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JP2011084568A - アセチル２−ヒドロオキシ−１，３−ダイアミノアルカン - Google Patents

アセチル２−ヒドロオキシ−１，３−ダイアミノアルカン Download PDF

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JP2011084568A
JP2011084568A JP2010273586A JP2010273586A JP2011084568A JP 2011084568 A JP2011084568 A JP 2011084568A JP 2010273586 A JP2010273586 A JP 2010273586A JP 2010273586 A JP2010273586 A JP 2010273586A JP 2011084568 A JP2011084568 A JP 2011084568A
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JP
Japan
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alkyl group
alkyl
group
alkoxy
groups
Prior art date
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Pending
Application number
JP2010273586A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Maillard
メイラード、ミシェル
Eric T Baldwin
ボールドウィン、エリック、ティー．
James P Beck
ベック、ジェイムズ、ピー．
Robert Hughes
ヒューズ、ロバート
Varghese John
ジョン、ヴァーゲーズ
Shon R Pulley
プリー、ション、アール．
Ruth Tenbrink
テンブリンク、ルース
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elan Pharmaceuticals LLC
Pharmacia and Upjohn Co LLC
Original Assignee
Elan Pharmaceuticals LLC
Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

【課題】ここに開示されている化合物は、ベータ−セクレターゼ酵素の抑制剤であり、従ってアルツハイマー病や哺乳類におけるＡベータペプチドの沈着を特徴とする他の疾患の治療において有用である。
【解決手段】以下の化学式:
Figure 2011084568

で示される化合物が開示されており、ここで、変数Ｚ、Ｘ、Ｒ１５、Ｒ２、Ｒ３、およびＲｃは本明細書に定義されている。
【選択図】なし

Description

本発明は、アセチル２−ヒドロオキシ−１，３−ダイアミノアルカンと、アルツハイマー病および関連疾患の治療に有効な化合物に関する。より具体的には、アルツハイマー病患者の脳に見られるアミロイド斑の主要構成部分であるアミロイド・ベータ・ペプチド（Ａベータ）を生成するアミロイド前駆体タンパク質を分裂させる酵素である、ベータ・セクレターゼを抑制できる化合物に関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主として加齢に関連する脳の進行性変性疾患である。ＡＤの臨床所見は、記憶や認知力、推理力、判断、および位置確認能力の喪失を特徴とする。疾病が進行すると、運動機能、感覚、および言語能力にも影響し、複合認知機能の包括的な障害に至る。これらの認知能力の喪失は漸進的に進行するが、典型的には４年から１２年間で深刻な障害を経て、やがて死に至る。
アルツハイマー病は脳における２つの主要な病理学的観察に特徴づけられ、それらは、大部分はＡベータとして知られているペプチド片の集合体から構成される神経原繊維濃縮体（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ）とβアミロイド（神経炎性）斑である。ＡＤ患者は、神経原繊維濃縮体と共に、特徴的な脳のβアミロイド沈着（βアミロイド斑）と大脳血管のβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）を示す。神経原繊維濃縮体はアルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘導性疾患でも起こる。解剖では、一般的にこれらの多数の損傷が、記憶と認知に重要であるヒトの脳の領域に見られる。
臨床的なＡＤではない高齢者の脳では、ほとんどの場合、これらの損傷の数はより少ないが、さらに限定された解剖的区域にこれらの損傷が見られる。アミロイド生成斑とアミロイド脈管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型アミロイドージスがある遺伝的な脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、およびその他の神経変性疾患患者の脳の特徴でもある。βアミロイドはＡＤの顕著な特徴であり、今日では発病の原因となる前駆物質または要因と見なされている。認知活動を司る脳領域におけるＡベータの沈着が、ＡＤ発病の主要な要因である。βアミロイド斑は、主としてアミロイドβペプチド（Ａベータ、またはＡ４とも称される）から構成されている。βペプチドはアミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）のタンパク質分解から抽出され、３９〜４２個のアミノ酸から成る。セクレターゼと呼ばれるいくつかのタンパク質分解酵素（プロテアーゼ）がＡＰＰの進行に関与している。
βセクレターゼによるＡβペプチドのＮ末端でのＡＰＰ分裂と、１つ以上のγセクレターゼによるＣ末端でのＡＰＰ分裂は、βアミロイド生成経路、すなわち、Ａベータが形成される経路を構成する。αセクレターゼによるＡＰＰ分裂は、ＡＰＰの分泌物でβアミロイド斑を形成しないα−ｓＡＰＰを生成する。この代替経路はＡβペプチドの生成を阻む。ＡＰＰのタンパク質分解過程の記述は、例えば米国特許第５，４４１，８７０号、第５，７２１，１３０号、および第５，９４２，４００号に見ることができる。
アスパルチル・プロテアーゼは、βセクレターゼ切断部位におけるＡＰＰ進行に関わる酵素として特定されている。βセクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、Ｍｅｍａｐｓｉｎを含む、様々な名称を使って開示されてきた。例えば、Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ ４０２：５３７−５５４（ｐ５０１）および開示されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照せよ。
資料の一部は、βアミロイド・ペプチド（Ａベータ）の進行性の大脳沈着がＡＤ病因に根本的な役割を演じており、認知される兆候の発現の何年または何十年も前に先行し得ることを示唆している。例えば、Ｓｅｌｋｏｅ，１９９１，Ｎｅｕｒｏｎ ６：４８７を参照せよ。培養基の中で成長したＡベータの神経セルからの放出と、健常者とＡＤ患者の両方において脳脊髄分泌液（ＤＳＦ）内のＡベータの存在が立証されている。例としてＳｅｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｎａｔｕｒｅ ３５９：３２５−３２７を参照せよ。
Ａベータ・ペプチドがβセクレターゼによるＡＰＰ過程の結果として蓄積し、従ってこの酵素の活動の阻止がＡＤ治療に望ましいことが提案された。βセクレターゼ切断部位におけるＡＰＰのｉｎｖｉｖｏでのプロセッシングは、Ａベータ生成での律速ステップ（ｒａｔｅ−ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｓｔｅｐ）であるので、ＡＤ治療のための対象になると考えられている。これに対しては例えば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３，１−１９を参照せよ。
ＢＡＣＥ１がノックアウト（不活性化）されたマウスはＡベータを生成せず、正常な表現型を示す。ＡＰＰを過剰に発現させる遺伝形質転換マウスと交配すると、後代では対照動物と比較して脳抽出物内のＡベータ量が減少する（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，２００１ Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ４：２３１−２３２）。この証拠はさらに、脳内のβセクレターゼ活動の抑制とＡベータの減少がＡＤおよび他のβアミロイド疾病に対する治療方法を提供するという提案を支持する。
現在のところ、アルツハイマー病の進行を食い止める、阻止する、あるいは後退させる効果的な治療法は存在しない。したがって、アルツハイマー病の進行を緩和し、そして／またはそれを第一に予防できる製薬剤が緊急に必要とされている。
βセクレターゼを媒介としたＡＰＰ開裂を阻止し、Ａベータ生成の効果的な阻止剤で、かつ／またはアミロイド・ベータ沈着または斑の削減にも有効な、βセクレターゼの効果的な阻止剤となる化合物が、ＡＤのようなアミロイド・ベータ沈着や斑を特徴とする疾病の治療と予防に必要とされている。
米国特許第５，４４１，８７０号 米国特許第５，７２１，１３０号 米国特許第５，９４２，４００号 ＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９
Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ ４０２：５３７−５５４（ｐ５０１） Ｓｅｌｋｏｅ，１９９１，Ｎｅｕｒｏｎ ６：４８７ Ｓｅｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｎａｔｕｒｅ ３５９：３２５−３２７ Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３，１−１９ Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，２００１ Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ４：２３１−２３２
発明の要約
本発明は、以下に図示された化学構造式Ｉで示された化合物、かかる化合物または合成物をアルツハイマー病治療に用いる方法を含む医薬合成物、さらに具体的にはβセクレターゼ、即ち、アミロイド前駆体タンパクを開裂してＡベータ・ペプチド（アルツハイマー病患者の脳に見られるアミロイド斑の主な構成要素）を生成する酵素を阻害することができる化合物を含む。
広範囲な態様では、本発明は化学構造式Ｉ：
Figure 2011084568
ならびに製薬上許容される塩を提供するものであり、ここで、
Ｚは水素であり、あるいは
Ｚは（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基）０−１（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−、または（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基）−であり、これらの基のそれぞれは１、２または３つのＲＺ基と任意に置換し、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基）０−１（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−、または（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基）−基内の１または２つのメチレン基が（Ｃ＝Ｏ）−で任意に置換され、
各発現でのＲＺは個別に、ハロゲン（ある点ではＦまたはＣｌ）、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、または−ＮＲ１００Ｒ１０１であり、
各発現におけるＲ１００とＲ１０１は、それぞれ個別にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）もしくはＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｘは−（Ｃ＝Ｏ）−または−（ＳＯ２）−であり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジアルキル基アミノ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル基から個別に選ばれる、１、２または３つの基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、ここで各アリール基は任意に１、２または３つのＲ５０基で置換され、各ヘテロアリールは任意に１、２または３つのＲ５０基で置換され、各ヘテロシクロアルキル基は個別に、Ｒ５０または＝Ｏである１つまたは２つの基で任意に置換され、
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル基およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル基、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびシクロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから個別に選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、ここで、Ｒ５とＲ６は個別にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ５とＲ６はそれに結合した窒素と、５ないし６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ７とＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、およびハロゲンから個別に選択される１、２または３つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル基；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）；−Ｃ２−Ｃ４アルケニル；および−Ｃ２−Ｃ４アルキニルから個別に選択され、
Ｒ２とＲ３は、Ｈ；Ｆ；Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ６アルキル基；−（ＣＨ２）０−２−Ｒ１７；−（ＣＨ２）０−２−Ｒ１８；−Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから個別に選択され、ここで、アルケニル基とアルキニル基は、個別に−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルコキシである１または２つの基；または個別的に、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６である１または２つの基で任意に置換される−（ＣＨ２）０−２−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルで任意に置換され、
各発現におけるＲ１７は、アリール基（フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル基およびテトラリニルから選択されることが望ましい）であり、ここで、これらアリール基は、個別的に−Ｃ１−Ｃ３アルキル基；−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；ＣＦ３；−Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ６アルキニルである、１または２つの基で置換され、それぞれがＦ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）；または−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）から選ばれた１つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ１８は、ヘテロアリール基（ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、インドリル、プリイダジニル、ピラジニル、イソキノリル、キナゾリニル、キノザリニル、フサラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルから選択されることが望ましい）であり、ここで、これらヘテロアリール基は、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選ばれる１つの置換基で任意に置換され、それぞれ個別に−Ｃ１−Ｃ６アルキル基である、１つまたは２つの基で任意に置換され、
Ｒ１５は、置換されないか、あるいは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＮＨ２、および−Ｒ２６−Ｒ２７から個別に選択される、１、２、３、または４つの基で置換され、ここで、
Ｒ２６は、結合形成、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、および−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−から選ばれ、
Ｒ２７は、置換されないか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ６アルキル基、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選ばれ、ここで、上記のそれぞれは個別的にＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、−ＮＲ５Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である、１、２、３、４、または５つの基で置換され、また、
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合する炭素は、Ｃ３−Ｃ７炭素環を形成し、ここで１、２、または３つの炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ７−から個別に選ばれた基で任意に置換され、
ＲＣは−（ＣＨ２）０−３−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選ばれ、ここで、シクロアルキルが、−Ｒ２０５；及び−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−アリール−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−アリール−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−アリール−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−ヘテロアリール−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−ヘテロアリール−ヘテロアリール；−ＣＨＲ２４５−ＣＨＲ２５０−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−ヘテロシクロアルキル−アリール；１または２のアリール（フェニル基であることが望ましい）、ヘテロアリール（ピリジル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、またはピリミジルであることが望ましい）、またはヘテロシクロアルキル（ピペリジニルまたはピペラジニルが望ましい）基と融合した、５、６、７、８、９、または１０個の炭素の単環式または二環式環から個別に選ばれる、１、２または３つの基で任意に置換され、
ここで、単環式または二環式環の１、２または３つの炭素は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＯ）０−１Ｒ２１５−、−Ｎ（ＣＯ）０−１Ｒ２２０−、−Ｏ−、または−Ｓ（＝Ｏ）０−２−で任意に置換され、ここで、単環式または二環式環が、個別に−Ｒ２０５、−Ｒ２４５、−Ｒ２５０または＝Ｏである１、２または３つの基および１、２または３つのＲ２０５基で任意に置換される−Ｃ２−Ｃ６アルケニルで任意に置換され、
ここにおいて、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４基に直接または間接的に結合された各アリールまたはヘテロアリール基は、１、２、３または４つのＲ２００基で任意に置換され、
ここで、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４基に直接または間接的に結合された各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのＲ２１０で任意に置換され、
各発現におけるＲ２００は、個々に１、２、または３つのＲ２０５基で任意に置換される、−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ８アルケニル）；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ８アルキニル）；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０−４−（ＣＯ）０−１−アリール（フェニル基であることが望ましい）；−（ＣＨ２）０−４−（ＣＯ）０−１−ヘテロアリール（ピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、またはピラジニルであることが望ましい）；−（ＣＨ２）０−４−（ＣＯ）０−１−ヘテロシクロアルキル（イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルであることが望ましい）；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ２Ｒ２１５；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０−４−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ８アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲ２１５）−ＣＯ２Ｒ２１５；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲ２１５）−ＳＯ２−Ｒ２２０；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲ２１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲ２１５）−ＣＯ−Ｒ２２０；
−（ＣＨ２）０−４−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｒ２１５）；−（ＣＨ２）０−４−Ｓ−（Ｒ２１５）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（１、２、３、または５つの−Ｆで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基）；１または２つのＲ２０５基で任意に置換された−Ｃ２−Ｃ６アルケニル；１または２つのＲ２０５基で任意に置換された−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、並びに必然的に−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｒ２００内に含まれる各アリールおよび各ヘテロアリールの基は、Ｒ２０５、−Ｒ２１０、あるいは個々にＲ２０５またはＲ２１０である１、２、または３個の基で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルである１、２、または３個の基で置換され、
Ｒ２００内に含まれる各ヘテロシクロアルキル基は、個別にＲ２１０である１、２または３つの基で任意に置換され、
各発現におけるＲ２０５は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０−３（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−ハロゲン、−（ＣＨ２）０−６−ＯＨ、−Ｏ−フェニル基、ＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、および−ＮＲ２３５Ｒ２４０から個別に選択され、
各発現におけるＲ２１０は、１、２または３つのＲ２０５基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ６アルキル基；１、２または３つのＲ２０５基で任意に置換される−Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルカノイル；−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）；１、２または３つのＲ２０５基で任意に置換される−Ｃ２−Ｃ６アルキニル；−ハロゲン；−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；１、２または３つのＲ２０５基で任意に置換される−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）；および＝Ｏから個別に選択され、
各発現におけるＲ２１５は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）０−２−（アリール）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（ヘテロアリール）、および−（ＣＨ２）０−２−（ヘテロシクロアルキル）から個別に選択され、ここで、Ｒ２１５内に含まれるアリール基は、−Ｒ２０５または−Ｒ２１０である１、２または３つの基で任意に置換され、またここでＲ２１５内に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は１、２または３つのＲ２１０で任意に置換され、
各発現におけるＲ２２０およびＲ２２５は個別的に、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、最大３つまでのハロゲンで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）０−２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール（フェニル基であることが望ましい）、−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクロアルキルであり、ここでＲ２２０およびＲ２２５内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、１、２または３つのＲ２７０基で任意に置換され、
各発現におけるＲ２７０は個別に、−Ｒ２０５、１、２または３つのＲ２０５基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、１、２または３つのＲ２０５基で任意に置換される−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、１、２または３つのＲ２０５基で任意に置換される−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−フェニル基、−ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、１、２または３つのＲ２０５基で任意に置換される−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、および＝Ｏであり、
各発現におけるＲ２３５およびＲ２４０は個別に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、または−フェニル基であり、
各発現におけるＲ２４５及びＲ２５０は、Ｈ、−（ＣＨ２）０−４ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル基、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、−Ｃ１−Ｃ４アルキル基、−Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０−４アリール、−（ＣＨ２）０−４ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−４ヘテロシクロアルキルから個別に選択され、あるいは
Ｒ２４５とＲ２５０は、単環または二環の３、４、５、６、７または８つの炭素原子を形成すべく、それらに結合する炭素と共に取り込まれ、ここで、１、２または３つの炭素原子は、個別に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２２０−、または−ＮＲ２２０Ｒ２２０−（両Ｒ２２０基はともにアルキル基）である１、２または３つの基で任意に置換され、そして環は個別に、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル基、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、またはハロゲンである、１、２、３、４、５、または６つの基で任意に置換され、そして、
Ｒ２４５およびＲ２５０内部に含まれるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は個別に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ＣＮまたはＯＨである１、２または３つの基で任意に置換される。
本発明はまた、アルツハイマー病、軽度認知障害のダウン症候群、オランダ型アミロイドージスを伴う、遺伝的な脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、脳のアミロイド・アンギオパチー、およびその他の神経変性疾患、血管起始および変性起始合併痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底変性に伴う痴呆、びまん性レヴィー小体痴呆型アルツハイマー病の、化学構造式Ｉで示される化合物または塩の治療上効果的な量の管理により構成される治療法または予防法を、必要な患者に提供するものである。
患者はヒトが望ましい。
疾患がアルツハイマー病であれば、さらに望ましい。
痴呆であれば、さらに望ましい。
本発明はまた、化学構造式Ｉで示される化合物または塩を構成する製薬組成、および少なくとも１つの製薬条件に適った担体、溶媒、補助薬、または賦形剤を提供する。
本発明はまた、薬剤製造業者のために化学構造式Ｉで示される化合物または塩の使用法を提供する。
本発明はまた、アルツハイマー病、軽度認知障害のダウン症候群、オランダ型アミロイドージスを伴う遺伝的な脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、脳のアミロイド・アンギオパチー、およびその他神経変性疾患、血管起始および変性起始混在の痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基礎変性に伴う痴呆、びまん性レヴィー小体痴呆型アルツハイマー病の治療または予防のために、化学構造式Ｉで示される化合物または塩の使用を提供する。
発明はまた、アミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）のβセクレターゼを媒介とする分裂を抑制する化合物、製薬組成、材料、および方法を提示する。特に、本発明の化合物、組成、および方法は、Ａベータペプチドの生成を抑制し、Ａベータペプチドの病理学的形態と関連するヒトまたは家畜の疾患や状態の治療または予防に効果的である。
本発明の化合物、組成、および方法は、アルツハイマー病患者の治療、ＡＤ発現の予防または遅延補助、軽度認知障害（ＭＣＩ）患者の治療、およびＭＣＩからＡＤへの進行が予測される患者のＡＤ発現の予防または遅延、ダウン症候群の治療、オランダ型アミロイドージスを伴う遺伝的な脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）の治療、脳のアミロイド・アンギオパチー治療と単発あるいは再発性の葉性出血などの潜在的な結果の予防、その他の血管起始および変性起始合併痴呆を含む退行性痴呆の治療、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基礎変性に伴う痴呆、びまん性レヴィー小体痴呆型アルツハイマー病の治療、およびパーキンソン症候群に伴うフロントテンポラーレ痴呆（ＦＴＤＰ）の治療に有効である。
本発明の化合物にはβセクレターゼの抑制作用を有する。本発明の化合物の抑制作用は、例えば、ここに記述された、あるいはこの専門分野に周知である、１つ以上の効果検定を使用して直ちに立証される。
ある特別な化学構造式の置換基がそれらの化学構造式に対して明確に定義されない限り、それらは、その特別な化学構造式に対応する前述の化学構造式との関連で記述された定義を有すると理解される。
本発明はまた、本発明の化合物およびこの方法で使用される中間生成物の配合方法を提供する。
本発明はまた、製薬会社による、アルツハイマー病（ＡＤ）患者の治療または被験者のアルツハイマー病の進行の予防、アルツハイマー病発現の予防または遅延、軽度認知障害（ＭＣＩ）被験者の治療、ＭＣＩからＡＤへの進行が予測される患者のＡＤ発現の予防または遅延、ダウン症候群の治療、オランダ型アミロイドージスがある遺伝的な脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）の治療、脳のアミロイド・アンギオパチー治療と単発あるいは再発性の葉性出血などの潜在的な結果の予防、その他血管起始および変性起始合併痴呆を含む退行性痴呆の治療、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基礎変性に伴う痴呆、びまん性レヴィー小体痴呆型アルツハイマー病の治療、およびパーキンソン症候群に伴うフロントテンポラーレ痴呆（ＦＴＤＰ）の治療での使用のために、化学構造式Ｉで示される化合物と製薬規定に合致した塩の使用を提供する。
発明の詳細な説明
上述のように、本発明は化学構造式Ｉで示される化合物を提供する。化学構造式Ｉおよび他の該当する下記化学構造式の化合物において、Ｚが（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−または（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−の場合、該（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−または（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−基内の１または２つのメチレン基は、−（Ｃ＝Ｏ）−で任意に置換される。この任意の代替はαからＸまで可能である。例えばα，β−ジケト化合物が本発明では意図されている。さらに、カルボニル代替が、チレン基がシクロアルキル基の環状部分で置換される（環状ケトン部分を形成するため）、および／またはメチレン基がかかる基のアルキル基、アルケニルまたはアルキニル部分で置換されるような化合物を意図する。
化学構造式Ｉで示される好ましい化合物には、Ｚが（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−、または（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−であるものであって、これら基のそれぞれが１、２または３つのＲＺ基で任意に置換されるものが含まれ、
ここで、各発現におけるＲＺは個別的に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、または−ＮＲ１００Ｒ１０１であり、
Ｒ１００およびＲ１０１は個別的にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）またはＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。
別の望ましい実施例では、本発明は、Ｚが上記のように定義され、Ｘが
−（Ｃ＝Ｏ）−であるような化学構造式Ｉで示される化合物を含む。別の実施例では、Ｘは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ＺはＨである。別の望ましい実施例では、Ｘは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ＺはＣ１−Ｃ４アルキル基であるが、Ｃ１−Ｃ３アルキル基がより好ましく、メチルがさらに望ましい。
望ましい化学構造式Ｉで示される化合物にはさらに、Ｒ１がハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノおよびアリールから個別に選択される１または２つの基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であるものが含まれ、ここでアリール（フェニル基であることが望ましい）基が１または２つのＲ５０基で任意に置換され、
Ｒ５０はハロゲン、ＯＨ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれ、ここでアルキル基、アルコキシおよびシクロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８およびＣ１−Ｃ４アルコキシから個別に選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は個別的にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、あるいは、
それに結合されるＲ５とＲ６および窒素は５ないし６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、そして
Ｒ７およびＲ８は−Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２およびハロゲンから個別に選択される１、２または３つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル基；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）から個別に選択される。
望ましい化学構造式Ｉで示される化合物ではまた、
Ｒ１は−ＣＨ２−フェニル基であり、ここでフェニル基環がハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびヒドロキシから個別に選択される１または２つの基で任意に置換される。（Ｒ１はベンジル、３−フルオロベンジルまたは３，５−ジフルオロベンジルであることがさらに好ましい。
より好ましい化学構造式Ｉで示される化合物は、Ｒ２およびＲ３が個別的に−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるものを含む。
同様に望ましい化学構造式Ｉで示される化合物はＲ１５がＨであるものを含む。
もう１つの実施例では、本発明は、化学構造式ＩＩ：
Figure 2011084568
で示される化合物ならびに製薬的に許容できる塩を提供し、ここで、
Ｚは、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、これらの基のそれぞれは１または２つのＲＺ基で任意に置換され、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基内の１または２つのメチレン基は−（Ｃ＝Ｏ）−で任意に置換され、
各発現におけるＲＺは、個別的にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、または−ＮＲ１００Ｒ１０１であり、
Ｒ１００およびＲ１０１は、個別にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、またはＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−ジアルキル基アミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから個別に選択される、１または２つの基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、ここでアリール基は１または２つのＲ５０基で任意に置換され、
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７とＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２およびハロゲンから選ばれる１、２、または３つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル基；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）；−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、および−Ｃ２−Ｃ４アルキニルから選択され、
ＲＣは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−基に結合されたアリールとヘテロアリール基は１、２、３または４つのＲ２００基で任意に置換され、また、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−基に結合されたヘテロシクロアルキル基は１、２、３、または４つのＲ２１０基で任意に置換され、そしてＲ２４５Ｒ２５０、Ｒ２００、およびＲ２１０は上記の定義の通りである。
別の態様では、本発明は、
ＲＣが−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−ヘテロシクロアルキル（ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２−オキソ−テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、あるいはイミダゾリジニルが望ましい）である化合物を提供するものであり、ここで、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−基に結合されたヘテロシクロアルキル基が１、２、３、または４つのＲ２１０基で任意に置換される。
さらに望ましい化学構造式ＩＩで示される化合物の実施例では、Ｚは−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１は、１または２つのアリール基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、１または２つのＲ５０基で任意に置換され、
各Ｒ５０は個別的に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ個別に−Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２およびハロゲンから個別に選択される１または２つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、そして、
ＲＣは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−アリールまたは−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０−４−ヘテロアリール（ヘテロアリールはピリジル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニルであることが望ましく、ピリジルであることがさらに望ましい）であり、ここで、アリール及びヘテロアリール基は１または２つのＲ２００基で任意に置換され、Ｒ２００は上記のように定義される。
さらに好ましい化学構造式ＩＩで示される化合物では、
Ｒ１は、１つのアリール基と置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、ここでアリール基（フェニル基またはナフチル基であることが望ましく、フェニル基であればさらに良い）は１または２つのＲ５０基で任意に置換され、
ＲＣは−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−４−アリールまたは−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−４−ヘテロアリールであり、
Ｒ２４５およびＲ２５０はＨ、−（ＣＨ２）０−４ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル基、−（ＣＨ２）０−４ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）ＯＨから個別に選択され、あるいは
Ｒ２４５、Ｒ２５０とそれらが結合する炭素は３、４、５、６、７または８つの炭素原子の単環または二環を形成し、ここで１または２つの炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲ２２０−で任意に置換され、Ｒ２２０は上記定義のとおりであり、
−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−４−基と結合されるアリールとヘテロアリール基は１または２つのＲ２００基で任意に置換される、化合物を含む。
化学構造式ＩＩで示される化合物の別の実施例では、
Ｒ１は、１つのアリール基（フェニル基またはナフチル基であることが望ましい）で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、それは１または２つのＲ５０基で任意に置換され、
Ｒ５０は、個別にハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
ＲＣは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−アリールまたは−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−ヘテロアリールであり、ここで、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−４−基に結合されるアリールおよびヘテロアリール基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基で任意に置換される−チエニル、１または２つのＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換される−フェニル基、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）ＯＨ基または−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換される−イソオキサゾリル、あるいはオキサゾール環が−Ｃ１−Ｃ２アルキル基で任意に置換される−（Ｃ１−Ｃ２アルキル基）オキサゾリルから選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各発現におけるＲ２４５およびＲ２５０は個別に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）ＯＨであり、あるいは、
Ｒ２４５およびＲ２５０は、それらが結合する炭素と共にひとまとまりになって、３、４、５、６、７または８つの炭素原子の単環または二環を形成し、ここで１または２つの炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲ２２０−で任意に置換され、
Ｒ２２０は上記の定義のとおりである。
また別の実施例では、本発明は、化学構造式ＩＩＩ：
Figure 2011084568
で示される化合物ならびに製薬上許容できる塩を提供し、ここで、
Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１５は上記の定義どおりであり、
Ｘ１はＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｘ２、およびＸ３は個別にＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮＲ７であり、
Ｘ４は価標、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮＲ７であり、
ただし、Ｘ１が−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２がＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ７であり、Ｘ２に結合されるＸ３基がＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、またはＳＯ２である場合、またはＸ２がＮＨまたはＮＲ７である場合には、Ｘ４がＣＨ２、ＣＨＲ２００、またはＣ（Ｒ２００）２あるいは価標であり、
−Ｘ２−Ｘ３−は、Ｘ１が−（Ｃ＝Ｏ）−ではなく、Ｘ４がＣＨ２、ＣＨＲ２００、またはＣ（Ｒ２００）２または価標である場合に、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、または−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）−であり、あるいは
−Ｘ３−Ｘ４−は、Ｘ２がＣＨ２、ＣＨＲ２００、またはＣ（Ｒ２００）２である場合と、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、または−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）−であり、あるいは
−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−は、Ｘ１が−（Ｃ＝Ｏ）−ではない場合に、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−または−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−ＳＯ２−または−ＳＯ２−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）−であり、そして
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８はＣＨまたはＣＲ２００であり、ここでＸ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の１または２つがＮで任意に置換され、Ｒ２００とＲ７は上記の定義どおりである。
化学構造式ＩＩＩで示される化合物のある望ましい実施例では、発明はさらに化学構造式ＩＶ
Figure 2011084568
で示される化合物を提供し、
ここで、
Ｚは、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、それぞれが１または２つのＲＺ基で任意に置換され、該−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基内の１または２つのメチレン基は−（Ｃ＝Ｏ）−で任意に置換され、
各発現におけるＲＺは個別に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシまたは−ＮＲ１００Ｒ１０１であり、
Ｒ１００およびＲ１０１は個別に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）またはＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−ジアルキル基アミノ、１または２つのＲ５０基で任意に置換されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから個別に選ばれた、１または２つの基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７とＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２およびハロゲン；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）；−Ｃ２−Ｃ４アルケニル；および−Ｃ２−Ｃ４アルキニルから選ばれた１、２または３つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選ばれる。
もう１つの好ましい化学構造式ＩＶで示される化合物では、
Ｚは−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１は、１または２つのＲ５０基で任意に置換される１または２つのアリール（フェニル基またはナフチル基であることが望ましい）基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、
Ｒ５０は個別に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ７およびＲ８は個別に、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２およびハロゲンの中から個別に選ばれた１または２つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル基；または−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、そして
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３はＣＨ２またはＣＨＲ２００であり、ここでＸ２またはＸ３の１つはＯ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７で任意に置換され、
Ｘ４は価標であり、そして
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８はＣＨまたはＣＲ２００であり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７またはＸ８の１つはＮで任意に置換され、そして
Ｒ２００は上記の定義の通りである。
しかし化学構造式ＶＩで示される化合物の発明のさらに別の好ましい実施例では、Ｒ１はアリール基の１つと置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、ここでアリール基は１または２個のＲ５０基で任意に置換され、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＨ２、ＣＨＲ２００またはＣ（Ｒ２００）２であり、ここでＸ２またはＸ３の１つはＯ、ＮＨまたはＮＲ７で任意に置換され、ここでＸ４は価標であり、そして
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８はＣＨまたはＣＲ２００であり、ここでＸ５、Ｘ６、Ｘ７またはＸ８の１つはＮで任意に置換される。Ｒ５０、Ｒ２００およびＲ７は上記の定義どおりである。
化学構造式ＩＶで示される化合物のさらに好ましい実施例では、
Ｒ１は、１つのアリール基（フェニル基またはナフチル基であることが望ましい。フェニル基であればさらに良い）と置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、ここで、アリール基は１または２つのＲ５０基で任意に置換され、
Ｒ５０は個別にハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＨ２またはＣＨＲ２００であり、ここでＸ２またはＸ３の１つはＯ、ＮＨまたはＮＲ７で任意に置換され、
Ｘ４は価標であり、
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８はＣＨまたはＣＲ２００であり、ここでＸ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の１つはＮで任意に置換され、そして
Ｒ２００は−Ｃ１−４アルキル基、−ハロゲン；−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基；−ピロリルまたは−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここでＲ７は上記の定義どおりである。
さらに別の実施例では、本発明は、化学構造式Ｖ：
Figure 2011084568
で示される化合物ならびに製薬上許容できる塩を提供し、ここで
Ｚは、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、各基は１または２つのＲＺ基で任意に置換され、該−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基内の１または２つのメチレン基は−（Ｃ＝Ｏ）−で任意に置換され、
各発現におけるＲＺは、個別にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシまたは−ＮＲ１００Ｒ１０１であり、
Ｒ１００およびＲ１０１は個別に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）またはＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−ジアルキル基アミノ、１または２つのＲ５０基で任意に置換されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから個別に選択される１または２つの基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７とＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２およびハロゲンから選ばれる１、２または３つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル基；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）；−Ｃ２−Ｃ４アルケニル；および−Ｃ２−Ｃ４アルキニルから選択され、
Ｘ１〜Ｘ８は個別にＣＨまたはＣＲ２００であり、ここでＸ１〜Ｘ８の１、２、３または４つがＮで任意に置換され（１、２または３つのがＮと置換されるのがより望ましい）、
ここでＲ２００は上記の定義どおりである。
化学構造式Ｖで示される化合物のさらに別の好ましい実施例では、
Ｚは−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１は１または２つのアリール基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、各アリール基は１または２つのＲ５０基で任意に置換され、
Ｒ５０は個別にハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ７とＲ８は個別に、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、およびハロゲンから個別に選択される１または２つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル基；あるいは−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｘ１〜Ｘ８はＣＨまたはＣＲ２００であり、ここでＸ１〜Ｘ８の１または２つはＮで任意に置換され、Ｒ５０及びＲ２００は上記の定義どおりである。
化学構造式Ｖで示される化合物の別の好ましい実施例では、
Ｒ１はアリール基の１つで置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、ここでアリール基（フェニル基が望ましい）が１または２つのＲ５０基で任意に置換され、
Ｒ５０はハロゲン、ＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基から個別に選択され、
Ｘ１〜Ｘ８はＣＨまたはＣＲ２００であり、ここでＸ１〜Ｘ８の１つがＮで任意に置換される。
化学構造式Ｖで示される化合物の別の好ましい実施例では、
Ｒ２００は、−Ｃ１−Ｃ５アルキル基、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、ピロリル、または−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ７）２である。
さらに、本発明は、化学構造式ＶＩ：
Figure 2011084568
で示される化合物ならびに製薬上許容できる塩を提供するものであり、ここで
Ｚは、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、各基は１または２つのＲＺ基で任意に置換され、該−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基内の１または２つのメチレン基は−（Ｃ＝Ｏ）−で任意に置換され、
各発現におけるＲＺは、個別にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシまたは−ＮＲ１００Ｒ１０１であり、
Ｒ１００とＲ１０１は個別にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）またはＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−ジアルキル基アミノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから個別に選択される１または２つの基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、ここで、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は１または２つのＲ５０基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキル基はさらに＝Ｏで任意に置換され、
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２およびハロゲンから選択される１、２または３つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル基；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）；−Ｃ２−Ｃ４アルケニル；および−Ｃ２−Ｃ４アルキニルから選択され、
Ｒ４はＨまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ５は−Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｘ１〜Ｘ４は個別にＣＨまたはＣＲ２００であり、ここでＸ１〜Ｘ４の１または２つがＮで任意に置換され、そして
Ｒ２００は上記の定義どおりである。
化学構造式ＶＩで示される化合物の望ましい実施例では、
Ｚは−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１は、１または２つのアリール基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、
ここで各アリール基は１または２つのＲ５０基で任意に置換され、
各Ｒ５０は、個別にハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ７およびＲ８は、個別にＨ；−ＯＨ、−ＮＨ２、およびハロゲンから個別に選択される１または２基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル基；または−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、また
Ｘ１〜Ｘ４はＣＨまたはＣＲ２００であり、Ｘ１〜Ｘ４の１または２つがＮで任意に置換され、
Ｒ２００は上記の定義どおりである。
化学構造式ＶＩで示される化合物のさらに望ましい実施例では、
Ｒ１は１つのアリール基（フェニル基が望ましい）で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、ここでアリール基が１または２つのＲ５０基で任意に置換され、
Ｒ５０は、個別にハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され、
Ｘ１〜Ｘ４はＣＨまたはＣＲ２００であり、ここで、Ｘ１〜Ｘ４の１つはＮで任意に置換され、Ｒ５０およびＲ２００は上記の定義どおりである。
化学構造式ＶＩで示される化合物のさらに望ましい別の実施例では、
Ｒ２００は、−Ｃ１−Ｃ５アルキル基、−Ｃ１−Ｃ５アルケニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、ピロリル、または−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ７）２である。
別の態様では、本発明は化学構造式ＶＩＩ：
Figure 2011084568
で示される化合物ならびに製薬上許容できる塩を提供するものであり、ここで、
Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の定義どおりであり、
ｍは０または１〜６の１つの整数であり、
Ｙは、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ２１５、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｘ１〜Ｘ５は個別にＣＨまたはＣＲ２００であり、ここで、Ｘ１〜Ｘ５の１または２つが任意にＮと置換され、
Ｒ２００は上記の定義どおりである。
化学構造式ＶＩＩで示される化合物の好ましい実施例では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１５はＨであり、
Ｚは、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、ここで各基は１または２つのＲＺ基で任意に置換され、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基内の１または２つのメチレン基は−（Ｃ＝Ｏ）−で任意に置換され、
各発現においてＲＺは、個別にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシまたは−ＮＲ１００Ｒ１０１であり、
Ｒ１００およびＲ１０１は個別に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）またはＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−ジアルキル基アミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから個別に選択される１または２つの基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、ここで、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は１または２つのＲ５０基で任意に置換され、さらにヘテロシクロアルキル基が＝Ｏで任意に置換され、
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は個別に、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２およびハロゲンから選ばれる１、２、または３つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル基；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）；−Ｃ２−Ｃ４アルケニル；または−Ｃ２−Ｃ４アルキニルであり、
Ｙは上記の定義どおりであり、
Ｘ１〜Ｘ５は個別にＣＨまたはＣＲ２００であり、ここで、Ｘ１〜Ｘ５の１または２つが任意にＮで置換され、そして
Ｒ２００は上記の定義どおりである。
化学構造式ＶＩＩで示される化合物のさらに好ましい実施例では、
Ｚは−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１は１または２つのアリール基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、ここでアリール基は１または２つのＲ５０基で任意に置換され、
Ｒ５０は個別に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ７およびＲ８は個別に、−Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、およびハロゲンから個別に選択される、１または２つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル基；あるいは−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｘ１〜Ｘ５はＣＨまたはＣＲ２００であり、ここで、Ｘ１〜Ｘ５の１または２つはＮで任意に置換される。
化学構造式ＶＩＩで示される化合物において、さらに好ましくは、
Ｒ１は１つのアリール基と置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、ここでアリール基は１または２つのＲ５０基で任意に置換され、Ｒ５０はハロゲン、ＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基から個別に選択され、
Ｘ１〜Ｘ５はＣＨまたはＣＲ２００であり、Ｘ１〜Ｘ５の１つはＮで任意に置換され、
Ｒ５０およびＲ２００は上記の定義どおりである。
化学構造式ＶＩＩで示される化合物の望ましい別の実施例では、
Ｒ２００は、−Ｃ１−Ｃ５アルキル基、−Ｃ１−Ｃ５アルケニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、ピロリルまたは−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ７）２であり、Ｒ７は上記定義どおりである。
別の実施例では、本発明は、化学構造式ＩＩで示される化合物、すなわち化学構造式ＩＩ−ａで示される化合物を提供するものであり、ここで、
Ｒ１はハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノおよびアリールから個別に選ばれた１またる２つの基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、アリール基は１または２つのＲ５０基で任意に置換され、ここで、
Ｒ５０はハロゲン、ＯＨ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は個別に、−Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２およびハロゲンから個別に選択される１、２または３つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル基；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）である。
望ましい化学構造式ＩＩ−ａで示される化合物は、以下のような化合物である化学構造式ＩＩ−ｂで示される化合物を含むものであり、ここで、
ＲＣは（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−アリールであり、アリールは１、２または３つのＲ２００基で任意に置換され、
Ｒ２４５はＨであり、Ｒ２５０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、または、
Ｒ２４５およびＲ２５０は個別にＣ１−Ｃ３アルキル基（両者ともメチルが望ましい）であるか、または
ＣＲ２４５Ｒ２５０はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基の１つを意味する。
好ましい化学構造式ＩＩ−ｂで示される化合物は、以下のような化学構造式ＩＩ−ｃを含むものであり、ここで、
（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−アリールは（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル基であり、フェニル基は１、２または３つのＲ２００基で任意に置換される。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｃで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｄで示される化合物、即ち（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル基のフェニルが、１〜３つの個別に選択されるＲ２００基、または
１または２つの個別に選択されるＲ２００基と、
１つのＲ２００基で任意に置換される１つのヘテロアリール基または１つのＲ２００基で任意に置換される１つのフェニル基とで置換される。
他の望ましい化合物は、フェニル基が１または２のＲ２００基および／または＝Ｏで任意に置換されるヘテロシクロアルキル基で置換される化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｄで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｅで示される化合物、すなわちＲ２４５が水素で、Ｒ２５０がＣ１−Ｃ３アルキル基である化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｄで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｆで示される化合物、すなわちＲ２４５とＲ２５０が共に水素である化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｆで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｇ、すなわち（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル基のフェニル基が、１つのＲ２００基、及び１つのＲ２００基で任意に置換される１つのヘテロアリール基、あるいは、
１つのＲ２００基および１つのＲ２００基で任意に置換される１つのフェニル基、あるいは
１つのＲ２００基、および１つのＲ２００または＝Ｏで任意に置換される１つのヘテロシクロアルキルで置換される化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｇで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｈで示される化合物、すなわち、
Ｒ２００がＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは−ＮＲ２２０Ｒ２２５であり、
ここで、Ｒ２２０とＲ２２５が個別に水素またはアルキル基である化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｇおよびＩＩ−ｈで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−Ｉで示される化合物、すなわち
Ｒ１がベンジルであり、そのフェニル基部分がハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−アリルおよびヒドロキシから個別に選択される１または２つの基で任意に置換される化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−Ｉで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｊで示される化合物、すなわち、Ｚが水素またはＣ１−Ｃ３アルキル基である化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−Ｉで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｋで示される化合物、すなわち、
（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル基のフェニル基が１つのＲ２００基、および１つのヘテロアリール基で置換され、
ここで、
ヘテロアリールは、その環が少なくとも１つの窒素原子または酸素原子を含み、その環が個別に、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ基、トリフルオロメチル、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基アミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基アミノである１または２つの基で任意に置換される場合には、０または１〜３つの窒素原子と０または１つの酸素原子を含む５ないし６員ヘテロ芳香環である、化合物を含む。
他の望ましい化合物は、化学構造式ＩＩ−Ｉで示される化合物、すなわち、化学構造式ＩＩ−Ｋ−１で示される化合物を含み、ここで、
（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル基のフェニルは、１つのＲ２００基、およびピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルである１つのヘテロシクロアルキル基と置換され、環は個別に、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基アミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基アミノである、１または２つの基で任意に置換される。
好ましい化学構造式ＩＩ−ｋで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｌで示される化合物、すなわち、ヘテロアリールがピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリルまたはオキサゾリルであり、そのそれぞれが個別にＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ基、トリフルオロメチル、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基アミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基アミノである１または２つの基で任意に置換される、化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｌで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｍで示される化合物、すなわち、Ｒ２００がＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ６アルケニルである化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｄで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｎで示される化合物、すなわちＣＲ２４５Ｒ２５０がＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を意味する化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｎで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｏで示される化合物、すなわちＣＲ２４５Ｒ２５０がＣ５−Ｃ７シクロアルキル基を意味する化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｎで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｐで示される化合物、すなわちＣＲ２４５Ｒ２５０がＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を意味する化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｐで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｑで示される化合物、すなわちＲ２４５Ｒ２５０がＣ６シクロアルキルである化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｑで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｒで示される化合物、すなわち（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル基のフェニル基が
１つのＲ２００基、または
１つのＲ２００基および１つのＲ２００基で任意に置換される１つのヘテロアリール基、または
１つのＲ２００基および１つのＲ２００基で任意に置換される１つのフェニル基
で任意に置換される化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｒで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｓで示される化合物、すなわち
（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル基のフェニル基が１つのＲ２００基で置換される化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｓで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｔで示される化合物、すなわち、
Ｒ２００がＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは−ＮＲ２２０Ｒ２２５であり、ここで、
Ｒ２２０とＲ２２５が個別に水素またはアルキル基である化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｔで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｕで示される化合物、すなわち、
Ｒ１はベンジルであり、ここでベンジル基のフェニル基部分がハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−アリルおよびヒドロキシから個別に選択される１または２つの基で任意に置換される化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｕで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｖで示される化合物であり、ここで、ＺがＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｖで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｗで示される化合物であり、ここで、
Ｒ２００がＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ６アルケニルである化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｗで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｘで示される化合物であり、ここで、
ＺがＣ１−Ｃ２アルキル基であり、
Ｒ１はベンジル、３−フルオロベンジルまたは３，５−ジフルオロベンジルである化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｍで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｙで示される化合物であり、ここで、
Ｚが１ハロゲン（ＦまたはＣｌが望ましい）で任意に置換されるＣ１−Ｃ２アルキル基であり、Ｒ１はベンジル、３−フルオロベンジルまたは３，５−ジフルオロベンジルである化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｗで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｚで示される化合物であり、ここで、Ｒ２００がＣ３−Ｃ５アルキル基である化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｍで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ａａで示される化合物であり、ここで、Ｒ２００がＣ３−Ｃ５アルキル基である化合物を含む。
別の態様では、本発明は、化学構造式ＩＩ−ｂｂで示される化合物、すなわち化学構造式ＩＩからＩＩ−ａａで示される化合物を提供するものであり、ここで、
Ｒ２はＨ、メチル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ３はＨである。
他の望ましい化学構造式ＩＩで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｃｃで示される化合物を含み、ここでＲｃは、１つのアリール（フェニル基であることが望ましい）、ヘテロアリール（ピリジル、イミダゾリル、チエニルまたはピリミジルであることが望ましい）、あるいはヘテロシクロアルキル基（ピペリジニルまたはピペラジニルが望ましい）基に融合された５、６、７、８、９または１０個の炭素の単環または二環であり、また、
単環式または二環式環の１、２または３つの炭素は、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＯ）０−１Ｒ２１５−、−Ｎ（ＣＯ）０−１Ｒ２２０−、−Ｏ−または−Ｓ（＝Ｏ）０−２−で任意に置換され、単環または二環は個別に−Ｒ２０５、−Ｒ２４５、−Ｒ２５０または＝Ｏである１、２、または３つの基で任意に置換され、さらに好ましくは、Ｒｃは上記の定義どおりであり、Ｒ１は１つのアリール基（フェニル基であることが望ましい）と置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、ここでアリール基は１または２つのＲ５０基で任意に置換され、Ｚは−ＣＨ２−ハロゲンまたは−ＣＨ３であればさらに良い。
他の望ましい化学構造式ＩＩで示される化合物は、Ｒｃが−ＣＨＲ２４５−ＣＨＲ２５０−フェニル基である化学構造式ＩＩ−ｄｄ化合物を含み、ここで、フェニル基は１、２、３または４つのＲ２００基で任意に置換され、
Ｒ２４５とＲ２５０はそれに結合される炭素と共に、５、６、７または８つの炭素原子の単環または二環を形成する。ここで、１または２つの炭素原子は個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ２２０−である１または２つの基で任意に置換され、環はＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル基、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）またはハロゲンである１、２、３、４、５または６つの基で任意に置換され、
Ｒ１は１つのアリール基（フェニル基が望ましい）で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、ここでアリール基は１または２つのＲ５０基で任意に置換される。さらにＺは−ＣＨ２−ハロゲンか−ＣＨ３であれば望ましい。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｃｃで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｄｄで示される化合物、すなわち、化学構造式ＩＩ−ｃｃで示される化合物であって、
Ｒ２４５とＲ２５０はそれが結合される炭素と共に、５、６、７または８つの炭素原子の単環または二環を形成し、１または２つの炭素原子は個別にＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル基、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）またはハロゲンである、１、２、３、４、５または６つの基で任意に置換される、化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩ−ｄｄで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｅｅで示される化合物、すなわち、
化学構造式ＩＩ−ｄｄで示される化合物であって、
Ｒ２４５とＲ２５０はそれが結合される炭素と共に、５または６つの炭素原子の単環または二環を形成し、環は個別にＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル基、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）またはハロゲンである、１、２、３、４、５または６つの基で任意に置換される化合物を含む。
望ましい化学構造式ＩＩで示される化合物は、化学構造式ＩＩ−ｆｆで示される化合物、化学構造式ＩＩで示される化合物であって、
Ｒｃが−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−ヘテロアリール（ヘテロアリール基は、チエニル、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、オキサゾリルおよびチアゾリルを含むのが望ましい）であり、ここで−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−４−基に結合されるヘテロアリール基が、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＦ３；あるいは１または２つのＣ１−Ｃ３アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）ＯＨ基または−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）基で任意に置換される−フェニル基から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、ここで、
各発現におけるＲ２４５およびＲ２５０は、個別に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）ＣＯ２Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）ＯＨ（ある態様ではＲ２４５はＨであり、別の態様ではＲ２４５とＲ２５０はともにＨである。別の態様ではＲ２４５とＲ２５０はともにメチルである）であるか、または、
Ｒ２４５およびＲ２５０はそれが結合される炭素と共に、３、４、５、６、７または８つの炭素原子（６つの炭素原子であることが望ましい）の単環または二環を形成し、ここで１または２つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ２２０−で任意に置換され、Ｒ２２０は上記の定義どおりである、化合物を含む。
別の態様では、本発明は化学構造式ＶＩＩＩ：
Figure 2011084568
で示される化合物ならびに製薬上許容できる塩を提供するものであり、ここで、
Ｒ２４５とＲ２５０はそれが結合される炭素と共に、３、４、５、６、７または８つの炭素原子の単環または二環を形成し、１、２または３つのＣＨ２基は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ２２０−である１、２または３つの基で任意に置換され、環は個別にＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ヒドロキシルおよびハロゲンである３、４、５または６つの基で任意に置換され、そして
Ｚ、Ｒ２、Ｒ５０、Ｒ２００およびＲ２２０は化学構造式Ｉで定義された通りである。
望ましい化学構造式ＶＩＩＩで示された化合物は、化学構造式ＶＩＩＩ−ａで示される化合物、すなわち少なくとも１つのＲ５０基がハロゲンである化学構造式ＶＩＩＩの化合物を含む。
望ましい化学構造式ＶＩＩＩ−ａで示された化合物は、化学構造式ＶＩＩＩ−ｂで示される化合物、すなわち、Ｚが−ＣＨ２−ハロゲン（ハロゲンはＦまたはＣｌであることが望ましい）またはＣＨ３である化合物を含む。
望ましい化学構造式ＶＩＩＩ−ｂで示された化合物は、化学構造式ＶＩＩＩ−ｃで示される化合物、すなわち、少なくとも１つのＲ５０基がハロゲンである化学構造式ＶＩＩＩ−ｂである化合物を含み、他のＲ５０基がＨ、ＯＨまたは−Ｏ−アリルであればさらに良い。
ある態様では、両Ｒ５０基はハロゲンであり、より好ましくはＦまたはＣｌである。両Ｒ５０基がＦであればさらに良い。Ｒ５０基がお互いに「メタ」、すなわち互いに１−３であれば、それ以上に好ましい。
望ましい化学構造式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂおよびＶＩＩＩ−ｃで示される化合物は、化学構造式ＶＩＩＩ−ｄで示される化合物を含み、ここで、
Ｒ２４５とＲ２５０はそれが結合される炭素と共に、３、４、５、６または７つの炭素原子（４、５または６つの炭素原子が望ましく、５または６つの炭素原子ならさらに良い）の単環または二環を形成し、環は個別にＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、＝Ｏ、およびハロゲンである１、２、３、４、５または６つの基で任意に置換され、より好ましくは、環が１、２、または３つの基で任意に置換される場合であり、環が置換されたときに基の１つが＝Ｏであるなら、さらに好ましい。
望ましい化学構造式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂおよびＶＩＩＩ−ｃで示される化合物は、化学構造式ＶＩＩＩ−ｅで示される化合物を含み、ここで、
Ｒ２４５及びＲ２５０はそれが結合される炭素と共に、５、６、７または８つの炭素原子の二環を形成し、ここで１つの炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲ２２０−から選択される基により任意に置換され、また環は、個別にＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンである、１、２、３、４、５または６つの基で任意に置換され、二環はバイシクロ［３．１．０］ヘキシル、６−アザ−ｂｉシクロ［３．１．０］ヘキサンが望ましく、その窒素が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＨ３、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル、５−オキソ−オクタヒドロ−ペンタレニル、または５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−ペンタレニルで任意に置換され、それぞれが個別にＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンである１、２、３、４、５または６つの基で任意に置換される。
望ましい化学構造式ＶＩＩＩ−ｃ、ＶＩＩＩ−ｄおよびＶＩＩＩ−ｅで示される化合物は、１つのＲ２００がイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、ベンジル、ピペリジノニル、またはピリジルであり、それぞれがハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換される化合物を含み、また、第２のＲ２００がＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ２−Ｃ６アルキル基が望ましいが、第３ブチル、ネオペンチルまたはイソプロピルであればさらに良い）である化合物も望ましい。
望ましい化学構造式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂおよびＶＩＩＩ−ｃで示される化合物は、化学構造式ＶＩＩＩ−ｆで示される化合物、すなわち、
Ｒ２４５およびＲ２５０はそれが結合される炭素と共に、３、４、５、６または７つの炭素原子の単環または二環を形成し、最低１個、ただし３個を超えない炭素原子が、個別に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ２２０−（ある態様からは−Ｏ−が望ましい）である基によって置換され、環は、個別にＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンである１、２、３、４、５または６つの基で任意に置換され、単環は、テトラヒドロピラニル、２−オキソ−テトラヒドロピリミジノニル、ピペリジニル、２−オキソ（１，３）オキサジノニル、またはシクロヘキサノニルであるのが望ましく、Ｒ２２０は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、最大３個までのハロゲンで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、または−（ＣＨ２）０−２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）が望ましく、Ｒ２２０がＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）であればさらに望ましい、化合物を含む。
望ましい化学構造式ＶＩＩＩ−ｄおよびＶＩＩＩ−ｅで示される化合物は、なくとも１つのＲ２００がＣ１−Ｃ６アルキル基である化学構造式ＶＩＩＩ−ｇで示される化合物を含み、Ｒ２００がＣ２−Ｃ６アルキル基ならさらに望ましく、Ｃ３−Ｃ６アルキル基であればそれ以上に望ましい。
望ましい化学構造式ＶＩＩＩａ〜ＶＩＩＩｇで示される化合物は、化学構造式ＶＩＩＩ−ｈで示される化合物、すなわちＲｃが好ましくは化学構造式：
Figure 2011084568
であり、さらに好ましくは、Ｒｃが次のような化学構造式である化合物を含む：
Figure 2011084568
別の態様では、本発明は化学構造式ＶＩＩＩ〜ＶＩＩＩ−ｈで示される化合物を提供し、ここで、Ｒ２がＨである。
別の態様では、本発明はＲ２がＣ１−Ｃ４アルキル基またはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基である化学構造式ＶＩＩＩ〜ＶＩＩＩ−ｈで示される化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、化学構造式ＩＸ：
Figure 2011084568
で示される化合物を提供し、ここで、
Ａは−ＣＨ２−ＣＲ１００Ｒ１０１−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−ＮＲ１００−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ１００Ｒ１０１−、−ＳＯ２−ＮＲ１００または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｒ１００とＲ１０１は個別にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）またはＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
ＶはＣＨ、ＣＲ５０またはＮであり、
Ｒ３００はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基（アルキル基がメチルであることが望ましい）であり、
Ｚ、Ｒ５０およびＲ２００は化学構造式Ｉでの定義どおりである。
望ましい化学構造式ＩＸで示される化合物は、化学構造式ＩＸ−ａで示される化合物、すなわち化学構造式ＩＸで示される化合物を含み、ここで、少なくとも１つのＲ５０基はハロゲンである。別の態様では、他のＲ５０基はＨ、ＯＨ、または−Ｏ−アリルである。望ましい化学構造式ＩＸ−ａで示される化合物は、化学構造式ＩＸ−ｂで示される化合物、すなわち、Ｚが−ＣＨ２−ハロゲン（その場合ハロゲンはＦまたはＣｌが望ましい）またはＣＨ３である化合物を含む。望ましい化学構造式ＩＸ−ｂで示される化合物は、化学構造式ＩＸ−ｃで示される化合物、すなわち両方のＲ５０基がハロゲンであり、さらに好ましくはＦまたはＣｌである化学構造式ＩＸ−ｂで示される化合物を含む。両方のＲ５０基がＦであればさらに好ましい。他の望ましい化合物では、少なくとも１つのＲ５０がＯＨまたは−Ｏ−ベンジルである。第２のＲ５０が存在し、それがハロゲン（ＦまたはＣｌが望ましい）であればさらに好ましい。
望ましい化学構造式ＩＸ、ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂおよびＩＸ−ｃで示される化合物は、少なくとも１つのＲ２００がＣ１−Ｃ６アルキル基である化学構造式ＩＸ−ｄで示される化合物を含む。別態様では、Ｒ２００はＣ３−Ｃ６アルキル基であり、好ましくはネオペンチル、第３ブチルまたはイソプロピルである。さらに別の態様では、Ｒ２００はＣ１−Ｃ４アルキル基である。
望ましい化学構造式ＩＸ−ｄで示される化合物は、Ａが−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物を含む。Ａが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である化合物もまた望ましい。Ａが−ＣＨ２−ＮＲ１００−である化合物も望ましい。Ａが−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−である化合物もまた望ましい。
望ましい化学構造式ＩＸで示される化合物は、１つのＲ２００がＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ２−Ｃ６アルキル基、さらに好ましくはＣ３−Ｃ５アルキル基である化合物を含む。
また、第２のＲ２００が存在し、それがイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、ベンジル、またはピリジルであり、各環状基が、−Ｒ２０５、ハロゲン、および／またはＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換されるような化合物も望ましい。別の態様では、それらはハロゲン、および／またはＣ１−Ｃ４アルキル基で置換される。第２Ｒ２００がＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物もまた望ましい。Ｒ１００とＲ１０１が個別にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物も、また望ましい。
別の態様では、望ましい化学構造式ＩＸ−ｄで示される化合物は、Ｒ３００がメチルである化合物を含む。別の態様では、Ｒ３００がメチルであり、Ａが−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物を含む。
ある態様では、本発明は化学構造式Ａ−Ｉ：
Figure 2011084568
で示される化合物ならびに製薬上許容できる塩を提供するものであり、ここで、
Ａ環は、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリルから選択されるヘテロアリール基であり、ここで、該ヘテロアリール基は、１、２、３または４つのＲｃおよび／またはＲｄ基で任意に置換され、ここで、
各発現におけるＲｃおよびＲｄは個別に、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基、または、ＯＨ；ＮＯ２；ハロゲン；ＣＯ２Ｈ；Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＮＲ２１Ｒ２２であり、ここで、
Ｒ２１及びＲ２２は同じあるいは異なり、Ｈ；ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１つの置換基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ６アルキル基；個別に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである１〜３つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ６アルキル基；−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−（Ｃ１−Ｃ２アルキル基）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）；−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）；−Ｃ２−Ｃ６アルケニル；−Ｃ２−Ｃ６アルキニル；１つの二重結合および１つの三重結合を有する−Ｃ１−Ｃ６アルキル基連鎖；Ｒ１７；およびＲ１８；または
−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２アルケニル）；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２アルキニル）；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｒ１７；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｒ１８；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｒ１９；または−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｒ１１から選択され、ここで、
各発現におけるＲ１７は、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基とインダニル、インデニル、ジヒドロナフチル基、またはテトラリニルから選ばれる１つのアリール基であり、ここで、該アリール基は、
Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、および−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから選ばれる１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基；
または
それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選ばれた１、２または３つの置換基で任意に置換される、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；
または
ハロゲン；１、２、または３つのＦで任意に置換される−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；−ＮＲ２１Ｒ２２；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選ばれた１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル；または
−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）；−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；または−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）
という、１、２、３または４つの基で任意に置換され、
各発現におけるＲ１８は、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、プリイダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノザリニル、フサラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフサリジニル、シンオリニル、カーバゾリル、β−カーボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノクサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソクサジニル、ベンゾイソクサジニル、ベンゾクサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、コウマリニル、イソコウマリニル、クロマニル、クロマノニル、ピリジニル−窒素酸化物、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロコウマリニル、ジヒドロイソコウマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾクサゾリノニル、ピロリル窒素酸化物、ピリミジニル窒素酸化物、ピリダジニル窒素酸化物、ピラジニル窒素酸化物、キノリニル窒素酸化物、インドリル窒素酸化物、インドリニル窒素酸化物、イソキノリル窒素酸化物、キナゾリニル窒素酸化物、キノザリニル窒素酸化物、フサラジニル窒素酸化物、イミダゾリル窒素酸化物、イソオキサゾリル窒素酸化物、オキサゾリル窒素酸化物、チアゾリル窒素酸化物、インドリジニル窒素酸化物、インダゾリル窒素酸化物、ベンゾチアゾリル窒素酸化物、ベンゾイミダゾリル窒素酸化物、ピロリル窒素酸化物、オキサジアゾリル窒素酸化物、チアジアゾリル窒素酸化物、トリアゾリル窒素酸化物、テトラゾリル窒素酸化物、ベンゾチオピラニルＳ−オキサイド、およびベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ダイオキサイド、から選択されるヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は個別に、
Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基、または
−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６から選ばれる１、２または３つの置換基とそれぞれ任意に置換されるＣ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基、または
ハロゲン；１、２または３つの−Ｆから任意に置換される−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；−ＮＲ２１Ｒ２２；−ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６から個別に選ばれる１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）；−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；または−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）；
という、１、２、３または４つの基で任意に置換され、
各発現におけるＲ１９は個別に、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキサイド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ダイオキサイド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ダイオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリ、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキサイド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ダイオキサイド、またはホモチオモルホリニルＳ−オキサイドであり、ここで、該Ｒ１９基は個別に
Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選ばれる１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基；
Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６から選ばれる１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基；
ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；１、２または３つのＦ；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；−ＮＲ２１Ｒ２２；Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ；−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）から個別に選ばれる１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル；−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）；または＝Ｏ；
という、１、２、３または４つの基で任意に置換され、
Ｒ１１は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモモルホリニルＳ−オキサイド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ダイオキサイド、ピロリニルおよびピロリジニルから選択され、各基は個別にＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンである１、２、３、４つの基で任意に置換され；あるいは
各発現におけるＲｃおよびＲｄは個別に、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ２Ｒ２０；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）、−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲ２０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２０；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲ２０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲ２０）−ＣＯ−Ｒ２１；−（ＣＨ２）０−４−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１１；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ５）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｒ２０）−ＣＯ２Ｈ；−（ＣＨ２）０−４−Ｓ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（１、２、３、４、または５つのハロゲンで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基）；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲ２０）−ＳＯ２−Ｒ２１；または−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）０−２−（Ｒ１７）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）０−２−（Ｒ１８）から選択され；あるいは
各発現におけるＲｃとＲｄは個別に、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれがＣ１−Ｃ３アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され；あるいは
Ａ環は、フェニル基、ナフチル基、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル基または６、７、８、９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルから選ばれる芳香族炭化水素であり、ここで、各芳香族炭化水素は各発現において同じかまたは異なる１、２、３または４つのＲｃおよび／またはＲｄ基で任意に置換され、そしてそれらは、
Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６から選ばれる、１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基、
または、
−ＯＨ；−ＮＯ２；ハロゲン；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｒ１７；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｒ１８；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｒ１９；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｒ１１；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ２Ｒ２０；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）、−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲ２０）−ＣＯ２Ｒ２０；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲ２０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲ２０）−ＣＯ−Ｒ２１；−（ＣＨ２）０−４−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１１；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ５）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｒ２０）−ＣＯ２Ｈ；−（ＣＨ２）０−４−Ｓ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（１、２、３、４、または５つの−Ｆで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基）；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲ２０）−ＳＯ２−Ｒ２１；−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
または、
それぞれがＣ１−Ｃ３アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６で任意に置換されるＣ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
ＲａおよびＲｂは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、＝Ｏおよび−ＮＲ５Ｒ６から個別に選択されるか、または、
ＲａとＲｂおよびそれらが結合される炭素は個別に、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、またはＣＮである、１または２つの基で任意に置換されるＣ３−Ｃ７スピロサイクルを形成し、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキル基アミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノおよび−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ−またはジアルキル基アミノから個別に選択される、１、２または３つの基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であるか、あるいは、
Ｒ１はそれぞれは個別に、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノおよびモノ−またはジアルキル基アミノという、１、２または３つの基で任意に置換されるＣ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであるか、あるいは、
Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールＣ１−Ｃ６アルキル基、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル基、またはヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、
各発現における各アリール基は、１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロアリールは、１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現におけるヘテロシクロアルキル基は個別に、Ｒ５０または＝Ｏである、１、２、３、４、または５つの基で任意に置換され、
Ｒ１はＧ−Ｌ−Ａ−Ｅ−Ｗ−であり、ここで、
Ｗは価標、欠損、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり、
Ｅは価標、欠損、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ａは欠損、アルキル基、アリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各アリールまたはシクロアルキルは、１、２または３つのＲ１００基；１または２つのＲ１００基で任意に置換されるヘテロアリール；あるいは、１または２つのＲ２００基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル；で任意に置換され、ここで、
各発現におけるＲ１００は、ＮＯ２、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ（Ｒ’）Ｒ、−ＣＯ２−Ｒ２５、−ＮＨ−ＣＯ２−Ｒ２５、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル基）−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、および−（ＣＨ２）０−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＯＨから個別に選択され、
ここで、
Ｒ２５はＣ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）０−２−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−アリールから選択され、ここで、アリールはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基アミノ、またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基アミノおよび水素で任意に置換され、また、
各発現におけるＲとＲ’は個別に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）０−２−アリールまたは−（ＣＨ２）０−２−シクロアルキルであり、ここで、各アリールまたはシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基アミノ、またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基アミノで任意に置換され、
各発現におけるＲ２００は個別に、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＯＨおよびＣ≡Ｎから選択され、
Ｇが欠損の場合はＬが価標または欠損であることを条件として、
または、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ１１０）（Ｒ１１２）−、−Ｎ（Ｒ１１０）−、−ＣＯＮ（Ｒ１１０）−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ’）−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１１０−、−ＳＯ２ＮＲ１１０−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＣＯＮ（Ｒ１１２）−、Ｎ（Ｒ１１０）ＣＳＮ（Ｒ１１２）−、−ＯＣＯ２−、−ＮＣＯ２−、または−ＯＣＯＮ（Ｒ１１０）−であり、ここで、
Ｒ１１０とＲ１１２は個別に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキル基であり、
Ｇは、欠損、或いは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＲＲ’、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；二重結合１個と三重結合１個の−Ｃ４−Ｃ１０アルキル鎖；１、２または３つのＲ１００で任意に置換されるアリール；１、２または３つのＲ１００で任意に置換されるヘテロアリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル基から個別に選ばれる１、２または３の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルであるか、
あるいは、
Ｇは、−（ＣＨ２）０−３−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、１または２つの二重結合−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１または２つの三重結合Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つの二重結合および１つの三重結合−Ｃ４−Ｃ１０アルキル基鎖、Ｒ１００で任意に置換されるアリール、Ｒ１００で任意に置換されるヘテロアリール、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）アミノ、そしてＣ１−Ｃ６アルキル基から個別に選択される、１、２または３つの置換基で任意に置換されるか、
あるいは、
Ｇは、−（ＣＨ２）０−４−アリール、−（ＣＨ２）０−４−ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）０−４−ヘテロ環であり、ここで、アリール、ヘテロアリール−（ＣＨ２）０−４−ヘテロ環の両基は１、２または３つのＲ１００で任意に置換され、ヘテロ環基は１または２つのＲ２００基で任意に置換されるか、あるいは、
Ｇは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１２）−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１４であり、ここで、
Ｒ１０およびＲ１２は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリールが１、２または３つのＲ１００基で任意に置換される−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−アリール；ヘテロアリールが１、２または３つのＲ１００基で任意に置換される−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−ヘテロアリール；ヘテロ環が１または２つのＲ２００基で任意に置換される−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−ヘテロ環；１、２または３つのＲ１００基で任意に置換されるヘテロアリール；１または２つのＲ２００基で任意に置換されるヘテロ環；アリールが１、２または３つのＲ１００基で任意に置換される−（ＣＨ２）１−４−ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４−Ｙ−（ＣＨ２）１−４−アリール；ヘテロアリールが１、２または３つのＲ１００基で任意に置換される−（ＣＨ２）１−４−Ｙ−（ＣＨ２）１−４−ヘテロアリール；１、２または３つのＲ１００基で任意に置換される−アリール；１、２または３つのＲ１００基で任意に置換される−ヘテロアリール；および１、２または３つのＲ２００基で任意に置換される−ヘテロ環、と同じかまたは異なり、その中から選択され、ここで
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）であり、そして、
Ｒ１４はＨ；−Ｃ１−Ｃ６アルキル基；１、２または３つのＲ１００基で任意に置換される−アリール；１、２または３つのＲ１００基で任意に置換される−ヘテロアリール；１または２つのＲ２００基で任意に置換される−ヘテロ；アリールが１、２または３つのＲ１００基で任意に置換される−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−アリール；ヘテロアリールが１、２または３つのＲ１００基で任意に置換される−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−ヘテロアリール；ヘテロ環が１または２つのＲ２００基で任意に置換される−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−ヘテロ環；または−（ＣＨ２）０−２−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＯＨであり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２または３つの置換基で任意に置換される−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基；−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１７；−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１８；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６から選ばれる１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６から選ばれる１、２または３つの置換基で任意に置換される−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの中から個別に選択され、ここで、
各発現におけるＲ５およびＲ６は個別にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、あるいは、
Ｒ５とＲ６およびそれらが結合する窒素は、５ないし６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいは、
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合する炭素は、３〜７つの炭素原子の炭素環を形成し、ここで、１つの炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲ７−から選ばれた基で任意に置換され、
各発現におけるＲ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルから個別に選択され、それぞれがハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ、ＮＨ２、および−Ｒ２６−Ｒ２７から選択される１、２、３または４つの基と置換されないか、または置換され、そして
−Ｒ２６−Ｒ２７においては、
Ｒ２６は価標、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、および−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−から選ばれ、
Ｒ２７はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ６アルキル基、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選ばれ、そこでは上記のそれぞれが個別にＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である１、２、３、４、または５つの基と置換されないか、または置換され、
ＺはＨ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；個別にＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ６である１、２または３つの基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル基；およびヘテロアリールアルキル基から選択され、ここで、各アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル基、およびヘテロアリールアルキル基は個別に、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ハロアルキル基、およびＣ１−Ｃ４アルコキシである１または２つの基で任意に置換される。
望ましい化学構造式Ａ−Ｉで示される化合物は、
Ｒ２とＲ３は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、−ＣＦ３、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから個別に選択される１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基；そしてそれぞれが−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルの中から個別に選択され、あるいは、
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合する炭素は３〜７つの炭素原子の炭素環を形成し、ここで、１つの炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲ７−から選択される基で任意に置換され、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェニル基およびハロゲンから個別に選択される１、２または３つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ８アルキル基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；−（Ｃ１−Ｃ２アルキル基）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）；−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；フェニル基；ナフチル基；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキルの中から選択される、化合物を含む。
同様に望ましい化学構造式Ａ−Ｉで示される化合物は、
各発現におけるＲ１５は、それぞれがハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＮＨ２から個別に選択される１、２、３または４つの基と置換されるか、または置換されない、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル；並びに−Ｒ２６−Ｒ２７から個別に選択され、−Ｒ２６−Ｒ２７においては、
Ｒ２６は価標、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、および−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−から選択され、そして
Ｒ２７はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびベンジルから選択され、 ここで、上記のそれぞれは、個別にＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または−ＮＲ５Ｒ６である１、２、３、４、または５つの基と置換されないか、または置換される、化合物を含む。
その他の同様に望ましい化学構造式Ａ−Ｉで示される化合物は、
Ｒ１が、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキル基アミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノおよび−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ−またはジアルキル基アミノから個別に選択される１、２または３つの基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であるか、あるいは
Ｒ１が、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノおよびモノ−またはジアルキル基アミノから個別に選択される１、２または３つの基とそれぞれが任意に置換されるＣ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであるか、あるいは
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリールＣ１−Ｃ６アルキル基、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル基、またはヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、
各発現における各アリール基は１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロアリールは１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロシクロアルキル基は個別に、Ｒ５０または＝Ｏである１、２、３、４、または５つの基で任意に置換され、そして、
各発現におけるＲ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから個別に選択され、
ここで、アルキル基、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはシクロアルキル基が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル基、ＮＲ７Ｒ８、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから個別に選択される１、２または３つの置換基で任意に置換される、化合物を含む。
さらに同様に望ましい他の化学構造式Ａ−Ｉで示される化合物には、化学構造式Ａ−Ｉ−１で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−Ｉで示される化合物であって、
ＲｃとＲｄは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選ばれる１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基；ヒドロキシ；ニトロ基；ハロゲン；−ＣＯ２Ｈ；シアノ；および−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＮＲ２１Ｒ２２から個別に選択され、ここで、
Ｒ２１とＲ２２は個別に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル基）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、１つの二重結合および１つの三重結合の−Ｃ１−Ｃ６アルキル基連鎖、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリールを意味し、あるいは
ＲｃとＲｄは、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２アルケニル）；ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニ；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−フェニル基；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ナフチル基；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ２Ｒ２０から個別に選択され、ここで、
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）０−２−（フェニル基）、−（ＣＨ２）０−２−（ナフチル基）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および−（ＣＨ２）０−２−（ヘテロアリール）から選択され、あるいは、
ＲｃとＲｄは、−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲ２０）−ＣＯ２Ｒ２０；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲ２０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲ２０）−ＣＯ−Ｒ２１；−（ＣＨ２）０−４−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０−４−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ５）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｒ２０）−ＣＯ２Ｈ；−（ＣＨ２）０−４−Ｓ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；および−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲ２０）−ＳＯ２−Ｒ２１から個別に選択されるか、あるいは、
ＲｃとＲｄはＣ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、そのそれぞれがＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ５Ｒ６で任意に置換され、ここで、
各発現における各アリール基は、１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロアリールは、１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロシクロアルキル基は個別に、Ｒ５０または＝Ｏである１、２、３、４、または５つの基で任意に置換され、
各発現におけるＲ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから個別に選択され、ここで、
アルキル基、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはシクロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル基、ＮＲ７Ｒ８、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから個別に選択される１、２または３つの置換基で任意に置換される、化合物が含まれる。
望ましい化学構造式Ａ−Ｉ−１で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＩ：
Figure 2011084568
で示される化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＩで示される化合物は、
Ｒ２とＲ３は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、−ＣＦ３、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから個別に選択される１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基；それぞれが、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから個別に選択され、
各発現におけるＲ５とＲ６は個別に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、または
Ｒ５とＲ６およびそれらが結合する窒素が、各発現において５ないし６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
あるいは
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合する炭素が３〜６つの炭素原子の炭素環を形成し、ここで、
１つの炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲ７−から選択される基で任意に置換され、ここで
Ｒ７は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、およびハロゲンから個別に選択される１、２または３つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル基；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）；−Ｃ２−Ｃ４アルケニル；および−Ｃ２−Ｃ４アルキニルから選択される、化合物を含む。
さらに望ましい化学構造式Ａ−ＩＩで示される化合物は、
各発現におけるＲ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−第三ブチル、および−ＣＯ２−ベンジルで任意に置換されるベンジルから個別に選択される、化合物を含む。
さらに望ましい化学構造式Ａ−ＩＩで示される化合物は、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキル基アミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノＯＣ（＝Ｏ）−モノ−およびジアルキル基アミノから個別に選択される１、２または３つの基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であるか、あるいは、
Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、そのそれぞれがハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノおよびモノ−またはジアルキル基アミノから個別に選択される１、２または３つの基で任意に置換されるか、あるいは、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリールＣ１−Ｃ６アルキル基、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル基、またはヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
各発現における各アリール基は１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロアリールは１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロシクロアルキル基は個別にＲ５０または＝Ｏである１、２、３、４、または５つの基で任意に置換され、
各発現におけるＲ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから個別に選択され、ここで、
アルキル基、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはシクロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル基、ＮＲ７Ｒ８、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから個別に選択される１、２または３つの置換基で任意に置換される、化合物を含む。
さらに望ましい化学構造式Ａ−ＩＩで示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＩ−１で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＩの化合物であって、
各発現におけるＲ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから個別に選択され、ここで、
アルキル基、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはシクロアルキル基が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル基、ＮＲ７Ｒ８、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから個別に選択される１、２または３つの置換基で任意に置換される、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＩ−１で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＩＩ：
Figure 2011084568
で示される化合物を含む。
さらに望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩで示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＩＩ−１で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＩＩ化合物であって、
Ｒ１は、フェニル基、フェニル基Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ナフチル基、またはナフチル基Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、フェニル基またはナフチル基は１、２、３、４、または５つのＲ５０基と選択的に置換される、化合物を含む。
さらに望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩ−１で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＩＩ−２で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＩＩ−１で示される化合物であって、
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合する炭素は３〜６つの炭素原子の炭素環を形成し、ここで、炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲ７−から選択される基と置換され、そして、
Ｒ７は、−Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、およびハロゲンから個別に選択される１、２または３つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ８アルキル基；−Ｃ２−Ｃ４アルケニル；または−Ｃ２−Ｃ４アルキニルである、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩ−２で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＩＩ−３で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＩＩ−２で示される化合物であって、
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合する炭素が３〜６つの炭素原子の炭素環を形成する、化合物を含む。
同様に望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩ−２で示される化合物は化学構造式Ａ−ＩＩＩ−４で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＩＩ−２で示される化合物であって、
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合する炭素は、２〜５つの炭素原子と−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、および−ＮＲ７−から選択される１つの基を含むヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで
Ｒ７は、−ＯＨ、−ＮＨ２、およびハロゲンから個別に選択される１、２または３つの基で任意に置換されるＨ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル基；−Ｃ２−Ｃ４アルケニル；または−Ｃ２−Ｃ４アルキニルで任意に置換される、化合物を含む。
その他の同様に望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩ−１で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＩＩ−５で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＩＩ−１で示される化合物であって、
Ｒ２とＲ３は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、−ＣＦ３、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから個別に選択される１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；およびＣ２−Ｃ６アルキニルから個別に選択される、化合物を含む。
さらに望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩ−３、Ａ−ＩＩＩ−４、およびＡ−ＩＩＩ−５で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＩＩ−６で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＩＩ−３、Ａ−ＩＩＩ−４、およびＡ−ＩＩＩ−５で示される化合物であって、
ＲａとＲｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、および−Ｃ１−Ｃ６アルキル基−ＮＲ５Ｒ６から個別に選択されるか、あるいは、
ＲａとＲｂは同じ炭素に結合し、Ｃ３−Ｃ７スピロ環状を形成し、
各発現におけるＲ１５は個別にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基である、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩ−６で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＩＩ−６ａで示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＩＩ−６で示される化合物であって、
ＲｃとＲｄは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され、ここで、
アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ５Ｒ６で任意に置換される、化合物を含む。
その他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩ−６で示される化合物は、
ＲｃとＲｄは、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲ２０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２０；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲ２０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲ２０）−ＣＯ−Ｒ２１；または−（ＣＨ２）０−４−ＮＲ２１Ｒ２２であり、ここで、
Ｒ２１とＲ２２は個別に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル基）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル基、ナフチル基、またはヘテロアリールを意味し、
各発現における各アリール基は１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロアリールは１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロシクロアルキル基は個別に、Ｒ５０または＝Ｏである１、２、３、４、または５つの基で任意に置換される、化合物を含む。
他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩ−６で示される化合物は、
ＲｃおよびＲｄは、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２アルケニル）；ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−フェニル基；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ナフチル基；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ２Ｒ２０であり、ここで、
Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）０−２−（フェニル基）、−（ＣＨ２）０−２−（ナフチル基）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）０−２−（ヘテロアリール）から選択され、
各発現における各アリール基および各ヘテロアリール基は、１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロシクロアルキル基は個別に、Ｒ５０または＝Ｏである１、２、３、４、または５つの基で任意に置換される、化合物を含む。
さらに他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩ−６で示される化合物は、
ＲｃとＲｄは、−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ５）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｒ２０）−ＣＯ２Ｈ；−（ＣＨ２）０−４−Ｓ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；または−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲ２０）−ＳＯ２−Ｒ２１であり、ここで、
各発現における各アリール基と各ヘテロアリール基は１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロシクロアルキル基は個別に、Ｒ５０または＝Ｏである１、２、３、４、または５つの基で任意に置換され、
各発現におけるＲ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから個別に選択され、ここで、
アルキル基、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはシクロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル基、ＮＲ７Ｒ８、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから個別に選択される１、２または３つの置換基で任意に置換される、化合物を含む。
他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩで示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＩＩ−７で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＩＩ化合物であって、
Ｒ１が、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキル基アミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノおよび−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ−またはジアルキル基アミノから選択される１、２または３つの基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であるか、あるいは、
Ｒ１がＣ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれがハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジアルキル基アミノから個別に選択される１、２または３つの基で任意に置換される、化合物を含む。
さらに望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩ−７で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＩＩ−８で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＩＩ−７で示される化合物であって、
Ｒ２、Ｒ３とそれらが結合する炭素が３〜６つの炭素原子の炭素環を形成し、ここで、１つの炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲ７−から選択される基によって任意に置換され、ここで、
Ｒ７は、−ＯＨ、−ＮＨ２、およびハロゲンから選ばれる１基で任意に置換されるＨまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択される、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩ−８で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＩＩ−９で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＩＩ−８で示される化合物であって、
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合する炭素は３〜６つの炭素原子の炭素環を形成する、化合物を含む。
その他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩ−８で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＩＩ−１０で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＩＩ−８で示される化合物であって、
Ｒ２、Ｒ３、およびそれらが結合する炭素は、２〜５つの炭素原子と−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、および−ＮＲ７−から選択される基とを含むヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、
Ｒ７は−ＯＨ、−ＮＨ２、およびハロゲンから選ばれる１つの基で任意に置換されるＨまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択される、化合物を含む。
他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩ−８で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＩＩ−１１で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＩＩ−８で示される化合物であって、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、−ＣＦ３、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから個別に選択される１または２つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；およびＣ２−Ｃ６アルキニルから個別に選択される、化合物を含む。
さらに望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩ−９、Ａ−ＩＩＩ−１０、およびＡ−ＩＩＩ−１１で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＩＩ−１２で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＩＩ−９、Ａ−ＩＩＩ−１０、およびＡ−ＩＩＩ−１１で示される化合物であって、
ＲａとＲｂはＣ１−Ｃ３アルキル基、Ｆ、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から個別に選択され、そして、
各発現におけるＲ１５は個別にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基である、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩ−１２で示される化合物は、
ＲｃとＲｄは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに、
Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルの中から個別に選択され、ここで、
アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ５Ｒ６で任意に置換される、化合物を含む。
他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩ−１２で示される化合物は
ＲｃおよびＲｄは、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲ２０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２０；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲ２０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲ２０）−ＣＯ−Ｒ２１；または−（ＣＨ２）０−４−ＮＲ２１Ｒ２２であり、ここで、
Ｒ２１とＲ２２は個別に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル基）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル基、ナフチル基、またはヘテロアリールを意味し、
各発現における各アリール基は、１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロアリールは、１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロシクロアルキル基は個別に、Ｒ５０または＝Ｏである１、２、３、４、または５つの基で任意に置換される、化合物を含む。
さらに望ましい他の化学構造式Ａ−ＩＩＩ−１２で示される化合物は、
ＲｃとＲｄは、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２アルケニル）；ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−フェニル基；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ナフチル基；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ２Ｒ２０であり、ここで、
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）０−２−（フェニル基）、−（ＣＨ２）０−２−（ナフチル基）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（ヘテロシクロアルキル）および−（ＣＨ２）０−２−（ヘテロアリール）から選択され、
各発現における各アリール基は１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロアリールは１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロシクロアルキル基は個別に、Ｒ５０または＝Ｏである１、２、３、４、または５つの基で任意に置換される、化合物を含む。
さらに他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩ−１２で示される化合物は、
ＲｃとＲｄは、−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ５）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｒ２０）−ＣＯ２Ｈ；−（ＣＨ２）０−４−Ｓ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；または−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲ２０）−ＳＯ２−Ｒ２１であり、ここで、
各発現における各アリール基と各ヘテロアリール基は１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロシクロアルキル基は個別に、Ｒ５０または＝Ｏである１、２、３、４、または５つの基で任意に置換され、
各発現におけるＲ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから個別に選択され、ここで、
アルキル基、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはシクロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル基、ＮＲ７Ｒ８、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから個別に選択される１、２または３つの置換基で任意に置換される、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＩＩ−６ａで示される化合物は、次のような化学構造式Ａ−ＩＶ：
Figure 2011084568
で示される化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＶで示される化合物は、
Ｒ２とＲ３は個別にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基である、化合物を含む。
他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＶで示される化合物は化学構造式Ａ−ＩＶ−１化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＶ化合物であって、
ＲａとＲｂは個別にＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ１は１、２または３つのＲ５０基で任意に置換されるフェニル基であり、
各発現におけるＲ１５は個別にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基である、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＶ−１で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＶ−２で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＶ−１で示される化合物であって、
Ｒ１はジハロフェニル基であり、
Ｒ２とＲ３は個別にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基である化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＶ−２で示される化合物は、次のような化学構造式Ａ−Ｖ：
Figure 2011084568
で示される化合物を含み、ここで、
各発現におけるｈａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから個別に選択される。
より望ましい化学構造式Ａ−Ｖで示される化合物は、
ＲｃはＣ１−Ｃ４アルキル基である、化合物を含む。
他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＶ−２で示される化合物は、次のような化学構造式Ａ−ＶＩ：
Figure 2011084568
で示される化合物を含み、ここで、
各発現におけるｈａｌは個別にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される。
望ましい化学構造式Ａ−ＶＩで示される化合物は、
ＲｃはＣ１−Ｃ４アルキル基である、化合物を含む。
他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＶ−２で示される化合物は、次のような化学構造式Ａ−ＶＩＩ：
Figure 2011084568
で示される化合物を含み、ここでＲｂはＨである。
さらに他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＶ−２で示される化合物は、次のような化学構造式Ａ−ＶＩＩＩ：
Figure 2011084568
で示される化合物を含む。
他の望ましい化学構造式Ａ−Ｉ−１で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＸで示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−Ｉ−１で示される化合物であって、
Figure 2011084568
は５又は６員ヘテロアリール基である、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＸで示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＸ−１で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＸ化合物であって、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、−ＣＦ３、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから個別に選ばれる１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基；−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２または３つの置換基とそれぞれが任意に置換されるＣ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル、の中から個別に選択され、あるいは、
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合する炭素は３〜６つの炭素原子の炭素環を形成し、ここで、１つの炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲ７−から選択される１基により任意に置換され、ここで
Ｒ７は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、およびハロゲンから個別に選択される１、２または３つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル基；−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）；−Ｃ２−Ｃ４アルケニル；および−Ｃ２−Ｃ４アルキニルの中から選択される、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−１で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＸ−２で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＸ−１化合物であって、
各発現におけるＲ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−第三ブチル、および−ＣＯ２−ベンジルで任意に置換されるベンジルから個別に選択される、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−２で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＸ−３で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＸ−２で示される化合物であって、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキル基アミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノＯＣ（＝Ｏ）−モノ−およびジアルキル基アミノから個別に選択される１、２または３つの基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であるか、あるいは、
Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれがハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジアルキル基アミノから個別に選択される１、２または３つの基で任意に置換されるか、あるいは、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリールＣ１−Ｃ６アルキル基、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル基、またはヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
各発現における各アリール基は１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロアリールは１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロシクロアルキル基は個別に、Ｒ５０または＝Ｏである１、２、３、４、または５つの基で任意に置換され、
各発現におけるＲ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから個別に選択され、ここで、
アルキル基、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはシクロアルキル基がＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル基、ＮＲ７Ｒ８、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから個別に選択される１、２または３つの置換基で任意に置換される、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−３で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＸ−４で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＸ−３で示される化合物であって、
各発現におけるＲ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから個別に選択され、ここで、
アルキル基、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはシクロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル基、ＮＲ７Ｒ８、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから個別に選択される１、２または３つの置換基で任意に置換される、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−４で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＸ−５で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−Ｘ−４：
Figure 2011084568
で示される化合物であって、
Figure 2011084568
はピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピラゾール、イソクサゾール、およびピロリルから選択される、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−５で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＸ−６で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＸ−５で示される化合物であって、
Ｒ１は、フェニル基Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはナフチル基Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、フェニル基またはナフチル基は１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換される、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−６で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＸ−７で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＸ−６で示される化合物であって、
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合する炭素が３〜６つの炭素原子の炭素環を形成し、ここで、１つの炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲ７−から選ばれる基で任意に置換され、
Ｒ７は、−ＯＨ、−ＮＨ２、およびハロゲンから個別に選択される１、２または３つの基で任意に置換されるＨ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル基；−Ｃ２−Ｃ４アルケニル；または−Ｃ２−Ｃ４アルキニルで任意に置換される、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−７で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＸ−８で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＸ−７で示される化合物であって、
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合する炭素が３〜６つの炭素原子の炭素環を形成する、化合物を含む。
他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−７で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＸ−９で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＸ−７で示される化合物であって、
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合する炭素が、２〜５つの炭素原子と−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、および−ＮＲ７−から選択される１つの基とを含むヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、
Ｒ７は、−ＯＨ、−ＮＨ２、およびハロゲンから個別に選択される１、２または３つの基で任意に置換されるＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基；−Ｃ２−Ｃ４アルケニル；または−Ｃ２−Ｃ４アルキニルである、化合物を含む。
その他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−６で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＸ−１０で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＸ−６で示される化合物であって、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ；ハロゲン、−ＣＦ３、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル基；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ２−Ｃ４アルキニル；および−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）の中から個別に選択され、ここで、
各発現におけるＲ５とＲ６は、個別にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、または
Ｒ５とＲ６、およびそれらが結合する窒素は、各発現において５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−８、Ａ−ＩＸ−９、またはＡ−ＩＸ−１０で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＸ−１１で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＸ−８、Ａ−ＩＸ−９またはＡ−ＩＸ−１０で示される化合物であって、
ＲａとＲｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、および−Ｃ１−Ｃ６アルキル基−ＮＲ５Ｒ６から個別に選択されるか、あるいは、
ＲａとＲｂは同じ炭素に結合し、Ｃ３−Ｃ７スピロ環状を形成し、そして、
各発現におけるＲ１５は個別に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基である、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−１１で示される化合物は、
ＲｃとＲｄは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから個別に選択され、
アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ５Ｒ６と任意に置換される、化合物を含む。
その他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−１１で示される化合物は、
ＲｃとＲｄは、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲ２０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２０；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲ２０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲ２０）−ＣＯ−Ｒ２１；または−（ＣＨ２）０−４−ＮＲ２１Ｒ２２であり、ここで、
Ｒ２１とＲ２２は個別に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル基）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル基、ナフチル基、またはヘテロアリールを意味し、
各発現における各アリール基は１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロアリールは１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロシクロアルキル基は個別に、Ｒ５０または＝Ｏである１、２、３、４、または５つの基で任意に置換される、化合物を含む。
他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−１１で示される化合物は、
ＲｃとＲｄは、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２アルケニル）；ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−フェニル基；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ナフチル基；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ２Ｒ２０であり、ここで、
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）０−２−（フェニル基）、−（ＣＨ２）０−２−（ナフチル基）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（ヘテロシクロアルキル）および−（ＣＨ２）０−２−（ヘテロアリール）から選択され、
各発現における各アリール基は１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロアリールは１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロシクロアルキル基は個別に、Ｒ５０または＝Ｏである１、２、３、４、または５つの基で任意に置換される、化合物を含む。
他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−１１で示される化合物は、
ＲｃとＲｄは、−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ５）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｒ２０）−ＣＯ２Ｈ；−（ＣＨ２）０−４−Ｓ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；または−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲ２０）−ＳＯ２−Ｒ２１であり、ここで、
各発現における各アリール基および各ヘテロアリール基は１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロシクロアルキル基は個別に、Ｒ５０または＝Ｏである１、２、３、４、または５つの基で任意に置換され、
各発現におけるＲ５０は、ハロゲン、Ｈ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから個別に選択され、ここで、
アルキル基、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはシクロアルキル基が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル基、ＮＲ７Ｒ８、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから個別に選択される１、２または３つの置換基で任意に置換される、化合物を含む。
他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−５で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＸ−１２で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＸ−５で示される化合物であって、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキル基アミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノおよび−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ−またはジアルキル基アミノから個別に選択される１、２または３つの基で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であるか、あるいは、
Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれがハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジアルキル基アミノから個別に選ばれる１、２または３つの基で任意に置換される、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−１２で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＸ−１３で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＸ−１２で示される化合物であって、
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合する炭素が３〜６つの炭素原子の炭素環を形成し、ここで、１つの炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲ７−から選ばれる１つの基により任意に置換され、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、または−ＯＨ、−ＮＨ２、およびハロゲンから選ばれる１つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択される、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−１３で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＸ−１４で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＸ−１３で示される化合物であって、
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合する炭素が３〜６つの炭素原子の炭素環を形成する、を化合物を含む。
他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−１３で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＸ−１５で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＸ−１３で示される化合物であって、
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合する炭素は２〜５つの炭素原子と−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、および−ＮＲ７−から選択される１つの基とを含むヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、
Ｒ７は、Ｈと、−ＯＨ、−ＮＨ２、およびハロゲンから選ばれる１つの基で任意に置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択される、化合物を含む。
他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−１３で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＸ−１６で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＸ−１３で示される化合物であって、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ；ハロゲン、−ＣＦ３、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル基；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；およびＣ２−Ｃ４アルキニルの中から個別に選択され、ここで、
各発現におけるＲ５とＲ６は個別に−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、または
Ｒ５とＲ６およびそれらが結合する窒素が、各発現において５又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−１４、Ａ−ＩＸ−１５、Ａ−ＩＸ−１６で示される化合物は、化学構造式Ａ−ＩＸ−１７で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−ＩＸ−１４、Ａ−ＩＸ−１５、Ａ−ＩＸ−１６で示される化合物であって、
ＲａとＲｂは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から個別に選択され、そして
各発現におけるＲ１５は、個別にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基である、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−１７で示される化合物は、
ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選ばれる１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基；ヒドロキシ；ハロゲン；
Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであって、アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ５Ｒ６で任意に置換されるＣ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキルから個別に選択される、化合物を含む。
他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−１７で示される化合物は、
ＲｃおよびＲｄは、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲ２０）−ＣＯ２Ｒ２０；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（ＨまたはＲ２０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲ２０）−ＣＯ−Ｒ２１；または−（ＣＨ２）０−４−ＮＲ２１Ｒ２２であり、ここで、
Ｒ２１とＲ２２は個別に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル基）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル基、ナフチル基、またはヘテロアリールを意味し、
各発現における各アリール基と各ヘテロアリール基は１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロシクロアルキル基は個別に、Ｒ５０または＝Ｏである１、２、３、４、または５つの基で任意に置換される。
さらに他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−１７で示される化合物は、
ＲｃとＲｄは、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２アルケニル）；ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−フェニル基；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ナフチル基；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ２Ｒ２０であり、ここで、
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）０−２−（フェニル基）、−（ＣＨ２）０−２−（ナフチル基）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（ヘテロシクロアルキル）および−（ＣＨ２）０−２−（ヘテロアリール）から選択され、
各発現における各アリール基は１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロアリールは１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロシクロアルキル基は個別に、Ｒ５０または＝Ｏである１、２、３、４、または５つの基で任意に置換される、化合物を含む。
さらに他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−１７で示される化合物は、
ＲｃとＲｄは、−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ５）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｒ２０）−ＣＯ２Ｈ；−（ＣＨ２）０−４−Ｓ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；または−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（−ＨまたはＲ２０）−ＳＯ２−Ｒ２１であり、ここで、
各発現における各アリール基と各ヘテロアリール基は１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
各発現における各ヘテロシクロアルキル基は個別に、Ｒ５０または＝Ｏである１、２、３、４、または５つの基で任意に置換され、
各発現におけるＲ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから個別に選択され、ここで、
アルキル基、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはシクロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル基、ＮＲ７Ｒ８、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから個別に選択される１、２または３つの置換基で任意に置換される、化合物を含む。
他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−４で示される化合物は、次のような化学構造式Ａ−Ｘ：
Figure 2011084568
で示される化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−Ｘで示される化合物は、化学構造式Ａ−Ｘ−１で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−Ｘで示される化合物であって、
Ｒ１はフェニル基Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはナフチル基Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、
フェニル基またはナフチル基は１、２、３、４、または５つのＲ５０基で任意に置換され、
Ｒ２とＲ３は個別にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基である、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−Ｘ−１で示される化合物は、化学構造式Ａ−Ｘ−２で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−Ｘ−１で示される化合物であって、
ＲａとＲｂは個別にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいは、
ＲａとＲｂは同じ炭素に結合され、Ｃ３−Ｃ６炭素環を形成し、
Ｒ１はフェニル基で、１、２または３つのＲ５０基で任意に置換され、そして
各発現におけるＲ１５は個別にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基である、化合物を含む。
望ましい化学構造式Ａ−Ｘ−２で示される化合物は、化学構造式Ａ−Ｘ−３で示される化合物、すなわち化学構造式Ａ−Ｘ−２で示される化合物であって、
Ｒ１はジハロフェニル基の化合物である。
望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−５、Ａ−ＸおよびＡ−Ｘ−３で示される化合物は、化学構造式Ａ−Ｘ−４で示される化合物、すなわち次のような構造：
Figure 2011084568
を有する化学構造式Ａ−ＩＸ−５、Ａ−ＸおよびＡ−Ｘ−３化合物であって、
各発現におけるＪはＮまたはＣＲｃから個別に選択され、ここで、
各発現におけるＲｃは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＮＲ５Ｒ６から個別に選択される１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから個別に選択され、ここで、
アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ５Ｒ６で任意に置換され、
ただし、少なくとも２つのＪがＣＲｃであることを条件とする、化合物を含む。
他の望ましい化学構造式Ａ−ＩＸ−５、Ａ−ＸおよびＡ−Ｘ−３で示される化合物は、化学構造式Ａ−Ｘ−５で示される化合物、すなわち次のような構造：
Figure 2011084568
を有する化学構造式Ａ−ＩＸ−５、Ａ−ＸおよびＡ−Ｘ−３で示される化合物であって、
−−−は単結合または二重結合を意味し、ただし、波線結合の１つだけが二重結合であることを条件とし、
ＪはＮ、Ｓ、Ｏ、およびＣＲｃから選択され、
各発現におけるＲｃは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＮＲ５Ｒ６から個別に選ばれる１、２または３つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから個別に選択され、ここで、
アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ５Ｒ６で任意に置換され、
ただし、少なくとも１つのＪがＣＲｃであることを条件とする、化合物を含む。
他の望ましい化合物は、Ａ−ＩからＡ−Ｘ−５の実施例のいずれか１つに準じた化合物であって、
ＺはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、個別にＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ６である１または２つの基で任意に置換される化合物を含む。ＺがＣ１−Ｃ４アルキル基であればさらに望ましい。別の望ましい実施例では、Ｚはフェニル基、ベンジル、イミダゾリル、または−Ｃ１−Ｃ４−イミダゾリルである。
さらに他の望ましい化合物は、Ａ−ＩからＡ−Ｘ−５の実施例のいずれか１つに準じた化合物であって、
各発現におけるＲ５とＲ６は、個別にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基である、化合物を含む。ＺはＣ１−Ｃ４アルキル基であることが望ましい。
別の態様では、本発明は化学構造式（Ｉ）で示される化合物と
Figure 2011084568
製薬上許容できる塩の調合方法を提供するものであり、ここで、Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１５およびＲｃは上記の定義どおりである。
別の態様では、本発明は対象となる化合物の調合に有用な中間媒介物を提供する。
本発明はまた、アルツハイマー病治療法、または患者がアルツハイマー病による疾病あるいは症状を予防するための治療法、アルツハイマー病発現を予防または遅延させる方法、軽度認知障害（ＭＣＩ）患者の治療および、ＭＣＩからＡＤへの進行が予測される患者のアルツハイマー病発現の予防または遅延、ダウン症候群の治療、遺伝性脳出血またはオランダ型アミロイドージスがある遺伝性脳出血患者の治療、または脳アミロイド・アンギオパチーの治療およびその潜在的な影響、すなわち単発あるいは再発性の葉性出血、を予防するための方法、その他、血管起始および変性起始合併痴呆を含む退行性痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基礎変性に伴う痴呆、びまん性レヴィー小体痴呆型アルツハイマー病、および、治療上効果的な化学構造式Ｉで示される化合物と製薬上許容できる塩の分量投与を含め、その他の変性痴呆症の治療法を規定する。
ある実施例では、本治療法は疾病がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
ある実施例では、本治療法はアルツハイマー病の発病を予防もしくは遅延させるのに効果がある。
ある実施例では、本治療法は疾病が軽度認知障害である場合に使用することができる。
ある実施例では、本治療法は疾病がダウン症候群である場合に使用することができる。
ある実施例では、本治療法は疾病がオランダ型アミロイドージスのある遺伝性脳出血である場合に使用することができる。
ある実施例では、本治療法は疾病が脳のアミロイド・アンギオパチーである場合に使用することができる。
ある実施例では、本治療法は疾病が変性痴呆症である場合に使用することができる。
ある実施例では、本治療法はびまん性レヴィー小体痴呆型アルツハイマー病である場合に使用することができる。
ある実施例では、本治療法は進行中の疾病を治療することができる。
ある実施例では、本治療法は疾病の発現を予防することができる。
ある実施例では、本治療法は、経口投与では０．１ｍｇ／日〜１，０００ｍｇ／日；非経口的投与、舌下投与、鼻腔内注入、くも膜下腔投与では約０．５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日；デポ投与およびインプラントでは約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日；局所性投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日；直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇであるような治療上有効な分量を採用することができる。
ある実施例では、本治療法は、経口投与では約１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日；非経口的投与では約５〜約５０ｍｇ／日であるような治療上有効な分量を採用することができる。
ある実施例では、本治療法は治療上有効な分量：約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日を採用することができる。
本発明はまた、化学構造式Ｉで示される化合物と製薬上許容できる塩を含む調剤を含む。
本発明はまた、アルツハイマー病治療、または患者がアルツハイマー病による疾病又は症状を予防するための治療法、アルツハイマー病発現を予防または遅延させる方法、軽度認知障害（ＭＣＩ）患者の治療および、ＭＣＩからＡＤへの進行が予測される患者のアルツハイマー病発現の予防または遅延、ダウン症候群の治療、遺伝性脳出血またはオランダ型アミロイドージスがある遺伝性脳出血患者の治療、または脳アミロイド・アンギオパチーの治療およびその潜在的な影響、すなわち単発あるいは再発性の葉性出血、を予防するための方法、その他、血管起始および変性起始合併痴呆を含む退行性痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基礎変性に伴う痴呆、びまん性レヴィー小体痴呆型アルツハイマー病、および、かかる治療が必要な患者の治療に使われる薬剤製造のために、化学構造式Ｉで示される化合物または製薬上許容できる塩の使用法を含む。
ある実施例では、化学構造式Ｉで示される化合物は疾病がアルツハイマー病の場合に使用することができる。
ある実施例では、化学構造式Ｉで示される化合物はアルツハイマー病の発現を予防もしくは遅延させる。
ある実施例では、化学構造式Ｉで示される化合物は疾病が軽度認知障害の場合に使用することができる。
ある実施例では、化学構造式Ｉで示される化合物は疾病がダウン症候群の場合に使用することができる。
ある実施例では、化学構造式Ｉで示される化合物は疾病がオランダ型アミロイドージスのある遺伝性脳出血である場合に使用することができる。
ある実施例では、化学構造式Ｉで示される化合物は疾病が脳のアミロイド・アンギオパチーである場合に使用することができる。
ある実施例では、化学構造式Ｉで示される化合物は疾病が変性痴呆である場合に使用することができる。
ある実施例では、化学構造式Ｉで示される化合物は疾患がびまん性レヴィー小体痴呆型アルツハイマー病である場合に用いることができる。
ある実施例では、化合物のこの使用は、以下、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｎが０〜４の時ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、ｎが上記定義どおりの時ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、およびフェニル基−ＣＯＯＨなどの酸の塩から選ばれた製薬上許容できる塩を用いる。
本発明はまた、βセクレターゼの活動を抑制する方法、Ｍｅｔ５９６とＡｓｐ５９７との間の、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプと番号のついた、あるいはアイソタイプまたは変異体と対応する場所の反応混合物におけるアミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）の開裂を抑制する方法；細胞内でのアミロイドβペプチド（Ａベータ）の生成を抑制する方法；動物のβアミロイド斑の生成を抑制する方法；そして脳内のβアミロイド沈着を特徴とする疾病を予防する方法を含む。これらの方法はそれぞれ、化学構造式Ｉで示される化合物および製薬上許容できる塩の治療上有効な分量の投与を含む。
本発明はまた、該βセクレターゼを抑制作用の効果的分量の化学構造式Ｉで示される化合物および製薬上許容できる塩に触れさせることを含む、βセクレターゼの作用を抑制する方法を含む。
ある実施例では、濃度５０マイクロモル以下で酵素作用を５０％抑制する化合物を使用する方法を取る。
ある実施例では、濃度１０マイクロモル以下で酵素作用を５０％抑制する化合物を使用する方法を取る。
ある実施例では、濃度１ミクロモル以下で酵素作用を５０％抑制する化合物を使用する方法を取る。
ある実施例では、濃度１０ナノモル以下で酵素作用を５０％抑制する化合物を使用する方法を取る。
ある実施例では、該βセクレターゼを生体外（ｉｎｖｉｔｒｏ）で該化合物に触れさせる方法を取る。
ある実施例では、該βセクレターゼを細胞内で該化合物に触れさせる方法を取る。
ある実施例では、βセクレターゼを動物細胞内で露呈させる方法を取る。
ある実施例では、βセクレターゼを人体内で該化合物に露呈させる方法を取る。
本発明はまた、反応混合物における、Ｍｅｔ５９６とＡｓｐ５９７との間の、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプと番号付きの、あるいはこの反応混合物を効果的に抑制する化学構造式（Ｉ）で示される化合物および製薬上許容できる塩に露呈させることを含め、アイソタイプまたは変異体と対応する部位においてアミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）の開裂を抑制する方法を含む。
ある実施例では、この方法は、Ｍｅｔ６５２〜Ａｓｐ６５３間はＡＰＰ−７５１アイソタイプ、Ｍｅｔ６７１〜Ａｓｐ６７２間のＡＰＰ−７７０アイソタイプ、Ｌｅｕ５９６〜Ａｓｐ５９７間のＡＰＰ−６９５スイス型突然変異（Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｍｕｔａｔｉｏｎ）、Ｌｅｕ６５２〜Ａｓｐ６５３間のＡＰＰ−７５１スイス型突然変異、またはＬｅｕ６７１〜Ａｓｐ６７２間のＡＰＰ−７７０スイス型突然変異といった開裂部位を用いる。
ある実施例では、反応混合物を生体外で露呈する方法を取る。
ある実施例では、反応混合物を細胞内で露呈する方法を取る。
ある実施例では、反応混合物を動物細胞内で露呈する方法を取る。．
ある実施例では、反応混合物をヒト細胞内で露呈する方法を取る。
本発明はまた、化学構造式（Ｉ）の化合物および製薬上許容できる塩の効果的な抑制分量を当該細胞への投与することも含め、細胞内でのアミロイドβペプチド（Ａベータ）の生成を抑制する方法を含む。
ある実施例では、この方法は動物への投与を含む。
ある実施例では、この方法は人体への投与を含む。
本発明はまた、化学構造式（Ｉ）の化合物および製薬上許容できる塩の効果的な抑制分量を当該動物へ投与することも含めて、動物におけるβアミロイド斑の生成を抑制する方法を含む。
ある実施例では、この方法は人体への投与を含む。
本発明はまた、化学構造式（Ｉ）の化合物および製薬上許容できる塩の効果的な抑制分量を患者に投与することも含めて、脳へのβアミロイド沈着を特徴とする疾病の治療または予防の方法を含む。
ある実施例では、この方法は濃度５０マイクロモル以下で酵素の作用を５０％抑制する化合物を用いる。
ある実施例では、この方法は濃度１０マイクロモル以下で酵素の作用を５０％抑制する化合物を用いる。
ある実施例では、この方法は濃度１マイクロモル以下で酵素の作用を５０％抑制する化合物を用いる。
ある実施例では、この方法は濃度１０ナノモル以下で酵素の作用を５０％抑制する化合物を用いる。
ある実施例では、この方法で用いられる化合物の治療に適した分量は約０．１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である。
ある実施例では、この方法で用いられる化合物の治療に適した分量は約１５ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日である。
ある実施例では、この方法で用いられる化合物の治療に適した分量は約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である。
ある実施例では、この方法で用いられる化合物の治療に適した分量は約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日である。
ある実施例では、この方法は疾病がアルツハイマー病の場合に使用することができる。
ある実施例では、この方法は疾病が軽度認知障害、ダウン症候群、またはオランダ型アミロイドージスを示す遺伝性脳出血の場合に使用することができる。
本発明はまた、化学構造式（Ｉ）で示される化合物および製薬上許容できる塩を複合したβセクレターゼを含む構成をとる。
本発明はまた、該錯体の製造に適した条件下での反応混合物においてβセクレターゼを化学構造式（Ｉ）の化合物と製薬上許容できる塩へ露呈させることを含めて、βセクレターゼ錯体の製造方法を含む。
ある実施例では、生体外での露呈の方法を用いる。
ある実施例では、細胞である反応混合物を用いる。
本発明はまた、少なくとも１つの組成成分が容器の中に封じられた化学構造式Ｉの合成物を含むような、組成用成分を含有する組成成分一式を含む。
ある実施例では、この組成成分一式は凍結乾燥化合物を含み、さらに少なくとも、もう一つの組成成分一式が希釈剤を含む。
本発明はまた、各容器が１回以上の投与量の化学構造式（Ｉ）の化合物と製薬上許容できる塩を含んだ複数の容器からなる容器一式を含む。
ある実施例では、この容器一式は経口投与に適した各容器を含んでおり、錠剤、ゲル剤、またはカプセル剤が含まれる。
ある実施例では、この容器は非経口投与に適した各容器を含んでおり、デポー製剤、注射針、アンプル、またはバイアルが含まれる。
ある実施例では、この容器一式は、局所性投与に適した各容器を含んでおり、貼り薬、メディパッド、軟膏またはクリームが含まれる。
本発明はまた、化学構造式（Ｉ）の化合物および製薬上許容できる塩；酸化防止剤、抗炎症薬、γセクレターゼ抑制剤、神経組織栄養剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン、Ａベータペプチドおよび抗−Ａベータ抗体から選択される１つまたは複数の治療薬からなる薬剤一式を含む。
本発明はまた、化学構造式（Ｉ）の化合物および製薬上許容できる塩；および不活性希釈剤または食用に適した基材を含んだ構成をとる。
ある実施例では、この構成は基材として油を用いる。
本発明はまた、化学構造式（Ｉ）の化合物および製薬上許容できる塩；および結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、またはギルダント（ｇｉｌｄａｎｔ）を含む構成をとる。
本発明はまた、クリーム、軟膏、または貼り薬中に処理された化学構造式（Ｉ）の化合物および製薬上許容できる塩を含む構成を取る。
本発明は、アルツハイマー病の治療および予防に有効な化学構造式（Ｉ）の化合物とその他の化学構造式を提供する。本発明の化合物は、この技術分野の専門者によってのみ該化合物の化学構造知識に基づいて生成されることができる。本発明の化合物の薬品生成は、この技術分野の専門者に周知である。事実、本発明の化合物の生成には１つ以上のプロセスがある。薬品生成の具体例はこの技術分野に見ることができる。例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，４８９８−４９０６、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，９３４８−９３５３、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，５５２８−５５３１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，３２０−３３０、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，１１４５−１１５５、およびこれらの文献で引用されている参照資料を参照せよ。また、本明細書で参照されている米国特許第６，１５０，５３０号、第５，８９２，０５２号、第５，６９６，２７０号、および第５，３６２，９１２号、そしてそれらの引用資料も参照せよ。
本発明の化合物生成に使用可能な多種多様なプロセスの一例が、構想Ｉに記述されている。
構想Ｉ
Figure 2011084568
ここで、Ｒ１、Ｘ、およびＺは上記または下記の定義どおりである。
構想Ｉは、Ｒｃが開始物質として任意に置換される安息香酸を使用した、イソチオクロマン２，２−ジオキシドである化合物の生成方法を説明する。この技術分野では、任意に置換されたベンジルハロゲン化物またはベンジルアルコールもまた開始物質として使用できることは知られている。
構想Ｉにおいては、安息香酸はベンジルアルコールに還元され、その後ベンジルハロゲン化物に転換される。あるいは、ベンジルアルコールは、例えばトシレート、ブロシレート、ノシレート、トリフレートまたはメシラートのような離脱基を含むよう修飾される。ベンジル化合物はその後、硫化物と反応してチオエーテルを生成する。カルボン酸エステルは加水分解されてカルボン酸を生成する。そして環付加反応条件に従い、好ましい二環式環系を形成する。この環付加反応条件は、ルイス酸、ポリリン酸、またはＰ２Ｏ５を使用して実施することができる。環化を生じるその他の適切な試薬はこの技術分野で周知である。
結果として生じる二環式硫化物は酸化され、スルホンを形成する。ケト基は還元アミノ化を通じて直接、またはオキシムの生成を通じて間接的にアミンに変換される。遷移金属触媒と水素、またはＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４またはＮａＣＮＢＨ３のような他の還元剤も還元を生じさせるために使用できる。
結果として生じるアミンはエポキシドを開くために使われ、結果として結合生成物が生じる。結合生成物は脱保護されて遊離アミンを形成し、それがアシル化またはスルホニル化されて希望の最終製品が生成される。構想Ｉでは、Ｂｏｃ保護基の使用が説明されているが、この技術分野の専門者にはＣＢｚやベンジルなど他の保護基も使用できることは周知である。
構想ＩＩ
Figure 2011084568
構想ＩＩは、分子の１，３−ジアミノプロパン部分にある３‐位置窒素原子上への非−水素Ｒ１５基の導入を説明している。遊離窒素は、脱保護されてＸ−Ｚ”基と結合できるように一置換基生成物を生成させるため、求電子物質、アルデヒドまたはケトンと還元剤、酸塩化物、酸無水物または以下のような結合剤の伴う酸と反応させる：ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド基）、ＤＩＣ（１，３ジイソプロピルカルボジイミド基）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＢＢＣ（１−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ｂｉｓ（ピロリジノ）ウロニウムヘクサフルオロリン酸）、ＢＤＭＰ（５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１−メチル２Ｈ−ピロリウムヘクサクロロアンチモン酸塩）、ＢＯＭＩ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタニミニウムヘクサクロロアンチモン酸塩）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−ｙｌ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘクサフルオロリン酸）、ＨＡＰｙＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−ｙｌ）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘクサフルオロリン酸、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−ｙｌ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘクサフルオロリン酸であるＨＢＴＵ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−ｙｌ）−１，１，３，３−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムエトラフルオロボレートであるＴＡＰｉｐＵ、ＡＯＰ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘクサフルオロリン酸）、ＢＤＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルｌジエチルリン酸）、ＢＯＰ（１−ベンゾトリアゾールヨキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘクサフルオロリン酸）、ＰｙＡＯＰ（７−アゾベンゾトリアゾールイオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘクサフルオロリン酸）、ＰｙＢＯＰ（１−ベンゾトリアゾールイオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘクサフルオロリン酸）、ＴＤＢＴＵ（２−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＴＮＴＵ（２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＴＰＴＵ（２−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＴＳＴＵ（２−スクシンイミド−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＢＥＭＴ（２−ブロモ−３−エチル−４−メチルチャイゾリウムテトラフルオロボレート）、ＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスフィン）、ＢｒｏＰ（ブロモと（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘクサフルオロリン酸）、ＢＴＦＦＨ（ビス（テトラメチレンフルオロフォルマミジニウム）ヘクサフルオロリン酸）、ＣｌＰ（２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘクサフルオロリン酸），ＤＥＰＢＴ（３−（ジエトキシホスホルイルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−ｏｎｅ、Ｄｐｐ−Ｃｌ（ジフェニル基塩化ホスフィン）、ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン）、ＦＤＰＰ（ペンタフルオロフェニル基ジフェニル基ホスフィナート）、ＨＯＴＴ（Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−１，１，３，３−テトラメチルチウロニウムヘクサフルオロリン酸）、ＰｙＢｒｏＰ（ブロモトリス（ピロリジノ）ホホニウムヘクサフルオロリン酸）、ＰｙＣｌｏＰ（クロロトリス（ピロリジノ）ホホニウムヘクサフルオロリン酸）、ＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘクサフルオロリン酸）、およびＴＯＴＴ（Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−１，１，３，３−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボレート）。逆に、一置換基生成物は、脱保護して、その遊離窒素を、求電子物質アルデヒドまたはケトンと還元剤、酸塩化物、酸無水物または２基置換物生成で先に例示され、“Ｘ−Ｚ”基に結合される結合剤を伴う酸と反応させることもできる。
構想ＩＩＩ
Figure 2011084568
構想ＩＩＩは、第３アミン（Ｒは水素ではない）または第２アミン（Ｒは水素である）のイソチオクロマン２，２−ジオキシド足場への導入を説明する。第１に、スルホ−ケトンは第３アルコールを生成するために例えばＧｒｉｇｎａｒｄ社製試薬または他のアルキル化剤を使ってアルキル化され、それから離脱基に転換される。当該技術分野の専門者には、多くの離脱基が使えることは周知である。特にトリフレート、メシラート、パラトルエンスルフォン酸塩、ノシレート、およびブロシレートが含まれるがこれに限定されない。その後離脱基はＤＰＰＡまたはＮａＮ３のようなアジドを使って置換される。置換アジドは非置換アジドの代わりに用いることができる。もう一つの方法として、目標生成化合物はアルコールを最初に離脱基に変換することなく直接アルコールから生成することができる。この変換は、参照文献から入手できる手続きに従って、従来のＳＮ１条件を用いて実施することができる。
結果として生じるアジドは、目標生成物であるアミンを生成するために還元される。目標生成物である変換を生じさせるための多くの還元剤がすでに周知である。例としては、Ｈ２とＰｄ、Ｈ２とＰｔ、ＮａＢＨ４、およびＮａＣＮＢＨ３が挙げられる。ＬｉＡｌＨ４やＤＩＢＡＬのようなより強力な還元剤も使用可能であるが、スルホンもまた還元される。スルホンが還元された場合は、ＭＣＰＢＡのようなこの技術分野の専門者に周知である方法を用いて再度酸化することができる。
構想ＩＶ
Figure 2011084568
構想ＩＶで示されたように、スピロ環状は強力な塩基がある場合、化合物のアルキル化によって生成することができる。強力な塩基の例にはＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、および第三ブチルリチウムが含まれる。この技術分野の専門者には、他にも多くの塩基が開始物質を脱プロトン化し、目標生成物である変換を生じさせるのに十分強力であることは周知である。
アルキル化剤が形成されるスピロ環のサイズを決定する。ジブロモエタン、ジヨードエタン、またはブロモヨードエタンはスピロシクロプロピル化合物を生成し、ここでｎは１である。しかし、もっと長いアルキル鎖はより大型のスピロシクロアルキル化合物を生成する。例えば、１，５−ジハロペンタンはスピロシクロヘキシル化合物を生成し、そこではｎは４である。ジハロ化合物は例示されているが、この技術分野の専門者にはメシラート、トシレート、トリフレート、ブロシレート、およびノシレートなどの他の離脱基も使用できることは周知である。離脱基は同一であってもよいが、必ずしもその必要はない。
構想Ｖ：フルオレン派生物質の生成
Figure 2011084568
構想Ｖは、開始物質として任意に置換されるサリチル酸エステルを使用してフルオレン派生物質の生成を説明する。市販されていない代用サリチル酸エステルは、有機合成技術分野の専門者には周知である多様な方法で入手することができる。この方法には、ハロゲン化［Ｒｏｚｅｎ ａｎｄ Ｌｅｒｍａｎ（Ｊ．ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，２３９−２４０）］、Ｓｕｚｕｋｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇｓ［Ｍｉｙａｕｒａ ａｎｄ Ｓｕｚｕｋｉ（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，２４５７−２４８３）］、Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒｉ結合［Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ（Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９９８，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）］、Ｎｅｇｉｓｈｉ結合［Ｚｈｕ，ｅｔ ａｌ．（Ｊ．ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，１４４５−１４５３）］、Ｓｔｉｌｌｅクロス結合［Ｌｉｔｔｋｅ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９９，２４１１−２４１３）］、Ｈｅｃｋ結合［Ｗｈｉｔｃｏｍｂｅ ｅｔ ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１，７４４９−７４７６）］、アミノ化［Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，１１４４−１１５７）］、酸素化［Ｆｕ ａｎｄ Ｌｉｔｔｋｅ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１７７−４２１１）］、およびカルボニル化［Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １ １９９７，２２７３−２２７４）］が含まれるがそれに限定されない。任意に置換されるオルトハロベンゾエートも開始物質として使用できることは、この技術分野の専門者には周知である。
一般化学構造式（１）のフェノールは、不活性溶媒中のトリフラート化源と塩基を用いてトリフレートに直ちに変換される。トリフラート化源はトリフルオロメタンスルホン無水化合物、トリフルオロメタンスルホニルクロリドおよびＮ−フェニル基トリフルオロメタンスルホンイミドを含むが、それらに限定されない。塩基は、トリアルキルアミン（ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンが望ましい）、芳香アミン（ピリジン，４−ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ルチジンが望ましい）またはアルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムが望ましい）を含むがそれらに限定されない。不活性溶媒は、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（ジエーテルエーテルが望ましい）、環状エーテル（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンが望ましい）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（ジメチルアセトアミドが望ましい）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（ジメチルホルムアミドが望ましい）、ジアルキルスルホオキシド（ジメチルスルホオキシドが望ましい）、芳香性炭化水素（ベンゼンまたはトルエンが望ましい）またはハロアルカン（ジクロロメタンが望ましい）を含むがそれに限定されない。望ましい反応温度は０℃から室温の範囲である。この転換の進行は、有機合成技術分野の専門者に周知である標準クロマトグラフィーおよび分光法により監視される。
トリフレートはアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルとともに扱われることができるが、そこではＸは、バイアリールを与える不活性溶媒中の塩基のある、またはない金属触媒の存在する場所ではＢ（ＯＨ）２またはＢ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）（ここでＲａとＲｂは低アルキルすなわちＣ１−Ｃ６であるか、またはＲａとＲｂが共になり低アルキレンすなわちＣ２−Ｃ１２である）と等価である。金属触媒は、塩、またはＣｕ、ＰｄまたはＮｉのホスフィン錯体（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２など）を含むが、これらには限定されない。塩基は、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムが望ましい）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドが望ましい）、トリアルキルアミン（ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンが望ましい）または芳香アミン（ピリジンが望ましい）を含むがそれに限定されない。不活性溶媒はアセトニトリル、ジアルキルエーテル（ジエーテルエーテルが望ましい）環状エーテル（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンが望ましい）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（ジメチルアセトアミドが望ましい）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（ジメチルホルムアミドが望ましい）、ジアルキルスルホオキシド（ジメチルフルホオキシドが望ましい）、芳香性炭化水素（ベンゼンまたはトルエンが望ましい）、ハロアルカン（ジクロロメタンが望ましい）、アルキルアルコール（メチルアルコールまたはエチルアルコールが望ましい）、または水を含むがこれらには限定されない。望ましい反応温度は、室温から、使用する溶媒の沸点までである。市販されていないボロン酸またはボロン酸エステルは、Ｇａｏ，ｅｔ ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４，５０，９７９−９８８）に記述の、対応する任意に置換されたアリールハロゲン化物より得ることができる。結合反応の進行状況は、有機合成技術分野の専門者には周知である標準クロマトグラフィーおよび分光法により監視される。
代替として、Ｚｈｕ，ｅｔ ａｌ．（Ｊ．ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，１４４５−１４５３）に示されるように、トリフレートは有機試薬で取り扱われることができる。
有機合成分野の専門者には、上述の結合パートナーの特質が逆転され得ること、そして結合反応は上述と実質的に同一の方法で実施されることは周知である。
重アリールエステルは加水分解されてカルボン酸を形成する。加水分解反応は有機合成技術分野の専門者に周知である多様な状況下で実施される。加水分解反応は、水酸化リチウムや水酸化ナトリウムなどの、ただしこれらに限定されない塩基が存在する位置で進行する。典型的な溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロルメタン、アルキルアルコール（メチルアルコールおよびエチルアルコールを含む）および水が含まれるが、これらには限定されない。反応は、温度が室温から使用溶媒の沸点までの範囲で良好に進行する。加水分解反応の進捗状況は、有機合成技術分野の専門者に周知である標準クロマトグラフィーおよび分光法によって監視される。
カルボン酸は、目標生成物である三環物を形成する上で有機合成技術分野の専門者に周知である、広範囲の状況下において環化反応に準じる。環化反応は酸性試薬の存在の下で実行される。硫酸、塩酸、メタンスルホン酸およびポリリン酸、または三塩化アルミニウム、四塩化チタンおよび四塩化スズを含むがそれに限定されないルイス酸を含むがそれに限定されないいずれかのブレーンステッド酸も、この変換を生じさせるのに有用である。反応はそのまま直接でも、または共溶媒を加えて実施することもできる。典型的な共溶媒は、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（ジエーテルエーテルが望ましい）、環状エーテル（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンが望ましい）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（ジメチルアセトアミドが望ましい）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（ジメチルホルムアミドが望ましい）、ジアルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシドが望ましい）、芳香性炭化水素（ベンゼンまたはトルエンが望ましい）、ハロアルカン（ジクロロメタンスルホキシドが望ましい）またはアルキルアルコール（メチルアルコールまたはエチルアルコールが望ましい）を含むが、それに限定されない。反応は室温から使用溶媒の沸点までの範囲の温度で良好に作用する。加水分解反応の進捗状況は、有機合成技術分野の専門者に周知である標準クロマトグラフィーおよび分光法で監視される。
代替として、カルボン酸は、Ａｌｄｅｒ，ｅｔ ａｌ（Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９５０；２３０−２３８）、Ｓｔｉｌｅｓ ａｎｄ Ｌｉｂｂｅｙ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ １９５７，１２４３−１２４５）、そしてＬａｄｄ，ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６ １９０４−１９１２）が示すように、対応する活性酸という仲介物質を通じて環化される。
ケトンは対応するオキシムに変換される。縮合反応は、不活性溶媒に塩基がある、またはない（Ｒ＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ４である一般化学構造式ＲＯＮＨ２の）ヒドロキシルアミンが存在する位置で実行される。塩基はアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムが望ましい）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドが望ましい）、トリアルキルアミン（ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンが望ましい）または芳香アミン（ピリジンが望ましい）を含むがそれに限定されない。不活性溶媒は、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（ジエーテルエーテルが望ましい）、環状エーテル（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンが望ましい）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（ジメチルアセトアミドが望ましい）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（ジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシドが望ましい）、芳香性炭化水素（ベンゼンまたはトルエンが望ましい）、ハロアルカン（ジクロロメタンが望ましい）、アルキルアルコール（メチルアルコールまたはエチルアルコールが望ましい）または水を含むが、これらには限定されない。望ましい反応温度範囲は、室温から使用溶媒の沸点までである。縮合反応の進捗状況は、有機合成技術分野の専門者に周知である標準クロマトグラフィーと分光法で監視される。
対応するオキシムの目標生成物であるアミンへの還元は、不活性溶媒中に還元剤がある位置で進行する。適切な還元剤は、水素および水素化物の提供剤を加えたまたは加えない遷移金属を含むがそれらに限定されない。水素を加える、または加えない触媒により使用できる、または使用できない遷移金属は、Ｐｄ、ＰｔおよびＺｎを含むがそれらに限定されない。水素化物提供剤は、ＢＨ３、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３およびＬｉＡｌＨ４を含むがそれに限定されない。不活性溶媒はアセトニトリル、ジアルキルエーテル（ジエーテルエーテルが望ましい）、環状エーテル（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンが望ましい）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（ジメチルアセトアミドが望ましい）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（ジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシド）、芳香性炭化水素（ベンゼンまたはトルエンが望ましい）、ハロアルカン（ジクロロメタンが望ましい）、アルキルアルコール（メチルアルコールまたはエチルアルコールが望ましい）、または水を含むがそれらに限定されない。望ましい反応温度範囲は、０℃から使用溶媒の沸点までである。縮合反応の進行状況は、有機合成技術分野の専門者に周知である標準クロマトグラフィーおよび分光法で監視される。
この技術分野の専門者には、上記の間接的手順に代替するものとして、Ｄｅｉ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏ Ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，２６７３−２６８２）により示されたように、ケトンは還元アミノ化を通じて対応するアミンに直接変換され得ることが知られている。
結果として生じる一般化学構造式（２）で示されるアミンは、一般化学構造式（３）で示される保護エポキシドと共に取り扱われることができ、それは不活性溶媒に触媒を伴う、または伴わないＢｏｃ保護エポキシドを含むがそれに限定されない。触媒は塩またはＹｂ、Ｓｎ、Ｔｉ、ＢおよびＣｕ錯体を含むがそれに限定されない。不活性溶媒はアセトニトリル、ジアルキルエーテル（ジエーテルエーテルが望ましい）、環状エーテル（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンが望ましい）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（ジメチルアセトアミドが望ましい）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（ジメチルホルムアミドが望ましい）、ジアルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシドが望ましい）、芳香性炭化水素（ベンゼンまたはトルエンが望ましい）、ハロアルカン（ジクロロメタンが望ましい）、アルキルアルコール（イソプロピルアルコールまたは第３ブチルアルコールが望ましい）を含むがそれらに限定されない。望ましい反応温度範囲は、室温から使用溶媒の沸点までである。結合反応の進行状況は、有機合成技術分野の専門者に周知である標準クロマトグラフィーおよび分光法で監視される。
結果として生じる化学構造式（４）で示される結合生成物は、不活性溶媒に酸性添加物を処理することにより脱保護され、アミンを生成する。酸性添加物はＴＦＡ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＡｃＯＨおよびトリクロロ酢酸を含むがそれに限定されない。不活性溶媒は、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（ジエーテルエーテル）、環状エーテル（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンが望ましい）、ハロアルカン（ジクロロメタンが望ましい）、アルキルアルコール（イソプロピルアルコールまたは第３ブチルアルコールが望ましい）を含むがそれらに限定されない。望ましい反応温度範囲は、０℃から室温までである。脱保護反応の進捗状況は、有機合成技術分野の専門者に周知である標準クロマトグラフィーおよび分光法で監視される。
結果として生じるアミンは、一般化学構造式（５）の最終生成物を生む酸で処理される。変成は、酸（または相当する元）と、塩基の存在するまたは存在しない結合試薬を不活性溶媒中で使用することにより生じる。結合剤はＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＣＤＩ、およびＰｙＢＯＰを含むがそれらに限定されない。塩基はアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドが望ましい）、トリアルキルアミン（ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンが望ましい）または芳香性アミン（ピリジンが望ましい）を含むがそれらに限定されない。不活性溶媒は、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（ジエーテルエーテルが望ましい）、環状エーテル（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンが望ましい）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（ジメチルアセトアミドが望ましい）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（ジメチルホルムアミドが望ましい）、ジアルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシドが望ましい）、芳香性炭化水素（ベンゼンまたはトルエンが望ましい）、ハロアルカン（ジクロロメタンが望ましい）、アルキルアルコール（メチルアルコールまたはエチルアルコールが望ましい）、または水を含むがそれらに限定されない。望ましい反応温度範囲は、０℃から室温までである。縮合反応の進行状況は、有機合成技術分野の専門者に周知である標準クロマトグラフィーおよび分光法で監視される。
代わりに、結果として生じるアミンは、一般化学構造式（５）で示される最終生成物を生成するのに、活性化されたアシル化剤で処理されることができる。転換は、塩基の存在するまたは存在しない活性アシル化剤を使用し、かつ不活性溶媒中で生じる。活性アシル化剤は、アシルハロゲン化物、アシルイミダゾール、アシル無水化合物（対称および非対称）およびアシルオキシムを含むがそれらに限定されない。塩基は、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムが望ましい）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドが望ましい）、トリアルキルアミン（ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンが望ましい）または芳香アミン（ピリジンが望ましい）を含むがそれらに限定されない。不活性溶媒は、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（ジエーテルエーテルが望ましい）、環状エーテル（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンが望ましい）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（ジメチルアセトアミドが望ましい）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（ジメチルホルムアミドが望ましい）、ジアルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシドが望ましい）、芳香性炭化水素（ベンゼンまたはトルエンが望ましい）、ハロアルカン（ジクロロメタンが望ましい）、アルキルアルコール（メチルアルコールまたはエチルアルコールが望ましい）、または水を含むがそれに限定されない。望ましい反応温度範囲は、０℃から室温までである。縮合反応の進行状況は、有機合成技術分野の専門者に周知である標準クロマトグラフィーおよび分光法で監視される。
構想ＶＩ
Figure 2011084568
構想ＶＩ
上記および下記のとおり、本発明の一つの態様は上記に示されたように化学構造式（１１）で示される化合物を提供する。これらの化合物は、この技術分野の専門者に周知である方法により、同様に周知である開始物質から生成することができる。プロセス化学はさらに、この技術分野専門者によく知られている。化学構造式（１１）の化合物生成に好適なプロセスは、上記構想ＶＩに記述されている。
構想ＶＩは、簡単に入手できる６−ヨード−クロマン−４−オール（６）を開始物質として使用した、目標生成物である化合物の生成を説明する（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９７，２３−２５を参照せよ。）。この技術分野の専門者には、アルコール機能を、目標生成物である化学構造式（７）のアミノ化合物へ転換するにはいくつかの方法があることは周知である。構想ＶＩでは、アルコール（６）はメタンスルホニルクロリドでまず活性化され、そして結果として生じるメシラートがアジ化ナトリウムＮａＮ３と置換される。アルコールのアジドへの別の置換方法は、この技術分野の専門者に周知である。結果として生じるアジドは、ＴＨＦと水の混合物にトリメチルホスフィンを用いて還元される。この技術分野の専門者は、アジドを対応するアミンに還元する方法はいくつかあることを認識している。例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９年）を参照せよ。このアジドの還元により、アミン（７）の鏡像異性体混合物が生成する。このエナンチオメリック混合物は、キラル塩の低温再結晶やキラル分取ＨＰＬＣ、最も望ましくはＨＰＬＣといった、市販のキラルカラムを用いたこの技術分野の専門者に周知である方法により分離できる。
結果として生じるアミン（７）は、保護（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノプロピルカルバマート（９）を供給する際にエポキシド（８）を開くのに使用される。エポキシド（８）を開くための適切な反応条件としては、広範囲にわたる一般的溶媒および不活性溶媒の中で反応させることが含まれる。Ｃ１−Ｃ６アルコール溶媒が望ましく、イソプロピルアルコールであれば最も望ましい。反応は、温度が２０〜２５℃から、使用アルコールの還流温度までの範囲で起こることができる。反応させるための望ましい温度は、５０℃から使用アルコールの還流温度までの間である。
保護ヨード−クロメン（９）は、アミン保護基の脱去としてこの技術分野専門者に周知である方法を用いて、対応するアミンへと脱保護基化される。アミン保護基の脱去の適切な方法は、保護基の性質に依存する。特定の保護基の性質を熟知している専門者には、どの試薬が脱保護に望ましいかは周知である。例えば、トリフルオロ酢酸／ジクロルメタン（１／１）混合物の中で保護ヨード−クロマンを溶解することによって望ましい保護基ＢＯＣを脱去することが望ましい。完了すると、溶媒はそれ以上の純化なしに使用される対応アミン（対応する塩、すなわちトリフルオロ酢酸塩として）にもたらされる減圧下で除去される。しかし、希望により、例えば再結晶のようなこの技術分野専門者に周知である方法でアミンをさらに純化することもできる。また、減塩形態を希望する場合には、穏和な塩基状態での塩処理を通じて自由塩基アミンを調整するなど、この技術分野専門者に周知である方法で獲得することができる。補足的なＢＯＣ脱保護基条件およびその他の保護基に対する脱保護基条件は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９年）に見ることができる。
そしてアミンは適正に置換されたアミドと反応して作動物質Ｚ−（ＣＯ）−Ｙを形成し、この技術分野専門者に周知である窒素アシル化法により共役アミド（１０）を生成する。アミンとアミド形成作動物質Ｚ−（ＣＯ）−Ｙとの反応の窒素アシル化条件は、この技術分野専門者に周知であり、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，ｐ．９８１，９７９，ａｎｄ ９７２に見ることができる。Ｙは−ＯＨ（カルボン酸）またはハロゲン化物（ハロゲン化アシル）、好ましくは塩素、イミダゾール（アシルイミダゾール）、または混合水素化物の生成に適当な基を構成する。
アシル置換のヨード−クロメン（１０）は、化学構造式（１１）化合物を供給するため、この技術分野専門者に周知である条件を使って適切に官能化された、またはガノメタリックなＲ２００Ｍと結合される。この技術分野専門者には、多種多様なアルキルとアリール基を芳香ヨウ化物に結合する方法がいくつかあることは周知である。例えば、Ｌ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ著、Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）を参照せよ。
構想ＶＩＩ
Figure 2011084568
構想ＶＩＩは化学構造式（１１）の化合物の生成に有用な４−アミノクロマンへの代替ルートを設定する。化学構造式（１６）のアミンは、適切に官能化された、またはガノメタリックな６−ヨード−クロマン−４−オール（１２）との結合または適切に保護された化学構造式（１４）のヨード−アミノクロマンへの結合によって生成することができる。この技術分野専門者に周知である方法を用いての結合物質をさらに同化させることにより、最終目標生成物である化学構造式（１６）のアミンが発生する。これ以降の化学は、化合物９の１０への変換に関する構想ＶＩＩＩに記述の概括に従う。
構想ＶＩＩＩ
Figure 2011084568
構想ＶＩＩＩは、構想ＶＩとＶＩＩに概略された一般論に従うと化学構造式（１０）の化合物が生じるという、化学構造式（９）のアミンの別の一般的生成方法を説明する。これ以降の化学は、本質的には構想ＶＩおよびＶＩＩでの記述と同じである。
構想ＩＸ
Figure 2011084568
構想ＩＸは多種多様な開始物質からの様々な５Ｈ−チオピラノピリミジノン合成を説明する。好適な反応条件については、例えば、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２１（５），１４３７−４０；１９８４に記述されている。
パラクロロ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）やオゾンのような酸化剤で硫化物を処理するとスルホキシドまたはスルホンが生成されることが一般に知られている。硫化物の酸化は連続的に行う、すなわち、スルホキシドを発生、遊離してからそれをスルホンに酸化することができる。あるいは、スルホンは硫化物から直接生成することができる。ケトンのさらなる操作法については応用に記載されている。
さらに、ピリミジル環はこの技術分野専門者に周知である方法で置換され得ることが知られている。例えば、ピリジル環はアルキル化、ハロゲン化、アシル化、および／または硝酸塩化することができる。Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａＲｏｃｋ著、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓを参照せよ。すべての参照文献はあらゆる目的上、本明細書に完全な形で組み込まれている。
構想Ｘ
Figure 2011084568
構想Ｘは、多様な１Ｈ−チオピラノピリジノン合成を説明する。好適な反応条件は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，（７），１５０１−５；１９８４に記述されている。
パラクロロ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）やオゾンのような酸化剤で硫化物を処理するとスルホキシドまたはスルホンが生成されることは、ごく一般的に知られている。硫化物の酸化は連続的に行う、すなわち、スルホキシドを発生、遊離してからそれをスルホンに酸化することができる。あるいは、スルホンは硫化物から直接生成されることができる。ケトンのさらなる操作法については応用に記載されている。
さらに、ピリジル環はこの技術分野専門者に周知である方法で置換され得ることが知られている。例えば、実例としてピリジル環はアルキル化、ハロゲン化、アシル化、および／または硝酸塩化されることができる。Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａＲｏｃｋ著Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓを参照せよ。すべての参照資料はあらゆる目的上、ここに完全な形で組み込まれる。
構想ＸＩ
Figure 2011084568
Figure 2011084568
構想ＸＩは様々な開始物質からの多種多様なチオピラノピリジノン合成を説明する。好適な反応条件については、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１８），２６３９−２６４４；１９９９に記述されている。
パラクロロ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）やオゾンのような酸化剤で硫化物を処理するとスルホキシドまたはスルホンが生成されることは、ごく一般的に知られている。硫化物の酸化は連続的に行う、すなわち、スルホキシドを発生、遊離してからそれをスルホンに酸化することができる。あるいは、スルホンは硫化物から直接生成されることができる。ケトンのさらなる操作法については応用に記載されている。
さらに、チエノ環はこの技術分野専門者に周知である方法で置換され得ることが知られている。例えば、実例としてチエノ環はアルキル化、ハロゲン化、アシル化、および／または硝酸塩化されることができる。Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａＲｏｃｋ著Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓを参照せよ。
構想ＸＩＩ
Figure 2011084568
構想ＸＩＩは、硫黄を含有する環に官能性を導入するための方法を説明する。好適な反応条件は、例えばＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．４７３４４３１に記述されている。
パラクロロ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）やオゾンのような酸化剤で硫化物を処理するとスルホキシドまたはスルホンが生成されることは、ごく一般的に知られている。硫化物の酸化は連続的に行う、すなわち、スルホキシドを発生、遊離してからそれをスルホンに酸化することができる。あるいは、スルホンは硫化物から直接生成されることができる。ケトンのさらなる操作法については応用に記載されている。
さらに、ピラゾール環はこの技術分野専門者に周知である方法で置換され得ることが知られている。例えば、実例としてピラゾール環はアルキル化、ハロゲン化、アシル化、および／または硝酸塩化されることができる。Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａＲｏｃｋ著Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓを参照せよ。
構想ＸＩＩＩ
Figure 2011084568
構想ＸＩＩＩは二環式環系を含むイソオキサゾールおよびピラゾールの生成を説明する。好適な反応条件は、例えば、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２１（５），１４３７−４０；１９８４に記述されている。この技術分野専門者には、上記環系に官能性を導入するのに多様な試薬が使えることが知られている。例えば、代用ヒドラジンは市販されており、代用ピラゾールの生成に使用することができる。さらには、アルキル化やハロゲン化のような標準的反応は専門者の間で周知である。
パラクロロ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）やオゾンのような酸化剤で硫化物を処理するとスルホキシドまたはスルホンが生成されることは、ごく一般的に知られている。硫化物の酸化は連続的に行う、すなわち、スルホキシドを発生、遊離してからそれをスルホンに酸化することができる。あるいは、スルホンは硫化物から直接生成されることができる。ケトンのさらなる操作法については応用に記載されている。
さらに、ピラゾール環またはイソオキサゾール環はこの技術分野専門者に周知である方法で置換されうることが知られている。例えば、実例としてピラゾール環またはイソオキサゾール環はアルキル化、ハロゲン化、アシル化、および／または硝酸塩化されることができる。例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａＲｏｃｋ著Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓを参照せよ。
構想ＸＩＶ
Figure 2011084568
構想ＸＩＶは二環式環系を含むフランの形成を説明する。好適な反応条件は、例えば、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１３（２），３６５−７；１９７６に記述されている。
パラクロロ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）やオゾンのような酸化剤で硫化物を処理するとスルホキシドまたはスルホンが生成されることは、ごく一般的に知られている。硫化物の酸化は連続的に行う、すなわち、スルホキシドを発生、遊離してからそれをスルホンに酸化することができる。あるいは、スルホンは硫化物から直接生成されることができる。ケトンのさらなる操作法については応用に記載されている。
さらに、フリル環はこの技術分野専門者に周知である方法で置換され得ることが知られている。例えば、実例としてフリル環はアルキル化、ハロゲン化、アシル化、および／または硝酸塩化されることができる。例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａＲｏｃｋ著Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓを参照せよ。
構想ＸＶ
テトラヒドロキノリン半分を構成する本発明の化合物は、周知である方法により作成することができる。以下の総合構想もまた、テトラヒドロキノリン化合物合成に有用である。
Figure 2011084568
一般合成構想の記述
アニリンＴＱ−１はハロゲン化物ＴＱ−２Ｂまたはアクリル酸ＴＱ−２Ａでアルキル化され、ＴＱ−３が得られる。そしてＴＱ−３は０℃から１４０℃までの温度範囲で強酸またはルイス酸で処理される。１３０℃で五酸化リンとメタンスルホン酸でケトンＴＱ−４を生成するのが望ましい。そしてＴＱ−４の窒素は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ、第３版Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）にその多くが一覧されている保護基で保護されるか、または保護ケトンＴＱ−５を生成するためにこの技術分野専門者に周知である方法、Ｒ−Ｚを使用してアルキル基、アシル基、またはスルホニル基と置換される。ＴＱ−５の代替生成はＴＱ−４から開始し、そこではＲ’は水素である。Ｎ−ブロムスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ジブロミードおよび類似物などのハロゲン化試薬によるハロゲン化によりＴＱ−４ａが生成されるが、そこではＲ’は臭素またはヨウ素であるのが望ましい。例えばＮｅｇｉｓｈｉ（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８３，３８２３），Ｈｕｏ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，４２３）により記述され、Ｋｎｏｃｈｅｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９８，８２７５）により再検討された交差結合条件下でのＴＱ−４ａ処理はＴＱ−４ｂを規定し、そこではＲ’はアルキルである。上述のようなＲ−ＺでのさらなるＴＱ−４ｂ処理によりＴＱ−５が生成される。
そして保護ケトンＴＱ−５は、どれを選択するかはＲ基の性質によるいくつかの方法により、アミンＴＱ−７に変換される。最初の方法ではＴＱ−５は、メタノールやエタノール、ブタノールなどの溶媒中に塩基と触媒的な量の酸があるところで、また、温度が室温から溶媒の環流温度までの範囲内で、ヒドロキシルアミンで処理されてオキシムＴＱ−６を生成する。そしてＴＱ−６は、メタノール、エタノール、またはエチルアセテートなどの溶媒に好適な触媒（パラジウムが望ましい）を使って、大気圧から１００ｐｓｉの水素雰囲気内でアミンＴＱ−７に還元される。代りに、保護ケトンＴＱ−５は、温度が０〜１００℃のとき、好ましくは、そしてＲ基の性質に応じてメタノールまたはエタノール内に水素化ホウ素ナトリウムを使い、この技術分の専門者に周知である還元剤を使用してアルコールＴＱ−８に還元される。そしてアルコールＴＱ−８は、メタンスルホニルクロリドまたはトルエンスルホニルクロリドのような試薬を使い、この技術分野専門者に周知である方法でスルフォン酸塩エステルＴＱ−９に変換される。室温ないし１２０℃の温度範囲でジクロロメタンやＤＭＦのような溶媒に、例えばアジ化ナトリウムを使ってスルフォン酸塩エステルをアジドに転換することにより、アジドＴＱ−１０が生成される。そしてアジドＴＱ−１０は、０℃ないし溶媒の還流温度の範囲でＴＨＦのような溶媒に、例えばトリメチルホスフィンを使うことにより、アミンＴ−７に還元される。アジド基の他の還元方法は、以下のように知られている。還元剤に何を選択するかはＲおよびＲ’基の性質に依存し、この技術分野専門者に周知である。またＳｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ著、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）などの参照資料に見ることができる。アミンＴＱ−７は、５０℃から溶媒の還流温度までの温度のとき、望ましくはエタノール、イソプロプロピル、第３ブチル、またはｎ−ブチルアルコールなどのアルコール溶媒（ただしそれらに限定されない）のエポキシドＴＱ−１１の中で攪拌されてＢｏｃ−アミンＴＱ−１２を生成する。そしてＢｏｃ−アミンＴＱ−１２は、温度範囲が室温ないし８０℃のとき、ジクロロメタンのような不活性溶媒の中ではトリフルオロ酢酸のような強酸で処理され、あるいはジアルキルエーテルやアルコール溶媒などの溶媒中では乾燥ＨＣｌで処理され、塩基と共に洗浄した後、トリアミンＴＱ−１３を生成する。トリアミンＴＱ−１３は、この技術分野専門者に周知である方法、例えばＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵおよび同等物のような結合剤を使用したカルボン酸での凝縮法などでアシル基化される。ＴＱ−１４の生成には、アシルイミダゾールでのアシル化、またはＮ，Ｎ−ジアセチルメトキシアミンでのアセチル化が望ましい。
実験手順
例１：７−ブロモ−１−テトラロンの生成
Figure 2011084568
７−ブロモ−１−テトラロンは、Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓ，Ｌ．Ａ．Ｍ．；Ｃｏｍｂｓ，Ｄ．Ｗ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９４，２４，２７７７−２７８８に記述の手順に従い生成された。上記の異性体はシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー分析法（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ７５、溶離溶媒２０／１ヘキサン：ＭＴＢＥ）を使って分離され、５−ブロモ−１−テトラロン（１１．５９ｇ、５１％）および７−ブロモ−１−テトラロン（９．４５ｇ、４２％）を生成した。
テトラリン−１−オール化合物は、下記例２の指示どおり生成することができる。より具体的には、（Ｒ）−７−エチルテトラリン−１−オールは７−エチル−１−テトラロンから始まる３つの段階を経て生成された。第一段階は、ボランとＣｏｒｅｙ社製オキサザボラリジンキラル補助剤を使ったケトンの不斉還元が関わる。この還元により、（おそらく）Ｒ／Ｓ鏡像異性体の９７：３混成物が生成された。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ−式Ｓｎ２アジドへの変換とアミンへのＬｉＡｌＨ４還元により、物質９８：２ Ｓ／Ｒが生成された。
例２：（Ｒ）−７−エチルテトラリン−１−オールの生成
Figure 2011084568
総論としては：Ｊｏｎｅｓ，Ｔ．Ｋ．；Ｍｏｈａｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｘａｖｉｅｒ，Ｌ．Ｃ．；Ｂｌａｃｋｌｏｃｋ，Ｔ．Ｊ．；Ｍａｔｈｒｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｏｈａｒ，Ｐ．；Ｔｕｒｎｅｒ−Ｊｏｎｅｓ，Ｅ．Ｔ．；Ｒｅａｍｅｒ，Ｒ．Ａ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｆ．Ｅ．；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ，Ｅ．Ｊ．Ｊ．Ｊ．ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，７６３−７６９を参照せよ。より専門的には、７−エチル−１−テトラロン（２．２９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）で溶解した。活性４Å分子ふるいを加え、滴下漏斗、温度計および窒素注入口に適した２５０ｍｌ用三つ口丸底フラスコにカニューレを通じて移送する前に、混合物を２時間熟成させた。溶液は−２５℃に冷却され、そしてトルエン（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）に１Ｍ（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル基−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールが加えられた。オキサザボロールの出典はＡｌｄｒｉｃｈ社、カタログ番号４５、７７０−１、“（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ”である。Ｓ−補助剤を使用するとＲ−アルコールを生成する。フォージング参照資料に従って、５ｍｏｌ％オキサザボロリジン触媒５ｍｏｌ％の使用で匹敵する結果が出るはずである。
滴下漏斗は、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ、４Ａ分子ふるい上で乾燥）に加えたボラン−メチル硫化溶液（０．７０ｇ、０．８７ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）に装填された。ボラン溶液は反応温度を−２０℃以下に保ちつつ、２０分間以上滴状で添加された。混合物は−１５℃ないし−２０℃で１時間攪拌され、ＴＬＣ分析はケトンの消費を示した。反応は−２０℃でメタノール（１５ｍＬ）を慎重に加えることにより消滅し、室温まで暖め、１６時間攪拌することが可能となった。揮発物は真空内で除去され、残留物はシリカゲルクロマトグラフィー分析法（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ６５、溶離溶媒６／１ヘキサン：エチルアセテート）により純化されて（Ｒ）−７−エチルテトラリン−１−オール（１．８２ｇ、７９％）を生成した。分析的キラルＨＰＬＣは、鏡像異性体の９６．６／３．４混合を示した（Ｃｈｉｒｏｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラム、定組成溶離２：９８ ＩＰＡ／ヘキサン、０．９ｍＬ／分、ＲＴ１５．２分間（下位鏡像異性体）１７．５分間（上位鏡像異性体））。
例３：（Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナプチルアミンハイドロクロリドの生成
Figure 2011084568
総論としては：Ｒｏｖｅｒ，Ｓ．；Ａｄａｍ，Ｇ．；Ｃｅｓｕｒａ，Ａ．Ｍ．；Ｇａｌｌｅｙ，Ｇ．；Ｊｅｎｃｋ，Ｆ．；Ｍｏｎｓｍａ Ｊｒ．，Ｆ．Ｊ．；Ｗｉｃｈｍａｎｎ，Ｊ．；Ｄａｕｔｚｅｎｂｅｒｇ，Ｆ．Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、１３２９−１３３８を参照せよ。これらの文献は、ヒドロキシル部分の削除により一部ジヒドロナフタリンが形成されるため、いくぶん減少した得率を報告している。
より具体的には、トルエン（２５ｍＬ）に（Ｒ）−７−エチルテトラリン−１−オール（１．７７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた溶液はアイスバス温度調節装置の中で冷却され、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、３．３ｇ、２．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理された。トルエン（８ｍＬ）に１，８−ジアザ重シクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、１．８ｇ、１．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた溶液が２０分間以上加えられ、この混合液は０℃で２時間、そして室温で１６時間攪拌された。混合液はシリカゲル（溶離６：１ヘキサン／エチルアセテート）のパッドで濾過され、沈殿物と揮発物は真空内で除去されて粗製Ｓ−アジドの油状残留物が生成された。この物質は、以後の特性化なしに次のステップで直接使用された。
アジドは乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解され、ＲＴにて乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）のリチウムアルミニウムヒドリド（０．４５９ｇ、１２ｍｍｏｌ）のスラリーに滴状で加えられた。この混合物はＲＴで１時間攪拌され、その後還流のため１時間加熱された。反応はＲＴまで冷却され、その後水（０．４５ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（０．４５ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）を連続的に加えることにより消滅した。結果として生じた混合物は１時間攪拌され、その後シーライト（溶離ジエチルエーテル）のパッドを通して濾過された。揮発物は真空中で除去され、残留物をエチルアセテート（４０ｍＬ）に取り、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理された。結果として生じた沈殿物は濾過され（エチルアセテートを流す）、収集、真空乾燥の上、（Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナプチルアミンハイドロクロリドの白色固体（１．０９ｇ、５１％）となる。分析キラルＨＰＬＣは、鏡像異性体（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｒｏｗｎｐａｋカラム）、定組成溶離水（０．１％ ＴＦＡ）に１０％メタノール、０．８ｍＬ／分、ＲＴ５６．２分間（下位鏡像異性体）、７８．２分間（上位鏡像異性体）の９６：４の混合物を示す。
以下の構想ＶＩＩＩは、７−ブロモ−１−テトラロンから始まる３つのステップで準備されたテトラリノールの形成を表示している。第１ステップは、ボランおよびＣｏｒｅｙ社製オキサザボラリジンキラル補助剤を使用したケトンの不斉還元に関わる。この還元で（おそらく）Ｒ／Ｓ鏡像異性体の９８：２混合体が生成された。アジドへのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ−式Ｓｎ２変換とＬｉＡｌＨ４のアミンへの還元で物質９６：４Ｓ／Ｒが生成された。
例４：（Ｒ）−７−ブロモテトラリン−１−オールの生成
Figure 2011084568
例２に記述の基本手順を用いて還元が実施された。生成物の分析キラルＨＰＬＣは、鏡像異性体（Ｃｈｉｒｏｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラム）、定組成溶離２：９８ ＩＰＡ／ヘキサン、０．９ｍＬ／分、ＲＴ１８．４分間（下位鏡像異性体）、１９．５分間（上位鏡像異性体）の９８：２混合物を示した。プロトンＮＭＲは、ラセミ化合物についての以前の報告、すなわちＳａｉｔｏ，Ｍ．；Ｋａｙａｍａ，Ｙ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．；Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｈ．；Ｈａｒａ，Ｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０、２３、１３６４−１３７２と一致した。
例５：（Ｓ）−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナプチルアミンハイドロクロリドの生成
Figure 2011084568
上記化合物は、本質的には例３で記述された手順に従って作成された。化合物は最終的に白色固体として得られた。分析キラルＨＰＬＣは、鏡像異性体（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｒｏｗｎｐａｋ−カラム）、定組成溶離水（０．１％ ＴＦＡ）内に１０％メタノール、０．８ｍＬ／分、ＲＴ３９．４分間（下位鏡像異性体）、５７．６分間（上位鏡像異性体）の９６：４混合体であることを示した。
例６：前駆体置換アミンの生成
Figure 2011084568
前駆体アミンは一般的に上述のように作成される。具体例を以下に記述する。
例７：３−ブロモベンゾアルデヒドからの３−エチルベンゾアルデヒドの生成
３−ブロモベンゾアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、１．１７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）は室温にてＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解された。その中に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２錯体（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２Ｍカリウムリン酸（水溶性、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルボラン（ヘキサン１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ中にＡｌｄｒｉｃｈ社製１．０Ｍ溶液）が加えられた。これを加熱して４時間還流し、混合物は室温まで冷却された。反応混合物はＥｔＯＡｃと水に分離された。有機層は分離、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留物はフラッシュ・クロマトグラフィー分析法（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離）で純化し、透明無色の油を生成した。これは以後純化せずに使用し、質量分析（ＣＩ）は１３５．１であった。
例８：３−エチルベンゾアルデヒドからの３−エチル−α−プロピルベンジルアルコールの生成
０℃に冷却されたＴＨＦ（１５ｍＬ）と３−エチルベンゾアルデヒド（６４１ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピルマグネシウムクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、ジエチルエーテルに２．０Ｍ、７．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）溶液を滴状で攪拌しながら加えた。添加が終わると、反応混合物を室温まで２時間温めた。その後反応は水（１ｍＬ）を加えることで消滅し、減圧下で濃縮された。残留物はフラッシュクロマトグラフィー分析法（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにＲｆ＝０．７１）により純化され、無色の油（８０４ｍｇ、９４％）が生成され、質量分析（ＣＩ）は１６１．１（Ｍ−ＯＨ）であった。
例９：３−エチル−α−プロピルベンジルアルコールからの３−エチル−α−プロピルベンジルアジドの生成
３−エチル−α−プロピルベンジルアルコール（８０３ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、１．４１６ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、０．８５ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホリルアジド（１．１６ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）をシリンジを通して連続的に加えた。０℃にて１ ３／４時間、室温で２時間攪拌した後、反応混合物は減圧下で濃縮された。残留物はフラッシュ・クロマトグラフィー分析法（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離）により純化され、無色透明の油が生成し、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δは、７．３５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）を示した。
例１０：３−エチル−α−プロピルベンジルアジドからの３−エチル−α−プロピルベンジルアミンの生成
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた３−エチル−α−プロピルベンジルアジド（７２４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）が、温度０℃にてＴＨＦ（１０ｍＬ）に入ったリチウムアルミニウムヒドリド（２８０ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）懸濁物に加えられた。これを０℃にて３０分間攪拌してから室温で１時間攪拌し、水（０．２ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）を連続して用いると、反応が消滅した。これを室温で１時間攪拌した。そして反応混合物を珪藻土（ＣＨ２Ｃｌ２溶離）に通して濾過し、濾過液は減圧力下で濃縮された。この物質はそれ以上の純化なしに次の反応ステップに使用し、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δは、７．３５−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）を示し、質量分析（ＣＩ）は１６１．１（Ｍ−ＮＨ２）であった。
例１１：１−ブロモ−３−エチルベンゼンからの１−（３−エチル−フェニル）−シクロヘクサノールの生成
Figure 2011084568
マグネシウム切片（１．３５ｇ、５５．５３ｍｍｏｌ）はＮ２（気体）注入口の下で一晩激しくに攪拌することにより活性化された。フラスコにヨウ素の結晶を少々加え、真空下で炎で乾燥させた。無水ＴＨＦ（３ｍＬ）が反応フラスコに加えられ、さらに１−ブロモ−３−エチルベンゼン（Ａｖｏｃａｄｏ社製、２．０ｍＬ、１４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。熱風器で若干加熱した後反応が開始した。ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に加えた１−ブロモ−３−エチルベンゼン（１．７ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）液の残りがこれに加えられた。反応混合物は２時間還流された。フラスコが０℃に冷却した後、ＴＨＦ（８ｍＬ）にＡシクロヘクサノン（２．２ｍＬ、２１．２２ｍｍｏｌ）を入れた溶液が加えられた。３．５時間後、反応混合物はアイスバスのＨ２Ｏで消滅し、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏに分離した。有機層は除去され、１Ｎ ＨＣｌで酸化された。有機層は分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧力下で濃縮された。残留物はフラッシュ・クロマトグラフィー分析法（１００％ ＣＨＣｌ３）で純化され、目標生成物であるアルコール（４．１５２ｇ、９６％）が得られ、質量分析（ＣＩ）は１８７．１（Ｍ−１６）であった。
例１２：１−（３−エチル−フェニル基）−シクロヘクサノールからの１−（１−Ａｚｉｄｏ−シクロヘキシル）−３−エチル−ベンゼンの生成
無水クロロホルム（４５ｍＬ）に入れた１−（３−エチル−フェニル）−シクロヘクサノール（４．０２ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）は、Ｎ２（気体）注入口下が０℃になるまで冷却された。アジ化ナトリウム（３．９７ｇ、６１．０７ｍｍｏｌ）が加えられ、続いてトリフルオロ酢酸（７．８ｍＬ、１０１．２５ｍｍｏｌ）が滴状で添加された。反応混合物を２時間還流し、室温で攪拌した。これはＨ２ＯとＥｔ２Ｏに分離された。水性層が除去され、混合物はＨ２Ｏで、その後は１．０Ｎ ＮＨ４ＯＨで洗い流された。有機層は分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）の後、減圧下で濃縮された。粗製生成物（３．３０ｇ、７３％）はそれ以上の純化なしに用いられ、質量分析（ＣＩ）は１８７．１（Ｍ−４２）であった。
例１３：１−（１−アジド−シクロヘキシル）−３−エチル−ベンゼンからの１−（３−エチル−フェニル基）−シクロヘキシルアミンの生成
Figure 2011084568
上記化合物は本質的には例１０で記述された手順に従って生成される。最終的な化合物はそれ以上の純化なしに用いられ、質量分析（ＣＩ）は１８７．１（Ｍ−１６）であった。
例１４：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（２−エチル−７−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−ｙｌ）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミドの生成
ステップ１：０℃のとき、ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬと混合したメチル５−エチル−２−ヒドロキシ安息香酸エステル３．０ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）に、５．８ｍＬ（４１．５ｍｍｏｌ、２．５当量）のＥｔ３Ｎを添加した。この攪拌された溶液に、３．６ｍＬ（２１．６ｍｍｏｌ、１．３当量）のＴＦ２Ｏが滴状で加えられた。約０．２ｇの４−ジメチルアミノピリジンをすべて加え終えてから、反応混合物を室温まで温めた。この温度で４時間攪拌した後、反応は完了したと判断され、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）を加えることにより急冷した。結果として生じた層は分離され、水層がＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で２回抽出された。複合有機層はＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。結果として生じた残留物はカラム・クロマトグラフィー分析法により純化され、目標生成物であるメチル５−エチル−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝安息香酸エステルが得られ、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）を示した。
ステップ２：ステップ１の生成物１．５ｇ（４．８ｍｍｏｌ）をトルエン１２．５ｍＬに混合し、室温で０．２８ｇ（０．２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。５分間攪拌した後、５．５ｍＬのＥｔＯＨに溶かした１．１ｇ（５．７ｍｍｏｌ、１．２当量）の４−フルオロフェニル基ボロン酸、続いて２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３が１１．５ｍＬ加えられた。９０℃で１２時間加熱した後、反応は完了したと判断され、冷却後Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈された。結果として生じた層は分離され、水層がＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で２回抽出された。複合有機層はＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。結果として生じた残留物はカラム・クロマトグラフィー分析法により純化され、目標生成物であるメチル４−エチル−４’−フルオロ−１，１’−重フェニル基−２−カルボキシ酸が生成された。Ｃ１６Ｈ１５Ｏ２Ｆ＋Ｈ＋質量分析値は２５８を必要とするが、結果は２５８であった。
ステップ３：ステップ２の生成物１．１ｇ（４．３ｍｍｏｌ）を２：２：１ ＴＨＦ：水：ＭｅＯＨの溶液５０ｍＬに混合したものを０．９ｇ（２１ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨに加えた。混合物は５５℃で５時間加熱され、その時点で反応は完了したと見なされた。冷却後、揮発物は減圧力下で除去され、残留物は１０％水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分割された。結果として生じる層は分離され、水層はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出された。結合した有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過、濃縮された。結果として生じた残留物４−エチル−４’−フルオロ−１，１’−ｂｉフェニル基−２−カルボン酸は、直接次のステップで使用するのに十分純化されていた。Ｃ１５Ｈ１３Ｆ１Ｏ２＋Ｈ＋質量分析値は２４４を必要とするが、結果は２４４であった。
ステップ４：ステップ３の生成物０．２５ｇ（１ｍｍｏｌ）に１ｍＬ ｏｆ Ｈ２ＳＯ４ １ｍＬを加え、結果として生じた混合物を１１０℃で２０分間加熱し、それを持って反応は完了したと見なされた。冷却したら混合物は氷水（１００ｍＬ）に注がれ、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で２回抽出された。結合された有機抽出物はＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で２度洗い流され、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧力下で濃縮された。結果として生じた残留物２−エチル−７−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−ｏｎｅは、次のステップで直接使用するのに十分純化されていた。Ｃ１５Ｈ１１Ｆ１Ｏ１＋Ｈ＋質量分析値は２２６を必要とするが、結果は２２６であった。
ステップ５：ステップ４での生成物０．８ｇ（３．６ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ １０ｍＬとピリジン３．２ｍＬを加えた。この攪拌された溶液にＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ １．０ｇ（１４．６ｍｍｏｌ、４当量）を加え、当混合物は６５℃まで６時間加熱され、その時点で反応が完了したと見なされた。冷却した後、揮発物は減圧下で除去され、残留物は１０％水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）との間で分割された。結果として生じた層は分離され、有機層は１０％水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）でさらに２度洗い流された。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥後、濾過され、減圧下で濃縮された。結果として生じた残留物（９Ｚ）−２−エチル−７−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−ｏｎｅオキシムは、次のステップで直接使用するのに十分純化されていた。Ｃ１５Ｈ１２Ｆ１Ｏ１Ｎ１＋Ｈ＋質量分析値は２４２を必要とするが、結果は２４２であった。
ステップ６：ステップ５の生成物０．８ｇ（３．３ｍｍｏｌ）にＡｃＯＨを３ｍＬ、水０．１ｍＬ、そして０．７ｇ（９．９ｍｍｏｌ、３当量）のＺｎを加えた。結果として生じた混合物は２０分間しっかり攪拌し、その時点で反応は完了したと見なされた。固形物を取り除くために濾過した後、揮発物を減圧下で除去した。結果として生じた残留物は、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と１０％水性ＫＯＨ（１００ｍＬ）の間で分割された。結果として生じた層は分離され、有機層は１０％水性ＫＯＨ（５０ｍＬ）でもう一度洗い流された。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥後、濾過され、減圧下で濃縮された。結果として生じた残留物２−エチル−７−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−アミンは、次のステップで直接使用するのに十分純化されていた。Ｃ１５Ｈ１４Ｆ１Ｎ１＋Ｈ＋質量分析値は２２７を必要とするが、結果は２１１（−ＮＨ３）であった。
ステップ７：ステップ６の生成物０．４５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）に、イソプロピルアルコール６ｍＬと例１３４の０．５５ｇ（１．８ｍｍｏｌ、０．９当量）を加えた。混合物は６５℃にて１２時間加熱され、その時点で反応は完了したと見なされた。冷却後、揮発物は減圧下で除去された。結果として生じた残留物はカラム・クロマトグラフィー分析法により純化され、目標生成物である第３ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（２−エチル−７−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバマートが生成された。Ｃ３０Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋質量分析値は５２７を必要とするが、結果は５２７であった。
ステップ８および９：ステップ７の生成物０．１ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２を３ｍＬとＴＦＡを０．５ｍＬ（超過）加えた。結果として生じた混合物は１時間室温で攪拌された時点で反応が完了したと見なされた。反応混合物はトルエン（２ｍＬ）で希釈され、揮発物は減圧下で除去された。高真空で１時間乾燥してから、残留物は５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と０．０６１ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ、２．２当量）のＥｔ３Ｎに溶解された後、アセチル−イミダゾル０．０２ｇ（０．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）が加えられた。室温で１２時間攪拌した後、反応は完了したものと見なされ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）に注がれた。結果として生じた層は分離され、水層はＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回抽出された。結合有機層はＭｇＳＯ４で乾燥後、濾過され、減圧下で濃縮された。結果として生じた残留物はカラム・クロマトグラフィー分析法を使って純化され、目標生成物であるＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（２−エチル−７−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミドが生成された。Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋質量分析値は４６９を必要とするが、結果は４６９であった。
例１５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミドの生成
Figure 2011084568
ステップ１ ６−ヨード−クロマン−４−イルアミンの生成
６−ヨード−４−クロマノール（１０．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１９ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）溶液に、０℃でＭｓＣｌ（４．２ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間攪拌した後、溶媒を真空内で除去し、結果として生じた残留物を１５０ｍｌのＤＭＦに溶解してからＮａＮ３（３．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応は７０℃にて６．５時間加熱してから室温まで冷却し、９００ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを加え、Ｅｔ２Ｏ（４ｘ２００ｍｌ）で抽出した。結合Ｅｔ２Ｏ層はＭｇＳＯ４で乾燥され、真空内で濃縮され、アジド９．５ｇが黄色の油として生成された。Ｃ９Ｈ８ＩＮ３Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ３００．９７（Ｍ＋Ｈ）＋であった。粗製アジド（５．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）で溶解し、ＰＰｈ３（５．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は室温で３０分間攪拌された後、Ｈ２Ｏが４ｍｌ添加された。そして混合物は一晩６０℃で加熱された。冷却後混合物は真空内で濃縮され、結果として生じた残留物は１Ｎ ＨＣｌで処理された。水層はＣＨ２Ｃｌ２で洗い、ＮａＯＨ錠剤でｐＨ＝１２に調整された。基本水層はＣＨ２Ｃｌ２で抽出され、結合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥後、活性炭素で処理された。混合物はセライトで濾過され、真空内で濃縮されて６−ヨード−クロマン−４−イルアミン３．６ｇ（７９％）が凝固する透明な油として生成された。Ｃ９Ｈ１０ＩＮＯに対するＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ２７５．９８（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ２ 第３ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピルカルバマートの生成
Figure 2011084568
例１３４（２．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）と６−ヨード−クロマン−４−イルアミン（３．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール溶液（２５ｍｌ）が７５℃で０時間攪拌された。ＩＰＡは真空内で除去され、結果として生じた残留物はＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）内で溶解された。有機層は１Ｎ ＨＣｌ（４ｘ５０ｍｌ）で、続いてＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍｌ）、および塩水（１ｘ５０ｍｌ）で洗い流された。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、真空内で濃縮されて３．５ｇ（８５％）の表題化合物が白色に近いの固体、ジアステレオマー混合物として生成された。Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２ＩＮ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ５７４．８（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ３ Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミドの生成
第３ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピルカルバマート（３．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）は３０ｍＬの２５％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２内で溶解後、室温で３０分間攪拌された。混合物はＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍＬで希釈され、ＮａＨＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）ですすがれた。有機層は塩水（１ｘ５０ｍＬ）ですすがれてからＮａ２ＳＯ４で乾燥された。溶媒は真空内で除去され、結果として生じた残留物は５２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解された。混合物は０℃に冷却後、Ｅｔ３Ｎ（１．ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）とアセチルイミダゾル（０．６８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は一晩自然に温められた。ＣＨ２Ｃｌ２は真空内で除去され、残留物はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解され、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１ｘ３０ｍＬ）、塩水で洗われた後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、真空内で濃縮されて２．５ｇ（９２％）の表題化合物が淡黄色固体として生成された。Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２ＩＮ２Ｏ３に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ５１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ４ Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミドの生成
Figure 2011084568
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）は、２０ｍＬのガス脱気ＴＨＦに溶解された。この混合物に、１０ｍＬの２．０ＭＫ３ＰＯ４、続いてＥｔ３Ｂ（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦに１．０Ｍ）がシリンジを通してで加えられた。反応混合物は窒素雰囲気内で６５℃に加熱された。２．５時間後、反応は完了したと見なされ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈後、塩水（３ｘ３０ｍＬ）ですすがれた。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥後、真空内で濃縮されて、茶色固体を生成した。表題化合物のジアステレオマーは分取キラルＨＰＬＣ（キラルｐａｋ ＡＤ、２０％ ＩＰＡ／８０％ヘプタン、０．１％ ＤＥＡ）により分離された。Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
以下の化合物は上述の構想および方法で説明された手順に従って生成されている。
Figure 2011084568
例１６：代表的なクロマン中間生成物質の
Figure 2011084568
ＴＨＦ４０ｍｌに溶かした０．９ｇ（４ｍｍｏｌｅ）のスルホンケトン液に、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼンに２．５ｍｌ（５ｍｍｏｌｅ、１．２５当量）の２Ｍリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）を混合物を−６０℃にて加えた。混合物は約１５分間攪拌されてから１．２４ｍｌ（２０ｍｍｏｌｅ、５当量）のメチルヨーデイドが添加された。反応混合物は−６０℃にて１時間攪拌されてから冷浴が除去された。一晩攪拌した後、反応混合物はＥｔＯＡｃと水に分割され、０．５Ｎ ＨＣｌ、水性ナトリウム重炭酸塩溶液、および塩水で洗われ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮された。濃縮物はカラム・クロマトグラフィー分析法により純化され、０．６８ｇの目標生成物である生成物を油として生成した。ＴＬＣ（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．３９）、質量分析値はｍ／ｅ＝２３９．１であった。
以下の化合物は本質的に上記の手順に従って作成された。
Figure 2011084568
Figure 2011084568
例１７：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
Figure 2011084568
ステップ１：クロマン−４−ｏｌ．
４−クロマノン（１６．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＢＨ４（５．５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）が３０分間に１ｇの割合で加えられた。全部添加してから、混合物は１時間攪拌し、自然に温化された。反応はＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）を徐々に加えることにより消滅した。ＭｅＯＨは真空内で除去され、残留物はＥｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出された。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥され、活性炭素で処理された。濾過の後Ｅｔ２Ｏは真空内で除去され、１５．８ｇのクロマン−４−オールが透明な油として生成された。Ｃ９Ｈ１０Ｏ２に対して算出されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ １５０．０６８１（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ２：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミン
Figure 2011084568
クロマン−４−オール（３．１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（８ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）溶液に、０℃においてシリンジを使いＭｓＣｌ（２．１ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）が加えられた。添加完了後、冷水槽は除去され、室温で撹拌が続けられた。１５時間経過後、真空中でＣＨ２Ｃｌ２が取り除かれ、残留物を８０ｍｌのＤＭＦに溶解してその後ＮａＮ３（１．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）が加えられた。その混合物は７５℃まで加熱され（油浴）５時間後に室温まで冷却された。混合物はＥｔ２Ｏ（４００ｍｌ）で希釈され、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（２ｘ１００ｍｌ）と塩水（１００ｍｌ）で洗浄された。有機層は、黄色の油としてアジドを得るために、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され真空中で濃縮され、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．２７−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９７−６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ａｐｐｔ、Ｊ＝３．８４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）を示し、Ｃ９Ｈ１０Ｎ３Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ−）はｍ／ｚ １７３．０（Ｍ−Ｈ）−であった。粗アジドが６０ｍｌのＴＨＦに溶解された後、ＰＰｈ３（６．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）が添加され、その混合物は室温で３０分間撹拌された。混合物は８ｍｌのＨ２Ｏで処理され、６０℃まで一晩加熱（油浴）された。混合物は真空中で濃縮され、得られた残留物は１Ｎ ＨＣｌで処理された。その水性混合物はＣＨ２Ｃｌ２で抽出された後にＮａＯＨによりｐＨを１２に調整され、再度ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。２度目のＣＨ２Ｃｌ２層は組み合わされ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され真空中で濃縮されて、黄色みがかかった油として３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミンが得られた。Ｃ９Ｈ１１ＮＯに対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ １５０．０９１９（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は１５０．０９２０であった。
ステップ３：第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート
Figure 2011084568
例１３４（０．５４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミン（０．４０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１５ｍｌ）溶液が、６０℃で加熱（油浴）され、一晩撹拌された。ＩＰＡは真空中で取り除かれ、残留物はＥｔＯＡｃに溶解され、１Ｎ ＨＣｌで洗浄された。有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され真空中で濃縮されて、エピマーの混合物として０．７５ｇの目標生成物が得られた。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｆ２に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４４９．２２５２（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は４４９．２２５８であった。
ステップ４：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
透明なガラス状物質として得られた上記化合物は、基本的には例１５のステップ３で記述された手順によって生成される。分取逆相ＨＰＬＣでは２つの画分が得られる：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝６．８５、０．９３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．６７（ｍ、３Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝８．９１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）を示し、Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ３９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、１．０４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．６７（ｍ、３Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝８．９１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ａｐｐｔ、Ｊ＝４．０４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１４．３１、４．５６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）を示し、Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ３９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
例１８：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド：
Figure 2011084568
ステップ１：６−ヨードクロマン−４−オール室温のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）のクロマン−４−オール（１９．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気内で、ＨｇＯ（２９．７ｇ、１３７ｍｍｏｌ）とＩ２（３４．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間撹拌後、混合物はシリカゲルのプラグで濾過され、使用したプラグは３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄された。濾過液は１５％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄され、有機層はＮａ２ＣＯ３上で乾燥され、濾過され真空中で濃縮されて、白色固体の６−ヨードクロマン−４−オール（３２．４４ｇ、９０％粗収率）が得られた。生成物が高温のジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解され徐々に石油エーテルを添加することにより（２５０ｍＬ）再結晶が行われた。全収率２５．９ｇ、７２％収率。Ｃ９Ｈ９ＩＯ２の分析計算は、Ｃ、３９．１６、Ｈ、３．２であり、結果はＣ、３９．２６、Ｈ、３．２７であった。
ステップ２：６−ヨード−クロマン−４−イルアミン
上記化合物は基本的には例１７のステップ２で記述された手順に従って生成される。上記化合物は、放置すると凝固する透明な油として得られる。Ｃ９Ｈ１０ＩＮＯに対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ２７５．９８８７（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は２７５．９８９３であった。
ステップ３：第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピルカルバメート
上記化合物は基本的には例１５のステップ２で記述された手順に従って生成される、ジアステレオマーの混合物として得られるものであり、純化せずに使用される。Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２ＩＮ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ５７４．８（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ４：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
表題の化合物はプロピルカルバメートから得られるもので、基本的にはここに記述される方法に従って、薄黄色固体として得られる。Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２ＩＮ２Ｏ３に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ５１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋であった。キラル分取ＨＰＬＣ（２０％ ＩＰＡ／ヘプタン、０．１％ＤＥＡ）では２つのジアステレオマーが生成される。
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．５０、２．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝６．０１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝１３．８９、３．３２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）を示した。
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、７．７５（ｄ、Ｊ＝９．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、２．１８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝５．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９９、２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）を示した。
ステップ５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［６−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）が２０ｍＬの脱気ＴＨＦに溶解された。この混合物に、１０ｍＬの２．０ＭＫ３ＰＯ４が加えられ、更にシリンジによるＥｔ３Ｂ（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）添加が行われた。反応混合物は窒素雰囲気で６５℃に加熱された。２時間半後、反応完了と判断され、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈され、塩水（３回３０ｍＬ）で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され真空中で濃縮されて、茶色の固体が得られた。Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミドのジアステレオマーは、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０％ ＩＰＡ／８０％ヘプタン、０．１％ ＤＥＡ）により分離された。Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ＭＴＢＥ（２０ｍｌ）に、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）溶液が１Ｎ ＨＣｌのＥｔ２Ｏ（０．３８ｍｌ）に加えられ、その混合物が室温で撹拌された。最終的な白色固体物は、溶媒の除去とＥｔ２Ｏでの滴定によって分離された。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４１９．２１４６（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は４１９．２１６６であった。
例１９：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド．
Figure 2011084568
ステップ１：（４Ｒ）−６−ヨードクロマン−４−オール
上記化合物は基本的には例１８のステップ１で記述された手順に従って生成された。この段階でキラルＨＰＬＣ分離が行われた。Ｃ９Ｈ９ＩＯ２に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＩ）は２７５．９６４９。結果は２７５．９６４６であった。（４Ｓ）−６−ヨードクロマン−４−オール［ａ］２０ Ｄ＝＋１３（２０ｍｇ、ＭｅＯＨ）（４Ｒ）−６−ヨードクロマン−４−オール［ａ］２０ Ｄ＝−１３（２０ｍｇ、ＭｅＯＨ）。
ステップ２：（４Ｓ）−６−ヨードクロマン−４−アミン
窒素雰囲気内で０℃の（４Ｒ）−６−ヨードクロマン−４−オール（６．８５ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）とトルエン（１００ｍＬ）の溶液にジフェニルホスホリルアジド（６．４２ｍＬ、２９．７６ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合物に、トルエン溶液（２５ｍＬ）としての冷却されたＤＢＵ（４．４５ｍＬ、２９．７６ｍｍｏｌ）溶液がシリンジにより加えられた。反応混合物は周囲の室温にまで一晩温められた。アジド溶液は、６：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として使い、シリカゲルを通して濾過された。濾過液は真空中で濃縮され、その後１．０Ｍ Ｍｅ３Ｐを含むＴＨＦ（２９．７６ｍＬ、２９．７６ｍｍｏｌ）が加えられた無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解された。１時間後、脱イオンＨ２Ｏ（５ｍＬ）が加えられ、反応混合物は窒素雰囲気内で一晩撹拌された。真空中で濃縮され、ＥｔＯＡｃに溶解され、１０％ ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄され、その後有機層がＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、そして真空中で濃縮されて、白色固体の（４Ｓ）−６−ヨードクロマン−４−アミンが得られ、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、１．７０（ｓ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）を示し、Ｃ９Ｈ１０ＩＮＯに対するＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ２５８．８（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ３：第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルカルバメート．
上記化合物は基本的には例１７のステップ３の方法に従って生成された。粗生成物は、３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として用い、カラム・クロマトグラフィーにより純化された。目標とする化合物は無色固体生成物（６．８９ｇ、７９％）として得られた。；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ２Ｏ４ＩＦ２＋Ｈ１に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）は５７５．１２２０、結果は５７５．１１９４であった。比旋光度（２５ＣＤ）＝３０（ｃ＝１．０４）ＭｅＯＨ。
ステップ４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド．
表題の化合物は、ここに記述されている手順を用いて生成され、黄色固体として分離され、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、３Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝４、１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、５．６１（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）を示した。
ステップ５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド．
ステップ４の生成物の溶液、（０．３００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２．３ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）が加えられ、窒素雰囲気内で撹拌された。この溶液にイソブチル臭化亜鉛（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液の９．２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）が加えられ、反応混合物は一晩撹拌された。メタノールで急冷され、その後ＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ２−４００樹脂（超過使用、４．６ｍｅｑ／ｇ）が加えられた。フリットを通して濾過され、メタノールで樹脂を洗浄した。アルキル化された物質は７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて樹脂から放出された。濾過液は真空中で濃縮され、その後、分取ＨＰＬＣにより純化され、ＨＣｌ塩の全特性を有する無色固体物が得られた。
０℃のＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、ＭｅＯＨの溶液として３当量のＨＣｌが加えられた。結果として、ＣＨ２Ｃｌ２での滴定後、白色粉末状のＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩が１．９７ｇ得られた。Ｃ２５Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４４７．２４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は４４７．２４４０であった。Ｃ２５Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌの分析計算はＣ、６２．１７；Ｈ、６．８９；Ｎ、５．８０であり、結果はＣ、６２．６８；Ｈ、７．０５；Ｎ、５．７５であった。
例２０〜５０：６−置換クロマンの根岸カップリングの一般手順：
例１９のステップ４での生成物の溶液（０．３００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２．３ｍＬ）にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）が加えられ、窒素雰囲気内撹拌された。この溶液に臭化亜鉛試薬（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液の９．２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）が加えられ、一晩撹拌された。メタノールで急冷され、ＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ２−４００樹脂（超過使用、４．６ｍｅｑ／ｇ）が加えられた。フリットを通して濾過され、不純物を除去するためにメタノールで樹脂を洗浄した。７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて生成物が樹脂から放出された。濾過液は真空中で濃縮され、その後分取ＨＰＬＣによって純化された。最終生成物は無色固体であった。
Figure 2011084568
Figure 2011084568
Figure 2011084568
Figure 2011084568
Figure 2011084568
例５１：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド（０．３００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．９ｍｌ、５．８０ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合物に、ボロン酸（０．３１０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２、５７、１６５３）が加えられ、反応混合物は窒素雰囲気内６５℃に一晩加熱され撹拌された。反応物は脱イオン水で急冷され、酢酸エチルで抽出された。有機層は塩水で洗浄、その後ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、そして真空中で濃縮された。ＴＩＰＳ保護化合物（０．１００ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）はＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解され、ＴＨＦ（０．３２ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）中の０．１ＭのＴＢＡＦ溶液が加えられた。反応混合物は２時間撹拌され、その後真空中で濃縮された。酢酸エチルに溶解され、シリカゲルプラグを通して濾過、そして真空中で濃縮されて、琥珀色の油（１３０ｍｇ）である目標生成物が得られた。これは逆相分取ＨＰＬＣで純化された。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｆ２＋Ｈ１に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）は４５６．２０９９であり、結果は４５６．２０９２であった。
例５２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド．
Figure 2011084568
ステップ１：６−ネオペンチルクロマン−４−オール．
０℃の１８ｍｌのＴＨＦの６−ヨードクロマン−４−オール溶液（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、そしてネオペンチル臭化マグネシウム（１０．８ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０ＭｉｎＥｔ２Ｏ）が加えられた。冷水槽は１０分間維持された後除去され、一晩撹拌が続けられた。混合物はＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｌ）で急冷され、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出された。化合された有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、真空中で濃縮され、茶色の油が得られた。粗油はシリカゲルに吸収され、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでのフラッシュ・クロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ）をかけた後、白色固体の６−ネオペンチルクロマン−４−オールが０．３６ｇ（４６％）得られた。Ｒｆ＝０．１１。Ｃ１４Ｈ２０Ｏ２に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ２２０．１４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は２２０．１４６０であった。
ステップ２：６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミン．
上記化合物は基本的には例１９のステップ２の手順に従って生成された。まず、アジドが生成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．４０、２．１８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ａｐｐｔ、Ｊ＝３．７３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）を示した。次に、アジドを減らしてやや色がかかった油のアミンを得る（１．６ｇ）。このアミンは更なる純化なしで次以降の段階で用いられる。Ｃ１４Ｈ２１ＮＯに対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ２１９．１６２３（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は２１９．１６２８であった。
ステップ３：第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピルカルバメート．
上記化合物は基本的に例１７のステップ３の手順に従って生成され、白色に近い固体として得られる。フラッシュ・クロマトグラフィー（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣ３、１リットル当たり１ｍｌのＮＨ４ＯＨ）で、目標とする生成物はエピマーの混合物として得られる。Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ４Ｆ２に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ５１９．３０３４（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は５１９．３０４０であった。
ステップ４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には例１５のステップ３の方法で生成され、エピマーの混合物として得られる。エピマーはその後キラル分取ＨＰＬＣ（１０％ ＩＰＡ／ヘプタン、０．１％ ＤＥＡ）ＡＤカラムを用いて分離された：
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは７．０１（ｄ、Ｊ＝１．８７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．６７（ｍ、４Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．１５（ｍ、３Ｈ）、３．８５（ｂｓ、１Ｈ）、３．６０（ｂｓ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１２．１３、６．７４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４６１．２６１５（Ｍ＋Ｈ）＋。結果は４６１．２６２１であった。
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｒ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは７．０４（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．６７（ｍ、４Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝８．９１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．１６（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｂｓ、１Ｈ）、３．５７（ｂｓ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、２Ｈ）、２．１８−２．００（ｍ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）を示した。Ｃ２６Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４６１．２６１５（Ｍ＋Ｈ）＋。結果は４６１．２６３０であった。Ｃ２６Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ３の分析計算は、Ｃ、６７．８１；Ｈ、７．４４；Ｎ、６．０８であり、結果は、Ｃ、６７．６５；Ｈ、７．５１；Ｎ、６．０５を得た。
例５２Ａ： アミンのキラル合成
ステップ１：（４Ｒ）−６−ネオペンチルクロマン−４−オール．
Figure 2011084568
（４Ｒ）−６−ヨードクロマン−４−オールが、基本的には例５２のステップ１の手順に従って（４Ｒ）−６−ネオペンチルクロマン−４−オールに変換される。白色固体の生成物が得られる。Ｃ１４Ｈ２０Ｏ２の分析計算は、Ｃ、７６．３３；Ｈ、９．１５。結果はＣ、７６．３１；Ｈ、９．０６．［α］Ｄ＝２２．３、ｃ＝１．１４（ＣＨ２Ｃｌ２）を得た。
ステップ２：（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミン
Figure 2011084568
（４Ｒ）−６−ネオペンチルクロマン−４−オールが、基本的には例１９のステップ２の手順に従って（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミンに変換される。
例５２Ｂ：アミンのキラル代替合成
ステップＢ−１
Figure 2011084568
ネオペンチル亜鉛はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８３、２４、３８２３−３８２４に説明されている手順に従って生成された。
ステップＢ−２第３−ブチル（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート
Figure 2011084568
水中（５０ｍＬ）に懸濁するアミン（Ｓ）−マンデル塩（４．５５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム（２１ｍｌ、２Ｎ、４２ｍｍｏｌ）を加え、その後、ジ−第３−ブチルジ炭酸塩（２．５８ｇ、１１．７ｍｍｏｌｅ）およびクロロホルム（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物は室温で２時間撹拌され、塩化メチレン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層は分離され、飽和塩化ナトリウムで洗浄、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過、減圧下で濃縮された。残留物は１：１ヘキサン／エチルエーテルで粉末にされた。得られる白色の固体物は濾過作用により集められ、ヘキサンで洗浄され、第３−ブチル（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（３．３０ｇ、８３％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）を示した。
ステップＢ−３ネオペンチル亜鉛試薬と第３−ブチル（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメートのカップリング
Figure 2011084568
ＴＨＦ（６０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）中の０．３Ｍネオペンチル亜鉛試薬懸濁液に、第３−ブチル（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が１つの固体として加えられた。混合物は室温で窒素雰囲気内４８時間撹拌される（ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣで進行状態を監視した）。混合物は水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）で急冷され、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、真空中で濃縮された。粗残留物はＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解され、ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ２−４００イオン交換樹脂で処理される。混合物は５０℃まで６時間加熱され、その後濾過によって樹脂が集められた。樹脂は相次いでＭｅＯＨとＣＨ２Ｃｌ２によって洗浄され、これらの洗浄液は廃棄された。その後、樹脂は７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨで処理され、樹脂から遊離アミンが溶出された。溶出物は真空中で濃縮され、淡褐色の油（０．６３ｇ、５７％）の（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミンが得られた。この物質は以前の生成物と一致しており、後のジフロロペエポキシドのために使われた。Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミンは、以前はモノＨＣｌ塩の特性を示していた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ、）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｂｓ，１Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）を示し、Ｃ１４Ｈ２１Ｎ１Ｏ１に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）は２２０．１７０１であり、結果はｍ／ｚ ２２０．１６９８（Ｍ＋Ｈ）＋であった。Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ・ＨＣｌの分析計算は、Ｃ、６５．７４；Ｈ、８．６７；Ｎ、５．４８。結果は、Ｃ、６５．６２；Ｈ、８．５３；Ｎ、５．４２．であった。ＣＨ３ＯＨ中では［α］２３ Ｄ＝１５．６、ｃ＝１．１７であった。
例５２−Ｃ：エポキシドとキラルアミンのカップリング。第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルカルバメートの生成
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には例１５のステップ２方法で生成され、白色発泡物として得られる。Ｒｆ＝０．２５（３％ ＭｅＯＨ中ＣＨＣｌ３中で、１リットル当たり１ｍｌのＮＨ４ＯＨ）。Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ４Ｆ２に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ５１９．３０３４（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は５１９．３０５７であった。
例５２−Ｄ：第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルカルバメートの代替生成方法
Figure 2011084568
室温の窒素雰囲気内において、ネオペンチル塩化亜鉛（前述の通り生成された）（５１ｍｌ、１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．２Ｍ）に第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルカルバメート（１．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および固体のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物が室温で１２時間撹拌され、その後８時間５０℃に加熱された。反応物は室温に冷却された後２０ｍｌの水性ＮＨ４Ｃｌで急冷され、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出された。有機層はＮａ２ＳＯ４の上で乾燥した後、真空中で濃縮され茶色の油が得られた。残留物はＣＨ２Ｃｌ２中に溶解され、６ｇのシリカゲル上に吸収された。フラッシュ・クロマトグラフィー（３〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３と２０滴のＮＨ４ＯＨ／Ｌ、Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）により、前述の方法で生成された物質と同質の、目標物質が得られた。
例５２−Ｅ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドの代替生成方法
上記化合物は基本的に例１５、ステップ３の手順に従って生成される。まず、Ｂｏｃグループが粗アミンを黄色の油として生成するために除去された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．００（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、２．２８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．６８（ｍ、４Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ａｐｐｔ、Ｊ＝４．１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６０、５．２９、３．５２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８９、５．５５、３．７３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１１．８２、３．５２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５８、３．４２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１１．７１、８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５８、９．８５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、２Ｈ）、２．１４−１．９９（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）を示した。
次に、粗アミンがアシル化された。アシル化された粗生成物は、Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｌフラッシュ・クロマトグラフィー（１リットル当り１ｍｌのＮＨ４ＯＨを含む３．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣ３）により純化され、目標の白色粉末が生じた。この物質は、前述の方法で生成されたＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドと分光的に同質であった。
例５２−Ｆ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドの代替生成方法
Figure 2011084568
上記化合物は基本的に例１９のステップ５の手順に従って生成される。残留物はＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し６ｇのシリカゲル上に吸収される。フラッシュ・クロマトグラフィー（３−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３および２０滴のＮＨ４ＯＨ／Ｌ、Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）により２つの画分が生成した。画分１は解析ＨＰＬＣにより９３％純正の目標物質を６５０ｍｇ生成した。画分２（４３０ｍｇ）は目標物質と脱ハロゲン化化合物の比率６０：４０の混合物であった。画分１は、中和後、分取逆相ＨＰＬＣ（水分中１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ中０．６％ ＴＦＡｎ）に再度かけられ白色粉末５００ｍｇ（３８％）を生成した。この物質は以前の方法で生成されたＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドと分光的に同質であった。
例５２−Ｇ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドのＨＣ１塩の生成方法
遊離塩基（例５２−Ｆより、０．５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）はＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２．５ｍｌ、１．０Ｍ）で処理された。溶液は室温で１０分間撹拌された後、溶媒が真空中で除去され透明ガラスを生成した。ガラスはＥｔ２Ｏで粉砕された後、４０℃の真空状態で４８時間乾燥され５３６ｍｇの白色固体を生成した。Ｃ２６Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏの分析計算は、Ｃ、６１．７１；Ｈ、７．１７；Ｎ、５．５４であった。結果は、Ｃ、６１．６９；Ｈ、７．３１；Ｎ、５．６４であった。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｆ２に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４６１．２６１５（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は４６１．２６２７であった。
例５３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
ステップ１：第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルカルバメート
Figure 2011084568
上記生成物は基本的に例１７のステップ３の方法で生成された。粗生成物はついで成分フラッシュ・クロマトグラフィー（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により純化された。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ２Ｏ４Ｆに対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ５０１．３１２８（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は５０１．３１５０であった。
ステップ２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
上記化合物は基本的には例１５のステップ３の方法で生成された。粗生成物はＭｅＯＨ中に溶解した後、逆相分取ＨＰＬＣで純化された。Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ３Ｆに対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４４３．２７１０（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は４４３．２７１０であった。
例５４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
ステップ１：第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルカルバメート
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には例１７のステップ３の方法／手順で生成された。その結果得られた粗生成物は分取ＨＰＬＣ（水分中１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ中０．６％ ＴＦＡ）で純化された。Ｃ２９Ｈ４２Ｎ２Ｏ４に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４８３．３２２２（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は４８３．３２１９であった。
ステップ２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
上記化合物は基本的に例１７のステップ３の手順に従って生成される。その結果得られた粗生成物はＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した後、逆相分取ＨＰＬＣで純化され白色粉末を生成した。Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ３に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４２５．２８０４（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は４２５．２８０１であった。
例５５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
ステップ１：６−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−ｏｎｅ
１−イソプロピル−４−メトキシベンゼン（２５ｇ、１６６ｍｍｏｌ）のＡ ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍｌ）溶液および３−クロロプロピオンリ塩化物（２１ｍｌ、２１６ｍｍｏｌ）は室温で１〜２ｇのＡｌＣｌ３（３３ｇ、２４９ｍｍｏｌ）により１時間処理され、混合物は粉砕された氷の上に注がれ、室温で２４時間撹拌された後、３０ｍｌ濃縮ＨＣｌが加えられた。混合物は３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈され、２Ｎ ＮａＯＨで慎重に洗浄された（乳濁を回避するため）。有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、真空中で黄白色の油に濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、６−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−ｏｎｅ（７．５ｇ、２４％）が生成された。Ｒｆ＝０．３。Ｃ１２Ｈ１４Ｏ２に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ １９１．１０７２（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は１９１．１０７１であった。
ステップ２：６−イソプロピルクロマン−４−オール
上記化合物は基本的には例１７のステップ１の方法で生成され、白色固体が得られた。Ｃ１２Ｈ１６Ｏ２に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ １９２．１１５０（Ｍ＋Ｈ）＋。結果は１９２．１１５２であった。
ステップ３：６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミン
上記化合物は基本的には例１７ステップ２の方法で生成された。まずアジドが黄色の油（７．５３ｇ、粗生成率８６％）として作られた。Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ＋Ｈ１に対し計算されたＨＲＭＳは２１７．１２１５、結果は２１７．１２１８であった。次に、アジドはＴＨＦ（４２．００ｍｌ、４１．５９ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ Ｍｅ３Ｐで還元された。その結果、アミンは黄色の油（３．５ｇ、粗生成率５３％）として得られた。Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ＋Ｈ１に対し計算されたＨＲＭＳは１９２．１３８８。結果は１９２．１３８４であった。粗アミンは純化されＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラムを利用したキラル分取ＨＰＬＣ（５％ＥｔＯＨ／ヘプタン、０．１％ＤＥＡ）を使用して溶解された。保持時間１５．５分間、１．５ｇの（＋）−（４Ｒ）−６−イソプロピル−クロマン−４−イルアミンが得られた。［α］Ｄ＝４．２（ｃ＝２．０ｉｎＭｅＯＨ）および１．５ｇの（−）−（４Ｓ）−６−イソプロピル−クロマン−４−イル、アミン保持時間１８．３分間。［α］Ｄ＝−３．９（ｃ＝２．０ｉｎＭｅＯＨ）。ＨＣｌ塩として１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δは、１．２５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝３，９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）を示した。
ステップ４：第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルカルバメート
上記化合物は基本的には例１７のステップ３の方法で生成された。粗原料は純化せずに次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（粗−ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、７．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１１、３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｓｅｐｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝４、１０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、９Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈは４９０．３であった。
ステップ５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
ステップ４による生成物は基本的に例１５のステップ３の方法で上記の混合物に変換された。まず、遊離アミンがガラス状固体／発泡物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（粗−ＣＤＣｌ３）δは、７．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１１、３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｓｅｐｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝４、１０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈは３９０．２であった。
次に、アミンはアシル化され、アセトアミドを油として生成し、その分取ＨＰＬＣにより純化された。Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４３３．２３０３（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は４３３．２３０７であった。
（＋）−（４Ｒ）−６−イソプロピル−クロマン−４−イルアミンを使用した同様の手続きでエピマーＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｒ）−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドを生成する。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ、は７．７６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２（ｄｔ、Ｊ＝１０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｄｄ、Ｊ＝１４、３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｓｅｐｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．７（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示し、Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４３３．２３０３（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は４３３．２３０１であった。
例５６：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパナミド
Figure 2011084568
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−１−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝ブタン−２−オール（１当量）はＤＭＦ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）中で２−メチル酢酸（１．２５当量）、ＥＤＣ（１．５当量）およびＨＯＢｔ（１．５当量）と混合された。反応混合物はＥｔ３Ｎで処理され、室温で６時間撹拌された。ＨＰＬＣによりアミンがその時間で消費されたことを判断し、反応混合物がＥｔＯＡｃ上に注がれ１Ｍ ＨＣｌで洗浄された。次いで、有機物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮されて、逆相分取ＨＰＬＣにより純化された油を生成した。Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２ＩＮ２Ｏ４に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ５６１．１０６３（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は５６１．１０４７であった。
例５７：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド．
Figure 2011084568
上記化合物は基本的に例５６に記載された基本的手順従って生成される。ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２３Ｈ２５Ｆ２ＩＮ２Ｏ４に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ５５９．０９０７（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は５５９．０９０３であった。
例５８：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）メタンスルホンアミド
Figure 2011084568
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−１−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝ブタン−２−オール（１当量）はＤＣＭ中にＴＥＡ（２当量）で溶解され、その後０℃に冷却し撹拌しながらＭｓＣｌ（１．２５当量）で処理された。反応混合物は冷水槽から除去され、室温に戻された後、ＭｅＯＨで急冷し、濃縮された。残留物はＥｔＯＡｃ中で溶解された後１Ｍ ＨＣｌ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄された。有機物は乾燥され、濃縮されてシリカゲル上で色層分析された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δは、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｂｒｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｔｄ、Ｊ＝３．１、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｂｒｍ、２Ｈ）を示し、Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２ＩＮ２Ｏ４Ｓに対し計算されたＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ５５３．３８（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は５５３．４であった。
例５９：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルホルムアミド
Figure 2011084568
Ｂｏｃに保護されたアミン（１当量）は１０対１のＤＣＭとＴＦＡ（０．１Ｍまで）の中で、３時間室温で溶解された。反応混合物は濃縮され、残留物はＥｔＯＡｃと１Ｍ ＮａＯＨに分離された。水性層は除去され有機物は塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮されてガラス状の固体／発泡物となった。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈは４１８．５であった。これはＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍまで）中で溶解され０℃に冷却しホルミルイミジゾル（１．２５当量）で処理された。反応物は冷水槽から除去された後室温で２時間撹拌された。ＨＰＬＣが終了したとき、反応混合物は濃縮され、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中で溶解された後、逆相分取ＨＰＬＣ（２インチのカラム）で純化されて薄膜を生成し、それを剥離して白色粉末を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、８．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１１、３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝４、１０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）を示し、Ｃ２５Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ３により計算されたＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４４６．５４（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は４４６．３であった。
例６０：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（４−メチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2011084568
ステップ１：６−ヨード−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−ｏｎｅ
室温の６−ヨード−４−クロマンオール（１５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）懸濁液と３０ｇのシリカゲルにＰＣＣ（１５．２ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）の固体が加えられた。混合物は室温で３時間撹拌され、そのときＴＬＣ（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は完全反応を示した。反応混合物はシリカゲルのプラグで濾過され、濾過液は真空中で濃縮されて生成率１４．９ｇ（９５％）の６−ヨード−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−ｏｎｅを白色固体として生成し、これは文献報告と合致する（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９９７、２３−２５）。Ｃ９Ｈ７ＩＯ２に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ２７３．９４９２、結果は２７３．９５００であった。
ステップ２：６−ヨード−４−メチルクロマン−４−オール
ＣｅＣｌ３（４．９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）は１４０℃の真空中で３時間乾燥された後、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）で１時間かけてスラリーにした。白色懸濁液は−７８℃に冷却した後、１５分間ＭｅＬｉ・ＬｉＢｒ（１４．２ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は３０分撹拌された後、シリンジにより６−ヨード−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−ｏｎｅのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液が一滴ずつ加えられた。３０分後ＴＬＣ（１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は完全反応を示した。混合物はＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）３０ｍｌで処理され１５０ｍｌの水で希釈された。混合物はＥｔＯＡｃで抽出され、有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥された。Ｎａ２ＳＯ４は濾過により除去され、濾過液は真空中で濃縮され、６−ヨード−４−メチルクロマン−４−オールを白色に近い固体４．７ｇ（９５％）が生成された。Ｃ１０Ｈ１１ＩＯ２に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ２８９．９８０６（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は２８９．９８０３であった。
ステップ３：６−ヨード−４−メチルクロマン−４−アミン
ＣＨＣｌ３（１５ｍｌ）中の６−ヨード−４−メチルクロマン−４−オール（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）とＮａＮ３（０．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＴＦＡ（１．３ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）が、１０ｍｌのＣＨＣｌ３中の溶液として漏斗を通して一滴ずつ加えられた。添加は２時間以上継続され、撹拌はさらに２時間０℃で継続された。混合物は室温に暖められ一晩撹拌された。混合物は３０ｍｌの水で希釈されＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、真空中で濃縮され４−アジド−６−ヨード−４−メチルクロマンを黄色の油として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．７１、２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）であり、Ｃ１０Ｈ１０ＩＮ３Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ＋）値であるｍ／ｚ ２７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋はアジド消失を示唆した。粗アジドはＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解され、次いでトリメチルホスフィン（４ｍｌ、ＴＨＦに１．０Ｍ）が室温で加えられた。１５分後３ｍｌの水が添加され、室温で２時間、ＬＣ／ＭＳが完了を示すまで撹拌が続けられた。溶媒は真空中で除去され、残留物は水で（７５ｍｌ）希釈されＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍｌ）で抽出された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、真空中で濃縮された後、６−ヨード−４−メチルクロマン−４−アミン（０．９００ｇ、９１％）を黄色の油として生成した。この物質は純化せずに次のステップで使用された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、２．１８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）を示し、Ｃ１０Ｈ１２ＩＮＯに対するＭＳ（ＥＳＩ＋）値であるｍ／ｚ ２７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋はＮＨ３消失を示唆した。
ステップ４：第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピルカルバメート
上記化合物は基本的には例１７のステップ３の方法で生成された。その結果得られた粗物質はＣＨ２Ｃｌ２中に溶解され、７．８ｇのシリカゲル上に吸収された後５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離剤として使用したフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラム）により純化された。３つの画分が得られた。最後の画分は回復されたアミンであった。それぞれ０．５００ｇの下記ジアステレオマーがエポキシドから８３％の全収率で得られた。
ジアステレオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．６７（ｂｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．５０、２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、３Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝９．１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、１２Ｈ）を示しＣ２５Ｈ３１Ｎ２Ｏ４Ｆ２Ｉ＋１Ｈに対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ５８９．１３７６であり、結果は５８９．１３９７（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ジアステレオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｂｓ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）を示し、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ２Ｏ４Ｆ２Ｉ＋１Ｈに対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ５８９．１３７６であり、結果は５８９．１３７５（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ５：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピルカルバメート（ジアステレオマーＢ）（０．４７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に室温で２５ｍｌの２０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２が添加された。混合物は室温で３０分間撹拌された。溶媒は真空中で除去され、残留物はＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）中に溶解され、水性ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、真空中で濃縮された後、白色の泡を生成した。残留物はＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中で溶解され、０℃に冷却された後、Ｅｔ３Ｎ（０．２４ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）およびアセチルイミダゾール（０．１０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は次いで室温に暖められ、一晩撹拌された。反応混合物はＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で希釈された後、水と塩水で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、真空中で濃縮され、次いで５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ）を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーの後白色粉末（０．３５ｇ、８４％）を生成した。Ｒｆ＝０．２９。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ３ＩＦ２＋１Ｈに対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ５３１．０９５８であり、結果は５３１．０９５８（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ジアステレオマーＡと同じ手続きにより０．２８ｇ（７０％）のエピマーを生成することができる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．７１、２．２８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、３Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、３．７３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、３．６３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）を示し、Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２ＩＮ２Ｏ３の分析計算は、Ｃ、４９．８２；Ｈ、４．７５；Ｎ、５．２８であり、結果はＣ、４９．８７；Ｈ、４．９４；Ｎ、５．０５であった。
ステップ６：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（４−メチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2011084568
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド（０．２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および窒素雰囲気内のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１５ｇ、．０１８ｍｍｏｌ）を入れた血清が封じられた（ｓｅｒｕｍｃａｐｐｅｄ）２０ｍｌのガラス瓶に、前述の通り生成された３．７ｍｌの０．５Ｍネオペンチル塩化亜鉛（１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は回転式振とう機上で１２時間振とうを加えると、ＬＣ／ＭＳにより目標化合物の痕跡のみが示唆された。５当量の試薬とさらに５ｍｏｌ％の触媒を加えてから、反応混合物を４０℃まで加熱した。６時間後ＬＣ／ＭＳによりＳＭが完全に消費されたことが示された。反応混合物はＮＨ４Ｃｌで急冷され、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、真空中で濃縮され、次いでフラッシュ・クロマトグラフィー（４％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３ Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）の後、淡褐色の固体（１５０ｍｇ）を生成した。この物質は最終的に逆相分取カラム（Ｈ２Ｏ中１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ中０．６％ ＴＦＡ）に入れられ、５０ｍｇの明茶色固体を生成した。この物質は４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中で溶解され、０．５ｇの３−メルカプトプロピル機能的シリカゲルで処理された後室温で３０分撹拌された。混合物はセライトを通して濾過され、樹脂を除去し、濾過液は真空中で濃縮され白色粉末（４４ｍｇ、２０％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、３Ｈ）、６０６６（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１３．９９、３．６３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｂｓ，２Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１１．８２、７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）；１．４９（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）を示し、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｆ２に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４７５．２７７２（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は４７５．２７７４であった。
同じ手続きで０．０４９ｇ（２８％）のエピマーを生成し、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、３Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１４．１０、３．５２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）を示す。Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｆ２に対して計算されたＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４７５．２７７２（Ｍ＋Ｈ）＋であり、結果は４７５．２７８８であった。
例６０Ａ：４−メチル−６−ネオペンチルクロマン−４−オールの代替合成方法
ステップ１：６−ネオペンチルクロマン−４−オール
Figure 2011084568
６−ヨード−クロマン−４−オール（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の入った炎で乾燥させた丸底フラスコに６ｍｌの無水ＴＨＦが添加され、混合物は０℃に冷却された。混合物はネオペンチル塩化亜鉛（前述の通り生成された）（ＴＨＦ中５０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、０．６Ｍ）で処理され、室温の窒素雰囲気内で１９時間撹拌された後、５０℃（油浴）で５時間撹拌された。反応物は室温に冷却した後、ＮＨ４Ｃｌで急冷しＥｔＯＡｃで抽出された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥された後、真空中で濃縮されフラッシュ・クロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）の後、１．９ｇ（７９％）の白色固体が生成された。Ｒｆ＝０．１１。Ｃ１４Ｈ２０Ｏ２に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ２２０．１４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は２２０．１４６０であった。
ステップ２：６−ネオペンチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−ｏｎｅ
アルコールは基本的に例６０のステップ１の方法でケトンに酸化された。ケトンは透明油として得られた。この物質はこれ以上純化されずにそのまま繰り越された。Ｃ１４Ｈ１８Ｏ２により計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ２１９．１３８５（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は２１９．１３９３であった。
ステップ３：４−メチル−６−ネオペンチルクロマン−４−オール
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には例６０のステップ２の方法で生成された。生成物は透明油として得られ、それ以上純化せずに使用された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．２３（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）を示し、Ｃ１５Ｈ２２Ｏ２に対し計算されたＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ２３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、結果２１７．３は水の消費を示唆した。
例６１：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
ステップ１：第３−ブチル（４Ｓ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート
Figure 2011084568
メチル・スルホキシド（３０ｍＬ）中の第３−ブチル（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（３．３０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（２．５１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸カリウム（２．６０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）が添加され、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とジクロロメタン（１：１）（４１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物はアルゴン雰囲気内で８０℃で２時間加熱された後室温に冷却された。反応混合物はエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈され、水と飽和塩化ナトリウムで洗浄され乾燥され（硫酸ナトリウム）、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによる純化（シリカゲル、１０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、目標生成物（３．２５ｇ、９８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）、１．３３（ｓ、６Ｈ）を示した。
ステップ２：第３−ブチル（４Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の第３−ブチル（４Ｓ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（１．０９ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（６ｍｌ、１Ｎ、６ｍｍｏｌ）が添加され、次いで過酸化水素（１０ｍｌ、３０％）が添加された。反応混合物は室温で２時間撹拌された後、亜硫酸水素ナトリウム（１０ｍＬの水に５ｇ）で急冷された。混合物は２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ４までに調整され、次いで、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。複合抽出物は飽和塩化ナトリウムで洗浄され乾燥され（硫酸ナトリウム）、濾過、減圧されて濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、１０−２５％酢酸エチル／ヘキサン）により目標生成物（６５０ｍｇ、８５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．８９（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２−６．６３（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ）、２．１６−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）を示した。
ステップ３：第３−ブチル（４Ｓ）−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート
ステップ２で生成されたアセトン（１０ｍＬ中のアルコール溶液に（３２５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）炭酸セシウム（８００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）が添加され、次いで２−ブロモプロパン（３６０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は６０℃にて２４時間撹拌された。溶媒は減圧により除去された。残留物は酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈された。有機層は分離され、飽和塩化ナトリウムで洗浄され乾燥され（硫酸ナトリウム）、濾過され、減圧下で濃縮されて第３−ブチル（４Ｓ）−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（３４０ｍｇ、９０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．６２（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）を示した。この物質はこれ以上純化せずに次のステップで使用された。
ステップ４：（４Ｓ）−６−イソプロポキシクロマン−４−アミン．
メタノール（２ｍＬ）中の第３−ブチル（４Ｓ）−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（３４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（２ｍｌ、１，４−ジオキサン、８ｍｍｏｌに４Ｎ）が添加された。反応混合物は室温で２時間撹拌された。溶媒は減圧で除去された。残留物は塩化メチレン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈された。有機層は分離され、水層が塩化メチレン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出された。複合抽出物は飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥され（硫酸ナトリウム）、濾過され、減圧下で濃縮されて（４Ｓ）−６−イソプロポキシクロマン−４−アミン（２４０ｍｇ、９９％粗収率）が得られた。：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、６．９６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５−４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）を示した。この物質はこれ以上純化せずに次のステップで使用された。
ステップ５：第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルカルバメート．
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には例１７のステップ３の方法で生成された。粗生成物（シリカゲル、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）のフラッシュ・クロマトグラフィーにより、９５ｍｇのアミンと目標生成物（３３０ｍｇ、９３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．７９−６．７３（ｍ、４Ｈ）、６．７０−６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．０５−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）を示した。
ステップ６：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−１−｛［（４Ｓ）−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝ブタン−２−オール塩酸塩．
ステップ６（３３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）で得られた１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に塩酸（２ｍｌ、１，４−ジオキサンに４Ｎ、８ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は室温で４時間撹拌された。溶媒は減圧で除去された。残留物はエチルエーテルで粉砕された。その結果得られた白色固体生成物が濾過して収集し、エチルエーテルで洗浄して（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−１−｛［（４Ｓ）−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝ブタン−２−オール塩酸塩（３０２ｍｇ、９７％）が得られた。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４０７［Ｃ２２Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋であった。この物質はこれ以上純化せずに次のステップで使用された。
ステップ７：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド．
ステップ７（３０２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）で得られた塩化メチレン（５ｍＬ）中の生成物の溶液にトリエチルアミン（３２２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）が添加され、次いで１−アセチルイミダゾール（７１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は室温で一晩撹拌された。混合物は１Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウム、で順次洗浄され、乾燥され（硫酸ナトリウム）、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％メタノール／塩化メチレン）による純化で目標生成物（１９０ｍｇ、６７％）が白色固体として得られた。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４４９［Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（方法Ａ）９８．７％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝８．６９分間であった。Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４の分析計算は、Ｃ、６４．２７；Ｈ、６．７４；Ｎ、６．２４であり、結果はＣ、６４．１１；Ｈ、６．６５；Ｎ、６．１７であった。
例６２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
ステップ１：第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルカルバメート
（４Ｓ）−４−アミノクロマン−６−オール（１６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と２−プロパノール（５ｍＬ）中の例１３４（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物は６０℃にて１６時間撹拌された。溶媒が減圧で除去された。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％メタノール／塩化メチレン）により５４ｍｇの開始アミンが回収され、目標生成物（２００ｍｇ、６４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．２６−６．６３（ｍ、６Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．１０−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）を示した。
ステップ２：（４Ｓ）−４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝クロマン−６−オール塩酸塩．
上記化合物は基本的には例６１のステップ７の方法で生成された。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ３６５［Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋であった。この物質はこれ以上純化せずに次のステップで使用された。
ステップ３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
塩化メチレン（５ｍＬ）中のステップ２（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で得られた生成物の溶液にトリエチルアミン（２１７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）が添加され、次いで１−アセチルイミダゾール（９５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は室温で１６時間撹拌された。溶媒は減圧で除去された。残留物はメタノール（６ｍＬ）と水（３ｍＬ）の中で溶解され、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）で処理された。反応混合物は室温で２時間撹拌された。溶媒は減圧で除去された。残留物１Ｎ塩酸で酸性化され、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。複合抽出物は飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥され（硫酸ナトリウム）、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％メタノール／塩化メチレン）による純化で目標生成物（８５ｍｇ、４９％）が白色発泡物として得られた。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４０７［Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（方法Ｂ）は９８．０％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝７．０１分間であった。Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏの分析計算は、Ｃ、６１．３８；Ｈ、６．０１；Ｎ、６．８２であり、結果は、Ｃ、６１．６０；Ｈ、５．６８；Ｎ、６．５９であった。
イソクロメン−４−イル化合物生成の構想
Figure 2011084568
例６３：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
Figure 2011084568
ステップ１：２−［（カルボキシメトキシ）メチル］安息香酸．
１対１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２７０ｍｌ）中の（２−シアノ−ベンジルオキシ）−酢酸エチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５、５０、２１２８）（３０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（３８ｇ、６８０ｍｍｏｌ）の混合物が９０℃（油浴）まで１５時間加熱された。室温まで冷却された後混合物はｐＨ＝１まで濃縮ＨＣｌで処理され、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。複合有機層は乾燥され、真空中で濃縮されて橙色の油が得られた。油は水性Ｎａ２ＣＯ３中で溶解され、活性炭で処理され、濾過されて、濃縮ＨＣｌでｐＨは１に調整された。その結果得られた固体は濾過して集められ、乾燥させ８．２ｇの２−［（カルボキシメトキシ）メチル］安息香酸が黄褐色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、１２．９（ｂｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．７７、１．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）を示した。
ステップ２：１Ｈ−イソクロメン−４（３Ｈ）−オン
ステップ１の（生成物８．２ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（１６．５ｇ、１６７．８ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（１１７ｍｌ）の混合物は２時間還流のため加熱された。混合物は室温まで冷却した後、氷の上に注がれた。混合物はＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出され、複合有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、真空中で濃縮された。残留物は４０ｍｌのＥｔＯＨ中で溶解され、次いで１５ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨが添加された。室温で２時間撹拌した後ＥｔＯＨが真空中で除去された。その結果得られた水層はＥｔ２Ｏ（３ｘ７５ｍｌ）で抽出され、複合有機層はＭｇＳＯ４の上で乾燥され、真空中で濃縮されて、フラッシュ・クロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）をかけた後２．７ｇの１Ｈ−イソクロメン−４（３Ｈ）−ｏｎｅがやや黄色の油として得られた。Ｒｆ＝０．２５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ａｐｐｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）を示した。Ｃ９Ｈ８Ｏ２の分析計算は、Ｃ、７２．９６；Ｈ、５．４４であり、結果は、Ｃ、７２．５０；Ｈ、５．２９であった。Ｃ９Ｈ８Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ １４８．８（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
１Ｈ−イソクロメン−４（３Ｈ）−オンの代替生成方法
ステップ１Ａ：１−［（アリルオキシ）メチル］−２−ヨードベンゼン．
Figure 2011084568
２−ヨード−ベンジルアルコール（２５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（５．１２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）が少量室温で添加された。ＮａＨを完全に添加した後、臭化アリル（１１．１ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）がシリンジにより添加された。混合物は室温で一晩撹拌された。その結果得られた白色の異質的混合物はＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で急冷され、３００ｍｌのＥｔ２Ｏで希釈された後、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）と塩水（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄された。有機層はＭｇＳＯ４の上で乾燥され、真空中で濃縮されて３１ｇの１−［（アリルオキシ）メチル］−２−ヨードベンゼンが淡黄色い油として得られた。Ｃ１０Ｈ１１ＩＯに対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ２７３．９８５７（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は２７３．９８５５であった。
ステップ２Ａ：１Ｈ−イソクロメン−４（３Ｈ）−ｏｎｅ
Figure 2011084568
１−［（アリルオキシ）メチル］−２−ヨードベンゼン（２３ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）１００ｍｌのＣＨ３ＣＮと５８ｍｌのＥｔ３Ｎの中で溶解された。溶液は真空中で脱気され（３サイクル）、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、ＨＰＬＣが完全反応を示すまで、８０℃まで加熱された。混合物は室温まで冷却され、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈された。混合物は１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ５０ｍｌ）とＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍｌ）と塩水（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄された。次いで、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥され、真空中で濃縮されて、４−メチレン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９４、３９、４９７）が油として得られた。Ｃ１０Ｈ１０Ｏに対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ １４６．０７３２（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は１４６．０７２８であった。粗油１対１のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中で溶解され、そして５ｍｌのピリジンが添加された。混合物は−７８℃まで冷却され、新鮮な空気が１時間吹き込まれ、その時ＴＬＣは完全な反応を示した。混合物は−７８℃でＮ２で純化され、Ｍｅ２Ｓで処理された後室温になるまで暖められ３時間撹拌された。反応物は次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈されＨ２Ｏと塩水で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４の上で乾燥され、真空中で濃縮されて、フラッシュ・クロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後５．１ｇの１Ｈ−イソクロメン−４（３Ｈ）−ｏｎｅが淡黄色い油として得られた。Ｒｆ＝０．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ａｐｐｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）を示し、Ｃ９Ｈ８Ｏ２の分析計算は、Ｃ、７２．９６；Ｈ、５．４４であり、結果は、Ｃ、７２．５０；Ｈ、５．２９であった。Ｃ９Ｈ８Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ １４８．８（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ３：３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−オール
このアルコールは基本的に例１７のステップ１の方法でケトンから生成され、白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ａｐｐｔ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝１２．０２、２．７０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０２、２．７０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｂｓ、１Ｈ）を示し、Ｃ９Ｈ１０Ｏ２の分析計算は、Ｃ、７１．９８；Ｈ、６．７１であり、結果は、Ｃ、７１．８０；Ｈ、６．９４であった。
ステップ４：３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−アミン
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には例１９のステップ２の方法でアルコールから生成された。まず、アルコールはアジドに転換され、黄色い油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．４１−７．０９（ｍ、４Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１２．４３、３．３９Ｈｚ、１Ｈ）を示した。粗アジドは、次いでＰＭｅ３を使用して軽減され、アミンを生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８６（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｂｓ，２Ｈ）を示した。１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、１３８．４、１３４．６、１２８．６、１２７．５、１２７．４、１２４．５、７２．７５、６８．６１、４８．２３を示し、Ｃ９Ｈ１１ＮＯに対するＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ １３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＮＨ２消失）であった。
ステップ５：第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート
Figure 2011084568
連結した生成物は基本的に例１７のステップ３の方法で生成された。その結果得られたエピマーの混合物は白色に近い固体として得られ、それ以上純化せずに次のステップで使用された。Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４により計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４４９．２２５２（Ｍ＋Ｈ）＋、結果は４４９．２２４４であった。
ステップ６：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
上記化合物は基本的には例１５のステップ３の方法で生成され、アセトアミドが白色発泡物として得られた。エピマーの混合物の小規模な逆相ＨＰＬＣにより部分的な分離を起こした。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１５．１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１５．１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．８２、２．９０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１２．３４、７．１５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）を示し、Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ３９１．５（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝８．９１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１５．１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１５．１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｂｓ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１２．３４、６．５３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）を示し、Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ３９１．５（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
例６４：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2011084568
ステップ１：６−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン
基本的には例６１のステップ３の方法でエーテルがアルコールから生成され、エーテルは黄白色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）を示した。
ステップ２：４−ブロモ−６−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン
ステップ１（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で得られた生成物の溶液、Ｎ−ブロモスクシニミド（０．１９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と炭酸四塩化物（３ｍＬ）中のＡＩＢＮ（触媒）は窒素雰囲気内で１０分間脱気され、６５℃にて２．５時間撹拌された。反応混合物は氷水で冷却され、塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈され、水（２×５０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄され、乾燥され（硫酸ナトリウム）、濾過され、濃縮された。粗生成物はフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、１０：１ヘキサン／酢酸エチル）により純化され、臭化物が黄白色の油として（１．０２ｇ、５３％）得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）を示した。
ステップ３：第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］プロピルカルバメート
Figure 2011084568
Ｎ，Ｎ−ジメチル・ホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン（０．６１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および第３−ブチル（１Ｓ、２Ｒ）−３−アミノ−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（０．６４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）溶液は窒素雰囲気内で、６０℃にて２４時間撹拌された。反応混合物は酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈され、５％の塩化リチウム（３×４０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮された。粗生成物はフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ９５対５塩化メチレン／メタノール）により純化され、目標生成物（０．５１ｇ、４７％）が黄白色の発泡物として得られた。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ５３５［Ｃ２９Ｈ４０Ｆ２Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−１−［（６−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］ブタン−２−オール塩酸塩
遊離アミンは基本的に例６１のステップ７の方法でボク−アミンから生成され、アミンは黄色固体として得られた。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４３５［Ｃ２４Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2011084568
アセトアミドは基本的に例６１のステップ７の方法で遊離アミンから生成された。粗生成物はフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、９５：５塩化メチレン／メタノール）により純化され、アセトアミドが白色の発泡物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２−６．７４（ｍ、４Ｈ）、６．６９−６．６３（ｍ、１Ｈ）、５．８１−５．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．７１−２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４７７［Ｃ２６Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞ジアステレオマー（ＡＵＣ）の９９％混合物、ｔＲ＝６．１２および６．７７分間であった。
例６５：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2011084568
ステップ１：５−ブロモ−２−カルボキシメトキシメチル−安息香酸
Figure 2011084568
水酸化リチウム一水塩（１１．８０ｇ、２８１．６ｍｍｏｌ）が室温で数分間テトラヒドロフラン／メタノール／水（５７０ｍＬ）の２：１：１の溶液中で、５−ブロモフタライド（２０．０ｇ、９３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加された。反応混合物は室温で一晩撹拌された。反応混合物は減圧下で濃縮されベンゼンで共沸乾燥されて、５−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−安息香酸が白色固体として得られた。この物質はこれ以上純化せずに使用された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δは、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳ（マイナスモード）はｍ／ｚ ２２９［Ｃ８Ｈ７ＢｒＯ３−Ｈ］−であった。水酸化ナトリウム（１５．０ｇ、３７５ｍｍｏｌ、ミネラルオイルに６０％分散）は室温で３０分間、少量で、臭素酢酸（１４．３５ｇ、１０３．２ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（１．４１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（２３５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−安息香酸の溶液に添加された。反応混合物は一晩還流加熱された。反応混合物は室温まで冷却され、水中に注がれた後エーテルで抽出された。水性相は１０％の塩酸でｐＨ３〜４まで酸性にされ、数回酢酸エチルで抽出された。複合酢酸エチル相は水と飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過、濃縮されて、−ブロモ−２−カルボキシメトキシメチル−安息香酸が白色固体として得られた。この物質はこれ以上純化せずに使用された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δは、７．９３−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳ（マイナスモード）はｍ／ｚ ２８７［Ｃ１０Ｈ９ＢｒＯ５−Ｈ］−であった。
ステップ２：６−ブロモ−イソクロマン−４−ｏｎｅ
Figure 2011084568
酢酸カリウム（１７０ｇ）を含有する無水酢酸（３５０ｍＬ）中のブロモ−２−カルボキシメトキシメチル−安息香酸の溶液は２時間、還流のため加熱された。反応混合物は室温に冷却され、減圧下で濃縮され、残留物は酢酸エチルと水に分離された。これらの層は分離され水相が酢酸エチルで抽出された。次いで複合酢酸エチル層が飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過、濃縮されて、赤色半固体が得られた。シリカ（８５：１５ヘキサン／酢酸エチル）を用いたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによる純化で酢酸エノール（３段階で７．５９ｇ、２９％）が金色の蜜状物質として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）を示した。メタノール（５０ｍＬ）中の酢酸エノール（５．９５ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）溶液に、不活性ＤＯＷＥＸ ５００Ａ ＯＨ陰イオン交換樹脂（１ｇ）を一度に加え、反応混合物は一晩室温で撹拌された。反応混合物は重力式濾過され、樹脂は新鮮なメタノールで洗浄された。複合濾過液はその後、減圧下で濃縮され、放置すると凝固する黄色の油の６−ブロモ−イソクロマン−４−ｏｎｅ（４．３２ｇ、８６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）を示した。
ステップ３：６−ブロモ−イソクロマン−４−オール
最小限の氷水に溶解した水酸化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水エタノール（２７．０ｍＬ）中の６−ブロモ−イソクロマン−４−ｏｎｅ（１．４９ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の溶液が０℃にて一滴ずつ添加された。反応混合物室温で２時間撹拌された。反応混合物は酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分割された。層は分離され有機層は水と飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過され、減圧下で濃縮されて、６−ブロモ−イソクロマン−４−オール（１．４４ｇ、９５％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ＡＢｑ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）を示した。
ステップ４：（６−ブロモ−イソクロマン−４−イル）−カルバミン酸第３−ブチルエステル
Figure 2011084568
ジフェニルホスホリルアジド（２．１１ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）に０℃にてトルエン（１７ｍＬ）中の６−ブロモ−イソクロマン−４−オール（１．８７ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の溶液が添加された。次いで０．５時間かけてトルエン（５．０ｍｌ）中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．４６ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）の混合物が一滴ずつ添加された。反応混合物はその後室温で一晩撹拌された。反応混合物はその後シリカ・プラグに通され、プラグは６：１のヘキサン／酢酸エチルで洗浄された。複合濾過液は減圧下で濃縮され、アジドが黄色い油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．４６−７．３３（ｍ、３Ｈ）、４．７６（ＡＢｑ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２−４．１６（ｍ、３Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）を示した。最小限のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中のリチウム・アルミニウム水素化物の溶液（３９１ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）は０℃にてテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のアジドの溶液に一滴ずつ添加され、反応混合物は１時間、還流加熱された。反応混合物は室温に冷却された後、１５％の水酸化ナトリウム（１．２ｍｌ）と水（０．５ｍＬ）で急冷され、反応混合物は室温で１時間撹拌された。その結果得られた混合物はシリカ・プラグを通され、プラグはエーテルで洗浄された。複合濾過液は減圧下で濃縮され油を生成し、その油は最小限の酢酸エチルに溶解され、そこに塩化水素（３．０ｍｌ、１，４−ジオキサンに４Ｎ、１２ｍｍｏｌ）が添加され、次いで反応混合物は室温で一晩撹拌された。反応混合物は真空中で濾過されて、目標のアミン塩（２段階で１．５４ｇ、７２％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．５４−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ＡＢｑ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ２２８［Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯ＋Ｈ］。
ジ−第３−ブチルジ炭酸塩（１．４０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）はＮ，Ｎ−ｄｉイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｌ、２３．２８ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル（２５ｍＬ）中のアミン（１．５４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加され、反応混合物は室温で一晩撹拌された。反応混合物は減圧下で濃縮されて、酢酸エチルと水に分離された。有機層は乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過され、減圧下で濃縮されて黄色蜜状物質が得られた。シリカ（８０：２０ヘキサン／酢酸エチル）を用いたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより純化され、目標生成物（１．０５ｇ、５５％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．４１−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．１０−５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ＡＢｑ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）を示した。
ステップ５：６−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソクロマン−４−イルアミン塩酸塩
Figure 2011084568
臭化ネオペンチルマグネシウム（１０ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ、エーテルに１．０Ｍ）が一滴ずつ塩化亜鉛（１８．２ｍｌ、テトラヒドロフランに０．５Ｍ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に０．５時間かけて添加され、反応混合物は室温でさらに０．５時間撹拌された。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の錯体とジクロロメタン（１：１）（２５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）が反応混合物に添加され、次いで（６−ブロモ−イソクロマン−４−イル）−カルバミン酸第３−ブチルエステル（１．００ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合物は１時間還流加熱された。反応混合物は冷却され、その後減圧下で濃縮された。残留物は酢酸エチルの中で再び溶解され、水と塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過され、減圧下で濃縮された。シリカ（８３：１７ヘキサン／酢酸エチル）でのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによる純化で、目標の保護アミン（３０３ｍｇ、３１％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．３０−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、５．０９−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．６５（ｍ、３Ｈ）、４．１３−３．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ３２０［Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ３＋Ｈ］＋であった。塩化水素（２０ｍｌ、１，４−ジオキサンに４Ｎ、８０ｍｍｏｌ）中の保護アミン（３０３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液は室温で一晩撹拌された。反応混合物は減圧下で濃縮され、６−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソクロマン−４−イルアミン塩酸塩（２１０ｍｇ、定量的）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ＡＢｑ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６−３．８０（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ２２０［Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］プロピルカルバメート
上記化合物は基本的には例１７のステップ３の方法で生成された。その結果得られた粗物質はシリカ（９４：６クロロホルム／メタノール）でのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより純化され、目標生成物が白色発泡物として得られた。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ５１９［Ｃ２９Ｈ４０Ｆ２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2011084568
アセトアミドは基本的には例６１のステップ７および８の方法でＢｏｃ−保護アミンから生成された。まず、Ｂｏｃ−保護アミンが脱保護され遊離アミンを白色固体として生成した。次に、遊離アミンはアシル化されてエピマーの混合物としてアセトアミドを形成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．２４−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０１−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．６６（ｍ、４Ｈ）、５．８３（ＡＢｑ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．６９−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４６１［Ｃ２６Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（１−９９、２２０）６８．１％メジャーエピマー（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１０．８９分間、３１．８％マイナーエピマー（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１１．１９分間であった。
例６６：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−ネオペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
ステップ１：７−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタリン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 2011084568
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のテトラローン（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（６０％、１．４９ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）添加され、次いでジメチル炭酸塩（２．７３ｇ、３０ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は３時間還流加熱された後室温に冷却され、その後酢酸（３．６ｍＬ）で急冷された。溶媒は減圧下で除去され、残留物はエチルエーテル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈された。有機層は分離され水相がエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出された。複合抽出物は、飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカゲル、１０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、目標生成物（２．５０ｇ、９１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、１２．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．８４−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）を示した。
ステップ２：２−（第３−ブチル−ジメチル−シラニルオキシチル）−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−ｏｎｅ
氷で冷却したテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の７−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタリン−２−カルボン酸メチルエステル（２．４９ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフランに１Ｍ、９ｍｌ、９ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は０℃にて２時間撹拌された後、飽和アンモニウムクロライドと酢酸エチルで急冷された。その結果得られた乳剤は珪藻土で濾過された。有機層は分離され、水相が酢酸エチルで抽出された。複合抽出物は飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカゲル、１０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、ヒドロキシメチルテトラローン（１．５５ｇ、７０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０８−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、２Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）を示した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のヒドロキシメチルテトラローン（１．５０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（５００ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）が添加され、次いで第３−ブチルジメチルシリルクロライド（１．０３ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は室温で２時間撹拌された後、１：１のヘキサン／酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈された。次いで混合物は、１Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで順次洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過され、減圧下で濃縮されて、２−（第３−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−オン（２．２０ｇ、９９％粗収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、２．４２−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、３Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）を示した。この物質はこれ以上純化せずに次のステップで使用された。
ステップ３：２−（第３−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−オール
Figure 2011084568
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の、−３０℃に冷却された２−（第３−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−オン（２．２０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−２−メチル−Ｃｂｓ−オキサザボロリジン（トルエンに１Ｍ、０．６１ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のボラン−メチル硫化化合物（テトラヒドロフランに２Ｍ、２．１５ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液が添加された。反応混合物は、−２０℃から−５℃に５時間加熱された。反応混合物は−５℃にて、メタノールで急冷され（８．３ｍＬ）、次いで室温になるまで放置され（暖められ）て一晩撹拌された。溶媒は減圧下で除去された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％酢酸エチル／ヘキサン）により７９０ｍｇのケトンが回収され、キラル２−（第３−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−オール（９８０ｍｇ、７０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０３−６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、２．０４−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６３（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、３Ｈ）、０．０９（ｓ、３Ｈ）を示した。
ステップ４：［１−アミノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−２−イル］−メタノール
アルコールは基本的に例６５のステップ４の方法でアミンに転換された。しかしながら、例６５のステップ４のように、その結果得られたアミンは保護されていなかった。まず、アルコールがアジドに転換され、その後フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％酢酸エチル／ヘキサン）により純化された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０３−６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、２Ｈ）、２．０７−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、３Ｈ）、０．０７（ｓ、３Ｈ）を示した。
次に、アジドがアミンまで還元された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．０１−６．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７０（ｍ、３Ｈ）、２．９２−２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、２Ｈ）、１．８５−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）を示した。
ステップ５：第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−ネオペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝プロピルカルバメート
Figure 2011084568
結合は基本的に例１７のステップ３の方法で行われた。この結果得られた粗生成物はフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、１−１０％メタノール／塩化メチレン）により純化された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．０１−６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．７６−６．６０（ｍ、５Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．５３−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．５９−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）を示した。
ステップ６：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−ネオペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には例１５のステップ３の方法で生成された。まず、Ｂｏｃ−保護アミンが脱保護された。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４４７［Ｃ２６Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋であった。
次に、アミンがアセチル化された。次いで、残留物はメタノール（６ｍＬ）と水（３ｍＬ）に溶解され、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）で処理された。反応混合物は室温で２時間撹拌された。溶媒は減圧下で除去された。残留物は１Ｎ塩酸で酸性にされ酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。複合抽出物は飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％メタノール／塩化メチレン）による純化で、目標生成物が（８０ｍｇ、４４％）白色発泡物として得られた。ＩＲ（ＡＴＲ）は、３２６５、３０７２、２９４８、２８６４、１６２６、１５９５、１５５０、１４５９、１３６４、１３１５、１１１５、１０７１、９８４、８４２ｃｍ−１であり、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δは、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０７−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．７２（ｍ、３Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．５９（ｍ、５Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．６４−１．５７（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４８９［Ｃ２８Ｈ３８Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（方法Ｃ）９８．２％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝９．４１分、Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ４・Ｈ２Ｏの分析計算は、Ｃ、６６．３８；Ｈ、７．９６；Ｎ、５．５３であり、結果は、Ｃ、６６．１８；Ｈ、７．８０；Ｎ、５．４５であった。
例６７：５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−５−オキソペンタン酸
３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−イルアミノ）−ブタン−２−オール（０．２４０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６８ｍｌ、１．９２ｍｍｏｌ）、クロロホルム（３ｍＬ）の溶液にグルタル酸無水物（０．０７３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）が添加され、反応物は６０℃で一晩撹拌された。反応物は１Ｎ ＨＣｌ、１０％のＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４の上で乾燥、濾過されて、真空中で濃縮された後５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−５−オキソペンタン酸（１００ｍｇ）が得られた。分取ＨＰＬＣにより純化された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δは、１．２６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、６Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）を示し、ＯＡＭＳ：ＥＳ＋４８８．９ＥＳ−４８６．９であった。
例６８：４−［（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸
上記化合物は基本的には例６７の方法／手順で生成された。粗生成物は分取ＨＰＬＣにより純化された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δは１．２７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝８、１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８、１９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）を示し、ＯＡＭＳ：ＥＳ＋４７４．９、ＥＳ−４７２．９であった。
例６９：１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキサナミン塩酸塩３の生成
Figure 2011084568
ステップ１．１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキサノール１の生成
１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のマグネシウム切片１．２ｇ（５０ｍｍｏｌ）にヨードの小結晶が添加された後に、４０ｍｌのジブロモエタンが添加された。この混合物は５０℃の水槽に入れられ、１５ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の３−イソプロピルブロモベンゼン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）が２０分間一滴ずつ添加される一方、水槽の温度は７０℃に上昇された。混合物は４０分間撹拌され、また還流された。溶液は氷水の水槽で冷却され、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のシクロヘキサノン（２．０ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）が１５分間一滴ずつ添加された。氷水の水槽は除去され混合物は１時間にわたり室温に温まるまで放置された。溶液は水性飽和ＮＨ４Ｃｌに静かに注がれ、残留マグネシウム切片のエーテル洗浄液と混合された。有機層は水性ＮＨ４Ｃｌで２回洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過されて、ヘプタン中の１０％の酢酸エチルと溶出しながら、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより濃縮されて２．７ｇ（１２ｍｍｏｌ、６０％）の化合物１を油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．５４（ｍ、１０Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）。
ステップ２．１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシルアジド（２）の生成
窒素雰囲気内の６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３．２０ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）の化合物１に２．１０ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）のナトリウムアジドが添加された。撹拌された懸濁液は−５℃に冷却され、３５ｍＬのジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（９．０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）溶液が１時間一滴ずつ添加された。その結果得られた懸濁液は０℃でさらに１時間撹拌された。確実に撹拌され冷却された混合物に１０ｍＬの水が一滴ずつ添加され、次いで１０ｍＬの水と１０ｍＬの濃縮水酸化アンモニウムの混合物が一滴ずつ添加された。３０分後混合物は３５０ｍＬの１：１のヘプタンと酢酸エチルの混合物と１００ｍＬの水が入った分液漏斗に注がれた。有機層は追加された水により洗浄され、次いで１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４、水、塩水で順次洗浄された。その後、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮されて３．６ｇ（１４．７ｍｍｏｌ、１００％）の化合物２が黄白色の油として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは７．３（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ、５Ｈ）、１．３（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示した。。
ステップ３．１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキサナミン塩酸塩３の生成
１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシルアジド２（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのエタノールに入れたものに、２０ｍＬの氷状結晶性酢酸と０．５４ｇの炭素上の１０％パラジウムが添加された。混合物は取り除かれ、２．５時間振とうさせながら１６ｐｓｉの水素雰囲気内に置かれた。反応混合物は濾過され、触媒はエタノールで洗浄され、溶媒は真空中で除去された。残留酢酸はトルエンで残留物を追跡しつつ除去された。酢酸塩は酢酸エチルに溶解され、１Ｎ ＮａＯＨが添加された。有機層はより多い１Ｎ ＮａＯＨで洗浄された後水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過されてから濃縮された。残留物はエーテルに溶解され、エーテルＨＣ（エーテル中に濃縮されたＨＣｌでＭｇＳＯ４上に保存されていた）が添加されて白色固体が得られた。これが濾過され、エーテルで洗浄され、ジクロロメタン中の溶液として集められ、濃縮されて２．１ｇ（８．３ｍｍｏｌ、７５％）の塩酸塩３が白色固体として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは８．４２（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．３（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２９４４、２８６４、２７６６、２７０７、２４９０、２４４７、２４１１、２３６８、２０５２、１５９９、１５２２、１４５５、１３５７、７９６、７０４ｃｍ−１を示し、ＭＳ（ＥＩ）はｍ／ｚ（相対強度）２１７（Ｍ＋，２６）、２００（１３）、１７５（１８）、１７４（９９）、１５７（１５）、１４６（２３）、１３２（５６）、１３１（１１）、１３０（１６）、１２９（１８）、Ｃ１５Ｈ２３Ｎ＋Ｈ１に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）は２１８．１９０９、結果は２１８．１９１０であった。Ｃ１５Ｈ２３Ｎ．ＨＣｌで分析計算は、Ｃ、７０．９８；Ｈ、９．５３；Ｎ、５．５２；Ｃｌ、１３．９７であり、結果は、Ｃ、７０．９８；Ｈ、９．３８；Ｎ、５．４９であった。
例７０：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩７の生成
Figure 2011084568
ステップ１．第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピルカルバメート（５）の生成
化合物３（２．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）が水性１Ｎ ＮａＯＨと酢酸エチルを加えられて振とうさせた。層は分離され、有機層は、水性ＮａＯＨ、次いで１Ｎ ＮａＨＣＯ３で順次洗浄された。有機層は次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過され、濃縮されて定量的遊離アミンが油として得られた。例１３４（４、１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）は３５ｍＬのイソプロピルアルコール中の遊離アミンと結合され、混合物は窒素雰囲気内で５．５時間還流され冷却された。混合物は冷却され、真空中で濃縮された。残留物は２５０ｍＬのエチルエーテルに溶解され、その後４回３０ｍＬ分の１０％の水性ＨＣｌで洗浄されて、余剰アミン３の多くを除去した。エーテル相は次いで１Ｎ ＮａＨＣＯ３で２回、塩水で１回洗浄されて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過されて、濃縮された。濃縮物はＣＨ２Ｃｌ２中で４％から６％のメタノール（２％のＮＨ４ＯＨ含有）を要出しながらシリカゲル上でクロマトグラフをすることで、１．９８ｇ（３．８ｍｍｏｌ、７７％）の５が粘性油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．２８−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝８、１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．５２（ｍ、５Ｈ）、１．３６（ｓ＋ｍ、１０Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ５１７．４（ＭＨ＋）を示した。
ステップ２．（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−１−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝ブタン−２−オールジヒドロ塩化物６の生成
１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．９８ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の化合物５に、６．５ｍＬのトリフルオロ酢酸が添加された。混合物は窒素雰囲気内で１時間撹拌され、次いで濃縮された。残留物は酢酸エチル中に取り上げられ、１０％のＮａ２ＣＯ３で２回１Ｎ ＮａＨＣＯ３で１回洗浄された。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮されて、１．６ｇ（定量）の黄白色の油（６の遊離塩基）が得られ、これは特徴化せずに次のステップに使用される。黄色の油はエーテルに溶解させることができ、エーテルＨＣｌで処理して沈殿させ（ジヒドロ塩化物６）エーテルで粉砕した後、白色固体として得ることができる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ一滴）δは、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝８、１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５（水のため不明瞭）２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４１７．３（ＭＨ＋）であった。
ステップ３．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩７の生成
化合物６（１．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の遊離塩基は窒素雰囲気内で２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解され、０．８７ｇ（７．９ｍｍｏｌ）のアセチルイミダゾールが撹拌しながら添加された。１５分後３０ｍＬのメタノールが添加され、次いで１５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨが添加されて、アミドと共に形成されたエステルを鹸化した。ＣＨ２Ｃｌ２は真空中で除去され、混合物は１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４で中和された。生成物は酢酸エチルの中に抽出され、有機層は、水と１Ｎ ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄された。溶液はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮されて油になり、その後、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％−７％のメタノール（１％のＮＨ４ＯＨ含有）の中でシリカゲルを用いたクロマトグラフィーを受けた。生成物を含有する画分は冷却され、濃縮されて、少量のエタノールに溶解され乾燥エーテル中の０．６Ｎ ＨＣｌによって酸性にされた。この溶媒混合物を濃縮することでゲル状の物質が得られた。この物質はエタノールと酢酸エチルに溶解することができ、濃縮されて１．６５ｇ（３．３ｍｍｏｌ、８７％）の白色に近い固体が得られた。この固体は酢酸エチルで粉砕されて、黄白色の母液を除去し、塩酸塩７を白色固体として残した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ一滴）δは、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．０−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５−１．３（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＩＲ（拡散反射率）は、３３４３、３２５４、２９５８、２９３７、２８６６、２４９７、２４４２、２３７７、１６６０、１６２８、１５９８、１５５３、１４６０、１１１６、ｃｍ−１．であった。ＭＳ（ＥＩ）は、ｍ／ｚ（相対強度）４５８（Ｍ＋，７）、４１５（２０）、２３０（３５）、２０２（１８）、２０１（９９）、２００（２６）、１５９（３５）、１５７（３２）、１３３（４１）、１２９（２８）、１１７（１７）であり、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ２Ｆ２＋Ｈ１に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）は４５９．２８２３であり、結果は４５９．２８３７であった。Ｃ２７Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ２．ＨＣｌの分析計算は、Ｃ、６５．５１；Ｈ、７．５３；Ｎ、５．６６；Ｃｌ、７．１６；Ｆ、７．６８であり、結果は、Ｃ、６５．１９；Ｈ、７．７０；Ｎ、５．６７であり、Ｃｌ、７．０８であった。
例７１：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−（ヘキシルオキシ）−５−フロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩１２の生成
Figure 2011084568
ステップ１．第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−５−フロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピルカルバメート（９）の生成
基本的に例７０のステップ１の手順に従って、化合物３（３．９ｍｍｏｌ）の遊離塩基は２０ｍＬのイソプロピルアルコール中の化合物８（０．８０ｇ、２ｍｍｏｌ）によって還流で一晩反応させる。この過程と、ＣＨ２Ｃｌ２中の４％のメタノール（２％のＮＨ４ＯＨ含有）を溶出させながらのシリカゲルを用いたクロマトグラフィーの後、化合物９が無色蜜状物質（０．９２ｇ、１．５ｍｍｏｌ、７４％）として得られた。ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ６０５．５（ＭＨ＋）であった。
ステップ２．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−５−フロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩（１０）の生成
基本的には例７０のステップ２と３の手順に従って、化合物９（０．９２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）は塩酸塩１０に転換され、白色固体となる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ滴下）δは、７．４６−７．２５（ｍ、９Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、６．５３−６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ、水のため不明確）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５−１．３（ｍ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示した。ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ５４７．５（ＭＨ＋）であった。
ステップ３．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−５−フロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩１１の生成
パー・ボトルに入れられた７０ｍＬのエタノール中の化合物１０（０．７０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に０．３３ｇの炭素上の１０％のパラジウムが添加された。混合物は２０ｐｓｉの水素雰囲気に置かれ２１時間振とうさせた。混合物は濾過され、触媒はエタノールで洗浄された。真空中で濃縮すると無色の油ができ、それをエタノールＨＣｌで処理すると定量的な塩酸塩１１が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ滴下）δは、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５−１．３（ｍ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４５７．４（ＭＨ＋）であった。
ステップ４．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−（ヘキシルオキシ）−５−フロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩１２の生成
３ｍＬのアセトン中の０．４０ｍｍｏｌの塩酸塩１１に０．２９ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）の１−ブロモヘキサンが添加された。混合物は還流加熱され、０．６ｍＬの、ＴＨＦ（０．６ｍｍｏｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド１Ｍ溶液が添加された。１．２時間後、混合物は冷却され水性１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４と酢酸エチルが添加された。有機層は１Ｎ ＮａＨＣＯ３で２回、塩水で１回洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥されて、濃縮された。ＣＨ２Ｃｌ２中で７％−９％のメタノール（１％のＮＨ４ＯＨ含有）を溶出させながら、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより無色の油が得られた。エーテルＨＣｌで処理すると１４７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、６４％）の塩酸塩１２が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ滴下）δは、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ＋ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３２（ｍ、１０Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ５４１．５（ＭＨ＋）であった。
例７２： 第３−ブチル（１Ｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３−フロロフェニル］−１−［（２Ｓ）−オキラン−２−イル］エチルカルバメート１７の生成
Figure 2011084568
ステップ１．１−オキソベンジル−２−フルオロ−４−ブロモベンゼン１３の生成
２５０ｍＬのアセトン中で粉砕Ｋ２ＣＯ３（４９ｇ、３５０ｍｍｏｌ）が撹拌された懸濁液に、６．５ｍＬ（１１．３ｇ、５９ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−ブロモフェノールと７ｍＬ（１０ｇ、５９ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルが添加された。混合物は窒素雰囲気で５時間還流された。その後冷却され、アセトンで残留Ｋ２ＣＯ３で洗浄しながら濾過された。溶媒を除去すると１７ｇ白色に近い固体が残された。これはヘキサンで２度粉砕され、２５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解されてから、１０％のＮａ２ＣＯ３、水、塩水で順次洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、脱色炭で処理された。純化と蒸発によって、１−ベンジルオキソ−２−フルオロ−４−ブロモベンゼン１３（１３．７ｇ、４９ｍｍｏｌ、８３％）が無色の油として得られ、白色固体に結晶化した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．４３−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｔ、Ｊ＝２、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）を示した。
ステップ２．第３−ブチル（１Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−フロロフェニル）−１−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エチルカルバメート（１５）の生成
２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１−オキソベンジル−２−フルオロ−４−ブロモベンゼン１３（７．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬの還流するＴＨＦ中の１．２２ｇ（５０ｍｍｏｌ）のマグネシウム切片が窒素雰囲気内で２０分間一滴ずつ添加され、混合物はさらに２５分間還流されてグリニャール試薬が形成された。グリニャール溶液は冷却され、カニューレで１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＣｕＢｒ−ジメチル硫化化合物（０．５２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に−２５℃で添加された。茶色の懸濁液は−２５℃で２０分間撹拌され、次いで１５ｍＬのＴＨＦ中の第３−ブチル（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］アジリジン−１−カルボン酸塩１４（３．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に５分間一滴ずつ添加された。混合物は３時間かけて徐々に周辺温度に温まるまで放置された。飽和水性ＮＨ４Ｃｌとエチルエーテルが添加され、有機層はさらに飽和ＮＨ４Ｃｌで２回と塩水で１回洗浄された。溶液はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、脱色炭で処理された純化と濃縮によって黄色固体が得られた。それは２回エーテル／ヘプタンで粉砕されて５．４ｇ（１２ｍｍｏｌ、８６％）の化合物１５となり淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４６８．３（ＭＮａ＋）、４４６．３（ＭＨ＋）であった。
ステップ３． 第３−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−３−フロロベンジル］−２，３−ジヒドロキシプロピルカルバミン酸塩１６の生成
９０ｍＬのメタノール中の粗（複合固体と母液）化合物１５（最大１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水とメタノールとＣＨ２Ｃｌ２で何度も洗浄され、空気乾燥させた１２ｇのＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ２−４００が添加された。混合物は５０℃に温められ、２時間撹拌された。その後濾過され、最初にメタノール、次に１：１のメタノールとＣＨ２Ｃｌ２の混合物で洗浄された。次に受液器が替えられ、生成物は１０％のＮＨ４ＯＨを含有する１：１のメタノールとＣＨ２Ｃｌ２の樹脂から溶出された。濾過液は濃縮され、２．７ｇの白色固体が得られた。この固体は窒素雰囲気内で６０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解され、０℃に冷却され、２．０ｇ（９．２ｍｍｏｌ）のジ−第３−ブチルジ炭酸塩が添加された。氷水の水槽が除去され混合物は周辺温度で１８時間撹拌された。それは濃縮され、４９：４９：２から５８：３８：４の酢酸エチル：ヘプタン：メタノールで溶出させながら、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより３．０ｇ（７．４ｍｍｏｌ、５３％、２段階）の化合物１６が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．４５−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．０１−６．８８（ｍ、３Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝４、１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４２８．２（ＭＮａ＋）、４０６．３（ＭＨ＋）を示した。
ステップ４．第３−ブチル（１Ｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３−フロロフェニル］−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカルバミン酸（１７）の生成
トリメチルオルトアセテート（０．９４ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）が、窒素雰囲気内で化合物１６（２．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を撹拌した３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の懸濁液に添加された。ピリジニウムｐ−トルエンスルフォン酸塩（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）が添加されその結果得られた黄白色溶液が３０分間撹拌された後、白色固体に濃縮された。この固体は３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解され、トリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）が添加され、その混合物は窒素雰囲気内で氷水の水槽で冷却された。新たに蒸留した臭化アセチル（０．５５ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）が３〜４分間一滴ずつ撹拌されながら添加された。１時間後氷の水槽は除去され、水性１Ｎ ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２が添加された。水相は追加されたＣＨ２Ｃｌ２で抽出され、複合有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、白色の固体に濃縮された。この固体は２５ｍＬのメタノールと６ｍＬのＴＨＦの中に保留され、窒素雰囲気内で氷の水槽で冷却された。６ｍＬのメタノール中に粉砕されたＫＯＨ（０．６０ｇ、１１ｍｍｏｌ）が一度に添加された。１５分後氷の水槽は除去され、混合物は７０分間で周辺温度になるように放置された。混合物は濃縮され、酢酸エチルと水性１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４の中に取り上げられた。有機層はまず１Ｎ ＮａＨＣＯ３、次に塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥されてから濃縮された。ヘプタンの中で２０％の酢酸エチルと５％から１０％のＣＨ２Ｃｌ２を溶出しながら、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、２．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ、７２％）の化合物１７が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．４５−７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．９９−６．８６（ｍ、３Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｂｒ、１Ｈ）、３．６３（ｂｒ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４１０．３（ＭＮａ＋）、３８８．３（ＭＨ＋）を示した。
例７３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシルベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩２０の生成
Figure 2011084568
ステップ１．第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（ベニルオキシ）ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピルカルバメート（１８）の生成
１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキサナミン塩酸塩３の遊離塩基（２７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）は、塩を１Ｎ ＮａＯＨで中和し、酢酸エチルの中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮することで無色の油として得られた。これが１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、化合物１７（２８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と１．２５ｇのシリカゲルが添加された。溶媒が真空中で除去されシリカ上の反応物質が３日間、周辺温度になるまで放置された。純化混合物はＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のメタノールでシリカから溶出され、濃縮され、ＣＨ２Ｃｌ２中の４％のメタノール（２％のＮＨ４ＯＨ含有）で溶出しながら、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより化合物１８（２３８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、５４％）が無色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．４３−７．２６（ｍ、８Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９４−６．８４（ｍ、３Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｂｒ、１Ｈ）、３．３１（ｂｒ、１Ｈ）、２．９２−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．０−１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．３５（ｓ＋ｍ、１０Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示した。
ステップ２．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩（１９）の生成
基本的には例７０のステップ２と３の手順に従って、上記のステップ１で生成されたように、化合物１８（０．２３８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）トリフルオロ酢酸によって脱保護され、余分のアセチルイミダゾールで反応させた。この後、アルカリ性加水分解され、ＣＨ２Ｃｌ２中の７〜１０％メタノール（１％のＮＨ４ＯＨ含有）で溶出しながらシリカゲルを用いたクロマトグラフィーを続け、ＨＣｌ塩に転換して、０．１９ｇ（０．３２ｍｍｏｌ、７５％）の塩酸塩１９が白色固体として得られた。ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ５４７．５（ＭＨ＋）であった。
ステップ３．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシルベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩２０の生成
基本的に例７１のステップ３の手順に従って、ステップ２で得られた生成物である化合物１９、（０．１９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）は、炭素上の１０％パラジウム５４ｍｇの存在下で３．５時間２０ｐｓｉの水素雰囲気で脱保護され、純化、濃縮とエーテルを含むＨＣｌの処理の後、２０（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、定量分析）が淡黄色固体として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ滴下）δは、７．４３−７．２７（ｍ、４Ｈ）、６．８６−６．７７（ｍ、３Ｈ）、３．９５（ｂｒ、１Ｈ）、３．８（ｂｒ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５−１．３（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＩＲ（拡散反射率）は、３２５１、３１１３、３０８７、３０６１、３０５３、３０２８、２９５６、２９４１、２８６５、２８１０、１６４５、１５９６、１５２０、１４４６、１２９４ｃｍ−１であり、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ（相対強度）４５７（ＭＨ＋，９９）、４５９（５）、４５８（２５）、４５７（９９）、４３９（３）、２５７（７）、２１８（５）、２０２（３）、２０１（９）、９６（４）、７７（３）であった。Ｃ２７Ｈ３７Ｎ２Ｏ３Ｆ＋Ｈ１に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）は４５７．２８６６で、結果は４５７．２８５５であった。Ｃ２７Ｈ３７ＦＮ２Ｏ３．ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏの分析計算は、Ｃ、６２．３５；Ｈ、７．９５；Ｎ、５．３９であり、結果は、Ｃ、６２．６３；Ｈ、７．７６；Ｎ、５．４７である。
例７４：８−（３−イソプロピルフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−アミンアセテート２３の生成
Figure 2011084568
ステップ１．８−（３−イソプロピルフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−アルコール（２１）の生成
例７２のステップ２で記述された手順に従い、３−ブロモイソプロピルベンジン（２５ｍｍｏｌ）から生成されたグリニャール試薬を１，４−シクロヘキサンジオンおよびモノエチレンケタル（３．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけられ、ヘプタンおよびアルコール２１（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ、８０％）中の２０％から３０％の酢酸エチルで溶出し、冷却すると白色固体として結晶化する無色の油が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．８２（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ２５９．２（Ｍ−ＯＨ）である。
ステップ２．８−（３−イソプロピルフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−アジド（２２）の生成
例６９のステップ２で記述された手順に従い、アルコール２１（５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）がアジド２２に転換される。生じた粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより純化し、ヘプタン中の３％アセトンで溶出する。画分を含む濃縮された生成物は２．２ｇ（７．３ｍｍｏｌ、３６％）の化合物２２を無色の油として得られる：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．３３−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示す。
ステップ３．８−（３−イソプロピルフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−アミンアセテート２３の生成
例６９のステップ３で記述された手順に基本的に従い、２００ｍＬのエタノール中の２．２ｇ（７．３ｍｍｏｌ）の化合物２２は、４．５時間カーボン上の１０％パラジウム０．７ｇが存在する１６ｐｓｉの水素雰囲気内で還元される。トルエン共沸での溶媒の濾過と除去により白色固体となり、ペンタンで粉砕され２．１４ｇ（６．４ｍｍｏｌ、８７％）の化合物２３が白色固体として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．３７−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｂｒ、３Ｈ）、３．９６（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｈｅｐｔ．、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ２５９．２（Ｍ−ＮＨ２）である。
例７５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキサン−４−オン］アミノ｝プロピル）アセトアミド２６の生成
Figure 2011084568
ステップ１．第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛８−（３−イソプロピルフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−アミノ｝プロピルカルバメート（２４）の生成
例７０の手順に基本的に従い、化合物２３（３．２ｍｍｏｌ）は還流するイソプロパノール（１５ｍＬ）中の例１３４（４、０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）で１５．５時間、中和反応させる。反応混合物は濃縮されシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけられ、ＣＨ２Ｃｌ２中の４％のメタノール（２％のＮＨ４ＯＨを含む）で溶出し、過剰な８−（３−イソプロピルフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−アミンから粗生成物を分離する。粗生成物は更にシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけられ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％から２０％アセトンで溶出し、０．６００ｇ（１．０４ｍｍｏｌ、５２％）の化合物２４を無色の油として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．２７−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）；であり、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ５７５．４（ＭＨ＋）である。
ステップ２．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛８−（３−イソプロピルフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−アミノ｝プロピル）アセトアミド（２５）の生成
例７０のステップ２および３で記述された手順に基本的に従い、化合物２４（０．６００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の脱保護され、アセチル化、鹸化して、シリカゲルのクロマトグラフィー後に、ＣＨ２Ｃｌ２中の３２．５％アセトンおよび２．５％メタノールで溶出し、アセトアミド２５（３３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、６２％）が白色固体として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．３１−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．６９−６．６１（ｍ、３Ｈ）、５．９（ｂｒ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５−２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｓ＋ｍ、５Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ５１７．４（ＭＨ＋）である。
ステップ３．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキサン−４−オン］アミノ｝プロピル）アセトアミド２６の生成
５ｍＬのエタノールおよび５ｍＬの水の中のアセトアミド２５（２５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に、６ｍＬのトリフルオロ酢酸が加えられ、混合物は窒素雰囲気内で２時間還流される。更に濃縮され、水性１０％ Ｎａ２ＣＯ３および酢酸エチルに取り上げられる。有機層は更に２度１０％のＮａ２ＣＯ３そして塩水で洗浄される。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、無色の油になるまで濃縮される。真空中でエチルエーテルから蒸発させることにより化合物２６（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、６０％）が白色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．３５−７．１８（ｍ、４Ｈ）、６．７１−６．６４（ｍ、３Ｈ）、５．６５（ｂｒ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．２５（ｍ、８Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示した。ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４７３．４（ＭＨ＋）である。メタノール溶媒でのＬＣ−ＭＳスペクトルはヘミケタール生成により５０５．４（ＭＨ＋ＣＨ３ＯＨ）で弱い信号が見られる。ＩＲ（拡散反射率）は、３３１１、２９５８、１７１０、１６４６、１６２８、１５９５、１５５０、１５４４、１４６０、１３７２、１３１５、１１１６、９８３、８４６、７０７ｃｍ−１．、ＭＳ（ＥＩ）はｍ／ｚ（相対強度）４７２（Ｍ＋，６）、４７２（６）、４１７（５）、４１６（３３）、４１５（９９）、３９８（８）、３９７（３０）、３２７（１１）、２４４（９）、２１５（１３）、２１４（６）、Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｆ２＋Ｈ１に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）は４７３．２６１５であり、結果は４７３．２６２７であった。Ｃ２７Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋０．５Ｈ２Ｏの分析計算は、Ｃ、６７．３４；Ｈ、７．３３；Ｎ、５．８２であり、結果（ａｖ）は、Ｃ、６７．８９；Ｈ、７．３２；Ｎ、５．８６であった。
例７６：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド３２の生成
Figure 2011084568
ステップ１．２−（３−ブロモフェニル）−２−プロパノール２７の生成
６℃で撹拌されている２５ｍＬのエーテル中の７５ｍｍｏｌの臭化メチルマグネシウムに、２５ｍＬの乾燥したＴＨＦ中のメチル−３−ブロモ安息香酸（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）溶液を一滴ずつ１０分間加える。混合物はその後室温まで放置され、３．５時間撹拌の後、０℃まで冷却され、水性１０％ ＨＣｌを一滴ずつ加えることで急冷される。酸性化した混合物は酢酸メチルで２度抽出され、複合有機層は１Ｎ ＮａＨＣＯ３そして塩水で洗浄される。溶液はＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮、そしてシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけられ、ヘプタン中の１５％酢酸エチルで溶出され、４．００ｇ（１８．６ｍｍｏｌ、９３％）の２−（３−ブロモフェニル）−２−プロパノール２７が薄黄色の油として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．６５（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）を示す。
ステップ２．２−（３−ブロモフェニル）−２−プロピルアジドの生成（２８）
上記化合物は基本的には例１２の方法で生成された。粗生成物はシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより純化され、ヘプタンで溶出され、無色の油としての化合物２８が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．５８（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）を示した。
ステップ３．２−（３−ブロモフェニル）−２−プロピルアミン２９の生成
上記化合物は基本的には例１０の方法で生成された。粗生成物はシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより純化され、ＣＨ２Ｃｌ２中の６％メタノール（１％ ＮＨ４ＯＨを含む）で溶出され、薄い琥珀色の油としての化合物２９（７ｍｍｏｌ、５０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．６７（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）を示した。
ステップ４．２−（３−ブロモフェニル）−２−プロピルアミン塩酸塩の生成
エーテル中の２−（３−ブロモフェニル）−２−プロピルアミン２９に、エーテを含むＨＣｌが加えられる。溶媒の除去により、黄褐色固体が得られ、これは少量のエタノールに溶解され、酢酸エチルで希釈される。この黄褐色結晶は濾過され、２−（３−ブロモフェニル）−２−プロピルアミン塩酸塩が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ滴下）δは、７．６５（ｎｍ、１Ｈ）、７．５１（ａｐｐｔ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、６Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ２１４．０（ＭＨ＋）である。
ステップ５．第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート３０の生成
上記化合物は基本的には例１７のステップ３の方法で生成された。粗生成物はシリカゲル上で純化され、ＣＨ２Ｃｌ２中の４％ないし６％のメタノール（１％のＮＨ４ＯＨを含む）で溶出され、３６５ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ、６９％）の化合物３０が無色の油として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ５１４．２（ＭＨ＋）である。
ステップ６．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−１−（｛［１−（３−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝メチル）−３−（３，５−ジフロロフェニル）プロピルアセテート塩酸塩３１
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３６５ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート３０に、１ｍＬのトリフルオロ酢酸が加えられ、混合物は３０分間撹拌される。真空中で濃縮され、酢酸エチルで希釈され、１０％ Ｎａ２ＣＯ３そして塩水で洗浄される。溶液はＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮され、無色の油が得られる。これは３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解され、１７２ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のアセチルイミダゾールが加えられる。２．５時間後、混合物は濾過され、酢酸エチルおよび１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４に取り上げられる。有機層は１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４そして塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮、そしてシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけられる。ＣＨ２Ｃｌ２中の４％メタノール（１％のＮＨ４ＯＨを含む）で溶出され、粘性質の固体が得られる。これはエーテルに溶解され、エーテルを含むＨＣｌで処理される。濃縮され、２６０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ、６８％）の化合物（３１が白色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ滴下）δは、７．７９（ｎｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９−６．６２（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝７、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）を示し、ＩＲ（拡散反射率）は、２９８５、２９５８、２９４０、２７５５、２７３８、２７３０、１７４９、１６４５、１６２８、１５９６、１５６９、１４６３、１３７２、１２２７、１１１８ｃｍ−１、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ（相対強度）４９７（ＭＨ＋，８６）、５００（１５）、４９９（９９）、４９７（８６）、４１９（２８）、２８３（１８）、２３１（２２）、１３６（１７）、７７（４６）、６０（１３）、５８（１８）である。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ３Ｆ２Ｂｒ＋Ｈ１に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）は４９７．１２５２であり、結果は４９７．１２４８になる。Ｃ２３Ｈ２７ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ３＋ＨＣｌ＋０．５Ｈ２Ｏの分析計算は、Ｃ、５０．８９；Ｈ、５．３８；Ｎ、５．１６であり、結果はＣ、５０．９５；Ｈ、５．３７；Ｎ、５．０５である。
ステップ７．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド３２の生成
１０ｍＬのメタノール中の１０７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の塩酸塩３１の溶液に、１ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨが加えられる。混合物は４５分間室温で撹拌され、その後１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４で急冷され、酢酸エチルで希釈される。有機層は塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮され、ガラス状の固体が得られる。これはメタノールに溶解され、エーテルを含むＨＣｌで処理され、７０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、６８％）の化合物３２が白色の固体として得られる：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ滴下）δは、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、６Ｈ）を示し、ＩＲ（拡散反射率）は、３３１１、３２８３、３２５７、３２４９、３０５８、３００７、２７５７、１６５５、１６４６、１６２８、１５９６、１５５１、１４５９、１１１６、６９７ｃｍ−１、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ（相対強度）４５７（１５）、４５５（ＭＨ＋，９７）、４５８（１７）、４５７（９９）、４５６（１５）、４５５（９７）、３７７（５）、２５９（９）、２１６（６）、２１４（６）、９６（２７）、６９（５）である。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ２Ｏ２Ｆ２Ｂｒ＋Ｈ１に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）は４５５．１１４６であり、結果は４５５．１１４５である。Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２．ＨＣｌ＋Ｈ２Ｏの分析計算は、Ｃ、４９．４７；Ｈ、５．５４；Ｎ、５．４９であり、結果は、Ｃ、４９．４５；Ｈ、５．５０；Ｎ、５．５４である。
例７７：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド塩酸塩３９の生成
Figure 2011084568
ステップ１．メチル−３−安息香酸エチル３３の生成．
化合物３３は、基本的に例７の方法に従って生成された。粗生成物はシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって純化され、ヘキサン中の２％から３％の酢酸エチルで溶出され、無色の油の６．１ｇ（３７ｍｍｏｌ、９３％）のメチル−３−安息香酸エチル３３が得られた。：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．８９−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示した。
ステップ２．２−（３−エチルフェニル）−２−プロパノール３４の生成．
例７６のステップ１の手順に基本的に従い、メチル−３−安息香酸エチル３３（６．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）は薄黄色の油である２−（３−エチルフェニル）−２−プロパノール３４（６ｇ、定量分析）に転換され、これはクロマトグラフィーにかけなくとも十分な純度を有し、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｓ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示した。
ステップ３．２−（３−エチルフェニル）−２−プロピルアジド３５の生成
例６９のステップ２の手順に基本的に従うが、室温で１時間だけ撹拌され、アルコール３４（６．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）がアジド３５（６．６ｇ、３５ｍｍｏｌ、９４％）に転換され、薄黄色の油として得られ、これはクロマトグラフィーにかけなくとも十分な純度を有し、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示した。
ステップ４．２−（３−エチルフェニル）−２−プロピルアミン３６の生成．
例７６のステップ３で記述された手順に基本的に従い、アジド３５（６．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）は、クロマトグラフィー後、薄黄色の油であるアミン３６（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ、５６％）に転換され、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．３５−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示した。
ステップ５．２−（３−エチルフェニル）−２−プロピルアミン塩酸塩の生成
エーテル中のアミン３６に、エーテルを含むＨＣｌが加えられた。母液の除去により、２−（３−エチルフェニル）−２−プロピルアミン塩酸塩が白色固体として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、８．９３（ｓ、３Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ １４７．０（ＭＨ−ＮＨ２）であった。
ステップ６．第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート３７の生成
例７６のステップ５で記述された手順に基本的に従うが、イソプロパノールの代わりにｔ−ブタノールを用い、２−アミン３６（３．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）は例１３４（４、３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）と反応され、クロマトグラフィー後、保護アミン３７（３．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ、８２％）が無色の油として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝４、１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示した。
ステップ７．（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−１−｛［１−（３−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝ブタン−２−オール塩酸塩３８の生成
例７６のステップ６で記述された手順に基本的に従い、保護アミン３７（３．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）はＴＦＡで脱保護され、黄色に近い油の定量的な生成が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．６（ｍ、３Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１，４８（ｓ、６Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示した。エーテルを含むＨＣｌでの処理により、（３８（８６％）が白色固体として得られ、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ３６３．３（ＭＨ＋）であった。
ステップ８．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド塩酸塩３９の生成
例７６のステップ６で記述された手順に基本的に従い、塩酸塩（３８（１．１ｍｍｏｌ）がアセトアミド３９に転換され、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーを経て、ＣＨ２Ｃｌ２中の８％から１０％のメタノール（１％ ＮＨ４ＯＨを含む）で溶出され、無色の油として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．２８−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９−６．６１（ｍ、３Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｄｄ、Ｊ＝４、１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示した。エーテルを含むＨＣｌで処理され、濃縮され、塩酸塩３９（０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、４５％）が白色固体として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ滴下）δは、７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｄｄ、Ｊ＝４，１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８−２．６５（ｍ＋ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示し、ＩＲ（拡散反射率）は、３２５０、３２２９、３０５３、２９６７、２９３３、２８７６、２７８６、２７６４、１６４５、１６２８、１５９５、１５５０、１４５９、１３７７、１１１６ｃｍ−１であった。ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ（相対強度）４０５（ＭＨ＋，９９）、４０７（６）、４０６（４１）、４０５（９９）、３８７（７）、２５９（２３）、１７６（８）、１６４（１８）、１４８（７）、１４７（１９）、７７（１５）であった。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｆ２＋Ｈ１に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）は４０５．２３５３であり、結果は４０５．２３６９であった。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ２．ＨＣｌ＋０．５Ｈ２Ｏの分析計算は、Ｃ、６１．３９；Ｈ、７．１７；Ｎ、６．２３であり、結果はＣ、６１．２７；Ｈ、７．０７；Ｎ、６．２０であった。
例７８：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピルホルムアミド塩酸塩の生成４１
Figure 2011084568
ステップ１．ホルミルイミダゾール４０の生成．
窒素雰囲気内で撹拌されているＣＨ２Ｃｌ２中のギ酸（０．７６ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、９６％）の溶液に、３．６ｇ（２２ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾールを少量ずつ１０分間にわたって加え、混合物は一晩撹拌された。無水ＭｇＳＯ４が加えられ、数時間後に混合物は濾過され、真空中で濃縮され（注釈：ホルミルイミダゾールは揮発性であり、この作業は最大限の回収のために注意深く監視する必要がある）０．７ｇの玉虫色の結晶が得られた。ＮＭＲスペクトルからホルミルイミダゾール４０の存在が示された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）を示した。結晶は更にイミダゾール（δ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ、２Ｈ））を含んでおり、相対ピーク強度と相対分子量を使い、生成物中のホルミルイミダゾールの重量パーセントが求められた。
ステップ２．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピルホルムアミド塩酸塩４１
窒素雰囲気内の４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のアミン６（２０９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）溶液に、１２５μＬ（０．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンが加えられた。この混合物に７５ｍｇのステップ１で求められた固体が加えられ、これはＮＭＲによると重量で６３％のホルミルイミダゾール（４７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含んでいる。溶液は２０分間撹拌された。メタノール（５ｍＬ）が加えられ、更に２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨが加えられた。混合物は真空中で濃縮され、１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４および酢酸エチルで希釈された。有機層は１Ｎ ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濃縮、そしてシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけられ、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％から７．５％のメタノール（１％のＮＨ４ＯＨを含む）で溶出され、無色の油が得られた。エーテルおよびエーテルを含むＨＣｌが加えられ、ゲル状の沈殿物がエタノールそして酢酸エチルから真空中で濃縮され、１７６ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、８５％）の（４１が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ滴下）δは、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ、４Ｈ）、６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．５（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｄｄ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｄｄ、Ｊ＝１、７Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４４５．３（ＭＨ＋）であった。
例７９：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）−２−フルオロアセトアミド塩酸塩４３の生成
Figure 2011084568
ステップ１．フルオロアセチルイミダゾール４２の生成
２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．２ｇ（１２ｍｍｏｌ）のフルオロ酢酸ナトリウムのスラリーに、フラスコを回しながら、１ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）の濃縮ＨＣｌ（注釈：フルオロ酢酸は猛毒であるため、この作業は効果的なフード内で行うこと！）を加える。フラスコに小さじ１程度の無水ＭｇＳＯ４を加え、内容物を濾過し、濾過紙を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２でゆすぐ。合わされた濾過液と洗浄液は窒素雰囲気内に置き、１．３ｇ（８ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾールを撹拌している混合物に少量ずつ２０分間にわたり加える。４０分後に除去されたアリコートのＮＭＲ分析では、ほぼ完全な反応を示す。１時間後に小さじ１杯のＭｇＳＯ４を加え、混合物は一晩拡散される。濾過され、濃縮され、ほとんどのＣＨ２Ｃｌ２を除去し、１．６ｇの薄黄色の油が残される。ＮＭＲスペクトルはＣＨ２Ｃｌ２、フルオロ酢酸、イミダゾールおよびフルオロアセチルイミダゾール４２の存在を示し、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝４７Ｈｚ、２Ｈ）を示す。融合により油分はフルオロアセチルイミダゾール４２（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ、４４％）重量の２８％であることが示される。油分はＣＨ２Ｃｌ２で希釈され、４２の０．２Ｍ溶液が得られる。
ステップ２．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）−２−フルオロアセトアミド塩酸塩４３の生成
アミン６（０．６４ｍｍｏｌ）が１Ｎ ＮａＯＨおよび酢酸エチルに加えられる。有機層は更なる１Ｎ ＮａＯＨそして塩水によって洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濃縮され、２６５ｍｇの無色の油が得られる。この遊離塩基は窒素雰囲気内３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解され、ＣＨ２Ｃｌ２中のフルオロアセチルイミダゾール４２の０．２Ｍ溶液の３．２ｍＬ（０．６４ｍｍｏｌ）が加えられる。混合物は５分間撹拌され、その後水性１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４および酢酸エチルが加えられる。有機層は１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４、１Ｎ ＮａＨＣＯ３そして塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濃縮される。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけられ、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノール（２％のＮＨ４ＯＨを含む）で溶出され、無色の油が得られる。エーテルおよびエーテルを含むＨＣｌが加えられ、真空中で溶媒が除去され、白色固体である２５６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ、７８％）の４３が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、９．８５（ｍ、１Ｈ）、８．０（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝４７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．３５−２．２（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示しＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４７７．４（ＭＨ＋）である。
例８０：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジフルオロアセトアミド塩酸塩４４の生成
Figure 2011084568
例５６の基本手順に従い、化合物３８は塩酸塩４４に転換され、これは白色固体として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、９．９（ｍ、１Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６−６．５８（ｍ、３Ｈ）、５．９５（ｔ、Ｊ＝５４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６（ｖｂｒ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝５、１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．６６（ｍ＋ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４４１．３（ＭＨ＋）である。
例８１：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）エタンチオアミド塩酸塩４６の生成
Figure 2011084568
ステップ１．チオアセチル−Ｎ−フタリミド４５の生成
チオアセトアミド（１．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）が４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の中に懸濁され、窒素雰囲気内の氷水で冷却される。フタロイルジクロライド（３．６ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）がシリンジで１０分間にわたって混合物が撹拌されながらゆっくりと加えられる。混合物は一時的に透明な橙色の溶液になり、最終的に沈殿物が形成される。４０時間の撹拌後、混合物は真空中で濃縮される（フード下で行うこと）。油っぽい珊瑚色の固体はヘキサンで粉砕される。数分以内にヘキサン母液は沈殿物を形成し、これは濾過され０．２ｇの淡珊瑚色の固体が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）を示す。ヘキサンでの粉砕後に残る残留固体物は更にエーテルそしてＣＨ２Ｃｌ２で粉砕される。合わせられた母液は３ｇの赤色の油性固体になるまで濃縮され、これはシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけられ、ヘプタン中の１０％から２０％の酢酸エチルで溶出される。赤色の画分は、ヘキサンから沈殿した珊瑚色の固体と同様のＴＬＣ残留（Ｒｆ＝０．３２、２０％ヘプタン中酢酸エチル）を有する生成物（０．７７ｇの珊瑚色の固体まで濃縮される）を含む。全回収量は０．９７ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１９％である。
ステップ２．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）エタンチオアミド塩酸塩４６の生成．
窒素雰囲気内のおよそ０°ＣのＣＨ２Ｃｌ２中の１６４ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の化合物の遊離塩基６に、固体チオアセチル−Ｎ−フタリミド４５（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）が加えられる。混合物は２０分間撹拌され、その後３ｍＬのメタノールと３ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨが加えられる。混合物は酢酸エチルに取り上げられ、１Ｎ ＮａＯＨで２回、水で１回、そして塩水で１回洗浄される。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮、そしてシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけられ、ＣＨ２Ｃｌ２中の４％メタノール（２％ ＮＨ４ＯＨを含む）で溶出される。生成物を含む画分は無色の油になるまで濃縮され、エーテルに溶解されエーテルを含むＨＣｌで処理される。濃縮物は９７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、４９％）の４６の白色固体になり、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ滴下）δは、７．４２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝５、１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．４（ｍ、４Ｈ、溶媒のため不明瞭）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４７５．３（ＭＨ＋）である。
例８２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）エタンチオアミド塩酸塩４７の生成
Figure 2011084568
例８１に記述された手順に基本的に従い、化合物３８（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）は表題化合物４７に転換され、これは白色固体として得られる（７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３４％）。ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４２１．３（ＭＨ＋）である。
例８３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）エタンチオアミド塩酸塩４８の生成
Figure 2011084568
例８１で記述された手順に基本的に従い、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−１−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝ブタン−２−オールジヒドロ塩化物（０．７１ｍｍｏｌ）は表題化合物４８（１５８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４７％）に転換され、これは白色固体として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、９．５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、３Ｈ）、２．６１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）を示し、ＩＲ（拡散反射率）は、３１９４、３０２９、２９６４、２９３２、２８７２、１６２７、１５９７、１４５９、１４３９、１４２０、１３８４、１１５３、１１１９、９８２、８４７ｃｍ−１である。ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ（相対強度）４３３（ＭＨ＋，２４）、２２１（３６）、１８４（５１）、１７６（２７）、１７４（４９）、１７２（９９）、１５９（４９）、１５６（２７）、７７（３１）、６０（２７）、５８（５２）である。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２ＯＳＦ２＋Ｈ１に対し計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）は４３３．２１２５であり、結果は、４３３．２１１４である。Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ２ＯＳ．ＨＣｌ＋Ｈ２Ｏの分析計算は、Ｃ、５９．１９；Ｈ、６．８３；Ｎ、５．７５；Ｃｌ、７．２８；Ｓ、６．５８であり、結果は、Ｃ、５９．８４；Ｈ、６．７０；Ｎ、５．８８；Ｃｌ、６．９１；Ｓ、６．４０である。
例８４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジフルオロアセトアミド塩酸塩４９の生成
Figure 2011084568
前述の方法と類似の方法を用い、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−１−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝ブタン−２−オールジヒドロ塩化物（０．３３ｍｍｏｌ）は白色固体として得られる化合物４９（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５４％）に転換され、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．８１（ｔ、Ｊ＝５４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４５３．５（ＭＨ＋）である。
例８５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロアセトアミド塩酸塩５０の生成
Figure 2011084568
前述の方法と類似の方法を用い、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−１−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝ブタン−２−オールジヒドロ塩化物（０．０．７１ｍｍｏｌ）は白色固体として得られる化合物５０（２４８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、７４％）に転換され、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、９．８５（ｂｒ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄｑ、Ｊ〜５０、１１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１−３．０（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．５９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４３５．３（ＭＨ＋）である。
例８６：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシルプロピルホルムアミド５１の生成
Figure 2011084568
前述の方法と類似の方法を用いるが、ＨＣｌ塩を生成せずに（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−１−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝ブタン−２−オールジヒドロ塩化物（０．０．３１ｍｍｏｌ）は白色固体として得られる化合物５１（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５６％）に転換され、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｍ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．６９（ｍ、５Ｈ）、２．６１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４０３．３（ＭＨ＋）である。ＮＭＲダブレット（Ｊ＝１１．８Ｈｚ）のトレースがδ７．７３で現れ、第２クロロホルム溶液中の分子内環化型の生成物に起因すると考えられる。
例８７：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロアセトアミド塩酸塩５２の生成
Figure 2011084568
前述の方法と類似の方法を用い、化合物（３８（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）は白色固体として得られる化合物５２（８０ｍｇ、５０％）に転換され、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、９．９５（ｂｒ、１Ｈ）、８．３７（ｂｒｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄｑ、Ｊ＝４７、１４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４２３．３（ＭＨ＋）である。
例８８：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−ヒドロキシルプロピルホルムアミド塩酸塩５３の生成
Figure 2011084568
前述の方法と類似の方法を用い、化合物３８（０．６０ｍｍｏｌ）は白色固体として得られる化合物５３（１３０ｍｇ、５０％）に転換され、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ滴下）δは、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６（ｍ、不明瞭、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ３９１．３（ＭＨ＋）である。純第２クロロホルム中の遊離塩基のＮＭＲスペクトルは、δ７．５８で小さなダブレット（Ｊ＝１１．６Ｈｚ）を示し、これは分子内環化型の生成物に起因すると考えられる。
例８９：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシルベンジル）−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩５４の生成
Figure 2011084568
前述の方法と類似の方法を用い、第３−ブチル（１Ｓ）−２−（４−ヒドロキシルフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカルバメート（０．７８ｍｍｏｌ）は白色の固体として得られる化合物５４（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１９％、３ステップ）に転換され、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ滴下）δは、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４３９．３（ＭＨ＋）である。
例９０：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（アリルオキシ）−５−フロロベンジル］−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩５５の生成
Figure 2011084568
前述の方法と類似の方法を用い、第３−ブチル（１Ｓ）−２−［３−（アリルオキシ）−５−フロロフェニル］−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカルバメート（０．６１ｍｍｏｌ）は白色固体として得られる化合物５５（０．３１ｍｍｏｌ、５１％、３段階）に転換され、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ滴下）δは、７．４２−７．２７（ｍ、４Ｈ）、６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．０５−５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、不明瞭、１Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｓ＋ｍ、５Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４９７．４（ＭＨ＋）である。
例９１：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−（チエン−２−イルメチル）プロピル］アセトアミド塩酸塩５６の生成
Figure 2011084568
前述の方法と類似の方法を用い、第３−ブチル（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］−２−チエン−２−イルエチルカルバメート（０．９２ｍｍｏｌ）は白色固体として得られる化合物５６（０．５１ｍｍｏｌ、５５％、３段階）に転換され、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、９．８（ｂｒ、１Ｈ）、８．０３（ｂｒ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｂｒ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｖｂｒ、１Ｈ）、２．９６（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７−２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．８−１．７（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、７Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４２９．３（ＭＨ＋）である。
例９２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシルベンジル）−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩５７の生成
Figure 2011084568
前述の方法と類似の方法を用い、第３−ブチル（１Ｓ）−２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカルバメート（１．０ｍｍｏｌ）薄とび色の粉末に粉砕できる無色のガラス状固体の化合物５７（０．２８ｍｍｏｌ、２８％、４段階）に転換され、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ滴下）δは、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４３９．３（ＭＨ＋）である。
例９３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩５８の生成
Figure 2011084568
前述の方法と類似の方法を用い、第３−ブチル（１Ｓ）−２−（３−フロロフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカルバメート（０．８２ｍｍｏｌ）は白色固体として得られる化合物５８（０．３７ｍｍｏｌ、４５％、３段階）に転換される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ滴下）δは、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７−２．６（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４４１．５（ＭＨ＋）である。
例９４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−（ヘプチルオキシ）−５−フロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩５９の生成．
Figure 2011084568
前述の方法と類似の方法を用い、塩酸塩１１（０．４ｍｍｏｌ）は１−ブロモヘプタンと反応させ、白色に近い固体に粉砕できるガラスである表題化合物５９（０．１４ｍｍｏｌ、３４％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ滴下）δは、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６（３Ｈ溶媒のため不明瞭）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５−１．２６（ｍ、１８Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ５５５．５（ＭＨ＋）である。
例９５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−５−フロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩６０の生成
Figure 2011084568
前述の方法と類似の方法を用い、化合物１１（０．４ｍｍｏｌ）を１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンと反応させ、吸湿性のある白色固体である表題化合物６０（０．２１ｍｍｏｌ、５２％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、９．４（ｂｒ、１Ｈ）、８．５（ｂｒ、１Ｈ）、８．３２（ｂｒ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｖｂｒ、水Ｈ）、４．１（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８−２．６（ｍ、５Ｈ）、２．４−２．２（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．５−１．３（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ５５９．５（ＭＨ＋）である。
例９６：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（アリルオキシ）−５−フロロベンジル］−３−｛［（４Ｒ）−６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド６１の生成
Figure 2011084568
前述の方法と類似の方法を用い、第３−ブチル（１Ｓ）−２−［３−（アリルオキシ）−５−フロロフェニル］−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカルバメート（０．３７ｍｍｏｌ）と（４Ｒ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−アミン２，２−二酸化物（０．７８ｍｍｏｌ）を反応させ、前述の方法と類似の方法を用い（ただしＨＣｌ塩は形成されない）白色固体として得られる表題化合物６１（０．１６ｍｍｏｌ、４３％）に更に転換され、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．２２−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、２Ｈ）、６．０６−５．９９（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｂｒ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示し、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ５０５．４（ＭＨ＋）である。
例９７：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−｛［（４Ｒ）−６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド６２の生成
Figure 2011084568
前述の方法と類似の方法を用い、第３−ブチル（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカルバメート（０．９１ｍｍｏｌ）および（４Ｒ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−アミン２，２−二酸化物（１．１５ｍｍｏｌ）が結合される。結果として得られる生成物はシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって回収され、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％メタノール（１％ ＮＨ４ＯＨを含む）で溶出される。この生成物は更に白色固体として得られる化合物６２に転換され、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４３７．３（ＭＨ＋）である。
例９８：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−｛［（４Ｒ）−６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシルプロピルホルムアミド６３の生成．
Figure 2011084568
前述の方法と類似の方法を用い、第３−ブチル（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカルバメート（０．９１ｍｍｏｌ）および（４Ｒ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−アミン２，２−二酸化物（１．１５ｍｍｏｌ）が結合される。結果として得られる生成物（０．６３ｍｍｏｌ、６９％）はシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで純化され、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％メタノール（１％ ＮＨ４ＯＨを含む）で溶出される。純化結合された生成物は、更にここに開示されている方法と類似の方法を用い、化合物６３（白色固体として得られる）に転換され、ＭＳ（ＣＩ）はｍ／ｚ ４２３．３（ＭＨ＋）である。
例９９：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−メタンスルホンアミドの生成（６４）
Figure 2011084568
１ｍＬのジクロロメタン中の開始アミンの３０ｍｇ試料が、３３ｕＬのトリエチルアミンで処理された。０．５ｍＬのジクロロメタン中の塩化メタンスルホニル溶液６ｕＬが加えられ、溶液は一晩撹拌された。溶媒は蒸発され、生成物は逆相ＨＰＬＣで分離され、質量分析の結果はｍ／ｚ＝４５３．２であった。
化合物６５〜７８は同様の方法で、塩化メタンスルホニルの代わりに各種試薬を用いて合成される。
Figure 2011084568
Figure 2011084568
Figure 2011084568
例１００：
Ａ． ３−（第３−ブチル）アニリンからの１−第３−ブチル−３−ヨード−ベンジンの生成
３−（第３−ブチル）アニリン（Ｏａｋｗｏｏｄ社製、６．０ｇ、４０．２１ｍｍｏｌ）が、氷／アセトンにつけられた温度計付き三つ口丸底フラスコの中で撹拌されている冷却された１２Ｎ ＨＣｌ（２４．５ｍｌ）溶液にゆっくりと加えられた。２．９Ｍの亜硝酸ナトリウム（１６ｍｌ）溶液が、２℃以下の温度を維持する速度で、他の漏斗を使い反応フラスコに加えられた。溶液は３０分撹拌され、その後４．２Ｍのヨウ化カリウム（１００ｍＬ）溶液を含む反応フラスコに加えられた。反応混合物は一晩撹拌されながら室温まで放置された。その後、混合物はヘキサン／エーテル溶液（１：１）を用いて抽出され、Ｈ２Ｏ（２回）、０．２Ｎのクエン酸（２回）および飽和ＮａＣｌで洗浄された。有機層は分離され、減圧下乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮された。残留物はフラッシュ・クロマトグラフィー（１００％ヘキサン）で純化され、目的とするヨード中間生成物（８．３３ｇ、８０％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δは、１．３４（ｓ、９Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）を示した。
Ｂ． １−第３−ブチル−３−ヨード−ベンジンからの１−（３−第３−ブチル−フェニル）−シクロヘキサノールの生成
Figure 2011084568
無水ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の１−第３−ブチル−３−ヨード−ベンジン（８．１９ｇ、３１．４９ｍｍｏｌ）が−７８℃まで冷却された。１．７Ｍ第３−ブチルリチウム溶液が加えられ、反応混合物はＮ２（ｇ）吸気口下で２時間撹拌された。無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中のシクロヘキサノン溶液が加えられ、反応混合物は１時間撹拌され、０℃の水槽に１時間移され、室温で１時間温められた。反応物はＨ２Ｏで急冷され、エーテルで抽出された。有機層は分離され、乾燥（ＮａＳＯ４）そして減圧下濃縮された。残留物はフラッシュ・クロマトグラフィー（１００％ ＣＨＣｌ３）で純化され、目標生成物であるアルコール（４．７３ｇ、６５％）が得られ、質量分析（ＣＩ）は２１５．２（Ｍ−ＯＨ）であった。
Ｃ． １−（３−第３−ブチル−フェニル）−シクロヘキサノールからの１−（１−アジド−シクロヘキシル）３−第３−ブチル−ベンジンの生成
上記化合物は基本的には例１２の手順に従って生成された。粗反応生成物はフラッシュ・クロマトグラフィー（１００％ヘキサン）で純化され、目標生成物であるアジドが得られ、質量分析（ＣＩ）は２１５．２（Ｍ−Ｎ３）であった。
Ｄ． １−（１−アジド−シクロヘキシル）３−第３−ブチル−ベンジンからの１−（３−第３−ブチル−フェニル）−シクロヘキシルアミンの生成
Figure 2011084568
エタノール（５ｍｌ）に溶解された１−（１−アジド−シクロヘキシル）−３−第３−ブチルベンジン溶液に、酢酸（０．５ｍｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．１０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は３．５時間、１９ｐｓｉの水素下装置に置かれ、セライトで濾過され、エタノールですすがれた。濾過液が集められ、減圧下濃縮された。これは更にＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＮａＯＨ間に分割された。水性層は除去され、混合物はＨ２Ｏで洗浄された。有機層は分離され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮された。粗生成物はこれ以上の純化を行わずに用いられ、質量分析（ＣＩ）は２１５．２（Ｍ−ＮＨ２）であった。
Ｅ． （１Ｓ、２Ｒ）−Ｎ−［３−［１−（３−第３−ブチル−フェニル）シクロヘキシルアミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］アセトアミド（７９）の生成
Figure 2011084568
ステップＤからの生成物は、本出願に記述されている他の方法と同様の方法を用いて上記生成物に変換され、質量分析（ＣＩ）は４７３．２（Ｍ＋Ｈ）であった。
Ｆ． １−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルアミンからの１−（３−エチニルフェニル）シクロヘキシルアミンの生成
Figure 2011084568
１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルアミンＰｈａｒｍａｃｉａ社製、１．０４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）は遊離塩基化され、トリエチルアミン（２０ｍｌ、１４３ｍｏｌ）に溶解され、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１１９ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．０４０ｇ、０．２１１ｍｍｏｌｅ）が加えられた。反応混合物は、還流するまで加熱され、そこでトリメチルシリルアセチレン（０．８５ｍｌ、６．０１ｍｍｏｌｅ）がシリンジを通して加えられた。３時間の還流後、反応混合物は室温まで戻され、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）間で分割された。水性層が集められ、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出された。更に有機層が集められ、飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄され、分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして減圧下で濃縮された。粗生成物はこれ以上の純化を行わずに使用した。
トリメチルシリル中間生成物はメタノール（５ｍｌ）および１ＮＫＯＨ（６ｍｌ）に溶解され、室温で５．５時間撹拌された。反応混合物はその後ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）間で分割された。有機層は分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下濃縮された。残留物はフラッシュ・クロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ、９４．５％ ＣＨＣｌ２、０．５％ ＮＨ４ＯＨ）で純化され、目標生成物であるアミン（０．３５ｇ、３１％）が得られ、質量分析（ＣＩ）は１８３．１（Ｍ−１６）であった。
Ｇ． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［１−（３−（エチニルフェニル）シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］アセトアミド（８０）の生成
Figure 2011084568
ステップＦからの生成物は、本出願に記述されている他の方法と同様の方法を用いて上記生成物に変換され、質量分析（ＣＩ）は４４１．２（Ｍ＋Ｈ）であった。
Ｈ． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛１−［３−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］シクロヘキシルアミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（８１）の生成
Figure 2011084568
目標生成物は、本出願に記述されている他の方法と同様の方法を用いて上記生成物に変換され、質量分析（ＣＩ）は、４８７．２（Ｍ＋Ｈ）、５０９（Ｍ＋Ｎａ）であった。
例１０１：
Ａ． 以下の抑制物質の合成は、基本的に上記の例５６で記述された結合状態と同様に行われたが、ただしカルボン酸の開始物質は以下に記述されるような変化が含まれる。
Figure 2011084568
Ｂ． ２基置換のベンジルアミン誘導体の生成は、一般には次のように行われた：
Figure 2011084568
例１０１Ａ［（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［３−［３−ブロモ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンジルアミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド］（９０）の生成
Figure 2011084568
ジブロモベンジルアミン（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［３−（２，５−ジブロモ−ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド（０．５０４ｇ、１．０ｍＭ、１当量）に、ネオペンチルヨウ化亜鉛（２０ｍｌ、１０当量）０．５Ｍ ＴＨＦ溶液およびジクロロメタン（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２）と錯体である０．０８２ｇ（０．１ｍＭ、０．１当量）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）が加えられた。反応混合物は室温で一晩撹拌された。反応物はＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）の飽和水性溶液で急冷され、酢酸エチル（３回３０ｍＬ）で抽出された。複合有機層は塩水で洗浄され、乾燥され、濃縮された。
化合物（９０）はＨＰＬＣにより純化され、０．０５５ｇ（１１％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ＴＭは、８．６０−９．００（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｂｓ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）を示し、１３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ＴＭは、１７０．０、１６４．４、１６４．２、１６１．１、１６０．９、１４４．２、１４２．９、１３４．２、１３３．９、１３１．８、１３１．０、１２１．６、１１２．９、１１２．６、１０２．２、６９．３、５３．５、５０．１、４９．１、３５．４、３２．１、２９．６、２３．０を示し、ＭＨ＋（ＣＩ）は４９７．２であった。
例１０１Ｂ
Figure 2011084568
化合物３［（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［３−（２，２−ジメチルプロピル）−５−エチル−ベンジルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−アセトアミド］は、例１０１Ａ（化合物２）をＢＥｔ３、パラジウム触媒およびリン酸カリウムで反応することで生成された。ＭＨ＋（ＣＩ）は４４７２であった。
例１０１Ｃ
［（１Ｓ、２Ｒ）Ｎ−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−プロパ−１−イニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド］５の生成
Figure 2011084568
Ｅｔ３Ｎ（２ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（１Ｓ、２Ｒ）Ｎ−［３−［１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド４（０．２２７ｇ、０．５ｍＭ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２が加えられた。反応混合物は−３０℃にまで冷却され、プロパンガスの気泡が１分間通された。反応チューブは密閉され、２分間撹拌された後、ＣｕＩ（０．００１ｇ）が加えられた。室温の密閉チューブ内で更に１０分間の撹拌後、反応混合物の色は黄色から暗褐色に変化した。反応物は４８時間５０℃で加熱され、室温まで冷却された後、濾過され、溶媒が揮散された。ＨＰＬＣにより純化、収率０．０３０ｇ（１５％）、ＭＨ＋（ＣＩ）は４１３．２であった。
例１０２
Ａ． Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−（７−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イルアミノ）］−プロピル］−アセトアミドの生成
Figure 2011084568
パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．２当量、０．０７ｍｍｏｌ、１５．８ｍｇ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィン）ビフェニル（０．１当量、０．０３５ｍｍｏｌ、１０．５ｍｇ）はＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解され、表面下のＮ２（ｇ）パージで５分間脱酸素された。この溶液にはその後、臭化物（１当量、０．３５２ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）が固体として加えられ、更にイソブチル臭化亜鉛（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、３当量、１．１ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ）が加えられた。反応物はＮ２（気体）雰囲気内、室温にて一晩撹拌された。１２時間後、反応物はＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分割され、ＥｔＯＡｃで３回抽出された。合わされた有機抽出物は塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮された。３０分間のヘキサン中の３０→５０％ ＥｔＯＡｃでＳｉＯ２を用いたカラム・クロマトグラフィーにより、目的とする純粋なＢｏｃ保護生成物が得られ（１４８ｍｇ、７７％収率）、Ｍ＋Ｎａ＋（ＣＩ）＝５６７．２であった。
Ｂｏｃ基の除去は、上記化合物をジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌに溶解し、Ｎ２（気体）雰囲気内、室温で１時間撹拌させることによって行われた。結果として得られた白色に近い混合物は濃縮され、最終生成物が得られた（１００ｍｇ、８５％収率）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：ＴＭは、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ）、６．９（ｍ、２Ｈ）、６．８（ｍ、１Ｈ）、４．６（ｔ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｄ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．８５、ｍ、１Ｈ）、０．９（ｍ、６Ｈ）を示し、Ｍ＋Ｈ＋（ＣＩ）＝４４５．２であった。
Ｂ． Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（１Ｓ）−７−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−イルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−アセトアミドの生成
Figure 2011084568
ネオペンチル亜鉛は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８３年、第２４巻、３８２３−３８２４ページの手順に従って生成された。
ブロモテトラリンアミン（１当量、８ｍｍｏｌ、１．７１ｇ）は、粗ネオペンチル塩化亜鉛懸濁液（３当量、２４ｍｍｏｌ、４８ｍＬ）に加えられ、更にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量、０．４ｍｍｏｌ、３３０ｍｇ）が加えられた。反応物はＮ２（気体）内、室温で一晩撹拌された。懸濁液はすぐに黄色に変化し、一晩で最終的に紫色に変化した。１２時間後、反応物はＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で急冷され、ＥｔＯＡｃで３回抽出された。複合有機抽出物は、塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過、濃縮された。ＣＨ２Ｃｌ２中の２→１０％ ＭｅＯＨで、ＳｉＯ２を用いたカラム・クロマトグラフィーにより、目的とするネオペンチルテトラリンアミンが得られた（１．５ｇ、８６％収率）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｓ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、１．０（ｓ、９Ｈ）を示し、Ｍ−ＮＨ２ ＋（ＣＩ）＝２０１．２であった。
最終化合物は、前述の通り、エポキシド開放、保護基の脱保護、アセチル化により合成され、Ｍ＋Ｈ＋（ＣＩ）＝４５９．２であった。
Ｃ． Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−イソプロペニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−プロピル｝−アセトアミドの生成
Figure 2011084568
酢酸カリウム（５当量、８．８ｍｍｏｌ、０．８６４ｇ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４当量、０．０７０４ｍｍｏｌ、５７．５ｍｇ）、ジボロン試薬（１．１５当量、２．０３ｍｍｏｌ、０．５１５ｇ）がフラスコに加えられ、更に臭化物（１当量、１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）そしてＤＭＦ（７ｍｌ）が加えられた。混合物は表面下Ｎ２（気体）パージで脱酸素化され、Ｎ２（気体）内８０℃で一晩撹拌された。加熱開始と共に、反応物は茶色に変化した。１８時間後、反応物はＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分割され、ＥｔＯＡｃで３回抽出された。複合有機抽出物は、塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空下で溶媒が除去された。簡単なヘキサン中の２０→５０％ ＥｔＯＡｃでＳｉＯ２カラムにより、純粋なボロン酸エステルが得られ（０．７５ｇ、６９％収率）、１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δは、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｄｄ、２Ｈ）、６．６（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｓ、３Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、１．２（ｍ、１２Ｈ）、１．２（ｍ、４Ｈ）を示し、Ｍ＋Ｎａ＋（ＣＩ）＝６２３．２であった。
ボロンエステル（１当量、０．１６７ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、更にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１当量、０．０１７ｍｍｏｌ、１１．７ｍｇ）、２−ブロモプロピン（１．２当量、０．２ｍｍｏｌ、２４．２ｍｇ、１７．８μＬ）、２ＭＮａ２ＣＯ３（ａｑ）（１．５当量、０．２５ｍｍｏｌ、０．１２５ｍＬ）そして最後に７：３：２ ＤＭＥ：Ｈ２０：ＥｔＯＨ（０．７ｍｌ）が、撹拌棒付き反応バイアルに加えられた。バイアルは密閉され、反応物は１５秒間撹拌された後、標準吸収レベル、一定保持時間作動の設定で、１６０ｏＣで７分間マイクロ波が照射された。（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社製マイクロ波反応炉が用いられた）反応物はＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分割され、ＥｔＯＡｃで３回抽出された。複合有機抽出物は、塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、その後真空中で溶媒が除去された。ヘキサン中の１０→３５％ ＥｔＯＡｃのＳｉＯ２カラムでの純化により、純粋なＢｏｃ保護スチレン化合物が得られ（４５．９ｍｇ、５３％収率）、Ｍ＋Ｎａ＋（ＣＩ）＝５３７．２であった。
Ｂｏｃ基の除去は、上記化合物を０℃で１：４ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２で処理することにより行われる。反応物は０℃で２時間撹拌され、更に濃縮され目標生成物が得られる。ＨＰＬＣ純化により、目的とする純粋な生成物が得られ（７ｍｇ、３６％収率）、Ｍ＋Ｈ＋（ＣＩ）＝４１５．２である。
Ｄ． Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−イソプロピルフェニル）−シクロプロピルアミノ］−プロピル｝−アセトアミドの生成
Figure 2011084568
Ｂｏｃアミン（１当量、０．１ｍｍｏｌ、５５．４ｍｇ）はＥｔＯＡｃに溶解され、５％Ｐｄ−ＣＤｅＧｕｓｓａ社製触媒（分量未測定）が加えられる。フラスコから脱気された後にＮ２（気体）のバルーンがつけられる。混合物は室温で４時間撹拌され、その時点でＨＰＬＣ−ＭＳにより反応完了を判断した。珪藻土による濾過の後、真空中で溶媒が除去され、純度のある粗還元生成物が得られ（５６．７ｍｇ、定量）、Ｍ＋Ｈ＋（ＣＩ）＝５１７．３であった。
Ｂｏｃ基の除去は、上記化合物を５０：５０ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎ２（気体）雰囲気内室温で１時間撹拌することによって行われた。結果として得られた溶液は濃縮され、最終生成物が得られた（４１．６ｍｇ、定量）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δは、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．７（ｍ、２Ｈ）、６．６（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｓ、３Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）、１．２（ｍ、４Ｈ）を示し、Ｍ＋Ｈ＋（ＣＩ）＝４１７．２であった。
例１０３
Figure 2011084568
ステップ１：
化合物１から化合物２への転換は基本的に例１の方法に従って行われた。結果として得られた粗生成物は、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより純化され、固体の化合物２が得られた。ＴＬＣ（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．４８であり、ＭＨ＋（ＣＩ）は２９５．０（７９Ｂｒ）であった。
ステップ２：
パラジウムを仲介したエチル基から臭化アリールへの転送は前述の通りで、化合物３が得られた。収率は８４％、ＭＨ＋（ＣＩ）は２４５．２であった。
ステップ３：
オキシムの形成は前述の通りに行われ、化合物４が得られた。収率は９７％、ＭＨ＋（ＣＩ）は２６０．２であった。
ステップ４：
オキシムからアミンへの還元は前述の通りに行われ、化合物５が得られた。収率は９１％、ＭＨ＋（ＣＩ）は２２９．２であった。
ステップ５：
エポキシド開放は前述の通りに行われた。収率は７９％、ＭＨ＋（ＣＩ）は５４５．３であった。
ステップ６：
Ｂｏｃ脱保護およびアセチル化は前述の通りに行われた。結果として得られたジアステレオマー混合物は逆相ＨＰＬＣにより純化され、以下の各異性体が得られた：
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド．
異性体１：ＭＨ＋（ＣＩ）は４８７．３。
異性体２：ＭＨ＋（ＣＩ）は４８７．３。
例１０４：３、５−２基置換のベンジルアミン誘導体の合成
Ａ． ３，５−ジ−第３−ブチルブロモベンジンからの３，５−ジ−第３−ブチルベンゾニトリルの合成
Figure 2011084568
ニトリルは、基本的にＤｕｄｌｅｙ、Ｄ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、４０６３−４０７０に詳述されている手順に従って取り入れられる。粗生成物は、フラッシュ・クロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中Ｒｆ＝０．６８）により純化され、白色固体の目標生成物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、１８Ｈ）を示し、質量分析（ＣＩ）は１７５．１であった。
Ｂ． ３，５−ジ−第３−ブチルベンジルアミン
Figure 2011084568
０°Ｃの乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３、５−ジ−第３−ブチルベンゾニトリル（８６３ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）に、水酸化アルミニウムリチウム（３０４ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）が一度に加えられた。反応混合物は２時間室温で温められ、その後反応物は急冷された（０．２ｍＬ水、更に０．２ｍＬ１５％水酸化カリウム溶液および０．６ｍＬ水）。反応混合物は室温で１時間撹拌され、珪藻土で濾過された（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）。濾過液はその後濃縮され、更なる純化なしで次の反応に使われる：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、１８Ｈ）を示し、質量分析（ＣＩ）は２０３．２（Ｍ−ＮＨ２）であった。
遊離アミンは更に合成され、ここに開示されている方法と同様の方法を用いて最終生成物が形成された。
Ｃ． Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ）−３−（３，５−ジ−第３−ブチル−ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
Figure 2011084568
上記化合物は前述の方法と同様の方法を用いて生成された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｔｔ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６５（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、１８Ｈ）を示し、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、１７０．５、１６２．８（ｄｄ、Ｊ＝２４８．２、１３．０Ｈｚ、２Ｃ）、１５１．０、１４２．１（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｃ）、１３７．３、１２２．６、１２１．５、１１１．９（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、７．５Ｈｚ、２Ｃ）、１０１．８（ｔ、Ｊ＝２５．３Ｈｚ、１Ｃ）、７０．１、５４．２、５３．６、５０．７、３６．１、３４．７、３１．４、２３．２を示し、ＭＨ＋（ＣＩ）は４６１．３であった。
Ｄ． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，５−ジブロモベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
Figure 2011084568
表題化合物は、前述の方法と同様の方法を用いて生成された。必要なジブロモベンジルアミンは、窒素源と還元剤を使い、市販アルデヒドで処理されて生成された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．５６（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝６．２、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｔｔ、Ｊ＝９．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）を示し、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、１７０．４、１６３．０（ｄｄ、Ｊ＝２４８．２、１３．０Ｈｚ、２Ｃ）、１４３．９、１４１．７（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｃ）、１３２．８、１２９．８、１２３．０、１１２．０（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、７．５Ｈｚ、２Ｃ）、１０２．２（ｔ、Ｊ＝２５．３Ｈｚ、１Ｃ）、７０．７、５２．９、５２．８、５０．５、３６．１、２３．３を示し、ＭＨ＋（ＣＩ）は５０５．０（７９ＢｒΧ２）であった。
例１０５：ピリジン誘導体の合成
Figure 2011084568
ニトリルは、基本的にＯｒｎｓｔｅｉｎ、Ｐ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１、３４、９０−９７の方法に従って取り入れられた。粗生成物はシリカで濾過され、（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、白色結晶性固体の生成物が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、８．６４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）を示し、ＭＨ＋（ＣＩ）は１３９．０（３５Ｃｌ）であった。
Ａ． ２−シアノ−４−イソプロピルピリジン
Figure 2011084568
２−シアノ−４−イソプロピルピリジンは、Ｏｒｎｓｔｅｉｎ、Ｐ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１、３４、９０−９７の方法に従って合成され、ＭＨ＋（ＣＩ）は１４７．１であった。
Ｂ． ２−シアノ−４−第３−ブチルピリジン
Figure 2011084568
２−シアノ−４−第３−ブチルピリジンは、Ｏｒｎｓｔｅｉｎ、Ｐ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１、３４、９０−９７の方法に従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、８．６０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）を示し、ＭＨ＋（ＣＩ）：１６１．１であった。
Ｃ． ２−シアノ−６−ネオペンチルピリジン
Figure 2011084568
２−シアノ−６−ネオペンチルピリジンは、２−ネオペンチルピリジンからＯｒｎｓｔｅｉｎ、Ｐ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１、３４、９０−９７の方法に従って合成された：２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中Ｒｆ＝０．６２；ＭＨ＋（ＣＩ）：１７５．１．
Ｄ． ２−ブロモピリジンからの２−ネオペンチルピリジン
Figure 2011084568
ネオペンチル塩化亜鉛溶液は、Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｅ．−Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８３、２４、３８２３−３８２４の方法に従って生成された。
２−ブロモピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、０．４８ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）および［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン（１：１）との錯体（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が、ネオペンチル塩化亜鉛懸濁液に加えられた。結果として得られた懸濁液は室温で２１時間撹拌され、その時点で飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）が加えられた。混合物は酢酸エチルで抽出（３回）された。複合有機抽出物は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は塩化メチレンで溶解され、１Ｎ ＨＣｌで洗浄された。水性層が分離され、１０Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）で塩基性化され、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、減圧下濃縮され、油である２−ネオペンチルピリジンが得られた。５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中Ｒｆ＝０．３３であった。
Ｅ． ２−シアノ−４−ネオペンチルピリジン
Figure 2011084568
この変換は、Ｄａｉ、Ｃ．ａｎｄＦｕ、Ｇ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１、１２３、２７１９−２７２４の方法に従って行われた。粗残留物は、小さなシリカのプラグで濾過され（２０％エーテル／ヘキサンで溶出）２−シアノ−４−ネオペンチルピリジンが得られた。２０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン中Ｒｆ＝０．２５であり、ＭＨ＋（ＣＩ）は１７５．１であった。
Ｆ． ４−シアノ−２−ネオペンチルピリジン
Figure 2011084568
２−シアノ−４−ネオペンチルピリジンの合成方法を用い、２−クロロ−４−シアノピリジン（Ｏａｋｗｏｏｄ）が４−シアノ−２−ネオペンチルピリジンに転換された。１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中Ｒｆ＝０．４７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、８．７３（ｄｄ、Ｊ＝４．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４０（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）を示し、ＭＨ＋（ＣＩ）は１７５．１であった。
Ｇ． ２−シクロアルキルアミノ−４−ネオペンチルピリジン
Figure 2011084568
室温の乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中の２−シアノ−４−ネオペンチルピリジン（３８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．７ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）および臭化エチルマグネシウム（１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、４．３ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）が相次いで加えられ、勢いよく撹拌された。３０分後、１ｍＬの水が加えられた。急冷された反応混合物は室温で３０分間撹拌され、珪藻土で濾過された（１０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出）。濾過液は減圧下で濃縮された。粗残留物はフラッシュ・クロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中Ｒｆ＝０．２６）により純化され、目標生成物である１６６ｍｇの油が得られ、ＭＨ＋（ＣＩ）は２０５．１であった。
Ｈ． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［４−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イルメチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
上記化合物は２−シアノ−４−ネオペンチルピリジンから、ここに開示された方法と同様の方法で生成され、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、８．３９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ａｐｐｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｔｔ、Ｊ＝９．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、２Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）を示し、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、１７０．３、１６２．８（ｄｄ、Ｊ＝２４８．２、１３．０Ｈｚ、２Ｃ）、１５７．７、１４９．８、１４８．３、１４２．３（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｃ）、１２４．６２、１２４．５６、１１２．０（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、７．４Ｈｚ、２Ｃ）、１０１．８（ｔ、Ｊ＝２５．１Ｈｚ、１Ｃ）、７１．０、５４．１、５２．９、５１．５、４９．５、３５．７、３１．７、２９．３、２３．１を示し、ＭＨ＋（ＣＩ）は４２０．２であった。
Ｉ． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛１−［４−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル］シクロプロピルアミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
上記化合物は、２−シクロアルキルアミノ−４−ネオペンチルピリジンと例１３４を結合し、ここに開示されている方法と同様の方法で生成された。結合生成物は、更に使用して合成され、上記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝６．２、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｔｔ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｄｔ、Ｊ＝６．６、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、４Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）を示し、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、１７０．０、１６３．３（ｄｄ、Ｊ＝２４８．２、１３．０Ｈｚ、２Ｃ）、１６２．２、１４９．４、１４７．５、１４２．１（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｃ）、１２３．２、１２０．９、１１２．０（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、７．４Ｈｚ、２Ｃ）、１０１．９（ｔ、Ｊ＝２５．１Ｈｚ、１Ｃ）、７１．１、６３．６、５３．４、５２．６、４９．７、４９．４、４２．７、３５．８、３１．７、２９．３、２３．２、１９．０、１８．５を示し、ＭＨ＋（ＣＩ）は４４６．２であった。
Ｊ． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には前述の方法に従って生成され、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、８．４４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｔｔ、Ｊ＝９．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）を示し、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、１７０．４、１６２．７（ｄｄ、Ｊ＝２４８．２、１３．０Ｈｚ、２Ｃ）、１６０．２、１４８．７、１４８．０、１４２．０（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｃ）、１２３．９、１２０．３、１１１．８（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、７．５Ｈｚ、２Ｃ）、１０１．９（ｔ、Ｊ＝２５．３Ｈｚ、１Ｃ）、７０．５、５３．４、５２．６、５１．７、５０．８、３６．０、３１．９、２９．５、２３．１を示し、ＭＨ＋（ＣＩ）は４２０．２であった。
Ｋ． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（４−イソプロピルピリジン−２−イルメチル）−アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には前述の方法に従って生成され、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、８．３７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｔｔ、Ｊ＝９．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．７０（ｍ、５Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）を示し、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、１７０．４、１６２．７（ｄｄ、Ｊ＝２４８．２、１３．０Ｈｚ、２Ｃ）、１５８．８、１５７．４、１４８．９、１４２．４（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｃ）、１２０．９、１１２．０（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、７．５Ｈｚ、２Ｃ）、１０１．７（ｔ、Ｊ＝２５．３Ｈｚ、１Ｃ）、７０．８、５４．０、５３．２、５１．６、３５．７、３３．５、２２．９を示し、ＭＨ＋（ＣＩ）は３９２．２であった。
Ｌ． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［１−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）−シクロプロピルアミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には前述の方法に従って生成され、ＭＨ＋（ＣＩ）は４１８．２であった。
Ｍ． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−第３−ブチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には前述の方法に従って生成され、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、８．４０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｔｔ、Ｊ＝９．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．７０（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）を示し、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、１７０．３、１６２．８（ｄｄ、Ｊ＝２４８．２、１３．０Ｈｚ、２Ｃ）、１６１．２、１５７．９、１４８．８、１４２．４（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｃ）、１１９．６、１１９．５、１１２．１（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、７．５Ｈｚ、２Ｃ）、１０１．８（ｔ、Ｊ＝２５．３Ｈｚ、１Ｃ）、７０．９、５４．３、５３．１、５１．７、３５．８、３４．７、３０．４、２８．７、２３．１を示し、ＭＨ＋（ＣＩ）は４０６．２であった。
Ｎ． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［１−（４−第３−ブチルピリジン−２−イル）シクロプロピルアミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には前述の方法に従って生成され、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｔｔ、Ｊ＝９．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔｄ、Ｊ＝６．５、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）、１．２５−１．１０（ｍ、４Ｈ）を示し、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、１７０．０、１６２．９（ｄｄ、Ｊ＝２４８．２、１３．０Ｈｚ、２Ｃ）、１６２．５、１６０．８、１４８．２、１４２．１（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｃ）、１１８．２、１１５．６、１１２．０（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、７．５Ｈｚ、２Ｃ）、１０１．９（ｔ、Ｊ＝２５．３Ｈｚ、１Ｃ）、７０．９、５２．６、４９．４、４３．１、３５．９、３４．８、３０．５、２３．２、１８．８、１８．７を示し、ＭＨ＋（ＣＩ）は４３２．２であった。
Ｏ． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には前述の方法に従って生成され、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝６．３、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｔｔ、Ｊ＝９．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）を示し、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、１７０．０、１６２．８（ｄｄ、Ｊ＝２４８．２、１３．０Ｈｚ、２Ｃ）、１５９．８、１５７．６、１４２．２（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｃ）、１３６．３、１２３．３、１１９．６、１１２．０（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、７．５Ｈｚ、２Ｃ）、１０１．９（ｔ、Ｊ＝２５．３Ｈｚ、１Ｃ）、７０．８、５４．２、５２．８、５１．６、５１．５、３５．７、３２．０、２９．５、２３．２を示し、ＭＨ＋（ＣＩ）は４２０．２であった。
例１０６
Figure 2011084568
ステップ１．１−（３−ブロモフェニル）シクロプロピルアミンとのエポキシド開放
Figure 2011084568
Ｎ−ＢＯＣ−１−（３−ブロモフェニル）アミノシクロプロパン（１５．６０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ、）ジオキサン（５０ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理され、２時間撹拌された。揮発性合成物は真空中で蒸発され、残留物は１Ｎ ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）に取り入れられた。混合物はジエチルエーテル（２２回００ｍＬ）で抽出された。複合エーテル抽出物は塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）、更に真空中で濾過され蒸発され、アミン遊離塩基が得られた。
アミン遊離塩基は、２−プロパノール（２５０ｍｌ）に溶解され、エポキシド（１５．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は２２時間還流のため加熱され、室温で３時間放置された。ＨＰＬＣ分析によると、目標生成物がほとんどを占め、いくらかの開始シクロプロピルアミンが反応せずに残った。開始エポキシドは反応していた。揮発性物質は真空中で除去され、残留物はシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出）により純化され、最終生成物（１３．６８ｇ、５３％）が得られた．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５１１、５１３、Ｒｔ＝２．３１分間、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｌｕｎａ Ｃ１８（３０ｃｍＸ４．６ｍｍ）、２０−７０％ ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％トリフルオロ酢酸は２．３３分間、流量１．５ｍＬ／分。
ステップ２．Ｓ、Ｒ１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［１−（３−ブロモフェニル）シクロプロピルアミノ）］−２−ヒドロキシプロピルアミンの生成
Figure 2011084568
Ｂｏｃ保護アミン（１３．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）はジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理された。メタノール（１５ｍｌ）が加えられ、混合物は均一になり、その後沈殿物が形成された。混合物は３時間拡散され、その後真空中で揮発性物質が除去された。残留物は１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）に取り入れられ、混合物はジエチルエーテル（３１回００ｍＬ）で抽出された。複合エーテル抽出物は、塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、乾燥され（硫酸マグネシウム）、真空中で濾過され蒸発され、目標生成物であるアミン（６．５ｇ）が得られた。これは次のステップでそのまま用いられた。
ステップ３．Ｎ−［３−［１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミドの生成
Figure 2011084568
上記生成物は基本的に例５６の手順に従って、酢酸を酸として用いて生成された。目標生成物は白色固体として得られた（１１．７５ｇ、９７％）。ＬＣ−ＭＳ分析により、純度は９４％であることが判明した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４５３、４５５、Ｒｔ＝１．８６分間、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｌｕｎａ Ｃ１８（３０ｃｍＸ４．６ｍｍ）、２０−７０％ ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％トリフルオロ酢酸は２．３３分間、流量１．５ｍＬ／分。
例１０７
Figure 2011084568
Ａ． ５−ブロモ−７−エチル−１−テトラローンの生成
Figure 2011084568
臭素化は、基本的にＣｏｒｎｅｌｉｕｓ、Ｌ．Ａ．Ｍ．Ｃｏｍｂｓ、Ｄ．Ｗ．、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ１９９４、２４、２７７７−２７８８）の手順に従い行われた。生成物はシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ７５、１０：１ヘキサン：ＭＴＢＥ）を用いて分離され、純化した生成物が得られた（７．４ｇ、７５％）。
ＬＣ−ＭＳ分析により、ジブロモ生成物が目標生成物と共に溶出していることが判明した。この物質は次のステップに使われ、分離された。
Ｂ． （Ｒ）−７−エチル−５−ブロモテトラリン−１−オール
Figure 2011084568
上記生成物は基本的に例２の方法に従って生成された。結果として得られた生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ６５、１０／１ヘキサン／酢酸エチル）により純化され、（Ｒ）−７−エチル−５−ブロモテトラリン−１−オール（４．０ｇ、５３％）が得られた。
Ｃ． （Ｓ）−７−エチル−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン塩酸塩．
Figure 2011084568
上記化合物は基本的に例３の方法で生成された。まずアジドが生成された。次に、アジドが水酸化アルミニウムリチウムで還元され、白色固体生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−ＮＨ２］＝２３７、２３９、Ｒｔ＝６．３４分間、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｌｕｎａ Ｃ１８（３０ｃｍＸ４．６ｍｍ）、５−２０％ ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％トリフルオロ酢酸は３．３３分間、流量１．５ｍＬ／分であった。
例１０８
Figure 2011084568
ステップ１． （Ｓ）−７−ブロモ−１−アミノテトラリンでのエポキシド開放．
上記化合物は基本的には例１７のステップ３の方法で生成された。結合生成物はイソプロピルアルコールで結晶化された。ＬＣ−ＭＳ分析により、純度は約９９％であることが判明した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５２７、Ｒｔ＝２．３４分間、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｌｕｎａ Ｃ１８（３０ｃｍＸ４．６ｍｍ）、２０−７０％ ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％トリフルオロ酢酸は２．３３分間、流量１．５ｍＬ／分であった。
ステップ２．Ｂｏｃ基の脱保護
上記化合物は基本的には例１０６のステップ２の方法で生成された。結果として得られた生成物は次のステップでそのまま用いられた。
ステップ３．Ｎ−末端アミンのアチル化
上記化合物は基本的には例１０６のステップ３の方法で生成された。ＬＣ−ＭＳ分析により、純度は約９９％であるこいとが判明した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４６７、４６９、Ｒｔ＝１．９４分間、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｌｕｎａ Ｃ１８（３０ｃｍＸ４．６ｍｍ）、２０−７０％ ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％トリフルオロ酢酸は２．３３分間、流量１．５ｍＬ／分。
ステップ４．Ｂｏｃ基の添加
Figure 2011084568
開始化合物７．８０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（１５０ｍＬ）に加えられた。ジ−第３−ブチルジカーボネート（３．８２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は３日間撹拌された。混合物は次いで真空中で濃縮され、残留物はシリカゲルのパッド（１Ｌ２：１ヘキサン／酢酸エチル、０．５Ｌ５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出）を通され、目標生成物が得られた（８．５２ｇ、９０％）。
ＬＣ−ＭＳ分析により、純度は９９％であることが判明した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＝５８９、５９１、Ｒｔ＝５．１２分間、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｌｕｎａ Ｃ１８（３０ｃｍＸ４．６ｍｍ）、２０−７０％ ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％トリフルオロ酢酸は２．３３分間、流量１．５ｍＬ／分であった。
例１０９ Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド
Figure 2011084568
Ａ．１． エチルＮ−（４−エチルフェニル）−ベータ−アラニネート
Figure 2011084568
酢酸（２５ｍｌ）中の４−エチルアニリン（１０．０ｇ）溶液に、アクリル酸エチル（１０．８ｇ）が加えられた。混合物は８０℃に２時間加熱された。更にアクリル酸エチル（１．０ｍｌ）が加えられ、混合物は再び８０℃で１時間加熱された。混合物は室温まで放置され、２日間撹拌された。ｐＨが９になるまで水酸化ナトリウム（８Ｎ）が加えられた。混合物はジクロロメタンと水に分割され、合わせられた有機物は１Ｎ水酸化ナトリウムで一度、塩水で一度それぞれ洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。混合物はヘプタン溶媒中の２０％酢酸エチル溶液を用いてクロマトグラフィーにかけられた。モノートブックジエステル生成物（１９．５ｇ）の混合物が得られ（１：１混合物）、Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ２２１．９９（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ａ．２． ６−エチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2011084568
メタンスルホン酸（２００ｍｌ）中の五酸化リン（１９．５３ｇ）溶液が、１３０℃に加熱された。混合物は１３０℃で１時間、五酸化リンが全て溶解されるまで撹拌された。混合物は１５分間冷まされ、エチルＮ−（４−エチルフェニル）−ベータ−アラニネート（１９．５３ｇのモノートブックジ−エステル混合物）が加えられた。混合物は１３０℃で１時間加熱され、一晩かけてゆっくり冷却された。混合物はその後、氷水で冷却され、ｐＨが９．５に達するまで１０Ｎ水酸化ナトリウムが加えられた。固体物を溶解するために混合物に酢酸エチルが加えられた。残りの黒色に近いゴム状固体はメタノールに溶解され、酢酸エチル−水性水酸化ナトリウム混合物に加えられた。半結晶状固体が凝結し、セライトを通して濾過することで除去された。濾過液は、水で洗浄され、更に１Ｎ水酸化ナトリウムそして塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。ジクロロメタン中の０．２５％水酸化アンモニウムを用いたシリカゲル・クロマトグラフィーにより、混合した画分が得られた。この混合した画分は合わせられ、再度ヘプタン中の３０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにかけられた。結果として得られた生成物は、エーテル中の２Ｎ ＨＣｌを用いた塩酸塩の形成により、更に改良された。形成した塩は濾過により集められ、ヘプタンで洗浄され、５０℃の真空下のオーブンで一晩乾燥された。塩はその後、ジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウムの間で分割された。有機層はジクロロメタンで２度抽出され、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過そして濃縮され、３．８３ｇの表題化合物が得られ、Ｃ１１Ｈ１３ＮＯのＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ １７５．９６（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ａ．３． ベンジル６−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の６−エチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−ｏｎｅ（１．２５ｇ）溶液に、重炭酸ナトリウム（０．８４ｇ）が加えられた。水（５ｍｌ）次いでベンジルクロロホルメート（１．５８ｇ）が混合物に加えられ、室温で一晩撹拌された。ＴＬＣによると反応は完了しておらず、さらに０．６０ｇのＮａＨＣＯ３が混合物に追加され、室温で２時間更に撹拌された。混合物はその後減圧下で濃縮され、残留物は水と酢酸エチルの間で分割され、有機層は塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。ヘプタン溶媒中の２５％酢酸エチル溶液を用いたシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、１．８４ｇの表題化合物が得られ、Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ３のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ３１０．０３（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ａ．４． ベンジル６−エチル−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
上記化合物は基本的に例１７のステップ１の手順で生成された。粗生成物は、ジクロロメタン溶媒中の２％ ＭｅＯＨ溶液と０．５％水酸化アンモニウムを用いたシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより純化され、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、１．２２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝１２、２０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝２、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）を示した。
Ａ．５． ベンジル４−アミノ−６−エチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には例１７のステップ２の方法で生成された。まず、アルコールがアジドに転換され、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、１．２３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）を示した。
次に、アジドがＰＭｅ３を用いて還元され、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ３１１．０５（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ａ．６． ベンジル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（第３−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には例１７のステップ３の方法で生成された。粗生成物は、０．２５％ ＮＨ４ＯＨとジクロロメタンを溶媒システムとした２％ ＭｅＯＨを用いたシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより純化され、Ｃ３４Ｈ４１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ６１０．５１（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ａ．７． ベンジル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−６−エチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のステップＡ．６（０．７６ｇ）からの生成物の溶液に、Ｅｔ２Ｏ（１．６ｍＬ）中の２Ｎ ＨＣｌが加えられた。混合物は室温で２時間撹拌され、更に１．０ｍＬのＥｔ２Ｏ中の２Ｎ ＨＣｌが追加された。混合物は更に４時間撹拌された。反応はそれでも完了していなかったので、３．０ｍＬのＥｔ２Ｏ中のＨＣｌが加えられた。混合物は２時間撹拌され、減圧下溶媒が揮散された。残留物は酢酸エチルに溶解され、１Ｎ ＮａＯＨで二度洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。０．２５％ ＮＨ４ＯＨとジクロロメタンを溶媒溶液とした４％ ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムにより純化され、０．４４ｇの表題化合物が得られた。Ｃ２９Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ５１０．３６（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ａ．８． ベンジル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−６−エチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のステップＡ．７（０．４３ｇ）からの生成物の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジアセチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（０．１１ｇ）が加えられた。混合物は室温で一晩撹拌された。更に０．１０ｇのＮ，Ｎ−ジアセチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンが追加され、混合物は６時間撹拌された。更に０．１０ｇのＮ，Ｎ−ジアセチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンが加えられ、混合物は一晩撹拌され、ジクロロメタンと１Ｎ ＨＣｌと塩水に分割された。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。０．２５％ ＮＨ４ＯＨとジクロロメタンを溶媒溶液とした４％ ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムにより純化され、０．３５ｇの表題化合物が得られ、Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ３Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ５５２．３２（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ａ．９． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド
Figure 2011084568
ステップＡ．８（０．３５ｇ）の生成物、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）そして酢酸（０．７５ｍＬ）の溶液に、窒素の泡を通した。炭素上の１０％パラジウム（０．２９ｇ）が混合物に加えられ、水素化装置で１．２５時間５２ｐｓｉの水素下で振とうした。触媒はセライトを用いて濾過され、濾過液は減圧下で濃縮された。残留物は酢酸エチル、水性水酸化ナトリウム（ｐＨ１０）および塩水の間で分割され、次いで硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。０．２５％ ＮＨ４ＯＨとジクロロメタンを溶媒溶液とした６％ ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムにより純化され、０．０４ｇの表題化合物が得られ、Ｃ２３Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４１８．３１（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ａ．１０． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド
Figure 2011084568
Ａ．１１． エチルＮ−（４−エチルフェニル）−ベータ−アラニネート
酢酸（２０ｍｌ）中の４−エチルアニリン（１０．００ｇ）の溶液に、アクリル酸エチル（８．２６）が加えられた。混合物は７０°Ｃに３．５時間加熱された。混合物は室温まで放置された。混合物はジクロロメタンと水の間で分割され、３回抽出された。複合有機物は塩水で１回洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。混合物は次のステップで使用された。Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ａ．１２． ６−エチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2011084568
メタンスルホン酸（１１４ｍｌ）中の五酸化リン（１１．１４ｇ）の溶液が１３０°まで加熱された。混合物は１３０°で１時間、全ての五酸化リンが溶解するまで撹拌された。混合物は１５分間冷まされ、エチルＮ−（４−エチルフェニル）−ベータ−アラニネート（１１．１４ｇのモノおよびジ−エステル混合物）が加えられた。混合物は１３０°で１．５時間加熱され、室温に冷めるまで放置された。混合物は氷水で冷却され、ｐＨが８に達するまで５０％水酸化ナトリウムが加えられた。黒色に近いゴム状固体物はＭｅＯＨに溶解され、混合物に加えられた。固体物が形成され始め、セライトで濾過された。液体は合わせられ、ジクロロメタンと水に分割され、有機物はジクロロメタンで３回抽出された。合わせられた有機物は塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。生成物はヘプタン溶媒中の３０％酢酸エチルの溶液を用いてクロマトグラフにかけられた。４．１０ｇの表題生成物が回収され（最初の２つのステップで２８％収率）、Ｃ１１Ｈ１３ＮＯのＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ １７６．００（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ａ．１３． ６−エチル−１−メチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の６−エチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−ｏｎｅ（１．００ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６４ｇ）が加えられ、そしてヨードメタン（０．８９ｇ）が加えられた。混合物は一晩７０°Ｃで還流された。溶媒は減圧下で除去され、残留物は水性重炭酸ナトリウムとジクロロメタンの間で分割された。有機物は３回抽出され、塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。ヘプタン溶媒中の４０％酢酸エチルの溶液を用いたクロマトグラフィーにより、表題化合物が純化された。０．３２ｇの表題生成物が回収され（３０％収率）、Ｃ１２Ｈ１５ＮＯのＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ １９０．１０（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ａ．１４． （４Ｅ）−６−エチル−１−メチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンオキシム
エタノール（２５ｍｌ）中の６−エチル−１−メチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン（０．３２ｇ）の溶液に、ピリジン（０．５３ｇ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５９ｇ）が加えられた。混合物は還流冷却器によって２時間９０°Ｃで加熱された。混合物は室温に下がるまで放置され、減圧下溶媒が除去された。残留物は水とジクロロメタンに分けられ、有機物は３回抽出された。合わされた有機物は塩水で１回洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。０．３４ｇの表題生成物が回収され（９８％収率）、Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２ＯのＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ２０５．０２（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ａ．１５． ６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン
Figure 2011084568
（４Ｅ，Ｚ）−６−エチル−１−メチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−ｏｎｅオキシム（０．３４ｇ）、エタノール（２０ｍＬ）、そして酢酸（０．２７ｇ）が水素化フラスコで混ぜ合わされ、窒素で脱ガスされた。炭素上の５％パラジウムが混合物（０．０４ｇ）に注意深く加えられ、混合物は更に数分間脱ガスされた。混合物は水素化装置にセットされ、５０ｐｓｉの水素雰囲気内に置かれた。混合物は５．５時間振とうされ、装置から除去されたが、ＴＬＣによると完了していなかった。混合物は更に脱ガスされ、更に０．１０ｇの炭素上の５％パラジウムが混合物に追加された。混合物は再び水素化装置に置かれ、一晩振とうされた。炭素上のパラジウムは背来とで濾過され、液体は減圧下で濃縮された。残留物は水性重炭酸ナトリウムとジクロロメタンの間で分割され、有機物は３回抽出された。複合有機物は硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。０．２６ｇの表題化合物が回収された（８２％収率）。
Ａ．１６． 第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には例１５のステップ２の方法で生成され、Ｃ２７Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４９０．５９（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ａ．１７． （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−１−［（６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−２−オール
Figure 2011084568
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（０．４１２ｇ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ（２．１ｍＬ）中の２Ｎ ＨＣｌが加えられた。混合物、室温で１５分間撹拌された。混合物は、減圧下で溶媒が除去された。残留物はジクロロメタンと水性重炭酸ナトリウムの間で分割され、有機物は３回抽出され、塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。ジクロロメタン中の５％ ＭｅＯＨを溶媒溶液として用いたシリカゲルカラムにより純化された。０．２５５ｇの表題生成物が回収され（７８％収率）、Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２Ｎ３ＯのＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ３９０．１８（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ａ．１８． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド
Figure 2011084568
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−１−［（６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−２−オール（０．２１８ｇ）の溶液に、１−アセチルイミダゾール（０．０６２ｇ）が加えられた。混合物は、室温で一晩撹拌された。混合物は、ジクロロメタンと塩水の間で分割され、有機物は３回抽出され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。０．５％ ＮＨ４ＯＨを溶媒としたジクロロメタン中の３％ ＭｅＯＨ溶液を用いたシリカゲルカラムにより純化された。ＨＰＬＣは、いまだに少量の開始物質が存在していると示しており、混合物は１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。０．１１５ｇの表題生成物が回収され（４８％収率）、Ｃ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４３２．１８（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ａ．１９． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（４Ｓ）−６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミドおよびＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（４Ｒ）−６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
メタノール／ジクロロメタン（８／９２）と０．１％水酸化アンモニウムを用いたシリカゲル・クロマトグラフィーにより、約０．１ｇのＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミドから、０．０３２ｇのＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（４Ｓ）−６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド［Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ）＝０．４０；Ｃ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ２ＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋］が得られた。混合した画分での再度のクロマトグラフィーにより、０．０１１ｇの４Ｒ異性体［Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ）＝０．３５；Ｃ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋］および４Ｓ異性体の９：１混合物が得られた。
Ｂ． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ネオペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2011084568
Ｂ．１． エチルＮ−フェニル−ベータ−アラニネート
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には例１０９のステップＡ．１の方法で生成された。粗生成物は、０．２５％ ＴＦＡ溶媒とヘプタン中の１５％酢酸エチル用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより純化された。純化された混合物は、モノおよびジ−エステル生成物（１：１）が含まれ、Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ １９３．９９（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ｂ．２． ２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
上記化合物は基本的には例１０９のステップＡ．２の方法で生成された。粗生成物は、ヘプタングラディエント中の２０−３０％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーにより純化され、Ｃ９Ｈ９ＮＯのＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ １４７．９６（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ｂ．３． ６−ブロモ−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン（２．９４ｇ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシニミド（３．６３ｇ）が加えられた。混合物は室温で１．５時間撹拌され、水性重炭酸ナトリウムとジクロロメタンの間で分割された。有機層は塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。濃縮物は、ヘプタン溶媒中の３５％酢酸エチルの溶液を用いたシリカゲルのクロマトグラフにかけられ、４．１４ｇの表題化合物が得られ、Ｃ９Ｈ８ＢｒＮＯのＭＳ（ＥＳＩ−）はｍ／ｚ ２２５．７７（Ｍ−Ｈ）−であった。
Ｂ．４． ベンジル６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には例１０９のステップＡ．３の方法で生成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、２．７８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝２、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）を示した。
Ｂ．５． ベンジル６−ネオペンチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
Figure 2011084568
ベンジル６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（３．１０ｇ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．３５ｇ）は、丸底フラスコで混合された。混合物は、高真空におかれ、窒素でパージされた。Ｎｅｇｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔ Ｌｅｔｔ．１９８３、２４、３８２３−３８２４の手順で生成された臭素（ネオペンチル）亜鉛（５５ｍｌ）の０．５Ｍ溶液が、混合物に加えられ、室温で２日間撹拌された。反応は未完了であったため、更に１０ｍＬの臭素（ネオペンチル）亜鉛溶液が混合物に追加され、更にもう１日撹拌された。混合物は次いで酢酸エチルと水性塩化アンモニアに分割され、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。ヘプタン溶媒中の２０％酢酸エチルの溶液を用いたシリカゲル・クロマトグラフィーにより、２．１７ｇの表題化合物が得られ、Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ３５３．１７（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ｂ．６． ベンジル４−ヒドロキシ−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
上記化合物は基本的には例１７のステップ２の方法で生成された。粗生成物は純化された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、０．９０（ｓ、９Ｈ）、１．８０（ｓ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄｄ、Ｊ＝１２、１７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝２、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）を示した。
Ｂ．７． ベンジル４−アミノ−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には例１７のステップ２の方法で生成された。まず、アジドが生成され、ヘプタン中の１５％酢酸エチルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけられた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、．０９１（ｓ、９Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１２、１５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）を示した。
次に、アジドがＰＭｅ３で還元された。結果として得られたアミンは、ジクロロメタン中の２．５％メタノールと０．５％水酸化アンモニウムを用いたシリカゲル・クロマトグラフィーにより純化され、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ３５３．１９（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ｂ．８． ベンジル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
Figure 2011084568
イソプロパノール（２５ｍｌ）中のベンジル４−アミノ−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（１．３１ｇ）の溶液に、例１３４（０．７５ｇ）が加えられ、混合物は９０°Ｃで４５分間加熱された。温度が６０°Ｃまで下げられ、混合物は一晩撹拌された。更に、０．３６ｇの例１３４が混合物に追加され、８０°Ｃで５時間加熱された。混合物は室温まで冷まされ、減圧下で溶媒が除去された。残留物は水と酢酸エチルの間で分割され、有機層は硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。ジオステレオマーを分離するため、ジクロロメタン中の２〜４％ ＭｅＯＨのグラディエントと０．２５％ ＮＨ４ＯＨを溶媒としたシステムを用い、シリカゲルのカラムが使用された。最初の画分は２つのジオステレオマーの７０：３０混合物を含み、２つ目の画分には１つのジオステレオマーの５０：５０混合物が含まれていた。それぞれの画分を、最小量のジクロメタンに溶解し、それぞれの混合物に１５ｍＬのエーテル中の２Ｎ ＨＣｌを加えることにより、Ｂｏｃ基が除去された。混合物は２時間撹拌され、減圧下で濃縮された。混合物は次いで１Ｎ水酸化ナトリウムと酢酸エチルの間で分割され、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濃縮され、０．２３ｇの７０：３０表題化合物混合物および０．３０ｇの５０：５０混合物が得られ、Ｃ３２Ｈ３９Ｆ２Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＥＳＩ＋）は、７０：３０混合物ではｍ／ｚ ５５２．３２（Ｍ＋Ｈ）＋、５０：５０混合物ではｍ／ｚ ５５２．２７（Ｍ＋Ｈ）＋であった。それぞれの混合物は、別々に最終生成物に合成され、以下の手順の記述は７０：３０混合物にのみ適用される。
Ｂ．９． ベンジル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
Figure 2011084568
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のベンジル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（０．２２６ｇ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジアセチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（０．０６４ｇ）が加えられた。混合物は室温で週末の間、撹拌された。その後、減圧下で溶媒が除去され、残留物は１Ｎ ＨＣｌと酢酸エチルに分割され、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濃縮され、０．２４３ｇの表題化合物が得られ（９９％収率）、Ｃ３４Ｈ４１Ｆ２Ｎ３Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ５９４．３１（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ｂ．１０． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ネオペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2011084568
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中のベンジル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（０．２４２ｇ）溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．０３０ｇ）が加えられた。混合物は５分間Ｎ２で脱ガスされた。混合物は４７ｐｓｉのＨ２雰囲気の水素化装置内に置かれ、４．５時間振とうされた。セライトでパラジウムが濾過され、溶媒は減圧下で濃縮された。次いで残留物は水と酢酸エチルの間に分割され、有機層は水性重炭酸ナトリウムで洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。ジクロロメタン中の４％ ＭｅＯＨと０．２５％ ＮＨ４ＯＨを溶媒とした溶液を用いたシリカゲルカラムにより、０．０９５ｇの表題化合物が得られ、Ｃ２６Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４６０．２７（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
例１０９（Ｃ−ＴＴ）に上げられた化合物は、ここに記述されている方法と同様の方法、更には一般的に知られている方法に従って生成することができる。
Figure 2011084568
Figure 2011084568
Figure 2011084568
Figure 2011084568
Figure 2011084568
例１１１
反応はモニタリングされ、そしてシリカゲルＧＦのＴＬＣ、及び米国デラウェア州ニューアークのＡｎａｌｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から入手した２５０ｍスライドによって純度が評価された。分取低圧（フラッシュ）クロマトグラフィーが、米国ニュージャージー州ギブスタウンのＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ社製シリカゲル６０（２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）で行われた。Ｂｒｕｋｅｒ社製Ａｖａｎｃｅ ４００スペクトロメータを用いて、プロトンＮＭＲスペクトルが収集された。化学シフト（δ）の単位はｐｐｍで、結合定数（Ｊ）の単位はＨｚである。１２００ｃｍ−１以上のＩＲ吸光度が報告される。全ての試薬は、市販品でまかなわれ、更なる純化なしで使用される。特に断りのないかぎり、反応に使われる溶媒はよく乾燥されたガラス器具中の不活性窒素雰囲気内で行われる。分取フラッシュ・クロマトグラフィーはＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ社製シリカゲル６０（２３０−２４０メッシュ）で行われた。ＨＰＬＣ分析はＨＰ１１００システム（Ａｇｉｌｅｎｔ社製）を用い、以下０．０５％水性ＴＦＡ（Ａ）とアセトニトリル中０．０５％ ＴＦＡ（Ｂ）との１．０ｍＬ／分の線形グラディエント、すなわち０％Ｂ：５分：６０％Ｂ、１５分：９０％Ｂ、２分：０％Ｂであった。クロマトグラフィー用の溶媒は全てＨＰＬＣ等級であった。市販品が入手不可能な場合、新規と既存化合物を含む開始生成物や中間物はこの技術分野で知られている合成方法を用いて生成された。Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１−Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸Ｎ−酸化物を意味する、ＨＡＴＵ、はＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社から入手した。全ての塩酸塩は、エーテル塩酸をアミンのエーテル溶液に加え、乾燥するまで濃縮することによって生成された。
Ａ． ５−ブロモ−２−ヒドロキシルベンズアミド
Figure 2011084568
１２ｍＬのｎ−ブチルアルコールで満たされているディーン・スタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップ／還流冷却器に接続されている１００ｍｌ丸底フラスコ内の撹拌されたｎ−ブチルアルコール（６０ｍｌ）中の５−ブロモサリ環状酸（３０ｇ、１３５．５ｍｍｏｌ）に、Ｈ２ＳＯ４（９５．６％、２８９μＬ、５．４２ｍｍｏｌ）が加えられた。２日間還流加熱され、反応物は室温にまで冷却され、濃縮され、薄黄色の油が得られた。混合物に、５０ｍＬＭｅＯＨが加えられ、そしてＭｅＯＨ（７Ｎ、１１６ｍＬ）中のＮＨ３が加えられた。反応物は更に２日間室温で撹拌され、ＨＰＬＣで監視された。反応が完了した後、濃縮され、白色固体が得られた。粗固体物は少量のＥｔＯＡｃとヘキサンで洗浄され、２４ｇの白色の結晶性固体である生成物が得られ（８２％収率）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、１２．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（幅広、２Ｈ）を示した。
Ｂ． ２−ヒドロキシ−５−イソブチルベンズアミド
Figure 2011084568
アルゴン雰囲気内で撹拌されたＴＨＦ（１００ｍｌ）中のブロモベンズアミド（８．６４ｇ、４０ｍｍｏｌ）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．９６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）が加えられ、次いでｉ−ＢｕＺｎＢｒ（０．５Ｍ、２００ｍＬ）が加えられた。反応混合物は室温で４日間撹拌された。反応物は１Ｎ ＨＣｌで急冷され、濃縮された。結果として得られた粗原料は酢酸エチルで希釈され、水と塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。粗生成物は、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル：ヘキサン）により純化され、４．６３ｇの白色に近い固体のイソブチルベンズアミド生成物が得られ（６０％収率）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、１２．０２（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）を示した。
Ｃ．２−シアノ−４−イソブチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸
Figure 2011084568
０℃でアルゴン雰囲気内の撹拌されたピリジン（１５ｍｌ）中のヒドロキシ−イソブチルベンズアミド（３．７２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．２ｍｌ、５７．８ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、最終的に室温にまで温められ、一晩撹拌された。反応物は酢酸エチルで希釈され、１Ｎ ＨＣｌ（２回）、水（１回）そして塩水（１回）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。粗生成物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（５％酢酸エチル：ヘキサン）により純化され、２．６６ｇの透明な油の目標生成物が得られ（５０％収率）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、６Ｈ）を示した。
Ｄ． ４−イソブチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボニトリル
Figure 2011084568
撹拌されたＤＭＥ（６ｍｌ）中のシアノ化合物６１０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および水性炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、３．７６ｍｍｏｌ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）が加えられ、次いでフェニルボロン酸（２８０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は一晩還流加熱され、その後室温まで冷まされた。反応物は酢酸エチルで希釈され、水と塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。粗生成物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（３％酢酸エチル：ヘキサン）により純化され、４５０ｍｇの白色固体生成物が得られ（９０％収率）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）を示した。
Ｅ． （４−イソブチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチルアミン
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には例１０の方法で生成され、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、２Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、６Ｈ）を示し、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２４０．２２であった。
Ｆ． 第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４−イソブチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ｝プロピルカルバメート
Figure 2011084568
撹拌されたｉ−プロパノール（１０ｍｌ）中のビフェニルアミン４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）に、例１３４（ＡＣＤ Ｎａｍｅｐｒｏバージョン５．０９を使用し名称を作成）（３３６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は８０°Ｃで一晩加熱された。反応混合物は濃縮され、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（２〜５％ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により純化され、５１０ｍｇの白色に近い固体生成物が得られ（５７％収率）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．００（ｄ、６Ｈ）を示し、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３９．２２であった。
Ｇ． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４−イソブチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
ステップ１：撹拌されたＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の開始物質（３７７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）溶液に、１，４−ジオキサン（４．０Ｍ、２ｍＬ）中のＨＣｌが加えられた。室温で一晩撹拌された後、反応混合物は減圧下で濃縮され、白色に近い固体物が得られた。これは以後純化を行わずに使用した。
ステップ２：撹拌されたステップ１からのＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中のアミンに、ＤＩＰＥＡ（３０４μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）が加えられ、次いで１−アセチルイミダゾール（８６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は室温で一晩撹拌され、５０％水酸化アンモニウムを加えることで急冷され、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈された。有機層は１Ｎ ＨＣｌ（２回）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２回）そして塩水（１回）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。粗生成物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（３−５％ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により純化され、２４０ｍｇの白色に近い固体生成物が得られ（７１％収率、２ステップ）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３δは、９．６３（ｂ、１Ｈ）、８．４８（ｂ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）、６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｍ、３Ｈ）、１．９７（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｄ、６Ｈ）を示し、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８１．３５であった。
Ｈ． ５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2011084568
撹拌されたＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．３３７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）が加えられ、次いで１Ｈ−イミダゾール（９９６ｍｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は一晩９０℃で加熱され、水で希釈された。反応混合物はＥｔＯＡで抽出（２回）された。有機層は水（１回）そして塩水（１回）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、２．９７ｇの白色に近い固体のイミダゾーリルベンゾニトリルが得られた（９８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）であった。
Ｉ． ２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−イソブチルベンゾニトリル
上記化合物は基本的には例１１１のステップＢの方法で生成されたが、反応混合物は一晩だけ撹拌された。結果として得られた粗生成物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（５０−１００％酢酸エチル：ヘキサン）により純化され、暗褐色の油である生成物が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｄ、６Ｈ）を示し、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２２６．０３であった。
Ｊ． 第３−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−イソブチルベンジル］アミノ｝プロピルカルバメート
Figure 2011084568
ステップ１：０℃で、撹拌されたＢＨ３（１．５Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、４．９ｍｌ）の溶液に、（Ｉ）（７２２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中のイミダゾーリル生成物が加えられた。反応物は最終的に室温にまで温められ、その後一晩還流され、そして１時間還流された。反応混合物は室温まで冷まされ、５Ｎ水性ＨＣｌで急冷された。反応物はＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に注がれ、飽和水性重炭酸ナトリウム（２回）そして塩水（１回）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、以後純化は行われなかった。
ステップ２：撹拌されたステップ１のｉ−プロパノール（１４ｍｌ）中のアミンに、（１Ｓ）−２−（３，５−ジフロロフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカルバメート（５０９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は一晩６５°Ｃで加熱された。反応混合物は濃縮され、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（５−２０％ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により純化され、５３７ｍｇの白色に近い固体生成物が得られ（５５％収率、２段階）、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２９．３５であった。
Ｋ． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−イソブチルベンジル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
上記化合物は基本的には例１１１のステップＧの方法で生成された。粗アセトアミドはフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（５−２０％ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により純化され、白色に近い固体の目標生成物が得られ（６０％収率、２段階）、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７１．３３であった。
Ｌ． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［５−イソブチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ベンジル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
上記化合物は、基本的に例１１１のステップＪおよびＫと同様の手順を使って合成され、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７２．０であった。
Ｍ． ２−ヨード−５−イソブチルベンズアミド
Figure 2011084568
ステップ１：アルゴン雰囲気内の撹拌されたＴＨＦ（２０ｍｌ）中のメチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（５．７７ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．０４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）が加えられ、次いでｉ−ＢｕＺｎＢｒ（０．５Ｍ、２００ｍＬ）が加えられた。反応混合物は一晩室温で撹拌された。反応物は１Ｎ ＨＣｌで急冷され、濃縮された。結果として得られた粗物質は酢酸エチルで希釈され、水と塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、以後純化は行われなかった。
ステップ２：室温で、ステップ１のアミンが５％Ｈ２ＳＯ４（３．２ｍＬ）で処理され、反応物は６０℃で５〜１０分間加熱された。反応混合物は零度まで冷却され、一滴ずつＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．８７ｇ、２７ｍｍｏｌ）が加えられた。添加が終わった後、反応物は零度で１５〜２０分間撹拌され、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中のＫＩ（４．９４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物は室温で一晩撹拌された。翌日、反応物はＥｔＯＡＣで抽出（３回）された。有機層は塩水（１回）で洗浄され、乾燥され（硫酸ナトリウム）、濾過され、濃縮された。粗生成物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（５−１０％ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により純化され、２ｇのヨウ化生成物が得られた。
ステップ３：撹拌されたＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、および水（３０ｍｌ）の混合溶媒中のステップ２のヨウ化生成物（６．６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．４ｍｇ、１０４．５ｍｍｏｌ）が室温で加えられた。室温で１２時間撹拌された後、反応混合物は１Ｎ ＨＣｌで急冷され、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈され、飽和水性重炭酸ナトリウム（１回）、水（２回）そして塩水（２回）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。粗生成物は、以後純化せずに次のステップで使用された。
ステップ４：基本的に例５６の方法に従って行われた。結果として得られた粗生成物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（１０−５０％ＥｔＯＡＣ：ＣＨ２Ｃｌ２）により純化され、９００ｍｇの白色に近い固体の生成物が得られ（２０％収率、４ステップ）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．８０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ）、５．８０（ｂ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．９３（２、Ｈ）を示した。
Ｎ． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−ヨード−５−イソブチルベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2011084568
ステップ１：０℃で、撹拌されたＢＨ３（１．５Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、９．３ｍｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の（１．．８３８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物は最終的に室温にまで温められ、その後一晩還流され、更に１時間還流された。反応混合物は室温まで冷まされ、５Ｎ水性ＨＣｌで急冷された。反応物はＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に注がれ、飽和水性重炭酸ナトリウム（２回）そして塩水（１回）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、以後純化は行われなかった。
ステップ２：基本的に例１５のステップ２の方法に従って行われた。反応混合物は減圧下で濃縮され、以後純化は行われなかった。
ステップ３：撹拌されたＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のステップ２からの粗生成物の溶液に、１，４−ジオキサン（４．０Ｍ、５．６ｍＬ）中のＨＣｌが加えられた。室温で一晩撹拌された後、反応混合物は減圧下で濃縮され、白色に近い固体物が得られた。粗生成物は再度ＣＨ２Ｃｌ２に溶解され、飽和水性重炭酸ナトリウム（２回）そして塩水（１回）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、以後純化は行われなかった。
ステップ４：撹拌されたＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中のステップ３からのアミンの溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．８８ｍｌ、２２．３ｍｍｏｌ）が加えられ、次いで１−アセチルイミダゾール（５１６ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は室温で一晩撹拌され、５０％水酸化アンモニウムを加えることで急冷され、ＣＨ２Ｃｌ２により希釈された。有機層は１Ｎ ＨＣｌ（２回）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２回）そして塩水（１回）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。粗生成物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（３−５％ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により純化され、１ｍｇの白色に近い固体生成物が得られ（３０％収率、４段階）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、７．７６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、４Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｄ、６Ｈ）を示した。
Ｏ． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（３’−フルオロ−４−イソブチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Figure 2011084568
撹拌されたＤＭＥ（１ｍｌ）中のステップ（Ｎ）の生成物（９７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）および水性炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）が加えられ、次いで３−フルオロ−フェニルボロン酸（６４ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は一晩還流加熱され、室温まで冷まされた。反応物はＣＨ２Ｃｌ２で希釈され、水と塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。粗生成物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（３−１０％ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により純化され、３６ｍｇの白色固体生成物が得られた（３７％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９９．３２であった。
例Ｐ−Ｚに示されている化合物は前述の方法と同様の方法を用いて生成される。
Figure 2011084568
Figure 2011084568
例１１２
ピリジルテトラリン化合物の生成についての参考資料としてはＡｌｂｒｉｇｈｔ、Ｊ．Ｄ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００、３７、４１−６を参照せよ。
Figure 2011084568
ステップ１
５．５ｇの３−アミノ−２−シクロヘキサン−１−オン（４９．５ｍｍｏｌ）および５ｇの２−エチルアクロレイン（５９．４ｍｍｏｌ、１．２当量）に、６ｍＬの酢酸そして２５ｍＬのトルエンが加えられた。反応混合物は一晩還流加熱された。反応物はＴＬＣで監視され、Ｒｆ＝０．７３（５０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２０％ＥｔＯＨ／ヘキサン）で新しいスポットの形成が見られた。溶媒が除去され、残留物はトルエンに取り込まれ、これは再度除去された。残留物はＤＣＭで抽出（２回）され、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮され、９．３８ｇの暗褐色の粗油が得られた。この粗油は高温のヘキサン（１２５ｍｌで２回）で抽出された。抽出物は真空中で濃縮され乾燥され、淡褐色固体（４．１３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、４８％）が得られた。ＭＨ＋（ＥＳＩ）＝１７６．１であった。
ステップ２
オキシムは、本出願に記述されている手順を用いて形成された。収率は９０％、ＭＨ＋（ＥＳＩ）＝１９１．１であった。
ステップ３
オキシムの還元は、基本的に本出願に記述されている手順に従って行われた。収率は８８％、ＭＨ＋（ＥＳＩ）＝１７７．１であった。
ステップ４
アミン塩酸塩は、１Ｎ ＮａＯＨとＥｔＯＡｃに分割することで遊離塩基化された。遊離塩基溶液は次いで濃縮され、前述のエポキシド開始反応に使用された。収率は５６％、ＭＨ＋（ＥＳＩ）＝４７６．２。
ステップ５
Ｂｏｃ脱保護およびアセチル化は前述の通りに行われた。逆相ＨＰＬＣは２つの異性体の分解に有効である：
Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（（５Ｓ）−３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−アセトアミド：ＭＨ＋（ＥＳＩ）＝４１８．２。
Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（（５Ｒ）−３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−アセトアミド：ＭＨ＋（ＥＳＩ）＝４１８．２。
例１１３：
Ａ． キラルアミン２ｂの合成
すぐに入手可能である化合物１）は保護されネオ−ペンチル塩化亜鉛（その場で生成）のパラジウム仲介の結合が行われ、ネオ−ペンチル置換テトラリン２ａが得られた。その後の脱保護により、塩酸塩としての中間生成物アミン２ｂが得られ、これは更なる目標生成物（後述）の構成に利用された。
Figure 2011084568
Ｂ． テトラローン４の合成
Figure 2011084568
７−ブロモテトラローン（３）はそのジオキソランと保護され、その後ネオ−ペンチル塩化亜鉛（その場で生成）のパラジウム仲介の結合が行われ、酸性処理後、ネオ−ペンチル置換テトラローン４が得られた。
Ｃ．テトラリン化合物７の合成
Figure 2011084568
アミン２ｂの鏡像異性的に純粋なテトラリンアミンを（１Ｓ）−２−（３，５−ジフロロフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカルバメートと結合し、次いでＢｏｃ−脱保護そしてＨＢＴＵ仲介によるアチル化が行われ、主に一つのジアステレオ異性体である最終化合物７）が得られた。
Ｄ．チアゾール１８の合成
Figure 2011084568
ギ酸エチルおよびエチルクロロアセテートのクライゼン凝縮により、エステル１１が得られた。イソバレリアミド（１２）を五硫化リンで処理することにより、３−メチル−チオブチルアミド（１３）が得られた。１１および１３の環化により、５−カルボエトキシ−２−イソ−ブチルチアゾール（１４）が得られた。
Figure 2011084568
エステル１４の還元、次いで結果として得られたアルコールの塩化チオニル処理、次いでシアン化カリウムでの求核置換により、ベンジルニトリル１５が得られた。１５のシクロプロパン化、次いで加水分解により、アミド１６が得られた。１６のホフマン転位により、アミン１７が得られた。１７のＮ−アルキル化、次いで脱保護そしてＮ−アセチル化により（１８）が得られた。
Figure 2011084568
臭化物４４とネオ−ペンチル亜鉛のパラジウム結合により、アルコール４５がその場で生成された。アルコール４５からアミン４６への転換は２段階において行われた。エポキシド開放、脱保護、そしてアセチル化により、（４７）が得られた。
Ｅ．クロマン３２の合成
アミノクロマン（２９）の合成は、構想ＩＩに説明されている。（構想ＩＩでは、フェノールＨ１４０にアクリロニトリルでマイケル添加が行われ、ニトリルＨ１４１が得られた。その後の酸加水分解により、カルボン酸Ｈ１４２が得られ、これは更に酸塩化物に転換され、分子内で環化され、クロモノンＨ１４３が得られた。ケトンＨ１４３のアルファ臭素化により、臭化物Ｈ１４４が得られ、これは水酸化ホウ素ナトリウムで還元され臭素アルコールＨ１４５が得られた。リッター反応条件を用い、Ｈ１４５はラセミアミノアルコール２９に変換された。実験の詳細手順は構想の通りである。
構想ＩＩ
Figure 2011084568
ステップ１：密閉されたチューブ内の４−エチルフェノール（Ｈ１４０、２６、６９ｇ、０．２１８ｍｏｌ）、アクリロニトリル（５０ｍｌ、０．７５４ｍｏｌ、３．５当量）及びトリトンＢ（４０ｗｔ％ｉｎメタノール、５ｍｌ、０．０１１ｍｏｌ、０．０５当量）の混合物が、８４°Ｃで一晩撹拌された。反応混合物はエーテル（３００ｍｌ）で希釈され、吸引濾過により茶色の沈殿物が除去された。エーテル溶液は２Ｍ水酸化ナトリウム水性溶液（２ｘ１００ｍＬ）、１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸マグネシウム）され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、グラディエント１０：１、６：１ヘキサン／酢酸エチル）による純化により、白色固体のニトリルＨ１４１（３０．１７ｇ、７９％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δは７．１７−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．７９（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ １７６［Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ニトリルＨ１４１（３０．１７ｇ、０．１７２ｍｏｌ）は濃塩酸溶液（１００ｍｌ、１．２０ｍｏｌ、７当量）で還流しながら一晩撹拌された。反応が進行するにつれ、白色沈殿物が生じた。反応混合物は室温まで冷まされ、吸引濾過で固体が収集された。濾過堆積物は冷水で数回洗浄され、５０°Ｃの真空オーブンで１４時間乾燥された。カルボン酸Ｈ１４２が白色固体として得られ（３１．７９ｇ、９５％）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δは、７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８８−６．８０（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ−７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ １９３［Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３−Ｈ］であった。
ステップ３：カルボン酸Ｈ１４２（０．８００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）は塩化チオニル（６ｍｌ、８２．４ｍｍｏｌ、２０当量）で還流しながら２時間撹拌された。余分な塩化チオニルは減圧下除去された。酸塩化物は、純化せずに次の反応に使用された。
塩化アルミニウム（１．１０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、２当量）が乾燥塩化メチレン（５０ｍｌ）中の上記酸塩化物の溶液に一度に加えられ、結果として得られた茶色の混合物は還流しながら１４時間撹拌され、室温に冷めるまで放置された。混合物はビーカー中の粉砕された氷に注がれ、次いで６Ｍ塩酸（２０ｍｌ）が加えられ、塩化メチレン（３ｘ４０ｍＬ）で抽出された。複合有機物は飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥され（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、グラディエント１０：１、６：１ヘキサン／酢酸エチル）による純化により、無色の油のクロモノンＨ１４３（５７４ｍｇ、７９％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δは、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２，８０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ １７７［Ｃ１１Ｈ１２Ｏ２＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：過臭化臭化水素酸塩ピリジニウム（７４３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）が乾燥塩化メチレン（１５ｍｌ）中のクロモノンＨ１４３（３７２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えられ、反応混合物は室温で２時間撹拌された。水（１５ｍｌ）が混合物に加えられ、層が分離された。水性層は更に塩化メチレン（２ｘ１５ｍＬ）で抽出された。複合有機物は乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、グラディエント２０：１、１０：１ヘキサン／酢酸エチル）による純化により、黄色に近い油の臭素ケトンＨ１４４（４５０ｍｇ、８４％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δは、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８−４．５２（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ２５５［Ｃ１１Ｃ１１ＢｒＯ２＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：水酸化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、当量）が、無水エタノール（１５ｍｌ）中の臭素ケトンＨ１４４（４４４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に加えられ、反応混合物は室温で２時間撹拌された。反応混合物は１Ｍ塩酸（４ｍｌ）の添加により急冷され、ロータリー蒸発によりエタノールのほとんどが除去された。残留物は水と塩化メチレンに分割された。水性層は更に塩化メチレンにより抽出された。複合有機物は乾燥（硫酸ナトリウム）され減圧下で濃縮された。臭素アルコールＨ１４５が白色固体として得られ（４４３ｍｇ、９９％）、これは以後純化せずに次のステップに使用された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δは、７．１４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．２６（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示した。
ステップ６：ステップ５の臭素アルコールＨ１４５（４４３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）は、無水アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解され、濃硫酸（０．１９ｍｌ、３．４７ｍｍｏｌ）がシリンジで加えられた。反応混合物は４０°Ｃで５時間、更に還流しながら１２時間撹拌された。水（１０ｍｌ）が加えられ、減圧下でほとんどのアセトニトリルが除去された。残留物に、６Ｍ塩酸（１０ｍｌ）が加えられ、得られた混合物は還流しながら１４時間撹拌された。反応混合物は室温に冷めるまで放置され、氷水につけられた。これに６Ｍ水酸化ナトリウムがｐＨ１２に達するまで加えられ、混合物は塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。複合有機物は飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、グラディエント２０：１、１０：１、１：１塩化メチレン／メタノール）による純化により、アミノアルコール２９、２３３ｍｇ、７０％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δは、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）６．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｂｒｓ、３Ｈ）１．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ １９４［Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（方法Ｅ）は９６．７％（ＡＵＣ）、ｔ Ｒ＝９．４分間であった。
構想ＩＩ−ａ
Figure 2011084568
その後のラセミアミノクロマン２９と例１３４の結合、次いでＢｏｃ脱保護およびＨＢＴＵ仲介のアチル化により、３２）がジアステレオ異性体（構想ＩＩ−ａ）の混合体として得られた。化合物３２の生成方法の一つは下記に記述されている。
化合物３２）の合成
ステップ１：２−プロパノール（６０ｍｌ）中の２９（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、例１３４（１．４０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）が加えられ、反応混合物は５０°Ｃで１７時間、そして８０°Ｃで１時間加熱された。反応混合物は室温に冷まされ、減圧下で溶媒が除去された。残留物は塩化メチレン（２０ｍｌ）と水（２０ｍＬ）に分割された。水性層は塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出され、合わされた有機層は、順に０．５Ｎ塩酸（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）そして塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。粗生成物はフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、９５：５塩化メチレン／メタノール）により純化され、アミノアルコール３０（１．３０ｇ、５１％）が白色固体として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．４２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２０−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．６２（ｍ、５Ｈ）、４．６４−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．１６−２．７０（ｍ、５Ｈ）、２．６４−２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３０（ｓ、９Ｈ）、１．２３−１．１８（ｍ、３Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４９３［Ｃ２６Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］であった。
ステップ２：室温のジオキサン（２０ｍｌ）中のアミノアルコール３０（０．４７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（４．７７ｍｌ、ジオキサン中の４Ｍ溶液、１９．０９ｍｍｏｌ）が加えられ、反応混合物は１７時間撹拌された。反応混合物は減圧下で濃縮され、残留物はジエチルエーテルで粉砕され、アミン３１（０．３８ｇ、８５％）が白色固体として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δは、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．８３（ｍ、５Ｈ）、４．７１−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．１９−４．０８（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７８−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０１（ｍ２Ｈ）、２．９８−２．６３（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．１７（ｍ、３Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ３９３［Ｃ２１Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］であった。
ステップ３：塩化メチレン（５ｍｌ）中の酢酸ナトリウム（０．６７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍｌ、４．０９ｍｍｏｌ）そしてＨＢＴＵ（０．３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化メチレン（５ｍｌ）中のアミン３１（０．３８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍｌ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液が追加され、複合混合物は２４時間室温で撹拌された。水（３０ｍｌ）が加えられ、水性層は、更に塩化メチレン（５ｍＬ）で抽出された。複合有機層は、順に０．５Ｎ塩酸（１０ｍｌ）そして飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）による純化により、ＡＬＢ１５２９７（３２、５５ｍｇ、４％）が白色発泡物として得られた。ＩＲ（ＡＴＲ）は、３２５４、２９６６、１６５７、１６２７、１５９６ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δは、７．３４−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．７５（ｍ、５Ｈ）、４．５６−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．０４（ｍ、３Ｈ）、３．９０−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．１０（ｍ、５Ｈ）、２．７１−２．５７（ｍ、３Ｈ）、１．８５−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．２８−１．１６（ｍ、３Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４３５［Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］、ＨＰＬＣ（方法Ｆ）は９４．１（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１１．１、１１．５分間（ジアステレオ異性体の３：２混合物）であった。
Figure 2011084568
Ｆ．アセテート１５８の合成
メチルグリニャールをエステル１５５に加え、次いで２−メチルプロピルボロン酸と結合させ、アルコール１５６が得られた。アルコールをアジドに転換させ、還元し、アミン１５７が得られた。エポキシド開放、保護基の脱保護、アセタール化、塩酸塩の形成により、１５８）が得られた。
一般的なＨＰＬＣ方法
方法Ａ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μ
Ａ：９５：５Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮに０．０５％ ＴＦＡ；Ｂ：５：９５Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮに０．０５％ ＴＦＡ
グラディエント：１０〜９０％Ｂ１５分間以上；流量１．０ｍＬ／分
検出：２５４ｎｍ
方法Ｂ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μ
Ａ：９５：５Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮに０．０５％ ＴＦＡ；Ｂ：５：９５Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮに０．０５％ ＴＦＡ
グラディエント：３０〜１００％Ｂ１５分間以上；流量１．０ｍＬ／分
検出：２５４ｎｍ
方法Ｃ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製ＳｙｎｅｒｇｉＭａｘ−ＲＰカラム、１５０×４．６ｍｍ、４μ
Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
グラディエント：３０〜１００％Ｂ１５分間以上；流量１．０ｍＬ／分
検出：２２０ｎｍ
方法Ｄ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム、１５０×４．６ｍｍ、４μ
Ａ：９５：５Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；Ｂ：５：９５Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ
グラディエント：４０〜１００％Ｂ１５分間以上；流量１．０ｍＬ／分
検出：２５４ｎｍ
方法Ｅ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム、１５０×４．６ｍｍ、４μ
Ａ：９５：５Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；Ｂ：５：９５Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ
グラディエント：１〜９９％Ｂ１５分以上；流量１．０ｍＬ／分
検出：２５４ｎｍ
方法Ｆ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μ
Ａ：０．０５％ ＴＦＡｉｎ９５：５Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；Ｂ：５：９５Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮに０．０５％ ＴＦＡ
グラディエント：１０〜９０％Ｂ１５分間以上；流量１．０ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ
例１１４
Ａ． 臭化ネオ−ペンチルマグネシウムの合成
添加漏斗付き３首丸底フラスコ、水分凝縮装置そして電磁撹拌棒が、マグネシウム切片（１０．０ｇ、４１３．８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１００ｍｇ）そしてガラスの破片で充填され、撹拌されながら真空下で２０分間激しく加熱された。反応フラスコは室温にまで冷まされ、アルゴンで充填され、マグネシウム切片が更に０．５時間撹拌された。フラスコは更に、ジエチルエーテル（６５ｍｌ）そしてジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の臭化ネオ−ペンチル（２０．０ｇ、１３２．４ｍｍｏｌ）の溶液で充填された添加漏斗を使い、充填された。無水の臭化ネオ−ペンチル（２．５ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）が直接反応混合物に加えられ、反応促進のため、溶液は熱風加熱機で穏やかに温められた。反応が開始すると、添加漏斗の内容物が一滴ずつ１時間かけて加えられ、ゆるやかな還流が維持された。更に無水の臭化ネオ−ペンチル（２．５ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）のアリコートが一度に反応混合物に追加され、次いで１，２−ジブロモエタン（１４．３ｍｌ、１６５．５ｍｍｏｌ）が一滴ずつ１時間かけて加えられた。生成されたエタンガスは継続的な窒素の流れによって反応フラスコから除去された。反応混合物は次いで２４時間還流加熱され、室温まで冷まされて、黒色溶液が得られた。懸濁固体は沈殿するまで放置され、固体残留物の上の溶液は臭化ネオ−ペンチルマグネシウム（エーテルに約１．０Ｍ、１６５．５ｍｍｏｌ）で、次の結合反応に使用された。
Ｂ． アミン２ｂの合成
ステップ１：ジ−第３−ブチルジカルボネート（５．４５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）が、室温で一度にアセトニトリル（３２ｍｌ）中の化合物（１）（５．０５ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍｌ、５７．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えられ、反応混合物は室温で３６時間撹拌された。溶媒は減圧下除去され、残留物は酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分割された。層は分離され、有機層が水そして飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮され、目標生成物である保護アミン（７．３８ｇ、定量）が蝋状固体として得られた。これは更なる純化なしで次のステップに使用され、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）を示した。
ステップ２：上記で生成された臭化ネオ−ペンチルマグネシウム（１１５．４ｍｌ）の溶液が、室温で一滴ずつ塩化亜鉛（１１５．４ｍｌ、テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ、５７．７ｍｍｏｌ）の溶液に４０分間かけて加えられた。グリニャール添加に次いで、反応混合物は０．５時間撹拌され、白色の異種懸濁液が得られた。ジクロロメタン（１：１）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１．６０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）が一度に加えられ、次いでテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のステップ１で生成された保護アミン（７．３８ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）の溶液が一滴ずつ２０分間にわたり加えられ、黄色反応混合物が得られた。反応混合物は室温で０．５時間撹拌され、還流のため２時間加熱され、茶色溶液が得られた。反応混合物は室温まで冷まされ、１０％塩酸（１００ｍｌ）で注意深く急冷され、反応混合物は一晩室温で撹拌された。反応混合物はジエチルエーテルで希釈され、層が分離された。有機層はそれから水と飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮され、茶色半固体が得られた。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、１９：１ヘキサン／酢酸エチル）による純化により、保護アミン２ａ（３．０ｇ、４９％）が黄色の油として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．９８−６．９０（ｍ、２Ｈ）、４．８２−４．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、２Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｍ、９Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ３１８［Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ２＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中のアミン２ａ（３．００ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で塩酸（２３．５ｍｌ、１，４−ジオキサンに４Ｎ、９４．５ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ、反応混合物は室温で一晩撹拌され、白色の沈殿物が得られた。真空濾過により、白色固体であるアミン２ｂ（２．１５ｇ、９１％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δは、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．７６（ｍ、５Ｈ）、２．４８（ｓ、２Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、９Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ２０１［Ｃ１５Ｈ２０］＋であった。
Ｃ． テトラローン４の合成
ステップ１：エチレングリコール（５．０ｍｌ、８８．８ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水塩（４２０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を含むベンジン（１００ｍｌ）中のテトラローン３（５．０ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ）の溶液が、ディーン・スタルク装置で２４時間還流加熱された。反応混合物は室温まで冷まされ、減圧下濃縮され、結果として得られた残留物は酢酸エチルと水で分割された。層は分離され、有機層は飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下濃縮され、目標生成物であるジオキソラン（５．９７ｇ、９９％）が金色の油として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７３−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ、４Ｈ）を示した。
ステップ２：上記で生成された臭化ネオ−ペンチルマグネシウム（６０ｍｌ）の溶液が、室温で一滴ずつ２０分間かけて塩化亜鉛（６０ｍｌ、テトラヒドロフランに０．５Ｍ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。グリニャール添加に次いで、反応混合物は０．５時間撹拌され、白色の異種懸濁液が得られた。ジクロロメタン（１：１）（８１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体は一度に加えられ、次いでステップ１で生成されたテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のジオキソラン（２．６９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液が一滴ずつ加えられ、黄色反応混合物が得られ、これは更に１時間還流加熱され、茶色の溶液が得られた。反応混合物は室温まで冷まされ、注意深く１０％塩酸（１００ｍｌ）で急冷され、反応混合物は室温で一晩撹拌された。反応混合物はジエチルエーテルで抽出され、層が分離された。有機層は次いで水と飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下濃縮され、黒色の油が得られた。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、１９：１ヘキサン／酢酸エチル）による純化により、黄色の油である化合物４）（２．１７ｇ、９９％）が得られ、ＩＲ（ＡＴＲ）は、３３５９、２９５７、１７６２、１６８６、１５２１、１２３６、１１２６、１０７６、１０５３、１０２８ｃｍ−１を示し、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、２Ｈ）、２．１７−２．０８（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ２１７［Ｃ１５Ｈ２０Ｏ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ：（方法Ｄ）＞９９％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１３．３０分間であった。
Ｄ． 化合物７）の合成
ステップ１：２−プロパノール（１０ｍｌ）中の２ｂ（０．２２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、例１３４（０．３１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）が加えられ、反応混合物が１７時間５０°Ｃで加熱された。反応混合物は室温まで冷まされ、溶媒は減圧下で除去された。得られた残留物は塩化メチレン（２０ｍｌ）と水（２０ｍＬ）で分割された。水性層は塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出され、複合有機層は、順に０．５Ｎ塩酸（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）そして塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。粗生成物はフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、９５：５塩化メチレン／メタノール）により純化され、アミノアルコール５（０．３２ｇ、６０％）が得られ、これは以後特性化させずに次ステップに進めた。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ５１７［Ｃ３０Ｈ４２Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］であった。
ステップ２：室温のジオキサン（５ｍｌ）中のアミノアルコール５（０．３２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（１．５０ｍｌ、ジオキサンの４Ｍ溶液、６．１８ｍｍｏｌ）が加えられ、反応混合物は１７時間撹拌された。反応混合物は減圧下で濃縮され、得られた残留物はジエチルエーテルで粉砕され、白色の固体のアミン６（０．２５ｇ、８５％）が得られ、これは以後純化または特性化せずに次に進めた。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４１７［Ｃ２５Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ＋Ｈ］であった。
ステップ３：塩化メチレン（２ｍｌ）中のフルオロ酢酸ナトリウム（０．０４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）そしてＨＢＴＵ（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化メチレン（２ｍｌ）中のアミン６（０．２３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ、複合混合物は室温で２４時間撹拌された。水（２０ｍｌ）が加えられ、水性層は更なる塩化メチレン（５ｍＬ）で抽出された。複合有機層は、順に０．５Ｎ塩酸（１０ｍｌ）そして飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による純化により、白色固体化合物７）（１０６ｍｇ、４７％）が得られた。ＩＲ（ＡＴＲ）は、３３２４、２９５７、１６５９、１５９４ｃｍ−１を示し、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１２−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．５５（ｍ、４Ｈ）、４．９３−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．６７（ｍ、５Ｈ）、２．４８（ｓ、２Ｈ）、１．９８−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４７６［Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］、ＨＰＬＣ（方法Ｃ）＞９９％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝８．６０分間であった。
Ｅ． ５−カルボエトキシ−２−イソ−ブチルチアゾール（１４）の合成
ステップ１：ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中のギ酸エチル（３８ｍｌ、４７０ｍｍｏｌ）およびエチルクロロアセテート（４４ｍｌ、４１６ｍｍｏｌ）の溶液が、氷で冷却された１：２エチルアルコール／ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中のカリウムエトキシド（３３．５ｇ、４００ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。得られた懸濁液は、室温で一晩撹拌された。固体は濾過され、ジエチルエーテルで洗浄され、水（２００ｍＬ）に溶解された。溶液は氷水で冷却され、ｐＨ４になるまで濃塩酸で酸性化された。溶液はジエチルエーテルで抽出され、有機層は飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下濃縮され、黄色の油であるホルミルクロロアセテート（１１、２４．２ｇ、４０％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、４．９９−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、３．６４−３．５７（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．１８（ｍ、３Ｈ）を示した。
ステップ２：五硫化リン（３．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）が、少量ずつジエチルエーテル（４００ｍＬ）中のイソバレルアミド（１２、１０ｇ、９９ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。反応混合物は室温で２時間撹拌され、濾過された。濾過液は減圧下で濃縮され、イソバレロチオアミド（１３、１１．６０ｇ、定量）が黄色の油として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、９．３４（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７−２．１２（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）を示した。
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の１３（１１．６０ｇ、９８．９７ｍｍｏｌ）および１１（９．９８ｇ、６６．３１ｍｍｏｌ）の溶液が、一晩９５°Ｃで加熱された。反応混合物は０°Ｃに冷却され、冷水（１００ｍｌ）が加えられた。反応混合物に固体の重炭酸ナトリウムを徐々に加えてｐＨ８にさせ、ジエチルエーテルで抽出された。有機層は水と飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、９０：１０ヘキサン／酢酸エチル）による純化により、５−カルボエトキシ−２−イソ−ブチルチアゾール（１４、４．５３ｇ、３２％）が黄色の油として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）を示した。
Ｆ． 化合物１８）の合成
ステップ１：氷で冷却された水酸化アルミニウムリチウム（１８．７ｍｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の１４（２．０ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。反応混合物は０°Ｃで０．５時間、更に室温で一晩撹拌された。反応混合物は順に水（１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（１ｍｌ）そして水（１ｍＬ）を加えることで急冷された。得られた混合物は乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下濃縮され、淡黄色の油である目標生成物であるアルコール（１．４３ｇ、８９％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．４８（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈｚ）を示した。
ステップ２：氷で冷却された塩化メチレン（５ｍｌ）中のステップ１で生成されたアルコール（１．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（５．５３ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は室温で１時間撹拌され、減圧下蒸発された。残留物は飽和重炭酸ナトリウムで中和され、そして水と塩化メチレンに分割された。有機層は飽和塩化ナトリウムで洗浄され、トリエチルアミンが加えられ、得られた溶液は乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下濃縮され、黄色の油である目標生成物である塩化物（１．１５ｇ、８０％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．５９（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）を示した。
ステップ３：ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中のステップ２で生成された塩化物（１．１５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（４７５ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は室温で一晩撹拌され、そして水と酢酸エチルで分割された。有機層は飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下濃縮され、黒色の油が得られた。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、６６：３４ヘキサン／酢酸エチル）による純化により、黄色の油であるニトリル１５（３６３ｍｇ、３３％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．５７（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）を示した。
ステップ４：５０°Ｃの１５（３６７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（２．５ｍｌ、３０．５ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、５０％水酸化ナトリウム（３．６ｍＬ）の溶液が加えられた。反応混合物は、１時間５０°Ｃで撹拌され、室温まで冷まされ、その後水と塩化メチレンに分割された。有機層は飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下濃縮され、黒色の油が得られた。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、６６：３４ヘキサン／酢酸エチル）による純化により、目標生成物であるシクロプロピルベンジルニトリル（２６０ｍｇ、６２％）が淡黄色の油として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．５４（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）を示した。
ステップ５：１：１アセトン／水（２ｍｌ）中のステップ４で生成されたニトリル（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）そして尿素過酸化水素（４５６ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は室温で一晩撹拌された。減圧下、アセトンが蒸発され、残留物は水で希釈された。目標生成物であるアミド１６（２７０ｍｇ、定量）は濾過されて収集された。この化合物は以後特性化せずに次のステップに使用された。
ステップ６：氷で冷却された水（２．５ｍｌ中の水酸化ナトリウム（２２８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、一滴ずつ臭素（９４μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）が加えられた。０°Ｃで５分間撹拌後、アミド１６（３３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）が一度に加えられた。反応混合物は室温で２０分撹拌され、次いで７５°Ｃで５時間加熱された。反応混合物は水で希釈され、塩化メチレンで抽出された。有機層は飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下濃縮され、黄色固体が得られた。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、９５：５塩化メチレン／メタノール）による純化により、淡黄色固体であるアミン１７（２８８ｍｇ、９８％）が得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．３５（ｓ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．０６−０．９７（ｍ、８Ｈ）を示した。
ステップ７：２−プロパノール（５ｍｌ）中のアミン１７（１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と例１３４（２０６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液は、７０°Ｃで一晩加熱された。反応混合物は室温にまで冷却され、その後水と塩化メチレンに分離された。有機層は飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、９５：５塩化メチレン／メタノール）による純化により、Ｎ−アルキル化アミン（１０８ｍｇ、３２％）が黄色固体として得られ、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４９６［Ｃ２５Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：塩化水素（２．０ｍｌ、１，４−ジオキサン中４Ｎ、８ｍｍｏｌ）が室温で、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のステップ７で生成されたアミン（１０８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。反応混合物は室温で３時間撹拌され、その後減圧下で濃縮され、黄色固体の１９（１０３ｍｇ、定量）が得られ、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ３９６［Ｃ２０Ｈ２７Ｆ２Ｎ３ＯＳ＋Ｈ］＋であった。
ステップ９：氷で冷却された塩化メチレン（２ｍｌ）中の１９（１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２９μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アセチルイミダゾール（２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）。反応混合物は室温で一晩撹拌され、塩化メチレンと水の間に分割された。有機層は飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、９５：５塩化メチレン／メタノール）による純化により、白色に近い固体の化合物１８）（５１ｍｇ、５４％）が得られた。ＩＲ（ＡＴＲ）は、３３３０、２９６０、１６４７、１５９５、１５２９、１４５８、１１１２、９８０ｃｍ−１を示し、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．７４−６．６３（ｍ、３Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．７０（ｍ、５Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．０６−０．９６（ｍ、１０Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４３８［Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（方法Ｅ）９８．１％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１１．４５分間であった。Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓの分析計算は、Ｃ、６０．３９；Ｈ、６．６８；Ｎ、９．６０であり、結果はＣ、６０．１０；Ｈ、６．７３；Ｎ、９．５７であった。
Ｇ． 化合物（４７）の合成
ステップ１：前述の通りに生成されたネオ−ペンチル臭化亜鉛（０．５Ｍのジエチルエーテル中に２０．９３ｍｌ、１０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、塩化亜鉛（０．５Ｍのジエチルエーテル中に２０．９３ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は１時間撹拌され、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は５分間撹拌され、次いで臭化物４４（７５０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合物は一晩撹拌された。反応混合物は、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムで分離された。有機層は、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、５：１ヘキサン／酢酸エチル）による純化によってアルコール４５（５９０ｍｇ、７４％）が黄色い油として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｏｂｓｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）を示した。
ステップ２：氷で冷却した、アルコール４５（５９０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（１２ｍｌ）中のナトリウムアジド（３３８ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１時間かけて塩化メチレン（５ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（２．３７ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、水（３ｍｌ）、次いで１対１の水／濃水酸化アンモニウム（６ｍｌ）で処理された後、酢酸エチルで希釈された。有機層は乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、９：１ヘキサン／酢酸エチル）による純化によってアジド（４２０ｍｇ、７０％）が黄色い油として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．２７（ｏｂｓｍ、２Ｈ）、７．２１−６．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）を示した。
ステップ３：ステップ２（４２０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）で得られたアジドと１０％のＰｄ／Ｃの混合物が、４５ｐｓｉの水素雰囲気内で５時間の振とうさせた。反応混合物は珪藻土で濾過され、減圧下で濃縮された後アミン４６（３４０ｍｇ、９１％）が黄色い油として得られた。このアミンにはこれ以上純化や特徴化を行わずに使用した。
ステップ４：アミン４６（３４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）と例１３４（４９６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の混合物は一晩６０°Ｃに加熱された。反応混合物は室温まで冷却され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、９７：３：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）による純化により、アミン（３５０ｍｇ、４２％）が白色の泡として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．２４−７．１１（ｍ、４Ｈ）、６．８５−６．７９（ｍ、３Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、３Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、５Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、９Ｈ）を示した。
ステップ５：ステップ４（３５０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）で得られたジオキサン（３ｍｌ）中のアミンの撹拌された溶液に塩酸（４Ｎのジオキサン中に０．６９ｍｌ、２．７８ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は７２時間撹拌された後、減圧下で濃縮されて塩酸塩（３７０ｍｇ、定量）が得られたが、塩酸塩にはこれ以上純化や特徴化を行わずに使用した。
ステップ６：ステップ５（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で得られた塩と塩化メチレン（５ｍｌ）中のトリエチルアミン（１４４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１−アセチルイミダゾール（３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は一晩撹拌された後、塩化メチレンと水に分離された。有機層は乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、９．５：１：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）による純化によって白色固体が得られた。この固体はメタノール（１ｍｌ）に溶解され、塩酸（１Ｎのジエチルエーテル中に１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）が添加された。その結果得られた溶液は減圧下で濃縮されて、ＡＬＢ１６８１０（４７、８０ｍｇ、５２％）が白色固体として得られた。ＩＲ（ＡＴＲ）は、３２５３、２９５３、１７２５、１６２２ｃｍ−１を示し、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、９．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、６Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４４７［Ｃ２６Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（方法Ｂ）＞９９％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝８．９２分間であった。
Ｈ． 化合物（１５８）の合成
ステップ１：テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の中で撹拌された、氷で冷却されたエステル１５５（４．６４ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）に臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍのジエチルエーテルの溶液中に２５．１６ｍｌ、７５．４８ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は室温に温められ、一晩撹拌された。反応混合物は飽和塩化アンモニウムを加えて急冷され、ジエチルエーテルで希釈された。有機層は乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、６：１ヘキサン／酢酸エチル）による純化により、アルコール（３．７２ｇ、９０％）が透明の油として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）を示した。
ステップ２：ステップ１（１．６８ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）で得られたアルコールと２−メチルプロピルボロン酸（１．１９ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３．６９ｍｌ、２Ｍａｑ、２７．３８ｍｍｏｌ）の混合物が２０分間、窒素で脱ガスされた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合物は一晩還流加熱された。反応混合物は室温まで冷却され、珪藻土で濾過されて、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、４：１ヘキサン／酢酸エチル）による純化により、アルコール１５６（１．１１ｇ、７４％）が透明の油として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．２８−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）を示した。
ステップ３：アルコール１５６（３６０ｍｇ、１．８７ｍｏｌ）と塩化メチレン（１０ｍｌ）中のナトリウムアジド（２４４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を撹拌し、氷で冷却した溶液に、塩化メチレン（３ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（１．７１ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）が１時間一滴ずつ添加された。反応混合物は１時間後、水（２ｍｌ）と１：１の濃水酸化アンモニウム／水（４ｍｌ）で処理された。反応混合物はジエチルエーテルで希釈され、有機層は乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン）による純化により、アジド（３４０ ｍｇ、８４％）が透明の油として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．２８−７．２４（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）を示した。
ステップ４：ステップ３（３４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）で得られたアジドと１０％のＰｄ／Ｃの混合物が５０ｐｓｉの水素雰囲気内で２時間振とうされた。反応混合物は珪藻土で濾過され、減圧下で濃縮されて、アミン１５７（３００ｍｇ、定量）が黄色い油として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．２８−７．２４（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）を示した。
ステップ５：アミン１５７（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と例１３４（２１５ｍｇ、０．７９ ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（５ｍｌ）の中で混合したものが、一晩還流加熱された。反応混合物は室温に冷却されて、減圧下で濃縮された。粗残留物は塩化メチレンと１Ｎ塩酸に分離された。有機層は乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（８：１塩化メチレン／メタノール）による純化により、アルコール（１４４ｍｇ、３７％）が白色の発泡物として得られ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．２７−７．１１（ｍ、４Ｈ）、６．８９−６．７７（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、３Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、５Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）を示した。
ステップ６：ステップ５（１４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で得られたアルコールと塩酸（４Ｎのジオキサン中に２．２０ｍｌ、８．８１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）の中で混合したものが一晩撹拌された。反応混合物は減圧下で濃縮されて、ジヒドロクロライド塩（１３６ｍｇ、定量）が白色の発泡物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、９．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１１（ｂｒｓ、４Ｈ）、７．５４−６．９８（ｍ、７Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１０−２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｓ、６Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）を示した。
ステップ７：ステップ６（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で得られた塩とトリエチルアミン（１３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）の中で混合し撹拌したものに、１−アセチルイミダゾール（３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は一晩撹拌された後、塩化メチレンと水に分離された。有機層は乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカ、９．５：１：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）による純化によって、白色の固体が得られた。この固体はメタノール（１ｍｌ）中に溶解されて、塩酸（１ｍｌ、１Ｎジエチルエーテルに１Ｎ、１ｍｍｏｌ）が添加された。その結果得られた溶液は減圧下で濃縮されて、化合物１５８（８５ｍｇ、６１％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、９．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、６Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）を示し、ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４３３［Ｃ２５Ｈ３４４Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１０．４５分間であった。
例１１５： 本発明は、さらにインドールと表ＹＹとＺＺに記載された化合物といったフルオレン化合物を含む。
表１１５．ＹＹ（フルオレン）
Figure 2011084568
Figure 2011084568
Figure 2011084568
Figure 2011084568
表１１５．ＺＺ（インドール）
Figure 2011084568
Figure 2011084568
例１１６−１１８：以下の全体構想は例１１６から１１８に開示、記載された化合物を合成するために使用することができるが、本発明の範囲を限定するものではない。
Figure 2011084568
例１１６．Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ）−３−（（１Ｓ）−５−ブチル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−イルアミノ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミドの合成
Figure 2011084568
Ａ． ［（１Ｓ、２Ｒ）−３−（（１Ｓ）−５−ブロモ−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−イルアミノ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−カルバミン酸第３−ブチルエステル３の生成
Ｎ−ＢＯＣ−エポキシド１（８６９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液と１０ｍＬのイソプロパノール中のブロモ−代替１−アミノ−テトラヒドロナフタリン２（７８３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）は６時間８０ｏＣに加熱された。反応完後、混合物は冷却され、生成物３が粗溶液から結晶化され、濾過して収集された。結晶は冷却されたエタノールで洗浄された。微量の揮発性を真空駆除器で除去した結果、９９５ｍｇの３（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．８）が得られた。
Ｂ． （３Ｓ、２Ｒ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ）−５−ブロモ−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−イルアミノ）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ブタン−２−オール４の生成
化合物３（９９５ｍｇ）は１０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解された後、１０ｍＬのトリフルオロ酢酸（無水）が添加された。溶液は９０分間放置されて、揮発性物質が窒素を流して除去された。化合物は、酢酸エチル、１０ｍｌ、と飽和水性重炭酸ナトリウム、２０ｍＬから抽出して脱塩された。酢酸エチル層は飽和重炭酸ナトリウムで２回目の洗浄を受けた。次いで有機層はＭｇＳＯ４（無水）で乾燥され、濾過され、揮発性物質が蒸発されて、８６５ｍｇの４（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．８）が得られた。
Ｃ． Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ）−３−（（１Ｓ）−５−ブロモ−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−イルアミノ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−アセトアミド５の生成
５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中のジアミン４（３５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＢｔ（１２５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−モルホリン（０．１７ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）と氷酢酸（４６．４ｍｇ、０．７７３）が添加された。
この溶液は氷の入った水槽で０ｏＣまで冷却された後、固体のＥＤＣ−ＨＣｌ（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）撹拌棒が添加された。反応物は０℃で１２時間撹拌された。室温にまで温められた後、溶媒はＮ２を流して除去され、残留物は酢酸エチルと水性飽和重炭酸ナトリウムの間で洗浄された。酢酸エチル層はＭｇＳＯ４（無水）で乾燥され、濾過された後、回転蒸発と高真空で溶媒が除去されて、２９５ｍｇの化合物５（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．８）が得られた。
Ｄ． ［（３Ｓ、２Ｒ）−３−アセチルアミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］−（（１Ｓ）−５−ブロモ−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル）−カルバミン酸第３−ブチルエステル６の生成
５ｍＬ無水ＴＨＦ中のアミン５（２９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１４５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）が添加された。この溶液は一晩撹拌された後、窒素を流して溶媒が除去された。生成物はまず酢酸エチル（１０ｍｌ）と１Ｎナトリウム重硫酸塩（２０ｍＬ）の間で残留物を洗浄して分離された。酢酸エチル層は、次いで、水性飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）に対して洗浄された。酢酸エチル層はＭｇＳＯ４（無水）で乾燥され、濾過された後、回転蒸発と高真空で溶媒が除去され、３５４．４ｍｇの６（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．５）が得られた。
Ｅ． ［（１Ｓ、２Ｒ）−３−アセチルアミノ−２−（第３−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−ブチル］−（（１Ｓ）−５−ブロモ−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−イル）−カルバミン酸第３−ブチルエステル７の生成
無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（１０５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に６（３５４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）が添加され、溶液は室温になるまで放置されて１６時間撹拌された。ＤＭＦは回転蒸発で除去された。得られた残留物は酢酸エチルに溶解されて、１Ｎナトリウム重硫酸塩、次いで飽和水性重炭酸ナトリウムに対して洗浄された。酢酸エチル層は固体のＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、回転蒸発と高真空で揮発性物質が蒸発された。生成物７からＭ＋Ｈ＝７３１．２が得られ、これ以上純化されずにパラジウム触媒の結合に使用された。
Ｆ． ［（１Ｓ、２Ｒ）−３−アセチルアミノ−２−（第３−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−ブチル］−（（１Ｓ）−５−ブチル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−イル）−カルバミン酸第３−ブチルエステル８ａの生成
以下の処理は窒素で満たされたグローブボックスで行われた。０．１ｍＬの無水ＴＨＦ中の７（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１ｍＬの無水ＴＨＦ中のＰｄ（ＯＡｃ）２（２．２５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィン）ビフェニル（５．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液が添加された。ブチル臭化亜鉛（ＴＨＦに０．５Ｍ、０．５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えると反応が始まった。反応物は１６時間撹拌され、その後窒素を流して溶媒が除去され、残留物は再びメタノール（１ｍｌ）に溶解されてから、逆相ＨＰＬＣにより純化された。ブチル化された生成物８ａ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０９．１）は、溶媒が蒸発（回転蒸発と高真空）した後油として得られた。
Ｇ． Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ）−３−（（１Ｓ）−５−ブチル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−イルアミノ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−アセトアミド９ａの生成
１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の８ａの溶液に、１ｍＬの無水トリフルオロ酢酸が添加された。１時間後Ｎ２を流し、その後高真空で揮発性物質が除去されて、９ａ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．８）が得られた。
例１１７． 化合物９の生成の一般的手順
化合物８は、８ａ（上記Ｇ）の生成手順に従って、化合物７から生成された。ただし、８ａの生成に使用されたブチル臭化亜鉛は、表１１７．Ａにある通りその他の亜鉛試薬と交換された。９ａから８ａの生成に記載された通り、保護基は仲介物質化合物８から除去された。
表１１７．Ａ
Figure 2011084568
例１１８．
全体構想１１８は、化合物１５を合成するために使用される合成手段を示す。
構想１１８
Figure 2011084568
Ａ． ［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジブロモベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸第３−ブチルエステル１２の生成
市販品として入手可能な３，４−ジブロモベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とＮ−ＢＯＣ−ジアミン１０（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）とを合わせて、１０ｍＬの１０％酢酸ＴＨＦに溶解した。溶液を室温で３０分放置した後、１．７ｇ（約３．８ｍｍｏｌ）のＭＰ−シアノホウ化水素（マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノホウ化水素、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）を添加した。懸濁液は、オービットシェーカー（Ｊ−Ｋｅｍ）を使って、３時間激しく撹拌した後、濾過し、回転蒸発で溶媒を除去した。残留物メタノールに溶解して１０等分し、逆相ＨＰＬＣで画分した。純粋の化合物１２を含有する画分を合わせ、回転蒸発および／または真空を利用して揮発性物質を除去した。最終生成物１２の質量分析は［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．７であった。
Ｂ． （３Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３，４−ジブロモ−ベンジルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−ブタン−２−オール１３の生成
化合物１３は、上記の４から３の生成に使用された手順で化合物１２から生成された。質量分析の結果ｍ／ｚ＝４６４．８が得られた。
Ｃ． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジブロモベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド１４の生成
化合物１４は上記の５から４の生成に使用された手順で化合物１３から生成された。質量分析の結果ｍ／ｚ＝５０６．８が得られた。
Ｄ． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（３，４−ジプロピルベンジルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−アセトアミド１５の生成１５から１４の生成は上記の８ａから７の生成に使用された手順でおこなわれたが、ブチル臭化亜鉛の代わりにプロピル臭化亜鉛が使用された。生成物１３質量分析の結果［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．９が得られた。
例１１９
シクロヘキシル構成成分を含有する発明の化合物は、以下の全体構想１１９で合成することができる。
Figure 2011084568
Ａ． Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−（１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛１−［３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシルアミノ｝−プロピル）−アセトアミド
Figure 2011084568
パラジウムアセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）（０．８２ｍｇｓ、１０ｍｏｌ．Ｗｔ．％）とビフェニル−２−イル−ジ−第３−ブチル−ホスファン（２．１６ｍｇｓ、２０ｍｏｌ．Ｗｔ．％）は反応容器（容器１）に添加された。Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−［３−［１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド（０．０９０７５ｍＭ）は、別の反応容器（容器２）に入れられ、２００ｍＬのＤＭＥに溶解された。４−メチルチオフェン−２−ボロンとフッ化カリウム（ＫＦ）（３当量．、６．３３ｍｇ）は、別の反応容器に添加され、２００ｍＬのＤＭＥに溶解された（容器３）。容器２と３の溶媒は窒素下で容器１に添加された。容器１は室温で一晩撹拌された。反応物は、次いで真空で濃縮された。粗生成物は分取−ＨＰＬＣにより純化された。生成物の画分は真空で集められ、濃縮された。Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ５１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ｂ． 追加の化合物
表１１９．Ａの化合物はすべて、Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−（１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛１−［３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシルアミノ｝−プロピル）−アセトアミドの合成に使用された手順と同じ手順で合成された。ただし、４−メチルチオフェン−２−ボロン酸の代わりに、最終生成物の右に記載されている試薬を使用することができる。
表１１９．Ａ
Figure 2011084568
Figure 2011084568
例１２０．
Ａ． ステップ１．５−ブロモ−２−ヨードベンズアミド
１：１のジクロロメタンとジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の混合物中の５−ブロモ−２−ヨード安息香酸（２０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（２５ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）が添加され、溶液は２分間撹拌された。余分の塩化物（２０ｇ）が添加され、混成混合物が１時間撹拌された。水酸化アンモニウム（２０ｍｌ）が添加され、白色沈殿物を生じた。沈殿物は濾過されて、酢酸エチルで洗浄された。溶液は酢酸エチルで希釈され、水と１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムと飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸マグネシウム）され、濾過され、減圧下で濃縮され、白色沈殿物を生じた。沈殿物固体は濾過されて、表題化合物（１４．４ｇ）が得られた。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２．（４−ブロモ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチルアミン
撹拌されたジメチルホルムアミド（窒素散布、１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨードベンズアミド（１４．１ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５．３ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４．４ｇ、１７６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（２．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）が添加された。反応化合物は一晩窒素雰囲気内で還流された。茶色の溶液は冷却され、セライトで濾過された。溶液は酢酸エチルと水の中で希釈された後、分離された。有機層は、水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸マグネシウム）され、濾過され、減圧下で濃縮されて、タールが得られた。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により茶褐色の固体（２．４ｇ）が得られた。ビフェニルアミドはテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解されて、ＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｎ、２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）がゆっくりと添加された。反応物は一晩窒素雰囲気内で還流された。反応物は０ｏＣまで冷却された後、酢酸エチルで急冷されて、ガスが発生した。ガスの発生の後、有機物は、水、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、濃縮されて表題化合物が灰色の半固体（２．４ｇ）として得られた。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ２６２．０／２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（４−ブロモ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
Figure 2011084568
イソプロパノール（５０ｍｌ）中の（４−ブロモ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチルアミン（２．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、例１３４（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）が添加され、次いで反応化合物は２時間還流された。溶液は濃縮され、残留物は再び酢酸エチルに溶解された後、１Ｎ塩酸と飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物（３．３ｇ）はメタノールに溶解され、ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎ塩酸が添加された。反応化合物は３０分間撹拌され、次いで濃縮されて茶褐色の泡（３．１ｇ）が得られた。塩はジクロロメタン（２５ｍｌ）とジイソプロピルエチルアミン（４ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）に溶解され、次いでアセチルイミダゾール（６３６ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）が添加された。反応化合物は一晩室温で撹拌された。有機物は水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール／ジクロロメタン）による純化によって、表題化合物（５５０ｍｇ）が得られた。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。少量の生成物がエーテルに溶解され、エーテル中の余分の１Ｎ ＨＣｌと沈殿し、濃縮されてモノ−ＨＣｌ塩が得られた。
Ｂ． ステップ１．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（４−アセチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド塩酸塩
Figure 2011084568
トルエン（１ｍｌ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（４−ブロモ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、トリブチル（１−エトキシビニル）ティン（１００μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）とビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）が添加され、反応物は窒素雰囲気内で１００℃に加熱された。溶液は室温に冷却され、１Ｎ塩酸（１ｍｌ）が添加され、混合物は２０分間撹拌された。混合物は分離され、有機物は、飽和フッ化カリウム（ａｑ）で洗浄された。反応混合物は乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シリカゲル、８％メタノール／塩化メチレン）による純化により油が得られた。残留物はエーテル中に溶解され、エーテル中の余分の１Ｎ ＨＣｌと沈殿し、濃縮されて表題化合物（１１ｍｇ）が得られた。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４６７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
Ｃ． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（４−第２−ブチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
Figure 2011084568
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（４−ブロモ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、２Ｍリン酸カリウム（０．６５ｍｍｏｌ）、トリ−セクブチルボラン（ＴＨＦ中に１Ｍ、３３０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）が添加され、反応物は２日間還流加熱された。トリ−セクブチルボラン（ＴＨＦに１Ｍ、１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）、次いでビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）が添加され、反応物は１６時間還流された。溶液は酢酸エチルに溶解され、水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄された。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過されて、減圧下で濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（７％メタノール／ジクロロメタン）によって表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８１．３４であった。
Ｄ． ステップ１． ４−ネオペンチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド
Figure 2011084568
メチル５−ブロモ−２−ヨード安息香酸塩（４．４１ｇ、１３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍｌ、窒素が散布された）中の炭酸セシウム（４．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）に、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（７５１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は１６時間還流され、冷却され、水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄された。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過されて、減圧下で濃縮された。残留物はフラッシュ・クロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により純化されて、メチル４−ブロモ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸塩（１．３ｇ）が得られた。メチル４−ブロモ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）に１Ｍネオペンチルマグネシウム塩化物（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）が室温でゆっくりと添加された。反応物は一晩撹拌された後、水で急冷された。反応物は酢酸エチルで希釈され、その結果得られた茶色の固体は濾過して除かれた。有機層は、水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄された。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過されて、減圧下で濃縮された。残留物はフラッシュ・クロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン）により純化されて、黄色固体（２００ｍｇ）が得られた。
この固体は２：１：１のＴＨＦ／メタノール／水（８ｍｌ）に溶解され、水酸化リチウム一水塩（６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は６日間撹拌され、溶液は乾燥するまで濃縮された。（１．７ｇの４−ブロモ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸塩を添加して、加水分解によって合計１．８ｇの残留物を生成した）。溜まった物質はＤＭＦ（１０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）に溶解され、塩化物（５ｇ）が添加された。反応物は１時間撹拌された。水酸化アンモニウムが添加されると、白色沈殿物を生じた。液体は酢酸エチルで希釈され、水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄された。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて黒色の油が得られた。残留物はフラッシュ・クロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）により純化されて、表題化合物が黄褐色固体（２１０ｍｇ）として得られた。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２． （４−ネオペンチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチルアミン
ボラン−ＴＨＦ（１Ｍ、１．７ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）に４−ネオペンチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）が添加され、反応物は還流で１６時間撹拌された。溶液は冷却され、１Ｎ ＨＣｌで急冷された。溶液は飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化され、生成物は酢酸エチルの中に抽出された。有機物は飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、真空で濃縮され、表題化合物が油（２００ｍｇ）として得られた。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ２５４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４−ネオペンチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2011084568
イソプロパノール（５ｍｌ）中の（４−ネオペンチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチルアミン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、例１３４（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）が加えられ、反応物は２時間還流された。溶液は濃縮され、残留物は酢酸エチルに溶解され、１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物はメタノールに溶解され、ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎ塩酸が加えられた。反応物は３０分撹拌され、次いで濃縮され白い泡が得られた（１００ｍｇ）。塩はジクロロメタン（２ｍｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５ｍｍｏｌ）に溶解され、次いでアセチルイミダゾール（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物は室温で１時間撹拌された。有機物は水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、そして飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過され、減圧下で濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、８％メタノール／ジクロロメタン）による純化により、粗製の表題化合物（６０ｍｇ）が得られた。生成物は分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより純化され、目標生成物である化合物が得られた。生成物はエーテルに溶解され、余分のエーテル中の１Ｎ ＨＣｌで凝結し、濃縮され、モノ−ＨＣｌ塩（６ｍｇ）が得られた。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
Ｅ． ステップ１． ２−フルオロ−５−イソブチル−ベンゾニトリル
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２．３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５Ｍイソブチル臭化亜鉛（７０ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）が加えられ、反応物はＮ２雰囲気内、室温で１６時間撹拌された。反応物は過剰水性塩酸（１Ｎ）で急冷された。酢酸エチルが加えられ、溶液は分割された。有機層が飽和塩化ナトリウムで洗浄された。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、４％酢酸エチル／ヘキサン）により、無色の油（１．３ｇ）が得られた。
ステップ２
Figure 2011084568
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（ステップ１の生成物）（２３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ（１Ｍ、３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）が０℃で徐々に加えられた。反応物は室温で１６時間撹拌された。溶液は冷却され、１Ｎ ＨＣｌで急冷された。溶液は飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化され、酢酸エチルで生成物が抽出された。有機物は飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過、真空中で濃縮され、油が得られた。残留物はイソプロパノール（２ｍＬ）に溶解され、例１３４（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）が加えられ、反応物は３時間還流された。ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎ塩酸が加えられ、反応物は１．５時間撹拌され、濃縮され、白い発泡物が得られた。残留物はジクロロメタン（５ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７８μＬ、３．９ｍｍｏｌ）に溶解され、次いでアセチルイミダゾール（６６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物は室温で３０分間撹拌された。更にアセチルイミダゾール（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が追加された。有機物は、飽和重炭酸ナトリウム、そして飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過、減圧下で濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、８％メタノール／ジクロロメタン）での純化により、白色固体である表題化合物（８９ｍｇ）が得られた。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
Ｆ． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛２−［（２−ヒドロキシルエチル）アミノ］−５−イソブチルベンジル｝アミノ）プロピル］アセトアミド
Figure 2011084568
エタノールアミン（５ｍｌ）中の２−フルオロ−５−イソブチル−ベンゾニトリル（５３３ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液が、密閉されたチューブの中で１００℃で２時間加熱された。反応物は酢酸エチルで希釈され、有機層は水と飽和塩化ナトリウムで洗浄された。溶液は乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過、濃縮され、油が得られた。残留物は再びＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解され、この溶液は０℃のボラン−ＴＨＦ（９ｍｌ）に加えられた。反応物は室温で１６時間撹拌された。溶液は氷の上に注がれ、酢酸エチルが加えられた。有機物は分割され、飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過、濃縮され、油が得られた（２２０ｍｇ）。残留物はイソプロパノール（５ｍＬ）に溶解され、２−フルオロ−５−イソブチル−ベンゾニトリル（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）が加えられ、反応物は２時間還流された。反応物は冷却され濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、８％メタノール／ジクロロメタン）により、油（１０８ｍｇ）が得られた。残留物はジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ塩酸で処理され、反応物は１時間撹拌され、濃縮され白色固体が得られた。残留物はジクロロメタン（５ｍｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１０８μＬ、０．６ｍｍｏｌ）に溶解され、次いでアセチルイミダゾール（４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物は室温で３０分間撹拌された。有機物は水、飽和重炭酸ナトリウム、そして飽和塩化ナトリウムで洗浄され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、濾過、減圧下で濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、８％メタノール／ジクロロメタン）での純化により、油の表題化合物（１８ｍｇ）が得られた。ＥＳＩＭＳはｍ／ｚ ４６４．３４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
例１２２．Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［３−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミドの合成
Figure 2011084568
Ａ． ３−ブロモ−ベンジルアミン
３−ブロモ−ベンジルアミンＨＣｌ塩（０．７５ｇ）は１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＩＰＡに溶解された。１０Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）が７滴加えられ、３分間撹拌された。反応混合物に、５ｍＬのｄＨ２Ｏが加えられ、５分間撹拌された。ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２層が抽出された。水性層は１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＩＰＡでゆすがれた。全ての有機層は共に加えられ、真空下で濃縮された。Ｃ７Ｈ８ＢｒＮのＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ １８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ｂ． （１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３−ブロモベンジルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）ブタン−２−オール
Figure 2011084568
（１Ｓ、２Ｒ）−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキシラニル−エチル］−カルバミン酸第３−ブチルエステル（０．３２ｇ、１．０７５ｍＭ）が、３−ブロモ−ベンジルアミン（０．２ｇ、１．０７５ｍＭ）と共に、密閉されたチューブの中に加えられた。２ｍＬのＩＰＡが密閉チューブの中に加えられた。反応混合物は８０℃にて２時間加熱され撹拌された。反応完了後、反応混合物は真空中で濃縮された。生成物は次いで７５０μＬのジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌに溶解された。反応物は１時間放置された。反応物は真空中で濃縮された。Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＦ２Ｎ２ＯのＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ｃ． Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−［３−（３−ブロモベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
（１Ｓ、２Ｒ）−３−アミノ−１−（３−ブロモ−ベンジルアミノ）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ブタン−２−オール（０．３４８ｇ、０．９０４０ｍＭ）が、９ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解された。Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．４１１４ｇ、４．０６７９ｍＭ）が反応混合物に加えられた。反応混合物は０℃に冷却され、１５分間撹拌された。酢酸（０．０５７ｇ、０．９９４４ｍＭ）が徐々に反応混合物に加えられ、５分間撹拌された。ＨＯＢｔ（０．１３４ｇ、０．９９４４ｍＭ）が次いで加えられ、そしてＥＤＣ（０．１９０ｇ、０．９９４４ｍＭ）が加えられた。反応混合物は室温で２日間撹拌された。反応完了後、真空中で溶媒が除去された。粗生成物はＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノールを用いたシリカ・カラムにより純化された。Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ｄ． （１Ｓ，２Ｒ）−［３−アセチルアミノ−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］−（３−ブロモベンジル）−カルバミン酸第３−ブチルエステル
Ｎ−（１ｓ、２ｒ）−［３−（３−ブロモ−ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド（０．１０ｇ、０．２３４ｍＭ）はＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍｌ、０．１ｍ）に溶解された。反応物は０℃に冷却された。ジ−第３−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ）（０．０５１ｇ、０．２３４ｍＭ）が徐々に反応物に加えられた。反応物は室温で一晩撹拌された。反応物は真空中で濃縮された。Ｃ２４Ｈ２９ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ｅ． Ｎ−（１ｓ，２ｒ）−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［３−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド
Figure 2011084568
１−ヨード−２，２−ジメチル−プロパン（１．５当量、０．０５７９ｇ、０．２９２６ｍＭ）と金属亜鉛（１．６当量、０．０２０４ｇ、０．３１２２ｍＭ）はオーブン乾燥された密閉チューブに加えられた（蓋にはゴム膜を使用）。２ｍＬのＴＨＦが密閉チューブに加えられた。反応物は窒素下で３０分間撹拌された。１−メチル−２−ピロリジノン（分子ふるいで乾燥）（０．４３ｍｌ）が反応混合物に加えられた。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム［０］（０．１５当量、０．０１４９ｇ、０．０２９２６ｍＭ）およびＮ−（１Ｓ、２Ｒ）−［３−アセチルアミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−（３−ブロモ−ベンジル）−カルバミン酸第３−ブチルエステル（０．１０２９ｇ、０．１９５１ｍＭ）が反応混合物に加えられた。密閉チューブにネジ蓋が付けられた。反応物は一晩１００°Ｃにて加熱された。反応混合物は次いで室温まで冷まされ、分液漏斗に移送された。反応混合物は１０ｍＬの酢酸エチルで希釈された。有機層は、７ｍＬのｄＨ２Ｏで一度、そして７ｍＬの塩水で一度洗浄された。有機層は、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過、真空中で濃縮された。生成物は次いで、５００μＬの４Ｎ ＨＣｌに溶解され、１時間放置された。反応物は真空中で濃縮され、分取ＨＰＬＣで純化された。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
例１２３：Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−イルアミノ）−プロピル］−アセトアミドの一般合成
Figure 2011084568
例１２４：Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（（１Ｓ）−７−フラン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミドの一般合成
Figure 2011084568
３−ブロモフラン（４．８５ｍｇ、０．０３３ｍＭ）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム［０］（３．８１ｍｇ、１０ｍｏｌ．ｗｔ％）が、３００μＬ１，２−ジメトキシエタン（グリム）（ＤＭＥ）に溶解された。９９μＬのｄＨ２Ｏの２ＭＮａ２ＣＯ３が反応混合物に加えられた。Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−［３−アセチルアミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−イル］−カルバミン酸第３−ブチルエステル（２０．２８ｍｇ、０．０３３ｍＭ）が反応混合物に加えられ、９０°Ｃにて一晩撹拌された。反応混合物は真空下で濃縮され、１．５ｍＬメタノールに溶解された。反応混合物は分取−ＨＰＬＣで純化された。分離された生成物は真空中で濃縮された。生成物は５００μＬのジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌに溶解され、室温で３０分間放置された。反応混合物は次いで真空中で濃縮された。Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
表１２４．Ａの全ての最終化合物は、Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（（１Ｓ）−７−フラン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミドの手順と同様に合成できるが、それぞれの最終生成物の列に記されている試薬を３−ブロモフランの代わりに使用するものとする。
表１２４．Ａ
Figure 2011084568
Figure 2011084568
Figure 2011084568
Figure 2011084568
Figure 2011084568
Figure 2011084568
例１２５：Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（３−イソプロペニル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アセトアミドおよび
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アセトアミドの合成
Figure 2011084568
Ａ． （１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（３−イソプロペニル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール
（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（３−イソプロペニル−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸第３−ブチルエステルは、６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と６００μＬのＴＦＡに溶解された。反応混合物は室温で４時間撹拌された。１５ｍＬのクロロホルム中の１５％ＩＰＡが反応混合物に加えられ、１０ｍＬのｄＨ２Ｏ中の飽和重炭酸ナトリウム（Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３）で洗浄された。ｄＨ２Ｏ中の飽和ＮａＨＣＯ３の層はクロロホルム中の１５％ＩＰＡでゆすがれた。全ての有機層が合わせられ、炭酸マグネシウムで乾燥され、濾過、真空中で濃縮された。Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ２ＯのＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ３４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ｂ． Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（３−イソプロペニル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アセトアミド
上記化合物は基本的には例５６の方法で生成された。粗生成物はＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールを用いたシリカゲルで純化された。Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ３８９．５（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
Ｃ． Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アセトアミド
ステップＢの生成物（０．０３６ｇ）は２ｍＬメタノールで溶解された。ガラスビンに５％Ｐｄ／Ｃ（０．００４ｇ）が加えられた。反応物は５０ｐｓｉで４時間水素化された。反応混合物は濾過され、濾過液は濃縮された。Ｃ２２Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ３９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
例１２６
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−（１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛１−［３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピル）−アセトアミド
Figure 2011084568
パラジウムアセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）（０．８２ｍｇ、１０ｍｏｌ．ｗｔ．％）およびビフェニル−２−イル−ジ−第３−ブチル−ホスファン（２．１６ｍｇ、２０ｍｏｌ．ｗｔ．％）が、反応槽に加えられた（槽１）。Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−［３−アセチルアミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−［１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸第３−ブチルエステル（１３．８８ｍｇ、０．０９０７５ｍＭ）は異なる反応槽に加えられ（槽２）、２００ｍＬのＤＭＥに溶解された。４−メチルチオフェン−２−ボロン酸とフッ化カリウム（ＫＦ）（３当量、６．３３ｍｇ）が異なる反応槽に加えられ、２００μＬのＤＭＥに溶解された（槽３）。槽２と槽３の溶媒が、窒素雰囲気内で、槽１に加えられた。槽１は室温で一晩撹拌された。反応物は次いで真空中で濃縮された。粗生成物は分取−ＨＰＬＣで純化された。生成物の画分が収集され、真空中で濃縮された。生成物は次いで５００μＬのジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌに溶解された。室温で３０分間放置された。反応混合物は次いで真空中で濃縮された。Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）はｍ／ｚ ４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
表１２６．Ａの全ての化合物は、例１２６に用いられている一般手順と同様に合成された。同表には、用いられたボロン酸誘導体、生成物の質量、生成物の名称が記されている。
表１２６．Ａ
Figure 2011084568
Figure 2011084568
例１３３
Figure 2011084568
３−ブロモベンジルニトリルはＫｉｍｅｒａ社から入手された。粉末ＫＯＨは、Ｏｘｅｃｈｅｍ社から流用した。他の試薬はＡｌｄｒｉｃｈ社からである。
ステップ１：１−（３−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
Ｎ２吸気口、温度プローブ、添加漏斗、５Ｌの機械撹拌器付き３−首丸底フラスコに、３−ブロモベンジルニトリル（２９７ｇ、１．５１ｍｏｌ、１．０当量）とＴＨＦ（２．７５Ｌ）が加えられた。氷の水槽で透明な溶液が０〜５℃に冷却された。ＫｏｔＢｕ（３７４ｇ、３．３３ｍｏｌ、２．２当量）をグローブボックス内で２００ｍＬ丸底フラスコに検量し、少量ずつ冷却された透明な溶液に加えられた。最初の分量（７１．１ｇ）は３０秒間以上かけて加えられ、９℃の即時発熱反応と透明から橙色／茶色への溶液色の変化が見られた。１５分間放置後、溶液の温度は５．１℃まで下がり、２度目の分量（９６．０ｇ）が加えられ、６．５℃の発熱反応が見られた。更に１５分後、３度目の分量（１００．４ｇ）が加えられ、５℃の発熱反応が見られた。更に１５分後、最後の４度目の分量（１０６．５ｇ）が加えられ、３．８℃の発熱反応が見られた。橙色／茶色の溶液は氷の入った水槽で３０分間撹拌され、溶液は濃くなった。反応温度が１５℃を超えないように注意深く徐々に１，５−ジブロモペンタン（３６５．５ｇ、１．５６ｍｏｌ、１．０５当量）を橙色／茶色の溶液に加えた。反応物の状態は液体から茶色のスラリーに変わり、発熱反応は添加と共に続いた。添加は約２時間かかった。添加漏斗は（２５０ｍｌ）でゆすがれ、茶色のスラリーに加えられた。氷の入った水槽は取り除かれ、中程度の振とうを与えながらスラリーは室温に上昇するまで放置された。スラリーの試料は１時間の撹拌後に取り出された。ＧＣによると反応完了は余分の１，５−ジブロモペンタンと生成物だけが存在することが判明した。薄茶色のスラリーは次いで、セライト板により塩を除去するために濾過された。堆積物はＴＨＦ（約２Ｌ）により透明になるまでゆすがれた。その後暗赤色の濾過液に氷（約１Ｌ容積）が加えられ、室温で一晩撹拌された。混合物は次いでＴＨＦを除去するために濃縮され、得られた二相の茶色の混合物はＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌ溶液で抽出された。橙色の有機層は無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過されてからＥｔＯＡｃでゆすがれた。橙色の濾過液は次いで乾燥するまで濃縮され、赤色の油が得られた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）が再度溶解された油に加えられた。中速度で撹拌中、ヘプタン（２Ｌ）が１〜２分間かけて加えられ、これにより暗赤色の油がフラスコの側面または下面に付着した。そして黄色の溶液は粘性油から注意深く注ぎ分け、乾燥するまで濃縮し、薄橙色の油（３７９．７ｇ、９５％収率）が得られた。薄橙色の油のＧＣ分析によると、余分の１，５−ジブロモペンタン（２．８面積％）、生成物（９５．３面積％）、そして０．５面積％以下である７つの他のピークが認められた。（合計＝１．９面積％）。
ＧＣ条件：１５ｍ ＤＢ５ ０．２５×０．２５ミクロン、開始温度＝７５℃、開始時間＝５分、速度＝１５℃／分、最終温度＝２７５℃、最終時間＝２分、注入温度＝２７５℃、検出温度＝２５０℃、１，５−ジブロモペンタン反応時間＝６．３５分、生成物反応時間＝１３．４７分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、２．１４（ｄ、２Ｈ）、１．７４−１．８８（ｍ、６Ｈ）、１．２６−１．２９（ｍ、２Ｈ）を示した。１３ＣＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δは、１４３．６３、１３０．９８、１３０．４０、１２８．７３、１２４．４１、１２２．９４、１２２．０７、４４．１４、３７．２３、２４．８２、２３．４６を示した。
ステップ２：１−（３−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
頭上撹拌器を使い、ステップ１の粗生成物、上記、（３８０ｇ、１２０７ｍｍｏｌ）、粉砕したＫＯＨ（７２０ｇ）そしてｔ−ＢｕＯＨ（２．５Ｌ）の混合物が一晩還流加熱された。Ｈａｌｌ、Ｊ．Ｈ．およびＧｉｓｌｅｒＭ．Ａ．、“Ａ ｓｉｍｐｌｅ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｎｉｔｒｉｌｅｓ ｔｏ ａｍｉｄｅｓ．Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｉｎ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ、”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７６、４１、３７６９−３７７０を参照せよ。ＧＣ分析により完了であると判断された場合、氷水で冷却され（ガラスを損傷しないよう徐々に冷却する）、氷水（１５００ｍＬ）で急冷される。急冷された混合物はその後ＭＴＢＥ（３．５Ｌ＋１．５Ｌ）で抽出された。ＭＴＢＥ層は濃縮され、３９０ｇの黄色固体が得られた。
ＧＣ条件：１５ｍ ＤＢ５ ０．２５×０．２５ミクロン、開始温度＝７５℃、開始時間＝５分、速度＝１５℃／分、最終温度＝２７５℃、最終時間＝２分、注入温度＝２７５℃、検出温度＝２５０℃、生成物反応時間＝１５．３分
ステップ３：１−（３−ブロモフェニル）シクロヘキサナミン塩酸塩
ステップ２の生成物、上記（１８９ｇ、６０３ｍｍｏｌ）が、約３５℃に温められたｔ−ＢｕＯＨ（１１４０ｍｌ）に入れられ、３Ｎ ＮａＯＨ（５７０ｍｌ、２．８当量）が加えられた。反応は３０℃まで冷やされた。ＮａＯＣｌ（３８０ｍｌ、１３．６ｗｔ％、１．４当量）が一度に加えられた。反応混合物は２６℃まで冷やされ、その後温度が上昇し始めた。温度が３５℃以下に維持されるように氷が直接混合物に加えられた。発熱は、１５分後には停止した。その時点で全ての固体物は溶解した。３０分間で測定された有機層はＧＣ分析により完了したと判断された。混合物は１１００ｍＬのＭＴＢＥで抽出された。有機層は、同じ規模の同時合成の有機層と複合され、白色のｐｐｔ（尿素副産物と考えられる）を除去するために濾過された。水性層は３００ｍＬのＭＴＢＥで抽出された。複合ＭＴＢＥ層（約５Ｌ）は１５０ｍＬの濃ＨＣｌ（１．８ｍｏｌ）で処理され、４時間撹拌され、０℃に冷却され、濾過された。白色固体は５０℃で乾燥され、最初の生成物として１８０ｇ（５２％）のが得られた。濾過液はＮａＯＨおよびＮａＨＳＯ３で処理され、ｐＨ＞１２にされた。有機層は濃縮され、油が得られた。この油が１ＬのＭＴＢＥに溶解され、７５ｍＬの濃ＨＣｌで処理され、冷却され、濾過され、乾燥され、１４０ｇ（４０％）の目標生成物が得られた。Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮ．ＨＣｌの分析計算は、Ｃ、４９．５９；Ｈ、５．９０；Ｎ、４．８２；Ｂｒ、２７．４９；Ｃｌ、１２．２０であり、結果は、Ｃ、５０．３４；Ｈ、６．２３；Ｎ、４．７０、Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮ＋に対し計算されたＨＲＭＳは２５３．０４６７であり、結果は２５３．０４７０であった。
ＧＣ条件：１５ｍ ＤＢ５ ０．２５×０．２５ミクロン、開始温度＝７５℃、開始時間＝５分、速度＝１５℃／分、最終温度＝２７５℃、最終時間＝２分、注入温度＝２７５℃、検出温度＝２５０℃、生成物ＲＴ＝１２．９分
ステップ４：第３−ブチル−（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート、
ステップ３の生成物、上記（９０ｇ、３１０ｍｍｏｌ、１．５当量）が１０００ｍＬのＭＴＢＥ／４００ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨの中で、遊離塩基に転換された。ＭＴＢＥ層は分離され、塩水で洗浄された。水性層は４００ｍＬのＭＴＢＥで逆抽出された。複合ＭＴＢＥ層は濃縮され（理論的には７８．３ｇ）、遊離塩基が得られた。
６１．７ｇエポキシド（２０６ｍｍｏｌ、１当量、ＦＷ２９９．３）および上記遊離塩基が３２０ｍｌｔ−ＢｕＯＨ（温かい）中に懸濁された。マントルとサーモプローブを用いて、撹拌混合物が８０℃まで、５℃／時の速度で一晩加熱された。混合物は回転式蒸発器と２０℃の濃縮器により濃縮された。得られた油はＭＴＢＥ（１Ｌ）に溶解され、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ、次いで１００ｍＬ´５）で洗浄された（ステップ３の生成物を含むため、最初の洗浄液は問題発生を回避するべく、直ちに分離された）。水性層は順にＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で逆抽出された。ＭＴＢＥ層は、１Ｎ ＮａＯＨ（５００ｍｌ）で３０分撹拌され、その後分離された。ＭＴＢＥ層は塩水で洗浄され、そして乾燥するまで濃縮された。ＭＴＢＥ／ヘプタン（１５０／９００ｍＬ）で再結晶された。０℃で濾過され、ヘプタン（１５０ｍＬ´２）で洗浄され、４５℃で乾燥され、９５．３ｇ（８３．５％）が得られた。
ＨＣｌ洗浄液（懸濁液）は５０％ ＮａＯＨ（約５０ｇ）で塩基性化され、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ＋２００ｍＬ）で抽出された。ＭＴＢＥ層は濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理された。得られた懸濁液は冷却され、濾過され、反応していない開始アミン、ステップ３の生成物、上記、３１．３ｇ（５２％）得られた。
ＨＰＬＣ条件は、Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、３ミクロン、｛？｝分、水中のＭｅＯＨ／０．１％ ＴＦＡ中の８０：２０の０．１％ ＴＦＡ；１０分、生成物、反応時間＝２．０分である。
例１３４
第３−ブチル（１Ｓ）−２−（３，５−ジフロロフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカルバメート
ステップ１：（２Ｓ）−２−［（第３−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，５−ジフロロフェニル）プロパン酸メチルエステル
Figure 2011084568
電磁撹拌器、窒素注入口そして熱電対が装備された１−Ｌ３首丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−［（第３−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，５−ジフロロフェニル）プロパン酸（Ｉ、４０ｇ、０．１３３ｍｏｌ、１当量）、次いでＴＨＦ（２４０ｍＬ）が加えられる。水酸化リチウム一水塩（５．６ｇ、０．１３３ｍｏｌ、１当量）が一度に加えられ、３０分間撹拌され、その時点で内容物は０℃に冷却される。冷却後、硫酸ジメチル（１２．６ｍｌ、０．１３３ｍｏｌ、１当量）が一滴ずつシリンジで加えられ、３０分間撹拌される。混合物は次いで約５０℃に加熱され、９０％の転換が得られるまで（ＨＰＬＣにより）監視される。その時点で、混合物は２０℃以下まで冷却される（固体形成）。混合物はその後、重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）に注がれ、１５分間撹拌され、メチルｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出される。層は分離され、水性層はメチルｔ−ブチルエーテル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出される。複合有機層は水（４００ｍｌ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、固体生成物が得られる。この生成物は更にヘキサンから再結晶され表題化合物が得られる。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、７．５１、７．１５−７．２５、４．４３、３．８１、３．００−３．２６および１．４９を示し、ＣＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、１７２．４３、１６３．７４、１６１．２０、１５５．６７、１４２．５８、１１２．７０、１２０．２３、７８．６９、５４．７１、５２．２４、３９．２５および２８．３７を示す。
ステップ２： 第３−ブチル（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−オキソプロピルカルバメート（ＩＩＩ）
Figure 2011084568
電磁撹拌器、窒素注入口、熱電対そして添加漏斗が装備された１−Ｌ３首丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−［（第３−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，５−ジフロロフェニル）プロパン酸メチルエステル（ＩＩのステップ１、１０．０ｇ、０．０３１７ｍｏｌ、１当量）、次いでＴＨＦ（１７５ｍｌ）が加えられ、−７８℃に冷却される。混合物が冷却された後、ヨードクロロメタン（９．２５ｍｌ、０．１２７ｍｏｌ、４当量）がシリンジにより一度に加えられる。添加漏斗はＬＤＡ（７９ｍｌ、０．１５８ｍｏｌ、５当量、ヘプタン／ＴＨＦに２．０Ｍ）で満たされ、続いて内部温度を−７０℃以下に維持しながら一滴ずつ混合物に加えられる。添加完了後、内容物は１５分間撹拌され、その時点で内部温度を−６５℃以下に維持しながら酢酸（４７．２ｍｌ、０．８２４ｍｏｌ、２６当量）が一滴ずつ添加漏斗を通じて加えられる。添加完了後、内容物は１５分間撹拌され、その後０℃まで温められ、水（５００ｍＬ）、塩水（５００ｍｌ）そしてメチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍｌ）に注がれ、分液漏斗に移送される。層は分離され、水性層はメチルｔ−ブチルエーテル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出される。複合有機層は飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）、亜硫酸ナトリウム（５００ｍｌ）および水（５００ｍＬ）で洗浄される。有機層は次いで硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、固体物が得られる。固体物はヘプタン／ｉ−プロピルアルコール（１０／１）から再結晶され、表題化合物が得られる。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、７．４７、７．０６−７．１４、４．７８、４．４９、３．２０、２．８２および１．４０を示し、ＣＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、２００．８７、１６３．７４、１６１．２０、１４２．７４、１１２．８０、１０２．１３、７９．０４、５８．９７、４７．７２、３４．９５および２８．３０を示す。
ステップ３： 第３−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（ＩＶ）
Figure 2011084568
電磁撹拌バー、窒素注入口そして熱電対が装備された２５０ｍＬ３首丸底フラスコに、第３−ブチル（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−オキソプロピルカルバメート（ＩＩＩのステップ２、４．４ｇ、０．０１３２ｍｏｌ、１当量）、次いでＴＨＦ（２０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）が加えられ、−７８℃に冷却される。混合物が冷却された後、内部温度を−７０℃以下に維持しながら、水酸化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、０．０５２７ｍｏｌ、４当量）が一塊ずつ３０分間かけて加えられる。添加完了後、内容物は−７８°で２時間撹拌され、その後０℃まで温められ、更に１時間撹拌される。混合物は飽和硫酸水素カリウム（１５ｍｌ）および水（１５ｍＬ）の追加により急冷される。このスラリーは２０〜２５℃で３０分間撹拌され、その後半分の量になるまで減圧下で濃縮される。混合物は０℃に冷却され、３０分間撹拌される。この後、得られた固体物は濾過で収集され、水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄されてから、減圧下５０℃にて乾燥され、粗生成物が得られる。４−９：１のシン／アンチ（ｓｙｎ／ａｎｔｉ）比が確認された。目的生成物はヘキサン／エタノール（２５／１）から再結晶され、表題化合物が得られる。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、６．８９−７．１６、５．６１、３．６４−３．８３、３．１９、２．６９および１．４１を示し、ＣＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、１６３．６７、１６１．２４、１５５．４４、１１２．７０、１０１．５５、７８．０４、７２．９９、５４．２９、４８．２４、３５．９７および２８．３７を示す。
ステップ４： 第３−ブチル（１Ｓ）−２−（３，５−ジフロロフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカルバメート
Figure 2011084568
電磁撹拌バー、窒素注入口そして熱電対が装備された２５０ｍＬ３首丸底フラスコに、第３−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（ＩＶのステップ３、３．５ｇ、０．０１０ｍｏｌｓ、１当量）、次いで無水エタノール（６０ｍｌ）が加えられ、０℃に冷却される。この混合物に、無水エタノール（１０ｍｌ）に溶解された水酸化カリウム（０．７３ｇ、０．０１３ｍｏｌ、１．２５当量）が１時間かけて加えられ、得られた懸濁液は１５〜２０℃に温められ、１時間撹拌される。この時点で、水（１００ｍｌ）が加えられ、反応内容物は−５℃まで冷却され、３０分間撹拌される。固体物は濾過で収集され、冷水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄され、減圧下で４５℃にて乾燥され、表題化合物が得られる。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、７．０３、３．６１、２．６８−２．９８および１．３３を示し、ＣＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、１６３．７２、１６１．２９、１５５．５５、１４３．３５、１１２．６５、１０１．８０、７８．１７、５３．４２、５２．７１、４４．９０、３６．９８および２８．３６を示す。
例１３５
以下の化合物は、基本的に上記の例および構想に示された手順と同様に生成される。
例番号 化合物名称
Ａ１． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｒ）−５−（３−アミノフェニル）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ａ２． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（１Ｒ）−７−エチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ａ３． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（１Ｒ）−７−エチル−５−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ａ４． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（１Ｒ）−７−エチル−５−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ａ５． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（１Ｒ）−７−エチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ａ６． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−アセチル−４−（３−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ａ７． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−イソプロピルフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ａ８． Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−３−フロロベンジル］−３−｛［（１Ｓ）−７−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ａ９． Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−｛［４−（３−第３−ブチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ａ１０． Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）プロピル］アセトアミド；
Ａ１１． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（４Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロアセトアミド；
Ａ１２． Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−イソプロポキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝プロピル）−Ｎ’−フェニル尿素；
Ａ１３． フェニル｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝カルバメート；
Ａ１４． Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（２−イソブチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−メチルエチル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ａ１５． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（｛１−［３−（２−アダマンチル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ａ１６． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−シクロペンチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ａ１７． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−ビシクロ［２．２．１］第７−２−イルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ａ１８． エチル３−［３−（１−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝シクロヘキシル）フェニル］プロパノエート；
Ａ１９． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−第２−ブチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ａ２０． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［１−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ａ２１． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［５−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ａ２２． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−第２−ブチルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ａ２３． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（３−メチルブチル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）プロピル］アセトアミド；
Ａ２４． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（｛１−［３−（１−エチルプロピル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ａ２５． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−シクロペンチルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ａ２６． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ｂ１． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ピリジン−２−イルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ｂ２． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）プロピル］アセトアミド；
Ｂ３． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）プロピル］アセトアミド；
Ｂ４． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（３−メチル−２−チエニル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）プロピル］アセトアミド；
Ｂ５． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（｛１−［３−（２−フロロベンジル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ｂ６． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（｛１−［３−（４−フロロベンジル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ｂ７． Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−｛［（１Ｓ）−７−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシルベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；および
Ｂ８． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（３−イソプロピルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド．
例１３６
以下の化合物は、基本的に上記の例および構想に示された手順と同様に生成される。
例番号 化合物
Ａ１． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［３−［１−（３−第３−ブチル−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキシルアミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ａ２． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（３−第３−ブチル−フェニル）−２−オキソ−［１，３］オキサジナン−５−イルアミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ａ３． （１Ｓ、２Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（３−第３−ブチル−フェニル）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルアミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ａ４． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［３−［１−（３−ブロモ−５−第３−ブチル−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ａ５． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［３−［１−（３−第３−ブチル−５−エチル−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ａ６． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［３−［４−（３−第３−ブチル−５−エチル−フェニル）−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−アセトアミド；
Ａ７． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［３−［４−（３−ブロモ−５−第３−ブチル−フェニル）−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−アセトアミド；
Ａ８． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［３−［１−（３−第３−ブチル−５−エチルフェニル）シクロプロピルアミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−アセトアミド；
Ａ９． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［３−｛１−［３−ブロモ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−フェニル］−シクロプロピルアミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ａ１０． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛１−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−２−イミダゾール−１−イル−フェニル］−シクロプロピルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アセトアミド；
Ａ１１． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（５−エチル−イミダゾール−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−アセトアミド；
Ａ１２． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［３−［３−クロロ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−イミダゾール−１−イル−ベンジルアミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ａ１３． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［５−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−テトラゾール−１−イル−ベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ１４． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［５−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキサゾール−５−イル−ベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ１５． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［５−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキサゾール−２−イル−ベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ１６． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［６−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ１７． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［６−（２，２−ジメチル−プロピル）−チオクロマン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ１８． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［６−（２，２−ジメチル−プロピル）−８−エチル−クロマン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ１９． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［３−［８−ブロモ−６−（２，２−ジメチルプロピル）−クロマン−４−イルアミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−アセトアミド；
Ａ２０． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［６−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−クロマン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ２１． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［７−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ２２． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［６−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−オキソ−１λ４−チオクロマン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−アセトアミド；
Ａ２３． （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−｛１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［６−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ２４． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ａ２５． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（４Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ａ２６． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｂ１． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−第３−ブチルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ｂ２． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［４−（３−第３−ブチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ｂ３． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［６−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｂ４． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）−４−オキソシクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ｂ５． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−１−（３−フロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ｂ６． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［５−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｂ７． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［７−（２，２−ジメチルプロピル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｂ８． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［６−（２，２−ジメチルプロピル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｂ９． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシルベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ｂ１０． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）−２−フルオロアセトアミド；
Ｂ１１． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（アリルオキシ）−５−フロロベンジル］−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ｂ１２． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（｛１−［３−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−フルオロアセトアミド；
Ｂ１３． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロアセトアミド；
Ｂ１４． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（３−チエニル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）プロピル］アセトアミド；
Ｂ１５． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（｛１−［４−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル］シクロプロピル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
Ｂ１６． Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ）−７−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Ｂ１７． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソブチルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Ｂ１８． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシルベンジル）−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Ｂ１９． Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−エトキシアセトアミド
Ｂ２０． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（１Ｒ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
例１３７
以下の化合物は、基本的に上記の例および構想に示された手順と同様に生成される。
例番号 化合物
Ａ１． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロブチルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ２． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−イソプロピルフェニル）−シクロペンチルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ３． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［３−（３−イソプロピル−フェニル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ４． Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［３−（３−イソプロピル−フェニル）−６−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ５． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［３−（３−イソプロピル−フェニル）−６−メチル−６−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ６． Ｎ−［３−［６−アセチル−３−（３−イソプロピル−フェニル）−６−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ａ７． Ｎ−｛１−（３，−５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［３−（３−イソプロピル−フェニル）−６−メタンスルホニル−６−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ８． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−イソプロピル−フェニル）−２，２，４，４−テトラメチル−３−オキソ−シクロブチルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ９． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［３−ヒドロキシ−１−（３−イソプロピル−フェニル）−２，２，４，４−テトラメチル−シクロブチルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ１０． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ１１． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ１２． Ｎ−［３−［２−アセチル−５−（３−イソプロピル−フェニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ａ１３． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−２−メタンスルホニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ１４． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−オキソ−オクタヒドロ−ペンタレン−２−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ１５． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［５−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピル−フェニル）−オクタヒドロ−ペンタレン−２−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ１６． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［２−（３−イソプロピル−フェニル）−３ａ，６ａ−ジメチル−５−オキソ−オクタヒドロ−ペンタレン−２−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ１７． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［５−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピル−フェニル）−３ａ，６ａ−ジメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ１８． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−オキソ−シクロヘキシルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ１９． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［５−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−シクロヘキシルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ２０． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ２１． Ｎ−［３−［５−アセチルアミノ−２−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ａ２２． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［２−（３−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキシルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ２３． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［４−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−シクロヘキシルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ２４． Ｎ−［３−［４−アセチルアミノ−２−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ａ２５． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［２−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ａ２６． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［２−（３−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−シクロペンリルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｂ１． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［４−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−シクロペンチルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｂ２． Ｎ−［３−［４−アセチルアミノ−２−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロペンチルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ｂ３． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［２−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メタンスルホニルアミノ−シクロペンチルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｂ４． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ｂ５． Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−｛［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アセトアミド；
Ｂ６． Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（５−イソブチル−２−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アセトアミド；
Ｂ７． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［５−イソブチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｂ８． Ｎ−［３−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−５−イソブチル−ベンジルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ｂ９． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［５−イソブチル−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｂ１０． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ｂ１１． Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−｛［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アセトアミド；
Ｂ１２． Ｎ−［３−［１−アセチル−４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ｂ１３． Ｎ−［３−（［１−アセチル−４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ｂ１４． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ｂ１５． Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−｛［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アセトアミド；
Ｂ１６． Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（６−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イルアミノ）−プロピル］−アセトアミド；
Ｂ１７． Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（５−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルアミノ）−プロピル］−アセトアミド；
Ｂ１８． Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（７−イソプロピル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−プロピル］−アセトアミド；
Ｂ１９． Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−プロピル］−アセトアミド；
Ｂ２０． Ｎ−［３−（３−アセチルアミノ−７−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ｂ２１． Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（７−イソプロピル−３−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−プロピル］−アセトアミド；
Ｂ２２． Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（６−イソプロピル−２−オキソ−インダン−１−イルアミノ）−プロピル］−アセトアミド；
Ｂ２３． Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−メチル−インダン−１−イルアミノ）−プロピル］−アセトアミド；
Ｂ２４． Ｎ−［３−（２−アセチルアミノ−６−イソプロピル−インダン−１−イルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ｂ２５． Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（６−イソプロピル−２−メタンスルホニルアミノ−インダン−１−イルアミノ）−プロピル］−アセトアミド；
Ｂ２６． Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（５−イソブチル−２−ピペリジン−４−イル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アセトアミド；
Ｃ１． Ｎ−［３−［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−５−イソブチル−ベンジルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ｃ２． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［５−イソブチル−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｃ３． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［５−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−ピペリジン−４−イル−ベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ｃ４． Ｎ−［３−［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンジルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ｃ５． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［５−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ｃ６． Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（６−イソブチル−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２λ６−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イルアミノ）−プロピル］−アセトアミド；
Ｃ７． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［６−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−メチル−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２λ６−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ｃ８． Ｎ−［３−［６−（２，２−ジメチル−プロピル）−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２λ６−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イルアミノ］−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ｃ９． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［５−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ｃ１０． Ｎ−［３−［２−ベンゼンスルホニルアミノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンジルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ｃ１１． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［５−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−フェニルスルファモイル−ベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ｃ１２． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［５−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−メチルスルファモイル−ベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ｃ１３． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［５−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−（２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ｃ１４． Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［５−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−（１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ｃ１５． Ｎ−［３−［６−（２，２−ジメチル−プロピル）−クロマン−４−イルアミノ］−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ｃ１６． Ｎ−［３−［７−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ］−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ｃ１７． Ｎ−［３−［７−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−１−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル）−プロピル］−アセトアミド；
Ｃ１８． Ｎ−［３−［６−（２，２−ジメチル−プロピル）−クロマン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−１−（５−ヒドロキシ−−ピリジン−２−イルメチル）−プロピル］−アセトアミド；
Ｃ１９． Ｎ−［３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−アセトアミド；
Ｃ２０． Ｎ−［３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，４−ジヒドロキシ−ブチル］−アセトアミド；
Ｃ２１． Ｎ−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イミダゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−アセトアミド；
Ｃ２２． Ｎ−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イミダゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，４−ジヒドロキシ−ブチル］−アセトアミド；
Ｃ２３． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−イソプロピル−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｃ２４． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｃ２５． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−イソプロピル−フェニル）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｃ２６． Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−イソプロピル−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｄ１． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［１−アセチル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ｄ２． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−イソプロピル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｄ３． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−イソプロピル−フェニル）−１−トリフルオロアセチル−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｄ４． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−イソプロポキシ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｄ５． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｄ６． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［１−ホルミル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ｄ７． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［１−エチル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ｄ８． Ｎ−［３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ｄ９． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｄ１０． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［１−（２−イソブチル−チアゾール−５−イル）−１−メチル−エチルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｄ１１． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［３−（３−イソプロポキシ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｄ１２． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［３−（３−イソプロピル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｄ１３． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−イソプロポキシ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ］−プロピル｝−２−フルオロ−アセトアミド；
Ｄ１４． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［６−（２，２−ジメチル−プロピル）−クロマン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−フルオロ−アセトアミド；
Ｄ１５． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−｛１−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−チアゾール−５−イル］−１−メチル−エチルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アセトアミド；
Ｄ１６． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−｛１−［３−（２，２−ジメチル−プロピル）−フェニル］−１−メチル−エチルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−フルオロ−アセトアミド；
Ｄ１７． Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−イソプロピル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｄ１８． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−イソプロピル−−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｄ１９． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［１−エタンスルホニル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ｄ２０． Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［１−プロパンスルホニル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ｄ２１． Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［２−プロパンスルホニル−４−（３−イソプロピル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド；
Ｄ２２． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ｄ２３． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ｄ２４． ４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸アミド；
Ｄ２５． ４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド；
Ｄ２６． ４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
Ｅ１． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４Ｓ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−メタンスルホニル−アゼパン−４−イルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ｅ２． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−メタンスルホニル−アゼパン−４−イルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ｅ３． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アゼパン−４−イルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；及び、
Ｅ４． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４Ｓ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アゼパン−４−イルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド．
例１３８
以下の化合物は、基本的に上記の例および構想に示された手順と同様に生成される。
例番号 化合物
Ａ１． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−ブロモベンジル）アミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ａ２． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｒ）−６−イソプロピル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ａ３． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソプロピル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ａ４． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ａ５． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ａ６． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド塩酸塩；
Ａ７． メチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−３−（３−ブロモフェニル）プロパノエート；
Ａ８． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ａ９． メチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−３−（３−エチルフェニル）プロパノエート；
Ａ１０． ３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−３−（３−エチルフェニル）プロパン酸；
Ａ１１． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ａ１２． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イルアミノ］プロピル｝アセトアミド；
Ａ１３． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ａ１４． Ｎ−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキソ−２λ６−イソチオクロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−メチルアミノ−アセトアミド；
Ａ１５． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
Ａ１６． メチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−３−（３−ヨードフェニル）プロパノエート；
Ａ１７． メチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−３−［３−（３−ヒドロキシルプロピ−１−イニル）フェニル］プロパノエート；
Ａ１８． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［３−ヒドロキシ−１−（３−ヨードフェニル）プロピル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ａ１９． メチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−３−［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］プロパノエート；
Ａ２０． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
Ａ２１． ２−アミノ−Ｎ−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキソ−２λ６−イソチオクロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；
Ａ２２． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［６−エチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ａ２３． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ａ２４． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（１Ｒ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ａ２５． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ａ２６． メチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−３−［３−（５−ホルミルチエン−２−イル）フェニル］プロパノエート；
Ｂ１． メチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−３−（２’−アセチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロパノエート；
Ｂ２． Ｎ−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキソ−２λ６−イソチオクロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−メチル−ブチラミド；
Ｂ３． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］アセトアミド；
Ｂ４． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（｛１−［３−（５−ホルミルチエン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ｂ５． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ｂ６． メチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノエート；
Ｂ７． メチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−３−（３−シアノフェニル）プロパノエート；
Ｂ８． Ｎ−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキソ−２λ６−イソチオクロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオナミド；
Ｂ９． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｂ１０． メチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−３−（３−ブロモフェニル）プロパノエート；
Ｂ１１． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［１−（３−エチニルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｂ１２． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ｂ１３． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（２−エチル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ｂ１４． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサチイン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ｂ１５． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
Ｂ１６． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ｂ１７． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ｂ１８． Ｎ−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキソ−２λ６−イソチオクロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−ヒドロキシ−プロピオナミド；
Ｂ１９． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサチイン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ｂ２０． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサチイン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ｂ２１． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［４−（３−エチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｂ２２． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）ブチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｂ２３． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｂ２４． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（４Ｒ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｂ２５． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ｂ２６． Ｎ−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキソ−２λ６−イソチオクロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−ヒドロキシ−ブチラミド；
Ｃ１． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｃ２． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロペンチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｃ３． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（６−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ｃ４． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（２−エチル−５−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ｃ５． メチル（３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−３−（３−エチルフェニル）ブタノエート；
Ｃ６． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソブチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ｃ７． Ｎ−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキソ−２λ６−イソチオクロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｃ８． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（２−エチル−７−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ｃ９． メチル（３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−３−（３−エチルフェニル）ブタノエート；
Ｃ１０． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（２，５−ジプロピルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ｃ１１． ｛［１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキソ−２λ６−イソチオクロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル］−メチル｝−メチル−カルバミン酸第３−ブチルエステル；
Ｃ１２． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−イソブチル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
Ｃ１３． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−６−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｃ１４． Ｎ−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキソ−２λ６−イソチオクロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−メチル−２−メチルアミノ−プロピオナミド；
Ｃ１５． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［１−エチル−１−（３−エチルフェニル）プロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｃ１６． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ｃ１７． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ｃ１８． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（６−エチル−３−メチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ｃ１９． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（６−エチル−３−メチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ｃ２０． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ｃ２１． メチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−３−（３−エチルフェニル）プロパノエート；
Ｃ２２． Ｎ−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキソ−２λ６−イソチオクロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセトアミド；
Ｃ２３． メチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−３−（３−エチルフェニル）プロパノエート；
Ｃ２４． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−ブロモ−９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ｃ２５． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［２−（１−エチルプロピル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｃ２６． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ｄ１． Ｎ−［１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキソ−２λ６−イソチオクロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−プロピオナミド；
Ｄ２． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（２−エチル−９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ｄ３． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ］−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ｄ４． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［１−（４−エチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｄ５． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ｄ６． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［（５Ｒ）−３−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｄ７． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ｄ８． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［２−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｄ９． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ）−７−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ｄ１０． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（｛（１Ｓ）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ｄ１１． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ｄ１２． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−プロピルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ｄ１３． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロヘプチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｄ１４． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
Ｄ１５． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（６−エチル−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ｄ１６． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−［（２−エチル−６−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ｄ１７． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［２−（メトキシメチル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ｄ１８． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）−２−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド塩酸塩；
Ｄ１９． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ｄ２０． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｄ２１． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［２−（３−メチルブチル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ｄ２２． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−イソプロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
Ｄ２３． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−ネオペンチル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
Ｄ２４． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−イソプロペニル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
Ｄ２５． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド塩酸塩；
Ｄ２６． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ｅ１． Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（４Ｓ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；
Ｅ２． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ｅ３． Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
Ｅ４． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［２−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
Ｅ５． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソブチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；および
Ｅ６． Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフロロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４−イソブチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）アセトアミド．
一般的に、アミンの保護は、この技術分野の専門者には周知の方法で必要に応じて行われる。アミノ保護基はこの技術分野に専門者には周知である。例については、“有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８１、第７章、また“有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７３、第２章を参照せよ。アミノ保護基が不要になった場合は、これらはこの技術分野の専門者には周知の方法で除去される。本質的に、アミノ保護基は容易に脱去可能でなければならない。多くの適切な方法論がこの技術分野の専門者に知られており、更にＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、“有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９を参照せよ。適切であるアミノ保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル−オキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタリミド、トリクロロ−アセチル、クロロアセチル、臭素アセチル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フロロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエーテ−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロピ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロピ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロピ−２−イルオキシ−カルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロ−ペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチル−シクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）−エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィン）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−カルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロピ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンジイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシル）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、９−フルオロエニルメチルカーボネート、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、およびフェニル−Ｃ（＝Ｎ−）−Ｈ、が含まれる。
保護基がｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）および／またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であることは好ましいが、保護基がｔ−ブトキシカルボニルであることは更に好ましい。この技術分野の専門者は、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル保護基を取り入れる適切な方法を認識するであろうが、更に以下を参考にしてもよい。Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、“有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９。
本発明の化合物には、互変異性体として幾何異性体あるいは光学異性体が含まれている可能性がある。したがって、本発明には、全ての互変異性体およびＥならびにＺ幾何異性体などの純粋な幾何異性体やその混合物が含まれている。更に、本発明には、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマーおよび／またはラセミ混合物を含むその混合物が含まれる。個々の幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーは、この技術分野の専門者に知られている方法により作成または単離され、これにはキラル・クロマトグラフィー、すなわち、ジアステレオマーの生成、ジアステレオマーの分離、そしてジアステレオマーから鏡像異性体への転換、が含まれるがこれに限定されるものではない。
指定された立体化学を含む本発明の化合物は、混合物に含められ、これには、他の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体を含むラセミ混合体が含まれる。好ましい態様においては、本発明の化合物は、通常はジアステレオマーおよび／または鏡像体過剰率が少なくとも５０％である混合物に存在する。望ましくは、本発明の化合物は、ジアステレオマーおよび／または鏡像体過剰率が少なくとも８０％である混合物に存在する。更に望ましくは、求められる立体化学を含む本発明の化合物は、ジアステレオマーおよび／または鏡像体過剰率が少なくとも９０％である混合物に存在する。いっそう望ましくは、求められる立体化学を含む本発明の化合物は、ジアステレオマーおよび／または鏡像体過剰率が少なくとも９９％である混合物に存在する。望ましくは、本発明の化合物は位置１の“Ｓ”構造をとる。同様に望ましいのは、位置２の“Ｒ”構造をとる化合物である。最も望ましいのは、“１Ｓ、２Ｒ”構造をとる化合物である。
化合物の名称は全て、ＡＣＤ Ｎａｍｅｐｒｏバージョン５．０９およびＣｈｅｍｄｒａｗ ｖ．６．０２を利用し作成された、もしくはそれらに由来している。
化学式（Ｉ）に見られるいくつかの化合物はアミンであり、酸と反応すると塩を形成する。薬学的に認められている塩は、対応するアミンより望ましく、この理由は、水溶性が高い、安定しているおよび／あるいは結晶質である化合物を形成するからである。薬学的に認められている塩とは、親化合物の活性を保有し、それが投与される状況下において、被投与者に有害なまたは望ましくない影響を与えない塩である。薬学的に認められている塩には無機塩類と有機塩類の両方が含まれる。望ましい薬学的に認められている塩には、酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、酪酸、カルシウムエデト酸、カムシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル酸、エストレート酸、エシル酸、エシレート酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン酸、ヘキシルレゾルシノール酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシルナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸およびトルエンスルホン酸、が含まれる。その他の許容されている塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、３３、２０１−２１７（１９８６）およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６（１）、１、（１９７７）を以下を参照せよ。
本発明は、化合物、構成、組成成分一式、そしてベータ−セクレターゼ酵素活性およびＡベータペプチド生成の抑制方法を提供する。ベータ−セクレターゼ酵素活性の抑制は、ＡＰＰからのＡベータの生成を中断もしくは低減させ、脳内のベータ−アミロイド沈着の形成を低減もしくは除去させるものである。
発明の方法
本発明の化合物およびその薬学的に認められている塩は、ベータ−アミロイド斑などの病的な形のベータ−アミロイドペプチドを特徴とする病状に苦しむヒトや動物の治療やそれらの発病を阻止または遅延することに有効である。たとえば、これらの化合物は、アルツハイマー病の治療、アルツハイマー病の発病阻止または遅延支援、ＭＣＩ（軽度認識障害）の患者の治療およびＭＣＩからＡＤへ進行している患者でのアルツハイマー病の発病の阻止または遅延、ダウン症の治療、オランダ型アミロイド症を有する遺伝性脳卒中の患者の治療、脳のアミロイド・アンギオパチーの治療とその潜在的な結果、すなわち単発性および再発性脳葉出血の防止、血管または変性原因が混在する痴呆を含むその他の変性痴呆の治療、パーキンソン病関連の痴呆、進行性の核上性麻痺に関連する痴呆、大脳皮質基底核変性症に関連する痴呆、およびびまん性レヴィー小体型アルツハイマー病、の治療などに有効である。本発明の化合物および化学組成はアルツハイマー病の治療または防止に特に有効である。これらの疾患の治療または防止の際には、本発明の化合物は患者によって最適なように個々または組み合わせて使用することができる。
「治療」という用語は、本出願においては、ヒトにおいて本発明の化合物が、少なくとも疾患の仮診断下を伴い、使用できるという意味である。本発明の化合物は疾患の進行を遅延または減速させ、患者により良い一生を与えることができる。
「防止」という用語は、本発明の化合物の投与時点では患者に疾患があることが診断されていないが、通常疾患が進行するまたは疾患の恐れが増加していると疑われる患者に投与した場合に有効であるという意味である。本発明の化合物は、疾患症状の進行遅延、疾患の発病遅延、またはその個人の疾患の進行を完全に防止する。防止には更に、年齢、家族歴、遺伝的または染色体異常および／または脳細胞または体液におけるＡＰＰあるいはＡＰＰ分解生成物の遺伝変種といった、一つ以上の疾患の生体標識の存在により、疾患にかかりやすいと考えられる個人への本発明の化合物の投与も含まれる。
上記疾患の治療または防止にあたり、本発明の化合物は治療に有効な分量が投与される。この技術分野に専門者には周知なように、治療に有効な分量は使用された特定の化合物および投与経路に依存する。
上記の疾患のいずれかを有すると診断された患者の治療にあたり、医師は本発明の化合物を直ちに投与することができ、必要に応じて投与を継続することができる。アルツハイマー病ではないと診断されたが、アルツハイマー病の恐れをかなり有すると考えられる患者の治療にあたっては、医師は、望ましくは患者が老化に伴う記憶障害または認知障害など、アルツハイマー病の発病前の初期症状を最初に経験し始めたときに治療を開始すべきである。加えて、患者には、ＡＰＯＥ４などの遺伝子標識またはアルツハイマー病の前兆となる他の生物学的兆候の検出により、アルツハイマー病の発病の恐れがあると診断される者も存在する。このような場合には、患者に疾患症状が認められないが、発症前に本発明の化合物の投与を開始し、発症を防止または遅延させるために無期限に治療を継続することができる。
投薬形態と分量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ｄｅｐｏ−ＩＭ、ＳＱ、およびｄｅｐｏＳＱ）、舌下、経鼻投与（吸入）、髄腔内、局所的、あるいは直腸投与の方法で投与することができる。この技術分野の専門者に周知な投薬形態は、本発明の化合物の投与に適している。
本発明の化合物の治療に有効な分量が含まれる組成が提供される。これらの化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル、エリキシル剤または非経口投与用の減菌溶液や懸濁液などの適切な医薬品に形成されていることが望ましい。通常、上記化合物は、この技術分野で周知の技術や手順を用いた薬剤に形成されている。
本発明の化合物または生理的に許容できる塩の約１ないし５００ｍｇの化合物または混合物は、生理的に許容できる媒体、担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香料といった製剤上の従来の単位投薬形態で化合される。これらの組成物および製剤中の有効成分の分量は、指定範囲内の適切な投薬量が得られるものである。これらの化合物は単位投薬形態で形成されており、それぞれの投薬量が約２ないし１００ｍｇ、更に望ましくは約１０ないし３０ｍｇの有効成分が含まれていることが望ましい。「単位投薬形態」という用語は、ヒトまたは他の動物を対象する場合の単位投薬量であり、各単位が、適切な薬剤賦形剤に関連して目的の治療効果を生み出すように計算された所定分量の有効成分を含有する、物理的に離散的な単位のことを意味する。
組成物を生成するには、一つ以上の本発明の化合物を、適切な製薬上許容できる担体と混合する。化合物の混合または添加後、得られた混合物は溶液、懸濁液、エマルジョンなどの形態を有する。リポソームの懸濁液も、適切な製薬上許容できる担体である。これらはこの技術分野の専門者に知られている方法に従って調製することができる。得られた混合物の形態は、様々な要因に依存し、これには意図された投与方法、選択される担体または媒体中の化合物の溶解性が含まれる。有効濃度は、治療対象疾患、障害または病気の少なくとも一つの症状を軽減または改善するのに十分な量で、実験により求めることができる。
ここに述べられている化合物の投与に適した製薬担体または媒体には、この技術分野の専門者精にその特定の投与方法に適するとして知られる担体のいかなるものも含まれる。更に、活性剤は、目的の作用に悪影響を及ぼさない他の活性剤あるいは目的の作用を補足する、あるいは他の作用を及ぼす物質と組み合わせることができる。これらの化合物は、組成物中の唯一の薬剤的有効成分として形成することも可能であり、または他の有効成分と混合することも可能である。
化合物の溶解性が不十分な場合、可溶化する方法を用いることができる。知られているこのような方法として、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）などの界面活性剤の使用、そして水性重炭酸ナトリウムへの溶解が挙げられるが、これらに限定されない。塩やプロドラッグといった化合物誘導体も有効な薬剤形成に使うことができる。
化合物の濃度は、投与時に化合物が投与される目的の障害の少なくとも一つの症状を軽減または改善する分量の投与に有効な量である。通常、組成物は単数回投与用として製剤される。
本発明の化合物は、徐放性製剤やコーティングなど、人体からの化合物の急激な排除を防止する担体を使用して調整することができる。このような担体には、マイクロカプセル投与システムなど制御放出製剤が含まれるが、これに限定されない。活性化合物は、治療対象患者に望ましくない副作用を及ぼさずに治療効果を発揮するのに十分な分量が、製薬上許容できる担体中に含まれる。治療に有効な濃度は、治療される障害に対する既知の生体内および生体外でのモデルシステムにおいて化合物を試験することで、経験的に決定することができる。
本発明の化合物および組成物は、複数回もしくは単数回投与の容器に入れることができる。封入された化合物および組成物はそれら一式を提供することができ、例えば、使用のために組み立てられる構成部分が含まれる。例えば、凍結乾燥された化合物抑制物質と適切な希釈剤は使用前に組み合せられる異なる構成部分として提供することができる。封入された化合物および組成物の一式は化合物抑制物質と第２の治療薬の同時投与でもありえる。抑制物質と第２の治療薬は、異なる構成部分として提供される。封入された化合物および組成物の一式は、本発明の化合物の一つかそれ以上の単位投与量を含む容器の複数の組でもありえる。容器は、目的の投与方法に適合されたものが望ましく、経口投与用の錠剤、ジェルカプセル、徐放性カプセルといった容器、非経口投与用保管調剤、充填済みシリンジといった容器、アンプル、水薬瓶といた容器、そしてパッチ、メディパッド、クリームといった局所性投与に呈する容器があるが、これらに限定されるものではない。
薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収性、不活性化あるいは排泄率、投与スケジュール、投与量の他、この技術分野に通じているものに知られているその他の要因に左右される。
有効成分は、一度に投与するか、一定期間をおいて数回のより少量の投与量に分けて投与できる。正確な投与量および治療の期間は、治療対象疾患の種類の関数であると理解されており、これらは既知の検査手順あるいは生体内または生体外試験データからの外推法により実験的に決定できる。更に濃度および投与量の数値は、緩和される症状の重篤度により変化することも注意しなければならない。更に理解しなければならないことは、いかなる特定対象者に対しても、投与者または組成物の投与指導者の専門的な判断と患者個人の必要性により、処方計画は時間経過とともに調整されるべきであり、ここに示されている濃度範囲は典型値であり、主張される組成物の有効範囲または実施を制限する意図はない。
経口投与が望まれる場合、化合物は胃の酸性環境から保護されるような組成物として提供されるべきである。例えば、胃の中では維持されるが活性化合物が腸内で初めて放出される腸溶性コーティングを使用して組成物を製剤することができる。組成物は更に制酸剤または他の同様な物質とを組み合わせて製剤することもできる。
経口投与薬の組成物には一般的に、不活性希釈剤または食用担体が含まれ、錠剤に圧縮される、またはジェルカプセルに封入される。治療用経口投与の目的のため、活性化合物は賦形剤に組み込まれ、錠剤、カプセルまたはトローチの形で使うことができる。組成物の一部として薬剤上適合する結合剤および補助物質を含有することもできる。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどには、同様の性質を有する、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンといった結合剤、微結晶性セルロース、デンプンまたは乳糖といった賦形剤、アルギン酸やコーンスターチをはじめ、これに限定されるものではない崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムをはじめ、これに限定されるものではない潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素をはじめ、これに限定されるものではないギルダント（ｇｉｌｄａｎｔ）、スクロースやサッカリンといった甘味料、そしてペパーミント、メチルサリチル酸または果物香味料といった香味、を原料または化合物を含有することが可能であるが、これに限定されるものではない。
投与単位形態がカプセルの場合、上記の材料の他に、脂肪油といった液体担体が含まれることがある。更に、投与単位形態は、例えば砂糖や他の腸溶性剤のコーティングをはじめ、投与単位の物理的形状を変更する様々な他の物質が含まれることがある。化合物は更に、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガムといった成分として投与することも可能である。シロップでは、活性化合物の他に、甘味料としてのスクロースや特定の保存料、染料や着色料、香味料が含まれ得る。
活性物質は更に目的の作用を損なわない他の活性物質あるいは目的の作用を助長する物質と混合することもできる。
非経口、皮内、皮下、または局所用の溶液または懸濁液には、注射用水、食塩水、不揮発性油、または胡麻油、ココナツ油、ピーナッツ油、綿実油をはじめとする植物油、またはエチルオレアートやポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒をはじめとする合成脂肪媒体を含む無菌希釈剤、ベンジルアルコールやメチルパラベンなどの抗菌剤、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムといった酸化防止剤、酢酸エチレンジアミンテトラ（ＥＤＴＡ）をはじめとするキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩といった緩衝化剤；そして塩化ナトリウムやデキストロースをはじめとする等張化剤といった構成物質を含み得る。非経口製剤は、ガラス、プラスチックといった適当な素材で製造さられたアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与バイアル瓶に注入することができる。緩衝化剤、防腐剤、酸化防止剤をはじめとする添加剤は必要に応じて組み入れることができる。
静脈内投与の場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、あるいはグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはそれらの混合物といった増粘剤または可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織標的のリポソームを含むリポソームの懸濁液も、製薬上許容できる担体として適切であり得る。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記述されているような既知の方法に従って調整される。
活性化合物は、徐放性製剤またはコーティングなど、化合物を人体からの急激な排除から保護する担体を用いて生成することもできる。これらの担体には、移植やマイクロカプセルを使用する投与方法、更にコラーゲン、エチレン酢酸ビニール、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生体分解性かつ生体親和性ポリマーを含む制御放出製剤が含まれるが、これに限るものではない。これらの製剤の調整方法は、この技術分野の専門者には周知である。
本発明の化合物の投与方法としては、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、ｄｅｐｏ−ＩＭ、ＳＱおよびｄｅｐｏ−ＳＱ）、舌下、経鼻（吸入）、くも膜下、局所または直腸投与が含まれる。この技術分野の専門者に知られている投与形態は、本発明の化合物の投与に適している。
本発明の化合物は、経腸または非経口で投与することができる。経口投与の場合、本発明の化合物は、この技術分野の専門者に周知のように、経口投与用の一般的な投薬形態を用いて投与できる。これらの投薬形態には、一般的な錠剤やカプセルの固体単位投薬形態の他、溶液、懸濁液またはエリキシル剤といった液体投薬形態も含まれる。固体投薬形態が使われる場合、徐放性のものが望ましく、これにより本発明の化合物が１日に１回または２回の投与だけが必要になる。
経口投薬形態は患者に一日に１、２、３または４回投与される。本発明の化合物の投与は３回以下であることが望ましく、一日に１回または２回の投与は更に望ましい。したがって、本発明の化合物は経口投与形態が望ましい。いかなる経口投与形態が用いられる場合でも、本発明の化合物が胃の酸性環境から保護されるように形成されることが望ましい。腸溶性錠剤はこの技術分野の専門者には周知である。更に、酸性の胃から保護するようにコーティングされた小さい球形が充填されているカプセルも、この技術分野の専門者には周知である。
経口投与の場合、ベータ−セクレターゼ活性の抑制、Ａベータ生産の抑制、Ａベータ沈着の抑制またはＡＤの治療あるいは防止に治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日ないし約１，０００ｍｇ／日である。経口量は約１ｍｇ／日ないし約１００ｍｇ／日であることが望ましい。更に望ましくは、経口量は約５ｍｇ／日ないし約５０ｍｇ／日であることである。患者への投与は最初は、１服から開始されるが、患者の病状変化に応じて投与量を変えられるということは理解されている。
本発明の化合物は、ナノ結晶分散製剤として有利に投与することも可能である。このような製剤の調製は、例えば米国特許第５，１４５，６８４号に記述されている。ＨＩＶプロテアーゼ抑制剤のナノ結晶分散およびその使用方法については、米国特許第６，０４５，８２９号に記述されている。ナノ結晶分散製剤により、通常は、より良好な製薬化合物の生体利用効率が得られる。
本発明の化合物は、非経口投与、例えばＩＶ、ＩＭ、ｄｅｐｏ−ＩＭ、ＳＣまたはｄｅｐｏ−ＳＣの非経口投与が可能である。非経口投与の場合、約０．５ないし１００ｍｇ／日、望ましくは一日約５ないし約５０ｍｇの治療的に有効な分量が投与されるべきである。持続性薬剤を注射として一月または二週間に１度使用される場合は、投与量は約０．５ｍｇ／日ないし約５０ｍｇ／日、もしくは一月に約１５ｍｇないし約１，５００ｍｇであるべきである。アルツハイマー病患者の健忘症の理由もあり、非経口投与形態の場合は持続性薬剤であることが望ましい。
本発明の化合物は舌下投与も可能である。舌下投与の場合、本発明の化合物は、前述のＩＭ投与の分量を一日に１ないし４回投与すべきである。
本発明の化合物は経鼻投与も可能である。この方法がとられる場合、適切な投薬形態は、この技術分野の専門者に知られているように鼻内噴霧または乾燥粉末である。経鼻投与の場合、本発明の化合物の投与量は、前述のＩＭ投与量と同じである。
本発明の化合物はくも膜下投与も可能である。この方法がとられる場合、適切な投薬形態は、この技術分野の専門者に知られているように非経口投与である。くも膜下投与の場合、本発明の化合物の投与量は、前述のＩＭ投与量と同じである。
本発明の化合物は局所投与も可能である。この方法がとられる場合、適切な投薬形態は、クリーム、軟膏または貼り薬などである。本発明の化合物の投与量により、貼り薬が望貼り薬パッチとして投与できる分量は限られているので、２枚以上の貼り薬の使用も可能である。ここで貼り薬の数や大きさは本質的ではなく、重要なことは、本発明の化合物の、この技術分野の専門者に知られている治療的に有効な分量が投与されることである。本発明の化合物はこの技術分野の専門者精通に知られているように、坐剤による直腸投与も可能である。坐剤投与の場合、治療に有効な分量は約０．５ｍｇないし約５００ｍｇである。
本発明の化合物は、この技術分野の専門者に知られているように移植投与することも可能である。本発明の化合物を移植投与する場合、治療に有効な分量は前述の持続性薬剤の投与量と同じである。
本発明の特定の化合物と望ましい投薬形態を基づけば、この技術分野の専門者であれば、適切な投与形態を考え投与する方法を把握するはずである。
本発明の化合物は、ＭＣＩ（軽度認識障害）の防止またはその患者の治療、ＭＣＩからＡＤに進行すると思われるものにおけるアルツハイマー病の発病の防止または遅延、ダウン症の治療または防止、オランダ型アミロイド症の遺伝性脳卒中を持つものの治療、脳のアミロイド・アンギオパチーの治療およびその潜在的な結果、すなわち一度および繰り返しの脳葉出血の防止、混合した血管または変性原因を持つ痴呆を含むその他の変性痴呆の治療、パーキンソン病関連の痴呆、進行性の核上性麻痺に関連する痴呆、大脳皮質基底核変性症に関連する痴呆、そしてびまん性レヴィー小体型アルツハイマー病といった疾患に対しても、前述と同じ方法、同じ投与経路、同じ製薬投薬形態、同じ投与日程を用いて使用される。
本発明の化合物は、相互に、または上記疾患の治療あるいは防止に使われる他の治療薬または方法と組み合せて使うことができる。このような治療薬または方法には、タクリン（テトラヒドロアミノアクリジン、ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）として市販）、ドネペジル塩酸塩（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）として市販）、そしてリバスティグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）として市販）といったアセチルコリンエステラーゼ阻止因子、ガンマ−セクレターゼ阻止剤、シクロオキシゲナーゼＩＩ阻止薬といった抗炎症薬、ビタミンＥやギンコライドといったの酸化防止剤、Ａベータペプチドでの免疫付与やアンチ−Ａベータペプチド抗体の投与といった免疫上の方法、スタチン、そしてＣｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、ＡＩＴ−０８２（Ｅｍｉｌｉｅｕ、２０００、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５７：４５４）といった、直接または間接的神経向性薬剤、あるいは今後開発される他の神経向性薬剤が含まれる。
更に、化学式（Ｉ）の化合物は、Ｐ−糖タンパク（Ｐ−ｇｐ）の阻止剤と使うこともできる。Ｐ−ｇｐ阻止剤およびこのような化合物の使用は、この技術分野の専門者には知られている。例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５３，４５９５−４６０２（１９９３），Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２，７−１２（１９９６），Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６，４１７１−４１７９（１９９６）、国際特許出願ＷＯ９９／６４００１ ａｎｄ ＷＯ０１／１０３８７を参照せよ。重要なことは、Ｐ−ｇｐ阻止剤の血中濃度が、Ｐ−ｇｐが化学式（Ａ）の化合物の脳血中濃度を低下することを阻止する効力を発揮するようなレベルであることである。そのためには、Ｐ−ｇｐ阻止剤と化学式（Ａ）の化合物は、同時に同じまたは異なる投与経路で、あるいは異なる時に投与することができることである。重要なことは、投与の時宜ではなく、Ｐ−ｇｐ阻止剤の血中濃度が効果的であることである。
適切なＰ−ｇｐ阻止剤には、サイクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲストロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン、フェノチアジン、そしてＧＦ１２０９１８、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ−１０２、９１８あるいは他のステロイドをはじめとするアクリジン誘導体以下が含まれる。更に、同じ機能を有するつまり同じ結果をもたらすような物質が将来発見され、このような化合物も有用であると考えられることは理解する必要がある。
Ｐ−ｇｐ阻止剤は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭ−ｄｅｐｏ、ＳＱ、ＳＱ−ｄｅｐｏ）、局所、舌下、直腸、経鼻、くも膜下そして移植で投与することができる。
Ｐ−ｇｐ阻止剤の治療に有効な分量は、約０．１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ／日で、１日約０．１ないし１５０ｍｇ／ｋｇが望ましい。患者には、最初は一服の投与から開始するが、患者の病状変化応じて投与量を変えられるということは理解される。
経口投与の場合、Ｐ−ｇｐ阻止剤は、この技術分野の専門者に知られているように、通常の経口投与形態で投与することができる。これらの投薬形態には、一般的な錠剤やカプセルの固体単位投薬形態の他、溶液、懸濁液またはエリキシル剤といった液体投薬形態も含まれる。固体投薬形態が使われる場合、徐放性のものが望ましく、これによりＰ−ｇｐ阻止剤が１日に１回ないし２回の投与だけが必要である。経口投薬形態は患者に一日に１回ないし４回投与される。Ｐ−ｇｐ阻止剤の投与は３回以下であることが望ましく、一日に１回ないし２回の投与は更に望ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻止剤は固体投与形態が望ましく、一日に１回ないし２回の投与が可能である徐放性薬剤の固体投与形態は更に望ましい。いかなる経口投与形態が用いられる場合でも、Ｐ−ｇｐ阻止剤が胃の酸性環境から保護されているように形成されていることが望ましい。腸溶性錠剤はこの技術分野の専門者には周知である。更に、酸性の胃から保護するようにコーティングされた小球形が充填されているカプセルも、この技術分野の専門者には周知である。
加えて、Ｐ−ｇｐ阻止剤は非経口投与も可能である。非経口投与の場合、ＩＶ、ＩＭ、ｄｅｐｏ−ＩＭ、ＳＣまたはｄｅｐｏ−ＳＣの非経口投与が可能である。
Ｐ−ｇｐ阻止剤は舌下投与も可能である。舌下投与の場合、Ｐ−ｇｐ阻止剤は、前述のＩＭ投与の分量を一日１回ないし４回投与されるべきである。
Ｐ−ｇｐ阻止剤は経鼻投与も可能である。この方法がとられる場合、適切な投薬形態は、この技術分野の専門者に知られているように鼻内噴霧または乾燥粉末である。経鼻投与の場合、Ｐ−ｇｐ阻止剤の投与量は前述のＩＭ投与量と同じである。
Ｐ−ｇｐ阻止剤はくも膜下投与も可能である。この方法がとられる場合、適切な投薬形態は、この技術分野の専門者に知られているように非経口投与である。くも膜下投与の場合、Ｐ−ｇｐ阻止剤の投与量は前述のＩＭ投与量と同じである。
Ｐ−ｇｐ阻止剤は局所投与も可能である。この方法がとられる場合、適切な投薬形態は、クリーム、軟膏または貼り薬が含まれる。Ｐ−ｇｐ阻止剤の投与量により、貼り薬が望ましい。局所投与の場合、投与量は約０．５ｍｇ／日ないし約２００ｍｇ／日である。貼り薬として投与できる分量は限られているので、２枚以上の貼り薬の使用も可能である。ここで貼り薬の枚数や大きさは本質的ではなく、重要なことはこの技術分野の専門者に知られているＰ−ｇｐ阻止剤の治療的に有効な分量が投与されることである。
Ｐ−ｇｐ阻止剤は、坐剤またはインプラントによる直腸投与も可能であり、いずれもこの技術分野の専門者に知られている。
Ｐ−ｇｐ阻止剤の投与のための投与経路または投薬形態に関して特に新規性はない。特定のＰ−ｇｐ阻止剤と望ましい投薬形態に基づけば、この技術分野の専門者であれば、そのＰ−ｇｐ阻止剤の適切な投与形態を考え投与する方法を理解するはずである。
この技術分野の専門者に明確であるべきことは、正確な投与量および投与頻度は、投与される本発明の特定の化合物、治療対象である特定の疾患、治療対象疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全般的健康状態、そして患者個人が服用している可能性がある薬剤に依存し、このことはこの技術分野に精通している投与担当医師にはよく知られている。
ＡＰＰの切断の阻止
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５イソ型もしくはその変異体、またはＡＰＰ７５１、ＡＰＰ７７０などの異なるイソ型の対応部位もしくはその変異体（「ベータセクレターゼ部位」と呼ばれることもある）に対する番号Ｍｅｔ５９５およびＡｓｐ５９６の間のＡＰＰ切断を阻止する。特定の学説に限定する意図はないが、ベータ−セクレターゼ活性の阻止は、ベータアミロイドペプチド（Ａベータ）の発生を抑制すると考えられている。阻止作用はいろいろな阻止試験の一つで実証され、このような試験では、通常であればベータ−セクレターゼ酵素の存在下でのＡＰＰ基質切断が発生するベータ−セクレターゼ切断部位が抑制化合物の存在下で分析される。未処理または不活性対照と比較されるベータ−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断の減少は、抑制活性と相関している。本発明の化合物である阻止剤の有効性を実証するために使われる試験システムは知られている。代表的な試験システムは、例えば米国特許第５，９４２，４００号および、第５，７４４，３４６号に記述されている他、以下の例にも示されている。
ベータ−セクレターゼの酵素活性およびＡベータの発生は、天然、変異および／または合成ＡＰＰ基質、天然、変異および／または合成酵素、そして試験化合物を使用し、生体内または生体外で分析することができる。分析には、天然の、変異体および／または合成ＡＰＰおよび酵素を放出する一次および二次細胞、もしくは天然のＡＰＰおよび酵素を放出する動物モデルを利用する、また基質および酵素を放出する組み換え型動物モデルを利用することもある。酵素活性の検出は、一つ以上の切断生成物の分析で行うことができ、例えば、免疫学的検定、蛍光または発色試験、ＨＰＬＣ、または他の検出方法がある。抑制化合物は、その物質が反応系のベータ−セクレターゼ媒介性切断をその抑制化合物の不在下で観測／測定する実験対照と比較し、ベータ−セクレターゼ切断生成物質量が減少する効果を有すると判断されたものである。
ベータ−セクレターゼ
様々な型のベータ−セクレターゼ酵素が知られており、これらは酵素活性の試験や酵素活性の抑制に利用可能で有効である。これらには天然、遺伝子組み換え、または合成形態の酵素が含まれる。人型のベータ−セクレターゼは、ベータ部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、およびメマプシン２として知られており、例えば米国特許第５，７４４，３４６号にあるように特性化されており、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、およびＷＯ００／１７３６９、更には出版文献（Ｈｕｓｓａｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４：４１９−４２７；Ｖａｓｓａｒ ｅｔ ａｌ．、１９９９、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８６：７３５−７４１；Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．、１９９９、Ｎａｔｕｒｅ ４０２：５３３−５３７；Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．、１９９９、Ｎａｔｕｒｅ ４０：５３７−５４０；ａｎｄ Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．、２０００、ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９７：１４５６−１４６０）で公開されている。更に、合成形態の酵素も記述されている（ＷＯ９８／２２５９７およびＷＯ００／１７３６９）。ベータ−セクレターゼはヒトの脳細胞から抽出し精製することが可能で、例えば組み換え型酵素を放出する動物細胞などの細胞内で形成できる。
望ましい化合物は、５０ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ以下の濃度で、望ましくは１０ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ以下、更に望ましくは１ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ以下、もしくは一番望ましくは１０ｎａｎｏｍｏｌａｒ以下の濃度において、５０％のベータ−セクレターゼ酵素活性を阻止するのに有効であるものである。
ＡＰＰ基質
ベータ−セクレターゼ媒介性ＡＰＰ切断の抑制を実証する試験には、知られているＡＰＰの形態でいかなるものも利用することができ、これには以下が含まれる。Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．、１９８７、Ｎａｔｕｒｅ ３２５：７３３−６に記述されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ ｅｔ．ａｌ．、１９８１、Ｎａｔｕｒｅ３３１：５３０−５３２に記述されている７７０アミノ酸アイソタイプ、そしてスウェーデン型変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）やロンドン型変異体（Ｖ７１７６Ｆ）などの変異型がある。既知の変異体の変異型の検討については、例えば米国特許Ｎｏ．５，７６６，８４６、更にＨａｒｄｙ、１９９２、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．１：２３３−２３４を参照。他の有効な基質には、二塩基性アミノ酸変形、例えばにＷＯ００／１７３６９に開示されているＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片、およびベータ−セクレターゼ切断部位、野生型（ＷＴ）、または例えば米国特許Ｎｏ５，９４２，４００およびＷＯ００／０３８１９に記述されているＳＷなどの変異型を含有する合成ペプチドが含まれる。
ＡＰＰ基質は、例えば、完全ＡＰＰペプチドもしくは変異型、ＡＰＰ断片、組み換え型もしくは合成ＡＰＰ、または融合ペプチドなどのＡＰＰのベータ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡまたはＮＬ−ＤＡ）を含む。望ましくは、融合ペプチドには、例えば分離および／または検出特性を持つなど酵素試験に有用な構成成分を持つペプチドと融合されたベータ−セクレターゼ切断部位を含んでいる。有用な構成成分には、抗体結合用の抗原エピトープ、ラベルまたは他の検出成分、結合基質などがある。
抗体
ＡＰＰ切断の特性を示す生成物は、例えばＰｉｒｔｔｉｌａ ｅｔ ａｌ．、１９９９、Ｎｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．２４９：２１−４や米国特許Ｎｏ．５，６１２，４８６中に記述されているような様々な抗体を用いた免疫学的検定で判定できる。Ａベータの検出に有用な抗体には、例えば、特にＡベータペプチドのアミノ酸１−１６のエピトープを認識する単クローン抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、セントルイス、ミズーリ州）；それぞれ人型Ａベータ１−４０および１−４２が特有の抗体１６２および１６４（ニューヨーク州基礎研究所、スタテン島、ニューヨーク州）；およびベータ−アミロイドペプチドの接合部、米国特許Ｎｏ．５，５９３，８４６に記述されている残留物１６および１７間の部位を認識する抗体などが含まれる。米国特許Ｎｏｓ．５，６０４，１０２および５，７２１，１３０に記述のように、ＡＰＰの残留物５９１から５９６の合成ペプチドに対して作られた抗体やスウェーデン型変異体の５９０−５９６に対して作られたＳＷ１９２抗体もＡＰＰおよびその切断生成物の免疫学的検定に有用である。
試験システム
ベータ−セクレターゼ切断部位のＡＰＰ切断を判定する試験は、この技術分野ではよく知られている。典型的な試験は、例えば米国特許Ｎｏｓ．５，７４４，３４６および５，９４２，４００、更に以下の例に記述されている。
無細胞試験
本発明の化合物の抑制活性を実証するために使うことのできる典型的試験は、例えばＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、および米国特許Ｎｏ．５，９４２，４００および５，７４４，３４６に記述されている。これらの試験は、Ａベータ−セクレターゼを放出している細胞やＡベータ−セクレターゼ切断部位を持つＡＰＰ基質を用いた無細胞培養もしくは細胞培養において行うことができる。
例えば完全ＡＰＰもしくは変異型、ＡＰＰ断片または組み換え型などのＡＰＰのベータ−セクレターゼ切断部位を含むＡＰＰ基質、またはアミノ酸配列：ＫＭ−ＤＡやＮＬ−ＤＡを含む合成ＡＰＰ基質は、ベータ−セクレターゼ酵素、その部分断片またはベータ−セクレターゼ活性を持ちＡＰＰのベータ−セクレターゼ切断部位の切断に有効である合成もしくは組み替え型のポリペプチド変異型の存在下で、酵素の切断活性に適した培養条件の下で、培養される。適切な基質には、任意で、基質ペプチドおよびペプチドもしくはベータ−セクレターゼ切断生成物の精製もしくは検出の促進に有用である改良を含む融合タンパク質またはペプチドでありうる誘導体を含む。有用な改良には、ラベルや検出可能な構成部分の連結、結合基質の連結など抗体結合用の既知の抗原エピトープの挿入が含まれる。
無細胞生体外試験に適切な培養条件には、例えば以下の条件が含まれる。約２００ｎａｎｏｍｏｌａｒから１０ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒの基質、約１０から２００ｐｉｃｏｍｏｌａｒの酵素、および約０．１ｎａｎｏｍｏｌａｒから１０ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒの阻止化合物で、水性溶液中、約４−７のｐＨ、約３７°Ｃで約１０分間から３時間の培養時間。これらの培養条件は模範的なものであり、特定の試験要素および／または目的の測定システムの必要条件に合わせて変えられる。特定の試験要素に対する培養条件の最適化は、使用されている特定のベータ−セクレターゼ酵素およびその最適ｐＨ、試験に有用であるような他の酵素および／または指標などを考慮に入れる必要がある。これらの最適化は一般的であり、過度の実験は必要としない。
有用な試験の一つは、ＡＰＰ−ＳＷのＣ−末端１２５アミノ酸と融合されたマルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）を持つ融合ペプチドを利用する。ＭＢＰ部分は、抗−ＭＢＰ捕獲抗体で試験基質に捕獲される。ベータ−セクレターゼの存在下で捕獲された融合タンパク質の培養は、ベータ−セクレターゼ切断部位での基質の切断をもたらす。切断活性の分析は、例えば切断生成物の免疫学的検定で行うことができる。このような免疫学的検定の一つは、抗体ＳＷ１９２などを用いて、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端に現れた特有のエピトープを検出する。この試験は、米国特許Ｎｏ５，９４２，４００などに記述されている。
細胞試験
ベータ−セクレターゼ活性および／またはＡベータを放出するＡＰＰの処理の分析に使用することができる細胞を用いた試験は数多くある。本発明の化合物阻止剤の存在下または不在下における細胞内のＡＰＰ基質とＡベータ−セクレターゼ酵素の接触は、化合物のベータ−セクレターゼ抑制活性を実証するのに使うことができる。望ましくは、有用な抑制化合物の存在下での試験は、阻止されていない対照に比較し、酵素活性の最低３０％、最も望ましくは最低５０％の阻止も実現する。
ひとつの実施例では、自然にベータ−セクレターゼを放出する細胞が使われる。あるいは、前述のように組み換え型ベータ−セクレターゼもしくは合成変異型酵素を放出するように細胞が変えられている。ＡＰＰ基質は培養基に加えることができ、細胞内で放出されることが望ましい。ＡＰＰ、変異型または変異体型のＡＰＰを自然に放出する細胞、またはイソ型ＡＰＰ、変異体もしくは変異型ＡＰＰ、組み換え型もしくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片またはベータ−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチドもしくは融合タンパク質を放出するように変形された細胞は、放出ＡＰＰが酵素に接触することが許容され酵素切断活性が分析できるという条件において、使用することができる。
通常ＡＰＰからＡベータを処理するヒト細胞系は、本発明の化合物の阻止活性に対する試験に対して、有効な方法を提供する。培養基へのＡベータおよび／または他の切断生成物の発生および放出は、例えばウエスタンブロット法などの免疫学的検定またはＥＬＩＳＡなどの酵素免疫測定法（ＥＩＡ）により測定することができる。
ＡＰＰ基質および活性ベータ−セクレターゼを放出している細胞は、対照と比較し酵素活性の阻止を実証するために、化合物阻止剤の存在下で培養できる。ベータ−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の切断生成物質に対する一つ以上の分析方法によって測定できる。例えば、基質ＡＰＰに対するベータ−セクレターゼ活性の阻止は、Ａベータをはじめ、特定のベータ−セクレターゼ誘導ＡＰＰ切断生成物質放出を減少すると予想される。
神経系、非神経系細胞のいずれもがＡベータを処理し放出するが、内因性ベータ−セクレターゼ活性レベルは低く、ＥＩＡによる検出は困難であることが多い。したがって、ベータ−セクレターゼ活性、ＡＰＰからＡベータへの処理および／またはＡベータの発生が向上すると知られている細胞型を使用することが望ましい。例えば、スウェーデン型変異体型ＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、またはＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫでの細胞のトランスフェクションは、ベータ−セクレターゼ活性が向上しており容易に測定できる分量のＡベータを発生する細胞を提供する。
このような試験では、例えば、ＡＰＰおよびベータ−セクレターゼを放出している細胞は、ＡＰＰ基質の切断部位でのベータ−セクレターゼ酵素活性に適した条件にある培養基で培養される。化合物阻止物に細胞を接触させるにあたり、培地に放出されるＡベータの分量および／または細胞溶解物中のＡＰＰのＣＴＦ９９断片の分量は、対照と比較し減少している。ＡＰＰの切断生成物質は、前述のように、例えば特定の抗体での免疫反応により分析することができる。
ベータ−セクレターゼ活性分析に望ましい細胞には、一次ヒト細胞、トランス遺伝子がＡＰＰである遺伝形質転換動物の一次神経細胞、またはＡＰＰ−ＳＷなどのＡＰＰを放出している安定２９３細胞系の細胞などが含まれる。
生体内試験：動物モデル
前述のように、ベータ−セクレターゼ活性および／またはＡベータ放出のＡＰＰの処理は、様々な動物モデルを用いて分析することができる。例えば、ＡＰＰ基質およびベータ−セクレターゼ酵素を放出している遺伝子導入動物を本発明の化合物の抑制活性を実証するのに使うことができる。米国特許第５，８７７，３９９号、第５，６１２，４８６号、第５，３８７，７４２号、第５，７２０，９３６号、第５，８５０，００３号、第５，８７７，０１５号、および第５，８１１，６３３号、あるいはＧａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９５、Ｎａｔｕｒｅ ３７３：５２３などで、特定の遺伝子導入動物モデルについて記述されている。ＡＤの病態生理学と関連する特性を示す動物が望ましい。ここに記述されているような遺伝形質転換マウスへの本発明の化合物阻止物の投与は、化合物の抑制活性を実証するための代替方法を提供する。更に、標的細胞に達する投与方法での薬剤上有効な担体への適切な治療分量の化合物の投与が望ましい。
これらの動物における、ベータ−セクレターゼ切断部位におけるＡＰＰのベータ−セクレターゼ媒介性切断およびＡベータ放出の阻止は、脳脊髄液や細胞などの動物体液の切断片から判断することにより分析できる。Ａベータ沈着またはプラークについての脳細胞の分析が望ましい。
本発明の阻止化合物の存在下、ＡＰＰの酵素媒介性切断および／または基質からのＡベータ放出が十分許容される条件下で、ＡＰＰ基質がＡベータ−セクレターゼ酵素と接触する際、本発明の化合物は、ベータ−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのベータ−セクレターゼ媒介性切断の減少に有効および／またはＡベータの放出量減少に有効である。そのような接触が、例えば本発明の阻止化合物の動物モデルへの投与の場合、前述のように、本化合物は動物の脳細胞中のＡベータ沈着の減少、そしてベータアミロイドプラークの数および／または大きさの減少に有効である。このような投与対象がヒトである場合、本化合物は、Ａベータの増量により特徴付けられる病気の進行の抑制または遅延、ＡＤの進行の遅延、および／またはＡＤの恐れが高い患者におけるＡＤ発病または進行の防止に有効である。
特に定義されていなければ、本明細書で使用されているすべての科学技術用語は、本発明の分野の専門者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に言及されているすべての特許明細書および出版物は、参照のために示されている
定義
以下の定義および記述は、明細書および特許請求の範囲を含む本出願書全体で使用されている用語の説明である。
注意すべきは、本明細書および添付の特許請求の範囲に使われているように、内容によって明らかに違う場合を除き、単数形には複数形で指示された対象も含まれる。従って、例えば「化合物」を含む組成物への言及では、２つ以上の化合物の混合物が含まれる。更に注目すべきは、内容によって明らかに違う場合を除き、「または」という用語は一般的に「および／または」を含む意味として使用されている。
複数の置換基が化学構造に結合されていると示されている場合には、置換基は同じまたは異なるものであることが理解されなければならない。従って、例えば「Ｒｍが任意に１、２または３Ｒｑ基と置換される」は、Ｒｍが１、２または３Ｒｑ基と置換され、ここでＲｑ基は同じものか異なったものである。
ＡＰＰ、アミロイド前駆体タンパクは、例えば米国特許第５，７６６，８４６号に開示されているとおり、ＡＰＰ変異型、変異体およびイソ型を含むいかなるＡＰＰポリペプチドと定義されている。
Ａベータ、アミロイドベータペプチドは、３９、４０、４１、４２および４３アミノ酸のペプチドを含む、ＡＰＰのベータ−セクレターゼ媒介性切断から得られ、ベータ−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２または４３に延長されるいかなるペプチドと定義されている。
ベータ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）は、Ａベータのアミノ−末端の先端におけるＡＰＰの切断を媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒト型ベータ−セクレターゼは、例えばＷＯ００／１７３６９に記述されている。
製薬上許容できるとは、薬理学的／毒物学的な見地から患者が受け入れることができ、また、組成、製剤、安定性、患者の支援および生物的利用性に関しての物理的／化学的な見解から製薬化学者が許容することができる特性および／または物質を意味する。
治療的に有効な分量とは、治療されている疾患の症状の少なくとも一つを減少または緩和する、あるいは疾患の臨床的指標または症状の一つ以上の発症を減少または遅らせるのに有効である分量として定義されている。
本発明において「アルキル」および「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２−ブチル、第３−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルのように直鎖または分鎖アルキル基であり１〜６個の炭素原子を有するものを意味する。置換基（例、アルキル、アルコキシ、アルケニル基）のアルキル鎖が６個炭素よりも短いまたは長い場合には、例えば「Ｃ１−Ｃ１０」は最高１０個の炭素を示すように２つ目の「Ｃ」に記されていることは理解されている。
本発明において「アルコキシ」および「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、第２−ブトキシ、第３−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、および３−メチルペントキシといった、直鎖または分鎖アルキル基で、少なくとも１個の二価酸素原子と結合した１〜６個の炭素原子を有するものを意味する。
本発明において「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、そしてヨウ素を意味する。
「アルケニル」および「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、直鎖または分鎖炭化水素基で、２〜６個の炭素原子を有し、１ないし３個の二重結合を有するものを意味であり、例えば、エチニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘプタ−５−エニルである。
「アルキニル」および「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニ−２−イルのように直鎖または分鎖炭化水素基で、２〜６個の炭素原子を有し、１個または２個の三重結合を有するものを意味する。
この明細書で使用されているように、「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を意味する。シクロアルキルには、単環式、多環式融合システム、またはアダマンチルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチルのような二環式または多環式架橋システムがある。このようなラジカルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。望ましいシクロアルキル基は、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルである。ここで言及したシクロアルキル基は、非置換であるか、または指定されているように多種の基で一つ以上の置換可能な位置で置換されている。例えば、このようなシクロアルキル基は、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと任意に置換できる。
「アリール」とは、単環（例、フェニル）、または複数の縮合環であり、任意に一、二または三置換されている少なくとも１つが芳香族であるもの（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有する芳香族炭素環式基を意味する。本発明の望ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニルまたは６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。ここで言及されたアリール基は、非置換であるか、または指定されているように多種の基で一つ以上の置換可能な位置で置換されている。例えば、このようなアリール基は、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと任意に置換できる。
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つで４つ以下の窒素、酸素、硫黄から選択されるヘテロ原子を含む９〜１１個の原子の融合環系を含む、５−、６−、または７−員環であり少なくとも１つ以上の芳香族環系を意味する。本発明の望ましいヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタルアジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンジミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンジソキサジニル、ベンジソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンジソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノリル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダニジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタルアジニルＮ−オキシド、イミダゾールｙｌＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンジミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロベータカルボリンが含まれる。ここのヘテロアリール基は、非置換であるか、または指定されているように多種の基で一つ以上の置換可能な位置で置換されている。例を挙げれば、このようなヘテロアリール基は、例えばＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと任意に置換できる。
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」とは、４−、５−、６−、または７−員環の、１つ以上の炭素環式環系であり、窒素、酸素、硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個以上かつ４個以下を含む９〜１１個の原子の融合環系を含むものを意味する。本発明の望ましい複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシドおよびホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。ここで言及した複素環基は、非置換であるか、または指定されているように多種の基で一つ以上の置換可能な位置で置換されている。例を挙げれば、このような複素環基は、たとえば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは＝Ｏと任意に置換できる。
本明細書に述べられている特許文献および出版物の全ては、参考のために示されている。
化学構造は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．、（住所：９０ Ａｄｅｌａｉｄｅ Ｓｔｒｅｅｔ Ｗｅｓｔ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ ３Ｖ９，Ｃａｎａｄａ）から入手可能のＮａｍｅ Ｐｒｏ ＩＵＰＡＣ Ｎａｍｉｎｇ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、バージョン５．０９を用いて命名された。
本発明は、以下の例を参照にすることでより良い理解が得られるであろう。これらの例は、本発明の具体的な実施例の代表的なものであることを意図しており、本発明の範囲を限定するものではない。
例では以下の略称が使われている：
ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたは塩酸塩の略語であり、
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンの略語であり、
ＰｙＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩の略語であり、
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルロイウムヘキサフルオロリン酸塩の略語であり、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランの略語であり、
ＥｔＢｚは、エチルベンゼンの略語であり、
ＤＣＭは、ジクロロメタンの略語である。
生物例
例Ａ
酵素抑制試験
本発明の化合物に対しては、ＭＢＰ−Ｃ１２５検定を用いて抑制活性を分析した。この試験は、モデルＡＰＰ基質であるＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷのベータ−セクレターゼ切断の試験化合物による相対的抑制を未治療対照と比較して判断する。試験パラメータの詳細は、例えば米国特許第５，９４２，４００号に記述されている。簡潔に言えば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）およびＡＰＰ−ＳＷ、スウェーデン型変異体、のカルボキシ末端１２５アミノ酸から形成された融合ペプチドである。ベータ−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ、１９９９、Ｎａｔｕｒｅ ４０：５３７−５４０に記述されているように、ヒトの脳細胞から抽出されるか、あるいは組み換えを使い全長の酵素（アミノ酸１−５０１）をして形成され、たとえばＷＯ００／４７６１８に記述されているように組み換え型ｃＤＮＡを放出する２９３細胞から生成することができる。
酵素抑制は、例えば酵素の切断生成物の免疫学的検定により分析することができる。ＥＬＩＳＡの典型的な使用方法の一つでは、プレコートされブロックされた９６−ウェル高結合プレートに沈着した抗−ＭＢＰ捕獲抗体を使い、次いで希釈された酵素反応上清での培養、特定のレポーター抗体、例えばビオチン化反−ＳＷ１９２レポーター抗体での培養、そしてストレプタビジン／アルカリホスファターゼで培養する。本検定では、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質の切断は、切断されたアミノ−末端断片の生成をもたらし、新しいＳＷ−１９２抗体陽性のエピトープがカルボキシ末端で露出される。検出は、ホスファターゼによる切断での蛍光基質信号により有効である。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異体部位におけるＬｅｕ５９６に続く切断のみを検出する。
特定の試験手順：
化合物は、１：１希釈一連で、試験される化合物につき一列の９６−プレートで６点濃度曲線（１濃度につき２ウェル）まで希釈される。試験化合物のそれぞれは、ＤＭＳＯで生成され、１０ミリモル原液が形成される。原液は、６点希釈曲線の最高点で２００マイクロモルの最終化合物濃度が得られるまで、ＤＭＳＯで連続的に希釈される。各希釈液の１０マイクロリットルが、１９０マイクロリットルの５２ミリモルＮａＯＡｃ、７．９％ＤＭＳＯ、ｐＨ４．５が事前に加えられた対応Ｖ字底プレートの列Ｃのウェル２つにそれぞれ加えられる。ＮａＯＡｃで希釈された化合物プレートは、沈殿物になるまで遠沈され、２０マイクロリットル／ウェルが、３０マイクロリットルの氷で冷却された酵素−基質混合物（３０マイクロリットルにつき２．５マイクロリットルＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットル酵素および２４．５マイクロリットルの氷で冷却された０．０９％ＴＸ１００）が加えられた対応する平底プレートに移送される。曲線の最高点での２００マイクロモル化合物の最終反応混合物は、５％ＤＭＳＯ、２０ミリモルＮａＯＡｃ、０．０６％ＴＸ１００、およびｐＨ４．５である。
プレートを３７℃に温めることにより、酵素反応が始まる。３７℃で９０分間放置後、２００マイクロリットル／ウェルの冷たい標本希釈剤が加えられて反応が停止され、２０マイクロリットル／ウェルが、対応する８０マイクロリットル／ウェルの標本希釈剤を含み、抗−ＭＢＰ抗体でコートされた捕獲用ＥＬＩＳＡプレートに移送された。この反応物は、４℃で一晩培養され、ＥＬＩＳＡは、翌日に反−１９２ＳＷ抗体、次いでストレプタビジン−ＡＰ共役および蛍光基質での２時間の培養後に作られる。信号は蛍光プレートリーダーにより読み取られる。
化合物の相対的な抑制効力は、化合物が加えられていない対照ウェルでの酵素反応信号と比較され検出された信号の５０％減少（ＩＣ５０）を示す化合物の濃度を計算することによって測定される。本試験では、本発明の望ましい化合物は、５０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す。
例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を使用した無細胞抑制試験
ベータ−セクレターゼで切断することができ、Ｎ−末端ビオチンを有し、システイン（Ｃｙｓ）残留物のオレゴン・グリーン（Ｏｒｅｇｏｎｇｒｅｅｎ）の共有結合で蛍光発光できる合成ＡＰＰ基質が、本発明の抑制化合物の存在下および不在下でのベータ−セクレターゼ活性の分析に使われる。有用な基質には以下が含まれる：
ビオチン−ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［ｏｒｅｇｏｎｇｒｅｅｎ］ＫＫ ［ＳＥＱＩＤＮＯ：１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭ−ＤＡＥＦＲＣ［ｏｒｅｇｏｎｇｒｅｅｎ］ＫＫ ［ＳＥＱＩＤＮＯ：２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ−ＥＶＥＦＲＣ［ｏｒｅｇｏｎｇｒｅｅｎ］ＫＫ ［ＳＥＱＩＤＮＯ：３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ ［ｏｒｅｇｏｎｇｒｅｅｎ］ＫＫ ［ＳＥＱＩＤＮＯ：４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡＣ ［ｏｒｅｇｏｎｇｒｅｅｎ］ＫＫ ［ＳＥＱＩＤＮＯ：５］
酵素（０．１ナノモル）および試験化合物（０．００１−１００マイクロモル）が、ブロックされた低親和性の黒色プレート（３８４ウェル）内で３７℃にて３０分間培養された。反応は１５０ミリモル基質の添加により開始され、１ウェルにつき３０マイクロリットルの最終量になる。最終的な試験条件は、０．００１−１００マイクロモル化合物抑制剤、０．１モル酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ナノモル基質、０．１ナノモル溶性ベータ−セクレターゼ、０．００１％Ｔｗｅｅｎ２０、および２％ＤＭＳＯである。試験混合物は３７℃にて３時間培養され、反応は飽和濃度である免疫的に純粋（Ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプタビジンの添加により終了される。室温で１５分間のストレプタビジンでの培養後、例えばＬＪＬ Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用し、蛍光偏光が測定される。ベータ−セクレターゼ酵素活性は、基質が酵素に切断されるときに発生する蛍光偏光の変化により検出される。化合物抑制剤の存在下および不在下での培養は、その合成ＡＰＰ基質のベータ−セクレターゼ酵素切断の特定の抑制を示す。本試験では、望ましい本発明の化合物は５０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す。更に望ましい本発明の化合物は１０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す。更にいっそう望ましい本発明の化合物は５マイクロモル以下のＩＣ５０を示す。
例Ｃ
ベータ−セクレターゼ抑制：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ試験
ＡＰＰのベータ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質が、例えば開示されているＰＣＴ出願書ＷＯ００／４７６１８などに記述されている方法を用いて、ベータ−セクレターゼ活性の試験に使用される。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は次の配列のペプチドである：
（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ ［ＳＥＱＩＤＮＯ：６］
Ｐ２６−Ｐ１基準は次の配列を有する：
（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ ［ＳＥＱＩＤＮＯ：７］．
簡潔に言えば、この試験ではビオチン結合合成基質は、約０から２００マイクロモルの濃度で培養される。抑制化合物の試験の際には、約１．０マイクロモルの基質濃度が望ましい。ＤＭＳＯで希釈された試験化合物は、反応混合物に加えられ、最終的なＤＭＳＯ濃度は５％になる。対照の最終的なＤＭＳＯ濃度も５％である。希釈後約１２５ないし２０００ピコモルのＥＬＩＳＡ試験の線形範囲の濃度を得るために、反応物中のベータセクレターゼ酵素濃度は変化される。
反応混合物は更に２０ミリモルの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％トリトンＸ１００を含み、３７℃にて１ないし３時間培養される。標本は次いで試験緩衝剤（例えば、１４５．４ナノモルの塩化ナトリウム、９．５１ミリモルのリン酸ナトリウム、７．７ミリモルのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈され、反応を急冷し、切断生成物の免疫学的検定用に更に希釈する。
切断生成物は、ＥＬＩＳＡで試験できる。希釈された標本および基準は、ＳＷ１９２などの捕獲抗体でコートされた試験プレートで４℃にて約２４時間培養される。ＴＴＢＳ緩衝剤（１５０ミリモルの塩化ナトリウム、２５ミリモルのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）での洗浄後、標本を製造会社の説明書に従いストレプタビジン−ＡＰで培養する。室温で１時間の培養後、標本はＴＴＢＳで洗浄され、蛍光基質溶液Ａ（３１．２ｇ／ｌｉｔｅｒ２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／ｌｉｔｅｒ、ｐＨ９．５）で培養される。ストレプタビジン−アルカリリン酸塩との反応により、蛍光検出が行われる。ベータ−セクレターゼ活性の有効な抑制物である化合物は、対照に比較して基質の切断が減少していることが示される。
例Ｄ
合成オリゴペプチド−基質を使用した試験
合成オリゴペプチドは、ベータ−セクレターゼの既知の切断部位、および蛍光または発色構成成分などの任意の検出タグを組み入れて生成される。このようなペプチドの例やその作成方法および検出方法は米国特許第５，９４２，４００号に記述されており、ここに参考として示す。切断生成物は、この技術分野によく知られている方法に従って、高性能液体クロマログラフィー、または検出されるペプチドに適切な蛍光もしくは発色検出方法を用いて検出することができる。
一例として、このようなペプチドの一つは、配列ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［ＳＥＱＩＤＮＯ：８］を有し、切断部位は残留物５と６の間にある。もう一つの望ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［ＳＥＱＩＤＮＯ：９］を有し、切断部位は残留物２６と２７の間にある。
これらの合成ＡＰＰ基質は、ベータ−セクレターゼの存在下、基質のベータ−セクレターゼ媒介性切断が生じるのに十分な条件の下で培養される。化合物抑制剤の存在下での切断結果と対照結果の比較により、化合物の抑制活性を測定することができる。
例Ｅ
ベータ−セクレターゼ活性の抑制−細胞試験
ベータ−セクレターゼ活性抑制の分析の典型的な試験は、米国特許第５，６０４，１０２号に記述されるようにＡベータ（Ｃｉｔｒｏｎ ｅｔ ａｌ．、１９９２、Ｎａｔｕｒｅ ３６０：６７２−６７４）を過剰生成すると示されている、一般的にスウェーデン型変異体と呼ばれる天然の二重変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２からＡｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１で核酸を入れられたヒト胚腎臓細胞株ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ ＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ．ＣＲＬ−１５７３）を利用する。
細胞は抑制化合物（ＤＭＳＯで希釈）の存在／不在下で、通常１０ｍｉｃｒｏｇｒａｍｓ／ｍｌまでの目的の濃度において培養される。治療期間の終わりに、例えば切断断片の分析など、ならし培地でベータ−セクレターゼ活性の分析が行われる。Ａベータは、特定の検出抗体を用いて免疫学的検定で分析することができる。酵素活性は、化合物抑制物の存在下および不在下で測定され、ＡＰＰのベータ−セクレターゼ媒介性切断基質の特定の抑制を示す。
例Ｆ
ＡＤの動物モデルでのベータ−セクレターゼの抑制
様々な動物モデルを、ベータ−セクレターゼ活性抑制の審査に使うことができる。本発明で有用な動物モデルには、これに限定されるものではないが、ネズミ、モルモット、イヌなどが含まれる。使用される動物は、野生、組み替え型、またはノックアウト型が含まれる。更に、哺乳類モデルはＡＰＰ６９５−ＳＷおよびここに記述されているものであるＡＰＰで突然変異を発現できる。組み替え型のヒトではない哺乳類モデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、第５，９１２，４１０号および第５，８１１，６３３号に記述されている。
Ｇａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ ３７３：５２３−５２７（１９９５）に記述されているように準備されたＰＤＡＰＰマウスは、推定抑制化合物の存在下でのＡベータ放出の生体内抑制の分析に有用である。米国特許第６，１９１，１６６号で記述されているように、月齢４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、コーン油などの基剤で製剤された化合物が投与される。マウスには化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、望ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）が投薬される。一定期間後（例えば３〜１０時間）、動物は供され、分析のために脳が取り除かれる。
遺伝形質転換動物には、使用される投与方法に適した担体に製剤された化合物抑制剤を投与される。対照動物には、未投与、基剤のみの投与、または不活性化合物の投与が実施される。投与は急性、つまり一日に一度または複数の投与、または慢性、つまり一定期間繰り返される投与である。時間０から始まり、脳細胞または脳脊髄液が選別された動物から採取され、例えばＡベータ検出用の特定の抗体を使った免疫学的検定で、Ａベータを含むＡＰＰ切断ペプチドの存在が分析される。試験期間の終了後、動物は供され、脳細胞または脳脊髄液でＡベータおよび／またはベータ−アミロイド斑の存在が分析される。細胞は壊死についても分析される。
本発明の化合物抑制物が投与された動物は、未投与の対照動物に比較し脳細胞または脳脊髄液中のＡベータの減少、および脳細胞中のベータアミロイドプラークの減少が示されると予期されている。
例Ｇ
人間患者でのＡベータ産生の抑制
アルツハイマー病（ＡＤ）に苦しんでいる患者は、脳内のＡベータの増加を示す。ＡＤ患者には、使用される投与方法に適した担体で製剤された化合物抑制剤が投与される。投与は試験期間中毎日繰り返される。最初の日から始まり、認識および記憶テストが例えば一ヶ月おきに行われる。
化合物抑制物を投与された患者は、ＣＳＦまたは血漿中に存在するＡベータ、脳または海馬の体積、脳内のＡベータ沈着、脳内のアミロイドプラーク、そして認識および記憶機能の成績といった疾患パラメータの一つ以上の変化により、対照の未投与の患者と比較して分析対象疾患の進行が遅延するまたは安定すると示すことが予期される。
例Ｈ
ＡＤのリスクを持つ患者におけるＡベータ産生の防止
ＡＤの進行のリスクにあるまたはかかりやすくなっている患者は、例えばスウェーデン型変異体の存在といった家族性遺伝パターンの認知、および／または診断パラメータの監視によって確認される。ＡＤの進行の恐れがあるまたはかかりやすくなっている患者は、使用投与方法に適した担体で製剤された化合物抑制剤が投与される。投与は試験期間中毎日繰り返される。最初の日から始まり、認識および記憶テストが例えば隔月に行われる。
化合物抑制物を投与された患者は、ＣＳＦまたは血漿中に存在する、Ａベータ、脳または海馬の容量、脳内のＡベータ沈着、脳内のアミロイドプラーク、そして認識および記憶機能の成績といった疾患パラメータの一つ以上の変化により、対照の未投与の患者と比較して分析対象疾患の進行が遅くなるまたは安定すると示すことが予期される。
本発明は、様々な特定の好ましい実施形態および手法を参照して記述されている。しかしながら、本発明の精神と範囲内にとどまると同時に、多くの変更および改良が行えることは理解さなければならない。

Claims (18)

  1. 化学構造式Ａ−ＩＩＩ：
    Figure 2011084568
    により示される化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、

    Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨから
    独立に選択され；又は

    Ｒａ及びＲｂは、同じ炭素に結合してＣ３−Ｃ７スピロ環を形成し；

    Ｒｃ及びＲｄは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−
    Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基
    によって置換されていないか置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｈ；ヒロドキシ；
    ハロゲン；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は、Ｃ２−Ｃ６アルキニルから独立に選ばれ
    、ここで、

    該アルケニル又はアルキニル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
    ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又は、ＮＲ５Ｒ６で置換さ
    れていないか置換されたものであり；

    Ｒ１は、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、ナフチル、又はナフチルＣ１−Ｃ６ア
    ルキルであり、ここで、フェニル又はナフチル基は１つ、２つ、３つ、４つ又は５
    つのＲ５０基で置換されていないか置換されており；

    Ｒ２及びＲ３は、Ｈ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；並びにＣ１−Ｃ４ア
    ルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立に選択される１
    つ、２つ若しくは３つの置換基によって置換されていないか置換されたＣ１−Ｃ６
    アルキルから独立に選択され；又は、

    Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合する炭素は、３から６個の炭素原子の炭素環を形成し；又は

    Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合する炭素は、３〜６個の炭素原子及び−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
    Ｏ２−、及び−ＮＲ７−から選ばれる1つの基を含む環構造を形成し；

    Ｒ５及びＲ６は独立に、Ｈ、若しくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；又は、

    Ｒ５及びＲ６及びそれらが結合する窒素は、５若しくは６員へテロシクロアルキル環を形
    成し；

    Ｒ７及びＲ８は、Ｈ；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−
    （Ｃ１−Ｃ４アルキル）；−Ｃ２−Ｃ４アルケニル；−Ｃ２−Ｃ４アルキニル；及
    び、−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンから独立に選ばれた１つ、２つ又は３つの基
    で置換されていないか置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルから、独立に選ばれ；

    各々のＲ１５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択され；

    Ｒ２１及びＲ２２は同じもの又は異なるものであり、及び、Ｈ；アリール；ヘテロ
    アリール；−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）；−（Ｃ１
    −Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）； −Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
    −Ｃ２−Ｃ６アルキニル；１つの二重結合及び１つの三重結合を持つ−Ｃ１−Ｃ６
    アルキル鎖；又は

    ＯＨ及び−ＮＨ２から選ばれる１つの置換基で置換されていないか置換された−Ｃ
    １−Ｃ６アルキル；又は、

    独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、若しくは−Ｉ；−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである
    １つから３つの基で置換されていないか置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルか
    ら選ばれ；

    各々のＲ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキ
    ル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１
    −Ｃ６アルコキシ、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立に選ばれ；

    ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、又はシクロアルキル基
    はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１
    −Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８、
    及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立に選ばれた、１つ、２つ、又は３つの置
    換基で置換されていないか置換されたものであり；

    Ｚは、Ｈ；アリール；ヘテロアリール；アリールＣ１−Ｃ６アルキル；ヘテロアリールＣ
    １−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；及び、独立にＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−
    Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、及びＮＲ５Ｒ６である１つ、
    ２つ、又は３つの基により置換されていないか置換されたＣ１−Ｃ６アルキ
    ルから選ばれ；

    ここで、各々のアリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、及びヘ
    テロアリールＣ１−Ｃ６アルキル基は、独立にＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲ
    ン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４アルコキシである１つ又は２
    つの基により置換されていないか置換されたものであり；

    各々のアリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル及びインダニル、インデニル
    、ジヒドロナフチル、又はテトラリニルから独立に選択され、ここで、該ア
    リール基は独立に、

    Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、及び−ＮＲ５Ｒ６
    、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選ばれた１つ、２つ若し
    くは３つの置換基により置換されていないか置換されたＣ１−Ｃ６アルキル
    ；又は

    Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及び−Ｎ
    Ｒ５Ｒ６から選ばれた１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されてい
    ないか置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；又は

    Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及び−Ｎ
    Ｒ５Ｒ６から選ばれた１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されてい
    ないか置換された、Ｃ２−Ｃ６アルキニル；又は

    ハロゲン；−ＮＲ２１Ｒ２２；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；又は

    Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及び−Ｎ
    Ｒ５Ｒ６から選ばれた１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されてい ないか置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；又は

    １つ、２つ、若しくは３つのＦにより置換されていないか置換された−Ｃ１
    −Ｃ６アルコキシ；又は

    −ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＣＯ−ＮＲ５
    Ｒ６；若しくは−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）

    である１つ、２つ、３つ又は４つの基により置換されていないか置換された
    ものであり；並びに

    各々のヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、
    インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキ
    ノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキ
    サゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリ
    ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニ
    ル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
    、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル
    、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマ
    ニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロ
    フラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサ
    ゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチ
    エニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェ
    ノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾ
    チアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾオキ
    サジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル
    、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オ
    キシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、
    ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソ
    インドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オ
    キシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−
    オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−
    オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニ
    ルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオ
    キサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、
    インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−
    オキシド、ベンゾイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジア
    ゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、
    テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、及びベンゾチオピ
    ラニルＳ，Ｓ−ジオキシドから独立に選ばれ、ここで、該へテロアリール基は、独
    立に

    ハロゲン；−ＮＲ２１Ｒ２２；−ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４ア
    ルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；若しくは−
    ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；又は

    Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選ばれた１つ、２つ若
    しくは３つの置換基により置換されていないか置換された、Ｃ１−Ｃ
    ６アルキル；又は

    −Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキ
    シ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選ばれた１つ、２つ若しくは３つの置換基
    により置換されていないか置換された、Ｃ２−Ｃ６アルケニル；又は

    −Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキ
    シ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選ばれた１つ、２つ若しくは３つの置換基
    により置換されていないか置換された、Ｃ２−Ｃ６アルキニル；又は

    １つ、２つ若しくは３つの−Ｆにより置換されていないか置換された−Ｃ１
    −Ｃ６アルコキシ；又は

    Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及び−Ｎ
    Ｒ５Ｒ６から独立に選ばれた１つ、２つ若しくは３つの置換基により
    置換されていないか置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；

    である１つ、２つ、３つ、又は４つの基により置換されないか置換されるものであ
    る、

    上記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合する炭素が３〜６個の炭素原子を含む炭素環を形成し、こ
    こで、１つの炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及びＮＲ７−
    から選ばれる基によって置き換わっていないか置き換わっている、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合する炭素が３〜６個の炭素原子を含む炭素環を形成してい
    る、
    請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合する炭素が２〜５個の炭素原子と−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
    ２−、及びＮＲ７−から選ばれる１つの基を含むヘテロシクロアルキ
    ルを形成している、
    請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ２及びＲ３がＨ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；並びに、Ｃ１−Ｃ４
    アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立に選ばれる１つ
    、２つ又は３つの置換基によって置換されていないか置換されているＣ１−Ｃ６ア
    ルキルから独立に選ばれる、
    請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒａ及びＲｂは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨから独
    立に選ばれ；又は

    Ｒａ及びＲｂは、同じ炭素に結合し、及びＣ３−Ｃ７スピロ環を形成し；並びに

    Ｒｃ及びＲｄは、Ｈ；ヒドロキシ；ハロゲン；又は

    Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコ
    キシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選ばれる１つ、２つ若しくは３つの置換基によ
    り、置換されていないか置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；又は

    Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４
    アルコキシ、若しくはＮＲ５Ｒ６により置換されていないか置換されている
    、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル

    から独立に選択される、

    請求項５に記載の化合物。
  7. 化学構造式Ａ−ＩＶ：
    Figure 2011084568
    である請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒａ及びＲｂは、独立にＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；

    Ｒ１は、１つ、２つ又は３つのＲ５０基により置換されていないか置換された、フェニル
    であり；並びに

    各々のＲ１５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選ばれる、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１はジハロフェニルである、請求項８に記載の化合物。
  10. 化学構造式Ａ−Ｖ：
    Figure 2011084568
    である請求項８に記載の化合物であり、式中、

    各々のｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから独立に選ばれるものである、上記化合物。
  11. 化学構造式Ａ−ＶＩ：
    Figure 2011084568
    である請求項８に記載の化合物であり、式中、

    各々のｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから独立に選ばれるものである、上記化合物。
  12. 化学構造式Ａ−ＶＩＩ：
    Figure 2011084568
    である請求項８に記載の化合物であり、式中、

    各々のｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから独立に選ばれるものである、上記化合物。
  13. 化学構造式Ａ−ＶＩＩＩ：
    Figure 2011084568
    である請求項８に記載の化合物であり、式中、

    各々のｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから独立に選ばれるものである、上記化合物。
  14. Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｒ）−６−イソプロピル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；

    Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソプロピル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；

    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；

    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；

    Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−メチルアミノ−アセトアミド；

    ２−アミノ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド；

    Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−メチル−ブチルアミド；

    Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；

    Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；

    Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−ヒドロキシ−ブチルアミド；

    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（６−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；

    Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−フェニル−アセトアミド；

    ｛［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル］−メチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル；

    Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−メチル−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；

    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（６−エチル−３−メチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；

    Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセトアミド；又は

    Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−プロピオンアミド

    である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 請求項１の化合物を調整する方法であり、以下の段階：

    化学構造式（１）の中間体を調整すること；
    Figure 2011084568
    中間体（１）を脱保護して、化学構造式（２）のアミンを得ること；及び
    Figure 2011084568
    アミン（２）をアシル化して、請求項１の化合物を得ること、

    を含む、上記方法。
  16. 請求項１５の方法であり、さらに以下の段階：

    化学構造式（１）の中間体を、化学構造式（３）の保護されたエポキシドを
    Figure 2011084568
    化学構造式（４）の置換されていないか置換されたアミンと共に開環し、その結果、
    Figure 2011084568
    Ｒ１５がＨであるカップルした生成物（１）を得ることにより調整すること、

    を含む、上記方法。
  17. 請求項１５の方法であり、さらに以下の段階：

    化学構造式（１）の中間体を、化学構造式（３）の保護されたエポキシドを
    Figure 2011084568
    化学構造式（４）の置換されていないか置換されたアミンを用いて開環し、その結果、
    Figure 2011084568
    カップルした生成物（５）を得て；
    Figure 2011084568
    カップルした生成物（５）のアルキル化によりカップルした生成物（１）を得ることにより調整すること、を含む、上記方法。
  18. Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄがＨである、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
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