JP2001524074A - 金属−β−ラクタマーゼ阻害特性を有するピロリジンおよびチアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 β−ラクタム抗生物質と組み合わせて、治療上有効量のアミノ酸誘導体あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはイン・ビボで加水分解可能なエステルを投与することからなる、ヒトまたは動物における細菌感染の治療法。

Description

【発明の詳細な説明】 金属−β−ラクタマーゼ阻害特性を有するピロリジンおよびチアゾール誘導体 本発明は、金属−β−ラクタマーゼ阻害および抗菌特性を有する化合物に関す る。本発明は、また、かかる化合物の製法、それらを含有する医薬組成物および その使用にも関する。 金属−β−ラクタマーゼは、カルバペネムを包含する非常に多くのβ−ラクタ ムに基づく治療に耐性を与え、全てのかかる薬剤の将来的な使用を危険にさらし ている。カルバペネムおよび他のβ−ラクタム抗生物質の使用の増加の結果とし て、臨床環境が金属−β−ラクタマーゼを生産する臨床株の生存に対してより好 都合になっており、金属−β−ラクタマーゼは、現在、バチルス・フラギリス（ Bacillus fragilis）、クレブシラ（Klebsiella）、シュードモナス・アエルギ ノーザ（Pseudomonas aeruginosa）およびセラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）のような一般的な病原体において同定されている。新たな知見は 、金属−β−ラクタマーゼが抗菌性化学療法に危機的状況を与える可能性を有す るということを強調している。 ＵＳ４５１３００９は、エンケファリナーゼ阻害性、鎮痛性、抗下痢性および 血圧降下性を有するチオルファンを包含するアミノ酸誘導体を開示している。鎮 痛効果は、チオルファン（B.P．Roquesら、Nature，1980，288，286）および他 のメルカプトアミノ酸誘導体（JO3002-117-A）について開示されている。メルカ プトアミノ酸誘導体は、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤として（ J.L．Stantonら、J．Med．Chem.，1983，26，1257，US 4053-651およびGB2090-5 91）；抗低血圧効果を与えるものとして（WO9308162）；エンケファリナーゼ（ 天然エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ））阻害剤として（US4474-799およびMimuraら 、J．Med．Chem.，1992，35，602およびその引用文献）；ＡＣＥおよびＮＥＰの 二重阻害剤として(Fournie-Zaluskiら、J．Med．Chem.，1994，37(8)，1070，WO 9417036およびBimoorg．Med．Chem．Lett.，1996，6(17)，2097）；エンドセリ ン転換酵素（ＥＣＥ）の阻害剤として（WO 9311154，Burtenshawら、 Bioorg．Med．Chem．Lett.，1993，3(10)，1953およびDeprezら、Bioorg．Med． Chem．Lett.，1996，6(19)）；金属プロテイナーゼ阻害剤として（WO 9425435） ；および放射線防御作用および細胞毒性を有するものとして（M．Hikitaら、J． Radiat．Res.，1975，16(3)，162およびDE 2,349,707）開示されている。ＤＥ３ ８１９５３９（Squibb）は、天然エンドペプチダーゼの阻害剤としてのアミノ酸 およびペプチド誘導体ならびに抗高血圧薬および利尿薬としてのそれらの使用を 開示している。 ＵＳ４０４６８８９、ＵＳ４１０５７７６、ＵＳ４３０７１１０、ＵＳ４３１ ６９０６、ＢＥ８６８５３２、ＣＨ６３５０８７、Ｊ５５０５７５６１、Ｊ５５ ００９０６０、ＵＳ４２８３４０およびＥＰ０００１９７８は、抗高血圧活性を 有する種々の置換プロリンおよびチアゾリジン化合物を開示している。 前記の活性を有するアミノ酸誘導体に対する他の参考文献は、Gordonら、Life Sciences 1983，33(Supp.I)，113-6；Wallerら、J．Med．Chem．1993，36,2390 -2403；Saundersら、J．Comp．Aided Mole．Des．1987，1，133-42；Gomez-Mont erreyら、J．Med．Chem．1993，36，87-94；Oyaら、Chem．Pharm．Bull．1981， 29(4)，940-7；Trapaniら、Biochem．Mol．Biol．Int 1993，31(5)，861-7；Bax terら、J．Med．Chem．1992，35(20)，3718-20；Condonら、J．Med．Chem．1982 ，25(3)，250-8；Cheungら、J．Biol．Chem．1980，255(2)，401-7；Cushmanら 、Biochemistry 1977，16(25)，5484-91；ＥＰ０５３９８４８、ＥＰ０４１９３ ２７、ＥＰ０２５４０３２、ＥＰ０３５５７８４、ＥＰ０４４９５２３、ＥＰ０ １５３７５５、ＵＳ５０６１７１０、ＵＳ４３３９６００、ＵＳ４４０１６７７ 、ＵＳ４１９９５１２、ＤＥ２７１７５４８、ＤＥ２７１１２２５、ＪＰ５４０ ５２０７３、ＪＰ５４０６３０１７、ＪＰ５４０９２９３７、ＪＰ５５０５５１ ６５、ＪＰ５４０６３０１７、ＷＯ９４０７４８１、ＷＯ８２０２８９０および ＢＥ８９０３９８を包含する。 他のアミノ酸誘導体については、FuchsらがArzneim-Forsch，1985，35(9)1394 -402において、ミトコンドリア異常および後虚血性心筋損傷活性を有するアミノ 酸誘導体；RajkovicらがBiochem．Pharmacol．1984，33(8)，1249-50において、 好中球応答の増加ならびにスーパーオキシドおよび過酸化水素生産の調節を 有するアミノ酸誘導体；SakuraiらがChem．Pharam．Bull．1979，27(12)，3022- 8において、ペプチド／シトクロムＰ−４５０ヘム系を形成するアミノ酸誘導体 ；およびSugiuraらがJ．Am．Chem．Soc．1977，99(5)，1581-5において、銅（Ｉ Ｉ）およびニッケル（ＩＩ）錯体を形成するアミノ酸誘導体を記載している。 ［（２−メルカプト−５−フェニルシクロペンタンカルボニル）−アミノ］− 酢酸の（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）および（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）異性体は、サーモリシ ンおよび天然エンドペプチダーゼの両方の阻害剤として報告されている（Fillio nら、Biorg．Med．Chem．Lett.，1996，6(17)，2097-2102）。グリシンおよびＬ −アミノ酸のＮ−（２−メルカプトベンゾイル）誘導体は、サイムリン様活性を 有するとして（Moritaら、JP03176465 A2，1991）、ＡＣＥ阻害剤として（Yun-C hoiら、Yakhak Hoechi，1988，31(1)，1-9）および二硫化物の調製のための合成 中間体として（Luら、Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao，1990，21(1)，1-5）開示 されている。 ＷＯ９７／１０２２５（公開日１９９７年３月２０日）およびＷＯ９７／３０ ０２７（公開日１９９７年８月２１日）は、金属−β−ラクタマーゼ阻害特性を 有し、動物における感染の治療に有用なある特定のアミノ酸誘導体を開示してい る。 金属−β−ラクタマーゼ阻害特性を有し、動物における感染の治療に有用なさ らになる一連のアミノ酸誘導体がこの度、見出された。 本発明によると、β−ラクタム抗生物質と組み合わせて、治療上有効量の式（ ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）： または［式中、 Ｒは、水素、塩形成カチオンまたはイン・ビボで加水分解可能なエステル形成 基であり； Ｒ₁ ^Aは、水素、３個までのハロゲン原子によってあるいは１個のメルカプト、 （Ｃ_1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ_1-6）ア ルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、ホルミルまたは（ Ｃ_1-6）アルキルカルボニル基によって置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルキル 、（Ｃ_3-7）シクロアルキル、（Ｃ_3-7）シクロアルキル（Ｃ_2-6）アルキル、（ Ｃ_2-6）アルケニル、(Ｃ_2-6)アルキニル、アリール、アリール(Ｃ_1-6)アルキル 、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ_1-6）アルキルであり； Ｒ₂ ^Aは、水素、（Ｃ_1-6）アルキルまたはアリール（Ｃ_1-6）アルキルであり； Ｒ₁ ^BおよびＲ₂ ^Bは、各々、水素または有機置換基であり； Ｒ₁ ^Cは、 ［式中、Ａは、単環式アリールまたはヘテロアリール環であって、Ｂは、単環式 アリール、脂環式または複素環式環であり、ＣおよびＤは、独立して−Ｚ_p−（ ＣＲ₈Ｒ₉）_q−または−（ＣＲ₈Ｒ₉）_q−Ｚ_p（ここに、ｐは０または１であり、 ｑは０〜３であり、但し、Ｃにおいてｐ＋ｑは０以外であり、Ｒ₈およびＲ₉は、 独立して水素または（Ｃ_1-6）アルキルであるか、または一緒になって オキソを示し、ＺはＯ、ＮＲ₁₀またはＳ（Ｏ）_xである（ここに、Ｒ₁₀は水素、 （Ｃ_1-6）アルキルまたはアリール（Ｃ_1-6）アルキルであり、ｘは０−２である ））であり、ここに、ＣおよびＤは式（ｂ）の各環ＡおよびＢ上、相互にオルト 位に結合している］ から選択され； Ｒ₂ ^Cは、水素、（Ｃ_1-6）アルキルまたはアリール（Ｃ_1-6）アルキルであり； Ｒ₃およびＲ₅は一緒になって、フェニル環と縮合していてもよい飽和、不飽和 または芳香族環であって、１−３個のハロ、フェニル、１−３個のハロによって 置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、メ ルカプト（Ｃ_1-6）アルキル、ヒドロキシ、ＣＯ₂Ｒ₇、Ｎ（Ｒ₇）₂またはＣＯＮ （Ｒ₇）₂（ここに、各Ｒ₇は独立して、水素または（Ｃ_1-6）アルキルである）、 ＯＣＯＮＨ₂、ニトロ、（Ｃ_1-6）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_1-6）アルコ キシカルボニル（Ｃ_1-6）アルキル、ホルミルまたは（Ｃ_1-6）アルキルカルボニ ル基によって置換されていてもよい４〜８個の環原子を有する炭素環式環を形成 し； Ｒ₄は、水素またはイン・ビボで加水分解可能なアシル基である］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはイン・ビボ で加水分解可能なエステルを投与することからなるヒトまたは動物における細菌 感染の治療法が提供される。 式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）（以後、式（Ｉ）という）の化合物は、 いくつかの異性体形態で存在していてもよく、ラセミ体およびジアステレオ異性 体を包め、その全てが本発明の範囲内に包含される。 ^*を付した炭素原子の立体化学はＤ-であるのが好ましい。 「アリール」なる語は、ハロゲン、メルカプト、１−３個のハロで置換されて いてもよい（Ｃ_1-6）アルキル、フェニル、１−３個のハロで置換されていても よい（Ｃ_1-6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、メルカプト（Ｃ_1-6 ）アルキル、ヒドロキシ、ＣＯ₂Ｒ₇、Ｎ（Ｒ₇）₂またはＣＯＮ（Ｒ₇）₂（ここに 、各Ｒ₇は独立して、水素または（Ｃ_1-6）アルキルである）、ＯＣＯＮＨ₂、ニ ト ロ、（Ｃ_1-6）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6 ）アルキル、ホルミルまたは（Ｃ_1-6）アルキルカルボニル基から選択される ５個まで、好ましくは３個までの基で各々、置換されていてもよいフェニルおよ びナフチルを包含する。 各脂環式環は、適当には４〜７個、好ましくは５または６個の環炭素原子を有 する。 脂環式環は、置換されていないか、または例えば、アリールにおける置換に関 して前記した基から選択される５個まで、好ましくは３個までの基で置換されて いてもよい。 「ヘテロシクリル」および「複素環式」なる語は、本明細書で使用される場合 、適当には、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を各環 に含有する芳香族および非芳香族性の単環および縮合環を包含し、該環は、置換 されていないか、または例えば、アリールにおける置換に関して前記した基から 選択される３個までの基、および非芳香族性複素環式環の場合、オキソ基によっ て置換されていてもよい。各複素環式環は、適当には、４〜７個、好ましくは５ または６個の環原子を有する。「ヘテロアリール」なる語は、適当には５または ６個の環原子を各環に有するヘテロ芳香族性複素環式環または環系をいう。縮合 複素環式環系は、脂環式環を含んでいてもよく、複素環式環を１つだけ含んでい なければならない。ヘテロシクリル基の例は、インドリル、チエニル、イソイミ ダゾリル、チアゾリル、フリル、キノリニル、イミダゾリジニルおよびベンゾチ エニルを包含する。ヘテロシクリル基を含有する本発明の範囲内の化合物は、ヘ テロシクリル基の性質に応じて２以上の互変異性体の形態において生じてもよく ；その全ての互変異性体は本発明の範囲内に包含される。 本明細書に使用される場合、「低級アルキル」、「低級アルケニル」、「低級 アルキニル」および「アルコキシ」なる語は、メチル、エチル、プロピルおよび ブチルのような１〜６個の炭素原子を含有する直鎖および分子鎖基を包含する。 特にアルキル基はメチルである。 本明細書で使用される場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およ びヨウ素をいう。 式（Ｉ）の既知化合物のラセミ体ならびに（^*）Ｄ−およびＬ−ジアステレオ 異性体の他の混合物は記載されていたが、該化合物の抗高血圧活性がＬ−異性体 に優勢に存在することが見出されたので、本明細書に定義されるような純粋なＤ −異性体は、ほとんどまたは全く単離を試みられていなかった。 式（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物ならびにＲ₁ ^Aがアリールまたはヘテロシク リルである式（ＩＡ）の化合物を包含する式（Ｉ）のある特定の化合物は、新規 であり、それ自体、本発明の一部を形成する。Ｒ₁ ^Aがアリールまたはヘテロアリ ールである式（ＩＡ）の化合物は、以後、式（ＩＤ）の化合物という。 Ｒ₁ ^A置換されていてもよいアルキルの例は、メチル、イソブチル、カルボキシ メチル、メルカプトメチルおよび１−ヒドロキシエチルを包含する。Ｒ₁アリー ルアルキルの例は、置換されていてもよいベンジルを包含する。Ｒ₁アリールの 例は、ハロゲン、メルカプト、（Ｃ_1-6）アルキル、フェニル、（Ｃ_1-6）アルコ キシ、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、メルカプト（Ｃ_1-6）アルキル、ハロ（Ｃ_1-6 ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ_1-6）アルキル カルボニルオキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、ホルミルまたは（Ｃ_1-6） アルキルカルボニル基から選択される５個までの、好ましくは３個までの基で置 換されていてもよいフェニル、好ましくは置換されていないフェニルを包含する 。Ｒ₁ ^Aヘテロアリールの例は、インドリル、チエニル、イソイミダゾリル、チア ゾリル、フリルおよびベンゾチエニル、好ましくは２−チエニル、２−フリルま たは２−ベンゾチエニルを包含する。Ｒ₁ ^Aは、最も好ましくは、置換されていな いフェニルである。 Ｒ₂ ^Aの適当な例は、水素、メチルおよびベンジルを包含する。 Ｒ₂ ^Aは、好ましくは水素である。 一般式（Ｉ）において、Ｒ₁ ^BおよびＲ₂ ^Bは、水素または有機基を示す。これは 、適当には、炭素原子を介して結合していてもよい。例えば、Ｒ₁ ^BまたはＲ₂ ^Bは 、水素または式−Ｒ¹⁰の基（ここに、Ｒ¹⁰は、置換されていないかまたは置換さ れた（Ｃ_1-10）炭化水素基を示す）を示してもよい。 好ましくは、Ｒ₁ ^BまたはＲ₂ ^Bは、水素、（Ｃ_1-10）アルキル、アリール、ヘテ ロシクリルまたは置換（Ｃ_1-10）アルキル（ここに、置換基は、アリール、 ヘテロシクリル、ヒドロキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシ、（Ｃ_1-6）アルカノイルオ キシ、ハロゲン、メルカプト、（Ｃ_1-6）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、 アミノ、（モノまたはジ）−（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、（Ｃ_1-6）アルカノイル アミノ、カルボキシまたは（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルであってもよい）を 示す。 適当な有機基Ｒ₁ ^BおよびＲ₂ ^Bの例は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ メチル、メトキシメチル、エトキシメチル、アセトキシメチル、（１または２） −アセトキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、アセトアミドメチル、 ２−アセトアミドエチル、カルボキシメチル、フェニル、ピリジル、ピリミジル およびイソオキサゾリルを包含する。 特に、Ｒ₁ ^BおよびＲ₂ ^Bは、水素またはメチルであってもよい。 Ｘは好ましくはＳである。 好ましい態様において、Ｒ₁ ^Cが式（ａ）の場合、環Ａは、２，５−チエニル、 ２，５−フリル、１，２−フェニル、１，３−フェニルおよび１，４−フェニル から選択され、環Ｂは、１もしくは２個のヒドロキシによって、またはメトキシ 、ジメチルアミノ、カルボキシもしくはニトロによって置換されていてもよいフ ェニル、２−フリル、２−、３−または４−ピリジル、１−テトラゾリル、２− テトラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、２−チエニルおよびイミ ダゾリン−２，５−ジオン−１−イルから選択され、Ｃは、ＣＨ₂、ＯまたはＯ ＣＨ₂から選択される。より好ましい態様において、Ｒ₁ ^Cは、アリール置換基に よりベンジル基において３−または４−置換された４−ベンジルオキシフェニル である。 もう一つの好ましい態様において、Ｒ₁ ^Cが式（ｂ）である場合、環ＡおよびＢ はどちらもフェニルであり、ＣはＯ、ＣＨ₂またはＮＲ₁₀であって、Ｄは結合（ ｐ＋ｑ＝０）である。 Ｒ₁ ^Cの好ましい例は、（５−ベンジル）チエン−２−イル、（５−ベンジル） フラン−２−イル、５−（１−テトラゾリルメチル）チエン−２−イル、５−（ ２−テトラゾリルメチル）チエン−２−イル、５−（イミダゾリン−２，５−ジ オン−１−イルメチル）チエン−２−イル、５−（１−トリアゾリルメチ ル）チエン−２−イル、５−（２−トリアゾリルメチル）チエン−２−イル、３ −フェノキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、３ −（４−ヒドロキシベンジル）フェニル、３−（４−メトキシベンジル）フェニ ル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（２−チエニルメチルオキシ）フェニル 、１−フルオレニル、３−（Ｎ−エチルカルバゾリル）、４−ヒドロキシベンジ ルオキシ−４−フェニル、４−メトキシベンジルオキシ−４−フェニル、４−ジ メチルアミノベンジルオキシ−４−フェニル、４−カルボキシベンジルオキシ− ４−フェニル、３−カルボキシベンジルオキシ−４−フェニル、（２−ピリジル ）−メトキシ−４−フェニル、（４−ピリジル）−メトキシ−４−フェニル、５ −［１−（４−カルバモイルトリアゾリル）−メチル］−チエン−２−イル、５ −［１−（４−カルボキシトリアゾリル）−メチル］−チエン−２−イル、（２ −フリル）−メトキシ−４−フェニルおよびジベンゾフラニルを包含する。 Ｒ₂ ^Cの適当な例は、水素、メチルおよびベンジルを包含する。 Ｒ₂ ^Cは、好ましくは水素である。 Ｒ₃およびＲ₅は、好ましくは一緒になって、フェニルと縮合してもよい（ＣＨ₂ ）₃または（ＣＨ₂）₄を示すか、または一緒になってフェニル環を形成する。 Ｒ₄の例は、水素、低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいベンゾイ ルまたは置換されていてもよいフェニル低級アルキルカルボニル、より好ましく は水素およびアセチルを包含する。 Ｒ₄は、好ましくは水素である。 式（Ｉ）の化合物のカルボン酸基（または、任意の置換基として存在していて もよい他のカルボン酸基）の適当な医薬上許容される塩は、Ｒが金属イオンであ る塩、例えば、アルミニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウ ムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネ シウム塩）、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩、例えば、低級アルキル アミン（例えば、トリエチルアミン）、ヒドロキシ−低級アルキルアミン（例え ば、２−ヒドロキシエチルアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、 トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、低級シクロアルキルアミン（例えば 、ジシクロヘキシル−アミン）で置換されたアンモニウム塩、またはプロカイン 、 ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−エチレンジアミン、１−エフェナミン 、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチ ルアミン、デヒドロアビエチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスヒド ロアビエチルエチレンジアミン、ピリジン型（例えば、ピリジン、コリジンおよ びキノリン）の基部、および第四アンモニウム塩を形成するのに用いられてきた 、または用いることができる他のアミンで置換されたアンモニウム塩を包含する 。 医薬上許容される塩は、また、式（Ｉ）の化合物における任意の置換基として 存在していてもよいいずれかのアミノまたは置換アミノ基の、あるいは複素環式 基環窒素原子の酸付加塩であってもよい。適当な塩は、例えば、塩酸塩、硫酸塩 、硫酸水素塩、酢酸塩、リン酸塩等を包含し、他の医薬上許容される塩は、当業 者に明らかであろう。適当な酸付加塩は、塩酸塩および硫酸水素塩である。 好ましい塩は、ナトリウム塩である。 適当な医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル形成基Ｒの例は 、人体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すエステルを形成する基を包含 する。この型の適当な基は、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）お よび（ｖ）： ［式中、Ｒ^aは水素、（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_3-7）シクロアルキル、メチルま たはフェニルであり、Ｒ^bは（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_1-6）アルコキシ、フェニ ル、ベンジル、（Ｃ_3-7）シクロアルキル、（Ｃ_3-7）シクロアルキルオキシ、（ Ｃ_1-6）アルキル（Ｃ_3-7）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ_1-6）アルキル、ま たは１−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ（Ｃ_1-6）アルキルであり；またはＲ^aおよび Ｒ^bは一緒になって、１または２個のメトキシ基で置換されていてもよい１，２ −フェニレン基を形成し；Ｒ^cは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよ い（Ｃ_1-6）アルキレンを示し、Ｒ^dおよびＲ^eは独立して(Ｃ_1-6)アルキルを示し ；Ｒ^fは（Ｃ_1-6）アルキルを示し；Ｒ^gは水素あるいはハロゲン、（Ｃ_1-6）アル キルまたは（Ｃ_1-6）アルコキシから選択される３個までの基で置換されていて もよいフェニルを示し；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒ^hは水素または（Ｃ_1-6） アルキルであり；Ｒⁱは水素、ハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルキ ル、（Ｃ_2-6）アルケニル、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘ テロアリールであり；またはＲ^hおよびＲⁱは一緒になって、（Ｃ_1-6）アルキレ ンを形成し；Ｒ^jは水素、（Ｃ_1-6）アルキルまたは（Ｃ_1-6）アルコキシカルボ ニルを示し；Ｒ^kは（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｃ_1-8）アルコキシ、（Ｃ_1-6）アルコ キシ（Ｃ_1-6）アルコキシまたはアリールを示す］ で示される基を包含する。 適当なイン・ビボで加水分解可能なエステル形成基の例は、例えば、アセトキ シメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオ キシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イルおよび （１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルのようなアシルオキシアルキル基 ；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよ びプロポキシカルボニルオキシエチルのようなアルコキシカルボニルオキシアル キル基；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチ ルまたはジエチルアミノエチルのようなジアルキルアミノアルキル、特に、ジ− 低級アルキルアミノアルキル基；２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２− エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニルのような２−（アル コキシカルボニル）−２−アルケニル基；ならびにフタリジルおよびジメトキシ フタリジルのようなラクトン基を包含する。 さらに適当な医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル形成基は 、式： ［式中、Ｒ^kは水素、Ｃ_1-6アルキルまたはフェニルである］ で示される基である。 Ｒは好ましくは水素である。 式（Ｉ）の化合物における任意の置換基として存在していてもよいいずれかの カルボキシ基のイン・ビボで加水分解可能なエステルを包含する医薬上許容され る塩および医薬上許容されるエステルもまた、本発明の範囲内に包含されること は明らかであろう。 式（Ｉ）のいくつかの化合物は、有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結 晶化してもよい。かかる場合、溶媒和物が形成され得る。本発明は、その範囲内 に、水和物ならびに凍結乾燥のような過程によって生じ得る可変量の水などの溶 媒を含有する化合物を包含する化学量論的な溶媒和物を包含する。式（Ｉ）の化 合物は、例えば、化合物を水に、好ましくは最少量の水に溶解し、次いで、該水 溶液を水混和性有機溶媒、例えば、ジ−（Ｃ_1-6）アルキルケトンのような低級 脂肪族ケトンまたはアセトンもしくはエタノールのような（Ｃ_1-6）アルコール と混合することによって、結晶形態で調製してもよい。 式（Ｉ）の化合物は、金属−β−ラクタマーゼ阻害剤であって、医薬組成物に おける使用を目的とする。したがって、それらが好ましくは、各々、実質上純粋 な形態、例えば少なくとも６０％純度、より適当には少なくとも７５％純度およ び好ましくは少なくとも８５％純度、特別には少なくとも９５％純度、特に少な くとも９８％純度（％はｗ／ｗである）で提供されることは、容易に理解されよ う。化合物の不純調製物を医薬組成物において用いられるより純粋な形態を調製 するために使用してもよく；化合物のこれらの純粋でない調製物は、少なくとも １％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の式（Ｉ）の化合 物あるいはその塩、溶媒和物またはイン・ビボで加水分解可能なエステルを含有 すべきである。 本発明は、また、式（ＩＩ）： Y-CH(R₅')-CR₁₁(R₃')-CO-W （II） の化合物を式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）または（ＩＩＩＣ）： X¹-CH(R₁ ^A')-CO₂R^X （IIIA） または X¹-CH(R₁ ^C')-CO₂R^X （IIIC） ［式中、Ｗは脱離基であり、ＹはＹ’（ここに、Ｙ’はＲ₄’Ｓまたはそれに変 換できる基である）であって、Ｒ₁₁はＨであるか、またはＹおよびＲ₁₁は一緒に なって結合を形成し、Ｒ^XはＲまたはカルボキシレート保護基であり、Ｘ¹はＮ₃ 、ＮＨＲ₂ ^A’またはＮＨＲ₂ ^C’であって、Ｒ₁ ^A’、Ｒ₂ ^A’、Ｒ₁ ^B’、Ｒ₂ ^B’、Ｒ₁ ^C ’、Ｒ₂ ^C’、Ｒ₃’、Ｒ₄’およびＲ₅’は、Ｒ₁ ^A、Ｒ₂ ^A、Ｒ₁ ^B、Ｒ₂ ^B、Ｒ₁ ^C、 Ｒ₂ ^C、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅またはそれに変換できる基であり（ここに、Ｒ、Ｒ₁ ^A 、Ｒ₂ ^A、Ｒ₁ ^B、Ｒ₂ ^B、Ｒ₁ ^C、Ｒ₂ ^C、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、式（Ｉ）において前 記したとおりである）］ で示される化合物と反応させ、その後、ＹおよびＲ₁₁が結合を形成する場合、生 成物を求核性硫黄試薬Ｙ’Ｈと反応させ、必要ならば、Ｙ’をＲ₄’Ｓに変換さ せ、Ｒ^X、Ｒ₁ ^A’、Ｒ₂ ^A’、Ｒ₁ ^B’、Ｒ₂ ^B’、Ｒ₁ ^C’、Ｒ₂ ^C’、Ｒ₃’Ｒ₄’およ び／またはＲ₅’をＲ、Ｒ₁ ^A、Ｒ₂ ^A、Ｒ₁ ^B、Ｒ₂ ^B、Ｒ₁ ^C、Ｒ₂ ^C、Ｒ₃、Ｒ₄および ／またはＲ₅に変換させ、Ｒ、Ｒ₁ ^A、Ｒ₂ ^A、Ｒ₁ ^B、Ｒ₂ ^B、Ｒ₁ ^C、Ｒ₂ ^C、Ｒ₃、Ｒ₄ および／またはＲ₅に相互変換させてもよいことからなる、前記の式（ＩＢ）、 （ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物の製法も提供する。 イン・ビボで加水分解可能なエステル形成基以外の適当なエステル形成カルボ キシル保護基Ｒ^Xは、慣用の条件下で除去され得る基である。Ｒ^Xに関するかかる 基は、メチル、エチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、 ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２ ，２，２−トリブロモエチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメ チル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４− メチルチオフェニル、テトラヒドロフラ−２−イル、テトラヒドロピラン−２− イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、メ トキシメチル、シリル（例えば、トリメチルシリル）、スタンニルまたはリン− 含有基、または式−Ｎ＝ＣＨＲ₁₂（ここに、Ｒ₁₂はアリールまたはヘテロシクリ ルである）のオキシム基、または前記のようなイン・ビボで加水分解可能なエス テル基を包含する。 式（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）および（ＩＩＩＣ）のある特定の化 合物は、保護され得るアミノ基を包含してもよい。適当なアミノ保護基は、必要 ならば、分子の残りが破壊されることなく、慣用の条件下で除去され得る当該分 野で既知の基である。 アミノ保護基の例は、（Ｃ_1-6）アルカノイル；ベンゾイル；（Ｃ_1-4）アルキ ル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはニトロから選 択される１または２個の置換基によってフェニル環において置換されていてもよ いベンジル；（Ｃ_1-4）アルコキシカルボニル；前記のベンジルのように置換さ れたベンジルオキシカルボニルまたはトリチル；アリルオキシカルボニル、トリ クロロエトキシカルボニルまたはクロロアセチルを包含する。 式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＣ）の化合物におけるＸ¹がＮＨＲ₂’である場 合、化合物は、好ましくは、アミンをトリエチルアミン、ピリジンまたはモルホ リンのような有機性塩基で処理することによって調製されたアニオンとして提供 され、式（ＩＩ）の化合物における脱離基Ｗの適当な例は、クロロのようなハロ およびＷが混合無水スルホン酸中のメタンスルホニルオキシ、トルエン−ｐ−ス ルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである混合無水スル ホン酸を包含する。式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＣ）の化合物は、トリメチル シリルエステル塩酸塩として提供されてもよい。 式（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）および（ＩＩＩＣ）の化合物の反応 は、好ましくは、外界温度、例えば、１５−２５℃にて、クロロホルムテトラヒ ドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのような 不活性溶媒中で行われる。 式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＣ）の化合物におけるＸ¹がＮ₃である場合、式 （ＩＩ）の化合物における脱離基Ｗは好ましくはＳＨであって、反応は、高温、 例えば還流温度にて、トルエンのような不活性溶媒中で行われる。 Ｒ₄’Ｓに変換できるＹ’の例は、ブロモのようなハロを包含し、それは、チ オ安息香酸またはチオ酢酸によって置換されてもよい。 Ｒ₁₁およびＹが一緒になって結合を示す場合、基Ｒ₄’Ｓを求核性硫黄試薬Ｙ ’Ｈの添加によって導入してもよい。Ｙ’はＲ₄’Ｓまたはそれに変換できる基 である。チオール酢酸は適当な硫黄試薬である。 Ｒ₁ ^A、Ｒ₂ ^A、Ｒ₁ ^B、Ｒ₂ ^B、Ｒ₁ ^C、Ｒ₂ ^C、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅に変換できる基Ｒ₁ ^A ’、Ｒ₂ ^A’、Ｒ₁ ^B’、Ｒ₂ ^B’、Ｒ₁ ^C’、Ｒ₂ ^C’、Ｒ₃’、Ｒ₄’およびＲ₅’の例 は、いずれかのカルボキシまたはアミノ基がカルボキシまたはアミノ保護基によ って保護される基を包含する。さらに、Ｒ₁ ^Cに変換できるＲ₁ ^C’の例は、ヒドロ キシによって置換された環Ａを含有する基を包含し、それは、連結基Ｃが形態− Ｏ−（ＣＲ₈Ｒ₉）_q−であって、環Ｂが置換されていてもよい芳香族環またはヘ テロ環である式（ａ）のＲ₁ ^C基を生じることができる。これは、例えば、ベンジ ルブロミド誘導体またはヘテロシクリルアルキルブロミド誘導体を用いるヒドロ キシ置換基のアルキル化によって達成され得る。別法では、ヒド ロキシ基を確立された方法、例えば、ジエチルアジジカルボキシレートおよびト リフェニルホスフィンの存在下で(Mitsunoboら、Bull．Chem．Soc．Jpn.，1967 ，40，2380）、ベンジルアルコール誘導体またはヘテロシクリルアルキルアルコ ール誘導体と結合させてもよい。 式（ＩＩ）の化合物におけるＲ₄’は、好ましくは、水素以外、例えば、カル ボキシ保護基について前記したようなアシル保護基、例えば、アセチルである。 式（ＩＩ）の酸誘導体は、好ましくは、対応する遊離酸から、水素化ナトリウ ムのような強塩基での処理、次いで、アニオン脱離基Ｗの供給源、例えば、Ｗが Ｃｌならば塩化オキサリル、またはＷがＳＨならば硫化水素での処理によって調 製される。 式（ＩＩ）と（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）または（ＩＩＩＣ）の化合物の反応 の最初の生成物は、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）または（ＩＶＣ）： Y-CH(R₅')-CR₇(R₃')-CON(R₂ ^A')-CH(R₁ ^A')-CO₂R^X （IVA） または Y-CH(R₅')-CR₁₁(R₃')-CON(R₂ ^C')-CH(R₁ ^C')-CO₂R^X （IVC） ［式中、可変基は式（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）および（ＩＩＩＣ） に記載のとおりである］ で示される化合物である。Ｒ₁ ^A’、Ｒ₂ ^A’、Ｒ₁ ^B’、Ｒ₂ ^B’、Ｒ₁ ^C’、Ｒ₂ ^C’、 Ｒ₃’、Ｒ₄’およびＲ₅’がＲ₁ ^A、Ｒ₂ ^A、Ｒ₁ ^B、Ｒ₂ ^B、Ｒ₁ ^C、Ｒ₂ ^C、Ｒ₃、Ｒ₄お よびＲ₅である場合、Ｒ^XがＲ以外である式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）および（ＩＶ Ｃ）の新規な中間物質もまた、本発明の一部を形成する。 Ｒ₁ ^C’が−（Ａ）−ＯＨまたは−（Ａ）−ＣＨ₂ＯＨである式（ＩＶ）の化合 物は、式（Ｂ’）−ＣＨ₂ＯＨまたは（Ｂ’）−ＯＨのアルコールを用いて、各 々、ミツノブ（Mitsunobu）条件下で（Synthesis 1981,1）、トリフェニルホス フィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートのようなカップリング試薬を用い て、Ｃが−ＯＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｏ−である（ａ）に定義したようなＲ₁ ^Cを有 する化合物に変換してもよい。Ｂ’は、Ｂまたは例えば、Ｂにおけるカルボキシ またはアミノ置換基が保護されている場合、それに変換できる基である。 Ｒ^Xが水素以外である場合、カルボキシ基−ＣＯＯＲ^Xを脱保護してもよく、す なわち、常法において、例えば、ＥＰ０２３２９６６Ａに記載のように、遊離の カルボキシ、カルボキシ塩またはカルボキシエステル基−ＣＯＯＲに変換しても よい。 −ＣＯＯＲ^XおよびＲ₄’ＳならびにＲ₁ ^C’におけるいずれかの保護基の同時に 起こる脱保護は、水／メタノール中における硫化ナトリウム９水化物での処理に よって達成され得る。 異性体混合物から式（Ｉ）の好ましい異性体の遊離酸または塩を得ることを所 望の場合、これは、生成物のジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離によ って達成され得る。これがエステルである場合および／またはＲ₄’が水素以外 である場合、次いで、所望の異性体を脱保護して、対応する遊離酸または塩を得 てもよい。しかしながら、いくつかの場合、第一に、異性体混合物を脱保護して 式（Ｉ）の遊離酸または塩の異性体混合物を得、次いで、分別再結晶化して所望 の酸または塩異性体を得るために特に都合がよいことが見出された。式（Ｉ）の^* Ｄ異性体が望ましい場合、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）または（ＩＩＩＣ） の中間体の対応する^*Ｄ異性体を使用することが好ましい。 カルボキシル基は、特定のＲ^X基に適当な常法、例えば、酸および塩触媒によ る加水分解によって、または酵素的に触媒される加水分解によって、または分子 の残りが実質的に影響を受けない条件下での加水分解によって、前記のエステル のいずれかから再生し得る。例えば、アセトニルの場合、０．１Ｍ水酸化カリウ ム水溶液を用いるアセトニトリル中での加水分解による。 医薬上許容される塩は、必要ならば慣用の後処理の後、塩基による処理によっ てかかる酸から調製してもよい。適当な塩基は、ナトリウム塩を形成するための 炭酸水素ナトリウムを包含する。 Ｒが塩形成カチオンである式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、例えば、化合物（ Ｉ）を最少量の水中に、適当には外界温度で溶解させ、次いで、そこで結晶化が 起こり、例えば、冷却またはトリチュレーションによってそれが促進される水混 和性有機溶媒、例えば、エタノールまたはアセトンのような（Ｃ_1-6）アルコー ルまたはケトンを添加することによって調製してもよい。 式（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）および（ＩＩＩＣ）の化合物は、既 知化合物であるか、または前記で挙げた先行技術文献の記載と類似の方法によっ て調製してもよい。 α−アミノ酸である式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）および（ＩＩＩＣ）の新規 な化合物は、いずれかの慣用的なアミノ酸合成によって調製されてもよく、例え ば、式（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＣ）の化合物は、慣用的な経路によってオキ シムエステルＲ₁ ^A’−またはＲ₁’−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＯ₂Ｒ^Xを経て対応す るα−ケトエステルＲ₁ ^A’−またはＲ₁ ^C’−ＣＯ−ＣＯ₂Ｒ^Xから調製してもよい （J．March、下記参照）。別法では、式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＣ）の化合 物は、シュトレッカー合成（J．MarchによるAdvanced Organic Chemistry;Mecha nism and Structure、第四版、Section 6-50，p.965；1992，John Wiley and So ns Inc，ISBN 0-471-60180-2参照）またはMonianariらの方法（Synthesis1979， 26）によって、アルデヒド中間体Ｒ₁ ^A’−またはＲ₁ ^C’−ＣＨＯから調製しても よい。本発明は、また、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）および（ＩＩＩＣ）の新 規な化合物に及ぶ。 式（Ｉ）、詳細には（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物あるいはその 塩、溶媒和物またはイン・ビボで加水分解可能なエステルは、医薬上許容される 担体と一緒に医薬組成物の形態で投与されてもよく、本発明はまた、かかる組成 物にも関する。式（Ｉ）の化合物は、金属−β−ラクタマーゼ阻害特性を有し、 動物、特にヒトを含む哺乳動物、特に、ヒトおよび家畜動物（農場を含む）にお ける感染の治療に有用である。化合物は、例えば、特にヒトにおいて、とりわけ 、呼吸系、尿管、および軟組織ならびに血液の感染の治療に用いてもよい。 抗生物質パートナーの抗菌スペクトル内に包含される感染に加えて、金属−β −ラクタマーゼ生産株によってもたらされる感染を治療するために、該化合物を 抗生物質パートナーと組み合わせて用いてもよい。金属−β−ラクタマーゼ生産 株は、シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）、クレブシ エラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、キサントモナス・マルトフィ リア（Xanthomonas maltophilia）、バクテロイデス・フラギリス（Bacteroides fragilis）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、バクテロイ デス・ジスタソニス（Bacteroides distasonis）、シュードモナス・セパシア（ Pseudomonas cepacia）、エアロモナス・ハイドロフイラ（Aeromonas hydrophil a）、エアロモナス・ソブリア（Aeromonas sobria）、エアロモナス・サルモニ サイダ（Aeromonas salmonisida）、バチルス・セレウス（Bacillus cereus）、 レジオネラ・ゴルマニイ（Legionella gormanii）およびフラボバクテリウム（F lavobacterium）種を包含する。 本発明の化合物の金属−β−ラクタマーゼ阻害特性のため、一般に、カルバペ ネム、ペニシリン、セファロスポリンまたは他のβ−ラクタム抗生物質と混合し てまたは一緒に本発明の化合物を使用することは、有利であり、相乗効果を生じ ることができる。かかる場合、式（Ｉ）の化合物およびβ−ラクタム抗生物質は 、より詳細に下記するように、別々にまたは両方の活性成分を含有する単一組成 物の形態で投与することができる。本発明の組成物は、経口、局部または非経口 的使用に適用された形態を包含し、ヒトを包含する哺乳動物における細菌感染の 治療に使用してもよい。式（Ｉ）の化合物は、特に、非経口投与に適当である。 式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは獣医学における使用のためのいずれかの好都 合な方法において投与するために、他の抗生物質および他のβ−ラクタム抗生物 質／β−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせと同様に処方してもよい。 組成物は、経口、局所または非経口のようないずれかの経路による投与のため に処方してもよい。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリー ムあるいは経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液のような液体製剤の形態で あってもよい。 本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏およ び点眼または点耳剤、含浸させた外傷用医薬材料およびエーロゾルとして提供さ れてもよく、適当な慣用的な添加剤、例えば、保存料、薬物浸透を助けるための 溶媒ならびに軟膏およびクリームにおける緩和薬を含有してもよい。 製剤は、また、融和性の慣用的な担体、例えば、クリームまたは軟膏基材およ びローションのためのエタノールまたはオレイルアルコールを含有してもよい。 かかる担体は、製剤の約１％〜約９８％まで提供されてもよい。より一般的には 、それらは製剤の約８０％までを形成するであろう。 経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与授与形態であってもよく、結合 剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント ゴムまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモ ロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤 、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたは シリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウム のような湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製薬 習慣においてよく知られた方法にしたがって被覆させてもよい。経口液体製剤は 、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキ シルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復 元するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、 例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒ ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミ ニウムまたは硬化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビ タンまたはアラビアゴムのような慣用的な添加剤；非水性ビヒクル（食用油を包 含してもよい）、例えば、アーモンド油、グリセリンのような油性エステル、プ ロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存料、例えば、メチルまたはプ ロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸および所望により、慣用的なフ レーバーまたは着色料を含有してもよい。 坐剤は、慣用的な坐剤基材、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含 有するであろう。 非経口投与の場合、液体単位投与形態は、化合物および滅菌ビヒクル、好まし くは水を用いて調製する。用いられるビヒクルおよび濃度によって、化合物をビ ヒクル中に懸濁または溶解できる。溶液の調製において、化合物を注射用の水中 に溶解し、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し密封する前に、濾過滅菌で きる。 有利には、局所麻酔薬、保存および緩衝化剤などの薬物をビヒクル中に溶かす ことができる。安定性を向上させるために、バイアル中に充填する前に組成物を 凍結でき、真空下で水を除去する。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し 、使用前に液体を復元するために注射用水の添付バイアルを提供してもよい。非 経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁し、濾過によって滅 菌を行うことができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製する。化合物は 、滅菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレンオキシドに曝露することによって滅菌 できる。化合物の均一な分散を容易にするために、表面活性剤または湿潤剤を組 成物に含めることが有利である。 組成物は、０．１重量％、好ましくは１０−６０重量％の活性物質を投与方法 にしたがって含有してもよい。組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好まし くは、５０−５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人のヒトの治療に用 いられる投与量は、好ましくは、投与の経路および頻度にしたがって、、１日に １００〜３０００ｍｇの範囲、例えば、１日に１５００ｍｇであろう。かかる投 与量は、１日に１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、投与量は１日に ５〜２０ｍｇ／ｋｇである。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を前記の投与量範囲で投与す る場合、毒性効果は示されない。 本発明の組成物は、式（Ｉ）、より詳細には（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ ）の化合物あるいはその塩、溶媒和物またはイン・ビボで加水分解可能なエステ ルを１以上の付加的な活性成分または治療薬、例えば、カルバペネム、ペニシリ ンまたはセファロスポリンのようなβ−ラクタム抗生物質あるいはそのプロドラ ッグと一緒に含んでもよい。式（Ｉ）の化合物との同時投与、すなわち、別々に 投与するかまたは本発明の組成物中に包含されるかのいずれかによる投与に適当 なカルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンおよび他のβ−ラクタム抗生物 質は、金属−β−ラクタマーゼに対して不安定であるかまたは他の点で感受性 であることが知られている物質およびまた、金属−β−ラクタマーゼに対してあ る程度の耐性を有することが知られている物質の両方を包含する。 クラブラン酸、スルバクタムまたはタゾバクタムのようなセリンβ−ラクタマ ーゼ阻害剤は、また、別々に投与するかあるいは本発明の化合物およびβ−ラク タム抗生物質の一方、他方または両方を一緒に処方することによって、本発明の 化合物およびβ−ラクタム抗生物質と同時に投与してもよい。 本発明の化合物と同時に投与してもよいカルバペネムの例は、イミペネム、メ ロペネム、ビアペネム、ＢＭＳ１８１１３９（［４Ｒ−［４アルファ，５ベータ ，６ベータ（Ｒ^*）］］−４−［２−［（アミノイミノメチル）アミノ］エチル ］−３−［（２−シアノエチル）チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−７− オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸） 、ＢＯ２７２７（［４Ｒ−３［３Ｓ^*，５Ｓ^*（Ｒ^*）］，４アルファ，５ベータ ，６ベータ（Ｒ^*）］］−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−［［５−［１− ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル］チオ］−４ −メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２ −カルボン酸一塩酸塩）、ＥＲ３５７８６（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［１（ Ｒ）−ヒドロキシメチル］−２−［２（Ｓ）−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−１−［ ピロリジン−３（Ｒ）−イル］メチル］ピロリジン−４（Ｓ）−イルスルファニ ル］−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸塩酸塩）およびＳ ４６６１（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイ ルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ シエチル］−１−メチルカルバペナ−２−エム−３−カルボン酸）を包含する。 本発明の化合物と同時に投与するのに適当なペニシリンの例は、ベンジルペニ シリン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピ シリン、アンピシリン、アモキシシリン、エピシリン、チカルシリン、シクラシ リン、ピルベニシリン、アズロシリン、メズロシリン、スルベニシリン、ピペラ シリンおよび他の既知ペニシリンを包含する。ペニシリンは、例えば、イン・ビ ボで加水分解可能なエステル、例えば、アンピシリン、ベンジルペニシリンおよ びアモキシシリンのアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−エトキシ カルボニルオキシエチルおよびフタリジルエステル；６−α−アミノアセトアミ ド側鎖を含有するペニシリンのアルデヒドまたはケトン添加物（例えば、ヘタシ リン、メタンピシリンおよびアモキシシリンの類似の誘導体）；およびカルベニ シリンおよびチカルシリンのα−エステル、例えば、フェニルおよびインダニル α−エステルのような、そのプロドラッグの形態で使用してもよい。 本発明の化合物と同時に投与してもよいセファロスポリンの例は、セファトリ ジン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキン、セファセ トリル、セファピリン、セファマンドールナフエート（nafate）、セフラジン、 ４−ヒドロキシセファレキン、セファログリシン、セフォペラゾン、セフスロジ ン、セフタジジム、セフロキシム、セフメタゾール、セフォタキシム、セフトリ アキソン、および他の既知セファロスポリンを包含し、その全ては、そのプロド ラッグの形態で使用してもよい。 本発明の化合物と同時投与してもよいペニシリンおよびセファロスポリン以外 のβ−ラクタム抗生物質の例は、アズトレオナム、ラタモキセフ（Moxalactam登 録商標）および他の既知β−ラクタム抗生物質を包含し、その全ては、そのプロ ドラッグの形態で使用してもよい。 本発明の化合物と同時投与するのに特に適当なペニシリンは、アンピシリン、 アモキシシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン およびチカルシリンを包含する。かかるペニシリンは、それらの医薬上許容され る塩、例えば、それらのナトリウム塩の形態で使用してもよい。別法で、アンピ シリンまたはアモキシシリンは、例えば、本発明の化合物に関して前記した方法 において、注射可能なまたは点滴可能な懸濁液において使用するための両性イオ ン形態（一般に、アンピシリン三水化物またはアモキシシリン三水化物として） の微粒子の形態で用いてもよい。例えば、そのナトリウム塩または三水化物の形 態のアモキシシリンは、本発明の相乗組成物における使用に特に好ましい。 本発明の化合物と同時に投与するための特に適当なセファロスポリンは、セフ ォタキシムおよびセフタジジムを包含し、それらは、それらの医薬上許容される 塩、例えば、それらのナトリウム塩の形態で使用してもよい。 式（Ｉ）の化合物は、相乗的に有効な量のカルバペネム、ペニシリンまたはセ ファロスポリンのようなβ−ラクタム抗生物質と共に患者に投与してもよい。 式（Ｉ）の化合物は、適当には、１日に０．７〜５０ｍｇ／ｋｇ体重で患者に 投与してもよい。成人のヒト（体重約７０ｋｇ）の場合、５０〜３０００ｍｇ、 好ましくは１００〜１０００ｍｇの本発明の化合物を１日に、適当には１〜６回 、好ましくは２〜４回、個々の投与量で投与してもよい。しかしながら、臨床的 慣習にしたがって、より高いかまたはより低い投与量を使用してもよい。 本発明の組成物が単位投与形態で提供される場合、各単位投与量は、適当には 、２５〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇの本発明の化合物を含んで もよい。各単位投与量は、例えば、６２．５、１００、１２５、１５０、２００ または２５０ｍｇの本発明の化合物であってもよい。 式（Ｉ）の化合物をペニシリン、セファロスポリン、カルバペネムまたは他の β−ラクタム抗生物質と同時投与する場合、他のβ−ラクタム抗生物質量に対す る本発明の化合物量の比率を幅広い範囲内で変化させてもよい。該比率は、例え ば、１００：１〜１：１００であってもよく、より詳細には、例えば、２：１〜 １：３０であってもよい。 本発明の相乗組成物中のカルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンまたは 他のβ−ラクタム抗生物質の量は、通常、慣用的にそれ自体で投与される量にお よそ等しい量、例えば、単位投与量あたり約５０ｍｇ〜、有利には約６２．５ｍ ｇ〜約３０００ｍｇ）より普通には単位投与量あたり約１２５、２５０、５００ または１０００ｍｇであろう。 本発明は、さらに、式（Ｉ）、より詳細には（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはイン・ビボで加水 分解可能なエステルを細菌感染の治療に使用するために提供する。 本発明は、また、細菌感染の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）、より 詳細には（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物、あるいはその医薬上許容 される塩、溶媒和物またはイン・ビボで加水分解可能なエステルの使用も包含す る。 本発明は、また、金属−β−ラクタマーゼ阻害剤としての式（Ｉ）、より詳細 には（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物、あるいはその医薬上許容され る塩、溶媒和物またはイン・ビボで加水分解可能なエステルの使用も包含する。 前記の組成物および方法の全ては、前記のようなセリンβ−ラクタマーゼ阻害 剤を包含してもよい。 本発明の化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌の両方を包含する幅広い 範囲の微生物によって生産される金属−β−ラクタマーゼ酵素に対して活性であ る。 以下の実施例は、本発明において有用な化合物およびそれらの調製における中 間体を例示するものである。（全ての温度は℃である）。 実施例 記載例１ （Ｓ）−アセチルチオサリチル酸 チオサリチル酸（１．５４ｇ、１０ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ） 中攪拌溶液に、室温にて、トリエチルアミン（３．１ｍｌ、２２ミリモル）、無 水酢酸（０．９４ｍｌ、１０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（５ ｍｇ）を加えた。２時間後、溶液を１Ｍ塩酸および水で洗浄した。有機層を乾燥 させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、所望の生成物を得た（１．７１ｇ、９２％） 。 記載例２ （Ｓ）−Ｎ−（Ｓ−アセチルチオサリチル）−５，５−ジメチルチアゾリジン −４−カルボン酸 記載例１の酸（１９６ｍｇ、１ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中攪拌 懸濁液に室温にて、塩化オキサリル（０．１ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド（１滴）を加えた。３０分後、溶液を蒸発させた。酸クロリドをトルエ ン（２ｘ２ｍｌ）から再蒸発させた。ジクロロメタン（２ｍｌ）中の酸クロリド を室温にて、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（Ｓ）−５，５−ジメチルチアゾリ ジン−４−カルボン酸（１６１ｍｇ、１ミリモル）（J．Am．Chem Soc.，1949， 71，1137）およびトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．２ミリモル）の攪拌溶 液に滴下した。１時間後、溶液を１Ｍ塩酸および水で洗浄した。有機層を乾燥さ せ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィ ーに付し、酢酸エチル中の０％〜２０％エタノール勾配で溶出して、所望の生成 物を得た（１００ｍｇ、２９％）。 記載例３ ２−（Ｒ，Ｓ）−アセチルチオシクロペンタン−１−（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸 シクロペンテン−１−カルボン酸（５００ｍｇ）のチオ酢酸（０．５ｍｌ）中 溶液を１００℃で２時間加熱し、次いで蒸発させた。残渣をシリカ上のフラッシ ュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の３％〜５％メタノール勾配で 溶出して、所望の生成物を得た（７７６ｍｇ、９２％）。 記載例４ Ｎ−［２−（Ｒ，Ｓ）−アセチルチオ−１−（Ｒ，Ｓ）−シクロペンタンカル ボニル］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−（Ｓ）−カルボン酸 記載例３の酸（３９２ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中攪拌溶液を塩化オ キサリル（０．３５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を用い て記載例２で使用した方法によってその酸クロリドに変換した。ジクロロメタン （１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（１．０７ｍｌ）の存在下で、記載例２に関 する条件および後処理を用いて、酸クロリドを（Ｓ）−５，５−ジメチルチアゾ リジン−４−カルボン酸（６１０ｍｇ）に結合させた。所望の生成物をジクロロ メタン中の３％〜５％メタノール勾配溶離を用いるシリカ上のフラッシュクロマ トグラフィーによって単離した（３９０ｍｇ、５７％）。 記載例５ メチルＮ−（１−シクロヘキセン−１−カルボニル）−Ｄ−フェニルグリシネ ート ａ）Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩 塩化アセチル（４ｍｌ）を０℃にて２分にわたってメタノール（２０ｍｌ）に 用心深く滴下した。添加完了後、Ｄ−フェニルグリシン（１ｇ、５．９ミリモル 、Aldrich）を一度に加えた。溶解するまで混合物を攪拌し、次いで、室温で２ ４時間静置させた。溶媒を蒸発させ、次いで、トルエンから２回共蒸発させて、 標記化合物を白色結晶固体として定量的な収量で得た。標記化合物は、Ｌ異性体 と同じｎ．ｍ．ｒ．スペクトルを有する定量的収量の白色結晶固体として得た。 ｂ）標記化合物 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中におけるシクロヘキサン−１−カルボン酸（１ ．０９ｇ）（Lancaster）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（２ｍｌ）およびＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。３０分後、溶液を蒸発させ、次い で、ジクロロメタンから再蒸発させた（２ｘ１０ｍｌ）。ジクロロメタン中の酸 クロリドをａ）のＤ−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（１．７４ｇ）お よびトリエチルアミン（２．９ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中における 氷冷混合物に滴下した。室温に戻し、１時間攪拌した。反応混合物を直接、シリ カフラッシュカラム上に置き、標記生成物をヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶 出した（２．１ｇ、８９％）。 記載例６ メチルＮ−［２−（Ｒ，Ｓ）−アセチルチオ−１−（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキサ ンカルボニル］−Ｄ−フェニルグリシネート 記載例５のエネアミド（１．２ｇ）のチオ酢酸（３ｍｌ）中溶液を室温で５ 日間静置させ、蒸発させた。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに 付し、標記化合物をヘキサン中の５％〜３０％酢酸エチル勾配で溶出した（１． ４ｇ、９１％）。 記載例７ メチルＮ−（１−シクロペンテン−１−カルボニル）−Ｄ−フェニルグリシネ ート シクロペンテン−１−カルボン酸（０．５６ｇ、５ミリモル）をその酸クロリ ドに変換し、次いで、記載例５の方法を用いてＤ−フェニルグリシンメチルエス テル塩酸塩（１．０１ｇ、５ミリモル）に結合させた。標記生成物をヘキサン中 の１５％〜２５％酢酸エチル勾配を用いてシリカフラッシュカラムから溶出した （１．０ｇ、７７％）。 記載例８ メチルＮ−［２−（Ｒ，Ｓ）アセチルチオ−１−（Ｒ，Ｓ）シクロペンタンカ ルボニル］−Ｄ−フェニルグリシネート 記載例７のエネアミド（０．９ｇ）のチオ酢酸（２ｍｌ）中溶液を室温にて２ ４時間静置し、次いで蒸発させた。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフ ィーに付し、標記生成物をヘキサン中の１５％〜２５％酢酸エチル勾配で溶出し た（１．０３ｇ）８８％）。 記載例９ ２−メトキシカルボニルインダノン 所望の化合物をH.O．Houseら、J．Org．Chem．1970，35，647の方法を用いて １−インダノン（５．５８ｇ）から調製した（３．８ｇ）４７％）。 記載例１０ メチルインデン−２−カルボキシレート 記載例９のβ−ケトエステル（３ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）中溶液を水素 化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ）を１０分にわたって徐々に加えて処理した。１ 時間後、溶液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に再溶解し、２Ｍ塩酸、水、飽 和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。粗生成物を４−ト ルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を含有するベンゼン（１００ｍｌ）中でＤｅａ ｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で７時間還流した。溶液を蒸発させ、残渣をシリカ上のフ ラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物をヘキサン中５％酢酸エチ ルで溶出した（０．６８ｇ、２５％）。 記載例１１ インデン−２−カルボン酸 記載例１０のエステル（６３０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液を水（５ ｍｌ）中における水酸化ナトリウム（２９０ｍｇ）で処理した。２日後、メタノ ールを蒸発させ、水層をエーテルで洗浄した。水層を酸性化し、酢酸エチルで抽 出した。有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発さ せて、所望の化合物を得た（５００ｍｇ、８６％）。 記載例１２ メチルＮ−（インデン−２−カルボニル）−Ｄ−フェニルグリシネート 記載例１１の酸（４１０ｍｇ）をその酸クロリドに変換し、次いで、記載例５ の方法を用いてＤ−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（５２０ｍｇ）に結 合させた。標記生成物をヘキサン中の２０％〜３０％酢酸エチル勾配を用いてシ リカカラムから溶出した（５００ｍｇ、６４％）。 記載例１３ メチルＮ−［１−（Ｒ，Ｓ）−アセチルチオ−２−（Ｒ，Ｓ）−インダンカル ボニル］−Ｄ−フェニルグリシネート 記載例１２のエネアミド（４３５ｍｇ）のチオ酢酸（２ｍｌ）中溶液を室温に て６日間静置させ、次いで蒸発させた。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグ ラフィーに付し、標記生成物をヘキサン中の１５％〜３０％酢酸エチル勾配で溶 出した（２９０ｍｇ、５３％）。 記載例１４ ２−メトキシカルボニル−１−テトラロン 記載例９の方法を用いて、所望の化合物を１−テトラロン（６．６４ｍｌ）か ら調製した。 記載例１５ ２−メトキシカルボニルテトラリン−１−エン 記載例１４のβ−ケトエステル（１．４ｇ）を記載例１０の方法によって所望 の化合物に変換した（０．５ｇ、３９％）。 記載例１６ テトラリン−１−エン−２−カルボン酸 反応物を８時間還流すること以外は記載例１１の方法によって、記載例１５の エステル（４５０ｍｇ）を所望の化合物に加水分解した（３７０ｍｇ、８９％） 。 記載例１７ メチルＮ−（テトラリン−１−エン−２−カルボニル）−Ｄ−フェニルグリシ ネート 記載例１６の酸（３００ｍｇ）をその酸クロリドに変換し、次いで、記載例５ の方法を用いてメチル（Ｄ）−フェニルグリシネート塩酸塩（３５０ｍｇ）に結 合させた（５０８ｍｇ、９２％）。 記載例１８ メチルＮ−［１−（Ｒ，Ｓ）−アセチルチオ−２−（Ｒ，Ｓ）−テトラリンカ ルボニル］−Ｄ−フェニルグリシネート 記載例１７のエネアミド（３００ｍｇ）のチオ酢酸（２ｍｌ）中溶液を４日間 還流し、次いで蒸発させた。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに 付し、標記生成物をヘキサン中の２０％〜３０％酢酸エチル勾配で溶出した （１４０ｍｇ、３８％）。 記載例１９ メチルＮ−（１−シクロヘキセンカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−フェニ ルグリシネート シクロヘキセン−１−カルボン酸（３６４ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ） 中溶液を塩化オキサリル（０．２８ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （０．１滴）で処理した。室温で３０分間撹拌し、次いで蒸発させた。ジクロロ メタン（２ｘ５ｍｌ）から再蒸発させた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の酸クロ リドをメチル（Ｒ）−４−ヒドロキシフェニルグリシネート（４８８ｍｇ）およ びトリエチルアミン（０．４４ｍｌ）の溶液に室温にて滴下した。順次、メタノ ール中の塩化アセチルを用いて市販の（Ｄ）−４−ヒドロキシフェニルグリシン から得られたグリシネート塩酸塩におけるトリエチルアミンの作用によって、メ チル（Ｄ）−４−ヒドロキシフェニルグリシネートを調製した。３０分後、混合 物を直接、シリカフラッシュカラム上に充填した。標記生成物をヘキサン中の２ ０％〜１００％酢酸エチル勾配で溶出した（６０５ｍｇ、７２％）。 記載例２０ メチルＮ−（１−シクロヘキセンカルボニル）−４−（４−メトキシカルボニ ルベンジルオキシ）−Ｄ−フェニルグリシン 記載例１９の化合物（２８９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３２８ｍｇ） およびメチル４−ヒドロキシメチルベンゾエート（１６６ｍｇ）のテトラヒドロ フラン（１０ｍｌ）中混合物を室温にて、ジエチルアゾジカルボキシレート（０ ．２ｍｌ）で処理した。３０分後、混合物を蒸発させ、残渣をシリカ上のフ ラッシュクロマトグラフィーに付した。標記生成物をヘキサン中の２５％〜３０ ％酢酸エチル勾配で溶出した（１８４ｍｇ、４２％）。 記載例２１ メチルＮ−［２−（Ｒ，Ｓ）−アセチルチオ−１−（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキサ ンカルボニル）−４−（４−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−Ｄ−フェニ ルグリシネート 記載例２０のエネアミドのチオ酢酸中溶液を室温にて７日間静置し、次いで蒸 発させた。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、標記生成物 をヘキサン中の２０％〜３５％酢酸エチル勾配で溶出した（１５０ｍｇ、７５％ ）。 実施例１ アンモニウム（Ｓ）−Ｎ−（チオサリチル）−５，５−ジメチルチアゾリジン −４−カルボキシレート （Ｓ）−Ｎ−（Ｓ−アセチルチオサリチル）−５，５−ジメチルチアゾリジン −４−カルボン酸（記載例２由来）（２５０ｍｇ）の・８８０アンモニア溶液（ ２ｍｌ）中溶液を室温にて３０分間静置し、次いで蒸発させた。残渣をシリカ上 のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の５％〜２５％メタ ノール勾配で溶出して、酢酸アンモニウムを含有する標記生成物Ｅ１を得た（２ ３０ｍｇ）。 実施例２ ５，５−ジメチル−Ｎ−［２−（Ｒ，Ｓ）−メルカプト−１−（Ｒ，Ｓ）−シ クロペンタンカルボニル］−チアゾリジン−４−（Ｓ）−カルボン酸 記載例４のアセチルチオ化合物の・８８０アンモニア溶液中における溶液を室 温にて３０分間静置し、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に再溶解させ、 １Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣をシリカ上のフ ラッシュクロマトグラフィーに付し、標記化合物Ｅ２をジクロロメタン中の３％ 〜５％メタノール勾配で溶出した（２０７ｍｇ、９９％）。 実施例３ Ｎ−［２−（Ｒ，Ｓ）−メルカプト−１−（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキサンカルボ ニル］−Ｄ−フェニルグリシン メタノール（２０ｍｌ）中における記載例６のエステル（１．２５ｇ）を室温 にて、水（２０ｍｌ）中における硫化ナトリウム９水化物（２．５８ｇ）の溶液 で処理した。１５分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、水（３ｘ）、 飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣をシリカ上 のフラッシュクロマトグラフィーに付し、標記生成物Ｅ４をジクロロメタン中の ５％〜１０％メタノール勾配で溶出した（７１０ｍｇ、６８％）。 実施例４ Ｎ−［２−（Ｒ，Ｓ）−メルカプト−１−（Ｒ，Ｓ）−シクロペンタノイル］ −Ｄ−フェニルグリシン 記載例８のエステルを実施例３に記載のように硫化ナトリウム９水化物（１． ８０ｇ）で脱保護して、標記生成物Ｅ４を得た（０．５８ｇ、８３％）。 実施例５ Ｎ−［１−（Ｒ，Ｓ）−メルカプト−２−（Ｒ，Ｓ）−インダンカルボニル］ −Ｄ−フェニルグリシン 記載例１３のエステル（２８０ｍｇ）を実施例３に記載のように硫化ナトリウ ム９水化物（５２０ｍｇ）で脱保護して、標記化合物Ｅ５を得た（１４３ｍｇ、 ６０％）。 実施例６ Ｎ−［１−（Ｒ，Ｓ）−メルカプト−２−（Ｒ，Ｓ）−テトラリンカルボニル ］−Ｄ−フェニルグリシン 記載例１８のエステル（１３０ｍｇ）を実施例３に記載のように硫化ナトリウ ム９水化物（２３６ｍｇ）で脱保護して、標記化合物Ｅ６を得た（１１０ｍｇ、 ９９％）。 実施例７ Ｎ−［２−（Ｒ，Ｓ）−メルカプト−１−（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキサンカルボ ニル］−４−（４−カルボキシベンジルオキシ）−Ｄ−フェニルグリシン 記載例２１のエステル（１５０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液を水（５ ｍｌ）中における硫化ナトリウム９水化物（４２１ｍｇ）の溶液で処理した。 室温にて２．５時間後、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸、 水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、標記生成物Ｅ７ を得た（１１０ｍｇ、８５％）。 生物学的活性 Ｉ₅₀スクリーン 本発明の化合物の阻害活性を２５μＭ ＰＩＰＥＳ ｐＨ７バッファー中におい て１０種類の濃度（１０００、３３３、１１１、３７、１２．３、４．１、１． ４、０．４６、０．１５および０．０５μＭ）で３７℃にて、レポーター基質と してニトロセフィン（最終濃度９１μＭ）を用いて測定した。アッセイは、５分 間の酵素および阻害剤のプレインキュベーションを用いて行い、加えた硫酸亜鉛 の存在下で行った（Ｚｎ²⁺１００μM、最終濃度）。以下の参考文献に方法が詳 細に記載されている。Payneら、(1991)，J．Antimicrob．Chemother.，28:255;P ayneら、(1994)，Antimicrob．Agents and Chemother.，38:767。 結果 実施例の化合物は、バチルス・フラギリスＣｆｉＡ金属−β−ラクタマーゼに 対するＩ₅₀値＜１０００ｍＭを示す。実施例Ｅ３のＩ₅₀値は、＜１μＭである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 327/22 Ｃ０７Ｃ 327/22 Ｃ０７Ｄ 277/06 Ｃ０７Ｄ 277/06 487/04 487/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 ベスト，デズモンド・ジョン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ヒトまたは動物における細菌感染の治療法であって、β−ラクタム抗生物 質と組み合わせて、治療上有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）： または ［式中、 Ｒは、水素、塩形成カチオンまたはイン・ビボで加水分解可能なエステル形成 基であり； Ｒ₁ ^Aは、水素、３個までのハロゲン原子によってあるいは１個のメルカプト、 （Ｃ_1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ_1-6）ア ルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、ホルミルまたは（ Ｃ_1-6）アルキルカルボニル基によって置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルキル 、（Ｃ_3-7）シクロアルキル、（Ｃ_3-7）シクロアルキル（Ｃ_2-6）アルキル、（ Ｃ_2-6）アルケニル、(Ｃ_2-6)アルキニル、アリール、アリール(Ｃ_1-6)アルキル 、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ_1-6）アルキルであり； Ｒ₂ ^Aは、水素、（Ｃ_1-6）アルキルまたはアリール（Ｃ_1-6）アルキルであり； Ｒ₁ ^BおよびＲ₂ ^Bは、各々、水素または有機置換基であり； Ｒ₁ ^Cは、［式中、Ａは、単環式アリールまたはヘテロアリール環であって、Ｂは、単環式 アリール、脂環式または複素環式環であり、ＣおよびＤは、独立して−Ｚ_p−（ ＣＲ₈Ｒ₉）_q−または−（ＣＲ₈Ｒ₉）_q−Ｚ_p（ここに、ｐは０または１であり、 ｑは０〜３であり、但し、Ｃにおいてｐ＋ｑは０以外であり、Ｒ₈およびＲ₉は、 独立して水素または（Ｃ_1-6）アルキルであるか、または一緒になってオキソを 示し、ＺはＯ、ＮＲ₁₀またはＳ(Ｏ)_x（ここに、Ｒ₁₀は水素、（Ｃ_1-6）アルキル またはアリール（Ｃ_1-6）アルキルであり、ｘは０−２である）であり、ここに 、ＣおよびＤは式（ｂ）の各環ＡおよびＢ上、相互にオルト位に結合している］ から選択され； Ｒ₂ ^Cは、水素、（Ｃ_1-6）アルキルまたはアリール（Ｃ_1-6）アルキルであり； Ｒ₃およびＲ₅は一緒になって、フェニル環と縮合していてもよい飽和、不飽和 または芳香族環であって、１−３個のハロ、フェニル、１−３個のハロによって 置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、メ ルカプト（Ｃ_1-6）アルキル、ヒドロキシ、ＣＯ₂Ｒ₇、Ｎ（Ｒ₇）₂またはＣＯＮ （Ｒ₇）₂（ここに、各Ｒ₇は独立して、水素または（Ｃ_1-6）アルキルである）、 ＯＣＯＮＨ₂、ニトロ、（Ｃ_1-6）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_1-6）アルコ キシカルボニル（Ｃ_1-6）アルキル、ホルミルまたは（Ｃ_1-6）アルキルカルボニ ル基によって置換されていてもよい４〜８個の環原子を有する炭素環式環を形成 し； Ｒ₄は、水素またはイン・ビボで加水分解可能なアシル基である］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはイン・ビボ で加水分解可能なエステルを投与することからなる方法。 ２．請求項１に記載の式（ＩＢ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、 溶媒和物またはイン・ビボで加水分解可能なエステル。 ３．Ｒ₁ ^Aがアリールまたはヘテロアリールである請求項１記載の式（ＩＡ）の 化合物である式（ＩＤ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物ま たはイン・ビボで加水分解可能なエステル。 ４．請求項１記載の式（ＩＣ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶 媒和物またはイン・ビボで加水分解可能なエステル。 ５．Ｒ₁ ^Cが式（ａ）であって、環Ａが２，５−チエニル、２，５−フリル、１ ，２−フェニル、１，３−フェニルおよび１，４−フェニルから選択され、環Ｂ が１もしくは２個のヒドロキシによってかまたはメトキシ、ジメチルアミノ、カ ルボキシもしくはニトロによって置換されていてもよいフェニル、２−フリル、 ２−、３−または４−ピリジル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、１−ト リアゾリル、２−トリアゾリル、２−チエニルおよびイミダゾリン−２，５−ジ オン−１−イルから選択され、ＣがＣＨ₂、ＯまたはＯＣＨ₂から選択される請求 項４記載の化合物。 ６．Ｒ₁ ^Cが式（ｂ）であり、環ＡおよびＢがどちらもフェニルであり、ＣがＯ 、ＣＨ₂またはＮＲ₁₀であって、Ｄが結合である（ｐ＋ｑ＝０）請求項４記載の 化合物。 ７．Ｒ₁ ^Cが（５−ベンジル）チエン−２−イル、（５−ベンジル）フラン−２ −イル、５−（１−テトラゾリルメチル）チエン−２−イル、５−（２−テトラ ゾリルメチル）チエン−２−イル、５−（イミダゾリン−２，５−ジオン−１− イルメチル）チエン−２−イル、５−（１−トリアゾリルメチル）チエン−２− イル、５−（２−トリアゾリルメチル）チエン−２−イル、３−フェノキシフェ ニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、３−（４−ヒドロキ シベンジル）フェニル、３−（４−メトキシベンジル）フェニル、４−ベンジル オキシフェニル、４−（２−チエニルメチルオキシ）フェニル、１−フルオレニ ル、３−（Ｎ−エチルカルバゾリル）４−ヒドロキシベンジルオキシ−４− フェニル、４−メトキシベンジルオキシ−４−フェニル、４−ジメチルアミノベ ンジルオキシ−４−フェニル、４−カルボキシベンジルオキシ−４−フェニル、 ３−カルボキシベンジルオキシ−４−フェニル、（２−ピリジル）−メトキシ− ４−フェニル、（４−ピリジル）−メトキシ−４−フェニル、５−［１−（４− カルバモイルトリアゾリル）−メチル］−チエン−２−イル、５−［１−（４− カルボキシトリアゾリル）−メチル］−チエン−２−イル、（２−フリル）−メ トキシ−４−フェニルおよびジベンゾフラニルから選択される請求項４記載の化 合物。 ８．Ｒ₁ ^Cがアリール置換基によってベンジル基において３−または４−置換さ れた４−ベンジルオキシフェニルである請求項４記載の化合物。 ９．Ｒ₁ ^Aがメチル、イソブチル、カルボキシメチル、メルカプトメチル、１− ヒドロキシエチル、置換されていてもよいベンジル、ハロゲン、メルカプト、１ −３個のハロによって置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルキル、フェニル、１ −３個のハロによって置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルコキシ、ヒドロキシ （Ｃ_1-6）アルキル、メルカプト（Ｃ_1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニト ロ、カルボキシ、（Ｃ_1-6）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシカ ルボニル、ホルミルまたは（Ｃ_1-6）アルキルカルボニル基から選択される５個 までの、好ましくは３個までの基で置換されていてもよいフェニル、インドリル 、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フリルおよびベンゾチエニルから 選択される請求項１記載の方法。 １０．Ｒ₁ ^Aが置換されていないフェニルである請求項３記載の化合物。 １１．Ｒ₁ ^BまたはＲ₂ ^Bが水素、（Ｃ_1-10）アルキル、アリール、ヘテロシクリ ルまたは置換されている（Ｃ_1-10）アルキル（ここに、置換基は、アリール、ヘ テロシクリル、ヒドロキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシ、（Ｃ_1-6）アルカノイルオキ シ、ハロゲン、メルカプト、（Ｃ_1-6）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ア ミノ、（モノまたはジ）−（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、（Ｃ_1-6）アルカノイルア ミノ、カルボキシまたは（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルであってもよい）を示 す請求項２記載の化合物。 １２．Ｒ₂ ^AまたはＲ₂ ^Cが水素、メチルまたはベンジルである請求項３または ４あるいはそれに従属するいずれかの請求項記載の化合物。 １３．Ｒ₂ ^AまたはＲ₂ ^Cが水素である請求項３または４あるいはそれに従属する いずれかの請求項記載の化合物。 １４．Ｒ₃およびＲ₅が一緒になって、フェニルと縮合していてもよい（ＣＨ₂ ）₃または（ＣＨ₂）₄を示すか、または一緒になって、フェニル環を形成する請 求項２〜８または１０〜１３のいずれか記載の化合物。 １５．Ｒ₄が水素、低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいベンゾイ ルまたは置換されていてもよいフェニル低級アルキルカルボニルである請求項２ 〜８または１０〜１４のいずれか記載の化合物。 １６．Ｒ₄が水素である請求項１５記載の化合物。 １７．Ｒが水素である請求項２〜８または１０〜１６のいずれか記載の化合物 。 １８．^*を付した炭素原子の立体化学がＤ−である請求項２〜８または１０〜 １７のいずれか記載の化合物。 １９．アンモニウム（Ｓ）−Ｎ−（チオサリチル）−５，５−ジメチルチアゾ リジン−４−カルボキシレート。 ２０．５，５−ジメチル−Ｎ−［２−（Ｒ，Ｓ）−メルカプト−１−（Ｒ，Ｓ ）−シクロペンタンカルボニル］−チアゾリジン−４−（Ｓ）−カルボン酸。 ２１．Ｎ−［２−（Ｒ，Ｓ）−メルカプト−１−（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキサン カルボニル］−Ｄ−フェニルグリシン。 ２２．Ｎ−［２−（Ｒ，Ｓ）−メルカプト−１−（Ｒ，Ｓ）−シクロペンタノ イル］−Ｄ−フェニルグリシン。 ２３．Ｎ−［１−（Ｒ，Ｓ）−メルカプト−２−（Ｒ，Ｓ）−インダンカルボ ニル］−Ｄ−フェニルグリシン。 ２４．Ｎ−［１−（Ｒ，Ｓ）−メルカプト−２−（Ｒ，Ｓ）−テトラリンカル ボニル］−Ｄ−フェニルグリシン。 ２５．Ｎ−［２−（Ｒ，Ｓ）−メルカプト−１−（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキサン カルボニル］−４−（４−カルボキシベンジルオキシ）−Ｄ−フェニルグリシン あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはイン・ビボで加水分解可能な エステル。 ２６．請求項１９〜２５のいずれかに記載の化合物の医薬上許容される塩、溶 媒和物またはイン・ビボで加水分解可能なエステル。 ２７．式（ＩＩ）： Y-CH(R₅')-CR₁₁(R₃')-CO-W （ＩＩ） の化合物を式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）または（ＩＩＩＣ）： X¹-CH(R₁ ^A')-CO₂R^X （ＩＩＩＡ） または X¹-CH(R₁ ^C')-CO₂R^X （ＩＩＩＣ） ［式中、Ｗは脱離基であり、ＹはＹ’（ここに、Ｙ’はＲ₄’Ｓまたはそれに変 換できる基である）であって、Ｒ₁₁はＨであるか、またはＹおよびＲ₁₁は一緒に なって結合を形成し、Ｒ^XはＲまたはカルボキシレート保護基であり、Ｘ¹はＮ₃ 、ＮＨＲ₂ ^A’またはＮＨＲ₂ ^C’であり、Ｒ₁ ^A’、Ｒ₂ ^A’、Ｒ₁ ^B’、Ｒ₂ ^B’、Ｒ₁ ^C ’、Ｒ₂ ^C’、Ｒ₃’、Ｒ₄’およびＲ₅’は、Ｒ₁ ^A、Ｒ₂ ^A、Ｒ₁ ^B、Ｒ₂ ^B、Ｒ₁ ^C、Ｒ₂ ^C 、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅またはそれに変換できる基である（ここに、Ｒ、Ｒ₁ ^A、Ｒ₂ ^A 、Ｒ₁ ^B、Ｒ₂ ^B、Ｒ₁ ^C、Ｒ₂ ^C、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は式（Ｉ）のとおりである） ］ で示される化合物と反応させ、その後、ＹおよびＲ₁₁が結合を形成する場合、生 成物を求核性硫黄試薬Ｙ’Ｈと反応させ、必要ならば、Ｙ’をＲ₄’Ｓに変換し 、Ｒ^X、Ｒ₁ ^A’、Ｒ₂ ^A’、Ｒ₁ ^B’、Ｒ₂ ^B’、Ｒ₁ ^C’、Ｒ₂ ^C’、Ｒ₃’Ｒ₄’および ／またはＲ₅’をＲ、Ｒ₁ ^A、Ｒ₂ ^A、Ｒ₁ ^B、Ｒ₂ ^B、Ｒ₁ ^C、Ｒ₂ ^C、Ｒ₃、Ｒ₄および／ またはＲ₅に変換し、Ｒ、Ｒ₁ ^A、Ｒ₂ ^A、Ｒ₁ ^B、Ｒ₂ ^B、Ｒ₁ ^C、Ｒ₂ ^C、Ｒ₃、 Ｒ₄および／またはＲ₅を相互変換してもよいことからなる請求項２、３または４ のいずれか記載の化合物の製法。 ２８．請求項１記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶 媒和物またはイン・ビボで加水分解可能なエステルを相乗的に有効量のβ−ラク タム抗生物質および医薬上許容される担体と一緒に含む医薬組成物。 ２９．請求項２〜８または１０〜２６のいずれか記載の化合物を医薬上許容さ れる担体と一緒に含む医薬組成物。 ３０．付加的にβ−ラクタム抗生物質を含む請求項２９記載の医薬組成物。 ３１．β−ラクタム抗生物質がイミペネム、メロペネム、ビアペネム、ＢＭＳ １８１１３９（［４Ｒ−［４アルファ，５ベータ，６ベータ（Ｒ^*）］］−４− ［２−［（アミノイミノメチル）アミノ］エチル］−３−［（２−シアノエチル ）チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３ ．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸）、ＢＯ２７２７（［４Ｒ−３［ ３Ｓ^*，５Ｓ^*（Ｒ^*）］，４アルファ，５ベータ，６ベータ（Ｒ^*）］］−６−（ １−ヒドロキシエチル）−３−［［５−［１−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ ）プロピル］−３−ピロリジニル］チオ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸一塩酸塩）、ＥＲ３ ５７８６（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシメチル］−２− ［２（Ｓ）−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−１−［ピロリジン−３（Ｒ）−イル］メ チル］ピロリジン−４（Ｓ）−イルスルファニル］−１−メチル−１−カルバ− ２−ペネム−３−カルボン酸塩酸塩）およびＳ４６６１（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ） −２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３ −イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペ ナ−２−エム−３−カルボン酸）から選択されるカルバペネムである請求項２８ または３０記載の組成物。 ３２．細菌感染の治療に使用するための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物ある いはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはイン・ビボで加水分解可能なエス テル。 ３３．細菌感染の治療薬の製造における請求項１記載の式（Ｉ）の化合物ある いはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはイン・ビボで加水分解可能なエス テルの使用。 ３４．式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）または（ＩＶＣ）： Y-CH(R₅')-CR₇(R₃')-CON(R₂ ^A')-CH(R₁ ^A')-CO₂R^X （ＩＶＡ） または Y-CH(R₅')-CR₁₁(R₃')-CON(R₂ ^C')-CH(R₁ ^C')-CO₂R^X （ＩＶＣ） ［式中、可変基は請求項２７に記載のとおりであり、但し、Ｒ₁ ^A’、Ｒ₂ ^A’、Ｒ₁ ^B ’、Ｒ₂ ^B’、Ｒ₁ ^C’、Ｒ₂ ^C’、Ｒ₃’、Ｒ₄’およびＲ₅’がＲ₁ ^A、Ｒ₂ ^A，Ｒ₁ ^B 、Ｒ₂ ^B、Ｒ₁ ^C、Ｒ₂ ^C、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅である場合、Ｒ^XはＲ以外である］ で示される化合物。