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MXPA05002695A - Acetil 2-hidroxi-1,3-diaminoalcanos. - Google Patents

Acetil 2-hidroxi-1,3-diaminoalcanos.

Info

Publication number
MXPA05002695A
MXPA05002695A MXPA05002695A MXPA05002695A MXPA05002695A MX PA05002695 A MXPA05002695 A MX PA05002695A MX PA05002695 A MXPA05002695 A MX PA05002695A MX PA05002695 A MXPA05002695 A MX PA05002695A MX PA05002695 A MXPA05002695 A MX PA05002695A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
amino
difluorobenzyl
acetamide
groups
Prior art date
Application number
MXPA05002695A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Maillard
Original Assignee
Elan Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharm Inc filed Critical Elan Pharm Inc
Publication of MXPA05002695A publication Critical patent/MXPA05002695A/es

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Abstract

Se describen compuestos de la formula: (Ver Formula) donde las variables Z, X, R15, R2, R3, y R se definen en la presente. Los compuestos descritos en la presente son inhibidores de la enzima beta-secretasa y son, por lo tanto, utiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades caracterizadas por la deposicion del peptido A beta en un mamifero.

Description

ACETIL 2-HIDROXI-l,3-DIAMINOALCANOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a acetil 2-hidroxi-l, 3-diaminoalcanos y compuestos tales que son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas. Más específicamente se refiere a compuestos tales capaces de inhibir la beta-secretasa, una enzima que desdobla la proteína precursora amiloide para producir el péptido beta amiloide (beta A) , el principal componente de las placas amiloides encontradas en los cerebros de los enfermos de Alzheimer.
Antecedentes de la Invención La enfermedad de Alzheimer (AD por sus siglas en inglés) es una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro, asociada principalmente con el envejecimiento. La presentación clínica de AD se caracteriza por la pérdida de memoria, cognición, razonamiento, juicio y orientación. A medida que la enfermedad se desarrolla, las capacidades motoras, sensoriales y lingüísticas también son afectadas hasta que se presenta un deterioro global de las funciones cognitivas múltiples. Estas pérdidas cognitivas se presentan gradualmente, pero típicamente conducen a un deterioro severo y a la muerte eventual en un periodo de cuatro a doce años.
Ref: 162581 La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos principales observaciones patológicas en el cerebro: marañas neurofibrilares y placas beta amiloides (o neuríticas) , comprendidas predominantemente de un agregado de un fragmento de péptido conocido como A beta. Los individuos con AD exhiben depósitos beta-amiloides característicos en el cerebro (placas beta amiloides) y en los vasos sanguíneos del cerebro (angiopatía beta amiloide) así como marañas neurofibrilares . Las marañas neurofibrilares no se presentan solamente en la enfermedad de Alzheimer, sino también en otros padecimientos que inducen a la demencia. En una autopsia, un gran número de estas lesiones se encuentra generalmente en las áreas del cerebro humano, importantes para la memoria y la cognición. Los números más pequeños de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida se encuentran en los cerebros de la mayoría de los humanos más viejos quienes no tienen la AD clínica. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amiloide vascular también caracterizan a los cerebros de individuos con Trisomía 21 (síndrome de Down) , hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch (HCHWA-D) , y otros padecimientos neurodegenerativos. La beta-amiloide es una característica que define a la AD, ahora se piensa que es un precursor causativo o factor en el desarrollo de la enfermedad. La deposición de A beta en áreas del cerebro responsables de las actividades cognoscitivas, es un factor principal en el desarrollo de AD. Las placas beta-amiloides se componen predominantemente de un péptido beta amiloide (A beta, algunas veces indicado como beta A4) . Un péptido A beta se deriva por la proteolisis de la proteína precursora amiloide (APP) y está comprendido de 39 a 42 aminoácidos . Varias proteasas llamadas secretasas se involucran en el proceso de la APP. El desdoblamiento de la APP en la terminación N del péptido A beta mediante la beta-secretasa, y en la terminación C mediante una o más gamma-secretasas constituyen la trayectoria beta-amiloidogénica, es decir, la trayectoria mediante la cual se forma la A beta. El desdoblamiento de la APP mediante la alfa-secretasa produce alfa-sAPP, una forma secretada de APP que no resulta en la formación de la placa beta-amiloide . Esta trayectoria alterna impide la formación del péptido beta ?. Una descripción de los fragmentos del proceso proteolitico de APP se encuentra, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 5,441,870; 5,721,130; y 5,942,400. Se ha identificado una proteasa de aspartilo como la enzima responsable del proceso de la APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa. La enzima de la beta-secretasa se ha descrito usando una nomenclatura variada, que incluye BACE, Asp, y Memapsin. Ver, por ejemplo, Sinha et al., 1999, Nature 402:537-554 (p501) y la solicitud de PCT WOOO/17369 publicada. Varias líneas de evidencia indican que la deposición cerebral progresiva del péptido beta-amiloide (A beta) juega un papel seminal en la patogénesis de la AD y puede preceder a los síntomas cognitivos durante años o décadas. Ver, por ejemplo, Selkoe, 1991. Neuron 6:487. Se ha demostrado la liberación de A beta a partir del crecimiento de células neuronales en cultivo y la presencia de A beta en el fluido cerebroespinal (CSF) de ambos individuos, normales y enfermos de AD. Ver, por ejemplo, Seubert et al., 1992, Nature 359 :325-327. Se ha propuesto que el péptido A beta se acumule como resultado del proceso de la APP mediante la beta-secretasa, así, la inhibición de la actividad de esta enzima es deseable para el tratamiento de la AD. Se piensa que el proceso de la APP in vivo en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa, es una etapa limitante de la proporción en la producción de la A beta, y es en consecuencia, un objetivo terapéutico para el tratamiento de la AD. Ver por ejemplo, Sabbagh, . , et al., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19. Los ratones agénicos BACE1 fracasan para producir A beta, y presentan un fenotipo normal. Cuando se cruzan con ratones transgénicos que sobreexpresan APP, la progenie muestra cantidades reducidas de A beta en extractos del cerebro comparadas con la de los animales de control (Luo et al., 2001 Nature Neuroscience 4:231-232). Esta evidencia sustenta además, la propuesta de que la inhibición de la actividad de la beta-secretasa y la reducción de A beta en el cerebro, proporciona un método terapéutico para el tratamiento de la AD y otros trastornos de la beta amiloide.
En la actualidad, no existen tratamientos efectivos para detener, prevenir o revertir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de agentes farmacéuticos capaces de retardar el progreso de la enfermedad de Alzheimer y/o prevenirlo en primer lugar. Los compuestos que son inhibidores efectivos de la beta secretasa, que inhiben el desdoblamiento de la APP mediado por la beta secretasa, que son inhibidores efectivos para la producción de A beta, y/o son efectivos para reducir las placas o depósitos beta amiloides, son necesarios para el tratamiento y la prevención del padecimiento caracterizado por las placas o depósitos beta amiloides, tales como AD.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención abarca los compuestos de la fórmula (I) mostrados a continuación, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos empleando tales compuestos o composiciones en el tratamiento de la enfermedad del Alzheimer y más específicamente los compuestos que son capaces de inhibir la beta-secretasa, una enzima que desdobla la proteina precursora amiloide que produce el péptido beta-A, un mayor componente de las placas amiloides encontrada en los cerebros de pacientes con Alzheimer. En un aspecto amplio, la invención proporciona los compuestos de la fórmula I (I) Y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Z es hidrógeno, o Z es (C3-C7 cicloalquilo) 0-1 (Ci-C6 alquilo)-, (C3-C7 cicloalquilo) 0-i (C2-C6 alquenilo) - , (C3-C7 cicloalquilo) 0-i (C2-Cs alquinilo) - o (C3-C7 cicloalquilo) - en donde cada uno de los grupos es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos Rz, en donde 1 ó 2 grupos metileno dentro de los grupos (C3-C7 cicloalquilo) 0-1 [Cx-C6 alquilo)-, (C3-C7 cicloalquilo) 0-i (C2-C3 alquenilo)-, (C3-C7 cicloalquilo) 0-i (C2-C6 alquinilo) - o (C3-C7 cicloalquilo)- son opcionalmente reemplazados con -(C=0)-; Rz cada que se presenta es independientemente halógeno (en un aspecto, F o Cl) , -OH, -SH, -CN, -CF3, -OCF3, Ci-Ce alcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalcoxi o ?¾0?¾??; R10o y R-ioií cada que se presentan son independientemente H, Ci-C3 alquilo, fenilo, CO(Ci-C6 alquilo) ó S02Ci-C3 alquilo; X es - (C=0) - o - (S02) - ; ¾ es Ca-Cio alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -0CF3í -C3_7 cicloalquilo, -Ci-C4 alcoxi, amino, mono- o dialquilamino, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, en donde cada grupo arilo es opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 grupos R50; cada heteroarilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50; y cada grupo heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente R50 o =0; R50 se selecciona de halógeno, OH, SH, CN, -C0- (C1-C4 alquilo), -NR7R8, -S(0)0-2 - (C -C4 alquilo), Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alcoxi y C3-C8 cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 substituyentes independientes seleccionados de C1-C4 alquilo, halógeno, OH, -NRSRS, CN, C1-C4 haloalcoxi, NR7R8, y C1-C4 alcoxi; en donde ¾ Y R-6 son independientemente H o Cx-C6 alquilo; o R5 y R6 y el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R7 y R8 son independientemente seleccionados de H; -C1-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2, y halógeno; -C3-C3 cicloalquilo;- (C1-C4 alquilo) -O- (C1-C4 alquilo); -C2-C4 alquenilo; y -C2-C4 alquinilo; R2 y R3 son independientemente seleccionados de H; F; -Cx-Cg alquilo opcionalmente substituido con -F, -OH, -C=N, - CF3, Cx-Ca alcoxi, o -NR5R6; - (CH2) 0-2-R17; - (C¾) 0-2-R18 ; -C2-C6 alquenilo ó C2-C6 alquinilo, en donde los grupos alquenilo y alquinilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente -F, -OH, -C=N, -CF3 ó C3.-C3 alcoxi; - (CH2) 0-2-C3-C7 cicloalquilo, el cual es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -F, -OH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi y -NR5R6; R17 cada que se presenta es un grupo arilo (preferiblemente seleccionado de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo y tetralinilo, ) en donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con uno ó dos grupos que son independientemente -C1-C3 alquilo; -C1-C4 alcoxi; CF3; -C2-C6 alquenilo o -C2-C6 alquinilo cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de F, OH, C1-C3 alcoxi; halógeno; OH; -C=N; -C3-C7 cicloalquilo; -CO- (C1-C4 alquilo) ; o -S02- (C1-C4 alquilo) ; RIB es un grupo heteroarilo (preferiblemente seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, indolilo, priidazinilo, pirazinilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, ) en donde los grupos heteroarilos son opcionalmente substituidos con uno ó dos grupos que son independientemente -Ca-Cg alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de OH, C=N, CF3/ Q1.-C3 alcoxi, y -NR5R6; R15 se selecciona de hidrógeno, Ci~C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, C1-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, hidroxi Ci-C6 alquilo, halo Ci-Ce alquilo, cada uno de los cuales es substituido o no substituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno Ci-Cg alquilo, hidroxi, Ci-C6 alcoxi, y NH2, y -R26-R27; en donde R26 se selecciona de un enlace, -C(0)-, -S02-, -C02-, -C(0)NR5-, y -NR5C(0)-, R27 se selecciona de C1-C6 alquilo, Ci-C3 alcoxi, arilo Ci-C3 alquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores están no substituidos y substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, Q1.-C4 alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, -NR5RS, o -C (O) NR5RS; o ¾ ¾ y el carbono al cual está enlazado para formar un C3-C7 carbociclo, en donde 1, 2, ó 3 átomos de carbono son opcionalmente reemplazados por grupos que son independientemente seleccionados de -O-, -S-, -S02-, -C(0)-, o -NR7-; Re se selecciona de - (CH2) 0-3- (C3-C8) cicloalquilo en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 6 3 grupos independientemente seleccionados de -R2os; y -C02- (C1-C4 alquilo); - (CR245R250) 0-4-arilo; - (CR245R250) o-4~heteroarilo ; (CR245R250) o~4-heterocicloalquilo; - (CR245R250) 0-4-aril-heteroarilo; - (CR245R250) 0-4-aril-heterocicloalquilo; (CR245R250) ?-4-aril-arilo; - (CR245R250) ?-4-heteroaril-arilo; (CR245R250) 0-4-heteroaril-heterocicloalquilo; - (CR245R250) 0-4-heteroaril-heteroarilo; -CHR245-CHR25o-arilo; - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquil-heteroarilo; - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquil-heterocicloalquilo; - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquil-arilo; un anillo monociclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8, 9, ó 10 carbonos fusionados a 1 ó 2 arilos (preferiblemente fenilo) , heteroarilo (preferiblemente piridilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, o pirimidilo) , o heterocicloalquilo (preferiblemente piperidinilo o piperazinilo) ; en donde 1, 2 6 3 carbonos del anillo monocíclico o bicíclico son opcionalmente reemplazados con - H- , -N(CO)0-i R215-, -N (CO) 0-1R220- / -O-, o -S y en donde el anillo monocíclico o bicíclico están opcionalmente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente -R205, - 2 5/ -R250 o =0; Y -C2-C6 alquenilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205; en donde cada grupo arilo o heteroarilo unido directamente o indirectamente al grupo - (CR245R250) 0-4 es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R200; en donde cada heterocicloalquilo unido directamente o indirectamente al grupo - (CR245R250) 0-4 es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, ó 4 R210; R200 cada que se presenta es independientemente seleccionados de -Ca-C6 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R2os; -OH; -N02; -halógeno; -C=N; - (C¾) 0-4-CO-NR220R225; " (CH2) 0-4-CO- (Ci-Ce alquilo); - (C¾) 0-4-CO- (C2-C8 alquenilo) ; - (CH2) 0-4-CO- (C2-C8 alquinilo) ; - (C¾) 0-4-CO- (C3-C7 cicloalquilo) ; - (CH2) 0-4- (CO) arilo (preferiblemente fenilo); - (CH2) 0-4- (CO) 0-1-heteroarilo (preferiblemente piridilo, pirimidilo, furanilo, imidazolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, o pirazinilo) ; - (CH2) 0-4- (CO) 0-i-heterocicloalquilo (preferiblemente imidazolidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o tetrahidropiranilo) ; -(C¾)0-4-CO2R215; - (CH2) 0-4-SO2- R220R225; " (C¾) 0-4"S (O) 0-2- (C2-C8 alquilo) ; - (C¾) 0-4-S (O) 0-2- (C3-C7 cicloalquilo); - (CH2) 0-4-N (H o R215) -C02R215; - (C¾) 0-4-N (H o R215) -SO2-R220 ; - (C¾) 0-4-N (H o 21S) -CO-N(R2is)2; - (CH2) 0-4- (-H o R2is) -C0-R220 ; - (C¾) 0-4-NR22oR225 ; -(C¾)o-4-0-CO- (Cx-Ce alquilo); - (CH2) 0-4-O- (R2is) ; -(CH2)0-4-S-(R215) ; - (CH2) 0-4-O- (Cj-Cs alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3, ó 5 -F) ; -02-06 alquenilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R205; -C2-C6 alquinilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R2os; adamantilo, y - (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo; Cada grupo arilo y heteroarilo el cual incluye R20o es opcionalmente substituido con 1 , 2, ó 3 grupos que son independientemente -R205/ -R210 o -Ci-Cg alquilo substituido con 1 , 2 , ó 3 grupos que son independientemente R205 o R210; Cada grupo heterocicloalquilo incluido en R2oo es opcionalmente substituido con 1 , 2 , ó 3 grupos que son independientemente R2io; R205 cada que se presenta es independientemente seleccionado de -Ci-C6alquilo, -C2-C6alquenilo, -C2-C6 alquinilo, -Ci-C6haloalcoxi , - (CH2) 0-3 (C3-C7cicloalquilo) , halógeno, - (CH2) o-e-OH, -O-fenilo, OH, SH, - (CH2) 0-s-C=N, -(CH2)o-6-C( -CF3, -Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alcoxicarbonilo, y -NR235R20; R210 cada que se presenta es independientemente seleccionado de -Ci-C6 alquilo opcionalmente substituido con 1 , 2 , ó 3 grupos R205; _C2-C6 alquenilo opcionalmente substituido con 1 , 2 , ó 3 grupos R20s; Ci-Cs alcanoilo; - S02-( Ci-Ce alquilo) ; -C2-C3 alquinilo opcionalmente substituido con 1 , 2 , ó 3 grupos R2os; -halógeno; -Ci- C6 alcoxi; -Cx-Cs haloalcoxi; -NR22o¾25 -OH; -C=N; -C3-C7 cicloalquilo opcionalmente substituido con 1 , 2 , ó 3 grupos R2os; -CO- (C1-C4 alquilo) ; -S02-NR23sR24o; - CO-NR235R24o; -S02 - (d-C4 alquilo); y =0 ; R215 cada que se presenta es independientemente seleccionado de -Ci-C6 alquilo, - (CH2) 0-2- (arilo) , -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, -C3-C7 cicloalquilo, -(CH2)o-2- (heteroarilo), y - (CH2) 0-2- (heterocicloalquilo) ; en donde el grupo arilo el cual incluye 2is es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -R2os o -R210 ; en donde los grupos heterocicloalquilo y heteroarilo incluidos dentro de R215 son opcionalmente substituidos con 1, R220 y ¾25 cada que se presentan son independientemente H, -Ci-C6 alquilo, -CHO, hidroxi C2-C3 alquilo, Ci-C6 alcoxicarbonilo, -amino Ci-C6 alquilo, -S02-Ca-C6 alquilo, Ci-Ce alcanoilo opcionalmente substituido con hasta tres halógenos, -C(0)NH2, -C (O) NH (Ci-C6 alquilo), -C(0)N(C1-C6 alquilo) (Ci-C6 alquilo), -halo Ci-Cg alquilo, - (CH2) 0-2- (C3-C7 cicloalquilo) , - (Cx-Cg alquilo) -O- ( C1-C3 alquilo) , -C2-C3 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, -arilo (preferiblemente fenilo) , -heteroarilo, o -heterocicloalquilo; en donde los grupos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo incluyen dentro R22o R225 son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 grupos 270 R270 cada que se presenta es independientemente -R205/ - ¡.-Cs alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, 6 3 grupos R205; -C2-C3 alquenilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos ¾os; -C2-C3 alquinilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205; -fenilo; -halógeno; -Cx-C6 alcoxi; -Cx-Cg haloalcoxi; -NR235¾4o; -OH; -C=N; -C3-C7cicloalquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205; -CO- (C1-C4 alquilo); -S02-NR235¾4o; -CO-NR235R24o ; -S02- alquilo); y =0; ¾35 y ¾4o cada que se presentan son independientemente -H, -Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcanoilo, -S02- (Ci-C6 alquilo), o -fenilo; R245 y R-250 cada que se presentan son independientemente seleccionados de H, - (CH2) 0-4CO2C1-C4 alquilo, - (C¾) 0- C (=0) Ca-C4 alquilo, -C1-C4 alquilo, -C1-C4 hidroxialquilo, -C1-C4 alcoxi, -Ca-C4 haloalcoxi, - (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo, -C2-C6 alquenilo, -C2-C3 alquinilo, - (CH2) 0-4 arilo, -(CH2)0-4 heteroarilo, y -(CH2)o-4 heterocicloalquilo, o R245 y R250 son tomados juntos con el carbono el cual están unidos para formar un monociclo o biciclo de 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 átomos de carbono, donde 1, 2, ó 3 átomos de carbono son opcionalmente reemplazados por 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -0-, -S-, -S02-, -C(0)-; -NR220-, o NR22o¾2o- en donde ambos grupos R220 son alquilo; y en donde el anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, hidroxilo, NH2, NH(Ci-C6 alquilo), N(C2-CS alquilo) (Ci-C3 alquilo), - H-C (O) Ci-C6 alquilo, - H-S02- (Cx-Ce alquilo) , o halógeno; en donde los grupos arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo incluidos dentro de R245 y R2so son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, Ci-6 alquilo, CN o OH .
La invención también incluye métodos de tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognoscitivo leve, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, angiopatía amiloide cerebral y otras demencias degenerativas, demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, o enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de la fórmula (I) a un paciente que necesita del mismo. Preferiblemente, el paciente es un humano. Más preferiblemente, la enfermedad es enfermedad de Alzheimer. Más preferiblemente, la enfermedad es demencia. La invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o sales de conformidad a la fórmula I y al menos un portador, solvente, adyuvante, aditivo, o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona el uso de un compuesto o sal de acuerdo con la fórmula I para la manufactura de un medicamento . La invención incluye también el uso de un compuesto o sal de la fórmula (I) , para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognoscitivo leve, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, angiopatía amiloide cerebral y otras demencias degenerativas, demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, o enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa. La presente invención proporciona compuestos, composiciones f rmacéuticas, kits y métodos para inhibir el desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de la proteína precursora amiloide (APP) . Más particularmente, los compuestos, composiciones, y métodos de la invención son efectivos para inhibir la producción del péptido A beta y para tratar o prevenir cualquier enfermedad o condición humana o veterinaria asociada con la forma patológica del péptido A beta. Los compuestos, composiciones, y métodos de la invención también son útiles para tratar humanos que tienen la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el inicio de la AD, para tratar a pacientes con el deterioro cognoscitivo moderado (MCI) y prevenir o retrasar el ataque de la AD en aquellos en quienes progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía beta-amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, tales como hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, para tratar demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, y AD del tipo cuerpo Lewy difusa, y para tratar demencias frontotemporales con parkinsionismo (FTDP) . Los compuestos de la invención poseen actividad inhibidora de la beta-secretasa . Las actividades inhibidoras de los compuestos de la invención se demuestran fácilmente, por ejemplo, usando uno o más de los ensayos descritos en la presente o conocidos en el arte. A menos que los substituyentes para una fórmula particular se definen expresamente para esa fórmula, se entiende que llevan las definiciones establecidas en conjunto con la fórmula precedente a la cual hace referencia la fórmula en particular. La invención también proporciona métodos de preparación de los compuestos de la invención y los intermediarios usados en esos métodos.
La invención también proporciona el uso de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I para la manufactura de un medicamento para su uso en: tratar a un sujeto que tiene, o evitar que un sujeto desarrolle la enfermedad de Alzheimer (AD) ; prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con el deterioro cognoscitivo leve (MCI por sus siglas en igles) , prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar sujetos con hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, tratar otras demencias degenerativas, tratar demencia asociada con el mal de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, o degeneración basal cortical, y AD del tipo cuerpo Le y difusa, y para tratar demencias frontotemporales con parkinsionismo (FTDP) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se nota arriba, la invención proporciona los compuestos de la fórmula I . De conformidad con los compuestos de la fórmula 1 y otras fórmulas aplicadas a continuación, cuando Z es (C3-C7 cicloalquilo) o-i (Ci-C3 alquilo)-, (C3-C7 cicloalquilo) o-i (C2-C6 alquenilo)-, (C3-C7 cicloalquilo) 0-i (C2-Cs alquinilo) - o ( C3-C7 cicloalquilo)-, 1 ó 2 grupos metileno los cuales están dentro de los grupos (C3-C7 cicloalguilo) 0-i ( Cx- Ce alquilo)-, ( C3 -C7 cicloalquilo) 0-i ( C2 - C6 alquenilo)-, (C3-C7 cicloalquilo) 0-1 (C2-C6 alquinilo) - o (C3-C7 cicloalquilo)- son opcionalmente reemplazados con - (C=0) - . Esta substitución opcionalmente puede ser alfa hasta X, por ejemplo, los compuestos a,ß-diceto se contemplan por la invención además tales compuestos contemplan la substitución de carbonilo, por ejemplo, en el cual un grupo metileno es reemplazado en la porción cíclica, el grupo cicloalquilo (para formar una porción de cetona cílica) y/o en la cual un grupo de metileno es reemplazado en la porción alquilo, alquenilo o alquinilo de tales grupos. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos donde Z es ( C3 - C7 cicloalquilo) 0-i (Ci- C6 alquilo)-, (C3-C-7 cicloalquilo) 0-1 (C2-C6 alquenilo)-, (C3-C7 cicloalquilo) 0-i(C2-C3 alquinilo)- o (C3-C7 cicloalquilo)-, en donde cada uno de los grupos es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos Rz; Rz cada que se presenta es independientemente halógeno, - OH , - CN , Ci- Ce alcoxi, C3 -C7 cicloalquilo, C3- C7 cicloalcoxi, R100 y R101 son independientemente H , Ci- C6 alquilo, fenilo, CC Ci- Cg alquilo) o S02Ci- Cs alquilo. En otra modalidad preferida, la invención abarca compuestos de la fórmula I en donde Z es como se define arriba y X es -(C=0)-. En una modalidad alternativa, X es - (C=0)-, y Z es H. En otra modalidad preferida X es -(C=0)-, y Z es C1-C4 alquilo, más preferiblemente C1-C3 alquilo, aun más preferiblemente metilo. Los compuestos preferidos de la fórmula I además incluyen aquellos en donde Ra es Ci-C10 alquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno -OH, =0, -CF3, -0CF3, -C3-7 cicloalquilo, -C1-C4 alcoxi, amino y arilo, en donde el grupo arilo (preferiblemente fenilo) es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50; R50 se selecciona de halógeno, OH, -C0- (C1-C alquilo) , -NR7R8, Ci-Cs alquilo, Cx-C6 alcoxi y C3-C8 cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alcoxi y cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 substituyentes independientes seleccionados de C3.-C4 alquilo, halógeno, OH, -NR5RS, NR7R8, y C1-C4 alcoxi; R5 y Rs son independientemente H o Ca-Ce alquilo; o R-5 y R-6 y el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo heterocicloalquilo de 5 ó S miembros; y R7 y R8 son independientemente seleccionados de -H; -C1-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2, y halógeno; -C3-C6 cicloalquilo; y - (Ca-C4 alquilo) -O- (C1-C4 alquilo) .
Los compuestos preferidos de la fórmula I también incluyen aquellos en donde Ri es -CH2-fenilo donde el anillo fenilo es opcxonalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno Ci-C2 alquilo, Ci-C2 alcoxi y hidroxi. Más preferiblemente, R2 es bencilo, 3-fluorobencilo o 3,5-difluorobencilo . Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en donde R2 y R3 son independientemente -H o -C^-Ce alquilo . Los compuestos igualmente preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en donde R15 es H. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula II: (II) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Z es hidrógeno, -Ci-C6 alquilo, -C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo o -C3-C7 cicloalquilo , en donde cada uno de los grupos es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos Rz , en donde 1 ó 2 grupos metileno dentro de los grupos -Ca-C6 alquilo, -C2-C3 alquenilo, -C2-C6 alquinilo o -C3-C7 cicloalquilo son opcxonalmente reemplazados con - (C=0) -; Rz cada que se presenta es independientemente halógeno, -OH, - CN , - CF3 , L - CS alcoxi, C3 - C7 cicloalquilo, C3 - C7 cicloalcoxi o -N 100R101 ; R10o y Rioi son independientemente H, Ci-C6 alquilo, fenilo, CO (Ci-C6 alquilo) o S02Cx-C6 alquilo; X es -C (=0) - ; Ri es Ci-Cio alquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno -OH, =0, -CN, - CF3 Í -0CF3, -C3-C7 cicloalquilo, - C1-C4 alcoxi, amino, mono- dialquilamino, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50; R50 es halógeno, OH, CN, -CO- ( C1 - C4 alquilo), -NR7R8, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2~C6 alquinilo, Cx-C6 alcoxi, y C3-Ca cicloalquilo; R7 y R8 son seleccionados de H; - C1-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y halógeno; -C3-C6 cicloalquilo; - (Cx-C4 alquilo) -O- ( C1-C4 alquilo) ; -C2-C4 alquenilo; y -C2-C4 alquinilo; Rc se selecciona de - (CR245R25o) 0-4-arilo; - (CR245R250) 0-4-heteroarilo; - (CR245R25o) 0- -heterocicloalquilo; donde los grupos arilo y heteroarilo se coloca al grupo - (CR245¾5o)o-4-es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R200 ; donde el grupo heterocicloalquilo unido al grupo (CR245¾5o) 0-4- es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos R2i0; y ¾45 ¾50/ R200 / Y R210 son como se define arriba. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos en donde Rc es - (CR245 250) 0-4-heterocicloalquilo (preferiblemente piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-tetrahidroquinolinilo, 2-oxo-dihidro-lH-indolilo, o imidazolidinilo) ; donde el grupo heterocicloalquilo unido al grupo - (CR245R250) 0-4- es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos R2i0 · En una modalidad adicional preferida de los compuestos de la fórmula II, Z es -Ci-C3 alquilo; Ri es Cx-Cio alquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos arilos, el cual es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50, cada Rso es independientemente halógeno, OH, CN, -NR7R8 o Ci-Cg alquilo, R7 y R8 son independientemente -H; -C3.-C4 alquilo opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de -OH, -N¾/ y halógeno; o -C3-C6 cicloalquilo; y Rc es - ( CR245R250 ) 0-4-arilo o - (CR245RZSO) 0-4-heteroarilo (preferiblemente el heteroarilo es piridilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, más preferiblemente piridilo) , donde los grupos arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos 2oor donde R2oo es como se define arriba. Todavía los compuestos más preferidos de la fórmula II, incluye aquellos en donde Ri es Ci-Cio alquilo substituido con un grupo arilo, donde el grupo arilo (preferiblemente fenilo o naftilo, todavía más preferiblemente fenilo) es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R5o; Rc es - (CR245R250) 1-4-arilo o - (CR245R250) 1-4-heteroarilo, R245 y R2so son independientemente seleccionados de H, -(CH2)0-4CO2C1-C4 alquilo, - (C¾) 0-4CO2H, - 1.-C4 alquilo, - (C3.-C4 alquilo) OH, o ¾ S ¾5o si carbono al cual están enlazados para formar un monociclo o biciclo de 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 átomos de carbono, donde 1 ó 2 átomos de carbono son opcionalmente reemplazados por -0-, -S-, -S02-, o -NR22o-/ donde R22o es como se define arriba; y en donde los grupos arilo y heteroarilo unidos a los grupos -(C 245R25o) 1-4- son opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R2oo- En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula II, Ri es C1-C10 alquilo substituido con un grupo arilo (preferiblemente fenilo o naftilo) , que es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50, R50 es independientemente halógeno, OH, o Ci~C6 alquilo; Rc es - (CR245R250) -arilo o - (CR245R250) -heteroarilo, en donde los grupos arilo y heteroarilo unidos a los grupos -(CR245R250) 1-4 - son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 substituyentes seleccionados de -Cl, -Br, -I, -C3. - C3 alquilo, - (C1-C3 alquilo)OH, -CN, -C=CH, -C=C-C¾~OH, -CF3, -tienilo opcionalmente substituido con un grupo -C(=0)H, -fenilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos 0?-03 alquilo, -(C1-C3 alquilo) grupo OH o grupo -C0(C!-C3 alquilo), isoxazolilo opcionalmente substituido con un grupo C1-C alquilo o - (Ci~C2 alquilo) oxazolilo donde el anillo oxazol es opcionalmente substituido con un grupo -Cx-C2 alquilo; ¾ 5 y ¾5o cada que se presentan son independientemente -H, -C1-C3 alquilo, - (C1-C3 alquil) C02H, - (C1-C3alquil) C02 (C1-C3 alquilo) , o - (C1-C3 alquilo) OH, o R245 y R250 son tomados juntos con el carbono el cual están unidos para formar un monociclo o biciclo de 3 , 4, 5, 6, 7 ó 8 átomos de carbono, donde 1 ó 2 átomos de carbono es opcionalmente reemplazado por -0-, -S-, -S02-, o -NR220-, R220 es como se define arriba. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula III : y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; donde Z, X, Ri, R2, 3 y R15 son como se define arriba; Xx es CH2, CHR200 , C(R200) 2 , o -(C=0)-; X2, y 3 son independientemente CH2, CHR20o/ C(R200) 2 , 0, C=0, S, S02, H, o NR7; X4 es un enlace, CH2 , CHR200 / C(R200 ) 2 O, C=0, S, S02, NH, o NR7 ; con la condición de que cuyo Xx es - (C=0) -, X2 es CH2, CHR200 , C(R200) 2 , O, NH o NR7 y el grupo X3 unido a X2 es CH2 , CHR20o, C(R200) 2 , o S02 cuyo X2 es NH o NR7 y X es CH2 , CHR200 , o C(R200) 2 o un enlace; o -X2-X3- es -(C=0)0-, -0(C=0)-, -(C=0)NH-, -NH(C=0)-, - (C=0) NR7-, o -NR7(C=0)-, con la condición de que Xx no es - (C=0) -y con la condición de que X4 es CH2, CHR20o/ o C(R200) 2 o un enlace; o -X3-X4- es -(C=0)0~, -0(C=0)-, -(C=0)NH-, -NH(C=0)-, - (C=0) NR7-, o -NR7 (C=0)-, con la condición de que X2 es CH2, CHR200, o C(R20o)2; o -X2-X3-X4- es - (C=0)NH-S02- o -S02-NH (C=0) - , -(C=0)NR7- S02- o -S02-NR7 (C=0) - , con la condición de que Xx no es - (C=0)-; y X5, X6, X7 y X8 son CH o CR20o, donde 1 ó 2 de X5, X6, X7 y X3 es opcionalmente reemplazado con N, y donde R20o y R7 son como se define arriba.
En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula III, la invención además proporciona compuestos de la fórmula IV: en donde Z es hidrógeno, -Ci-C3 alquilo, -C2-C6 alguenilo, -C2-C6 alquinilo o -C3-C7 cicloalquilo, donde cada uno es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos Rz, y en donde 1 ó 2 grupos metileno dentro de los grupos -Ci-C6alquilo, -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo o -C3-C7 cicloalquilo son opcionalmente reemplazados con -(C=0)-,- Rz cada que se presentan son independientemente halógeno, -OH, -CN, -CF3, Ci-Ce alcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalcoxi o -NR100R101; Rioo y Rioi son independientemente H, Cx-Ce alquilo, fenilo, CO Ci-Ce alquilo) o S02Ci-C6 alquilo; X es -C(=0) -; Rx es Ci-Cio alquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno -OH, =0,-CN, -CF3, -OCF3, -C3-C7 cicloalquilo, -C1-C4 alcoxi, amino, mono- dialquilamino, arilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50, heteroarilo o heterocicloalquilo; R50 es halógeno, OH, CN, -C0- (C1-C alquilo), -NR7R8, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-Ce alcoxi o C3-C8 cicloalquilo; y R7 y R8 son seleccionados de H; -Ci-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y halógeno; -C3-C6 cicloalquilo; - (Ci-C4 alquilo) -o - (C1-C4 alquilo); -C-C4 alquenilo; y -C2-C alquinilo. En otros compuestos preferidos de la fórmula IV, Z es -Ci-C6 alquilo; x es Ci-Cao alquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos arilos (preferiblemente fenilo o naftilo) , el cual son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos R50, R50 es independientemente halógeno, OH, CN, -NR7R8 o Ci-C6 alquilo, R7 y R8 son independientemente H; -Ca-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de -OH, -N¾, y halógeno; o -C3-C3 cicloalquilo; y Xi, X2 o X3 son C¾ o CHR200, donde uno de X2 o X3 es opcionalmente reemplazado con O, C=0, S02, H, NR7, X4 es un enlace; y X5, X6, X7 y X8 son CH o CR200/ donde uno de X5, X6, X7 o X8 es opcionalmente reemplazado con N, y R20o es como se define arriba. Todavía en otro aspecto preferido de la invención de los compuestos de la fórmula VI, Rx es Ci-Cao alquilo substituido con un grupo arilo, donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50 Xi, X2 y X3 son CH2, CHR200, o C (R20o)2/ donde uno de X2 o X3 es opcionalmente reemplazado con 0, NH o NR7/ y donde X4 es un enlace; y X5í X6, X7 s son CH o CR20o/ donde uno de X5 í X6, X7 o X8 es opcionalmente reemplazado con N, donde R5o, ¾oo R7 son como se define arriba. En una modalidad adicional preferida del compuesto de la fórmula IV, Ri es C1-C10 alquilo substituido con un grupo arilo (preferiblemente fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo) , donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50, R50 es independientemente halógeno, OH, o Ci-C6 alquilo ; Xa, X2 y X3 son CH2 o CHR200 donde uno de X2 o X3 es opcionalmente reemplazado con O, NH o NR7; X4 es un enlace,- X5, X6, X7 y X8 son CH o CR20o/ donde uno de X5, Xs, X7 y X8 es opcionalmente reemplazado con N; y R20o es -Ci_4alquilo, -halógeno; -O-Cx-3 alquilo; -pirrolilo o - (CH2) 1-3- (R7) 2 , donde R7 es como se define arriba. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de V: y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es hidrógeno, - Ci - C6 alquilo, -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo o -C3-C7 cicloalquilo, donde cada uno de los grupos es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos Rz, en donde 1 ó 2 grupos metileno el cual los grupos -C^-Ce alquilo, -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo o -C3-C7 cicloalquilo son opcionalmente reemplazados con -(C=0)-; Rz cada que se presenta es independientemente halógeno, -OH, -CN, -CF3, Ci-C6 alcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalcoxi o -NR10oRioi ; Rioo y Rioi son independientemente H, Ci- Cg alquilo, fenilo, C0( Ci- Cs alquilo) o S02Cx- Cs alquilo; X es -C(=0) -; Rx es Ci - Cio alquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno -OH, =0, -CN, -CF3, -OCF3, -C3-C7 cicloalquilo, -Cx-C4 alcoxi, amino, mono- dialquilamino, arilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rso es halógeno, OH, CN, -CO- (C1-C4 alquilo), -NR7R8, C^Ce alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C!-C6 alcoxi y C3-C8 cicloalquilo; R7 y R8 son seleccionados de H; -C1-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de -OH, - ¾ y halógeno; -C3-C6 cicloalquilo; - (Ca-C4 alquilo) -O- (C1-C4 alquilo) ; -C2-C4 alquenilo; y -C2-C alquinilo; Xi-X8 son independientemente CH o CR20o/ donde 1, 2, 3 ó 4 de i-Xs son opcionalmente reemplazados con N (más preferiblemente, 1, 2, ó 3 son reemplazados con N) ; donde R2oo es como se define arriba. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula V, Z es-Ci-C6 alquilo; i es Ci-Cao alquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupo arilo, donde cada grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50, R50 es independientemente halógeno, OH, CN, -NR7R8 o Cx-Cg alquilo, R7 y R8 son independientemente H; -C1-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2, y halógeno; o -C3-C3 cicloalquilo; y ??-?8 son CH o CR20o/ donde uno o dos de Xi~X8 están opcionalmente reemplazados con N, y R50 y R2oo son como se define arriba.
En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula V, Ri es C1-C10 alquilo substituido con un grupo arilo, donde el grupo arilo (preferiblemente fenil) está opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50, R50 es independientemente seleccionado de halógeno, OH, o ??-Cs alquilo; x - X8 son CH o CR2OOÍ donde uno de Xi-Xs están opcionalmente reemplazado con N. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula V, R20o es -Cx-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -C3-C6 cicloalquilo, halógeno, -CF3, -O-C1-C3 alquilo, - (Cx-C3 alquilo) -O- (Ci-C3 alquilo), pirrolilo, o - (CH2) 1-3-N (R7) 2 · En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la fórmula VI : y una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es hidrógeno, -Ci-C3 alquilo, -C2-Cg alquenilo, -C2-C6 alquinilo o -C3-C7 cicloalquilo, donde cada uno de los grupos son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos Rz, en donde 1 ó 2 grupos metileno dentro de los grupos -Cx-C6 alquilo, -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo o -C3-C7 cicloalquilo son opcionalmente reemplazados con -(C=0)-; Rz cada que se presentan son independientemente halógeno, -OH, -CN, -CF3, Ci-C6 alcoxi, C3-C cicloalquilo, C3-C7 cicloalcoxi o -NRioo¾.oi; Rioo Y K-ioi/ son independientemente H, Ci-C6 alquilo, fenilo, CO(Ci-C6 alquilo) o S02Ci-C3 alquilo; X es -C(=0) -; i es Ci-Cio alquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno -OH, =0, -CN, -CF3, -0CF3, -C3-C7 cicloalquilo, -Ci-C4 alcoxi, amino, mono- dialquilarnino, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde los grupos arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos R50, en donde el grupo heterocicloalquilo está además opcionalmente substituido con =0; Rso es halógeno, OH, CN, -CO- (Ci-C4 alquilo), -NR7R8í Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C3 alquinilo, Ci-C6 alcoxi y C3-Ca cicloalquilo; R7 y R8 son seleccionados de H; -Ci-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de -0H,-NH2 y halógeno; -C3-C6 cicloalquilo; - (C1-C4 alquil) -O- (C1-C4 alquilo) ; -C2-C alquenilo; y -C2-C4 alquinilo; R4 es H o -C1-C4 alquilo; R5 es -C1-C4 alquilo; X1-X4 son independientemente CH o CR20o, donde 1 ó 2 de x - X4 son opcionalmente reemplazados con N; y donde R2oo es como se define arriba. En una modalidad preferida para los compuestos de la fórmula VI, Z es -Ci-C6 alquilo; Ri es C1-C10 alquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos arilo, donde cada grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 R50 grupos, Cada R50 es independientemente halógeno, OH, CN, -NR7R8 o Ci-Ce alquilo, R7 y R8 son independientemente H; -C1.-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de -OH, -N¾, y halógeno; o -C3-C6 cicloalquilo; y X1-X4 son CH o CR200, donde uno o dos de Xx - X4 están opcionalmente reemplazados con N, R200 es como se define arriba. En una modalidad adicional preferida de los compuestos de la fórmula VI, Ri es C -Cio alquilo substituido con un grupo arilo (preferiblemente fenilo) , donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50, R50 es independientemente seleccionado de halógeno, OH, o Cx-C6 alquilo; X1-X4 son CH o CR200 donde uno de X3.-X4 está opcionalmente reemplazado con N, y donde R50 y R200 son como se define arriba. Todavía aún otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula VI, R200 es -C1-C5 alquilo, -C1- C5 alquenilo, -C3-C6 cicloalquilo, halógeno, -CF3, -O-C1-C3 alquilo, - (C1-C3 alquil) -0- (C1-C3 alquilo), pirrolilo, o - (CH2) 1-3-N (R7) 2 · En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula VII : (VII) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Z, X, Ri, R2 y R3 son como se define arriba; m es 0 o un entero de 1-6; Y es H, CN, OH, Cx - Ce alcoxi, C02H, C02R2i5/ N¾, arilo o heteroarilo; y X1-X5 son independientemente CH o CR2oo/ donde 1 ó 2 de X1-X5 son opcionalmente reemplazados con N, y R2oo es como se definió arriba . En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula VII, R2, R3 y R15 son H; Z es hidrógeno, -Ci-C6 alquilo, -C2-C3 alquenilo, -C2-C6 alquinilo o -C3-C7 cicloalquilo, donde cada uno de los grupos son opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos Rz, en donde 1 ó 2 grupos metileno dentro de los grupos -Ci-C6 alquilo, -C2-Cs alquenilo, -C2-C6 alquinilo de -C3-C7 cicloalquilo son opcionalmente reemplazados con -(C=0)-,- Rz cada que se presenta es independientemente halógeno, -OH, -CN, -CF3, Ca-C6 alcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalcoxi o -NR10oRioi Rioo y Rioi son independientemente H, Ci-C6 alquilo, fenilo, CO(Ci-C3 alquilo) o S02C1-C3 alquilo; X es -C(=0) -; Ri es Ci-C10 alquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno -OH, =0, -CN, -CF3, -0CF3/ -C3-C7 cicloalquilo, -Ci-C4 alcoxi, amino, mono- dialquilamino, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde los grupos arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos R50, y en donde el grupo heterocicloalquilo está además opcionalmente substituido con =0; R50 es halógeno, OH, CN, -C0- (C3.-C4 alquilo), -NR7R8, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alcoxi o C3-C8 cicloalquilo; R7 y R8 son independientemente H; - C1-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de -OH, - H2 y halógeno; -C3-CG cicloalquilo; - ( C1-C4 alquilo) -0- ( C1-C4 alquilo) ; -C2-C4 alquenilo; o -C2-C4 alquinilo; Y es como se define arriba; X1-X5 son independientemente CH o CR2oo/ donde 1 ó 2 de X1-X5 son opcionalmente reemplazados con N; y R200 es como se define arriba. Todavía en otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula VII, Z es -Ci-C6 alquilo; Ri es L - CIO alquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos arilo, donde cada grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50, R50 es independientemente halógeno, OH, CN, -NR7R8 o Ci-C6 alquilo, R7 y R8 son independientemente -H; - C1-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientes seleccionados de -OH, - H2, halógeno; o -C3-C6 cicloalquilo; X1-X5 son CH o CR20o, donde uno o dos de X1-X5 está opcionalmente reemplazado con N. Más preferiblemente de los compuestos de la fórmula VII, Ri es ??-Cxo alquilo substituido con un grupo arilo, donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos Rso, donde R50 es independientemente seleccionado de halógeno, OH, o Ci-C6 alquilo; en donde Xx - X5 son GH o CR2oo/ donde uno de Xi - X5 está opcionalmente reemplazado con N, donde R5o y R200 son como se define arriba. Todavía en otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula VII, R200 es - C1-C5 alquilo, - C1-C5 alquenilo, -C3-C6 cicloalquilo, halógeno, -CF3, -O- C1-C3 alquilo, - ( C1 - C3 alquil) -O- ( C1 - C3 alquilo), pirrolilo, o - (CH2) ?-3-? (R7) 2 / donde R7 es como se define arriba. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula II, esto es, compuestos de la fórmula II -a, en donde R% es CX - LO alquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno-OH, =0,-CF3,-OCF3, - C3 - 7 cicloalquilo, -Ca-C4 alcoxi, amino y arilo, en donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50; en donde Rso se selecciona de halógeno, OH, -CO- ( C1-C4 alquilo) , -NR7R8, Ci-CG alquilo, Ci-C3 alcoxi y C3-C8 cicloalquilo; y R7 y R8 son independientemente -H; - C1-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -OH, -N¾ y halógeno; -C3-C6 cicloalquilo; o - ( C1-C4 alquil) -0- ( C1 - C4 alquilo) . Los compuestos preferidos de la fórmula Il-a, incluyen aquellos de la fórmula ??-b, esto es, compuestos en donde Rc es (CR245R250 ) i-arilo, donde el arilo está opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R200 ; Y R245 es H y R250 es H o Ci-C6 alquilo; o R2 5 y 250 son independientemente Q3.-C3 alquilo (preferiblemente ambos son metilo) ; o CR245R250 representa un grupo C3-C7 cicloalquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula ??-b, incluyen aquellos de la fórmula II-c, esto es, los compuestos en donde El (CR24sR2so) 1-arilo es (CR245R250) i~fenilo donde el fenilo está opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R200 - Los compuestos preferidos de la fórmula II-c, incluyen aquellos de la fórmula ??-d, esto es, los compuestos en donde el fenilo en (CR245R250) ?-fenilo se substituye con 1-3 grupos independientemente seleccionados de R200 Í o 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de R200 / Y 1 grupo heteroarilo opcionalmente substituido con 1 grupo R20o o 1 grupo fenilo opcionalmente substituido con 1 grupo R200. Los otros compuestos preferidos incluyen aquellos en donde el fenilo se substituye con un grupo heterocicloalquilo, que está opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R2oo y/o =0.
Los compuestos preferidos de la fórmula II -d, incluyen aquellos de la fórmula II -e, esto es, los compuestos en donde R.245 es hidrógeno y R25o es C1-C3 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula II -d, incluyen aquellos de la fórmula II -f , esto es, compuestos en donde R245 y R250 ambos son hidrógeno . Los compuestos preferidos de la fórmula ??-f, incluyen aquellos de la fórmula ??-g, esto es, compuestos en donde el fenilo en (CR245R250) i ~ fenilo se substituye con 1 grupo R200 / 1 grupo heteroarilo opcionalmente substituido con 1 grupo R200 o 1 grupo 2oo y 1 grupo fenilo opcionalmente substituido con 1 grupo R2oo ; o 1 grupo 200 J 1 heterocicloalquilo, que está opcionalmente substituido con un R2oo o =0. Los compuestos preferidos de la fórmula II -g, incluyen aquellos de la fórmula II -h, esto es, compuestos en donde R200 es Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, Ci-C6 alcoxi, hidroxi ( Ca-Cg ) alquilo, Ci- Cs alcoxi ( Ci - C6 ) alquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, ciano, o -NR220R225, donde R22o y ¾25 son independientemente hidrógeno o alquilo . Los compuestos preferidos de la fórmulas ??-g y Il-h, incluyen aquellos de la fórmula II -i, esto es, compuestos en donde Ri es bencilo donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno Cx- C2 alquilo, Ci-C2 alcoxi, -O-alilo, y hidroxi .
Los compuestos preferidos de la fórmula II -i, incluyen aquellos de la fórmula Il- , esto es, compuestos en donde Z es hidrógeno o Ci-C3 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula II -i, incluyen aquellos de la fórmula ??-k, esto es, compuestos en donde el fenilo en ( CR245R250 ) ?-fenilo se substituye con 1 grupo R200 / 1 grupo heteroarilo, en donde el heteroarilo es un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que contiene 0 o 1-3 átomos de nitrógeno y 0 o 1 átomos de oxígeno con tal de que el anillo contiene al menos un átomo de nitrógeno u oxígeno, y donde el anillo está opcionalmente substituido con uno o dos grupos que son independientemente Ci-Ce alquilo, Ci-C6 alcoxi, hidroxi (Qi.-C6) alquilo, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, mono (C^-Cs) alquilamino, o di (Ci-C6) alquilamino . Otros compuestos preferidos incluyen aquellos de la fórmula Il-i, esto es, compuestos de la fórmula II-K-1, en donde el fenilo en (CR245R250) i~f nilo se substituye con 1 grupo ¾oo, y 1 grupo heterocicloalquilo, que es piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo y donde el anillo está opcionalmente substituido con uno o dos grupos que son independientemente C -Ce alquilo, Cj-_-C6 alcoxi, hidroxi (Ci-C6) alquilo, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -S02- (C1-C4 alquilo) , -Ci-C6 alcanoilo, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, o di (Ci-C6) alquilamino. Los compuestos preferidos de la fórmula II-J incluyen aquellos de la fórmula II-l, esto es, compuestos en donde el heteroarilo es piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tiazolilo o oxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con uno o dos grupos que son independientemente Ca-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, hidroxi (Ci-C6) alquilo, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, mono (Ci-Ce) alquilamino, o di (Ci-C6) alquilamino . Los compuestos preferidos de la fórmula II-l incluyen aquellos de la fórmula II-m, esto es, compuestos en donde R20o es Ci-C6 alquilo, o C2-C6 alquenilo. Los compuestos preferidos de la fórmula II-d incluyen aquellos de la fórmula Il-n, esto es, compuestos en donde C 245R250 representa un grupo G3-C7 cicloalquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula II-n incluyen aquellos de la fórmula II-o, esto es, compuestos en donde CR25 250 representa un grupo C5- C7 cicloalquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula Il-n, incluyen aquellos de la fórmula II-p, esto es, compuestos en donde CR245R250 representa un grupo C3-C6 cicloalquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula II -p incluyen, aquellos de la fórmula II -q, esto es, compuestos en donde CR245R250 representa un C6 cicloalquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula II -q incluyen aquellos de la fórmula ??-r, esto es, compuestos en donde el fenilo en (CR245R250) fenil se substituye con 1 grupo R2oo; o 1 grupo R2oo y un grupo heteroarilo opcionalmente substituido con un grupo R20o o 1 grupo R2oo y un grupo fenilo opcionalmente substituido con un grupo R203. Los compuestos preferidos de la fórmula II -r incluyen aquellos de la fórmula II-s, esto es, compuestos en donde el fenilo en (CR245R250) 1-fenil se substituye con un grupo R2oo- Los compuestos preferidos de la fórmula II-s, incluyen aquellos de la fórmula ??-t, esto es, compuestos en donde R2oo es Ca-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, Cx-Cs alcoxi, hidroxi (Ci-C3) alquilo, Ci-C6 alcoxi {Ci~Cs) alquilo, halógeno, hidroxi, ciano, o -NR220R225 , donde R220 y R225 son independientemente hidrógeno o alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula II-t, incluyen aquellos de la fórmula II-u, esto es, compuestos en donde Ri es bencilo donde la porción de fenilo del grupo bencilo está opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemen e seleccionados de halógeno Ci-C6 alquilo, Ci-C2 alcoxi, -O-allilo, y hidroxi . Los compuestos preferidos de la fórmula II -u, incluyen aquellos de la fórmula II-v, esto es, compuestos en donde Z es H o C1-C3 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula II-v, incluyen aquellos de la fórmula II - , esto es, compuestos en donde 2oo es QL-C6 alquilo o C2-C6 alquenil . Los compuestos preferidos de la fórmula II -w, incluyen aquellos de la fórmula II -x, esto es, compuestos en donde Z es Ci-C2 alquilo y Rx es bencilo, 3-fluorobencilo o 3,5-difluorobencilo . Los compuestos preferidos de la fórmula II -m, incluyen aquellos de la fórmula II -y, esto es, compuestos en donde Z es Ci-C2 alquilo opcionalmente substituido con un halógeno (que es preferiblemente F o Cl) y Ri es bencilo, 3-fluorobencilo o 3 , 5-difluorobencilo . Los compuestos preferidos de la fórmula II-w, incluyen aquellos de la fórmula II-z, esto es, compuestos en donde R2oo es C3-C5 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula Il-m, incluyen aquellos de la fórmula Il-aa, esto es, compuestos en donde R200 es C3-C5 alquilo. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula II -bb, esto es, compuestos de la fórmulas II a II-aa, en donde R2 es H, metilo, o hidroximetilo y R3 es H. Otros de los compuestos preferidos de la fórmula II incluyen aquellos de la fórmula II-cc, en donde Rc es un anillo monocíclico o biciclico de 5, 6, 7, 8, 9, o 10 carbonos fusionados a grupos 1 arilo (preferiblemente fenilo) , heteroarilo (preferiblemente piridilo, imidazolilo, tienilo, o pirimidilo) , o heterocicloalquilo (preferiblemente piperidinilo o piperazinilo) ; en donde 1, 2 ó 3 carbonos del anillo monocíclico o biciclico son opcionalmente reemplazados con -NH- , ~N(CO)0-1R215-, -N(CO) 0-1R220- , -0-, o -S (=0) 0-2-, y en donde el anillo monocíclico o biciclico está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente -R205 / -R245 / -R250 o =0. Más preferiblemente, Rc es como se define arriba y Ri es C1-C10 alquilo substituido con un grupo arilo (preferiblemente fenil) , donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50. Más preferiblemente, Z es también -CH2-halógeno o -CH3. Otros de los compuestos preferidos de la fórmula II incluyen aquellos de la fórmula ??-dd, en donde Rc es -CHR245-CHR2so-fenilo; en donde el fenilo está opcionalmente substituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R200 ; y R245 Y ¾5o son tomados juntos con el carbono el cual están unidos para formar un monociclo o biciclo de 5, 6, 7 ó 8 átomos de carbono, donde 1, ó 2 átomos de carbono son opcionalmente reemplazados por 1 ó 2 grupos que son independientemente -O-, -S-, -S02-, -C(0) -, o - R22o-, Y en donde el anillo está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 grupos que son independientemente Cx-C4 alquilo, Ci-C4 alcoxi, hidroxilo, NH2, NH(d-C6 alquilo), N(Ci-C6 alquilo) (Ci-C6 alquilo), -NH-C (0) Ci-C5 alquilo, -NH-S02- (Cx-C6 alquilo) , o halógeno; y Ri es Ci-C10 alquilo substituido con un grupo arilo (preferiblemente fenil) , donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50. Más preferiblemente, Z es también -CH2- halógeno o -C¾. Los compuestos preferidos de la fórmula II -ce incluyen aquellos de la fórmula II -dd, esto es, compuestos de la fórmula II -cc, en donde R24s y 25o se toman junto con los carbonos al cual están unidos para formar un monociclo o biciclo de 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono, y en donde el anillo está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 grupos que son independientemente Cx-C4 alquilo, C!-C4 alcoxi, hidroxilo, NH2í H (Cx-Cg alquilo), N(QL-C3 alquilo) (¾-06 alquilo), - H-C(O) - s alquilo, -NH-S02- (Ca-C6 alquilo), o halógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula ??-dd incluyen aquellos de la fórmula Il-ee, esto es compuestos de la fórmula II -dd, en donde R245 y R250 son tomados juntos con los carbonos al cual están unidos para formar un monociclo o bicíclo de 5, ó 6, átomos de carbono, y en donde el anillo está opcionalmente substituido con 1, 2 , 3, 4, 5, ó 6 grupos que son independientemente Ci-C4 alquilo, Ci~C4 alcoxi, hidroxilo, N¾, NH(d-C6 alquilo), N(CX-C6 alquilo) (Qi-Cg alquilo), -NH-C(0)Ci-C5 alquilo, -NH-S02- (Ci-C6 alquilo), o halógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula II incluyen aquellos de la fórmula ??-ff, esto es, compuestos de la fórmula II en donde Rc es (CR245R250) -heteroarilo (los grupos heteroarilo preferidos incluyen tienilo, piridilo, pirimidilo, quinolinilo, oxazolilo, y tiazolil) , en donde el grupo heteroarilo unido al grupo - (CR245 250) 1-4 esta opcionalmente substituido con 1 ó 2 substitutents seleccionado de -Cl, -Br, -I, -Ci-C6 alquilo, - (Ci~C3 alquilo) OH, -CN, -C=CH, -C=C- CH2-OH, -CF3, o -fenil opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos C1-C3 alquilo, - (C1-C3 alquilo) OH grupo o -CO(C:L-C3 alquilo), en donde R245 y ¾50 a cada que se presenta son independientemente-H, -C!-C3 alquilo, - (Ci-C3 alquilo) C02H; o -(¾-(_½ alquilo) OH, (en un aspecto R245 es H; en otro aspecto, R245 y R250 es H; en otro aspecto, R245 y R250 son ambos metilo) o R245 y R250 so tomados juntos con el carbono el cual están unidos para formar un monociclo o biciclo de 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono (preferiblemente 6 átomos de carbono) , donde 1 ó 2 átomos de carbono es opcionalmente reemplazado por -O-, -C(0)-, -S-, -S02-, o - R220-/ y ¾zo es como se define arriba. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula VIII: (VIII) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R245 y R250 son tomados juntos con el carbono el cual están unidos para formar un monociclo o biciclo de 3, 4, 5, 6, 7, 0 8 átomos de carbono, donde 1, 2, ó 3 grupos CH2 son opcionalmente reemplazados por 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -0-, S-, -S02-, -C(0)-, O -NR22o-; y en donde el anillo está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 grupos que son independientemente Cx-C4 alquilo, Ci-C4 alcoxi, =0, hxdroxilo y halógeno; Z, R2, R50 ¾oo Y R220 son como se definen por la fórmula I. Los compuestos preferidos de la fórmula VIII incluyen compuestos de la fórmula VIII-a, esto es, compuestos de la fórmula VIII, en donde al menos uno de los grupos R50 es un halógeno . Los compuestos preferidos de la fórmula VIII-a, incluyen compuestos de la fórmula VIII-b, esto es, compuestos en donde Z es -CH2~halógeno (preferiblemente el halógeno es F o Cl) o C¾. Los compuestos preferidos de la fórmula VIII-b incluyen compuestos de la fórmula VIII-c, esto es, compuestos de la fórmula VIII-b, en donde al menos un grupo R50 es halógeno. Más preferiblemente, el otro grupo Rso es H, OH o -O-allilo. En otro aspecto, ambos grupos Rso son halógeno y más preferiblemente, F o Cl . Todavía más preferiblemente, ambos grupos R50 son F. Todavía más preferiblemente, los grupos R50 son "meta" relativos a cada otro, esto es, 1-3 a cada otro. Los compuestos preferidos de la fórmula VIII, VIII-a, VIII-b y VIII-c incluyen compuestos de la fórmula VIII-d, en donde 5 y 250 se toman junto con el carbono al cual se colocan para formar un monociclo de 3 , 4, 5, 6, ó 7 átomos de carbono (preferiblemente 4, 5, ó 6 átomos de carbono, más preferiblemente, 5 ó 6 átomos de carbono) , en donde el anillo está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, 0 6 grupos que son independientemente ¾-0 alquilo, C1-C alcoxi, hidroxilo, =0, y halógeno. Más preferiblemente, el anillo está opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos. Todavía más preferiblemente, si el anillo es substituido, uno de los grupos es =0. Los compuestos preferidos de la fórmula VIII, VIII-a, VIII-b y VIII-c incluyen compuestos de la fórmula VIII-e, en donde R.2 5 y ¾5o se toman junto con el carbón al cual se colocan para formar un biciclo de 5, 6, 7, ó 8 átomos de carbono, donde 1, átomo de carbono es opcionalmente reemplazado por un grupo seleccionado de -0-, -S-, -S02-, -C(0)-, y -NR.220-; en donde el anillo está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 grupos que son independientemente Ci-C alquilo, Cx-C4 alcoxi, hidroxil y halógeno. Preferiblemente el biciclo es biciclo [3.1.0] hexilo, 6-aza-biciclo [3.1.0] hexano en donde el nitrógeno está opcionalmente substituido con -C(0)CH3 o CH3, octahidro-ciclopenta [c] pirrolilo, 5-oxo-octahidro-pentalenilo, o 5-hidroxi-octahidro-pentalenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 grupos que son independientemente Ci-C4 alquilo, Ci-C4 alcoxi, hidroxilo y halógeno. Los compuestos preferidos de las fórmulas VIII-c, VIII -d y VIII-e incluyen compuestos en donde un R2oo es imidazolilo, tiazolilo oxazolilo, tetrazolilo, tienilo, furanilo, bencilo, piperidinonilo, o piridilo, en donde cada uno está opcionalmente substituido con halógeno, o Ci-C4 alquilo. También se prefieren compuestos en donde a second R2oo es Ci-C3 alquilo (preferiblemente C2-Ce alquilo, más preferiblemente tert-butilo, neopentilo o isopropilo) . Los compuestos preferidos de la fórmula VIII, VIII -a, VIII-b y VIII-c, y incluyen compuestos de la fórmula VIII-f, esto es, compuestos en donde R-245 R-250 se toman junto con el carbono el cual se colocan a formar un monociclo de 3, 4, 5, 6, ó 7 átomos de carbono, donde al menos 1, pero hasta 3 átomos de carbono son reemplazados por grupos que son independientemente -0- , -S-, -S02-, -C (O) - , o -NR22o- (en un aspecto, preferiblemente -0-) y en donde el anillo está opcionalment e substituido con 1, 2, 3, 4, 5, 0 6 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, Ca-C4 alcoxi, hidroxil y halógeno. Preferiblemente el monociclo es t etrahidropiranilo , 2-oxo-tetrahidropirimidinonilo , piperidinilo , 2-oxo(l,3) oxazinonilo, o ciclohexanonil . Preferiblemente, R220 es H,-Ci-Ce alquilo, -CH0, hidroxi " Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxicarbonilo , -amino Ci-C3 alquilo, -S02-Ci-C6 alquilo, Cx-Ce alcanoil opcionalment e substituido con hasta tres halógenos, -C(0) NH2 , -C (0) NH {Cz-C6 alquilo) , -C(0)N(Ci-C6 alquilo) (Ci-C6 alquil) , -haloCi-C6 alquilo, o - ( CH2 ) 0_2 - ( C3 - C7 cicloalquilo) . Más preferiblemente, R220 es H, -Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxicarbonilo, -S02-C;L-CS alquilo, -C(0) CF3 ; -C(0)NH2, -C(0) NH(Ca-C6 alquilo), o -C(0)N(Ci-C6 alquilo) (Ci-C6 alquilo) . Los compuestos preferidos de la fórmulas VIII-d y VIII-e incluyen compuestos de la fórmula VIII-g, esto es, compuestos en donde al menos un R2oo es C!-C6 alquilo. Más preferiblemente, R2oo es C3-C6 alquilo. Todavía más preferiblemente es C3-C6 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula VIIIa-VIHg incluyen compuestos de la fórmula VIII-h, esto es, compuestos en donde Rc es de la fórmula: Más preferiblemente, Rc es de la fórmula: En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmulas VIII -VIII-h, en donde R2 es H. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmulas VIII-VHI-h, en donde R2 es C1-C4 alquilo o hidroxi C1-C4 alquilo.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula IX: en donde 0 A es -CH2-CR100Rioi-, -C¾-S-, -CH2-S(0)-, -CH2-S(0)2-, - CH2-NRioo-, -CH2-C(0)-, -CH2-0~, -0-CR100Rioi- , -S02-NRi00, o - C (O) -O- R10o y R-ioi/ son independientemente H, ^-Ce alquilo, fenilo, COÍCx-Cg alquilo) o S02Ci-C3 alquilo; 5 V es CH, CR50, O N; R30o es H o C1-C4 alquilo (preferiblemente el alquilo es metilo) ; y Z, R50 y R2oo son como se definen por la fórmula I. Los compuestos preferidos de la fórmula IX incluyen 0 compuestos de la fórmula IX-a, esto es, compuestos de la fórmula IX, en donde al menos uno de los grupos R50 es un halógeno. En otro aspecto, el otro grupo R50 es H, OH, o -O- allilo. Los compuestos preferidos de la fórmula IX-a, incluyen compuestos de la fórmula IX-b, esto es, compuestos 5 en donde Z es -C¾-halógeno (donde el halógeno es preferiblemente F o Cl) o CH3. Los compuestos preferidos de la fórmula IX-b incluyen compuestos de la fórmula IX-c, esto es, compuestos de la fórmula IX-b, en donde ambos grupos R50 son halógeno y más preferiblemente, F o Cl . Todavía más preferiblemente, ambos grupos R50 son F. En otro compuesto preferido, al menos un R50 es OH o -O-bencilo. Más preferiblemente, un segundo R50 es presentado y es un halógeno (preferiblemente F o Cl . ) . Los compuestos preferidos de la fórmula IX, IX-a, IX-b, y IX-c, incluyen aquellos de la fórmula IX-d, esto es, compuestos en donde al menos uno R20o es x-Ce alquilo. En un aspecto, R20o es C3-C6 alquilo, preferiblemente neopentilo, tert-butilo o isopropilo. En otro aspecto, R2oo es Cx-C4 alquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula IX-d incluyen aquellos en donde A es -CH2-0- o -CH2-CH2-. También se prefieren compuestos en donde A es -C(0)-0-, También se prefieren compuestos en donde A es -CH2-NR10o- · También se prefieren compuestos en donde A es -CH2-S-, -CH2-S(0)-, o -C¾-S(0)2-. Los compuestos preferidos de la fórmula IX incluyen compuestos en donde uno R20o es Ci-C6 alquilo, preferiblemente C2-C6 alquilo, más preferiblemente C3-C5 alquilo. También se prefieren compuestos en donde un segundo R20o se presenta y es imidazolilo, tiazolilo oxazolilo, tetrazolilo, tienilo, furanilo, bencilo, o piridilo, en donde cada grupo cíclico está opcionalmente substituido con - 205 halógeno, y/o C3.-C4 alquilo. En otro aspecto, está substituido con halógeno, y/o C1-C4 alquilo. También se prefieren compuestos en donde un segundo R2oo es Cx-Cg alquilo. También se prefieren compuestos en donde R3.00 Y ¾oi son independientemente H o Ca-C6 alquilo. En otro aspecto, los compuestos preferidos de la fórmula IX-d incluyen aquellos en donde R30o es metilo. En otro aspecto, cuando R30o es metilo, A es -C¾-0- o -CH2-CH2- . En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula A-I : y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A es un grupo heteroarilo, seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo furanilo, tienilo, pirrolilo, en donde los grupos heteroarilos están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos Rc y/o Ra, en donde Re y Rd cada que se presentan son independientemente Ci-C6 alquilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentse selecciona de C1-C3 alquilo, halógeno, OH, SH, C=N, CF3, Ca-C3 alcoxi, y -NR5R6; o OH; N02; halógeno; C02H; C=N; - (CH2) 0-4-CO-NR21R22 en donde R-21 y R22 es igual o diferente y son seleccionados de H; -Ci-C6 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de OH y - H2; -Ca-Ce alquilo opcionalmente substituido con uno a tres grupos que son independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; -C3-C7 cicloalquilo ; - (Cx-C2 alquilo)- (C3-C7 cicloalquilo); - (Ci-C6 alquil) -0- (C1-C3 alquilo); -C2-C6 alquenilo; -C2-C6 alquinilo; -Ci-C6 alquilo que con un enlace doble y un enlace triple; R17 ; y R18; o - (C¾) 0-4-CO- (Ci-Ci2 alquilo) ; - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12 alquenilo); - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12 alquinilo); - (CH2) 0-4-CO- ( C3-C7 cicloalquilo) ; - (C¾) 0-4-CO-R17; - (CH2) 0-4-CO-Ri8; - (CH2) 0-4-CO-R19; o - (CH2) o-4-CO-Ria en donde Ri7 cada que se presenta es un grupo arilo seleccionado de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y indanilo, indenilo, dihidronaftilo, o tetralinilo, en donde los grupos arilo están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos que son independientemente Ci-C3 alquilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentse selecciona de Ci-C3 alquilo, F, Cl , Br, I, OH, SH, Y -NR5R6, C=N, CF3, y Ci-C3 alcoxi; o C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentse selecciona de F, Cl, OH, ??, C=N, CF3, Ca-C3 alcoxi, y -NR5R6,- o halógeno; -Ci-C3 alcoxi opcionalmente substituido con uno, dos o tres F; -NR21R22; OH; C=N; C3-C7 cicloalquilo, opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentse selecciona de F, Cl, OH, SH, C=N, CF3í Cx-C3 alcoxi, y -NR5R6; o -C0- { Cx - 4 alquilo); -S02-NR5R6; -CO-NR5R6; o -S02- (0?-04 alquilo) ,- Ris a cada que se presenta es un grupo heteroarilo seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, fthalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolil-, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo , piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenothiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo imidazopiridinilo, imidazotiazolilo dihidrobenzisoxazinilo, benzisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzisothiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-N-óxido, tetrahidroguinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, , dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolilo N-óxido, piriraidinilo N-óxido, piridazinilo N-óxido, pirazinilo N-óxido, quinolinilo N-óxido, indolilo N-óxido, indolinilo N-óxido, isoquinolilo N-óxido, quinazolinil N-óxido, quinoxalinil N-óxido, ftalazinilo N-óxido, imidazolilo N-óxido, isoxazolilo N-óxido, oxazolilo N-óxido, tiazolilo N-óxido, indolizinilo N-óxido, indazolilo N-óxido, benzotiazolilo N-óxido, bencimidazolilo N-óxido, pirrolilo N-óxido, oxadiazolilo N-óxido, tiadiazolilo N-óxido, triazolilo N-óxido, tetrazolilo N-óxido, benzotiopiranilo S-óxido, y benzotiopiranilo S, S-dióxido, en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente substituido con uno, dos, tres o cuatro grupos que son independientemente . Ci-Ce alquilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentse selecciona de Cx-C3 alquilo, F, Cl, Br, I, OH, SH, C=N, CF3, Ci-C3 alcoxi, y -NR5R6; o C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentse selecciona de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3í C1-C3 alcoxi, y -NR5R6,- o halógeno; -Ci-C6 alcoxi opcionalmente substituido con uno, dos o tres -F; - R21R22; -OH; -CJT; C3-C7 cicloalquilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes independientes seleccionados de F, Cl, OH, SH, C=N, CF3, C1-C3 alcoxi, y -NR5R6; -C0- (Ca-C4 alquilo); -S02-NR5Re; -CO-NR5Rs; o -SO2- (C1-C4 alquilo) ; R19 cada que se presenta es independientemente morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo S-óxido, tiomorfolinilo S, S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, , homotiomorfolinilo S, S-dióxido, oxazolidilo, nonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil S-óxido, tetrahidrotienil S, S- dióxido, o homotiomorfolinil S-óxido; en donde el grupo ~R19 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres o cuatro grupos que son independientemente Cx-C6 alquilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentse selecciona de C1-C3 alquilo, F, Cl, Br, I, OH, SH, C-N, CF3, Cx-C3 alcoxi, y - R5R6; C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, en donde cada uno está opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentse selecciona de F, Cl, OH, SH, C=N, CF3, C;L - C3 alcoxi, y -NR5R6; halógeno; -C6 alcoxi; Ci-C3 alcoxi opcionalmente substituido con uno, dos o tres F; OH; C=N; - R21R22 ; C3-C cicloalguilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyents independientes seleccionados de F, Cl, OH, SH, C=N, CF3, C1- C3 alcoxi, y -NR5RS; -CO- (d-C4 alquilo); -S02-NRSR6; -C0-NR5R6; -S02- ( C1-C4 alquilo); o =0; R11 se selecciona de morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homomorfolinil S-óxido, homotiomorfolinilo S, S-dióxido, pirrolinilo y pirrolidinilo donde cada grupo está opcionalmente substituido con uno, dos, tres o cuatro grupos que son independientemente C±-C6 alquilo, QL - C6 alcoxi, y halógeno; o Rc y Ra cada que se presentan son independientemente - (CH2)o-4-C02R2o; - (C¾) 0-4-SO2- R2XR22; - (C¾) 0-4-SO- (Ci-C8 alquilo); - (CH2) 0-4-S02- ( C1- C12 alquilo), - (CH2) 0-4-S02- (C3-C7 cicloalquilo) ; - (CH2) 0-4- (H o R20) -CO-O-R20 ; - (CH2) 0-4-N(H o R20) -CO-N (R20)2; - (CH2) o-4-N-CS-N(R20)2; -(C¾)0.4-N(-H o ¾„)-8-R21; - (CH2) 0-4-NR2R22 ; - (C¾)o-4-Rii; - (C¾) 0-4-O-CO- (¾-<¼ alquil); - (C¾) 0-4-O-P (O) - (OR5) 2; - (CH2) 0-4-O-CO-N(R20) 2 ; - (C¾) 0-4-O-CS-N (R2o)2; - (CH2) 0-4-O- (R20)2; - (C¾) 0-4-O- (R20) -C02H; -(CH2)0-4-S-(R20 ) ; - (CH2) 0-4-O- (Ci-C6 alquilo opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco halógenos) ; C3-C7 cicloalquilo; - (CH2) 0.4-N(-H o R20) -S02-R2i; o - (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo; en donde R2o se selecciona de Ci-C6 alquilo, - (CH2)0-2- (¾?) , C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, y -(CH2)o- i~ (RIB) ; o Rc y Ra cada que se presentan son independientemente C2- Cs alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con Cx-C3 alquilo, F, Cl , Br, I, OH, SH, C=N, CF3, C1-C3 alcoxi, o -NR5R6; o el anillo A es un hidrocarburo aromático seleccionado de fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo, dihidronaftilo o 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzo [A] cicloheptenilo, en donde cada hidrocarbono aromático está opcionalmente substituido con uno, dos, tres o cuatro grupos Rc y/o Rd el cual cada presentado pueden ser iguales o diferentes y son: Ci-C6 alquilo, opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentse selecciona de C1- C3 alquilo, halógeno, OH, SH, C=N, CF3, C3.-C3 alcoxi, y -NR5Re; o -OH; -N02; halógeno; -C02H; -C=N; - (CH2) 0-4-CO- R21R22 ; -(C¾) 0-4-CO- (C1-C12 alquilo), - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12 alquenilo), -(CH2) 0-4-CO- (C2-C12 alquinilo) , - (C¾) 0-4-CO- (C3-C7 cicloalquilo) , - (CH2) 0-4-CO-R17; - (CH2) 0-4-CO-R18; - (CH2) 0-4-CO-R19; - (CH2) ?-4-CO-Ru; - (CH2) 0-4-CO2R20 ; - (CH2) 0-4-SO2- R21R22 ; -(CH2) 0-4-SO- {CÍ-CB alquilo); - (CH2) 0-4-SO2- (¾-<¾ alquilo), -(CH2)0-4-SO2- (C3-C7 cicloalquilo) ; - (C¾) 0-4-N (H o R20) -CO2R20 ; -(C¾) 0-4-N (H o R20) -CO-N(R20)2;- (CH2) 0-4-N-CS-N (R20) 2 ; - (CH2)o-4-N(-H o R20)- CO-¾i; - (CH2) 0-4-NR21R22 ; - C¾> ?-4-Rii; - (CH2) 0-4-O-CO-(Ca-Ce alquilo) ; - (CH2) 0_ -O-P (O) - (OR5) 2 ; - (C¾) 0-4-O-CO-N(R20)2; - (CH2)o-4-0-CS-N(R2o)2; - (CH2) 0-4-O- (R20) 2; - (C¾)0.4-O- (R20)-CO2H; - (C¾)o-4-S- (R20) ; " (CH2) o-4"0- (¾- C6 alquilo opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco -F) ; C3-C7 cicloalquilo; - (CH2) 0_4-N ( -H o R20) -S02-R21; -(CH2)o-4-C3-C7 cicloalquilo; o C2-Ce alquenilo o C2-C6 alquinilo cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con C1-C3 alquilo, F, Cl , Br, I, OH, SH, C=N, CF3, C1-C3 alcoxi, O -NR5R6; Ra y b son independientemente seleccionados de C1-C3 alquilo, F, OH, SH, G=N, CF3, C -C6 alcoxi, =0, y - R5Re; o Ra y ¾ y el carbono al cual están enlazados para formar un C3-C7 espirociclo el cual está opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, Ci-C4 alcoxi, halógeno, CF3, o CN; Rx es QL-CIO alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -C1-C4 alcoxi, amino, mono o dialquilamino, -N(R)C(0)R', -0C (=0) -amino y -0C(=0)-mono o dialquilamino; ' o i es C2-Ce alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno OH, SH, C-N, CF3, OCF3, C1-C4 alcoxi, amino, y mono o dialguilamino; o Ra es arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo C -C6 alquilo, heteroarilo C^-Cs alquilo, o heterocicloalquilo Cx-C6 alquilo, en donde cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 6 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5Q; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0; Ri es G-L-A-E-W-, en donde W es un enlace, ausente, -S-, -S(0) -, -S02-, -O-, -NH- o -N(Ci-C4 alquilo) ; E es un enlace, ausente, o C;L-C3 alquileno; A es ausente, alquilo, arilo o cicloalquilo donde cada arilo o cicloalquilo está opcionalmente substituido con uno, dos, o tres grupos R100; heteroarilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R100; o heterocicloalquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R20o, en donde R100 cada que se presenta es independientemente seleccionados de N02, C=N, Ci-Cg alquilo, C2-Ce alquenilo, C2-Ce .alquinilo, -N (R) CO (R' ) R, -C02-R25, -NH-C02-R25, -0- (C2-Ce alquilio) -C02H, -NRR' , -SR, C¾0H, -C (0) - (Ca-C6) alquilo, -C(0)NRR', -S02NRR' , C02H, CF3, halógeno, C1-C3 alcoxi, -0CF3, -NH2, OH, CN, halógeno, y - (CH2) 0-2-0- (CH2) 0_2-OH; en donde R25 se selecciona de Ci-C6 alquilo, -(CH2)0-2_ cicloalguilo, - (CH2) 0-2-arilo, donde el arilo está opcionalraente substituido con halógeno, hidroxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C3 alquilo, amino, mono (C -C5) alquilamino, o di (Cj_-C6) alquilamino, e hidrógeno, y R y R' cada que se presentan son independientemente hidrógeno, Ci-C3 alquilo, - (CH2) 0-2-arilo, o -(CH2)0-2-cicloalquilo, donde cada arilo o cicloalquilo está opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilo, amino, mono (0a-0e) alquilamino, o di (Ci-C3) alquilamino; R20o cada que se presenta es independientemente seleccionados de =0, C1-C3 alquilo, CP3, F, Cl , Br, I, C1-C3 alcoxi, OCF3, NH2, OH, y C=N; con tal de que L es un enlace o ausente cuando G es ausente, o L es -C(O)-, -S(O)-, -S02-, -0-, -C (R11D) (R112) 0- , - OC(R110) (R112) -, -N(R110) -, -CON(R110) -, -N(R110)CO-, - (R1I0) (R' ) , -C(OH)Ruo-, -SOa Ruo-, -N (Ruó) S02- , -N(RU0) con (¾12)-, N (Rixo) CSN(Ri12) -, -OCO2-, -NC02-, o -OCON(R110) - en donde ¾io y R-112 son independientemente hidrógeno, C!-C alquilo, <¾.-04 hidroxialquilo, C±-Q alcoxi C1-C alquilo o Cx-C fluoroalquilo; y G es ausente o C1-C10 alquil opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientes seleccionados de -C02H, -C02 (Ci-C4 alquilo), Ci-C6 alquioxi, -OH, -NRR' , -Ci-C6 haloalquilo, - (Ci-Cio alquil) -0- (Ci-C3 alquilo) , -C2-Ci0 alquenilo, -C2-C10 alquinilo, -C4-Ci0 alquilo con un enlace doble y un triple enlace, arilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 Rioo y heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 ioo/ Ci-C6 alquilo; O G es - (C¾) 0-3- (C3-C7) cicloalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes independientes seleccionados de -C02H, -C02-(C1-C4 alquilo) , Ci-C6 alcoxi, OH, -NH2, -Ci-C6 haloalquilo, -(C1-C10 alquilo) -0- (C1-C3 alquilo) , -C2-Ci0 alquenilo con 1 ó 2 enlaces dobles, C2-Ci0 alquinilo con 1 ó 2 enlaces triples, -C -C10 alquilo cadena · con un enlace doble y un triple enlace, arilo opcionalmente substituido con R3.00 heteroarilo opcionalmente substituido con R100, mono (Cx-C6 alquilo) amino, di (C3.-C6 alquilo) amino, y Ci-C6 alquilo, o G es - (CH2) 0-3- (C3-C7) cicloalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes independientes seleccionados de -C02H, -C02- ( Ci- C4 alquilo) , Ci - C6 alcoxi, OH, -NH2, - Ci- Cs haloalquilo, - (CI-CÍO alquilo) -O- (C1-C3 alquilo) , -C2-C10 alquenilo con 1 ó 2 enlaces dobles, C2-C10 alquinilo con 1 ó 2 enlaces triples, -C4-C10 alquilo cadena con un enlace doble y un triple enlace, arilo opcionalmente substituido con R10o heteroarilo opcionalmente substituido con RXo0, mono ( Ci- C6 alquilo) amino, di (Ca-C6 alquilo) amino, y Ca-C6 alquilo, o G es - (CH2) ?-4-arilo, - (CH2) 0-4-heteroarilo, o - (C¾)o-4-heterociclo, en donde el arilo, heteroarilo - (CH2) 0-4-heterociclo, grupos están opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 Raoo / en donde el grupo heterociclo está opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R2oo ; o G es - C (R10 ) (R12) -CO-NH-R14 en donde io y R12 son iguales o diferentes y son seleccionados de H, -C1-C6 alquilo, - (C!-C4 alquil) -arilo, donde el aril está opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R100 grupos; -(C1-C4 alquil) -heteroarilo donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos i0o ; - (Ci- C4 alquil) -heterociclo, donde el heterociclo es optionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R200; heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R100; heterociclo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R200; - (CH2) 1-4-OH, - (CH2 ) i-4 - Y - (CH2) 1-4-arilo donde el arilo está opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R100; - CH2) 1-4-Y- (C¾) 1-4-heteroarilo donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos ¾?? -arilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos Rioo/ -heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos ¾0? y -heterociclo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R20o, en donde Y es - O - , - S - , -NH- , o -NH ( C;L - C6 alquilo); y R14 es H, -Ci-Ce alquilo, -arilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos Rioo/ -heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos ico/ heterociclo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R2oo - ( C1-C4 alquilo) -arilo, donde el arilo está opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R100 ; - (Ca-C4 alquilo) -heteroarilo donde el heteroarilo está opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R100 ; - ( C1-C4 alquilo) -heterociclo, donde el heterociclo está opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R2oo, o - (CH2) 0-2-O- (CH2) i_2-OH; R y R3 son independientemente seleccionados de -H, Ci-C6 alquilo, opcionalmente substituido con uno, dos o tres substxtuyentse selecciona de C1-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, Y-NR5R6; - (CH2) 0-4-R17 ; -(CH2) 0.4- 18 ; C2-C3 alquenilo o C2-C6 alquinilo, en donde cada uno está opcionalmente substituido con uno, dos o tres substxtuyentse selecciona de -F, -Cl, -OH, -SH, -C-N, -CF3, Ca-C3 alcoxi, y -NR5R6; - (CH2) 0_4-C3-C7 cicloalquilo, opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentse selecciona de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, Y-N 5R6; en donde R5 y R6 cada que se presentan son independientemente H o Cx-Ce alquilo; o R-5 y ¾ Y el nitrógeno el cual se colocan, cada que se presenta forma un anillo 5 ó 6 miembros heterocicloalquilo; o ¾ R3 y el carbono al cual están enlazados forman un carbociclo de tres hasta siete átomos de carbono, en donde un átomo de carbono es opcionalmente reemplazado por un grupo seleccionado de -0-, -S-, -S02-, o -NR7-; Ris cada que se presenta es independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci-C3 alquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C3 alcoxi Ci-C6 alquilo, hidroxi Ci-C3 alquilo, halo Ci-C3 alquilo, Ci-C3 alcanoilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con 1, 2, 3, o 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno alquilo, hidroxi, alcoxi, NH2í ?-¾6-¾t; y -R26-R27 en donde 26 se selecciona de un enlace, -C(0)-, -S02-, -C02-, - C(0)NR5-, Y-NR5C(0)-, R27 se selecciona de Ca-C3 alquilo, Ci-C3, alcoxi, arilo Ci-C6 alquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, en donde cada de al anterior está substituido o no substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente Cx-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, -NR5R6/ -C(0)NR5Rs; Z se selecciona de H; Ci-C6 alcoxi; Ci-C6 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente OH, halógeno, Ci-C4 alcoxi, CF3, OCF3, M02, CN, y NR5R6; arilo; heteroarilo; arilalquilo; y heteroarilalquilo; y en donde cada grupo arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo está opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Ci-C4 alquilo, halógeno, haloalquilo, y Ci-C4 alcoxi. Los compuestos preferidos de la fórmula A-I incluyen aquellos en donde R2 y R3 son independientemente seleccionados de H; Ci-C6 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 substituyentes que son independientemente seleccionados de C1-C4 alquilo, halógeno,- CF3, y C1-C4 alcoxi; y C2-C6 alquenilo o C2-C3 alquinilo en donde cada uno está opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentse selecciona de -F, -Cl, -OH, -??, -C-N, -CF3, Ca-C3 alcoxi, y -NR5R6; o R-2/ R3 y el carbono al cual están enlazados forman un carbociclo de tres hasta siete átomos de carbono, en donde un átomo de carbono es opcionalmente reemplazado por un grupo seleccionado de -O-, -S-, -S02-, o -NR7-; en donde R7 se selecciona de H, -Ci-C8 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientes seleccionados de -OH, -N¾, fenilo y halógeno; C3-C8 cicloalquilo; - (C1-C2 alquilo) - (C3-C8 cicloalquilo) ; - (Ci-C6 alquilo) -0- (C1-C4 alquilo) ; C2-C6 alquenilo; C2-C6 alquinilo; fenilo; naftilo; heteroarilo ; heterocicloalquilo . Igualmente los compuestos preferidos de la fórmula A-I incluyen aquellos en donde R15 cada que se presenta es independien emente seleccionado de hidrógeno, C1-C4 alquilo, C3.-C4 alcoxi, C1-C4 alcanoilo, cada uno de los cuales está unsubstituted o substituted con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno alquilo, hidroxi, Cx-C4 alcoxi, y NH2; Y-R26-¾7; en donde R26 se selecciona de un enlace, -C(0)-, -SO2-, -CO2-, -C(0)NR5-, Y-NR5C(0)-; y R27 se selecciona de Ci-C3 alquilo, Ci-Cs alcoxi, y bencilo, en donde cada uno de los anteriores está substituido o no substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C3.-C4 alquilo, Cx-C4 alcoxi, halógeno, halo C1-C4 alquilo, hidroxialquilo, -C(0)NR5Re, o -NRsRe. Igualmente otro compuesto preferido de la fórmula A-I incluyen aquellos en donde Ri es CX-QLO alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -C1-C4 alcoxi, amino, mono o dialquilaraino, - (R) C (O) R' ; -0C (=0) -amino y -0C (=0) -mono- o dialquilamino; o Ra es C2-Cg alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno OH, SH, C-N, CF3, 0CF3, C-C4 alcoxi, amino, y mono o dialquilamino; o Rx es arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo C -C6 alquilo, heteroarilo Ca-Cg alquilo, o heterocicloalquilo Ca-Cg alquilo; en donde cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rs0; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente R50 o =0; y R50 cada que se presenta es independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, CN, -C0- (Ci-C4 alquilo), -C02- (Ca-C4 alquilo), -S02-NR5R6, -NR7R8, -C0-NR5RS, -C0-NR7Rs, -S02-(Ca-C4 alquilo, Ci-C3 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquilo, 0 -06 alcoxi, o C3-C8 cicloalquil ; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo están opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de Ca-C4 alquilo, halógeno, OH, SH, -NR5R6, CN, C1-C4 haloalquilo, Ci-C4 haloalcoxi, fenilo, NR7R8, y C1-C4 alcoxi. Todavía otros compuestos igualmente preferidos de la fórmula A-I incluyen aquellos de la fórmula A-I-l, esto es, compuestos de la fórmula A-I en donde Rc y Ra son independientemente seleccionados de Cx-Ce alquilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentse selecciona dé C1-C3 alquilo, halógeno, OH, SH, C=N, CF3, Ci-Cg alcoxi, Y-NR2RS; hidroxi; nitro; halógeno; -C02H; ciano; y - (C¾) 0-4-CO-NR21R22; en donde R2i y R22 independientemente representan hidrógeno, Ci-C6 alquilo, hidroxilo (Ci-C3) alquilo, amino (Ci-C3) alquilo, haloalquilo, C3-C7 cicloalquilo, - (Ci-C2 alquil) - ( C3-C7 cicloalquilo) , - (Ca-C6 alquil) -O- ( C1 - C3 alquil), -Cx-C6 alquenilo, -C2-C3 alquinilo, -Ci-C3 alquilo con un enlace doble y un triple enlace, fenilo, naftilo, heteroarilo; o Rc y a son independientemente seleccionados de - (CH2) 0-4-CO- (Ci-C12 alquilo); - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2 alquenilo); CH2)0-4-CO- (C2-Ci2) alquinilo; - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7 cicloalquilo); (CH2) ?-4-CO-fenilo; - (CH2) 0-4-CO-naftilo; -(CH2)0-4- CO=heteroarilo; - (CH2) 0-4-CO-heterocicloalquilo; - (CH2) 0-4-C02R20; en donde R20 se selecciona de Ci-C3 alquilo, - (CH2) 0-2 - (fenil) , -(CH2) 0-2 - (naftil) , C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, y- (CH2) 0-2- (heteroarilo) , o Rc y R& son independientemente seleccionados de -(CH2)0-4-SO2 -NR21R22 - (C¾) 0-4-SO- (Cx-Cg alquilo) (CH2) 0-4-SO2- (C!-C12 alquilo) - (CH2) 0.4-SO2- (C3-C7 cicloalquilo) ; - (CH2) 0-4-N (H o R20)-CO2R20; - (C¾) 0-4-N (H o R20) -CO-N (R20) 2 - (CH2) 0-4-N-CS- , -N (R20)2; - (C¾) 0-4-N(-H o R20) -C0-R21; - (CH2) 0_4-NR21R22 ; - (C¾) 0-4" heterocicloalquilo; - (CH2) 0.4-O-CO- (Ca-C6 alquilo); -(CH2)0-4-O-P(0) - (OR5)2; - (CH2)0-4-O-CO-N(R20)2; - (CH2) 0-4-O-CS-N (R20) 2 ; (CH2) 0-4-O- (R20) ; - (C¾) 0-4-O- (R20) -C02H; - (CH2)0-4-S- (R20) ; (CH2)0-4-O-halo(C1-C6) alquilo; - (CH2) 0-4~O- (Ci-C6) alquilo; C3-C8 cicloalquilo; y - (CH2) 0-4~ (-H o R20) -S02-R2i; o Rc y d son independientemente C2-Ce alquenilo o C2-Ce alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con C1-C4 alquilo, halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, Ca-C alcoxi, o NR5R6; en donde cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0; R50 cada que se presenta es independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, CN, -C0- ( C1-C4 alquilo), -C02-(C1-C4 alquilo), -S02-NR5Rs, -NR7R8, -C0-NRsR6, -CO-NR7R8, -S02- (¾-C alquilo) , Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C3 alquinilo, Ci-C3 alcoxi, o C3-C8 cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo están opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientes seleccionados de Ci-C4 alquilo, halógeno, OH, SH, -NR5R6, CN, Ci-C6 haloalquilo, C2-C3 haloalcoxi, fenilo, NR7R8, y Ci-Cg alcoxi. Los compuestos preferidos de la fórmula A-I-l incluyen aquellos de la fórmula A-II: El Compuesto preferido de la fórmula A-II incluyen aquellos en donde R2 y R3 son independientemente seleccionados de H; Ci-C3 alquil opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 subs ituyentes que son independientemente seleccionados de Ci-C4 alquilo, halógeno,- CF3, y Ci-C4 alcoxi; C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, en donde cada uno está opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentse selecciona de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3í Ca-C3 alcoxi, Y-NR5R6; R5 y Rs cada que se presentan son independientemente H o C -C5 alquilo; o ¾ Y ¾ y el nitrógeno dentro se colocan, cada que se presenta forma un anillo de 5 ó 6 miembros de heterocicloalquilo; o ¾ ¾ y el carbono al cual están enlazados forman un carbociclo de tres hasta seis átomos de carbono, en donde un átomo de carbono es opcionalmente reemplazado por un grupo seleccionado de -0-, -S-, -S02-, o -NR7- ; en donde R7 se selecciona de H; -Ci-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientes seleccionados de -OH, -NH2, y halógeno; -C3-C6 cicloalquilo; - (Ci-C4 alquilo) -O- (Ci-C4 alquilo); -C2-C4 alquenilo; y -C2-C4 alquiñilo . Aún más los compuestos preferidos de la fórmula A-II incluyen aquellos en donde Ris cada que se presenta es independientemente seleccionado de hidrógeno, C1-C4 alquilo, Cx-Cs alcanoilo, bencilo opcionalmente substituido con 0CH3, -C (O) -butilo terciario, y -C02-bencilo . Todavía aún los compuestos más preferidos de la fórmula A-II incluyen aquellos en donde Ri es C1-C10 alquilo opcionalmenté substituido con 1, 2, 6 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -C1-C4 alcoxi, amino, mono o dialquilamino, -N(R)C(0)R', -0C (=0) -amino 0C (=0) -mono-Y dialquilamino ; o Rx es C2-C3 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno OH, SH, C=N, CF3, OCF3, CJ.-C4 alcoxi, amino, y mono o dialquilamino ; o Ra es arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo Ci~C6 alquilo, heteroarilo Cx-C6 alquilo, o heterocicloalquilo Ci-C6 alquilo; cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5o; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente R50 o =0; R50 cada que se presenta es independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, CN, -C0- (C1~C4 alquilo) , -C02- (C!-C4 alquilo), -S02-NR5R6, -NR7R8, -CO-NR5R6, -CO- R7R8, -S02- (C!-C4 alquilo) , C -C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, o C3-C8 cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo están opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientes seleccionados de C!-C4 alquilo, halógeno, OH, SH, -NR5RS, CN, C1-C4 haloalquilo, C - i haloalcoxi, fenilo, NR7R8, y Ci-C4 alcoxi . Todavía los compuestos más preferidos de la fórmula A- II incluyen aquellos de la fórmula A-II-1, esto es, compuesto de la fórmula A-II en donde 50 cada que se presenta es independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, -NR7R8í -S02- (C1-C4 alquilo) , Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alcoxi, o C3-C8 cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo están opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientes seleccionados de C1-C4 alquilo, halógeno, OH, SH, -NR5R6, CN, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, fenilo, NR7R13, y C1-C4 alcoxi. Los compuestos preferidos de la fórmula A-II-1 incluyen aquellos de la fórmula A-III: Los compuestos más preferidos de la fórmula A-III incluyen aquellos de la fórmula A-III-1, esto es, los compuestos de la fórmula A-III en donde Ri es fenilo, fenilo Ci-C6 alquilo, naftilo, o naftil Ci-C3 alquilo, en donde el fenilo o naftilo está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 , o 5 grupos R50 - Todavía los compuestos más preferidos de la fórmula A-III-1 incluyen aquellos de la fórmula A-III-2, esto es, compuesto de la fórmula A-III-1 en donde R2, R3 y el carbono al cual están enlazados forman un carbociclo de tres hasta seis átomos de carbono, en donde un átomo de carbono es opcionalmente reemplazado por un grupo seleccionado de -0-, -S-, -S02-, o -NR7- ; en donde R7 es H, -C1-C3 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientes seleccionados de -0H( - ¾, y halógeno; -C2-C alquenilo; o -C2-C4 alquinilo. Los compuestos preferidos de la fórmula A-III-2 incluyen aquellos de la fórmula A-III-3, esto es, compuestos de la fórmula A-III-2 en donde R2, R3 y el carbono al cual están enlazados forman un carbociclo de tres hasta seis átomos de carbono . Igualmente el compuesto preferido de la fórmula A-III-2 incluyen aquellos de la fórmula A-III-4, esto es, compuestos de la fórmula A-III-2 compuestos en donde R2, 3 y el carbono al cual están enlazados para formar a un grupo heterocicloalquilo que contiene 2 a 5 átomos de carbono y un grupo seleccionado de -0-, -S-, -S02-, Y-NR7~; en donde R7 es H, -Ci-C8 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientes seleccionados de -OH, - H2, y halógeno; -C2-C4 alquenilo; o -C2-C4 alquinilo. Otros compuestos igualmente preferidos de la fórmula A-III-l incluyen aquellos compuestos de la fórmula A-III-5, esto es, compuestos de la fórmula A-III-1 en donde R2 y R3 son independientemente seleccionados de H; Ci~C6 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 substituyentes que son independientemente seleccionados de C3.-C4 alquilo, halógeno, -CF3, y Cx~C4 alcoxi; C2-C6 alquenilo; y C2-C6 alquinilo. Los compuestos más preferidos de la fórmulas A-III-3, A- III-4, y A-III-5 incluyen aquellos de la fórmula A-III-6, esto es, compuesto de la fórmulas A-III-3, A-III-4, y A-III-5 en donde K-a y ¾ son independientemente seleccionados de -C3 alquilo, Cx~C5 alcoxi, halógeno, CN, OH, hidroxialquilo, Ci-C6 haloalquilo, Ci-C3 haloalcoxi, y -Ci-C3 alquil -NR5R6; o Ra y Rb se colocan al mismo carbono y forman un C3-C7 espirociclo; y 15 cada que se presenta es independientemente H o C1-C4 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula A- III -6 incluyen aquellos de la fórmula A-III-6a, esto es, compuestos de la fórmula A-III-6 en donde Re y Ra son independientemente seleccionados de Cx-Cs alquil opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de C1-C3 alquilo, halógeno, OH, SH, C=N, CF3 , C1-C3 alcoxi, Y-NR5RS; hidroxi; halógeno; C2-C6 alquenil o C2-C6 alquinilo, en donde el grupo alquenilo o alquinilo está opcionalmente substituido con Ca-C4 alquilo, halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, C1-C4 alcoxi, o NR5R6. Los otros compuestos preferidos de la fórmula A-III-6 incluyen aquellos en donde Rc y Rd son - (CH2) 0-4-CO-NR2iR22 , - (CH2) o-4-S02-NR21R22; - (CH2) 0-4-SO- (Ci-C8 alquilo); - (CH2) 0.4-SO2- (Ci-C12 alquilo); - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7 cicloalquilo) ; - (CH2) 0-4-N (H o R20) -CO-O-R20 ; - (CH2)o-4-N(H o R20) -CO-N(R20)2; - (CH2) 0-4-N-CS-N (R20) 2; -(CH:2)0-4-N(-H o R20) -C0-R2i; o - (CH2) 0-4-NR2iR22 ; en donde R2i y R22 independientemente representa hidrógeno, Ci-C6 alquilo, hidroxil (Ci-C3) alquilo, amino (d-C6) alquilo, haloalquilo, C3-C7 cicloalquilo, - (Ci-C2 alquil) - (C3-C7 cicloalquil) , - (Ci-C6 alquil) -O- (C1-C3 alquil), -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, fenilo, naftilo, o heteroarilo; cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0. Todavía otro compuesto preferido de la fórmula A-III-6 incluyen aquellos en donde Rc y Rd son - (CH2) 0-4-CO- (Ci-Cxa alquilo); - (C¾) 0-4-CO- (C2- Ci2 alquenilo) ;CH2) 0-4-CO- (C2-CX2) alquinilo; - (C¾) 0-4-CO- (C3-C7 cicloalquilo) ; - (CH2) 0-4-CO-fenilo; - (CH2) 0-4-CO-naftilo; (CH2) 0-4-CO-heteroarilo; - (CH2) 0-4-CO-heterocicloalquilo; (CH2) 0-4-CO2R20; donde R20 se selecciona de Ci-Ce alquilo, - (CH2) 0-2- (fenil) , - (CH2) 0-2- (naftilo) , C2-C3 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, Y- (CH2) 0-2- (heteroarilo) ; cada grupo arilo y cada grupo heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0. Todavía aun otros compuestos preferidos de la fórmula A-III-6 incluyen aquellos en donde Rc y Rd son - (CH2) 0_4-O-CO- (Cx-C6 alquilo) (CH2) 0-4-O-P (O) - (OR5) 2; - (CH2) 0-4-O-CO-N (R20) 2; - (CH2) 0-4-O-CS-N (R20) 2; - (CH2) 0-4-O- (R20) ; - (CH2) 0-4-O- (R20) -C02H; ~ (CH2) 0-4-S- (R20) ; - (CH2) ?-4-O-halo (d-Cs) alquilo,- - (CH2) 0_4-O- (Ci-Ce) alquilo; C3-C8 cicloalquilo; o - ( CH2 ) 0-4 -N ( -H o R20) -S0 - 2i ; en donde cada grupo arilo y cada grupo heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0; R50 cada que se presenta es independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, CN, -C0- (Ci-C4 alquilo) , -C02- (Ci-C4 alquilo), -S02-NR5Rs, -NR7R8, -C0-NR5Rs, -CO-NR7R8, -S02- (C!-C4 alquilo), C -C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alcoxi, o C3-C8 cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo están opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientes seleccionados de C1-C4 alquilo, halógeno, OH, SH, -NR5R6, CN, Ci-C6 haloalquilo, Ci-C3 haloalcoxi, fenilo, NR7R8, y Ci-Cg alcoxi. Otros compuestos preferidos de la fórmula A-III incluyen aquellos de la fórmula A-III-7, esto es, compuesto de la fórmula A-III en donde Rx es C1-C10 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -C1-C alcoxi, amino, mono o dialquilamino, - N(R)C(0)R', -0C(=0)-amino y -0C(=0)- mono o dialquilamino; o Rx es C2-C3 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno OH, SH, C=N, CF3 , OCF3, Ca-C alcoxi, amino, y mono o dialquilamino . Los compuestos más preferidos de la fórmula A-III-7 incluyen aquellos compuestos de la fórmula A-III-8, esto es, compuestos de la fórmula A-III-7 en donde ¾/ ¾ y el carbono al cual están enlazados forman un carbociclo de tres hasta seis átomos de carbono, en donde un átomo de carbono es opcionalmente reemplazado por un grupo seleccionado de -O-, -S, -S02-, o - R7- ; en donde ]¾7 se selecciona de H o -Cx-Cio alquil opcionalmente substituido con 1 grupo seleccionado de-OH, - ¾, Y halógeno.
Los compuestos preferidos de la fórmula A-III-8 incluyen aquellos compuestos de la fórmula A-III-9, esto es, compuestos de la fórmula A-III-8 en donde R2/ R3 y el carbono al cual están enlazados forman un carbociclo de tres hasta seis átomos de carbono. Otros de los compuestos preferidos de la fórmula A-III-8 incluyen aquellos compuestos de la fórmula A-III-10, esto es, compuestos de la fórmula A-III-8 en donde ¾/ ¾ y el carbono al cual están enlazados para formar a un grupo heterocicloalquilo que contiene 2 a 5 átomos de carbono y un grupo seleccionado de -O-, -S-, -S02-, Y - R7-; en donde R7 se selecciona de H o -Cx-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1 grupo seleccionado de -OH, -N¾, Y halógeno . Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula A-III-8 incluyen aquellos compuestos de la fórmula A-III-ll, esto es, compuestos de la fórmula A-III-8 en donde R2 y R3 son independientemente seleccionados de H; Ci~C6 alquilo opcionalmente substituido con 1, 6 2 substituyentes que son independientemente seleccionados de C1-C4 alquilo, halógeno, -CF3, y C1-C4 alcoxi; C2-Ce alquenilo; y C2-C3 alquinilo . Los compuestos más preferidos de las fórmulas A-III-9, A-III-10, y A-III-11 incluyen aquellos de la fórmula A-III-12, esto es, los compuesto de la fórmulas A-III-9, A-III-10, y A-III-11 en donde Ra y b son independientemente seleccionados de C3.-C3 alquilo, F, OH, C=N, CF3, Ci-C6 alcoxi, y -NR5R6; y R15 cada que se presentan son independientemente H o C±-C alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula A-III-12 incluyen aquellos compuestos en donde Rc y Rd son independientemente seleccionados de Ci-C6 alquilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentse selecciona de C;L-C3 alquilo, halógeno, OH, SH, C=N, CF3, C3.-C6 alcoxi, y - g 6 ; hidroxi; halógeno; C2-C3 alquenilo y C2-C3 alquinilo; en donde el grupo alquenilo o alquinilo está opcionalmente substituido con C1-C4 alquilo, halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3í C1-C4 alcoxi, o NR5R6.
Otros de los compuestos preferidos de la fórmula A-III-12 incluyen aquellos compuestos en donde Rc y Rd son - (CH2) 0.4-CO-NR2iR22 , - (CH2) 0-4-SO2- R21R22 ; -(CH2) 0-4-SO- (Cx-Cg alquilo); - (CH2) 0-4-SO2- (Ci-C12 alquilo); (C¾) 0-4-SO2- (C3-C7 cicloalquilo) ; - (CH2) 0-4- (H o R20) -CO-0-R2o ; - (CH2)o-4-N(H o R20) -CO-N(R20)2; - (C¾) 0-4-N-CS-N (R20) 2 ; - (CH2) 0_4-N(-H o R20)-CO-R21; o - (CH2) 0-4-NR2iR22 ; en donde R2i y R22 independientemente representan hidrógeno, Cx-C6 alquilo, hidroxilo (Ci-C6) alquilo, amino (Ci-C3) alquilo, haloalquilo, C3-C7 cicloalquilo, - (Ci-C2 alquilo) - (C3-C7 cicloalquilo), - (Ci-C6 alquil) -0- (C1-C3 alquilo), -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, fenilo, naftilo, o heteroarilo; cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1 , 2 , 3 , 4 , ó 5 grupos R50 ; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0. Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula A-III- 12 incluyen aquellos compuestos en donde Rc y Ra son - (CH2)0-4-CO- (Cx-Cia alquilo); - (CH2) 0_4-CO- (C2-C12 alquenilo); CH2) 0-4-CO- (C2-C12) alquinilo; - (C¾) 0-4-CO- (C3-C7 cicloalquilo); - (CH2) 0-4-CO-fenilo; - (CH2) 0-4-CO-naftilo; - (CH2) ?-4-CO-heteroarilo; - (CH2) 0-4-CO-heterocicloalquilo; (C¾) 0-4_CO2R20 / donde R20 se selecciona de Ca-C6 alquilo, -(CH2)0-2- (fenilo) , - (CH2) 0-2- (Naftilo) , C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, - (CH2) 0-2- (heterocicloalquilo) y - (CH2) 0-2- (heteroarilo) ; cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0. Todavía aun otros compuestos preferidos de la fórmula A-111-12 incluyen aquellos compuestos en donde Rc y Rd son - (CH2 ) 0-4-O- CO- (Ci - C6 alquilo); - (CH2)0-4-O- P(0)-(0R5)2; - (C¾)o-4-0-CO-N(R20)2; - (CH2) 0-4-0-CS-N (R20) 2 ; -(CH2) 0-4-O- (R20) ; - (CH2) 0-4-O- (R20) -C02H; - (C¾) 0-4-S- (R20) ; (CH2)0-4- O-Halo ( Ci - C6 ) alquilo; - (C¾) 0-4-O- ( Ci- C6 ) alquilo; C3 - C8 cicloalquilo; o - (CH2) 0-4-N (-H o R20) -S02-R2i ; en donde cada grupo arilo y cada grupo heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupo R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0; R.50 cada que se presenta es independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, CN, -C0- (C1-C alquilo) , -C02- (C3.-C4 alquilo), -S02-NR5R6) -NR7R8, -CO-NR5Rs, -CO-NR7R8, -S02- (C1-C4 alquilo) , Ci-C6 alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C3 alcoxi, o C3-Ca cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo están opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientes seleccionados de C1-C4 alquilo, halógeno, OH, SH, '- R5R6, CN, Ci-C6 haloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, fenilo, NR7R8, y Ci-Cs alcoxi. Los compuestos preferidos de la fórmula A-III-6a incluyen aquellos de la fórmula A-IV Los compuestos preferidos de la fórmula A-IV incluyen aquellos en donde R2 y R3 son independientemente H o C1-C4 alquilo . Otros de los compuestos preferidos de la fórmula A-IV incluyen aquellos de la fórmula A-IV-1, esto es, compuestos de la fórmula A-IV en donde Ra y Rb son independientemente H o C-L_C3 alquilo; y Ri es fenilo, opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R50; y R15 cada que se presentan son independientemente H o Cl-C4 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula A-IV-1 incluyen aquellos de la fórmula A-IV-2, esto es, compuestos de la fórmula A-IV-1 en donde Ri es un dihalofenil ; y R2 y R3 son independientemente H o C!-C4 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula A-IV-2 incluyen compuestos de la fórmula A-V hal en donde hal cada que se presenta es independientemente seleccionado de F, Cl, Br, y I. Los compuestos más preferidos de la fórmula A-V incluyen aquellos compuestos en donde Rc es un grupo C1-C4 alquilo. Otros de los compuestos preferidos de la fórmula A-IV-2 incluyen compuestos de la fórmula A-VI en donde nal cada que se presentan son independientemente seleccionados de F, Cl, Br, y I. Los compuestos preferidos de la fórmula A-VI incluyen aquellos compuestos en donde Rc es un grupo Ci-C4 alquilo. Otros de los compuestos preferidos de la fórmula A-IV-2 incluyen compuestos de la fórmula A-VII en donde ¾> es -H. Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula A-IV-2 incluyen compuestos de la fórmula A-VIII Otros de los compuestos preferidos de la fórmula A-I-l incluyen aquellos compuestos de la fórmula A-IX, esto es, compuestos de la fórmula A-I-l en donde es un grupo de 5 ó 6 miembros heteroarilo. Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX incluyen compuestos de la fórmula A-IX-l, esto es, compuestos de la fórmula A-IX en donde R2 y R3 son independientemente seleccionados de H; Ci-C6 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 substituyentes que son independientemente seleccionados de Ci-C alquilo, halógeno, -CF3, y C1-C4 alcoxi; C2-C6 alquenilo o C2-C3 alquinilo en donde cada uno está opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes se selecciona de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, y -NR5R6 o R2 , 3 y el carbono al cual están enlazados forman un carbociclo de tres hasta seis átomos de carbono, en donde un átomo de carbono es opcionalmente reemplazado por un grupo seleccionado de -0-, -S-, -S02-, o -NR7- ,· en donde R7 se selecciona de H; -C1-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independien es seleccionados de -OH, -NH2 , y halógeno; -C3-C8 cicloalquilo ; - (C1-C4 alquil) -O- (C1-C4 alquilo) -C2-C4 alquenilo; y -C2-C alquinilo.
Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-l incluyen aquellos de la fórmula A-IX-2, esto es, compuestos de la fórmula A-IX-1, en donde R15 cada que se presentan son independientemente seleccionados de hidrógeno, C1-C4 alquilo, Ci-C6 alcanoilo, bencilo opcionalmente substituido con OCH3,-C (O) -butilo terciario, y -C02-bencilo . Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-2 incluyen aquellos de la fórmula A-IX-3, esto es, compuestos de la fórmula A-IX-2, en donde Ri es C1-C10 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -C1-C4 alcoxi, amino, mono o dialquilamino, - (R)C(0)R', -0C (=0) -amino 0C (=0) -mono-Y dialquilamino o Ri es C2-C3 alquenilo o C2-Ce alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno OH, SH, C-N, CF3 , 0CF3 , C1-C4 alcoxi, amino, y mono o dialquilamino; o Rx es arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo Ci-C6 alquilo, heteroarilo Cx-C6 alquilo, o heterocicloalquilo Cx-C6 alquilo; cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos Rso; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1 , 2 , 3 , 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0; R50 cada que se presenta es independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, CN, -C0- (Ci-C4 alquilo), -C02- (C!-C4 alquilo), -S02-NR5R6, -NR7R8, -C0- R5R6< -CO-NR7R8, -S02- (C1-C4 alquilo) , Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alcoxi, o C2-C8 cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo están opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientes seleccionados de Ci-C4 alquilo, halógeno, OH, SH, -NR5R6, CN, Ci-C haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, fenilo, NR7R8, y C1-C4 alcoxi. Los compuestos preferidos de la fórmula A- IX- 3 incluyen aquellos de la fórmula A-IX-4, esto es, compuestos de la fórmula ?-??-3, en donde Rso cada que se presenta es independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, -NR7R8, -S02- (Ci-C4 alquilo) , -C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alcoxi, o C3-C8 cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo están opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientes seleccionados de Cx~C alquilo, halógeno, OH, SH, -NR5Rs/ CN, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, fenilo, NR7R8 , y C1-C4 alcoxi.
Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-4 incluyen aquellos de la fórmula A-IX-5, esto es, compuestos de la fórmula A-X-4, de la fórmula se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirazol, isoxazol , y pirrolilo. Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-5 incluyen compuestos de la fórmula A-IX-6, esto es, compuestos de la fórmula A-IX-5 en donde , Rx es fenilo Ci-C6 alquilo o naftilo Ci-C6 alquilo, en donde el grupo fenilo o naftilo está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50. Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX- 6 incluyen compuestos de la fórmula A-IX-7, esto es, compuestos de la fórmula A- IX- 6 en donde ¾/ ¾ y el carbono al cual están enlazados forman un carbociclo de tres hasta seis átomos de carbono, en donde un átomo de carbono es opcionalmente reemplazado por un grupo seleccionado de -O-, -S-, -S02-, o -NR7-; en donde R7 es H, -QL-CS alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientes seleccionados de -OH, -NH2, y halógeno; ~C2-C4 alquenilo; o -C2-C4 alquinilo. Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-7 incluyen compuestos de la fórmula A-IX-8, esto es, compuestos de la fórmula A-IX-7 en donde R2, R3 y el carbono al cual están enlazados forman un carbociclo de tres hasta seis átomos de carbono . Otros de los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-7 incluyen compuestos de la fórmula A-IX-9, esto es, compuestos de la fórmula A-IX-7 en donde ¾/ ¾ y el carbono al cual están enlazados para formar un grupo heterocicloalquilo que contiene 2 a 5 átomos de carbono y un grupo seleccionado de -O-, -S-, -S02-, y - R7- ; en donde R7 es H, -Ci-C3 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientes seleccionados de -OH, -NH2, y halógeno; -C2-C4 alquenilo; o -C2-C4 alquinilo. Otros de los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-6 incluyen compuestos de la fórmula A-IX-10, esto es, compuestos de la fórmula A-IX- 6 en donde R2 y R3 son independientemente seleccionados de H; C1-C4 alquil opcionalmente substituido con 1 substituyente que se selecciona de halógeno, -CF3, y C1-C4 alcoxi; C2-C4 alquenilo; C2-C4 alquinilo; y -C02- (C1-C4 alquilo) ; en donde R5 Re son cada que se presentan son independientemente H o Ci-C6 alquilo; o ¾ y y el nitrógeno dentro de se colocan, cada que se presenta forma un anillo 5 ó 6 miembros heterocicloalquilo. Los compuestos preferidos de la fórmulas A-IX-8, A-IX-9, o ?-??-10 incluyen aquellos de la fórmula A-IX-11, esto es, compuestos de la fórmulas A-IX-8, A-IX-9, o A-IX-10 en donde Ra y ¾ son independientemente seleccionados de C3.-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, halógeno, CN, OH, hidroxialquilo, -Cs haloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, y -Ci-Ce alquilo -NR5R6; o Ra y b se colocan a el carbono igual y para un C3-C7 espirociclo; y R15 cada que se presentan son independientemente H o Ci-C4 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-11 incluyen aquellos en donde Rc y d son independientemente seleccionados de Ci-C3 alquil opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentse selecciona de C1-C3 alquilo, halógeno, OH, SH, C=N, CF3, Cx~C3 alcoxi, y -NR5R6; hidroxi; halógeno; C2-C6 alguenilo o C2-C3 alquinilo, en donde el grupo alquenilo o alquinilo está opcionalraente substituido con C1-C4 alquilo, halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, ¾-04 alcoxi, o R5RS. Otros compuestos preferidos de la fórmula A-IX-11 incluyen aquellos en donde Rc y Rd son - (C¾) 0-4-CO-NR21R22, - (CH2) 0-4-S02-NR21R22 ; -(C¾) 0-4-SO- (Cx-C8alquilo) ; - (CH2) 0-4-SO2- (Ci-C12 alquilo) ; (CH2) o-4-S02- ( C3-C7 cicloalquilo) ; - (C¾) o-4-N (H o R20) -C0-0-R20 ; - (CH2)0-4-N(H o R20) -C0-N(R20)2; - (CH2) 0-4-N-CS-N (R20) 2 ; - (C¾) 0-4-N (-H o R20) -CO-R21; o - (CH2) 0-4-NR2iR22; en donde R2i y R22 independientemente representa hidrógeno, Ci-C6 alquilo, hidroxil (Ci-C6) alquilo, amino (Ci-Cg) alquilo, haloalquilo, C3-C7 cicloalquilo, - (Ci-C2 alquilo) - (C3-C7 cicloalquilo) , - (Cx-C6 alquilo) -O- (??.-03 alquilo) , -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, fenilo, naftilo, o heteroarilo; cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalraente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R5O o =0.
Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula A-IX-11 incluyen aquellos en donde Rc y Rd son - (CH2) 0-4-CO- (d-Cxz alquilo); - (C¾) ?-4-CO- (C2-C12 alquenilo) ; CH2) 0.4-CO- (C2-C12) alquinilo; - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7 cicloalquilo) ; - (CH2) 0-4-CO-fenilo; - (C¾) ?-4-CO-naftilo; (CH2) ?-4-CO-heteroarilo ; - (C¾) 0-4-CO-heterocicloalquilo; (CH2) o-4_C02R2o ; donde R20 se selecciona de Ci-C3 alquilo, -(CH2)0-2-(fenilo) (C¾) 0-2- (naftilo) , C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, - (CH2) 0-2- ( eterocicloalquilo) y -(C¾)0- -(heteroarilo) ; cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente Rso o =0. Todavía aun otros compuestos preferidos de la fórmula A-IX-11 incluyen aquellos en donde Rc y Rd son - (CH2) 0.4-0-C0- (Ci-C6 alquilo); - (CH2) 0-4-0-P (0)-(OR5)2; - (CH2)0_4-O-CO-N(R20) ; - (C¾) ?-4-O-CS-N (C¾) 2; (CH2) 0-4-0- (R20) ; -(CH2)0.4-0-(R2o)-C02H; - (CH2) 0-4-S- (R20) ; (CH2)0-4 0-HALO (d-Cs) alquilo; - (CH2) 0-4-O- (Ci-C6) alquilo; C3-C8 cicloalquilo; o - (CH2) 0-4-N (-H o R20) -S02-R2i; en donde cada grupo arilo y cada grupo heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupo R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente R50 o =0; R50 cada que se presenta es independientemente selected. from halógeno, OH, SH, CN, -C0- (Ca-C4 alquilo), -C02- (C1-C4 alquilo), -S02-NR5Rs, -NR7R3, -CO-NR5R6, -CO-NR7R8, -S02- (C!-C4 alquilo) , Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alcoxi, o C3-C8 cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo están opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientes seleccionados de C3.-C4 alquilo, halógeno, OH, SH, -NR5R6, CN, Cx-C6 haloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, fenilo, NR7R8, y Q_-C6 alcoxi. Otros de los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-5 incluyen aquellos de la fórmula A-IX-12, esto es, compuestos de la fórmula A-IX-5, en donde R es C!-C10 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -Cx-C4 alcoxi, amino, mono o dialquilamino, N(R)C(0)R', -OC (=0) -amino y -OC(=0)-mono o dialquilamino; o Ra es C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno OH, SH, C-N, CF3, OCF3, C1-C4 alcoxi, amino, y mono o dialquilamino . Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-12, incluyen aquellos de la fórmula A-IX-13, esto es, compuestos de la fórmula A-IX-12 en donde R2, R3 y el carbono al cual están enlazados forman un carbociclo de tres hasta seis átomos de carbono, en donde un átomo de carbono es opcionalmente reemplazado por un grupo seleccionado de -0-, - S-, -S02-, o -NR7-; en donde R7 se selecciona de H o -C1-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1 grupo seleccionado de -OH, - H2, y halógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-13, incluyen aquellos de la fórmula A-IX-14, esto es, compuestos de la fórmula A-IX-13 en donde R2, R3 y el carbono al cual están enlazados forman un carbociclo de tres, seis átomos de carbono . Otros compuestos preferidos de la fórmula A-IX-13, incluyen aquellos de la fórmula A-IX-15, esto es, compuestos de la fórmula A-IX-13 en donde R2, R3 y el carbono al cual están enlazados para formar un grupo heterocicloalquilo que contiene 2 ao 5 átomos de carbono y un grupo seleccionado de -O-, -S-, -S02-, y -NR7~ ; en donde R7 se selecciona de H y -C3.-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1 grupo seleccionado de -OH, -NH2, y halógeno . Otros compuestos preferidos de la fórmula A-IX-13, incluyen aquellos de la fórmula A-IX-16, esto es, compuestos de la fórmula A-IX-13 en donde R2 y ¾ son independientemente seleccionados de H; C1-C alquilo opcionalmente substituido con 1 substituent que se selecciona de halógeno, -CF3, y C1-C4 alcoxi; C2-C4 alquenilo; y C2-C4 alquiñilo; en donde R5 y R6 son cada que se presentan son independientemente -H o Ci-Cg alquilo; o R-5 ¾ y el nitrógeno dentro al cual se colocan, cada que se presenta forma un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros. Los compuestos preferidos de la fórmulas A-IX-14, A-IX-15, A-IX-16 incluyen compuestos de la fórmula A-IX-17, esto es, compuestos de la fórmulas A-IX-14, A-IX-15, A-IX-16 en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de C1-C3 alquilo, F, OH, SH, C=N, CF3, Ci-C6 alcoxi, y - R5R6; y R15 cada que se presentan son independientemente H o Ci-C4 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-17, incluyen aquellos compuestos en donde Rc y Rd son independientemente seleccionados de Ci-C6 alquilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres subst ituyent se selecciona de Cj_-C3 alquilo, halógeno, OH, SH, C=N, CF3, C1-C3 alcoxi, y -NR5RS; hidroxi; halógeno ; C2-Ce alquenilo o C2-C3 alquinilo, en donde el grupo alquenilo o alquinilo está opcionalmente substituido con C1-C4 alquilo, halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, C1-C4 alcoxi, o NR5R6. Otros compuestos preferidos de la fórmula A-IX-17, incluyen aquellos compuestos en donde Rc y Rd son - (C¾) 0-4-CO-NR2iR22 , - (CH2) 0-4 - S02 -NR21R22 ; -(CH2) 0-4-SO- (QL-CS alquilo) ; - (CH2) 0-4-SO2- (C1-C12 alquilo) ; (CH2) o-4-S02- (C3-C7 cicloalquilo) ; - (CH2) O-A-N (H o R20)-CO2R20; -(CH2)0-4-N(H o R20) -CO-N(R20)2; - (CH2) 0-4-N-CS- (R20) 2 ; - (C¾) 0-4-N (-H o R20) -CO-R21; o - (CH2) 0-4-NR2iR22; en donde R21 y R22 independientemente representa hidrógeno, Ci-Cs alquilo, hidroxilo (Ci-C6) alquilo, amino (Ci-C6) alquilo, haloalquilo, C3-C7 cicloalquilo, - (Ci-C2 alquilo) -(C3-C7 cicloalquilo) , - (Ci-C6 alquil) -0- (C1-C3 alquilo) , -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, fenilo, naftilo, o heteroarilo; cada grupo arilo y cada grupo heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 6 5 grupos que son independientemente 50 o =0. Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula A- IX-17, incluyen aquellos compuestos en donde Rc y Rd son - (CH2) 0~4-CO- (Ci-C12 alquilo); - (CH2) 0-4-CO- (C2- C12 alquenilo) ; CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2) alquinilo; - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7 cicloalquilo) ; - (CH2) 0-4-CO-fenilo; - (CH2) 0-4-CO-naftilo; (CH2) ?-4-CO-heteroarilo ; - (CH2) 0-4-CO-heterocicloalquilo; (CH2) 0-4-CO2R20 ; donde R20 se selecciona de Ci-C6 alquilo, - (CH2) 0-2- (fenilo) , - (CH2) 0-2- (naftilo) , C2-C6 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, - (CH2) 0-2- (heterocicloalquilo) y -(CH2)0-2-(heteroarilo) ; cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente substituido co 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0. Todavía aun otros compuestos preferidos de la fórmula A-IX-17, incluyen aquellos compuestos en donde Rc y Rd son - (CH2) 0-4-O-CO- (C2-Ce alquilo); -(CH2)0-4-O-P(0)-(0R5)2; - (C¾) 0-4-O-CO-N(R20)2; - (CH2) 0-4-O-CS-N (R20) 2 ; (CH2) 0-4-O- (C¾) ; - (CH2) 0.4-O- (CH2) -C02H; - (C¾) 0-4-S- (CH2) ; (CH2) ?-4-O-halo (Cx-C6) alquilo; - (CH2) 0-4-O- (Cx-Cg) alquilo; C3-C8 cicloalquilo ; o - (CH2) 0-4-N (-H o R20) -S02-R21; en donde cada grupo arilo y cada grupo heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0; R50 cada que se presenta es independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, CN, -C0- (C1-C4 alquilo), -C02- (C1-C4 alquilo) , -S02-NR5RS( -NR7¾, -C0-NR5Rs, -CO-NR7R8, -S02- (C1-C4 alquilo), Ci-C6 alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alcoxi, o C3-C8 cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo están opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientes seleccionados de C1-C4 alquilo, halógeno, OH, SH, -NR5R6, CN, Ca-C6 haloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, fenilo, NR7R8,'y Ci-C3 alcoxi.
Otros compuestos preferidos de la fórmula luyen aquellos de la fórmula A-X Los compuestos preferidos de la fórmula A-X incluyen compuestos de la fórmula A-X-l, esto es, compuestos de la fórmula A-X en donde Rx es fenilo Ci-C6 alquilo o naftilo Ci-C6 alquilo, en donde el grupo fenilo o naftilo está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R50; y R2 y R3 son independientemente H o C1-C4 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula A-X-l incluyen compuestos de la fórmula A-X-2, esto es, compuestos de la fórmula A-X-l en donde Ra y Rb son independientemente H o C1-C4 alquilo; o Ra y ¾ se colocan al igual que el carbono y para un C3-Cs carbociclo; Rx es fenilo, opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R50; y Ri5 cada que se presentan son independientemente H o Ci-C4 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula A-X-2 incluyen compuestos de la fórmula A-X-3, esto es, compuestos de la fórmula A-X-2 en donde R? es un dihalofenilo . Los compuestos preferidos de la fórmulas A-IX-5, A-X y A-X-3 incluyen compuestos de la fórmula A-X-4, esto es, compuestos de la fórmulas A-IX-5, A-X y A-X-3 que tiene la siguiente estructura, hal en donde en donde J cada que se presentan son independientemente seleccionados de N o CRC/ en donde Rc cada que se presentan son independientemente seleccionados de Ci-Cg alquilo, opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 substituyentes independientes seleccionados de Ci-C3 alquilo, halógeno, OH, SH, C=N, CF3 C -C6 alcoxi, C3-C8 cicloalquilo, y NR5R6; hidroxi; halógeno; C2-Ce alquenilo o C2-Cs alquinilo, en donde grupo alquenilo o alquinilo está opcionalment substituido con Ci-C4 alquilo, halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, ??-04 alcoxi, o NR5R6; con tal de que al menos dos Js son CRC. Otros compuestos preferidos de la fórmulas A-IX-5, A-X y A- X-3 incluyen compuestos de la fórmula A-X- 5, esto es, compuestos de la fórmulas A-IX-5, A-X y A-X-3 que tiene la siguiente estructura, en donde representa un enlace sencillo o doble, con tal de que uno solo de enlaces punteados es un enlace doble; J se selecciona de N, S, O, y CRc, en donde Rc cada que se presentan son independientemente seleccionados de Ci-C6 alquilo, opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 substituyentes independientes seleccionados de Ci-C3 alquilo, halógeno, OH, SH, C=N, CF3/ Ci-C6 alcoxi, C3-C8 cicloalquilo, y NR6RG; hidroxi; halógeno; C2-C6 alquenilo o C2-Cs alquinilo, en donde el grupo alquenilo o alquinilo está opcionalmente substituido con Ca-C4 alquilo, halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, Ci-C alcoxi, o NR5Re; con tal de que al menos uno J es CRC. Otros compuestos preferidos incluyen aquellos compuestos de acuerdo a una de las modalidades A-I to A-X-5, en donde Z es Ci-C6 alquilo, opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos que son independientementeOH, halógeno, 1.-C4 alcoxi, CF3 OCF3, N02, CN, y NR5E.6. Más preferiblemente, Z es C1-C4 alquilo. Otra modalidad preferida, Z es fenilo, bencilo, imidazolilo, o -Ci-C4-imidazolilo . Todavía otros compuestos preferidos incluyen aquellos compuestos de conformidad con cualesquiera de las modalidades A-I a A-X-5, en donde R5 y Rs cada que se presentan son independientemente H o Ci-C4 alquilo. Preferiblemente, Z es C1-C4 alquilo. En otro aspecto la invención proporciona un método de preparación de los compuestos de fórmula (I) Y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z, X, i, R2, R3, R15 y Rc son como se definieron anteriormente. En otro aspecto la invención proporciona los intermediarios que son útiles en la preparación del compuesto de interés . La invención también proporciona métodos para tratar a un paciente que tiene, o prevenir a un paciente que tenga una enfermedad o condición seleccionada de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el inicio de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con el deterioro cognoscitivo leve (MCI) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, tales como hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, para tratar demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, y AD del tipo cuerpo Lewy difusa, y a quienes necesitan tal tratamiento que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En una modalidad, este método de tratamiento puede usarse cuando el padecimiento es la enfermedad de Alzheimer.
En una modalidad, este método de tratamiento puede ayudar a prevenir o retrasar el inicio de la enfermedad de Alzheimer . En una modalidad, este método de tratamiento puede usarse cuando la enfermedad es el deterioro cognoscitivo moderado . En una modalidad, este método de tratamiento puede usarse cuando la enfermedad es el síndrome de Down. En una modalidad, este método de tratamiento puede usarse cuando el padecimiento es hemorragia cerebral hereditaria con Amiloidosis del tipo Dutch. En una modalidad, este método de tratamiento puede usarse cuando la enfermedad es angiopatia amiloide cerebral . En una modalidad, este método de tratamiento puede usarse cuando la enfermedad es una demencia degenerativa. En una modalidad, este método de tratamiento puede usarse cuando la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo de Lewis difusa. En una modalidad, este método de tratamiento puede tratar una enfermedad existente. En una modalidad, este método de tratamiento puede prevenir que se desarrolle una enfermedad. En una modalidad, este método de tratamiento puede emplear cantidades terapéuticamente efectivas: para la administración oral desde aproximadamen e 0.1 mg/día hasta aproximadamente 1,000 mg/día; para la administración parenteral, sublingual, intranasal, intratecal desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 100 mg/día; para la administración de depósito e implantes desde aproximadamente 0.5 mg/día hasta aproximadamente 50 mg/día; para la administración tópica, desde aproximadamente 0.5 mg/día hasta aproximadamente 200 mg/día; para la administración rectal desde aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 500 mg. En una modalidad, este método de tratamiento puede emplear cantidades terapéuticamente efectivas: para la administración oral desde alrededor de 1 mg/día hasta alrededor de 100 mg/día; y para la administración parenteral desde alrededor de 5 hasta alrededor de 50 mg diarios. En una modalidad, este método de tratamiento puede emplear cantidades terapéuticamente efectivas para la administración oral desde alrededor de 5 mg/día hasta alrededor de 50 mg/día. La invención también incluye composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La invención incluye también el uso de un compuesto o sal de la fórmula (I) , o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de un paciente que tiene, o para prevenir que un paciente desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con el deterioro cognoscitivo leve (MCI) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresaría desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa, y quien necesita de tal tratamiento. En una modalidad, este uso del compuesto de la fórmula (I) puede emplearse donde la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede ayudar a prevenir o retrasar el inicio de la enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse cuando la enfermedad es un deterioro cognoscitivo moderado. En una modalidad, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse cuando la enfermedad es el síndrome de Down. En una modalidad, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse cuando la enfermedad es una hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch. En una modalidad, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse donde la enfermedad es angiopatía amiloide cerebral . En una modalidad, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse donde la enfermedad es demencia degenerativa.
En una modalidad, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse cuando el padecimiento es la enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa. En una modalidad, este uso de un compuesto emplea una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste de sales de los siguientes ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, metansulfónico, C¾- (CH2) n-COOH en donde n es 0 hasta 4, HOOC- (C¾) n-COOH, donde n es como se define arriba, HOOC-CH=CH-COOH, y fenil-COOH. La invención incluye también métodos para inhibir la actividad beta-secretasa, para inhibir el desdoblamiento de la proteína precursora amiloide (APP) , en una mezcla de reacción, en un sitio entre Met596 y Asp597, numerada para el isotipo del aminoácido APP-695, o un sitio correspondiente de un isotipo o mutante del mismo; para inhibir la producción del péptido beta amiloide (A beta) en una célula; para inhibir la producción de la placa beta-amiloide en un animal; y para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por depósitos beta-amiloides en el cerebro. Cada uno de estos métodos incluyen la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención también incluye un método para inhibir la actividad beta-secretasa, que incluye exponer beta-secretasa a una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto o sal de la fórmula (I) y sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe el 50% de la actividad de la enzima a una concentración menor a 50 micromolar. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe el 50% de la actividad de la enzima a una concentración de 10 micromolar o menos. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe el 50% de la actividad de la enzima a una concentración de 1 micromolar o menos. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe el 50% de la actividad de la enzima a una concentración de 10 nanomolar o menos. En una modalidad, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto in vi tro. En una modalidad, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en una célula. En una modalidad, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en una célula, en un animal. En una modalidad, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en un humano . La invención incluye también un método para inhibir el desdoblamiento de la proteína precursora amiloide (APP) , en una mezcla de la reacción, en un sitio entre la Met596 y Asp597, numerada para el isotipo APP-695 del aminoácido; o un sitio correspondiente de un isotipo o mutante de los mismos, que incluye exponer la mezcla de reacción a una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto o sal de la fórmula (I) , y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, este método emplea un sitio de desdoblamiento: entre el et652 y el Asp653, numerado para el isotipo APP-751; entre el Met 671 y el Asp 672, numerado para el isotipo APP-770; entre el Leu596 y el Asp597 de la mutación Sueca ???-695; entre el Leu652 y el Asp653 de la mutación Sueca APP-751; o entre el Leu671 y el Asp572 de la mutación Sueca APP-770. En una modalidad, este método expone la mezcla de reacción in vi tro. En una modalidad, este método expone la mezcla de reacción en una célula. En una modalidad, este ' método expone la mezcla de reacción en una célula animal . En una modalidad, este método expone la mezcla de reacción en una célula humana. La presente invención también incluye un método para inhibir la producción del péptido beta amiloide (beta A) en una célula, que incluye administrar a la célula una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto o sal de la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, este método incluye administrar a un animal . En una modalidad, este método incluye administrar a un humano . La invención también incluye un método para inhibir la producción de la placa beta-amiloide en un animal, que incluye administrar al animal una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto o sal de la fórmula (I) y una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, este método incluye administrar a un humano . La invención también incluye un método para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por depósitos beta-amiloides en el cerebro, que incluye administrar a un paciente una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe el 50% de la actividad de la enzima a una concentración menor a 50 micromolar . En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe el 50% de la actividad de la enzima a una concentración de 10 micromolar o menos. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe el 50% de la actividad de la enzima a una concentración de 1 micromolar o menos.
En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe el 50% de la actividad de la enzima a una concentración de 10 nanomolar o menos. En una modalidad, este método emplea un compuesto en una cantidad terapéutica en el rango desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 1000 mg/día. En una modalidad, este método emplea un compuesto en una cantidad terapéutica en el rango desde alrededor de 15 hasta alrededor de 1500 mg/d£a. En una modalidad, este método emplea un compuesto en una cantidad terapéutica en el rango desde alrededor de 1 hasta alrededor de 100 mg/d£a. En una modalidad, este método emplea un compuesto en una cantidad terapéutica en el rango desde alrededor de 5 hasta alrededor de 50 mg/día. En una modalidad, este método puede usarse cuando la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este método puede usarse cuando la enfermedad es un deterioro cognoscitivo leve, síndrome de Down o hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch. La invención también incluye una composición o complejo que comprende beta-secretasa en complejo con un compuesto de la fórmula (I) , y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también incluye un método para producir un complejo beta-secretasa, que incluye exponer la beta-secretasa a un compuesto de la fórmula (I) , y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla de reacción bajo condiciones adecuadas para la producción del complejo. En una modalidad, este método emplea la exposición in vi tro . En una modalidad, este método emplea una mezcla de reacción, que es una célula. La invención también incluye un kit componente, que incluye partes componentes capaces de ensamblarse, en las cuales al menos una parte componente incluye un compuesto de la fórmula I encerrado en un recipiente. En una modalidad, este kit componente incluye un compuesto liofilizado, y al menos una parte del componente adicional incluye un diluyente . La invención incluye también un kit del recipiente, que incluye una pluralidad de recipientes, cada recipiente incluye una o más dosis unitarias de un compuesto de la fórmula (I), y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, este kit del recipiente incluye cada uno, un recipiente adaptado para el suministro oral e incluye una tableta, gel o cápsula. En una modalidad, este kit del recipiente incluye cada uno, un recipiente adaptado para el suministro parenteral e incluye un producto de depósito, jeringa, ampolleta, o vial . En una modalidad, este kit del recipiente incluye cada uno un recipiente adaptado para el suministro tópico e incluye un parche, almohadilla medicada, ungüento o crema.
La presente invención incluye también, un kit agente que incluye un compuesto de la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste de un antioxidante , un anti-inflamatorio , un inhibidor de la gamma secretasa, un agente neurotrófico, un inhibidor de acetil colinestarasa, una estatina, un péptido A beta y un anticuerpo anti A beta. La invención también incluye una composición que incluye un compuesto de la fórmula (I) , y una sal armacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador farmacéuticamente aceptable o un diluyente inerte o un portador comestible. En este aspecto, esta composición incluye un portador que es un aceite. La invención también incluye una composición que incluye: un compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un aglutinante, excipiente, agente desintegrante, lubricante o agente mej orador de flujo.
La invención también incluye una composición que incluye un compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dispuesto en una crema, pomada o parche. La invención proporciona compuestos de fórmula (I) , y las otras fórmulas allí contenidas, que son útiles en el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invención se pueden preparar por alguien experto en la técnica basado solamente en el conocimiento de la estructura química del compuesto. La química para la preparación de los compuestos de esta invención se conoce por aquellos expertos en la técnica. De hecho, hay más de un proceso para preparar los compuestos de la invención. Los ejemplos específicos de los métodos de preparación se pueden encontrar en el arte. Para ejemplos, ver J. Org. Chem. 1998, 63, 4898-4906; J. Org. Chem. 1997, 62, 9348-9353; J. Org. Chem. 1996, 61, 5528-5531; J. Med. Chem. 1993, 36, 320-330; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1145-1155; y referencias allí citadas. Ver también las patentes de E.U.A. No. 6,150,530, 5,892,052, 5,696,270 y 5,362,912 que se incorporan en la presente como referencia, y las referencias allí citadas. Un ejemplo de uno de muchos diversos procesos que se pueden usar para preparar los compuestos de la invención se establece en el esquema de reacción I .
Esquema de Reacción I donde Rx, X, y Z son como se define arriba o abajo. El Esquema de Reacción I ilustra la preparación de compuestos en donde Rc es un 2,2-dióxido de isotiocromano usando un ácido benzoico opcionalmente substituido como el material de partida. Alguien de experiencia en el arte reconocerá que los bencil aluros o alcoholes bencílicos opcionalmente substituidos también pueden usarse como materiales de partida. En el Esquema de Reacción I, el ácido benzoico se reduce a un alcohol bencílico, que luego se convierte en un haluro de bencilo. Alternativamente, el alcohol bencílico puede modificarse para incluir un grupo de partida tal como, por ejemplo, un tosilato, brosilato, nosilato, triflato o mesilato. El compuesto de bencilo se hace entonces reaccionar con un sulfuro para generar el tioéter. El éster carboxílico se hidroliza entonces para formar el ácido carboxílico, el cual se somete entonces a condiciones de reacción de anulación para formar el sistema de anillo bicíclico deseado. La anulación puede llevarse a cabo usando un ácido Lewis, ácido polifosfórico , o 2O5. Otros reactivos apropiados que efectúan la ciclización se conocen en el arte. El sulfuro bicíclico resultante se oxida para formar la sulfona. El grupo ceto se convierte en una amina directamente por medio de aminación reductiva o indirectamente a través de la generación de una oxima, que luego se reduce para formar la amina. Los catalizadores de metal de transición e hidrógeno u otros agentes reductores, tales como NaBH4 , LiAlH4 o NaCNBH3 , pueden usarse para efectuar la reducción. La amina resultante ' se usa para abrir el epóxido para formar el producto acoplado resultante. El producto acoplado se desprotege entonces para formar la amina libre, que se acila o sulfonila para generar el producto final deseado. En el Esquema de Reacción I, el uso de un grupo protector Boc se ilustra, pero alguien de experiencia en el arte apreciará que otros grupos protectores, tales como CBz, bencilo u otros, también pueden usarse.
Esquema de Reacción II El Esquema de Reacción II ilustra la introducción de un grupo R15 no hidrógeno en el átomo de nitrógeno en la posición 3 en la porción 1 , 3-diaminopropano de la molécula. El nitrógeno libre se hace reaccionar con un electrófilo, un aldehido o cetona y un agente reductor, un cloruro ácido, un anhídrido ácido o un ácido con un agente de acoplamiento, tal como DCC (diciclohexil carbodiimida) , DIC (1,3 diisopropil carbodiimida) , EDCI (clorohidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida) , BBC (hexafluorofosfato de 1-benzotriazol-l-iloxi-bis (pirrolidino) uronio) , BDMP (hexacloroanitimonato de 5- (LH-benzotriazol-l-iloxi) -3 , 4-dihidro-l-metil 2H-pirrolio) , BOMI (hexacloroantimonato de benzotriazol-l-iloxi-N, N-dimetilmetaniminio) , HATU (hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1 , 1 , 3 , 3-tetrametiluronio) , HAPyU = hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1,1,3, 3-bis (tetrametilen) ronio, HBTU que es hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-l-il) -1,1,3,3-tetrametiluronio, TAPipU que es etrafluoroborato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1,1,3,3-bis (pentametilen) ronio, ??? (hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -tris (dimetilamino) fosfonio) , BDP (benzotriazol-l-il dietil fosfato) , BOP (hexafluorofosfato de 1-benzotriazolioxitris (dimetilamino) fosfonio) , PyAOP (hexafluorofosfato de 7-azobenzotriazolioxitris (pirrolidino) fosfonio) , PyBOP (hexafluorofosfato de 1-benzotriazolioxitris (pirrolidino) fosfonio) , TDBTU (tetrafluoroborato de 2- (3,4-dihidro-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 -il) -1,1,3,3-tetrametiluronio) , TNTU (tetrafluoroborato de 2- (5-norborneno-2 , 3 -dicarboximido) -1, 1 , 3 , 3-tetrametiluronio) , TPTU (tetrafluoroborato de 2- (2-oxo-l (2H) -piridil-1 , 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio) , TSTU (tetrafluoroborato de 2-succinimido-1, 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio) , BEMT (tetrafluoroborato de 2-bromo-3-etil-4-metil tiazolio) , B0P-C1 (cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico) , BroP (hexafluorofosfato de bromotris (dimetilamino) fosfonio) , BTFFH (hexafluorofosfato de bis (tetrametilenfluoroformamidinio) ) , ClP (hexafluorofosfato de 2-cloro-l, 3 -dimetilimidazolidinio) , DEPBT (3- (dietoxifosforiloxi) -1, 2 , 3-benzotriazin- (3H-ona) , Dpp-Cl (cloruro difenilfosfín-ico) , EEDQ (2-etoxi-l-etoxicarbonil-1, 2-dihidroquinolina) , FDPP (pentafluorofenil difenilfosfinato) , HOTT (S- (l-óxido-2-piridinil) -1, 1, 3 , 3-tetrametiltiouronio hexafluorofosfato) , PyBroP (bromotris (pirrolidino) fosfonío hexafluorofosfato) , PyCloP (clorotris (pirrolidino) fosfonio hexafluorofosfato) , TFFH (tetrametilfluoroformamidinio hexafluorofosfato) , y TOTT (S- (l-óxido-2-piridinil) -1,1,3, 3-tetrametiltiouronio tetrafluoroborato) para generar el producto monosubstituido, que puede entonces desprotegerse y acoplarse al grupo "X-Z" . A la inversa, el producto monosubstituido puede desprotegerse, y el nitrógeno libre hacerse reaccionar con un electrófilo, un aldehido o cetona y un agente reductor, un cloruro ácido, un anhídrido ácido o un ácido con un agente de acoplamiento, tal como aquellos previamente ejemplificados para generar el producto disubstituido, que se acopla entonces al grupo "X-Z" .
Esquema de Reacción III El Esquema de Reacción III ilustra la introducción de una amina terciaria (R no es hidrógeno) o una amina secundaria (R es hidrógeno) en el andamiaje de isotiocroman 2,2-dióxido. Primero, la sulfo-cetona se alquila usando, por ejemplo, un reactivo Grignard u otro agente alquilante, para generar el alcohol terciario, que luego se convierte en un grupo de partida. Alguien de experiencia en el arte apreciará que pueden usarse muchos grupos de partida posibles. Los ejemplos particulares incluyen, pero no se limitan a triflato, mesilato, paratoluen sulfonato, nosilato, y brosilato. El grupo de partida se desplaza entonces usando una azida, tal como DPPA o NaN3. Las azidas substituidas pueden usarse en lugar de la azida no substituida. Alternativamente, los compuestos deseados pueden generarse del alcohol directamente sin convertir primero el alcohol en un grupo de partida. Tales transformaciones pueden realizarse fácilmente usando condiciones SNa convencionales de conformidad con los procedimientos disponibles en la literatura . La azida resultante se reduce entonces para generar la amina deseada. Muchos agentes reductores que efectúan la transformación deseada se conocen. Los ejemplos incluyen ¾ y Pd, ¾ y Pt, NaBKi, y NaCNBH3. Los agentes reductores más fuertes, tales como LiAlH4 y DIBAL pueden usarse, pero la sulfona también puede reducirse. Si la sulfona se reduce, puede reoxidarse usando métodos conocidos en el arte, tal como MCPBA.
Esquema de Reacción IV Como se muestra en el Esquema de Reacción IV, los espirociclos pueden generarse al alquilar el compuesto en presencia de una base fuerte. Los ejemplos de bases fuertes incluyen, LDA, KHMDS, y butil litio terciario. Alguien de experiencia en el arte apreciará que muchas otras bases son lo suficientemente fuertes para desprotonar el material de partida y efectuar la transformación deseada. El agente alquilante dictamina el tamaño del espirociclo que se forma. El dibromoetano , diyodoetano, o bromo yodoetano genera un compuesto espirociclopropilo , en donde n es 1. Sin embargo, cadenas de alquilo más largas generan compuestos espirocicloalquilo más grandes. Por ejemplo, el 1 , 5-dihalopentano genera un compuesto espirociclohexilo , en donde n es 4. No obstante que los compuestos dihalo se ilustran, alguien de experiencia en el arte apreciará que otros grupos de partida, tal como, por ejemplo, mesilato, tosilato, triflato, brosilato, y nosilato pueden usarse. Los grupos de partida pueden, pero no necesariamente-, ser idénticos.
Esquema de Reacción V; Preparación de Derivados de Fluoreno El Esquema de Reacción V ilustra la preparación de derivados de fluoreno usando esteres salicíclicos opcionalmente substituidos como materiales de partida. Los ásteres salicíclicos substituidos no comercialmente disponibles, pueden obtenerse por una variedad de métodos bien conocidos por aquellos expertos en el arte de la síntesis orgánica. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, halogenaciones [Rozen' and Lerman (J. Org. Chem. 1993, 239-240)], acoplamientos Suzuki [Miyaura and Suzuki (Chem. Rev. 1995, 2457-2483)], acoplamientos Sonagashiri [Sonagashira (Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 1998, Wiley-VCH publishers) ] , acoplamientos Negishi [Zhu, et al. (J. Org. Chem. 1991, 1445-1453)], acoplamientos cruzados Stille [Littke et al. (Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 2411-2413)], acoplamientos Heck [ hitcombe et al. (Tetrahedron 2001, 7449-7476)], aminaciones [Wolfe et al . (J. Org. Chem. 2000, 1144-1157)], oxigenaciones [Fu and Littke (Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 4177-4211)] y carbonilaciones [Cai et al . (J Chem Soc, Perkin Trans 1 1997, 2273-2274)]. Alguien de experiencia en el arte reconocerá que los orto halo benzoatos opcionalmente substituidos también pueden usarse como materiales de partida . Los fenoles de la fórmula general (1) se convierten fácilmente en triflatos que emplean una fuente de triflato y una base en un solvente inerte. Las fuentes de triflato incluyen, pero no se limitan a, anhídrido trifluorometansulfónico , cloruro de trifluorometansulfonilo y N-feniltrifluorometansulfonimida . Las bases incluyen, pero no se limitan a, trialquil aminas (preferiblemente diisopropiletilamina o trietilamina) , aminas aromáticas (preferiblemente piridina, 4 -dimetilaminopiridina o 2,6-lutidina) o hidruros de metal alcalino (preferiblemente hidruro de sodio) . Los solventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, acetonitrilo, dialquil éteres (preferiblemente diéter éter) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1", 4-dioxano) , N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida) , N,N-dialquilforamidas (preferiblemente dimetilformamida) , dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) , hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) o haloalcanos (preferiblemente dielorómetaño) . Las temperaturas de reacción preferidas están en el rango desde 0°C hasta temperatura ambiente. El progreso de esta conversión se monitoreó por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos por alguien de experiencia en el arte de la síntesis orgánica. Los triflatos pueden tratarse con un ácido aril borónico o éster de ácido aril borónico donde X es equivalente a B(OH)2 o B(ORa) (0Rb) (donde Ra y Rb son alquilo inferior, esto es, Ci-Cg, o tomados juntos R y Rb son alquileno inferior, esto es, C2-C12) en presencia de un catalizador de metal con o sin una base en un solvente inerte para dar biarilos . Los catalizadores de metal incluyen, pero no se limitan a, sales o complejos de fosfina de Cu, Pd o Ni (por ejemplo, Cu(0Ac)2, Pd(PPh3) , NÍC12 (PPh3) 2) . Las bases incluyen, pero no se limitan a, carbonatos de metal alcalinotérreo, bicarbonatos de metal alcalinotérreo, hidróxidos de metal alcalinotérreo, hidruros de metal alcalino (preferiblemente hidruro de sodio) , alcóxidos de metal alcalino (preferiblemente etóxido de sodio o metóxido de sodio) , trialquil aminas (preferiblemente diisopropiletilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina) . Los solventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, acetonitrilo, dialquil éteres (preferiblemente diéter éter) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1 , 4-dioxano) , ?,?-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida) , N, N-dialquilformamidas (preferiblemente dimetilformamida) , dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) , hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) , haloalcanos (preferiblemente diclorometano) , alcoholes de alquilo (preferiblemente alcohol de metilo o alcohol de etilo), o agua. Las temperaturas de reacción preferidas están en el rango desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. Los ácidos borónicos o esteres borónicos no comercialmente disponibles pueden obtenerse del correspondiente haluro de arilo opcionalmente substituido como se describe por Gao, et al. (Tetrahedron 1994, 50, 979-988) . El progreso de la reacción de acoplamiento se monitoreó por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos por alguien de experiencia en el arte de la síntesis orgánica. Alternativamente, los triflatos pueden tratarse con reactivos de organozinc como se enseña por Zhu, et al. (J. Org. Chem. 1991, 1445-1453) . Alguien de experiencia- en el arte de la síntesis orgánica apreciará que la naturaleza de los compañeros de acoplamiento descritos arriba podrá invertirse y la reacción de acoplamiento conducirse substancialmente de la misma manera como se describe arriba . El biaril éster se hidroliza para formar el ácido carboxílico. La reacción de hidrólisis puede correrse bajo una amplia variedad de condiciones familiares para alguien de experiencia en el arte de la síntesis orgánica. La reacción de hidrólisis se corre en presencia de una base tal como, pero no limitado a, hidróxido de litio e hidróxido de sodio. Los solventes típicos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dietil éter, diclorometano, alcoholes de alquilo (incluyendo alcohol de metilo y alcohol de etilo) y agua. Las reacciones pueden correrse exitosamente a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. El progreso de la reacción de hidrólisis -se monitoreó por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos por alguien de experiencia en el arte de la síntesis orgánica. El ácido carboxílico puede someterse a una reacción de ciclización, bajo -una amplia variedad de condiciones conocidos por alguien de experiencia en el arte de la síntesis orgánica, para formar el triciclo deseado. La reacción de ciclización se lleva a cabo en presencia de un reactivo ácido. Cualesquiera de los ácidos Bronsted incluyen, pero no se limitan a, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido metansulf nico y ácido polifosfórico, o ácidos Lewis incluyendo, pero no limitado a, tricloruro de aluminio, tetracloruro de titanio y tetracloruro de estaño son útiles para efectuar esta transformación. La reacción puede realizarse pura o con la adición de un co-solvente. Los co-solventes típicos incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo , dialquil éteres (preferiblemente diéter éter) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrof rano o 1,4-dioxano) , ?,?-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida) , N, -dialquilformamidas (preferiblemente dimetilformamida) , dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) , hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) , haloalcanos (preferiblemente dielorómetaño) o alcoholes de alquilo (preferiblemente alcohol de metilo o alcohol de etilo) . Las reacciones pueden correrse exitosamente a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. El progreso de la reacción de hidrólisis se monitoreó por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos por alguien de experiencia en el arte de la síntesis orgánica. Alternativamente, el ácido carboxílico puede ciclizarse a través de la intermediación del ácido activado correspondiente como se enseña por Alder, et al (Justus Liebigs Ann. Chem. 1950; 230-238) Stiles and Libbey (J. Org. Chem 1957, 1243-1245) y Ladd, et al. (J. Med. Chem. 1986 1904-1912) . La cetona puede convertirse a la correspondiente oxima. La reacción de condensación se lleva a cabo en presencia de una hidroxilamina (de la fórmula general RONH2; donde R = H, Cx-Cj con o sin una base en un solvente inerte. Las bases incluyen, pero no se limitan a, carbonatos de metal alcalinotérreo, bicarbonatos de metal alcalinotérreo, hidróxidos de metal alcalinotérreo, hidruros de metal alcalino (preferiblemente hidruro de sodio) , alcóxidos de metal alcalino (preferiblemente etóxido de sodio o metóxido de sodio) , trialquil aminas (preferiblemente diisopropiletilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina) . Los solventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, acetonitrilo, dialquil éteres (preferiblemente diéter éter) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1 , 4-dioxano) , N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida) , N,N-dialquilforamidas (preferiblemente dimetilformamida) , dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) , hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) , haloalcanos (preferiblemente diclorometano) , alcoholes de alquilo (preferiblemente alcohol de metilo o alcohol de etilo) , o agua. Las temperaturas de reacción preferidas están en el rango desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. El progreso de la reacción de condensación se monitoreó por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos por alguien de experiencia en el arte de la síntesis orgánica.
La reducción de la correspondiente oxima a la amina deseada procede en presencia de un agente reductor en un solvente inerte. Los agentes reductores apropiados incluyen, pero no se limitan a, metales de transición con o sin hidrógeno y agentes donantes de hidruro. Los metales de transición que pueden o no usarse catalíticamente con o sin la adición de hidrógeno incluyen, pero no se limitan a, Pd, Pt y Zn. Los agentes donantes de hidruro, incluyen, pero no se limitan a BH3, NaBH4, LiBH4 , NaCNB¾ y LiAlH4. Los solventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, acetonitrilo, dialquil éteres (preferiblemente diéter éter) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1, 4-dioxano) , N, -dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida) , ?,?-dialquilforamidas (preferiblemente dimetilformamida) , dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) , hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) , haloalcanos (preferiblemente diclorometano) , alcoholes de alquilo (preferiblemente alcohol de metilo o alcohol de etilo) , o agua. Las temperaturas de reacción preferidas están en el rango desde 0°C hasta el punto de ebullición del solvente empleado. El progreso de la reacción de condensación se monitoreó por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos por alguien de experiencia en el arte de la síntesis orgánica. Alguien de experiencia en el arte apreciará, alternativamente al procedimiento indirecto descrito arriba, que la cetona puede convertirse directamente a la correspondiente amina directamente por medio de una aminación reductiva como se enseña por Dei et al. (Bioorg. ed. Chem. 2001, 2673-2682) . Las aminas resultantes de la fórmula general (2) pueden tratarse con un epóxido protegido de la fórmula general (3) , incluyendo, pero no limitado a, epóxidos protegidos por Boc, con o sin catalizadores en un solvente inerte. Los catalizadores incluyen, pero no se limitan a, sales o complejos de Yb, Sn, Ti, B y Cu. Los solventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, acetonitrilo, dialquil éteres (preferiblemente diéter éter) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1 , -dioxano) , N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida) , N,N-dialquilformamidas (preferiblemente dimetilformamida) , dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) , hidrocaburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) , haloalcanos (preferiblemente diclorometano) , alcoholes de alquilo (preferiblemente alcohol isopropílieo o alcohol tert-butílico) . Las temperaturas de reacción preferidas están en el rango desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. El progreso de la reacción de acoplamiento se monitorea por métodos cromatográficos y de espectroscopia estándar conocidos por alguien de experiencia en el arte. Los productos acoplados resultantes de la fórmula general (4) pueden desprotegerse para proporcionar la amina por el tratamiento con aditivos ácidos en solventes inertes, los aditivos ácidos incluyen, pero no se limitan a, TFA, HCl, HBr, AcOH y ácido trifluoroacético . Los solventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, acetonitrilo, dialguil éteres (preferiblemente diéter éter) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1 , 4-dioxano) , aloalcanos (preferiblemente diclorometano) , alcoholes de alquilo (preferiblemente alcohol isopropílico o alcohol tert-butílico) . Las temperaturas de reacción preferidas están en el rango desde 0°C hasta temperatura ambiente. El progreso de la reacción de desprotección se monitoreó por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos por alguien de experiencia en el arte de la síntesis orgánica. La amina resultante puede tratarse con un ácido para dar el producto final de la fórmula general (5) . La transformación puede efectuarse utilizando un ácido (o fuente equivalente) y un reactivo de acoplamiento con o sin una base y en un solvente inerte. Los agentes de acoplamiento incluyen, pero no se limitan a, DCC, EDC, HBTU, HATU, CDI, y PyBOP . Las bases incluyen, pero no se limitan a, carbonatos de metal alcalinotérreo , bicarbonatos de metal alcalinotérreo, hidróxidos de metal alcalinotérreo, alcóxidos de metal alcalino (preferiblemente etóxido de sodio o metóxido de sodio) , trialquil aminas (preferiblemente diisopropiletilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina) . Los solventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, acetonitrilo, dialquil éteres (preferiblemente diéter éter) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1 , 4-dioxano) , N, N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida) , N,N- dialquilforamidas (preferiblemente dimetilformamida) , dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) , hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) , haloalcanos (preferiblemente diclorometano) , alcoholes de alquilo (preferiblemente alcohol de metilo o alcohol de etilo) , o agua. Las temperaturas de reacción preferidas están en el rango desde 0°C hasta temperatura ambiente. El progreso de la reacción de condensación se monitoreó por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos por alguien de experiencia en el arte de la síntesis orgánica.
Alternativamente, la amina resultante puede tratarse con un agente acilante activado para dar el producto final de la fórmula general (5) . La transformación puede efectuarse utilizando un agente acilante activado y con o sin una base y en un solvente inerte. Los agentes acilantes activados incluyen, pero no se limitan a, haluros de acilo, acil imidazoles, anhídridos de acilo (simétricos y asimétricos) y acil oxiraas . Las bases incluyen, pero no se limitan a, carbonatos de metal alcalinotérreo, bicarbonatos de metal alcalinotérreo, hidróxidos de metal alcalinotérreo, hidruros de metal alcalino (preferiblemente hidruro de sodio) , alcóxidos de metal alcalino (preferiblemente etóxido de sodio o metóxido de sodio) , trialguil aminas (preferiblemente diisopropiletilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina) . Los solventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, acetonitrilo, dialqúil éteres (preferiblemente diéter éter) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1 , -dioxano) , N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida) , N,N-dialquilforamidas (preferiblemente dimetilformamida) , dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) , hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) , haloalcanos (preferiblemente diclorometano) , alcoholes de alquilo (preferiblemente alcohol de metilo o alcohol de etilo) , o agua. Las temperaturas de reacción preferidas están en el rango desde 0°C hasta temperatura ambiente. El progreso de la reacción de condensación se monitoreó por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos por alguien de experiencia en el arte de la síntesis orgánica.
Esquema de Reacción VI Acoplamiento Esquema de Reacción VI Como se describe arriba y abajo, un aspecto de la invención proporciona compuestos de la fórmula (11) como se muestra arriba. Estos compuestos pueden hacerse por métodos conocidos por aquellos expertos en el arte de compuestos de partid que también son conocidos por aquellos expertos en el arte. La química de proceso además es bien conocida por aquellos expertos en el arte. Un proceso apropiado para la preparación de compuestos de la fórmula (11) se establece en el Esquema de Reacción VI arriba . El Esquema de Reacción VI ilustra la preparación de los compuestos deseados usando el 6 -yodo- croman- 4 - ol fácilmente obtenible (6) como el material de partida (ver Synthesis, 1997 , 23-25) . Alguien de experiencia en el arte reconocerá que hay varios métodos para la conversión del alcohol funcionalmente a los compuestos de amino deseados de la fórmula (7) . En el Esquema de Reacción VI el alcohol (6) se activa primero con cloruro de metan sulfonilo y el mesilato resultante se desplaza con sodio azida NaN3. Los métodos alternativos para la conversión de un alcohol a una azida son bien conocidos por alguien de experiencia en el arte. La azida resultante se reduce posteriormente usando tri etilfosfina en una mezcla de THF y agua. Alguien de experiencia en el arte reconocerá que hay varios métodos para la reducción de una azida a la correspondiente amina. Para ejemplos, ver Larock, R. C. en Comprehensive Organic Transformations , iley-VCH Publishers, 1999. Esta reducción de la azida produce una mezcla de enantiómeros de la amina (7) . Esta mezcla enantiomérica puede separarse por medios conocidos por aquellos expertos en el arte tal como recristalización de temperatura baja de una sal quiral o por CLAR quiral preparativa, más preferiblemente por CLAR, empleando columnas quirales comercialmente disponibles. La amina resultante (7) se usa para abrir el epóxido (8) para proporcionar el (6-yodo-3 , 4 -dihidro-2H-cromen-4 -il)amino propil carbamato protegido (9) . Las condiciones de reacción apropiadas para abrir el epóxido (8) incluyen correr la reacción en un amplio rango de solventes inertes y comunes. Los solventes Ci-Ce alcohol son preferidos y el de alcohol isopropílico aún más preferido. Las reacciones pueden correrse a temperaturas en el rango desde 20-25°C hasta la temperatura de reflujo del alcohol empleado. El rango de temperatura preferido para conducir la reacción está entre 50°C y la temperatura de reflujo del alcohol empleado. El yodo-cromen protegido (9) se desprotege para la correspondiente amina por medios conocidos por aquellos expertos en el arte para remover los grupos protectores amina. Los medios apropiadas para la remoción del grupo protector amina dependen de la naturaleza del grupo protector. Aquellos expertos en el arte, que conocen la naturaleza de un grupo protector específico, saben que reactivo se prefiere para esta remoción. Por ejemplo, se prefiere para remover el grupo protector preferido, BOC, al disolver el yodo-croman protegido en una mezcla de ácido trifluoroacét ico/diclorometano (l/l) . Cuando se completa, los solventes se remueven bajo presión reducida para dar la correspondiente amina (como la correspondiente sal, esto es, sal del ácido trifluoroacético) que se usa sin purificación adicional.
Sin embargo, si se desea, la amina puede purificarse además por medios bien conocidos por aquellos expertos en el arte, tal come por ejemplo recristalización. Además, si la forma no de sal se desea, también puede obtenerse por medios conocidos por aquellos expertos en el arte, tal como por ejemplo, preparación de la amina base libre por medio de tratamiento de la sal con condiciones básicas medias. Las condiciones de desprotección BOC adicionales y condiciones de desprotección para otros grupos protectores puede encontrarse en T. W. Green and P. G. M. Wuts en Protecting Groups in Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley and Sons, 1999. La amina se hace entonces reaccionar con un agente que forma la amida apropiadamente substituida Z- (CO) -Y para producir amidas acopladas (10) por medios de acilación de nitrógeno conocidos por aquellos expertos en el arte. Las condiciones de acilación de nitrógeno para la reacción de la amina con un agente que forma la amida Z- (CO) -Y se conocen por aquellos expertos en el arte y pueden encontrarse en R. C. Larock en Comprehensive Organic Transíormations , VCH Publishers, 1989, p. 981, 979, y 972. Y comprende -OH (ácido carboxilico) o haluro (haluro de acilo) , preferiblemente cloro, imidazol (acil imidazol) , o un grupo apropiado para producir un anhídrido mezclado.
El yodo-cromen acilado (10) se acopla con un organometálico apropiadamente funcionalizado R2ooM para proporcionar compuestos de la fórmula (11) usando condiciones conocidas por aquellos expertos en el arte. Alguien de experiencia en el arte reconocerá que hay varios métodos para acoplar varios grupos alquilo y arilo para un yoduro aromático. Para ejemplos, ver L. S. Hegedus Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, University Science, 1999.
Esquema de Reacción VII El Esquema de Reacción VII establece rutas alternativas para 4 - aminocromanos , que son útiles para preparar compuestos de la fórmula (11) . Las aminas de la fórmula (16) pueden prepararse al acoplar el organometálico apropiadamente funcionalizado al 6-yodo-croman-4-ol (12) o al yodo-amino croman apropiadamente protegido de la fórmula (14) . La elaboración adicional de los productos acoplados usando métodos conocidos para alguien de experiencia en el arte, proporciona finalmente las aminas deseadas de la fórmula (16) . La química desde este punto hacia delante sigue las generalizaciones descritas en el Esquema de Reacción VIII para convertir el compuesto 9 al 10.
Esquema de Reacción VIII El Esquema de Reacción VIII ilustra otra preparación general de aminas de la ' fórmula (9) siguiendo las generalizaciones resumidas en los Esquemas de Reacción VI y VII resultará en compuestos de la fórmula (10) . Desde este punto hacia delante, la química es esencialmente misma como se describe para los Esquemas de Reacción VI VII .
Esquema de Reacción IX El Esquema de Reacción IX ilustra la síntesis de varias 5H-tiopiranopirimidinonas de una variedad de materiales de partida. Las condiciones de reacción apropiadas se describen en, por ejemplo, J. Heterocycl . Chem. , 21 (5), 1437-40; 1984.
Alguien de experiencia ordinaria apreciará que tratando el sulfuro con un agente oxidante, tal como ácido paraclorobenzoico (MCPBA) u oxona, se genera el sulfóxido o la sulfona. La oxidación del sulfuro puede darse secuencialmente , esto es, generar y aislar el sulfóxido y luego oxidarlo a la sulfona, o la sulfona puede generarse directamente del sulfuro. Las manipulaciones adicionales de la cetona se describen en la solicitud. Se entenderá también que el anillo de pirimidilo puede substituirse además por medios conocidos en el arte. Por ejemplo, el anillo piridilo puede alquilarse, halogenarse, acilarse, y/o nitrarse. Ver Organic Transformations por Richard C. LaRock. Todas las referencias se incorporan en la presente en su totalidad, para todos los propósitos.
Esquema de Reacción X El Esquema de Reacción X ilustra la síntesis de varias 1H-tiopiranopiridinonas . Las condiciones de reacción apropiadas se describen en, por ejemplo, J. Chem. Soc. , Perk n Trans. 1, (7), 1501-5; 1984. Alguien de experiencia ordinaria apreciará que tratando el sulfuro con un agente oxidante, tal como ácido paraclorobenzoaco (MCPBA) u oxona, se genera el sulf xido o la sulfona. La oxidación del sulfuro puede darse secuencialmente , esto es, generar y aislar el sulfóxido y luego oxidarlo a la sulfona, o la sulfona puede generarse directamente del sulfuro. Las manipulaciones adicionales de la cetona se describen en la solicitud. También se entenderá que el anillo piridilo puede substituirse además por medios conocidos en el arte. Por ejemplo, a modo de ilustración, el anillo piridilo puede alquilarse, halogenarse, acilarse, y/o nitrarse . Ver Organic Transformations por Richard C. LaRock.
Esquema de Reacción XI 72% (etapa 1) 66% 72% 66% 72% 3.3. HC1, Agua 66% 66% Nota: 1) agitar inicialmente con calentamiento y luego fotoquímica.
El Esquema de Reacción XI ilustra la síntesis de varias tienotiopiranonas de una variedad de materiales de partida. Las condiciones de reacción apropiadas se describen en, por ejemplo, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, (18), 2639-2644; 1999.
Alguien de experiencia ordinaria apreciará que tratando el sulfuro con un agente oxidante, tal como ácido paraclorobenzoico (MCPBA) u oxona, se genera el sulfóxido o la sulfona. La oxidación del sulfuro puede darse secuencialmente , esto es, generar y aislar el sulfóxido y luego oxidarlo a la sulfona, o la sulfona puede generarse directamente del sulfuro. Las manipulaciones adicionales de la cetona se describen en la solicitud. También se entenderá que el anillo tieno puede substituirse además por medios conocidos en el arte. Por ejemplo, a modo de ilustración, el anillo tieno puede alquilarse, halogenarse , acilarse, y/o nitrarse. Ver por ejemplo, Organic Transformations por Richard C. LaRock.
Esquema de Reacción XII El Esquema de Reacción XII ilustra un método para introducirse funcionalmente en el anillo que contiene azufre . Las condiciones de reacción apropiadas se describen en, por ejemplo, Patente E.U.A. No. 4734431. Alguien de experiencia ordinaria apreciará que tratando el sulfuro con un agente oxidante, tal como ácido paraclorobenzoico (MCPBA) u oxona, se genera el sulfóxido o la sulfona. La oxidación del sulfuro puede darse secuencialmente, esto es, generar y aislar el sulfóxido y luego oxidarlo a la sulfona, o la sulfona puede generarse directamente del sulfuro. Las manipulaciones adicionales de la cetona se describen en la solicitud. También se entenderá que el anillo pirazol puede substituirse además por medios conocidos en el arte. Por ejemplo, a modo de ilustración, el anillo pirazol puede alquilarse, halogenarse, y/o acilarse. Ver por ejemplo, Organic Transformations por Richard C. LaRock.
Esquema de Reacción XIII El Esquema de Reacción XIII ilustra la preparación de sistemas de anillo biciclico que contienen isoxazol y pirazol. Las condiciones de reacción apropiadas se describen en, por ejemplo, J. Heterocycl. Chem. , 21 (5), 1437-40; 1984. Alguien de experiencia en el arte reconocerá que varias reactivos pueden usarse para introducirse funcionalmente en los sistemas de anillo de arriba. Por ejemplo, las hidrazinas substituidas están comercialmente disponibles y pueden usarse para preparar pirazoles substituidos. Adicionalmente, las reacciones estándar tales como alquilaciones y halogenaciones se conocen en el arte. Alguien de experiencia ordinaria apreciará que tratando el sulfuro con un agente oxidante, tal como ácido paraclorobenzoico (MCPBA) u oxona, se genera el sulfóxido o la sulfona. La oxidación del sulfuro puede darse secuencialmente , esto es, generar y aislar el sulfóxido y luego oxidarlo a la sulfona, o la sulfona puede generarse directamente del sulfuro. Las manipulaciones adicionales de la cetona se describen en la solicitud. También se entenderá que el anillo de pirazol o isoxazol puede substituirse además por medios conocidos en el arte. Por ejemplo, a modo de ilustración, los anillos de pirazol e isoxazol puede alquilarse, halogenarse, y/o acilarse. Ver por ejemplo, Organic Transformations por Richard C. LaRock.
Esquema de Reacción XIV El Esquema de Reacción XIV ilustra la formación de un sistema de anillo bicíclico que contiene furano . Las condiciones de reacción apropiadas se describen en, por ejemplo, J. Heterocycl . Chem. , 13 (2), 365-7; 1976. Alguien de experiencia ordinaria apreciará que tratando el sulfuro con un agente oxidante, tal como ácido paraclorobenzoico (MCPBA) u oxona, se genera el sulfóxido o la sulfona. La oxidación del sulfuro puede darse secuencialmente , esto es, generar y aislar el sulfóxido y luego oxidarlo a la sulfona, o la sulfona puede generarse directamente del sulfuro. Las manipulaciones adicionales de la cetona se describen en la solicitud. También se entenderá que el anillo furilo puede substituirse además por medios conocidos en el arte. Por ejemplo, a modo de ilustración, el anillo furilo puede alquilarse, halogenarse, y/o acilarse. Ver por ejemplo, Organic Transíormations por Richard C. LaRock.
Esquema de Reacción XV Los compuestos de la invención que comprenden porciones de tetrahidroquinolina pueden hacerse por métodos conocidos en el arte. El siguiente Esquema de Reacción general también puede ser útil para la síntesis del compuesto de tetrahidroquinilina .
Descripción del Esquema de Reacción sintético general La anilina TQ-1 se alquila con un haluro TQ-2B o acrilato TQ-2A para dar TQ-3. El TQ-3 se trata entonces con un ácido fuerte o con un ácido Lewis a temperaturas en el rango desde 0°C hasta 140°C, preferiblemente con pentóxido de fósfofo y ácido metansulfónico a 130°C, para dar la cetona TQ-4. El nitrógeno de TQ-4 se protégé entonces ya sea con un grupo protector, muchos de los cuales se enlistan en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene y Wuts, 3a edición, 1999, Wiley-Interscience , o se susbtituye con un grupo alquilo, un grupo acilo, o un grupo sulfonilo, usando métodos bien conocidos por aquellos recitados en el arte, usando R-Z, para dar la cetona protegida TQ-5. Una preparación alternativa de TQ-5 inicia con TQ-4 donde R' es hidrógeno. La halogenación con reactivos halogenantes tales como N-bromosuccinimida , N-yodosuccinimida , dibromaestaño , y similares da TQ-4a donde R' es preferiblemente bromo o yodo. El tratamiento de TQ-4a bajo condiciones de acoplamiento cruzado tales como aquellas descritas por Negishi (Tet. Let . 1983,3823), Huo (Org. Lett. 2003,423) y revisadas por Knochel (Tetrahedron 1998, 8275) proporcona TQ-4b donde R' es alquilo. El tratamiento adicional de TQ-4b con R-Z- como se describe arriba da TQ-5. La cetona TQ-5 protegida se convierte entonces a la amina TQ-7 por varios métodos, la elección de los cuales depende de la naturaleza del grupo R. En el primer método, TQ-5 se trata con una hidroxil amina en presencia de una base y una cantidad catalítica de ácido en solventes tales como metanol, etanol, butanol, y similares, a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, para dar la oxima TQ-6. TQ-6 se reduce entonces a la amina TQ-7 usando un catalizador apropiado, preferiblemente paladio, en solventes tales como metanol , etanol, o etil acetato, bajo un manto de hidrógeno a presiones en el rango desde atmosférica hasta 100 libras por pulgada cuadrada (7.03 kg/cm2). Alternativamente, la cetona TQ-5 protegida se reduce a alcohol TQ-8 usando agentes reductores conocidos por aquellos bien entendidos en el arte, preferiblemente y dependiendo de la naturaleza del grupo R usando borohidruro de sodio en metanol o etanol a temperaturas en el rango desde 0 hasta 100°C. El alcohol TQ-8 se convierte entonces al sulfonato ester TQ-9 con reactivos tal como cloruro de metansulfonilo o cloruro de toluensulfonilo usando métodos conocidos para para aquellos bien instruidos en el arte . El desplazamiento del sulfonato ester con azida usando, por ejemplo, sodio azida en solventes tales como diclorometano y DMF a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta 120°C, da la azida TQ-10. La azida TQ-10 se reduce entonces a la amina T-7 usando, por ejemplo, trimetil fosfina en solventes tal como THF y similares a temperaturas entre 0°C a la temperatura de reflujo del solvente. Otros métodos de la reducción del grupo azida se conocen; la elección del agente reductor depende de la naturaleza de los grupos R y R' y es bien conocido por aquellos bien instruidos en el arte y puede encontrarse en referencias tales como Smith and March, March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mec anisms, and Structure, 5a ed., 2001, Wiley-Interscience . La amina TQ-7 se agita entonces en presencia del epóxido TQ-11 en preferiblemente, pero no limitado a, solventes alcohólicos tales como etanol , alcohol isopropropílico , tert-butílico , o n-butílico, a temperaturas en el rango desde 50 °C hasta la temepratura de reflujo del solvente, para dar la Boc-amina TQ-12. La Boc-amina TQ-12 se trata entonces con ácido fuerte tal como ácido trifluoroacé ico en solventes no reactivos tales como diclorometano o con HC1 seco en solventes tales como dialquil éteres o solventes alcohólicos a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta 80°C para dar; después de lavar con base, triamina TQ-13. La triamina TQ-13 se acila por medios bien conocidos por aquellos instruidos en el arte, por ejemplo condensación con el ácido carboxílico usando los agentes de acoplamiento tales como EDC, DCC, HATU, o HBTU y similares. Los métodos preferidos son acilación con acil imidazol o acetilación con N, N-diacetilmetoxiamina para dar TQ-14.
Procedimientos experimentales Ejemplo 1: Preparación de 7-bromo-l-tetralona 42% 51% La 7-bromo-l-tetralona se preparó según el procedimiento descrito en Cornelius, L. A.M. ; Combs, D. . Synthetic Communications 1994,24, 2777-2788. Los isómeros de arriba se separaron usando cromatografía instantánea de gel de sílice (Biotage Flash 75, solvente de elución 20/1 hexanos : MTBE) para proporcionar 5-bromo-l-tetralona (11.59 g, 51%) y 7-bromo-l-tetralona (9.45 g, 42%). Los compuestos de Tetralin-1 -ol se prepararon como se muestra en Ejemplo 2 a continuación. Más específicamente, el (R) -7-etiltetralin-l-ol se preparó en 3 etapas partiendo desde la 7-etil-l-tetralona. La primera etapa envuelve una reducción asimétrica de la cetona usando borano y Corey oxazaboralidina quiral auxiliar. Esta reducción produjo una mezcla 97:3 de (presumiblemente) R/S enantiómeros . Una conversión tipo Mitsunobu Sn2 a la azida y la reducción LiAlH a la amina produjo material 98:2 S/R.
Ejemplo 2: Preparación de (R) -7-Etiltetralin-l-ol Ver generalmente: Jones, T. K. ; Mohán, J. J. ; Xavier, L. C Blacklock, T. J.; Mathre, D. J. ; Sohar, P .,· . Turner-Jones , E. T. ; Reamer, R. A.; Roberts, F. E . ; Grabowski, E. J. J. J. Org. Chem. 1991, 56, 763-769. Más particularmente, 7-etil-l-tetralona (2. 29 g, 13.1 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 mL y se disolvió en THF anhidro (40 mL) . Se agregaron tamices moleculares 4Á activados y la mezcla se añejó durante 2 h antes de transferirse por medio de una cánula a un matraz de fondo redondo de 250 mi de 3 cuellos equipado con un embudo de goteo, termómetro, y una entrada de nitrógeno. La solución se enfrió hasta -25°C y se agregó (S) -tetrahidro-l-metil-3 , 3-difenil-lH, 3H-pirollo [1,2-C] [1, 3 , 2] oxazaborol 1M en tolueno (1.3 mL, 1.3 mmol) . El origen del oxazoborol fue Aldrich, cat . no. 45, 770-1, "(S)-2-metil-CBS-oxazaborolidine" . El uso de el auxiliar S produce los alcoholes R. De conformidad con las referencias anteriores, el uso del catalizador oxazaborolidina del 5 mol% mostró los resultados comparables dados.
El embudo de goteo se cargó con una solución de borano-metilsulfuro (0.70 g, 0.87 mL, 9.3 mmol) en THF anhidro (15 mL, secaron sobre tamiz 4A) . La solución de borano se agregó gota a gota durante 20 min. , se mantuvo la temperatura de reacción de bajo de -20°C. La mezcla se agitó durante 1 h a -15 hasta -20°C durante lo cual el análisis CCD indicó el consumo de la cetona. La reacción se apagó por la adición cuidadosa de metanol (15 mL) a -20°C y se permitió calentar a temperatura del ambiente y se agitó durante 16 h. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (Biotage Flash 65, solvente de elución 6/1 hexanos : acetato de etilo) para proporcionar el (R) -7-etiltetralin-l-ol (1.82 g, 79%) . El CLAR quiral analítico indicó una mezcla 96.6/3.4 enantiómeros (Chirocel OD-H columna, elución isocrática 2:98 IPA/hexano, 0.9 mL/min., temperatura ambiente 15.2 min. (enantiómero menor), 17.5 min. (enantiómero mayor) .
Ejemplo 3: Preparación del clorohidrato de (S) -7-etil-1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftilamina 51 % 98:2 S/R Ver generalmente: Rover, S . ; Adam, G. ; Cesura, A. M. ; Galley, G.; Jenck, F.; onsma Jr., F. J.; Wichmann, J.; Dautzenberg, F. M. J. Med. Chem. 2000, 43, 1329-1338. Los autores de la presente algunas veces difieren del rendimiento para la formación parcial de un dihidronaftalen por medio de la eliminación de la porción hidroxilo. Más específicamente, una solución de (R) -7-etiltetralin-l-ol (1.77 g, 10.1 mmol) en tolueno (25 mL) se enfrió en un baño de hielo y se trató con difenilfosforilazida (DPPA, 3.3 g, 2.7 mL, 12 mmol). Una solución de 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU, 1.8 g, 1.8 mL, 12 mmol) en tolueno (8 mL) se agregó durante 20 min. , y la mezcla se dejó agitar a 0°C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (se eluyó 6:1 hexanos/acetato de etilo) para removr los precipitados y los volátiles se removieron in vacuo para dar un residuo aceitoso de la S-azida cruda. Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin caracterización adicional . La azida se disolvió en THF seco (20 mL) y se agregó gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla espesa de hidruro de aluminio litio (0.459 g, 12 mmol) en THF seco (20 mL) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1H y luego se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se apagó por adición sucesiva de agua (0.45 mL) , 15% de NaOH acuoso (0.45 mL) y agua (1.4 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 1 h y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite (se eluyó dietil éter) . Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se tomó en acetato de etilo (40 y se trató con HC1 4N en dioxano (3 mL) . El precipitado resultante se filtró (se lavó con acetato de etilo) , se colectó y se secó al vació para dar el clorohidrato de ( S ) - 7 -etil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro- 1 -naftilamina como un sólido blanco (1.09 g, 51%). El CLAR quiral analítico indicó una mezcla 96:4 de enantiómeros (Daicel Crownpak (-) columna, elución isocratica de metanol al 10% en agua (0.1% de TFA) , 0.8 mL/min., temperatura ambiente 56.2 min. (enantiómero menor) , 78.2 min. (enantiómero mayor) . El esquema de reacción VIII a continuación detalla la formación de un tetraliriol, que se preparó en tres etapas partiendo de 7-bromo-l-tetralona . La primera etapa involucra una reducción asimétrica de la cetona usando borano y oxazaboral idina quiral auxiliar de Corey. Esta reducción produjo una mezcla 98:2 de (presumiblemente) R/S enantiómeros. Una conversión tipo Mitsunobu Sn2 a la azida y la reducción LiAlH4 a la amina produjo material 96:4 S/R.
Ejemplo 4: Preparación de (R) -7-bromotetralin-l-ol La reducción se formó usando el procedimiento general descrito en el ejemplo 2. El CLAR quiral analítico del producto indicó una mezcla 98:2 de enantiómeros (Chirocel ODH columna, elución isocrática 2:98 IPA/hexano, 0.9 mL/min., temperatura ambiente 18.4 min. (enantiómero menor), 19.5 min. (enantiómero mayor) . El protón RM es consistente con el reporte previo del racemato: Saito, M. ; ayama, ? . ; atanabe, T.; Fukushima, H.; Har , T. J. Med. Chem. 1980,23, 1364-1372.
Ejemplo 5: Preparación de Clorohidrato de (S) -7-Bromo-1,2,3, -tetrahidro-l-naftilamina 66% 96:4 S/R El compuesto anterior se prepara esencialmente según el procedimiento descrito en Ejemplo 3. El compuesto final se obtuvo como un sólido blanco. El CLAR quiral analítico indicó una mezcla 96:4 de enantiómeros (Daicel Cro npak (-) columna, elución isocrática 10% de metanol en agua (0.1% TFA) , 0 ML/min. , temperatura ambiente 39.4 min (enantiómero menor 57.6 min (enantiómero mayor) .
Ejemplo 6: Preparación del Precursor de amina substituida Las aminas precursoras pueden generalmente prepararse como se muestra arriba. Específicamente los ejemplos se describe a continuación.
Ejemplo 7: Preparación del 3 -etilbenzaldehído a partir del 3-bromobenzaldehído El 3 -Bromobenzaldehído (Aldrich, 1.17 mL, 10.0 mmol) se disolvió en THF (20 mL) a temperatura ambiente. A esto se agregó PdCl2 (dppf) · CH2C12 complejo (Aldrich, 82 mg, 0.10 mmol) , fosfato de potasio 2M (aq, 10 mL, 20 mmol) , y trietilborano (Aldrich, solución 1.0 M en hexanos, 10 mL, 10 mmol) . Esto se calentó hasta reflujo durante 4 h, durante lo cual la mezcla se permitió enfriar a temperatura ambiente La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , y se concentró ba o presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (20% EtOAc/elución de hexanos) para dar un aceite claro, incoloro el cual se usó sin purificación adicional: espectrometría de masa (CI) 135.1.
Ejemplo 8: Preparación del alcohol 3-Etil- -propilbencilo a partir del 3 -etilbenzaldehído A una solución del 3 -etilbenzaldehído (641 mg, 4.78 mmol) en THF (15 mL) se enfrió a 0°C, se agregó una solución de cloruro de propilmagnesio (Aldrich, 2.0 M en dietil éter, 7.0 mL, 14.0 mmol) gota a gota con agitación. Durante el termino de la adición, la mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción luego se apagó por la adición de agua (1 mL) , luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea ( F = 0.71 en 30% EtOAc/hexanos) para dar un aceite incoloro como producto (804 mg, 94%) : espectrometría de masa (CI) 161.1 (M-OH) .
Ejemplo 9: Preparación de la azida de 3-Etil-a-propilbencilo a partir del alcohol de 3 -etil-oc-propilbencilo El alcohol de 3 -etil-a-propilbencilo (803 mg, 4.51 mmol) se disolvió en THF (10 mL) , y se enfrió a 0°C. Se agregó trifenilfosfina (Aldrich, 1.416 g, 5.40 mmol), dietil azodicarboxilato (Aldrich, 0.85 mL, 5.40 mmol), y azida de difenil fosforil (1.16 mL, 5.38 mmol) en sucesión por medio de una jeringa. Esto se agitó a 0°C durante 1 ¾ h, luego a temperatura ambiente durante 2 h, durante lo cual la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc/elución de hexanos) para dar un aceite claro, incoloro como producto: 1H RMN (300 Hz) d 7.35-7.25 (m, 1H) , 7.20-7.05 (m, 2H) , 4.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.95-1.60 (m, 2H) , 1.52-1.25 (m, 2H) , 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 10: Preparación de 3 -Etil-a-propilbencil amina a partir de 3-etil-a-propilbencil azida La 3-etil-a-propilbencil azida (724 mg, 3.57 mmol) en THF seco (10 mL) se agregó a una suspensión de hidruro de aluminio litio (280 mg, 7.38 mmol) en THF (10 mL) a 0°C. Esto se agitó a 0°C durante 30 min. , luego a temperatura ambiente durante 1 h, durante lo cual la reacción se apagó usando agua (0.2 mL) , 15% de NaOH acuoso (0.2 mL) , y agua (0.6 mL) en sucesión. Esto se agitó a temperatura ambiente durante lh. La mezcla de reacción luego se filtró a través de tierra diatomácea (elución de CH2C12) , y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Este material se usó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional: ¾ RMN (300 MHz) d 7.35-7.20 (m, 1H) , 7.20-7.04 (m, 2H) , 3.87 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.72-1.57 (m, 2H) , 1.50-1.20 (m, 2H) , 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H) espectrometría de masa (CI) 161.1 (M- H2) .
Ejemplo 11: Preparación de 1- (3-Etil-fenil) -ciclohexanol partir de l-bromo-3-etilbenceno Las molduras de magnesio (1.35g, 55.53mmol) se activaron por medio de agitación vigorosa durante la noche bajo una entrada N2 (g) . Algunos cristales de yoduro se agregaron al matraz, el cual luego se secó en flama bajo vacío. El THF anhidro (3 mL) se agregó a el matraz de reacción seguido por el l-bromo-3-etilbenceno (Avocado, 2.0mL, 14.59 mmol) . La reacción se inició después de calentamiento breve con una pistola de calentamiento. A esto .se agregó el residuo de 1-bromo-3 -etilbenceno (1.7mL, 12.43 mmol) en un solución THF (15mL) . La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2h. Una ciclohexanona (2.2mL, 21.22mmol) en una solución THF (8mL) se agregó a el matraz, se enfrió hasta 0°C. Después de 3.5h la mezcla de reacción se apagó con H20 durante un baño de hielo y se dividió entre Et20 y H20. La capa orgánica se retiró y se acidificó con HC1 1N. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) , y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea. (100% CHC13) para dar el alcohol deseado (4.152g, 96%): espectrometría de masa (CI) 187.1 (M-16) .
Ejemplo 12: Preparación de 1- (1-azido-ciclohexil) -3-etil-benceno a partir de 1- (3-etil-fenil) -ciclohexanol El 1- (3-etil-fenil) -ciclohexanol (4.02g, 19.68mmol) en cloroformo anhidro (45mL) se enfrió hasta 0°C bajo una entrada de N2 (g) . se agregó azida de sodio (3.97g, 61.07mmol) seguida por adición gota a gota de ácido trifluoroacético . (7.8mL, 101.25mmol) . La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2h y se permitió a gitar a temperatura ambiente o/n. Esto luego se dividió entre H20 y Et20. La capa acuosa se retiró y la mezcla se lavó con ¾0 seguido por NH4OH 1.0N. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) , y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se usó sin purificación adicional (3.30 g, 73%) : espectrometría de masa (CI) 187.1 (M-42) . Ejemplo 13: Preparación de 1- (3 -Etil-fenil) -ciclohexilamina a partir de 1- (1-azido-ciclohexil) -3 -etil -benceno compuesto anterior se prepara esencialmente según procedimiento descrito en el Ejemplo 10. El compuesto final se usó sin purificación adicional : espectrometría de masa (CI) 187.1 (M- 16) .
Ejemplo 14: Preparación de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 3- [ (2-etil-7-fluoro-9H-fluoren-9-il) amino] -2-hidroxipropil } acetamida . Etapa 1: A 3.0 g (16.6 mmol) de metil 5-etil-2-hidroxibenzoato en 100 mL de CH2C12 a 0°C se agregó 5.8 mL (41.5 mmol, 2.5 eq. ) de Et3N. A esta solución agitada se agregó gota a gota 3.6 mL (21.6 mmol, 1.3 eq.) de Tf20. Siguiendo la adición completa, se agregaron 0.2 g (cat.) de 4-dimetilamino piridina y la mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente. Después de 4 h de agitación a esta temperatura la reacción se juzgó completa, y se apagó por la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mL) . Las capas resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con CH2C12 (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para proporcionar en el metil 5-etil-2- {[ (trifluorometil) sulfonil] oxi}benzoato deseado. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) : d = 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Etapa 2: A 1.5 g (4.8 mmol) del producto de la Etapa 1 en 12.5 mL de tolueno a temperatura ambiente se agregó 0.28 g (0.24 mmol, 0.05 eq.) de Pd(PP 3)4- Después de agitarse durante 5 min, se agregaron 1.1 g (5.7 mmol, 1.2 eq.) de 4-ácido fluorofenilborónico en 5.5 mL de EtOH seguido por 11.5 mL de Na2C03 acuoso 2M. Después de calentarse a 90°C durante 12 h, la reacción se juzgó completa, se enfrió y se diluyó con Et20 (100 mL) y agua (50 mL) . Las capas resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et20 (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el metil 4-etil-4 ' -fluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-carboxilato deseado. El Ci6Hi502F+ H+ requiere el 258 encontrado 258. Etapa 3: A 1.1 g (4.3 mmol) del producto de la Etapa 2 en 50 mL de 2:2:1 THF: agua: eOH se agregó 0.9 g (21 mmol) de LiOH. La mezcla se calentó hasta 55°C durante 5 h en cuyo punto la reacción se juzgó completa. Durante en enfriamiento los volátiles se retiraron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre HCl acuoso al 10% (50 mL) y EtOAc (200 mL) . Las capas resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante, el ácido 4-etil-4'-fluoro-1 , 1' -bifenil -2 -carboxílico , se hizo suficientemente puro para usarse directamente en la siguiente etapa. El C15H13F1O2 + H+ requiere el 244, encontrado 244. Etapa 4: A 0.25 g (1 mmol) del producto de la Etapa 3 se agregó 1 mL de H2S04 y la mezcla resultante se calentó hasta 110°C durante 20 min., después del tiempo al cual la reacción se juzgó completa. Durante el enfriamiento, la mezcla se vació en agua con hielo (100 mL) y se extrajo dos veces con Et20 (200 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con una solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mL) , secaron sobre MgS0 , y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante, 2-etil-7-fluoro-9H-fluoren-9-ona, se hizo suficientemente puro para usarse directamente en la siguiente etapa. El CÍSHUFIOX + H+ requiere el 226, encontrado 226. Etapa 5: A 0.8 g (3.6 mmol) del producto de la Etapa 4 se agregó 10 mL de EtOH y 3.2 mL de piridina. A esta solución agitada se agregó 1.0 g (14.6 mmol, 4 eq.) de N¾OH · HCl y la mezcla se calentó a 65 °C durante 6 h después del tiempo al cual, la reacción se juzgó completa. Después de enfriarse, los volátiles se retiraron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre HCl acuoso al 10% (50 mL) y EtOAc (250 mL) . Las capas resultantes se separaron y las capas orgánicas se lavaron dos veces más con HCl acuoso al 10% (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Él residuo resultante, (9Z) -2-etil-7-fluoro-9H-fluoren-9-ona oxima, se hizo suficientemente puro para usarse directamente en la siguiente etapa. El C3.5H12F1O1N1 + H+ requiere el 242, encontrado 242. Etapa 6: A 0.8 g (3.3 mmol) del producto de la Etapa 5 se agregó 3 mL de ACOH, 0.1 mL de agua y 0.7 g (9.9 mmol, 3 eg.) de Zn. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 20 min. , después del tiempo al cual la reacción se juzgó completa. Después de la filtración para remover los sólidos, los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo resultante se dividió entre EtOAc (200 mL) y KOH acuoso al 10% (100 mL) . Las capas resultantes se separaron y la capa orgánica se lavó una vez más con KOH acuoso al 10% (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante 2-etil-7-fluoro-9H-fluoren-9-amina se hizo suficientemente puro para usarse directamente en la siguiente etapa. El C15H14F1N + H+ requiere el 227, encontrado 211 (-NH3) . Etapa 7: A 0.45 g. (2.0 mmol) del producto de la Etapa 6 se agregó 6 mL de alcohol de isopropilo y 0.55 g (1.8 mmol, 0.9 eq.) del ejemplo 134. La mezcla se calentó a 65 °C durante 12 h después del tiempo al cual la reacción se juzgó completa. Durante el enfriamiento, los volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el tert-butil (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (2-etil-7-fluoro-9H-fluoren-9-il) amino] -2 -hidroxipropilcarbamato deseado. El C30H33F3N2O3 + H+ requiere el 527, encontrado 527. Etapas 8&9 : A 0.1 g (0.19 mmol) del producto de la Etapa 7 se agregó 3 mL de C¾C12 y 0.5 mL (exceso) de TFA. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente después del tiempo al cual la reacción se juzgó completa. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (2 mL) y los volátiles se retiraron bajo presión reducida. Después de secarse bajo alto vacío durante lh, el residuo se disolvió en 5 mL de CH2C12 y se agregaron 0.061 mL (0.4 mmol, 2.2 eq.) de Et3N seguido por 0.02 g (0.2 mmol, 1.05 eq.) de acetil-imidazol . Después de agitarse durante 12 h a temperatura ambiente la reacción se juzgó completa y se vació en una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mL) . Las capas resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc (50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para proporcionar la N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (2-etil-7-fluoro-9H-fluoren-9-il) amino] -2-hidroxipropil } acetamida deseada. El C27H27F3N202 + H+ requiere el 469, encontrado 469.
Ejemplo 15: Preparación de N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [ (4s) -6-etil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}-2-hidroxipropil) acetamida Etapa 1 Preparación de 6-Yodo-croman-4-ilamina A una solución C¾C1 (80 mi) de 6-yodo-4-cromanol (10.0 g, 36 mmol) y diisopropiletil amina (19 mi, 108 mmol) , a 0°C, se agregó el MsCl (4.2 mi, 54 mmol) . Después de agitarse durante 1.5 el solvente se retiró in vacuo y el residuo resultante se disolvió en 150 mi de DMF seguido por la adición de Na N3 (3.5 g, 54 mmol) . La reacción se calentó hasta 70 °C durante 6.5 h luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Seguido ' por la adición de 900 mi de HCl 1N y se extrajo con Et20 (4 x 200 mi) . Las capas Et20 combinadas secaron sobre MgS0 y se concentraron in vacuo para proporcionar 9.5 g de la azida como un aceite amarillo. EM (ESI+) para CsHaIN30 m/z 300.97 (M+H) + . la azida cruda (5.0 g, 16.6 mmol) se disolvió en THF (50 mi) y se trató con PPh3 (5.2 g, 20.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Seguido por la adición de 4 mi de H20. La mezcla luego se calentó a 60 °C durante la noche. Después de enfriarse la mezcla se concentró in vacuo y el residuo resultante se trató con HCl 1N. La capa acuosa se lavó con CH2C12 y luego se ajustó el pH = 12 con peletizados de NaOH. La capa acuosa básica se extrajo con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas secaron sobre Na2S0 y se trataron con carbón activado. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo para proporcionar la 6-Yodo-croman-4-ilamina 3.6 g (79%) como un aceite claro que se solidifica con reposo. EM (ESI+) para C9H10INO m/z 275.98 (M+H)+. Etapa 2 Preparación de tert-butil (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propilcarbamato Una solución de alcohol de isopropilo (25 mi) del Ejemplo- 134 (2.2 g, 7.2 mmol) y 6-Yodo- croman-4 - ilamina (3.0 g, 10.9 mmol) se agitó a 75°C durante 0 h. El IPA se retiró in vacuo y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (200 mi) . La capa orgánica se lavó con HCl IN (4 x 50 mi) , seguido por NaHC03 (2 x 50 mi) , y salmuera (1 x 50 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar 3.5 g (85%) del compuesto del título como una mezcla de diastereómeros como un sólido blanco opaco. EM (ESI+) para C24H29F2 I 2O m/z 574.8 (M+H)+. Etapa 3 Preparación de N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3~ [ (6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il ) amino] propil } acetamida El Tert-butil (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -2-hidroxi-3- [ (6-yodo-3 , 4 -dihidro-2H-cromen-4 -il ) amino] propilcarbamato (3.0 g, 5.2 mmol) se disolvió en 30 mL de TFA/CH2C12 al 25% y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con CH2C12 50 mL y se lavó con NaHC03 (2 x 30 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 50 mL) y se secó sobre Na2S04. El solvente se retiró in vacuo y el residuo resultante se disolvió en 52 mL de CH2C12. La mezcla se heló a 0°C seguido por la adición de Et3N (1. mL, 11.9 mmol) y acetil imidazol (0.68 g, 6.2 mmol) . La mezcla se calentó espontáneamente durante la noche. El CH2C12 se retiró in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lavó con HC1 IN (2 x 30 mL) , NaHC03 (1 x 30 mL) , salmuera, secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo para proporcionar 2.5 g (92%) del compuesto del título como un sólido amarillo ligero. EM (ESI+ ) para C21H23F2I 2O3 m/z 517.0 (M+H)+.
Etapa 4 Preparación de N- ( (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- { [ (4s) -6-etil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4 -il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida La N- ( (1S,2R) -1- (3, 5 -di fluorobencil ) - 2 -hidroxi -3 - [ (6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] acetamida (1.0 g, 1.9 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0. 078 g, 0.1 mmol) se disolvió en 20 mL de THF desgasificado. A la mezcla se agregó 10 mL de 2.0 K3P04 seguido por la adición de Et3B (3.8 mL, 3.8 mmol, 1.0 M en THF) por medio de jeringa. La mezcla de reacción se calentó hasta 65°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 2.5 h, la reacción se determina completa y se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con salmuera (3 x 30 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido café. Los di as t ereómeros del compuesto del título se separaron por CLAR quiral preparativa (Chiralpak AD, 20% IPA/80% heptano, 0.1% DEA) . EM (ESI+) para C23H2SF2N203 m/z 419 (M+H) + .
Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente de conformidad a los procedimientos descritos en los esquemas de reacción y preparaciones establecidas anteriormente : Ej emplo N-{ (1S,2R) -1~ (3,5- EM (ESI+) para 15 A difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6- C24H30F2M2O3 m/z isopropil-3 , 4 -dihidro-2H-cromen- 432.9 (M+H) + 4-il) amino] ropil } acetamida Ej emplo N- ( (1S,2R) -1- (3,5- EM (ESI+) para 15 B difluorobencil) -2-hidroxi-3- C25H32F2 2O3 m/z { [ (4S) -6-isobutil-3, 4-dihidro- 447.4 (M+H)+ 2H- cromen-4- il] aminojpropil ) acetamida Ej emplo N-{ (1S,2R) -1- (3,5- EM (ESI+) para 15 C difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (5- C2sH34F2N203 m/z neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen- 461.3 (M+H)+ 4-il) amino] propil } acetamida Ej emplo N- [ (1S,2R) -3-{ [ (4S) -6-ciano-3,4- EM (ESI+) para 15 D dihidro-2H-cromen-4-il] amino} -1- C22H23F2N3O3 m/z (3 , 5-difluorobencil) -2- 416.4 (M+H)+ hidroxipropil] acetamida Ej emplo N- ( (1S,2R) -1- (3,5- EM (ESI+) para 15 E difluorobencil ) -2 -hidroxi -3 - C25H27F2 303 m/z { [ (4S) -6- (lH-pirrol-3-il) -3,4- 456.2 (M+H)+ dihidro-2H~cromen-4- il] amino }propil) acetamida Ej emplo N- [ (1S,2R) -1- (3,5- EM (ESI+) para 15 F difluorobencil ) -3 - (3 , 4 -dihidro- C2iH24F2 203 m/z 2H-cromen-4-ilamino) -2- 391.3 (M+H)+ hidroxipropil] acetamida Ejemplo 16: Preparación de intermediarios representativos de cromano A 0.9 g (4 mmole) de sulfona cetona en 40 mi de THF se agregó 2.5 mi (5 mmole, 1.25 eq.) de 2M de diisopropilamina de litio (LDA) en heptano/THF/etilbenceno a -60°C. La mezcla se agitó alrededor de 15 minutos, y luego se agregó 1.24 mi (20 mmole, 5 eq. ) de yoduro de metilo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -60 °C, y luego el baño de enfriamiento se removió. Después de agitarse durante la noche, la mezcla de reacción se divide entre EtOAc y agua, se lavó con HCl 0.5N, solución de bicarbonato de sodio acuoso, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 0.68 g del producto deseado como un aceite, el cual se solidificó durante el reposo. CCD (30% EtOAc/Hexano , Rf = 0.39). Espectrometría de masa, m/e = 239.1. Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente de conformidad a los procedimientos descritos arriba: Ejemplo N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (6-etil- (EM 481.1) 16 A 2, 2-dioxo-2 6-isotiocromo-4-ilamino) - 2-hidroxi-propil] -propionamida Ejemplo N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (6-etil- (EM 533. 1) 16 B 2, 2-dioxo-2l6-isotiocroman-4-ilamino) - 2-hidroxi-propil] -2- (lH-imidazol-4- il) -acetamida Ej emplo N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (6-etil- (EM 524. 1) 16 C 2, 2^????-2?5-?8??:??^?p?3?-4-?3?????? ) - 2-hidroxi-propil] -2-metil-2- metilamino-propionamida Ej emplo Ester tert-butilo del ácido {[l-(3,5- (EM 596. 1) 16 D Difluoro-bencil ) -3- ( 6-etil-2 , 2-dioxo- 2 5-isotiocroman-4-ilamino) -2-hidroxi- propilcarbamoil] -metil} -metil- carbámico Ejemplo N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (6-etil- (EM 543. 1) 16 E 2, 2-dioxo-2 6-isotiocroman-4-ilamino) - 2-hidroxi-propil] -2-fenil-acetamida Ejemplo N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (6-etil- (EM 511. 1) 16 F 2, 2-?????-2?5-?3?^?^?p?3?-4-??3??1?? ) - 2-hidroxi-propil] -3-hidroxi- butiramida Ej emplo N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (6-etil- (EM 497. 1) 16 G 2 , 2-dioxo-2 6-isotiocroman-4-ilamino) - 2-hidroxi-propil] -3-hidroxi- propionamida Ejemplo N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (6-etil- (EM 525. 1) 16 H 2, 2-dioxo-2 5-isotiocroman-4-ilamino) - 2-hidroxi-propil] -3-hidroxi-2, 2- dimetil-propionamida Ejemplo 17: N-[(1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3 - (3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamino) -2 -hidroxipropil] acetamida.
Etapa uno: Croman-4-ol A una solución MeOH (250 mi) de 4-cromoone (16.6 g, 11 mmol) , a 0°C, se agregó NaBH4 (5.5 g, 145 mmol) en porciones 1 g durante un periodo de 30 min. Después de completar la adición se agitó la mezcla durante 1 h con calentamiento espontáneo. La reacción se apagó con adición lenta de H4Cl acuoso (100 mi) . El MeOH se retiró in vacuo y el residuo se extrajo con Et20 (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 y se trataron con carbón activado. Después de la filtración, el Et20 se retiró in vacuo para proporcionar 15.8 g de croman-4-ol como un aceite transparente. HREM (ESI+) calculado para C9H10O2 m/z 150.0681 (M+H)+. Encontrado 150.0679.
Etapa Dos: 3 , -dihidro-2H-cromen-4-ilamina .
A una solución CH2C12 (80 mL) de croman-4-ol (3.1 g, 20.6 mmol) y DIEA (8 mi, 42 mmol) , a 0°C, se agregó el sCl (2.1 mi, 27 mmol) por medio de jeringa. Después de completarse la adición, el baño frió se retiró y se agitó continuamente a temperatura ambiente. Después de 15 h el CH2C12 se removió in vacuo y el residuo se disolvió en 80 mi de DMF seguido por la adición de NaN3 (1.8 g, 27 mmol) . La mezcla se calentó hasta 75 °C (baño de aceite) durante 5h luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con Et20 (400 mi) y se lavó con HCl 1N (2 x 100 mi) ; NaHC03 (2 x 100 mi) y salmuera (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar la azida como un aceite amarillo. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.27-7.21 (m, 2H) , 6.97-6.87 (m, 2H) , 4.61 (appt, J = 3.84 Hz, 1H) , 4.31-4.19 (m, 2H) , 2.18 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H) . EM (ESI-) para C9H10N3O m/z 173.0 (M-H) " . La azida cruda se disolvió en 60 mi de THF seguido por la adición de PPh3 (6.5 g, 25 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se trató con 8 mi de H20 y se calentó a 60°C (baño de aceite) durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo resultante se trató con HCl 1N. La mezcla acuosa se extrajo con CH2C12 luego el pH se ajustó a 12 con NaOH y se re extrajo con CH2C12. Las segundas capas CH2C12 se combinaron; se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo para proporcionar la 3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamina como un aceite amarillo ligero. HREM (ESI+) calculado para CgHuNO m/z 150.0919 (M+H)+. Encontrado 150.0920. Etapa Tres: tert-butil (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-(3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamino) -2-hidroxipropilcarbamato .
Una solución IPA (15 mi) del ejemplo 134 (0.54 g, 1.8 mmol) y 3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamina (0.40 g, 2.6 mmol) se calentó a 60 °C (baño de aceite) con agitación durante la noche. La IPA se retiró in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl IN. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar 0.75 g del producto deseado como una mezcla de epímeros . HREM (ESI+) calculado para z^^O^Fz m/z 449.2252 (M+H)+. Encontrado 449.2258. Etapa cuatro: N- [ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3, 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamino) -2-hidroxipropil] acetamida. El compuesto anterior, el cual se obtiene como un vidrio claro, se prepara esencialmente según el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3. LA CLAR preparativa de fase inversa proporcionar dos fracciones: ? RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.29 (m, 1 H) , 7.20 (m, 1 H) , 6.92 (m, 1 H) , 6.85 (dd, J = 6.85, 0.93 Hz; 1 H) , 6.79-6.67 (m, 3 H) , 5.69 (d, J = 8.91 Hz, 1 H) , 4.35-4.23 (m, 2 H) , 4.15 ( , 1 H) , 3.87 (m, 1 H) , 3.58 (m, 1 H) , 3.03 (m, 1 H) , 2.91-2.75 (m, 3 H) , 2.15-2.08 (m, 1 H) , 2.04-1.99 (m, 1H) , 1.94 (s, 3 H) . EM (ESI+) para C2XH24F2N203 m/z 391.3 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.31 (m, 1 H) , 7.21 (m, 1 H) , 6.93 (m, 1 H) , 6.86 (dd, J = 8.29, 1.04 Hz, 1 H) , 6.79-6.67 (m, 3 H) , 5.69 (d, J= 8.91 Hz, 1 H) , 4.36-4.24 (m, 2 H),-4.17 (m, 1 H) , 3.87 (appt, J = 4.04 Hz, 1 H) , 3.54 (m, 1 H) , 3.03 (dd, J = 14.31, 4.56 Hz, 1 H) , 2.95 (m, 1 H) , 2.88-2.79 (m, 2 H) , 2.16-2.00 (m, 2 H) , 1.92 (s, 3 H) . EM (ESI+) para C21H24F2N203 m/z 391.3 (M+H)+.
Ejemplo 18: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- {[ (4S) -6-etil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}-2-hidroxipropil) acetamida: Etapa uno: 6-yodocroman-4 -ol A una solución de croman-4-ol (19.6g, 131 mmol) en CH2C12 (500 mL) , a temperatura ambiente, se agregó HgO (29.7g, 137 mmol) y I2 (34.8g, 137 mmol) bajo N2. Después de agitarse durante 48 h. , la mezcla se filtró a través de una tapón de gel de sílice y el tapón se lavó con EtOAc/Hexanos al 30%. El filtrado se lavó con Na2S203 al 15% y la capa orgánica se secó sobre Na2C03; se filtró y se concentró in vacuo, proporcionando 6-yodocroman-4-ol como un sólido blanco opaco (32.44g, 90% de rendimiento crudo). La recristalización se llevó a cabo por disolver el producto en diclorometano caliente (250 mL) y se agregó lentamente éter de petróleo (250 mL) . Rendimiento global 25.9g, 72% rendimiento. Análisis calculado para CsH9I02; C, 39.16, H, 3.29; encontrado C, 39.26, H, 3.27. Etapa Dos: 6-yodo-croman-4-ilamina . El compuesto anterior se prepara esencialmente según el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, etapa 2. El compuesto anterior es obtenido como un aceite transparente que se solidifica durante el reposo. HREM (ESI+) calculado para C9H10INO m/z 275.9887 (M+H)+. Encontrado 275.9893. Etapa tres: tert-butil (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propilcarbamato El compuesto anterior se prepara esencialmente según el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 2; esto es obtenido como una mezcla de diastereómeros, los cuales se usaron sin purificación. EM (ESI+) para C24H29F2I 2O4 m/z 574.8 (M+H) + . Etapa cuatro: N- (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6~yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen- -il) amino] propil }acetamida El compuesto del título se obtiene a partir del propilcarbamato, esencialmente de conformidad a los métodos descritos en la presente, como un sólido amarillo ligero. EM (ESI+) para C21H23F2I 203 m/z 517.0 (M+H) + . CLAR quiral preparativa (20% IPA/Heptano, 0.1% DEA) proporciona los dos diastereómeros. N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- { [(4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] aminojpropil) cetamida. ¾ RM (400 MHz , DMSO-d6) d 7.73 (d, J = 9.12 Hz, 1 H) , 7.62 (d, J = 2.07 Hz, 1 H) , 7.40 (dd, J = 8.50, 2.28 Hz, 1 H) , 7.01 (m, 1 H) , 6.89 (m, 2 H) , 6.58 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) , 4.97 (d, J = 6.01 Hz, 1 H) , 4.23 (m, 1 H) , 4.14 (m, 1 H) , 3.93 (m, 1 H) , 3.68 (m, 1 H) , 3.47 (m, 1 H) , 3. 01 (dd, J = 13.89, 3.32 Hz, 1 H) , 2.61 (m, 2 H) , 1.90 (m, 2 H) , 1.71 (s, 3'H). N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [ (4R) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] mino}propil) acetamida . XH RMN (400 MHz , DMSO-ds) d 7.75 (d, J = 9.33 Hz, 1 H) , 7.64 (d, J = 2.07 Hz, 1 H) , 7.41 (dd, J = 8.60, 2.18 Hz , 1 H) , 7.02 (m, 1 H) , 6.92 (m, 2 H) , 6.59 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) , 4.96 (d, J = 5.80 Hz, 1 H) , 4.22 (m, 1 H) , 4.15 (m, 1 H) , 3.95 (m, 1 H) , 3.68 (m, 1 H) , 3.45 (m, 1 H) , 2.98 (dd, J = 13.99, 2.80 Hz, 1 H) , 2.73 (m, 1 H) , 2.63-2.57 (m, 1 H) , 1.87 (ra, 2 H) , 1.70 (s, 3 H) . Etapa cinco: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [6-etil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] araino} -2 -hidroxipropil) acetamida La N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] acetamida (1.0 g, 1.9 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.078 g, 0.1 mmol) se disolvió en 20 mL de THF desgasificado. A la mezcla se agregó 10 mL de 2.0 M K3PO4 seguido por la adición de Et3B (3.8 mL, 3.8 mmol, 1.0 M en THF) por medio de jeringa. La mezcla de reacción se calentó hasta 65 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 2.5 h, la reaccións se determinó completa y se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con salmuera (3 x 30 ML) . La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se con concentró in vacuo para proporcionar el sólido cafe. Los diastereómeros de N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluroobencil) -3-{ [ (4S) - 6-etil-3 , 4 -dihidro-2H-cromen-4 -il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida se separaron por CLAR preparativa quiral (Chiralpak AD, 20% IPA/80% heptano, 0.1% DEA). EM (ESI+) para ' C23H26F2N2O3 m/z 419 (M+H) + .
A una solución MTBE (20 mi), C¾C12 (5 mi), eOH (0.5 mi) de N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [ (4S) -6-etil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida (0.2 g, 0.5 mmol) se agregó HCl 1N en Et20 (0.38 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido blanco final se aisló por remover el solvente y la trituración con Et20. HREM (ESI+) calculado para C23H28F2N2O3 m/z 419.2146 (M+H)+. Encontrado 419.2166.
Ejemplo 19: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ [ (4S) -6-isobutil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4 -il] mino}propil ) acetamida .
Etapa uno: (4R) -6-yodocroman-4-ol El compuesto anterior se prepara esencialmente según el procedimiento descrito en el Ejemplo 18, etapa 1. La separación CIAR quiral se lleva a cabo en esta etapa. HREM (El) calculado para C9H9I02 275.9649, encontrado 275.9646. (4S) -6-yodocroman~4-ol [a] 20D = +13 (20 mg, MeOH) (4R) -6-yodocroman-4-ol [a]20D = -13 (20 mg, MeOH). Etapa Dos: (4S) -6-yodocroman-4-amina A una solución de (4R) -6-yodocroman-4-ol (6.85 g, 24.81 tnmol) y tolueno (100 mL) bajo nitrógeno a 0°C se agregó difenilfosforil azida (6.42 mL, 29.76 mmol) . A esta mezcla se agregó una solución helada de DBU (4.45 mL, 29.76 mmol) como una solución de tolueno (25 mL) por medio de jeringa. La mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente durante la noche. La solución de azida se filtró a través de gel de sílice usando 6:1 hexanos : EtOAc como eluyente. El filtrado se concentró in vacuo, luego se disolvió en THF anhidro (100 mL) al cual se agregó 1.0M Me3P en THF (29.76 mL, 29.76 mmol). Después de lh, se agregó ¾0 desionizada (5 mL) y mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo nitrógeno. Se concentró in vacuo, se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHC03 al 10%, salmuera, luego las capas orgánicas se secaron sobre. Na2S04, se filtraron, y se concentraron in vacuo para dar la (4S) -6-yodocroman-4-amina como un sólido blanco. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 1.70 (s, 2 H) , 1.86 (m, 1 H) , 2.13 (m, 1 H) , 4.03 (t, J = 5 Hz, 1 H) , 4.23 (m, 2 H) , 6.60 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7.42 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7.64 (s, 1 H) . EM (ESI+) para C9Hi0INO m/z 258.8 (M+H)+.
Etapa tres: tert-butil (1S , 2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- [ (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propilcarbamato . El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del ejemplo 17, etapa 3. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna usando MeOH/DCM al 3% como eluyente. El compuesto deseado se obtuvo como un sólido incoloro (6.89 g, 79%). H EM (ESI); calculado para C24H29 2O4I F2 + Hl 575.1220, encontrado 575.1194; Rotación específica (25 C D) = 30 (C = 1.04) MeOH. Etapa cuatro: N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-h.idroxi-3- ( [ (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] aminojpropil) acetamida. El compuesto del título se preparó usando los procedimientos descritos en la presente, y se aislaron como un sólido amarillo. ¾ RM (400 MHz , CDC13) d 1.93 (s, 3 H) , 1.97 (m, 1 H) , 2.08 (m, 1 H) , 2.80 (m, 3 H) , 3.09 (dd, J = 4, 14 Hz, 1 H) , 3.55 (m, 1 H) , 3.84 (m, 1 H) , 4.13 (m, 1 H) , 4.24 (m, 1 H) , 4.31 (m, 1 H) , 5.61 (m, 1 H) , 6.62 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 6.70 (m, 1 H) , 6.77 (d, J = 6 Hz, 2 H) , 7.44 (dd, J = 2, 9 Hz, 1 H) , 7.62 (s, 1 H) . Etapa cinco: N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-isobutil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] aminojpropil) acetamida.
A una solución del producto de la etapa 4, (0.300 g, 0.58 ramol) y THP anhidro (2.3 mL) se agregó Pd(dppf)Cl2 (0.024 g, 0.03 mmol) bajo nitrógeno con agitación. A esta solución se agregó bromuro de isobutilzinc (9.2 mL de una solución THF 0.5M, 4.6 mmol) y mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se apagó con metanol , luego se agregó resina Dowex 50WX2-400 (usado en exceso, 4.S meg/g) . Se filtró hasta derretirse, se lavó la resina con metanol. El material alquilado se libero de la resina usando 7N NH3/MeOH. El filtrado se concentró in vacuo y luego se purificó por CLAR preparativa para proporcionar un un sólido incoloro completamente caracterizado como la sal HC1. A una solución MeOH (10 mi) de N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- { [ (4S) - 6 -isobutil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida (2.0 g, 4.5 mmol), a 0°C, se agregó 3 equiv. de HCl como una solución en MeOH. Los resultados en 1.97 g de clorohidrato de N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (4S) -6-isobutil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida como un polvo blanco después de la trituración con CH2C12. HREM (ESI+) calculado para C25H32F2 203 m/z 447.2459 (M+H) + .
Encontrado 447.2440. Análisi calculado para C25H32F2N203 · HCl; C, 62.17; H, 6.89; N, 5.80; encontrado C, 62.68; H, 7.05; N, 5.75.
Ejemplos 20-50: Procedimiento general para acoplamiento Negis i a crómanos 6 -substituidos : A una solución del producto del ejemplo 19, etapa 4 (0.300 g, 0.58 mmol) y THF anhidro (2.3 mL) se agregó Pd(dppf)Cl2 (0.024 g, 0.03 mmol) bajo nitrógeno con agitación. A esta solución se agregó el reactivo de bromuro de zinc (9.2 mL de una solución 0.5M THF, 4.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se apagó con metanol, luego se agregó resina Dowex 50 X2-400 (usado en exceso, 4.6 meq/g) . Se filtró hasta derretirse, se lavó la resina con metanol para remover las impurezas. El producto se liberó de la resina usando NH3/MeOH 7N. El filtrado se concentró in vacuo y luego se purificó pro CLAR preparativa. El producto final fue un sólido incoloro.
Ejemplo 20 N- [ (1S,2R) -3-{ [ (4S) -6- (2- EM (ESI+) para cianofenil) -3 , -dihidro-2H- C28H27F2N3O3 m/z cromen-4-il] amino} -1- (3,5- 492.2205 (M+H)+ difluorobencil) -2- hidroxipropil] acetamida Ejemplo 21 N- [ (1S, 2R) -3-{ [ (4S) -6- (4- EM (ESI+) cianofenil) -3 , 4-dihidro-2H- C28H27F2N3O3 m/z cromen-4-il] amino} -1- (3,5- 492.3219 (M+H)+ difluorobencil) -2- hidroxipropil] acetamida Ej emplo 22 N-[ (lS,2R)-3-{ [ (4S)-6-sec- E (ESI+) para butil-3, 4-dihidro-2H-cromen- C25H32F2N2O3 m/z 4-il] amino}-!- (3, 5- 447.316 (M+H)+ difluorobencil) -2- hidroxipropil] acetamida Ej emplo 23 N-[ (lS,2R)-3-{ [ (4S)-6- EM (ESI+) para ciclopentil-3, 4-dihidro-2H- C26H32F2 2O3 m/z cromen-4-il] amino}-!- (3, 5- 459.3178 ( +H)+ difluorobencil ) -2- hidroxipropil] acetamida Ej emplo 24 N-( (lS,2R)-l-(3,5- EM (ESI+) para difluorobencil)-3-{ [ (4S) -6- C26H34F2 2O3 m/z (1, 1-dimetilpropil) -3, 4- 461.2516 (M+H)+ dihidro-2H-cromen-4- il] amino }-2- hidroxipropil) acetamida Ej emplo 25 N-[ (lS,2R)-3-{ [ (4S)-6- EM (ESI+) para ciclohexil-3 , 4-dihidro-2H- C27H34E2 2O3 m/z cromen-4-il] amino}-l- (3, 5- 473.3156 ( +H)+ difluorobencil) -2- hidroxipropil] acetamida Ej emplo 26 N-( (lS,2R)-l-(3,5- EM (ESI+) para difluorobencil) -2-hidroxi-3- C26H34F2N2O3 m/z { [ (4S)-6-(3-metilbutil)-3,4- 461.3249 (M+H)+ dihidro-2H-cromen-4- il] amino }propil) acetamida Ej emplo 27 N-[ (lS,2R)-3-{ [ (4S)-6-(2- EM (ESI+) para cianobencil) -3, -dihidro-2H- C29H29F2 3O3 m/z cromen-4-il] amino}-!- (3,5- 506.2569 (M+H)+ difluorobencil) -2- hidroxipropil] acetamida Ej emplo 28 N- [ (1S , 2R) -3- { [ (4S) -6- (4- EM (ESI+) para cianobencil) -3 , 4-dihidro-2H- C29H29F2N3O3 m/z + cromen-4-il] amino}-l- (3 , 5- 506.2145 (M+H) difluorobencil) - 2- hidroxipropil] acetamida Ej emplo 29 N- [ (1S,2R) -3- ({ (4S) -6- EM (ESI+) para [ (1S,4R) -biciclo [2.2.1] hept- C28H34P2N203 m/z 2-il] -3 , 4-dihidro-2H-cromen- + 485.3293 (M+H) 4-il}amino) -1- (3 , 5- difluorobencil ) -2- hidroxipropil] acetamida Ej emplo 30 N- ( (1S,2R) -1- (3,5- EM (ESI+) para difluorobencil ) -2 -hidroxi -3 - C26H34F2 2O3 m/z { [ (4S) -6- (1-metilbutil) -3,4- + 461.3311 (M+H) dihidro-2H-cromen-4- il] amino}propil) acetamida Ej emplo 31 N- ( (1S,2R) -1- (3,5- EM (ESI+) para difluorobencil) -2-hidroxi-3- C27¾6F2N203 m/z { [ (4S) -6- (1-metilpentil) -3,4- + 475.3686 (M+H) dihidro-2H-cromen-4- il] amino}propil) acetamida Ej emplo 32 N- ( (1S,2R) -1- (3,5- EM '(ESI+) para diflurobencil) -3- { [ (4S) -6- (1- C26H34F2 2O3 m/z etilpropil) -3 , 4-dihidro-2H- 461.3334 (M+H) + cromen-4-il] amino} -2- hidroxipropil) acetamida Ej emplo 33 N- ( (1S,2R) -1- (3,5- EM (ESI+) para diflurobencil) -3-{ [ (4S) -6- (1- C26H34F2 203 m/z etilbutil) -3 , 4-dihidro-2H- + 475.3723 (M+H) cromen-4-il] amino} -2- hidroxipropil) acetamida Ej emplo 34 N- ( (1S,2R) -1- (3,5- EM (ESI+) para difluorobencil) -2-hidroxi-3- C28H38F2 2O3 m/z { [ (4S) -6- (1-propilbutil) -3,4- 489.2886 (M+H) dihidro-2H-cromen-4- il] amino}propil) acetamida -J Ejemplo 35 N- ( (1S,2R) -1- (3,5- EM (ESI+) para difluorobencil) -3-{ [ (4S) -6- C27H3SF2 2O3 m/z (2-etilbutil) -3 ,4-dihidro-2H- 475.334 (M+H)+ cromen-4-il] amino} -2 - hidroxipropil) cetamida Ej emplo 36 N- [ (1S,2R) -3-{ [ (4S) -6- EM (ESI+) para 0 (ciclohexilmetil)'-3 , 4- C28H36F2N2O3 m/z dihidro-2H-cromen-4- 487.4099 (M+H) + i1] amino} -1- (3,5- difluorobencil) -2- hidroxipropil] acetamida Ej emplo 37 N- ( (1S , 2R) -3 - { [ (4S) -6- (5- ES (ESI+) para ciano-5-metilhexil) -3,4- C2SH3 F2 2O3 m/z 5 dihidro-2H-cromen-4- 514.1028 (M+H) il] amino} -1- (3,5- difluorobencil) -2- hidroxipropil] acetamida . Ej emplo 38 N- ( (1S,2R) -1- (3,5- EM (ESI+) para difluorobencil) -2-hidroxi-3- C28H30E2N2O4 m/z 0 { [ (4S) -6- (4-metoxifenil) -3,4- 497.2083 (M+H)+ dihidro-2H-cromen- - il] amino}propil) acetamida Ej emplo 39 N- ( (1S,2R) -1- (3,5- EM (ESI+) para difluorobencil) -2-hidroxi-3- C27H29F2N3O3 m/z { [ (4S) -6- (6-metilpiridin-2- 482.3209 (M+H)+ il) -3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-5 il] aminojpropil) acetamida Ej emplo 40 N- ( (1S,2R) -1- (3,5- EM (ESI+) para difluorobencil) -2-hidroxi-3- C27H29F2N3O3 m/z { [ (4S) -6- (5-metilpiridin-2- 482.2673 (M+H)+ il) -3 , 4-dihidro-2H-cromen-4- il] aminojpropil) acetamida Ej emplo 41 N- ( (1S,2R) -1- (3,5- EM (ESI+) para difluorobencil) -2-hidroxi-3- C27H29F2N303 m/z { [ (4S) -6- (4-metilpiridin-2- 482.3107 (M+H)+ il) -3 , 4-dihidro-2H-cromen-4- il] aminojpropil) acetamida Ej emplo 42 N- [ ( 1S , 2R) -3 - { [ (4S) -6- (4- EM (ESI+) para cianobutil) -3 , 4-dihidro-2H- C2SH3iF2N303 m/z cromen-4-il] minoj -1- (3 , 5- 472.2164 (M+H)+ difluorobencil) -2- hidroxipropil] acetamida E emplo 43 N- [ (1S, 2R) -3-{ [ (4S) -6- (6- EM (ESI+) para cianohexil) -3 , 4 -dihidro-2H- C28H35F2 303 m/z cromen-4-il] amino j -1- (3,5- 500.2705 (M+H)+ difluorobencil) -2- hidroxipropil] acetamida Ejemplo 44 N- [ (1S , 2R) -3 - { [ (4S) -6- (3- EM (ESI+) para cianofenil) -3 , 4-dihidro-2H- C28H27F2 303 m/z cromen-4-il] amino j -1- (3,5- 492.1755 (M+H)+ difluorobencil) -2- hidroxipropil] acetamida Ej emplo 45 (2S) -3 - ( (4S) -4- { [ (2R,3S) -3- EM (ESI+) para (acetilamino) -4- (3 , 5- 'C2sH3 F2N205 m/z difluorofenil) -2- 491.3261 (M+H)+ hidroxibutil] amino} -3 , 4- dihidro-2H-cromen-6-il) -2- metilpropanoato Ejemplo 46 N- ( (1S,2R) -1- (3,5- EM (ESI+) para difluorobencil) -3-{ [ (4S) -6- C27H27F3 2O3 m/z (4-fluorofenil) -3 , 4-dihidro- 485.3275 (M+H) + 2H-cromen-4-il] amino} -2- hidroxipropil) acetamida Ej emplo 47 Metil (2R) -3- ( (4S) -4- EM (ESI+) para { [ (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- C26H32F2N205 m/z (3 , 5-difluorofenil) -2- 491.2724 (M+H)+ hidroxibutil] amino} - , 4- dihidro-2H-cromen-6-il) -2- metilpropanoato Ejemplo 48 N- [ (1S,2R) -1- (3,5- EM (ESI+) para difluorobencil) -3- ({ (4S) -6- C26H32F2 2O5 m/z [2- (1, 3-dioxolan-2-il) etil- 491.2323 (M+H)+ 3 , 4-dihidro-2H-cromen-·4- il} amino) -2- hidroxipropil] acetamida Ej emplo 49 N- ( (1S,2R) -1- (3,5- EM (ESI+) para diflurobencil) -2-hidroxi-3 - C27H29F2N3O4 m/z { [ (4S) -6- (6-metoxipiridin-2- 498.3047 (M+H)+ il) -3, 4-dihidro-2H-cromen-4- il] amino}propil) acetamida Ej emplo 50 N- [ (1S, 2R) -3- { [ (4S) -6-ciano- EM (ESI+) para 3 , 4-dihidro-2H-cromen-4- C22H23F2 3O3 m/z il] amino} -1- (3,5- 416.4 (M+H)+ difluorobencil) -2- hidroxipropil] acetamida Ejemplo 51: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 -{ [ (4S) -6- (lH-pirrol-3-il) -3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida.
A una solución de N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] aminojpropil) acetamida (0.300 g, 0.58 mmol) y THF anhidro (5 mL) se agregó Pd(dppf)Cl2 (0.030 g, 0.03 mmol) y K3P04 (2.9 mL, 5.80 mmol) . A esta mezcla se agregó ácido borónico (0.310 g, 1.16 mmol) (J. Org. Chem. 1992,57,1653) y la mezcla de reacción se calentó hasta 65°C durante la noche bajo nitrógeno con agitación. La reacción se apagó con agua desionizada y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, luego se secaron con MgS04, se filtraron, y se concentraron in vacuo. El compuesto TIPS protegido (0.100 g, 0.16 mmol) se disolvió en THF (3 mL) y luego se agregó la solución 0.1M de TBAF en THF (0.32 mL, 0.32 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, luego se concentró in vacuo. Se disolvió en acetato de etilo, se filtró a través de un tapón de gel de sílice, luego se concentró in vacuo para dar el producto deseado como un aceite color ámbar (130 mg) , el cual se purificó por CLAR preparativa de fase inversa. HREM (ESI) ; calculado para C25H27N303F2 + Hl 456.2099, encontrado 456.2092.
Ejemplo 52: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (4S) -6-neopentil-3 , 4~dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida.
Etapa uno: 6-neopentilcroman-4-ol . A una solución de 6 -yodocroman-4 -ol (1.0 g, 3.6 mmol) en 18 mi de THF , a 0°C, se agregó el Pd(dppf)Cl2 • CH2C12 (0.15 g, 0.18 mmol), seguido por bromuro de neopent ilmagnesio (10.8 mi, 10.8 mmol, 1.0 M en Et20) . El baño de enfriamiento se mantuvo durante 10 rain. , luego se removió y se agitó continuamente durante la noche. La mezcla se apagó con NH4C1 (30 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite café. El aceite crudo se adsorbió en gel de sílice seguido por cromatografía instantánea (biotage 40S) 10% EtOAc/hept anos para proporcionar 0.36 g (46%) de 6-neopentilcroman-4-ol como un sólido blanco. Rf = 0.11. HREM (ESI + ) calculado para Ci4H20O2 m/ z 220.1463 (M+H)+; encontrado 220.1460.
Etapa dos: 6-neopentil - 3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamina . El compuesto anterior se preparó esencialmente según el procedimiento del Ejemplo 19, Etapa 2. Primero, la azida se preparó. ¾ RM (400 MHz, CDCl3) d 6.94 (dd, J = 8.40, 2.18 Hz, 1 H) , 6.89 (d, J = 2.07 Hz, 1 H) , 6.71 (d, J = 8.29 Hz, 1 H) , 4.50 (appt, J = 3.73 Hz, 1 H) , 4.15 (m, 2 H) , 2.36 (s, 2 H) , 2.08 (m, 1 H) , 1.93 (m, 1 H) , 0.83 (s, 9 H) . Segundo, la azida se redujo para proporcionar la amina como un aceite ligeramente coloreado (1.6 g) . La amina se tomó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HREM (ESI+) calculado para Ci4H2iNO m/z 219.1623 (M+H) + . Encontrado 219.1628. Etapa tres: tert-butil (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] ropilcarbamato . El compuesto anterior se prepara esencialmente según el procedimiento del Ejemplo 17, etapa 3; este se obtuvo como un sólido blanco opaco. Cromatografía instantánea (3% MeOH/CHC3, 1 mi de NH40H por litro) proporcionó el producto deseado como una mezcla de epímeros . HREM (ESI+) calculado para C29H40 2O4F2 m/z 519.3034 (M+H)+. Encontrado 519.3040. Etapa cuatro: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida .
El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad al método del ejemplo 15, etapa 3, la cual resultó en una mezcla de epímeros . Los epimeros luego se separaron usando CLAR preparativa quiral (10% de IPA/heptanos, 0.1% DEA) columna AD: La N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- {[ (4S) - 6-neopentil-3 , 4-di idro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida. ½ RM (400 MHz , CDC13) d 7.01 (d, J = 1.87 Hz, 1 H) , 6.96 (dd, J = 8.29, 2.07 Hz, 1 H) , 6.79-6.67 (m, 4 H) , 5.69 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) , 4.32-4.15 (m, 3 H) , 3.85 (bs, 1 H) , 3.60 (bs, 1 H) , 3.02 (m, 1 H) , 2.88 (m, 2 H) , 2.76 (dd, J = 12.13, 6.74 Hz, 1 H) , 2.46 (s, 2 H) , 2.15-2.08 (m, 1 H) , 2.04-1.98 (m, 1 H) , 1.94 (s, 3 H) , 0.91 (s, 9 H) . HRMS (ESI+) calculado para C2sH34F2 203 m/z 461.2615 (M+H) +. Encontrado 461.2621. La N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4R) - 6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida. ¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.04 (d, J = 2.07 Hz, 1 H) , 6.96 (dd, J = 8.29, 1.87 Hz, 1 H) , 6.77-6.67 (m, 4 H) , 5.69 (d, J = 8.91 Hz, 1 H) , 4.31-4.16 (m, 3 H) , 3.86 (bs, 1 H) , 3.57 (bs, 1 H) , 3.00 (m, 2 H) , 2.82 (m, 2 H) , 2.44 (s, 2 H) , 2.18-2.00 (m, 3 H) , 1.90 (s, 3 H) , 0.91 (s, 9 H) . HREM (ESI+) calculado para C26H34F2N2O3 m/z 461.2615 (M+H)+. Encontrado 461.2630. Análisis calculado para C2SH34F2 203 C, 67.81; H, 7.44; N, 6.08. Encontrado C, 67.65; H, 7.51; N, 6.05.
Ejemplo 52 A: Síntesis quiral de amina. Etapa uno: (4R) -6-neopentilcroman-4-ol .
El (4R) -6-yodocroman-4-ol se convirtió en (4R) -6-neopentilcroman-4-ol esencialmente según el procedimiento del ejemplo 52, etapa 1. El producido es obtenido como un sólido blanco. Análisis calculado para Ci4H2o02; C, 76.33; H, 9.15. Encontrado C, 76.31; H, 9.06. [a]D - 22.3, c = 1.14 (C¾Cl2) .
Etapa dos : (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamina .
El (4R) -6-neopentilcroman-4-ol se convirtió en (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4 -ilamina esencialmente según el procedimiento del Ejemplo 19, etapa 2.
Ejemplo 52 B: Síntesis quiral alternativa de la amina Etapa B-l El neopentilo de zinc se preparó según el procedimiento descrito en Tetrahedron Lett . 1983,24,3823-3824. Etapa B-2 tert-butil (4S) -6-yodo-3 , -dihidro-2H-cromen Icarbamato.
A una suspensión de sal de amina (S) -mandelico (4.55 g, 10.6 mmol) en agua (50 mL) se agregó hidróxido de sodio (21 mL, 2 N, 42 mmol) seguido por di-tert-butil dicarbonato (2.58 g, 11.7 mmole) y cloroformo (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se diluyó con cloruro de metileno (100 mL) y agua (50 mL) . La capa orgánica se separó lavando con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con 1:1 hexanos/etil éter. El sólido blanco resultante se recolectó por filtración y se lavó con hexanos para proporcionar tert-butil (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato (3.30 g, 83%): ¾ R N (300 Hz, CDC13) d 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H) , 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.78 (m, 2H) , 4.28-4.20 (m, 1H) , 4.18-4.10 (m, 1H) , 2.19-2.10 (m, 1H) , 2.06-1.96 (m, 1H) , 1.49 (s, 9H) . Etapa B-3 Acoplamiento del reactivo de neopentilo de zinc hasta tert-butil (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato .
A una suspensión del reactivo de neopentilo de zinc 0.3 M en THF (60 mi, 15 mmol) se agregó el tert-butil (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato (1.8 g, 5.0 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.2 g, 0.25 mmol) como sólido en una porción. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 48 horas (el progreso se observó por CL/EM y CLAR) . La mezcla se apagó con H4C1 acuoso (20 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró i vacuo. El residuo crudo se disolvió en MeOH (25 mi) y se trató con resina de intercambio de iones DO EX 50WX2-400. La mezcla se calentó hasta 50 °C durante 6 horas y luego la resina se recolectó por filtración. La resina se lavó sucesivamente con MeOH y CH2C12 estos lavados se descartaron. La resina luego se trató con NH3/MeOH 7N para eluir la amina libre de la resina. Los eluyentes se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite café ligero (0.63 g, 57%) de (4S) -6-neopentil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilamina. Este material consiste con preparaciones previas y se usó como se obtiene por la subsecuencia abierta del di-fluoroPhe epóxido. S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamina se caracterizó previamente como la sal mono · HCl . XH RMM (300 MHz, DMSO-d6) 5) ; 7.25 (s, 1H) , 7.02 (m, 1H, ) , 6.76 (m, 1H) , 4.47 (bs, 1H) , 4.21 (m, 2H) , 2.38 (s, 2H) , 2.24 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 0.87 (s, 9H) . HREM (ESI+) calculado para C14H21N;iOi 220.1701; encontrado m/ z 220.1698 (M+H)+. Análisis calculado para Ci4H2iNO»HCl : C, 65.74; H, 8.67; N, 5.48. Encontrado: C, 65.62; H, 8.53; N, 5.42. [a] 23D = 15.6, c = 1.17 en C¾OH.
Ejemplo 52 -C: Acoplamiento de la amina quiral con epóxido. Preparación de tert-butil (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propilcarbamato .
El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del ejemplo 15, etapa 2; esto se obtuvo como una espuma blanca. Rf = 0.25 (en 3% MeOH en CHC13 con 1 mi de H40H por litro) . HREM (ESI+) calculado para C29H40 2O4F2 m/z 519.3034 (M+H) +. Encontrado 519.3057.
Ejemplo 52-D: Preparación alternativa de tert-butil (1S,2R)-1- (3 , 5-difluorobencil) -2~hidroxi-3- { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propílcarbamato .
Un cloruro de neopentilo de zinc (se preparó como se describe previamente) (51 mi, 11 mmol , 0.2 M en THF) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se agregó tert-butil (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propilcarbamato (1.3 g, 2.2 mmol) y como sólidos Pd(dppf)Cl2 (0.09 g, 0.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se calentó a 50°C durante 8h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente luego se apagó con 20 mi de NH4C1 acuoso y se extrajo con EtOAc (3X100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite café. El residuo se disolvió en C¾C12 y se absorbió en 6g de gel de sílice. Cromatografía instantánea (3-5% MeOH/CHCl3 con 20 gotas de NH40H/L, Biotage 40M) proporciona el producto deseado, el cual es idéntico a el material preparado por los métodos descritos previamente.
Ejemplo 52 -E : Preparación alternativa de N- ( (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-neopentil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida . El compuesto anterior se prepara esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 15, etapa 3. Primero, el grupo Boc se removió para proporcionar la amina cruda como un aceite amarillo. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.00 (d, J = 2.07 Hz, 1 H) , 6.95 (dd, J = 8.29, 2.28 Hz, 1 H) ; 6.78-6.68 (m, 4 H) , 4.26 (m, 2 H) , 3.82 (appt, J = 4.15 Hz, 1 H) , 3.57 (ddd, J = 8.60, 5.29, 3.52 Hz , 1 H) , 3.13 (ddd, J = 9.89, 5.55, 3.73 Hz, 1 H) , 3.07 (dd, J = 11.82, 3.52 Hz , 1 H) , 2.96 (dd, J = 13.58, 3.42 Hz, 1 H) , 2.83 (dd, J = 11.71, 8.60 Hz, 1 H) , 2.53 (dd, J = 13.58, 9.85 Hz, 1 H) , 2.44 (s, 2 H) , 2.14-1.99 (m, 2 H) , 0.91 (s, 9 H) . Segundo, la amina cruda se aciló. El material acilado crudo se purificó por cromatografía instantánea (3.5% MeOH/CHC3 con 1 mi de HOH por litro) , Biotage 40L, de conformidad con el producto deseado como un polvo blanco. Este material es espectroscopicamente idéntico a la N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida preparado por los métodos previos .
Ejemplo 52-F: Preparación alternativa de N- ( (1S , 2R) -1- (3 , difluorobencil) -2-hidroxi~3- [ (4S) -6~neopentil-3 , 4-dihidro-2 cromen-4-il] amino}propil) acetamida.
El compuesto anterior se prepara esencialmente según el procedimiento del Ejemplo 19, etapa 5. El residuo resultante se disolvió en CH2C12 y se absorbió en 6g de gel de sílice. Cromatografía instantánea (3-5% MeOH/CHCl3 con 20 gotas de NH4OH/L, Biotage 40M) proporciono dos fracciones. La fracción uno proporciono 650 mg del producto deseado que fue 93% puro por CLAR analítico. La segunda fracción (430 mg) es una mezcla 60:40 del producto deseado y el compuesto deshalogenado . La primera fracción se volvió a someter a CLAR de fase inversa preparativa (1% TFA en agua/0.6% TFA en CH3CN) para proporcionar 500 mg (38%) de un polvo blanco después de la neutralización. Este material es espectroscopicamente idéntico a la N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida preparado por los métodos previos.
Ejemplo 52-G: Preparación de la sal HC1 de N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida. La base libre (de Ex. 52-F, 0.5 g, 1.08 mmol) se disolvió en MeOH (10 mi) y se trató con HCl/Et20 (2.5 mi, 1.0 M) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 min., luego el solvente se removió in vacuo para proporcionar un vidrio claro. El vidrio se trituró con Et20 para proporcionar 536 mg de un sólido blanco que se secó in vacuo a 40°C durante 48h. Análisis Calculado para C26H34F2N2O3 · HC1 0.5 H20, C, 61.71; H, 7.17; N, 5.54. Encontrado C, 61.69; H, 7.31; N, 5.64. HREM (ESI+) calculado para C26H34 2O3F2 m/z 461.2615 (M+H)+. Encontrado 461.2627.
Ejemplo 53: N- ( (1S, 2R) -1- (3-fluorobencil) -2 -hidroxi-3 - {[ (4S) -6~neopentil-3 , 4 -dihidro-2H-cromen-4 -il] amino}propil) acetamida.
Etapa uno: tert-butil (1S, 2R) -1- (3-fluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4 -dihidro-2H-cromen-4 -il] mino}propilcarbamato .
El producto de arriba se preparó esencialmente según el método del ejemplo 17, etapa 3. El producto crudo luego se purificó por cromatografía instantánea (3% MeOH/CHCl3) . HRE (ESI+) calculado para C29H4iN204F m/z 501.3128 ( +H)+. Encontrado 501.3150. Etapa Dos: N- ( (1S, 2R) -1- (3-fluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] propil) acetamida . El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del ejemplo 15, etapa 3. El producto crudo se disolvió en MeOH y se purificó por CLAR preparativa de fase inversa. HREM (ESI+) calculado para C2SH35 2O3F m/z 443.2710 (M+H) + . Encontrado 443.2710.
Ejemplo 54: N- ( ( 1S , 2R) -1 -bencil - 2 -hidroxi - 3 - { [ (4S) - 6 -neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil ) acetamida .
Etapa uno : tert-butil (1S , 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3-{ [ (4S) -6-neopentil-3 ; 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propilcarbamato .
El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del ejemplo 17, etapa 3. El producto crudo resultante se purificó por CLAR preparativa (1% TFA en agua/0.6% TFA en CH3CN) . HRE (ESI+) calculado para C29H42 2O4 m/z 483.3222 (M+H)+. Encontrado 483.3219. Etapa Dos : N- ( (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] aminojpropil) acetamida.
El compuesto anterior se prepara esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 17, etapa 3. El producto crudo resultante se disolvió en MeOH (5 mL) y se purificó por CLAR preparativa de fase inversa la cual dio un polvo blanco. HRE (ESI+ ) calculado para C26H36N2O3 m/z 425.2804 ( +H)+. Encontrado 425.2801.
Ejemplo 55: N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 -{ [ (4S) -6-isopropil-3 , 4 -dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) cetamida .
Etapa uno: 6-isopropil-2 , 3 -dihidro-4H-croman-4 -ona . Una solución CH2C12 (350 mi) de l-isopropil-4 -metoxi benceno (25 g, 166 mmol) y cloruro de 3-cloro-propionilo (21 mi, 216 mmol) , a temperatura ambiente, se trató con A1C13 (33 g, 249 mmol) en 1-2 g porciones durante un periodo de 1 h. La agitación se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 h al tiempo al cual la mezcla se vació en hielo molido seguido por la adición de 30 mi de HCl concentrado. La mezcla se diluyó con 300 mi de CH2CI2 y se lavó cuidadosamente (emulsión evitada) con NaOH 2N. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y in vacuo como un aceite amarillo pálido. Cromatografía instantánea (10% EtOAc/Hept nos) proporciono 6-isopropil -2 , 3 -dihidro-4H-croman-4-ona (7.5 g, 24%) . Rf = 0.3. HRMS (ESI+) calculado para Ci2H1402 m/z 191.1072 (M+H) + . Encontrado 191.1071. Etapa Dos: 6-isopropilcroman-4 -ol . El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del ejemplo 17, etapa 1; esto se obtuvo como un sólido blanco. HREM (ESI+) calculado para Ci2Hls02 m/z 192.1150 (M+H)+. Encontrado 192.1152. Etapa tres: 6-isopropil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamina . El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del ejemplo 17, etapa 2. Primero la azida se preparó como un aceite amarillo (7.53 g, 86% del crudo proporcionado. HREM calculado para C12H15N30 + Hl 217.1215, encontrado 217.1218. Segundo, la azida se redujo con 1.0M Me3P en THF (42.00 MH, 41.59 mmol) . La amina resultante se obtuvo como un aceite amarillo (3.5 g, 53% del crudo proporcionado) . HREM calculado para Ci2Hi7N0 + Hl 192.1388, encontrado 192.1384. La amina racémica cruda se purificó y se resolvió udsndo CLAR preparativa quiral (5% EtOH/heptanos , 0.1% DEA) usando una columna Chiralpak AD. Obtiene 1.5 g de (+) - (4R) -6-isopropil -croman-4-ilamina, tiempo de retención 15.5 min. [a] D = 4.2 (C = 2.0 en MeOH) y 1.5 g de (-) - (4S) -6-isopropil-croman~4-ilamina, tiempo de retención 18.3 min. [a] D = -3.9 (C = 2.0 en MEOH) . ½ RMN como la sal HCl (300 MHz, CD3OD) d 1.25 (d, J = 6 Hz, 6 H) , 2.15 (m, 1 H) , 2.38 (m, 1 H) , 2.89 (m, 1 H) , 4.27 (m, 2 H) , 4.55 (t, J = 6 Hz, 1 H) , 6.83 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7.19 (dd, J = 3, 9 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J = 3 Hz( 1 H) . Etapa cuatro: tert-Butil (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-isopropil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propilcarbamato . El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del ejemplo 17, etapa 3. El material crudo se usó en la siguiente reacción sin purificación. ¾ RMN (crudo-DMSO-de) d 7.75 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7.14 (br s, 1 H) , 7.02 (m, 2 H) , 6.9 (m, 1 H) , 6.68 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 5.3 (br s, 2 H) , 4.22 (m, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 3.9 (m, 1 H) , 3.68 (m, 1 H) , 3.50 (m, 1 H) , 3.02 (dd, J = 11, 3 Hz, 1 H) , 2.78 (sept, J = 7 Hz, 1 H) , 2.67 (s, 1 H) , 2.57 (dd, J = 4,10 Hz, 1 H) , 1.59 (s, 9 H) , 1.14 (d, J = 7 Hz, 6 H) . LREM (m/z) M+H : 490.3. Etapa cinco: N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- { [ (4S) -6-isopropil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) cetamida . El producto de la etapa 4 se convirtió en el compuesto anterior esencialmente de acuerdo con el método del ejemplo 15, etapa 3. Primero, la amina libre se obtuvo como una espuma sólida/vidriosa. ?? RMN (crudo-CDCl3) d 7.75 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7.14 (br s, 1 H) , 7.02 (m, 2 H) , 6.9 (m, 1 H) , 6.68 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 4.4 (br s, 2 H) , 4.12 (m, 1 H) , 3.9 (m, 1 H) , 3.68 (m, 1 H) , 3.50 (m, 1 H) , 3.32 (m, 1 H) , 3.02 (dd, J = 11, 3 Hz, 1 H) , 2.78 (sept, J = 7 Hz, 1 H) , 2.67 (s, 1 H) , 2.57 (dd, J = 4, 10 Hz, 1 H) , 1.11 (d, J = 7 Hz, 6 H) . LREM (m/z) M+H: 390.2. Segundo, la amina se aciló para proporcionar la acetamida como un aceite, el cual se purificó por CLAR preparativa. HREM (ESI+) calculado para C24H30F2 2O3 m/z 433.2303 (M+H)+. Encontrado 433.2307. El mismo procedimiento usado en la (+) - (4R) -6-isopropil-croman-4-ilamina resultando en la epimer N-( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [ (4R) -6-isopropil-3 , 4-di idro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida. XH RM (D SO-d6) d 7.76 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7.01 (m, 2 H) , 7.14 (d, J = 2 Hz, 1 H) , 6.99 (dd, J = 8.5, 2 Hz, 1 H) , 6.91 (m, 1 H) , 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 4.96 (d, J = 6 Hz, 1 H) , 4.2 (dt, J = 10, 3.4 Hz, 1 H) , 4.1 (m, 1 H) , 3.99 (m, 1 H) , 3.64 (br s, 1 H) , 3.47 (m, 1 H) , 3.0 (dd, J = 14,3 Hz, 1 H) , 2.78 (sept, J = 8 Hz, 1 H) , 2.75 (m, 1 H) , 2.6 (m, 2 H) , 1.86 (m, 3 H) , 1.7 (s, 3 H) , 1.16 (d, J = 7 Hz, 6 H) . HREM (ESI+) calculado para C24H30P2 2O3 m/z 433.2303 (M+H) + . Encontrado 433.2301.
Ejemplo 56: N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi~3-{ [ (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) -2-hidroxi-2 -metilpropanamida.
El (2R,3S) -3-amino-4- (3,5-difluorofenil) -l-{ [ (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}butan-2-ol (1 equiv) se combinó con ácido 2-metilacético, (1.25 equiv), EDC (1.5 equiv) y HOBt (1.5equiv) en DMF/DC (1:1, 10 mL) . La mezcla de reacción se trató con Et3N y se agitó a temperatura del ambiente durante 6h. CLAR determinó que la amina se consumió por este tiempo, y la mezcla de reacción se vació en EtOAc y se lavó con HC1 1 , luego los orgánicos se secaron sobre MgS0 y se concentraron para dar un aceite el cual se purificó por CLAR preparativa de fase inversa. HREM (ESI+) calculado para C23H27F2I 2O4 m/z 561.1063 (M+H) + . Encontrado 561.1047.
Ejemplo 57: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 -{ [ (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) -1-hidroxiciclopropancarboxamida .
El compuesto anterior se preparó usando la metodología básica descrita en el ejemplo 56. HREM (ESI+) calculado para C23H25F2I 2O4 m/z 559.0907 (M+H) + . Encontrado 559.0903.
Ejemplo 58: N- ( (1S , 2 ) - 1 - (3 , 5 -difluorobencil ) -2 -hidroxi-3 -{ [ (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) metansulfonamida .
El (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- { [ (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}butan-2-ol (1 equiv) se disolvió en DCM con TEA (2 equiv.) luego se enfrió hasta 0°C y se trató con MsCl (1.25equiv.) mientras se agitaba. La mezcla de reacción se removió del baño de enfriamiento, se llevó a temperatura ambiente, luego se apagó con MeOH y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con 1M HCl (2X10mL) . Los orgánicos se secaron y se concentraron y se cromatografiaron sobre gel de sílice. ¾ RMN (CD3OD) d 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 7.53 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1 H) , 6.88 (m, 2 H) , 6.77 (m, 1 H) , 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 4.23-4.39 (m, 2 H) , 4.25 (br m, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 3.87 (td, J = 3.1, 7.8 Hz, 1 H) , 3.29 (dd, J = 3.5, 13.9 Hz, 1 H) , 3.11 (s, 3H) , 3.05 (dd, J = 3.2, 12.7 Hz, 1 H) , 2.98 (dd, J - 7.9, 12.6 Haz, 1 H) , 2.74 (dd, J = 11.0, 13.9" Hz, 1 H) , 2.14 (br m, 2 H) . E (ESI+) calculado para C2oH23F2I 204S m/z 553.38 (M+H)+. Encontrado 553.4.
Ejemplo 59: (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propilformamida .
La amina protegida Boc (1 equiv) se disolvió en 10:1 DCM : FA (a 0.1M) durante 3h a temperatura del ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 1M. La capa acuosa se retiró y los orgánicos se lavaron con salmuera (50mL) , luego se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar una espuma sólida/vidriosa. LREM (m/z) M+H: 418.5. Esto se disolvió en CH2Cl2 (a 0.1M) , se enfrió a 0°C y se trató con imidazol de formilo (1.25 equiv) . La reacción se retiró del baño de enfriamiento, luego se agitó durante 2h a temperatura ambiente. Cuando se dio por CLAR, la mezcla de reacción se concentró y se disolvió en MeOH (1.5mL) y se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (2 en columna) para dar una película la cual se raspó hasta dar un polvo blanco. 1H RMN (DMSO-de) d 8.46 (br s, 1H) , 7.75 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7.14 (br s, 1 H) , 7.02 (m, 2 H) , S.91 (m, 1 H) , 6.69 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 5.0 (br s, 2 H) , 4.21 (m, 1 H) , 4.09 (m, 1 H) , 3.94 (m, 1 H) , 3.72 (m, 1 H) , 3.43 (m, 1 H) , 3.08 (dd, J = 11,3 Hz, 1 H) , 2.77 (s, 2 H) , 2.57 (dd, J = 4,10 Hz, 1 H) , 1.69 (s, 3 H) , 1.04 (s, 9 H) . E (ESI+) para C25H32F2 2O3 m/z 446.54 (M+H) + . Encontrado 446.3.
Ejemplo 60: N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (4-metil-6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propil }acetamida .
Etapa uno: 6-yodo-2 , 3 -dihidro-4H-cromen-4-ona A una suspensión CH2C12 (300 mi) de 6-yodo-4-cromanol (15 g, 54.3 mmol) y 30 g de gel de sílice, a temperatura ambiente, se agregó PCC (15.2 g, 70.6 mmol) como un sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3h tiempo al cual la CCD (20% EtOAc/hexanos) indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de gel de sílice y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 14.9 g (95%) de la 6-yodo-2 , 3 -dihidro-4H- cromen-4-ona como un sólido blanco conforme con la literatura reportada (Synthesis 1997,23-25) . HREM (ESI+) calculado para C9H7I02 m/z 273.9492; encontrado 273.9500. Etapa Dos: 6-yodo-4-metilcroman-4-ol El CeCl3 (4.9 g, 19.8 mmol) se secó in vacuo a 140°C durante 3h y luego se agitó con THF seco (100 mi) durante Ih. La suspensión blanca se heló a -78°C seguido por la adición de MeLi»LiBr (14.2 mi, 21.4 mmol) durante 15 minutos. Se agitó la mezcla durante 30 min., seguido por la adición de una solución THF (20 mi) de 6-yodo-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona gota a gota por medio de jeringa. Después de 30 min., el CCD (15% EtOAc/hexanos) indicó que la reacción se completo. La mezcla se trató con NH4C1 (aq.) 30 mi y se diluyó con agua 150 mi. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó sobre Na2S04. La Na2S04 se retiró por filtración y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar S-yodo-4-metilcroman-4 -ol como un sólido blanco opaco 4.7 g (95%). HREM (ESI+) calculado para doHuIOs m/z 289.9806 (M+H)+. Encont ado 289.9803. Etapa tres: 6-yodo-4-metilcroman-4-amina A una mezcla de 6-yodo-4-metilcroman- -ol (1.0 g, 3.4 mmol) y NaN3 (0.7 g, 10.3 mmol) en CHC13 (15 mi), a 0°C, se agregó TFA (1.3 mi, 17.2 mmol) como una solución en 10 mi de CHC13 gota a gota por medio de un embudo de adición. La adición se llevó a cabo durante 2 h y se continuó agitando durante 2 h dicionales a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con 30 mi de agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar el 4-azido-6-yodo-4-metilcromano como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.65 (d, J = 2.07 Hz, 1 H) , 7.50 (dd, J = 8.71, 2.07 Hz, 1 H) , 6.66 (d, J = 8.71 Hz, 1 H) , 4.27 (m, 2 H) , 2.06 (m, 2 H) , 1.68 (s, 3 H) . EM (ESI+) para C10H10IN3O m/z 273.0 (M+H)+ pérdida de azida. La azida cruda se disolvió en THF (15 mi) seguido por la adición de trimetilfosfina (4 mi, 1.0 M en THF) a temperatura ambiente. Después de 15 min., se agregó 3 mi de agua y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2h hasta que se completó como se indica por CL/EM. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se diluyó con agua (75 mi) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacou para proporcionar la 6-yodo-4-metilcroman-4-amina (0.900 g, 91%) como un aceite amarillo. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación. XR RMN (400 MHz, CDC13) d 7.77 (d, J = 2.07 Hz, 1 H) , 7.40 (dd, J = 8.60, 2.18 H , 1 H) , 6.59 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) , 4.25 (m, 2 H) , 2.01 (m, 2 H) , 1.53 (s, 3 H) . EM (ESI+) para C10Hi2INO m/z 273.2 (M+H) + pérdida de NH3.
Etapa cuatro: tert-butil (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-yodo-4-metil-3 , 4-dihidro-2H~cromen-4-il) amino] propilcarbamato . El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del ejemplo 17, etapa 3. El material crudo resultante se disolvió en CH2C12/ se absorbió en 7.8 g de gel de sílice, y se purificó por cromatografía instantánea usando 50% de EtOAc/heptanos (Biotage 40 M columna) como eluyente. Las tres fracciones se obtuvieron. La fracción final reestableció la amina. Obtuvo 0.500 g de cada uno de los siguientes diastereómeros rendimiento global del epóxido 83%. Diastereómero A: 1H R N (400 MHz, CDCl3) d 7.67 (bs, 1 H) , 7.42 (dd, J = 8.50, 2.07 Hz, 1 H) , 6.71 (m, 3 H) , 6.59 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) , 4.52 (d, J = 9.12 Hz, 1 H) , 4.35 (m, 1 H) , 4.21 (m, 1 H) , 3.82 (m, 1 H) , 3.42 (m, 1 H) , 3.06 (m, 1 H) , 2.81 (dd, J = 14.3, 8.7 Hz, 1 H) , 2.62 (m, 2 H) , 2.26 (m, 1 H) , 1.84 (m, 1 H) , 1.40 (m, 2 H) , 1.35 (m, 12 H) . HREM (ESI+) para CasHs^C^I + 1H calculado para 589.1376 m/z encontrado 589.1397 (M+H)+. Diastereómero B : ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.65 (d, J = 2.07 Hz, 1 H) , 7.44 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) , 6.71 (m, 3 H) , 6.67 (d, J = 8.71 Hz, 1 H) , 4.54 (bs, 1 H) , 4.34 (m, 1 H) , 4.16 (m, 1 H) , 3.77 (m, 1 H) , 3.48 (m, 1 H) , 3.10 (m, 1 H) , 2.75 (m, 1 H) , 2.75 (m, 1 H) , 2.62 (m, 2 H) , 2.24 (ra, 1 H) , 1.93 (m, 1 H) , 1.60 (m, 2 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.39 (s, 3 H) .
HREM (ESI+) para C25H3iN204F2I + 1H calculado para m/z 589.1376; encontrado 589.1375 ( +H)+. Etapa cinco: N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-yodo-4-metil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propil }acetamida. A una solución CH2C12 (5 mi) de tert-butil (1S,2R)-1-(3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- [ (6-yodo— -metil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propilcarbamato (Diastereómero B) . (0.47g, 0.79 mmol) , a temperatura ambiente, se agregó 25 mi dé 20% TFA/CH2Cl2. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se disolvió en CH2C12 (75 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró in vacuo para proporcionar un espuma blanca. El residuo se disolvió en C¾C12 (5 mi) y se heló a 0°C seguido por la adición de Et3N (0.24 mi, 1.7 mmol) y acetil imidazol (0.10 g, 0.90 mmol). La mezcla luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (25 mi) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar una espuma blanca (0.35 g, 84%) después de la cromatografía 5% de MeOH/CHCl3 (Biotage 40 S) . Rf = 0.29. HREM (ESI+) calculado para C22H2sN203IF2 + 1H calculado m/z 531.0958; encontrado 531.0958 (M+H)+.
El mismo procedimiento del diastereómero A proporciona 0.28 g (70%) del epímero . ¾ RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 7.75 (d, J = 2.28 Hz, 1 H) , 7.36 (dd, J = 8.71, 2.28 Hz, 1 H) , 6.79 (m, 3 H) , 6.57 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) , 4.31 (m, 1 H) , 4.17 (m, 1 H) , 4.08 (m, 1 H) , 3.51 (m, 1 H) , 3.11 (dd, J = 14.1, 3.73 Hz, 1 H) , 2.62 (dd, J = 14.1, 10.4 Hz, 1 H) , 2.52 (m, 1 H) , 2.45 (dd, J = 11.9, 3.63 Hz, 1 H) , 2.25 (m, 1 H) , 1.79 (s, 3 H) , 1.74 (m, 1 H) , 1.47 (s, 3 H) . Anal. Calculado para C22H2SF2IN2O3 ; C, 49.82; H, 4.75; N, 5.28. Encontrado C, 49.87; H, 4.94; N, 5.05. Etapa seis: N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- [ (4-metil-6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il ) mino] propil } acetamida .
A un vial cerrado con suero de 20 mi que contiene la N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-yodo-4-metil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] ropil} acetamida (0.20 g, 0.37 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.015 g, .018 mmol) bajo nitrógeno se agregó 3.7 mi de un cloruro de neopentilo de zinc 0.5 M (1.85 mmol) preparado como se describió previamente. La mezcla se agitó en una agitador orbital durante 12 h tiempo al cual el CL/EM indicó solamente un rastro del compuesto deseado. 5 eq. adicionales del reactivo de zinc y otros 5 mol% del catalizador se agregaron y la mezcla de reacción se calentó a 40°C. Después de 6 h el CL/EM indicó que se completo el consumo de EM. La mezcla de reacción se apagó con NH4C1 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido café ligero (150 mg) después de cromatografía instantánea (4% MeOH/CHCl3 Biotage 40S) . Este material se volvió a someter a una columna poreparativa de fase inversa final (1% TFA en H2O/0.6% TFA en C¾CN) para proporcionar 50 mg de un sólido amarillo ligero. Este material se disolvió en 4 mi de CH2C12 y se trató con 0.5 g de 3-mereaptopropilo, se funcionalizó con gel de sílice y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtró a través de celite® para remover la resina y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un polvo blanco (44 mg, 20%). ¾ RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 7.08 (d, J = 2.07 Hz, 1 H) , 6.87 (dd, J = 8.29, 2.07 Hz, 1 H) , 6.78 (m, 3 H) , 6066 (d, J = 8.29 Hz, 1 H) , 4.27 (m, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 4.04 (m, 1 H) , 3.54 (m, 1 H) , 3.06 (dd, J = 13.99, 3.63 Hz, 1 H) , 2.56 (m, 2 H) , 2.45 (bs, 2 H) , 2.37 (dd, J = 11.82, 7.67 Hz, 1 H) , 2.25 (m, 1 H) , 1.81 (s, 3 H) , 1.78 (m, 1 H) ; 1.49 (s, 3 H) , 0.91 (s, 9 H) . EM (ESI+) para C27H35N203F2 m/z 475.2772 (M+H)+; encontrado, 475.2774. El mismo procedimiento proporciona 0.049 g (28%) del eplmero 1H R (400 MHz, DMSO-ds) d 7.17 (d, J = 2.07 Hz, 1 H) , 6.87 (dd, J = 8.29, 2.07 Hz, 1 H) , 6.77 (m, 3 H) , 6.66 (d, J = 8.29 Hz, 1 H) , 4.27 (m, 1 H) , 4.11 (m, 2 H) , 3.53 (m, 1 H) , 3.06 (dd, J = 14.10, 3.52 Hz, 1 H) , 2.53 (m, 3 H) , 2.43 (s, 2 H) , 2.27 (m, 1 H) , 1.78 (m, 4 H) , 1.49 (s, 3 H) , 0.90 (s, 9 H) . EM (ESI+) calculado para C27H36N2O3F2 m/z 475.2772 (M+H)+; encontrado, 475.2788.
Ejemplo 60 A: Una síntesis alternativa de 4-metil-6-neopentilcroman-4 -ol Etapa 1: 6-neopentilcroman-4-ol .
A un matraz de fondo redondo secado a la flama que contiene 6-yodo-croman-4-ol (3.0 g, 10.8 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.44 g, 0.54 mmol) se agregó 6 mi de THF anhidro y la mezcla se heló a 0°C. La mezcla se trató con cloruro de neopentilo de zinc (se preparó como se describió previamente) (50 mi, 30 mmol, 0.6 M en THF) y se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 19 h. Seguido por 5 h a 50°C (baño de aceite) . La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se apagó con NH4C1 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo a 1.9 g (79%) de un sólido blanco, después por cromatografía instantánea (10% EtOAc/heptanos , Biotage 40M) f = 0.11. HRE (ESI+ ) calculado para Ci4H20O2 m/z 220.1463 (M+H)+; encontrado 220.1460. Etapa 2: 6-neopentil-2 , 3 -dihidro-4H-cromen-4-ona . El alcohol se oxidó a la cetona esencialmente de conformidad con el método del Ejemplo 60, etapa 1; la cetona se obtuvo como un aceite transparente. Este material se llevó adelante sin purificación adicional. HREM (ESI+) calculado para C14Hi802 m/z 219.1385 (M+H)+; encontrado 219.1393. Etapa 3: 4-metil-6-neopentilcroman-4-ol .
El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del ejemplo 60, etapa 2; el producto se obtuvo como un aceite transparente, el cual se usó sin purificación adicional. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.23 (d, J = 2.07 Hz, 1 H) , 6.95 (dd, J = 8.29, 2.26 Hz, 1 H) , 6.73 (d, J = 8.29 Hz, 1 H) , 4.25 (m, 2 H) , 2.44 (s, 2 H) , 2.09 (m, 2 H) , 1.64 (s, 3 H) , 0.91 (s, 9 H) . EM (ESI+) calculado para C15H2202 m/z 234.2 (M+H) + ; encontrado 217.3 perdida de agua .
Ejemplo 61: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (4S) -6-isopropoxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida.
Etapa uno: tert-butil (4S) -6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato .
A una mezcla de tert-butil (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato (3.30 g, 8.8 rnmol) y bis (pinacolato) diboro (2.51 g, 9.7 mmol) en metil sulfóxido (30 mL) se agregó acetato de potasio (2.60 g, 26.4 mmol) seguido por complejo de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (410 mg, 0.5 mmol) . La mezcla de reacción se calentó bajo argón a 80 °C durante 2 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con etil éter (100 mL) y se lavó con agua y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 10-20% acetato de etilo/hexanos) proporcionando el producto deseado (3.25 g, 98%): XH RM (300 Hz, CDCl3) d 7.72 (s, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.79 (m, 2H) , 4.31-4.24 (m, 1H) , 4.21-4.15 (m, 1H) , 2.14-2.11 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) , 1.34 (s, 6 H) , 1.33 (s, 6 H) . Etapa Dos: tert-butil (4S) -6-hidroxi-3 , 4-dihidro-2H-crornen-4-i1carbamato A una solución de tert-butil (4S) -6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -3 , -dihidro-2H-cromen-4 -ilcarbamato (1.09 g, 2.90 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó hidróxido de sodio (6 mL, 1 N, 6 mmol) seguido por peróxido de hidrógeno (10 mL, 30%) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se apagó con sulfito ácido de sodio (5 g en 10 mL de agua) . La mezcla ajustó el pH a 4 con hidróxido de sodio 2 N y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Cromatografía instantánea (gel de sílice, 10-25% acetato de etilo/hexanos) proporcionó (650 mg, 85%) del producto deseado. ¾ RMN (300 MHz, CDCl3) d 7.89 (s, 1H) , 6.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.72-6.63 (m, 1H) , 5.03 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 4.77-4.75 (m, 1H) , 4.16-4.08 (m, 2H) , 2.30 (s, 1H) , 2.16-2.13 (m, 1H) , 2.05-1.99 (m, 1H) , 1.47 (s, 9H) . Etapa tres: tert-butil (4S) -6-isopropoxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-i1carbamato A una solución del alcohol, de la etapa dos, (325 mg, 1.22 mmol) en acetona (10 mL) se agregó carbonato de cesio (800 mg, 2.45 mmol) seguido por 2-bromopropano (360 mg, 2.93 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 24 h. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el tert-butil (4S) -6-isopropoxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato (340 mg, 90%): ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.77-6.62 (m, 2H) , 4.81 (m, 2 H) , 4.45-4.35 (m, 1H) , 4.23-4.16 (m, 1H) , 4.14-4.06 (m, 1H) , 2.22-2.14 (m, 1H) , 2.05-1.95 (m, 1H) , 1.48 (s, 9H) , 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa cuatro: (4S) -6-isopropoxicroman-4-amina. A una solución de tert-butil (4S) -6-isopropoxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato (340 mg, 1.11 mmol) en metanol (2 mL) se agregó ácido clorhídrico (2 mL, 4 N en 1,4-dioxano, 8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (50 mL) y agua (50 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar la (4S) - 6-isopropoxicroman-4-amina (240 mg, 99% de rendimiento crudo): ¾ RMN (300 MHz , CDCl3) d 6.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.90-6.86 (m, 1H) , 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.55-4.46 (m, 2H) , 4.24-4.17 (m, 2H) , 240-2.31 (m, 1H) , 2.18-2.08 (m, 1H) , 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H) . Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa cinco: tert-butil (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 2-hidroxi-3 - { [ (4S) - 6-isopropoxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4- il] amino}propilcarbamato .
El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del ejemplo 17, etapa 3. Cromatografía instantánea del producto crudo (gel de sílice, 20-50% acetato de etilo/hexanos) proporcionó 95 mg de amina y el producto deseado (330 mg, 93%): ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 6.84 (s, 1H) , 6.79-6.73 (m, 4H) , 6.70-6.63 (m, 1H) , 4.52 (d, J ·= 9.4 Hz, 1H) , 4.45-4.37 (m, 1H) , 4.25-4.13 (m, 2H) , 3.77-3.69 (m, 2H) , 3.45-3.39 (m, 1H) , 3.09-3.03 (ra, 1H) , 2.83-2.75 (m, 3H) , 2.05-2.01 (m, 1H) , 1.95-1.87 (M, 1H) , 1.37 (s, 9H) , 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 6H) . Etapa seis: Clorohidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- { [ (4S) -6-isopropoxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}butan-2-ol . A una solución del producto de la etapa 6 (330 mg, 0.65 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se agregó ácido clorhídrico (2 mL, 4 N en 1,4-dioxano, 8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se trituró con etil éter. El sólido blanco resultante se recolectó por filtración y se lavó con etil éter para proporcionar el clorohidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- { [ (4S) -6-isopropoxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}butan-2-ol (302 mg, 97%): ESI E m/z 407 [C22H28F2 2O3 + H] + . Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa siete: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-isopropoxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida. A una solución del producto de la etapa 7 (302 mg, 0.63 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó trietilamina (322 mg, 3.15 mmol) seguido por 1-acetilimidazol (71 mg, 0.63 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, agua, bicarbonato de sodio saturado y cloruro de sodio saturado, y se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 0-5% metanol/cloruro de metileno proporciono el producto deseado (190 mg, 67%) como un sólido blanco: ESI EM m/z 449 [C24H30F2 2O4 + H] + ; CLAR (Método A) 98.7% (AUC) , tR = 8.69 min. Análisis calculado para C24H30F2 2O4 : C, 64.27; H, 6.74; N, 6.24. Encontrado: C, 64.11; H, 6.65; N, 6.17.
Ejemplo 62: N- ( (1S, 2R) -1- ( , 5-difluorobencil ) -2-hidroxi-3-{ [ (4S) -6-hidroxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida.
Etapa uno: tert-butil (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-hidroxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propilcarbamato . Una mezcla de (4S) -4-aminocromo-6-ol (165 mg, 1.0 mmol) y ejemplo 134 (300 mg, 1.0 mmol) en 2-propanol (5 mL) se agitó a 60°C durante 16 H. El solvente se retiró bajo presión reducida. Cromatografía instantánea (gel de sílice, 0-5% metanol/Cloruro de metileno) recupero 54 rag de la amina de partida y proporciono el producto deseado (200 mg, 64%) : 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 7.26-6.63 (m, 6H) , 4.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.21-4.14 (m, 2H) , 3.73-3.71 (m, 2H) , 3.47-3.44 (m, 1H) , 3.10-3.02 (m, 1H) , 2.84-2.75 (m, 3H) , 2.10-2.02 (m, 1H) , 1.94-1.90 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) . Etapa Dos: Cloro idrato de (4S) -4- { [ (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2 -hidroxibutil] amino} croman-6-ol . El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del ejemplo 61, etapa 7. ESI EM m/z 365 [C19H22F2N2O3 + H]+. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa tres: N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- ( [ (4S) -6-hidroxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida .
A una solución del producto de la etapa 2 (200 mg, 0.43 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó trietilamina (217 mg, 2.15 mmol) seguido por 1-acetilimidazol (95 mg, 0.86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (6 mL) y agua (3 mL) y se trató con carbonato de potasio (300 mg, 2.17 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, y se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 0-5% metanol/cloruro de metileno proporcionó el producto deseado (85 mg, 49%) como una espuma blanca. ESI EM m/z 407 [C21H24F2N2O4 + H] ; CLAR (Método B) 98.0% (AUC) , tR = 7.01 min. Análisis Calculado para C21H24F2N2O4 · 0.25 ¾0: C, 61.38; H, 6.01; N, 6.82. Encontrado: C, 61.60; H, 5.68; N, 6.59.
Esquema de reacción para preparar los compuestos de isocromen-4-ilo Ejemplo 63: N- [ ( 1S , 2R) -1- (3,5 -difluorobencil ) -3 - (3 , 4-dihidro-lH-isocroman-4-ilamino) -2-hidroxipropil] acetamida.
Etapa uno: ácido 2 -[ (carboximetoxi) metil] benzoico . Una mezcla de éster etilo del ácido (2-ciano-benciloxi) acético (J. Org. Chem. 1985,50,2128) (30 g, 136 mmol) y KOH (38 g, 680 mmol) en 1:1 EtOH/¾0 (270 mi) se calentó hasta 90°C (baño de aceite) durante 15 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla se trató con HCl concentrado a un pH = 1 y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite naranja. El aceite se disolvió en Na2C03 acuoso, se trató con carbón activado, se filtró y el pH se ajustó a 1 con HCl concentrado. El sólido resultante se recolectó por filtración y se secó para proporcionar 8.2 g del ácido 2- [ (carboximetoxi ) metil] benzoico como un sólido color marrón. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 12.9 (bs, 1 H) , 7.87 (dd, J = 7.77, 1.14 Hz, 1 H) , 7.66 (m, 1 H) , 7.59 (m, 1 H) , 7.39 (m, 1 H) , 4.90 (s, 2 H) , 4.15 (m, 2 H) . Etapa dos: lH-isocromen-4 (3H) -ona .
Una mezcla del producto de la etapa uno (8.2 g, 39.0 mmol) , KOAC (16.5 g, 167.8 mmol) y Ac20 (117 mi) se calentó hasta reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente luego se vació en hielo. La mezcla se extrajo con Et20 (3 x 100 mi) y las capas orgánicas combinadas secaron sobre MgS0 y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se disolvió en 40 mi of EtOH seguido por la adición de' 15 mi de NaOH 2N. La agitación continuo a temperatura ambiente durante 2h, luego el EtOH se retiró in vacuo. La capa acuosa resultante se extrajo con Et20 (3 x 75 mi) y las capas orgánicas combinadas secaron sobre MgS0 , se concentraron in vacuo para proporcionar 2.7 g de 1H-isocroman-4 (3H) -ona como un aceite amarillo ligero después cromatografía instantánea (10% EtOAc/Hexanos) f = 0.25. XH RMN (400 MHz , CDCl3) d 8.05 (d, J = 7.88 Hz, 1 H) , 7.59 (m, 1 H) , 7.43 (appt, J = 7.36 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J = 7.67 Hz, 1 H) , 4.91 (s, 2 H) , 4.39 (s, 2 H) . Análisis calculado para C9H802; C, 72.96; H, 5.44 ; encontrado C, 72.50; H, 5.29. EM (ESI+) para C9H802 m/z 148.8 (M+H)+.
Preparación alternativa de lH-isocromen-4 (3H) -ona Etapa 1 A: 1- [ (aliloxi) metil] -2-yodobenceno .
A una solución THF (200 mi) de alcohol de 2-yodo-bencilo (25 g, 107 mmol) , a temperatura ambiente, se agregó el NaH (5.12 g, 128 mmol) en pequeñas porciones. Después de completar la adición de NaH, el bromuro de alilo (11.1 mi, 128 mmol) se agregó por medio de jeringa. Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea blanca resultante se apagó con H20 (100 mi) y de diluyó con 300 mi de Et20 seguido por lavado con H20 (2 x 100 mi) y salmuera (1 x 100 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró in vacuo para proporcionar 31 g de 1-[ (aliloxi) metil] -2 -yodobenceno como un aceite amarillo claro. H EM (ESI+) calculado para CioHuIO m/z 273.9857 (M+H) + . Encontrado 273.9855. Etapa 2 A: lH-isocromen-4 (3H) -ona .
El 1- [ (aliloxi) metil] -2 -yodobenceno (23 g, 83.9 mmol) se disolvió en 100 mi de CH3CN y 58 mi de Et3N. La solución se desgasifico al vació (3 ciclos) seguido por la adición de Pd(OAc)2 (0.9 g, 4.2 mmol) y PPh3 (2.2 g, 8.4 mmol) . La mezcla se calentó hasta 80 °C hasta que CLAR indicó que la reacción se completo. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con Et20 (200 mi) . La mezcla se lavó con HCl 1N (2x 50 mi) ; NaHC03 (2 x 50 mi) ; salmuera (1 x 50 mi) ; se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar el 4-metilen-3 , 4-dihidro-lH-isocromo (Heterocycles 1994, 39, 497) como un aceite. HREM (ESI+) calculado para Ci0Hi0O m/z 146.0732 (M+H)+. Encontrado 146.0728. El aceite crudo se disolvió en 1:1 CH30H/CH2C12 (500 mi) y se agregó 5 mi de piridina. La mezcla se heló a -78°C y la ozona se burbujeó a través de la mezcla durante 1 h, tiempo al cual el CCD indicó que la reacción se completo. La mezcla se purgó con N2 a -78 °C y se trató con Me2S, luego se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3h. La reacción luego se diluyó con CH2C12 y se lavó con H20 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar 5.1 g de lH-isocromen-4 (3H) -ona como un aceite amarillo ligero después cromatografía instantánea (10% EtOAc/Hexanos) Rf = 0.25. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 8.05 (d, J = 7.88 Hz, 1 H) , 7.59 (m, 1 H) , 7.43 (appt, J = 7.36 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J = 7.67 Hz, 1 H) , 4.91 (s, 2 H) , 4.39 (s, 2 H. Análisis calculado para CsH802; C, 72.96; H, 5.44; encontrado C, 72.50; H, 5.29. EM (ESI+) para C9H802 m/z 148.8 (M+H)+. Etapa tres: 3 , -dihidro-lH~isocromen-4-ol . El alcohol se preparó de la cetona esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 17, etapa 1; esto se obtuvo como un sólido blanco. ½ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.48 (m, 1 H) , 7.31 (m, 2 H) , 7.04 (m, 1 H) , 4.84 (d, J = 15 Hz, 1 H) , 4.72 (d, J = 15 Hz, 1 H) , 4.58 (appt, J = 2.38 Hz, 1 H) , 4.14 (dd, J = 12.02, 2.70 Hz, 1 H) , 3.91 (dd, J = 12.02, 2.70 Hz, 1 H) , 2.24 (bs, 1 H) . Análisis calculado para C9H10O2; C, 71.98; H, 6.71; encontrado C, 71.80; H, 6.94. Etapa cuatro: 3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4-amina .
El compuesto anterior se preparó del alcohol, esencialmente de acuerdo con el método de Ejemplo 19, etapa 2. Primero, el alcohol se convierte a la azida, la cual se obtiene como un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.41-7.09 (m, 4 H) , 4.90 (d, J = 15.26 Hz, 1 H) , 4.75 (d, J = 15.26 Hz, 1 H) , 4.23 (m, 2 H) , 3.98 (dd, J = 12.43, 3.39 Hz, 1 H) . la azida cruda luego se reduce usando PMe3, proporciona la amina. ¾ RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.42 (m, 1 H) , 7.30-7.22 (m, 2 H) , 7.01 (m, 1 H) , 4.85 (d, J = 15 Hz, 1 H) , 4.75 (d, J = 15 Hz, 1 H) , 4.00-3.86 (m, 3 H) , 1.80 (bs, 2 H) . 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 138.4, 134.6, 128.6, 127.5, 127.4, 124.5, 72.75, 68.61, 48.23. EM (ESI + ) para CjHuNO m/z 133.2 (M+H) + (perdida de NH2) . Etapa cinco: tert-butil (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4-ilamino) -2-hidroxipropilcarbamato .
El producto acoplado se preparó esencialmente según el método del ejemplo 17, etapa 3; la mezcla resultante de epímeros se obtiene como un sólido blanco opaco y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HREM (ESI+) calculado para C24 H3oF2N204 m/z 449.2252 (M+H) + . Encontrado 449.2244. Etapa seis: N- [ (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3 - (3,4-dihidro-lH-isocromen-4-ilamino) -2-hidroxipropil] acetamida. El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo al método del ejemplo 15, etapa 3; la acetamida se obtuvo como una espuma blanca. La CLAR de fase inversa a escala pequeña de la mezcla de epímeros resulta en separación parcial . XH RMN (400 Hz, CDCl3) d 7.35 (m, 1 H) , 7.28 (m, 2 H) , 7.04 (m, 1 H) , 6.77 (m, 2 H) , 6.68 (m, 1 H) , 5.90 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) , 4.83 (d, J = 15.13 Hz, 1 H) , 4.73 (d, J = 15.13 Hz, 1 H) , 4.18 (m, 2 H) , 3.85 (dd, J = 11.82, 2.90 Hz, 1 H) , 3.70 (m, 1 H) , 3.62 (m, 1 H) , 3.00-2.84 (m, 3 H) , 2.71 (dd, J = 12.34, 7.15 HZ, 1 H) , 1.93 (s, 3 H) . EM (ESI+) para C2iH24F2 203 m/z 391.5 (M+H) + .
¾ RMN (400 MHz , CDC13) d 7.40 (m, 1 H) , 7.29 (m, 2 H) , 7.05 (m, 1 H) , 6.77 (m, 2 H) , 6.68 (m, 1 H) , 5.88 (d, J = 8.91 Hz, 1 H) , 4.87 (d, J =¦· 15.13 Hz, 1 H) , 4.74 (d, J = 15.13 Hz, 1 H) , 4.26-4.16 (m, 2 H) , 3.84 (m, 2 H) , 3.75 (bs, 1 H) , 3.57 (m, 2 H) , 3.04-2.85 (m, 3 H) , 2.76 (dd, J = 12.34, 6.53 Hz, 1 H) , 1.90 (S, 3 H) . EM (ESI+) para C21H24F2N2O3 m/z 391.5 (M+H)+.
Ejemplo 64: N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 [ ( 6-isopropoxi-l , l-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4-il) amino] propil } acetamida .
Etapa uno: 6-isopropoxi-l , l-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-isocromeno . El éter se preparó del alcohol esencialmente de acuerdo con el método de Ejemplo 61, etapa 3; el éter se obtuvo como un aceite amarillo pálido: ¾ RMN (300 Hz, CDC13) d 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.71 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H) , 6.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 4.54-4.46 (m, 1H) , 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.77 (t, J = 5.5 Hz, 2H) ; 1.49 (s, 6H) , 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H) .
Etapa dos: 4-bromo-6-isopropoxi-l , l-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-isocromeno Una solución del producto de la etapa 1 (0.22 g, 1.0 mmol) , N-bromosucinimida (0.19 g, 1.05 mmol) , y AIBN (catalítico) en tetracloruro de carbono (3 mL) se desgasificó con nitrógeno durante 10 min, y luego se agitó a 65°C durante 2.5 h. La mezcla de reacción se enfrió en una baño de hielo-agua, se diluyó con cloruro de metileno (150 mL) y se lavó con agua (2 x 50 mL) , cloruro de sodio saturado (50 mL) , se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (silica, 10:1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el bromuro (1.02 g, 53%) como un aceite amarillo pálido: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.80 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H) , 5.18 (m, 1H) , 4.54-4.48 (m, 1H) , 4.19 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H) , 4.11 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H) , 1.59 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H) . Etapa tres: tert-butil (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-isopropoxi-l, l-dimetil-3 , 4 -dihidro-lH-isocromen-4-il) amino] propilcarbamato .
Una solución de 4 -bromo- 6 -isopropoxi- 1 , 1-dimetil -3 , 4 -dihidro- 1H- isocromeno (0.61 g, 2.04 ramol) , carbonato de cesio (1.33 g, 4.08 mmol) , y tert-butil (1S , 2R) -3 -amino-1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropilcarbamato (0.64 g, 2.04 mmol) en N,N-dimet ilformamida (10 mL) se agitó a 60°C, bajo nitrógeno, durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con cloruro de litio al 5% (3 x 40 mL) , agua (2 x 30 mL) , cloruro de sodio saturado (30 mL) , se secó (sulfato de sodio), y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (silica, 95:5 cloruro de metileno/metanol ) para proporcionar el producto deseado (0.51 g, 47%) como una espuma amarilla pálida: ESI E m/z 535 [C29H4oF2N205 + H]+. Etapa cuatro: Clorohidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (6-isopropoxi-l, l-dimetil-3, 4-dihidro-lH-isocromen-4-il) mino] butan-2-ol . La amina libre se preparó de la Boc-amina esencialmente de acuerdo con el método del ejemplo 61, etapa 7; la mian se obtuvo como un sólido amarillo: ESI EM m/z 435 [C24H32F2N2O3 + H]+. Etapa cinco: N- (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-isopropoxi-l , l-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4-il) amino] propil} acetamida.
La acetamida se preparó de la amina libre esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 61, etapa 7. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, 95:5 cloruro de metileno/metanol) para proporcionar la acetamida como una espuma blanca: ¾ RM (300 Hz, CDCl3) d 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.82-6.74 (m, 4H) , 6.69-6.63 (m, 1H) , 5.81-5.78 (m, 1H) , 4.56-4.52 (m, 1H) , 4.21-4.17 (m, 1H) , 3.94 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 3.50-3.48 (m, 2H) , 3.00-2.85 (m, 3H) , 2.71-2.64 (m, 1H) , 1.88 (s, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) , 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; ESI EM m/z 477 [C2sH34F2 204 + H]+; CLAR (Método A) >99% mezcla de diastereómeros (AUC) , tR = 6.12 y 6.77 min.
Ejemplo 65: N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ ( 6-neopentil-3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4-il ) amino] propil }acetamida Etapa uno: ácido 5-bromo-2-carboximetoximetil-ben: El monohidrato hidróxido de litio (11.80 g, 281.6 mmol) se agregó a temperatura ambiente durante varios minutos a una solución de 5 -bromoftaluro (20.0 g, 93.88 mmol ) en una solución 2:1:1 de tetrahidrofurano/metanol/agua (570 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se secó azeotrópicamente con benceno para dar el ácido 5-bromo-2 -hidroximetil-benzoico como un sólido blanco. El material se usó sin purificación adicional: ¾ RMN (300 MHz, CDC13 + CD3OD) d 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H) , 3.99 (s, 2H) ; ESI EM (modo negativo) m/z 229 [C8H7Br03 -H] " El hidróxido de sodio (15.0 g, 375 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) se agregó en pequeñas porciones durante el curso de 0.5 h a temperatura ambiente a una solución de ácido 5 -Bromo- 2 -hidroximetil -benzoico en tetrahidrofurano (235 mL) que contiene ácido bromoacético (14.35 g, 103.2 mmol) y yoduro de sodio (1.41 g, 9.4 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en agua y luego se extrajo con dietil éter. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico al 10% a un pH 3-4 y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se concentraron para proporcionar el ácido Bromo-2-carboximetoximetil-benzoico como un sólido blanco. El material se usó sin purificación adicional: 1H RMN (300 MHz , CD30D) d 7.93-7.86 (m, 2H) , 7.55-7.50 (m, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 4.23 (s, 2H) ; ESI E (modo negativo) m/z 287 [C10H9BrOs-H] . Etapa Dos: 6-Bromo-isocromen-4-ona Una solución del ácido Bromo-2-carboximetoximetil-benzoico en anhidrido acético (350 mL) que contiene acetato de potasio (170 g) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo combinada luego se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró para proporcionar un sólido semi-sólido . La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre sílice (85: 15 hexanos/acetato de etilo) dio el acetato de enol (7.59 g, 29% durante tres etapas) como un jarabe color dorado: ¾ RMN (300 MHz , CDC13) d 7.37 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.04 (s, 2H) , 2.29 (s, 3H) . Una resina de intercambio de iones Unactivated Dowex 500A OH (1 g) se agregó en una porción a una solución de acetato de enol (5.95 g, 22.11 mmol) en metanol (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró por gravedad y la resina se lavó con metanol fresco. El filtrado combinado luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar la 6-Bromo-isocromen-4-ona (4.32 g, 86%) como un aceite amarillo, el cual se solidificó durante el reposo: """H RMN (30.0 MHz, CDCI3) d 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 4.86 (s, 2H) , 4.36 (s, 2H) . Etapa tres: 6-Bromo-isocromen-4-ol Una solución de borohidruro de sodio (300 mg, 7.93 mmol) se disolvió en una cantidad minima de agua fría con hielo se agregó gota a gota a 0°C a una solución de 6-Bromo-isocromen-4-ona (1.49 g, 6.56 mmol) en etanol absoluto (27.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el 6-Bromo-isocroman-4-ol (1.44 g, 95%) como un sólido blanco: XH R N (300 MHz , CDC13) d 7.40 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.63 (ABq, J = 15.3 Hz, 2H) , 4.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.07 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H) , 3.83 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H) , 2.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H) . Etapa cuatro: éster tert-butilo del ácido (6-Bromo-isocroman-4-il) -carbamico La ácido de difenifosforilo (2.11 mL, 9.8 mmol) se agregó a 0°C a una solución de S -Bromo-isocroman- -ol (1.87 g, 8.16 mmol) en tolueno (17 mL) . A esto se agregó gota a gota durante 0.5 h una mezcla de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (1.46 mi, 9.8 mmol) en tolueno (5.0 mi) . La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se pasó a través de un tapón de sílice y el tapón se enjugado con 6:1 hexanos/acetato de etilo.
Los filtrado combinados se concentraron bajo presión reducida para proporcionar la azida como un aceite amarillo: XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.46-7.33 (m, 3H) , 4.76 (ABq, J = 15.5 Hz, 2H) , 4.22-4.16 (m, 3H) , 3.93 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H) . Una solución de hidruro de aluminio litio (391 mg, 9.79 mmol) en una cantidad mínima de tetrahidrofurano (2.0 mL) se agregó gota a gota a 0°C a una solución de la azida en tetrahidrofurano (30 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se apagó con agua (0.5 mL) , hidróxido de sodio al 15% (1.2 mi) , agua (0.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante luego se pasó a través de un tapón de sílice y el tapón se enjuagó con éter. Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite, el cual se disolvió en una cantidad mínima de acetato de etilo a la cual se agregó cloruro de hidrógeno (3.0 mi, 4 N en 1,4-dioxano, 12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró al vació para proporcionar la sal de amina deseada (1.54 g, 72 % durante dos etapas) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz , CDCI3) d 7.54-7.44 (m, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 4.80 (ABq, J = 15.5 Hz, 2H) , 4.42 (d, J = 12.8 Hz , 1H) , 4.34 (s, 1H) , 3.87 (dd, J = 12.8, 2.2 Hz, 1H) , 3.66 (s, 3 H) ; ESI EM m/z 228 [C9H10BrNO + H] + . El Di-tert-butil dicarbonato (1.40 g, 6.40 mmol) se agregó en porciones a una solución de amina (1.54 g, 5.82 mmol) en acetonitrilo (25 mL) contiene N,N-diisopropiletilamina (4.0 mL, 23.28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un jarabe amarillo. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre sílice (80:20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el producto deseado (1.05 g, 55%) como un sólido blanco: ½ RMN (300 MHz, CDCl3) d 7.41-7.23 (m, 2H), 7.15 (s, 1H) , 5.10-5.07 (m, 1H) , 4.69 (ABq, J = 15.5 Hz, 2H) , 4.04-4. 0 (m, 1H) , 3.89-3.81 (m, 1H) , 1.45 (s, 9 H) . Etapa cinco: Clorohidrato de 6- (2 , 2 -Dimetil -propil) -isocroman-4-ilamina .
THF, reflujo El bromuro de neo-pentilmagnesio (10 mL, 9.1 ramol, 1.0 M en éter) se agregó gota a gota a una solución de cloruro de zinc (18.2 mL, 0.5 M en tetrahidrofurano , 9.1 mmol) durante 0.5 h y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h adicionales.
El complejo de [1,1'Bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (250 mg, 0.30 mmol) se agregó a la mezcla de reacción seguido por éster tert-butilo del ácido (6-Bromo-isocromen-4-il) -carbámico (1.00 g, 3.04 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se re-disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre sílice (83:17 hexanos/acetato de etilo) proporciono la amina protegida deseada (303 mg, 31%) como un sólido blanco: XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 7.30-7.23 (m, 1H) , 7. 00 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 5.09-5.06 (m, 1H) , 4.79-4.65 (m, 3H) , 4.13-3.85 (m, 2H) , 2.45 (s, 2H) , 1.46 (s, 9 H) , 0.89 (s, 9H) ; ESI EM m/z 320 [C19H29 03 + H] + . Una solución de amina protegida (303 mg, 0.95 mmol) en cloruro de hidrógeno (20 mL, 4 N en 1,4-dioxano, 80 mmol) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el clorohidrato de 6- (2, 2- Dimetil-propil ) -isocromen-4 - ilamina (210 mg, cuantitativa) como un sólido blanco: XH RMN (300 MHz , CDC13) d 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 4.75 (ABg, J = 15.0 Hz , 2H) , 3.96-3.80 (m, 3H) , 2.44 (s, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 0.89 (s, 9H) ; ESI EM m/z 220 [Ci4H2iMO + H]+. Etapa seis: tert-butil (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-neopentil-3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4-il) amino] propilcarbamato . El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del ejemplo 17, etapa 3. El material crudo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre sílice (94:6 cloroformo/metanol) para proporcionar el producto deseado como una espuma blanca: ESI EM m/z 519 Etapa siete: N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- [ (6-neopentil-3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4-il) amino] ropil } acetamida .
La acetamida se preparó de la amina Boc-protegida esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 61, etapas 7 y 8. Primero, al amina Boc-protegida se desprotegió para proporcionar la amina libre como un sólido blanco. Segundo, la amina libre se aciló para formar la acetamida, como una mezcla de epímeros . """H RMN (300 MHz , CDC13) d 7.24-7.16 (m, 2H) , 7.01-6.98 (m, 1H) , 6.76-6.66 (m, 4H) , 5.83 (ABq, J = 15.0 Hz, 2H) , 4.10-4.05 (m, 2H) , 3.83-3.79 (m, 1H) , 3.55-3.51 (m, 2H) , 2.93-2.72 (m, 3H) , 2.69-2.65 (m, 1H) , 2.45 (s, 2H) , 1.89 (m, 4H) , 0.89 (s, 9H) ; ESI EM m/z 461 [Cssí^FzNzOs + H]+; CLAR (1-99,220) 68.1% Epímero mayor (AUC) , tR = 10.89 min. y 31.8% Epímero menor (AUC), tR - 11.19 min.
Ejemplo 66: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (1S) -2- (hidroximetil) -7-neopentil-l, 2 ,3,4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}propil) acetamida.
Etapa uno: éster de metilo del ácido 7- (2 , 2-dimetil-propil) -l-hidroxi-3 , 4-dihidro-naftalen-2-carboxxlico . una solución de tetralona (2.16 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se agregó hidruro de sodio (60%, 1.49 g, 37.1 mmol) seguido por carbonato de dimetilo (2.73g, 30 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h y luego se permitió enfriar a temperatura ambiente y se apagó con ácido acético (3.6 mL) . El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con etil éter (100 mL) y agua (50 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con etil éter (2 x 50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 10-20% acetato de etilo/hexanos ) proporciono el producto deseado (2.50 g, 91%): XH RMN (300 MHz , CDCl3) d 12.48 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.17-7.08 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 2.84-2.79 (m, 2H) , 2.62-2.57 (m, 2H) , 2.54 (s, 2H) , 0.94 (s, 9H) . Etapa dos : 2- (tert -butil -dimetil -s i1añil oximetil ) - 7 - (2,2 -dimetil -propil ) - 3 , 4 - dihidro-2H-naftalen- 1 - ona .
A una solución enfriada en hielo de éster de metilo del ácido 7- (2 , 2-dimetil-propil) -l-hidroxi-3 , 4-dihidro-naftalen-2-carboxxlico (2.49 g, 9.07 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó hidruro de aluminio litio (1 M en tetrahidrofurano , 9 mL, 9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y luego se apagó con cloruro de amonio saturado y acetato de etilo. La emulsión resultante se filtró a través de tierra diatomácea. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , filtraron y concentraron bajo presión reducida. La cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 10-20% acetato de etilo/hexanos) proporcionó hidroximetil tetralona (1.55 g, 70%) : XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 7.78 (d, J = 1.4 Hz , 1H) , 7.27 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.00-3.90 (m, 1H) , 3.85-3.75 (m, 1H) , 3.20-3.10 (m, 1H) , 3.08-2.90 (m, 2H) , 2.75-2.60 (m, 1H) , -2.52 (s, 2H) , 2.15-2.05 (m, 1H) , 2.00-1.85 (m, 1H) , 0.90 (s, 9H) . A una solución de hidroximetil tetralona (1.50 g, 6.09 mmol) en ?,?-dimetil formamida (6 mL) se agregó imidazol (500 mg, 7.25 mmol) seguido por cloruro tert-butildimetilsililo (1.03 g, 6.64 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se diluyó con 1:1 hexanos/acetato de etilo (100 mL) . La mezcla se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, agua, bicarbonato de sodio saturado y cloruro de sodio saturado, y se secó (sulfato de sodio) , filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar 2- (tert-Butil-dimetil-silaniloximetil) -7- (2 , 2-dimetil-propil) -3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (2.20 g, 99% rendimiento crudo): aH RMN (300 MHz , CDCl3) d 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.16-4.08 (m, 2H) , 3.90-3.84 (m, 1H) , 3.01-2.95 (m, 2H) , 2.68-2.60 (m, 1H) , 2.51 (s, 2H) , 2.42-2.33 (m, 1H) , 2.03-1.95 (m, 1H) , 0.89 (s, 9H) , 0.87 (s, 9H) , 0.07 (s, 3H) , 0.06 (s, 3H) . Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa Tres: 2- (tert-Butil-dimetil-silaniloximetil) -7- (2 , 2- dimetil-propil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ol .
A una solución enfriada -30°C de 2- (tert-Butil-dimetil- silaniloximetil) -7- (2 , 2-dimetil-propil) -3 , 4-dihidro-2H- ¦ naftalen-l-ona (2.20 g, 6.09 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó (S) -2-metil-Cbs-oxazaborolidina (1 M en tolueno, 0.61 mL, 0.61 mmol) y una solución de complejo borano-metil sulfuro (2 M en tetrahidrofurano, 2.15 mL, 4.3 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) . La mezcla de reacción se calentó a -20 hasta -5°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se apagó con metanol (8.3 mL) a -5°C y luego se permitió hasta entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se retiró bajo presión reducida. La cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 0-5% acetato de etilo/hexanos) se recuperó 790 mg de cetona y proporcionó 2- (tert-Butil-dimetil-silaniloximetil) -7- (2 , 2-dimetil-propil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-l-ol guiral (980 mg, 70%) : ¾ RM (300 MHz, CDC13) d 7.14 (s, 1H) , 7.03-6.96 (m, 2H) , 4.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 3.92-3.82 (m, 2H), 3.04 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 2.92-2.67 (m, 2H) , 2.46 (s, 2H) , 2.04-1.86 (m, 2H) , 1.75-1.63 (m, 1H) , 0.91 (s, 9H) , 0.90 (s, 9H) , 0.10 (s, 3H) , 0.09 (s, 3H) .
Etapa Cuatro: [l-Amino-7- (2 , 2-dimetil-propil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-2-il] -metanol . El alcohol se convirtió dentro de una amina esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 65, etapa 4. Sin embargo, la amina resultante no se protegió, como en el Ejemplo 65, etapa 4. Primero el alcohol se convirtió a la azida, la cual se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 0-5% acetato de etilo/hexanos) . 2H RMN (300 MHz, CDCl3) d 7.15 (s, 1H) , 7.03-6.97 (m, 2H) , 4.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 3.75 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H) , 3.67 (dd, J = 10.1, 4.8 Hz, 1H) , 2.81-2.67 (m, 2H) , 2.48 (s, 2H) , 2.07-1.98 (m, 2?) , 1.80-1.67 (m, 1?) , 0.91 (s, 9H) , 0.89 (s, 9H) , 0.08 (s, 3H) , 0.07 (s, 3H) . Segundo, la azida se redujo a la amina. 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.06 (s, 1H) , 7.01-6.92 (ra, 2H) , 3.83-3.70 (m, 3H) , 2.92-2.72 (m, 3H) , 2.47 (s, 2H) , 1.85-1.69 (m, 2H) , 1.48-1.33 (m, 1H) , 0.90 (s, 9H) .
Etapa Cinco: tert-butilo (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) hidroxi-3-{ [ (1S) -2- (hidroximetil) -7-neopentil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen- 1-il] aminojpropilcarbamato .
El acoplamiento se llevó a cabo esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 17, etapa 3. El producto crudo resultante se purificó por la cromatografía instantánea (gel de sílice, 1-10% metanol/cloruro de metileno) . ¾ RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.01-6.91 (m, 3H) , 6.76-6.60 (m, 5H) , 4.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.34-4.30 (m, 1H) , 4.07-3.89 (m, 2H) , 3.83-3.61 (m, 4H) , 3.53-3.47 (m, 2H) , 2.95-2.86 (m, 2H) , 2.80-2.63 (m, 3H) , 2.59-2.57 (m, 2H) , 2.45 (s, 2H) , 2.15-2.05 (m, 1H) , 1.81-1.77 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) , 0.89 (s, 9H) .
Etapa Seis: N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2-hidroxi-3 -{ [ (1S) -2- (hidroximetil) -7-neopentil-l, 2 ,3,4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}propil) acetamida.
El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del Ejemplo 15, etapa 3. Primero el amina Bocprotegida se desprotegió. ESI EM m/z 447 [C2sH3sF2N202 + H] + . Segundo, la amina se acetiló. Luego el residuo se disolvió en metanol (6 mL) y agua (3 mL) y se trató con carbonato de potasio (300 mg, 2.17 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, y se secaron (sulfato de sodio) , filtraron y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 0-5% metanol/cloruro de metileno proporcionó el producto deseado (80 mg, 44%) como una espuma blanca: IR (ATE.) 3265, 3072, 2948, 2864, 1626, 1595, 1550, 1459, 1364, 1315, 1115, 1071, 984, 842 cnf1; XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.15 (s, 1H) , 7.07-7.00 (m, 2H) , 6.83-6.72 (m, 3H) , 4.18 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.06-3.99 (m, 1H) , 3.74-3.64 (m, 2H) , 3.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.34 (S, 2H) , 3.13-3.07 (m, 1H) , 2.94-2.59 (m, 5H) , 2.49 (s, 2H) , 2.30-2.20 (m, 1H) , 2.04-1.98 (m, 1H) , 1.81 (s, 3H) , 1.64-1.57 (m, 1H) , 0.91 (s, 9H) ; ESI EM m/z 489 [C28H38F2 2O3 + H]+; CLAR (Método C) 98.2% (AUC) , tR = 9.41 minutos. Análisis Calculado para C23H24F2 2O4 H20: C, 66.38; H, 7.96; N, 5.53. Encontrado: C, 66.18; H, 7.80; N, 5.45.
Ejemplo 67: Ácido 5- [( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [ (1S) -7-etil-l , 2 , 3 , 4- tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2-hidroxipropil ) amino] -5-oxopentanóico . A una solución de 3-amino-4- (3 , 5-difluoro-fenil) -1- (7-etil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen- 1-ilamino) -butan-2-ol (0.240 g, 0.64 mmol) , trietilamina (0.268 mL, 1.92 mmol) , y cloroformo (3 mL) , se agregó anhídrido glutárico (0.073 g, 0.64 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a 60°C. La reacción se lavó con HC1 1N, 10% NaHC03, salmuera, se secó sobre MgS0 , filtró, concentró in vacuo para dar ácido 5- [ ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [ (1S) -7-etil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2-hidroxipropil ) amino] -5-oxopentanóico (100 mg) . Se purificó por medio de CLAR preparativa. ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.26 (t, J = 8 Hz, 3 H) , 1.73 (m, 2H) , 1.89 (m, 1H) , 2.01 (ra, 1H) , 2.17 (m, 6H) , 2.68 (d, J = 8 Hz, 2H) , 2.93 (d, J = 6 Hz, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 3.30 (m, 2H), 3.88 (m, 1H) , 4.09 (m, 1H) , 4.57 (m, 1H) , 6.79 (m, 1H), 6.88 (m, 3H) , 6.93 (d, J=6 Hz, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 7.31 (s, 1H); OAMS: ER+ 488.9 ER- 486.9 Ejemplo 68: Ácido 4- [ ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (1S) -7-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}-2-hidroxipropil) amino] -4-oxobutanoico . El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del Ejemplo 67. El producto crudo se purificó por medio de CLAR preparativa. ti RMN (400 MHz , CD3OD) d 1.27 (tr J = 8 Hz, 3H) , 1.88 (m, 1H) , 2.04 (m, 1H) , 2.25 (m, 3H) , 2.48 (m, 2H) , 2.70 (m, 4H) , 2.81 (m, 1H) , 2.93 (m, 1H) , 3.12 (dd, J = 8, 13 Hz, 1H) , 3.32 (m, 2H) , 3.87 (m, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 4.51 (s, 1H) , 6.80 (m, 1H) , 6.86 (d, J = 6 Hz, 2H) , 7.18 (dd, J = 8, 19 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H) ; OAMS: ER+ 474.9, ER- 472.9.
EJEMPLO 69: Preparación de clorohidrato l-(3-isopropilfenil ) ciclohexanamina 3.
Etapa 1. Preparación de 1- (3-isopropilfenil) ciclohexanol 1. A 1.2 g (50 mmol) de molduras de magnesio en 15 mL de THF seco se agregó un cristal pequeño de yoduro seguido por 40 µ?. de dibromoetano . Esta mezcla se colocó en un baño de agua a 50°C y 3 - isopropilbromobenceno (5.0 g, 25 mmol) en 15 mL de tetrahidrofurano seco (THF) se agregó gota a gota durante 20 minutos, mientras la temperatura del baño se elevó a 70 °C. La mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 40 minutos adicionales. La solución se enfrió en un baño de agua con hielo y ciclohexanona (2.0 mL, 19 mmol) en 10 mL de THF seco se agregó gota a gota durante 15 minutos. El baño de hielo se removió y la mezcla se permitió hasta entibiar a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se decantó dentro de NH4C1 acuoso saturado, y combinó con un lavado de éter de las molduras de magnesio residuales . La fase orgánica se lavó dos veces más con NH4C1 acuoso, se secó sobre Na2S0 anhidro, filtró y concentró. La cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con 10% acetato de etilo en heptano, proporcionando 2.7. g (12 mmol, 60%) del compuesto 1 como un aceite: ¾ RMN (CDC13) d 7.39 (m, 1H) , 7.3 (m, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 2.92 (m, 1H) , 1.84-1.54 (m, 10 H) , 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H) .
Etapa 2. Preparación de 1- (3-isopropilfenil) ciclohexilazida (2) . A 3.20 g (14.7 mmol) del compuesto 1 en 60 mL de CH2C12 bajo nitrógeno se agregó 2.10 g (32.3 mmol) de azida de sodio. La suspensión agitada se enfrió a -5°C y una solución de ácido trifluoroacético (9.0 mL, 120 mmol) en 35 mL de diclorometano se agregó gota a gota durante 1 hora. La suspensión resultante se agitó a 0°C durante una hora adicional. A la mezcla agitada vigorosamente fría, se agregó, gota a gota, 10 mL de agua, seguido por adición gota a gota de una mezcla de 10 mL de agua y 10 mL de hidróxido de amonio concentrado. Después de 30 minutos la mezcla se vació dentro de un embudo separador que contiene 350 mL de una mezcla de heptano 1:1 y acetato de etilo, y 100 mL de agua. La fase orgánica se lavó con una porción adicional de agua, seguido sucesivamente por KH2P04 1 N, agua, y salmuera. Esto se secó luego sobre Na2S0 anhidro, se filtró y concentró para proporcionar 3.6 g (14.7 mmol, 100%) de 2 como un aceite amarillo pálido: XE RMN (CDC13) d 7.3 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 2.92 (m, 1H) , 2.01 (m, 2H) , 1.83 (m, 2H) , 1.73-1.64 (m, 5H) , 1.3 (m, 1H) , 1.26 (d, J = 7 Hz, 6 H) .
Etapa 3. Preparación de clorohidrato 1- (3-isopropilfenil) ciclohexanamina 3. A 1- (3-isopropilfenil) ciclohexilazida 2 (2.7 g, 11 mmol) en 200 mL de etanol se agregó 20 mL de ácido acético glacial y 0.54 g de 10% paladio en carbono. La mezcla se evacuó y colocó ba o 16 psi (1.12 kg/cm2) de hidrógeno, con agitación, durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró, el catalizador se lavó con etanol, y los solventes se removieron in vacuo. El ácido acético residual se removió al elegir el residuo con tolueno. La sal de acetato se disolvió en acetato de etilo y NaOH 1 N se agregó. La fase orgánica se lavó con más NaOH 1 N y luego con agua, se secó sobre Na2S0 , filtró y concentró. El residuo se disolvió en éter y HC1 etéreo (HC1 concentrado en éter el cual ha sido almacenado sobre MgS04) se agregó para proporcionar un sólido blanco. Este se filtró, lavó con éter, colectó como una solución en diclorometano , y se concentró para proporcionar 2.1 g (8.3 mmol, 75%) de clorohidrato 3 como un sólido blanco: XH MN (CDC13) d 8.42 (br s, 3 H) , 7.43 (m, 2 H) , 7.25 (m, 1 H) , 7.15 (m, 1 H) , 2.92 (hept, J = 7 Hz, 1 H) , 2.26 (m, 2 H) , 2.00 (m, 2 H) , 1.69 (m, 2 H) , 1.45-1.3 (m, 4 H) , 1.24 (d, J = 7 Hz, 6 H) IR ( refractancia difusa) 2944, 2864, 2766, 2707, 2490, 2447, 2411, 2368, 2052, 1599, 1522, 1455, 1357, 796, 704 cm -1. EM (El) m/z (intensidad relativa) 217 (M+, 26), 200 (13), 175 (18), 174 (99), 157 (15), 146 (23), 132 (56), 131 (11), 130 (16), 129 (18) . HRMS (ESI) calculado para Ci5H23N+Hi 218.1909, encontrado 218.1910. Análisis Calculado para C1SH23N.HC1: C, 70.98; H , 9.53; N, 5.52; Cl , 13.97. Encontrado: C, 70.98; H, 9.38; N, 5.49.
EJEMPLO 70: Preparación de clorohidrato N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil ) ciclohexil] amino}propil) acetamida 7 Esquema de reacción 2 1)NeOH Etapa 1. Preparación de tert-butilo (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobenzil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil ) ciclohexil] amino}propilcarbamato (5) . El Compuesto 3 (2.1 g, 8.3 mmol) se agitó con NaOH 1 N acuoso y acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó secuencialmente con NaOH acuoso y luego con NaHC03 1N. La capa orgánica se secó luego sobre Na2S04, filtró y concentró para proporcionar un rendimiento cuantitativo (1.8 g) de la amina libre como un aceite. El Ejemplo 134 (4, 1.5 g, 5.0 mmol) se combinó con la amina libre en 35 mL de alcohol de isopropilo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 5.5 horas, bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo resultante se disolvió en 250 mL de éter etílico, el cual se lavó cuatro veces con porciones 30 mL de HC1 al 10% acuoso para remover mucho del exceso de amina 3. La fase de éter se lavó luego dos veces con NaHC03 1N, una vez con salmuera, se secó sobre Na2S04, filtró y concentró. El concentrado se procesó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con 4% hasta 6% metanol (que contiene NH4OH al 2%) en CH2C12 para proporcionar 1.98 g (3.8 mmol, 77%) de 5 como un aceite viscoso: ¾ MN (CDC13) d 7.28-7.21 (m, 3 H) , 7.09 (m, 1 H) , 6.69 (m, 2 H) , 6.62 (m, 1 H) , 4.68 (d, J = 10 Hz, 1 H) , 3.74 (m, 1 H) , 3.47 (ra, 1 H) , 2.93-2.86 (m, 2 H) , 2.67 (dd, J = 8, 14 Hz, 1 H) , 2.32 (m, 2 H) , 1.88 (m, 4 H) , 1.63-1.52 (m, 5 H) , 1.36 (s +m, 10 H) , 1.24 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 517.4 (MH+) .
Etapa 2. Preparación de diclorohidrato (2R, 3S) -3-amino-4- (3, 5-difluorofenil) -l-{ [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}butan-2-ol 6 A 1.98 g (3.8 mmol) del compuesto 5 en 15 mL de CH2C12 se agregó 6.5 mL del ácido trifluoroacético . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y luego se concentró. El residuo resultante se tomó en acetato de etilo y se lavó dos veces con Wa2C03 al 10% y una vez con NaHC03 1 N. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y concentró para proporcionar 1.6 g (cuantitativo) de un aceite amarillo pálido (base libre de 6) , el cual se llevó a cabo generalmente en la siguiente etapa sin caracterización. El aceite amarillo se pudo disolver en éter y se trató con HCl etéreo para precipitarse (diclorohidrato 6 como un sólido blanco después de la trituración con éter: ¾ RMN (CDC13 +CD3OD gota) d 7.55 (s, 1 H) , 7.45-7.15 (m, 3 H) , 6.85 (m, 2 H) , 6.75 (m, 1 H) , 4.4 (d, J = 9.5 Hz, 1 H) , 3.82 (m, 1 H) , 2.97 (m, 2 H) , 2.81 (dd, J = 8, 14 Hz, 1 H) , 2.65 (m, 2 H) , 2.5 (obscurecido por agua) 2.26 (m, 1 H) , 2.13 (m, 2 H) , 1.79 (m, 2 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.45-1.25 (m, 3 H) , 1.28 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 417.3 (MH+) .
Etapa 3. Preparación de clorohidrato N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida 7 La base libre del compuesto 6 (1.6 g, 3.8 mmol) se disolvió en 20 mL de C¾C12 bajo nitrógeno, y 0.87 g (7.9 mmol) de acetil imidazol se agregó con agitación. Después de 15 minutos, 30 mL de metanol se agregó, seguido por 15 mL de NaOH 1 N para saponificar el áster que se forma junto con la amida. El CH2C12 se removió in vacuo, y la mezcla se neutralizó con KH2P0 1N. El producto se extrajo dentro de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua, con NaHC03 1 N, y con salmuera. La solución se secó sobre Na2S04, filtró y concentró para un aceite, el cual se procesó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con 5%-7% metanol (que contiene 1% de H40H) en CH2C12. Las fracciones que contienen el producto se agruparon, concentraron, disolvieron en un volumen pequeño de etanol, y se hicieron ácidas con HCl 0.6 N en éter seco. La concentración a partir de esta mezcla de solvente proporcionó un material tipo gel . Este se pudo disolver en etanol y acetato de etilo, y se concentró a 1.65 g (3.3 mmol, 87%) un sólido blanco opaco. Este sólido se trituró con acetato de etilo para remover un licor madre amarillo pálido, clorohidrato de partida 7 como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13 +CD30D gota) d 7.44 (s, 1 H) , 7.37 (m, 2 H) , 7.29 (m, 1 H) , 6.70 (m, 2 H) , 6.62 (m, 1 H) , 3.94 (m, 1 H) , 3.87 (m, 1 H) , 3.0-2.94 (m, 2 H) , 2.64 (m, 4 H) , 2.36 (m, 1 H) , 2.09 (m, 2 H) , 1.84 (s, 3 H) , 1.79 (m, 2 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.5-1.3 (m, 3 H) , 1.27 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; IR (refractancia difusa) 3343, 3254, 2958, 2937, 2866, 2497, 2442, 2377, 1660, 1628, 1598, 1553, 1460, 1116, CM-1. EM (El) m/z (intensidad relativa) 458 (M+, 7), 415 (20), 230 (35), 202 (18), 201 (99), 200 (26), 159 (35), 157 (32), 133 (41), 129 (28), 117 (17). HRMS (ESI) calculado para 459.2823, encontrado 459.2837. Análisis Calculado para C27H36F2 202.HC1: C, 65.51; H, 7.53; N, 5.66; Cl, 7.16; F, 7.68. Encontrado: C, 65.19; H, 7.70; N, 5.67. Encontrado; Cl, 7.08.
EJEMPLO 71: Preparación de clorohidrato N- ( (1S, 2R) -1- (3-(hexiloxi) -5-fluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil ) acetamida 12 Esquema de Reacción 3 DNaOH Etapa 1. Preparación de tert-butilo (1S, 2R) -1- (3- (benciloxi) -5-fluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propilcarbamato (9) . Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en la Etapa 1 del EJEMPLO 70, la base libre del compuesto 3 (3.9 mmol) reaccionó con el compuesto 8 (0.80 g, 2 mmol) en 20 mL de alcohol de isopropilo a reflujo durante la noche. Después de trabajar y procesar por cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con metanol al 4% (que contiene NHOH al 2%) en CH2C12, compuesto 9 se obtuvo como un jarabe incoloro (0.92 g, 1.5 mmol, 74%) : EM (CI) m/z 605.5 (MH+) .
Etapa 2. Preparación de clorohidrato N- ( (1S , 2R) - 1- (3 - (benciloxi) -5-fluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil ) ciclohexil] ropil) acetamida (10) . Siguiendo esencialmente los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del EJEMPLO 70, el compuesto 9 (0.92 g, 1.5 mmol) se convirtió a clorohidrato 10, el cual es un sólido blanco: 1H RMN (CDC13 gota de +CD30D) d 7.46-7.25 (m, 9 H) , 6.26 (s, 1 H) , 6.53-6.47 (m, 2 H) , 5.00 (s, 2 H) , 4.01 (m, 1 H) , 3.88 (m, 1 H) , 2,98-2,89 (m, 2 H) , 2.68-2.62 (m, 4 H) , 2.3 (m, 1H, obscurecido por agua) , 2.14 (m, 2 H) , 1.88 (s, 3 H) , 1.78 (m, 2 H) , 1.58 (m, 1 H) , 1.5-1.3 (m, 3 H) , 1.26 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 547.5 (MH+) .
Etapa 3. Preparación de clorohidrato N- ( (1S, 2R) -1- (3-hidroxi-5-fluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida 11. A una solución del compuesto 10 (0.70 g, 1.2 mmol) en 70 mL de etanol en una botella Parr se agregó 0.33 g de paladio en carbono al 10%. La mezcla se colocó bajo 20 psi (1.4 kg/cm2) de hidrógeno y se agitó durante 21 horas. La mezcla se filtró y el catalizador se lavó con etanol . La concentración in vacuo proporcionó un aceite incoloro, el cual se trató con HCl etéreo para dar un rendimiento cuantitativo de clorohidrato 11 como un sólido blanco: ¾ R SF (CDC13 +CD30D gota) d 7.44 (s, 1 H) , 7.37 (m, 2 H) , 7.28 (m, 1 H) , 6.59 (s, 1 H) , 6.40 (m, 1 H) , 6.31 (m, 1 H) , 4.0 (m, 1 H) , 3.79 (m, 1 H) , 2.95 (m, 2 H) , 2.63 (m, 4 H) , 2.44 (m, 1 H) , 2.05 (m, 2 H) , 1.90 (s, 3 H) , 1.79 (m, 2 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.5-1.3 (m, 3 H) , 1.26 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 457.4 (MH+) .
Etapa 4. Preparación de clorohidrato N- ( (1S , 2R) -1- (3 - (hexiloxi) -5 -fluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-isopropilfenil ) ciclohexil] amino}propil ) acetamida 12 A 0.40 mmol de clorohidrato 11 en 3 mL de acetona se agregó 0.29 L -(2.1 mmol) de 1-bromohexano. La mezcla se calentó a reflujo, y se agregó 0.6 mL de una solución 1 M de t-butóxido de potasio en THF (0.6 mmol). Después de 1.2 horas la mezcla se enfrió y KH2P04 1 N acuoso y acetato de etilo se agregaron. La fase orgánica se lavó dos veces con NaHC03 1 N y una vez con salmuera, se secó sobre Na2S04, y concentró. La cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con 7%-9% metanol (que contiene 1% de N¾OH) en CH2CI2, proporcionando un aceite incoloro. El tratamiento con procedimientos HCl etéreos 147 mg (0.25 mmol, 64%) de clorohidrato 12 como un sólido blanco: ¾ RM (CDC13 gota de +CD3OD) d 7.45 (s, 1 H) , 7.37 (m, 2 H) , 7.27 (m, 1 H) , 6.50 (s, 1 H) , 6.43 (m, 2 H) , 3.98 (m, 1 H) , 3.88 (m + t, J = 6.5 Hz, 3 H) , 2.93 (m, 2 H) , 2.63 (m, 4 H), 2.38 (m, 1 H) , 2.09 (m, 2 H) , 1.89 (s, 3 H) , 1.75 (m, 4 H), 1.59 (m, 1 H), 1.43-1.32 (m, 10 H) , 1.27 (d, J = 7 Hz, 6 H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3 H); EM (CI) m/z 541.5 (MH+) .
EJEMPLO 72: Preparación de tert-butilo (1S) -2- [4- (benciloxi) -3-fluorofenil] -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato 17 Esquema de Reacción 14 1) Dowex 50WX-MO0 Etapa 1. Preparación de l-benciloxi-2-fluoro-4-bromobenceno 13. A una suspensión agitada de K2C03 pulverizado (49 g, 350 mmol) en 250 mL de acetona se agregó 6.5 mL (11.3 g, 59 mmol) de 2-fluoro-4 -bromofenol y 7 mL (10 g, 59 mmol) de bromuro de bencilo . La mezcla se puso a reflujo bajo nitrógeno 5 horas. Esto se enfrió y filtró, lavando el K2C03 residual con acetona. La remoción del solvente dejo 17 g de un sólido blanco opaco. Esto se trituró dos veces con hexanos, se re-disolvió en 250 mi de CH2Cl2, y se lavó sucesivamente con Na2C03 al 10%, agua, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 y se trató con carbón vegetal decolorado. La filtración y evaporación proporcionó l-benciloxi-2-fluoro-4-bromobenceno 13 (13.7g, 49 mmol, 83%) como un aceite incoloro el cual se cristalizó a un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 7.43-7.33 (m, 5 H) , 7.24 - (dd, J = 2.3, 10 Hz, 1 H) , 7.14 (dt, J = 2, 8.7 Hz, 1 H) , 6.86 (t, J = 8.7 Hz, 1 H) , 5.12 (s, 2 H) .
Etapa 2. Preparación de tert-butilo (1S) -2- (4- (benciloxi) -3-fluorofenil) -1- [ (4S) -2 , 2-dimetil-l , 3 -dioxolan- -il] etilcarbamato (15) . Una solución de l~benciloxi-2-fluoro-4-bromobenceno 13 (7.0 g, 25 mmol) en 20 mL de THF seco se agregó gota a gota durante 20 minutos a 1.22 g (50 mmol) de molduras de magnesio en 10 mL de THF a reflujo bajo nitrógeno y la mezcla se puso a reflujo durante 25 minutos adicionales para formar el reactivo Grignard. La solución Grignard se enfrió y agregó por cánula a una suspensión de complejo CuBr-dimetilsulfuro (0.52 g, 2.5 mmol) en 15 mL de THF seco a -25°C. La suspensión café se agitó a -25°C durante 20 minutos, y luego una solución de tert-butilo (2R). -2- [ (4S) -2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] aziridin-l-carboxilato 14 (3.4 g, 14 mmol) en 15 mL de THF se agregó gota a gota durante 5 minutos . La mezcla se permitió para gradualmente entibiar a temperatura ambiente durante 3 horas . NH4C1 acuoso saturado y éter etílico se agregaron, y la fase orgánica se lavó con dos porciones más de NH4C1 saturado y una vez con salmuera. La solución se secó sobre Na2S0 y se trató con carbono decolorante. La filtración y concentración dio un sólido amarillo, el cual se trituró dos veces con éter/heptano para proporcionar 5.4 g (12 mmol, 86%) del compuesto 15 como un sólido color crema: EM (CI) m/z 468.3 (MNa+) , 446.3 (MH+) .
Etapa 3. Preparación de tert-butilo (1S , 2S) -1- [4- (benciloxi) -3-fluorobencil] -2 ,3-dihidroxipropilcarbamato 16 A una solución del compuesto 15 crudo (sólido combinado y licor madre) (máximo 14 mmol) en 90 mL de metanol se agregó 12 g de Do ex 50 X2-400 el cual ha sido extensivamente lavado con agua, metanol, y CH2C12, y se secó al aire. La mezcla se entibió a 50 °C y agitó durante 2 horas. Esto se filtró, lavando primero con metanol y una mezcla 1:1 de metanol y CH2C12 · El recipiente se cargó luego y el producto se eluyó a partir de la resina con 1:1 metanol: CH2C12 que contiene 10% de H40H. El filtrado se concentró para proporcionar 2.7 g de un sólido blanco. Este sólido se disolvió en 60 mL de THF se seco bajo nitrógeno, enfrió hasta 0°C, y se agregó 2.0 g (9.2 mmol) de di-tert-butildicarbonato . El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Esto se concentró y procesó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con 49:49:2 hasta 58:38:4 acetato de etilo: heptano: metanol, proporcionando 3.0 g (7.4 mmol, 53%, dos etapas) del compuesto 16 como un sólido blanco: ¾ R N (CDCI3) d 7.45-7.30 (m, 5 H) , 7.01-6.88 (m, 3 H) , 5.12 (s, 2 H) , 4.52 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 3.78 (m, 1 H) , 3.62 (m, 2 H) , 3.32 (m, 2 H) , 3.02 (dd, J = 4, 14 Hz, 1 H) , 2.82 (m, 2 H) , 1.39 (s, 9 H) ; EM (CI) m/z 428.2 (MNa+) , 406.3 ( H+) .
Etapa 4. Preparación de tert-butilo (1S) -2- [4- (benciloxi) -3-fluorofenil] -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato (17) Trimetilo ortoacetato (0.94 mL, 7.4 mmol) se agregó a una suspensión del compuesto 16 (2.9 g, 7.2 mmol) en 30 mL de CH2C12 agitando bajo nitrógeno. Piridinio p-toluensulfonato (18 mg, 0.07 mmol) se agregó y la solución amarilla pálida resultante se agitó durante 30 minutos y luego se concentró a un sólido blanco. Este sólido se disolvió en 30 mL de CH2C12, trietilamina (0.10 mL, 0.72 mmol) se agregó, y la mezcla, bajo nitrógeno, se enfrió en un baño de hielo. Se destiló recientemente bromuro de acetilo (0.55 mL, 7.4 mmol) se agregó gota a gota durante 3-4 minutos con agitación. Después de 1 hora, el baño de hielo se removió y NaHC03 1 N acuoso y CH2C12 se agregaron. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 adicional y las, fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron a un sólido blanco. Este sólido se suspendió en 25 mL de metanol y 6 mL de THF, y se enfrió en un baño de hielo, bajo nitrógeno. KOH pulverizado (0.60 g, 11 mmol) en 6 mL de metanol se agregó todo de una vez. Después de 15 minutos el baño de hielo se removió y la mezcla se permitió que llegara a temperatura ambiente durante 70 minutos. La mezcla se concentró y se tomó en acetato de etilo y KH2P04 1N acuoso . La fase orgánica se lavó con NaHC03 1N y luego salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con 20% acetato de etilo y 5% hasta 10% CH2Cl2 en heptano proporcionó 2.0 g (5.2 mmol, 72%) del compuesto 17 como un sólido blanco: 1H RMN (CDCI3) d 7.45-7.30 (m, 5 H) , 6.99-6.86 (m, 3 H) , 5.12 (s, 2 H) , 4.43 (br, 1 H) , 3.63 (br, 1 H) , 2.90 (m, 2 H) , 2.79 (m, 2 H) , 2.74 (m, 1 H) , 1.39 (s, 9 H) ; EM (CI) m/z 410.3 (MNa+) , 388.3 (MH+) .
EJEMPLO 73: Preparación de clorohidrato N- ( (1S,2R) -1- (3-fluoro-4-hidroxibencil ) -2-hidroxi-3 - { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] aminojpropil) acetamida 20 Esquema de Reacción 5 D aOH Etapa 1. Preparación de tert-butilo (1S, 2R) -1- (3-fluoro-4-(beniloxi) bencil) -2-hidroxi-3 - { [1- (3-isopropilfenil ) ciclohexil] amino}propilcarbamato (18) . La base libre (270 mg, 1.24 mmol) del clorohidrato l-(3-isopropilfenil) ciclohexanamina 3 se obtuvo como un aceite incoloro . por neutralización de la sal con NaOH 1N, la extracción dentro de acetato de etilo, secado sobre Na2S0 , y la concentración. Este se disolvió en 10 mL de CH2C12, y a esto se agregó compuesto 17 (280 mg, 0.73 mmol) y 1.25 g de gel de sílice. El solvente se removió in vacuo y los reactivos en sílice se permitieron para quedar a temperatura ambiente durante tres días. La mezcla del producto se eluyó del sílice con 10% de metanol en CH2C12, se concentró, y procesó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 4% (que contiene NH4OH al 2%) en CH2C12, para proporcionar compuesto 18 (238 mg, 0.39 mmol , 54%) como un aceite incoloro: XH RM (CDC13) d 7.43-7.26 (m, 8 H) , 7.12 (m, 1 H) , 6.94-6.84 (m, 3 H) , 5.09 (s, 2 H) , 4.64 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 3.80 (br, 1 H) , 3.31 (br, 1 H) , 2.92-2.83 (m, 2 H) , 2.7 (m, 1 H) , 2.37 (m, 2 H) , 2.0-1.95 (m, 4 H) , 1.67-1.50 (m, 5 H) , 1.35 (s+m, 10 H) , 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H) .
Etapa 2. Preparación de clorohidrato N- ( (1S , 2R) -1- (3-fluoro-4- (benciloxi) encil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] aminojpropil) acetamida (19) . Siguiendo esencialmente los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del EJEMPLO 70, compuesto 18, (0.238 g, 0.39 mmol) como se preparó en la etapa 1, arriba, se desprotegió con ácido trifluoroacético y reaccionó con un exceso de acetilo imidazol . Esto se siguió por hidrólisis alcalina para proporcionar, después del trabajo y procesar por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 7%-l0% metanol (que contiene 1% NH40H) en CH2C12, y la conversión a la sal de HCl, 0.19 g (0.32 mmol, 75%) clorohidrato 19 como un sólido blanco: EM (CI) m/z 547.5 (MH+) .
Etapa 3. Preparación de clorohidrato N- ( (1S, 2R) -1- (3-fluoro- 4-hidroxibencil) -2 -hidroxi -3 - { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] aminojpropil) acetamida 20 Siguiendo esencialmente el procedimiento del EJEMPLO 71, Etapa 3, el producto a partir de la etapa 2, compuesto 19, (0.19 g, 0.32 tnmol) se desprotegió bajo 20 psi (1.4 kg/cm2) de H2 en la presencia de 54 mg de paladio en carbono al 10% en 3.5 horas, proporcionando, después de la filtración, concentración y el tratamiento con HCl etéreo, 20 (0.16 g, 0.32 mmol , cuantitativo) como un sólido blanco cremoso: ¾ RM (CDC13 + CD3OD gota) d 7.43-7.27 (m, 4 H) , 6.86-6.77 (m, 3 H) , 3.95 (br, 1 H) , 3.8 (br, 1 H) , 2.93 (m, 2 H) , 2.6 (m, 4 H) , 2.4 (m, 1 H) , 2.06 (m, 2 H) , 1.85 (s, 3 H) , 1.8 (m, 2 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.5-1.3 (m, 3 H) , 1.27 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; IR (refractancia difusa) 3251, 3113, 3087, 3061, 3053, 3028, 2956, 2941, 2865, 2810, 1645, 1596, 1520, 1446, 1294 CM-1. EM (CI) m/z (intensidad relativa) 457 (MH+, 99) , 459 (5), 458 (25), 457 (99) , 439 (3), 257 (7), 218 (5) , 202 (3), 201 (9), 96 (4) , 77 (3) . HRMS (ESI) calculado para C27H37N203F+Ha 457.2866, encontrado 457.2855. Análisis Calculado para C27H37FN2O3 . HCl.1.5 ¾0: C, 62.35; H, 7.95; N, 5.39; Encontrado: C, 62.63; H, 7.76; N, 5.47.
EJEMPLO 74: Preparación de acetato 8- (3 -isopropilfenil ) -1 , 4-dioxa-espiro [4.5] decan-8-amina 23.
Esquema de Reacción 6 23 22 Etapa 1. Preparación de 8- (3-isopropilfenil) -1, 4-dioxa-espiro [4.5] decano-8-alcohol (21) Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el EJEMPLO 72 , Etapa 2 , el reactivo Grignard se formó a partir de 3 -bromoisopropilbenceno (25 mmol) se hizo reaccionar con 1 ; 4-ciclohexanodiona, monoetileno cetal (3.9 g, 25 mmol) para proporcionar, ' después de la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 20% hasta 30% acetato de etilo en heptano, alcohol 21 (5.6 g, 20 mmol, 80%) como un aceite incoloro el cual se cristalizó a un sólido blanco en enfriamiento: aH RMN (CDCl3) d 7.39 (s, 1 H) , 7.33 (m, 1 H) , 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 4.0 (m, 4 H) , 2.91 (hept, J = 7 Hz, 1 H) , 2.15 (m, 4 H) , 1.82 (br d, J = 11.5 Hz, 2 H) , 1.70 (br d, J = 11.5 Hz, 2 H) , 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; . EM (CI) m/z 259.2 (M-OH) .
Etapa 2. Preparación de 8- (3-isopropilfenil) -1, 4-dioxa-espiro [4.5] decan-8-azida (22) . Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el EJEMPLO 69, Etapa 2, alcohol 21 (5.5 g, 20 mmol) se convirtió a la azida 22. El material crudo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con acetona al 3% en heptano. La concentración de las fracciones que contienen el producto proporcionó 2.2 g (7.3 mmol, 36%) del compuesto 22 como un aceite incoloro: ¾ RMN (CDC13) d 7.33-7.26 (m, 3 H) , 7.17 (m, 1 H) , 3.98 (m, 4 H) , 2.92 (hept, J = 7 Hz, 1 H) , 2.2-2.12 (m, 2 H) , 2.07-1.95 (m, 4 H) , 1.72 (m, 2 H) , 1.26 (d, J = 7 Hz, 6 H) .
Etapa 3. Preparación de acetato 8- (3-isopropilfenil) -1, 4-dioxa-espiro [4.5] decan-8-amina 23. Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el EJEMPLO 69, Etapa 3, 2.2 g (7.3 mmol) del compuesto 22 en 200 mL de etanol se redujo bajo 16 psi (1.04 kg/cm2) de hidrógeno en la presencia de 0.7 g de paladio en carbono al 10% durante 4.5 h. La filtración y remoción de los solventes con un tolueno azeotrópico proporcionando un sólido blanco el cual se trituró con pentano para proporcionar 2.14 g (6.4 mmol, 87%) del compuesto 23 como un sólido blanco: 1H RMN (CDC13) d 7.37-7.33 (m, 2 H) , 7.30-7.26 (m, 1 H) , 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 5.91 (br, 3 H) , 3.96 (m, 4 H) , 2.90 (hept., J = 7 Hz, 1 H) , 2.32 (m, 2 H) , 2.03 (s, 3 H) , 2.0-1.85 (m, 4 H) , 1.63 (m, 2 H) , 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 259.2 (M-N¾) EJEMPLO 75: Preparación de N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3 -isopropilfenil) ciclohexan-4-ona] aminojpropil) acetamida 26 Esquema de Reacción 7 Etapa 1. Preparación de tert-butilo (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -8- (3 -isopropilfenil) -1, 4-dioxa-espiro [4.5] decan-8-amino}propilcarbamato (24) Siguiendo esencialmente el procedimiento del EJEMPLO 70, el compuesto 23 (3.2 mmol) se neutralizó y se puso a reaccionar con el Ejemplo 134 (4, 0.6 g, 2.0 mmol) en isopropanol a reflujo (15 mL) durante 15.5 horas. La mezcla de reacción se concentró y procesó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 4% metanol (que contiene 2% de H0H) en CH2C12 para separar el producto crudo a partir de exceso de 8- (3 -isopropilfenil) -1 , 4-dioxa-espiro [4.5] decan-8-amina. El producto crudo se re-procesó luego por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 10% hasta 20% acetona en CH2C12 para proporcionar 0.600 g (1.04 mmol , 52%) del compuesto 24 como un aceite incoloro: ¾ RM (CDC13) d 7.27-7.20 (m, 3 H) , 7.09 (d, J = 7 Hz , 1 H) , 6.69 (m, 2 H) , 6.63 (m, 1 H) , 4.64 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 3.95 (m, 4 H) , 3.72 (m, 1 H) , 3.28 (m, 1 H) , 2.88 (m, 2 H) , 2.69 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1 H) , 2.32 (m, 2 H) , 2.15 (m, 2 H) , 1.99-1.86 (m, 4 H) , 1.63 (m, 2 H) , 1.35 (s, 9 H) , 1.24 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 575.4 (MH+) Etapa 2. Preparación de N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- { 8 - (3 -isopropilfenil) -1 , 4-dioxa-espiro [4.5] decan-8-amino}propil) acetamida (25) Siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el EJEMPLO 70, Etapas 2 y 3, el compuesto 24 (0.600 g, 1.04 mmol) se desprotegió, acetiló, y saponificó para proporcionar, después de la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 32.5% acetona y 2.5% metanol en CH2C12, acetamida 25 (335 mg, 0.65 mmol, 62%) como un sólido blanco: 2H RMN (CDCI3) d 7.31-7.26 (m, 3 H) , 7.15 (m, 1 H) , 6.69-6.61 (m, 3 H) , 5.9 (br, 1 H) , 4.13 (m, 1 H) , 3.95 (m, 4 H) , 3.48 (m, 1 H) , 2.92-2.83 (m, 2 H) , 2.73 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1 H) , 2.45-2.25 (m, 4 H) , 2.10 (m, 2 H) , 1.88 (s+m, 5 H) , 1.62 (m, 2 H) , 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 517.4 (MH+) .
Etapa 3. Preparación de N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-isopropilfenil) ciclohexan-4-ona] aminojpropil) acetamida 26 Una acetamida 25 (255 mg, 0.49 mmol) en 5 mL de etanol y 5 mL de agua se agregó 6 mL de ácido trifluoroacético, y la mezcla se puso a reflujo durante 2 horas bajo nitrógeno. Esto se concentró y se tomó en Na2C03 al 10% acuoso y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces más con Na2C03 al 10% y luego con salmuera. Esto se secó sobre Na2S04, y se concentró a un aceite incoloro. La evaporación in vacuo del éter etílico resulta el compuesto 26 (140 mg, 0.30 mmol, 60%) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 7.35-7.18 (m, 4 H) , 6.71-6.64 (m, 3 H) , 5.65 (br, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 3.43 (m, 1 H) , 2.95-2.90 (m, 2 H) , 2.75 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1 H) , 2.64 (m, 2 H) , 2.4-2.25 (m, 8 H) , 1.87 (s, 3 H) , 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 473.4 (MH+) . El espectro LC-EM en el solvente de metanol muestra una pequeña señal a 505.4 (MH+CH3OH) debido a la formación hemicetal . IR (refractancia difusa) 3311, 2958, 1710, 1646, 1628, 1595, 1550, 1544, 1460, 1372, 1315, 1116, 983, 846, 707 cm"1. E (El) m/z (intensidad relativa) 472 (?+, 6), 472 (6), 417 (5) , 416 (33), 415 (99), 398 (8) , 397 (30) , 327 (11) , 244 (9) , 215 (13) , 214 (6) . HRMS (ESI) calculado para C27H3 N2O3F2+H3. 473.2615, encontrado 473.2627. Análisis Calculado para C27H34F2N203+ 0.5 ¾0: C, 67.34; H, 7.33; N, 5.82; Encontrado (av) : C, 67.89; H, 7.32; N, 5.86.
EJEMPLO 76: Preparación de N- [ (1S, 2R) -3- { [1- (3-bromofenil) -1-metiletil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida '32 Esquema de Reacción 8 Etapa 1. Preparación de 2- (3-bromofenil) -2-propanol 27 A 75 ramol de bromuro de metilmagnesio en 25 mL de éter agitando a 6°C se agregó, gota a gota durante 10 minutos, una solución de metil-3 -bromobenzoato (4.3 g, 20 mmol) en 25 mL de THF seco. La mezcla se permitió luego hasta entibiar a temperatura ambiente y se agi-tó durante 3.5 horas, luego se enfrió hasta 0°C y se apagó por adición gota a gota de 10% de HCl acuoso. La mezcla acidificada se extrajo dos veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 y con salmuera. La solución se secó sobre NA2S0 , concentró, y procesó por cromatografí sobre gel de sílice, se eluyó con 15% de acetato de etilo en heptano, para proporcionar 4.00 g (18.6 mmol, 93%) de 2- (3-bromofenil) -2-propanol 27 como un aceite amarillo pálido: ¾ RMN (CDC13) d 7.65 (t, J = 2 Hz, 1 H) , 7.39 (m, 2 H) , 7.20 (t, J = 8 Hz, 1 H) , 1.78 (br s, 1 H) , 1.57 (s, 6 H) .
Etapa 2. Preparación de 2 - (3 -bromofenil ) -2 -propilazida (28) .
El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 12. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con heptano, y con ello resultó el compuesto 28 como un aceite incoloro: 1H RMN (CDC13) d 7.58 (t, J=2 Hz , 1H) , 7.74-7.36 (m, 2 H) , 7.24 (t, J = 8 Hz, 1 H) , 1.62 (s, 6 H) .
Etapa 3. Preparación de 2- (3 -bromofenil) -2 -propilamina 29. El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del ejemplo 10. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con 6% metanol (que contiene 1% N¾OH) en CH2CI2 para proporcionar compuesto 29 (7 mmol, 50%) como un aceite ámbar pálido: ¾ RM (CDC13) d 7.67 (t, J = 2 Hz, 1 H) , 7.43 (m, 1 H) , 7.35 (m, 1 H) , 7.20 (t, J = 8 Hz, 1 H) , 1-68 (br s, 2 H) , 1.48 (s, 6 H) .
Etapa 4. Preparación de clorohidrato 2 - (3 -bromofenil) -2-propilamina A la 2- (3 -bromofenil) -2 -propilamina 29 en éter se agregó HCl etéreo. La eliminación del solvente proporcionó un sólido color marrón, el cual se disolvió en un volumen pequeño de etanol y se diluyó con acetato de etilo. Los cristales color marrón que se forman se filtraron para proporcionar clorohidrato 2- (3-bromofenil) -2 -propilamina : XH RMN (CDC13+ gota de CD30D) d 7.65 (n m, 1 H) , 7.51 (app t, 2 H) , 7.32 (m, 1 H) , 1.77 (s, 6 H) ; EM (CI) m/z 214.0 (MH+) Etapa 5. Preparación de tert-butilo (1S, (2R) -3- { [1- (3-bromofenil) -1-metiletil] amino} -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -2-hidroxipropilcarbamato 30 El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad con el método del ejemplo 17, etapa 3. La purificación del material crudo sobre gel de sílice, se eluyó con 4% hasta 6% de metanol (que contiene 1% de H40H) en CH2C12 proporcionó 365 mg (0.71 mmol, 69%) del compuesto 30 como un aceite incoloro: XH RMN (CDC13) d 7.52 (m, 1 H) , 7.35 (m, 2 H) , 7.19 (t, J = 8 Hz, 1 H) , 6.73 (m, 2 H) , 6.64 (m, 1 H) , 4.54 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 3.73 (m, 1 H) , 3.29 (m, 1 H) , 2.99 (dd, J = 4, 14 Hz, 1 H) , 2.73 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1 H) , 2.46-2.35 (m, 2 H) , 1.45 (s, 6 H) , 1.37 (s, 9 H) ; EM (CI) m/z 514.2 (MH+) .
Etapa 6. Preparación de clorohidrato (IR, 2S) -2- (acetilamino) -1- ( { [1- (3 -bromofenil) -l-metiletil] aminojmetil) -3- (3 , 5-difluorofenil) propil acetato 31 A 365 mg (0.71 mmol) de tert-butilo (1S , 2R) -3- { [1- (3-bromofenil) -l-metiletil] mino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropilcarbama o 30 en 2 mL de CH2C12 se agregó 1 mL de ácido trifluoroacético, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Esto se concentró in vacuo, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con Na2C03 al 10% y luego salmuera. La solución se secó sobre Na2S04, filtró y concentró a un aceite incoloro. Esto se disolvió en 3 mL de CH2C12 y 172 mg (1.56 mmol) de acetil imidazol se agregó. Después de 2.5 horas la mezcla se concentró y se tomó en acetato de etilo y ¾P04 1 N. La fase orgánica se lavó con H2P04 1N, con salmuera, se secó sobre Na2S0 , concentró, y procesó por cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con metanol al 4% (que contiene 1% de H4OH) en CH2Cl2 proporcionó un sólido pegajoso. Esto se disolvió en éter y se trató con HC1 etéreo. La concentración proporcionó 260 mg (0.49 mmol, 68%) del compuesto 31 como un sólido blanco: XH RM (CDCl3 + gota de CD3OD) d 7.79 (n m, 1 H) , 7.59 (m, 2 H) , 7.36 (t, J = 8 Hz, 1 H) , 6.69-6.62 (m, 3 H) , 5.15 (m, 1 H) , 4.17 (m, 1 H) , 3.07 (d, J = 12.5 Hz, 1 H) , 2.87-2.75 (m, 2 H) , 2.61 (dd, J = 7, 13.5 Hz, 1 H) , 2.21 (s, 3 H) , 1.95 (s, 3 H) , 1.92 (s, 3 H) , 1.84 (s, 3 H) ; IR (refractancia difusa) 2985, 2958, 2940, 2755, 2738, 2730, 1749, 1645, 1628, 1596, 1569, 1463, 1372, 1227, 1118 cm -1. EM (CI) m/z (intensidad relativa) 497 (MH+, 86), 500 (15), 499 (99), 497 (86), 419 (28), 283 (18), 231 (22), 136 (17), 77 (46) , 60 (13) , 58 (18) . HRMS (ESI) calculado para C23H27N203F2BR+H! 497.1252, encontrado 497.1248. Análisis Calculado para C23H27BrF2N203 + HCl + 0.5¾O: C, 50.89; H, 5.38; N, 5.16; Encontrado: C, 50.95; H, 5.37; N, 5.05.
Etapa 7. Preparación de N- [ (1S , 2R) -3- { [1- (3-bromofenil) -1-metiletil] amino}-l- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida 32 A una solución de 107 mg (0.21 mmol) de clorohidrato 31 en 10 mL de metanol se agregó 1 mL de NaOH 1N. La mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente, luego se apagó con KH2P04 1N y diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , filtró y concentró a un sólido vidrioso. Esto se disolvió en metanol y se trató con HCl etéreo para proporcionar 70 mg (0.14 mmol, 68%) del compuesto 32 como un sólido blanco: 1H RMN (CDC13+ gota de CD3OD) d 7.69 (s, 1 H) , 7.56 (m, 2 H) , 7.35 (t, J = 8 Hz, 1 H) , 6.71 (m, 2 H) , 6.63 (m, 1 H) , 3.98 (m, 2 H) , 2.98 (m, 1 H) , 2.8 (m, 1 H) , 2.68 (m, 1 H) , 2.39 (m, 1 H) , 1.92 (s, 3 H) , 1.83 (s, 6 H) ; IR ( refractancia difusa) 3311, 3283, 3257, 3249, 3058, 3007, 2757, 1655, 1646, 1628, 1596, 1551, 1459, 1116, 697 cm"1. EM (CI) m/z (intensidad relativa) 457 (15) , 455 (MH+, 97) , 458 (17) , 457 (99) , 456 (15) , 455 (97) , 377 (5) , 259 (9) , 216 (6) , 214 (6) , 96 (27) , 69 (5) . HRMS (ESI) calculado para C21H2sN202F2Br+Hi 455.1146, encontrado 455.1145. Análisis Calculado para C2iH2sBrF2 202. HC1+ H20 : C, 49.47; H , 5.54; N, 5.49; Encontrado: C, 49.45; H, 5.50; N, 5.54.
EJEMPLO 77: Preparación de clorohidrato N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) -1-metiletil] mino}-2- idroxipropil ) acetamida 39 Esquema de Reacción 9 Etapa 1. Preparación de metil-3 -etilbenzoato 33. El Compuesto 33 se preparó esencialmente de conformidad con el método del Ejemplo 7. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 2% hasta 3% del acetato de etilo en hexanos, para proporcionar 6.1 g (37 mmol , 93%) de metil-3-etilbenzoato 33 como un aceite incoloro: 1H R N (CDC13) d 7.83-7.84 (m, 2 H) , 7.40-7.33 (m, 2 H) , 3.91 (s, 3 H) , 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) .
Etapa 2. Preparación de 2- (3-etilfenil) -2-propanol 34. Siguiendo esencialmente el procedimiento del Ejemplo 76, Etapa 1, metil-3-etilbenzoato 33 (6.0 g, 37 mmol) se convirtió a 2- (3 -etilfenil ) -2-propanol 34 (6 g, cuantitativo) el cual se obtuvo como un aceite amarillo pálido, suficientemente puro sin cromatografía: ¾ RMN (CDC13) d 7.34 (m, 1 H) , 7.28 (m, 2 H) , 7.09 (m, 1 H) , 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 1.75 (s, 1 H) , 1.59 (s, 6 H) , 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) .
Etapa 3. Preparación de 2- (3-etilfenil) -2 -propilazida 35 Siguiendo esencialmente el procedimiento del EJEMPLO 69, Etapa 2, pero solamente agitando a temperatura ambiente durante 1 hora, alcohol 34 (6.0 g, 37 mmol) se convirtió a azida 35 (6.6 g, 35 mmol, 94%) la cual se obtuvo como un aceite amarillo pálido, y es suficientemente pura sin cromatografía: ¾ RMN (CDC13) d 7.25 (m, 3 H) , 7.12 (m, 1 H) , 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 1.64 (s, 6 E) , 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .
Etapa 4. Preparación de 2- (3-etilfenil) -2-propilamina 36. Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el EJEMPLO 76, Etapa 3, azida 35 (6.6 g, 35 mmol) se convirtió a amina 36 (3.2 g, 20 mmol, 56%) la cual se obtuvo como un aceite amarillo pálido después de la cromatografía: ¾ RMN (CDCl3) d 7.35-7.24 (m, 3 H) , 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1 H) , 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.55 (s, 2 H) , 1.49 (s, 6 H) , 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) .
Etapa 5. Preparación de clorohidrato 2- (3-etilfenil) -2-propi1amina A amina 36 en éter se agregó HCl etéreo. La remoción del licor madre proporcionó, clorohidrato 2- (3-etilfenil) -2-propilamina como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 8.93 (s, 3 H) , 7.44 (s, 1 H) , 7.36 (m, 1 H) , 7.2S (t, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 2.63 (g, J = 7.6 Hz, 2 H) , 1.81 (s, 6 H) , 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) ; EM (CI) m/z 147.0 (MH-NH2) Etapa 6. Preparación de tert-butilo (1S, 2R) -3- { [1- (3-etilfenil) -1-metiletil] amino}-l- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropilcarbamato 37. Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el EJEMPLO 76, Etapa 5, excepto que t-butanol se usó en lugar de isopropanol, 2 -amina 36 (3.0 g, 18.4 mmol) se hizo reaccionar con el Ejemplo 134 (4, 3.0 g, 10 mmol) para proporcionar, después de la cromatografía, amina 37 protegida (3.8 g, 8.2 mmol, 82%) como un aceite incoloro: ¾ RMN (CDC13) d 7.27 (m, 3 H) , 7.09 (m, 1 H) , 6.74 (m, 2 H) , 6.65 (m, 1 H) , 4.69 (d, J = 9.4 Hz, 1 H) , 3.76 (m, 1 H) , 3.32 (ra, 1 H) , 2.97 (dd, J = 4,14 Hz, 1 H) , 2.72 (m, 1 H) , 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 2.45 (m, 2 H) , 1.49 (s, 6 H) , 1.40 (s, 9 H) , 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) . Etapa 7. Preparación de clorohidrato (2R,3S) -3-amino-4- (3,5-difluorofenil) -1- ( [1- (3-etilfenil) -1-metiletil] amino}butan-2-ol 38. Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el EJEMPLO 76, Etapa 6, amina 37 protegida (3.5 g, 7.6 mmol) se desprotegió con TPA para proporcionar un rendimiento cuantitativo de un aceite ligeramente amarillo: 1H RM (CDC13) d 7.25 (m, 3 H) , 7.08 (m, 1 H) , 6.72-6.6 (m, 3 H) , 3.39 (m, 1 H) , 3.02 (m, 1 H) , 2.82 (dd, J = 3.8, 13.6 Hz, 1 H) , 2.67 (g, J = 7.6 Hz, 2 H) , 2.59 (dd, J = 3.6, 11.8 Hz, 1 H) , 2.45-2.37 (m, 2 H) , 1,48 (s, 6 H) , 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) . El tratamiento con HCl etéreo proporcionó clorohidrato 38 (86%) como un sólido blanco: EM (CI) m/z 363.3 (MH+) . Etapa 8. Preparación de clorohidrato N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3 -etilfenil) -l-metiletil] amino}-2-hidroxipropil) acetamida 39 Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito para el EJEMPLO 76, Etapa 6, clorohidrato 38 (1.1 mmol) se convirtió a acetamida 39, la cual, siguiendo la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 8% hasta 10% metanol (que contiene 1% NH4OH) en CH2C12, se obtuvo como un aceite incoloro: ¾ RMN (CDC13) d 7.28-7.20 (m, 3 H) , 7.07 (d, J = 7 Hz, 1 H) , 6.69-6.61 (m, 3 H) , 6.28 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 4.11 (m, 1 H) , 3.40 (m, 1 H) , 2.83 (dd, J = 5.2, 14.3 Hz, 1 H) , 2.73 (dd, J = 8.4, 14.2 Hz, 1 H) , 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 2.44 (dd, J = 4, 12 Hz, 1 H) , 2.34 (dd, J = 5.3, 12 Hz, 1 H) , 1.89 (s, 3 H) , 1.47 (s, 3 H) , 1.46 (s, 3 H) , 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . El tratamiento con HCl etéreo y la concentración proporcionó el clorohidrato 39 (0.22 g, 0.49 mmol, 45%), el cual se obtuvo como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13+ gota de CD30D) d 7.37 (m, 3 H) , 7.24 (m, 1 H) , 6.71 (m, 2 H) , 6.62 (m, 1 H) , 3.98 (m, 2 H) , 3.0 (dd, J = 4, 14.7 Hz, 1 H) , 2.78-2.65 (m+q, J = 7.6 Hz, 4 H) , 2.46 (m, 1 H) , 1.91 (s, 3 H) , 1.84 (s, 3 H) , 1.83 (s, 3 H) , 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) ; IR (refractancia difusa) 3250, 3229, 3053, 2967, 2933, 2876, 2786, 2764, 1645, 1628, 1595, 1550, 1459, 1377, 1116 cm"1. EM (CI) m/z (intensidad relativa) 405 (??+, 99), 407 (6), 406 (41), 405 (99), 387 (7), 259 (23), 176 (8), 164 (18) , 148 (7) , 147 (19) , 11 (15) . HR S (ESI) calculado para C23H30N2O2F2+H! 405.2353, encontrado 405.2369. Análisis Calculado para C23H30F2N2O2.HCI+ 0.5 ¾0: C, 61.39; H, 7.17; N, 6.23; Encontrado: C, 61.27; H, 7.07; N, 6.20.
EJEMPLO 78: Preparación de clorohidrato (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propilformamida 41 Esquema de Reacción Etapa 1. Preparación de formil imidazol 40. A una solución de ácido fórmico (0.76 mL, 20 mmol , 96%) en CH2C12 agitando bajo nitrógeno se agregó, en porciones 10 minutos, 3.6 g (22 mmol) de carbonildiimidazol , y la mezcla se permitió hasta agitar durante la noche. MgS04 anhidro se agregó, y después de varias horas la mezcla se filtró y se concentró in vacuo (nota: formil imidazol es volátil y esta operación se deberá monitorear cuidadosamente para una máxima recuperación) para proporcionar 0.7 g de cristales iridisente. El espectro RMN mostró la presencia de formil imidazol 40: ½ RMN (CDCl3) d 9.15 (s, 1 H) , 8.14 (s, 1 H) , 7.53 (s, 1 H) , 7.20 (s, 1 H) . Los cristales también contienen imidazol (6 7.71 (s, 1H) , 7.13 (s, 2H) ) y el pico de intensidad relativa y los pesos moleculares relativos se usaron para determinar el % en peso del formil imidazol en el producto.
Etapa 2. Preparación de clorohidrato (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] aminojpropilformamida 41 A una solución de la amina 6 (209 mg, 0.43 mmol) en 4 mL de CH2C12 bajo nitrógeno se le agrega 125L (0.9 mmol) de trieti lamina . A esta mezcla se agregó 75 mg del sólido de la Etapa 1, que se determina por RMN para contener 63% en peso de formil imidazol (47 mg, 0.49 mmol) y la solución se agitó durante 20 minutos. Se agregó metanol (5 mL) , seguido por 2 mL de NaOH 1N. La mezcla se concentró in vacuo se diluye con KH2P04 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHC03 1 N y salmuera, y se secó sobre Na2S04. La concentración y cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5% hasta 7.5% de metanol (que contiene 1% de NH40H) en CH2C12 proporcionó un aceite incoloro. Se agregó éter y HC1 etéreo, y el precipitado tipo gel se concentró in vacuo del etanol y luego el acetato de etilo para proporcionar 176 mg (0.37 mmol, 85%) del clorohidrato 41 como un sólido blanco: 1H RMN (CDC13+ gota de CD3OD) d 7.86 (s, 1 H) , 7.39-7.28 (m, 4 H) , 6.67 (m, 2 H) , 6.60 (m, 1 H) , 3.96 (m, 1 H) , 3.79 (m, 1 H) , 3.08 (dd, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 2.7-2.5 (m, 4 H) , 2.37 (dd, 1 H) , 2.05 (m, 2 H) , 1.78 (m, 2 H) , 1.6 (m, 1 H) , 1.45-1.3 (m, 3 H) , 1.25 (dd, J = 1, 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 445.3 (MH+) .
EJEMPLO 79: Preparación de clorohidrato de N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil) -2-fluoroacetamida 43 Esquema de Reacción 11 Etapa 1. Preparación de fluoroacetil imidazol 42. A una mezcla espera de 1.2 g (12 mmol) de fluoroacetato de sodio en 25 mL de CH2C12 se agregó, con agitación del matraz, 1 mL (12 mmol) de HCI concentrado (nota: esta operación deberá llevarse a cabo en un modo eficiente; el ácido fluoroacético es altamente tóxico!) . Alrededor de 1 cucharada cafetera de MgS04 anhidro se agregó al matraz, y los contenidos se filtraron, se enjuagó el papel filtró con 15 mL de CH2C12. El filtrado combinado y el lavado se colocaron bajo nitrógeno, y 1.3 g (8 mmol) de carbonildiimidazol se agregó en porciones a la mezcla agitada durante 20 minutos. Los análisis de RM de una alícuota removida 40 minutos después, indica que la reacción está casi completa. Después de 1 hora, una cucharada cafetera de MgS04 se agregó, y la mezcla se permite agitar durante la noche. Se filtró y se concentró para remover la mayoría del CH2C12, dejando 1.6 g de un aceite amarillo pálido. El espectro de RM indica la presencia de CH2CI2, ácido fluoroacético, imidazol, y fluoroacetil imidazol 42: ¾ RMN (CDC13) d 8.26 (s, 1 H) , 7.53 (s, 1 H) , 7.15 (s, 1 H) , 5.40 (d, J = 47 Hz, 2 H) . La integración revela que el aceite es 28% en peso de fluoroacetil imidazol 42 (0.45 g, 3.5 mmol, 44%) . El aceite se diluyó con CH2C12 para hacer que la solución sea 0.2 M en 42.
Etapa 2. Preparación del clorohidrato de N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] aminojpropil) -2-fluoroacetamida 43 A la amina 6 (0.64 mmol) se le agregó NaOH 1N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con más NaOH 1N, salmuera, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta 265 mg de un aceite incoloro. Esta base libre se disolvió en 3 mL de CH2Cl2 bajo nitrógeno y 3.2 mL (0.64 mmol) de una solución 0.2 M de fluoroacetil imidazol 42 en CH2Cl2 se agregó. La mezcla se agitó durante 5 minutos, y luego se agregaron KH2P0 1N acuoso y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con KH2P0 1N, en NaHC03, y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. La cromatografí sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de metanol (que contiene 2% de NH4OH) en CH2C12 proporcionó un aceite incoloro. Se agregaron éter y HCl etéreo, y los solventes se removieron in vacuo para proporcionar 256 mg (0.50 mmol, 78%) de clorohidrato 43 como un sólido blanco: ??? RMN (CDC13) d 9.85 (m, 1 H) , 8.0 (m, 1 H) , 7.51 (s, 1 H) , 7.37 (m, 2 H) , 7.27 (m,. 1 H) , 6.80 (d, J = 7 Hz, 1 H) , 6.68 (m, 2 H) , 6.63 (m, 1 H) , 4.63 (d, J = 47 Hz, 2 H), 4.16 (m, 1 H) , 4.10 (m, 1 H) , 2.98-2.93 (m, 2 H) , 2.77-2.64 (m, 4 H) , 2.35-2.2 (m, 3 H) , 1.80 (m, 2 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.44-1.25 (m, 3 H) , 1.28 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 477.4 (MH+) .
EJEMPLO 80: Preparación de clorohidrato de N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3 -etilfenil) -1-metiletil] amino}-2-hidroxipropil) - 2 , 2 -difluoroacetamida 44 Esquema de Reacción 12 Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 56, el compuesto 38 se convirtió en el clorohidrato 44, el cual se obtiene como un sólido blanco: 1H RMN (CDC13) d 9.9 (t?, 1 H) , 8.1 (m, 1 H) , 7.35 (m, 4 H) , 7.23 (d, J = 7 Hz, 1 H) , 6.66-6.58 (m, 3 H) , 5.95 (t, J = 54 Hz, 1 H) , 4.6 (v br, 1 H) , 4.37 (m, 1 H) , 4.10 (m, 1 H) , 2.89 (dd, J = 5, 14 Hz, 1 H) , 2.80-2.66 (m+q, J = 7.6 Hz, 4 H) , 2.34 (m, 1 H) , 1.87 (s, 6 H) , 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) ; EM (CI) m/z 441.3 (MH+) .
EJEMPLO 81: Preparación del clorohidrato de N- ( (1S, 2R) -1- ( 3 , 5-difluorobencil ) -2-hidroxi-3- [1- ( 3-isopropilfenil) ciclohexil] amino }propil) etantioamida 46 Esquema de Reacción 13 Etapa 1. Preparación de tioacetil-N-ftalimida 45 La tioacetamida (1.9 g, 25 mmol) se suspendió en 40 mL de CH2CI2 y se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno. Se agregó ftaloildicloruro (3.6 mL, 25 mmol) lentamente durante 10 minutos por medio de una jeringa mientras la mezcla se agitó. La mezcla se vuelve una solución anaranjada clara transitoriamente, depositando eventualmente un precipitado. Después de agitar durante 40 horas, la mezcla se concentró in vacuo (en la espera!). El sólido color coral aceitoso se trituró con hexanos . Dentro de minutos el licor madre de hexanos goteó un precipitado, el cual se filtró completamente para proporcionar 0.2 g de un sólido color coral ligero: ¾ RMM (CDCI3) d 7.99 (m, 2 H) , 7.86 (m, 2 H) , 3.08 (s, 3 H) . Los sólidos residuales que se mantienen después de la trituración con hexanos se trituró además con éter y luego con CH2C12. Los licores madre combinados se concentraron hasta alrededor de 3 g de un sólido aceitoso rojo, el cual se procesa por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 10% hasta 20% de acetato de etilo en heptano . Las fracciones rojas contienen el producto (concentrado hasta un sólido color coral, 0. 77 g) con la misma retención CCD (Rf = 0.32, 20% de acetato de etilo en heptano) como el sólido color coral que se ha precipitado de los hexanos . La recuperación total es 0.97 g, 4.7 mmol , 19%.
Etapa 2. Preparación del clorohidrato de N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [1- (3 -isopropilfenil) ciclohexil] propil) etantioamida 46. A 164 mg (0.39mmol) de la base libre del compuesto 6 en 3 mL de CH2C12 a aproximadamente 0°C bajo nitrógeno, se agregó tioacetil-N-ftalimida sólido 45 (80 mg, 0.39 mmol). La mezcla se agitó durante 20 minutos, y luego 3 mL de metanol y 3 mL de NaOH 1N se agregaron. La mezcla se tomó en acetato de etilo y se lavó dos veces con NaOH 1N, una vez con agua, y una vez con salmuera. Se secó sobre a2S04, se concentró, y se procesó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 4% de metanol (que contiene 2% de NH4OH) en CH2C12. Las fracciones que contienen el producto se concentraron hasta un aceite incoloro, el cual se disolvió en éter y se trató con HC1 etéreo. La concentración proporcionó 97 mg (0.19 mmol, 49%) del clorohidrato 46 como un sólido blanco: aH RMN (CDCI3+ gota de CD3OD) d 7.42-7.37 (m, 2 H) , 7.29 (m, 2 H) , 6.73 (m, 2 H) , 6.62 (m, 2 H) , 4.67 (m, 1 H) , 4.10 (m, 1 H) , 3.11 (dd, J = 5, 14 Hz, 1 H), 2.96 (hept, J = 7 Hz, 1 H) , 2.83 (m, 1 H) , 2.65-2.4 (m, 4 H, obscurecido por solvente), 2.38 (s, 3 H) , 2.07 (m, 2 H) , 1.78 (m, 2 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.44-1.35 (m, 3 H) , 1.28 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 475.3 (MH+) .
EJEMPLO 82: Preparación del clorohidrato de N- ( (1S, 2R) -1-(3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) -1-metiletil] amino}-2-hidroxipropil) etantioamida 47 Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito por el EJEMPLO 81, el compuesto 38 (220 mg, 0.5 mmol) se convierte al compuesto del título 47, el cual se obtiene como un sólido blanco (79 mg, 0.17 mmol, 34%): EM (CI) m/z 421.3 (MH+) EJEMPLO 83: Preparación del clorohidrato de N- ( (1S , 2R) -1-(3 , 5-difluorobencil) -3-{ [ (1S) -7-etil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2-hidroxipropil) etantioamida 48 Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el EJEMPLO 81, el diclorohidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -l-{ [(1S) -7-etil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftalen-l-il] amino }butan- 2-ol (0.71 mmol) se convierte al compuesto del título 48 (158 mg, 0.34 mmol, 47%), el cual se obtiene como un sólido blanco: ¾ RMN (CDCl3) d 9.5 (br s, 1 H) , 9.1 (d, 1 H) , 7.95 (br, 1 H) , 7.39 (s, 1 H) , 7.15-7.07 (m, 2 H) , 6.73 (m, 2 H) , 6.60 (ra, 1 H) , 4.77 (m, 1 H) , 4.47 (m, 1 H) , 4.34 (m, 1 H) , 3.0 (d, J = 7 Hz, 2 H) , 2.97 (ra, 1 H) , 2.73 (m, 3 H) , 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.53 (s, 3 ?) , 2.15 (m, 1 H) , 2.02 (m, 1 H) , 1.87 (m, 1 H) , 1.79 (m, 1 H) , 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) ; IR (refracción difusa) 3194, 3029, 2964, 2932, 2872, 1627, 1597, 1459, 1439, 1420, 1384, 1153, 1119, 982, 847 CM-L. EM (CI) m/z (intensidad relativa) 433 (MH+, 24), 221 (36), 184 (51), 176 (27), 174 (49) , 172 (99), 159 (49), 156 (27) , 77 (31), 60 (27) , 58 (52) . EMAR (ESI) calculado para C24H30N2OSF2+H1 433.2125, encontrado 433.2114. Análisis Calculado para C24H30F2N2OS .HC1+H20 : C, 59. 19; H, 6.83; N, 5.75; Cl, 7.28; S, 6.58; Encontrado: C, 59.84; H, 6.70; N, 5.88; Cl, 6.91; S, 6.40.
EJEMPLO 84: Preparación del clorohidrato de N- ( (1S , 2R) -1-(3 , 5-difluorobencil) -3-{ [ (1S) -7-etil-l , 2 , , 4-tetrahidronaftalen- 1-il] amino} -2 -hidroxipropil) -2,2-difluoroacetamida 49 Al usar métodos análogos a aquellos previamente descritos, el diclorohidrato de (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- { [ (1S) -7-etil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}butan-2-ol (0.33 mmol) se convierte al compuesto 49 (88 mg, 0.18 mmol, 54%), el cual se obtiene como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 7.36 (s, 1 H) , 7.12 (m, 2 H) , 6.71 (m, 2 H) , 6.64 (m, 1 H) , 5.81 (t, J = 54 Hz, 1 H) , 4.46 (m, 1 H) , 4.18 (m, 1 H) , 4.07 (m, 1 H) , 3.12 (m, 2 H) , 2.77 (m, 4 H) , 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.2 (m, 1 H) , 2.05 (m, 1 H) , 1.96 (ra, 1 H) , 1.86 (m, 1 H) , 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) ; EM (Cl) m/z 453.5 (MH+) .
EJEMPLO 85: Preparación del clorohidrato de N- ( (1S , 2R) -1-(3 , 5-difluorobencil) -3-{ [ (1S) -7-etil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2-hidroxipropil) -2-fluoroace amida 50 Al usar métodos análogos a aquellos previamente descritos, el diclorohidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- { [ (1S) -7-etil-l ,2,3 , 4 -tetrahidronaftalen-l-il] amino}butan-2 -ol (0.0.71 mmol) se convierte al compuesto 50 (248 mg, 0.53 mmol, 74%), el cual se obtiene como un sólido blanco: XE RMN (CDC13) d 9.85 (br, 1 H) , 8.41 (br, 1 H) , 7.45 (s, 1 H) , 7.09 (m, 2 H) , 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 6.68 (m, 2 H) , 6.62 (m, 1 H) , 4.70 (dq, J ~ 50, 11 Hz, 2 H) , 4.48 (m, 1 H) , 4.29 (m, 1 H) , 4.16 (m, 1 H) , 3.1-3.0 (m, 2 H) , 2.83-2.69 (m, 4 H) , 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.21 (m, 1 H) , 2.02 (m, 2 H) , 1.78 (m, 1 H) , 1. 21 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) ; EM (CI) m/z 435.3 (MH+) .
EJEMPLO 86: Preparación de (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) ( [ (1S) -7-etil-l, 2, 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}-2-hidroxipropilformamida 51 Al usar métodos análogos a aquellos previamente descritos, pero sin hacer la sal HC1, el diclorohidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3, 5-difluorofenil) -l-{ [ (1S) -7-etil-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino }butan-2-ol (0.0.31 mmol) se convierte al compuesto 51 (70 mg, 0.17 mmol, 56%), el cual se obtiene como un sólido blanco. aH RMN (CDC13) d 8.11 (s, 1 H) , 7.16 (s, 1 H) , 7.03 (s, 2 H) , 6.76 (m, 2 H) , 6.67 (m, 1 H) , 5.83 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 4.25 (m, 1 H) , 3.74 (m, 1 H) , 3.53 (m, 1 H) , 3.03 (dd, J = 4.8, 14.4 Hz, 1 H) , 2.90-2.69 (m, 5 H) , 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 1.85 (m, 3 H) , 1.76 (m, 1 H) , 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) ; EM (CI) m/z 403.3 (MH+) . Un doblete de RMN en rastro (J = 11.8 Hz) aparece en d 7.73, atribuido tentativamente a una forma intramolecularmente ciclizada del producto en la solución de deuterocloroformo .
EJEMPLO 87: Preparación del clorohidrato de N- ( (1S, 2R) -1-(3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) -1-metiletil] amino}-2-hidroxipropil) -2-fluoroacetamida 52 Al usar métodos análogos a aquellos previamente descritos, el compuesto 38 (150 mg, 0.34 mmol) se convierte al compuesto 52 (80 mg, 50%) , el cual se obtiene como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 9.95 (br, 1 H) , 8.37 (br m, 1 H) , 7.39-7.34 (m, 3 H) , 7.23 (d, J = 7 Hz, 1 H) , 6.94 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 6.67 (m, 2 H) , 6.60 (m, 1 H) , 4.68 (dq, J = 47, 14 Hz, 2 H) , 4.27 (m, 1 H) , 4.16 (m, 1 H) , 2.97 (dd, 1 H) , 2.80 (m, 2 H) , 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 2.38 (m, 1-H) , 1.88 (s, 3 H) , 1.87 (s, 3 H) , 1.27 (t, J = 7.6 Hz , 3 H) ; EM (CI) m/z 423.3 (MH+) .
EJEMPLO 88: Preparación del clorohidrato de (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- { [1- (3 -etilfenil ) -l-metiletil] amino} -2-hidroxipropilformamida 53 Al usar métodos análogos a aquellos previamente descritos, el compuesto 38 (0.60 mmol) se convierte al compuesto 53 (130 mg, 50%) , el cual se obtiene como un sólido blanco: 1H RMN (CDCl3+ gota de CD3OD) d 7.95 (s, 1 H) , 7.39- 7.31 (1, 3 H) , 7.24 (d, J = 7 Hz, 1 H) , 6.71 (m, 2 H) , 6.62 (m, 1 H) , 4.05 (m, 1 H) , 3.95 (m, 1 H) , 3.07 (dd, 1 H) , 2.80 (m, 1 H) , 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 2.6 (m, obscurecido, 1 H) , 2.47 (m, 1 H) , 1.83 (S, 3 H) , 1.82 (s, 3 H) , 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) ; EM (CI) ra/z 391.3 (MH+) . El espectro de RMN de la base libre en deuterocloroformo puro muestra un doblete pequeño (J = 11.6 Hz) a d 7.58 el cual se atribuye tentativamente a una forma intramoleculármente ciclizada del producto.
EJEMPLO 89: Preparación del clorohidrato de N- ( (1S , 2R) -2 - hidroxi-1- (4-hidroxibencil) -3-{ [1- (3- isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida 54 Al usar métodos análogos a aquellos previamente descritos, el tert-butil (1S) -2- (4-hidroxifenil) -1- [ (2S) - oxiran-2 -il] etilcarbamato (0.78 mmol) se convierte al compuesto 54 (70 mg, 0.15 mmol, 19%, 3 etapas), el cual se obtiene como un sólido blanco: ½ RMN (CDC13+ gota de CD3OD) d 7.49 (s, 1 H) , 7.39 (d, J = 4.6 Hz, 2 H) , 7.28 (m, 1 H) , 6.91 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 6.69 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 3.97 (m, 1 H) , 3.90 (m, 1 H) , 2.96 (hept, J = 7 Hz, 1 H) , 2.83 (dd, 1 H) , 2.62 (m, 4 H) , 2.45 (m, 1 H) , 2.13 (ra, 2 H) , 1.89 (s, 3 H) , 1.78 (m, 2 H) , 1.58 (m, 1 H) , 1.45-1.3 (m, 3 H) , 1.27 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 439.3 (MH+) .
EJEMPLO 90: Preparación del clorohidrato de N- ( (1S , 2R) -1- [3-(aliloxi) -5-fluorobencil] -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida 55 Al usar métodos análogos a aquellos previamente descritos, el tert-butil (1S) -2- [3 - (aliloxi) -5-fluorofenil] -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato (0.61 mmol) se convierte a compuesto 55 (0.31 mmol, 51%, 3 etapas), el cual se obtiene como un sólido blanco: ¾ RMN (CDCl3+ gota de CD3OD) d 7.42-7.27 (m, 4 H) , 6.54 (m, 1 H) , 6.48 (m, 1 H) , 6.45 (m, 1 H) , 6.05-5.98 (m, 1 H) , 5.39 (m, 1 H) , 5.28 (m, 1 H) , 4.48 (m, 2 H) , 3.95 (m, 1 H) , 3.77 (m, 1 H) , 2.96 (m, 2 H) , 2.60 (m, 4 H) , 2.4 (m, obscurecido, 1 H) , 2.1 (m, 2 H) , 1.81 (s+m, 5 H) , 1.6 (m, 1 H) , 1.45-1.3 (m, 3 H) , 1.27 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 497.4 (MH+) .
EJEMPLO 91: Preparación del clorohidrato de N~[(1S,2R) hidroxi-3 - { [1- (3 -isopropilfenil ) ciclohexil] amino} -1- (tien-ilmetil) propil] cetamida 56 Al usar métodos análogos a aquellos previamente descritos, el tert-butil (1S) -1- [ (2S) -oxiran- 2 - il ] -2-tien-2- ilet ilcarbamato (0.92 mmol) se convierte al compuesto 56 (0.51 mmol, 55%, 3 etapas) , el cual se obtiene como un sólido blanco: aH RMN (CDC13) d 9.8 (br, 1 H) , 8.03 (br, 1 H) , 7.47 (s, 1 H) , 7.37 (m, 2 H) , 7.26 (m, 1 H) , 7.21 (m, 1 H) , 7.0 (br, 1 H) , 6.95 (m, 1 H) , 6.90 (d, J = 5 Hz, 1 H) , 4.15 (m, 1 H) , 3.96 (ra, 1 H) , 3.9 (v br, 1 H) , 2.96 (hept , J = 7"'Hz , 1 H) , 2.86 (ra, 2 H) , 2.7-2.55 (m, 3 H) , 2.24 (m, 3 H) , 2.00 (s, 3 H) , 1.8-1.7 (m, 2 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.45-1.3 (m, 3 H) , 1.28 (dd, J = 1.7, 7 Hz, 6 H) ; E (CI) m/z 429.3 (MH+) .
EJEMPLO 92: Preparación del clorohidrato de N- ( (1S , 2R) -2 -hidroxi-1- (3-hidroxibencil) -3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] minojpropil) acetamida 57 57 Al usar métodos análogos a aquellos previamente descritos, el tert-butil (1S) -2- [3- (benciloxi) fenil] -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato (1.0 mmol) se convierte al compuesto 57 (0.28 mmol, 28%, 4 etapas), obtenido como un sólido tipo vidrio incoloro el cual puede pulverizarse en un polvo color beige : 1H RMN (CDC13+ gota de CD3OD) d 7.43 (s, 1 H) , 7.37 (m, 2 H) , 7.28 (m, 1 H) , 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) , 6.78 (s, 1 H) , 6.69 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 4.03 (m, 1 H) , 3.75 (m, 1 H) , 2.97 (M, 2 H) , 2.65 (m, 4 H) , 2.43 (m, 1 H) , 2.12-2 (m, 2 H) , 1.85 (s, 3 H) , 1.78 (m, 2 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.45-1.3 (m, 3 H) , 1.27 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 439.3 (MH+) .
EJEMPLO 93: Preparación del clorohidrato de N- ( (1S,2R) -1- (3-fluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida 58 Al usar métodos análogos a aquellos previamente descritos, el tert-butil (1S) -2- (3-fluorofenil) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato (0.82 mmol) se convierte al compuesto 58 (0.37 mmol, 45%, 3 etapas), el cual se obtiene como un sólido blanco: XH RM (CDC13+ gota de CD30D) d 7.45 (s, 1 H) , 7.4-7.35 (m, 2 H) , 7.28 (m, 1 H) , 7.20 (m, 1 H) , 6.93 (m, 1 H) , 6.88 (m, 2 H) , 4.00 (m, 1 H) , 3.87 (m, 1 H) , 2.96 (m, 2 H) , 2.7-2.6 (m, 4 H) , 2.39 (m, 1 H) , 2.11 (m, 2 H) , 1.88 (s, 3 H) , 1.79 (m, 2 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.45-1.3 (m, 3 H) , 1.27 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 441.5 (MH+) .
EJEMPLO 94: Preparación del clorohidrato de N- ( (1S,2R) -1- (3- (heptiloxi) -5-fluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil ) ciclohexil] amino) propil) acetamida 59 Al usar métodos análogos a aquellos previamente descritos, el clorohidrato 11 (0.4 mmol) se hace reaccionar con 1-bromoheptano para proporcionar el compuesto del título 59 (0.14 mmol, 34%) como un vidrio, el cual puede pulverizarse hasta un sólido blanco opaco: XH RMN (CDC13+ gota de CD3OD) d 7.49 (s, 1 H) , 7.37 (m, 2 H) , 7.27 (m, 1 H) , 6.51 (s, 1 H) , 6.45 (s, 1 H) , 6.43 (s, 1 H) , 4.05 (m, 1 H) , 3.98 (ra, 1 H) , 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2 H) , 2.96 (hept, J = 7 Hz, 1 H) , 2.84 (m, 1 H) , 2.6 (3H obscurecido por solvente), 2.36 (m, 1 H) , 2.16 (m, 2 H) , 2.01 (s, 3 H) , 1.85-1.75 (m, 4 H) , 1.58 (m, 1 H) , 1.5-1.26 (m, 18 H) , 0.89 (t, J - 6.6 Hz, 3 H) ; EM (CI) m/z 555.5 (MH+) .
EJEMPLO 95: Preparación del cloro idrato de N- ( (1S, 2R) -1- (3- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) -5-fluorobencil} -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] aminojpropil) acetamida 60 Al usar métodos análogos a aquellos previamente descritos, el compuesto 11 (0.4 mmol) se hace reaccionar con l-bromo-2- (2-metoxietoxi) etano para proporcionar el compuesto del título 60 (0.21 mmol, 52%) como un sólido blanco higroscópico: XH RMN (CDC13) d 9.4 (br, 1 H) , 8.5 (br, 1 H) , 8.32 (br, 1 H) , 7.54 (s, 1 H) , 7.38 (m, 2 H) , 7.26 (m, 1 H) , 6.56 (s, 1 H) , 6.47 (m, 2 H) , 4.34 (v br, agua H) , 4.1 (m, 4 H) , 3.83 (m, 2 H) , 3.70 (m, 2 H) , 3.58 (m, 2 H) , 3.38 (s, 3 H) , 2.96 (hept, J = 7 Hz, 1 H) , 2.8-2.6 (m, 5 H) , 2.4-2.2 (m, 3 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1.80 (m, 2 H) , 1.6 (m, 1 H) , 1.5-1.3 (m, 3 H) , 1.27 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 559.5 (MH+) .
EJEMPLO 96: Preparación de la N- ( (1S, 2 ) -1- [3- (aliloxi) -5-fluorobencil] -3- { [ (4R) -6-etil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromo-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida 61 Al usar métodos análogos a aquellos previamente descritos, el tert-butil (1S) -2- [3- (aliloxi) -5-fluorofenil] -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato (0.37 mtnol) y (4R) -6-etil-3 ( 4-dihidro-lH-isotiocromo-4-amina 2,2-dióxido (0.78 mmol) se hacen reaccionar en conjunto, y el producto se convierte además, al usar métodos análogos a aquellos previamente descritos, (excepto que la sal HCl no se forma) al compuesto del título 61 (0.16 mmol, 43%) , el cual se obtiene como un sólido blanco: 1H RMN (CDC13) d 7.22-7.19 (m, 2 H) , 7.13 (m, 1 H) , 6.57 (m, 1 H) , 6.51 (m, 2 H) , 6.06-5.99 (m, 1 H) , 5.75 (br, 1 H) , 5.41 (d, J = 17 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J = 12 Hz , 1 H) , 4.67 (d, J = 15 Hz , 1 H) , 4.50 (m, 2 H) , 4.26 (m, 1 H) , 4.17 (d, J = 15 Hz, 1 H) , 4.1 (m, 1 H) , 3.66 (m, 2 H) , 3.48 (m, 1 H) , 3.36 (dd, 1 H) , 2.90 (m, 2 H) , 2.78 (m, 2 H) , 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 1.91 (s, 3 H) , 1.25 (t, J = 7.6 Hz , 3 H) ; EM (CI) m/z 505.4 (MH+) .
EJEMPLO 97: Preparación de N- ( (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -3-{ [ (4R) -6-etil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromo-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida 62 62 Al usar métodos análogos a aquellos previamente descritos, el tert-butil (1S) -2-ciclohexil-l- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato (0.91 mmol) y (4R) -6-etil-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromo-4-amina 2,2-dióxido (1.15 mmol) se acoplan. El producto resultante se recupera por la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 3% metanol (que contiene 1% de NH4OH) en CH2C12. Este material se convierte entonces al compuesto 62 , el cual se obtiene como un sólido blanco : EM (CI) m/z 437.3 (MH+) .
EJEMPLO 98: Preparación de (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -3-{ [ (4R) -6-etil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromo-4 -il] amino} -2-hidroxipropilformamida 63. 63 Al usar métodos análogos a aquellos previamente descritos, el tert-butil (1S) -2-ciclohexil-l- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato (0.91 mmol) y (4R) -6-etil-3, 4-dihidro-lH-isotiocromo-4-amina 2,2-dióxido (1.15 mmol) se acoplan. El producto resultante (0.63 mmol, 69%) se purifica por la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 3% metanol (que contiene 1% NH4OH) en CH2C12. El material acoplado purificado se convierte entonces al compuesto del título 63 (el cual se obtiene como un sólido blanco) , al usar métodos análogos a aquellos descritos en la presente.: EM (CI) m/z 423.3 ( H+) .
EJEMPLO 99: Preparación de N- [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -3- ( (1S) -7-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -2-hidroxi-propil] -metanosulfonamida (64) Una muestra de 30 mg de la amina de partida en 1 mL de diclorometano se trató con 33 uL de trietilamina . Una solución de 6 uL de cloruro de metanosulfonilo en 0.5 mL de diclorometano se agregó y la solución se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el producto se aisló por CLAR de fase inversa. La espectroscopia de masa dio m/z = 453.2. Los compuestos 65-78 se sintetizan en una manera análoga, substituyendo el cloruro de metansulfonilo con varios reactivos. Es ructura Nombre Espec .
(Compuesto No . ) de Masa N-[ (lS,2R)-l-(3,5- 432.8 Difluorobencil) -3- ( (1S) -7-etil- 1,2,3, 4-tetrahídro-naftalen-1- ilamino) -2-hidroxipropil] -2- hidroxi-acetamida (65) N-[ (lS,2R)-l-(3,5- 446.9 Difluorobencil) -3- ( (1S) -7-etil- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1- ilamino) -2-hidroxi-propil] -2- (66) metoxi-acetamida N-[ (lS,2R)-l-(3,5- 430.9 P Difluorobencil) -3- ( (1S) -7-etil- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1- ilamino) -2-hidroxi-propil] - (67) propionamida Estructura Nombre Espec .
(Compuesto No . ) de Masa. 2- (2-Butoxi-etoxi) -N- [ (1S, 2R) -1- 532.9 (3, 5-difluorobencil) -3- ( (1S) -7- etil-1, 2,3, 4-tetrahidro- naftalen-l-ilamino) -2-hidroxi- (68) propil] -acetamida [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) - 486.9 3-( (1S) -7-etil-l, 2, , 4- tetrahidro-naftalen-l-ilamino) - 2-hidroxi-propil] -amida del (69) ácido 5-oxo-hexanoico N- [ (1S, 2R) -1- (3, 5- 501.9 F Difluorobencil) -3- ( (1S) -7-etil- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l- 0 H OH H ¿¿ ilamino) -2-hidroxi-propil] -?' N' - (70) dimetil-succinamida [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluoro458.9 F bencil) -3- ( (1S) -7-etil-l, 2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-ilamino) - » OH H «y 2-hidroxi-propil] -amida del (71) ácido pentanoico Estructura Nombre Espec .
(Compuesto No . ) de Masa N-[(lS,2R)-l-(3,5- 498.9 F Difluorobencil) -3- ( (1S) -7-etil- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l- ilamino) -2-hidroxi-propil] -2- (2- (72) oxo-ciclopentil ) -acetamida [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluoro- 456.9 bencil) -3- ( (1S) -7-etil-l, 2, 3, 4- tetrahidro-naftalen-l-ilamino) - 2-hidroxi-propil] -amida del ácido pent-3-enoico [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluoro- 470.9 F bencil) -3- ( (1S) -7-etil-l, 2 , 3, 4- tetrahidro-naftalen-l-ilamino) - 2-hidroxi-propil] -amida del (74) ácido hex-3-enoico 3-Aliloxi-N- [ (1S, 2R) -1- (3,5- 486.9 F difluoro-bencil) -3- ( (1S) -7-etil- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l- ilamino) -2-hidroxi-propil] - (75) propionamida Estructura Nombre Espec .
(Compuesto No . ) de Masa 2,2-Dicloro-N- [ ( 1S, 2R) -1- ( 3, 5- 485.7 difluoro-bencil) -3- ( (1S) -7-etil- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1- ilamino) -2-hidroxí-propil] - (76) acetamida 2-Cloro-N- [ (1S, 2R) -1- (3,5- 451.7 F difluoro-bencil) -3- ( (1S) -7-etil- 1,2,3, -tetrahidro-naf alen-1- ilamino) -2-hidroxi-propil] - (77) acetamida 2-Bromo-N-[ (1S, 2R) -1- (3, 5- 495.7 difluoro-bencil) -3- ( (1S) -7-etil- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l- ilamino) -2-hidroxi-propil] - acetamida (78) EJEMPLO 100: A. Preparación de l-tert-butil-3-yodo-benceno de la 3-(tert-butil) anilina La 3- (tert-butil ) anilina (Oakwood, 6.0 g, 40.21mmol) se agregó lentamente a una solución fría de HCl 12 N (24.5 mL) mientras se agitó sobre un baño de hielo/acetona en un matraz de tres cuellos de fondo redondo equipado con un termómetro. Una solución 2.9M de nitrato de sodio (16 mL) se agregó por medio de un embudo de adición al matraz de reacción a una velocidad de manera que se mantiene la temperatura debajo de 2°C. La solución se agitó durante 30 minutos antes de agregar a un matraz de reacción que contiene una solución 4.2M de yoduro de potasio (100 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche mientras se entibió hasta temperatura ambiente. La mezcla luego se extrajo con una solución hexano/éter (1:1) seguido por lavado con ¾0 (2X) , ácido cítrico 0.2N (2X) y NaCl saturado. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por la cromatografía instantánea (100% Hexano) para dar el intermediario de yodo deseado (8.33g, 80%): ¾ RMN (CDCl3, 300 MHz) d 1.34 (s, SH) , 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.77 (t, J = 2.0 Hz, 1H) .
B. Preparación de 1- (3 -tert-butil-fenil) -ciclohexanol del 1-tert-butil-3-yodo-benceno cjclohexanona El l~tert-butil-3-yodo-benceno (8.19g, 31.49 mtnol) en THF anhidro (35 mL) , se enfrió hasta -78°C. Una solución de tert-butil litio 1.7M se agregó y la mezcla de reacción se permitió que se agitara bajo entrada de N2 (g) durante 2 horas. La solución de ciclohexanona en THF anhidro (5 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora antes de transferir a un baño a 0°C durante 1 hora, y se entibió a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apagó con H20 y se extrajo con éter. La capa orgánica se separó, se seco (NaS04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (100% CHC13) para dar el alcohol deseado (4.73 g, 65%) : espectro de masa (CI) 215.2 (M-OH) .
C. Preparación de 1- (l-azida-ciclohexil) 3 - tert-butil-benceno de 1- (3-tert-butil-fenil) -ciclohexanol El compuesto anterior se preparó esencialmente según el procedimiento del Ejemplo 12. El producto de reacción crudo se purificó por la cromatografía instantánea (100% hexano) para dar la azida deseada. Espectro de masa (CI) 215.2 (M-N3) .
D. Preparación de 1- (3-tert-butil-fenil) -ciclohexilamina de 1- (l-azida-ciclohexil) 3 -tert-butil-benceno (1.33 Kg/cm2) A una solución de 1- (1-azida-ciclohexil) -3-tert-butilbenceno disuelta en etanol (5mL) se le agregó ácido acético (0.5mL) y paladio en carbono al 10% (0.10 g, 0.94mmol). La mezcla de reacción se colocó en el hidrogenador a 19 psi (1.33 Kg/cm2) durante 3.5 horas y luego se filtró a través de Celite y se enjuagó con etanol. El filtrado se recolectó y se concentró bajo presión reducida. Este luego se dividió entre EtOAc y NaOH 1N. La capa acuosa se retiró y la mezcla se lavó con ¾0. La capa orgánica se separó, se secó ( a2S04) , y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se usó sin purificación adicional: espectro de masa (CI) 215.2 (M-NH2) .
E . Preparación de (1S , 2R) -N- [3- [1- (3-tert-butil fenil) ciciclohexilamino] -1- (3 , 5-Difluorobencil) -2-hidroxi-p opil] acetamida (79) El producto de etapa D se transformó en el producto anterior usando métodos que son análogos a otros descritos en la solicitud. Espectro de masa: (CI) 473.2 (M+H) .
F. Preparación de 1- (3-etinilfenil) ciclohexilamina de 1- (3- Bromo-fenil) -ciclohexilamina Cul La 1- (3-Bromo-fenil) -ciclohexilamina (Pharmacia, 1.04 g, 4.09 mmol) fue de base libre y luego se disolvió en trietilamina (20 mL, 143mol) antes de la adición de dicolorbis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.119 g, 0.170 mmol) y yoduro de cobre (0.040 g, 0.211 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo en cuyo punto se agregó trimetilsililacetileno (0.85 mL, 6.01 mmol) por medio de una jeringa. Después de poner a reflujo durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente antes de dividirse entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La fase acuosa se colectó y se extrajo con EtOAc (3X) . Las fases orgánicas son luego recolectadas y lavadas con NaCl acuoso saturado, se separan, se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se usó sin purificación adicional.
El intermediario de trimetilsililo se disolvió en metanol (5mL) y KOH 1 N (6 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 5.5 horas. La mezcla de reacción luego se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado . La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) , y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por la cromatografía instantánea (5% MeOH, 94.5% CHC12, 0.5% H40H) para dar la amina deseada (0.35g, 31%): espectro de masa (CI) 183.1 (M-16) .
G. Preparación de (1S, 2R) -N- {l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [1- (3 -(etinilfenil) ciclohexilamino] -2-hidroxi-propil}acetamida (80) (80) El producto de etapa F se transformó en el producto anterior usando métodos que son análogos a otros descritos en la solicitud. Análisis espectrométrico de masa: (CI) 441.2 (M+H) .
H. Preparación de (1S,2R) -N- (1- (3, 5-difluorobencil) -3-{l- [3 - (2, 2-dimetilpropil) fenil] ciclohexilamino}-2-hidroxipropil) acetamida (81) <81) El producto deseado se preparó usando métodos que son análogos a otros descritos en la solicitud. Espectro de masa: (CI) 487.2 (M+H) , 509 (M+Na) .
EJEMPLO 101: A. La síntesis de los siguientes inhibidores se llevó a cabo usando esencialmente las mismas condiciones de acoplamiento descritos arriba en el Ejemplo 56, excepto con la variación de materiales de partida de ácido carboxílico descritos abaj o .
MH+ Compues o No. 445.2 {1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- [1- (82) 3-etil-fenil) - 5 ciclopropilamino] -2-hidroxi- propil} amida del ácido (1S,2R) pentanoico 473.3 {1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- [1- (83) (3-etil-fenil) - 10 ciclopropilamino] -2-hidroxi- propil } -amida del ácido (1S, 2R) heptanoico 485.3 (1S, 2R) 2-Ciclohexil-N-{l- (3,5- (84) difluoro-bencil) -3- [1- (3-etil- 15 fenil) -ciclopropilamino] -2- hidroxi-propil } -acetamida 519.2 (1S, 2R) 2- (2-Butoxi-etoxi) -N- (85) {1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- [1- (3-etil-fenil) - 20 ciclopropilamino] -2-hidroxi- propil } -acetamida 25 MH+ Compuesto No. 473.2 {1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- [1- (86) (3-etil-fenil) - ciclopropilamino] -2-hidroxi- propil } -amida del ácido (1S, 2R) 5-0xo-hexanoico 488.2 (1S,2R) N-{1- (3, 5-Difluoro- (87) 0 bencil) -3- [1- (3-etil- enil) - ciclopropilamino] -2-hidroxi- propil } -N' , N' -dimetil- succinamida B. Preparación de derivados disubstituidos de bencilamina se llevó a cabo generalmente como sigue : Ejemplo 101A Preparación de [(1S,2R) N- [3 - [3 -Bromo- 5 -dimetil-propil) -bencilamino] -1- ( 3 , 5-difluoro-bencil) - 2 -hidroxi-propil] -acetamida] (90) A la dibroraobencilamina (1S,2R) N- [3- (2 , 5-Dibromo-bencilamino) -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida (0.504 g, 1.0 mM, 1 eg) se le agregó solución THF 0.5 M de yoduro de neopentilzinc (20 mL, 10 eq) y 0.082 g, (0.1 mM, 0.1 eq) de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II), que forma complejo con diclorometano (Pd(dppf)Cl2 CH2C12) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente . La reacción se apagó con una solución de NH4C1 acuosa saturada (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El compuesto (90) se purificó por CLAR, rendimiento 0.055 g (11%). ¾ RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 8.60-9.00 (m, 1H) , 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.61 (S, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.16 (bs, 2H) , 3.85 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.02 (m, 2H) , 2.81 (m, 1H) , 2.57 (m, 1H) , 2.47 (S, 2H) , 1.69 (s, 3H) , 0.87 (s, 9H) ; 13C RMN (300 MHz, DMSO-ds) d 170.0, 164.4, 164.2, 161.1, 160.9, 144.2, 142.9, 134.2, 133.9, 131.8, 131.0, 121.6, 112.9, 112.6, 102.2, 69.3, 53.5, 50.1, 49.1, 35.4, 32.1, 29.6, 23.0; MH+ (CI) : 497.2.
Ejemplo 101B El Compuesto 3 [ (1S, 2R)N- {l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [3-(2 , 2-dimetilpropil) -5-etil-bencilamino] -2 -hidroxipropil } -acetamida] se preparó al hacer reaccionar el Ejemplo 101A (compuesto 2) con BEt3f un catalizador de paladio y fosfato de potasio. MH+ (CI) : 447.2.
Ejemplo 101C Preparación de [(1S,2R) N- {l- (3 , 5-Difluorobencil) -2-hidroxi-3- [1- (3-prop-l-inil-fenil) -ciclopropilamino] -propil} acetamida] 5 A una solución de (1S,2 ) N- [3 - [1- (3-bromo-fenil) -ciclopropilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida 4 (0.227 g, 0.5 mM) en Et3N (2 mL) y DMF (0.5 mL) se le agregó PdCl2 (PP 3) 2 · La mezcla de reacción se enfrió a -30°C y se burbujeó gas de propeno a través durante 1 minuto. Un tubo de reacción se selló y se agitó la mezcla durante 2 minutos antes de agregar Cul (0.001 g) . Después de agitar durante 10 minutos adicionales en un tubo sellado a temperatura ambiente, el color de la mezcla de reacción cambio de amarillo a café oscuro. La reacción se calentó a 50°C durante 48 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el solvente se destiló. Se purificó por CLAR; rendimiento 0.030g (15%); MH+ (CI) : 413.2.
EJEMPLO 102 A. Preparación de N- (1S, 2R) - [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) hidroxi-3- [ (1S) - (7-isobutil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-ilamino) ] -propil] -acetamida ZnBr dioxano El acetato de paladio (II) (0.2 equiv, 0.07 mmol, 15.8 mg) y 2 - (di-t-butilfosfino) bifenilo (0.1 equiv, 0.035 mmol, 10.5 mg) se disolvieron en THF (2 mL) y se desoxigenaron con una purga de N2 de subsuperficie (g) durante 5 minutos. El bromo (1 equiv, 0.352 mmol, 200 mg) luego se agregó a esta solución como un sólido, seguido por bromuro de isobutil zinc (solución 0.5 M en THF, 3 equiv, 1.1 mmol, 2.1 mL) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2 (g) . Después de 12 horas, la reacción se dividió entre EtOAc y H20, y se extrajo 3x en EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de columna en Si02 con 30 ?· 50% EtOAc en hexanos da el producto protegido Boc deseado puro. (148 mg, 77% rendimiento) M+Na+ (CI) = 567.2 eliminación del grupo Boc se realizó al disolver el compuesto anterior en HCl 4N en dioxano (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de N2 (g) . La mezcla turbia blanca resultante se concentró para dar el producto final. (100 mg, 85% rendimiento) 1HRMN (CD30D) : d 7.3 (s, 1H) , 7.15 (s, 2H) , 6.9 (m, 2H) , 6.8 (m, 1H) , 4.6 (t, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.9 (m, 1H) , 3.2 (ra, 2H) , 3.0 (m, 1H, 2.8 (m, 2H) , 2.7 (m, 2H) , 2.5 (d, 2H) , 2.2 (m, 2H) , 2.0 (m, 1H) , 1.85 (s, 3H) , 1.85, m, 1 H) , 0.9 (m, 6H) . M+H+ (CI) = 445.2 B. Preparación de N-(1S, 2R) - {l- (3 , 5-Difluoro-bencil) [ (1S) -7- (2, 2-dimetilpropil) -1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-1-ilamino] -2 -hidroxipropil } -acetamida El neopentil zinc se preparó de acuerdo al procedimiento en Tetrahedron Letters, 1983, volumen 24, página 3823-3824. A la bromotetralin amina (1 equiv, 8 mmol, 1.71 g) se le agregó la suspensión de cloruro de neopentilzinc cruda (3 equiv, 24 mmol, 48 mL) , seguido por Pd (dppf) C12CH2C12 (0.05 equiv, 0.4 mmol, 330 mg) . La reacción se agitó a temperatura del ambiente bajo N2 (g) durante la noche. La suspensión rápidamente se volvió amarilla, y eventualmente se volvió morada durante la noche. Después de 12 horas, la reacción se apagó con NH4C1 acuoso y se extrajo 3x con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de columna en Si02 con 2 —> 10 % de eOH en CH2C12 dio la neopentil tetralin amina deseada. (1.5 g, 86% rendimiento) XHR (CDC13) : d 7.15 (s, 1H) , 6.95 (m, 2H) , 3.95 (m, 1H) , 2.8 (m, 2H) , 2.4 (s, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7 (m, 2H) , 1.6 (amplio, 2H) , 1.0 (s, 9H) ; M-NH2+ (CI) = 201. 2. · El compuesto final se sintetizó por medio de la abertura de epóxido, desprotección del grupo protector, y acetilación como se describió previamente: M+H+ (CI) = 459.2.
C. Preparación de N- (1S, 2R) -{ 1- (3 , 5-Difluorobencil) -2-hidroxi-3- [1- (3-isopropenil-fenil) -ciclopropilamino] -propil}-acetamida El acetato de potasio (5 equiv, 8.8 mmol , 0.864 g) , (dppf) PdCl2-CH2Cl2 (0.04 equiv, 0.0704 mmol, 57.5 mg) , y reactivo de diboro (1.15 equiv, 2.03 mmol, 0.515g), seguido por el bromuro (1 equiv, 1 g, 1.76 mmol) y DMF (7 mL) se agregaron a un matraz . La mezcla se desoxigenó por medio de una purga de subsuperficie de N2 (g) , y se agitó a 80°C bajo N2 (g) durante la noche. Tan pronto como comenzó el calentamiento, la reacción se volvió café. Después de 18 horas, la reacción se dividió entre EtOAc y H20, y se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S0 , y se filtraron antes de la eliminación del solvente bajo vacío. Una columna de Si02 rápida con 20—>·50% EtOAc en hexanos dio el éster borónico puro. (0.75 g, 69% rendimiento) 1HR N (CD30D) : d 7.6 (t, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.1 (m, 1H) , 7.8 (dd, 2H) , 6.6 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.5 (m, 2H) , 2.9 (m, 2H) , 1.8 (s, 3H) , 1.4 (s, 9H) , 1.2 (m, 12 H) , 1.2 (m, 4 H) . +Na+ (CI) = 623.2 El éster de boro (1 equiv, 0.167 mmol, 100 mg) seguido por Pd(PPH3)2Cl2 (0.1 equiv, 0.017 mmol, 11.7 -mg) , 2-bromopropeno (1.2 equiv, 0.2 mmol, 24.2 mg, 17.8 µL) , Na2C03 2M acuoso (1.5 equiv, 0.25 mmol, 0.125 mL) , y finalmente 7:3:2 DME :H20 : EtOH (0.7 mL) se colocaron en un vial de reacción equipado con una barra agitadora. El vial se selló y la reacción se preagitó durante 15 segundos antes de colocarse en microondas a 160 °C durante 7 minutos a un nivel de absorción normal y con un tiempo de espera fijo (se usó un reactor de microondas Personal Chemistry) La reacción se dividió entre EtOAc y H20, y se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se filtraron antes de la eliminación del solvente bajo vacío. La purificación por medio de una columna Si02 corrida con 10 -» 35% EtOAc en hexanos dio el compuesto de estireno protegido por Boc puro. (45.9 mg, 53% rendimiento) M+Na+ (CI) = 537.2. La eliminación del grupo Boc se logró por tratamiento del compuesto protegido arriba con 1:4 TFA:CH2C12 a 0°C. La reacción se agitó durante 2 horas a 0°C, y luego se concentró para dar el producto deseado. La purificación CLAR dio el producto puro deseado (7 mg, 36% rendimiento) : M+H+ (CI) = 415.2 D. Preparación de N-(1S, 2R) -{ 1- (3 , 5-Difluorobencil) -2-hidroxi-3- [1- (3-isopropilfenil) -ciclopropilamino] -propil} -acetamida El Boc amina (1 equiv, 0.1 mmol, 55.4 mg) se disolvió en EtOAc antes de la adición del catalizador Pd-C DeGussa al 5% (una cantidad sin medir) . El aire se evacuó del matraz antes de aplicar un globo de N2 (g) . Se agitó la mezcla durante 4 horas a temperatura del ambiente, a cuyo punto la CLAR-EM determinó que la reacción está completa. La filtración a través de tierra diatomácea seguido de la eliminación del solvente por vacío resultó en el material reducido crudo limpio. (56.7 mg , cuantitativo) M+H+ (CI) = 517. 3. La eliminación del grupo Boc se logró al disolver el compuesto anterior en 50:50 TFA:CH2Cl2 y se agitó a temperatura del ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de N2 (g) . La solución resultante se concentró para dar el producto final. (41.6 mg, cuantitativo) : XH RMM (CD3OD) d 7.4 (s, 1H) , 7.25 (m, 3H) , 6.7 (m, 2H) , 6.6 (m, 1H) , 4.0 (m, 1H) , 3.9 (m, 1H) , 2.9 (m, 4H) , 2.7 (m, 1H) , 1.8 (s, 3H) , 1.2 (d, 6 H) , 1.2 (m, 4H) . M+H+ (CI) = 417.2 EJEMPLO 103 Etapa 1 : La conversión de compuesto 1 al compuesto 2 se llevó a cabo esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 1. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea para proporcionar compuesto 2 como un sólido: CCD (10% EtOAc/Hexano) Rf = 0.48; MH+ (CI) 295.0 Etapa 2 : La transferencia medida por paladio del grupo etilo sobre el bromuro de arilo se describió previamente para dar el compuesto 3: rendimiento: 84%; MH+ (CI) 245.2.
Etapa 3 : La formación de la oxima se llevó a cabo como se describió previamente para dar compuesto 4. Rendimiento: 97%; MH+ (CI) 260.2.
Etapa 4: La reducción de la oxima de la amina se logró como se describió previamente para dar el compuesto 5: rendimiento: 91%; MH+ (CI) 229.2.
Etapa 5 : La abertura del epóxido se llevó a cabo como se describió previamente: rendimiento: 79%; H+ (CI) 545.3.
Etapa 6: La desprotección y acetilación de Boc se llevó a cabo como se describió previamente. La mezcla de diastereomérica resultante se purificó por CLAR de fase inversa para dar ambos isómeros de: N- (1S, 2R) - {1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [7- (2,2-dimetilpropil) -5-etil-l , 2 , 3 ; 4-tetrahidronaftalen-l-ilamino] -2 -hidroxipropil }acetamida . Isómero 1: H+ (CI) 487.3. Isómero 2: MH+ (CI) 487.3.
EJEMPLO 104: Síntesis de derivados de bencilamina 3,5-disubstituido A. 3 , 5-di-tert-butilbenzonitrilo de 3,5-di-tert-b tilbromobenceno .
El nitrilo es introducido esencialmente de acuerdo al procedimiento detallado en Dudley, D. A. et al. J. Med. Chem. 2000, 43,4063-4070. El producto crudo se purificó por la cromatografía instantánea (Rf = 0.68 en 10% EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado como un sólido blanco: ¾ R (300 MHz, CDC13) d 7.64 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 2H) , 1.33 (s, 18H) ; espectro de masa (CI) : 175.1.
B. 3 , 5-di- tert-butilbencilamina Al 3 , 5-di-tert-butilbenzonitrilo (863 mg, 4.02 mmol) en THF seco (10 mL) a 0°C, se le agregó hidruro de litio aluminio (304 mg, 8.0 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente durante 2 horas, durante lo cual la reacción se apagó (0.2 mL agua, seguido por 0.2 mL de solución de hidróxido de potasio al 15% y 0.6 mL agua) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se filtró a través de tierra diatomácea (CH2C12 elución) . El filtrado luego se concentró y se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional: XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.33 (s, 1H) , 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 1.33 (s, 18H) ; espectro de masa (CI) : 203.2 (M-NH2) La amina libre se elaboró además, al usar métodos análogos a aquellos aquí descritos, para formar el producto final .
C. N- [ (1S, 2R) -3- (3, 5-di-tert-butil-bencilamino) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida El compuesto anterior se preparó al usar métodos análogos a aquellos previamente descritos. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.36 (s, 1H) , 7.16 (d, J = 1.4 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 6.61 (tt, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.22-4.10 (m, 1H) , 4.03 (br s, 1H) , 3.80 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 3.74 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 3.72-3.60 (m, 1H) , 2.90-2.65 (m, 4H) , 1.85 (s, 3H) , 1.32 (s, 18H) ; 13C RM (75 MHz, CDC13) d 170.5, 162.8 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C) , 151.0, 142.1 (t, J = 9.1 Hz, 1C) , 137.3, 122.6, 121.5, 111.9 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 2C) , 101.8 (t, J = 25.3 Hz, 1C) , 70.1, 54.2, 53.6, 50.7, 36.1, 34.7, 31.4, 23.2; MH+ (CI) : 461.3.
D. N- [ (1S, 2R) -3- (3, 5-dibromobencilairiino) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida El compuesto del titulo se preparó al usar métodos análogos a aquellos previamente descritos . El dibromo bencilamina necesario se preparó por tratamiento del aldehido comercialmente disponible con una fuente de nitrógeno y agente reductor. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.56 (t, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 2H) , 6.74 (d, J = 6.2, 1.8 Hz, 2H) , 6.68 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 5.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.20-4.05 (m, 1H) , 3.78 (d, J = 13.9 Hz, 1H) , 3.71 (d, J = 13.9 Hz, 1H) , 3.51 (q, J = 5.3 Hz, 1H) , 2.99 (dd, J = 14.3, 4.7 Hz, 1H) , 2.82 (dd, J = 14.3, 8.7 Hz, 1H) , 2.67 (d, J = 3. 0 Hz, 2H) , 1.93 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz , CDC13) d 170.4, 163.0 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C) , 143.9, 141.7 (t, J = 9.1 Hz, 1C) , 132.8, 129.8, 123.0, 112.0 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 2C) , 102.2 (t, J = 25.3 Hz, 1C) , 70.7, 52.9, 52.8, 50.5, 36.1, 23.3; MH+ (CI) : 505.0 (79BR X 2).
EJEMPLO 105: Síntesis de los derivados de piridina El nitrilo fue introducido esencialmente de acuerdo con el método de Ornstein, P. L. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97. El producto crudo se filtró a través de sílice (CH2C12 elución) para dar el producto como un sólido cristalino blanco: ¾ RMN (300 MHz, CDCl3) d 8.64 (d, J = 5.3 Hz , 1H) , 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H) ; MH+ (CI) : 139.0 (35C1) .
A. 2-Ciano-4-isopropilpiridina La 2-ciano-4-isopropilpiridina se sintetizó de acuerdo con el método de Ornstein, P. L. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97: MH+ (CI) : 147.1.
B. 2-Ciano-4-tert-butilpiridina La 2 -ciano- -tert-butilpiridina se sintetizó de acuerdo con el método de Ornstein, P. L. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97: ½ RMN (300 MHz, CDCl3) d 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H) , 1.33 (s, 9H) ; MH+ (CI) : 161.1.
C. 2 -Ciano-6-neopentilpiridina La 2-ciano-6-neopentilpiridina se sintetizó de la 2-neopentilpiridina de acuerdo con el método de Ornstein, P. L. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97: R£ = 0.62 en 20% EtOAc/hexanos; MH+ (CI) : 175.1.
-Neopentilpiridina de la 2 -bromopiridina Una solución de cloruro de neopentilzinc se preparó de acuerdo con el método de Negishi, E. -I. et al. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3823-3824.
La 2 -bromo iridina (Aldrich, 0.48 mL, 5.0 mmol) y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) , en complejo con diclorometano (1:1) (Aldrich, 200 rng, 0.25 mmol) se agregaron la suspensión de cloruro de neopentilzinc . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas, durante lo cual se agregó la solución de cloruro de amonio saturado (25 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, y se lavó con HCl 1 N. La capa acuosa se separó, se hizo básica con NaOH acuoso 10 N, y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar la 2-neopentilpiridina como un aceite: Rf = 0.33 en 5% MeOH/C¾Cl2.
E. 2 -ciano-4-neopentilpiridina Esta transformación se realizó de acuerdo con el método de Dai, C. and Fu, G. J. Am. Chem. Soc . 2001, 123, 2719-2724. El residuo crudo se purificó por filtración a través de un tapón pequeño de sílice (20% éter/hexanos elución) para dar la 2-ciano-4-neopentilpiridina : Rf = 0.25 en 20% Et20/hexanos ; MH+ (CI) : 175.1.
F. 4-ciano-2 -neopentilpiridina El método para la síntesis de 2 -ciano-4-neopentilpiridina se usó para convertir la 2-cloro-4-cianopiridina (Oakwood) en 4-ciano-2-neopentilpiridina : Rf = 0.47 en 10% EtOAc/hexanos ; XK RM (300 MHz, CDC13) d 3.73 (dd, J = 4.9, 0.7 Hz, 1H) , 7.55-7.40 (m, 2H) , 2.75 (s, 2H) , 0.96 (s, 9H) ; MH+ (CI) : 175.1.
-Cicloalquilamino-4 -neopentilpiridina A una solución de 2 -ciano-4-neopentilpiridina (380 mg, 2.2 mmol) en THF seco (6 mL) a temperatura ambiente se le agregó isopropóxido de titanio (IV) (0.7 mL 2.4 mmol) y bromuro de etilmagnesio (1.0 M en THF, 4.3 mL, 4.3 mmol) en sucesión con agitación vigorosa. Después de 30 minutos, se agregó 1 mL agua. La mezcla de reacción apagada se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se filtró a través de tierra diatomácea (10% iPrOH/CHCl3 elución) . El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por la cromatografía instantánea (Rf = 0.26 en 10% MeOH/CH2Cl2) para dar 166 mg del producto deseado como un aceite: H+ (CI) : 205.1.
H. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [4- (2 , 2 -dimetilpropil) piridin-2-ilmetil] amino}-2-hidroxipropil) cetamida El compuesto anterior se preparó de 2-ciano-4-neopentilpiridina por métodos análogos a aquellos aquí descritos. ¾ RMN (300 MHz, CDCl3) d 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.03-6.92 (m, 2H) , 6.72 (app d, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.63 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.25-4.10 (m, 1H) , 3.93 (s, 2H) , 3.72-3.62 (m, 1H) , 2.94 (dd, J = 14.3, 4.7 Hz, 1H) , 2.88-2.70 (m, 3H) , 2.48 (s, 2H) , 1.87 (s, 3H) , 0.91 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d .170.3, 162.8 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C) , 157.7, 149.8, 148.3, 142.3 (t, J = 9.1 Hz, 1C) , 124.62, 124.56, 112.0 (dd, J = 16.9, 7.4 Hz, 2C) , 101.8 (t, J = 25.1 Hz, 1C) , 71.0, 54.1, 52.9, 51.5, 49.5, 35.7, 31.7, 29.3, 23.1; MH+ (CI) : 420.2.
I. N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{l- [4- (2,2-dimetilpropil) piridin-2 -il] ciclopropilamino} -2 -hidroxipropil) acetaitiida El compuesto anterior se preparó por acoplamiento de 2-cicloalquilamino-4-neopentilpiridina y el ejemplo 134 por métodos análogos a aquellos aquí descritos. El producto acoplado luego se elaboró además para proporcionar el compuesto anterior. t? R N (300 MHz, CDC13) d 8.35 (d, J = 5.1 Hz , 1H) , S.89 (dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.73 (dd, J = 6.2, 2.0 Hz, 2H) , 6.64 (tt, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.93 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 4.22-4.07 (m, 1H) , 3.72 (s, 2H) , 3.50 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H) , 2.96 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H) , 2.90-2.70 (m, 3H) , 2.46 (s, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 1.16 (d, J = 2.4 Hz, 4H) , 0.90 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCl3) d 170.0, 163.3 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C) , 162.2, 149.4, 147.5, 142.1 (t, J = 9.1 Hz, 1C) , 123.2, 120.9, 112.0 (dd, J = 16.9, 7.4 Hz, 2C) , 101.9 (t, J = 25.1 Hz, 1C) , 71.1, 63.6, 53.4, 52.6, 49.7, 49.4, 42.7, 35.8, 31.7, 29.3, 23.2, 19.0, 18.5; MH+ (CI) : 446.2.
J. N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [2- (2,2-dimetilpropil) piridin-4-ilme il] -amino} -2-hidroxipropil) acetamida El compuesto anterior se preparó esencialmente según los métodos previamente descritos. ?. RMN (300 MHz, CDCl3) d 8.44 (d, J= 5.0 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 5.0 Hz , 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.64 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.25-4.10 (m, 1H) , 3.82 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 3.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 3.62 (q, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.42 (br s, 2H) , 2.93 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H) , 2.78 (dd, J = 14.2, 8.9 Hz, 1H) , 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.66 (s, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 0.94 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 170.4, 162.7 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C) , 160.2, 148.7, 148.0, 142.0 (t, J = 9.1 Hz, 1C) , 123.9, 120.3, 111.8 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 2C) , 101.9 (t, J = 25.3 Hz, 1C) , 70.5, 53.4, 52.6, 51.7, 50.8, 36.0, 31.9, 29.5, 23.1; MH+ (CI) : 420.2.
K. ?-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (4-isopropilpiridin-2 -ilmetil) -amino] propil}acetamida El compuesto anterior se preparó esencialmente según los métodos previamente descritos. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 8.37 (d, J= 4.7 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 9.0 ??,.??), 6.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.61 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 4.77 (br s, 2H) , 4.25-4.10 (m, 1H) , 3.93 (s, 2H) , 3.80-3.70 (m, 1H) , 3.05-2.70 (m, 5H) , 1.86 (s, 3H) , 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 170.4, 162.7 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C) , 158.8, 157.4, 148.9, 142.4 (t, J = 9.1 Hz, 1C) , 120.9, 112.0 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 2C) , 101.7 (t, J = 25.3 Hz, 1C) , 70.8, 54.0, 53.2, 51.6, 35.7, 33.5, 22.9; MH+ (CI) : 392.2.
L. N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [1- (4-isopropilpiridin-2 -il) -ciclopropilamino] propil}acetamida El compuesto anterior se preparó esencialmente según los métodos previamente descritos. MH+ (CI) :· 418.2.
M. N- [ (1S, 2R) -3- [ (4-tert-butilpiridin-2-ilmetil) amino] -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida El compuesto anterior se preparó esencialmente según los métodos previamente descritos. XH R (300 MHz, CDC13) d 8.40 (d, J= 5.3 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.19 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.65 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 4.26 (br s, 2H) , 4.25-4.10 (m, 1H) , 3.94 (s, 2H) , 3.77-3.67 (m, 1H) , 3.05-2.70 (m, 4H) , 1.88 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCl3) d 170.3, 162.8 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C) , 161.2, 157.9, 148.8, 142.4 (t, J = 9.1 Hz, 1C) , 119.6, 119.5, 112.1 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 2C) , 101.8 (t, J = 25.3 Hz, 1C) , 70.9, 54.3, 53.1, 51.7, 35.8, 34.7, 30.4, 28.7, 23.1; MH+ (CI) : 406.2.
N. N- [(1S,2R) -3- [1- (4-tert-B tilpiridin-2 il) ciclopropilamino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida El compuesto anterior se preparó esencialmente según los métodos previamente descritos. 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 8.38 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.15-7.05 (m, 2H) , 6.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.64 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.22-4.08 (m, 1H) , 3.75 (br s, 2H) , 3.50 (td, J = 6.5, 3.5 Hz, 1H) , 2.99 (dd, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H) , 2.90-2.70 (m, 3H) , 1.89 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) , 1.25-1.10 (m, 4H) ; 13C RM (75 MHz , CDC13) d 170.0, 162.9 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C) , 162.5, 160.8, 148.2, 142.1 (t, J = 9.1 Hz, 1C) , 118.2, 115.6, 112.0 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 2C) , 101.9 (t, J = 25.3 Hz, 1C) , 70.9, 52.6, 49.4, 43.1, 35.9, 34.8, 30.5, 23.2, 18.8, 18.7; MH+ (CI) : 432.2.
O. N- ( (1S,2R)1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [6- (2 , 2 -dimetilpropil) piridin-2 -ilmetil] -amino} -2 -hidroxipropil) acetamida El compuesto anterior se preparó esencialmente según los métodos previamente descritos. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.56 (t, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 2H) , 6.64 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 6.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.25-4.10 (m, 1H) , 3.92 (d, J = 1.2 Hz, 2H) , 3.70-3.55 (m, 1H) , 3.25 (br s, 1H) , 2.93 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H) , 2.88-2.70 (m, 3H) , 2.68 (s, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 0.95 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCl3) d 170.0, 162.8 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C) , 159.8, 157.6, 142.2 (t, J = 9.1 Hz, 1C) , 136.3, 123.3, 119.6, 112.0 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 2C) , 101.9 (t, J = 25.3 Hz , 1C) , 70.8, 54.2, 52.8, 51.6, 51.5, 35.7, 32.0, 29.5, 23.2; MH+ (CI) : 420.2.
EJEMPLO 106 Etapa 1. Abertura de epóxido con 1- (3 -bromofenil) ciclopropil amina.
El N-BOC-1- (3-bromofenil) aminociclopropano (15.60g, 50.2 mmol) se trató con HCl 4N en dioxano (50 mL) y se agitó durante 2 horas . Los volátiles se evaporaron in vacuo y el residuo se tomó en NaOH 1N (250 mL) . La mezcla se extrajo con éter dietílico (2 X 200 mL) . Los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron (sulfato de sodio) , luego se filtraron y evaporaron in vacuo para proporcionar la base libre de amina. La base amina libre se disolvió en 2-propanol (250 mL) y se agregó el epóxido (15.0 g, 50.2 mmol) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante 22 horas y se permitió que reposara a temperatura del ambiente durante 3 días. El análisis por CLAR indicó que el producto deseado predominó, y que algo de la ciclopropilamina de partida permaneció sin reaccionar. El epóxido de partida se consumió. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyendo 2:1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar el producto final (13.68 g, 53%) . CL-EM: [M+H] = 511, 513, Tr=2.31 min, Phenomenex Luna C18 (30cm X 4.6 mm) , 20-70% C¾CN/agua/0.1% ácido trifluoroacético en 2.33 min, relación de flujo 1.5 mL/min.
Etapa 2. Preparación de S,R 1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [1-(3-Bromofenil) Cielopropilamino) ] -2-hidroxipropil Amina.
La amina Boc protegida (13.5 g, 26.7 mmol) se trató con HC1 4N en dioxano (30 mL) . Se agregó metanol (15 mL) y la mezcla se volvió homogénea antes de depositar un precipitado. Se agitó la mezcla durante 3 horas antes de que los volátiles se removieran in vacuo. El residuo se tomó en NaOH 1N (150 mL) y la mezcla se extrajo con éter dietllico (3 X 100 mL) . Los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron (sulfato de magnesio) , se filtraron y se evaporaron in vacuo para dar la amina deseada (6.5g), la cual se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3. Preparación de N- [3- [1- (3 -bromo-fenil) -ciclopropilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida El producto anterior se preparó esencialmente según el procedimiento del Ejemplo 56, usando ácido acético como el ácido. El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco (11.75g, 97%) . El análisis CL-EM indicó una pureza del 94%. CL-E : [M+H] = 453, 455, Tr=1.86 min, Phenomenex Luna C18 (30cm X 4.6 mm), 20-70% CH3CN/agua/0.1% ácido trifluoroacético en 2.33 min, relación de flujo 1.5 mL/min.
EJEMPLO 107 A. Preparación de 5-bromo-7-etil-l-tetralona La bromación se realizó esencialmente según el procedimiento de Cornelius, L. A. M. Combs, D. W. , Synthetic Communications 1994, 24, 2777-2788) . El producto se separó usando cromatografía instantánea en gel de sílice (Biotage Flash 75,10: 1 hexanos : MTBE) para proporcionar el producto purificado (7.4 g, 75%). El análisis CL-EM indicó la presencia de un producto de dibromo co-eluyente con el producto deseado. Este material se tomó en la siguiente etapa y se separó.
B. (R) -7-etil-5-bromotetralin-l-ol El producto anterior se preparó esencialmente según el método del Ejemplo 2. El producto resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (Biotage Flash 65,10/1 hexanos/acetato de etilo) para resultar (R) -7-etil-5-bromotetralin-l-ol (4.0 g, 53%).
C. cloro idrato de (S) -7-etil-5-bromo-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-l-na tilamina.
El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del Ejemplo 3. Primero la azida se preparó. Segundo, la azida se redujo con hidruro litio aluminio para proporcionar el producto como un sólido blanco. CL-EM: [M-NH2] = 237, 239, Tr=6.34 min, Phenomenex Luna C18 (30cm X 4.6 mm) , 5-20% CH3CN/agua/0.1% ácido trifluoroacetico en 3.33 min, relación de flujo 1.5 mL/min.
Ejemplo 108 Etapa 1. Abertura del epóxido con (S) -7-bromo-l-aminotetralina . El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del Ejemplo 17, etapa 3. El producto acoplado se cristalizó del alcohol isopropílico. El análisis CL-EM indicó alrededor de 99% de pureza. CL-EM: [M+H] = 527, Tr=2.34 min, Phenomenex Luna C18 (30cm X 4.6 mm) , 20-70% CH3CN/agua/0.1% ácido trifluoroacético en 2.33 min, relación de flujo 1.5 mL/min.
Etapa 2. Desprotección del grupo Boc El compuesto anterior se preparó esencialmente usando el método del Ejemplo 106, etapa 2. El material resultante se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3. Acilacion de la amina de terminal N El compuesto anterior se preparó esencialmente usando el método del ejemplo 106, etapa 3. El análisis CL-EM indicó una pureza de 99%. CL-EM: [M+H] = 467, 469, Tr=1.94 min, Phenomenex Luna C18 (30cm X 4.6 mm) , 20-70% C¾CN/agua/ 0.1% ácido trifluoroacético en 2.33 min, relación de flujo 1.5 mL/min.
Etapa 4 · Añadir grupo Boc El compuesto de partida (7.80g, 16.7 mmol) se disolvió en diclorometano (150 mL) . Se agregó di-tert-butildicarbonato (3.82g, 17.5 mmol) y se agitó la mezcla durante 3 días. La mezcla luego se concentró in vacuo y el residuo se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice (eluyendo 1L 2:1 hexanos/acetato de etilo, 0.5L 5% MeOH/diclorometano) para dar el producto deseado (8.52g, 90%). El análisis CL-EM indicó una pureza de 99%. CL-EM: [M+Ma] =589, 591, Tr=5.12 min, Phenomenex Luna C18 (30cm X 4.6 mm) , 20-70% CH3CN/agua/0.1% ácido trifluoroacético en 2.33 min, relación de flujo 1.5 mL/min.
Ejemplo 109. N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-il) amino-2-hidroxipropil } acetamida A. 1. Etil N- (4-etilfenil) -beta-alaninato una solución de 4-etil anilina (10.0 g) en ácido acético (25 mL) se agregó etil acrilato (10.8 g) . La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 2 horas. Adicionalmente se agregó acrilato de etilo (1.0 mL) , y la mezcla se calentó nuevamente a 80 °C durante 1 hora. La mezcla se permitió enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante dos días. Se agregó hidróxido de sodio (8N) hasta que el pH se igualó a 9. La mezcla se dividió entre diclorometano y agua y los orgánicos combinados se lavaron una vez con hidróxido de sodio 1N, una vez con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron _y se concentraron. La mezcla se cromatografió usando acetato de etilo al 20% en solución de solvente heptano. La mezcla del producto mono y di éster (19.5 g) se obtuvieron (mezcla 1:1). E (ESI+) para Ci3H19N02 m/z 221.99 (M+H)+.
A.2. 6-etil-2 , 3 -di idroquinolin-4 (1H) -ona Una solución de pentóxido de fósforo (19.53 g) en ácido metan sulfónico (200 mL) se calentó hasta 130°C. Se agitó la mezcla a 130°C durante una hora hasta que todo el pentóxido de fósforo se disolvió. La mezcla se permitió enfriar durante 15 minutos y se agregó etil N- (4-etilfenil) -beta-alaninato (19.53 g de mezcla mono y di-éster) . La mezcla se calentó hasta 130°C durante una hora y se permitió enfriar lentamente durante la noche. La mezcla luego se enfrió en un baño de hielo y se agregó hidróxido de sodio ION hasta que el pH alcanzó 9.5. Se agregó acetato de etilo a la mezcla para ayudar a disolver los sólidos. Los sólidos obscuros gomosos sobrantes se disolvieron en metanol y se agregó la mezcla de hidróxido de sodio acuoso-acetato de etilo. Los sólidos semicristalinos se precipitaron y se removieron por filtración a través de Celite. El filtrado se lavó con agua, seguido por hidróxido de sodio 1N y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice usando hidróxido de amonio al 0.25% en diclorometano dio fracciones mezcladas. Las fracciones mezcladas se combinaron y se volvieron a procesar por cromatografía usando acetato de etilo al 30% en heptano. El material resultante se elevó además por la formación de la sal de clorohidrato usando HCl 2N en éter. La sal se colectó por filtración y se lavó con heptano y se secó en un horno bajo vacío a 50°C durante la noche. La sal luego se dividió entre diclorometano e hidróxido de sodio 1N. La capa orgánica se extrajo dos veces con diclorometano, se lavó con hidróxido de sodio 1N, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 3.83 g del compuesto del título. EM (ESI+) para CnH13N0 m/z 175.96 (M+H) + .
A.3. Bencil 6-etil-4-oxo-3 , 4-dihidroquinolina-l (2H) -carboxilato A una solución de 6-etil-2, 3 -dihidroquinolin-4 (1H) -ona (1.25 g) en THF (15 mL) se agregó bicarbonato de sodio (0.84 g) . Se agregó agua (5 mL) seguido por cloroformiato de bencilo (1.58 g) a la mezcla, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La reacción no se completó como se determina por CCD, de manera que 0.60 g adicionales de NaHC03 son agregados a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas adicionales. La mezcla luego se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 25% en solución de solvente de heptano dio 1.84 g del compuesto del título. EM (ESI+) para C19H19N03 m/z 310.03 (M+H) + .
A.4. Bencil 6-etil-4-hidroxi-3 , 4-dihidroguinilina-l (2H) -carboxilato El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad al procedimiento del Ejemplo 17, etapa 1. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 2% en solución solvente de diclorometano con hidróxido de amonio al 0.5%. XH R N (CDC13) d 1.22 (t, J = 8 Hz, 3 H) , 1.89 (s, 1 H) , 2.04 (m, 2 H) , 2.61 (q, J = 8 Hz, 2 H) , 3.66 (m, 1 H) , 4.11 (m, 1 H) , 4.74 (t, J = 4 Hz, 1 H) , 5.25 (dd, J = 12, 20 Hz, 2 H) , 7.09 (dd, J = 2,9 Hz, 1 H) , 7.21 (d, J = 2 Hz, 1 H) , 7.35 (m, 5 H) , 7.6 (d, J = 8 Hz, 1 H) .
A.5. Bencil 4-amino-6-etil-3 , 4-dihidroquinolina-l (2H) -carboxilato El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del Ejemplo 17, etapa 2. Primero, el alcohol se convirtió a la azida. ½ RMN (CDC13) d 1.23 (t, J = 8 Hz, 3 H) , 2.09 (m, 2 H) , 2.62 (q, J = 8 Hz, 2 H) , 3.67 (m, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 4.58 (t, J = 4 Hz, 1 H) , 5.24 (m, 2 H) , 7.09 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 2,9 Hz, 1 H) , 7.35 (m, 5 H) , 7.82 (d, J = 8 Hz, 1 H) . Segundo la azida se redujo usando P e3. EM (ESI+) para 19H22 2O2 m/z 311.05 (M+H) +.
A.6. Bencil 4-{ [ (2R,3S) -3- [ (tert-butoxicarbonil) amino] 4- (3,5-difluorofen.il) -2 -hidroxibutil] amino} -3 , 4-dihidroquinolina-1(2H) -carboxilato El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del Ejemplo 17, etapa 3. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 2% en diclorometano con NH4OH al 25% como el sistema de solvente. EM (ESI+) para C34H41.F2N3O5 m/z 610.51 (M+H) + .
A.7. Bencil 4-{ [ (2R, 3S) -3 -amino-4- (3, 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino}- 6-etil-3 , 4 -dihidroquinolina- 1 (2H) -carboxilato A una solución del procedimiento de la etapa A.6 (0.76 g) en MeOH (10 mL} se agregó HC1 2N en Et20 (1.6 mL) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas y se agregó 1.0 mL adicional de HCl 2N en Et20. Se agitó la mezcla durante cuatro horas más. La reacción todavía no se completó, de manera que se agregaron 3.0 mL adicionales de HCl en Et2Ü. Se agitó la mezcla durante dos horas y luego se destiló el solvente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo se lavó dos veces con NaOH 1N, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Una columna en gel de sílice se corrió para purificación usando MeOH al 4% en diclorometano con NH4OH al 0.25% como la solución de solvente y dio 0.44 g del compuesto del título. EM (ESI+) para C29H33F2 3O3 m/z 510.36 (M+H) + .
A.8. Bencil 4 - { [ (2R, 3S) -3 - (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2 -hidroxibutil] amino} -6-etil-3 , 4-dihidroquinolina-1 (2H) -carboxilato A una solución del producto de la etapa A.7 (0.43 g) en diclorometano (15 mL) se agregó ?,?-diacetil-O-metilhidroxilamina (0.11 g) . Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron 0.10 g adicionales de ?,?-diacetil-O-metilhidroxilamina luego, y se agitó la mezcla durante 6 horas. Otros 0.10 g de N,N-diacetil-0-metilhidroxilamina se agregaron y se agitó la mezcla durante la noche y luego se dividió entre diclorometano y HCl 1N y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Una columna en gel de sílice se corrió para purificación usando MeOH al 4% en diclorometano con H4OH al 0.25% como la solución de solvente y dio 0.35 g del compuesto del título. EM (ESI+) para C3XH34F2 3O4 m/z 552.32 (M+H)+.
A.9. N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobeiicil) -3- [ (6-etil-l, 2, 3 , 4- tetrahidroquiiioliii-4-il) amino] -2 -hidroxipropil}acetaitiida El nitrógeno se burbujeó a través de una solución del producto de la etapa A.8 (0.35 g) , EtOH (25 mL) , y ácido acético (0.75 mL) . Se agregó paladio en carbono al 10% (0.29 g) a la mezcla y se agitó en un aparato de hidrogenación bajo 52 psi (3.65 Kg/cm2) de hidrógeno durante 1.25 hora. El catalizador se filtró completamente usando Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo, hidróxido de sodio acuoso (pH 10) , y salmuera, y luego se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. Una columna en gel de sílice se corrió usando MeOH al 6% en diclorometano con NH40H al 0.25% como la solución de solvente y dio 0.04 g del compuesto del título. EM (ESI+) para C23H29F2N3O2 m/z 418.31 (M+H)+.
A.10. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ ( 6-etil-l-metil- 1,2,3 , 4- tetra idroquinolin-4-il) amino] -2- hidroxi ropi1}ace amida A.11 Etil N- (4-etilfenil) -beta-alaninato A una solución de 4 -etil anilina (lO.OOg) en ácido acético (20mL) se agregó etil acrilato (8.26) . La mezcla se calentó hasta 70° durante 3.5 horas. La mezcla se permitió enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre diclorometano y agua, y se extrajo tres veces. Los orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La mezcla se tomó en la siguiente etapa. EM (ESI+) para C13Hi9N02 m/z 223.1 (M+H)+.
A.12. 6-etil-2 , 3 -dihidroqu.inolin.- (1H) -ona Una solución de pentóxido de fósforo (11.14 g) en ácido metan sulfónico (114mL) se calentó hasta 130°. Se agitó la mezcla a 130° durante una hora hasta que todo el pentóxido de fósforo se disolvió. La mezcla se permitió enfriar durante 15 minutos, y se agregó etil N- (4-etilfenil) -beta-alaninato (11.14 g mezcla de mono y di-éster) . La mezcla se calentó hasta 130° durante 1.5 hora, y la mezcla se permitió enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se agregó hidróxido de sodio al 50% hasta que el pH alcanzó 8. Los sólidos oscuros gomosos se disolvieron en MeOH, y se agregaron a la mezcla. Los sólidos comenzaron a molerse, de manera que se filtró completamente con celite. Los líquidos se combinaron, y se dividieron entre diclorometano y agua, y los orgánicos se extrajeron tres veces con diclorometano. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto se procesó por cromatografía usando un acetato de etilo al 30% en solución solvente de heptano. Se recuperan 4.10g del producto del título. (28% de rendimiento a través de las primeras 2 etapas) EM (ESI+) para C11H13 O m/z 176.00 (M+H)+.
A.13. 6-etil-l-metil-2 , 3 -dihidroquinolin- (1H) -ona A una solución de 6-etil-2 , 3 -dihidroquinolin-4 (1H) -ona (l.OOg) en THF (25mL) se le agregó trietilamina (0.64g) seguido por yodometano (0.89g). La mezcla se puso a reflujo a 70 °C durante la noche. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y diclorometano . Los orgánicos se extrajeron tres veces, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía se usó para purificar el compuesto del título usando acetato de etilo al 40% en solución solvente de heptano. Se recuperan 0.32g del producto del título. (30% rendimiento). E (ESI+) para C12H15NO m/z 190.10 (M+H) + .
A.14. (4E) -6-etil-l-metil-2, 3 -dihidroquinolin-4 (1H) -ona oxima A una solución de 6-etil- l-metil-2 , 3 -dihidroquinolin- (1H) -ona (0.32g) en etanol (25mL) se le agregaron piridina (0.53g) y clorohidrato de hidroxilamina (0.59g). La mezcla se calentó hasta 90 °C durante dos horas con un condensador a reflujo anexado. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y diclorometano y los orgánicos se extrajeron tres veces. Los orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se recuperaron 0.34g del producto del titulo. (98% rendimiento) . EM (ESI+) C12H16N20 m/z 205.02 (M+H)+.
A.15. 6-etil-l-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-amina La (4E, Z) -6-etil-l-metil-2, 3-dihidroquinolin-4 (1H) -ona oxima (0.34 g) , etanol (20mL) , y ácido acético (0.27g) se combinaron en un matraz de hidrogenación y se desgasificó con nitrógeno. Se agregó cuidadosamente paladio en carbono al 5% a la mezcla (0.04g) y la mezcla se desgasificó durante varios minutos más. La mezcla se colocó en el aparato de hidrogenación, y se puso bajo 50 psi (3.51 Kg/cm2) de hidrógeno. La mezcla se agitó durante 5 y ½ horas, y se tomó completamente de la máquina, pero no se completó por CCD. La mezcla nuevamente se desgasificó, y 0.10 g adicionales de paladio en carbono al -5% se agregaron a la mezcla. La mezcla se puso de nuevo en el aparato de hidrogenación, y se agitó durante la noche. El paladio en carbono se filtró completamente usando celite, y los líquidos se concentraron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y diclorometano, y los orgánicos se extrajeron tres veces. Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se recuperan 0.26g del compuesto del titulo. (82% rendimiento) .
A.16. Tert-butil (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-l-metil-1, 2, 3 , 4- tetrahidroquinolin-4-il) amino-2 -hidroxipropilcarbamato El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del Ejemplo 15, etapa 2. EM (ESI+ ) para C27H37F 3O3 m/z 490.59 (M+H)+.
A.17. (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (6-etil-l-metil-1, 2/ 3 , 4- tetrahidroquinolin-4-il) amino] butan-2 -ol A una solución de tert-butil (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ ( 6-etil-l-metil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidroguinolin-4-il) amino] -2 -hidroxipropilcarbamato (0.412g) en MeOH (5mL) se le agregó HCl 2N en Et20 (2.1 mL) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante quince minutos. La mezcla se destiló de solvente bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso, y el orgánico se extrajo tres veces, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Una columna en gel de sílice se corrió para purificación usando MeOH al 5% en diclorometano con la solución solvente. Se recuperan 0.255 g del producto del título. (78% rendimiento) . EM (ESI+) para C22H29F2 30 m/z 390.18 (M+H)+.
A.18. N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-l-metil-1,2,3 , -tetrahidroquinolin-4-il) amino] -2-hidroxipropil}acetamida A una solución de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (6-etil-l-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-4-il) amino] butan-2-ol (0.218 g) en diclorometano (15mL) se le agregó 1-acetilim'idazol (0.062 g) . Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente . La mezcla se dividió entre diclorometano y salmuera, y el orgánico se extrajo tres veces, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Una columna en gel de sílice se corrió para purificación usando MeOH al 3% en diclorometano con H4OH al 0.5% como la solución solvente. La CLAR todavía muestra cantidades pequeñas de material de partida presentes, de manera que la mezcla se lavó una vez con HC1 1N, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se recuperan 0.115g del producto del titulo. (48% rendimiento). EM (ESI+) para C24H31F2 302 m/z 432.18 (M+H) + .
A.19. N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [ (4S) -6-etil-l-metil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida y N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil-l-metil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il] mino}-2 -hidroxipropil) acetamida La cromatografía en gel de sílice de aproximadamente 0.1 g de N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-l-metil-1,2,3 , 4-tetrahidroquinolin-4-il) amino] -2 -hidroxipropil } acetamida usando metanol/diclorometano (8/92) con hidróxido de amonio al 0.1% dio 0.032 g de N- ( (1S , 2R) -1-(3 , 5-difluorobencil) -3-{ [ (4S) -6-etil-l-metil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino} -2 -hidroxipropil) acetamida [Rf (MeOH/CH2Cl2/HN4OH) = 0.40; EM (ESI+) para C24H31F2 302 m/z 432.2 (M+H) +] . La re-cromatografía de las fracciones mezcladas dio 0.011 g de una mezcla 9:1 del isómero 4R [Rf (MeOH/CH2Cl2/NH4OH) = 0.35; EM (ESI+) para C2 H31F2 3O2 ra/z 432.2 (M+H)+] y el isómero 4S.
B. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-neopentil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-il) amino] ropil}acetamida B. 1. Etil N-fenil-beta-alaninato El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del Ejemplo 109, etapa A.l. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 15% en heptano con 0.25% de solvente TFA. La mezcla purificada comprende los productos mono y di-éster (1:1) los cuales son usados en la siguiente etapa. EM (ESI+) para CnH15N02 m/z 193.99 (M+H)+.
B. 2. 2 , 3 -dihidroquinolin-4 (IH) -ona El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del ejemplo 109, etapa A.2. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de acetato de etilo en heptano al 20-30%. EM (ESI+) para C9H9NO m/z 147.96 (M+H)+.
B. 3.6-Bromo-2, 3 -dihidroquinolin-4 (IH) -ona A una solución de 2 , 3 -dihidroquinolin-4 (IH) -ona (2.94 g) en diclorometano (25 mL) se agregó N-bromosuccinimida (3.63 g) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1.5 hora y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El concentrado se puso en cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 35% en solución solvente de heptano y dio 4.14 g del compuesto del título. EM (ESI-) para C9H8BrNO m/z 225.77 (M-H) " .
B.4. Bencil 6-bromo-4-oxo-3 , 4-dihidroquinolina-l (2H) -carboxilato El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del Ejemplo 109, etapa A.3. 1H RMN (CDC13) d 2.78 (t, J = 7 Hz, 2 H) , 4. 22 (t, J = 6 Hz, 2 H) , 5.28 (s, 2 H) , 7.40 (m, 5 H) , 7.58 (dd, J = 2, 9 Hz, 1 H) , 7.75 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 8.10 (d, J = 2 Hz, 1H) .
B.5. Bencil 6-neopentil-4-oxo-3 , 4-dihidroquinolina-l (2H) -carboxilato Bencil 6-bromo-4-oxo-3 , 4-dihidroquinolina-l (2H) -carboxilato (3.10 g) y aducto de dielorómetaño de dicloro [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] aladio (II) (0.35 g) se combinaron en un matraz de fondo redondo. La mezcla se puso bajo alto vacío y se purgó con nitrógeno. Una solución de 0.5 M de bromo (neopentil) zinc (55 mL) preparado usando el procedimiento de Negishi et al. Tet Lett . 1983,24, 3823-3824, se agregó a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción no se completó, de manera que se agregó 10 mL adicionales de solución de bromo (neopentil) zinc y se agitó la mezcla durante un día adicional . La mezcla luego se dividió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice usando un acetato de etilo al 20% en solución solvente de heptano dio 2.17g del compuesto del título. EM (ESI+) para C22H25NO3 m/z 353.17 ( +H)+.
B.S. Bencil 4-hidroxi-6-neopentil-3 , 4-dihidroquinolina-l (2H) -carboxilato El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del Ejemplo 17, etapa 2. El producto crudo se purificó ¾ RM (CDCI3) d 0.90 (s, 9 H) , 1.80 (s, 1 H) , 2.06 (m, 2 H) , 2.45 (s, 2 H) , 3.68 (m, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 4.75 (t, J = 4 Hz, 1 H) , 5.24 (dd, J = 12, 17 Hz, 2 H) , 7.02 (dd, J = 2, 9 Hz, 1 H) , 7.12 (d, J = 2 Hz, 1 H) , 7.35 (m, 5 H) , 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H) .
B.7. Bencil 4-amino-6-neopentil-3 , 4-di idroquinolina-l (2H) -carboxilato El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del ejemplo 17, etapa 2. Primero la azida se preparó y se procesó por cromatografía en gel de sílice usando un acetato de etilo al 15% en heptano. ½ RM (CDC13) d .091 (s, 9 H) , 2.09 (m, 2 H) , 2.46 (s, 2 H) , 3.66 (m, 1 H) , 4.14 (m, 1 H) , 4.58 (t, J = 4 Hz, 1 H) , 4.24 (dd, J = 12, 15 Hz, 2 H) , 7.03 (d, J = 2 Hz, 1 H) , 7.06 (dd, J = 2,9 Hz, 1 H) , 7.35 (m, 5 H) , 7.86 (d, J = 8 Hz , 1 H) ; Segundo, la azida se redujo usando PMe3. La amina resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando metanol al 2.5% en diclorometano con hidróxido de amonio al 0.5%. EM (ESI+) para C22H28 202 m/z 353.19 (M+H) + .
B.8. Bencil 4- { [ (2R, 3S) -3 -amino-4- (3, 5-difluorofenil) -2- idroxibutil] amino}-6-neopentil-3,4-dihidroquinolina-l (2H) -carboxilato A una solución de bencil 4-amino-6-neopentil-3 , 4-dihidroquinolina-1 (2H) -carboxilato (1.31g) en isopropanol (25 mL) se agregó el Ejemplo 134 (0.75 g) y la mezcla se calentó a 90°C durante 45 minutos. La temperatura se redujo a 60°C y la mezcla se permitió agitar durante la noche. Se agregaron 0.36 g adicionales del Ejemplo 134 a la mezcla y esta se calentó hasta 80°C durante cinco horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo y las capas orgánicas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Una columna en gel de sílice se corre para intentar separar los diastereómeros usando un gradiente de MeOH al 2-4% en diclorometano con H4OH al 0.25% como el sistema solvente. La primera fracción contiene una mezcla 70:30 de los dos diastereómeros y la segunda fracción es una mezcla 50:50 de los diastereómeros. Los grupos Boc se remueven para disolver cada fracción en una cantidad mínima de diclorometano y se agrega 15 mL de HCl 2N en éter a cada una de las dos mezclas. Las mezclas se agitaron durante dos horas y se concentraron bajo presión reducida. Las mezclas luego se dividieron entre hidróxido de sodio 1N y acetato de etilo, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar 0.23 g de la mezcla del compuesto del titulo 70:30 y 0.30 g de la mezcla 50:50. EM (ESI+) para C32H39F2 303 m/z 552.32 (M+H) + para la mezcla 70:30 y m/z 552.27 (M+H) + para la mezcla 50:50. Cada una de estas mezclas se llevó a cabo separadamente para el producto final; los siguientes procedimientos ilustran que para la mezcla solamente 70:30.
B.9. Bencil 4-{l (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2 -hidroxibutiliamino}-6-neopentil-3 , 4-dihidroquinolina-1 (2H) -carboxilato A una solución de bencil 4- [ (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -6-neopentil-3 ,4-dihidroquinolina-1 (2H) -carboxilato (0.226 g) en diclorometano (5 mL) se agregó ?,?-diacetil-O-metilhidroxilamina (0.064 g) . Se agitó la mezcla durante el fin de semana a temperatura ambiente. El solvente luego se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre HCl 1N y acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 0.243 g del compuesto del título. (99% rendimiento). EM (ESI+) para C34H41F2N3O4 m/z 594.31 ( +H) + .
B.10. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (6-neopentil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-il) amino] propil}acetamida A una solución de bencil 4- { [ (2R, 3S) -3 - (acetilamino) -4 - (3 , 5-difluorofenil ) -2 -hidroxibutil] amino} -6-neopentil-3 , 4 -dihidroquinolina-1 (2H) -carboxilato (0.242 g) en EtOH (30 mL) se agregó HCl 1N (1.0 mL) y paladio en carbono al 10% (0.030 g) . La mezcla se desgasificó con N2 durante cinco minutos. La mezcla se colocó en un aparato de hidrogenación bajo 47 psi (3.30 Kg/cm2) de H2 y se agitó durante 4.5 horas. El paladio se filtró completamente usando Celite y el solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo luego se dividió entre agua y acetato de etilo y las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Una columna en gel de sílice usando MeOH al 4% en dielorómetaño con NHOH al 0.25% como la solución solvente dio 0.095 g del compuesto del título. EM (ESI + ) para C2SH35F2 3O2 m/z 460.27 (M+H) + . Los compuestos nombrados en los Ejemplos 109 (C-TT) se pueden realizar de conformidad a los métodos análogos a aquellos descritos arriba, así como aquellos conocidos en el arte .
Ej emplo No. Nombre C. N- ( (1S, 2 ) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (4S) -6-neopentil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin- 4-il] amino}propil) acetamida; D. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [ (4S) -6-isobutil-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin- 4-il] amino}propil) acetamida; E. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (4S) -6-isopropil-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin- 4-il] amino}propil) acetamida; F. N- [ (1S , 2R) -3- [ (4S) -6-tert-butil-l , 2,3,4- tetrahidroquinolin-4-il] amino} -1- (3,5- difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; G. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ [ (4S) -6- etil-1 , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino} -2- hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S,2R)-1- (3, 5 -difluorobencil) -3-{ [ (4S) -7-fluoro-6-isopropil-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin 4-il] amino} -2- idroxipropil) acetamida; N- [ (1S, 2R) -3-{ [ (4S) -6-tert-butil-7-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino} -1- (3,5 difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4S) -7-fluoro-6-isobutil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino} -2 -hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4S) -7-fluoro-6-neopentil-l , 2,3, 4-tetrahidroquinolin 4-il] amino} -2 -hidroxipropil) acetamida ; N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2-hidroxi-3 { [ (4S) -l-metil-6-neopentil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-4- il] amino }propil ) acetamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 { [ (4S) -6-isobutil-l-metil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il] amino}propil) acetamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 { [ (4S) -6-isopropil-l-metil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il] amino}propil) cetamida; N- [ (1S,2R) -3-{ [ (4S) -6-tert-butil-l-metil-1,2,3, 4-tetrahidroguinolin-4-il] amino} -1- (3,5 difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] acetamida; N- [ (1S,2R) -3-{ [ (4S) -6-tert-butil-l- (2-hidroxietil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino} -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2-hidroxipro il] acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -2-hidroxi-3 { [ (4S) -1- (2-hidroxietil) -6-isopropil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroguinolin-4-il] mino}propil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1-93, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 { [ (4S) -1- (2-hidroxietil) -6-isobutil-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino}propil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2-hidroxi-3 { [ (4S) -1- (2-hidroxietil) - 6-neopentil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino} ropi1 ) acetamida; N- [ (1S,2R) -3-{ t (4S) -l-acetil-6-neopentil-1,2,3 , 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino} -1- (3 , 5 difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida; N- [ (1S,2R) -3-{ [ (4S) -l-acetil-6-isobutil-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino}-!- (3 , 5 difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida; N- [ (1S, 2R) -3- [ (4S) -l-acetil-6-isopropil- 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino} -1- (3 , 5 difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; N- [ (1S,2R) -3-{ [ (4S) -l-acetil-6-tert-butil-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino} -1- (3,5 difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; N- [ (1S,2R) -3- [ (4S) -6-tert-butil-l- (cianometil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino} -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida ,-N- [ (1S,2R) -3-{ [ (4S) -1- (cianometil) -6-isopropil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino} -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; N- [ (1S,2R) -3-{ [ (4S) -1- (cianometil) -6-isobutil 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino} -1- (3 , 5 difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; N- [ (1S,2R) -3-{ [ (4S) -1- (cianometil) -6-neopentil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino} -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 { [ (4S) -6- (l-hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino }propil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2-hidroxi-3 { [ (4S) -6- (l-hidroxi-2,2-dimetilpropil) -1-metil-1 ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino}propil) acetamida; N- ( (1S, 2 ) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [ (4S) -2 , 2-dimetil-6-neopentil-l , 2,3,4-tetrahidroguinolin-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi- { [ (4S) -l,2,2-trimetil-6-neopentil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il] amino}propil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4S) -1, 4-dimetil-6-neopentil-l, 2 ,3,4-tetrahidroquinolin-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- idroxi- { [ (4S) -4-metil-6-neopentil-l,2,3,4-te rahidroquinolin-4-il] amino}propil) acetamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2-hidroxi-{ [ (4S) -6-isobutil-4-metil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-4 - il ] amino}propil ) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -2-hidroxi-{ [ (4S) -6-isobutil-l,4-dimetil-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-il] amino}propil) acetamida; N- [ (1S,2R) -3- [ (6-tert-butoxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il) amino] -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; N- [ (1S,2R) -3- [ (6-tert-butoxi-4-metil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il) amino] -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; N- [ (1S, 2R) -3- [ (6-tert~butoxi-4, 8-dimetil-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-il) amino] -1- (3 , 5 difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2-hidroxi-3 t (4-metil-6-neopentil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il) amino] acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (4,8-dimetil-6-neopentil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il) amino] -2-hidroxipropil } acetamida ; N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 [ (8-metil-6-neopentil-l , 2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il) amino] acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3 ,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 { [6- (2-hidroxi-2-metilpropil) -8-metil-l, 2 , 3 , 4 tetrahidroquinolin-4-il] amino}propil) cetamida; QQ. N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [6- (2-hidroxi-2-metilpropil) -4-metil-l, 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin-4- il] amino}propil) acetamida; RR. N- ( ( 1S , 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [6- (-2-hidroxi-2-metilpropil) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin-4- il] amino}propil) acetamida ,-SS. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [6- (l-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin-4- il] amino}propil) acetamida; y TT. . N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [6- (l-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-metil- 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-4- il] amino}propil) acetamida .
Ejemplo 111 Las reacciones se monitorean, y se evalúa la pureza por CCD en gel de sílice GF, portaobjetos 250 µ obtenidos de Analtech, Inc., Newark, DE. La cromatografía (instantánea) de baja presión preparativa se colocó cuidadosamente en gel de sílice 60 (230-400 malla ASTM) de EM Science, Gibbstown, NJ . Los espectros de RMN de protón se colectan en un espectrómetro Bruker Avance 400.
Los cambios químicos (d) están en ppm, las constantes de acoplamiento (J) están en Hz . Las absorbancias IR mayores a 1200 cm"1 se reportan. Todos los reactivos se obtienen de fuentes comerciales y son usados sin purificación adicional. A menos que se indique lo contrario, todos los solventes usados en la reacción son corridos bajo una atmósfera inerte de nitrógeno en un recipiente de vidrio secado al horno. La cromatografía instantánea preparativa se realizó en gel de sílice 60 (230-240 malla) de EM Science. Los análisis CLAR se llevaron a cabo en un sistema HP1100 (Agilent) con el siguiente gradiente lineal 1.0 mL/min de TFA acuoso al 0.05% (A) y TFA en acetonitrilo al 0.05% (B) : 0% B: 5 min : 60% B, 15 min: 90% B, 2 min-. 0% B. Todos los solventes para cromatografía son grado CLAR. Si no están comercialmente disponibles, los materiales de partida e intermediarios, incluyendo compuestos nuevos y conocidos, son preparados por métodos sintéticos conocidos en el arte. HATU, que se establece para N- [ (dimetilamino) -l-H-1,2,3 -triazolo [4,5-b] pirindin-l-ilmetileno] -N-metilmetanaminio hexafluorofosfato N-óxido, se adquirió de PE Biosystems. Todos las sales de clorohidrato están formadas por la adición de ácido clorhídrico etéreo a una solución etérea de amina, seguido por concentración hasta secarse.
A. 5-bromo-2- idroxibenzamido A una solución agitada de ácido 5-bromosalicíclico (30 g, 135.5 mmol) en n-butilalcohol (60 ML) se le agregó ¾S0 (95.6%, 289 µ?-? , 5.42 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100 mi conectado por una trampa Dean-Stark/condensador a reflujo que se rellena con 12 mi de n-butilalcohol . Después de calentar hasta reflujo durante 2 días, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para dar un aceite amarillo pálido. La mezcla se le agregó 50 mL de MeOH, seguido por NH3 en MeOH (7 N, 116 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por otros 2 días, se monitoreó por CIAR. Después de que la reacción se completo, se concentró para dar un sólido blanco. El sólido crudo se lavó con una cantidad pequeña de EtOAc y hexano para proporcionar 24 g del producto como un sólido cristalino blanco (82% rendimiento). ¾ RM (CDCl3) d 12.15 (s, 1 H) , 7.54 (m, 2 H) , 6.97 (d, J = 12 Hz, 1 H) , 6.00 (amplio, 2 H) .
B. 2-hidroxi-5-isobutilbenzamida A una solución agitada de la bromobenzamida (8.64 g, 40 mmol) en THF (100 mL) bajo argón, se le agregó [1,1'- Bis (difenilfosfino) ferrocen] dicloropaladio (II) (1.96 g, 2.4 mmol) seguido por i-BuZnBr (0. 5 M, 200 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días . La reacción se apagó con HC1 1N, y luego se concentró. El crudo resultante se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (5-10% acetato de etilo : exano) para proporcionar 4.63 g del producto de isobutilbenzamida como un sólido blanco opaco (60% rendimiento). ¾ RM (CDC13) d 12.02 (s, 1 H) , 7.24 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7.12 (s, 1 H) , 6.93 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 2.44 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 1.83 (m, 1 H) , 0.93 (d, J = 8 Hz, 6 H) .
C. 2-ciano-4-isobutil£enil trifluorometansulfonato A 0°C, a una solución agitada de la hidroxi- isobutilbenzamida (3.72 g, 19.3 mmol) en piridina (15 mL) bajo argón, se le agregó anhídrido trifluorometanesulfónico (10.2 mi, 57.8 mmol). La mezcla de reacción se entibió eventualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con HCl 1N (x2) , agua (xl) y salmuera (xl) , se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (5% acetato de etilo :hexano) para proporcionar 2.66 g del producto deseado como un aceite transparente (50% rendimiento). ½ R N (CDCl3) d 7.56 (s, 1 H) , 7.50 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7.43 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 2.57 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 1.92 (m, 1 H) , 0.97 (d, J = 4 Hz, 6 H) .
D. 4-isobutil-l, 1' -bifenil-2 -carbonitrilo A una solución agitada del compuesto ciano (610 mg, 1.88 mmol) , carbonato de sodio acuoso (2.0 M, 3.76 mmol) en DME (6 mL) se le agregó tetraguis (trifenilfosfina) paladio (0) (109 mg, 0.094 mmol) seguido por ácido fenilborónico (280 mg, 2.26 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante la noche, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (3% acetato de etilo :hexano) para proporcionar 450 mg del producto como un sólido blanco (90% rendimiento). ¾ RMN (CDC13) d 7.60 (m, 3 H) , 7.54 (m, 2 H) , 7.48 (m, 3 H) , 2.60 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 1.96 (m, 1 H) , 1.00 (d, J = 6 Hz, 6 H) .
E. (4-isobutil-l, 1' -bifenil-2-il)metilainina El comp mente según el método del Ejemplo 10. ¾ RMN (CDC13) d 7.47 (m, 2 H) , 7.44 (m, 3 H) , 7.30 (s, 1 H) , 7.20 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7.14 (m, 1 H) , 3.84 (s, 2 H) , 2.58 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 1.93 (m, 1 H) , 1.47 (s, 2 H) , 1.00 (d, J = 4 Hz, 6 H) ; ESI-EM [M+H+] + = 240.22.
F. tert-butil (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (4-isobutil-l , 1' -bifenil-2-il) metil] amino}propilcarbamato A una solución agitada de la bifenil amina (400 mg, 1.67 mmol) en i-propanol (10 mL) . se le agregó el Ejemplo 134 (nombre generado usando ACD Namepro versión 5.09) (336 mg, 1.12 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y se purificó por cromatografía en columna instantánea (2-5% MeOH:CH2Cl2) para proporcionar 510 mg del producto como un sólido blanco opaco (57% rendimiento). XH RMN (CDC13) d 7.45 (m, 2 H) , 7.38 (m, 3 H) , 7.25 (s, 1 H) , 7.21 (m, 1 H) , 7.16 (m, 1 H) , 6.76 (m, 2 H) , 6.70 (m, 1 H) , 4.55 (m, 1 H) , 3.76 (m, 3 H) , 3.34 (m, 1 H) , 2.90 (m, 1 H) , 2.78 (m, 2 H) , 2.64 (m, 2 H) , 2.55 (m, 3 H) , 1.93 (m, 1 H) , 1.40 (s, 9 H) , 1.00 (d, 6 H) ; ESI-EM [M+H+]+ = 539.22.
G. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4-isobutil-1, 1-bifenil-2-il) metil] aminojpropil) acetamida Etapa 1 : A una solución agitada del material de partida (377 mg, 0.7 mmol) en MeOH (5 mL) se le agregó HC1 in 1,4-dioxano '(4.0 M, 2 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco opaco, el cual se usó sin purificación adicional. Etapa 2 : A una solución agitada de amina de la etapa 1 en CH2C12 (8 mL) se agregó DIPEA (304 µ]^, 1.75 mmol) , y luego 1-acetilimidazol (86 mg, 0.77 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se apagó por la adición de hidróxido de sodio al 50%, y se diluyó con CH2C12. La capa orgánica se lavó con HC1 1N (x2), bicarbonato de sodio acuoso saturado (x2) y salmuera (xl) , se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (3-5% MeOH : CH2C12) para proporcionar 240 mg del producto como un sólido blanco opaco (71% rendimiento, dos etapas) . 1H RMN (CDC13) d 9.63 (b, 1 H) , 8.48 (b, 1 H) , 7.63 (s, 1 H) , 7.46 (m, 3 H) , 7.28 (m, 4 H) , 6.74 (m, 2 H) , 6.67 (m, 1 H) , 4.24 (m, 1 H) , 4.17 (m, 1 H) , 4.05 (m, 2 H) , 2.80 (m, 4 H) , 2.57 (m, 3 H) , 1.97 (m, 4 H) , 0.97 (d, 6 H) ; ESI-EM [M+H+]+ = 481.35.
H. 5-bromo-2 - (lH-imidazol-l-il) benzonitrilo A una solución agitada de 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (2.5 g, 12.2 mmol) en DMSO (50 mL) se le agregó K2C03 (3.337 g, 24.4 mmol), y luego lH-imidazol (996 mg, 14.64 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 90°C durante la noche, y se diluyó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAC (x2) . La capa orgánica se lavó con se lavó con agua (xl) y salmuera (xl) , se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 2.97 g del imidazolilbenzonitrilo como un sólido blanco opaco (98% rendimiento). ¾ RMN (CDC13) d 7.97 (m, 2 H) , 7.90 (m, 1 H) , 7.41 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7.37 (s, 1 H) , 7.32 (s, 1 H) . 1. 2- (lH-imidazol-l-il) - 5 - isobutilbenzonitrilo El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del Ejemplo 111, etapa B, pero la mezcla de reacción sólo se agitó durante la noche. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea (50-100% acetato de etilo: hexano) para proporcionar el producto como un aceite café obscuro. """H MN (CDC13) d 7.89 (s, 1 H) , 7.60 (s, 1 H) , 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7.40 (m, 2 H) , 7.28 (m, 1 H) , 2.60 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 1.93 (m, 1 H) , 0.97 (d, 6 H) ; ESI-EM [M+H+] 226.03.
J. tert-butil (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [2-(lH-imidazol-l-il) -5-isobutilbencil] amino}propilcarbamato Etapa 1 : A 0°C, a una solución agitada de BH3 (1.5 M en THF, 4.9 mL) se le agregó el producto de imidazolilo de (I) (722 mg, 3.2 mmol) en THF anhidro (8 mL) . La reacción se entibió eventualmente hasta temperatura ambiente, y luego se puso a reflujo durante la noche, y luego se puso a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y luego se apagó con HC1 acuoso 5N. La reacción se vació en CH2C12 (10 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (x2) y salmuera (xl) , se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida sin purificación adicional . Etapa 2 : A una solución agitada de la amina de la etapa 1 en i-propanol (14 mL) se le agregó (lS)-2-(3,5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato (509 mg, 1.7 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y se purificó por cromatografía en columna instantánea (5-20% MeOH: CH2C12) para proporcionar 537 mg del producto como un sólido blanco opaco (55% rendimiento, dos etapas). ESI-EM [M+H+] + = 529.35.
K. ?- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [2- (1H-imidazol-l-il) -5-isobutilbencil] amino}propil) acetamida El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del Ejemplo 111, etapa G. La acetamida cruda se purificó por cromatografía en columna instantánea (5-20% MeOH:CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco opaco (60% rendimiento, dos etapas) . ESI-EM [M+H+]+ = 471.33.
L. N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [5-isobutil-2- (1H-1, 2 , -triazol-l-il) bencil] aminojpropil) acetamida El compuesto anterior se sintetizó usando procedimientos esencialmente similares al Ejemplo 111, etapas J y K. ESI [M+H+]+ = 472.0. -yodo-5-isobutilbenzamida 1. ABuZnBr, Pd(tJppf)C»2, THF, t.a 2. NaNOz, H¡SOA, Kl, G½0, t.a 3. LiOH, THF/ eOH/HjO, t.a 4. NK,CI, EDC, HOBt. DIPEA, t.a 20% (rendimiento de 4 etapas) Etapa 1: A una solución agitada de metil 2-amino-5-bromobenzoato (5.77 g, 25 tnmol)en THF (20 mL) bajo argón se agregó [1,1' -Bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (2.04 g, 2.5 mmol) seguido por i-BuZnBr (0.5 M, 200 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se apagó con HCl 1N, y luego se concentró. El crudo resultante se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida sin purificación adicional . Etapa 2 : A la amina de la temperatura ambiente de la etapa 1 se trató con 5% H2S04 (3.2 mL) , y la reacción se calentó hasta 60 °C durante 5-10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta fría como el hielo y luego se agregó por goteo NaN02 (1.87 g, 27 mmol) en H20 (10 mL) . Después de que la adición se completo, la reacción se agitó a la temperatura de congelación durante 15-20 minutos, y luego KI (4.94 g, 29.7 mmol) en ¾0 (20 mL) se agregó. La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, la reacción se extrajo con ETOAC (x3) . La capa orgánica se lavó con salmuera (xl) , se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (5-10% MeOH: CH2C12) para dar 2 g del producto yodado.
Etapa 3 : A una solución agitada del producto yodado de la etapa 2 (6.6 g, 20. 9 mmol)en un solvente mezclado de MeOH (30 mL) , THF (30 mL) , y agua (30 mL) se agregó LiOH.H20 (4.4 mg, 104.5 mmol) a temperatura ambiente. Después se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con HC1 1N, se diluyó con CH2C12 se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (xl) , agua (x2) , y salmuera (x2) , se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: Se llevó a cabo esencialmente de acuerdo con el método del e emplo 56. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna instantánea (10-50% EtOAC: CH2C12) para dar 900 mg de producto como un sólido blanco opaco (20% rendimiento, cuatro etapas) . 1H RMN (CDC13) d 7. 80 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7. 30 (s, 1 H) , 6.95 (d, J = 8 Hz, H) , 5. 80 (b, 2 H) , 2. 47 (d, J = 6 Hz, 2 H) , 1.87 (m, 1 H) , 0.93 (2, H) .
N. N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (2-yodo-5-isobutilbencil) amino] propil }acetamida Etapa 1: A 0°C, a una solución agitada de BH3 (1.5 M en THF, 9.3 mL) se agregó (1.838 g, 6.1 mmol)en THF anhidro (16 mL) . La reacción se calentó eventualmente hasta la temperatura ambiente y luego se sometió a reflujo durante la noche, y luego se volvió a someter a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió por debajo de la temperatura ambiente y luego se apagó con HCl 5N. La reacción se vertió en CH2C12 (10 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (x2) y salmuera (xl) , se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida sin purificación adicional . Etapa 2 : Se llevó a cabo esencialmente de acuerdo con el método del ejemplo 15, etapa 2. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida sin purificación adicional. Etapa 3 : A una solución agitada de forma cruda de la etapa 2 en MeOH (10 mL) se agregó HCL en 1,4-dioxano (4.0 M, 5. 6 mL) . Después se agito a la temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco opaco. El producto crudo se volvió a disolver en CH2CI2, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (x2) y salmuera (XI), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida sin purificación adicional. Etapa : A una solución agitada de amina de la etapa 3 en CH2C12 (60 mi) se agregó DIPEA (3.88 mL, 22.3 mmol) , y luego 1-acetilimidazol (516 mg, 4.46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se apagó por la adición de 50% de hidróxido de amonio, y se diluyó con CH2C12. La capa orgánica se lavó con 1N HCl (x2) , se saturó con bicarbonato de sodio acuoso (x2) y salmuera (xl) , se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (3-5% MeOH: CH2C12) para dar 1 mg de producto como un sólido blanco opaco (30% rendimiento, cuatro etapas). 1H RM (CDC13) d 7.76 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7.14 (S, 1 H) , 5.76 (m, 4 H) , 5.97 (d, J = 3 Hz, 1 H) , 4. 20 (m, 1 H) , 3. 84 (m, 2 H) , 3. 63 (m, 1 H) , 2. 81 (m, 4 H) , 2. 46 (d, J = 6 Hz, 2 H) , 1. 88 (m, 4 H) , 0. 92 (d, 6 H) . 0. N-((1S, 2R)-1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [ (3 ' -fluoro-4-isobutil-1 , 1 ' -bifenil-2-il) metil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida.
A una solución agitada del producto de la etapa (N) (97 mg, 0.183 mmol) , carbonato de sodio acuoso (2.0 M, 0.403 mmol) en DME (1 mL) se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (21 mg, 0.0183 mmol) seguido por 3-fluoro-ácido fenilborónico (64 mg, 0. 458 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante la noche, y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. La reacción se diluyó con CH2C12, y se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (3-10% de MeOH: CH2C12) para dar 36 mg del producto como un sólido blanco (37% rendimiento) . ESI-EM [M+H+] + = 499. 32. Los compuestos mostrados en los Ejemplos P-Z se sintetizaron usando métodos que son análogos a aquellos previamente descritos .
Ej em lo P N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- hidroxi- ESI-EM [M+H+]+ = 3-{ [ (4-isobutil-l, 11 -bifenil-2- 481.35 il) metill] amino}propil) acetamida Q N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- hidroxi- ESI-EM 3- [ (5~isobutil-2-piridin-3 - [M+H+] + = 482.33 ilbencil) amino] propil } acetamida R N-{(1S, 2R)-l-(3, 5-difluorobencil) -2- ESI-EM [M+H+]+ = hidroxi-3- [ (5-isobutil-2-pridin-4- 482.33 ilbencil ) amino] propil } acetamida S N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [ (41 - ESI-EM fluoro-4-isobutil-l, 1' -bifenil-2- [ +H+]+ = 499.31 il) metil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida T N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [ (2 ' - ESI-EM [ +H+]+ = fluoro-4-isobutil-l, 1' -bifenil-2- 49S.32 il) metil] amino}-2-hidroxipropil) acetamida U N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi- ESI-EM 3- { [5-isobutil-2 - (6-metoxipiridin-3- [?+?+G = 512.33 il) bencil] amino}propil) acetamida V N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi- ESI-EM 3-{ [ (3' -2- [M+H+]+ = - idroxi-4-isobutil-l, 1 ' -bifenil 497.36 il) metil] amino}propil) acetamida w N-[(1S, 2R) -3-{ [ (3' -acetil-4-isobutil-l, 1'- ESI-EM [M+H+]+ = bifenil-2-il) metil] amino} -1- (3,5- 523.33 difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida X N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi- ESI-EM [M+H+]+ = 3- { [5-siobutil-2- (5-metoxipiridin-3- 512.32 il) bencil] aminojpropil) acetamida Y N-( (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [2-(3- ESI-EM [M+H+]+ = furil) -5-isobutilbencil] amino}-2- 471.32 hidroxipropil) acetamida z N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [2- (2- ESI-EM [M+H+]+ = furil) -5-isobutilbencil] amino} -2- 471.32 hidroxipropil ) acetamida Ejemplo 112 Ver Albright, J. D. , J. Heterocycl . Chem. , 2000, 37, 41- 6 para una referencia en la preparación de los compuestos de piridil tetralina.
ETAPA 1 A 5.5 g de 3-amino-2-ciclohexan-l-ona (49.5 mmol) y 5 g de 2-etil acroleina (59.4 mmol, 1.2 eq.) se agregó 6 mi de ácido acético y 25 mi de tolueno. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante la noche. La reacción se monitoreo por TLC para mostrar la formación de una nueva mancha con Rf = 0. 73 (50% eOH/DCM + 20% EtOH/Hexano . ) El solvente se retiró y el residuo se tomó en tolueno, que se retiró nuevamente. El residuo se extrajo con DC (2x) , se lavó con NAHC03 saturado, se secó en sulfato de sodio anhidro, y se concentró para dar 9.38 g de aceite crudo oscuro marrón. Este aceite crudo se extrajo con hexanos calientes (2x con 125 mi) . Los extractos se concentraron y se secaron in vacuo para dar un sólido tan claro (4.13 g, 23.6 mmol, 48%). MH+ (ESI) = 176. 1.
Etapa 2 La oxima se formó usando procedimientos descritos en otros sitios de la solicitud. Rendimiento: 90%; MH+ (ESI) = 191. 1.
ETAPA 3 La reducción de la oxima se realizó esencialmente de acuerdo a los procedimientos descritos en otro sitio de la solicitud. Rendimiento: 88% ; MH+ (ESI) = 177. 1.
ETAPA 4 La sal del clorhidrato de la amina se liberó basándose en la división entre NaO 1 N y EtOAc. La solución base libre se concentró y se usó en la reacción que expone al epóxido como se describió previamente: Rendimiento: 56%; MH+ (ESI) 476.2.
ETAPA 5 La desprotección Boc y acetilacion se llevó a cabo como se describió previamente. La CLAR de fase inversa fue efectiva en la resolución de los dos diasterómeros : N- (1S, 2R)- [l-(3, 5-difluorobencil) -3- ( (5S) -3-etil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroquinolin-5-amino) -2-h.idroxipropil] -acetamida: MH+ (ESI) = 418. 2. N- (1S, 2R) - [1- (3, 5-difluorobencil) -3- ( (5R) -3-etil- 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-5-ilamino) -2-hidroxipropil] -acetamida: MH+ (ESI) = 418. 2.
Ejemplo 113: A. Síntesis de la amina quiral 2b El compuesto (1) , que está fácilmente disponible, se protegió y luego el acoplamiento mediado por paladio se sometió a cloruro de neo-pentilzinc (generado in situ) para dar la tetralina 2 sustituida con neo-pentilo sustituido. La desprotección posterior proporcionó la amina 2b intermediaria como su sal de clorhidrato, que se utilizó en la construcción de objetivos adicionales (infra) .
B. Síntesis de Tetralona 4 1. etilen glicol Dean-StarK, 99% 2. (CHaJgCCHzMgBr 0.5 M ZnCI2enTHF Pd(dppf)CJ2, reflujo, 1 hora 99% La 7-bromotetralona (3) se protegió como su dioxalano sometiéndose al acoplamiento mediado por paladio con cloruro de neo-pentilzinc (generado in situ) para dar, después de la preparación ácida, tetralona 4 sustituida con neo-pentilo. C. Síntesis de tetralina del compuesto 7 El acoplamiento de la amina de tetralina enantioméricamenté pura de la amina 2b con (lS)-2-(3,5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiran-2- il] etilcarbamato seguido por la desprotección Boc y acilación mediada por HBTU proporcionó el compuesto final (7) , predominantemente como un diastereoisómero .
Síntesis de Tiazoles 18 y 20 W 14 La condensación Claisen del formato de etilo y cloroacetato de etilo dio el éster 11 . El tratamiento de la isovaleramida ( 12 ) con pentasulfuro de fósforo proporcionó el 3 -met il - t iobutiramida ( 13 ) . La ciclización de 11 y 13 proporcionó el 5 - carboetoxi - 2 -iso-but ilt iazol ( 14 ) . 16 17 3. 1-acetilimidazol La reducción del éster 14 seguido por el tratamiento del alcohol resultante con cloruro de tionilo seguido por la sustitución nucleófilica con cianuro de potasio dio el nitrilo de bencilo 15. La ciclopropanación de 15 seguido por la hidrólisis dio la amida 16. La recolocación Hoffman de 16 proporcionó la amina 17. La N-alquilación de 17 seguida por la desprotección y N-acetilación proporcionó (18) .
El acoplamiento de paladio del bromuro 44 con neo-pentil zinc generado in situ dio alcohol 45) . La conversión del alcohol 45 a la amina 46, se llevó a cabo en dos etapas. La exposición del epóxido, desprotección y acetilación resultó en (47) .
E. Síntesis de Cromano 32 La síntesis de aminocromano (29) se ilustra en el esquema II. En el esquema II, el fenol H140 se sometió a una adición de Michael con acetonitrilo para dar el nitrilo H141. La hidrólisis ácida posterior dio el ácido carboxilico H142, que luego se convirtió al cloruro del ácido y se ciclizó intramoleculármente para dar la cromonona H1 3. La brominación alfa de la cetona H143 dio el bromuro H144, que se había reducido con borohidruro de sodio para dar el bromo alcohol H145. Usando condiciones de reacción Ritters, el H145 se transformó a un alcohol amino racémico 29. Más procedimientos experimentales específicos siguen al esquema.
Esquema de reacción II Etapa 1: Una mezcla de 4-etilfenol (H140, 26,69 g, 0.218 mol), acrilonitrilo (50 mL, 0.754 mol, 3.5 equiv), y tritón B (40 % en peso en metanol, 5 mL, 0.011 mol, 0.05 equiv) se agitó a 84 °C en un tubo sellado durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter (300 mL) y el precipitado café se retiró mediante la filtración por succión. La solución de éter se lavó con 2 de hidróxido de sodio acuoso (2 x 100 mL) , 1 M de ácido clorhídrico (100 mL) y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (sílice, gradiente 10:1, y 6:1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó nitrilo H141 (30.17 g, 79%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHZ, CDC13) d 7.17-7.08 (m, 2H) , 6.87-6.79 (m, 2H) , 4.18 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 2.80 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 2.60 (q, J=7.6 Hz, 2H) , 1.20 (t, J= 7.6 Hz, 3H) ; ESI EM m/z 176 [CuH13NO + H] + .
Etapa 2: El nitrilo H141 (30.17 g, 0.172 mol) se agitó con una solución de ácido clorhídrico (100 mL, 1.20 mol, 7 eguiv) a reflujo durante la noche. Un precipitado blanco se formó conforme se procedió la reacción. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se recolectó mediante la filtración por succión. La torta del filtro se lavó varias veces con agua fría y se secó a vacío A 50 °c durante 14 horas. El ácido carboxílico H142 se obtuvo como un sólido blanco (31.79 g, 95%): 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.13-7.08 (m, 2H) , 6.88-6.80 (m, 2H) , 4.20 (t, J=6.3 Hz, 2H) , 2.85 (t, J=6.3 Hz, 2H) , 2.58 (q, J-7.6 Hz, 2H) , 1.18 (t, J=7. 6 Hz, 3H) ; ESI EM m/z 193 [CnH1403 - H] .
Etapa 3: El ácido carboxílico H142 (0.800 g, 4.12 mmol) se agitó con cloruro de tionilo (6 mi, 82.4 mmol, 20 equiv) a reflujo durante 2 h. El exceso del cloruro de tionilo se retiró bajo presión reducida. El cloruro del ácido así obtenido se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción. El cloruro de aluminio (1.10 g, 8.24 mmol, 2 equiv) se agregó en una porción a una solución de cloruro del ácido como arriba en cloruro de metxleno (50 mL) y la mezcla café resultante se agitó a reflujo durante 14 horas y. se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre hielo triturado en un vaso de precipitado, seguido por la adición de ácido clorhídrico 6 M (20 mi) y extracción con cloruro de metileno (3 x 40 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio) y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, gradiente 10:1, y 6:1 hexanos/acetato de etilo) dio la cromonona H143 (574 mg, 79%) como un aceite incoloro: 1H R (300 MHz, CDC13) d 7.72 (d, J=2. 2 Hzr 1H) , 7.32 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H) , 6.90 (d, J=8. 5 Hz, 1H) , 4.52 (t, J=6. 5 Hz, 2H) , 2,80 (t, J=6. 5 Hz, 2H) , 2.60 (q, J=7. 6 Hz, 2H) , 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H) ; ESI EM m/z 177 [CnH1202+ H]+.
Etapa 4. Perbromuro del bromohidrato de piridino (743 mg, 2.32 mmol) se agregó a una solución de cromonona H143 (372 mg, 2.11 mmol) en cloruro de metileno seco (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 Horas. Se agregó agua (15 mL) a la mezcla y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloruro de metileno (2 x 15 mL) . Los orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, gradiente 20:1, y 10:1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó bromo cetoma H144 (450 mg, 84%) como un aceite ligeramente amarillo: 1H R (300 Hz, CDC13) d 7.77 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J=8. 5,2. 2 Hz, 1H) , 6.97 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 4.68-4. 52 (m, 3H) , 2.62 (q, J=7. 6 Hz, 2H) , 1.22 (t, J=7. 6 Hz, 3H) ; ESI E m/z 255 [C11HuBr02+H]+.
Etapa 5: El borohidruro de sodio (99 mg, 2.61 mmol , equiv) se agregó a una solución de bromo cetoma H144 (444 mg, 1.74 mmol) en etanol absoluto (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se apagó con la adición de 1 M ácido clorhídrico (4 mi) y la mayoría del etanol se retiró mediante evaporación rotatoria. El residuo se dividió entre agua y cloruro de metileno. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloruro de metileno. Los orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron bajo presión reducida. El bromo alcohol H145 se obtuvo como un sólido blanco (443 mg, 99%) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.14 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H) , 6.69 (d, J=8. 3 Hz, 1H) , 4.78 (d, J=3. 2 Hz, 1H) , 4.58-4.49 (m, 1H) , 4.35-4.26 (m, 2H) , 2.56 (q, J=7.6 Hz, 2H) , 1.16 (t, J=7. 6 Hz, 2H) , 1.16 (t, J=7. 6 Hz, 3H) .
Etapa 6: El bromo alcohol de la etapa 5 H145 (443 mg, 1.72 ramol) se disolvió en acetonitrilo anhidro (10 mL) y se concentró en ácido sulfúrico (0.19 mL, 3.47 mmol) se agregó por medio de eringa. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 5 hora y luego se sometió a reflujo durante 12 horas. Se agregó agua (10 mi) y la mayoría del acetonitrilo se retiró bajo presión reducida. Al residuo, se agregó ácido clorhídrico (10 mL) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 14 horas . La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se colocó en un baño de hielo. Para esto, se agregó 6 M de hidróxido de sodio hasta que se obtuvo un pH 12 , y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron. La purificación por cromatografía de columna instantánea (sílice, gradiente 20:1, 10:1 y 1:1 cloruro de metileno/metanol) proporcionó amino alcohol (29, 233 mg, 70%) como un sólido blanco: 1H N (300 MHz, CDC13) d 7.12 (d, J=l. 5 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H) 6.78 (d, J=8. 3 Hz, 1H) , 4.09 (d, J=11.5 Hz, 1H) , 4.00-3.91 (m, 2H) , 3.88-3. 75 (m, 1H) , 2.58 (q, J=7. 6 Hz, 2H) , 1.60 (br s, 3H) 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H) ; ESI EM m/z 194 [CnHi5N02+H] +; CLAR (método E) 96.7% (AUC) , tR = 9.4 min.
Esquema II -a El acoplamiento posterior de aminocromano 29 racémico con el ejemplo 34, seguido por la desprotección Boc y la acilación mediada por HBTU proporcionó (32) , como una mezcla de diastereoisómeros (esquema II -a) . Un posible procedimiento para preparar el compuesto 32 se describe abajo. Síntesis del compuesto (32) . Etapa 1 : A una solución de 29 (1.00 g, 5.18 mmol)en 2-propanol (60 mL) se agregó Ejemplo 134 (1.40 g, 4.71 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C durante 17 h y luego a 80°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre cloruro de metileno (20 mL) y agua (20 mL) . La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (10 mL) , la fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0.5 N (10 mL) , bicarbonato de sodio saturado (10 mL) y cloruro de sodio (10 mL) , se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por la cromatografía instantánea (sílice, 95: 5 cloruro de metileno/metanol ) para dar amino alcohol 30 (1.30 g, 51%) como un sólido blanco :¾ RM (300 MHz , CDCl3) d 7.42-7.38 (m, 1H), 7.20-6.96 (m, 1H) , 6.78-6.62 (m, 5H) , 4.64-4. 58 (m, 1H) , 4.56-4. 20 (m, 1H) , 4.18-4. 08 (m, 2H) , 3.90-3. 48 (m, 4H) , 3.16-2. 70 (m, 5H) , 2.64-2. 50 (m, 2H) , 1.50-1. 30 (S, 9H) , 1.23-1. 18 (m, 3H) ; ESI EM m/z 493 [C^Ha Fa^Os + H] . Etapa 2: A una solución de amino alcohol 30 (0. 47 g, 0. 95 mmol) en dioxano (20 mL) a temperatura ambiente se agregó cloruro de hidrógeno (4.77 mL, 4 M solución en dioxano, 19.09 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico para dar amina 31 (0. 38 g, 85%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CD30D) d 7.40 (s, 1H) , 7.19-7. 17 (m, 1H) , 7.05-6. 83 (m, 5H) , 4.71-4. 69 (m, 1H) , 4.44-4.40 (m, 2H) , 4.19-4.08 (m, 3H) , 3.78 (br s, 1H) , 3.78- 3.52 (M , 1H) , 3.49-3.47 (m, 1 H) , 3.34-3.30 (m, 1H) , 3.12-3.01 (m 2H) , 2.98-2.63 (m, 4H) , 1.30-1.17 (m, 3H) ;ESI EM m/z 393 [ [C^HseFa zOa + H] . Etapa 3: A una suspensión de acetato de sodio (0. 67 g, 0.82 mmol), diisopropiletilamina (0.71 mL, 4.09 mmol) y HBTU (0.31 g, 0.82 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó una solución adicional de amina 31 (0.38 g, 0.82 mmol), diisopropiletilamina (0.71 mL, 4.09 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) y la mezcla combinada se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregó agua (30 mL) y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno adicionalmente (5 mL) . La fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con 0. 5 N ácido clorhídrico (10 mL) y cloruro de sodio saturado (10 mL) , se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante preparación CLA (Método G) proporcionó ALB 15297 (32, 55 mg, 4%) como una espuma blanca: IR (ATR) 3254,2966, 1657,1627, 1596 cnf1; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.34-7. 28 (m, 1H) , 7.17-7.14 (m, 1H) , 6.88-6.75 (m, 5H) , 4.56-4.54 (m, 1H) , 4.39-4.34 (m, 1H) , 4.16-4.04 (m, 3H) , 3.90-3.85 (m, 1H) , 3.77-3.62 (m, 1H) , 3.54-3.10 (m, 5H) , 2.71-2.57 (m, 3H) , 1.85-1.82 (m, 3H) , 1.28-1.16 (m, 3H) ; ESI EM m/z 435 [C23H28F2N2O4 + H] ; CLAR (Método F) 94.1 (AUC) , tR=ll.l, 11.5 min (3:2 mezcla de diastereoisómeros) .
F. Síntesis del acetato 158 La adición del metilo Grignard al éster 155 seguido por el acoplamiento con ácido borónico 2-metilpropilo dio el alcohol 156. La conversión del alcohol a la azida y la reducción proporcionó la amina 157. La exposición del epóxido y la eliminación del grupo protector, acetalización y formación de la sal del ácido clorhídrico dio (158) . Métodos CLAR Generales Método A: Columna Phenomenex Luna C18 (2), 150 x 4.6 mm, 5 µ. A: 0.05 % de TFA en 95:5 ¾0/CH3CN; B: 0.05% de TFA en 5:95 ¾0/CH3CN. Gradiente: 10-90% B durante 15 minutos; flujo 1.0 mL/min Detection: 254 nm Método B: Columna Phenomenex Luna C18 (2), 150 x 4.6 mm, 5µ A: 0.05% TFA en 95:5 H20/CH3CN; B: 0.05% TFA en 5:95 H20/CH3CN Gradiente: 30-100% B durante 15 minutos; flujo 1.0 mL/min Detección: 254 nm Método C: Columna Phenomenex Synergi Max-RP, 150 x 4.6 mm, 4 A: H20; B: CH3CN Gradient : 30-100% B durante 15 min; flujo 1.0 mL/min Detección: 220 nm Método D: Columna Phenomenex Luna C18 (2) , 150 x 4.6 mm, 4 µ A: 95:5 H20/CH3CN ; B: 5:95 H20/CH3CN Gradiente: 40-100% B durante 15 min; flujo 1.0 mL/min Detección: 254 nm Método E: columna Phenomenex Luna C18 (2) , 150 x 4.6 mm, 4 µ A: 95:5 H20/CH3CN; E: 5:95 H20/CH3CN Gradient : 1-99% B durante 15 minutos; flujo 1.0 mL/min Detección: 254 nm Método F: columna Phenomenex Luna C18 (2) , 150 x 4.6 mm, 5 µ A: 0.05% TFA en 95:5 H20/CH3CN; B: 0.05% TFA en 5:95 H20/CH3CN Gradiente: 10-90% B durante 15 minutos; flujo 1.0 mL/min Detección: 225 nm EJEMPLO 114 A. Síntesis de bromuro de I7eo-pentilmagnesio Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos se llenó con un embudo de adición, la barra de agitación magnética y el condensador de agua se cargaron con molduras de magnesio (10.0 g, 413.8 mmol) , yodo (100 mg) , y fragmentos de vidrio y luego se calentaron vigorosamente bajo vacío con agitación durante 20 min. La matriz de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se cargó con argón y las molduras de magnesio se agito durante 0.5 horas adicionales. El matraz se cargó luego con éter dietílico (65 mL) y el embudo de adición se cargó con una solución de bromuro de neo-pentilo (20.0 g, 132.4 mmol)en éter dietílico (100 mL) . El bromuro neo-pentilo puro (2.5 g, 16.55 mmol) se agregó directamente a la mezcla de reacción y la solución se calentó suavemente con una goma caliente para iniciar la reacción.
Una vez que la reacción se inició, los contenidos del embudo de adición se agregaron gota a gota durante el curso de 1 hora para mantener un reflujo suave. Otra alícuota de bromuro de neo-pentilo puro (2.5 g, 16.55 mmol) se agregó luego a la mezcla de reacción en una porción seguido por la adición por goteo de 1 , 2-dibromoetano (14.3 mL, 165.5 mmol) durante el curso de 1 hora. El gas etano generado se barrió del matraz de reacción mediante una corriente fija de nitrógeno. La mezcla de reacción luego se calentó a reflujo durante 24 h y se dejo enfriar a la temperatura ambiente para resultar en una solución oscura. El sólido suspendido se permitió ajustar y el residuo sólido de la solución anterior fue bromuro de neo- pentilmagnesio (ca. 1.0 M en éter, 165.5 mmol), el cual se usó en reacciones de acoplamiento posteriores. B. Síntesis de la Amina 2-B Etapa 1: dicarbonato de di-tert-butylo (5.45 g, 25.0 mmol) se agregó en una porción a temperatura ambiente a una solución del compuesto (1) (5.05 g, 19.23 mmol) y N, IT-diisopro i1eti1amina (10.0 mi, 57.7 mmol) en acetonitrilo (32 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.6 h. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para resultar en la amina deseada (7.38 g, cuantitativo) como una cera sólida, la cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: 1H R N (300 Hz, CDC13) d 7.47 (s, 1H) , 7.28-7.24 (m, 1H) , 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.77 (ra, 2H) , 2.72-2.66 (m, 2H) , 2.04-2.00 (m, 1H) , 1.83-1.72 (m, 3H) , 1.44 (s, 9H) . Etapa 2 : Una solución del bromuro de neo-pentilmagnesio preparada arriba (115.4 mL) se agregó gota a gota a temperatura ambiente a una solución de cloruro de zinc (115.4 mL, 0.5 M en tetrahidrofurano, 57.7 mmol) durante 40 min. Siguiendo la adición Grignard, la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h para resultar en una suspensión heterogénea blanc . [1 , 1 ' -Bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) complejo con diclorometano (1:1) (1.60 g, 1.92 mmol) se agregó en una porción seguido por la adición gota a gota durante 20 minutos de una solución de la amina protegida preparada en la etapa 1 (7.38 g, 19.23 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) para resultar en una mezcla de reacción amarilla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, luego se calentó a reflujo durante 2 h para resultar en una solución café. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se apagó cuidadosamente con 10% de ácido clorhídrico (100 mL) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico ? las fases se separaron. La fase orgánica luego se lavó con agua, cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para resultar en semisólido color café. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, 19:1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la amina 2a protegida. 2a (3.0 g, 49%) como un aceite amarillo: 1H RMN (300 MHz , CDC13) d 7.08 (s, 1H) , 6.98-6.90 (m, ' 2H) , 4.82-4.75 (m, 2H) , 2.76-2.69 (m, 2H) , 2.43 (s, 2H) , 2.04-1.97 (m, 1H) , 1.84-1.80 (m, 3H) , 1.47 (a, 9H) , 0.88 (m, 9H) ; ESI EM m/z 318 [ [C20H31NO3 + H+. Etapa 3: A una solución de amina 2a (3.00 g, 9.45 mmol) en 1,4-dioxano (25 mL) se agregó a temperatura ambiente una solución de ácido clorhídrico (23.5 mL, 4 N en 1,4-dioxano, 94.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche para resultar en un precipitado blanco. La filtración al vacío produjo la amina 2b (2.15 g, 91%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CDC13 + CD3OD) d 7.21 (s, 1H) , 7.08-7.02 (m, 2H) , 4.43 (m, 1H) , 3.01-2.76 (m, 5H) , 2.48 (s, 2H) , 2.19-2.12 (ra, 2H) , 1.96-1.87 (ra, 2H) , 0. 90 (m, 9H) ; ESI EM m/z 201 [[C15H20] + . C. Síntesis de la tetralona 4 Etapa 1: Una solución de tetralona 3 (5.0 g, 22.21 mmol) en benceno (100 mL) que contiene etilen glicol (5.0 mL, 88.8 mmol) y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (420 mg, 2.22 mraol) se calentó a reflujo en un aparato de Dean-Stark durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se dividió entre acetato de etilo y agua . Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para resultar en el dioxolano deseado (5.97 g, 99%) como un aceite dorado: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4. 23-4.07 (m, 4H) , 2. 73-2.72 (m, 2H) , 2.04-1.94 (m, 4H) . Etapa 2 : Una solución del bromuro de neo-pentilmagnesio preparada arriba (60 mL) se agregó gota a gota a temperatura ambiente durante 20 minutos a una solución de cloruro de zinc (60 mL, 0.5 M en tetrahidrofurano , 30. 0 mmol) . Continuando con la reacción de Grignard, la mezcla de reacción se agitó durante 0. 5 horas para resultar en una suspensión heterogénea blanca. [1,1'- Bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) complejo con diclorometano (1:1) (816 mg, 1.0 mmol) se añadió en una porción seguido por la adición gota a gota de una solución del dioxolano preparado en la etapa 1 (2.69 g, 10.0 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) para resultar en una mezcla de reacción amarilla, que luego se calentó a reflujo durante 1 hora para resultar en una solución color café. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se apagó cuidadosamente con 10% de ácido clorhídrico (100 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y las fases se separaron. La fase orgánica luego se lavó con agua, cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para resultar un aceite oscuro. Purificación por cromatografía de columna instantánea (sílice, 19:1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el compuesto (4) (2.17 g, 99%) como un aceite amarillo: IR (ATR) 3359, 2957, 1762, 1686, 1521, 1236, 1126, 1076, 1053, 1028 cm_1,lH RMN (300 MHz , CDCl3) d 7.79 (s, 1H) , 7.26-7.22 (m, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 2.96-2.92 (m, 2H) , 2.67-2.62 (m, 2H) , 2.50 (S, 2H) , 2.17-2.08 (m, 2H) , 0.89 (s, 9H) ; ESI EM m/z 217 [ClsH20O + H]+; CLA : (Método D) > 99% (AUC) , tR = 13. 30 min. D. Síntesis del compuesto (7) Etapa 1: A una solución de 2b (0. 22 g, 1.03 mmol) en 2-propanol (10 mL) se agregó el ejemplo 134 (0.31 g, 1.03 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se dividió entre cloruro de metileno (20 mL) y agua (20 mL) . La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (10 mL) , la fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con 0.5 N de ácido clorhídrico (10 mL) , bicarbonato de sodio saturado (10 mL) y cloruro de sodio (10 mL) , se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por la cromatografía instantánea (sílice, 95: 5 cloruro de metileno/metanol ) para dar amino alcohol 5 (0.32 g, 60%) que se llevó a cabo sin purificación adicional: ESI EM m/z 517 [C3oH42F2 203 + H] . Etapa 2: A una solución de amino alcohol 5 (0.32 g, 0.61 mmol) en dioxano (5 mL) a temperatura ambiente se agregó cloruro de hidrógeno (1.50 mL, solución en dioxano 4 M, 6.18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se trituró con éter dietílico para dar amina 6 (0.25 g, 85%) como un sólido blanco, el cual se llevó a cabo sin purificación adicional o caracterización: ESI EM m/z 417 [C25H3sCl2F2N20 + H] Etapa 3 : A una suspensión de fluoroacetato de sodio (0.04 g, 0.82 mmol), N, N-diisopropiletilamina (0.23 mL, 1.41 mmol) y HBTU (0.17 g, 0.47 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se agregó una solución de amina 6 (0.23 g, 0.47 mmol) y N, JT-diisopropiletilamina (0.15 mL, 0.94 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) y la mezcla combinada se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregó agua (20 mL) y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno adicional (5 mL) .
La fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con 0.5 N ácido clorhídrico (10 mL) y cloruro de sodio saturado (10 mL) , se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante preparación de CLAR (Método B) proporcionó el compuesto (7) (106 mg, 47%) como un sólido blanco: IR (ATR) 3324,2957, 1659, 1594 era"1; 1H RM (300 MHz, CDCl3) d 7.29 (s, 1H) , 7.12-6.95 (m, 2H) , 6.82-6.55 (m, 4H) , 4.93-4.83 (m, 1H) , 4.81-4.67 (m, 1H) , 4.27-4.18 (m, 1H) , 3.75-3.74 (m, 1H) , 3.57-3.52 (m, 1H) , 3.10-3.04 (m, 1H) , 2.94-2.67 (ra, 5H) , 2.48 (s, 2H) , 1.98-1.75 (ra, 4H) , 1.60-1.40 (br s, 2H) , 0.93 (s, 9H) ; ESI EM m/z 476; [ C27H35P3N2O2+ H] ; CLAR (Método C) >99% (AUC) , TR= 8.60 min.
E. Síntesis de 5-carboetoxi-2-iso-butiltiazol (14) Etapa 1: Una solución de formato de etilo (38 mL, 470 mmol) y cloroacetato de etilo (44 mL, 416 mmol) en éter dietílico (200 mL) se agregó a una solución fría de etóxido de potasio (33.5 g, 400 mmol) en 1:2 alcohol etílico/éter dietílico (300 mL) . La suspensión resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con éter dietílico y se disolvió en agua (200 ML) . La solución se enfrió en un baño de hielo y se acidificó a un pH 4 con ácido clorhídrico concentrado. La solución se extrajo con éter dietílico y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar formilcloroacetato (11, 24.2 g, 40%) como un aceite amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 6 4.99-4.19 (m, 2H) , 4.08 (s, 1H) , 3.64-3.57 (m, 1H) , 1.35-1.18 (m, 3H) . Etapa 2: Pentasulfuro de fósforo (3.8 g, 10.9 mmol) se agregó en porciones a una solución de isovaleramida (12, 10 g, 99 mmol) en éter dietilico (400 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar isovalerotioamida (13, 11.60 g, cuantitativo) como un aceite amarillo: 1H RMN (300 MHz , DMS0-<¾) d 9.34 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 2.33 (d, J = 7.3 Hz , 2H) , 2.17-2.12 (m, 1H) , 0.86 (d, J = 8.4 Hz, 6H) .
Etapa 3: Una solución de 13 (11.60 G, 98.97 mmol) y 11 (9.98 g, 66.31 mmol) en N, N-dimetilformamida (40 mL) se calentó a 95 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se agregó agua fría (100 mL) . La mezcla de reacción se ajustó a un pH 8 mediante la adición lenta de bicarbonato de de sodio sólido y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua, cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, 90:10 hexanos/acetato de etilo) dio 5-carboetoxi-2 -iso-butiltiazol (14, 4.53 g, 32%) como un aceite amarillo: H RMN (300 MHz, CDC13) d 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2. 90 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.15 (m, 1H) , 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H) . F. Síntesis del compuesto (18) · Etapa 1 : A una solución fria de hidruro litio aluminio (18.7 mL, 1.0 M en tetrahidrofurano, 18.7 mmol) se agregó una solución de 14 (2.0 g, 9.37 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0.5 horas y luego durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición secuencial de agua (1 mL) , 15% de hidróxido de sodio (1 mL) y agua (1 Mi) . La mezcla resultante se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión réducida para dar el alcohol deseado (1.43 g, 89%) como un aceite amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.48 (s, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 2.83 (d, J = 7. 2 Hz, 2H) , 2.71 (S, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6 Hz) .
Etapa 2 : A una solución fría del alcohol preparado en la etapa 1 (1.3 g, 7.6 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó cloruro de tionilo (5.53 mL, 76 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se neutralizó por bicarbonato de sodio saturado y luego se dividió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se agregó trietilamina, y la solución resultante se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el cloruro deseado. (1.15 g, 80%) como un aceite amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 6 7.59 (s, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 2.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.10 (m, 1H) , 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H) . Etapa 3 : A una solución del cloruro preparado en la etapa 2 (1.15 g, 6.1 mmol) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se agregó cianuro de potasio (475 mg, 7.3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar a aceite oscuro. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, 66: 34 hexanos/acetato de etilo) dio nitrilo 15 (363 mg, 33%) como un aceite amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.57 (s, 1H) , 3. 89 (s, 2H) , 2. 85 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.10 (m, 1H) , 0. 99 (d, J = 6.6 Hz, 6H) . Etapa 4: A una mezcla de 15 (367 mg, 2.04 mmol), 1-bromo-2-cloroetano (2.5 mL, 30.5 mmol), y se agregó cloruro de benciltrietilamonio (14 mg, 0.06 mmol) a 50°C una solución de hidróxido de sodio al 50% (3.6 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 H, se enfrió a temperatura ambiente y luego se dividió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite oscuro. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, 66:34 hexanos/acetato de etilo) dio el ciclopropilbencilnitrilo deseado (260 mg, 62%) como un aceite amarillo ligero: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.54 (S, 1H) , 2.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2. 05 (m, 1H) , 1. 77 (m, 2H) , 1. 43 (m, 2H) , 0. 98 (d, J = 6.6 Hz, 6H) . Etapa 5 : A una solución del nitrilo preparado de la etapa 4 (250 mg, 1.21 mmoDen 1:1 acetona/agua (2 mL) se agregó carbonate de potasio (17 mg, 0.12 mmol) y peróxido de hidrógeno urea (456 mg, 4.85 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La acetona se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La amida 16 (270 mg, cuantitativo) se recolectó mediante filtración. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin caracterización adicional . Etapa 6: A una solución fría de hidróxido de sodio (228 mg, 5.7 mmol) en agua (2.5 mi) se agregó bromuro (94 µ?, 1.84 mmol) gota a gota. Después de agitar durante 5 minutos a 0 °C, la amida 16 (336 mg, 1.5 mmol) se agregó en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y luego se calentó a 75 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (sílice, 95: 5 cloruro de metileno/metanol) dio amina 17 (288 mg, 98%) como un sólido amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.35 (s, 1H) , 2.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.08 (m, 1H) , 1.13 (m, 1H) , 1. 06-0.97 (m, 8H) . Etapa 7: Una solución de amina 17 (150 mg, 0. 76 mmol) y el ejemplo 134 (206 mg, 0.68 mmol) en 2-propanol (5 mL) se calentó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se dividió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, 95: 5 cloruro de metileno/metanol) dio la amina N-alquilatada (108 mg, 32%) como un sólido amarillo: ESI EM m/z 496 [C25H27F2N3OS + H] + . Etapa 8: Cloruro de hidrógeno (2.0 mL, 4 N en 1,4-dioxano, 8 mmol) se agregó a temperatura ambiente a una solución de la amina preparada en la etapa 7 (108 mg, 0.22 mmol)en 1, 4-dioxano (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró bajo presión reducida para dar 19 (103 mg, cuantitativo) como un sólido amarillo: ESI EM m/z 396 [C20H27F2N3OS + H]+. Etapa 9: A una solución fría con hielo de 19 (103 mg, 0. 22 mmol) y trietilamina (129 µ?, 0.92 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se agregó 1-acetilimidazol (24 mg, 0.22 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, 95: 5 cloruro de metileno/metanol) dio el compuesto (18) (51 mg, 54%) como un sólido blanco opaco: IR (ATR) 3330, 2960, 1647, 1595, 1529, 1458, 1112, 980 ctrf1; IH RMN (300 MHz, CDCl3) d 7.34 (s, 1H) , 6.74-6.63 (m, 3H) , 5.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.08-4.10 (m, 1H) , 3.43-3.41 (m, 1H) , 2.98-2.96 (m, 1H) , 2.98-2.70 (m, 5H) , 2.10-2.00 (m, 1H) , 1.89 (s, 3H) , 1.06-0.96 (m, 10H) ; ESI EM m/z 438 [C22H29F2N302S + H]+; CLAR (Método E) 98.1% (AUC) , tH = 11.45 min. Anal. Calculado para C22H29F2N302S : C, 60.39 ; H, 6.68 ; N, 9.60. Encontrado: C, 60.10; H, 6.73; N, 9.57. G. Síntesis del compuesto (47) Etapa 1: A una solución agitada de bromuro de neo-pentil zinc (20.93 mL, 0.5 M en éter dietílico, 10.47 mmol) , preparado como se describe previamente, se agregó cloruro de zinc (20.93 mL, 0.5 M en éter dietílico, 10.47 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h después el Pd(dppf)Cl2 (285 mg, 0.349 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min después con bromuro 44 (750 mg, 3.49 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y se saturó con cloruro de amonio. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, 5: 1 hexanos/acetato de etilo) dio alcohol 45 (590 mg, 74%) como un aceite amarillo: 1H R N (300 MHz, CDC13) d 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.25 (obs m, 2H) , 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.51 (s, 2H) , 1.58 (s, 6H) , 0. 90 (s, 9H) . Etapa 2 : A una solución fría con hielo de alcohol 45 (590 mg, 2.60 mmol) y azida de sodio (338 mg, 5.20 mmol) en cloruro de metileno (12 mL) se agregó ácido trifluoroacético (2.37 g, 20.80 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con agua (3 mL) seguido por 1:1 agua/hidróxido de amonio concentrado (6 mL) y luego se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, 9: 1 hexanos/acetato de etilo) dio una azida (420 mg, 70%) como un aceite amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 0 7.27 (obs m, 2H) , 7.21-6. 98 (m, 2H) , 2.53 (s, 2H) , 1.63 (s, 6H) , 0.91 (s, 9H) . Etapa 3: Una mezcla de azida de la etapa 2 (420 mg, 1.82 mmol) y 10% de Pd/C se agitó bajo una atmósfera de argón durante 5 h a 45 psi. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y se concentró bajo presión reducida para dar amina 46 (340 mg, 91%) como un aceite amarillo. Esta amina se usó sin cualquier purificación adicional o caracterización. Etapa 4: Una mezcla de amina 46 (340 mg, 1.66 mmol) y el ejemplo 134 (496 mg, 1.66 mmol) se calentó hasta 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, 97:3:1 cloruro de metileno/metanol/ se concentró hidróxido de amonio) dio una amina (350 mg, 42%) como una espuma blanca: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7.24-7.11 (m, 4H) , 6.85-6.79 (m, 3H) , 4.52 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 3.36 (m, 1H) , 2.84 (m, 1H) , 2.48 (m, 3H) , 1.82 (m, 1H) , 1.53 (s, 5H) , 1. 36 (s, 9H) , 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 9H) . Etapa 5 : A una solución agitada de la amina de la etapa 4 (350 mg, 0.694 mmol) en dioxano (3 mi) se agregó ácido clorhídrico (0.69 mL, 4 N en dioxano, 2.78 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 72 h y luego se concentró bajo presión reducida para dar la sal del clorohidrato (370 mg, cuantitativo) , el cual se usó sin cualquier purificación adicional o caracterización. Etapa 6: A una mezcla agitada de la sal de la etapa 5 (150 mg, 0.32 mmol) y trietilamina (144 mg, 1.43 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó 1-acetilimidazol (35 mg, 0. 32 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (sílice, 9.5:1:1 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) dio un sólido blanco. El sólido se disolvió en metanol (1 mL) y ácido clorhídrico (1 ML, 1 N en éter dietílico, 1 mmol) se agregó. La solución resultante se concentró bajo presión reducida para proporcionar ALB 16810 (47, 80 mg, 52W) como un sólido blanco: IR (ATR) 3253, 2953, 1725, 1622 cnf1; 1H RM (300 MHz , DMSO-de) d 9.35 (br s, 1H) , 9.01 (br s, 1H) , 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.39-7. 29 (m, 3H) , 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.01-6.97 (m, 1H) , 6.91-6.84 (m, 2H) , 5.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 3.82-3.67 (m, 2H) , 2.98 (m, 1H) , 2. 65 (m, 1H) , 2. 49 (d, J 7.2 Hz, 2H) , 2.48 (m, 2H) , 1.87 (m, 1H) , 1.74 (s, 6H) , 1.61 (s, 3H) , 0.86 (s, 9H) ; ESI EM m/z 447 [C2sH36F2N202 + H]+; CLAR (Método B) > 99% (AUC) , tR = 8.92 min.
H. Síntesis del compuesto (158) Etapa 1 : A una solución agitada fría con hielo del éster 155 (4.64 g, 21.57 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó bromuro de metilmagnesio (25.16 mL, 3.0 M de solución en éter dietílico, 75.48 mmol). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición por la adición de cloruro de amonio saturado y se diluyó con éter dietílico. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (sílice, 6:1 hexanos/acetato de etilo) dio un alcohol (3.72 g, 90%) como un aceite transparente: 1H R (300 MHz, CDC13) d 7.67 (S, 1H) , 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 1.57 (s, 6H) . Etapa 2: A una mezcla del alcohol de la etapa 1 (1.68 g, 7.82 mmol), el ácido 2 -metilpropilborónico (1.19 g, 11.73 mmol), y carbonato de sodio (13. 69 mL, 2 M ac . 27.38 mmol) se gasificó con nitrógeno durante 20 min. Tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (450 mg, 0.391 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de tierra diatomácea, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, 4: 1 hexanos/acetato de etilo) dio alcohol 156 (1.11 g, 74%) como un aceite transparente: 1H R N (300 MHz, CDC13) 8 7.28-7. 24 (m, 3H) , 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.48 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.84 (m, 1H) , 1.58 (s, 6H) , 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H) . Etapa 3 : A una solución agitada fría con hielo de alcohol 156 (360 mg, 1.87 mol) y azida de sodio (244 mg, 3.75 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se agregó ácido trifluoroacético (1,71 g, 14.96 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) gota a gota durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con agua (2 mL) y 1:1 se concentró hidróxido de amonio/agua (4 mL) después 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílicó, la capa orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, hexanos) dio una azida (340 mg, 84%) como un aceite transparente: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 7. 28-7.24 (m, 4H) , 2.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.84 (m, 1H) , 1.63 (s, 6H) , 0. 92 (d, J = 7.1 Hz, 3H) . Etapa 4: A una mezcla de la azida de la etapa 3 (340 mg, 1.57 mmol) y 10% Pd/C se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 h a 50 psi. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y se concentró bajo presión reducida para dar amina 157 (300 mg, cuantitativo) como un aceite amarillo: 1H RMN (300 MHz , CDC13) 6 7.28-7. 24 (m, 4H) , 2.49 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.84 (m, 1H) , 1.58 (s, 6H) , 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H) . Etapa 5: A una mezcla de amina 157 (150 mg, 0. 79 mmol) y el ejemplo 134 (215 mg, 0. 79 mmol) en 2-propanol (5 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se dividió entre cloruro de metileno y 1 N ácido clorhídrico. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) , y se concentró bajo presión reducida. La Purificación mediante cromatografía en columna instantánea (8:1 cloruro de metileno/metanol ) dio un alcohol (144 mg, 37%) como una espuma blanca: 1H RMN (300 MHZ, CDC13) d 7.27-7.11 (m, 4H) , 6.89-6.77 (m, 3H) , 4.55 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.36 (m, 1H) , 2.84 (m, 1H) , 2.48 (m, 3H) , 1.82 (m, 1H) , 1.53 (s, 5H) , 1.36 (s, 9H) , 0. 91 (d, J = 7.2 Hz, 3H) . Etapa 6: A una mezcla del alcohol de la etapa 5 (144 mg, 0. 29 mmol) y ácido clorhídrico (2.20 mL, solución 4 N en dioxano, 8.81 mmol) en dioxano (1 mL) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar una sal de diclorohidrato (136 mg, cuantitativo) como una espuma blanca: 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d 9.91 (br s, 1H) , 9.36 (br s, 1H) , 8.11 (br s, 4H) , 7.54-6.98 (m, 7H) , 6.28 (m, 1H) , 4.12 (br s, 1H) , 3.10-2.74 (m, 4H) , 2.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.91 (m, 1H) , 1.72 (s, 6H) , 0. 87 (d, J = 7.1 Hz , 6H) . Etapa 7 : A una mezcla agitada de la sal de la etapa 6 (136 mg, 0.29 mmol) y trietilamina (135 mg, 1.33 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó 1-acetilimidazol (33 mg, 0.29 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, 9.5:1:1 cloruro de metileno/metanol/ hidróxido de amonio concentrado) dio un sólido blanco. El sólido se disolvió en metanol (1 mL) y se agregó ácido clorhídrico (1 mL, 1 N en éter dietílico, 1 mmol) . La solución resultante se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto (158) (85 mg, 61%) como un sólido blanco: 1H RMN (3-00 MHz, DMSO-D6) 8 9.45 (br s, 1H) , 9.03 (br s, 1H) , 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.41-7.35 (m, 3H) , 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.01-6.97 (m, 1H) , 6.91-6.84 (m, 2H) , 5. 82 (d, J 5. 9 Hz, 1H) , 3.82-3.67 (m, 2H) , 2.98 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 2.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.48 (m, 2H) , 1.87 (m, 1H) , 1.74 (s, 6H) , 1.61 (s, 3H) , 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ; ESI EM m/z 433 [C25H344F2 202 + H]÷; CLAR (Método A) > 99% (AUC) , tR = 10.45 min.
Ejemplo 115: la invención comprende además indol y compuestos de fluoreno tales como los compuesto contenidos en las tablas YY y ZZ. Tabla 115. YY (Fluorenos) Ejemplo Compuesto DATOS MS No. YY1 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- C27H27F3N2O2 + H [ (2-etil-7-fluoro-9H-fluoren-9-H- requiere 547, fluoren-9-il) amino] -2-h.idroxipropil } encontrado 547 acetamida YY2 N- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2- C29H32F2 2O2 + H hidroxi-3- [ (2-isobutil-9H-fluoren-9- requiere 479, il) amino] propil }acetamida encontrado 479 YY3 N- [ (1S,2R) -3- [ (2-bromo-9-metil-9H- C26H25BrF2N202 + fluoren-9-il) mino] -1- (3,5- H+ requiere difluorobencil) -2-hidroxipropil] 557, acetamida encontrado 557 YY4 N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- C30H3 F2N2O2 + H { [2- (1-etilpropil) -9H-fluoren-9-il] requiere 491, amino} -2-hidroxipropil) acetamida encontrado 491 YY5 N- ( (1S,2R) -3- [ (2-ciclopentil-9H- C3oH32F2N202 + H+ fluoren-9-il) amino] -1- (3,5- requiere 493, difluorobencil) -2- encontrado 493 hidroxipropil) acetamida YY6 N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- C28H30F2 2O2 + H+ [ (2-etil-9-metil-9H-fluoren-9- requiere 465, il) amino] -2-hidroxipropil }acetamida encontrado 465 ??7 N- [ (1S, 2R) -3- [ (2-ciclohexil-9H- C3iH34F2N202 + H+ fluoren-9-il) amino] -1- (3,5- requiere 505, difluorobencil) -2- encontrado 505 hidroxipropil] cetamida YY8 N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- C27H29F2 3O2 + H+ { [2- (dimetilamino) -9H-fluoren-9-il] requiere 466, amino} -2-hidroxipropil) acetamida encontrado 466 YY9 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- C27H27F3 2O2 + H+ [ (2-etil-6-fluoro-9H-fluoren-9- requiere 467, il) amino] -2-hidroxipropil} acetamida encontrado 467 YY10 N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - C27H28F2 2O3 + H+ 2-hidroxi-3- { [2- (metoximetil) -9H- requiere 469, fluoren-S-il] aminojpropil) acetamida encontrado 469 YY11 N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- C28H27F5N2O2 + H+ { [2-etil-5- (trifluorometil) -9H- requiere 519, fluoren-S-il] amino} -2-hidroxipropil) encontrado 519 acetamida YY12 N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2- C30H3 2 2O2 +¦ H+ hidroxi-3-{ [2- (3 -metilbutil) -9H- requiere 493, fluoren-9-il] amino}propil) acetamida encontrado 493 YY13 ?- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- C28H30F2N2O2 + H+ hidroxi-3- [ (2-neopentil-9H-fluoren- requiere 465, 9-il) amino]propil} acetamida encontrado 465 YY14 N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- C30H34F2 2O2 + H+ hidroxi-3- [ (2-neopentil-9H-fluoren- requiere 493, 9-il] aminolpropil) acetamida encontrado 493 YY15 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2- C28H28F2 2O2 + H+ hidroxi-3-[ (2-isopropenil-9H- requiere 463, fluoren-9-il] amino }propil ) acetamida encontrado 463 YY16 N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- C23H31F2N3O2 + H+ hidroxi-3-{ [2- (isopropilamino) -9H- requiere 480, fluoren-9-il] amino}propil) acetamida encontrado 480 YY17 N- [ (1S, 2R) -3- [2-cloro-7-etil-9H- C27H27C1F2N202 + fluoren-9-il) amino] -1- (3,5- H+ requiere difluorobencil ) -2- 543, hidroxipropil] acetamida encontrado 543 YY18 N-[ (lS,2R)-3-{ [2- (tert-butilamino) - C29H33F2 302 + H+ 9H-fluoren-9-il] amino}-!- (3,5- requiere 494, difluorobencilo) -2- encontrado 494 hidroxipropil] acetamida YY19 N- [ (1S, 2R) -3-{ [2- (tert-butilamino) - C29H33 F2 302 + H+ 9H-fluoren-9-il] amino}-!- (3, 5- requiere 494, difluorobencilo) -2- encontrado 494 hidroxipropil] acetamida YY20 N- [ (1S,2R) -3-{ [2- (tert-butilamino) - C29H33F2N3O2 + H+ 9H-fluoren-9-il] amino} -1- (3 , 5- requiere 494, difluorobencilo) -2- encontrado 494 hidroxipropil] acetamida YY21 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2- C29-Í3lF2^3^3 ?~ hidroxi-3- [ (2 -morfolin-4-il-9H- requiere 508, fluoren-9-il) amino] propil } acetamida encontrado 508 YY22 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- C3oH35F2 302 + H+ hidroxi-3-{ [2- (neopentilamino) -9H- requiere 508, fluoren-9-il) amino}propil) acetamida encontrado 508 Tabla 115 . ZZ (Indoles) Ej emplo Compuesto DATOS MS No. ZZ1 N- [ (1S,2R) -3-{ [ (5-bromo-2,3-dihidro- C21H24BrF2N30 + lH-indol-7-il)metil] amino} -1- (3,5- H+ requiere difluorobencil) -2- 468 , hidroxipropil] acetamida encontrado 468 ZZ2 N- [ (1S,2R) -3-{ [ (5-bromo-l-etil-2, 3- C2iH28BrF2 30 + dihidro-lH-indol-7-il) metil] amino} - H+ requiere 1- (3 , 5-difluorobencil) -2- 498, hidroxibencil] acetamida encontrado 498 ZZ3 N- [ (1S, 2R) -3 - { [ (l,5-dietil-2,3- C25H33F2 3O2 + H+ dihidro-lH-indol-7-il) metil] amino} - requiere 446, 1- (3 , 5-difluorobencil) -2- encontrado 446 hidroxipropil] acetamida ZZ4 N- [ (1S,2R) -3-{ [ (l-bencil-5-isobutil- C32H39P2N302 + H+ 2,3-dihidro-1H-indol-7- requiere 536, il) metil] amino} -1- (3 , 5- encontrado 536 difluorobencil) -2- hidroxipropil] acetamida ZZ5 N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- C2SH33F2 3O2 + H+ hidroxi-3- { [ (5-isobutil-2 , 3-dihidro- requiere 446, lH-indol-7- encontrado 446 il) metil] amino}propil) acetamida ZZ6 N- [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- C28H39F2 3O2 + H+ hidroxi-3- { [ (5-isobutil-l-propil- requiere 488, 2,3-dihidro-lH-indol-7- encontrado 488 il) metil] amino}propil) acetamida ZZ7 N- [ (1S,2R) -3-{ [ (l-butil-5-isobutil- C29H 1F2 3O2 + H+ 2 , 3-dihidro-lH-indol-7- requiere 502, il) metil] mino} -1- (3,5- encontrado 502 difluorobencil) -2- hidroxipropil] acetamida ZZ8 N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2- C28H39F2N3O2 + H+ hidroxi-3- { [ (5-isobutil-l-isopropil- requiere 488, 2,3-dihidro-1H-indol-7- encontrado 488 il) metil] minojpropil) acetamida ZZ9 N- [ (1S, 2 ) -3- { t (l-alil-5-isobutil- C28H37F2 3O2 + H+ 2,3-dihidro-1H-indol-7- requiere 486, il) metil] amino} -1- (3,5- encontrado 486 difluorobencil) -2- hidroxipropil] acetamida ZZ10 N- [ (1S , 2R) -3- { [ (l-bencil-5-isobutil- C32H37F2 3O2 + H+ lH-indol-7-il) metil] amino}-l- (3,5- requiere 534, difluorobencil) -2- encontrado 534 hidroxipropil] acetamida Zll N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- C25H31F2 3O2 + H+ hidroxi-3- { [ (5-isobutil-lH-indol-7- requiere 444, il) metil] aminojpropil) acetamida encontrado 444 Z12 N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- C28H37F2N3O + H+ hidroxi-3- { [ (5-isobutil-l-propil-l- requiere 486, H-indol-7- encontrado 486 il) metil] mino}propil) acetamida Z13 N- [ (1S,2R) -3-{ [ (l-butil-5-isobutil- C29H39F2N3O2 + H+ lH-indol-7-il) metil] amino} -1- (3 , 5- requiere 500, difluorobencil) -2- encontrado 500 hidroxipropil] acetamida Ejemplos 116-118: El esquema de reacción general anterior puede usarse para sintetizar los compuestos y descritos en los ejemplos 116-118 y no se limita al alcance de la invención EJEMPLO 116: Síntesis de N-[(1S, 2R) -3- ( ( 1S ) -5-butil-7-etil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida A. Preparación del éster del tert-butilo del ácido carbámico [(1S, 2 ) -3- ( (1S) -5-bromo-7-etil-l,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -1- (3,5-difluoro-bencil) -2- hidroxipropil] -carbámico 3 Una solución del N-BOC-epóxido 1 (869mg, 2.91 mmol) y el 1-amino-tetrahidronaf aleno sustituido con bromo 2 (783 mg, 2.91 mmol) en 10 mi de isopropanol, se calentó a 80°C durante 6 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se enfrió y el producto 3 se cristaliza a partir de la solución cruda, y se recolectó mediante filtración. Los cristales se lavan con etanol frió. Después se aplicó vacío para remover las trazas de los volátiles, la reacción produjo alrededor de 995 mg de 3 ( [M+H] + = 552.8) . B. Preparación de (3S, 2R) -3-Amino-l- ( (ls) -5-bromo-7-etil-1,2,3, -tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -4- (3 , 5-difluoro-fenil) -butan-2-ol 4 El compuesto 3 (995 mg) se disolvió en 10 mi de CH2C12 anhidro seguido por la adición de 10 mi de ácido trifluoroacético (anhidro) . La solución se dejó permanecer durante 90 minutos, luego los volátiles se removieron con una corriente de nitrógeno. El compuesto se desaló mediante la extracción entre el acetato de etilo, 10 mi, y el bicarbonato de sodio acuoso saturado, 20 mi. La fase de acetato de etilo se lavó una segunda vez con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se secó luego con MgS04 (anhidro) , se filtró y los volátiles evaporados produjeron 865 mg de 4 ([M+H]+ = 452.8) .
C. Preparación de N- [ (1S, 2R) -3- ( (1S) -5-bromo-7-etil-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-1-ilamino) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -2-hidroxipropil] -acetamida 5 A una solución de diamina 4 (350 mg, 0. 77 mmol) en 5 mi de CH2C12 anhidro, se añadió HOBt (125 mg, 0.93 mmol), N-metil-morfolino (0.17 mL, 1.55 mmol), y ácido acético glacial (46.4 mg, 0.773) . Esta solución se enfrió a 0°C vía un baño de hielo y luego con EDC-HCl sólido (clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida, 163 mg, 0.85 mmol) y se añadió una barra de agitación. La reacción se agitó a 0°C durante 12 horas. Después se entibió a la temperatura ambiente, el solvente se removió con una corriente de N2, y el residuo se lavó entre el acetato de etilo y el bicarbonato de sodio saturado acuoso. La fase de acetato de etilo se secó con MgS04 (anhidro) , se filtró, después se removió del solvente mediante evaporación rotatoria y al alto vacío para producir 295mg del compuesto 5 ( [M+H] + =494.8). D. Preparación del éster del tert-butilo del ácido [(3S, 2R) -3-acetilamino-4- (3 , 5- difluorofenil) -2-hidroxibutil] - ( (1S) -5-bromo-7-etil-l , 2 , 3 , 4- tetrahidronaftalen-l-il) -carbámico 6 . A una solución de amina 5 (295 mg, 0.6 mmol) en 5 mL de THF anhidro se agregó J^iV'-diisopropiletilamina (0.35 mi, 1.2 mmol) y dicarbonato di-t-butilo (145 mg, 0.66 mmol). La solución se agitó durante la noche seguido por la remoción del solvente con una corriente de nitrógeno. El producto se aisló lavando primero el residuo entre el acetato de etilo (10 mL) y el bisulfato de sodio 1N (20 ttiL) . La capa del acetato de etilo se lavó luego contra el bicarbonato de sodio saturado acuoso (20 mL) . La capa de acetato de etilo se secó con MgS04 (anhidro) , se filtró, después se removió del solvente mediante evaporación rotatoria y alto vacío para producir 354.4 mg de 6 ( [M+H] + = 594.5) . E. Preparación del éster del tert-butilo del ácido [ (IS, 2R) -3-acetilamino-2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -4- (3,5-difluorofenil) -butil] - ( (1S) -5-bromo-7-etil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -carbámico 7 A una solución de cloruro de t-butildimetilsililo (105 mg, 0.66 mmol) e imidazol (102 mg, 1.5 mmol) en dimetilformamida anhidro (3 mL) se añade 6 (354 mg, 0.6 mmol) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. El DMF se removió vía una evaporación rotatoria. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó contra bisulfuro de sodio 1N, después se saturó con bicarbonato de sodio acuoso. La fase de acetato de etilo se secó con MgS04, se filtró y se evaporó de los volátiles vía una evaporación rotatoria y al alto vacío. El producto 7 dio M+H = 731.2 y se usó en acoplamientos catalizados con paladio sin purificación adicional.
F. Preparación del éster del tert-butilo de [(1S, 2R) -3-acetilamino-2- (tert-butildimetilsilaniloxi) -4- (3,5-difluorofenil) -butil] - ( (1S) -5-butil-7-etil-l , 2 , 3 , -tetrahidro-naftalen-1-il) -carbámico 8a El siguiente proceso se realizó en una caja de guante llena con nitrógeno. A una solución de 7 (73 mg, 0.1 mmol) en 0.1 mi de THF anhidro se agregó una solución de Pd(OAc)2 (2.25 mg, 0.01 mmol) y 2- (di-t-butilfosfino) bifenil (5.9 mg, 0.01 mmol) en 0.1 mi de THF anhidro. La reacción se inició con la adición de bromuro de butilzinc (0.5 en THF, 0.5 mi, 0.25 mmol) . La reacción se agita durante 16 horas, después de que el solvente se removió con una corriente de nitrógeno, y el residuo se volvió a disolver en metanol (1 mi) para la purificación mediante CLAR de fase inversa. El producto butilado 8a ( [M+H] + = 709.1) se obtuvo como un aceite después de la evaporación del solvente (evaporación rotatoria y alto vacío) . G. Preparación de N-[(1S, 2R) -3- ( (1S) -5-butil-7-etil-l, 2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -acetamida 9a A una solución de 8a en 1 mi de CH2C12 se agregó 1 mi de ácido trifluoroacético anhidro. Después de 1 hora, los volátiles se removieron con una corriente de N2 seguido por alto vacío para producir 9a ( [M+H] + = 472.8) .
EJEMPLO 117. Procedimiento general para la preparación de los compuestos 9 Los compuestos 8 se prepararon a partir de los compuestos 7 de conformidad al procedimiento para preparar 8a (g arriba) , excepto que el bromuro de butilzinc usado en la preparación de 8a se reemplazó con otros reactivos de zinc como se observa en la Tabla 117.A. Los grupos protectores se removieron de los compuestos intermediarios 8 descritos para la preparación de 9a hasta 8a.
TABLA 117.A Compuesto Reactivo m/z (M+H)+ N- [ {1S,2R) -3- ( {ÍS) -5,7-dietil- Et2Zn 444.8 1,2,3, 4 -tetrahidronaftalen-1- (dietilzinc) ilamino) -1- (3 , 5-difluorobencil ) - 2 -hidroxipropil] -acetamida N- [1- ( (1S,2R) -3, 5- PrZnBr 458.8 difluorobencil) -3- ( (1S) -7-etil- (Bromuro de 5-propil-l , 2,3, 4-tetrahidro- propilzinc) naftalen-l-ilamino) -2- hidroxipropil] -acetamida N-[(1S, 2R)-l-(3,5- i-BuZnBr 472.8 difluorobencil) -3- ( (1S) -7-etil- (bromuro de 5-propil-l,2,3,4- isobutilzinc) tetrahidronaftalen-l-ilamino) -2 - hidroxipropil] -acetamida EJEMPLO 118 El esquema general representa una forma sintética que puede ser usada para sintetizar el compuesto 15. Esquema 118 A. Preparación del éster del tert-butilo del ácido [ {1S, 2 ) -3- (3 , 4 -dibromobencilamino) -1- (3,5-difluorobencil ) - 2 -hidroxipropil] carb mico 12 El 3 , 4 -dibromobenzaldehido (250mg, 0.95 ramol) y N-BOC-diamina 10 (250 mg, 0.79 mmol) , se disolvieron junto con 10 mL de 10% de ácido acético en THF . Después, la solución se dejó reposar a la temperatura ambiente durante 30 min. , se añade 1.7g (aprox. 3.8 mmol) de MP-cianoborohidrudo (un cianoborohidruro met ilpoliestireno trietilamonio macroporoso, Argonaut Corporation) . La suspensión se agita durante 3 horas usando un agitador de órbita (J-Kem) , después de que la suspensión se filtró y el solvente se removió mediante evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en metanol y se dividió en 10 alícuotas para el fraccionamiento mediante CLAR de fase inversa. Las fracciones que contienen el compuesto 12 puro se combinó y se despojó de los volátiles mediante evaporación rotatoria y/o aplicación de vacío. El espectro de masa del producto final 12 dio [M+H]+ = 564.7. B. Preparación de (3S, 2R) -3 -amino-1- (3 , -dibromo-bencilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -butan-2-ol 13 El compuesto 13 se preparó del compuesto 12 usando el procedimiento descrito - arriba para la preparación de 4 a partir de 3. Análisis espectral de masa m/ z = 464.8. C. Preparación de N- [ (1S,2R) -3- (3,4-dibromobencilamino) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-propil] -acetamida 14 El compuesto 14 se preparó a partir del "compuesto 13 usando el procedimiento descrito arriba para la preparación de 5 a partir de 4. Análisis espectral de masa m/z = 506.8. D. Preparación de N-[(1S, 2R)-l-(3,5-difluorobencil ) -3 - (3,4- dipropilbencilamino) - 2 -hidroxipropil] -acetamida 15 Preparación de 15 a partir de 14 se llevó a cabo usando el procedimiento descrito arriba para la preparación de 8a a partir de 7 excepto que el bromuro de propil zinc se usó en lugar del bromuro de butilzinc. El análisis espectral de masa del producto 13 dio [M+H] + = 432.9) .
EJEMPLO 119 Los compuestos de la invención que comprenden porciones ciclohexilo pueden sintetizarse de acuerdo al siguiente esquema de reacción 119.
A. N- (1S, 2R) - (1- (3, 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- {l- [3-(4-metil-thiophen-2-il) -fenil] -ciclohexilamino} -propil) -acet El acetato de paladio (Pd(OAc)2) (0.82 mgs, 10 mol. % en peso) y bifenil-2-il-di-tert-butil-fosfano (2.16 mgs, 20 mol. % en peso) se agregó al recipiente de reacción (vaso 1) . N- {1S, 2R) - [3 - [1- (3 -Bromo-fenil ) -ciclohexilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-h.idroxi-propil] -acetamida (0. 09075 mM) se colocó en un recipiente de reacción por separado (Vaso 2) y se disolvió en 200 mL de DME . El ácido 4 -metilt iofen-2 -borónico y fluoruro de potasio (KF) (3 eq. , 6.33 mgs) se añadieron a un recipiente de reacción por separado y se disolvió en 200 µ? de DME (Vaso 3) . Los solventes en los vasos 2 y 3 se añadieron al recipiente 1 bajo nitrógeno. El recipiente se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró entonces por debajo del vacío. El material crudo purificado se purificó mediante prep . de CLAR . Las fracciones se recolectaron y se concentraron por debajo del vacío. EM (ESI + ) para [C29H34F2N202S m/z 513.0 (M+H) + .
B. Compuestos adicionales Todos los compuestos en la Tabla 119. A se sintetizaron de conformidad al mismo procedimiento que se usó para sintetizar N-(1S, 2R) - (1- (3 , 5-difluoro-bencil ) -2-hidroxi-3- {l- [3- ( -metil - thiofen- 2 - il ) -fenil] -ciclohexi lamino } -propil ) -acetamida ; sin embargo, en lugar del ácido 4-metiltiofeno-2-borónico, pueden usarse los siguientes reactivos listados para los productos finales.
Tabla 119.A Ejemplo Compuesto final Reactivo M/z No. (M+H)+ 119 C N-[ (lS,2R)-[3-{l-[3- v 540.8 ( 5-acetil-tiofen-2- il) -fenil]- HO'B¾H Ácido 5-acetil-2-tiofen ciclohexilamino} -1- 2-boronico ( 3 , 5-difluoro- bencil) -2-hidroxi- propil] -acetamida 119 D N- (1S, 2R) -{3- (3, 5- 498.8 difluoro-bencil) -2- *> hidroxi-3- [1- (3- HO-B-°H Tiofen -3-boronico tiofen-3-il-fenil) - ciclohexilamino] - propil} acetamida 119 E N-(lS,2R)-[3-[l-(3'- 549.9 acetilamino-bifenil- C 1rV 3-il) - HO" B¾OH ciclohexilamino] -1- Ácido 3-acotam¡dobenceno boronico ( 3 , 5-difluoro- bencil) -2-hidroxi- propil] -acetamida 119 F N-(lS,2R)-(l-(3,5- 526.8 H difluoro-bencil) -3- {l-[3-(5-formil- HO'B"OH tiofen-2-il) -fenil] - Ácido 5-foimil-2-tiofen boronico ciclohexil- amino } amino} -2- hidroxi-propil) - acetamida 119 G N— (1S, 2R) - { 1- (3,5- 482.9 difluoro-bencil) -3- HO'B-OH [1- (3-furan-3-il- Ácido 3-furano- boronico fenil) - ciclohexilamino] -2- hidroxi-propil } - acetamida 119 H N- (1S, 2R) - (1- (3,5- 510.8 difluoro-bencil) -3- {1- [3- (3-formil- Ácido 2-foimilfuran- 2-bcronico furan-2-il) -fenil] - ciclohexil-amino } -2- idroxi-propil) - acetamida Ejemplo 120. A. Etapa 1. 5 -bromo-2 -yodobenzamida Al ácido 5-bromo-2-yodobenzoico (20g, 61.2 mmol) en una mezcla 1:1 de diclorometano y dimetilformamida (200 ttiL) se agregó HATU (25g, 65.8 mmol), y la solución se agitó 2 min. Se agregó cloruro de amonio en exceso (20 g) y la mezcla heterogénea se agitó 1 hora. El hidróxido de amonio (20 mi) se agregó provocando un precipitado blanco. El precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfate de magnesio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida resultando en la formación de un precipitado blanco. El sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título (14.4 g) . ESI EM m/z 327.0 [ + H]+.
Etapa 2. (4-Bromo-l, 1' -bifen.il-2 -il)metilamina A una solución agitada de 5-bromo-2-yodobenzamida (14.1 g, 43.3 mmol), ácido fenil borónico (5.3 g, 43.3 mmol), y carbonato de potasio (24.4 g, 176.8 mmol) en dimetilformamida (se' burbujeo con nitrógeno, 100 mL) , se agregó paladio(O) tetraquis (trifenilfosfino) (2.6 g, 2.2 mmol). La reacción se puso a reflujo durante la noche bajo N2. La solución café se enfrió y se filtró a través de Celita. La solución se diluyó con acetato de etilo y agua, y luego se dividió. La capa orgánica se lavó con agua, ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para un alquitrán. La cromatografía instantánea (sílice, 50% acetato de etilo/hexano) dio un sólido color canela (2.4 g) . La amida de bifenilo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) , y BH3-THF (1N, 20 mL, 20 mmol) se agregó lentamente. La reacción se puso a reflujo durante la noche bajo N2. La reacción se enfrió hasta 0°C y se apagó con acetato de etilo que resultó en la evolución del gas. Después de que cesó la evolución del gas, los orgánicos se lavaron con agua, bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título como un semisólido gris (2.4 g) . ESI EM m/z 262.0./264.0 [M + H] + .
Etapa 3. N-[(1S, 2R) -3-{ [ (4-bromo-l, 1' -bifenil-2-il)metil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida.
A una solución de (4-bromo-l , 1 ' -bifenil-2-il) metilamina (2.4 g, 9.2 mmol) en isopropanol (50 mL) se agregó el ejemplo 134 (1.8 g, 6.1 mmol) , y la reacción se puso a reflujo 2 h. La solución se concentró, y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 N y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo (3.3 g) se volvió a disolver en metanol, y se agregó ácido clorhídrico 4 N en dioxano (5 mL) . La reacción se agitó 30 mintos, después se concentró a una espuma color canela (3.1 g) . La sal se disolvió en diclorometano (25 mL) y diisopropiletilamina (4 mL, 23 mmol) , después se agregó acetilimidazol (636 mg, 5.8 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los orgánicos se lavaron con agua,, ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea (sílice, 10% metanol/diclorometano) proporcionó el compuesto del título (550 mg) . ESI EM m/z 504.3 [M + H] + . Una cantidad pequeña del producto se disolvió en éter, se precipitó con HC1 1N en exceso en éter, y se concentró para proporcionar la sal mono-HCL .
B. Etapa 1. N-[(1S, 2R) -3-{ [ (4-acetil-l, 1' -bifenil-2-il) metil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida A N-[(1S, 2R) -3-{ t (4-bromo-l, 1' -bifenil-2-il ) metil ] mino } - 1 - (3 , 5 -difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] acetamida (120 mg, 0.24 mmol)en tolueno (1 ml ) se agregó tributil ( 1-etoxivinil ) estaño (100 µ? , 0.28 mmol) y dicloruro de bis-trifenilfosfin paladio (II) (10 mg, 0.012 mmol) , y la reacción se calentó a 100°C 3 h bajo N2. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregó ácido clorhídrico 1N (1 mL) , y se agitó la mezcla 20 min. La mezcla se dividió, y los orgánicos se lavaron con fluoruro de potasio saturado (aq) . La mezcla de reacción se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 8% metanol/cloruro de metileno) proporcionó un aceite. El residuo se disolvió en éter, precipitó con HCl 1N en éter, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (11 mg) . ESI EM m/z 467.28 [M + H] + .
C. N- [ (1S,2R) -3-{ [ (4-sec-butil-l,!' -bifenil-2-il)metil] ainino}-!- (3 , 5 -difluorobencil -hidroxipropil] acetamida Al N- [(1S, 2R) -3-{ [ (4-bromo-1, 1' -bifenil-2-il)metil] mino} -difluorobencil ) hidroxipropil] acetamida (150 mg, 0.3 mmol)en THF (2 ml) se agregó fosfato de potasio 2M (0.65 mmol) , tri-sec butilborano (1M en THF , 330 µ? , 0.33 mmol), y dicloruro de bis-trifenilfosfina de paladio (II) (3 mg, 0.003 mmol), y la reacción se calentó a reflujo durante 2 días. Se agregó Tri-sec butilborano (1M en THF, 1.2 mL, 1.2 mmol), después dicloruro de bis-trifenilfosfina de paladio (II) (10 mg, 0.012 mmol), y la reacción se puso a reflujo 16 h. La solución se diluyó en acetato de etilo y se lavó con agua, ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (7% metanol/diclorometano) dio el compuesto del título. EM (ESI) [M+H+] = 481.34.
D. Etapa 1. 4-Neopentil-l, 1' -bifenil-2-carboxamida Al 5-bromo-2 -yodobenzoato de metilo (4.41 g, 13 mmol) , ácido fenilborónico (1.6 g, 13 mmol) , carbonato de potasio (3.6 g, 26 mmol), y carbonato de cesio (4.2 g, 13 mmol) en D F (50 mL, se burbu eo con nitrógeno) se agregó paladio (0) tetraquis (trifenilfosfino) (751 mg, 0. 65 mmol). La reacción se puso a reflujo 16 h, se enfrió y se lavó con agua, ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (5% de acetato de etilo/hexano) para resultar en el 4-bromo-l, 1 ' -bifenil-2-carboxilato (1.3 g) . Al 4-bromo-1, 1' -bifenil-2- carboxilato de metilo (500 mg, 1.72 mmol) y Pd (dppf) C12-CH2C12 (70 mg, 0.086 mmol) en THF (5 mL) se agregó cloruro de magnesio de neopentilo 1 (5 mL, 5 mmol) lentamente a temperatura ambiente . La reacción se agitó durante la noche y luego se apagó con agua. La reacción se diluyó con acetato de etilo, y el sólido café resultante se filtró de inmediato. La capa orgánica se lavó con agua, ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (1% acetato de etilo/hexano) para resultar en un sólido amarillo (200 mg) . El sólido se volvió a disolver en 2:1:1 THF/metanol/agua (8 mL) y se agregó hidróxido de litio monohidratado (60 mg, 1.4 mmol) . La reacción se agitó 6 días, y la solución se concentró a sequedad, (una adición de 1.7 g de 4 -bromo-1 , 1 ' -bifenil-2-carboxilato se usó para preparar un residuo total combinado de 1.8 g a partir de la hidrólisis) . Los lotes humedecidos se volvieron a disolver en DMF (10 mL) , y diisopropiletilamina (3.7 mL, 21 mmol), HATU (4 g, 10.2 mmol) , y se añadió cloruro de amonio (5 g) . La reacción se agitó 1 h. Se agregó hidróxido de amonio provocando un precipitado blanco. El líquido se diluyó en acetato de etilo y se lavó con agua, ácido clorhídrico 1N, se saturó con bicarbonato de sodio y cloruro de sodio saturado . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida como un aceite oscuro. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (60% acetato de etilo/hexano) para resultar en el compuesto del título como un sólido color canela (210 mg) . ESI EM m/z 268 [M + H]+.
Etapa 2. (4-Neopentil-l , 1 ' -bifenil-2-il) metilamina Al borano-THF (1 , 1.7 mi, 1.7 mmol) se agregó 4-neopentil-1, 1 ' -bifenil-2 -carboxamida (200 mg, 0. 75 mmol), y la reacción se agitó a reflujo 16 h. La solución se enfrió y se apagó con 1N HCL. La solución se basificó con bicarbonato de sodio saturado, y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite (200 mg) . ESI EM m/z 254.22 [M + H]+. Etapa 3. Clorhidrato de N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4-neopentil-l , 1 ' -bifenil-2-il) metil] amino}propil) acetamida A una solución de (4-neopentil-l, 1' -bifenil-2-il) metilamina (200 mg, 0.8 mmol) en -isopropanol (5 mL) se agregó el ejemplo 134 (120 mg, 0.4 mmol), y la reacción se puso a reflujo 2 h. La solución se concentró, y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1N y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, y se agregó ácido clorhídrico 4 N en dioxano (5 mL) . La reacción se agitó 30 min, después se concentró a una espuma blanca (100 mg) . La sal se disolvió -en diclorometano (2 mL) y diisopropiletilamina (100 µ?, 0.5 mmol) , después se agregó acetilimidazol (30 mg, 0.3 mmol) . La reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Los orgánicos se lavaron con agua, ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea (sílice, 8% metanol/dielorómetaño) proporcionó el compuesto del título (60 mg) forma cruda. El material se purificó mediante la preparación de RP-CLAR para dar el compuesto deseado. El producto se disolvió en éter, se precipitó con exceso de HCl 1N en éter, y se concentró para proporcionar las sal mono-HCl (6 mg) . ESI E m/z 495 [ + H]+.
E. Etapa 1. 2-fluoro-5-isobutil-benzonitrilo A 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (2.3 g, 11.7 mmol) en THF (5 mL) se agregó bromuro isobutilzinc 0.5 M (70 mL, 35 mmol), después Pd (dppf) Cl2 (955 mg, 1.17 mmol), y la reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente bajo N2. La reacción se apagó con ácido clorhídrico acuoso en exceso (1N) . Se agregó acetato de etilo y la solución se dividió. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado. La cromatografía instantánea (sílice, 4% acetato de etilo/hexano) produjo un aceite incoloro (1.3 g) .
Etapa 2 Al (producto de la etapa 1) (230 mg, 1.3 mmol) en THF (2 mL) se agregó borano-THF (1M, 3 mL, 3 mmol) lentamente a 0°C. La reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente. La solución se enfrió y se apagó con HCl 1N. La solución se basificó con bicarbonato de sodio saturado, y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un aceite. El residuo se disolvió en isopropanol (2 mL) , se agregó el ejemplo 134 (120 mg, 0.4 mmol) y la reacción se puso a reflujo 3 horas. El ácido clorhídrico 4 N en dioxano (5 mL) se agregó, y la reacción se agitó 1.5 h, después se concentró para una espuma blanca. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mL) y diisopropiletilamina (678 µ?, 3.9 mmol), después se agregó acetilimidazol (66 mg, 0.6 mmol). La reacción se agitó 30 min a temperatura ambiente. Se agregó el acetilimidazol adicional (30 mg, 0.3 mmol) . Los orgánicos se lavaron con agua, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea (sílice, 8% metanol/diclorometano) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (89 mg) . ESI E m/z 423 [M + H]+.
F. N-[(1S# 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- ({2- [ (2-hidroxietil) amino] -5-isobutilbencil}amino) propil] acetamida El 2 -fluoro- 5 - isobutil -benzonitrilo (533 g, 3 mmol) en etanolamina (5 mL) se calentó a 100°C 2 h en un tubo sellado. La reacción se diluyó en acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio saturado.. La solución se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró como un aceite. El residuo se volvió a disolver en THF (3 mL) , y esta solución se agregó al boran-THF (9 mL) a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se vació en hielo, y se agregó acetato de etilo. El orgánico se dividió, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró como un aceite. (220 mg) . El residuo se disolvió en isopropanol (5 mL) , se agregó 2 -fluoro- 5 - isobutil-benzonitrilo (160 mg, 0.5 mmol) , y la reacción se puso a reflujo 2 horas. La reacción se enfrió y se concentró. La cromatografía instantánea (sílice, 8% metanol/diclorometano) produjo un aceite (108 .mg) . El residuo se trató con ácido clorhídrico 4 N en dioxano (5 mL) , y la reacción se agitó 1 h, después se concentró como un sólido blanco. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mL) y diisopropiletilamina (108 µ? , 0.6 mmol)', después se agregó acetilimidazol (44 mg, 0.4 mmol) . La reacción se agitó 30 min a temperatura ambiente. Los orgánicos se lavaron con agua, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea (sílice, 8% proporcionó el compuesto del título como un aceite (18 mg) . ESI EM m/z 464.34 [M + H]+.
EJEMPLO 122. Síntesis de N- (1S, 2R) -{ 1 - (3 , 5 -difluoro-bencil) - 3- [3- (2 , 2 -dimetil -propil ) -bencilamino] -2 -hidroxi-propil } - acetamida A. 3 -Bromo-bencilamina La sal 3 -bromo-bencilamina HCl (0.75 g) se disolvió en 10 raL 15% de IPA en ,CH2C12. Se agregaron 7 gotas de hidróxido de sodio 10 N (NaOH) y se agitó durante 3 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron 5 mL de dH20 y se agitó durante 5 minutos. La capa IPA/CH2Cl2 se extrajo. La capa acuosa se enjuagó con 10 mi de IPA al 15% en CH2C12. Las capas acuosas se añadieron al mismo tiempo y se concentraron bajo vacío. EM (ESI+) para C7H8BrN m/z 186.3 (M+H)+.
B. (1S,2R) -3-amino-l- (3-bromobencilamino) -4- (3,5-difluorofenil) butan-2-ol .
El éster del tert-butilo del ácido (1S, 2R)-[2-(3,5-difluoro-fenil) -1-oxiranil-etil] -carbámico (0.32 g, 1.075 mM) se agregó a un tubo sellado junto con 3-bromo-bencilamina (0. 2 g, 1.075 t??) . 2 mL de IPA se agregó al tubo sellado. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80°C durante 2 horas. Una vez que la reacción se completó, la mezcla de reacción se concentró por debajo de la de vacío. El producto se disolvió entonces en 750 µ? de HCl 4N en dioxano. La reacción reposó durante 1 hora. La reacción luego se concentró por debajo de la de vacío. EM (ESI+) para [C17H19BrF2N20 m/z 387.1 (M+H)+. C. N- (1S, 2R) - [3- (3-bromobencilamino) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamxda El (1S 2R) -3-amino-l- (3-bromo-bencilamino) -4- (3 , 5-difluoro- fenil) -butan-2-ol (0.348 g, 0.9040 mra) se disolvió en 9 mi de CH2C12. El N-metilmorfolino ( M ) (0.4114 g, 4.0679 mM) se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se agitó durante 15 minutos. El ácido acético (0.057 g, 0.9944 mM) se agregó lentamente a la mezcla de reacción y se agitó durante 5 minutos. El HOBt (0.134 g, 0. 9944 rtiM) se agregó entonces, después EDC (0.190 g, 0.9944 mM) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante dos días. Una vez que la reacción se completó, el solvente se retiró del vacío. El material crudo se purificó en una columna de sílice usando metanol al 10% en CH2C12. EM (ESI+) para C19H21BrF2N202 m/z 427.2 (M+H)+. D. éster del tert-butilo del ácido (1S, 2R) - [3 -acetilamino-4-(3 , 5-difluorofenil) -2 - idroxibutil] - (3-bromobencil) -carbámico. El N-(1S, 2R) - [3- (3 -bromo-bencilamino) -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida (0.10 g, 0.234 mm) se disolvió en CH2C12 (2.3 mi, 0.1 m) . La reacción se enfrió a 0°C. Se agregó dicarbonato de di-tert-butilo (boc2o) (0.051 g, 0.234 mm) se agregó lentamente a la reacción. La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche . La reacción se concentró por debajo del vacío. EM (ESI+) para C24H24BrF2N204 m/z 529.1 (M+H)+. E. N-(1S, 2R) -{1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- [3- (2 , 2 -dimetil-propil) -bencilamino] -2 -hidroxi-propil} -acetamida El I-yodo-2 , 2 -dimetil -propano (1.5 eg., 0.0579 g, 0. 2926 mM) y metal de zinc (1.6 eq. , 0.0204 g, 0.3122 mm) se metió a un horno y se secó en un tubo sellado (con un septo de plástico en la parte superior) . Se agregó 2 mi de THF al tubo sellado. La reacción se agitó durante 30 minutos bajo nitrógeno. El l-metil-2 -pirrolidinona (se secó con tamices moleculares) (0.43 mL) se agregó a la mezcla de reacción. El éster del tert-butilo del ácido Bis (Tri- t-butilfosfino) paladio [0] (0.15 eq., 0.0149 g, 0.02926 mM) y N-(1S, 2R) - [3 -acetilamino-4 - (3 , 5-difluoro-fenil) -2 -hidroxi-butil] - (3 -bromo-bencil) -carbámico (0.1029 g, 0.1951 mM) se agregó a la mezcla de reacción. La tapa de tornillo se agregó al tubo sellado. La reacción se calentó hasta 100°C durante la noche. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y se transfirió a un embudo de separación. La mezcla de reacción se diluyó con 10 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó una vez con 7 mL dH20 y una vez con 7 mL de salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto se disolvió después en 500 µ? de HCl 4N y se dejó reposar durante 1 hora. La reacción se concentró por deba o del vacío y se purificó mediante preparación de CLAR. EM (ESI+ ) para C20H32F2N2O2 m/z 419.2 (M+H) + .
Ejemplo 123: Síntesis general para el N- {1S, 2R) - [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (1S) -(1,2,3 , -tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -propil] -acetamida Ejemplo 124: Síntesis general para N-(1S( 2R)-[l-(3, difluoro-bencil) -3- ( (1S, ) -7-furan-3-il-l, 2, 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -2-hidroxi-propil] -acetamida El 3 -Bromofurano (4.85 mgs, 0.033 mM) y Tetraquis (trifenil-fosfina) paladio [0] (3.81 mgs, 10 mol. % peso) se disolvió en 300 µ_. de 1, 2 -Dimetoxietano (glyme) (DME) . 99 µ? de Na2C03 2M en dH20 se agregó a la mezcla de reacción: Acido N-(1S, 2R) - [3 -acetilamino-4- (3 , 5-difluoro- fenil ) -2-hidroxi-butil] - [7- (4,4,5, 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) - (1S)-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il] -carbámico, éster de tert-butilo (20.28 mgs, 0.033 mM) se agregó a la mezcla de reacción y agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró de nuevo bajo vacío y luego se disolvió en 1.5 ML de metanol . La mezcla de reacción se purificó por CLAR Prep. El producto aislado se concentró de nuevo a vacío. El producto se disolvió en 500 µL de HCl 4N en dioxano y reposó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción luego se concentró de nuevo a vacío. EM (ESI+ ) para C26H28F2 2O3 m/z 455. 2 ( +H) + Todos los compuestos finales en la Tabla 124. A se pueden sintetizar usando el mismo procedimiento que aquel para N-(1S, 2R) - [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3 -( (1S) -7-furan-3-il-l, 2, 3, 4 -tetrahidro-naftalen- 1 - ilamino) -2-hidroxi-propil] -acetamida; sin embargo en lugar de 3 -bromofurano , se utilizaron los reactivos enlistados a continuación de los productos finales.
TABLA 124.
Ejemplo Reactivo Compuesto Final M/z ( +H)+ No . A. N-(1S, 2R) -{1- (3, 5-difluoro- 485.1 bencil) -2-hidroxi-3- (1S) - [7- B?r 3~B-L UILIU—4— (4-metil-tiofen-3-il) -1,2,3,4- metil- tetrahidro-naftalen-l-ilamino- tiofeno propil } -acetamida B. N-(1S, 2R) -{1- (3, 5-difluoro- 469.2 Í -* bencil) -2-hidroxi-3- (1S) - [7- 5-Yodo-l- (3-metil-3H-imidazol-4-il) - metil-lH- 1,2,3, -tetrahidro-naftalen-1- imidazol ilamino-propil} -acetamida C. N-(1S, 2R) -{1- (3, 5-difluoro- 467.2 bencil) -2-hidroxi-3- (1S) - (7- Br pirimidin-2-il-l, 2,3,4- 2-Bromo- tetra idro-naftalen-l-ilamino- pirimidina propil } -acetamida Ej emplo Reactivo Compuesto Final M/z ( +?G No. D. N-(1S, 2R) -{1- (3,5-difluoro- 535 2 bencil) -2-hidroxi-3- (1S) - [7- (4- trifluorometil-pirimidin-2-il] - 2-Cloro-4- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l- trifluorom ilamino-propil } -acetamida etil- pirimidina E. N-(1S, 2R) -{1- (3,5-difluoro- 513 2 bencil) -2-hidroxi-3- (1S) - [7- (2- a 4-Cloro-2- metilsulfanil-pirimidin-4-il) - metilsulfa 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1- nil- ilamino-propil } -acetamida pirimidina F. N-(1S, 2R) -{1- (3,5-difluoro- 467 2 bencil) -2-hidroxi-3- (1S) - [7- 5-Bromo- pirimidin-5—il) -1,2,3,4- pirimidina tetrahidro-naftalen-l-ilamino- propil } -acetamida G. N-(1S, 2R) -{1- (3, 5-difluoro- 466. 6 bencil) -2-hidroxi-3- (1S) - [7- 1 piridin-2-il-l ,2,3, 4-tetrahidro- 2-Yodo- naftalen-l-ilamino-propil } - piridina acetamida Ej emplo Reactivo Compuesto Final M/z (M+H)+ No. H. N-(1S, 2R) -{1- (3, 5-difluoro- 480 2 A bencil) -2-hidroxi-3- (1S) - [7- Bf (5-metil-piridin-2-il) - 2-Bromo-5- 1,2,3, -tetrahidro-naftalen-1- metil- ilamino-propil }-acetamida piridina I. N-(1S, 2R) -{1- (3,5-difluoro- 466. 2 bencil) -2-hidroxi-3- (1S) - [7- 1 3-Yodo- piridin-3-il-l ,2,3,4- piridina tetra idro-naf alen-1-ilamino- propil } -acetamida J. N-(1S, 2R) -{1- (3, 5-difluoro- 480. 3 bencil) -2-hidroxi-3- (1S) - [7- 1 Br (3-metil-piridin-2-il) - 2-Bromo-3- 1 , 2., 3, 4-tetrahidro-naftalen-1- metil- ilamino-propil }-acetamida piridina K. N-(1S, 2R)-{l-(3,5-difluoro- 481. 2 bencil) -2-hidroxi-3- (1S) - [7- ( 6-metil-piridazin-3-il) - 2-C10XO-6- 1,2,3, -tetrahidro-naftalen-1- metil- ilamino-propil } -acetamida piridazina Ej emplo Reactivo Compuesto Final M/z (M+H) " No. L. N-(1S, 2R)-{l-(3,5-difluoro- 466.2 bencil) -2-hidroxi-3- ( 1S) - [7- i 4-Yodo- piridin-4-il) -1,2, 3, - piridina tetrahidro-naf alen-1- ilamino-propil } -acetamida M. N-(1S, 2R) -{1- (3,5-difluoro- 480.2 1 V bencil) -2-hidroxi-3- (1S) - [7- Bf ( 6-metil-piridin-3-il) - 5-Bromo- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen- 2-metil- 1-ilamino-propil } -acetamida piridina N. N-(1S, 2R) -{1- (3, 5-difluoro- 497.2 bencil) -2-hidroxi-3- (1S) - [7- a (6-metoxi-piridazin-3-il) - 3-Cloro- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen- 6-metoxi- 1-ilamino-propil } -acetamida piridazin a 0. N-(1S, 2R) -{1- (3, 5-difluoro- 480.2 bencil) -2-hidroxi-3- (1S) - [7- Br 3-Bromo- (4-metil-piridin-5-il) - 4-metil- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen- piridina 1-ilamino-propil } -acetamida Ejemplo Reactivo Compuesto Final M/z (M+H)+ No. P. N-(1S, 2R)-{l-(3,5- 467.2 < difluoro-bencil) -2-hidroxi- a 3- (1S) - [7-pirazin-2-il- 2-Cloro- 1,2,3, 4-tetrahidro- pirazina naftalen-l-ilamino-propil } - acetamida Q- N-(1S, 2R)-{l-(3,5- 495.3 difluoro-bencil) -2-hidroxi- a 3- (1S) - [7- (3, 6-diiuetil- 3-Cloro- pirazin-2-il ) -1,2,3,4- 2,5- tetrahidro-naftalen-1- dimetil- ilamino] -2-hidroxi-propil } - pirazina acetamida R. N-(1S, 2R)-{l-(3,5- 485.2 difluoro-bencil) -2-hidroxi- Br 3- (1S) - [7- (5-metil-tiofen- 2-Bromo- 2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro- 5-metil- naftalen-l-ilamino-propil } - tiofeno acetamida S. N-(1S, 2R)-{l-(3,5- 455.2 9 Br° difluoro-bencil) -2-hidroxi- 2-Bromo- 3- (1S) - [7-furan-2-il- furano 1,2,3, 4-tetrahidro- naftalen-l-ilamino) -2-Ejemplo Reactivo Compuesto Final M/z (M+H)+ No. T. N-(1S, 2R)-{l-(3,5- 472. 2 Br difluoro-bencil) -2-hidroxi- 2-Bromo- 3- (1S) - [7-tiazol-2-il) - tiazol 1,2,3, 4-tetrahidro- naftalen-l-ilamino) - propil] -acetamida U. N-(1S, 2R)-{l-(3,5- 471. 2 difluoro-bencil) -2-hidroxi- 3-Bromo- 3- (1S) - [7-tiofen-3-il) - tiofeno 1,2,3, 4-tetrahidro- naftalen-l-ilamino) - propil] -acetamida V. N-(1S, 2R)-{l-(3,5- 491. 2 difluoro-bencil) -2-hidroxi- Br 3- (1S) -[7-estiril-l, 2, 3, 4- (2-Bromo- tetrahidro-naftalen-l- vinil) - ilamino) -propil] -acetamida benceno w. N-(1S, 2R)-{l-(3,5- N-0 484. 1 difluoro-bencil) -2- idroxi- 4-Yodo- 3- (1S) - [7- (3, 5-dimetil- 3,5- isoxazol-4-il)-l,2, 3,4- dimetil- tetrahidro-naftalen-l- isoxazol ilamino) -2-hidroxi-propil] - acetamida Ej emplo Reactivo Compuesto Final M/z (M+H)+ No. X. N-(1S, 2R)-{1- (3, 5-difluoro- 469.2 1 bencil) -2-hidroxi-3- (1S) - [7- (1- 2-Yodo- metil-lH-imidazol-2-il) -1, 2, 3, 4- 1-metil- tetrahidro-naftalen-l-ilamino) - 1H- propil] -acetamida imidazol Y. N-(1S, 2R)-{1- (3,5-difluoro- 471.2 bencil) -2-hidroxi-3- (1S) - [7- 2-Bromo- tiofen-2-il-l, 2, 3, 4-tetra idro- tiofeno naftalen-l-ilamino) -propil] - acetamida z. N-(1S, 2R)-{1- (3, 5-difluoro- 485.2 bencil) -2-hidroxi-3- (1S) - [7- (3- Bf 2-Bromo- metil-tiofen-2-il) -1,2,3, 4- 3-metil- tetrahidro-naftalen-l-ilamino) - tiofeno propil] -acetamida AA. N-C1S, 2R)-{l-(3,5-difluoro- 495.2 bencil) -2-hidroxi-3- (1S) - [7- (5- etil-pirimidin-2-il) -1,2,3,4- 2-Cloro- tetrahidro-naftalen-l-ilamino) - 5-etil- 2-hidroxi-propil] -acetamida piridina Ejemplo Reactivo Compuesto Final M/z (M+H)+ No. BB. N-(1S, 2R)-{l-(3,5- 480. 2 difluoro-bencil) -2-hidroxi- Br 2-Bromo- 3- (1S) - [7- (4-metil-piridin- 4-metil- 2-il) -1, 2, 3, -tetrahidro- piridina naftalen-l-ilamino) - propil] -acetamida CC. N-(1S, 2R)-{l-(3,5- 429. 1 ? Br difluoro-bencil) -2-hidroxi- 2-Bromo- 3- (1S) - [7-isopropenil- propeno 1,2,3, 4-tetrahidro- naftalen-l-ilamino) - propil] -acetamida Ejemplo 125: Síntesis de N-(1S, 2R) -{ 1- (3, 5-difluoro-bencil) 2-hidroxi-3- (3-isopropenil-bencilamino) -propil] -acetamida N- (1S, 2R) -{1- (3, 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (3-isopropil bencilamino) -propil] -acetamida A. (1S, 2R) -3-amino-4- (3 , 5. difluoro-fenil) -1- (3-isopropenil-bencilamino) -butan-2-ol El éster de tert-butílo del ácido (1S, 2R)-[l-(3,5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (3-isopropenil-bencilamino) -propil] -carbámico se disolvió en 6 mL de CH2C12 con S00 µ de TFA. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. 15 mL de 15% IPA en cloroformo se agregó a la mezcla de reacción se lavó con 10 mL de bicarbonato de sodio saturado (NaHC03 sat . ) en d¾0. El NaHC03 sat. en la capa de dH20 se enjuagó con 15% IPA en cloroformo. Se combinaron todas las capas orgánicas y se secaron con carbonato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo vacío. EM (ESI+) para C20H24F2N2O m/z 347.4 (M+H) + B. N-(1S, 2R) - [1- (3, 5-difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 - (3-isopropenil-bencilamino) -propil] -acetamida El compuesto anterior se preparó esencialmente según el método del ejemplo 56. El material crudo se purificó sobre gel de sílice usando 5% de metanol en CH2C12. EM (ESI+) para C22H26F2N202 m/z 389. 5 (M+H) + C. N-(1S, 2R) - [1- (3, 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (3-isopropil-bencilamino) -propil] -acetamida El producto de la etapa B (0. 036 g) se disolvió en 2 mL de metanol. 5% Pd/C (0. 004 g) se agregó al vial. La reacción se hidrógeno a 50 psi por 4. horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. EM (ESI+) para C22H28F2 202 m/z 391.4 (M+H)+ Ejemplo 126 N- (1S, 2R) - (1- (3,5-difluoro-bencil) -2- idroxi-3- {1- [3- (4- metil-tiofen-2-il) -fenil] -ciclopropilamino} -propil) - acetamida Acetato de paladio (Pd(OAc)2) (0.82 mgs, 10 mol. % peso) y bifenil-2-il-di-tert-butil-fosfano (2.16 mgs, 20 mol. % peso) se agregó al recipiente de reacción (Recipiente 1) . El éster tert-butílico del ácido N- (1S, 2R) - [3-acetilamino-4- (3 , 5-difluoro-fenil) -2-hidroxi-butil] - [1- (3 -bromo-fenil) - ciclopropil] -carbámico (13.88 mgs, 0.09075 mM) se colocó en un recipiente de reacción separado (recipiente 2) y se disolvió en 200 mL de DME. El ácido 4-metiltiofeno-2 -borónico y fluoruro de potasio (KF) (3 eq. , 6.33 mgs) se agregaron a un recipiente de reacción por separado y se disolvieron en 200 µ!.. de DME (Recipiente 3) . Los solventes en Recipientes 2 y 3 se agregaron al Recipiente 1 bajo nitrógeno. El recipiente 1 se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción luego se concentró de nuevo a vacío. El ' material crudo se purificó por CLAR Prep. Las fracciones de producto se recolectaron y concentraron a vacio. El producto luego se disolvió en 500 µ?, de HC1 4N en dioxano. Se dejó reposar durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró a vacio. EM (ESI+) para C26H28 F2N2O2S m/z 471.2 (M+H) + Todos los compuestos en la Tabla 126. A se sintetizaron usando el mismo procedimiento general como el que se usó en la síntesis del Ejemplo 126. La tabla ilustra el derivado de ácido borónico que se usó, la masa del producto y el nombre del producto.
Tabla 126.A Ej emplo Z M/z (M+H) + I Producto No. 127 499.2 N-(1S, 2R)-{l-(3,5- acetil-tiofen-2-il) - fenil] - Ácido 5-acetil- clopropilamino} 2-tiofeno-2- (3, 5-difluoro-bencil) - boronico 2-hidroxi-propil] - acetamida Ejemplo Z M/z Producto No. (M+H)+ 128 457.2 N-(1S, 2R)-{l-(3,5- <* difluoro-bencil) -2- hidroxi-3- [1- ( 3-tiofen-3- Ácido tiofeno-3- il-fenil) - boronico ciclopropilamino] - propil}-acetamida 129 508.1 N-(lS,2R)-[3-[l-(3'- prV acetilamino-bifenil-3- HO'B"OH il) -ciclopropilamino] -1- Ácido 3- (3, 5-difluoro-bencil) -2- acetamidobenceno hidroxi-propil] -acetamida -boronico 130 482.3 N-(lS,2R)-{l-(3,5- difluoro-bencil) -2- ?? V'?·?? hidroxi-3- { 1- [3- ( 6- 1 Ácido 2-metoxi- metoxi-piridin-3-il) - 5-piridina fenil] -ciclopropilamino }- boronico propil] -acetamida 131 441.2 N-(1S, 2R)-{l-(3,5- <? HO'B~OH difluoro-bencil) -3- [1- (3- Ácido 3-furan- furan-3-il-fenil) - boronico ciclopropilamino] -2- hidroxi-propil } -acetamida Ejemplo Z M/z (M+H)+ Producto No. 132 470.2 N-(1S, 2R)-{l-(3,5- N-o difluoro-bencil) -3-{ 1- HO-B^OH Ácido 3,5- [3- (3, 5-dimetil- dimetil isoxazol-4-il) -fenil] - isoxazol-4- ciclopropilamino} -2- boronico hidroxi-propil } - acetamida Ejemplo 133 3-Bromobencilnitrilo se obtuvo de Kimera. El KOH en polvo se obtuvo de Oxechem. Otros reactivos fueron de Aldrich. Etapa 1: 1- (3-bromofenil) ciclohexanocarbonitrilo A un matraz de fondo redondo de 5 L de 3 cuellos, equipado con una entrada de N2, sonda de temperatura, embuadode adición y agitador mecánico, se agregó 3-bromobencilnitrilo (297 g, 1.51 mol, 1.0 eq) y THF (2.75 L) . La solución transparente se enfrió hasta 0-5° C via baño de hielo. KOtBu (374 g, 3.33 mol, 2.2 eq) se pesó dentro de una caja de guantes en un matraz de fondo redondo de 200 mL y se agregó en porciones a la solución transparente fría. La primera porción (71.1 g) se agregó durante 30 segundos y se observó una exotermia inmediata de 9o C junto con un cambio de color de transparente a uns solución anaranj ada/café . Después de esperar por 15 min para que la solución se enfriara de vuelta a 5.1° C, se agregó una segunda porción (96.0 g) y se observó una exotermia de 6.5°C. Después de otros 15 min, se agregó una tercera porción (100.4 g) y se observó una exotermia de 5°C. Después de otros 15 min, se agregó la cuarta y última porción (106.5 g) y se observó una exotermia de 3.8°C. La solución anaranjada/café se agitó en baño de hielo durante 30 min después de lo cual espesó la solución. Se agrega cuidadosamente 1 , 5-dibromopentano (365.5 g, 1.56 mol, 1.05 eq) a la mezcla anaranjada/café, a una velocidad tal para mantener la temperatura de reacción a < 15° C. La solución cambiará de solución a una suspensión espesa café y la exotermia continuará elevándose durante la adición. La adición tomó casi 2 horas. El embudo de adición se enjuagó con THF (250 mL) y se agregó a la suspensión espesa caf . El baño de hielo luego se retiró y la suspensión espesa se auto-entibió a TA mientras se mantenía la agitación del medio. Se tomó una muestra de la suspensión espesa después de 1 hora de agitación. La CG indicó la terminación ccon solamente exceso de 1 , 5-dibromopentano y producto. La suspensión espesa café claro se filtró luego sobre una almohadilla de celite para retirar las sales. La torta se enjuagó con THF (ca 2 L) hasta que se hizo transparente. Hielo (ca 1 L en volumen) luego se agregó al filtrado color vino y se agitó a TA durante la noche . La mezcla luego se concentró para eliminar THF y la mezcla café bifásica resultante se extrajo con EtOAc y solución saturada de NaCl . Las capas orgánicas anaranjadas se secaron con NA2S0 anhidro, filtraron y enjuagaron con EtOAc. El filtrado anaranjado luego se concentró hasta sequedad para dar un aceite café. EtOAc (100 mL) se agregó para redisolver el aceite. Mientras se agitó a velocidad media, se agregó heptano (2 L) durante 1-2 min con lo cual el aceite color vino se pega al fondo y a los lados del matraz. La solución amarilla luego se decantó cuidadosamente del aceite pegajoso y se concentró hasta sequedad para dar un aceite anaranjado claro (379.7 g, 95% rendimiento). La CG del aceite anaranjado claro indicó un exceso de 1 , 5-dibromopentano (2.8 % de área), producto (95.3 % de área), y 7 otros picos que tienen menos de 0.5 % de área (total=1.9 % área) . Condiciones de CG: 15m DB5 0.25 x 0. 25 mieras; Temp. Inicial 75° C, Tiempo Inicial=5 min, velocidad=15°C/min, Temp. Final= 275°C, Tiempo Final= 2 min, Temp. Iny.= 275°C, Temp. Det.= 250°C; TR 1, 5-dibromopentano= 6.35 min, TR Prod.= 13.47 min. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.62 (s, 1H) , 7.45 (d, 2H) , 7.26 (t, 1H) , 2.14 (d, 2H) , 1.74-1.88 (m, 6H) , 1.26-1.29 (m, 2H) . 13C RMN (100.6 MHz, CDCl3) d 143.63, 130.98, 130.40, 128.73, 124.41, 122.94, 122.07, 44.14, 37.23, 24.82, 23.46. Etapa 2: 1- (3-bromofenil) ciclohexanocarboxamida Con agitador en el domo, una mezcla del producto crudo de la etapa 1, anterior, (380 g, 1207 mmol) , KOH pulverizado (720 g) y t-BUOH (2.5 L) se calentó a reflujo durante la noche. Ver Hall, J. H. ; Gisler, M. Un método sencillo para convertir nitrilos a amidas. La hidrólisis con hidróxido de potasio en tert-butil alcohol. J. Org. Chem. 1976, 41, 3769-3770. Si estaba completa por análisis de CG, se enfrió con hielo-agua (enfriar lentamente para evitar el choque al vidrio) , se apagó con hielo-agua (1500 mL) . La mezcla apagada luego se extrajo con MTBE (3.5 L + 1.5 L) . Las capas de TBE se concentraron a un sólido amarillo, 390 g. Condiciones de CG: 15m DB5 0.25 x 0. 25 mieras; Temp. Inicial 75°C, Tiempo Inicial= 5 min, velocidad= 15°C/min, Temp. Pinal= 275 °C, Tiempo Final= 2 min, Temp. Iny.= 275° C, Temp. Det. = 250° C; TR de Producto= 15.3 min. Etapa 3: 1- (3 -bromofenil) ciclohexanamina clorohidrato, El producto de la etapa 2, anterior (189 g, 603 mmol) se suspendió en t-BuOH entibiado (1140 mL) a -35°C, se agregó NaOH 3N (570 raL, 2.8 eguiv) . La reacción se enfrió a 30°C. NaOCl (380 mL, 13.6 %peso, 1.4 equiv.) se agregó en una porción. La mezcla de reacción se enfrió hasta 26 °C, y luego comenzó a entibiarse. Se agregó directamente hielo a la mezcla para controlar la temperatura a <35°C. Se usó un total de 300 g de hielo. La generación de calor se detuvo después de 15 min. Todos los sólidos se disolvieron en este punto. La capa orgánica ensayada a 30 min, la CG indicó la terminación. La mezcla se extrajo con 1100 mL de MTBE. La capa orgánica se combinó con la capa orgánica de una corrida paralela, de la misma escala, y se filtró para eliminar algo de ppt blanco (probablemente producto lateral de urea) . Las capas acuosas se extrajeron con 300 mL de MTBE. Las capas combinadas de MTBE (ca. 5 L) se trataron con 150 mL de HCl conc. (1.8 mol), se agitaron por 4h, enfriaron hasta 0°C y filtraron. El sólido blanco se secó a 50°C para dar la primera cosecha de 180 g (52%) de material. El filtrado se trató con NaOH y NaHS03 hasta un pH>12. La capa orgánica se concentró hasta un aceite. Este aceite se disolvió en 1 L de MTBE y trató con 75 mL de HCl conc, enfrió, filtró y secó para dar 140 g (40%) del producto deseado. Calculado Anal, para C12Hi5BrN. HCl : C, 49.59; H, 5.90; N, 4.82; Br, 27.49; Cl , 12.20; Encontrado: C, 50.34; H, 6.23; N, 4.70; HRMS calculada para Ci2Hi6BrN+ 253.0467, encontrado 253.0470. Condiciones GC: 15m DB5 0.25 x 0.25 mieras; Temp. inicial 75°C, Tiempo Inicial= 5 min, velocidad= 15°C/min, Temp. Final= 275°C, Tiempo Final= 2 min, Temp. Iny.= 275°C, Temp. det.= 250°C; TR Producto= 12.9 min. Etapa 4: tert-butil- (1S, 2R) -3- { [1- (3 -bromofenil) ciclohexil] mino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil carbamato, El producto de la etapa 3, anterior (90 g, 310 mmol, 1.5 eg) se convirtió a una base libre en 1000 mL de MTBE/400 mL de NaOH 2N. La capa de MTBE se separó, se lavó con salmuera. Las capas acuosas se volvieron a extraer con 400 mL de MTBE. La capa de MTBE combinada se concentró (teórica 78.3 g) para resultar la base libre. 61.7 g del epóxido (206 mmol, 1 eq. , FW 299.3) y la base libre anterior se suspendieron en 320 mi de t-BuOH (tibio) . Se usó una cubierta y termo/sonda para calentar la mezcla en agitación hasta 80°C a 5°C/hora de aumento durante la noche. La mezcla se concentró sobre un rotovapor con un condensador a 20 °C. El aceite resultante se disolvió en MTBE (1L) , se lavó en HCl 1N (200ml, luego 100 mL x 5) (contiene el producto de etapa 3, el primer lavado se separó rápidamente para evitar el choque) . La capa acuosa se volvió a extraer secuencialmente con MTBE (200 mL) . La capa de MTBE se agitó con NaOH 1N (500 mL) durante 30 min, luego se separó. La capa de MTBE se lavó con salmuera y luego se concentró hasta sequedad. Se recristalizó en MTBE/Heptano (150/900 mL) . Se filtró a 0°C y se lavó con heptano (150 mL x 2) , se secó a 45°C, 95.3 g (83.5%) . Los lavados de HC1 (suspensión) se basificaron con 50% NaOH (ca. 50 g) , se extrajeron con MTBE (400 mL+200 mL) . La capa de MTBE se trató con HC1 conc . (15 mi) . La suspensión resultante se enfrió y filtró para dar la amina de partida sin reaccionar, el producto de etapa 3, anterior, 31.3 g (52%) . Condiciones CLAR: Luna C18 (2), 3 mieras, min, 80: 20 0. 1% TFA en MeOH/0.1% TFA en agua; 10 min, Producto, TR= 2.0 min. Ejemplo 134 tert-butil (1S) -2- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etílcarbamato Etapa 1: éster metílico del ácido (2S) -2- [ (tert-butoxicarbonil) amino] -3- (3 , 5-difluorofenil) propanoico A un matraz de fondo redondo de 1-L de 3 cuellos, equipado con un agitador magnético, entrada de nitrógeno y termopar, se agrega ácido (2S) -2 - [ (tert-butoxicarbonil ) amino] -3- (3 , 5-difluorofenil) propanoico (I, 40 g, 0.133 moles, 1 equivalente) seguido por THF (240 mL) . Monohidrato del hidróxido de litio (5.6 g, 0.133 moles, 1 equivalente) se agrega en una porción sencilla y se deja agitar durante 30 min tiempo en el cual, se enfrían los contenidos a 0o. Una vez enfriado, se agrega sulfato de dimetilo (12.6 mL, 0.133 moles, 1 equivalente) gota a gota por medio de jeringa y luego se agita durante 30 min. La mezcla luego se calienta hasta alrededor de 50° y se observa (por CLAR) hasta que se haya alcanzado una conversión de 90%. En ese momento, la mezcla se enfría hasta debajo de 20° (se forman sólidos) . La mezcla luego se vacía en bicarbonatod e sodio (200 ML) , se agita durante 15 min luego se extrae con metil t-butil éter (200 mL) . Las fases se separan y la capa acuosa se extrae con metil t-butil éter (2 x 200 ML) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (400 mL) secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar un sólido. Este material luego se recristaliza a partir de hexanos para dar el compuesto del título, RMN (DMS0-d6) d 7.51, 7.15-7.25, 4.43, 3.81, 3.00- 3.26 y 1.49 ; CMR (DMSO-d6) d 172.43, 163.74, 161.20, 155.67, 142.58, 112.70, 120.23, 78.69, 54.71, 52.24, 39.25 y 28.37.
Etapa 2: tert-butil (1S) -3-cloro-1- (3 , 5-difluorobencil) -2-oxopropilcarbamato (III) A un matraz de fondo redondo de 1-L y 3 cuellos equipado con un agitador magnético, entrada de nitrógeno, termopar y un embudo adicional, se agrega éster de metilo del ácido (2S)-2- [ (tert-butoxicarbonil) amino] -3- (3 , 5-difluorofenil) propanoico (II, Etapa 1, 10. 0 g, 0.0317 moles, 1 equivalente) seguido por THF (175 mL) luego se enfrió hasta -78°. Una vez que se enfrió la mezcla, se agregó yodoclorometano (9.25 mL, 0.127 moles, 4 equivalentes) en una porción por medio de jeringa. El embudo de adición se cargó con LDA (79 mL, 0.158 moles, 5 equivalentes, 2.0 M en heptano/THF) y se agrega gota a gota posteriormente a la mezcla, manteniendo la temperatura interna debajo de -70°. Una vez que se termina la adición, se agitan los contenidos durante 15 min a tiempo en el cual se agrega gota a gota ácido acético (47.2 mL, 0. 824 moles, 26 equivalents) , por medio de un embudo de adición manteniendo la temperatura interna debajo de -65°. Una vez que se termina esta adición, la mezcla se agita por 15 min luego se entibia a 0o y vacía en agua (500 mL) , solución salina (500 mL) y metil t-butil éter (500 mL) , luego se transfiere a un embudo separador. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con éter metil t-butílico (2 x 250 ML) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con bicarbonato de sodio saturado (500 mL) , sulfito de sodio (500 ML) y agua (500 ML) . La fase orgánica luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y concentra bajo presión reducida para dar un sólido. El sólido se recristaliza del heptano/i-propil alcohol (10/1) para dar el compuesto del título, RM (DMSO-d6) d 7.47, 7.06-7.14, 4.78, 4.49, 3.20, 2.82 y 1.40; CMR (DMSO-d6) d 200.87, 163.74, 161.20, 142.74, 112.80, 102. 13, 79.04, 58.97, 47.72, 34.95 y 28.30. Etapa 3: tert-butil (1S, 2S) -3-cloro-l- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropilcarbamato (IV) A un matraz de fondo redondo de 250 mL de 3 cuellos equipado con una barra de agitación magnética, entrada de nitrógeno y termopar, se agrega (1S) -3-cloro-l- (3 , 5-difluorobencil) -2-oxopropilcarbamato (III, Etapa 2, 4.4 g, 0.0132 moles, 1 equivalente) seguido por THF (20 mL) y etanol (30 mL) luego se enfrió hasta -78°. Una vez que se enfrió la mezcla, se agregó borohidruro de sodio (2.0 g, 0.0527 moles, 4 equivalentes) como un sólido en porciones durante 30 min manteniendo la temperatura interna debajo de -70°. Una vez que se termina la adición, se agitan los contenidos durante 2 hr a -78° , luego se entibian a 0o y agitan 1 hr adicional. La mezcla se apaga por la adición de bisulfato de potasio saturado (15 mL) y agua (15 mL) . Esta suspensión espesa se agita durante 30 min a 20-25°, luego se concentra bajo presión reducida hasta la mitad de su volumen. La mezcla luego se enfrió hasta 0o y agitó durante 30 min. Después de este tiempo, los sólidos resultantes se recolectan por filtración y se lavaron con agua (2 x 50 mL) , luego secaron bajo presión reducida a 50° para dar el producto crudo. Se había observado una relación syn/anti de 4-9:1. El producto deseado se recristalizó a partir de hexanos/etanol (25/1) para dar el compuesto del titulo, RM (DMSO-d6) d 6.89-7.16, 5.61, 3.64-3.83, 3.19, 2.69 y 1.41 ; CMR (DMSO-d6) d 163.67, 161.24, 155.44, 112.70, 101.55, 78.04, 72. 99, 54.29, 48.24, 35.97 y 28.37. Etapa 4: tert-Butil (1S) -2- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato A un matraz de fondo redondo de 250 mL de 3 cuellos equipado con una barra de agitación magnética, entrada de nitrógeno y termopar, se agrega tert-butil (1S, 2S) -3 -cloro-1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropilcarbamato (IV, Etapa 3,3. 5 g, 0.010 moles, 1 equivalente) seguido por etanol absoluto (60 mL) y enfriado a 0o. A esta mezcla se agregó hidróxido de potasio (0.73 g, 0.013 moles, 1.25 equivalentes) disuelto en etanol absoluto (10 mL) durante 1 hr y la suspensión resultante se entibió hasta 15-20° y agitó durante 1 hr. En este momento se agrega agua (100 mL) y se enfrian los contenidos de reacción hasta -5o y agitaron durante 30 min. Los sólidos se recolectaron por filtración y se lavaron con agua fría (2 x 25 mL) luego secaron bajo presión reducida a 45° para dar el compuesto del título; RMN (DMS0-d6) d 7.03, 3.61, 2.68-2.98 y 1.33; CMR (DMSO-d6) d 163.72, 161.29, 155.55, 143.35, 112.65, 101.80, 78.17, 53.42, 52.71, 44.90, 36.98 y 28.36. Ejemplo 135 Los siguientes compuestos se preparan esencialmente según los procedimientos establecidos en los ejemplos y esquemas anteriores. No. Ejemplo Nombre del Compuesto Al. N- [ (1S,2R) -3- [ (IR) -5- (3 -aminofenil) -7-etil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}-l-(3, 5- difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; A2. N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- {[ (IR) -7-etil- 5- (1, 3-tiazol-2-il) -1,2,3 , 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2-hidroxipropil ) acetamida; A3. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (IR) -7-etil- 5-piridin-2-il-l, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen- 1-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; A4. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (IR) -7-etil- 5- (3-metilpiridin-2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida ; A5. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (IR) -7-etil- 5- (4-metilpiridin-2-il) -1,2,3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2-hidroxipropil ) acetamida; A6. N- [ ( 1S , 2R) -3 - { [l-acetil-4- (3 -isopropilfenil ) piperidin-4-il] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; A7. N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -2 -hidroxi-3 - { [4- (3-isopropilfenil) -1- (metilsulfonil ) piperidin-4-il] amino} propil) acetamida; A8. N- ( (1R,2S) -1-4- (benciloxi) -3 -fluorobencil] -3-{ [ (1S) -7- (2 , 2-dimetilpropil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} - 2- hidroxipropil) acetamida; A9. N- [ (1R,2S) -3-{ [4- (3 -tert-butilfenil) tetrahidro-2H- piran- 4-il] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; A10. N- [ (IR, 2S) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - ({l- [3- ( rifluorometil) fenil] ciclohexil } amino) propil] acetamida; All. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6- (2, 2-dimetilpropil) -3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino} -2 -hidroxipropil) -2-fluoroacetamida; A12. N- ( (1 ,2S) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [4- (3-isopropoxifenil) tetrahidro-2H-piran-4-il] amino}propil) -N' -fenilurea; A13. fenil {(1 R, 2S) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (6-isopropoxi-1, l-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4-il) amino] propil }carbamato; A14. N- ( (1R,2S) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [1- (2-isobutil-1, 3-tiazol-5-il) -1-metiletil] amino}propil) acetamida; A15. N-[(1S, 2R) -3- ({l- [3- (2-adamantil) fenil] ciclohexil} amino) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida AIS. N- [ (1S,2R) -3-{ [1- (3-ciclopentilfenil) ciclopropil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; A17. N- [ (1S,2R) -3- [1- (3-biciclo [2.2.1] hept-2-ilfenil) ciclopropil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; A18. Etil 3- [3- (l-{ [ (2R,3S) -3- (acetilamino) -4- (3,5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} ciclohexil) fenil] propanoato A19. N- [ (1S, 2R) -3-{ [1- (3 -sec-butilfenil) ciclopropil] mino} -l-(3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; A20. N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{[l-(3',5'-diflucrobifenil-3-il) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil) acetamida; A21.. . N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [5- (2, 2 dimetilpropil) -2 - (2 -propil-lH-imidazol-l-il) bencil] amino} -2 -hidroxipropil) acetamida; A22. N- [ (1S,2R) -3- { [1- (3-sec-butilfenil) ciclohexil] amino} -1 (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; A23. N- [ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - ( {l- [3- (3 metilbutil) fenil] ciclohexil }amino) propil] acetamida; A24. N- [ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- ({l- [3- (1 etilpropil) fenil] ciclohexil}amino) -2-hidroxipropil] acetamida; A25. N- [ (1S,2R) -3-{ [1- (3-ciclopentilfenil) ciclohexil] amino} 1- (3 , 5 -difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida; A26. N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3 pent-4-en-l-ilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida; Bl. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3 piridin-2-ilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida B2. N- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- ({l- [3- (3 metilpiridin-2-il) fenil] ciclohexil } amino) propil] acetamida; B3. N- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- ({l- [3 (1 , 3-tlazol-2-il) fenil] ciclohexil } amino) ropil] acetamida; B4. N- [ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - ({l- [3- (3 metil-2-tienil) fenil] ciclohexil}amino) propil] acetamida; B5. N- [ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- ({l- [3- (2 fluorobencil) fenil] ciclohexil}amino) -2-hidroxipropil] acetamida; B6. N- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ({l- [3- (4-fluorobencil) fenil] ciclohexil}amino) -2-hidroxipropil] acetamida; B7. N- [ (1R,2S) -3-{ [ (1S) -7- (2,2-dimetilpropil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}-l- (3-fluoro-4-hidroxibencil) -2-hidroxipropil] acetamida; y B8. N- { (1S,2S) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [3- (-3-isopropilfenil) tetrahidro-2H-piran-3-il] aminojpropil) acetamida. Ejemplo 136 Los siguientes compuestos se preparan esencialmente según los procedimientos establecidos en los ejemplos y esquemas anteriores .
Ejemplo No. Compuesto Al. (1S,2R) -N- [3- [1- (3-tert-Butil-fenil) -4-oxo-ciclohexil mino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; A2. (1S,2R) -N- [3- [5- (3-tert-butil-fenil) -2-oxo- [1 , 3] oxazinan-5-ilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; A3. (1S,2R) -N- [3- [5- (3-tert-butil-fenil) -2 -oxo-hexahidro-pirimidin-5-ilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; A4. (1S,2R) -N- [3- [1- (3 -Bromo-5-tert-butil-fenil) -ciclohexilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; A5. (1S,2R) -N- [3- [1- (3-tert-Butil-5-etil-fenil) -ciclohexilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2 -hidroxi-propil] -acetamida; A6. (1S,2R) -N- [3- [4- (3 -tert-butil-5-etil-fenil) -tetrahidropiran-4-ilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxipro il] -acetamida; A7. (1S,2R) -N- [3- [4- (3-bromo-5-tert-butil-fenil) -tetrahidropiran-4-ilamino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -acetamida; A8. (1S, 2R) -N- [3- [1- (3-tert-Butil-5-etilfenil) ciclopropilamino] -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2-hidroxipropil] -acetamida ,- A9. (1S,2R) -N- [3-{l- [3-Bromo-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -fenil] -ciclopropilamino} -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2 -hidroxi-propil] -acetamida; A10. (1S,2R) -N- (1- (3,5-Difluorobencil) -3-{l- [5- (2,2-dimetilpropil) -2-imidazol-l-il-fenil] -ciclopropilamino} -2-hidroxi-propil) -acetamida; All. (1S,2R) -N-l- (3, 5-difluoro-bencil) -3- [5- (2,2-dimetilpropil) -2- (5-etil-imidazol-l-il) -bencilamino] -2-hidroxipropil } -acetamida; Al2. (1S,2R) -N- [3- [3-Cloro-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -2-imidazol-l-il-bencilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida ; A13. (1S,2R) -N-{1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- [5- (2 , 2-dimetil-propil) -2-tetrazol-l-il-bencilamino] -2-hidroxi-propil } -acetamida; ?14. (1S,2R) -N-{1- (3 , 5 -Difluoro-bencil) -3- [5- (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxazol-5-il-bencilamino] -2 -hidroxi-propil } -acetamida; A15. (1S,2R) -N-{l- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- [5- (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxazol-2-il-bencilamino] -2-hidroxi-' propil}-acetamida A16. (1S, 2R) -N-{l- (3,5-difluoro-bencil) -3- [6- (2,2-dimetil-propil) -1-metil-l , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-4-lamino] -2-hidroxi-propil } -acetamida A17. (1S,2R) -N-{l- (3 , 5-difluoro-bencil) -3 - [6- (2 , 2 -dimetil-propil) -tiocroman-4-ilamino] -2-hidroxi-propil } -acetamida A18. (1S,2R) -N-{l- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- [6- (2 , 2-dimetil-propil) -8-etil-croman-4-ilamino] -2 -hidroxi-propil} -acetamida; A19. (1S, 2R) -N- [3- [8-bromo-6- (2 , 2 -dimetilpropil ) -croman-4-ilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxipropil] -acetamida; A20. (1S, 2R) -N-{1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- [6- (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-croman-4-i1amino] -2 -hidroxi -propil} -acetamida; A21. (1S,2R) -N-{l- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- [7- (2 , 2-dimetil-propil) -4-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-ilamino] -2-hidroxi-propil } -acetamida A22. (1S,2R) -N-{1- (3 , 5 -Difluoro-bencil) -3- [6- (2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-^4-tiocroman-4-ilamino] -2 -hidroxipropil } -acetamida; A23. (1S, 2R) -N- { 1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- [6- (2 , 2-dimetil-propil) -1, l-dioxo-^e-tiocroman-4-ilamino] -2-hidroxi-propil } -acetamida; ?24. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [7- (2,2-dimetilpropil) -5-etil-l , 2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; A25. N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6- (2,2-dimetilpropil) -3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; A26. N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3-{ [ (1S) -7- (2,2-dimetilpropil) -1,2,3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2-hidroxipropil ) acetamida ; Bl . N- [ (1S, 2R) -3- [1- (3 -tert-butilfenil ) ciclohexil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; B2. N- [ (1S,2R) -3-{ [4- (3-tert-butilfenil) tetrahidro-2H-piran-4-il] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; B3. N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [6- (2,2-dimetilpropil) -1,2,3 , 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino} -2 -hidroxipropil) acetamida; B4. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-isopropilfenil) -4-oxociclohexil] amino }propil) acetamida; B5. N- [ (1S,2R) -3-{ [ (4S) -S- (2 , 2-dimetilpropil) -3 , 4-dihidro-2H-cromen- -il] amino}-!- (3 -fluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida,- B6. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [5- (2,2 dimetilpropil) -2- (lH-imidazol-1-il) bencil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; B7. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [7- (2,2 dimetilpropil) -1-metil-l , 2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; B8. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [6- (2,2 dimetilpropil) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; B9. N- ( (1S, 2R) -1- (3 -fluoro-4-hidroxibencil) -2-hidroxi-3- [1 (3 -isopropilfenil) ciclohexil] aminojpropil) acetamida; B10. N-((1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3 isopropilfenil) ciclohexil] aminojpropil) -2 -fluoroacetamida; Bll . N- ( (1S, 2R) -1- [3- (aliloxi) -5-fluorobencil] -2-hidroxi-3 { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino} propil) acetamida; B12. N- [ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- ({l- [3- (2,2 dimetilpropil) fenil] -1-metiletil }amino) -2-hidroxipropil] -2-fluoroacetamida; B13. N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [ (1S) -7- (2,2-dimetilpropil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2-hidroxipropil) -2-fluoroacetamida; B14. N- [ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- ({l- [3- (3· tienil) fenil] ciclohexil } amino) propil] cetamida; B15 N- [ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- ({1- [4- (2,2-ditnetilpropil) piridin-2-il] ciclopropil}amino) -2-hidroxipropil] acetamida B16 N- ( (1R,2S) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (1S) -7-propil-1 , 2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] aminojpropil) acetamida B17 · N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-isobutilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida B18 N- ( (1S, 2R) -2-hidroxi-l- (4-hidroxibencil) -3-{ [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] mino}propil) acetamida B19 N- ( (1R,2S) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [ (1S) -7-etil- 1,2,3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2-hidroxipropil) -2-etoxiacetamida B20 N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [ (1R) -7-etil-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2-hidroxipropil) -2,2-difluoroacetamida Ejemplo 137 Los siguientes compuestos se preparan esencialmente según los procedimientos establecidos en los ejemplos y esquemas anteriores.
Ej emplo No . Compuesto Al . N- { 1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [1- (3-isopropil-fenil) -ciclobutilamino] -propil } -acetamida; A2. N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 - [1-3-isopropil fenil) -ciclopentilamino] -propil} -acetamida; A3. N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [3- (3-isopropil fenil) -biciclo [3.1.0] hex-3-ilamino] -propil } -acetamida; A4. N- {l- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [3- (3-isopropil fenil) -6-aza-biciclo [3.1.0] hex-3 -ilamino] -propil } -acetamida; A5. N-{1- (3, 5-Difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 - [3- (3-isopropil fenil) -6-metil-6-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-ilamino] -propil} -acetamida; A6. N- [3- [6-Acetil-3- (3 -isopropil-fenil) -6-aza biciclo [3.1.0] hex-3-ilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; A7. N- {l- (3, -5-difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 - [3- (3-isopropil fenil) -6-metanosulfonil-6-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-ilamino] -propil } -acetamida; A8. N- {l- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3- [1- (3-isopropil-fenil) -2,2,4, 4-tetrametil-3-oxo-ciclobutilamino] -propil} -acetamida; A9. N-{l- (3, 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [3 -hidroxi-1- (3-isopropil-fenil) -2,2,4, 4-tetrametil-ciclobutilamino] -propil } -acetamida; A10. N- {l- (3, 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [5- (3-isopropil-fenil) -octahidro-ciclopenta [c] pirrol-5-ilamino] -propil }-acetamida All . N- {l- (3, 5-difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 - [5- (3-isopropil-fenil) -2-metil-octahidro-ciclopenta [c] irrol-5- ilamino] -propil} -acetamida; Al2. N- [3- [2-acetil-5- (3-isopropil-fenil) -octahidro ciclopenta [c] pirrol-5-ilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi -propil] -acetamida; A13. N- {l- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [5- (3-isopropil fenil) -2-metanosulfonil-octahidro-ciclopenta [c] irrol-5-ilamino] -propil } -acetamida; A14. N-{1- (3, 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [2- (3-isopropil fenil) -5-oxo-octahidro-pentalen-2-ilamino] -propil} -acetamida; A15. N-{l- (3, 5-difluoro-bencil) -2~ idroxi-3 - [5-hidroxi-2 - (3-isopropil-fenil) -octahidro-pentalen-2-ilamino] -propil } -acetamida; A16. N- {l- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3~ [2- (3-isopropil-fenil) -3a, 6a-dimetil-5-oxo-octahidro-pentalen-2-ilamino] -propil} -acetamida; A17. N-{l- (3, 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [5-hidroxi-2 - (3-isopropil-fenil ) -3a, 6a-dimetil-octahidro-pentalen-2-ilamino] -propil } -acetamida; A18. N-{l- (3, 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [2- (3-isopropil-fenil) - 5 -oxo-ciclohexilamino] -propil } -acetamida; A19. N-{1- (3, 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [5-hidroxi-2- (3-isopropil-fenil) -5-metil-ciclohexilamino] -propil }-acetamida ; A20. N- {l- (3, 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [2- (3-isopropil-fenil) -5-metanosulfonilamino-ciclohexilamino] -propil }-acetamida; ?21. N- [3- [5-acetilamino-2- (3-isopropil-fenil) -ciclohexilamino] -1- (3 , 5-difl oro-bencil) -2 -hidroxi-propil] -acetamida; A22. N-{l- (3,5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [2- (3-isopropil-fenil) -4-oxo-ciclohexilamino] -propil} -acetamida; ?23. N- {1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 - [4-hidroxi-2- (3-isopropil-fenil) -4-metil-ciclohexilamino] -propil}- acetamida; A24. N- [3- [4-acetilamino-2- (3-isopropil-fenil) -ciclohexilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; A25. N-{l- (3, 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [2- (3-isopropil-fenil) -4-metanosulfonilamino-ciclohexilamino] -propil }-acetamida; ?26. N- { 1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 - [2- (3-isopropil-fenil) -4-oxo-ciclopentilamino] -propil } -acetamida,- Bl. N-{l-(3, 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [4-hidroxi-2- (3-isopropil-fenil) -4-metil-ciclopentilamino] -propil} -acetamida; B2. N- [3- [4-acetilamino-2- (3-isopropil-fenil) -ciclopentilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; B3. N- {1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [2- (3-isopropil-fenil) -4-metanosulfonilamino-ciclopentilamino] -propil} -acetamida; B4. N-{l- (3, 5-difluoro-bencil) -3- [4- (2 , 2 -dimetil-propil) -piridin-3-ilamino] -2 -hidroxi-propil } -acetamida; B5. N- (1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3-{ [4- (2 , 2-dimetil-propil) piridin-3-ilmetil] -amino} -2-hidroxi-propil) -acetamida B6. N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (5-isobutil-2 piperazin-l-il-bencilamino) -propil] -acetamida; B7. N-{l- (3, 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [5-isobutil-2- (4 metil-piperazin-l-il) -bencilamino] -propil} -acetamida B8. N- [3- [2- (4-Acetil-piperazin-l-il) -5-isobutil bencilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida ,-B9. N-{l- (3, 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [5-isobutil-2- (4 metanosulfonil-piperazin-l-il) -bencilamino] -propil } -acetamida; B10. N-{1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- [4- (2 , 2-dimetil-propil) piperidin-3 -ilamino] -2-hidroxi-propil } -acetamida; BU. N- (1- (3, 5-difluoro-bencil) -3-{ [4- (2, 2-dimetil-propil) piperidin-3-ilmetil] -amino} -2-hidroxi-propil) -acetamida; B12. N- [3- [l-acetil-4- (2, 2-dimetil-propil) -piperidin-3 ilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; B13. N- [3- ( [l-acetil-4- (2 , 2-dimetil-propil) -piperidin-3 ilmetil] -amino} -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; B14. N- { 1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- [4- (2 , 2-dimetil-propil) -1 metanosulfoni1 -piperidin-3 -ilamino] -2-hidroxi -propil } -acetamida; B15. N- (1- (3, 5-Difluoro-bencil ) -3-{ [4- (2 , 2-dimetil-propil) -1 metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil] -amino} -2-hidroxi-propil) -acetamida; B16. N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (6-isopropil-2-oxo-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-4-ilamino) -propil] -acetamida; B17. N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (5-isopropil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-ilamino) -propil] -acetamida; B18. N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (7-isopropil-3-oxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino) -propil] -acetamida; B19. N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3 - (3-hidroxi-7-isopropil-3-metil-l, 2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -propil] -acetamida; B20. N- [3- (3 -Acetilamino-7-isopropil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; B21. N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3- (7-isopropil-3-metanosulfonilamino-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -propil] -acetamida; B22. N- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3 - (6-isopropil-2-oxo-indan-1-ilamino) -propil] -acetamida; B23. N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (2-hidroxi-6-isopropil-2-metil-indan-l-ilamino) -propil] -acetamida; B24. N- [3- (2-acetilamino-6-isopropil-indan-l-ilamino) -1- (3 , 5· difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; B25. N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 - (6-isopropil-2-metanosulfonilamino-indan-l-ilamino) -propil] -acetamida; B26. N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 - (5-isobutil-2 piperidin-4-il-bencilamino) -propil] -acetamida; Cl. N- [3- [2- (l-acetil-piperidin-4-il) -5-isobutil bencilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2 -hidroxi -propil] -acetamida; C2. N- {l- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [5-isobutil-2 - (1 metanosulfonil-piperidin-4-il) -bencilamino] -propil }-acetamida; C3. N- {l- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- [5- (2 , 2-dimetil-propil) -2 piperidin-4-il-bencilamino] -2-hidroxi-propi1 } -acetamida C4. N- [3- [2- (l-Acetil-piperidin-4-il) -5- (2 , 2 -dimetil -propil) bencilamino] -1- (3,5-difluoro-bencil) -2-hidroxi -propil] -acetamida C5. N- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- [5- (2 , 2-dimetil-propil) -2 (1-metanosulfonil-piperidin-4-il) -bencilamino] -2-hidroxi-propil } -acetamida; C6. N- [1- (3,5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3 - (6-isobutil-2 , 2 dioxo-1 , 2,3, 4-tetrahidro-2 6-benzo [c] [1,2] tiazin-4-ilamino) -propil] -acetamida ; C7. N-{l- (3,5-difluoro-bencil) -3- [6- (2, 2-dimetil-propil) -1 metil-2 , 2 -dioxo-1, 2,3, -tetrahidro-2 s-benzo [c] [1,2] tiazin-4-ilamino] -2-hidroxi-propil } -acetamida; C8. ?G- [3- [6- (2 , 2-Dimetil-propil) -2 , 2 -dioxo- 1 , 2 , 3 , 4 tetrahidro-2?6-benzo [c] [1, 2] tiazin-4-ilamino] -1- (3-fluoro-4-hidroxi-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; C9. N-{l- (3,5-difluoro-bencil) -3- [5- (2 , 2-dimetil-propil) -2-metanosulfonilamino-bencilamino] -2-hidroxi-propil} -acetamida; CIO. N- [3- [2-Bencenosulfonilamino-5- (2 , 2-dimetil-propil) -bencilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; Cll. N-{l- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- [5- (2, 2-dimetil-propil) -2-fenilsulfamoil-bencilamino] -2-hidroxi-propil} -acetamida; C12. N- {l- (3 , 5-Difluoro-Bencil) -3- [5- (2, 2-dimetil-propil) -2-metilsulfamoil-bencilamino] -2-hidroxi-propil} -acetamida; >¦ C13. N- { 1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- [5- (2 , 2-dimetil-propil) -2- (2-oxo-piperidin-4-il) -bencilamino] -2-hidroxi-propil} -acetamida; C14. N-{l- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- [5- (2 , 2-dimetil-propil) -2- (l-metil-2~oxo-piperidin-4-il) -bencilamino] -2-hidroxi-propil } -acetamida ; C15. N- [3- [6- (2 , 2-Dimetil-propil) -croman-4-ilamino] -1- (3-fluoro-4-hidroxi-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; C16. N- [3- [7- (2 , 2-dimetil-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilamino] -1- (3 -fluoro-4-hidroxi-bencil) -2- hidroxi-propil] -acetamida; C17. N- [3 - [7- (2 , 2-dimetil-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilamino] -2-hidroxi-l- (5-hidroxi-piridin-2-ilmetil) -propil] -acetamida; C18.. N- [3- [6- (2 , 2-dimetil-propil) -croman-4-ilamino] -2-hidroxi-1- (5-h.idroxi--piridin-2-ilmetil) -propil] -acetamida,-C19. N- [3- [4- (3-tert-b til-fenil) -tetrahidro-piran-4-ilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-butil] -acetamida; C20. N- [3- [4- (3-tert-butil-fenil) -tetrahidro-piran-4-ilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2 , 4-dihidroxi-butil] -acetamida; C21. N- [3- (5-tert-Butil-2-imidazol-l-il-bencilamino) -1- (3,5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-butil] -acetamida; C22. N- [3- (5-tert-butil-2-imidazol-l-il-bencilamino) -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2 , 4-dihidroxi-butil] -acetamida; C23. N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [4- (3· isopropil-fenil) -tetrahidro-tiopiran-4-ilamino] -propil } -acetamida; C24. N-{(1S, 2R) -1- (3, 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3 - [4- (3-isopropil-fenil) -1, l-dioxo-tetrahidro-tiopiran-4-ilamino] -propil } -acetamida; C25. N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 - [4- (3-isopropil-fenil) -l-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ilamino] -propil } -acetamida; C26. N- (1S,2R)-1- (3, 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [4- (3-isopropil-fenil) -1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino] -propil } -acetamida; DI . N- [ (1S, 2R) -3- [l-acetil-4- (3-isopropil-fenil) -piperidin-4-ilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; D2. N-{(1S, 2R) -1- (3, 5-Difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 - [4- (3-isopropil-fenil) -piperidin-4-ilamino] -propil} -acetamida; D3. N-{(1S, 2R) -1- (3, 5-difluoro-.bencil) -2-hidroxi-3 - [4- (3-isopropil-fenil) -1-trifluoroacetil-piperidin-4- ilamino] -propil } -acetamida; D4. N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2- idroxi-3- [4- (3-isopropoxi-fenil) -tetrahidro-piran-4-ilamino] -propilj-acetamida; D5. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [4- (3-isopropil-fenil) -1, l-dimetil-piperidin-4-ilamino] -propil} -acetamida D6. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- [l-formil-4- (3-isopropil-fenil ) -piperidin-4-ilamino] -2-hidroxi-propil } -acetamida; D7. N-{(1S, 2R)-l-(3, 5-difluoro-bencil) -3 - [l-etil-4- (3-isopropil-fenil) -piperidin-4-ilamino] -2-hidroxi-propil}-acetamida; D8. N- [3- [4- (3-tert-butil-fenil) -tetrahidro-piran-4-ilamino] - 1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; D9. N-{(1S, 2R) -1- (3,5-Difluoro~4-hidroxi-bencil) -2-hidroxi-3- [1- (3-isopropil-fenil) -ciclohexilamino] -propil} -acetamida; DIO . N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-Difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 - [1- (2-isobutil-tiazol-5-il) -l-metil-etilamino] -propil } -acetamida; Dll. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [3- (3-isopropoxi-fenil) -tetrahidro-piran-3-ilamino] -propil }-acetamida; D12. N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [3- (3 isopropil-fenil) -tetrahidro-piran-3 -ilamino] -propil}-acetamida; D13. N-{(1S, 2R) -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [4- (3 isopropoxi-fenil) -tetrahidro-piran-4 -ilamino] -propil} -2-fluoro-acetamida; D14. N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- [6- (2 , 2-dimetil propil) -croman-4-ilamino] -2-hidroxi-propil} -2 -fluoro-acetamida; D15. N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3-{l- [2- (2 , 2-dimetil propil) -tiazol-5-il] -1-metil-etilamino} -2-hidroxi-propil) -acetamida; D16. N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3-{l- [3- (2,2 dimetil-propil) -fenil] -1-metil-etilamino} -2-hidroxi-propil) -2-fluoro-acetamida; D17. N-{(1S, 2R) -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3 - [4- (3 isopropil-fenil) -tetrahidro-piran- -ilamino] -propil } -acetamida; D18. N-{(1S, 2R) -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [4- (3 isopropil--fenil) -l-metil-piperidin-4-ilamino] -propil}-acetamida; D19. N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- [1-etanosulfonil-4 (3-isopropil-fenil) -piperidin-4-ilamino] -2-hidroxi-propil} -a'cetamida; D20. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- [1-propanosulfonil 4- (3-isopropil-fenil) -piperidin-4-ilamino] -2-hidroxi-propil} -acetamid ; D21. N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- [2-propanosulfonil-4- (3-isopropil-fenil) -piperidin-4-ilamino] -2-hidroxi-propil} -acetamida; D22. N- [ (1S, 2R) -3- [4- (3-tert-butil-fenil) -l-etanosulfonil-piperidin-4-ilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; D23. N- [ (1S,2R) -3- [4- (3-tert-Butil-fenil) -1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; D24. Amida del ácido 4- [ (2R, 3S) -3-Acetilamino-4- (3 , 5-difluoro-fenil) -2 - hidroxi-butilamino] -4- (3 -tert-butil-fenil) -piperidina- 1-carboxílico; D25. Metilamida del ácido 4- [ (2R, 3S) -3-Acetilamino-4- (3 , 5-difluoro-fenil) -2- hidroxi-butilamino] -4- (3-tert-butil-fenil) -piperidin-1-carboxílico; D26. Ester de metilo del ácido 4- [ (2R, 3S) -3-Acetilamino~4-(3 , 5-difluoro-fenil) -2 -hidroxi-butilamino] -4- (3-tert-butil-fenil) -piperidin-l-carboxílico; El. N- [ (1S,2R) -3- [ (4S) -4- (3-tert-Butil-fenil) -1-metanosulfonil-azepan-4-ilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; E2. N- [ (1S, 2R) -3- [ (4R) -4- (3-tert-Butil-fenil) -1-metanosulfonil-azepan-4-ilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; E3. N- [ (1S, 2 ) -3- [ (4R) -4- (3-tert-Butil-fenil) -azepan-4-ilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida; y E4. N- [ (1S,2R) -3- [ (4S) -4- (3-tert-Butil-fenil) -azepan-4-ilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2 -hidroxi-propil] -acetamida. Ejemplo 138 Los siguientes compuestos se preparan esencialmente según los procedimientos establecidos en los ejemplos y esquemas anteriores . Ejemplo No. Compuesto Al. W- [ (1S,2R) -3- [ (3-bromobencil) amino] -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; A2. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4R) -6-isopropil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}propil) acetamida; A3. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- {[ (4S) -6-isopropil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}propil) acetamida; A4. N-{(1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (S-etil-2,2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il) amino-2-hidroxipropil } acetamida; A5. N- (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il) amino] -2-hidroxipropil} acetamida; A6. N-[(1S, 2R)-3-{[l- (3 -bromofenil) ciclopropil] amino}-!- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida clorohidrato; A7. Metil 3-{ [ (2R,3S) -3- (acetilamino) -4- (3,5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino}-3- (3-bromofenil) propanoato; A8. N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} acetamida ; A9. Metil 3-{ [ (2R,3S) -3- (acetilamino) -4- (3,5-difluorofenil) - 2-hidroxibutil] amino} -3- (3-etilfenil) propanoato; A10. 3- [(2R, 3S)-3- (acetilamino) -4- (3, 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -3- (3-etilfenil) propanoic acid; All. N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3 -etilfenil) - 3-hidroxipropil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; A12. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (1S) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-ilamino] propil}acetamida; A13. N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (2, 2-dióxido-3, 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il) amino] -2-hidroxipro il }acetamida; A14. N- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2, 2-dioxo-2A6-isotiocroman-4-ilamino) -2-hidroxi-propil] -2-metilamino-acetamida; A15. N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-iodobencil) amino] propil }acetamida ; A16. Metil 3- ([ (2R,3S) -3- (acetilamino) -4- (3,5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino}-3- (3-iodofenil) propanoato; A17. Metil 3- {[ (2R, 3S) -3 - (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -3- [3- (3-hidroxiprop-l-inil) fenil] propanoato; A18. N-((1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [3-hidroxi-1- (3-iodofenil)propil] amino}propil) acetamida; A19. Metil 3- ( [ (2R,3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -3- [3- (3-hidroxipropil) fenil] propanoato ; A20. N- (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (7-metoxi-1 , 2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il ) amino] propil } acetamida ; A21. 2-Amino-N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2 , 2-dioxo-2A6-isotiocroman-4-ilamino) -2-hidroxi -propil] -acetamida; A22. N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [6-etil-2- (metilsulfonil) -1,2, 3 , -tetrahidroisoquinolin-4-il] amino} -2 -hidroxipropil) acetamida; A23. N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [ (1S) -7-etil-1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}-2- hidroxipropil) acetamida; A24. N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [ (IR) -7-etil-1,2,3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2 -hidroxipropil) acetamida; A25. N- [ ( 1S , 2R) -3- { [1- (3-bromofenil) ciclopropil] amino} -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida; A26. metil 3-{(2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -3- [3- (5-formiltien-2-il) fenil] propanoato; Bl. metil 3- { [ (2R, 3S) -3 - (acetilamino) -4 - (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -3- (2' -acetil-1, 1' -bifenil-3-il) propanoato; B2. N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3 - (6-etil-2 , 2-dioxo-2A6-isotiocroman-4-ilamino) -2-hidroxi-propil] -3 -metil-butiramida; B3. N- [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- ( {l-[3 ' (hidroximetil) -1,1' -bifenil-3-il] ciclopropil }amino) ropil] acetamida; B4. N-[(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- ({l- [3- (5-formiltien-2-il) fenil] ciclopropil }amino) -2-hidroxipropil] acetamida; B5. N-[(1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- (9H-fluoren-9-ilamino) -2-hidroxipropil] acetamida; B6. metil 3- { [ (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino}-3- [3- (trifluorometil) fenil] propanoato; B7. metil 3- { [ (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -3- (3-cianofenil) propanoato; B8. N- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2 , 2-dioxo-2A6-isotiocroman-4-ilamino) -2-hidroxi-propil] -3 -hidroxi-2 , 2-dimetil-propionamida; B9. N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino) -2-hidroxipropil) cetamida; BIO. metil 3-{[(2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5 difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -3- (3-bromofenil) ropanoato; Bll. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3 etinilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil) acetamida; B12. N-[(1S, 2R) -3- [ (2-bromo-9H-fluoren-9-il) amino] -1 (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida; B13. N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (2-etil-9H fluoren-9-il) amino] -2-hidroxipropil} acetamida; B14. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (2, 2-dióxido 3 , 4-dihidro-l, 2-benzoxathiin-4-il) mino-2-hidroxipropil }acetamida; B15. N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6 iodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propil} acetamida; B16. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 { [ (4S) -6-iodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida; B17. N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 { [ (4S) -6-iodo-3 , -dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida; B18. N- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2 , 2-dioxo-2A6-isotiocroman-4-ilamino) -2-hidroxi-propil] -3-hidroxi-propionamida,- B19. N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-2,2-dióxido-3 , 4-dihidro-l, 2 -benzoxatiin-4-il) amino-2-hidroxipropil }acetamida; B20. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-2 , 2 dióxido-3 , 4-dihidro-l, 2-benzoxatiin-4-il) amino] -2-hidroxipropil }acetamida; B21. N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [4- (3 etilfenil) tetrahidro-2H-piran-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; B22. N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3 etilfenil) butil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; ' B23. N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [ (4S) -6-etil 3 , 4-dihidro-2h-cromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; B24. N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; B25. N- {(1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (7-etil-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il) amino-2-hidroxipropil } acetamida; B26. N- [1- (3,5-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2 , 2-dioxo-2Xs-isotiocroman-4-ilamino) -2-hidroxi-propil] -3-hidroxi-butiramida; Cl. N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclohexil] amino} -2 -hidroxipropil) acetamida; C2. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopentil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; C3. N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-3,4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il) amino-2-hidroxipropil }acetamida; C4. N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (2-etil-5-fluoro-9H-fluoren-9-il) amino] -2-hidroxipropil} acetamida; C5. metil (3S) -3-{ [ (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -3- (3-etilfenil) butanoato; C6. N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [1- (3 -isobutilisoxazol-5-il) ciclopropil] amino}propil) acetamida,- C7. N- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2 , 2-dioxo-2A6- ; isotiocroman-4-ilamino) -2 -hidroxi-propil] -2-fenil- acetamida; C8. N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (2-etil-7-fluoro- 9H-fluoren-9-il) amino] -2 -hidroxipropil } acetamida; C9. metil (3R) -3-{ [ (2R,3S) -3- (acetilamino) -4- (3,5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -3- (3-etilfenil) butanoato; CIO. N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (2,5-dipropilbencil) amino] -2-hidroxipropil}acetamida; Cll . éster tert-butílico del ácido { [1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (6-etil-2, 2-dioxo-2As-isotiocroman-4-ilamino) -2-hidroxi-propilcarbamoil] -metil} -metil-carbámico; C12. N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- [ (2-isobutil-9H-fluoren-9-il) amino] ropil}acetamida; C13. N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (1S) -6-etil-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il] amino} -2 -hidroxipropil) acetamida; C14. N- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2 , 2-dioxo-2As-isotiocroman-4-ilamino) -2-hidroxi-propil] -2-metil-2-meti1amino-propionamida; C15. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1-etil-l- (3-etilfenil) propil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; C16. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-2 , l-benzotiazin-4-il) amino] -2-hidroxipropil }acetamida; C17. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-2,2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-2 , l-benzotiazin-4-il) amino] -2 -hidroxipropil } acetamida; C18. N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-3-metil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il) amino] -2-hidroxipropil}acetamida; C19. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-3-metil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il) amino] -2-hidroxipropil}acetamida,· C20. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-l-metil-1 , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-il ) amino-2-hidroxipropil}acetamida; C21. metil 3- { [ (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -3 - (3-etilfenil) propanoato ; C22. N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2, 2-dioxo-2X6-isotiocroman-4-ilamino) -2-hidroxi-propil] -2- (lH-imidazol-4-il) -acetamida; C23. metil 3- { [ (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2 -hidroxibutil] amino} -3 - (3-etilfenil) propanoato,- C24. N- [ (1S,2R) -3- [ (2-bromo-9-metil-9H-fluoren-9 iDamino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida; C25. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [2- (1 etilpropil) -9H-fluoren-9-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; C26. N- [ (1S,2R) -3- [ (2-ciclopentil-9H-fluoren-9 il) amino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida; DI. N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2 , 2-dioxo-2A6 isotiocroman-4-ilamino) -2-hidroxi-propil] -propionamida; D2. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (2-etil-9 metil-9H-fluoren-9-il) amino] -2-hidroxipropil }acetamida; D3. N- [ (1S, 2R) -3- [ (2-ciclohexil-9H-fluoren-9-il) amino] 1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida; D4. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [1- (4 etilpiridin-2-il) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida,- D5. N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 { [ (4S) -6- (lH-pirrol-3-il) -3 , 4-dihidro-2h-cromen-4-il] amino} propil) acetamida; D6. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (5R) -3-etil 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzo [7] anulen-5-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; D7. N- [ (1S , 2R) -3- { [1- (3 -bromofenil) -1-metiletil] amino} 1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida; D8. N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [2 (dimetilamino) -9H-fluoren-9-il] mino} -2-hidroxipropil) acetamida; D9. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 { [ (1S) -7-propil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}propil) acetamida; DIO. N- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ({ (1S) -7 t (dimetilamino) metil] -1,2,3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il }amino) -2 -hidroxipropil] acetamida; Dll. N- [ (1S,2R) -3- { [ (1S) -7-bromo-l , 2,3,4 tetrahidronaftalen-l-il] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; D12. N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1 (3-propilfenil) ciclopropil] amino}propil) acetamida; D13. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [1- (3 etilfenil) cicloheptil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; D14. N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6 isopropil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propil}acetamida; D15. N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [(6-etil-2 hidroxi-2 , 3 -dihidro-lH-inden-l-il) amino-2-hidroxipropil } acetamida; D16. N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- t (2-etil-6 fluoro-9H-fluoren-9-il) amino] -2 -hidroxipropil }acetamida; D17. N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [2 (metoximetil ) -9H-fluoren-9-il] mino}propil) cetamida; D18. N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3 etilfenil) -2- (5-metil-l, 3-oxazol-2 -il) etil] amino}-2-hidroxipropil) acetamida clorohidrato; D19. N- [ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- (3, 4-dihidro 2H-cromen-4-ilamino) -2-hidroxipropil] acetamida; D20. N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [2-etil-5 (trifluorometil) -9H-fluoren-9-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; D21. N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [2 (3-metilbutil) -9H-fluoren-9-il] amino}propil) acetamida; D22. N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (2 isopropil-9H-fluoren-9-il) amino] propil }acetamida; D23. N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (2 neopentil-9H-fluoren-9-il) amino] propil }acetamida; D24. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 -[ (2 isopropenil-9H-fluoren-9-il) amino] propil } acetamida; D25. N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3 etilfenil) -1-metiletil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida clorohidrato; D26. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3· { [ (4S) -6-isobutil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil ) acetamida; El. N- [ (1S, 2R) -3- [ (4S) -6-ciano-3, 4 -dihidro-2H-cromen-4-il] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; E2. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (4S) -6-neopentil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida; E3. N-{(1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propil } cetamida; E4. N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [2- (isopropilamino) -9H-fluoren-9-il] aminojpropil) acetamida; E5. N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- ( [1-(3 -isobutilfenil) ciclopropil] propil) acetamida; y E6. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- { [ (4-isobutil-1 , 11 -bifenil-2-il) metil] amino}propil) acetamida . Generalmente, la protección de aminas se lleva a cabo en donde es adecuado, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los grupos protectores amino se conocen por aquellos expertos en la técnica. Ver por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis 11 , John Wiley y sons, New York, N. Y., 1981, Capítulo 7; "Protecting Groups in Organic Chemistry" , Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Capitulo 2. Cuando ya no se necesita el grupo protector amino, se retira por métodos conocidos por aquellos expertso en la técnica. Por definición el grupo protector amino debe ser fácilmente eliminable. Se conocen por aquellos expertos en la técnica una variedad de metodologías adecuadas, ver también T. W. Green y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley y Sons, 3a. edición, 1999. Los grupos protectores amino adecuados incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formil, tritil, ftalimido, tricloro-acetil , cloroacetil, bromoacetil, iodoacetil, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxicarbonilo, 4-etoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, 2- (4-xenil) isopropoxicarbonilo, 1, 1-difenilet-l-iloxicarbonilo, 1, 1-difenilprop-1-iloxicarbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2- (P-toluil) prop-2-iloxi-carbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclo-pentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metil-ciclohexaniloxicabonil , 2-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-(4-toluilsulfonil ) etoxicarbonilo, 2- (metilsulfonil) -etoxicarbonilo, 2- (trifenilfosfino) etoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, 2- (trimetilsilil) etoxi-carbonilo, aliloxicarbonilo, 1- (trimetilsililmetil) rop-1-eniloxicarbonilo, 5-benzisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2 , 2 , 2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4- (deciloxil) benciloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo, 9-fluoroenilmetil carbonato, -CH-CH=CH2 y fenil-C (=N-) -H.
Se prefiere que el grupo protector sea t-butoxicarbon.il (BOC) y/o benciloxicarbon.il (CBZ) , es más preferido que el grupo protector sea t-butoxicarbonilo . alguien de experiencia en el arte reconocerá los métodos apropiadas para introducer un grupo protector t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo y puede adicionalmente consultar a T.W. Green and P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 3a edición, 1999 para guía. Los compuestos de la invención pueden contener isómeros geométricos u ópticos como tautomeros . De esta manera, la invención incluye todos los tautómeros e isómeros geométricos puros, tales como los isómeros geométricos E y Z, como mexclas de los mismos. Además, la invención incluye enantiomeros puros, diaestereomeros y/o mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas . Los isómeros geométricos individuales, enantiomeros o diaestereomeros pueden prepararse o aislarse por métodos conocidos por aquellos en el arte, que incluyen pero no se limitan a cromatografía quiral; preparación de diaestereomeros, separar los diaestereomeros y luego converter los diaestereomeros en enantiomeros . Los compuestos de la invención con estereoquímica designada pueden incluirse en mezclas, incluyendo mezclas racémicas, con otros enantiomeros, diaestereomeros, isómeros geométricos o tautómeros. En un aspecto preferido, los compuestos de la invención se presentan típicamente en estas mezclas en un exceso diaestereomérico y/o enantiomérico de al menos 50 por ciento. Preferiblemente, los compuestos de la invención se presentan en estas mezclas en un exceso diaestereomérico y/o enantiomérico de al menos 80 por ciento. Más preferiblemente, los compuestos de la invención con la estereoquímica deseada están presentes en un exceso diaestereomérico y/o enantiomérico de al menos 90 por ciento. Aún más preferiblemente, los compuestos de la invención con la estereoquímica deseada están presentes en un exceso diaestereomérico y/o enantiomérico de al menos 99 por ciento. Preferiblemente, los compuestos de la invención tienen la configuración "S" en la posición 1. también se prefieren los compuestos que tienen la configuración "R" en la posición 2. Los compuestos aún más preferidos tienen la configuración "1S,2R" . Todos los nombres de los compuestos se generan usando un ACD Namepro versión 5.09, Chemdraw v. 6.02, o se derivan de los mismos. Varios de los compuestos de la formula (I) son aminas, y como tales forman sales cuando reaccionan con ácidos. Se prefieren las sales farmacéutic mente aceptables sobre las correspondientes aminas, ya que producen compuestos que son más solubles en agua, estables y/o más cristalinos. Las sales farmacéuticamente aceptables son cualquier sal que retiene la actividad del compuesto precursor y no imparte ningún efecto indeseable o nocivo en el sujeto al que se administra, y en el contexto en el cual se administra. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición ácidas de ácidos tanto inorgánicos como orgánicos . Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen sales de los siguientes ácidos: acético, aspártico, bencensulfónico, benzoico, bicarbónico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de calcio, camsilico, carbónico, clorobenzoico, cítrico, edético, edisilico, estólico, esilo, esílico, fórmico, fumárico, glucép ico, glucónico, glutámico, glicolilarsanílico, hexámico, hexilresorcinoico, idrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maléico, málico, malónico, mandélico, metansulfónico, metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, mucónico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometansulfónico, pamóico, pantoténico, fosfórico, monoácido fosfórico, diácido fosfórico, ftálico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfónico, sulfúrico, tánico, tartárico, teoclico y toluensulfónico . Para otras sales aceptables, ver Int. J. Pharm. , 33, 201-217 (198S) y J. Pharm. Sci . , 66(1), 1, (1977). La invención proporciona compuestos, composiciones, kits, y métodos para inhibir la actividad de la enzima beta-secretasa y la producción del péptido A beta. La inhibición de la actividad de la enzima beta-secretasa detiene o reduce la producción del A beta de APP y reduce o elimina la formación de depósitos beta-amiloides en el cerebro.
Métodos de la Invención Los compuestos de la invención, y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles para tratar humanos o animales que padecen de una condición caracterizada por una forma patológica de péptido beta-amiloide, tal como las placas beta-amiloides, y para ayudar a prevenir o para retrasar el ataque de tal condición. Por ejemplo, los compuestos son útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con MCI (deterioro cognoscitivo leve) y para prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos que progresarían de MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, y la enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo Lewy difusa. Los compuestos y composiciones de la invención son particularmente útiles para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer. Cuando se tratan o previenen estas enfermedades, los compuestos de la invención pueden ser usados ya sea individualmente o en combinación, como sea mejor para el paciente. Como se usa aquí, el término "tratamiento" significa que los compuestos de la invención pueden usarse en humanos con al menos un diagnóstico tentativo de enfermedad. Los compuestos de la invención retrasarán o disminuirán el progreso de la enfermedad, proporcionando de este modo un periodo de vida más útil al individuo . El término "prevenir" significa que los compuestos de la invención son útiles cuando se administran a un paciente que no se le ha diagnosticado como que posiblemente tenga la enfermedad al momento de la administración, pero de quién normalmente se esperaría desarrolle la enfermedad o está en peligro de enfermarse. Los compuestos de la invención reducirán el desarrollo de los síntomas de la enfermedad, retardan el inicio de la enfermedad, o previenen que un individuo desarrolle la enfermedad por completo. Prevenir también incluye la administración de los compuestos de la invención a aquellos individuos que se cree que están predispuestos a la enfermedad debido a la edad, historial familiar, anormalidades genéticas o cromosomales, y/o debido a la presencia de uno o más marcadores biológicos para la enfermedad, tal como una mutación genética conocida de APP o productos que desdoblan APP en tejidos o fluidos cerebrales.
En el tratamiento o prevención de las enfermedades de arriba, los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del compuesto particular usado y la vía de administración, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. En el tratamiento a pacientes que exhiben cualquiera de las condiciones arriba diagnosticadas, un médico puede administrar un compuesto de la invención inmediatamente y continuar la administración indefinidamente, como sea necesario. En el tratamiento a pacientes a los cuales no se ha diagnosticado la enfermedad de Alzheimer, pero que se creé tengan un riesgo sustancial para adquirir la enfermedad de Alzheimer en el futuro, el médico deberá iniciar preferiblemente el tratamiento cuando el paciente experimente los primeros síntomas pre-Alzheimer tales como, problemas cognoscitivos o de memoria asociados con la edad. Además, existen algunos pacientes quienes tienen un alto riesgo de desarrollar el Alzheimer a través de la detección de un marcador genético tal como ??0?4 u otros indicadores biológicos que son predictivos para la enfermedad de Alzheimer. En estas situaciones, aún a pesar de que el paciente no tiene síntomas de la enfermedad, la administración de los compuestos de la invención puede iniciarse antes de que los síntomas se presenten, y el tratamiento puede continuarse indefinidamente para prevenir o retardar el inicio de la enfermedad.
Formas de Dosis y Cantidades Los compuestos de la invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, (IV, IM, depo-I , SQ y depo SQ) , sublingualmente, intranasalmente (inhalación) , intratecalmente, tópicamente o rectalmente . Las formas de dosis conocidas por aquellos expertos en el arte son apropiadas para la entrega de los compuestos de la invención.
Se proporcionan composiciones que contienen cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la invención. Los compuestos están formulados preferiblemente dentro de preparaciones farmacéuticas tales como tabletas, cápsulas, o elíxires, para la administración oral o en soluciones estériles o suspensiones para la administración parenteral . Típicamente, los compuestos descritos arriba están formulados dentro de composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica.
Aproximadamente de 1 a 500 mg de un compuesto o mezcla de compuestos de la invención, o sal o éster farmacéuticamente aceptable está compuesto con un vehículo, portador, excipiente, aglutinante, conservador, estabilizador, saborizante, etc., fisiológicamente aceptable, en una forma de dosificación unitaria como se llama en la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en aquellas composiciones o preparaciones es tal, que se obtiene una dosis adecuada en el rango. Las composiciones se formulan ' preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, cada dosis contiene desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 100 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30mg del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos u otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Para preparar las composiciones, uno o más compuestos de la invención se mezclan con un portador farmacéuticamente aceptable. Luego de mezclar o añadir los compuestos, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión, o similares. Las suspensiones liposomales pueden también ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables . Estos pueden prepararse de acuerdo a los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La forma de la mezcla resultante depende de un número de factores, que incluye el modo propuesto de administración y la solubilidad del compuesto en el vehículo o portador seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para disminuir o mejorar al menos un síntoma de la enfermedad, desorden o condición tratada y que puede determinarse empíricamente . Los portadores farmacéuticos o vehículos adecuados para la administración de los compuestos proporcionados aquí, incluyen cualquiera de tales portadores conocidos por aquellos expertos en la técnica, adecuados para el modo particular de administración. Además, los materiales activos pueden también mezclarse con otros materiales activos que no perjudican la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada o que tienen otra acción. Los compuestos pueden formularse como el ingrediente farmacéuticamente activo exclusivo en la composición o pueden combinarse con otros ingredientes activos . Donde los compuestos exhiben una solubilidad insuficiente, pueden usarse los métodos de solubilización. Tales métodos son conocidos e incluyen, pero no se limitan a, usar cosolventes tales como dimetilsulfóxido (DMSO) que usan tensoactivos tales como Tween®, y una disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos, tales como sales o profármacos pueden también ser usados para formular composiciones farmacéuticas efectivas. La concentración del compuesto es efectiva para suministrar una cantidad durante la administración que disminuye o mejora al menos un síntoma del padecimiento para el cual el compuesto se administra. Típicamente, las composiciones son formuladas para la administración de una dosis simple . Los compuestos de la invención pueden prepararse con portadores que los protegen contra la eliminación rápida del cuerpo, tales como las formulaciones o revestimientos de liberación en el tiempo. Tales portadores incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como, pero que no se limitan a, sistemas de suministro microencapsulados. El compuesto activo se incluye en el portador farmacéuticamente aceptable, en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos secundarios indeseables en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente efectiva puede .determinarse empíricamente, probando los compuestos en sistemas modelo in vitro e in vivo conocidos, para el tratamiento del trastorno tratado. Los compuestos y composiciones de la invención pueden incluirse en recipientes de dosis simple o múltiple. Las composiciones y compuestos incluidos pueden ser proporcionados, por ejemplo, en kits, que incluyen partes componentes que pueden ensamblarse para su uso. Por ejemplo, un compuesto inhibidor en forma liofilizada y un diluyente adecuado puede ser proporcionado como componentes separados para combinarse previo a su uso. Un kit puede incluir un compuesto inhibidor y un agente terapéutico secundario para la co-administración. El agente terapéutico secundario e inhibidor puede ser proporcionado como partes del componente por separado . Un kit puede incluir una pluralidad de recipientes, cada recipiente contiene una o más dosis del compuesto de la invención. Los recipientes se adaptan preferentemente al modo deseado de administración, que incluye, pero no se limita a tabletas, cápsulas de gel, cápsulas de liberación sostenida, y similares para la administración oral; productos de depósito, jeringas previamente llenadas, ampolletas, viales, y similares para la administración parenteral; y parches, almohadillas medicadas, cremas, y similares para la administración tópica. La concentración del compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de la relación de absorción, inactivación, y excreción del compuesto activo, la lista o cuadro de dosis y la cantidad administrada así como de otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. El ingrediente activo puede ser administrado una vez, o puede dividirse en un número de dosis más pequeñas para ser administradas en intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis precisa y la duración del tratamiento es una función del padecimiento que se trata, y puede ser determinado empíricamente usando protocolos de prueba conocidos, o mediante la extrapolación de los datos probados in vivo o in vitro. Se notará que las concentraciones y los valores de las dosis pueden variar también con la severidad de la condición que va a ser aliviada. Se entiende además que para cualquier sujeto particular, el régimen de dosis particular deberá ajustarse durante el tiempo, de acuerdo a la necesidad individual y el criterio de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los rangos de concentración establecidos aquí, son solamente ejemplos y no pretenden limitar el alcance o práctica de las composiciones reivindicadas. Si se desea la administración oral, el compuesto deberá proporcionarse en una composición que la proteja del ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede estar formulada de un revestimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también puede ser formulada en combinación con un antiácido u otro ingrediente. Las composiciones orales incluirán generalmente un diluyente inerte o un portador comestible y puede estar comprimido dentro de tabletas o incluido en cápsulas de gelatina. Para el propósito de la administración terapéutica, el compuesto o compuestos activos pueden estar incorporados con excipientes y usarse en la forma de tabletas, cápsulas, o pastillas . Los materiales adyuvantes y agentes de enlace farmacéuticamente compatibles pueden estar incluidos como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas, y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como, pero que no se limita a, goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz, o gelatina; un excipiente tal como celulosa microcristalina, almidón o lactosa; un agente desintegrante tal como, pero que no se limita a, ácido algínico y almidón de maíz; un lubricante tal como, pero que no se limita a, estearato de magnesio; un agente mej orador de flujo, tal como, pero que no se limita a, dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como la sacarosa o sacarina; y un agente saborizante tal como una pastilla de menta, salicilato de metilo, o saborizante de frutas. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener además del material del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de dosificación unitarias pueden contener otros materiales, que modifican la forma física de la dosis unitaria, por ejemplo, revestimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos pueden también administrarse como un componente de un elíxir, suspensión, jarabe, barquillo, goma de mascar o similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como un agente edulcorante y ciertos conservadores, tinturas y colorantes y saborizantes . Los materiales activos también pueden mezclarse con otros materiales activos que no perjudican la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada. Las soluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradermal, subcutánea o tópica puede incluir cualquiera de los ' siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para la inyección, solución salina, aceite fijo, un aceite vegetal tal como el aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, y similares, que se presentan naturalmente, o un vehículo de grasa sintético tal como el oleato de etilo, y similares, polietilen glicol, glicerina, propilen glicol, u otro solvente sintético; agentes antimicrobianos tales como alcohol bencílico y parabenos de metilo antioxidantes tales como ácido ascórbico y bisulfuro de sodio; agentes quelantes tales como el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) ; amortiguadores tales como acetatos, citratos, y fosfatos; y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio y la dextrosa. Las preparaciones parenterales pueden ser incluidas en ampolletas, jeringas desechables, o frascos de dosis múltiples hechas de vidrio, plástico, u otros materiales adecuados. Los amortiguadores, conservadores, antioxidantes, y similares pueden incorporarse como se requiera. Cuando se administran intravenosamente, los portadores adecuados incluyen soluciones salinas, soluciones salinas amortiguadas con fosfato (PBS) , y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes tales como la glucosa, polietilen glicol, polipropilenglicol , y mezclas de los mismos. Las suspensiones liposomales que incluyen liposomas dirigidas al tej ido pueden también ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estas pueden prepararse de acuerdo a los métodos conocidos, por ejemplo, como los descritos en la patente norteamericana No. 4, 522 , 811. Los compuestos activos pueden prepararse con portadores que protegen el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como los revestimientos o las formulaciones de liberación en el tiempo. Tales portadores incluyen formulaciones de liberación controladas, tales como, pero que no se limitan a, implantes y sistemas de suministro microencapsulados , y biodegradables , polímeros biocompatibles tales como el colágeno, acetato de etileno vinílico, polianhídridos , ácido poliglicólico, poliortoésteres , ácido poliláctico, y similares. Los métodos para la preparación de tales formulaciones son conocidas por aquellos expertos en la técnica . Los compuestos de la invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente (IV, IM, depo-IM, SQ, y depo-SQ) , sublingualmente, intranasalmente (inhalación) , intratecalmente , tópicamente o rectalmente. Las formas de dosificación conocidas por aquellos expertos en la técnica son adecuadas para suministrar los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden administrarse entéricamente o parenteralmente. Cuando se administran oralmente, los compuestos de la invención pueden administrase en formas de dosificación usual para la administración oral, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosificación incluyen formas de dosificación unitaria sólidas usuales de tabletas y cápsulas, asi como también, formas de dosis liquida tales como las soluciones, suspensiones, y elíxires. Cuando se usan formas de dosificación sólida, se prefiere que estas sean del tipo de liberación sostenida de manera que los compuestos de la invención necesitan ser administrados solamente una o dos veces diariamente . Las formas de dosificación oral se administran al paciente 1, 2, 3, ó 4 veces al día. Se prefiere que los compuestos de la invención se administren ya sea tres o menos veces, más preferiblemente, una o dos veces diariamente. Por lo tanto, se prefiere que los compuestos de la invención se administren en forma de dosis oral. Se prefiere que cualquiera que sea la forma de dosis que se use, ésta esté diseñada de manera que proteja los compuestos de la invención y el ambiente ácido del estómago. Las tabletas revestidas entéricas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas llenas con esferas pequeñas cada una de las cuales revestidas para proteger de la acidez estomacal, son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administra oralmente, una cantidad terapéuticamente efectiva administrada para inhibir la actividad de la beta secretasa, para inhibir una producción de A beta, para inhibir una deposición de A beta, o para tratar o prevenir la AD que es desde alrededor de 0.1 mg/día hasta alrededor de 1,000 mg/día. Se prefiere que la dosis oral sea desde alrededor de 1 mg/día hasta alrededor de 100 mg/día. Se prefiere más que la dosis oral sea desde alrededor de 5 mg/día hasta alrededor de 50 mg/día. Se entiende que un paciente puede ser iniciado con una dosis diaria, que puede variar con el tiempo conforme a los cambios y a la condición del paciente. Los compuestos de la invención también pueden ser suministrados ventajosamente en una formulación de dispersión nanocristalina. La preparación de tales formulaciones se describe, por ejemplo, en la patente E.U.A. No. 5,145,684. Las dispersiones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa del VIH y su método de uso son descritos en la patente E.U.A No. 6,045,829. Las formulaciones nanocristalinas ofrecen típicamente una mayor biodisponibilidad de compuestos fármacos. Los compuestos de la invención pueden ser administrados parenteralmente, por ejemplo, mediante IV, IM, depo-ISM, SC, o depo-SC. Cuando se administran parenteralmente, debe suministrarse una cantidad terapéuticamente efectiva desde alrededor de 0.5 hasta alrededor de 100 mg/día, preferiblemente desde alrededor de 5 hasta alrededor de 50 mg diariamente. Cuando se usa una formulación de depósito para inyectarse una vez al mes o una vez cada dos semanas, la dosis deberá ser de alrededor de 0.5 mg/día hasta alrededor de 50 mg/día, o una dosis mensual de alrededor de 15 mg hasta alrededor de 1,500 mg. En parte debido al olvido de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer, se prefiere que la forma de dosis parenteral sea una formulación de depósito. Los compuestos de la invención pueden administrarse sublingualmente. Cuando se suministran sublingualmente, los compuestos de la invención deberán darse una o cuatro veces diariamente en las cantidades descritas de arriba para la administración de IM. Los compuestos de la invención pueden administrarse intranasalmente . Cuando se dan mediante esta ruta, las formas de dosis apropiada son, un rocío nasal o polvo seco, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención para la administración intranasal es la misma como para la administración de IM. Los compuestos de la invención pueden ser administrados intratecalmente . Cuando se dan por esta ruta de administración, la forma de dosis apropiada puede ser una forma de dosis parenteral como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención para la administración intratecal es la misma como para la administración IM. Los compuestos de la invención pueden ser administrados tópicamente. Cuando se dan por esta ruta, la forma de dosis apropiada es una crema, ungüento, o parche. Debido a la cantidad de los compuestos de la invención que van a ser administrados, se prefi-ere el parche. Cuando se administra tópicamente, la dosis es desde alrededor de 0.5 mg/día hasta alrededor de 200 mg/día. Debido a que la cantidad que puede ser suministrada por un parche es limitada, pueden usarse dos o más parches . El número y tamaño del parche no es importante, lo que es importante es que una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la invención sea suministrada como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención pueden ser administrados rectalmente mediante supositorios como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administra mediante supositorios, la cantidad terapéuticamente efectiva es desde alrededor de 0.5 mg hasta alrededor de 500 mg. Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante implantes como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administra un compuesto de la invención mediante un implante, la cantidad terapéuticamente efectiva es la misma como para la administración de depósito. Dado un compuesto en particular de la invención, y una forma de dosis deseada, un experto en la técnica conocería como preparar y administrar la forma de dosis apropiada. Los compuestos de la invención son usados de la misma manera, mediante la misma vía de administración, usando las mismas formas de dosificación farmacéutica, y el mismo cuadro de dosis como se describe aariba, para prevenir la enfermedad o tratar a pacientes con MCI (deterioro cognoscitivo leve) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresaría desde el MCI hasta la AD, para tratar o prevenir el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, y la enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy disfusa. Los compuestos de la invención pueden usarse en combinación, entre si o con otros agentes terapéuticos o metodologías usadas para tratar o prevenir las condiciones listadas arriba. Tales agentes o enfoques incluyen: inhibidores de la acetilcolina esterasa tal como tacrina (tetrahidroaminoacridina, comercializada como COGNEX®) , clorohidrato de donepezil, (comercializada como Aricept® y rivastigmina (comercializado como Exelon®) ; inhibidores de gamma-secretasa ; agentes anti-inflamatorios tales como inhibidores de la cicloxigenasa II; anti-oxidantes tales como vitamina E y gincolidas; enfoques inmunológicos , tales como, por ejemplo, inmunización con el péptido A beta o administración de anticuerpos del péptido anti-A bet ; estatinas; y agentes neutrópicos directos o indirectos tales como Cerebrolysin®, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol . 57:454), y otros agentes neurotropicos del futuro. Además, los compuestos de la invención pueden también ser usados con inhibidores de la P-glicoproteína (P-gp) . El uso de inhibidores P-gp se conoce por aquellos expertos en la técnica. Ver por ejemplo, Cáncer Research, 53, 4595-4602 (1993), Clin. Cáncer Res., 2, 7-12 (1996), Cáncer Research, 56, 4171-4179 (1996), las publicaciones internacionales WO99/64001 y O01/10387. La cuestión importante es que el nivel sanguíneo del inhibidor P-gp es tal, que éste ejerce su efecto al inhibir la P-gp para disminuir los niveles sanguíneos del cerebro de los compuestos de la invención. Para ese fin, el inhibidor P-gp y los compuestos de la invención, pueden ser administrados al mismo tiempo, mediante la misma vía de administración o diferente, o en diferentes tiempos. Lo importante no es el tiempo de administración, sino que tenga un nivel sanguíneo efectivo del inhibidor P-gp. Los inhibidores de P-gp adecuados incluyen ciclosporina A, verapamil, tamoxifeno, quinidina, Vitamina E-TGPS, ritonavir, acetato de megestrol, · progesterona, rapamicina, 10 , 11-metanodibenzosuberano, fenotiazinas , derivados de acridina tales como GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102,918 y otros esferoides. Se entiende que los agentes adicionales encontrarán que tienen la misma función y se consideran también para ser útiles. Los inhibidores de P-gp pueden administrarse oralmente, parenteralmente, (IV, I , IM-depo, SQ, SQ-depo) , tópicamente, sublingualmente, rectalmente, i tranasalmente, intratecalmente y mediante implantes .
La cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de P-gp es desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 300 mg/kg/dia, preferiblemente aproximadamente de 0.1 hasta aproximadamente 150 mg/kg diarios. Se entiende que mientras un paciente puede iniciarse con una dosis, esa dosis puede variar durante el tiempo conforme a los cambios en la condición del paciente. Cuando se administra oralmente, los inhibidores de P-gp pueden administrase en formas de dosis usuales, para la administración oral como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosificación incluyen las formas de dosificación unitaria sólida usual de tabletas y cápsulas, asi como las formas de dosificación líquida tales como las soluciones, suspensiones y elíxires. Cuando se usan las formas de dosificación sólidas, se prefiere que estas sean del tipo de liberación sostenida de manera que los inhibidores de P-gp necesitan ser administrados solamente una o dos veces diariamente. Las formas de dosificación oral se administran al paciente una a cuatro veces al día. Se prefiere que los inhibidores de P-gp sean administrados ya sea, tres o menos veces al día, más preferiblemente una vez o dos veces diariamente. Por lo tanto, se prefiere que los inhibidores de P-gp se administren en forma de dosis sólida, y además, se prefiere que la forma de dosis sólida sea una forma de liberación sostenida que permita una dosificación de una o dos veces al día. Se prefiere que cualquiera que sea la forma de dosis, esté diseñada de manera que proteja a los inhibidores de P-gp del ambiente ácido del estómago. Las tabletas revestidas entéricas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas que se llenan con esferas pequeñas revestidas cada una de ellas para proteger al estómago de la acidez, también son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, Tos inhibidores de P-gp pueden administrarse parenteralmente . Cuando se administran parenteralmente, pueden ser administrados por IV, IM, depo-I , SQ o depo-SQ. Los inhibidores de P-gp pueden darse sublingualmente . Cuando se dan sublingualmente, los inhibidores de P-gp deberán ser dados de una a cuatro veces diariamente en la misma cantidad como para la administración IM. Los inhibidores de P-gp pueden ser dados intranasalmente . Cuando se dan mediante esta vía de administración, las formas de dosis apropiadas son, un rocío nasal o polvo seco como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los inhibidores P-gp para la administración intranasal es la misma que para la administración IM. Los inhibidores de P-gp pueden ser dados intratecalmente . Cuando se dan mediante esta vía de administración, la forma de dosis apropiada puede ser una dosis parenteral como se conoce por aquellos expertos en la técnica . Los inhibidores de P-gp pueden ser dados tópicamente. Cuando se dan mediante esta via de administración, la forma de dosis apropiada es una crema, ungüento o parche. Debido a la cantidad de inhibidores P-gp necesarios que van a ser administrados, se prefiere el parche. Sin embargo, la cantidad que puede ser administrada por un parche es limitada. Por lo tanto, pueden requerirse dos o más parches. El número y tamaño del parche no es importante, lo que es importante es que se suministre la cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de P-gp, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Los inhibidores de P-gp pueden ser administrados rectalmente mediante supositorios o por implantes, ambos de los -cuales se conocen por aquellos expertos en la técnica. No hay nada novedoso acerca de la administración ni de las formas de dosis para administrar los inhibidores P-gp. Dado un inhibidor de P-gp particular, y una forma de dosis deseada, un experto en el arte podrá conocer como preparar la forma de dosis apropiada para el inhibidor de P-gp. Será evidente para un experto en la técnica que la dosis exacta y la frecuencia de administración dependerá de los compuestos particulares de la invención administrados, la condición particular que se trata, la severidad de la condición que se trata, la edad, el peso, la condición física general del paciente en particular, y los individuos pueden tomar otros medicamentos administrados por los médicos, como se conoce por aquellos expertos en esta técnica.
Inhibición del Desdoblamiento de la APP Los compuestos de la invención inhiben el desdoblamiento de la APP entre el Met595 y el Asp596 numerados para la isoforma APP695, o un mutante de los mismos, o en un sitio correspondiente de una isoforma diferente, tal como la APP751 o APP770, o un mutante del mismo (algunas veces referido como el "sitio beta secretasa" ) . Aunque no se desea ligarse a una teoría en particular, la inhibición de la actividad de la beta-secretasa se piensa que inhibe la producción del péptido beta-amiloide (A beta) . La actividad inhibidora se demuestra en una variedad de ensayos de inhibición, por medio de los cuales, el desdoblamiento de un substrato de APP en presencia de una enzima de beta-secretasa se analiza en presencia del compuesto inhibidor, bajo condiciones suficientemente normales para resultar en un desdoblamiento, en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa. La reducción del desdoblamiento de APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa comparada con un control inactivo o no tratado se correlaciona con al actividad inhibidora. Se conocen los ¦ sistemas de ensayo que pueden usarse para demostrar la eficacia de los inhibidores del compuesto de la invención. Los sistemas de ensayo representativos son descritos, por ejemplo, en las patentes E.U.A. Nos. 5,942,400, 5,744,346, así como también en los ejemplos de abajo. La actividad enzimática de la beta-secret sa y la producción de A beta pueden ser analizadas in vitro o in vivo, usando substratos de APP sintéticos y/o mutados, naturales, enzimas sintéticas y/o mutadas naturales, y el compuesto de prueba. El análisis puede incluir células primarias o secundarias que expresan APP sintéticas, mutadas y/o nativas, y enzimas, o pueden utilizar modelos de animales transgénicos que expresan al substrato y a la enzima. La detección de la actividad enzimática puede ser mediante el análisis de uno o más de los productos de desdoblamiento, por ejemplo, mediante inmunoensayos , ensayos cromogénicos o fluorométricos , CLAR u otros medios de detección. Los compuestos inhibidores se determinan como aquellos que tienen la capacidad para disminuir la cantidad del producto de desdoblamiento de la beta-secretasa en comparación con la de un control, en donde el desdoblamiento mediado por la beta-secretasa en el sistema de la reacción se observa y se mide en ausencia de los compuestos inhibidores.
Beta-Secretasa Se conocen varias formas de la enzima de la beta-secretase, y están disponibles y útiles para ensayos de la actividad enzimática e inhibición de la actividad de la enzima. Estas incluyen formas sintéticas, recombinantes, y nativas de la enzima. La beta-secretasa de humano se conoce como la enzima de desdoblamiento APP del sitio Beta (BACE) , Asp2 y memapsina 2, y se ha caracterizado, por ejemplo, en la patente E.U.A. No. 5,744,346 y las solicitudes de patente PCT publicadas 098/22597, WO00/03819, WO01/23533, y WO00/17369, así como también en las publicaciones literarias (Mol. Cell . Weurosci. 14:419-427 (1999); Science 286:735-741 (1999); Nature 402:533-537 (1999); Nature 40:537-540 (1999); y PNAS USA 97:1456-1460 (2000)). Las formas sintéticas de la enzima también se han descrito (W098/22597 y O00/17369) . La beta-secretasa puede extraerse y purificarse a partir del tejido del cerebro humano y puede producirse en las células, por ejemplo, las células de mamíferos que expresan la enzima recombinante . Los compuestos preferidos son efectivos para inhibir el 50% de la actividad enzimática de la beta-secretasa en una concentración menor alrededor de 50 micromolar, preferiblemente a una concentración de menos de alrededor de 10 micromolar, más preferiblemente menos de alrededor de 1 micromolar, y más preferiblemente menos de alrededor de 10 nanomolar .
Substrato APP Los ensayos que demuestran la inhibición del desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de APP pueden utilizar cualesquiera de las formas conocidas de APP, que incluye el isotipo "normal" del aminoácido 695 descrito en Nature 325:733-6 (1987), el isotipo del aminoácido 770 descrito por Kitaguchi et al., 1981, Nature 331:530-532, y variantes tales como la mutación Sueca (KM670-1NL) (APP-SW) , la mutación London (V7176F) , y otros. Ver, por ejemplo, la patente E.U.A. No. 5,776,846 y también Nature Genet. 1:3233-234 (1992) , para una revisión de las mutaciones variantes conocidas. Los substratos útiles adicionales incluyen la modificación del aminoácido dibásico, APP-KK descrito, por ejemplo, en la WO 00/17369, los fragmentos de APP, y péptidos sintéticos que contienen el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa,.-, tipo silvestre (WT) o forma mutada, por ejemplo, SW, como- se describe, por ejemplo, en la patente E.U.A. No. 5,942,400 y WOOO/03819. El substrato APP contiene el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa de la APP (KM-DA o NL-DA) por ejemplo, un péptido APP completo o variante, un fragmento de APP, un APP sintético o recombinante, o un péptido de fusión. Preferiblemente, el péptido de fusión incluye el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa fusionado a un péptido que tiene un radical para un ensayo enzimático, por ejemplo, que tiene propiedades de detección y/o aislamiento. Una porción útil puede ser un epítopo antigénico para enlazar un anticuerpo, una etiqueta u otra porción de detección, un substrato de unión, y similares.
Anticuerpos Los productos característicos del desdoblamiento de APP pueden medirse mediante inmunoensayos usando varios anticuerpos, como se describe, por ejemplo, en Pirttila et . al., 1999, Neuro. Lett. 249:21-4 (1999), y la patente E.U.A. No. 5,612,486. Los anticuerpos útiles para detectar A beta incluyen, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal 6E10 (Senetek, St . Louis, MO) que reconoce específicamente un epítopo en los aminoácidos 1 a 16 del péptido A beta; anticuerpos 162 y 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Isi nd, -NY) que son específicos para A beta de humano 1-40 y 1-42, respectivamente; y anticuerpos que reconocen la región de unión del péptido beta-amiloide, el sitio entre los residuos 16 y 17, como se describe en la patente E.U.A. No. 5,593,846. Los anticuerpos formulados contra un péptido sintético de residuos 591 a 596 de APP y anticuerpo SW192 aumentados contra 590-596 de la mutación Sueca también son útiles en el inmunoensayo de APP y sus productos de desdoblamiento, como se describe en la patente E.U.A. No. 5,604,102 y 5,721,130.
Sistemas de Ensayo Los ensayos para determinar el desdoblamiento de la APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de los ensayos, se describen, por ejemplo, en la patente E.U.A. No. 5,744,346 y 5,942,400 y se describen en los ejemplos de abajo.
Ensayos Libres de Células Los ensayos ejemplares que pueden usarse para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención se describen, por ejemplo, en la WO00/17369, WO 00/03819, y las patentes E.U.A. Nos. 5,942,400 y 5,744,346. Tales ensayos pueden realizarse en incubaciones libres de células o en incubaciones celulares que usan células que expresan a una beta-secretasa y a un substrato de APP que tiene un sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa. Un substrato de APP que contiene el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa de APP, por ejemplo, una APP o variante, un fragmento de APP, o un substrato de APP sintético o recombinante que contiene la secuencia de aminoácido: KM-DA o NL-DA, se incuba en presencia de la enzima beta-secretasa, un fragmento de la misma, una variante de polipéptido recombinante o sintético que tiene actividad beta-secretasa y efectiva para desdoblar el sitio de desdoblamiento de desdoblamiento de la beta-secretasa de APP, bajo condiciones de incubación adecuadas para la actividad de desdoblamiento de la enzima. Los substratos adecuados incluyen opcionalmente , derivados que pueden ser proteínas de fusión o péptidos que contienen el péptido del substrato y una modificación útil para facilitar la purificación o detección del péptido o sus productos del desdoblamiento de la beta-secretasa . Las modificaciones útiles incluyen la inserción de un epítopo antigénico conocido para unir un anticuerpo; el enlace de una etiqueta o porción detectable, el enlace de un substrato de unión, y similares. Las condiciones de incubación adecuadas para un ensayo in vitro libre de células incluyen, por ejemplo: un substrato de aproximadamente 200 nanomolar a 10 micromolar, una enzima de aproximadamente 10 a 200 picomolar, y un compuesto inhibidor de aproximadamente 0.1 nanomolar a 10 micromolar, en una solución acuosa, con un pH aproximado de 4 a 7, a aproximadamente a 37°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 10 minutos a 3 horas. Estas condiciones de incubación son solamente ejemplos, y pueden variar como se requiera para los componentes del ensayo particular y/o sistema de medición deseado. La optimización de las condiciones de incubación para los componentes del ensayo particular deben considerar a la enzima beta-secretasa específica usada y su pH óptimo, cualquiera de las enzimas y/o marcadores adicionales que podrían ser usados en los ensayos, y similares. Tal optimización es rutina y no requerirá una experimentación indebida. Un ensayo útil utiliza un péptido de fusión que tiene una proteína que une a la maltosa (MBP) fusionada a los 125 aminoácidos de la C terminal de APP-SW. La porción MBP se captura en un substrato del ensayo mediante el anticuerpo de captura anti-MBP. La incubación de la proteína de fusión capturada en presencia de los resultados de la beta-secretasa resulta en el desdoblamiento del substrato en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa. El análisis de la actividad de desdoblamiento puede ser, por ejemplo, mediante el inmunoensayo de los productos de desdoblamiento. Tal inmunoensayo detecta un epítopo único expuesto al término carboxi de la proteína de fusión desdoblada, por ejemplo, usando el anticuerpo SW192. Este ensayo se describe, por ejemplo, en la patente E.U.A. No 5,942,400.
Ensayo Celular Numerosos ensayos basados en células pueden usarse para analizar la actividad de la beta-secretasa y/o proceso de la APP para liberar A-beta. El contacto de un substrato de APP con una enzima de la A-beta-secretasa dentro de la célula y en presencia o ausencia de un inhibidor del compuesto de la invención, puede usarse para demostrar la actividad inhibidora de la beta-secretasa del compuesto.
Preferiblemente, el ensayo en presencia de un compuesto inhibidor útil proporciona aproximadamente al menos 30%, más preferiblemente al menos del 50% de inhibición de la actividad enzimática, comparada con la de un control no inhibido. En una modalidad, se usan las células que expresan naturalmente la beta-secretasa . Alternativamente, las células se modifican para expresar una enzima variante sintética o beta-secretasa recombinante como se discutió arriba. El substrato de APP puede añadirse al medio de cultivo y se expresa preferiblemente en las células. Pueden usarse, las células que expresan APP naturalmente, formas mutantes o variantes de APP, o células - transformadas para expresar una isoforma de APP, fragmentos de APP, APP sintético o recombinante, APP variante o mutante, o proteínas de fusión o péptidos de APP sintéticos que contienen el sitio de desdoblamiento de APP de la beta-secretasa, con la condición que la APP expresada se permita poner en contacto con la enzima y pueda analizarse la actividad de desdoblamiento enzimático. Las líneas celulares de humano que procesan normalmente Abeta a partir de la APP, proporcionan medios útiles para ensayar las actividades inhibidoras de los compuestos de la invención. La producción y liberación de A-beta y/u otros productos de desdoblamiento en un medio de cultivo puede medirse, por ejemplo, mediante inmunoensayos , tales como, la inmunotransferencia Western o el inmunoensayo ligado a la enzima (EIA) tal como por ELISA. Las células que expresan un substrato de APP y una beta-secretasa activa pueden ser incubadas en presencia de un compuesto inhibidor para demostrar la inhibición de la actividad enzimática comparada con la de un control . La actividad de la beta-secretasa puede medirse mediante el análisis de uno o más productos de desdoblamiento del substrato de la APP. Por ejemplo, la inhibición de la actividad de la beta-secretasa contra el substrato de APP se esperaría para disminuir la liberación de la beta-secretasa de los productos del desdoblamiento de la APP inducida por la beta-secretasa específica, tales como la A beta. Aunque las células tanto neurales y no neurales procesan y liberan la A-beta, los niveles de actividad de la beta-secretasa endógena son bajos y con frecuencia difíciles de detectar mediante EIA. Se prefiere, por lo tanto, el uso de tipos celulares conocidos que tienen actividad beta-secretasa, proceso aumentado de APP a A beta, y/o producción aumentada de A-beta. Por ejemplo, la transfección de células con la forma mutante Sueca de APP (APP-SW) ; con APP-KK; o con APP-S -KK proporciona células que tienen actividad beta-secretasa aumentada y producen cantidades de A beta que pueden medirse fácilmente.
En tales ensayos, por ejemplo, las células que expresan APP y beta-secretasa se incuban en un medio de cultivo bajo condiciones adecuadas para la actividad enzimática de beta-secretasa en su sitio de desdoblamiento, en el substrato de APP. En una exposición de células al compuesto inhibidor, la cantidad de A beta liberada dentro del medio y/o la cantidad de los fragmentos CTF99 de APP en los lisados celulares se reduce en comparación con la del control . Los productos del desdoblamiento de APP pueden analizarse, por ejemplo, mediante las reacciones inmunes con anticuerpos específicos, como se discutió arriba. Las células preferidas para el análisis de la actividad de la beta-secretasa incluyen células neuronales de humano primarias, células neuronales de animales transgénicos primarias, en donde el transgen es APP, y otras células tales como aquellas de una línea celular 293, estable, que expresa APP, por ejemplo, APP-SW.
Ensayos In vivo : Modelos de animales Varios modelos de animales pueden usarse para analizar la actividad de la beta-secretasa y/o el proceso de la APP para liberar A beta, como se describe arriba. Por ejemplo, los animales transgénicos que expresan el substrato de APP y enzima de la beta-secretasa pueden usarse para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Se han descrito, por ejemplo, ciertos modelos de animales transgénicos en las patentes E.U.A. Nos.: 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015, y 5,811,633 y en Ganes et . al., 1995, Nature 373:523. Se prefieren animales que muestren características asociadas con la patofisiología de la AD. La administración de los inhibidores del compuesto de la invención para el ratón transgénico descrito aquí proporciona un método alternativo para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos. Se prefiere también, la administración de los compuestos en un portador terapéuticamente efectivo y por medio de una vía de administración que alcanza el tejido objetivo en una cantidad terapéutica apropiada. La inhibición del desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa y de la liberación de la A beta, puede analizarse en estos animales mediante la medición de los fragmentos de desdoblamiento en los fluidos corporales del animal tales como, los tejidos o el fluido cerebral. Se prefiere el análisis de los tejidos cerebrales para los depósitos o placas de A beta. El contacto de un substrato de APP con una enzima de beta- secretasa en presencia de un compuesto inhibidor de la invención y bajo condiciones suficientes, permiten el desdoblamiento mediado enzimático de APP y/o liberación de A beta del substrato, los compuestos de la invención son efectivos para reducir el desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa y/o efectivo para reducir las cantidades liberadas de una A beta. Cuando tal contacto es la administración de los compuestos inhibidores de la invención a un modelo animal, por ejemplo, como se describe arriba, los compuestos son efectivos para reducir la deposición de A beta en los tejidos del cerebro del animal, y para reducir el número y/o tamaño de las placas beta amiloides. Donde tal administración es para un sujeto humano, los compuestos son efectivos para inhibir o disminuir el progreso de la enfermedad caracterizada por aumentar las cantidades de A beta, para disminuir el progreso de la AD en la, y/o para prevenir el ataque o desarrollo de la AD en un paciente expuesto a la enfermedad . A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados aquí., tienen el mismo significado como comúnmente está entendido por un experto en la técnica al cual esta invención pertenece. Todas las patentes y publicacions referidas aquí son incorporados por referencia para todos los propósitos.
Definiciones Las definiciones y explicaciones a continuación son para los términos como se usan a través de este documento completo, incluyendo tanto la especificación, como las reivindicaciones . Se deberá notar que, como se usa en esta especificación y en las reivindicaciones anexadas, las formas en singular, "un" , "uno" y "los" incluyen referencias plurales a menos que el contenido dicte claramente otra cosa. Asi, por ejemplo, la referencia hecha a una composición que contiene "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos. Se deberá notar que el término "o" se emplea generalmente en este sentido incluyendo a "y/o" a menos que el contenido dicte claramente otra cosa. En donde se indican los substituyentes múlitples por colocarse a una estructura, se entenderá que los substituyentes pueden ser iguales o diferentes. Así por ejemplo "Rm opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 grupos Rq" , indica que Rm se substituye con 1, 2 o 3 grupos Rq en donde los grupos Rq pueden ser iguales o diferentes . APP, proteína precursora amiloide, se define como cualquier polipéptido APP, incluyendo variantes, mutaciones, e isoformas de APP, por ejemplo, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,766,846. Un péptido beta, amiloide beta, se define como cualquier péptido que resulta del desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de APP, incluyendo péptidos de 39, 40, 41, 42, y 43 aminoácidos, y se extiende desde el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa a los aminoácidos 39, 40, 41, 42, ó 43.
La beta-secretasa (BACE1, Asp2 , Memapsina 2) es una proteasa de aspartilo que media el desdoblamiento de APP en el extremo amino- terminal de A beta. La beta-secretasa humana se describe, por ejemplo, en WO00/17369. Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o substancias que son aceptables al paciente desde un punto ed vista farmacológico o toxicológico y al químico farmacéutico de fabricación desde un punto de vista físico/químico referente a la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad . Una cantidad terapéuticamente efectiva se define como una cantidad efectiva para reducir o disminuir al menos un síntoma de la enfermedad a tratarse o reducir o retrasar el comienzo de uno o más marcadores clínicos o síntomas de la enfermedad . Por "alquilo" y "Ci-C6 alquilo" en la presente invención significan grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono tales como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, y 3 -metilpentilo . Se entenderá que en casos donde una cadena alquilo de un substituyente (por ejemplo, de un grupo alquilo, alcoxi o alquenilo) es más corta o más larga que 6 carbonos, se indicará asi en el segundo "C" como, por ejemplo, "Ca-Ci0" indica un máximo de 10 carbonos. Por "alcoxi" y "¾-06 alcoxi" en la presente invención significan grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono, enlazados a través de al menos un átomo divalente de oxígeno tales como, por ejemplo, metoxi , etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, y 3-metilpentoxi . Por el término "halógeno" en la presente invención significa flúor, bromo, cloro, y yodo. "Alquenilo" y "C2-Ce alquenilo" significa radicales hidrocarburo rectos o ramificados que tienen de 2 hasta 6 átomos de carbono y desde uno hasta tres enlaces dobles e incluye, por ejemplo, etenilo, propenilo, l-but-3-enilo, 1-pent-3-enilo, l-hex-5-enilo y similares. "Alquinilo" y "C2-C6 alquinilo" significa radicales hidrocarburo rectos o ramificados que tienen de 2 hasta 6 átomos de carbono y uno o dos enlaces triples e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares. Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a radicales carbocíclicos saturados que tienen tres hasta doce átomos de carbono. El cicloalquilo puede ser monocíclico, o un sistema fusionado policíclico, o un sistema puenteado bi o policíclico. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo preferidos en la presente están no substituidos o, como se especifica, substituidos en una o más posiciones susbtituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos cicloalquilo puede estar opcionalmente substituidos con Ci-C6 alquilo, Cx-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, di (Ci-C6) alquilamino, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 haloalquilo, ^-Cs haloalcoxi, amino (Ci-C6) alquilo, mono (Ci-C6) alquilamino (Ci-C3) alquilo ó di (Ci-C6) alquilamino (Ca-Cs) alquilo. Por "arilo" significa un grupo carbocíclico aromático que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo) , anillos múltiples (por ejemplo, bifenilo) , o anillos condensados múltiples en los cuales al menos uno es aromático, (por ejemplo, 1, 2 , 3 , 4- tetrahidronaftilo, naftilo) , el cual es opcionalmente mono-, di-, o trisubstituido . Los grupos arilo preferidos de la presente invención son fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo , tetralinilo ó 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzo [a] cicloheptenilo . Los grupos arilo en. la presente están no substituidos o, como se especifica, substituidos en una o más posiciones substituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos arilo pueden estar opcionalmente substituidos con, por ejemplo, QL-C3 alquilo, Ci-C3 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alquilamino, di (Ci-Cg) alquilamino, C2-C6 alquenilo, C2-C5 alquinilo, Cx-Ce aloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, amino (C1-C5) alquilo, mono (QL-C5) alquilamino (QL-CS) alquilo, di {Cx-C6) alquilamino (Ci-Cg) alquilo. Por "heteroarilo" significa al menos uno o más sistemas de anillo aromático de anillos de 5 , 6, 6 7 miembros que incluye sistemas de anillo fusionado de 9-11 átomos que contiene al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o sulfuro. Los grupos heteroarilo preferidos de la presente invención incluyen piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo , quinazolinilo , quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo , indazolilo, benzotiazolilo , benzimidazolilo , benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo , tiadiazolilo , triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo , cinolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo , isocromanilo , cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo , isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo , isobenzotienilo, benzoxazolilo , piridopiridinilo , benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo , triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo , dihidrobenzisoxazinilo, benzisoxazinilo, benzoxazinilo , dihidrobenzisotiazinilo , benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo , cromonilo, cromanonilo, piridinilo-N-óxido , tetrahidroquinolinilo , dihidroquinolinilo , dihidroquinolinonilo , dihidroisoquinolinonilo , dihidrocumarinilo , dihidroisocumarinilo , isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolilo N-óxido, pirimidinilo N-óxido, piridazinilo N-óxido, pirazinilo N-óxido, quinolinilo N-óxido, indolilo N-óxido, indolinilo N-óxido, isoquinolilo N-óxido, quinazolinilo N-óxido, quinoxalinilo N-óxido, ftalazinilo N-óxido, imidazolilo N-óxido, isoxazolilo N-óxido, oxazolilo N-óxido, tiazolilo N-óxido, indolizinilo N-óxido, indazolilo N-óxido, benzotiazolilo N-óxido, benzimidazolilo N-óxido, pirrolilo - -N-ó do-,, oxadiazolilo N-óxido, tiadiazolilo N-óxido, triazolilo N-óxido, tetrazolilo N-óxido, benzotiopiranilo S-óxido, benzotiopiranilo S,S-dióxido, tetrahidrocarbazol , tetrahidrobetacarbolina . Los grupos heteroarilo en la presente están no substituidos o, como se especifica, substituidos en una o más posiciones substituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos heteroarilo puede estar opcionalmente substituidos con Ci-C3 alquilo, C!-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (??-C6) alquilamino , di {C±-C6) alquilamino, C2-C3 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 haloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, amino (Ci-Cs) alquilo, mono (Ci-C3) alquilamino (Cx-C6) alquilo o di (Ci-Cs) alquilamino (Ci-C6) alquilo. Por "heterociclo" , "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" significa uno o más sistemas de anillo carbocíclico de anillos de 4, 5, 6, ó 7 miembros que incluye sistemas de anillo fusionado de 9-11 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los heterociclos preferidos de la presente invención incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo , tiomorfolinilo S-óxido, tiomorfolinilo S,S-dióxido, piperazinilo , homopiperazinilo , -pirrolidinilo , pirrolinilo, tetrahidropiranilo , piperidinil, tetrahidrofuranilo , tetrahidrotienilo , homopiperidinilo , homomorfolinilo , homotiomorfolinilo , homotiomorfolinilo S,S-dióxido, oxazolidinonilo , dihidropirazolilo, dihidropirrolilo , dihidropirazinilo , dihidropiridinilo , dihidropirimidinilo, dihidrof rilo , dihidropiranilo , tetrahidrotienilo S-óxido, tetrahidrotienilo S,S-dióxido y homotiomorfolinilo S-óxido. Los grupos heterociclo en la presente pueden estar no substituidos o, como se especifica, substituidos en una o más posiciones substituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos heterociclo pueden estar opcionalmente substituidos con Cx-C6 alquilo, Cx-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alquilamino, di (Ci~C6) alquilamino, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C3 haloalquilo, Ca-Cs haloalcoxi, amino (Ci-C6) alquilo, mono (Ci-C6) alquilamino (Cx-C3) alquilo, di (Ci-Ce) alquilamino (Ci-C6) alquilo o =0. Todas las patentes y publicaciones referidas en la presente se incorporan por ello para referencia para todos los propósitos. Las estructuras se nombran usando el software de nombramiento ame Pro IUPAC, versión 5.09, disponible de Advanced Chemical Development. Inc., 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H 3V9 , Canadá. La invención puede entenderse mejor con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se pretende que sean representativos de modalidades especificas de la invención, y no se pretenden como limitantes del alcance de la invención . Se pueden usar las siguientes abreviaturas en los ej emplos : EDC aparece para 1 - (3 -dimetilaminopropil ) -3 -etilcarbodiimida o la sal de clorohidrato; DIEA aparece para diisopropiletilamina ; PyBOP aparece para benzotriazol-1-iloxi) tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato ; HATU aparece para 0- (7 -azabenzotriazol -1-il ) -1 , 1 , 3 , 3 -tertametiluronio hexafluorofosfato,- THF aparece para tetrahidrofurano ; EtBz aparece para etilbenceno; DC aparece para diclorometano .
EJEMPLOS BIOLOGICOS Ejemplo A Ensayo de la Inhibición de la Enzima Los compuestos de la invención se analizaron para la actividad inhibidora mediante el uso del ensayo MBP-C125. Este ensayo determina la inhibición relativa del desdoblamiento de la beta-secretasa de un modelo de substrato de APP, MBP-C125SW, mediante los compuestos ensayados comparados con la de un control no tratado. Una descripción detallada de los parámetros del ensayo pueden encontrarse, por ejemplo, en la Patente E.U.A. No. 5,942,400. Brevemente, el substrato es un péptido de fusión formado a partir de la proteína de unión de la maltosa (MBP) y los 125 aminoácidos de APP-SW en la terminación carboxi, la mutación Sueca. La enzima de la beta-secretasa se derivó a partir del tejido del cerebro humano como se describe en Sinha et al, 1999, ÍVature 40:537-540) o producida recombinantemente como la enzima de longitud completa (aminoácidos 1-501) , y puede prepararse, por ejemplo, a partir de las 293 células que expresan el ADNc recombinante, como se describe en la WO00/47618. La inhibición de la enzima se analiza, por ejemplo, mediante una inmunoprueba de los productos del desdoblamiento de la enzima. Un ELISA ejemplar usa un anticuerpo de captura anti-MBP que se deposita en placas de unión superior de 96 pozos, bloqueadas y previamente revestidas, seguido por la incubación con un sobrenadante de la reacción de la enzima diluida, una incubación con un anticuerpo reportero específico, por ejemplo, un anticuerpo reportero anti-SW192 biotinilado, y una incubación adicional con estreptavidina/fosfatasa alcalina. En el ensayo, el desdoblamiento de la proteína de fusión MBP-C125S intacta, resulta en la generación de un fragmento amino-terminal truncado, exponer a un nuevo epítopo SW-192 de anticuerpo-positivo en el término carboxi . La detección se lleva a cabo mediante una señal del substrato fluorescente en el desdoblamiento de la fosfatasa. El ELISA solo detecta el desdobl miento seguido por la Leu 596 en el sitio de mutación APP-SW 751 del substrato.
Procedimiento del Ensayo Específico: Los compuestos se diluyeron en una serie de dilución 1:1 en una curva de concentración de seis puntos (dos pozos por concentración) en una fila de 96 placas por compuesto probado. Cada uno de los compuesto probados se prepararon en DMSO para hacer una solución de reserva de 10 milimolares . La solución de reserva se diluyó consecutivamente en DMSO para obtener una concentración del compuesto final de 200 micromolares en el punto superior de una curva de dilución de 6 puntos. Se añadieron diez microlitros (10) de cada dilución en cada uno de los dos pozos en la fila C de una placa con fondo V correspondiente, a la cual se pre-añadieron 190 microlitros de NaOAc de 52 milimolar, DMSO al 7.9%, pH de 4.5. La placa del compuesto diluida en NaOAc se hizo girar para precipitar en forma de pelotillas y 20 microlitros/pozos se transfirieron a una placa de fondo plano correspondiente, a la cual se añadieron 30 microlitros de una mezcla de enzima-substrato enfriada en hielo (2.5 microlitros de substrato MBP-C125SW, 0.03 microlitros de la enzima y 24.5 microlitros de TX100 al 0.09% helado por 30 microlitros) . La mezcla de la reacción final del compuesto 200 micromolar - en el punto de la curva más alto es en el DMSO al 5%, el NaOAc 20 milimolar, TX100 al 0.06%, a un pH de 4.5. La reacción de la enzima se inició a 37 grados centígrados calentando las placas. Después de 90 minutos a 37 grados C, se añadieron 200 microlitros/pozos del diluyente espécimen frío, para detener la reacción y se transfirieron 20 microlitros/pozos a una placa de ELISA revestida con un anticuerpo anti-MBP correspondiente para recoger los datos, que contienen el diluyente del espécimen de 80 microlitros/pozos . Esta reacción se incubó durante toda la noche a 4 grados centígrados y la prueba ELISA se realizó al día siguiente después de una incubación de 2 horas con un anticuerpo anti-192SW, seguido por estreptavidina-AP conjugada y un substrato fluorescente. La señal se leyó en un lector de placa fluorescente. La potencia de inhibición del compuesto relativa, se determinó calculando la concentración del compuesto que mostró una reducción del cincuenta por ciento en la señal (IC50) detectada, en comparación con la señal de la reacción de la enzima en los pozos de control con el compuesto no añadido. En este ensayo, los compuestos de la invención exhiben un IC50 de menos de 50 micromolar.
Ejemplo B Ensayo para la Inhibición Libre de Células que Utiliza un Substrato APP Sintético Un substrato APP sintético que puede ser desdoblado mediante la beta-secretasa y que tiene biotina en la terminación N y que se hace fluorescente por la unión covalente del verde Oregon en el residuo Cys, se usó para ensayar la actividad de la beta-secretasa en presencia o ausencia de los compuestos inhibidores de la invención. Los substratos útiles incluyen lo siguiente: Biotina-SEVNL-DAEFR [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 1] Biotina-SEVKM-DAEFR [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 2] Biotina-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 3] Biotina-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 4] Biotina-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKA [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 5] La enzima (0.1 nanomolar) y los compuestos de prueba (0.001 - 100 micromolar) se incubaron en placas negras (384 pozos) de afinidad baja, pre-bloqueadas a 37 grados durante 30 minutos. La reacción se inició mediante la adición de un substrato 150 mili-molar a un volumen final de 30 microlitros por pozo. Las condiciones del ensayo final fueron: 0.001 a 100 micromolar del compuesto inhibidor; 0.1 molar de acetato de sodio (pH 4.5); substrato 150 nanomolar; beta-secretasa soluble 0.1 nanomolar; Tween 20 al 0.001%, y DMSO al 2%. La mezcla del ensayo se incubó durante 3 horas a 37 grados centígrados, y la reacción se concluyó mediante la adición de una concentración saturada de la estreptavidina inmunopura. Después de la incubación con la estreptavidina a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se midió la polarización fluorescente, usando, por ejemplo, un Acqurest LJL (Ex485 nm/Em530 nm) . La actividad de la enzima beta-secretasa se detectó por los cambios en la polarización fluorescente que se presentó cuando el substrato se desdobló mediante la enzima. La incubación en presencia o ausencia del inhibidor del compuesto demuestra la inhibición específica del desdoblamiento enzimático de la beta-secretasa de su substrato APP sintético. En este ensayo, los compuestos de la invención exhiben un IC50 de menos de 50 micromolar. Los compuestos más preferidos de la invención muestran un IC50 de menos de 10 micromolar. Los compuestos aún más preferidos de la invención muestran un IC50 de menos de 5 micromolar.
Ejemplo C Inhibición de la beta-secretasa: Ensayo P26-P4'SW Los substratos sintéticos que contienen el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa de APP se usaron para probar la actividad de la beta-secretasa, usando los métodos descritos, por ejemplo, en la solicitud de PCT WO00/47618 publicada. El substrato P26-P4'S es un péptido de la secuencia : (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [SEC ID NO: 6] La P26-P1 estándar tiene la secuencia : (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [SEC ID NO: 7]. Brevemente, los substratos sintéticos acoplados con biotina son incubados en una concentración de desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 200 micromolar en este ensayo. Cuando se prueban los compuestos inhibidores, se prefiere una concentración del substrato de aproximadamente 1.0 micromolar. Los compuestos de prueba diluidos en DIVISO se añadieron a la mezcla de la reacción, con una concentración de DMSO final del 5%. Los controles también contienan una concentración final de DMSO del 5%. La concentración de la enzima beta secretasa en la reacción varió, para dar las concentraciones del producto con el rango lineal del ensayo ELISA, aproximadamente de 125 a 2000 picomolar, después de la dilución. La mezcla de la reacción incluye también acetato de sodio 20 milimolar, pH 4.5, Tritón X100 al 0.06%, y se incubó a 37 grados centígrados durante aproximadamente 1 a 3 horas. Las muestras se diluyeron entonces con un amortiguador de ensayo (por ejemplo, cloruro de sodio 145.4 nanomolar, fosfato de sodio 9.51 nanomolar, azida de sodio 7.7 millimolar, Tritón X45 al 0.05%, albúmina de suero bovino 6g/l, pH 7.4) para apagar la reacción, después se diluyó además para inmunoensayar los productos del desdoblamiento. Los productos del desdoblamiento pueden ensayarse por ELISA. Las muestras diluidas y estándares se incubaron en placas de ensayo revestidas con el anticuerpo de captura, por ejemplo, S 192, durante aproximadamente 24 horas a 4 grados centígrados. Después de lavar en un amortiguador TTBS (cloruro de sodio 150 milimolar, Tris 25 milimolar, Tween 20 al 0.05%, pH 7.5), las muestras se incubaron con estreptavidina AP de acuerdo a las instrucciones de fabricación. Después de una hora de incubación a la temperatura ambiente, las muestras se lavaron en TTBS y se incubaron con una solución A del substrato fluorescente (2-amino-2-metil-l-propanol 31.2 g/litro, 30 mg/litro, pH 9.5). La reacción con fosfato de estreptavidina-alcalina permite la detección mediante fluorescencia. Los compuestos que son inhibidores efectivos de actividad beta-secretasa demuestran reducir el desdobl miento del substrato en comparación con la de control.
Ejemplo D Ensayos que usan substratos de oligopéptidos sintéticos Los oligopéptidos sintéticos se prepararon para incorporar el sitio de desdoblamiento conocido de la beta-secretasa, y la etiquetas detectables opcionalmente , tales como las porciones cromogénicas o fluorescentes. Ejemplos de tales péptidos, asi como sus métodos de producción y detección son descritos en la Patente E.U.A. No.: 5,942,400, incorporada aquí por referencia. Los productos de desdoblamiento pueden detectarse usando cromatografía líquida de alta resolución, o métodos de detección cromogénica o fluorescente apropiados para el péptido que va a ser detectado, de acuerdo a los métodos bien conocidos en la técnica.
A modo de ejemplo, un péptido tiene la secuencia (biotina) -SEVNL-DAEF [SEC ID N0:8], y el sitio de desdoblamiento se encuentran entre los residuos 5 y 6. Otro substrato preferido tiene la secuencia ADRGLTTRPGSLTNIKEEISEVNL-DAEF [SEC ID NO : 9] , y el sitio de desdoblamiento se encuentra entre los residuos 26 y 27. Estos substratos de APP sintéticos se incubaron en presencia de beta-secretasa bajo condiciones suficientes que resultan en el desdoblamiento mediado por la beta-secretasa del substrato. La comparación del desdoblamiento resulta en la presencia del inhibidor del compuesto para controlar los resultados proporciona una medición de la actividad inhibidora del compuesto .
Ejemplo E Inhibición de la actividad de la beta-secretasa- Ensayo celular Un ejemplo de ensayo para el análisis de la inhibición de la actividad de la beta-secretasa utiliza la línea celular embriónica de riñon humano HEKp293 (Acceso ATCC No. CRL-1573) transfectada con APP751 que contiene la mutación Lys651Met52 hasta Asn651Leu652 doble que se presentan naturalmente (numerada para APP751) , llamada comúnmente la mutación Sueca y mostrada para sobreproducir A beta (Citrón et al., 1992, Nature 360:672-674), como se describe en al Patente E.U.A. No. 5,604,102. Las células .se incubaron en presencia/ausencia del compuesto inhibidor (diluido en DMSO) a la concentración deseada, generalmente hasta de 10 microgramos/ml . Al final del periodo de tratamiento, el medio acondicionado se analizó para la actividad de la beta-secretasa, por ejemplo, mediante el análisis de los fragmentos de desdoblamiento. La A beta puede analizarse mediante inmunoensayos , usando anticuerpos para la detección específica. La actividad enzimática se midió en presencia y ausencia de los inhibidores del compuesto para demostrar la inhibición específica de la beta-secretasa mediada por el desdoblamiento del substrato de APP.
Ejemplo F Inhibición de la beta-secretasa en los modelos animales de AD Pueden usarse varios modelos -animales para examinar la inhibición de la actividad de la beta-secretasa. Ejemplos -de modelos animales útiles en la invención incluyen, pero no se limitan a, ratón, conejillos de indias, perro y similares. Los animales usados pueden ser del tipo salvaje, transgénico, o modelos agénicos . Además, los modelos mamíferos pueden expresar mutaciones en APP, tales como la APP695-S y similares descritos aquí. Ejemplos de modelos mamíferos no humanos transgenicos se describen en las Patentes E.U.A. Nos. 5,604,102, 5,912,410 y 5,811,633. Los ratones PDAPP, preparados como se describe en Games et al., 1995, Nature 373:523-527 son útiles para analizar la supresión in vivo de la A beta liberada en presencia de compuestos inhibidores putativos. Como se describe en la Patente E.U.A. No. 6,191,166, a un ratón PDAPP de 4 meses de edad se le administró un compuesto formulado en el vehículo, tal como aceite de maíz. El ratón se dosificó con un compuesto (1-30 mg/ml; preferiblemente 1-10 mg/ml) . Después de este tiempo, por ejemplo, de 3 a 10 horas, los animales se sacrificaron y los cerebros se retiraron para analizarlos. Los animales transgénicos se administraron en una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo elegido de administración. Los animales de control fueron no tratados, tratados con un vehículo, o tratados con un compuesto inactivo. La administración puede ser aguda, es decir, una dosis simple o dosis múltiple en un día, o puede ser crónica, es decir, la dosis se repite diariamente durante un periodo de días. Al inicio del tiempo 0, el tejido del cerebro o fluido cerebral se obtuvo a partir de los animales seleccionados y analizados en presencia de péptidos de desdoblamiento de APP, que incluyen A beta, por ejemplo, anticuerpos específicos que usan inmunoensayos para la detección de A beta. Al final del periodo de prueba, los animales se sacrificaron y el tejido del cerebro o fluido cerebral se analizó en presencia de placas beta-amiloide y/o A beta. El tejido se analizó también para la necrosis. Se espera que los animales administrados con los inhibidores del compuesto de la invención demuestren A beta reducida en los tejidos del cerebro o fluidos del cerebro y placas beta amiloides reducidas en el tejido del cerebro, en comparación con la de los controles no tratados.
Ej emplo G Inhibición de la producción de A beta en los pacientes humanos. Los pacientes que padecen de la enfermedad de Alzheimer (AD) muestran una cantidad aumentada de A beta en el cerebro. A los pacientes con AD se les administró una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo elegido de administración. La administración se repitió diariamente durante la duración del periodo de prueba. Al inicio del dia 0, se realizaron las pruebas de memoria y cognoscitivas, por ejemplo, una vez por mes. Se espera que los pacientes administrados con los inhibidores del compuesto muestren un retraso o estabilidad del progreso de la enfermedad como se analizó mediante los cambios en una o más de los siguientes parámetros de la enfermedad: Una A beta presente en el CSF o el plasma ; cerebro o volumen hipocampal; depósitos A beta en el cerebro; placa amiloide en el cerebro; y registros de la función de la memoria y cognoscitiva, en comparación con los pacientes no tratados del control .
Ejemplo H Prevención de la producción de A Beta en pacientes con riesgo de adquirir AD . Los pacientes predispuestos o con riesgo de adquirir AD se identificaron ya sea mediante el reconocimiento de un patrón de herencia familiar, por ejemplo, en presencia de la mutación Sueca, y/o monitoreando los parámetros diagnósticos. Los pacientes identificados como predispuestos o con riesgo de desarrollar AD se les administró una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo elegido de administración. La administración se repitió diariamente para la duración del periodo de prueba. Al inicio del día 0, se realizaron las pruebas de memoria y cognoscitivas, por e emplo, una vez por mes. Se espera que los pacientes administrados con los inhibidores del compuesto mostraran un retraso o estabilización en el progreso de la enfermedad analizada por los cambios en uno o más de los parámetros del padecimiento siguiente: A beta presente en CSF o plasma; cerebro o volumen hipocampal; placa amiloide en el cerebro; y registros para la función de la memoria y cognoscitiva, comparada con los pacientes no tratados del control . La invención se ha descrito con referencia a varias modalidades y técnicas específicas. Sin embargo, se entenderá que pueden hacerse muchas variaciones y modificaciones mientras se mantenga dentro del espíritu y alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos de la fórmula: donde las variables Z, X, R15/ R2, R3, y Rc se definen en la presente. Los compuestos descritos en la presente son inhibidores de la enzima beta-secretasa y son, por lo tanto, útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades caracterizadas por la deposición del péptido -A beta en un mamífero.

Claims (14)

  1. 597
  2. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula I ÍD o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque Z es hidrógeno, o Z es (C3-C7 cicloalquilo) 0-1 (Cx-C6 alquilo)-, (C3-C7 cicloalquilo) 0-i (C2-C6 alquenilo)-, (C3-C7 cicloalquilo) 0-i (C2-Cg alquinilo) - o (C3-C7 cicloalquilo) - en donde cada uno de los grupos es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos Rz, en donde 1 ó 2 grupos metileno dentro de los grupos (C3-C7 cicloalquilo) 0-i (Ci-C3 alquilo)-, (C3-C7 cicloalquilo) o-i (C2-C6 alquenilo)-, (C3-C7 cicloalquilo) 0-i (C2-C6 alquinilo)- o (C3-C7 cicloalquilo)- son opcionalmente reemplazados con -(C=0)-/ Rz cada que se presenta es independientemente halógeno (en un aspecto, F o Cl) , -OH, -SH, -CN, -CF3, -0CF3, Ci-C6 alcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalcoxi o NR100Rioi; 598
  3. Rioo y Rioi/ cada que se presentan son independientemente H, Ci-Ce alquilo, fenilo, CO(Cx-C6 alquilo) ó S02Cx-C6 alquilo; X es - (C=0) - o - (S02) -; Rx es Ca-Cio alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno -OH, =0, -SH, -CN, -CF3) -0CF3, -C3_7 cicloalquilo, -C1-C4 alcoxi, amino, mono- o dialquilamino, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, en donde cada grupo arilo es opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 grupos R50; cada heteroarilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50; y cada grupo heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente R50 o =0; R50 se selecciona de halógeno, OH, SH, CN, -C0- (C1-C4 alquilo), -NR7R8, -S(O)0-2 - (C1-C4 alquilo), Ci~C6 alquilo, C2-Ce alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alcoxi y C3-C8 cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de C1-C4 alquilo, halógeno, OH, -NR5RS, CN, C1-C4 haloalcoxi, NR7R8, y C1-C4 alcoxi; en donde R5 y R6 son independientemente H o Ci-C6 alquilo; o R5 y R6 y el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R7 y R8 son independientemente seleccionados de H; -C!-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos 599 independientemente seleccionados de -OH, -NH2, Y halógeno; -C3-C6 cicloalguilo ; - (C1-C alquilo) -O- (C1-C4 alquilo); -C2-C4 alquenilo; y -C2-C4 alquinilo ,- 2 y R3 son independientemente seleccionados de H; F; -Ca-C6 alquilo opcionalmente substituido con -F, -OH, -C=N, -CF3, Ca-C3 alcoxi, o -NRSRS; - (C¾) 0_2-R17; - (CH2) 0-2-R18 ; -C2-C6 alquenilo ó C2-C"6 alquinilo, en donde los grupos alquenilo y alquinilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente -F, -OH, -C=N, -CF3 ó C1-C3 alcoxi; -(CH2) 0-2-C3-C7 cicloalquilo, el cual es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -F, -OH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi y -NR5R6; R17 cada que se presenta es un grupo arilo (preferiblemente seleccionado de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo y tetralinilo, ) en donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con uno ó dos grupos que son independientemente -C1-C3 alquilo; -C1-C4 alcoxi; CF3; -C2-C3 alquenilo o -C2-C6 alquinilo cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de F, OH, Ca-C3 alcoxi; halógeno; OH; -C=N; -C3-C7 cicloalquilo; -CO- (Cx-C4 alquilo) ; o -S02- (Cx-C4 alquilo) ; Ris es un grupo heteroarilo (preferiblemente seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, indolilo, piridazinilo, pirazinilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, 600 oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, ) en donde los grupos heteroarilos son opcionalmente substituidos con uno ó dos grupos que son independientemente -Ci. 6 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de OH, C=N, CF3, C1-C3 alcoxi, y -NR5R6; R15 se selecciona de hidrógeno, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alcoxi, Ci-C3 alquilo, hidroxi Ci-C6 alquilo, halo C1-C6 alquilo, cada uno de los cuales es substituido o no substituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno CX-CG alquilo, hidroxi, Ci-C6 alcoxi, y NH2, y - 26-R27; en donde R2s se selecciona de un enlace, -C(O)-, -S02-, -C02-, C(0)NRs-, y -NR5C(0)-, 27 se selecciona de Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, arilo
  4. QL-CS alquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores están no substituidos o substituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo , -NR5RS, o -C(0) R5R6; o ¾ y el carbono al cual están enlazados forman un C3-C7 carbociclo, en donde 1, 2, ó 3 átomos de carbono son opcionalmente reemplazados por grupos que son independientemente seleccionados de -O-, -S-, -S02-, -C(0)-, o -NR7-; 601 c se selecciona de - (CH2) 0-3- (C3-C8) cicloalguilo en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -R205; y -C02-(C1-C4 alquilo); - (CR245R250) 0-4-arilo ; - (CR245R250) 0-4-heteroarilo ; - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquilo; - (CR245R250) 0-4-aril-heteroarilo; - (CR245R250) 0-4-aril-heterocicloalquilo; (CR245R250) ?-4-aril-arilo; - (CR24s¾5o) 0-4-heteroaril-arilo; (CR245R2so) 0-4-heteroaril-heterocicloalquilo; - (CR24SR250) 0-4-heteroaril-heteroarilo; -CHR245-CHR25o-arilo; - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquil-heteroarilo; - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquil-heterocicloalquilo ; - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquil-arilo; un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8, 9, ó 10 carbonos fusionados a 1 ó 2 arilos (preferiblemente fenilo) , heteroarilo (preferiblemente piridilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, o pirimidilo) , o heterocicloalquilo (preferiblemente piperidinilo o piperazinilo) ; en donde 1, 2 6 3 carbonos del anillo monocíclico o bicíclico son opcionalmente reemplazados con -NH-, -N(CO)0-i R215-, -N (CO) 0-1R220- , -0-, o Y en donde el anillo monocíclico o bicíclico están opcionalmente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente -R205 , -R245 / -R250 o =0; Y -C2-C3 alquenilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205 ; 602 en donde cada grupo arilo o heteroarilo unido directamente o indirectamente al grupo - (CR245R-250) 0-4 es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R2oo; en donde cada heterocicloalquilo unido directamente o indirectamente al grupo - (CR2 5R250) 0-4 es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, ó 4 R210; 200 cada que se presenta es independientemente seleccionado de -Ci-C6 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205; -OH; -N02; -halógeno; -C=N; - (CH2) 0-4-CO-MR220R225; - (CH2)o-4-CO- (d-C8 alquilo); - (C¾) 0-4-CO- (C2-Ca alquenilo) ; - (CH2) 0-4-CO- (C2-C8 alquinilo) ; - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7 cicloalquilo) ; - (CH2) 0-4- (CO) arilo (preferiblemente fenilo) ; -(CH2) 0-4- (CO) o-!-heteroarilo (preferiblemente piridilo, pirimidilo, furanilo, imidazolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, o pirazinilo) ; - (CH2) 0-4- (CO) 0-i-heterocicloalquilo (preferiblemente imidazolidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o tetrahidropiranilo) ; - (CH2) 0-4-C02R215; - (C¾) 0-4-S02-NR22oR225 ; - (CH2) 0-4-S (O) 0-2- (C2-C8 alquilo); - (CH2) 0-4-S (O) 0-2- ( C3-C7 cicloalquilo); - (CH2) „_4-N (H o R215) -C02R215; - (CH2)0-4-N(H o R215) -SO2-R220; - (CH2) 0-4- (H o R215) -CO-N(R215)2; ¦- (CH2) 0-4-N (-H o R2is) -CO-R220 ; - (CH2) 0-4-NR220R225 ; -(CH2)0-4-O-CO- (d-C6 alquilo); - (CH2) 0-4-O- (R215) ; -(CH2)0.4-S-( 2is) ; - (CH2) 0-4-O- (Ci-C3 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3, ó 5 -F) ; -C2-C6 alquenilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R205; -C2-C6 alquinilo opcionalmente 603 substituido con 1 ó 2 grupos R205; adamantilo, y - (C¾) 0-4-C3-C7 cicloalquilo,- Cada grupo arilo y heteroarilo el cual incluye R2oo es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -R205, - 210 o -d-C6 alquilo substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente R2os o R2io; Cada grupo heterocicloalquilo el cual incluye R20o es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente ¾io; R20S cada que se presenta es independientemente seleccionado de -Ca-C3alquilo, -C2-C3alquenilo, -C2-C6 alquinilo, -Ca-C6haloalcoxi , - (CH2) 0-3 (C3-C7cicloalquilo) , halógeno, - (CH2) 0-6-OH, -O-fenilo, OH, SH, - (CH2) 0.6-0=?, - , -CF3, -Cx-C6 alcoxi, Ci-C6 alcoxicarbonilo, y - R235R24o; R210 cada que se presenta es independientemente seleccionado de -Ca-C6 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205; -C2-C6 alquenilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205; Ci~C6 alcanoilo; -S02-(Ci-C6 alquilo) ; -C2-C6 alquinilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205; -halógeno; -Ci-C6 alcoxi; -Ci-C6 haloalcoxi; -NR22o¾>25; -OH; -C=N; -C3-C7 cicloalquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205 ; -CO- (Cx-C4 alquilo) ; -SO2-NR23sR240 ; - CO-NR235R2 Q ; -S02- (Cx-C4 alquilo); y =0; 604
  5. R215 cada que se presenta es independientemente seleccionado de -Ci-C6 alquilo, - (CH2) 0-2- (arilo) , -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, -C3-C7 cicloalquilo, -(C¾)0-2-(heteroarilo) , y - (CH2) 0-2- (heterocicloalquilo) ; en donde el grupo arilo el cual incluye R215 es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -R2os o -R210; en donde los grupos heterocicloalquilo y heteroarilo incluidos dentro de R2i5 son opcionalmente substituidos con 1, 2 , ó 3 R2io ; R22o Y R225 cada que se presentan son independientemente
  6. H, -Ci-Cg alquilo, -CHO, hidroxi d-Ce alquilo, Cx-C6 alcoxicarbonilo, -amino Cx-C6 alquilo, -S02-C!-C6 alquilo, Ci-C6 alcanoilo opcionalmente substituido con hasta tres halógenos, -C(0)NH2f -C (O) NH (Ci-C6 alquilo), -C(0)N(C!-C6 alquilo) (Ci-C3 alquilo), -halo C^-Cs alquilo, - (CH2) 0-2- (C3-C7 cicloalquilo) , - · - (Ca-C6 alquilo) -O- (C1-C3 alquilo) , -C2-C6 alquenilo, -C2-C3 alquinilo, -arilo (preferiblemente fenilo) , -heteroarilo, o -heterocicloalquilo; en donde los grupos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo incluidos dentro de R220 y R225 son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 grupos
  7. R270 cada que se presenta es independientemente -R2os, Cx-C6 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205; -C2-C3 alquenilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R20s; -C2-C3 alquinilo opcionalmente substituido con 1, 605 2, ó 3 grupos R2os; -fenilo; -halógeno; -Ci-C6 alcoxi; -Ci-Cs haloalcoxi; -NR235R240; -OH; -C=N; -C3-C7cicloalquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R2os; -CO- (C1-C4 alquilo); -SO2-NR235R240 ; -CO-NR235R240 ; -S02- (Cx-C4 alquilo) ; y =0; ¾35 y ¾ 0 cada que se presentan son independientemente - H, -Ci-Cs alquilo, C2-C6 alcanoilo, -S02- (Ci-C6 alquilo) , o - fenilo; ¾45 y R250 cada que se presentan son independientemente seleccionados de H, - (C¾) o-4C02Ci-C4 alquilo, - (CH2) 0-4C (=0) Ci- C4 alquilo, -Ca-C alquilo, ~Ca-C4 hidroxialquilo, -C1-C4 alcoxi, -C1-C4 haloalcoxi, - (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo, -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, -(CH2)0-4 arilo, -(CH2)0_4 heteroarilo, y -(CH2)0-4 heterocicloalquilo, o R245 y 25o" son tomados juntos con el carbono al cual est n unidos para formar un monociclo o biciclo de 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 átomos de carbono, donde 1, 2, ó 3 átomos de carbono son opcionalmente reemplazados por 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -0-, -S-, -S02-, -C(0)-; -NR220-, o NR220R22o- en donde ambos grupos R220 son alquilo; y en donde el ¦ anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, hidroxilo, N¾, NH(Ci-C6 alquilo), N(d-C6 alquilo) (Cx-C6 alquilo), -NH-C (O) Ci-C3 alquilo, - H-S02- (Ci-C6 alquilo), o halógeno; 606 en donde los grupos arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo incluidos dentro de R245 y R.250 son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, Ci-6 alquilo, CN o OH. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es (C3-C7 cicloalquilo) 0-i (Ci-Ce alquilo)-, (C3-C7 cicloalquilo) 0-i (C2-C6 alquenilo)-, (C3~C7 cicloalquilo) 0-1 (C2-C6 alquinilo) - o (C3-C7 cicloalquilo)-, en donde cada uno de los grupos es opcionalmente sübstituido con 1, 2, ó 3 grupos Rz; en donde Rz cada que se presenta es independientemente halógeno, -OH, -CN, Ci~Cs alcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalcoxi, o -NR100R-ioi; donde R10o y R101 son independientemente H, 0?-06 alquilo, fenilo, C0(d-C6 alquilo) o S02Ci-C6 alquilo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es - (C=0) - . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque Z es H. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es Cx-Cio alquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno -OH, =0, -CF3, -0CF3, -C3-7 cicloalquilo, -Ci-C4 alcoxi, amino o arilo, en donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50; 607 donde R50 se selecciona de halógeno, OH, -CO- (Ci-C4 alquilo) , -NR7Ra, Ci-C6 alquilo, ^-Ce alcoxi y C3-C3 cicloalquilo ; donde los grupos alquilo, alcoxi y cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de Ci-C alquilo, halógeno, OH, -NR5R6, NR7R8, y Ci-C4 alcoxi; donde R5 y R6 son independientemente H o C^-Cs alquilo; o donde R5 y R6 y el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y en donde R7 y R8 son independientemente seleccionados de -H; -Ci-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2/ y halógeno; -C3-C6 cicloalquilo; y - (CX-C alquilo) -O- (C1-C4 alquilo) . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque i es -CH2-fenilo donde el anillo fenilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno C1-C2 alquilo, Ci-C2 alcoxi y hidroxi . 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Rx es bencilo, 3 -fluorobencilo o 3,5-difluorobencilo .
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri5 es H. 608
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R15 es H. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de fórmula II :
  10. (II) caracterizado porque Z es hidrógeno, -Ci-C6 alquilo, -C2-Ce alquenilo, -C2-C6 alquinilo o -C3-C7 cicloalquilo , en donde cada uno de los grupos es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos Rz, en donde 1 ó 2 grupos metileno dentro de los grupos -??- s alquilo, -C2-C6 alquenilo, -C2-C3 alquinilo o -C3-C7 cicloalquilo son opcionalmente reemplazados con -(C=0)-; donde Rz cada que se presenta es independientemente halógeno, -OH, -CN, -CF3, Ci-C6 alcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalcoxi o -NR10oRioi; donde Rioo Y Rioi son independientemente H, Ci-C6 alquilo, fenilo, CO (Ci-C3 alquilo) o SOsC^-Ce alquilo; donde X es -C(=0)-; donde Rx es Ci-C10 alquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno -OH, =0, -CN, -CF3, -0CF3, -C3-C7 cicloalquilo, -C^d alcoxi, amino, mono- dialquilamino, arilo, heteroarilo o 609 eterocicloalquilo, en donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50; donde R50 es halógeno, OH, CN, -C0- (Ci-C4 alquilo) , R-7R8, Ci-Ce alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alcoxi, y C3-C8 cicloalquilo; donde R7 y R8 son seleccionados de H; -C3.-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de -OH, -N¾ halógeno; -C3-C6 cicloalquilo; - (C .-C4 alquilo) -O- (C1-C4 alquilo) ; -C2-C4 alquenilo; y -C2-C alquinilo; donde Rc se selecciona de - (CR245R25o) 0- -arilo ;
  11. (CR245R25o) 0-4-heteroarilo; - (CR245R250) ?-4-heterocicloalquilo; donde el grupo acilo unido al grupo - (CR245R2so) 0-4- es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R2oo donde el grupo heteroarilo unido al grupo - (CR245R25o) 0-4- es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos R20o; donde el grupo heterocicloalquilo unido al grupo - (CR24sR25o) o-4_ es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos R210. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Z es -Cx-Ce alquilo; ¾ es C1-C10 alquilo opcionalmente substituido con 1 grupo fenilo, donde el grupo fenilo unido al alquilo está opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50, donde cada R50 es independientemente halógeno, OH, CN, o Ci-C6 alquilo, y Re es - (CR245R25o) 0-4- arilo o -(CR245RZSO) 0-4 -heteroarilo, en donde los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente substituidos con 1 6 2 grupos R2oo- 610
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: N- [ (1S, 2R) -3- [ (3-bromobencil) amino] -1- (3 , 5- difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 - idroxi-3 - { [ (4R) -6- isopropil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4- il] amino}propil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [ (4S) -6- isopropil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4- il] amino}propil) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-2,2- dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4~il) amino] -2- hidroxipropi1 } acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-2,2- dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il) mino-2- hidroxipropil } acetamida; clorohidrato de N- [ (1S, 2R) -3-{ [1- (3- bromofenil) ciclopropil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2- hidroxipropil] acetamida; metil 3- { [ (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) - 2 -hidroxibutil] amino} -3- (3 -bromofenil) propanoato ; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}acetamida; metil 3-{ [ (2R,3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -· 2-hidroxibutil] amino}-3- (3 -etilfenil) ropanoato; 611 ácido 3- { [ (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -3 - (3-etilfenil) propanoico; N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) -3-hidroxipropil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (1S) - 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-ilamino] propil }acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il) amino-2 -hidroxipropil }acetamida; N- [1- (3,5-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2 , 2-?????-2?6-isotiocroman-4-ilamino) -2-hidroxi-propil] -2-metilamino-acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3-yodobencil) amino] propil } acetamida; metil 3-{ [ (2R,3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -3- (3-yodofenil) propanoato ; metil 3- { [ (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -3- [3- (3-hidroxiprop-l-inil) fenil] propanoato; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [3-hidroxi-1- (3-yodofenil) propil] amino}propil) acetamida; metil 3- {[ (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -3- [3- (3-hidroxipropil) fenil] propanoato; N-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [(7-metoxi-l , 2,3, 4-tetrahidronaftalen- 1-il) amino] propil }acetamida; 612 2-Amino-N- [1- (3 , 4-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2, 2-dioxo- -ilamino) -2-hidroxi-propil] -acetamida,- N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [6-etil-2-(metilsulfonil ) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (1S) -7-etil-1,2,3 , 4-tetrahidronaf alen-l-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [ (1R) -7-etil-1,2,3, -tetrahidronaftalen-l-il] amino}-2-hidroxipropil ) acetamida; N- [ (1S,2R) -3-{ [1- (3-bromofenil) ciclopropil] amino}-!-(3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida,- metil 3- ( [ (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) 2-hidroxibutil] amino} -3- [3- (5-formiltien-2 -il) fenil] ropanoato; metil 3-{ [ (2R,3S) -3- (acetilamino) -4- (3, 5-difluorofenil ) 2-hidroxibutil] amino}-3- (2-acetil-l, l-bifenil-3-il) propanoato ; N- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2 , 2-dioxo-2 6-isotiocroman-4-ilamino) -2-hidroxi-propil] -3-metil-butiramida; N- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- ({l- [ ' -(hidroximetil) -1,1' -bifenil-3-il] ciclopropil } amino) propil] acetamida; 613 N- [ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- (1- [3- (5-formiltien-2-il) fenil] ciclopropil } amino) -2-hidroxipropil] acetamida ; N- [ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (9H-fluoren-9-ilamino) -2 -hidroxipropil] acetamida; metil 3- { [ (2R,3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -3- [3- (trifluorometil) fenil] propanoato; metil 3- { [ (2R,3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2 - idroxibutil] amino} -3 - (3 -cianofenil) propanoato; N- [1- (3,5-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2 , 2-dioxo-2 s-isotiocroman-4-ilamino) -2 -hidroxi-propil] -3 -hidroxi-2 , 2-dimetil-propionamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil ) acetamida; metil 3-{ [ (2R,3S) -3- (acetilamino) -4- (3, 5-difluorofenil) - 2-hidroxibutil] amino} -3- (3-bromofenil) propanoato; N~ ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil) acetamida; N- [ (1S, 2R) -3- [ (2 -bromo-9H-fluoren-9-il) mino] -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (2-etil-9H-fluoren-9-il) amino] -2-hidroxipropil}acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro- 1 , 2 -benzoxatiin-4-il ) amino-2-hidroxipropil} acetamida; 614 N- (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propil } acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4R) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida; N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2 , 2-dioxo-2X6-isot ocroman-4-ilamino) -2-hidroxi-propil] -3-hidroxi-propionamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-2,2-dioxido-3 , 4-dih.idro-l, 2-benzoxatiin-4-il) amino-2-hidroxipropil } acetamida; N- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-2 , 2 -dióxido-3 , -dihidro-l , 2-benzoxathiin-4-il) amino-2-hidroxipropil } acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [4- (3-etilfenil) tetrah.idro-2H-piran-4.-il] amino}-2-hidroxipropil ) acetamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) butil] amino} -2 -hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4S) -6-etil-3 , -dihidro-2H-cromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- { [ (4R) -6-etil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino} -2 -hidroxipropil) acetamida; 615 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (7-etil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-1-il) amino] -2 -hidroxipropil}acetamida; N- [1- (3,5-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2 , 2-dioxo-2 s-isotiocroman-4-ilamino) -2-hidroxi-propil] -3-hidroxi-butiramida; N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclohexil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil ) ciclopentil ] amino} -2 -hidroxipropil ) acetamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-3,4-dihidro-??-isotiocromen-4-il) amino-2-hidroxipropil }acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (2 -etil-5-fluoro-9H-fluoren-9-il) amino] -2 -hidroxipropil}acetamida; metil (3S) -3-{ [ (2R,3S) -3- (acetilamino) -4- (3,5-difluorofenil) -2 -hidroxibutil] amino} -3- (3-etilfenil) butanoato; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isobutilisoxazol-5-il) ciclopropil] amino}propil) acetamida; N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2 , 2-dioxo-2 6-isotiocroman-4-ilamino) -2 -hidroxi-propil] -2-fenil-acetamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (2-etil-7-fluoro-9H-fluoren-9-il) amino] -2 -hidroxipropil }acetamida ; metil (3R) -3-{ [ (2R,3S) -3- (acetilamino) -4- (3,5-difluorofenil) -2 -hidroxibutil] amino} -3 - (3-etilfenil ) butanoato ; 616 N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (2,5-dipropilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil }acetamida; Ester tert-butilo del ácido { [ 1 - ( 3 , 5 -difluoro-bencil) -3- ( 6 - etil-2 , 3 -dioxo- 2?e - i sotiocroman-4 -ilamino) - 2 -hidroxi -propilcarbamoil ] -metal } -metil -carbámico ,- N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (2-isobutil-9H-fluoren-9-il) amino] propil }acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [ (1S) -6-etil-2,3 -dihidro-lH-inden-l-il] amino} -2-hidroxipropil ) acetamida; N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2 , 2 -dioxo-2 6-isotiocroman-4-ilamino) -2-hidroxi-propil] -2-metil-2-metilamino-propionamida ; N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1-etil-l- (3-etilfenil) ropil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; N-{ (1S 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-2,2-dióxido-3 , 4 -dihidro-lH-2 , l-benzotiazin-4-il) amino-2 -hidroxipropil } acetamida; N- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-2 , 2-dióxido- 3 , 4-dihidro-lH-2 , l-benzotiazin-4-il ) amino] -2-hidroxipropil } acetamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-3-metil-2, 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il) amino] -2-hidroxipropil}acetamida; 617 N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-3-metil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il) amino-2-hidroxipropil } cetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-l-metil-1,2,3, 4-tetra idroguinolin-4-il) amino-2-hidroxipropil } acetamida; metil 3- ( [ (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) 2-hidroxibutil] amino}-3- (3-etilfenil)propanoato; N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2 , 2 -dioxo-2 s-isotiocroman-4-ilamino) -2-hidroxi-propil] -2- (lH-imidazol-4-il) -acetamida; metil 3-{ [ (2R,3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) 2-hidroxibutil] amino} -3- (3-etilfenil)propanoato; N- [ (1S, 2R) -3- [ (2-bromo-9-metil-9H-fluoren-9-il) amino] -1 (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [2- (1-etilpropil) -9H-fluoren-9-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; N- [ (1S, 2R) -3- [ (2-ciclopentil-9H-fluoren-9-il) amino] -1-(3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; N- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (6-etil-2 , 2-?????-2?6-isotiocroman-4-ilamino) -2-hidroxi-propil] -propionamida; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (2-etil-9-metil-9H fluoren-9-il) amino] -2-hidroxipropil} acetamida; JST- [ (1S, 2R) -3- [ (2-ciclohexil-9H-fluoren-9-il) amino] -1-(3 , 5-difluorobencil ) -2-hidroxipropil] acetamida; 618 N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- { [1- (4-etilpiridin-2 -il ) ciclopropil] amino} - 2 -hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-(lH-pirrol-3-il) -3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (5R) -3-etil-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzo [7] annulen-5-il] amino}-2-hidroxipropil) acetamida; N- [ (1S,2R) -3-{ [1- (3-omofenil) -1-metiletil] amino}-l- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3-{ [2- (dimetilamino) -9H-fluoren-9-il] amino} -2 -hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (1S) -7-propil-1, 2,3, 4 -tetrahidronaftalen-1-il] amino}propil) acetamida; N- [ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- ({ <1S) -7-[ (dimetilamino) metil] -1,2,3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il } amino) -2 -hidroxipropil] acetamida; N- [ (1S,2R) -3-{ [ (1S) - 7-bromo-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftalen-l-il] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [1- (3-propilfenil) ciclopropil] amino}propil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- ( [1- (3-etilfenil) cicloheptil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; 619 N- (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- [ (6-isopropil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propil} acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-2-hidroxi-2 , 3 -dihidro-lH-inden-l-il) mino] -2 -hidroxipropil} acetamid ; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (2 -etil-6-fluoro-9H- fluoren- 9 - il ) amino] - 2 -hidroxipropil } acetamida ; N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [2-(metoximetil) -9H-fluoren-9-il] amino}propil) acetamida; Clorohidrato de N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- { [1 (3 -etilfenil) -2- (5-metil-l , 3 -oxazol-2-il) etil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; N- [ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3 , 4 -dihidro-2H-cromen-4-ilamino) -2 -hidroxipropil] acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [2-etil-5-(trifluorometil) -9H-fluoren-9-il] amino}-2-hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [2- (3-metilbutil) -9H-fluoren-9-il] amino) propil) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (2-isopropil - 9H- fluoren- 9- il ) amino] propil } acetamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (2-neopentil-9H-fluoren-9-il) amino] propil } acetamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -dif luorobencil ) - 2 - hidroxi - 3 - [ (2 -isopropenil - 9H- f luoren- 9- il ) amino] propil } acetamida ; Clorohidrato de N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1 (3-etilfenil) -1-metiletil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; 620 N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (4S) -6-isobutil-3 , -dihidro-2H-cromen-4-il] aminojpropil) acetamida; N- [ (1S,2R) -3-{ [ (4S) -6-ciano-3 , 4 -dihidro-2H-cromen-4 -il] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida ; N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] aminojpropil) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propil } acetamida ; N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [2- (isopropilamino) -9H-fluoren-9-il] aminojpropil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [1- (3-isobutilfenil) ciclopropil] aminojpropil) acetamida; N-((lS,2R)-l-(3, 5 -difluorobencil) - 2 -hidroxi - 3 - { [ (4 isobutil-1, 1' -bifenil-2-il ) metil ] aminoJpropil ) acetamida ,- N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [7- (2, 2-dimetilpropil) -5-etil-l,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] aminoj 2-hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6- (2,2-dimetilpropil) -3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] aminoj -2-hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [ (1S) -7- (2,2-dimetilpropil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] aminoJ-2 -hidroxipropil) acetamida; 621 N- [ (1S, 2R) -3- { [1- (3-tert-butilfenil ) ciclohexil] amino } -1 - (3 , 5 -difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] acetamida; N-[(lS,2R)-3-{[4- (3-tert-butilfenil) tetrahidro- 2H-piran-4 -il] amino} -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -2-hidroxipropil] acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3 ,5-difluorobencil) -3-{ [6- (2,2-dimetilpropil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [1- (3-isopropilfenil) -4-oxociclohexil] amino}propil) acetamida; N- [ (1S , 2R) -3-{ [(4S) -6- (2 , 2 -dimetilpropil) -3 , 4-dihidro-2H-cromen- -il] amino} -1- (3-fluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; N- ( (1S,.2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [5- (2,2-dimetilpropil) -2- (IH-imidazol-l-il) bencil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [7- (2,2-dimetilpropil) -1-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [6- (2,2-dimetilpropil ) -4-metil-3 , -dihidro-2H-cromen-4-il] amino}-2-hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3-fluoro-4-hidroxibencil) -2-hidroxi-3- { [1-(3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida; 622 N-((lS,2R)-l-(3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi - 3 - { [1-(3 - isopropilf enil ) ciclohexil ] amino } propil ) -2 -fluoroacetamida ; N-((lS,2R)-l-[3- (alliloxi) - 5 - fluorobencil ] -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil ) ciclohexil] amino } propil ) acetamida; N- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ( { 1- [3- (2 , 2 -dimetilpropil) fenil] -1-metiletil }amino) -2-hidroxipropil] -2-fluoroacetamida ,- N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [ (1S) -7- (2 , 2-dimetilpropil) -1,2,3, 4 -tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2 -hidroxipropil) -2 -fluoroacetamida ; N- [(lS,2R) -l- (3, 5-dif luorobencil) - 2 -hidroxi - 3 -({1- [3- (3-tienil) f enil ] c iclohe il } amino ) propi 1 ] acetamida ; N- [ (1S , 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 - ( {l- [4- (2, 2-dimetilpropil) piridin-2 -il] ciclopropil } amino) -2-hidroxipropil] acetamida; N- ( (IR, 2S) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - { [ (1S) -7-propil- 1 , 2,3, -tetrahidronaftalen-l-il] amino}propil) acetamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isobutilfenil ) ciclohexil] amino}propil) acetamida; N- ( (1S, 2R) -2-hidroxi-l- (4-hidroxibencil) -3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida; 623 N- ( (1R,2S) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [ (1S) -7-etil- 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2-hidroxipropil ) -2- etoxiacetamida ; o N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-( [ (1R) -7-etil- 5 1,2,3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2-hidroxipropil) -2,2- difluoroacet mida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
  13. 13. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en Ib donde Z, X, Rl7 R2, R3 , R15 Y Re son como se definen en la reivindicación 1.
  14. 14. Un método para el tratamiento de un sujeto que tiene, o evitar que un sujeto desarrolle la enfermedad de Alzheimer (AD) ; prevenir o retrasar el ataque de la 20 enfermedad de Alzheimer, tratar a pacientes con el deterioro , cognoscitivo leve (MCI) , prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en sujetos en quienes progresaría desde MCI hasta AD, tratar el síndrome de Down, tratar sujetos con hemorragia cereal hereditaria con amiloidosis del 25 tipo Dutch, tratar angiopatía amiloide cereal y prevenir sus 624 consecuencias potenciales, tratar otras demencias degenerativas, tratar demencia asociada con el mal de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, o degeneración basal cortical, tratar AD del tipo cuerpo Le y difusa, y tratar demencias frontotemporales con parkinsionismo (FTDP) , caracterizado porque comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un paciente que necesita de tal tratamiento.
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