を一，４−ジオキサン（3.2 mL）に溶解し、室温にて1 M水酸化ナトリウム水溶液（3.2 mL、3.2 mmol）を加え、50℃で15時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を真空乾燥し、無色固体の表題化合物346 mg（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.11 (q, J = 7.5 Hz, 4H); MS (FAB+) m/z 217 [(M+H)+].
例５：
２，３−ジエチルマレイン酸ジカリウム
例４と同様の方法で、２，３−ジエチルマレイン酸ジエチルエステルを1 M水酸カリウム水溶液と反応させることで固体の表題化合物（定量的）を得た。
MS (FAB+) m/z 249 [(M+H)+].
例６：
２，３−ジ−ｎ−プロピルマレイン酸ジエチルエステル
例３と同様の方法で２−ブロモ−ｎ−吉草酸エチルより、油状の表題化合物（収率85%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.47 (m, 4H), 2.33 (m, 4H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 4H).
例７：
２，３−ジ−ｎ−プロピルマレイン酸ジナトリウム
例２と同様の方法で、２，３−ジ−ｎ−プロピルマレイン酸ジエチルエステルより、固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.20 (tq, J = 7.5, 7.8 Hz, 4H) 2.07 (t, J = 7.8 Hz, 4H); MS (FAB+) m/z 245 [(M+H)+].
例８：
２−ベンジル−３−メチルマレイン酸ジメチルエステル
例１と同様の方法で、アセチレンジカルボン酸ジメチルを塩化ベンジルマグネシウムおよびヨウ化メチルと反応させることで、油状の表題化合物（収率24 %）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.04 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 7.15-7.32 (m, 5H).
例９：
２−ベンジル−３−メチルマレイン酸ジナトリウム
例２と同様の方法で、２−ベンジル−３−メチルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 1.75 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 7.09-7.23 (m, 5H); MS (FAB+) m/z 265[(M+H)+].
例１０（合成例）：
２−ベンジル−３−エチルマレイン酸無水物
a）脱水テトラヒドロフラン（5 mL）に窒素気流下ジイソプロピルアミン（759 mg、7.5mmol）を加え-78 ℃に冷却した。この溶液に、1.58 M ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（4.3 mL、6.8 mmol）を加え、-78 ℃で5分間、0 ℃で15分間攪拌した。調製したリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を-78 ℃に冷却し、３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（891 mg、5.0 mmol）の脱水テトラヒドロフラン（10 mL）溶液を1時間かけて滴下、さらに-78 ℃で1時間攪拌した。カニューレを用いて、調製したエノレートのテトラヒドロフラン溶液を-78 ℃に冷却した2-ケト酪酸エチルエステル（781 mg、6.0 mmol）の脱水テトラヒドロフラン（5 mL）溶液中に滴下した。-78 ℃で2時間攪拌した後、反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 M塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル９：１）に付し油状の３−ベンジル−２−エチル−２−ヒドロキシコハク酸ジエチルエステル1.12g（収率73%）をジアステレオマー混合物として得た。
b）得られた３−ベンジル−２−エチル−２−ヒドロキシコハク酸ジエチルエステルを１，４−ジオキサン（5 mL）に溶解し、水（5 mL）、5 M水酸化ナトリウム水溶液（15 mL）を加え、100 ℃で15時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、1 M塩酸でpH 1に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 M塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、有機層を減圧濃縮することで固体の３−ベンジル−２−エチル−２−ヒドロキシコハク酸1.0 g（定量的）を得た。
c）得られた３−ベンジル−２−エチル−２−ヒドロキシコハク酸を無水酢酸（35 mL）に溶解し110 ℃で15時間攪拌した。反応液の無水酢酸を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−トルエン−酢酸エチル８：３：１）に付し、油状の表題化合物619 mg（収率79%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.49 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.18-7.49 (m, 5H); MS (EI) m/z 216 (M+).
例１１：
２−ベンジル−３−エチルマレイン酸ジナトリウム
２−ベンジル−３−エチルマレイン酸無水物（619 mg、2.86 mmol）を１，４−ジオキサン（3.0 mL）に溶解し、室温にて1 M水酸化ナトリウム水溶液（5.73 mL、5.73 mmol）を加え10分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を真空乾燥し、無色固体の表題化合物800 mg（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.20 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.08-7.31 (m, 5H); MS (FAB+) m/z 279 [(M＋H)+].
例１２（合成例）：
３−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル)プロピオン酸エチル３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル（940 mg、4.84 mmol）を脱水ジメチルホルムアミド（9.4 mL）に溶解し、室温にて塩化ｔ−ブチルジメチルシラン（1.0 g、6.6 mmol）およびイミダゾール（490 mg、1.5 mmol）を加え、同温で14時間静置した。反応液をそのまま濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２５：１→２０：１）に付すことで、固体の表題化合物1.49 g（定量的）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.18 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.57 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.57 (m, 2H), 6.87 (m, 2H).
例１３（合成例）：
２−(４−アセトキシベンジル)−３−エチルマレイン酸無水物
a）アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（572 mg、5.65 mmol）を脱水テトラヒドロフラン（7 mL）に溶解し、氷冷下に攪拌しながら1.54 M ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（3.5 mL、5.4 mmol）を加え、0 ℃で10分間、-78 ℃で5分間攪拌した。同温にて、３−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル)プロピオン酸エチル（1.47 g、4.78 mmol）の脱水テトラヒドロフラン（7 mL）溶液を6分間かけて滴下し、さらに20分間攪拌した。カニューレを用いて、調製したエノレートのテトラヒドロフラン溶液を-78 ℃に冷却した２−ケト酪酸エチルエステル（518 mg、3.98 mmol）の脱水テトラヒドロフラン（5 mL）溶液中に滴下した。-78 ℃で1時間攪拌した後、酢酸を加えpH 4とし、室温まで昇温した。反応溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１０：１→５：１）に付し、油状の３−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル)−２−エチル−２−ヒドロキシコハク酸ジエチルエステル433 mg（低極性ジアステレオマー、収率25%）および290 mg（高極性ジアステレオマー、収率17%）をそれぞれ得た。
b）３−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル)−２−エチル−２−ヒドロキシコハク酸ジエチルエステル425 mg（0.968 mmol）を１，４−ジオキサン（3.9 mL）に溶解し、室温にて1 M 水酸化リチウム水溶液（3.9 mL、3.9 mmol）を加え、60 ℃で22時間攪拌した。反応液を氷冷下に攪拌しながら1 M塩酸を加え、pH 1とした。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し真空乾燥することで、固体の３−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル)−２−エチル−２−ヒドロキシコハク酸343 mg（粗精製）を得た。
c）得られた粗精製の３−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル)−２−エチル−２−ヒドロキシコハク酸に無水酢酸（5 mL）を加え、115 ℃にて3時間攪拌した。無水酢酸を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル１９：１→１６：１）に付し、油状の表題化合物210 mg（2工程収率79 %）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.51 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.50 (m, 2H).
例１４：
３−エチル−２−(４−ヒドロキシベンジル)マレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で、２−(４−アセトキシベンジル)−３−エチルマレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.18 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.99 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 295 [(M＋H)+].
例１５（合成例）：
２，３−ジベンジルマレイン酸無水物
a）(２Ｓ，３Ｓ)−２，３−ジベンジルコハク酸（252 mg、0.845 mmol）を脱水テトラヒドロフラン（2.5 mL）に溶解し、氷冷下にて攪拌しながらＮ−メチルモルホリン（90 mg、0.89 mmol）およびクロロギ酸エチル（97 mg、0.89 mmol）を加え、室 温にて20分間攪拌した。反応液をそのまま減圧下に濃縮乾固し、固体の(２ Ｓ，３Ｓ)−２，３−ジベンジルコハク酸無水物340 mg（粗精製）を得た。
b）得られた(２Ｓ，３Ｓ)−２，３−ジベンジルコハク酸無水物を脱水トルエン（3.5 mL）に懸濁させ、氷冷下に攪拌しながらトリエチルアミン（361 mg、2.54 mmol）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（565 mg、2.54 mmol）を加え90 ℃で2時間攪拌した。反応液を氷冷下に攪拌しながら臭化テトラブチルアンモニウム（2.7 mg、0.00845mmol）のジクロロメタン（3 mL）溶液および臭素（140 mg、0.876 mmol）を滴下し、同温にて30分間攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル８：１）に付し、固体の表題化合物59 mg（2工程収率25%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.80 (s, 4H), 7.14 (m, 4H), 7.28 (m, 6H).
例１６：
２，３−ジベンジルマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で、２，３−ジベンジルマレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 3.59 (s, 4H), 7.10-7.21 (m, 10H); MS (FAB+) m/z 341 [(M＋H)+].
例１７（合成例）：
２−ベンジル−３−フェネチルマレイン酸無水物
a）アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（1.44 g、14.3 mmol）を脱水テトラヒドロフラン（20 mL）に溶解し、氷冷下に攪拌しながら1.54 M ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（8.8 mL、13.6 mmol）を加え、0 ℃で10分間、-78 ℃で5分間攪拌した。同温にて、３−フェニルプロピオン酸エチル（2.14 g、12.0 mmol）の脱水テトラヒドロフラン（2 mL）溶液を6分間かけて滴下し、さらに20分間攪拌した。カニューレを用いて、調製したエノレートのテトラヒドロフラン溶液を-78 ℃に冷却した２−オキソ−４−フェニル酪酸エチルエステル（2.05 g、10 mmol）の脱水テトラヒドロフラン（10 mL）溶液中に滴下した。-78 ℃で1時間攪拌した後、酢酸を加えpH 4とし、室温まで昇温した。反応溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１０：１）に付し、油状の３−ベンジル−２−フェネチル−２−ヒドロキシコハク酸ジエチルエステル806 mg（低極性ジアステレオマー、収率21 %）および412 mg（高極性ジアステレオマー、収率13%）をそれぞれ得た。
b）３−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−フェネチルコハク酸ジエチルエステル806 mg（2.1 mmol）を1，４−ジオキサン（8.0 mL）に溶解し、室温にて1 M 水酸化リチウム水溶液（8.4 mL、8.4 mmol）を加え、60 ℃で48時間攪拌した。反応液を氷冷下に攪拌しながら1 M塩酸を加え、pH 1とした。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し真空乾燥することで、固体の３−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−フェネチルコハク酸651 mg（粗精製）を得た。
c）得られた粗精製の３−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−フェネチルコハク酸に無水酢酸（2.5mL）を加え、115 ℃にて3時間攪拌した。無水酢酸を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１０：１）に付し、固体の表題化合物180 mg（2工程収率81%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.73 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 7.09 (m, 4H), 7.22-7.32 (m, 6H).
例１８：
２−ベンジル−３−フェネチルマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で、２−ベンジル−３−フェネチルマレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 2.44 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 7.07-7.23 (m, 10H); MS(FAB+) m/z 355 [(M＋H)+].
例１９：
２，３−ジフェネチルマレイン酸ジエチルエステル
例３と同様の方法で、２−ブロモ−４−フェニル酪酸エチルエステルより油状の表題化合物（収率70%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.51-2.67 (m, 8H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 7.14-7.30 (m, 10H).
例２０：
２，３−ジフェネチルマレイン酸ジナトリウム
例２と同様の方法で、２，３−ジフェネチルマレイン酸ジエチルエステルより固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 2.30 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 7.08-7.23 (m, 10H); MS (FAB+) m/z 369 [(M＋H)+].
例２１（合成例）：
２−イソプロピル−３−メチルマレイン酸無水物
a）脱水テトラヒドロフラン（5 mL）に窒素気流下ジイソプロピルアミン（759 mg、7.5mmol）を加え-78 ℃に冷却した。この溶液に、1.58 M ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（4.3 mL、6.8 mmol）を加え、-78 ℃で5分間、0 ℃で15分間攪拌した。調製したリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を-78 ℃に冷却し、プロピオン酸ベンジルエステル（821 mg、5.0 mmol）の脱水テトラヒドロフラン（10 mL）溶液を1時間かけて滴下、さらに-78 ℃で1時間攪拌した。調製したエノレート溶液をカニューレを用いて、-78 ℃に冷却した３−メチル−２−ケト酪酸ベンジルエステル（1.24 g、6.0 mmol）の脱水テトラヒドロフラン（5 mL）溶液中に加えた。-78 ℃で2時間攪拌した後、反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 M塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル９：１）に付し、油状の２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−メチルコハク酸ジベンジルエステル1.22 g（収率66%）をジアステレオ混合物として得た。
b）得られた２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−メチルコハク酸ジベンジルエステルをテトラヒドロフラン（25 mL）に溶解し、10%パラジウム−炭素（120 mg）を加えて水素気流下室温で15時間攪拌した。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮して油状の２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチルコハク酸748 mg（定量的）を得た。
c）得られた２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチルコハク酸を無水酢酸（30 mL）に溶解し、110 ℃で15時間攪拌した。無水酢酸を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１９：１）に付し、油状の表題化合物203 mg（収率40%）を得た。
1H (CDCl3) δ 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.92-3.03 (m, 1H); MS (EI)m/z 154 (M+).
例２２：
２−イソプロピル−３−メチルマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で、２−イソプロピル−３−メチルマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.63 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 217 [(M＋H)+].
例２３（合成例）：
３−エチル−２−イソプロピルマレイン酸無水物
例１０と同様の方法で、酪酸エチルエステルおよび３−メチル−２−ケト酪酸エチルエステルより油状の表題化合物（収率50%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.54 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.93-3.04 (m, 1H); MS (EI) m/z 169 [(M＋H)+].
例２４：
３−エチル−２−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で３−エチル−２−イソプロピルマレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.09 (q, J =7.5 Hz, 2H), 2.57-2.68 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 231 [(M＋H)+].
例２５（合成例）：
２，３−ジイソプロピルマレイン酸無水物
例２１と同様の方法で、３−メチル酪酸ベンジルエステルおよび３−メチル−２−ケト酪酸ベンジルエステルより固体の表題化合物（収率68%）を得た。
NMR (CDCl3) δ 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 12H), 2.98-3.09 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 183 [(M＋H)+].
例２６：
２，３−ジイソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で２，３−ジイソプロピルマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 2.32-2.42 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 245 [(M＋H)+].
例２７（合成例）：
３−ベンジル−２−イソプロピルマレイン酸無水物
例１０と同様の方法で、フェニルプロピオン酸エチルエステルおよび３−メチル−２−ケト酪酸エチルエステルより油状の表題化合物（収率27%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 7.20-7.35 (m, 5H); MS (EI) m/z 231 [(M＋H)+].
例２８：
３−ベンジル−２−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で、３−ベンジル−２−イソプロピルマレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.65-2.76 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 7.06-7.23 (m, 5H); MS (FAB+) m/z 293 [(M＋H)+].
例２９（合成例）：
２−イソプロピル−３−（２−メチルフェニル）メチルマレイン酸無水物
例２１と同様の方法で、３−(２−メチル)フェニルプロピオン酸ベンジルエステルおよび３−メチル−２−ケト酪酸ベンジルエステルより油状の表題化合物（収率60%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.83-2.94 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 7.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 3H); MS (EI) m/z 244 (M+).
例３０：
２−イソプロピル−３−(２−メチルフェニル)メチルマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で２−イソプロピル−３−(２−メチルフェニル)メチルマレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.89 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.54-2.65 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 7.00-7.15 (m, 4H); MS (FAB+) m/z 307 [(M＋H)+].
例３１（合成例）：
２−シクロペンチル−３−エチルマレイン酸無水物
例２１と同様の方法で、シクロペンチル酢酸ベンジルエステルと２−ケト酪酸ベンジルエステルより油状の表題化合物（収率63%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.65-1.95 (m, 8H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92-3.03 (m, 1H); MS (EI) m/z 195 [(M＋H)+].
例３２：
２−シクロペンチル−３−エチルマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で、２−シクロペンチル−３−エチルマレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24-1.68 (m, 8H), 2.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.57-2.67 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 257 [(M＋H)+].
例３３（合成例）：
２−シクロペンチル−３−イソプロピルマレイン酸無水物
例２１と同様の方法でシクロペンチル酢酸ベンジルエステルと３−メチル−２−ケト酪酸ベンジルエステルより油状の表題化合物（収率79%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.65-1.95 (m, 8H), 2.96-3.08 (m, 2H); MS (EI) m/z 208 (M+).
例３４：
２−シクロペンチル−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で２−シクロペンチル−３−イソプロピルマレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.26-1.70 (m, 8H), 2.56-2.68 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 271 [(M＋H)+].
例３５（合成例）：
２−ケト−２−シクロペンチル酢酸ベンジルエステル
a）脱水テトラヒドロフラン（30 mL）に0.5 Mカリウムビストリメチルシリルアミド−トルエン溶液（67.2 mL、33.6 mmol）を加え、窒素気流下-78 ℃に冷却した。これにシクロペンチル酢酸ベンジルエステル（6.11 g、28 mmol）の脱水テトラヒドロフラン（30 mL）溶液を1時間かけて滴下した。-78 ℃で30分間攪拌後、Davisオキサジリジン試薬（8.78g、33.6 mmol）の脱水テトラヒドロフラン（30 mL）溶液を1時間かけて滴下した。-78 ℃で1時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液の有機溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル９：１）に付し、油状の２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ酢酸ベンジルエステル6.157g（収率94%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.36-1.74 (m, 8H), 2.19-2.3 (m, 1H), 2.70 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 4.9, 6.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H).
b）２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ酢酸ベンジルエステル（1.76 g、7.5 mmol）のジクロロメタン（30 mL）溶液にDess-Martin試薬（5 g、11.8 mmol）を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウムを加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液の有機溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル９：１）に付し、油状の表題化合物を1.383ｇ（収率79%）得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.58-1.92 (m, 8H), 3.44-3.53 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.34-7.42 (m, 5H); MS (EI) m/z 232 (M+).
例３６（合成例）：
３−ベンジル−２−シクロペンチルマレイン酸無水物
例２１と同様の方法で、３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステルと２−シクロペンチル−２−ケト酢酸ベンジルエステルより油状の表題化合物（収率42%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.60-1.95 (m, 8H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 7.18-7.34 (m, 5H); MS (EI) m/z 256 (M+).
例３７：
３−ベンジル−２−シクロペンチルマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で、３−ベンジル−２−シクロペンチルマレイン酸無水物より固体の表題化合物を得た（定量的）。
1H NMR (D2O) δ 1.28-1.66 (m, 8H), 2.64-2.74 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 7.06-7.22 (m, 5H); MS (FAB+) m/z 319 [(M＋H)+].
例３８（合成例）：
２，３−ジシクロペンチルマレイン酸無水物
例２１と同様の方法で、シクロペンチル酢酸ベンジルエステルと２−シクロペンチル−２−ケト酢酸ベンジルエステルより固体の表題化合物（収率60%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.60-1.90 (m, 16H), 2.97-3.07 (m, 2H); MS (EI) m/z 234 (M+).
例３９：
２，３−ジシクロペンチルマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で、２，３−ジシクロペンチルマレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 1.26-1.68 (m, 16H), 2.57-2.67 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 297 [(M＋H)+].
例４０（合成例）：
２−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−３−イソプロピルマレイン酸無水物
例２１と同様の方法で、２−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)酢酸ベンジルエステルと３−メチル−２−ケト酪酸ベンジルエステルより油状の表題化合物(収率62%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 8.6, 15.1 Hz, 2H), 3.33 (dd, J = 10.0, 15.1 Hz, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 4H); MS (EI) m/z 256 (M+).
例４１：
２−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で２−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−３−イソプロピルマレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.95 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.84-2.96 (m, 4H), 3.26-3.37 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 319 [(M＋H)+].
例４２（合成例）：
２−シクロヘキシル−３−イソプロピルマレイン酸無水物
例２１と同様の方法で、シクロヘキシル酢酸ベンジルエステルと３−メチル−２−ケト酪酸ベンジルエステルより油状の表題化合物（収率57%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.60-1.90 (m, 10H), 2.62-2.72 (m, 1H), 3.00-3.12 (m, 1H); MS (EI) m/z 222 (M+).
例４３：
２−シクロヘキシル−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で、２−シクロヘキシル−３−イソプロピルマレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.96-1.28 (m, 5H), 1.47-1.59 (m, 5H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.56-2.64 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 285 [(M＋H)+].
例４４（合成例）：
トランス−４−ベンジルオキシカルボニルメチル−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサンおよびシス−４−ベンジルオキシカルボニルメチル−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサン
a）１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（5.02 g、32.1 mmol）をトルエン（150 mL）に溶解し、室温にてベンジル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（23.7 g、57.8 mmol）およびを安息香酸（832.5 mg、6.82 mmol）を加え95 ℃で2日間激しく攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮して得られた残渣にヘキサン（300 mL）およびジエチルエーテル（150 mL）を加え、10分間激しくかき混ぜた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル６：１→４：１）に付し、油状の４−ベンジルオキシカルボニルメチリデンシクロヘキサンエチレンアセタール8.53 g（収率92%）を得た。
b）４−ベンジルオキシカルボニルメチリデンシクロヘキサンエチレンアセタール（8.19 g、28.4 mmol）をメタノールに溶解し、硫化ジフェニル（52 mg、0.28 mmol）および10%パラジウム−炭素（1.74 g）を加え、室温、水素雰囲気下にて40時間激しく攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル３：１）に付し、油状の４−ベンジルオキシカルボニルメチルシクロヘキサノンエチレンアセタール7.62 g（収率92%）を得た。
c）４−ベンジルオキシカルボニルメチルシクロヘキサノンエチレンアセタール（7.62 g、26.2 mmol）をアセトン（235 mL）−水（10 mL）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（221 mg、1 .16 mmol）を加え、55 ℃で10時間攪拌した。氷冷下に攪拌しながら炭酸水素ナトリウムを加えてpH 5とし、反応液を減圧濃縮した。トルエンを加えた後、共沸して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル４：１）に付し、油状の２−(４−オキソシクロヘキシル)酢酸ベンジルエステル5.57 g（収率86%）を得た。
d）２−(４−オキソシクロヘキシル)酢酸ベンジルエステル（2.64 g、10.7 mmol）をメタノール（50 mL）に溶解し、氷冷下に攪拌しながら水素化ほう素ナトリウム（393 mg、10.4 mmol）を加えた。同温で2時間攪拌した後、酢酸（1 mL）を加えpH 4とした。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルおよび水を加え分液し、水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル３：１→２：１→１：１）に付し、油状のトランス−４−ベンジルオキシカルボニルメチル-1-ヒドロキシシクロヘキサン2.20 g（収率82%）およびシス−４−ベンジルオキシカルボニルメチル-1-ヒドロキシシクロヘキサン540 mg（収率20%）を得た。
e）トランス−４−ベンジルオキシカルボニルメチル−１−ヒドロキシシクロヘキサン（2.20 g、8.86 mmol）をジメチルホルムアミド（31 mL）に溶解し、室温にてイミダゾール（953mg、14.0 mmol）および塩化ｔ−ブチルジメチルシラン（1.60 g、10.6 mmo l）を加え、60 ℃で3時間攪拌した。氷冷下に攪拌しながら水（70 mL）およびヘキサン（200 mL）を加え、分液した。水層を再度ヘキサンで抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル５０：１）に付し、油状のトランス−４−ベンジルオキシカルボニルメチル−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサン2.96 g（収率92%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.01 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.57-1.84 (m, 5H), 2.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.30-7.38 (m,5H).
f）工程eと同様の方法で、シス−４−ベンジルオキシカルボニルメチル−１−ヒドロキシキシシクロヘキサンより油状のシス−４−ベンジルオキシカルボニルメチル−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサン（収率89%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.02 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.44-1.49 (m, 6H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.28 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.30-7.38 (m, 5H).
例４５（合成例）：
２−(トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−３−イソプロピルマレイン酸無水物
a）アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（418 mg、4.15 mmol）を脱水テトラヒドロフラン6 mLに溶解し、氷冷下に攪拌しながら1.58 M ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（2.5 mL、5.4 mmol）を加え、0 ℃で10分間、-78 ℃で5分間攪拌した。同温にてトランス−４−ベンジルオキシカルボニルメチル−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサン（1.36 g、3.76 mmol）の脱水テトラヒドロフラン（7 mL）溶液を7分間かけて滴下し、さらに15分間攪拌した。カニューレを用いて、調製したエノレート溶液を-78 ℃に冷却した３−メチル−２−ケト酪酸ベンジルエステル（776 mg、3.76 mmol）の脱水テトラヒドロフラン（4 mL）溶液中に滴下した。-78 ℃で1時間攪拌した後、酢酸を加えpH 4とし、室温まで昇温した。反応溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加え分液、抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２０：１）に付し、油状の３−(トランス−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル)−２−ヒドロキシ−２−イソプロピルコハク酸ジベンジルエステル629 mg（低極性ジアステレオマー、収率29%）および801 mg（高極性ジアステレオマー、収率37%）をそれぞれ得た。
b）３−(トランス−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル)−２−ヒドロキシ−２−イソプロピルコハク酸ジベンジルエステル（801 mg、1.41 mmol）をエタノール（13 mL）に溶解し、10%パラジウム−炭素（251 mg、50%含水品）を加えて水素気流下室温で20時間攪拌した。触媒をろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固して油状の３−(トランス−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−ヒドロキシ−２−イソプロピルコハク酸514 mg（収率94%）を得た。
c）３−(トランス−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル)−２−ヒドロキシ−２−イソプロピルコハク酸（510 mg、1.31 mmol）を無水酢酸（5.5 mL）に溶解し、120 ℃で18時間攪拌した。無水酢酸を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル５０：１）に付し、油状の２−(トランス−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル)−３−イソプロピルマレイン酸無水物293 mg（収率63%）を得た。
d)２−(トランス−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル)−３−イソプロピルマレイン酸無水物（263 mg、0.745 mmol）をエタノール（7 mL）に溶解し、濃塩酸（83 mg、0.84 mmol）を加え、50 ℃で30分間静置した。反応液をそのまま濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：１）に付し、固体の表題化合物179 mg（定量的）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.38 (m, 2H), 1.55 (br s, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.71 (m, 1H).
例４６：
２−(トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で、２−(トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−３−イソプロピルマレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.93 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.18 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.60 (septet, J = 7.1 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 301 [(M+H)+].
例４７（合成例）：
２−(シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−３−イソプロピルマレイン酸無水物
例４５と同様の方法で、シス−４−ベンジルオキシカルボニルメチル−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサンより、固体の表題化合物（収率42%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.40 (br s, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.11 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H).
例４８：
２−(シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で、２−(シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−３−イソプロピルマレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.32 (m, 2H), 1.42-1.60 (m, 4H),. 1.65(m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.61 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 301 [(M+H)+].
例４９（合成例）：
２−(テトラヒドロピラン−４−イル)酢酸ベンジルエステル
２−(テトラヒドロピラン−４−イル)酢酸（325 mg、2.26 mmol）を脱水ジクロロメタン（10mL）に溶解し、室温にて攪拌しながらベンジルアルコール（439 mg、2.94 mmol）、１−エチル−３−(３−ジメチルアンモニウムプロピル)カルボジイミド塩酸塩（564 mg、2.94 mmol）およびトリエチルアミン（297 mg、2.94 mmol）を加え12時間攪拌した。反応液に水（1 mL）を加えて分液し、さらに水（1 mL）および飽和食塩水（1 mL）で有機層を洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル７：１）に付し、油状の表題化合物172 mg（収率32%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.30 (d, J = 7.1 Hz,2H), 3.39 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.31-7.40 (m, 5H).
例５０（合成例）：
３−イソプロピル−２−(テトラヒドロピラン−４−イル)マレイン酸無水物
a）アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（122 mg、1.21 mmol）を脱水テトラヒドロフラン（2 mL）に溶解し、氷冷下に攪拌しながら1.58 M ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（703 μL、1.11 mmol）を加え、0 ℃で10分間、-78 ℃で5分間攪拌した。同温にて２−(テトラヒドロピラン−４−イル)酢酸ベンジルエステル（250 mg、1.07 mmol）の脱水テトラヒドロフラン（1 mL）溶液を6分間かけて滴下し、さらに15分間攪拌した。カニューレを用いて、調製したエノレート溶液を-78 ℃に冷却した3-メチル−２−ケト酪酸ベンジルエステル（191 mg、0.928 mmol）の脱水テトラヒドロフラン（1 mL）溶液中に滴下した。-78 ℃で1時間攪拌した後、酢酸を加えpH 4とし、室温まで昇温した。反応溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加え分液、抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル７：１）に付し、油状の２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)コハク酸ジベンジルエステル115 mg（低極性ジアステレオマー、収率29%）および158 mg（高極性ジアステレオマー、収率39%）をそれぞれ得た。
b）２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)コハク酸ジベンジルエステル（112 mg、0.255 mmol）をエタノール（2.8 mL）に溶解し、10%パラジウム−炭素（44 mg、50%含水品）を加えて水素気流下室温で2時間攪拌した。触媒をろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固してフォーム状の２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(テトラヒドロピラン−４−イル)コハク酸72 mg（定量的）を得た。
c）２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(テトラヒドロピラン−４−イル)コハク酸（70 mg、0.27 mmol）を無水酢酸（1 mL）に溶解し、120 ℃で10時間静置した。無水酢酸を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル３：１）に付し、固体の表題化合物38 mg（収率67%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.54 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.94 (m,1H), 3.10 (septet, J = 7.1 Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 4.08 (m, 2H).
例５１：
３−イソプロピル−２−(テトラヒドロピラン−４−イル)マレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で３−イソプロピル−２−(テトラヒドロピラン−４−イル)マレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.93 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.42 (m, 2H), 1.61 (m, 2H),. 2.55 (m, 1H), 2.62 (septet, J = 7.1 Hz, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.84 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 287 [(M+H)+].
例５２（合成例）：
３−(３−ピリジル)プロピオン酸ベンジルエステル
３−(３−ピリジル)プロピオン酸塩酸塩（1.51 g、10.0 mmol）をベンジルアルコール（3.1mL、30 mmol）に懸濁させ、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（181.8 mg、0.96 mmol）を加え、130 ℃で20時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：１→１：３）に付し、油状の表題化合物1.69 g（収率70%）を得た。
例５３（合成例）：
２−イソプロピル−３−[(ピリジン−３−イル)メチル]マレイン酸無水物
例５０と同様の方法で、３−(３−ピリジル)プロピオン酸ベンジルエステルおよび３−メチル−２−ケト酪酸ベンジルエステルより油状の表題化合物122 mg（収率38%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.07 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.53 (m, 2H).
例５４：
２−イソプロピル−３−[(ピリジン−３−イル)メチル]マレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で、２−イソプロピル−３−[(ピリジン−３−イル)メチル]マレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.68 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.26 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 294[(M＋H)+].
例５５：
３−メチル−２−[(ピペリジン−１−イル)メチル]マレイン酸ジメチルエステル
a）２，３−ジメチルマレイン酸ジメチルエステル（500 mg、2.90 mmol）を四塩化炭素（11mL）に溶解し、室温にてＮ−ブロモコハク酸イミド（803 mg、4.51 mmol）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（3.2 mg、0.019 mmol）を加え4時間攪拌しながら加熱還流した。反応液をそのままろ過し、ろ液を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２０：１→８：１）に付し、油状の２−ブロモメチル−３−メチルマレイン酸ジメチルエステル191 mg（収率26%）を得た。
b）２−ブロモメチル−３−メチルマレイン酸ジメチルエステル（32 mg、0.13 mmol）を脱水ジメチルホルムアミド（450 μL）に溶解し、室温にてピペリジン（21 mg、0.25 mmol）を加え50 ℃で4時間静置した。反応液をそのまま減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル３：２）に付し、油状の表題化合物13mg（収率39%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
例５６：
３−メチル−２−[(ピペリジン−１−イル)メチル]マレイン酸ジナトリウム
例２と同様の方法で、３−メチル−２−[(ピペリジン−１−イル)メチル]マレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 1.26 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 2.33 (m, 4H), 3.10 (s,2H); MS (FAB+) m/z 272 [(M＋H)+].
例５７：
２−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]−３−メチルマレイン酸ジメチルエステル
例５５と同様の方法で、２，３−ジメチルマレイン酸ジメチルエステルおよび４−ヒドロキシピペリジンより油状の表題化合物（収率43%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (br s, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
例５８：
２−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]−３−メチルマレイン酸ジナトリウム
例２と同様の方法で、２−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]−３−メチルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 1.34 (m, 2H,), 1.70 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.54 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 288 [(M＋H)+].
例５９（合成例）：
２−ヒドロキシメチル−３−メチルマレイン酸無水物
２−ブロモメチル−３−メチルマレイン酸無水物（1.25 g、6.10 mmol）に室温にて5 M水酸化ナトリウム水溶液（4 mL）を加え、12時間攪拌した。5 M塩酸（5 mL）を加え、pH 1とし、塩化ナトリウムを加え酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２：１）に付し、油状の表題化合物227 mg（収率26%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.21 (t, J = 1.1 Hz, 3H), 4.63 (q, J = 1.1 Hz, 2H).
例６０：
２−ヒドロキシメチル−３−メチルマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で、２−ヒドロキシメチル−３−メチルマレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 1.75 (s, 3H), 4.65 (s, 2H); MS (FAB+) m/z 205 [(M＋H)+].
例６１（合成例）：
３−エチル−２−メトキシマレイン酸無水物
例１７と同様の方法で、２−ケト酪酸エチルエステルおよびメトキシ酢酸メチルエステルより油状の表題化合物（収率37%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.45 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H).
例６２：
３−エチル−２−メトキシマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で、３−エチル−２−メトキシマレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.13 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H); MS (FAB+) m/z 219 [(M＋H)+].
例６３（合成例）：
３−エチル−２−メチルチオマレイン酸無水物
例１７と同様の方法で、２−ケト酪酸エチルエステルおよびメチルチオ酢酸エチルエステルより油状の表題化合物（収率18%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H).
例６４：
３−エチル−２−メチルチオマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で、３−エチル−２−メチルチオマレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.22 (q, J = 7.5 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 235 [(M＋H)+].
例６５（合成例）：
３−エチル−２−イソプロピルチオマレイン酸無水物
例１７と同様の方法で、２−ケト酪酸エチルエステルおよびイソプロピルチオ酢酸エチルエステルより油状の表題化合物（収率26%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.49 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 4.38 (septet, J = 6.8 Hz, 1H).
例６６：
３−エチル−２−イソプロピルチオマレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で、３−エチル−２−イソプロピルチオマレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.38 (septet, J = 6.8 Hz, 1H); MS (FAB+) m/z 263 [(M＋H)+].
例６７（合成例）：
３−{４−[(ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)フェニル]}プロピオン酸エチルエステル
a）４−(ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)ベンズアルデヒド（3.26 g、8.71 mmol）をベンゼン（80 mL）に溶解し、室温にてエチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（3.19 g、9.14 mmol）および安息香酸（116.0 mg、0.950 mmol）を加え、2時間攪拌しながら、加熱還流した。反応液をそのまま減圧濃縮して得られた残渣にヘキサン（80 mL）およびジエチルエーテル（40 mL）を加え8時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２５：１）に付し、油状の(Ｅ)−３−{４−[(ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]フェニル}アクリル酸エチル3.47 g（収率90%）を得た。
b)(Ｅ)−３−{[(ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]フェニル}アクリル酸エチル（3.47 g、7.80 mmol）をメタノール（70 mL）に溶解し、硫化ジフェニル（14 mg、0.078 mmol）および10%パラジウム−炭素（1.06 g）を加え、室温、水素雰囲気下にて12時間激しく攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２５：１→１０：１）に付し、油状の表題化合物3.21 g（収率92%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35-7.43 (m, 6H), 7.69 (m, 4H).
例６８（合成例）：
２−[４−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸無水物
a）アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（1.06 g、0.763 mmol）を脱水テトラヒドロフラン（15 mL）に溶解し、氷冷下に攪拌しながら1.60 M ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（4.5 mL、7.16 mmol）を加え、0 ℃で10分間、-78 ℃で5分間攪拌した。同温にて、３−{４−[(ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)フェニル]}プロピオン酸エチル（3.20 g、7.16 mmol）の脱水テトラヒドロフラン（20 mL）溶液を15分間かけて滴下し、さらに20分間攪拌した。カニューレを用いて、調製したエノレートのテトラヒドロフラン溶液を、-78 ℃に冷却した３−メチル−２−ケト酪酸エチル（1.14 g、7.88 mmol）の脱水テトラヒドロフラン（5.5 mL）溶液中に滴下した。-78 ℃で1時間攪拌した後、酢酸を加えpH 4とし、室温まで昇温した。反応溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１０：１）に付し、油状の３−{４−[(ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)フェニル]}−２−イソプロピル−２−ヒドロキシコハク酸ジエチルエステル962 mg（低極性ジアステレオマー、収率23%）および999 mg（高極性ジアステレオマー、収率24%）をそれぞれ得た。
b）得られた３−{４−[(ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)フェニル]}−２−イソプロピル−２−ヒドロキシコハク酸ジエチルエステル(1.32 g、1.59 mmol)をテトラヒドロフラン（26 mL）に溶解し、室温にて1 Mテトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液（2.45 mL、2.45 mmol）を加え、室温で2時間静置した。反応液をそのまま減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２：１→１：１）に付し、油状の２−イソプロピル−３−{４−[(ヒドロキシメチル)フェニル]}−２−ヒドロキシコハク酸ジエチルエステル700 mg（収率89%）を得た。
c）得られた２−イソプロピル−３−{４−[(ヒドロキシメチル)フェニル]}−２−ヒドロキシコハク酸ジエチルエステル（700 mg、1.99 mmol）を１，４−ジオキサン（6.0 mL）室温にて1 M 水酸化リチウム水溶液（4.0 mL、4.0 mmol）を加え、60 ℃で16時間攪拌した。さらに5 M 水酸化ナトリウム水溶液（16.5 mL、82.5 mmol）を加え、90 ℃で24時間攪拌した。放冷後、氷冷下にて5 N 塩酸（19 mL）を加えて攪拌した後、反応液を濃縮乾固することで、粗精製の2-イソプロピル−３−{４−[(ヒドロキシメチル)フェニル]}−２−ヒドロキシコハク酸を得た。
d）上記cで得られた粗精製の２−イソプロピル−３−{４−[(ヒドロキシメチル)フェニル]}−２−ヒドロキシコハク酸に無水酢酸（20 mL）を加え、140 ℃にて2時間攪拌した。反応液をそのままろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル６：１）に付し、２−イソプロピル−３−{４−[(ヒドロキシメチル)フェニル]}−２−ヒドロキシコハク酸無水物302 mg（2工程収率50%）を得た。
e）2-イソプロピル−３−{４−[(ヒドロキシメチル)フェニル]}−２−ヒドロキシコハク酸無水物（224 mg、0.742 mmol）をメタノール（9 mL）に溶解し、硫酸（18 mg、0.18 mmol）を加え、12時間攪拌しながら加熱還流した。反応液をそのまま減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ジエチルエーテル１：１）に付し、油状の表題化合物101 mg（収率52%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.07 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 4.68 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
例６９：
２−(４−カルボキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
a）２−[４−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸無水物（101 mg、0.388 mmol）をメタノール（1.0 mL）およびテトラヒドロフラン（1.0 mL）の混合溶媒に溶解し、氷冷下にて攪拌しながら2.0 M トリメチルシリルジアゾメタン−ヘキサン溶液（1.0 mL、2.0 mmol）を加えた。室温にて2時間攪拌し、反応液をそのまま減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル４：１→３：１）に付し、油状の２−[４−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル96 mg（収率81%）を得た。
b）２−[４−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル（96 mg、0.31 mmol）をベンゼン（2.0 mL）に溶解し、活性二酸化マンガン（602 mg）を加え、室温にて3時間激しく攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮乾固し、無色油状の２−(４−ホルミルベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル79 mg（収率83%）を得た。
c）２−(４−ホルミルベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル（79 mg、0.259 mmol）をジオキサン（3.0 mL）および水（3.0 mL）の混合溶媒に懸濁させ、氷冷下にて攪拌しながらアミド硫酸（38 mg、0.39 mmol）および亜塩素酸ナトリウム（35 mg、0.39 mmol）を加え、30分間攪拌した。反応液をそのまま濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：２）に付し、油状の表題化合物80 mg（収率96%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.95 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.83 (s, 5H), 7.28 (m, 2H), 8.03 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 321 [(M+H)+].
例７０：
２−(４−カルボキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸トリナトリウム
例２と同様の方法で、２−(４−カルボキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.67 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.61 (d, 2H); MS (FAB+) m/z 359 [(M+H)+].
例７１：
２−(４−カルバモイルベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
２−(４−カルボキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル（7.8 mg、0.024 mmol）をテトラヒドロフラン（400 μL）に溶解し、0.5 M アンモニア−ジオキサン溶液（600 μL、）および４−(４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロリド（14.8 mg、0.0535 mmol）を加え、室温にて4時間攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：４）に付し、固体の表題化合物7.0 mg（収率90%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.95 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.54 (br s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 320 [(M+H)+].
例７２：
２−(４−カルバモイルベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例２と同様の方法で、２−(４−カルバモイルベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.66 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H); MS (FAB+) m/z 336 [(M+H)+].
例７３：
２−イソプロピル−３−[４−(モルホリン−１−カルボニル)ベンジル]-マレイン酸ジメチルエステル
２−(４−カルボキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル（9.7 mg、0.030 mmol）をジクロロメタン（300 μL）に溶解し、氷冷下にて攪拌しながら1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（14.1 mg、0.104 mmol）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（18.8 mg、0.0981 mol）およびモルホリン（12.9 mg、0.151 mmol）を加えた。氷冷下で2時間、室温に昇温してさらに1時間攪拌した後、反応液に水およびクロロホルムを加え分液した。水層を再度酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）に付し、油状の表題化合物11.8 mg（定量的）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.95 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.35-3.82, (m, 8H), 3.66 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.34 (m, 2H).
例７４：
２−イソプロピル−３−[４−(モルホリン−１−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジナトリウム
例２と同様の方法で、２−イソプロピル−３−[４−(モルホリン−１−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.65 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 362 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
例７５：
２−イソプロピル−３−[４−(ピペラジン−１−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジメチルエステル塩酸塩
a）例７３と同様の方法で、２−(４−カルボキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルおよびｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートより、２−{４−[４−(ｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−１−カルボニル]ベンジル}−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル（定量的）を得た。
b）得られた２−{４−[４−(ｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−１−カルボニル]ベンジル}−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル（11.8 mg、0.0302 mmol）をメタノール（200 μL）に溶解し、室温にて5 M塩酸（200 μL）を加え、5時間静置した。反応液をそのまま濃縮乾固して、固体の表題化合物10.2 mg（定量的）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.92 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.09 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.58 (br s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.81 (br s, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
例７６：
２−イソプロピル−３−[４−(ピペラジン−１−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジナトリウム
例２と同様の方法で、２−イソプロピル−３−[４−(ピペラジン−１−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.57-2.73 (m, 5H), 3.27 (m, 1H), 3.50-3.53 (m, 3H), 7.13-7.20 (m, 4H); MS (ESI-) m/z 359 {[(M-2Na+2H)-H]-}.
例７７：
２−[４−(４−アセトキシピペリジン−１−カルボニル)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
２−(４−カルボキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル（10.3 mg、0.0322 mmol）をジクロロメタン（500 μL）に溶解し、氷冷下にて攪拌しながら、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（13.3 mg、0.0965 mmol）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（20.8 mg、0.109 mol）、ピペリジン−４−イルアセテート塩酸塩（28.8 mg、0.161 mmol）およびトリエチルアミン（14.6 mg、0.145 mmol）を加えた。室温で1時間攪拌した後、水を加えて分液し、水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：２）に付し、固体の表題化合物11.1 mg（収率78%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.61 (br s, 1H), 1.74 (br s, 1H), 1.86 (br s, 1H), 1.96 (br s, 1H), 2.08 (br s, 3H), 2.96 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.31 (br s, 1H), 3.53 (br s, 1H), 3.66 (br s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.07 (br s, 1H), 5.01 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.33 (m, 2H).
例７８：
２−[４−(４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例２と同様の方法で、２−[４−(４−アセトキシピペリジン−１−カルボニル)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.28-1.44 (m, 2H), 1.65-1.91 (m, 2H), 2.69 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.04-3.12 (m, 2H). 3.55 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.82 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 376 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
例７９：
２−[４−(２−アミノ−２−オキソエチルカルバモイル)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
例７７と同様の方法で、２−(４−カルボキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルおよびグリシンアミド塩酸塩より固体の表題化合物（収率84%）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.03 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
例８０：
２−[４−(２−アミノ-2-オキソエチルカルバモイル)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例２と同様の方法で、２−[４−(２−アミノ−２−オキソエチルカルバモイル)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.65 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 349 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
例８１（合成例）：
２−イソプロピル−３−(４−メトキシベンジル)マレイン酸無水物
例５０と同様の方法で、３−メチル−２−ケト酪酸ベンジルエステルおよび３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸ベンジルエステルより油状の表題化合物（収率51%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.05 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
例８２：
２−イソプロピル−３−(４−メトキシベンジル)マレイン酸ジナトリウム
例１１と同様の方法で、２−イソプロピル−３−(４−メトキシベンジル)マレイン酸無水物より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.65 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 6.74 (m, 2H), 7.04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 323 [(M＋H)+].
例８３（合成例）：
３−[４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]プロピオン酸ベンジルエステル
a）３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸（1.49 g、8.96 mmol）をジメチルホルムアミド（21.5 mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.30 g、9.41 mmol）、臭化ベンジル（1.69 g、9.86 mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液にトルエンおよび水を加え、分液した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル５：１→３：１）に付し、油状の３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸ベンジルエステル2.16 g（収率94%）を得た。
b）例１２と同様の方法で、３−(４―ヒドロキシフェニル)プロピオン酸ベンジルエステルより油状の表題化合物（収率93%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.18 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 2.65 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.73 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.26-7.40 (m, 5H).
例８４（合成例）：
２−[４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸無水物
例５０と同様の方法で、３−メチル−２−ケト酪酸ベンジルエステルおよび３−[４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]プロピオン酸ベンジルエステルより油状の表題化合物（収率58%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.18 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.02 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.06 (m, 2H).
例８５：
２−(４−ヒドロキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
a）２−[４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸無水物（823 mg、2.28 mmol）をメタノール（15 mL）に溶解し、室温にて攪拌しながら2.0 Mトリメチルシリルジアゾメタン−ヘキサン溶液（8.5 mL、17 mmol）を加えた。室温にて30分攪拌し、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１０：１→８：１）に付し、油状の２−[４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル913 mg（収率98%）を得た。
b）２−[４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル(823 mg、2.02 mmol)をテトラヒドロフラン（13 mL）に溶解し、室温にて1 Mテトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液（2.1 mL、2.1 mmol）を加えた。室温で1時間静置し、反応液をそのまま減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２：１）に付し、固体の2-(4-ヒドロキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル592 mg（定量的）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.98 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.98 (br s, 1H), 6.74 (m, 2H), 7.02 (m, 2H).
例８６：
２−(４−オキシドベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸トリナトリウム
例２と同様の方法で、２−(４−ヒドロキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.90 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.71 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 6.45 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H); MS (FAB+) m/z 331 [(M+H)+].
例８７：
２−イソプロピル−３−[４−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)ベンジル]マレイン酸ジメチルエステル
２−(４−ヒドロキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル（44.1 mg、0.151 mmol）をジメチルホルムアミド（880 μL）に溶解し、室温にて攪拌しながら炭酸カリウム（34.7 mg、0.251 mmol）、ブロモ酢酸メチル（138.4 mg、0.904 mmol）を加えた。室温にて20時間攪拌した後、反応液にトルエンおよび水を加えて分液した。水層を再度トルエンで抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル１０：１）に付し、油状の表題化合物45.2 mg（収率82%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.97 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.09 (m, 2H).
例８８：
２−[４−(カルボキシラートメトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸トリナトリウム
例２と同様の方法で、２−イソプロピル−３−[４−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)ベンジル]マレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.68 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H); MS (FAB+) m/z 389 [(M+H)+].
例８９：
２−[４−(２−アミノ−２−オキソエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
例８７と同様の方法で、２−(４−ヒドロキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルおよびブロモアセトアミドより、油状の表題化合物（収率80%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.98 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 5.58 (br s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.12 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 372 [(M+Na)+].
例９０：
２−[４−(２−アミノ−２−オキソエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例２と同様の方法で、２−[４−(２−アミノ−２−オキソエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.70 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H); MS (FAB+) m/z 320 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
例９１：
２−[４−(２−アミノエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
a）２−(４−ヒドロキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル（204.5 mg、0.6996 mmol）をベンゼン（6 mL）に溶解し、室温にて攪拌しながらＮ−(ｔ−ブトキシカルボニル)エタノールアミン（343 mg、2.13 mol）、トリブチルホスフィン（853 mg、4.20 mmol）および１，１’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン（1.05 g、4.20 mmol）を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２：１）に付し、油状の２−{４−[２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ]ベンジル}-3-イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル287 mg（収率98%）を得た。
b）得られた２−{４−[２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ]ベンジル}−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル（287 mg、0.659 mmol）をメタノール（6 mL）に溶解し、室温にて5 M塩酸（5.9 mL）を加え、室温で20時間静置した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。分液した後、有機層を濃縮して得られた残渣をLH-20（ジクロロメタン−メタノール１：１）に付し、油状の表題化合物222 mg（定量的）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.99 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.96 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.08 (m, 2H).
例９２：
２−[４−(２−アミノエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例２と同様の方法で２−[４−(２−アミノエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.68 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 7.07 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 352 [(M+H)+].
例９３：
２−{４−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]ベンジル}−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
例９１aと同様の方法で、２−(４−ヒドロキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルおよび１−(２−ヒドロキシエチル)イミダゾールより油状の表題化合物（収率52%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.97 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.03-7.09 (m, 4H), 7.60 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 387 [(M+H)+].
例９４：
２−{４−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]ベンジル}−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例２と同様の方法で２−{４−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]ベンジル}−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.67 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 3H), 7.58 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 403 [(M+H)+].
例９５：
２−イソプロピル−３−[４−(ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジル]マレイン酸ジメチル
例９１と同様の方法で、２−(４−ヒドロキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルおよびＮ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−３−ヒドロキシピロリジンより、油状の表題化合物（収率82%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.93 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.84-3.02 (m, 3H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.79 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 7.06 (m, 2H).
例９６：
２−イソプロピル−３−[４−(ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジル]マレイン酸ジナトリウム
例２と同様の方法で、２−イソプロピル−３−[４−(ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジル]マレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.90 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.84-1.98 (m, 2H), 2.69 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 2.70-3.05 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.08 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 334 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
例９７：
２−[４−(２−グアニジノエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル塩酸塩
a）２−[４−(２−アミノエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル(30.2 mg、0.0900 mmol)をテトラヒドロフラン（900 μL）に溶解し、室温にてＮ，Ｎ’−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)−１−グアニルピラゾール（35.2 mg、0.113 mmol）を加え、20時間静置した。反応液をそのまま減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル３：１）に付し、シロップ状の２−[４−{２−[２，３−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)グアニジノ]エトキシ}ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル47.6 mg（収率92%）を得た。
b）得られた２−[４−(２−アミノエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル塩酸塩（23.5 mg、0.0407 mmol）をメタノール（470 μL）に溶解し、室温にて5 M塩酸（407 μL）を加え、4時間静置した。反応液を濃縮乾固し、油状の表題化合物17.6 mg（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.94 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 5.0 Hz, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.02 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.01 (m, 2H).
例９８：
２−[４−(２−グアニジノエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例２と同様の方法で、２−[４−(２−グアニジノエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル塩酸塩より固体の表題化合物（定量的）を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.97 (m, 1H), 2.79 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.79 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.07 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 350 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
上で製造された化合物の構造は下記に示される通りである。
Figure 2013032361
Figure 2013032361
Figure 2013032361
Figure 2013032361
Figure 2013032361
阻害活性
メタロ−β−ラクタマーゼの一種であるIMP-1を保有する緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa MSC15369）のblaIMP-1を鋳型に、その全長をPCRにて増幅した。このPCR産物をpTrcHis2 TOPOベクター（Invitrogen）に組み込み、E. coli DH5α (TOYOBO)に導入し、0.5 ｍMのIsopropyl−β−D−(−)−thiogalactopyranoside (Wako)誘導下、３７ ℃、３時間の培養によりIMP-1を発現させた。菌体を回収後、スクロースによる浸透圧ショックによりペリプラズム画分を抽出し、Ｃ末端のＨｉｓタグを用いてNi-NTA Slurry (QIAGEN)によりIMP-1を精製した。同様に、メタロ−β−ラクタマーゼの一種であるVIM-2を保有する緑膿菌（Pseudomonas putida MSC06534）のblaVIM-2遺伝子を組み込み、E. coli DH5αで発現させ、VIM-2を精製した。
メタロ−β−ラクタマーゼ阻害活性測定には、50 ｍM HEPES (pH 7.5)緩衝液(以下「緩衝液」という。)を用い、基質として最終濃度100 μMのnitrocefin (Oxoid)を用いた。96穴プレートの各ウエルに、緩衝液に溶解した被検薬剤（被検物質：表２に示された例番号の化合物）を添加し、nitrocefinを添加、混合後、各ウエルに最終濃度1 ｎMのIMP-1または1.5 ｎMのVIM-2となるように添加し、室温にて20分間反応させた。この際キレート作用による阻害効果を除くために最終濃度100 μMのZnSO4を添加した。nitrocefinの加水分解活性をARVOsx microplate reader (Wallac)を用いて490 nmの波長を測定することにより、酵素阻害活性を測定した。対照としてメタロ−β−ラクタマーゼを除いた反応溶液を調製し、50%阻害を示す被検薬剤濃度をIC50とした。その結果は表２に示される通りであった。
（阻害活性）
Figure 2013032361
併用効果
IMP-1を産生する緑膿菌株PAO1/ｐMS363（FEMS Microbiology Letters, 1994, 121, 175）を使用し、マレイン酸誘導体の細菌におけるメタロ−β−ラクタマーゼによるカルバペネム耐性の阻害効果を評価した。IMP-1産生緑膿菌に対するイミペネム、メロペネム、ビアペネム、ドリペネムおよびCS-023の最小発育阻止濃度（MIC）は、日本化学療法学会標準法（Chemotherapy, 1981, 29, 76）の微量液体希釈法により測定した。すなわちMueller-Hinton brothで一夜培養した菌株を104 CFU/wellになるように同培地で調整し、各濃度のイミペネム（ＩＰＭ）、メロペネム（ＭＥＰＭ）、ビアペネム（ＢＩＰＭ）、ドリペネム（ＤＲＰＭ）およびCS-023を含む同培地に添加した。これの各wellに本発明化合物を最終濃度50 μg/mlになるように添加し、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、ドリペネムおよびCS-023のMICによりその効果を確認した。その結果を表３に示す。
（併用効果）
Figure 2013032361
表２に示されるように、本発明の化合物マレイン酸誘導体一般式（Ｉ）にはメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤としての酵素阻害活性が見出され、IMP型およびVIM型の両方の酵素を阻害することを明らかにした。これまで、医療現場で治療が困難となっているメタロ−β−ラクタマーゼ産生緑膿菌に対して、β−ラクタム薬と併用効果を示すメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤はほとんど報告されていないが、本発明の化合物は表３に示されるように、メタロ−β−ラクタマーゼ産生緑膿菌に対してイミペネムと併用することで、イミペネムの活性を回復させる効果を有することを見出した。したがって本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、このような耐性緑膿菌等に対してメタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬としてβ−ラクタム薬等との併用に有用である。

Claims (21)

  1. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有してなるメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤：
    Figure 2013032361
     （式中、
    Ｒ１はＣ２−６アルキル基、Ｃ３−７環状アルキル基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基、−Ｃ０−１アルキレン−複素環、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
    Ｒ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７環状アルキル基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基、−Ｃ０−１アルキレン−複素環、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
    二つのＭ１は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す。）。
  2. Ｒ１がＣ２−６アルキル基、Ｃ３−７環状アルキル基、ヒドロキシメチル基、ベンジル基、フェネチル基、−Ｃ０−１アルキレン−複素環（ここで、複素環はテトラヒドロピラン、ピリジン、またはピペリジンを表す。）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
    Ｒ２がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７環状アルキル基、ヒドロキシメチル基、ベンジル基、フェネチル基、−Ｃ０−１アルキレン−複素環（複素環はテトラヒドロピラン、ピリジン、またはピペリジンを表す。）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
    二つのＭ１は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す、請求項１に記載のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤。
  3. Ｒ１が、
    Ｃ２−６アルキル基、
    Ｃ３−７環状アルキル基（ここで、該環は水酸基で置換されていてもよく、またアリールと縮合していてもよい）、
    ヒドロキシメチル基、
    −Ｃ１−３アルキレン−フェニル基
    （ここで、該フェニル基は、
    水酸基、
    Ｃ１−６アルキル基、
    ヒドロキシメチル基、
    基−ＣＯＯＭ（Ｍは水素原子または医薬的に許容されるカチオンを表す）、
    基−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ１−６アルキル基（このアルキル基はさらにアミノカルボニル基で置換されていてもよい）を表すか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の飽和ヘテロ環（好ましくは、モルホニル基、ピペラジル基、またはピペリジル基を表す）を表してもよい（このヘテロ環は、水酸基またはＣ１−６アルカノイルオキシ基で置換されてもよい））、
    基−Ｏ−Ｒ２４（ここで、Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル基（このアルキル基は−ＣＯＯＭ（Ｍは水素原子、Ｃ１−６アルキル基または医薬的に許容されるカチオンを表す）、アミノカルボニル基、アミノ基、グアニジノ基、または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の不飽和へテロ環を表す）、または
    窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の飽和ヘテロ環（好ましくはピロリジン）を表す）
    で置換されていてもよい。）
    −Ｃ０−１アルキレン−複素環（ここで、この複素環は、窒素原子または酸素原子を１個含んでなる５〜６員の飽和または不飽和ヘテロ環であり、この環は水酸基で置換されていてもよい）、
    −Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または
    −Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、
    Ｒ２が、
    Ｃ１−６アルキル基、
    Ｃ３−７環状アルキル基（ここで、該環は水酸基で置換されていてもよく、またアリールと縮合していてもよい）、
    ヒドロキシメチル基、
    −Ｃ１−３アルキレン−フェニル基
    （ここで、該フェニル基は、
    水酸基、
    Ｃ１−６アルキル基、
    ヒドロキシメチル基、
    基−ＣＯＯＭ（Ｍは水素原子または医薬的に許容されるカチオンを表す）、
    基−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ１−６アルキル基（このアルキル基はさらにアミノカルボニル基で置換されていてもよい）を表すか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の飽和ヘテロ環（好ましくは、モルホニル基、ピペラジル基、またはピペリジル基を表す）を表してもよい（このヘテロ環は、水酸基またはＣ１−６アルカノイルオキシ基で置換されてもよい））、
    基−Ｏ−Ｒ２４（ここで、Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル基（このアルキル基は−ＣＯＯＭ（Ｍは水素原子、Ｃ１−６アルキル基または医薬的に許容されるカチオンを表す）、アミノカルボニル基、アミノ基、グアニジノ基、または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の不飽和へテロ環を表す）、または
    窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の飽和ヘテロ環（好ましくはピロリジン）を表す）
    で置換されていてもよい。）
    −Ｃ０−１アルキレン−複素環（ここで、この複素環は、窒素原子または酸素原子を１個含んでなる５〜６員の飽和または不飽和ヘテロ環であり、この環は水酸基で置換されていてもよい）、
    −Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または
    −Ｓ−Ｃ１−６アルキル基、
    を表す、請求項１に記載のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤。
  4. Ｒ１が、
    Ｃ２−６アルキル基、
    Ｃ３−７環状アルキル基（ここで、該環は水酸基で置換されていてもよく、またアリールと縮合していてもよい）、
    ヒドロキシメチル基、
    −Ｃ１−３アルキレン−フェニル基
    （ここで、該フェニル基は、
    水酸基、
    Ｃ１−６アルキル基、
    ヒドロキシメチル基、
    基−ＣＯＯＭ（Ｍは水素原子または医薬的に許容されるカチオンを表す）、
    基−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ１−６アルキル基（このアルキル基はさらにアミノカルボニル基で置換されていてもよい）を表すか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の飽和ヘテロ環（好ましくは、モルホニル基、ピペラジル基、またはピペリジル基を表す）を表してもよい（このヘテロ環は、水酸基またはＣ１−６アルカノイルオキシ基で置換されてもよい））、
    基−Ｏ−Ｒ２４（ここで、Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル基（このアルキル基は−ＣＯＯＭ（Ｍは水素原子、Ｃ１−６アルキル基または医薬的に許容されるカチオンを表す）、アミノカルボニル基、アミノ基、グアニジノ基、または窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の不飽和へテロ環を表す）、または
    窒素原子を１〜２個含んでなる５または６員の飽和ヘテロ環（好ましくはピロリジン）を表す）
    で置換されていてもよい。）
    −Ｃ０−１アルキレン−複素環（ここで、この複素環は、窒素原子または酸素原子を１個含んでなる５〜６員の飽和または不飽和ヘテロ環であり、この環は水酸基で置換されていてもよい）、
    −Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または
    −Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、
    Ｒ２が、
    Ｃ１−６アルキル基、
    Ｃ３−７環状アルキル基（ここで、該環は水酸基で置換されていてもよく、またアリールと縮合していてもよい）、または
    Ｃ１−２アルキレン−フェニル基、
    を表す、請求項１に記載のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤。
  5. Ｒ１およびＲ２がＣ２−４アルキル基を表す、請求項１に記載のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤。
  6. 請求項１において定義された一般式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
  7. メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤として用いられる、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. β−ラクタム系抗生物質と同時にまたは逐次的に投与されて用いられる、請求項６に記載の医薬組成物。
  9. デヒドロペプチダーゼ阻害剤および／または一般式（Ｉ）の化合物以外のβ−ラクタマーゼ阻害剤と同時または逐次的に投与されて用いられる、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記β−ラクタム系抗生物質がカルバペネム系抗生物質である、請求項６に記載の医薬組成物。
  11. 請求項１に記載のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤と、β−ラクタム系抗生物質と、場合によって医薬的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
  12. 抗菌剤として用いられる、請求項６〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 細菌感染の治療方法であって、β−ラクタム系抗生物質と請求項１に記載のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤とを併用して投与することを含んでなる、方法。
  14. 前記β−ラクタム系抗生物質がカルバペネム系抗生物質である、請求項１３に記載の方法。
  15. 下記一般式（ＩＩ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
    Figure 2013032361
     （式中、
    Ｒ３はＣ２−６アルキル基、Ｃ３−７環状アルキル基、またはヒドロキシメチル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
    Ｒ４はＣ１−６アルキル基、またはＣ３−７環状アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
    二つのＭ２は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す。）
  16. 下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
    Figure 2013032361
     （式中、
    Ｒ５はエチル基を表し、
    Ｒ６はＣ１−３鎖状アルキル基を表し、二つのＭ３は、は同一または異なっていてもよく、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す。）
  17. 下記一般式（ＩＶ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
    Figure 2013032361
     （式中、
    Ｒ７はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７環状アルキル基、−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基、−Ｃ１アルキレン−Ａ環、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、いずれも置換基を有していてもよく、
    Ｒ８は−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基、−Ｃ０−１アルキレン−Ａ環、−Ｏ−Ｃ１−６のアルキル基、または−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、いずれも置換基を有していてもよく、
    Ａ環は窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む、５〜１０員の単環または二環性複素環を表し、
    二つのＭ４は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表すが、
    ただし、Ｒ７がＣ１−６アルキル基の場合Ｒ８はジヒドロフランを表さない。）
  18. Ａ環が、テトラヒドロフラン、フラン、ピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、アゼチジン、チアゾリン、キヌクリジン、トリアジン、イソベンゾフラン、インドール、インドリジン、クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、プリン、プテリジンである請求項１７に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
  19. 下記一般式（Ｖ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
    Figure 2013032361
     （式中、
    Ｒ９はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７環状アルキル基、−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基、−Ｃ０−１アルキレン−Ｂ環、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、または、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、いずれも置換基を有していてもよく、
    Ｒ１０は−Ｃ１−３アルキレン−フェニル基、−Ｃ０−１アルキレン−Ｂ環、−Ｏ−Ｃ１−６のアルキル基、または−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を表し、いずれも置換基を有していてもよく、
    Ｂ環はピリジン、ピペリジン、またはテトラヒドロピランを表し、
    二つのＭ５は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオンまたは医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表すが、
    ただしＲ９およびＲ１０がピリジニウムを表す場合は除く。）
  20. 前記医薬的に許容されるカチオンが、金属カチオンまたはアンモニウムカチオンである、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 細菌感染症の予防または治療のための、請求項１〜５または請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5414985B2 (ja) * 2005-09-22 2014-02-12 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤
KR101590739B1 (ko) 2005-09-22 2016-02-01 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 메탈로-β-락타마제 저해제
US20110046101A1 (en) * 2008-03-17 2011-02-24 Dmitrienko Gary I Bate-lactamase inhibitors
JP5450596B2 (ja) * 2009-03-31 2014-03-26 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 メタロ−β−ラクタマーゼ産生菌の判定方法
CA2825907C (en) 2011-01-26 2019-07-30 University Of Rochester Small molecule rnase inhibitors and methods of use
JP6017423B2 (ja) * 2011-07-26 2016-11-02 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 Ｎｄｍ阻害剤
CN103159733B (zh) * 2011-12-15 2016-07-13 天津市国际生物医药联合研究院 具有ndm-1抑制活性的噻吩甲酰胺类化合物
CN103396471B (zh) * 2013-07-30 2015-01-14 武汉大学 一种金属β-内酰胺酶抑制肽及其应用
US9789097B2 (en) * 2013-10-22 2017-10-17 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents
RU2618433C2 (ru) * 2015-08-10 2017-05-03 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) Антимикробная комбинация в отношении устойчивых к карбапенемам грамотрицательных бактерий вида pseudomonas aeruginosa, продуцирующих металло-β-лактамазу
WO2017156458A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 University Of South Florida Beta-lactamase inhibitors, formulations, and uses thereof
RU2664434C2 (ru) * 2016-12-01 2018-08-17 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) АНТИМИКРОБНАЯ КОМБИНАЦИЯ В ОТНОШЕНИИ УСТОЙЧИВЫХ К КАРБАПЕНЕМАМ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ ВИДА KLEBSIELLA PNEUMONIAE, ПРОДУЦИРУЮЩИХ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗУ
RU2666619C2 (ru) * 2016-12-01 2018-09-11 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) АНТИМИКРОБНАЯ КОМБИНАЦИЯ В ОТНОШЕНИИ УСТОЙЧИВЫХ К КАРБАПЕНЕМАМ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ ВИДА ACINETOBACTER BAUMANNII, ПРОДУЦИРУЮЩИХ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗУ
CN111548311B (zh) * 2020-06-04 2021-04-23 山西医科大学 一种小分子glp-1r激动剂及其应用
CN115969831B (zh) * 2021-06-04 2025-06-27 中国人民解放军南部战区总医院 双(巯基乙酸酯)衍生物作为β-内酰胺酶抑制剂的用途
WO2025209395A1 (en) * 2024-04-03 2025-10-09 Innocare Pharma Inc. Il-17 modulators and used thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2744098A (en) * 1951-10-25 1956-05-01 Gen Aniline & Film Corp Copolymers of vinyl compounds with alpha, beta-unsaturated dicarboxylic acids
WO1998041521A1 (de) * 1997-03-19 1998-09-24 Merck Patent Gmbh Endothelin-rezeptor-antagonisten
JP2006013271A (ja) * 2004-06-29 2006-01-12 Sanyo Chem Ind Ltd 電解液およびそれを用いた電解コンデンサ

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL266054A (ja) * 1960-06-17
US4145501A (en) * 1973-11-01 1979-03-20 Nippon Oil Co., Ltd. Water-soluble coating composition
US3995057A (en) * 1974-04-19 1976-11-30 Wilhelm Horrmann Ophthalmological method
JPS57207245A (en) 1981-06-16 1982-12-18 Konishiroku Photo Ind Co Ltd Heat developable photographic sensitive material
US5140013A (en) 1989-11-28 1992-08-18 Universite Laval Maleic anhydride derivatives used as conjugation agents of anti-tumor agents on desired carriers
US5099015A (en) * 1991-01-10 1992-03-24 Eli Lilly And Company Trifluoromethyl 1-carba(1-dethia)cephems
US5409917A (en) * 1991-03-05 1995-04-25 Marvin S. Towsend Topical treatment of acne with cephalosporins
GB9114950D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
US5260465A (en) 1991-12-16 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5420157A (en) 1991-12-16 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase or prodrugs thereof
US5260479A (en) 1991-12-16 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5245061A (en) 1991-12-16 1993-09-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
JPH05294952A (ja) 1992-04-16 1993-11-09 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 抗生物質ｗａｐ−４０６８および誘導体ならびにそれらの製造法
US5602118A (en) * 1993-03-16 1997-02-11 American Cyanamid Company 2-thiosubstituted carbapenems
JPH0791213A (ja) 1993-09-28 1995-04-04 Hisaka Works Ltd バイナリー発電システム
CA2230122A1 (en) 1995-09-15 1997-03-20 John Hargreaves Bateson Pyrrolidine and thiazole derivatives with antibacterial and metallo-beta-lactamase inhibitory properties
WO1997030027A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 Smithkline Beecham Plc Beta-thiopropionyl-aminoacid derivatives and their use as beta-lactamase inhibitors
GB9608180D0 (en) * 1996-04-19 1996-06-26 Cancer Res Campaign Tech Phosphate analogues
EP0934262A1 (en) 1996-10-17 1999-08-11 Smithkline Beecham Plc Beta-thiopropionyl-amino acid derivatives and their use as beta-lactamase inhibitors
GB9704522D0 (en) 1997-03-05 1997-04-23 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP2001524074A (ja) 1997-03-13 2001-11-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 金属−β−ラクタマーゼ阻害特性を有するピロリジンおよびチアゾール誘導体
US6372943B1 (en) * 1998-03-13 2002-04-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Polyenepolycarboxylic acids, derivatives thereof with respect to carboxyl groups, or salts of these
JP2000143511A (ja) * 1998-09-09 2000-05-23 Banyu Pharmaceut Co Ltd メタロ―β―ラクタマ―ゼ阻害剤
AU779752B2 (en) * 1999-05-19 2005-02-10 Eppendorf Array Technologies S.A. Method for the identification and/or the quantification of a target compound
WO2000076962A1 (en) 1999-06-15 2000-12-21 Merck & Co., Inc. Thiol derivative, metallo-beta-lactamase inhibitors
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2001028340A2 (en) * 1999-10-19 2001-04-26 The Procter & Gamble Company Antimicrobial compositions comprising a dicarboxylic acid and a metal salt
EP1227722A1 (en) 1999-10-28 2002-08-07 Merck & Co., Inc. Novel succinic acid metallo-beta-lactamase inhibitors and their use in treating bacterial infections
US6630510B1 (en) 1999-10-28 2003-10-07 Merck & Co., Inc. Substituted succinic acid metallo-β-lactamase inhibitors and their use in treating bacterial infections
JP2002363156A (ja) * 2001-06-06 2002-12-18 Banyu Pharmaceut Co Ltd 新規ピロリジニルチオ誘導体
CN1205925C (zh) * 2002-01-19 2005-06-15 中国科学院新疆理化技术研究所 一种控制释放药物制剂的合成方法
KR101590739B1 (ko) 2005-09-22 2016-02-01 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 메탈로-β-락타마제 저해제

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2744098A (en) * 1951-10-25 1956-05-01 Gen Aniline & Film Corp Copolymers of vinyl compounds with alpha, beta-unsaturated dicarboxylic acids
WO1998041521A1 (de) * 1997-03-19 1998-09-24 Merck Patent Gmbh Endothelin-rezeptor-antagonisten
JP2006013271A (ja) * 2004-06-29 2006-01-12 Sanyo Chem Ind Ltd 電解液およびそれを用いた電解コンデンサ

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6014005976; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ （１９６４），　Ｖｏｌ．８６，　Ｎｏ．２３, ｐ．５２９０-５２９２ *
JPN6014005977; Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ （１９８３），　Ｖｏｌ．２４，　Ｎｏ．３４, ｐ．３５７７-３５７８ *
JPN6014005978; Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ （１９８８），　Ｖｏｌ．２９，　Ｎｏ．３１, ｐ．３８６９-３８７２ *

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