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JP2010539170A - Ｇｓｋ−３阻害剤としてのスピロ環式アミノキノロン - Google Patents

Ｇｓｋ−３阻害剤としてのスピロ環式アミノキノロン Download PDF

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JP2010539170A JP2010524878A JP2010524878A JP2010539170A JP 2010539170 A JP2010539170 A JP 2010539170A JP 2010524878 A JP2010524878 A JP 2010524878A JP 2010524878 A JP2010524878 A JP 2010524878A JP 2010539170 A JP2010539170 A JP 2010539170A
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Abstract

【課題】GSK-3阻害剤仲介疾患の予防、改善又は治療に有効である化合物及び組成物を提供する。
【解決手段】式Iのスピロ環式アミノキノロン及びその化合物を含有する組成物を用いる。式(I)において: X1はO又はNR8であり; Aは結合又は置換又は無置換C1-C2アルキレンであり、置換基が存在する場合には、1〜4つのQ2基より選ばれ; ここで、Q2はアルキル又はハロアルキルである; pは0又は1であり; qは0又は2の整数である。
【化１】
Figure 2010539170

【選択図】なし

Description

優先権主張
本出願は、2007年9月12日に出願のCociorvaらの米国仮出願第60/993,545号の優先権を主張する。上述した出願の開示内容は、全体として本願明細書に含まれるものとする。
分野
GSK-3仲介疾患を治療するための化合物、組成物及び方法が提供される。本明細書において提供される化合物は、GSK-3阻害剤であるスピロ環式アミノキノロンである。
グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3(GSK-3)は、異なった遺伝子によって各々エンコードされているα及びβイソ型を有するセリン/スレオニンタンパク質キナーゼである[Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim & Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]。GSK-3は、糖尿病、アルツハイマー病、CNS疾患、例えば、躁うつ病又は神経変性疾患、心筋細胞肥大を含む種々の疾病に関係している[例えば、WO 99/65897; WO 00/38675; Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117を参照のこと]。これらの疾病は、GSK-3が役割を果たしているある種の細胞シグナル伝達経路の異常動作によって引き起こされることになるか、或いはそれを生じる結果となる。
GSK-3は、多くの調節タンパク質の活性をリン酸化し調整することがわかった。これには、グリコーゲン合成に必要とされる律速酵素であるグリコーゲン合成酵素、微小管関連タンパク質タウ、遺伝子転写因子β-カテニン、翻訳開始因子e1F-2Bだけでなく、ATPクエン酸リアーゼ、アキシン、熱ショック因子-1、c-Jun、c-myc、c-myb、CREB、CEPBαが含まれる。これらの多様な標的は、細胞代謝、増殖、分化及び発生の多くの局面においてGSK-3を関係させている。
GSK-3の小分子阻害剤が最近報告された[WO 99/65897 (Chiron)、WO 00/38675 (SmithKline Beecham)]が、GSK-3仲介疾患を治療するためにより有効な治療剤を見出すことが継続して求められている。
下記式(1)の化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体が、本明細書において提供される。
Figure 2010539170
(式中、R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、水素、CN、C(O)R3a、C(NH)NHOH又は5-テトラゾリルであり;
R3aは、OH、アルコキシ又はNHR3bであり;
R3bは、水素、NH2、OH又は低級アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立して、水素、場合により、Q0基より各々独立して選ばれた1〜3つの置換基で置換されていてもよい、低級アルキル又はアラルキルであり;
ここで、Q0は、ハロ、シアノ、ニトロ、NH2、アルキル又はアルコキシであり;
R6は、ハロであり;
どの場合にも、独立して、Ra及びX3は、次の通り(i)又は(ii)より選ばれ:
(i) Raは、水素又は低級アルキルであり;
X3は、置換又は無置換C1-C3アルキレン、置換又は無置換3-6員シクロアルキレン又は置換又は無置換3-6員ヘテロシクリレンであり、ここで、置換基が存在する場合には、1〜4つのQ2基より選ばれ; 又は
(ii) RaとX3がこれらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合により環内に1つ以上のO又はS原子、又は1つ以上の追加のN原子含有していてもよい、飽和又は不飽和5〜7員環を形成してもよく;
Rbは、-(CHR7a)nR7、-NR7bR7、-OR7、-S(O)rR7、-NR7bCOY1R7又は-Y2CONR7bR7であり;
Y1は、結合、O原子又はNR7bであり;
Y2は、結合又はO原子であり;
nは、0又は1であり;
rは、0〜2の整数であり;
R7はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、又は縮合アリールヘテロシクリルであり、ここで、R7は、場合により、各々が独立してQ1基より選ばれた1〜5つの置換基で置換されていてもよく;
R7aは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、又は縮合アリールヘテロシクリルであり、ここで、R7aは、場合により、各々が独立してQ1基より選ばれた1〜5つの置換基で置換されていてもよい;
R7bは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又は縮合ヘテロシクリルアリールであり、ここで、R7bは、場合により、各々が独立してQ1基より選ばれた1〜5つの置換基で置換されていてもよく;
ここで、Q1は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アジド、メルカプト、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、無置換又は置換アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルキルオキシカルボニルオキシ、無置換又は置換アミノカルボニルオキシ、無置換又は置換アミノ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル、ヘテロアラルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、アリールオキシスルホニル、無置換又は置換アミノスルホニル又はヒドロキシスルホニルであり;
X1は、O原子又はNR8であり;
R8は、水素又は低級アルキルであり;
X2は、CH2、O原子、NR1又はSであり;
R1は、水素又は低級アルキルであり;
Aは、結合又は置換又は無置換C1-C2アルキレンであり、ここで、置換基が存在する場合には、1〜4つのQ2基より選ばれ;
ここで、Q2は、アルキル又はハロアルキルであり;
pは、0又は1であり;
qは、0〜2の整数である。)
また、式(1)の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含有する医薬組成物が本明細書において提供される。
また、本明細書において提供される化合物又は組成物を投与することによってGSK-3仲介疾患の1つ以上の症状を治療するか、予防するか、又は改善させる方法が本明細書において提供される。
A. 定義
特に定義されない限り、本明細書に用いられるすべての技術的及び科学的用語は当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開された出願及び他の公報は、全体として本願明細書に含まれるものとする。本明細書において用語に対する定義が複数ある場合には、特にことわらない限り、この項のものが優先する。
本明細書に用いられる命名法アルキル、アルコキシ、カルボニル等は、当業者によって通常理解されているように用いられる。
本明細書に用いられるアルキル炭素鎖は、指定されない場合には、炭素1〜20個、炭素1〜16個又は炭素1〜6個を含有し、直鎖又は分枝鎖である。ある実施態様において、アルキル炭素鎖は、炭素1〜6個を含有する。本明細書において例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、イソヘキシルを含まれるが、これらに限定されない。本明細書に用いられる低級アルキルは、炭素約1個〜炭素約6個を有する炭素鎖を意味する。
本明細書に用いられるアルケニル炭素鎖は、指定されない場合には、炭素2〜20個、炭素2〜16個又は炭素2〜6個を含有し、直鎖又は分枝鎖である。ある実施態様において、アルケニル炭素鎖は、炭素2〜6個を含有する。炭素2〜20個のアルケニル炭素鎖は、ある実施態様において、二重結合1〜8個を含有し、炭素2〜16個のアルケニル炭素鎖は、ある実施態様において、二重結合1〜5個を含有する。炭素2〜6個のアルケニル炭素鎖は、ある実施態様において、二重結合1〜2個を含有する。本明細書において例示的なアルケニル基としては、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に用いられる低級アルケニルは、炭素約2個〜炭素約6個を有する炭素鎖を意味する。
本明細書に用いられるアルキニル炭素鎖は、指定されない場合には、炭素2〜20個、炭素2〜16個又は炭素2〜6個を含有し、直鎖又は分枝鎖である。ある実施態様において、アルキニル炭素鎖は、炭素2〜6個を含有する。炭素2〜20個のアルキニル炭素鎖は、ある実施態様において、三重結合1〜8個を含有し、炭素2〜16個のアルキニル炭素鎖は、ある実施態様において、三重結合1〜5個を含有する。炭素2〜6個のアルキニル炭素鎖は、ある実施態様において、三重結合1〜2個を含有する。本明細書において例示的なアルキニル基としては、エチニル、1-プロピニル及び2-プロピニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に用いられる低級アルキニルは、炭素約2個〜炭素約6個を有する炭素鎖を意味する。
本明細書に用いられる“アルコキシ”は、炭素1〜20個、炭素1〜16個又は炭素1〜6個を含有し、直鎖又は分枝鎖である。ある実施態様において、アルコキシ炭素鎖は、炭素1〜6個を含有する。本明細書において例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、tert-ペントキシ及びイソヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に用いられる“アラルキル”は、アルキルの水素原子の1つがアリールによって置き換えられているアルキル基を意味する。
本明細書に用いられる“ハロ”、“ハロゲン”又は“ハライド”はF、Cl、Br又はIを意味する。
本明細書に用いられる“アリール”は、炭素原子6〜19個を含有する芳香族の単環基又は多環基を意味する。アリール基としては、フルオレニル、置換フルオレニル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルのような基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に用いられる“シクロアルキル”は、ある実施態様において、炭素原子3〜10個、他の実施態様において、炭素原子3〜6個の飽和単環式又は多環式環系を意味し; シクロアルケニル及びシクロアルキニルは、それぞれ少なくとも1つの二重結合及び少なくとも1つの三重結合を含む単環式又は多環式環系を意味する。シクロアルケニル基及びシクロアルキニル基は、ある実施態様において、炭素原子3〜10個を含有してもよく、シクロアルケニル基は、更に実施態様において、炭素原子4〜7個を含有してもよく、シクロアルキニル基は、更に実施態様において、炭素原子8〜10個を含有してもよい。シクロアルキル基、シクロアルケニル基及びシクロアルキニル基の環系は、縮合、架橋又はスピロ結合方法で一緒に結合することができる1つの環又は2つ以上の環から構成されていてもよい。
本明細書に用いられる“ヘテロシクリル”は、環系における原子の1つ以上、一実施態様において、1〜3つがヘテロ原子、即ち、窒素、酸素又はイオウが挙げられるがこれらに限定されない炭素以外の元素である、一実施態様において、3〜10員、他の実施態様において、4〜7員、更に実施態様において、5〜6員の単環式又は多環式非芳香環系を意味する。1つ又は複数のヘテロ原子が窒素である実施態様において、窒素は、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、グアニジノで置換されてもよく、或いは窒素が四基化されて、置換基が上記ように選ばれるアンモニウム基を形成してもよい。
本明細書に用いられる“ヘテロアリール”は、ある実施態様において、環系における原子の1つ以上、一実施態様において、1〜3つがヘテロ原子、即ち、窒素、酸素又はイオウが挙げられるがこれらに限定されない炭素以外の元素である約5〜約15員の単環式又は多環式芳香環系を意味する。ヘテロアリール基は、場合によりベンゼン環に縮合されていてもよい。ヘテロアリール基としては、フリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-メチルピロリル、キノリニル及びイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に用いられる“縮合ヘテロシクリルアリール”は、ヘテロシクリルと縮合したアリールを意味する。一実施態様において、縮合ヘテロシクリルアリールは、ヘテロシクリルが約5〜約6つの環原子を含有し、そのアリールがフェニルであるものである。縮合ヘテロシクリルアリールは、環系のいかなる原子によって結合されていてもよい。代表的な縮合ヘテロシクリルアリール基は、1,3-ベンゾジオキソラン-4-イル、1,3-ベンゾジオキソラン-5-イル、1,3-ベンゾジオキソラン-6-イル、1,3-ベンゾジオキソラン-7-イル、4-インドリニル、5-インドリニル、6-インドリニル及び7-インドリニルが挙げられる。
本明細書に用いられる“縮合アリールヘテロシクリル”は、アリール基に縮合したヘテロシクリルを意味する。一実施態様において、縮合アリールヘテロシクリルは、そのアリールがフェニルであり、ヘテロシクリルが環原子約5〜約6個を含有するものである。縮合アリールヘテロシクリルは、環系のいかなる原子によって結合されてもよい。代表的な縮合アリールヘテロシクリル基としては、1-インドリニル、2-インドリニル、3-インドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イルが挙げられる。
本明細書に用いられる“ハロアルキル”は、水素原子の1つ以上がハロゲンによって置き換えられているアルキル基を意味する。“低級ハロアルキル”は、水素原子の1つ以上がハロゲンによって置き換えられている低級アルキル基を意味する。このような基としては、クロロメチル、トリフルオロメチル及び1-クロロ-2-フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に用いられる“ヘテロアラルキル”は、水素原子の1つがヘテロアリールによって置き換えられているアルキル基を意味する。
本明細書に用いられる“ハロアルコキシ”は、Rがハロアルキル基であるRO-を意味する。
本明細書に用いられる“シクロアルコキシ”は、Rがシクロアルキル基であるRO-を意味する。
本明細書に用いられる“アリールオキシ”は、RがアリールであるRO-を意味する。
本明細書に用いられる“ヘテロアリールオキシ”は、RがヘテロアリールであるRO-を意味する。
本明細書に用いられる“ヘテロシクリルオキシ”は、RがヘテロシクリルであるRO-を意味する。
本明細書に用いられる“アラルキルオキシ”は、RがアラルキルであるRO-を意味する。
本明細書に用いられる“ヘテロアラルキルオキシ”は、RがヘテロアラルキルであるRO-を意味する。
本明細書に用いられる“アルキルカルボニル”は、Rがアルキル基であるRCO-を意味する。
本明細書に用いられる“アリールカルボニル”は、RがアリールであるRCO-を意味する。
本明細書に用いられる“ヘテロアリールカルボニル”は、RがヘテロアリールであるRCO-を意味する。
本明細書に用いられる“アルコキシカルボニル”は、Rがアルコキシ基であるRCO-を意味する。
本明細書に用いられる“アリールオキシカルボニル”は、RがアリールオキシであるRCO-を意味する。
本明細書に用いられる“アラルキルオキシカルボニル”は、RがアラルキルオキシであるRCO-を意味する。
本明細書に用いられる“無置換又は置換アミノカルボニル”は、R'及びRが、独立して、水素、アルキルアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルである-C(O)N R' Rを意味する。
本明細書に用いられる“アルキルカルボニルオキシ”は、Rがアルキルである-OC(O)Rを意味する。
本明細書に用いられる“アリールカルボニルオキシ”は、Rがアリールである-OC(O)Rを意味する。
本明細書に用いられる“アラルキルカルボニルオキシ”は、Rがアラルキルである-OC(O)Rを意味する。
本明細書に用いられる“アルコキシカルボニルオキシ”は、Rがアルキルである-OC(O)O Rを意味する。
本明細書に用いられる“アリールオキシカルボニルオキシ”は、Rがアリールである-OC(O)O Rを意味する。
本明細書に用いられる“アラルキルオキシカルボニルオキシ”は、Rがアラルキルである-OC(O)O Rを意味する。
本明細書に用いられる“無置換又は置換アミノカルボニルオキシ”は、R'及びRが、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルである-OC(O) NR'Rを意味する。
本明細書に用いられる“無置換又は置換アミノ”は、R'及びRが、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、無置換又は置換アミノカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル又はヘテロアラルキルスルホニルである-NR'Rを意味する。
本明細書に用いられる“アルキルチオ”は、Rがアルキルである-SRを意味する。
本明細書に用いられる“シクロアルキルチオ”は、Rがシクロアルキルである-SRを意味する。
本明細書に用いられる“アリールチオ”は、Rがアリールである-SRを意味する。
本明細書に用いられる“ヘテロアリールチオ”は、Rがヘテロアリールである-SRを意味する。
本明細書に用いられる“アラルキルチオ”は、Rがアラルキルである-SRを意味する。
本明細書に用いられる“ヘテロアラルキルチオ”は、Rがヘテロアラルキルである-SRを意味する。
本明細書に用いられる“アルキルスルフィニル”は、Rがアルキルである-S(O)Rを意味する。
本明細書に用いられる“シクロアルキルスルフィニル”は、Rがシクロアルキルである-S(O)Rを意味する。
本明細書に用いられる“アリールスルフィニル”は、Rがアリールである-S(O)Rを意味する。
本明細書に用いられるように、“ヘテロアリールスルフィニル”は、Rがヘテロアリールである-S(O)Rを意味する。
本明細書に用いられる“アラルキルスルフィニル”は、Rがアラルキルである-S(O)Rを意味する。
本明細書に用いられる“ヘテロアラルキルスルフィニル”は、Rがヘテロアラルキルである-S(O)Rを意味する。
本明細書に用いられる“アルキルスルホニル”は、Rがアルキルである-S(O)2Rを意味する。
本明細書に用いられる“シクロアルキルスルホニル”は、Rがシクロアルキルである-S(O)2Rを意味する。
本明細書に用いられる“アリールスルホニル”は、Rがアリールである-S(O)2Rを意味する。
本明細書に用いられる“ヘテロアリールスルホニル”は、Rがヘテロアリールである-S(O)2Rを意味する。
本明細書に用いられる“アラルキルスルホニル”は、Rがアラルキルである-S(O)2Rを意味する。
本明細書に用いられる“ヘテロアラルキルスルホニル”は、Rがヘテロアラルキルである-S(O)2Rを意味する。
本明細書に用いられる“アルキルスルホニル”は、Rがアルコキシである-S(O)2Rを意味する。
本明細書に用いられる“無置換又は置換アミノスルホニル”は、R'及びRが、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアルキルである-S(O)2N R'Rを意味する。
本明細書に用いられる化合物の医薬的に許容され得る誘導体には、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物又はプロドラッグが含まれる。このような誘導体は、このような誘導体化に対して既知の方法を用いてこの技術における当業者によって容易に調製することができる。製造された化合物は、ほとんど毒性作用がなく動物又は人間に投与することができ、医薬的に活性であるか又はプロドラッグである。医薬的に許容され得る塩としては、アミン塩、例えば、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン又は他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-パラクロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン又は他のアルキルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンであるがこれらに限定されない; アルカリ金属塩、例えば、リチウム、カリウム、ナトリウムであるがこれらに限定されない; アルカリ土類金属塩、例えば、バリウム、カルシウム、マグネシウムであるがこれらに限定されない; 遷移金属塩、例えば、亜鉛であるがこれに限定されない; 及び無機塩、例えば、リン酸水素ナトリウム、リン酸二ナトリウムであるがこれらに限定されない塩が挙げられるが、これらに限定されない; また、鉱酸の塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩であるがこれらに限定されない; 及び有機酸の塩、例えば、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、メシル酸塩、フマル酸塩であるがこれらに限定されない塩が挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容され得るエステルとしては、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸及びボロン酸が挙げられるがこれらに限定されない酸性基のアルキルエステル、アルケニルエステル、アルキニルエステル、アリールエステル、アラルキルエステル、及びシクロアルキルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容され得るエノールエーテルとしては、式C=C(OR)(式中、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルである)の誘導体が挙げられるが、これに限定されない。医薬的に許容され得るエノールエステルとしては、式C=C(OC(O)R)(式中、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルである)の誘導体が挙げられるが、これに限定されない。医薬的に許容され得る溶媒和物及び水和物は、化合物と1つ以上の溶媒又は水分子、又は1〜約100、又は1〜約10、又は1〜約2、3又は4の溶媒又は水分子との複合体である。
本明細書において提供される化合物がキラル中心を含有することができることは理解されるべきである。このようなキラル中心は、(R)又は(S)配置であってもよく、又はその混合物であってもよい。従って、本明細書において提供される化合物は、鏡像異性体的に純粋であってもよく、又は立体異性体混合物もしくはジアステレオマー混合物であってもよい。
本明細書に用いられる実質的に純粋なは、このような純度を評価するために当業者によって用いられる分析標準法、例えば、薄層クロマトグラフィー(TLC)、ゲル電気泳動、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)、核磁気共鳴(NMR)、質量分析(MS)によって決定される容易に検出可能な不純物を含まないと思われる充分に均一な、或いは更に精製によって物質の酵素活性や生物活性のような物理的性質と化学的性質が検出可能に変わらないような充分に純粋なを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を得る化合物の精製方法は、当業者に既知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体混合物であってもよい。このような場合には、更に精製によって化合物の比活性が増加することがあり得る。本開示内容は、すべてのこのような可能な異性体だけでなく、これらのラセミ体及び光学的に純粋な形を含むことを意味する。光学活性(+)及び(-)、(R)-及び(S)-、又は(D)-及び(L)-異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製されてもよく、又は従来の技術、例えば、逆相HPLCを用いて分割されてもよい。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特にことわらない限り、化合物がE幾何異性体もZ幾何異性体も共に含むことが意図されている。同様に、すべての互変異性体も含まれることが意図されている。
本明細書に用いられるIC50は、このような応答を測定する分析において最大応答の50%阻止を達成する具体的な試験化合物の量、濃度又は用量を意味する。
本明細書に用いられるEC50は、具体的な試験化合物によって誘導され、誘発され又は増強される具体的な応答の最大発現の50%で用量依存的応答を引き出す具体的な試験化合物の用量、濃度又は総量を意味する。
本明細書に用いられる治療は、疾患又は障害の症状の一つ以上が改善されるか或いは有益に変えられる任意の方法を意味する。治療は、また、糖尿病を治療するための使用のように、本明細書における組成物の任意の医薬使用を包含する。
本明細書に用いられる具体的な化合物又は医薬組成物の投与による具体的な疾患の症状の改善は、永続的にしても一時的にしても、持続的しても一過性にしても、組成物の投与に起因し得る或いは関連し得るいかなる改善をも意味する。
本明細書に用いられる用語“予防する”は、疾患又は障害にすでに罹患している患者において指定された疾患又は障害の再発を防止すること、及び/又は疾患又は障害に罹患した患者が軽快したままである時間を長くすることを意味する。
本明細書に用いられる用語“GSK-3仲介疾患、或いは“GSK-3仲介病態”は、GSK-3が役割を果たすことが知られるいかなる疾患も他の有害な病態或いは状態も意味する。このような疾患或いは病態としては、糖尿病、糖尿病関連病態、アルツハイマー病のような痴呆を含む慢性神経変性疾患、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、ガムパーキンソン痴呆症候群、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨痴呆、ハンチントン病、AIDS関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経外傷性疾患、例えば、急性脳卒中、てんかん、気分障害、例えば、うつ病、統合失調症又は双極性障害、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、膵臓癌、卵巣癌、骨粗鬆症が挙げられるがこれらに限定されない。
B. 化合物
下記式(Ｉ)の化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体が、本明細書において提供される。
Figure 2010539170
(式中、R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、水素、CN、C(O)R3a、C(NH)NHOH又は5-テトラゾリルであり;
R3aは、OH、アルコキシ又はNHR3bであり;
R3bは、水素、NH2、OH又は低級アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立して、水素、場合により、Q0基より各々独立して選ばれた1〜3つの置換基で置換されていてもよい、低級アルキル又はアラルキルであり;
ここで、Q0は、ハロ、シアノ、ニトロ、NH2、アルキル又はアルコキシであり;
R6は、ハロであり;
どの場合にも、独立して、Ra及びX3は、次の通り(i)又は(ii)より選ばれ:
(i) Raは、水素又は低級アルキルであり;
X3は、置換又は無置換C1-C3アルキレン、置換又は無置換3-6員シクロアルキレン又は置換又は無置換3-6員ヘテロシクリレンであり、ここで、置換基が存在する場合には、1〜4つのQ2基より選ばれ; 又は
(ii) RaとX3がこれらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合により環内に1つ以上のO又はS原子、又は1つ以上の追加のN原子含有していてもよい、飽和又は不飽和5〜7員環を形成してもよく;
Rbは、-(CHR7a)nR7、-NR7bR7、-OR7、-S(O)lR7、-NR7bCOY1R7又は-Y2CONR7bR7であり;
Y1は、結合、O原子又はNR7bであり;
Y2は、結合又はO原子であり;
nは、0又は1であり;
lは、0〜2の整数であり;
R7はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、又は縮合アリールヘテロシクリルであり、ここで、R7は、場合により、各々が独立してQ1基より選ばれた1〜5つの置換基で置換されていてもよく;
R7aは、水素アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、又は縮合アリールヘテロシクリルであり、ここで、R7aは、場合により、各々が独立してQ1基より選ばれた1〜5つの置換基で置換されていてもよく;
R7bは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又は縮合ヘテロシクリルアリールであり、ここで、R7bは、場合により、各々が独立してQ1基より選ばれた1〜5つの置換基で置換されていてもよく;
ここで、Q1は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アジド、メルカプト、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、無置換又は置換アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルキルオキシカルボニルオキシ、無置換又は置換アミノカルボニルオキシ、無置換又は置換アミノ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル、ヘテロアラルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、アリールオキシスルホニル、無置換又は置換アミノスルホニル又はヒドロキシスルホニルであり;
X1は、O原子又はNR8であり;
R8は、水素又は低級アルキルであり;
X2は、CH2、O原子、NR1又はS原子であり;
R1は、水素又は低級アルキルであり;
Aは、結合又は置換又は無置換C1-C2アルキレンであり、ここで、置換基が存在する場合には、1〜4つのQ2基より選ばれ;
ここで、Q2は、アルキル又はハロアルキルであり;
pは、0又は1であり;
qは、0〜2の整数である。)
一実施態様において、R5a及びR5bは、各々水素である。
一実施態様において、R2は、水素である。
他の実施態様において、X1は、O原子である。
他の実施態様において、Y1は、結合である。
他の実施態様において、R3は、CNである。
他の実施態様において、R3は、C(O)R3aである。
他の実施態様において、R3は、C(NH)NHOHである。
他の実施態様において、R3は、5-テトラゾリルである。
一実施態様において、R3aは、OHである。
一実施態様において、X1は、O原子であり、R2は水素である。
他の実施態様において、Raは、水素である。
一実施態様において、X3は、置換又は無置換C1-C3アルキレンであり、ここで、置換基が存在する場合には、1〜4つのQ2基より選ばれ、ここで、Q2は、アルキル又はハロアルキルである。
他の実施態様において、Aは、置換又は無置換C1-C2アルキレンである。
他の実施態様において、Aは、1〜4つのQ2基で置換され、ここで、Q2は、アルキル又はハロアルキルである; pは、0である。
一実施態様において、X2は、CH2である。
他の実施態様において、X2は、O原子である。
他の実施態様において、Aは、CH2であり; pは0であり、qは2である。
他の実施態様において、X1は、O原子である。
ある実施態様において、R6は、Fである。
ある実施態様において、下記式(Ia)の化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体が開示される。
Figure 2010539170
(式中、R3は、水素、CN、C(O)R3a、C(NH)NHOH又は5-テトラゾリルであり;
R3aは、OH、アルコキシ又はNHR3bであり;
R3bは、水素、NH2、OH又は低級アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立して、水素又は低級アルキルであり;
R6は、ハロであり;
どの場合にも、独立して、Ra及びX3は、次の通り(i)又は(ii)より選ばれ:
(i) Raは、水素又は低級アルキルであり;
X3は、置換又は無置換C1-C3アルキレン、置換又は無置換3-6員シクロアルキレン又は置換又は無置換3-6員ヘテロシクリレンであり、ここで、置換基が存在する場合には、1〜4つのQ2基より選ばれ; 又は
(ii) RaとX3がこれらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合により環内に1つ以上のO又はS原子、又は1つ以上の追加のN原子含有していてもよい、飽和又は不飽和5〜7員環を形成してもよく;
Rbは、-(CHR7a)nR7、-NR7bR7、-OR7、-S(O)rR7、-NR7bCOY1R7又は-Y2CONR7bR7であり;
Y1は、結合、O原子又はNR7bであり;
Y2は、結合又はO原子であり;
nは、0又は1であり;
rは、0〜2の整数であり;
R7はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、又は縮合アリールヘテロシクリルであり、ここで、R7は、場合により、各々が独立してQ1基より選ばれた1〜5つの置換基で置換されていてもよく;
R7aは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、又は縮合アリールヘテロシクリルであり、ここで、R7aは、場合により、各々が独立してQ1基より選ばれた1〜5つの置換基で置換されていてもよい;
R7bは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又は縮合ヘテロシクリルアリールであり、ここで、R7bは、場合により、各々が独立してQ1基より選ばれた1〜5つの置換基で置換されていてもよく;
ここで、Q1は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アジド、メルカプト、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、無置換又は置換アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルキルオキシカルボニルオキシ、無置換又は置換アミノカルボニルオキシ、無置換又は置換アミノ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル、ヘテロアラルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、アリールオキシスルホニル、無置換又は置換アミノスルホニル又はヒドロキシスルホニルであり;
Q2は、アルキル又はハロアルキルである。)
一実施態様において、化合物は、R5a及びR5bが水素である、式(Ia)を有する。
一実施態様において、化合物は、R3がCNである、式(Ia)を有する。
一実施態様において、化合物は、R3がC(O)R3aである、式(Ia)を有する。
一実施態様において、化合物は、R3がC(NH)NHOHである、式(Ia)を有する。
一実施態様において、化合物は、R3が5-テトラゾリルである、式(Ia)を有する。
一実施態様において、化合物は、R3aがOHである、式(Ia)を有する。
一実施態様において、化合物は、Raが水素である、式(Ia)を有する。
ある実施態様において、式(Ib)の化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体が開示される。
Figure 2010539170
(式中、R6は、ハロであり; nは、1-3であり; X3は、置換又は無置換C1-C3アルキレンであり、ここで、置換基が存在する場合には、1〜4つのQ2基より選ばれる; Q2は、アルキル又はハロアルキルであり; 他の可変部分は、本明細書に開示される通りである。)
ある実施態様において、式(Ic)の化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体が開示される。
Figure 2010539170
(式中、nは、1-3であり; X3は、置換又は無置換C1-C3アルキレンであり、ここで、置換基が存在する場合には、1〜4つのQ2基より選ばれる; Q2は、アルキル又はハロアルキルであり; 他の可変部分は、本明細書に開示される通りである。)
ある実施態様において、式(Id)の化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体が開示される。
Figure 2010539170
(式中、X3は、置換又は無置換C1-C3アルキレンであり、ここで、置換基が存在する場合には、1〜4つのQ2基より選ばれる; Q2は、アルキル又はハロアルキルであり; R3は、CN、C(O)OH、C(O)NH2、C(NH)NHOH又は5-テトラゾリルであり; 他の可変部分は、本明細書に開示される通りである)。
ある実施態様において、本明細書において提供される化合物のGSK3に関するIC50は、無細胞GSK3キナーゼ分析において測定されるように、約20μMを超えないか、一実施態様において、約10μMを超えないか、又は約1μMを超えない。ある実施態様において、本明細書において提供される化合物の阻害活性は、キナーゼの少なくとも一つの他のタイプと比較して、GSK3に関して選択的である。
ある実施態様において、本明細書において提供されるGSK3阻害剤は、実質的に抗菌活性がないか或いは抗菌活性が非常に低い。抗菌活性は、試験化合物に対する最小阻止濃度(MIC)を推定することによって当該技術において既知の方法によって測定し得る(例えば、E.コリ及び/又はS.アウレウス、臨床検査標準協会. 好気的に増殖する細菌のための希釈抗菌薬感受性試験方法; 承認規格-第7版: CLSI文書 M7-A4. CLSI, Wayne, PA.(2003))。
C. 化合物の調製
本明細書において提供される化合物は、以下に示される当業者に知られる方法によって、また、本明細書に実施例の項に記載されるものと同様の手順及びその通常の変更に従って調製され得る。
杏林製薬(株)、日本公開特許公報特開昭62-252772、
宇部興産(株)、日本公開特許公報特開昭63-264439、
バイエル社、日本公開特許公報特開平1-268679、
イハラケミカル工業、日本公開特許公報特開平10-70584、
第一製薬(株)、日本公開特許公報特開昭59-1489、
東京田辺製薬(株)、日本公開特許公報特開昭62-53987、
F.ホフマンラロシュ社、日本公開特許公報特開昭63-132891、
H. Koga et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 1358,
Y. Yoshida et al., Synlett, 2003, 2139,
I. Hayakawa et al., Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 4907,
S. Atarashi et al., Chem. Pharm. Bull., 1987, 35, 1986,
S. Atarashi et al., J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 329,
H. Egawa et al., Chem. Pharm. Bull., 1986, 34, 4098,
L. A. Mitscher et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 2283,
G. B. Mullen et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 1694,
J. S. Kiely et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 2004,
H. Ishikawa et al., Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 2103,
V. D. Parikh et al., J. Heterocyclic Chem., 1988, 25, 1567,
H. Ishikawa et al., Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 2459,
P. Remuzon et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 29,
D. J. Augeri et al., J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 1509,
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M. Fujita et al., Chem. Pharm. Bull., 1996, 44, 987.
本発明の一般式(1)によって表される化合物は、合成1又は従来の方法の組み合わせによって生成させることができる。
合成1
Figure 2010539170
(式中、X1aは、X1又はN-PG1(PG1は保護基である)であり、A、R2、R3、R5a、R5b、R6、Ra、Rb、X1、X2、X3、p及びqは、上記の通りである。)
保護基PG1は、アシル基(例えば、アセチル基)、低級アルコキシカルボニル基(例えば、tert-ブトキシカルボニル基)、アリールオキシカルボニル基(例えば、場合により置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基)、アラルキル基(例えば、ベンジル基、p-メトキシベンジル基)又はシリル基(例えば、トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基)を表す。
一般式(2)におけるX1aがX1を表す場合、一般式(2)と一般式(3)から一般式(1)への変換(即ち、プロセス1-A)は、塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン、イソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロウンデシン)を用いることにより適切な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又はこれらの混合物)中で又は溶媒を含まずに室温〜180℃で1-48時間行われる。
一般式(2)におけるX1aがN-PG1を表す場合、一般式(2)と一般式(3)から一般式(1)への変換(即ち、プロセス1-A)は、上述のプロセスの後、一般脱保護法(例えば、有機合成における保護基(John Wily and Sons (1999)に記載される方法)を用いることにより行われ得る。
本発明の一般式(1)によって表される化合物の中で、一般式(1b)又は(1c)によって表される化合物は、合成2によって生成させることもできる。
合成2
Figure 2010539170
(式中、A、Ra、Rb、R2、R3b、R5a、R5b、R6、X1、X2、X3、p及びqは、上記の通りである)。
一般式(1a)から一般式(1b)への変換(即ち、プロセス2-A)は、適切な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド)中でシアン化塩(例えば、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム)を用いることにより室温〜180℃で1-72時間行うことができる。
或いは、変換は、適切な溶媒(例えば、ジフェニルエーテル、メシチレン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸又はこれらの混合物)中で室温〜250℃において1-72時間行うことができる。反応は、酸(例えば、塩酸)又は銅塩(例えば、塩化銅)の非存在下或いは存在下に行うことができる。
一般式(1a)から一般式(1c)への変換(即ち、プロセス2-B)は、以下の通り行うことができる: 最初に、一般式(1a)と塩化チオニル、臭化チオニル、酢酸無水物、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸メチル等とを適切な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物)中で-15℃〜室温において5分〜3時間反応させる。これにより、カルボキシル基が反応性誘導体化基に変換される。この反応は、塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン)の非存在下或いは存在下に行うことができる。その後、反応生成物と一般式(4)とを塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン)の存在下に適切な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物)中で0℃〜100℃の温度で30分〜24時間反応させる。
或いは、変換は、以下の通り行うことができる: 一般式(1a)と一般式(4)とを縮合試薬(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミドクロライド、ジエチルシアノホスホネート、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール)を適切な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物)中で用いることにより0℃〜50℃で1-24時間反応させる。反応は、塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン)の非存在下或いは存在下に行うことができる。
本発明の一般式(1)によって表される化合物の中で、一般式(1d)、(1e)又は(1f)によって表される化合物は、合成3によって生成させることもできる。
合成3
Figure 2010539170
(式中、A、Ra、Rb、R2、R5a、R5b、R6、X1、X2、X3、p及びqは、上記の通りである。)
一般式(1ca)から一般式(1d)への変換(即ち、プロセス3-A)は、以下の通り行うことができる: 一般式(1ca)と脱ヒドロキシル化試薬(例えば、トリフルオロ酢酸無水物、オキシ塩化リン)とを塩基(ピリジンやトリエチルアミン)の存在下に適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物)中で0℃〜50℃において1-24時間反応させる。反応後、反応生成物を、必要とする塩基(例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、NHシリカゲル)で処理することができる。
一般式(1d)から一般式(1e)への変換(即ち、プロセス3-B)は、亜鉛塩(例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛)の存在下に適切な溶媒(例えば、2-プロパノール、水又はこれらの混合物)中でアジド化合物(例えば、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド)を用いることにより室温〜50℃で1-24時間行うことができる。
一般式(1d)から一般式(1f)への変換(即ち、プロセス3-C)は、適切な溶媒(例えば、エタノール、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物)中でヒドロキシルアミンを用いることにより0℃〜還流温度で1-24時間行うことができる。この反応は、塩基(例えば、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン及びトリエチルアミン)の非存在下或いは存在下に行うことができる。
合成1において、一般式(2)によって表される化合物は、合成4によって生成させることができる。
合成4
Figure 2010539170
(式中、A、R2、R3、R5a、R5b、R6、X1a、X2、p及びqは、上記の通りである。)
一般式(5)と一般式(6)から一般式(7)への変換(即ち、プロセス4-A)は、以下の通り行うことができる: 一般式(5)と、酢酸無水物とオルト酸エステル(例えば、オルトギ酸エチルエステルやオルト酢酸エチルエステル)の混合物とを100℃〜150℃で1-8時間反応させ、次に、反応生成物と一般式(6)とを適切な溶媒(例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、t-ブタノール、又はこれの混合物)中で室温において1-24時間反応させる。この反応は、塩基(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、t-BuOK、t-BuONa、トリエチルアミン、ピリジン)の非存在下或いは存在下に行うことができる。
一般式(7)から一般式(8)への変換(即ち、プロセス4-B)は、適切な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物)中で塩基(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、t-BuOK、t-BuONa)又はフッ化塩(例えば、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム)を用いることにより0℃〜150℃で1-24時間行うことができる。
一般式(8)から一般式(2)への変換(即ち、プロセス4-C)は、塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン、イソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロウンデシン)の存在下に適切な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又はこれらの混合物)中で又は溶媒を含まずに室温〜180℃で1-24時間行うことができる。
一般式(2)によって表される化合物の中で、一般式(2a)によって表される化合物は、合成5によって生成させることもできる。
合成5
Figure 2010539170
(式中、A、R2、R3、R6、X1a、X2、p及びqは、上記の通りである。)
一般式(10)と一般式(6)から一般式(11)への変換(即ち、プロセス5-A)は、プロセス4-Aと同様の方法によって行うことができる。
一般式(11)から一般式(12)への変換(即ち、プロセス5-B)は、プロセス4-Bと同様の方法によって行うことができる。
一般式(12)から一般式(13)への変換(即ち、プロセス5-C)は、一般ニトロ化、例えば、ニトロソ化試薬(例えば、硝酸カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸)を用いる濃硫酸における反応によって行うことができる。この反応は、0℃〜50℃で1-8時間行うことができる。
一般式(13)から一般式(2a)への変換(即ち、プロセス5-D)は、酸(例えば、塩酸酸、酢酸)の存在下に適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水又はこれらの混合物)中で或いは溶媒を含まずに金属(例えば、還元鉄、スズ、亜鉛)を用いることにより室温〜120℃で1-48時間行うことができる。
或いは、この変換は、適切な溶媒(例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、酢酸又はこれらの混合物)中で金属触媒(例えば、パラジウム/活性炭、白金/活性炭、酸化白金、ラネーニッケル)を用いた水素添加によって室温〜80℃で1-24時間行うことができる。この反応は、常圧から水素雰囲気中0.5MPaまでの圧力で行うことができる。
更に、この変換は、適切な溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物)中でヒドロ亜硫酸ナトリウムを用いた還元によって室温〜100℃で1-24時間行うことができる。
合成4又は合成5において、一般式(15)、(16)、(17)及び(18)の化合物は、合成6によって生成させることもできる。
合成6
Figure 2010539170
(式中、R5は、水素、NO2又はR5aR5bN-であり、A、Ra、Rb、R2、R6、X1a、X2、p及びqは、上記の通りである。)
一般式(14)から一般式(15)への変換(即ち、プロセス6-A)は、プロセス2-Bと同様の方法によって行うことができる。
一般式(15)から一般式(16)への変換(即ち、プロセス6-B)は、プロセス3-Aと同様の方法によって行うことができる。
一般式(16)から一般式(17)への変換(即ち、プロセス6-C)は、プロセス3-Bと同様の方法によって行うことができる。
一般式(16)から一般式(18)への変換(即ち、プロセス6-D)は、プロセス3-Cと同様の方法によって行うことができる。
合成5において一般式(13)によって表される化合物の中で、一般式(13b)によって表される化合物は、合成7によって生成させることもできる。
合成7
Figure 2010539170
(式中、R3aaは、アルコキシであり、Xは、ハロゲンであり、A、R2、R5、R6、X1a、X2、p及びqは、上記の通りである。)
一般式(13a)と一般式(19)から一般式(20)への変換(即ち、プロセス7-A)は、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はこれらの混合物)中-78℃〜0℃の温度で1-24時間行うことができる。この変換は、銅塩(例えば、ヨウ化銅、塩化銅)の非存在下或いは存在下に行うことができる。
一般式(20)から一般式(13b)への変換(即ち、プロセス7-B)は、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、エタノール又はこれらの混合物)中で二酸化マンガンを用いることにより室温〜130℃で1-120時間行うことができる。
或いは、この変換は、キノン化合物(例えば、ジクロロジシアノ-p-ベンゾキノンやクロラニル)を用いることにより室温〜130℃で1-24時間行うことができる。
合成5において一般式(13)によって表される化合物の中で、一般式(13d)によって表される化合物は、合成8によって生成させることができる。
合成8
Figure 2010539170
(式中、A、R2、R3、X1a、X2、p及びqは、上記の通りである。)
一般式(13c)から一般式(21)への変換(即ち、プロセス8-A)は、適切な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、水又はこれらの混合物)中で炭酸アンモニウムを用いることにより室温〜-78℃で1〜72時間行うことができる。
一般式(21)から一般式(13d)への変換(即ち、プロセス8-B)は、銅塩(例えば、塩化銅や臭化銅)の存在下に適切な溶媒(例えば、アセトニトリル)中で亜硝酸エステル(例えば、亜硝酸t-ブチル、亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミル)を用いることにより0℃〜100℃で1-48時間行うことができる。
或いは、この変換は、以下の通り行うことができる: 一般式(21)と亜硝酸塩(例えば、亜硝酸カリウム、亜硝酸ナトリウム)とを、酸(例えば、塩酸、硫酸、酢酸)の存在下に適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、H2O又はこれらの混合物)中で0℃〜室温の温度で5分〜1時間反応させ、次に、反応生成物を銅塩(例えば、塩化銅、臭化銅)で適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、H2O又はこれらの混合物)中で0℃-100℃で1-48時間処理する。
合成1-8において、従来の方法、例えば、有機合成における保護基(John Wily and Sons (1999))に記載される方法によって、N-PG1を表す置換基X1aを有する化合物をNHを表すX1aを有する化合物に変換することができる。
合成1-8において、置換基R5a及び/又はR5bが、場合により置換基で置換されていてもよい、アラルキル基を表す化合物は、従来の方法によって、例えば、酸(例えば、塩化水素、トリフルオロ酢酸)、無機塩基(例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム)、有機塩基(例えば、ヒドラジン)、四級アンモニウム塩(例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム)及び金属(例えば、パラジウム/炭素)を用いた接触還元によって、Hを表す置換基R5a及び/又はR5bを有する化合物に変換することができる。
合成1-8において、置換基R3がアルコキシカルボニル基を表す化合物は、従来の方法、例えば、塩基(例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム)又は酸(例えば、硫酸、塩酸、酢酸)の存在下に室温〜120℃の温度で1-48時間、溶媒を含まない反応又は適切な溶媒(例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水又はこれらの混合物)における反応によって、置換基R3がCOOHである化合物に変換することができる。
一般式(1)によって表される化合物の光学異性体は、光学活性出発材料を用いて、上述の合成1-8又は従来の方法の組み合わせを用いることにより生成させることができる。
或は、これらの光学異性体は、光学活性酸又は塩基を用いた分別結晶又はキラル支持体を用いたクロマトグラフィーによって一般式(1)で表されるラセミ体から調製することができる。
化合物の調製のためのある例示的な反応スキームを以下に示す。
合成9
Figure 2010539170
合成10
Figure 2010539170
一実施態様において、合成9の生成物は、合成11に示されるように、8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-10-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'−シクロペンタン]-6-カルボン酸(8)である。
合成11
Figure 2010539170
D. 医薬組成物
本明細書において提供される医薬組成物は、GSK-3仲介疾患の症状の一つ以上の予防、治療、又は改善に用いられる治療的に有効な量の本明細書において提供される化合物の一つ以上を含有する。
本明細書において提供される化合物の医薬組成物は、全身的に又は局所的に、又は経口的に又は非経口的に、例えば、直腸に、皮下に、筋肉内に、静脈内に又は経皮的に投与することができる。
組成物は、本明細書において提供される一つ以上の化合物を含有する。化合物は、経口投与に適切な医薬製剤、例えば、液剤、懸濁剤、錠剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、微細粉末、噴射剤、徐放性製剤又はエリキシル剤に又は非経口投与に対して滅菌液剤又は滅菌懸濁剤にだけでなく、経皮貼付製剤及び乾燥粉末吸入器に処方することができる。ある実施態様において、本明細書において提供される組成物は、従来の医薬調製技術に従って都合のいい賦形剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、糖衣コーティング剤、pHモジュレータ、可溶化剤、又は水性又は非水溶溶媒を添加することによって生成させることができる。典型的には、上記化合物は、当該技術において周知の技術及び手順を用いて医薬組成物に処方される(例えば、Ansel 医薬品剤形概論, Seventh Edition 1999を参照のこと)。
組成物において、有効な濃度の一つ以上の化合物又は医薬的に許容され得る誘導体は、適切な医薬担体又は賦形剤と混合される。化合物は、上記のように、対応する塩、エステル、エノールエーテル又はエステル、酸、塩基、溶媒和物、水和物又は製剤以前のプロドラッグとして誘導体化されてもよい。組成物における化合物の濃度は、GSK-3仲介疾患の症状の一つ以上を治療するか、予防するか又は改善させる投与時の量の送達に有効な濃度である。
典型的には、組成物は、単一用量投与に処方される。組成物を処方するために、化合物の質量分率は、治療された病態が緩和或いは改善されるような有効濃度で、選ばれた賦形剤に溶解、懸濁、分散或いは混合される。本明細書において提供される化合物の投与に適切な医薬担体又は賦形剤には、具体的な投与方法に適切である当業者に既知の任意の担体が含まれる。
更に、化合物は、組成物における唯一の医薬的に活性成分として処方されてもよく或いは他の有効成分と合わせてもよい。腫瘍標的リポソームのような組織標的リポソームを含むリポソーム懸濁液も、医薬的に許容され得る担体として適切であり得る。これらは、当業者に既知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、当該技術において既知であるように調製することができる。概要としては、多重膜小胞(MLV)のようなリポソームは、フラスコの内部で卵ホスファチジルコリンと脳ホスファチジルセリン(7:3のモル分率)を乾燥することによって形成されてもよい。二価のカチオン(PBS)を欠いているリン酸緩衝食塩水中の本明細書において提供される化合物の溶液が添加され、脂質膜が分散されるまでフラスコが振盪される。得られた小胞を洗浄して、封入されていない化合物を除去し、遠心分離によって沈降させ、次にPBSに再懸濁させる。
活性化合物は、医薬的に許容され得る担体中に治療される患者に望ましくない副作用がなく治療的に有効な作用を与えるのに充分な量で含まれる。治療的に有効な濃度は、本明細書に記載される試験管内及び生体内の系において化合物を試験することによって経験的に決定することができ、次に、そこからヒトに対する用量が外挿されことになる。
医薬組成物における活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化及び排出速度、化合物の物理化学的特性、投薬計画、及び投与される量だけでなく、当業者に既知の他の因子に左右される。例えば、送達される量は、GSK-3仲介疾患の症状の一つ以上を改善させるのに充分な量である。
ある実施態様において、治療的に有効な用量は、約0.1ng/ml〜約50-100μg/mlの有効成分の血清濃度を生じなければならない。ある実施態様において、医薬組成物は、１日体重１kg当り約0.001mg〜約2000mgの化合物の用量を与える。医薬単位剤形は、単位剤形につき約1mg〜約1000mg、ある実施態様において、約10mg〜約500mgの不可欠な有効成分或いは不可欠な成分の組み合わせを与えるように調製される。
有効成分は、一度に投与されてもよく、又は多くのより少量に分けられて時間間隔で投与されてもよい。正確な用量と治療期間は、治療されている疾患の関数であり、既知の実験プロトコールを用いて経験的に又は生体内又は試験管内試験データから外挿することによって決定されてもよいことが理解される。濃度及び用量の値が緩和すべき病態の重症度によって異なってもよいことは留意すべきことである。いかなる具体的な被検者に対しても、特定の用法・用量が個々の要求及び組成物の投与を行うか或いは指図する人の専門の判断に従って経時調整されなければならず、また、本明細書に示される濃度範囲が単に例示にすぎず、特許請求された組成物の範囲又は実施を制限することを意図していないことが更によく理解されるべきである。
医薬的に許容され得る誘導体には、酸、塩基、エノールエーテル又はエステル、塩、エステル、水和物、溶媒和物又はプロドラッグの形態が含まれる。薬物速度論的特性が対応する中性化合物より優れているように誘導体が選ばれる。
従って、有効濃度又は有効量の本明細書に記載される化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体の一つ以上が、全身投与、局所投与又は局部投与に適した医薬担体又は賦形剤と混合されて、医薬組成物が形成する。化合物は、GSK-3仲介疾患が挙げられるがこれに限定されないキナーゼ仲介疾患の一つ以上の症状を改善するか、又は治療もしくは予防するのに有効な量で含まれる。組成物における活性化合物の濃度は、吸収、不活性化、活性化合物の排出速度、投薬計画、投与される量、具体的な製剤だけでなく、当業者に既知の他の因子に左右される。
組成物は、経口的に、非経口的に、直腸に、局所的に、局部的にを含む、適切な経路によって投与されることが意図される。経口投与用のカプセル剤及び錠剤が処方され得る。組成物は、液体、半流動体又は固体の状態であり、各々の投与経路に適切な方法で処方される。
非経口的、皮内、皮下、又は局所適用に用いられる液剤又は懸濁剤には、以下の成分: 滅菌希釈剤、例えば、注射用蒸留水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド又は他の合成溶媒; 抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン; 抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム; キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA); 緩衝液、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩; 及び張性調整のための物質、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロースのいずれかが含まれ得る。非経口製剤は、ガラス、プラスチック又は他の適切な材料からできているアンプル、使い捨て注射器又は単回又は複数回投与バイアルに封入され得る。
化合物が不充分な溶解性を示す場合、化合物を可溶化する方法が用いられてもよい。このような方法は、当業者に既知であり、ジメチルスルホキシド(DMSO)のような共溶媒を用いること、TWEEN(登録商標)のような界面活性剤を用いること、又は水性重炭酸ナトリウムに溶解することが挙げられるが、これらに限定されない。
一つ又は複数の化合物の混合又は添加の際に得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であってもよい。得られた混合物の形は、意図された投与方法や選ばれた担体又は賦形剤における化合物の溶解性が含まれる多くの因子に左右される。有効な濃度は、治療される疾患、障害又は病態の症状を改善させるのに充分な量であり、経験的に決定されてもよい。
医薬組成物は、ヒト及び動物に適切な量の化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体を含有する単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤、滅菌非経口懸濁剤、経口液剤、経口懸濁剤、油水乳剤で投与するために準備される。医薬的に治療的に活性な化合物及びその誘導体が処方され、単位剤形又は複数の剤形で投与される。本明細書に用いられる単位用量の形は、ヒト及び動物被検者に適切で且つ当該技術において既知であるように個別に包装された物理的に分離した単位を意味する。各単位用量は、必要とされる医薬担体、賦形剤又は希釈剤に関連して、望ましい治療効果を生じるのに充分な所定の量の治療的に活性な化合物を含有する。単位用量の形の例には、アンプル及び注射器及び個別に包装された錠剤又はカプセルが含まれる。単位用量の形は、その分数又は倍数で投与することができる。複数の用量の形は、分離した単位用量の形で投与される単一容器に包装される複数の同一単位剤形である。複数の用量の形の例としては、バイアル、錠剤又はカプセル剤のびん又はパイント又はガロンのびんが挙げられる。つまり、複数の用量の形は、包装する際に分離されない複数の単位用量である。
徐放性製剤もまた、調製することができる。徐放性性製剤の適切な例としては、本明細書において提供される化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、マトリックスは、成形された製品、例えば、膜、又はマイクロカプセルの形である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリ乳酸、L-グルタミン酸とエチル-L-グルタミン酸塩のコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えば、LUPRON DEPOTM (乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドから構成される注射用マイクロスフェア)、及びポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン-酢酸ビニルや乳酸-グリコール酸のようなポリマーは、100日以上にわたって分子の放出を可能にするが、あるヒドロゲルはより短い間にタンパク質を放出する。封入された化合物が長期間体内に残存する場合、37℃の水分にさらされる結果として変性又は凝集することになり、生物活性の低下と構造の可能な変化が生じる。関係する作用機序に依っては安定化のために合理的な方策が講じられ得る。例えば、凝集機序がチオ-ジスルフィド交換による分子間S--S結合形成であることが見出される場合には、安定化は、スルフヒドリル残基を変性し、酸性溶液から凍結乾燥させ、水分を制御し、適切な添加剤を用い、且つ個々のポリマーマトリックス組成物を開発することによって達成させることができる。
0.005%〜100%の範囲の有効成分と非毒性の担体から調製される残部とを含有する剤形又は組成物が調製されてもよい。経口投与のための医薬的に許容され得る非毒性組成物は、通常使われた賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルカム又はタルク、セルロース誘導体、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラブゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオ脂、エチレングリコール、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム又はサッカリンナトリウムのいずれかを取り込むことによって形成される。このような組成物としては、液剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、散剤及び徐放性製剤、例えば、植込剤及びマイクロカプセル封入デリバリーシステム、及び生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの組成物の調製方法は、当業者に既知である。企図された組成物は、約0.001%-100%の有効成分、ある実施態様において、約0.1-85%、典型的には約75-95%を含有することができる。
活性化合物又は医薬的に許容され得る誘導体は、体からの急速な排除に対して化合物を保護する担体、例えば、持続放出製剤又はコーティングによって調製されてもよい。
組成物は、性質の望ましい組み合わせを得るように他の活性化合物を含むことができる。本明細書に記載されるように、本明細書において提供される化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体は、また、有利には、治療又は予防のためにGSK-3仲介疾患のような上文に示される疾患又は病状の一つ以上を治療するのに有益である一般技術において既知の他の薬理作用のある物質と共に投与されてもよい。このような併用療法が本明細書において提供される組成物及び治療方法の態様を更に構成することは理解されるべきである。
本明細書において提供されるラクトースを含まない組成物は、当該技術において周知であり、例えば、米国薬局方(USP) SP(XXI)/NF(XVI)に記載される賦形剤を含有することができる。一般に、ラクトースを含まない組成物は、有効成分、結合剤/充填剤、及び滑沢剤を医薬的に適合し医薬的に許容され得る量で含有する。例示的なラクトースを含まない剤形は、有効成分、ミクロクリスタリンセルロース、糊化前デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含有する。
本明細書において提供される化合物を含有する無水医薬組成物及び剤形が、更に包含される。例えば、特性、例えば、貯蔵寿命又は経時製剤の安定性を決定するために長期間保存をシミュレートする手段として水の添加(例えば、5%)が製薬技術において広範囲に受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照のこと。実際には、水と熱が一部の化合物の分解を加速する。従って、製剤に対する水の作用は、水分及び/又は湿気が製剤の製造、処理、包装、貯蔵、出荷及び使用の間に一般に発生するので非常に重大であり得る。
本明細書に記載される無水医薬組成物及び剤形は、無水状態又は成分と少量の水分を含有する少量の水分又は少量の湿気条件を用いて調製することができる。ラクトース及び第一アミン又は第二アミンを含む少なくとも一つの有効成分を含む医薬組成物及び剤形は、ある実施態様において、製造、包装、及び/又は貯蔵の間に水分及び/又は湿気との実質的な接触が予想される場合には無水であってもよい。
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製され保存されなければならない。従って、無水組成物は、ある実施態様において、適切な処方キットに含まれ得るように水にさらすことを阻止することが知られる材料を用いて包装される。適切な包装の例としては、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
経口剤形
経口医薬剤形は、固体か、ゲルか又は液体である。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、原末である。経口錠剤の種類には、腸溶コーティングされ、糖衣がかけられ又はフィルムコートされていてもよい圧縮チュアブルロゼンジや圧縮チュアブル錠が含まれる。カプセル剤は、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセルであってもよく、顆粒剤及び散剤は、当業者に既知の他の成分の組み合わせによって非発泡性又は発泡性の形で与えられてもよい。
ある実施態様において、製剤は、固体剤形、例えば、カプセル剤又は錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は、以下の成分のいずれか、又は似通った性質の化合物を含有し得る: 結合剤; 希釈剤; 崩壊剤; 滑沢剤; 流動促進剤; 甘味剤; 及び香味剤。
結合剤の例としては、ミクロクリスタリンセルロース、トラガカントゴム、ブドウ糖液、アラビアゴム粘液、ゼラチン液、スクロース及びデンプン糊が挙げられる。潤滑剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、石松子及びステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二ナトリウム塩が挙げられる。流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ポテトデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、許可され認定されたFD & C水溶性色素、その混合物; 及びアルミナ水和物に懸濁した水不溶性FD & C色素のいずれかが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール及び人工甘味剤、例えば、サッカリン、及び多くの噴霧乾燥香味が挙げられる。香味剤としては、果実のような植物から抽出される天然香味及び感じのよい感覚を生じる化合物の合成ブレンド、例えば、ペパーミントやサリチル酸メチルが挙げられるが、これらに限定されない。湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウラルエーテルが挙げられる。催吐コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア処理したシェラック及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。膜コーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
経口投与が望まれる場合には、胃の酸性環境から保護する組成物において化合物を与えることができる。例えば、組成物は、胃において完全な状態を維持するとともに腸において活性化合物を放出する腸溶コーティングで処方され得る。組成物は、また、制酸剤又は他のこのような成分と組み合わせて処方されてもよい。
単位剤形がカプセル剤である場合には、上記の種類の材料に加えて、脂肪油のような液体担体を含有し得る。更に、単位剤形は、用量単位の物理的形状を変更する種々の他の材料、例えば、糖や他の腸溶物質のコーティングを含有し得る。化合物は、また、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー、スプリンクル、チューインガム等の成分として投与され得る。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、ある種の防腐剤、色素や着色剤及び香味を含有してもよい。
活性材料は、また、望ましい作用を損なわない他の活性材料と、又は望ましい作用、例えば、制酸剤、H2遮断薬、利尿剤を補足する材料と混合され得る。有効成分は、本明細書に記載される化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体である。より高い濃度、約98質量%までの有効成分が含まれてもよい。
錠剤に含まれる医薬的に許容され得る担体は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色物質、香味剤、及び湿潤剤である。腸溶錠は、腸溶コーティングがあることから、胃酸の作用に抵抗するとともに中性或いはアルカリの腸において溶解するか又は崩壊する。糖衣錠は、医薬的に許容され得る物質の異なる層が適用される圧縮錠剤である。フィルムコート錠は、ポリマー又は他の適切なコーティングで被覆された圧縮錠剤である。多重圧縮錠剤は、前述の医薬的に許容される物質を用いて複数回の圧縮サイクルによって製造された圧縮錠剤である。着色剤が上記剤形に用いられてもよい。香味剤及び甘味剤は、圧縮錠剤、糖衣錠、多重圧縮錠剤及び咀嚼錠に用いられる。香味剤及び甘味剤は、咀嚼錠及びロゼンジ剤の形成に特に有用である。
液体経口剤形には、水性液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡顆粒から再構成される溶液及び/又は懸濁液及び発泡顆粒から再構成される発泡製剤が含まれる。水性液剤としては、例えば、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられる。乳剤は、水中油型又は油中水型である。
エリキシル剤は、甘味のある透明な水性アルコール製剤である。エリキシル剤に用いられる医薬的に許容され得る担体には、溶媒が含まれる。シロップ剤は、糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤を含有していてもよい。乳剤は、一方の液体が他方の液体全体に小さな球の形で分散している二相系である。乳剤に用いられる医薬的に許容され得る担体は、非水性液体、乳化剤及び防腐剤である。懸濁剤は、医薬的に許容され得る懸濁化剤と防腐剤を用いる。液体経口剤形に再構成される非発泡顆粒剤に用いられる医薬的に許容され得る物質には、希釈剤、甘味剤及び湿潤剤が含まれる。液体経口剤形に再構成される発泡顆粒剤に用いられる医薬的に許容され得る物質は、有機酸及び二酸化炭素源が含まれる。着色剤及び香味剤は、上記剤形のすべてにおいて用いられる。
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、アルコール及びシロップが含まれる。防腐剤の例としては、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールが挙げられる。乳剤に用いられる非水性液体の例としては、鉱油及び綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ベントナイト、及び界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。懸濁化剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカントゴム、ヴィーガム及びアラビアゴムが含まれる。希釈剤には、ラクトース及びスクロースが含まれる。甘味剤には、スクロース、シロップ、グリセリン及び人工甘味剤、例えば、サッカリンが含まれる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。有機酸には、クエン酸及び酒石酸酸が含まれる。二酸化炭素源には、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。着色剤には、許可され認定されたFD & C水溶性色素のいずれか、及びその混合物が含まれる。香味剤には、果実のような植物から抽出される天然香味、及び感じのよい味覚を生じる化合物の合成ブレンドが含まれる。
固体剤形のための、例えば、プロピレンカーボネート、植物油又はトリグリセリド中の、溶液又は懸濁液は、ゼラチンカプセルに封入される。このような溶液、及びその調製及び封入は、米国特許第4,328,245号; 同第4,409,239号; 及び同4,410,545号に開示されている。液体剤形のための、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために容易に測定されるように充分な量の医薬的に許容され得る液体担体、例えば、水で希釈されていてもよい。
或いは、液体又は半固体の経口製剤は、活性化合物又は塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル(例えば、プロピレンカーボネート)や他のこのような担体に溶解するか又は分散させ、これらの溶液又は懸濁液を硬ゼラチンカプセルシェル又は軟ゼラチンカプセルシェルに封入することにより、調製することができる。他の有効な製剤としては、本明細書において提供される化合物、1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテルが挙げられるがこれらに限定されないジアルキル化モノ-又はポリ-アルキレングリコール、ここで、350、550及び750は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を意味する、及び一つ以上の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸又はそのエステル、又はジチオカルバメートを含有するものが挙げられるが、これに限定されない。
他の製剤としては、医薬的に許容され得るアセタールを含むアルコール水溶液が挙げられるが、これに限定されない。これらの製剤に用いられるアルコールは、プロピレングリコール及びエタノールが挙げられるがこれらに限定されない、1つ以上のヒドロキシル基を有する任意の医薬的に許容され得る水混和性溶媒である。アセタールとしては、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールが挙げられるが、これらに限定されない。
すべての実施態様において、錠剤及びカプセル剤の製剤は、有効成分の溶解を改善させるか又は持続させるために当業者が既知のように被覆されていてもよい。従って、例えば、これらは、慣用の経腸的に消化可能なコーティング、例えば、サリチル酸フェニル、ワックス、酢酸フタル酸セルロースで被覆されていてもよい。
注射剤、液剤及び乳剤
一般的には、皮下、筋肉内又は静脈内の注射を特徴とする非経口投与もまた、本明細書に企図される。注射剤は、慣用の形で、液体の溶液又は懸濁液、注射前に溶解又は懸濁するのに適した固体の形として、又はエマルジョンとして調製され得る。適切な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールである。更に、所望により、投与される医薬組成物は、また、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤、安定剤、溶解度向上剤、及び他のこのような物質、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、シクロデキストリンを含有してもよい。一定レベルの用量が維持されるような緩慢な放出又は徐放系の植込みもまた、本明細書に企図される。概要としては、本明細書において提供される化合物は、体液に不溶である外側のポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン又はプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、エチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーによって取り囲まれている、固体の内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化された又は可塑化されていないポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸やメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニルに分散される。化合物は、放出速度制御段階で外側のポリマー膜を通って拡散する。このような非経口組成物に含有される活性化合物のパーセントは、その個々の種類だけでなく、化合物の活性及び被検者の要求に非常に左右される。
組成物の非経口投与には、静脈内、皮下及び筋肉内の投与が含まれる。非経口投与用の製剤には、注射の準備ができている滅菌溶液、皮下注射用錠剤を含む、使用直前に溶媒と合わせる準備ができている凍結乾燥粉末のような滅菌乾燥可溶性製品、注射の準備ができている滅菌懸濁液、使用直前に賦形剤と合わせる準備ができている滅菌乾燥不溶性製品及び滅菌エマルジョンが含まれる。溶液は、水性でも非水性でもよい。
静脈内に投与される場合には、適切な担体には、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水(PBS)、及び増粘剤や可溶化剤、例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールを含有する溶液、その混合物が含まれる。
非経口製剤に用いられる医薬的に許容され得る担体には、水性賦形剤、非水性賦形剤、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤、分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤、キレート化剤及び他の医薬的に許容され得る物質が含まれる。
水性賦形剤の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌蒸留水注射液、デキストロース及びラクトリンゲル注射液が挙げられる。非水性非経口賦形剤には、植物由来の固定油、綿実油、コーン油、ゴマ油及びピーナッツ油が含まれる。フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルp-ヒドロキシ安息香酸エステル、プロピルp-ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが含まれる、静菌濃度又は静真菌濃度での抗菌剤は、複数回投与容器に包装される非経口製剤に添加されなければならない。等張剤には、塩化ナトリウム及びデキストロースが含まれる。緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩が含まれる。抗酸化剤には、重硫酸ナトリウムが含まれる。局所麻酔剤には、プロカイン塩酸塩が含まれる。懸濁化剤及び分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが含まれる。乳化剤には、ポリソルベート80(TWEEN(登録商標)80)が含まれる。金属イオンの封鎖剤又はキレート化剤には、EDTAが含まれる。医薬担体には、水混和性賦形剤のためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール及びpH調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸が含まれる。
医薬的に活性な化合物の濃度は、注射が望ましい薬理作用を生じるのに有効な量を与えるように調整される。正確な用量は、当該技術において既知である患者又は動物の年齢、体重及び病態に左右される。
単位用量非経口製剤は、アンプル、バイアル又は針の付いた注射器に包装される。非経口投与用のすべての製剤は、当該技術において既知で実施されるように無菌でなければならない。
説明的には、活性化合物を含有する滅菌水溶液の静脈内又は動脈内注入は、有効な投与方式である。望ましい薬理作用を生じるのに必要であるように、他の実施態様は、注入される活性材料を含有する水性又は油性の滅菌溶液又は懸濁液である。
注射用剤は、局所及び全身投与のために設計される。典型的には、治療的に有効な用量は、一つ又は複数の治療された組織に対して少なくとも約0.1% w/wから約90% w/w以上まで、例えば、1% w/wを超える活性化合物の濃度を含有するように処方される。有効成分は、一度に投与されてもよく、又は時間の間隔で投与される多くのより少量に分けられてもよい。治療の正確な用量及び持続期間は、治療されている組織の関数であり、既知の実験プロトコールを用いて経験的に又は生体内又は試験管内の試験データから外挿して決定されてもよいことが理解される。濃度及び用量値が治療される個人の年齢によって異なってもよいことは留意すべきである。具体的な被検者に対する個々の用法・用量は、個々の要求及び製剤の投与を管理しているか又は指図している人の専門の判断に従って経時調整されなければならず、且つ本明細書に示される濃度範囲が単に例示にすぎず、特許請求された製剤の範囲又は実施を制限することを意図しないことは、更に理解されるべきである。
化合物は、微粉化又は他の適切な形に懸濁されてもよく又はより可溶性の活性製品を生じるか又はプロドラッグを生じるように誘導体化されてもよい。得られた混合物の形は、意図された投与方式及び選ばれた担体又は賦形剤における化合物の溶解性を含む多くの要因に左右される。有効濃度は、病態の症状を改善させるのに充分な濃度であり、経験的に決定することができる。
凍結乾燥粉末
溶液、エマルジョン及び他の混合物として投与のために再構成され得る凍結乾燥粉末もまた、本明細書において興味深い。これらは、固形物又はゲルとして再構成され、処方されてもよい。
滅菌凍結乾燥粉末は、本明細書において提供される化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体を適切な溶媒に溶解することによって調製される。溶媒は、粉末又は粉末から調製される再構成した溶液の安定性又は他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含有してもよい。用いることができる賦形剤には、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース又は他の適切な物質が含まれてもよいが、これらに限定されない。溶媒は、また、一実施態様において、ほぼ中性pHで、当業者に既知の緩衝剤、例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム又は他のこのような緩衝剤を含有してもよい。次の溶液の滅菌ろ過に続いて当業者に既知の標準条件下で凍結乾燥して、望ましい製剤を与える。一般に、得られた溶液は、凍結乾燥のためにバイアルに分配される。各バイアルは、化合物の単回用量(即ち、10-1000mg又は100-500mg)又は複数回用量を含有する。凍結乾燥粉末は、適切な条件下で、例えば、約4℃〜室温で保存され得る。
注射用蒸留水によるこの凍結乾燥粉末の再構成は、非経口投与に用いられる製剤を与える。再構成に対して、約1-50mg、約5-35mg、又は約9-30mgの凍結乾燥粉末は、1mLの滅菌水又は他の適切な担体に対して添加される。正確な量は、選ばれた化合物に左右される。このような量は、経験的に決定され得る。
局所投与
局所投与や全身投与に記載されるように局所混合物が調製される。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であってもよく、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、パスタ剤、発泡剤、エアゾール剤、洗浄剤、噴霧剤、坐剤、絆創膏、経皮貼付剤又は局所投与に適切な他の製剤として処方される。
化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体は、局所適用のための、例えば、吸入によるエアゾール剤として処方されてもよい(例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療に有効なステロイドの送達用のエアゾール剤が記載されている、米国特許第4,044,126号、同第4,414,209号及び同第4,364,923号を参照のこと)。呼吸器に投与するためのこれらの製剤は、単独で又はラクトースのような不活性の担体と組み合わせて、噴霧器のためのエアゾール又は溶液の形で、又は吸入のための超微粒粉末としてあり得る。このような場合、製剤の粒子の直径は、典型的には、50ミクロン未満又は10ミクロン未満である。
化合物は、局部又は局所適用のために、例えば、ゲル剤、クリーム剤及びローション剤の形で、例えば、眼における、皮膚や粘膜への局所適用のために、眼への適用のために又は嚢内又は脊椎内適用のために処方されてもよい。局所投与は、経皮送達のために、また、眼又は粘膜への投与のために、又は吸入療法のために企図される。経鼻溶液は、また、活性化合物単独で又は他の医薬的に許容され得る賦形剤と組み合わせて投与され得る。
これらの溶液、特に眼科使用のために意図されたものは、適切な塩と0.01% - 10%等張液、pH約5-7として処方することができる。
他の投与経路のための組成物
局所適用、経皮貼付剤、直腸投与のような他の投与経路もまた本明細書において企図される。
例えば、直腸投与用の医薬剤形は、全身作用のための直腸坐剤、カプセル剤及び錠剤である。本明細書に用いられる直腸坐剤は、一つ以上の薬理的に又は治療的に活性な成分を放出する体温で融解するか又は軟化する直腸へ挿入するための固体本体を意味する。直腸坐剤に用いられる医薬的に許容され得る物質は、基剤又は賦形剤及び融点を上げる物質である。基剤の例としては、カカオバター(カカオ脂)、グリセリン、ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)及び脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。種々の基剤の組み合わせが用いられてもよい。坐剤の融点を上げる物質には、鯨蝋及びワックスが含まれる。直腸坐剤は、圧縮法によって又は成形によって調製することができる。直腸坐剤の例示的な質量は、約2〜3gmである。
直腸投与のための錠剤及びカプセルは、同じ医薬的に許容され得る物質を用いて経口投与のための製剤と同じ方法によって製造される。
徐放性組成物
本明細書において提供される有効成分は、当業者に周知である放出制御手段によって又は送達デバイスによって投与され得る。例としては、米国特許第3,845,770号;同第3,916,899号;同第3,536,809号;同第3,598,123号;同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、同第5,639,480号、同第5,733,566号、同第5,739,108号、同第5,891,474号、同第5,922,356号、同第5,972,891号、同第5,980,945号、同第5,993,855号、同第6,045,830号、同第6,087,324号、同第6,113,943号、同第6,197,350号、同第6,248,363号、同第6,264,970号、同第6,267,981号、同第6,376,461号、同第6,419,961号、同第6,589,548号、同第6,613,358号、同第6,699,500号、同第6,740,634号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されず、これらの明細書の各々の記載は、本願明細書に含まれるものとする。このような剤形は、望ましい放出プロファイルを種々の割合で与える、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はこれらの組み合わせを用いて一つ以上の有効成分の持続放出又は徐放性を与えるように使用し得る。本明細書に記載されるものを含む当業者に既知の適切な徐放性製剤は、本明細書において提供される有効成分と用いるのに容易に選ばれ得る。
すべての徐放性医薬品は、これらの制御されていない対応物によって達成されるより薬物療法を改善するという一般の目標を有する。一実施態様において、医療に最適に設計された徐放性製剤の使用は、最低限の時間で病態を治癒させるか又は制御するために使われている最少限の薬剤物質を特徴とする。ある実施態様において、徐放性製剤の利点には、薬剤の長時間の活性、投薬頻度の減少、及び患者の服薬遵守を増加が含まれる。更に、徐放性製剤は、作用の開始時間又は他の特性、例えば、薬剤の血中濃度に影響するように使用し得るので、副作用(例えば、悪影響)の発生に影響し得る。
ほとんどの徐放性製剤は、最初は、望ましい治療効果をすぐに生じる量の薬剤(有効成分)を放出し、長時間にわたってこのレベルの治療効果又は予防効果を維持する他の量の薬剤を徐々に絶えず放出するように設計されている。体内でこの一定レベルの薬剤を維持するために、代謝され体から排出される薬剤量を置き換える速度で剤形から薬剤が放出されなければならない。有効成分の徐放性は、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件又は化合物が挙げられるが、これらに限定されない種々の条件によって刺激され得る。
ある実施態様において、静注、植込み可能な浸透圧ポンプ、経皮貼付剤、リポソーム、又は他の投与方式を用いて物質が投与されてもよい。一実施態様において、ポンプが用いられてもよい(Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)を参照のこと)。他の実施態様においては、高分子材料が使用し得る。更に他の実施態様において、治療目標の近くに、即ち、このように全身投与量の一部分だけを必要とする放出制御系が配置され得る(例えば、Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)を参照のこと)。
一部の実施態様において、放出制御デバイスが被検者に不適切な免疫活性化又は腫瘍の部位の付近に導入される。他の放出制御系は、Langer (Science 249:1527-1533 (1990)によって総説で述べられている。有効成分は、体液に不溶である外側のポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン又はプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、又はエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーによって取り囲まれている、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化された又は可塑化されていないポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸エステルやメタクリル酸エステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニルに分散され得る。その後、放出速度制御段階で有効成分が外側のポリマー膜を通って拡散する。このような非経口組成物に含有される有効成分のパーセントは、その個々の性質だけでなく、被検者の要求に非常に左右される。
ターゲッティング製剤
本明細書において提供される化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、治療される被検者の体の具体的な組織、受容体、又は他の領域に標的にされるように処方されてもよい。このような多くのターゲッティング法が当業者に周知である。本組成物に用いられるこのようなすべてのターゲッティング法は、本明細書において企図される。ターゲッティング法の限定されない例としては、例えば、米国特許第6,316,652号、同第6,274,552号、同第6,271,359号、同第6,253,872号、同第6,139,865号、同第6,131,570号、同第6,120,751号、同第6,071,495号、同第6,060,082号、同第6,048,736号、同第6,039,975号、同第6,004,534号、同第5,985,307号、同第5,972,366号、同第5,900,252号、同第5,840,674号、同第5,759,542号、同第5,709,874号を参照のこと。
一実施態様において、組織標的化リポソーム、例えば、腫瘍標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液もまた、医薬的に許容され得る担体として適切であり得る。これらは、当業者に周知の方法に従って調製することができる。例えば、米国特許第4,522,811号に記載されるようにリポソーム製剤を調製することができる。概要としては、卵ホスファチジルコリンと脳ホスファチジルセリン(7:3のモル比率)をフラスコの内側で乾燥することによって多重膜小胞(MLV)のようなリポソームを形成することができる。二価のカチオン(PBS)を欠いているリン酸緩衝食塩水中の本明細書において提供される化合物の溶液が添加され、脂質膜が分散されるまでフラスコが振盪される。得られた小胞を洗浄して、封入されていない化合物を除去し、遠心分離によって沈降させ、次にPBSに再懸濁させる。
製品
化合物又は医薬的に許容され得る誘導体は、包装材料、GSK-3活性が挙げられるがこれに限定されないキナーゼ活性と関連している一つ以上の症状の治療、予防又は改善に用いられる、本明細書において提供される化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体、及び化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体がGSK-3仲介疾患が挙げられるがこれに限定されないキナーゼ仲介疾患の一つ以上の症状の治療、予防又は改善に用いられることを示すラベルを含有する製品として包装され得る。
本明細書において提供される製品は、包装材料を含有する。医薬品を包装するのに用いられる包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第5,323,907号、同第5,052,558号、同第5,033,252号を参照のこと。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、びん、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、びん、及び選ばれた製剤及び意図された投与及び治療方式に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において提供される化合物及び組成物の幅広い製剤が企図される。
E. 治療方法
化合物及び組成物の使用方法もまた提供される。この方法は、化合物及び組成物の試験管内及び生体内使用の双方に関係している。
ある実施態様において、本明細書において提供される化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体を投与することによってGSK-3の作用を阻止する方法が本明細書において提供される。ある実施態様において、この方法は、GSK-3と本明細書において提供される化合物とを接触させることを必要とする。
F. 化合物活性の評価
本明細書において提供される化合物のGSK3阻害活性は、本明細書に記載される分析だけでなく、当業者に一般に既知の分析を用いて容易に検出され得る。
GSK3の個々の阻害剤を確認するのに例示的な方法には、無細胞と細胞ベース双方のGSK3キナーゼ分析が含まれる。無細胞GSK3キナーゼ分析は、ポリペプチドGSK3との直接相互作用によって作用する阻害剤を検出し、細胞ベースGSK3キナーゼ分析は、GSK3自体との直接相互作用によって、又はGSK3発現と又は成熟した活性GSK3を生じるのに必要とされる翻訳後処理との干渉によって機能する阻害剤を確認することができる。米国出願第20050054663号には、例示的な無細胞と細胞ベースのGSK3キナーゼ分析が記載されている。本明細書に用いられる例示的な分析を概要として以下に述べる:
10-25ngの組換え全長ヒトGSK3β(Upstate)を、20mM MOPS、pH 7.0、10mM酢酸マグネシウム、0.2mM EDTA、2mM EGTA、30mM塩化マグネシウム、62.5μMホスホグリコーゲンシンターゼペプチド-2、5μM ATP、10mMβ-グリセロールホスフェート、1mMオルトバナジン酸ナトリウム及び1mMジチオトレイトール中摂氏30度で1時間種々の濃度の化合物の有無においてインキューベートする。KinaseGloルシフェラーゼ反応まで進行させる。
キナーゼ反応の完了後、同量のKinaseGloルシフェラーゼ試薬(Promega)を添加し、ルミネッセンスプレートリーダーを用いて5-10分以内にルミネッセンスを読み出した。化合物活性は、最大量で見られる最大阻止に相対する阻止%として表され、次に、曲線適合ソフトウェア(GraphPad Prizm)を用いてIC50値を算出した。
実施例1:
8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロペンタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸
1A) エチル3-[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチルアミノ]-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレートの調製
Figure 2010539170
エチル3-オキソ-3-(2,3,4,5-テトラフルオロフェニル)プロピオネート(3.17g、12ミリモル)、酢酸無水物(3.34mL、3.6g、30ミリモル)及びオルトギ酸トリエチル(3.00mL、2.6g、18ミリモル)の撹拌溶液を、130℃で1.5時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、高真空中で3時間乾燥した。粗生成物をEtOH(15mL)に溶解し、0℃まで冷却し、次に、1-アミノ-1-シクロペンタンメタノール(1.01g、8.8ミリモル)を非常にゆっくりと添加した。1.5時間後、溶媒を蒸発によって除去し、標記化合物を黄色の油状物(粗製3.1g)として得、これを精製せずに次の工程に用いた。
1B) エチル-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
THF(10mL)中の3-[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチルアミノ]-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレート(570mg、1.46ミリモル)の溶液に、KOH(164mg、2.93ミリモル)の粉砕ペレットを氷冷却しながら添加した。1.5時間後、更にKOHを添加し(80mg、1.42ミリモル)、この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を0.5N HClでpH 2に酸性にした。白色の沈澱をろ過によって集めて、標記化合物を得、この粗生成物を次の工程に用いた(454mg、1.3ミリモル、89%)。
1C) 9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
酢酸/水/H2SO4(8:6:1 v/v、75mL)の混合物中のエチル-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレート(13.2g、38ミリモル)の溶液を、還流下で2時間加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れた。生じた沈澱をろ過によって集め、水洗し、次に、乾燥して、標記化合物(10.5g、32.7ミリモル、86%)を淡黄色の固形物として得た。
1D) 9',10'-ジフルオロ-8'-ニトロ-7'-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
濃H2SO4(10mL)中の9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸(1.8g、5.6ミリモル)の溶液を、固体KNO3(736mg、7.29ミリモル)で0℃において少しずつ処理した。0℃で1時間撹拌した後、この反応混合物を500mLの氷水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって取り出し、氷冷水で洗浄した。得られた固形物を乾燥して、標記化合物を淡黄色の固形物(1.8g、88%)として得た。
1E) 8'-アミノ-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
エタノール/酢酸(1:1、v/v、100mL)中の9',10'-ジフルオロ-8'-ニトロ-7'-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸(3.9g、0.01ミリモル)の溶液を、大気圧下で10% Pd/C(390mg)により80℃で18時間水素添加した。次に、200mLのDMFを添加し、この反応混合物を透明になるまで加熱した。この触媒をセライトによるろ過によって取り出し、これを熱DMFで2回洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物(2.85g、73%)を得、この粗生成物を次の工程に用いた。
1F) 8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロペンタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
DMSO(5mL)中の8'-アミノ-9'10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸(500mg、1.37ミリモル)及びN-(2-ピリジル)-1,2-エタンジアミン(226mg、1.64ミリモル)及び19μLのトリエチルアミンの溶液を、90℃で24時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、生じた沈澱をろ過によって集めた。粗生成物をシリカゲルカラム(CH2Cl2/CH3OH 10:1v/v)を通過させ、次にジエチルエーテルから再結晶して、標記化合物(284mg、42%)を黄色の固形物として得た。MS (EP) m/z: 454 (M+ + 1). (C23H24FN5O4の計算値, 453.18)
実施例2: 8-アミノ-9-フルオロ-10-(2-(4-メチルキノリン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
DMSO(0.3mL)中の8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]-キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸(13mg、0.04ミリモル)及びN1-(4-メチルキノリン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン(10mg、0.05ミリモル)及び11μLのトリエチルアミンの溶液を、90℃で72時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、一晩凍結乾燥した。この粗生成物をCH2Cl2に溶解し、分取用TLCによって精製して、8-アミノ-9-フルオロ-10-(2-(4-メチルキノリン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸(0.8mg、4%)を黄色の固形物として得た。MS (EP) m/z: 518 (M+ + 1) (C28H28FN5O4の計算値, 517.21)
実施例3: 10-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピルアミノ)-8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
DMSO(0.3mL)中の8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸(13mg、0.04ミリモル)及び3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-アミン(5mg、0.04ミリモル)及び5.5μLのトリエチルアミン溶液を、90℃で24時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、一晩凍結乾燥した。粗生成物をACNに溶解し、プレップHPLCによって精製して、10-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピルアミノ)-8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸(3.2mg、18%)を黄色の固形物として得た。MS (EP) m/z: 443 (M+ + 1) (C21H23FN6O4の計算値, 442.18)
実施例4: 8-アミノ-9-フルオロ-10-(3-(4-フルオロフェニル)プロピルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-9-フルオロ-10-(3-(4-フルオロフェニル)プロピルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 470 (M+ + 1). (C25H25F2N3O4の計算値, 469.18)
実施例5: 8-アミノ-10-(3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-10-(3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 507 (M+ + 1) (C28H31FN4O4の計算値, 506.23)
実施例6: 8-アミノ-10-(4-(4-クロロフェニル)ブタン-2-イルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-10-(4-(4-クロロフェニル)ブタン-2-イルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 500 (M+ + 1) (C26H27ClFN3O4の計算値, 499.17)
実施例7: 8-アミノ-9-フルオロ-10-(3-(フラン-2-カルボキサミド)プロピルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-9-フルオロ-10-(3-(フラン-2-カルボキサミド)プロピルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 485 (M+ + 1) (C24H25FN4O6の計算値, 484.18)
実施例8: 8-アミノ-10-(3-(アダマンタンカルボキシアミド)プロピルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-10-(3-(アダマンタンカルボキシアミド)プロピルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 553 (M+ + 1) (C30H37FN4O5の計算値, 552.27)
実施例9: 8-アミノ-9-フルオロ-10-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-9-フルオロ-10-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 472 (M+ + 1) (C24H23F2N3O5の計算値, 471.16)
実施例10: 8-アミノ-10-(2-(4-クロロ-3-メチルフェノキシ)エチルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-10-(2-(4-クロロ-3-メチルフェノキシ)エチルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 502 (M+ + 1) (C25H25ClFN3O5の計算値, 501.15)
実施例11: 10-(2-(1H-インドール-3-イルチオ)エチルアミノ)-8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から10-(2-(1H-インドール-3-イルチオ)エチルアミノ)-8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 509 (M+ + 1) (C26H25FN4O4Sの計算値, 508.16)
実施例12: 8-アミノ-10-(2-(4-クロロフェノキシ)エチルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-10-(2-(4-クロロフェノキシ)エチルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 487.9 (M+ + 1) (C24H23ClFN3O5の計算値, 487.13)
実施例13: 8-アミノ-10-(2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-10-(2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 521.9 (M+ + 1) (C24H22Cl2FN3O5の計算値, 521.09)
実施例14: 8-アミノ-10-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピルアミノ)-9-フルオロオキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-10-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピルアミノ)-9-フルオロオキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 512 (M+ + 1) (C27H30FN3O6の計算値, 511.21)
実施例15: 8-アミノ-10-(2-(2,6-ジメチルキノリン-4-イルアミノ)エチルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-10-(2-(2,6-ジメチルキノリン-4-イルアミノ)エチルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 532 (M+ + 1) (C29H30FN5O4の計算値, 531.23)
実施例16: 8-アミノ-9-フルオロ-10-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イルチオ)エチルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-9-フルオロ-10-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イルチオ)エチルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 474.9 (M+ + 1) (C21H23FN6O4Sの計算値, 474.15)
実施例17: 8-アミノ-10-(2-(4-シクロヘキシルフェノキシ)エチルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-10-(2-(4-シクロヘキシルフェノキシ)エチルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 536 (M+ + 1) (C30H34FN3O5の計算値, 535.25)
実施例18: 8-アミノ-9-フルオロ-10-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルチオ)エチルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-9-フルオロ-10-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルチオ)エチルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 474 (M+ + 1) (C22H24FN5O4Sの計算値, 473.15)
実施例19: 8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-10-(2-(ピペリジン-1-イルスルホニル)エチルアミノ)-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-10-(2-(ピペリジン-1-イルスルホニル)エチルアミノ)-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 509 (M+ + 1) (C23H29FN4O6Sの計算値, 508.18)
実施例20: 8-アミノ-10-(2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ-6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)エチルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]-オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-10-(2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ-6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)エチルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 541.9 (M+ + 1) (C25H24FN5O6Sの計算値, 541.14)
実施例21: 8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-10-(2-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)エチルアミノ)-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-10-(2-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)エチルアミノ)-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 538 (M+ + 1) (C25H24FN7O4Sの計算値, 537.16)
実施例22: 10-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロピルアミノ)-8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ-[[1,4]オキサジノ-[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から10-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロピルアミノ)-8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 508.0 (M+ + 1) (C26H26FN5O5の計算値, 507.19)
実施例23: 8-アミノ-10-(3-(エチル(フェニル)アミノ)プロピルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]- キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-10-(3-(エチル(フェニル)アミノ)プロピルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 495 (M+ + 1) (C27H31FN4O4の計算値, 494.23)
実施例24: 8-アミノ-9-フルオロ-10-(2-(インドリン-1-イル)エチルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-9-フルオロ-10-(2-(インドリン-1-イル)エチルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 479 (M+ + 1) (C26H27FN4O4の計算値, 478.20)
実施例25: 8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-10-(2-(p-トリルオキシ)エチルアミノ)-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-10-(2-(p-トリルオキシ)エチルアミノ)-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 468 (M+ + 1) (C25H26FN3O5の計算値, 467.19)
実施例26: 8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-10-(3-(ピリジン-2-イル)プロピルアミノ)-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-10-(3-(ピリジン-2-イル)プロピルアミノ)-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 453 (M+ + 1) (C24H25FN4O4の計算値, 452.19)
実施例27: 8-アミノ-10-(3-(2-クロロフェニル)プロピルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-10-(3-(2-クロロフェニル)プロピルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 486 (M+ + 1) (C25H25ClFN3O4の計算値, 485.15)
実施例28: 8-アミノ-9-フルオロ-10-(3-(4-メトキシフェニル)プロピルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-9-フルオロ-10-(3-(4-メトキシフェニル)プロピルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 482 (M+ + 1) (C26H28FN3O5の計算値, 481.20)
実施例29: 8-アミノ-10-(3-(3,4-ジエトキシフェニル)プロピルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-10-(3-(3,4-ジエトキシフェニル)プロピルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 540 (M+ + 1) (C29H34FN3O6の計算値, 539.24)
実施例30: 8-アミノ-9-フルオロ-10-(2-(2-メチルキノリン-4-イルアミノ)エチルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-9-フルオロ-10-(2-(2-メチルキノリン-4-イルアミノ)エチルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 518 (M+ + 1) (C28H28FN5O4の計算値, 517.21)
実施例31: 8-アミノ-10-(4-(2-クロロフェニル)ブタン-2-イルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-10-(4-(2-クロロフェニル)ブタン-2-イルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 500 (M+ + 1) (C26H27ClFN3O4の計算値, 499.17)
実施例32: 8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ10-(3-(1,3,5トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロピルアミノ)-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ10-(3-(1,3,5トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロピルアミノ)-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 484 (M+ + 1) (C25H30FN5O4の計算値, 483.23)
実施例33: 8-アミノ-9-フルオロ-10-(3-(3-メトキシフェニル)プロピルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-9-フルオロ-10-(3-(3-メトキシフェニル)プロピルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 482 (M+ + 1) (C26H28FN3O5の計算値, 481.20)
実施例34: 8-アミノ-9-フルオロ-10-(2-(4-メトキシフェノキシ)エチルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から8-アミノ-9-フルオロ-10-(2-(4-メトキシフェノキシ)エチルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸を調製した。MS (EP) m/z: 484 (M+ + 1) (C25H26FN3O6の計算値, 483.18)
実施例35:
8-アミノ-9-フルオロ-10-(3-(ピリジン-2-イル)プロピルアミノ)-6-1H-テトラゾール-5-イル)スピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-7(2H)-オン塩酸塩
35A) 9,10-ジフルオロ-8-ニトロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボキサミドの調製
Figure 2010539170
9,10-ジフルオロ-8-ニトロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸(3g、8.2ミリモル)をSOCl2(25ml)に懸濁させ、透明な溶液が得られるまで3時間還流した。反応終了後、SOCl2を減圧下で除去した。残りの固形物をジオキサンで希釈し、氷浴中で冷却した。濃NH4OH溶液を激しく撹拌しながら注意深く添加した。生じた沈殿をろ過によって集め、水洗した。固形物を減圧下で乾燥して、2.2g(収率75%)の標記化合物を得た。この化合物を精製せずに次の工程に用いた。
35B) 8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボキサミドの調製
Figure 2010539170
水/メタノール(1:1 v/v、30mL)の混合物中の9,10-ジフルオロ-8-ニトロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボキサミド(1g、2.7ミリモル)の懸濁液にヒドロ亜硫酸ナトリウム(Na2S2O4、3.75g、22ミリモル)を添加した。この懸濁液をすべての出発物質が消失するまで5時間還流した。完了時に、この反応混合物を室温まで冷却し、50mlの水を添加した。20分後、淡黄色の固形物をろ過によって集め、水洗した。この固形物を減圧下で乾燥し、660mg(収率73%)の標記化合物を得、これを精製せずに次の工程に用いた。
35C) 8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボニトリルの調製
Figure 2010539170
DCM(20ml)中の8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボキサミド(1g、2.9ミリモル)及びトリエチルアミン(2mL、10ミリモル)の冷却溶液にPOCl3(780μl、8.7ミリモル)を滴下し、0℃で更に5時間撹拌した。暗色混合物が生じた。反応終了後、DCMを減圧下で除去し、残留物を数回水洗した。この固形物を減圧下で乾燥して、540mg(収率58.7%)の標記化合物を得た。この生成物をDMF又はDMSOを除いてほとんど可溶性でなく、精製せずに次の工程に用いる。
35D) 8-アミノ-9,10-ジフルオロ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)スピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-7(2H)-オンの調製
Figure 2010539170
イソプロパノール及び水(1:1 v/v、15ml)中のニトリル8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボニトリル(180mg、0.56ミリモル)の混合物に80mgのアジ化ナトリウム(1.14ミリモル)及び170mgの塩化亜鉛(1.14ミリモル)を添加した。この混合物を110℃まで18時間加熱した。沈澱をろ過によって集め、水洗した。固形物を減圧下で乾燥して、135mg(収率67%)の標記化合物を得た。この化合物を精製せずに次の工程に用いた。
35E) 8-アミノ-9-フルオロ-10-(3-(ピリジン-2-イル)プロピルアミノ-6-1H-テトラゾール-5-イル)スピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-7(2H)-オン塩酸塩の調製
Figure 2010539170
MS (EP) m/z: 477.5 (M+1). (C24H25FN8O2の計算値, 476.51).
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボニトリル又は8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]-キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸から化合物36-42を調製することができる。
実施例36: 8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-10-(3-(ピリジン-2-イル)プロピルアミノ)-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボニトリル塩酸塩
Figure 2010539170
MS (EP) m/z: 434.4 (M+1) (C24H24FN5O2の計算値, 433.48)
実施例37: 10-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボニトリル塩酸塩の調製
Figure 2010539170
MS (EP) m/z: 423.4 (M+1) (C22H23FN6O2の計算値, 422.46)
実施例38: 8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-10-(3-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロピルアミノ)-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボニトリル塩酸塩
Figure 2010539170
MS (EP) m/z: 465.5 (M+1) (C25H29FN6O2の計算値, 464.54)
実施例39: 8-アミノ-9-フルオロ-10-(3-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)プロピルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
MS (EP) m/z: 576.6 (M+1) (C32H31F2N3O5の計算値, 575.6)
実施例40: 8-アミノ-10-(3-(4-クロロフェニル)プロピルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
MS (EP) m/z: 486.9(M+1) (C25H25ClFN3O4の計算値, 485.94)
実施例41: 8-アミノ-10-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロピルアミノ)-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
MS (EP) m/z: 470.5 (M+1) (C24H28FN5O4の計算値, 469.51)
実施例42: 8-アミノ-9-フルオロ-10-(3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロピルアミノ)-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
MS (EP) m/z: 456 (M+1) (C23H26FN5O4の計算値, 455.48)
実施例43:
8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[3-(1-イミダゾリル)プロピル]スピロ[シクロペンタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシイミダミド
43A) 8'-アミノ-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ-[シクロペンタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシイミダミドの調製
Figure 2010539170
5mlのエタノール/ジメチルホルムアミド(50:50、v:v)中の8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[1,4]オキサジノ-[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボニトリル(400mg、1.26ミリモル)の溶液に水酸化アンモニウム(260mg、3.78ミリモル)及び炭酸カリウム(521mg、3.78ミリモル)を添加した。この反応混合物を3時間加熱還流し、次に室温まで冷却した。溶解されていない無機物質をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮して、固体物質を得、これをメタノール(50mL)に再懸濁させ、ろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物を黄色の固形物(200mg、収率45%)として得た。MS (EP) m/z: 351 (M+1) (C16H16F2N4O3の計算値, 350.12)
43B) 8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[3-(1-イミダゾリル)プロピル]スピロ[シクロペンタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシイミダミドの調製
Figure 2010539170
上記手順に従って8'-アミノ-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ-[シクロペンタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシイミダミドから標記化合物を調製した。MS (EP) m/z: 426.4 (M+1) (C19H20FN9O2の計算値, 425.42)
実施例44:
8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸
44A) エチル3-[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチルアミノ]-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレートの調製
Figure 2010539170
エチル3-オキソ-3-(2,3,4,5-テトラフルオロフェニル)プロピオネート(2.00g、7.57ミリモル)、Ac2O(4.29mL、45.4ミリモル)及びオルトギ酸トリエチル(2.51mL、15.1ミリモル)の撹拌溶液を120℃で3時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、高真空中で乾燥した。粗生成物をトルエン(30mL)に溶解し、トルエン(5mL)中の(1-アミノシクロブチル)メタノール(1.04g、7.57ミリモル)の懸濁液、トリエチルアミン(1.06mL、7.57ミリモル)を、氷冷しながら添加した。この混合物を室温で18時間撹拌し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 10:1→1 : 1)によって精製して、標記化合物(1.57g、55%)を白色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.11 (3H, m), 1.85-1.90 (1H, m), 1.91-2.07 (2H, m), 2.17-2.26 (2H, m), 2.27-2.36 (2H, m), 3.80-3.83 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.95-7.13 (1H, m), 8.17-8.22 (1H, m), 9.87-11.36 (1H, m) ESIMS (+): 376 [M+H]+
44B) エチル9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[シクロブタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
アルゴン雰囲気下、DMF(10mL)中のエチル3-[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチルアミノ]-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレート(1.52g、4.05ミリモル)の溶液を、DMF(10mL)中の60% NaH/油(356mg、8.91ミリモル)の氷冷懸濁液に添加した。この反応混合物を4時間撹拌し、氷水に注ぎ入れた。この生成物をAcOEtで抽出し、MgSO4で乾燥し、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 2:1→AcOEt)によって精製して、標記化合物(604mg、44%)を白色の固形物として得た。Mp 255-256℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.91-2.07 (2H, m), 2.16-2.22 (2H, m), 2.65-2.76 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.62 (2H, s), 7.62 (1H, dd, J = 10.4, 7.9 Hz), 8.80 (1H, s) ESIMS (+): 336 [M+H]+
44C) エチル9',10'-ジフルオロ-8'-ニトロ-7'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
濃H2SO4(7mL)中のエチル9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[シクロブタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレート(580mg、1.73ミリモル)の溶液を固体KNO3(245mg、2.42ミリモル)で0℃において少しずつ処理した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、氷水に注ぎ入れた。得られた沈澱をろ過によって集め、水洗し、乾燥して、標記化合物(600mg、91%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.93-2.09 (2H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 2.73-2.80 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.69 (2H, s), 8.87 (1H, s). ESIMS (+): 381 [M+H]+
44D) エチル8'-アミノ-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
DMF(30mL)中のエチル9',10'-ジフルオロ-8'-ニトロ-7'-オキソスピロ[シクロブタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレート(580mg、1.53ミリモル)の溶液を10% Pd/C(60mg)により大気圧下に水素で50℃において3時間処理した。触媒はセライトによるろ過によって除去し、ろ液は氷水に注ぎ入れた。得られた沈澱を1時間撹拌し、ろ過によって集め、水洗し、乾燥して、標記化合物(468mg、88%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.92-2.02 (2H, m), 2.10-2.19 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.39 (2H, s), 7.38 (2H, brs), 8.65 (1H, brs) ESIMS (+): 351 [M+H]+
44E) 8'-アミノ-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,3(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
AcOH-H2O-H2SO4(2:1:0.3v/v、9.9mL)の混合物中のエチル8'-アミノ-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[シクロブタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレート(440mg、1.26ミリモル)の溶液を100℃で3時間加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、撹拌した。30分後、得られた沈澱をろ過によって集め、水洗し、乾燥して、標記化合物(384mg、94%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.94-2.03 (2H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 2.69-2.77 (2H, m), 4.44 (2H, s), 7.32 (2H, brs), 8.91 (1H, s), 14.67 (1H, s) ESIMS (+): 323 [M+H]+
44F) 8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
DMSO(5mL)中の8'-アミノ-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[シクロブタン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸(360mg、1.12ミリモル)、N-2-ピリジニル-1,2-エタンジアミン(230mg、1.68ミリモル)及びトリエチルアミン(0.234mL、1.68ミリモル)の溶液を、100℃で3時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、30分間撹拌した。得られた沈澱をろ過によって集め、水洗し、EtOH(10mL)に懸濁させ、1時間撹拌還流した。この懸濁液を室温まで冷却し、得られた沈澱をろ過によって集め、乾燥して、標記化合物(459mg、93%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.91-2.03 (2H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 3.44-3.48 (2H, m), 3.58-3.66 (2H, m), 6.35-6.40 (1H, m), 6.45-6.49 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.88 (2H, brs), 7.35 (1H, td, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 8.71 (1H, s), 15.30 (1H, s) HRESIMS (+): 440.17267 (-0.74 mmu)
実施例45:
8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,2'(3'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de]ベンゾキサゼピン]-6'-カルボン酸
45A) エチル3-[[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]メチアミノ]-2-(3,4,5,6-テトラフルオロベンゾイル)アクリレートの調製
Figure 2010539170
エチル3-オキソ-3-(2,3,4,5-テトラフルオロフェニル)プロピオネート(7.93g、30.0ミリモル)、Ac2O(17.0mL、180ミリモル)及びオルトギ酸トリエチル(10.0mL、60.1ミリモル)の溶液を、120℃で3時間加熱した。この混合物を減圧で濃縮し、高真空中で乾燥した。この粗生成物を無水トルエン(120mL)に溶解し、[1-(アミノメチル)シクロプロピル]]メタノール(3.04g、30.1ミリモル)を0℃で非常にゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を蒸発によって除去した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 1:1)によって精製して、標記化合物(10.5g、94%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.50-0.70(4H、m)、0.97、1.10(いずれもt、J = 7.3Hz、合計3H)、1.66(1H、t、J = 4.9Hz)、3.47(2H、d、J = 6.1Hz)、3.56(2H、d、J = 4.9Hz)、4.01-4.09(2H m)、6.96-7.13(1H、m)、8.06-8.12(1H、m)、9.71、11.1(いずれもbr、合計1H) ESIMS(+): 375[M+H]
45B) エチル10',11'-ジフルオロ-8'-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3'(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
DMF(110mL)中のNaH(2.29g、57.3ミリモル、60%;油中)の溶液を0℃まで冷却し、DMF(15mL)中のエチル3-[[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]メチアミノ]-2-(3,4,5,6-テトラフルオロベンゾイル)アミノアクリレート(9.76g、26.0ミリモル)で滴下処理した。この反応混合物を室温で1時間の撹拌し、次に85℃で1時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって取り出し、水洗した。得られた固形物を100mLのEtOH-CH2Cl2(2:1)に溶解し、ろ過した。ろ液を70mLまで濃縮し、得られた沈澱をろ過によって取り出し、EtOHで洗浄し、乾燥して、標記化合物(6.73g、77%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz CDCl3) δ 0.65 (2H, t, J = 6.1 Hz), 0.82 (2H, t, J = 6.1Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.21 (2H, s), 4.35 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 10.4, 8.6 Hz), 8.25 (1H, s) ESIMS (+): 335[M+H]+
45C) エチル9',10'-ジフルオロ-8'-ニトロ-7'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,2'(3'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
本明細書に示される手順の通常の変更によってエチル10',11'-ジフルオロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,2'(3'H)-[7H]ピリド[1,2,3-ef]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートを調製した。濃H2SO4(15mL)中のエチル10',11'-ジフルオロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,2'(3'H)-[7H]ピリド[1,2,3-ef]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(1.50g、4.47ミリモル)の溶液を固体KNO3(633mg、6.26ミリモル)で0℃において少しずつ処理した。0℃で2時間撹拌した後、この反応混合物を100mLの氷水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって取り出した。得られた固形物をDMFによって再結晶し、EtOHで洗浄し、乾燥して、標記化合物を淡黄色の固形物(651mg、38%)として得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.76-2.00 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.27-2.40 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.53 (2H, s), 8.69 (1H, s) ESIMS (+): 381[M+H]+
45D) エチル8'-アミノ-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,2'(3'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
DMF(20mL)中のエチル9',10'-ジフルオロ-8'-ニトロ-7'-オキソスピロ[シクロブタン-1,2'(3'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレート(450mg、1.15ミリモル)及び10% Pd/C(40.5mg)の溶液を水素雰囲気(0.3MPa)下に50℃で3時間撹拌した。触媒をセライトによるろ過によって除去し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた固形物をEtOH-CH2Cl2(1:5)に溶解し、ろ過した。CH2Cl2を除去し、得られた沈澱をろ過によって取り出し、EtOHで洗浄し、乾燥して、標記化合物(270mg、67%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.74-1.96 (2H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.33 (2H, s), 7.33 (2H, brs), 8.43 (1H, s) ESIMS (+): 350[M+H] +
45E) 8'-アミノ-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,2'(3'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
EtOH(3.5mL)中のエチル8'-アミノ-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[シクロブタン-1,2'(3'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレート(247mg、0.705ミリモル)及び1M NaOH水溶液(3.5mL)の溶液を50℃で1.5時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水に溶解した。この溶液を2M HClでpH 7に酸性にし、得られた沈澱をろ過によって除去し、水洗し、乾燥して、標記化合物(216mg、95%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ1.73-1.97(2H、m)、2.04-2.27(4H、m)、4.50(2H、s)、7.25(2H、brs)、8.76(1H、s)、14.67(1H、s) ESIMS(+): 322の[M+H]+
45F) 8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,2'(3'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
DMSO(4mL)中の8'-アミノ-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[シクロブタン-1,2'(3'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸(200mg、0.621ミリモル)、トリエチルアミン(0.130mL、0.933ミリモル)及びN-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(128mg、0.933ミリモル)の溶液を、100℃で3時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって取り出し、エタノールで洗浄し、次に乾燥して、標記化合物(223mg、82%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.50 (2H, m), 1.53-1.73 (1H, m), 3.01-3.12 (2H, m), 3.19-3.30 (2H, m), 3.94 (2H, s), 5.65 (1H, brs), 6.01-6.12 (2H, m), 6.29 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.43 (2H, brs), 6.90-7.01 (1H, m), 7.52-7.60 (1H, m), 8.13 (1H, s), 14.90 (1H, s) HRESIMS (+):440.17258 (C22H23FN5O4の計算値, 440.17341)
実施例46:
9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロプロパン-1,4-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸
46A) エチル3-[1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピルアミノ]-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレートの調製
Figure 2010539170
エチル3-オキソ-3-(2,3,4,5-テトラフルオロフェニル)プロピオネート(3.09g、11.7ミリモル)、Ac2O(6.7mL、70.9ミリモル)及びオルトギ酸トリエチル(3.90mL、23.5ミリモル)の溶液を、120℃で3時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、高真空中で乾燥した。粗生成物を無水トルエン(40mL)に溶解し、(1-アミノ-シクロプロピル)エタノール(1.82g、11.7ミリモル)を0℃で非常にゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で5時間撹拌し、トルエンで希釈した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、次に乾燥した。溶媒を蒸発によって除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 2:1→1:1)によって精製して、標記化合物(2.99g、68%)を黄色の油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85-0.92 (2H, m), 0.94-1.11 (5H, m), 1.85-1.91 (2H, m), 3.85-3.89 (2H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 6.95-7.13 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 14.1 Hz), 9.84, 11.2 (いずれもd, J = 13.4 Hz, 合計1H) EIMS (+) 375 [M] +
46B) エチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ-[シクロプロパン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
DMF(30mL)中のNaH(617mg、15.4ミリモル、油中60%)の溶液を0℃まで冷却し、DMF(4mL)中のエチル3-[1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピルアミノ]-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)プロピルアミノアクリレート(2.63g、7.01ミリモル)で滴下処理した。この反応混合物を室温で1時間、80℃で更に1時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって取り出し、水洗した。得られた固形物を100mLのEtOHに溶解し、ろ過した。ろ液を50mLまで濃縮し、得られた沈澱をろ過によって取り出し、EtOHで洗浄し、次に乾燥して、標記化合物(1.43g、61%)を薄茶色の固形物として得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (2H, br), 1.18 (2H, br), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.03-2.73 (2H, br), 4.21 (2H , q, J = 7.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 10.4, 7.9 Hz), 8.51 (1H, s) EIMS (+) 335 [M] +
46C) エチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-9'-ニトロ-8'-オキソスピロ[シクロプロパン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
濃H2SO4(15mL)中のエチル10',11'-トリフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロプロパン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(1.2g、3.58ミリモル)の溶液を固体KNO3(510mg、5.04ミリモル)で0℃において少しずつ処理した。0℃で2時間撹拌した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって取り出した。得られた固形物をEtOHで洗浄し、乾燥して、標記化合物(554mg、41%)を褐色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (2H, br), 1.10-1.27 (5H, m), 1.91-2.86 (2H, br), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.61 (2H, br), 4.52 (2H, br), 8.58 (1H, s) EIMS (+) 380 [M] + HREIMS (+) 380.0856 (C17H14F2N2O6の計算値, 380.0820)
46D) エチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロプロパン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
DMF(30mL)中のエチル10',11'-ジフルオロ2,3-ジヒドロ-9'-ニトロ-8'-オキソスピロ-[シクロプロパン-1,4'-[4H, 8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(500mg、1,31ミリモル)及び10% Pd/C(100mg)の溶液を水素雰囲気下に50℃で1.5時間撹拌した。触媒をセライトによるろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた固形物をCH2Cl2及びEtOH(3:1、65mL)に溶解し、ろ過した。CH2Cl2を除去した後、得られた沈澱をろ過によって分離し、EtOHで洗浄し、乾燥して、標記化合物(355mg、77%)を褐色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (2H, br), 1.13 (2H, br), 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.64-2.91 (2H, br), 4.18 (2H , q, J = 7.3 Hz), 4.35 (2H, br), 7.46 (2H, br), 8.35 (1H, s) EIMS (+) 350 [M] +
46E) 9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'−オキソスピロ[シクロプロパン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
AcOH-H2O-H2SO4(6:4:1 v/v、5.3mL)の混合物中のエチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロプロパン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(320mg、0.913ミリモル)の溶液を1時間加熱還流した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、沈殿ろ過によって集め、水洗し、標記化合物を得た。1H -NMR (400 MHz DMSO,) δ 0.63-1.55 (4H, br), 1.90-3.11 (2H, br), 3,78-4.96 (2H, br), 7.40 (2H, s), 8.64 (1H, s), 14.5 (1H, s) EIMS (+) 322 [M] +
46F) 9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロプロパン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
DMSO(2mL)中の9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-スピロ[シクロプロパン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸(150mg、0.465ミリモル)、トリエチルアミン(0.100mL、0.717ミリモル)及びN-2-(ピリジニル)-1,2-エタンジアミン(95.5mg、0.696ミリモル)の溶液を100℃で3時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって取り出し、エタノールで洗浄した。得られた固形物をDMFに溶解し、ろ過した。ろ液を水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって取り出し、水洗し、乾燥して、標記化合物(95.6mg、47%)を暗黄色の固形物として得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO,) δ 0.81-1.50 (4H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 3.55-3.66 (2H, m), 3.80-4.60 (4H, m), 6.32 (1H, brs), 6.40-6.50 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 5.5 Hz), 9.97 (2H, brs), 7.30-7.40 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 15.14 (1H, s) HRESIMS (+): 440.17315 (C22H22FN5O4の計算値, 440.17340)
実施例47:
9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸
47A) エチル(1-ヒドロキシシクロブチル)アセテートの調製
Figure 2010539170
トリメチルクロロシラン(1.14mL、8.92ミリモル)を注射器によって無水Et2O(200mL)中の亜鉛末(7.97g、0.122モル)の懸濁液に添加した。この混合物を室温で15分間撹拌した。次に、この混合物を加熱還流し、加熱源は除去し、エチルブロモアセテート(10.3mL、92.9ミリモル)をエーテル溶液が穏やかに沸騰するような速度で添加された。この混合物を1時間還流し、室温で更に1時間撹拌した。エーテル(30mL)中のシクロペンタノン(6.00g、75.9ミリモル)の溶液を添加し、この混合物の温度を間欠冷却することによって19-20℃に維持した。室温で1時間撹拌した後、この混合物を 氷で冷やした25%アンモニア(400mL)に注ぎ入れた。この水相をエーテルで抽出し、合わせた相をK2CO3で乾燥した。ろ過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を無色の油状物(6.50g、54%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47-1.64 (1H, m), 1.76-1.87 (1H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.67 (2H, s), 3.70 (1H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz)
47B) エチル[1-(ベンゾイルアミノ)シクロブチル]アセテートの調製
Figure 2010539170
H2SO4(2.20mL、41.3ミリモル)を、エチル1-ヒドロキシシクロブチルアセテート(6.45g、40.8ミリモル)とベンゾニトリル(40mL、0.392モル)の混合物に室温でゆっくりと添加した。この混合物を室温で1時間、次に80℃で更に1時間撹拌した。この混合物を氷水浴中で冷却し、この混合物がpH = 7に達するまで2N NaOH溶液を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt:ヘキサン = 5:1)処理して、標記化合物を無色の固形物(5.40g、51%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.84-2.07 (2H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.44-2.55 (2H, m), 3.05 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.73 (1H, s), 7.39-7.52 (3H, m), 7.72-7.79 (2H, m)
47C) 2-[1-(ベンジルアミノ)シクロブチル]エタノールの調製
Figure 2010539170
LiAlH4(3.88g、0.102モル)を、THF(100mL)中のエチル1-(ベンゾイルアミノ)シクロブチルアセテート(5.30g、20.3ミリモル)の溶液に室温で添加した。この混合物を1時間撹拌し、次に更に1時間還流した。この混合物を氷水浴中で冷却し、数滴の水を添加し、この混合物を一晩放置した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を蒸留して、標記化合物を無色の油状物(2.53g、61%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.69-1.86 (2H, m), 1.88 (2H, t, J = 5.5 Hz), 1.92-2.09 (4H, m), 3.73 (2H, s), 3.87 (2H, t, J = 5.5 Hz), 7.22-7.35 (5H, m)
47D) 2-[1-アミノシクロブチル]エタノールの調製
Figure 2010539170
10% Pd-C(500mg)をEtOH(100mL)中の2-[1-(ベンジルアミノ)シクロブチル]エタノール(4.00g、19.5ミリモル)の溶液に添加し、この混合物をH2ガス0.5MPa下に室温で6時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を蒸留して、標記化合物を無色の油状物(1.65g、73%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.72 (2H, m), 1.75 (2H, t, J = 5.5 Hz), 1.77-1.87 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 3.81 (2H, q, J = 5.5 Hz)
47E) エチル3-[1-(2-ヒドロキシエチル)シクロブチルアミノ-]-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレートの調製
Figure 2010539170
3-オキソ-3-(2,3,4,5-テトラフルオロフェニル)プロピオネート(3.67g、13.9ミリモル)、Ac2O(7.89mL、83.5ミリモル)及びオルトギ酸トリエチル(4.63mL、27.8ミリモル)の撹拌溶液を120℃で3時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、高真空中で乾燥した。無水トルエン(20mL)中の1-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)シクロブタン(1.60g、13.9ミリモル)を無水トルエン(50mL)中のこの混合物の溶液に0℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を蒸発によって除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt:ヘキサン = 1:1)処理して、標記化合物を淡黄色の固形物(3.30g、61%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (0.6H, t, J = 7.3 Hz), 1.09 (2.4H, t, J = 7.3 Hz), 1.85-2.03 (12H, m), 2.06-2.13 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.32-2.43 (2H, m), 3.82-3.88 (2H, m), 4.02 (0.4H, q, J = 7.3 Hz), 4.07 (1.6H, q, J = 7.3 Hz), 6.94-7.03 (0.2H, m), 7.05-7.13 (0.8H, m), 8.23-8.30 (1H, m), 10.05-10.17 (0.2H, m), 11.36-11.50 (0.8H, m)
47F) エチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
NaH(350mg、8.75ミリモル)をDMF(30mL)中のエチル3-[1-(2-ヒドロキシエチル)シクロブチルアミノ]-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレート(2.80g、7.19ミリモル)の溶液に0℃で添加した。この混合物を室温で30分間撹拌し、次に80℃で更に30分間加熱した。水をこの混合物に0℃で少しずつ添加し、得られた沈澱をろ過によって分離し、連続して水洗し、乾燥して、標記化合物(655mg、26%)を無色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.67-1.79 (1H, m), 1.91-2.04 (1H, m), 2.42-2.53 (4H, m), 2.67 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 10.4 & 7.9 Hz), 8.41 (1H, s)
47G) エチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-9'-ニトロ-8'−オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
濃H2SO4(11mL)中のエチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(925mg、2.65ミリモル)の溶液を固体KNO3(363mg、3.59ミリモル)で0℃において少しずつ処理した。0℃で2時間撹拌した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって合わせ、水洗した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH = 10:1)処理して、標記化合物を黄色の固形物(822mg、79%)として得る。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.68-1.78 (1H, m), 1.90-2.03 (1H, m), 2.40-2.58 (4H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.63 (2H, t, J = 6.7 Hz), 8.44 (1H, s)
47H) エチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
DMF(70mL)中のエチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-9'-ニトロ-8'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(770mg、1.95ミリモル)の溶液を、10% Pd/C(200mg)により大気圧下に水素で50℃において1時間処理した。触媒をセライトによるろ過によって除去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH = 10:1)処理して、標記化合物を無色の固形物(559mg、79%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.65-1.77 (1H, m), 1.87-2.01 (1H, m), 2.35-2.62 (6H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.31-4.42 (2H, brt), 7.40-7.60 (2H, brs), 8.23 (1H, s)
47I) 9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
2N NaOH(7.0mL、14.0ミリモル)をEtOH(14mL)中のエチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(513mg、1.41ミリモル)の混合物に室温で添加し、この混合物を50℃で3時間加熱した。2N HCl(7.0mL)及び水をこの反応混合物に添加した。得られた沈澱をろ過によって集め、連続して水洗し、乾燥して、標記化合物(427mg、90%)を無色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.77 (1H, m), 1.89-2.02 (1H, m), 2.56-2.70 (2H, br), 4.30-4.50 (2H, br), 7.35-7.52 (2H, brs), 8.47 (1H, s), 14.60 (1H, s)
47J) 9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
DMSO(2.5mL)中の9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸(186mg、0.553ミリモル)、N-(2-ピリジニル)-1,2-エタンジアミン(115mg、0.838ミリモル)及びトリエチルアミン(117μL)の溶液を、120℃で4時間撹拌した。この反応混合物を氷水に0℃で少しずつ滴下し、2N HCl(3滴)をこの混合物に添加した。得られた沈澱をろ過によって分離し、EtOHで洗浄し、乾燥して、標記化合物(165mg、66%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.74 (1H, m), 1.84-2.00 (1H, m), 2.30-2.65 (6H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.52-3.62 (2H, m), 4.10-4.33 (2H, br), 6.20-6.30 (1H, m), 6.42-6.51 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.90-7.08 (2H, br), 7.32-7.40 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J = 4.3 & 1.2 Hz), 8.26 (1H, s), 15.23 (1H, s) HRESIMS(+) 454.18677 (C23H25FN5O4, 454.18906)
実施例48:
9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロペンタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸
48A) エチル3-[1-(2-ヒドロキシエチル)シクロペンチルアミノ]-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレートの調製
Figure 2010539170
エチル3-オキソ-3-(2,3,4,5-テトラフルオロフェニル)プロピオネート(20.3g、76.8ミリモル)、Ac2O(44.0mL、0.465モル)及びオルトギ酸トリエチル(25.6mL、0.154モル)の撹拌溶液を、120℃で3時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、高真空中で乾燥した。無水トルエン(50mL)中の1-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)シクロペンタン(9.94g、76.9ミリモル)を無水トルエン(200mL)中のこの混合物の溶液に0℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で2時間の撹拌した。溶媒を蒸発によって除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt:ヘキサン = 2:1)処理して、標記化合物を無色の固形物(23.2g、75%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (0.6H, t, J = 7.3 Hz), 1.09 (2.4H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.54 (1H, m), 1.74-1.90 (6H, m), 1.97-2.06 (4H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 6.95-7.12 (1H, m), 8.17-8.24 (1H, m), 9.81-9.94 (0.3H, m), 11.20-11.35 (0.7H, m)
48B) エチル6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-1-[1-(2-ヒドロキシエチル)シクロペンチル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートの調製
Figure 2010539170
THF(200mL)中のエチル3-[1-(2-ヒドロキシエチル)シクロペンチルアミノ]-2-(2,3,4,5- テトラフルオロベンゾイル)アクリレート(22.7g、56.3ミリモル)の氷で冷やした溶液にNaH(3.60g、90.0ミリモル)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。水をこの混合物に0℃で添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt:ヘキサン = 2:1)処理して、標記化合物を無色の固形物(14.1g、65%)として得る。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.53-1.75 (4H, m), 2.10-2.26 (4H, m), 2.31-2.44 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.55-4.60 (1H, m), 7.99-8.07 (1H, m), 8.80 (1H, s).
48C) エチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロペンタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
DMF(40mL)中のエチル6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-1-[1-(2-ヒドロキシエチル)シクロペンチル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート(3.84g、10.0ミリモル)の溶液にNaH(480mg、12.0ミリモル)を添加し、この混合物を80℃で30分間加熱した。この混合物を水で0℃において処理した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt:ヘキサン = 2:1)処理して、標記化合物を無色の固形物(1.12g、31%)として得る。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 1.75-1.88 (2H, m), 2.11-2.21 (2H, m), 2.27-2.37 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.47 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 9.8 & 7.9 Hz), 8.67 (1H, s)
48D) エチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-9'-ニトロ-8'-オキソスピロ[シクロペンタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
濃H2SO4(1mL)中のエチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロペンタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(50.0g、0.138ミリモル)の溶液を、固体KNO3(20.0mg、0.199ミリモル)で0℃において少しずつ処理した。0℃で1時間撹拌した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって合わせ、水洗し、CH2Cl2-MeOH(5:1 v/v)に溶解した。合わせた抽出液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH = 10:1)処理して、標記化合物を黄色の固形物(26.0mg、46%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.66 (2H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.15-2.30 (4H, m), 2.50 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6.7 Hz), 8.69 (1H, s)
48E) エチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロペンタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
DMF(120mL)中のエチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-9'-ニトロ-8'-オキソスピロ[シクロペンタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(2.00g、4.90ミリモル)の溶液を、大気圧下に10% Pd/C(400mg)により水素で50℃において1.5時間処理した。触媒をセライトによるろ過によって除去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH = 10:1)処理して、標記化合物を黄色の固形物(527mg、28%)として得る。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37-1.50 (2H, m), 1.65-1.77 (2H, m), 2.06-2.25 (4H, m), 2.36 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.53 (2H, brs), 8.47 (1H, s)
48F) 9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロペンタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
EtOH(13mL)中のエチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロペンタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(482mg、1.27ミリモル)の混合物に、2N NaOH(6.5mL、13.0ミリモル)を室温で添加し、この混合物を50℃で3時間加熱した。2N HCl(6.5mL)及び水をこの反応混合物に添加した。得られた沈澱をろ過によって集め、連続して水洗し、乾燥して、標記化合物(425mg、96%)を無色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.52 (2H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 2.10-2.30 (4H, m), 2.43 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.50 (2H, brs), 8.67 (1H, s), 14.5 (1H, brs)
48G) 9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロペンタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
DMSO(2.5mL)中の9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロペンタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸(200mg、0.571ミリモル)及びN-(2-ピリジニル)-1,2-エタンジアミン(118mg、0.860ミリモル)の溶液を、100℃で4時間撹拌した。この反応混合物に氷水を0℃で少しずつ添加し、得られた沈澱をろ過によって分離し、水、iPr2O及びEtOHで連続して洗浄した。得られた沈澱を乾燥して、標記化合物(185mg、69%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.49 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 2.03-2.23 (4H, m), 2.34 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.40-3.55 (2H, m), 3.55-3.64 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.25-6.33 (1H, br), 6.43-6.51 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.06 (2H, br), 7.35 (1H, ddd, J = 6.7, 6.7 & 1.8 Hz), 8.86 (1H, dd, J = 4.9 & 1.2 Hz), 8.49 (1H, s), 15.1 (1H, brs). HRESIMS (+) 4678.20118 (C24H27FN5O4の計算値, 468.20471)
実施例49:
9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-3'-メチル-8'-オキソ11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸
49A) エチル2-(1-ヒドロキシシクロブチル)プロピオネートの調製
Figure 2010539170
トリメチルクロロシラン(950μL、7.43ミリモル)を、無水Et2O(170mL)中の亜鉛末(6.65g、0.102モル)の懸濁液に注射器によって添加した。この混合物を室温で15分間撹拌し、加熱還流し、熱源を除去し、エチル2-ブロモプロピオネート(10.1mL、77.8ミリモル)をエーテルが穏やかに沸騰するような速度で添加した。1時間加熱還流した後に、混合物を室温で1時間撹拌した。Et2O(10mL)中のシクロブタノン(5.00g、63.2ミリモル)の溶液を添加し、この混合物の温度を間欠冷却することによって19-20℃に維持した。室温で1時間撹拌した後、この混合物を氷で冷やした25%アンモニア(400mL)に注ぎ入れた。水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相をK2CO3で乾燥し、濃縮した。標記化合物を無色の油状物(12.9g、100%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.64 (1H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 1.96-2.17 (4H, m), 2.70 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.44 (1H, s), 4.18 (2H, qd, J = 7.3 & 1.2 Hz)
49B) エチル2-[1-(ベンゾイルアミノ)シクロブチル]プロピオネートの調製
Figure 2010539170
H2SO4(3.90mL、73.2ミリモル)を、エチル2-(1-ヒドロキシシクロブチル)プロピオネート(12.5g、72.6ミリモル)とベンゾニトリル(75mL)の混合物に室温でゆっくりと添加した。この混合物を室温で1時間、次に80℃で1時間撹拌した。この混合物を氷水浴中で冷却し、この混合物がpH = 7に達するまで2N NaOH溶液を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt:ヘキサン = 5:1)処理して、標記化合物を淡黄色の固形物(9.24g、46%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.73-1.87 (1H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.84-2.94 (1H, m), 3.11 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.08-4.20 (2H, m), 6.88 (1H, brs), 7.40-7.52 (3H, m), 7.75-7.80 (2H, m)
49C) 2-[1-(ベンジルアミノ)シクロブチル]プロパノールの調製
Figure 2010539170
LiAlH4(6.30g、0.166モル)をTHF(160mL)中のエチル2-[1-(ベンゾイルアミノ)シクロブチル]プロピオネート(9.07g、32.9ミリモル)の溶液に添加し、この混合物を室温で1時間撹拌し、次に1時間還流した。この混合物を氷水浴中で冷却し、数滴の水を添加した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を蒸留して、標記化合物を淡黄色の油(6.92g、96%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.66-1.77 (1H, m), 1.81-1.97 (2H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.10-2.24 (3J, m), 3.59 (1H, dd, J = 11.0 & 7.9 Hz), 3.71 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 11.0 & 3.7 Hz), 3.89 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.23-7.36 (5H, m)
49D) 2-(1-アミノシクロブチル)プロパノールの調製
Figure 2010539170
10% Pd-C(700mg)をEtOH(150mL)中の2-[1-(ベンジルアミノ)シクロブチル]プロパノール(6.81g、31.1ミリモル)の溶液に添加し、この混合物をH2ガス5kgf/cm2下に室温で6時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を蒸留して、標記化合物を無色の油状物(2.96g、74%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.63-1.74 (3H, m), 1.78-1.94 (2H, m), 2.10-2.28 (2H, m), 3.50 (1H, dd, J = 11.0 & 4.3 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 11.0 & 3.1 Hz)
49E) エチル3-[1-(1-ヒドロキシ-2-プロピル)シクロブチルアミノ]-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレートの調製
Figure 2010539170
3-オキソ-3-(2,3,4,5-テトラフルオロフェニル)プロピオネート(6.13g、23.2ミリモル)、Ac2O(13.2mL、0.140モル)及びオルトギ酸トリエチル(7.80mL、46.8ミリモル)の溶液を、120℃で3時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、高真空中で乾燥した。無水トルエン(100mL)中の残留物の混合物に、無水トルエン(40mL)中の2-(1-アミノシクロブチル)プロパノール(3.00g、23.2ミリモル)を0℃でゆっくりと添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を蒸発によって除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt:ヘキサン = 1:1)処理して、標記化合物を無色の固形物(6.23g、67%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (0.6H, t, J = 7.3 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.09 (2.4H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (1H, t, J = 4.9 Hz), 1.85-2.15 (3H, m), 2.19-2.50 (4H, m), 3.62-3.75 (2H, m), 4.02 (0.2H, q, J = 7.3 Hz), 4.07 (0.8H, q, J = 7.3 Hz), 6.97-7.13 (1H, m), 8.24 (0.8H, d, J = 15.3 Hz), 8.25 (0.2H, d, J = 15.3 Hz), 10.03 (0.2H, d, J = 14.1 Hz), 11.40 (0.8H, d, J = 14.1 Hz)
49F) エチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-3'-メチル-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
NaH(40mg)を、DMF(4mL)中のエチル3-[1-(1-ヒドロキシ-2-プロピル)シクロブチルアミノ]-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレート(404mg、1.00ミリモル)の溶液に0℃で添加した。0℃で1時間撹拌した後にこの混合物に追加のNaH(40mg)を添加した。この混合物を、0℃で更に1時間、室温で1時間、70℃で1時間撹拌した。この混合物に水を0℃で少しずつ滴下し、得られた沈澱をろ過によって分離し、水及び酢酸エチルで連続して洗浄し、乾燥して、標記化合物(289mg、80%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.66-1.77 (1H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 2.35 (1H, q, J = 10.4 Hz), 2.53-2.69 (3H, m), 2.96-3.05 (1H, m), 3.82 (1H, t, J = 11.6 Hz), 4.24 (2H, qd, J = 7.3 & 2.4 Hz), 4.77 (1H, dd, J = 12.9 & 8.9 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 10.4 & 8.6 Hz), 8.25 (1H, s)
49G) エチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-3'-メチル-9'-ニトロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
濃H2SO4(12mL)中のエチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-3'-メチル-8-オキソスピロ-[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(1.00g、2.75ミリモル)の溶液を、固体KNO3(377mg、3.73ミリモル)で0℃において少しずつ処理した。0℃で2時間撹拌した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって合わせ、水洗した。得られた固形物をDMF(20mL)から再結晶して、標記化合物を黄色の固形物(923mg、82%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.67-1.78 (1H, m), 1.83-1.98 (1H, m), 2.40-2.64 (4H, m), 2.92-3.05 (1H, m), 3.98 (1H, t, J = 11.6 Hz), 4.24 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 11.6 & 7.9 Hz), 8.25 (1H, s)
49H) エチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-3'-メチル-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
DMF(55mL)中のエチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-3'-メチル-9-ニトロ8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(900mg、2.20ミリモル)の溶液を、大気圧下に10% Pd/C(180mg)により水素で50℃において3時間処理した。触媒をセライトによるろ過によって除去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をEtOHで洗浄し、ろ過によって集め、乾燥して、標記化合物(756mg、91%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, brs), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.65-1.77 (1H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 2.30-2.67 (4H, m), 2.82-2.94 (1H, m), 3.52-3.66 (1H, m), 4.15-4.28 (2H, m), 4.58-4.70 (1H, m), 7.40-7.65 (2H, br), 8.05 (1H, s)
49I) 9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-3'-メチル-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
EtOH(20mL)中のエチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-3'-メチル-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(720mg、1.90ミリモル)の混合物に2N NaOH(10.0mL)を室温で添加し、混合物を50℃に3時間加熱した。この反応混合物に2N HCl(10.0mL)と水を添加した。得られた沈澱をろ過によって集め、水洗し、乾燥して、標記化合物(654mg、98%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.64-1.76 (1H, m), 1.81-1.96 (1H, m), 2.35-2.72 (4H, m), 2.88-3.02 (1H, m), 3.64 (1H, t, J = 11.6 Hz), 4.60-4.75 (1H, m), 7.46 (2H, brs), 8.26 (1H, s), 14.60 (1H, brs)
49J) 9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-3'-メチル-8'-オキソ11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
DMSO(4mL)中の9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-3'-メチル-8'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸(300mg、0.856ミリモル)、N-2-(ピリジニル)-1,2-エタンジアミン(177mg、1.29ミリモル)及びトリエチルアミン(180μL)の溶液を、120℃で5時間撹拌した。この反応混合物に氷水を0℃で少しずつ添加し、この混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH = 10:1)処理して、標記化合物を黄色のアモルファス固形物(177mg、44%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.62-1.73 (1H, m), 1.79-1.93 (1H, m), 2.25-2.38 (1H, m), 2.38-2.64 (3H, m), 2.80-2.93 (1H, m), 3.27-3.50 (3H, m), 3.52-3.14 (2H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 6.28 (1H, brs), 6.42-6.52 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.01 (2H, brs), 7.32-7.40 (1H, m), 7.96 (1H, dd, J = 4.9 & 1.2 Hz), 8.07 (1H, s), 15.24 (1H, s). HRESIMS (+) 468.20923 (C24H27FN5O4の計算値, 468.20471)
実施例50:
9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-2'-メチル-8-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸
50A) 1-[(ベンゾイルアミノ)シクロブチル]アセトアルデヒドの調製
Figure 2010539170
DIBAL(40.0mL、1M溶液/トルエン)を、THF(130mL)中のエチル[1-(ベンゾイルアミノ)シクロブチル]アセテート(6.86g、26.3ミリモル)の撹拌溶液に対する-78℃で30分かけて滴下した。-78℃で6時間後、この混合物にMeOH(10mL)を-78℃で30分かけて滴下した。次に、この混合物にNH4Cl飽和水溶液(20mL)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をEt2Oで抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:AcOEt = 2:1)処理して、標記化合物を無色の固形物(1.82g、32%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.87-2.07 (2H, m), 2.25-2.34 (2H, m), 2.36-2.45 (2H, m), 3.28 (2H, s), 6.57 (1H, brs), 7.39-7.45 (2H, m), 7.46-7.53 (1H, m), 7.70-7.76 (2H, m), 9.79 (1H, s)
50B) 1-[1-(ベンゾイルアミノ)シクロブチル]-2-プロパノールの調製
Figure 2010539170
メチルマグネシウムクロライド(14.0mL、3M溶液/THF)をTHF(30mL)中の[1-(ベンゾイルアミノ)シクロブチル]アセトアルデヒド(2.82g、13.0ミリモル)の撹拌溶液に-0℃で添加し、この混合物を室温で5時間撹拌した。この混合物にNH4Cl飽和水溶液(10mL)を0℃で添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:AcOEt = 2:1)処理して、標記化合物を無色の油(2.65g、87%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.77-2.12 (5H, m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.52 (1H, q, J = 10.4 Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.26 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.97-4.07 (1H, m), 6.91 (1H, brs), 7.39-7.46 (2H, m), 7.46-7.53 (1H, m), 7.75-7.82 (2H, m)
50C) 1-[1-(ベンジルアミノ)シクロブチル]-2-プロパノールの調製
Figure 2010539170
LiAlH4(1.20g、31.6ミリモル)を、THF(40mL)中の1-[1-(ベンゾイルアミノ)シクロブチル]プロパノール(2.64g、11.3ミリモル)の溶液に室温で添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、30分間還流した。この混合物を氷水浴中で冷却し、数滴の水を添加した。次に、この混合物を酢酸エチルで希釈し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt)処理して、標記化合物を無色の油(2.25g、91%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.63 (1H, dd, J = 13.7 & 2.4 Hz), 1.73-1.90 (5H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.81 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.07-4.16 (1H, m), 7.22-7.35 (5H, m)
50D) 1-(1-アミノシクロブチル)-2-プロパノールの調製
Figure 2010539170
10% Pd-C(300mg)をEtOH(50mL)中の1-[1-(ベンジルアミノ)シクロブチル]-2-プロパノール(2.24g、10.2ミリモル)の溶液に添加し、この混合物をH2ガス(5kgf/cm2)下に室温で10時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を蒸留して、標記化合物を淡黄色の油状物(1.24g、94%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.43 (1H, ddd, J = 14.7, 10.4 & 1.2 Hz), 1.61-1.69 (1H, m), 1.72 (1H, dd, J = 14.7 & 1.8 Hz), 1.75-1.90 (3H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 4.00-4.08 (1H, m)
50F) エチル3-[1-(2-ヒドロキシプロピル)シクロブチルアミノ]-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレートの調製
Figure 2010539170
エチル3-オキソ-3-(2,3,4,5-テトラフルオロフェニル)プロピオネート(2.45g、9.27ミリモル)、Ac2O(5.30mL、56.1ミリモル)及びオルトギ酸トリエチル(3.10mL、18.6ミリモル)の撹拌溶液を、120℃で3時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、高真空中で乾燥した。無水トルエン(30mL)中の残留物の混合物を無水トルエン(10mL)中の1-[1-アミノシクロブチル]-2-プロパノール(1.20g、9.29ミリモル)に0℃でゆっくりと添加し、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt:ヘキサン = 1:1)処理して、標記化合物を淡黄色の固形物(3.10g、83%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (0.6H, t, J = 7.3 Hz), 1.09 (2.4H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.51 (1H, brs), 1.83-2.05 (4H, m), 2.18-2.35 (3H, m), 2.41-2.53 (1H, m), 3.95-4.15 (3H, m), 6.96-7.13 (1H, m), 8.27 (0.8H, d, J = 14.7 Hz), 8.31 (0.2H, d, J = 14.7 Hz), 10.30 (0.2H, d, J = 13.4 Hz), 11.56 (0.8H, d, J = 13.4 Hz)
50G) エチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-2'-メチル−8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
NaH(40mg)を、DMF(4mL)中のエチル3-[1-(2-ヒドロキシルプロピル)シクロブチルアミノ]-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレート(404mg、1.00ミリモル)の溶液に0℃で添加した。0℃で1時間撹拌した後にNaH(40mg)を添加された。この混合物を0℃で更に1時間、次に室温で1時間、80℃で更に1時間撹拌した。この混合物に水を0℃で少しずつ添加し、得られた沈澱をろ過によって分離し、水及びiPr2Oで連続して洗浄し、乾燥して、標記化合物(244mg、67%)を無色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.72 (1H, q, J = 10.4 Hz), 1.90-2.04 (1H, m), 2.24 (1H, q, J = 10.4 Hz), 2.34-2.43 (1H, m), 2.53-2.74 (4H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.48-4.58 (1H, m), 7.72 (1H, qd, J = 10.4 & 7.9 Hz), 8.40 (1H, s)
50H) エチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-2'-メチル-9'-ニトロ-8'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
濃H2SO4(2mL)中のエチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-2'-メチル-8-オキソスピロ-[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(182mg、0.501ミリモル)の溶液を、固体KNO3(72.0mg、0.712ミリモル)で0℃において少しずつ処理した。0℃で2時間撹拌した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって分離し、水洗し、乾燥して、標記化合物(190mg、93%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.61-1.77 (1H, m), 1.90-2.03 (1H, m), 2.29-2.48 (3H, m), 2.57-2.72 (3H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.62-4.73 (1H, m), 8.43 (1H, s)
50I) エチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-2'-メチル-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
DMF(70mL)中のエチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-2'-メチル-9-ニトロ-8'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(1.13g、2.77ミリモル)の溶液を、大気圧下に10% Pd/C(230mg)により水素で50℃において2時間処理した。触媒をセライトによるろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOHで洗浄し、ろ過によって集め、乾燥して、標記化合物(824mg、79%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.70 (1H, q, J = 10.4 Hz), 1.86-2.00 (1H, m), 2.25 (1H, q, J = 10.4 Hz), 2.30-2.39 (1H, m), 2.42-2.63 (4H, m), 4.14-4.27 (2H, m), 4.27-4.37 (1H, m),7.49 (2H, brs), 8.22 (1H, s)
50J) 9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-2'-メチル-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
2N NaOH(10.0mL)をEtOH(20mL)中のエチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ2'-メチル-8-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(768mg、2.03ミリモル)の混合物に室温で添加し、この混合物を50℃で3時間加熱した。この反応混合物に2N HCl(10.0mL)と水を添加した。得られた沈澱をろ過によって集め、連続して水洗し、乾燥して、標記化合物(703mg、99%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.70 (1H, q, J = 11.0 Hz), 1.88-2.02 (1H, m), 2.31 (1H, q, J = 11.0 Hz), 2.37-2.69 (5H, m), 4.30-4.42 (1H, m), 7.43 (1H, brs), 8.47 (1H, s), 14.61 (1H, brs)
50K) 9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-2'-メチル-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
DMSO(5mL)中の9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-2'-メチル-8'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸(351mg、1.00ミリモル)、N-2-ピリジニル-1,2-エタンジアミン(210mg、1.53ミリモル)及びトリエチルアミン(0.22mL)の溶液を、120℃で5時間撹拌した。この反応混合物を氷水に0℃で少しずつ添加し、この混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出液を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH = 10:1)処理して、標記化合物を黄色のアモルファス固形物(278mg、59%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.67 (1H, q, J = 10.4 Hz), 1.84-1.99 (1H, m), 2.21 (1H, q, J = 10.4 Hz), 2.30-2.40 (1H, m), 2.40-2.62 (4H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.53-3.67 (2H, m), 4.08-4.20 (1H, m), 5.91 (1H, brs), 6.42-6.50 (2H, m), 6.65 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.32-7.38 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J = 4.9 & 1.2 Hz), 8.25 (1H, s), 15.24 (1H, s). HRESIMS (+) 467.20453 (C24H27FN5O4の計算値, 468.20471)
実施例51:
9'-アミノ-10'-フルオロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,3'(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸
51A) エチル5-[[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチルアミノ]-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレートの調製
Figure 2010539170
エチル3-オキソ-3-(2,3,4,5-テトラフルオロフェニル)プロピオネート(2.80g、10.6ミリモル)、Ac2O(6.01mL、63.6ミリモル)及びオルトギ酸トリエチル(3.53mL、21.2ミリモル)の撹拌溶液を、120℃で3時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、高真空中で乾燥した。この粗生成物をトルエン(30mL)に溶解し、トルエン(20mL)中の[1-(アミノメチル)シクロブチル]]メタノール塩酸塩(1.60g、10.6ミリモル)の懸濁液とトリエチルアミン(1.48mL、10.6ミリモル)を氷冷しながら添加した。この混合物を室温で6時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 10 : 1→2 : 1)によって精製して、標記化合物(1.88g、46%)を白色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.12 (3H, m), 1.66-1.69 (1H, m), 1.81-1.91 (4H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 3.57 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.72 (2H, d, J = 4.3 Hz), 4.00-4.10 (2H, m), 6.96-7.12 (1H, m), 8.09-8.15 (1H, m), 9.65-11.15 (1H, m)
51B) エチル10',11'-ジフルオロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,3(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
DMF(10mL)中のエチル5-[[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチルアミノ]-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレート(1.88g、4.83ミリモル)の溶液を、アルゴン雰囲気下に氷冷しながらDMF(15mL)中の60% NaH/油(424mg、10.6ミリモル)の懸濁液に添加した。この反応混合物を、室温で1時間、次に90℃で更に1時間撹拌した。次に、この混合物を氷水に注ぎ入れ、沈澱を真空ろ過によって集め、ヘキサン及び水で洗浄して、標記化合物(1.41g、84%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ1.29(3H、t、J = 7.3Hz)、1.80-2.09(6H、m)、4.24(2H、q、J = 7.3Hz)、4.43(2H、s)、4.61(2H、s)、7.73(1H、dd、J = 10.4、7.9Hz)、8.74(1H、s) EIMS (+): 349 [M]+
51C) エチル10',11'-ジフルオロ-9'-ニトロ-8'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,3'(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
濃H2SO4(15mL)中のエチル10,11-ジフルオロ-8-オキソスピロ[シクロブタン-1,3'(4'H)-[2H,8H]−ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7-カルボキシレート(1.29g、3.69ミリモル)の溶液を、固体KNO3(523mg、5.17ミリモル)で0℃において少しずつ処理した。0℃で3時間撹拌した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって除去し、水洗し、熱EtOHに懸濁させた。この反応混合物を1時間撹拌還流し、室温に冷却し、沈澱をろ過によって集めて、標記化合物(1.20g、82%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.80-1.88 (1H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.02-2.09 (3H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.51 (2H, s), 4.61 (2H, s), 8.81 (1H, s) ESIMS (+): 395 [M+H]+
51D) エチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-8'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,3'(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
DMF(60mL)中のエチル10',11'-ジフルオロ-9'-ニトロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,3(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(1.18g、2.99ミリモル)の溶液を、10% Pd/C(120mg)により圧力(0.35MPa)下に水素で50℃において7時間処理した。触媒をセライトによるろ過によって除去し、シリカゲル(50g)をろ液に添加した。この混合物を30分間撹拌し、シリカゲルをろ過によって除去し、溶媒を減圧下で除去した。この沈澱をEtOHで洗浄し、乾燥して、標記化合物(320mg、29%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.76-2.04 (6H, m), 4.17-4.26 (4H, m), 4.51 (2H, s), 7.57 (2H, brs), 8.52 (1H, s) ESIMS (+): 365 [M+H]+
51E) 9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-8'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,3'(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
AcOH-H2O-H2SO4(2:1:0.3v/v、6.6mL)の混合物中のエチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,3'-(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(300mg、0.823ミリモル)の溶液を、100℃で2時間加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって集め、水洗し、乾燥して、標記化合物(242mg、87%)を褐色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.76-2.07 (6H, m), 4.27 (2H, s), 4.69 (2H, s), 7.48 (2H, brs), 8.92 (1H, s), 14.63 (1H, s) ESIMS (+): 337 [M+H]+
51F) 9'-アミノ-10'-フルオロ-8'-オキソ-11-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,3'(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
DMSO(5mL)中の9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,3'(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸(220mg、0.654ミリモル)、N-2-ピリジニル-1,2-エタンジアミン(135mg、0.981ミリモル)及びトリエチルアミン(0.137mL、0.981ミリモル)の溶液を、100℃で5時間撹拌した。この沈澱をセライトによるろ過によって除去し、水をろ液に添加し、得られた沈澱をろ過によって集め、EtOHで洗浄し、乾燥して、標記化合物(197mg、66%)を薄茶色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.87 (3H, m), 1.91-2.06 (3H, m), 3.43-3.47 (2H, m), 3.53-3.60 (2H, m), 4.02 (2H, s), 4.55 (2H, s), 6.25-6.32 (1H, m), 6.45-6.49 (2H, m), 6.65-6.73 (1H, m), 7.02 (2H, brs), 7.35 (1H, td, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 8.65 (1H, s), 15.25 (1H, s) HRESIMS (+): 454.18998 (+0.93 mmu)
実施例52:
9'-アミノ-10'-フルオロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロプロパン-1,3(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸
52A) エチル3-[[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチルアミノ]-2-(ペンタフルオロベンゾイル)アクリレートの調製
Figure 2010539170
エチル3-オキソ-3-(ペンタフルオロフェニル)プロピオネート(7.01g、24.8ミリモル)、Ac2O(14.0mL、148ミリモル)及びオルトギ酸トリエチル(8.25mL、49.6ミリモル)の溶液を、120℃で2時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、高真空中で乾燥した。この粗生成物を無水トルエン(120mL)溶解し、[1-(アミノメチル)シクロプロピル]]メタノール(2.51g、24.8ミリモル)を0℃で非常にゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を蒸発によって除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 2:1)によって精製して、標記化合物(7.30g、75%)を淡黄色の固形物として得た。融点74.5-76.0℃。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.57-0.63 (4H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.98-4.17 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.5 Hz), 11.22 (1H, brs). EIMS (+) 393 [M] +. 分析 C17H16F5NO4の計算値: C, 51.80; H, 3.90; N, 3.56. 実測値: C, 51.91; H, 4.10; N, 3.56
52B) エチル9',10',11'-トリフルオロ-8'-オキソスピロ-[シクロプロパン-1,3'(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
DMF(50mL)中のNaH(920mg、23.0ミリモル、60%/油)の溶液を、0℃まで冷却し、DMF(10mL)中のエチル3-[[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチルアミノ]-2-(ペンタフルオロベンゾイル)アクリレート(4.10g、10.4ミリモル)で滴下処理した。この反応混合物を、室温で4時間、80℃で更に1時間撹拌した。次に、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって除去し、水洗した。得られた固形物を100mLのEtOH-CH2Cl2(2:1)に溶解し、ろ過した。ろ液を30mLまで濃縮し、得られた沈澱をろ過によって除去し、EtOHで洗浄し、乾燥して、標記化合物(2.45g、67%)を淡黄色の固形物として得た。M.p. 209 --211℃. 1H-NMR(400 MHz, DMSO) δ0.56 ( 2H, t, J = 6.1 Hz), 0.77 (2H, t, J = 6.1 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.20 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.49 (2H, s) EIMS (+) 353 [M] +
52C) エチル10',11'-ジフルオロ-9'-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-8'-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3'(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
トルエン(30mL)中のエチル9',10',11'-トリフルオロ-8'-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3'(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(1.51g、4.27ミリモル)及びトリエチルアミン(0.890mL、6.34ミリモル)及び2,4-ジメトキシベンジルアミン(0.635mL、4.29ミリモル)の溶液を、90℃で6時間の撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 2:3)によって精製して、標記化合物(1.48g、69%)を黄色の固形物として得た。
M.p. 131-132℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.58 (2H, t, J = 5.5 Hz), 0.75 (2H, t, J = 5.5 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.26 (2H, brs), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.59 (2H, dd, J = 6.1, 3.0 Hz), 6.37-6.46 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, s), 10.48 (1H, brs) EIMS (+) 500 [M] +
52D) エチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-8'-オキソスピロ-[シクロプロパン-1,3'(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
トリフルオロ酸(30mL)中のエチル10',11'-ジフルオロ-9'-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-8'-オキソスピロ-[シクロプロパン-1,3'(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(1.42g、2.84ミリモル)の溶液を、室温で15分間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、得られた固形物をDMFに溶解し、ろ過した。ろ液を水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって除去し、水洗し、乾燥して、標記化合物(835mg、84%)を黄色の固形物として得た。M.p. 278 - 279℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.50 (2H, dd, J = 6.1, 4.8 Hz), 0.71 (2H, dd, J = 6.1, 4.8 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.03 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.44 (2H, s), 7.68 (2H, brs), 8.32 (1H, s) ESIMS (+): 351[M+H]
52E) エチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-8'-オキソスピロ-[シロプロパン-1,3'(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
EtOH(20mL)中のエチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-8'-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3'(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(830mg、2.37ミリモル)及び1M NaOH水溶液の溶液を、50℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水に溶解した。この溶液を2M HClでpH 7に酸性にし、得られた沈澱をろ過によって除去し、水洗し、乾燥して、標記化合物(757mg、99%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR 400 MHz, DMSO) δ 0.51(2H, dd, J = 6.1, 4.8 Hz), 0.73(2H, dd, J = 6.1, 4.8 Hz), 4.07(2H, s), 4.62(2H, s), 7.58(2H, brs), 8.67(1H, s), 14.66(1H, s) ESIMS (+): 323[M+H]
52F) 9'-アミノ-10'-フルオロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロプロパン-1,3'(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
DMSO(8mL)中のエチルエチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-8'-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3'(4'H)-[2H,8H]ピリド[1,2,3-ef]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸(505mg、1.57ミリモル)、トリエチルアミン(0.320mL、2.30ミリモル)及びN-2-ピリジニル-1,2-エタンジアミン(322mg、2.35ミリモル)の溶液を、100℃で3時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって除去し、エタノールで洗浄し、乾燥して、標記化合物(595mg、86%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.39 (2H, t, J = 6.1 Hz), 0.68 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.40-3.50 (2H, m), 3.52-3.64 (2H, m), 3.86 (2H, s), 4.48 (2H, brs), 6.28 (1H, brs), 6.40-6.50 (2H, m), 6.66 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, brs), 7.34 (1H, td, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.90-7.98 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.43 (1H, s), 15.26 (1H, s) ESIMS (+): 440[M+H] +
実施例53:
9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾジアゼピン]-7'-カルボン酸
53A) エチル(1-ヒドロキシシクロブチル)アセテートの調製
Figure 2010539170
トリメチルクロロシラン(1.14mL、8.92ミリモル)を、無水Et2O(200mL)中の亜鉛末(7.97g、0.122モル)の懸濁液に注射器によって添加した。この混合物を室温で15分間撹拌し、加熱還流し、熱源を除去し、エチルブロモアセテート(10.3mL、92.9ミリモル)をエーテル溶液が穏やかに沸騰するような速度で添加した。1時間の加熱還流した後、この混合物を室温で更に1時間撹拌した。エーテル(30mL)中のシクロペンタノン(6.00g、75.9ミリモル)の溶液は添加し、この混合物の温度を間欠冷却することによって19-20℃に維持した。この混合物を、室温で1時間撹拌し、氷で冷やした25%アンモニア(400mL)に注ぎ入れた。水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相をK2CO3で乾燥し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を無色の油状物(6.50g、54%)として得た。1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ1.29(3H、t、J = 7.3Hz)、1.47−1.64(1H、m)、1.76−1.87(1H、m)、1.93−2.06(2H、m)、2.12−2.22(2H、m)、2.67(2H、s)、3.70(1H、s)、4.19(2H、q、J = 7.3Hz)
53B) エチル[1-(ベンゾイルアミノ)シクロブチル]アセテートの調製
Figure 2010539170
H2SO4(2.20mL、41.3ミリモル)を、エチル(1-ヒドロキシシクロブチル)アセテート(6.45g、40.8ミリモル)とベンゾニトリル(40mL、0.392モル)の混合物に室温でゆっくりと添加した。この混合物を、室温で1時間、次に80℃で更に1時間撹拌した。この混合物を氷水浴中で冷却し、この溶液がpH = 7に達するまで2N NaOH溶液を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt:ヘキサン = 5:1)処理して、標記化合物を無色の固形物(5.40g、51%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.84−2.07 (2H, m), 2.22−2.32 (2H, m), 2.44−2.55 (2H, m), 3.05 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.73 (1H, s), 7.39−7.52 (3H, m), 7.72−7.79 (2H, m)
53C)[1-(ベンゾイルアミノ)シクロブチル]酢酸の調製
Figure 2010539170
3N KOH(10mL、30ミリモル)を、EtOH(30mL)中のエチル1-(ベンゾイルアミノ)シクロブチルアセテート(3.87g、14.8ミリモル)の溶液に室温で添加し、この混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、6N HCl(5.0mL)を添加した。得られた沈澱をろ過によって集め、水及びジイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、乾燥して、標記化合物(3.15g、91%)を無色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.76−1.89 (2H, m), 2.16−2.26 (2H, m), 2.28−2.40 (2H, m), 2.90 (2H, s), 7.43 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.50 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.83 (2H, d, J = 6.7 Hz), 8.45 (1H, s), 12.00 (1H, brs)
53D)[1-(ベンゾイルアミノ)シクロブチル]アセトアミドの調製
Figure 2010539170
[1-(ベンゾイルアミノ)シクロブチル]酢酸(1.00g、4.29ミリモル)及びチオニルクロリド(3.20mL、43.9ミリモル)の混合物を、室温で1時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。氷水浴中で冷却したTHF(30mL)中のこの残留物の混合物に25%アンモニア水(30mL)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。次に、この混合物をAcOEt-MeOH(3:1のv/v)で希釈し、水洗した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物(925mg、93%)を無色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75−1.87 (2H, m), 2.14−2.23 (2H, m), 2.37−2.47 (2H, m), 2.70 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.43 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.50 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 6.7 Hz), 8.39 (1H, s)
53E) 2-[1-(ベンジルアミノ)シクロブチル]エチルアミンの調製
Figure 2010539170
LiAlH4(570mg、15.0ミリモル)をTHF(30mL)中の[1-(ベンゾイルアミノ)シクロブチル]アセトアミド(687mg、3.00ミリモル)の溶液に室温で30分かけて少しずつ添加し、この混合物を5時間加熱還流した。この混合物を氷水浴に冷却し、水性THFと数滴の水を添加し、この混合物を一晩放置した。この混合物をセライトによりろ過し、この溶液を無水Na2SO4で乾燥した。この溶液を減圧下で濃縮して、標記化合物を淡黄色の油(609mg、99%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65−1.80 (2H, m), 1.82 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.86−2.02 (4H, m), 2.82 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.65 (2H, s), 7.20−7.38 (5H, m)
53F) 2-[1-(ベンジルアミノ)シクロブチル]-N-(tert-ブトキシカルボニル)エチルアミンの調製
Figure 2010539170
Boc2O(230mg、1.05ミリモル)を、THF(1mL)中の2-[1-(ベンジルアミノ)シクロブチル]エチルアミン(205mg、1.00ミリモル)の溶液に氷水浴に添加した。この混合物を氷水浴中で30分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt:ヘキサン = 2:1)処理して、標記化合物を無色の固形物(164mg、54%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (9H, s), 1.60−1.84 (6H, m), 1.84−1.94 (2H, m), 2.92−3.04 (2H, m), 3.53 (2H, s), 6.83 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.29 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.35 (2H, d J = 7.3 Hz)
53G) 2-(1-アミノシクロブチル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)エチルアミンの調製
Figure 2010539170
EtOH(5mL)中の2-[1-(ベンジルアミノ)シクロブチル]-N-(tert-ブトキシカルボニル)エチルアミン(117mg、0.384ミリモル)の溶液に10% Pd-C(35mg)を添加し、この混合物をH2ガス5kgf/cm2下に室温で5時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を蒸留して、標記化合物を無色の固形物(76.0mg、92%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (9H, s), 1.49―1.58 (2H, m), 1.62−1.77 (4H, m), 1.82−1.91 (2H, m), 2.92−3.01 (2H, m), 6.78 (1H, t, J = 5.5 Hz)
53H) エチル3-[1-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロブチルアミノ]-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレートの調製
Figure 2010539170
エチル3-オキソ-3-(2,3,4,5-テトラフルオロフェニル)プロピオネート(5.28g、20.0ミリモル)、Ac2O(11.4mL、0.121モル)及びオルトギ酸トリエチル(6.66mL、40.0ミリモル)の撹拌溶液を、120℃で3時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、高真空中で乾燥した。無水トルエン(70mL)中のこの残留物の混合物に無水トルエン(30mL)中の2-[1-(ベンジルアミノ)シクロブチル]-N-(tert-ブトキシカルボニル)エチルアミン(4.29g、20.0ミリモル)を0℃でゆっくりと添加し、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt:ヘキサン = 2:1)処理して、標記化合物を淡黄色の油状物(9.10g、93%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (0.7H, t, J = 7.3 Hz), 1.10 (2.3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.90−2.07 (4H, m), 2.17−2.38 (4H, m), 3.12−3.23 (2H, m), 4.00−4.15 (2H, m), 4.53−4.65 (1H, br), 6.95−7.03 (0.7H, m), 7.05−7.13 (0.3H, m), 8.13 (1H, d, J = 14.1 Hz), 9.88 (0.3H, d, J = 13.5 Hz), 11.29 (0.7H, d, J = 13.5 Hz). HRMS (ESI+) C18H19F4NO4 [M+H]+: 計算値489.20126; 測定値489.20200
53I) エチル1'-(tert-ブトキシカルボニル)-10',11'−ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾジアゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
DMF(5mL)中のエチル3-[1-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロブチルアミノ]-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレート(500mg、1.02ミリモル)の溶液を、氷水浴中で冷却した。NaH(82.0mg、2.05ミリモル)を添加し、この混合物を30分間、次に室温で2時間の撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、この混合物に水を少しずつ添加した。得られた沈澱をろ過によって合わせ、水及びジイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、乾燥して、標記化合物(312mg、68%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (5H, s), 1.54 (4H, s), 1.67−1.80 (1H, m), 1.80−1.95 (1H, m), 2.10−2.22 (1H, m), 2.22−2.37 (2H, m), 2.40−2.56 (1H, m), 2.65−2.80 (2H, m), 4.17−4.37 (3H, m), 7.93−8.01 (1H, m), 8.47 (0.44H, s), 8.51 (0.56H, s)
53J) エチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-9'-ニトロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾジアゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
濃H2SO4(60mL)中のエチル1'-(tert-ブトキシカルボニル)-10',11'-ジフルオロ-2',3'−ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾジアゼピン]-7'-カルボキシレート(5.50g、12.3ミリモル)の溶液を、固体KNO3(1.37g、13.6ミリモル)で0℃において少しずつ処理した。0℃で1時間撹拌した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって合わせ、水洗した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2-AcOEt = 1:1)処理して、標記化合物を黄色の固形物(3.28g、68%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.63−1.75 (1H, m), 1.85−1.98 (1H, m), 2.35−2.57 (6H, m), 3.47−3.55 (2H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.96−7.02 (1H, m), 8.32 (1H, s)
53K) エチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾジアゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
DMF(77mL)中のエチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-9'-ニトロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾジアゼピン]-7'-カルボキシレート(1.23g、3.13ミリモル)の溶液を、10% Pd/C(250mg)により大気圧下に水素で50℃において1時間処理した。触媒をセライトによるろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH = 2:1)処理して、標記化合物を黄色の固形物(1.00g、88%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62−1.73 (1H, m), 1.82―1.96 (1H, m), 2.24−2.41 (4H, m), 2.45−2.60 (2H, m), 3.27−3.38 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.28−5.34 (1H, m), 7.10 (2H, brs), 8.12 (1H, s)
53L) 9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾジアゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
2N NaOH(7.0mL、14.0ミリモル)を、EtOH(15mL)中のエチル9'-アミノ-10',11'−ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾジアゼピン]-7'-カルボキシレート(515mg、1.41ミリモル)の混合物に室温で添加し、この混合物を50℃で3時間加熱した。この反応混合物に2N HCl(7.0mL)及び水を添加した。得られた沈澱をろ過によって集め、連続して水洗し、乾燥して、標記化合物(397mg、83%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.61―1.73 (1H, m), 1.82−1.97 (1H, m), 2.30−2.44 (4H, m), 2.55―2.69 (2H, m), 3.25−3.50 (2H, m), 5.53−5.59 (1H, br), 7.03 (2H, brs), 8.35 (1H, s), 14.75 (1H, s)
53M) 9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾジアゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
DMSO(4mL)中の9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾジアゼピン]-7'-カルボン酸(300mg、0.895ミリモル)、N-(2-ピリジニル)-1,2-エタンジアミン(185mg、1.35ミリモル)及びトリエチルアミン(0.23mL)の溶液を、120℃で5時間撹拌した。この反応混合物を氷水に少しずつ添加し、この混合物をCH2CH2で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH = 10:1)処理して、標記化合物を黄色の固形物(259mg、64%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.58―1.70 (1H, m), 1.78−1.92 (1H, m), 2.21−2.38 (4H, m), 2.43−2.60 (2H, m), 3.19−3.37 (2H, m), 3.37−3.51 (4H, m), 4.50 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.50−5.58 (1H, br), 6.42−6.51 (2H, m), 6.65 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.82 (2H, brs), 7.36 (1H, td, J = 6.7 & 1.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 4.9 & 1.2 Hz), 8.18 (1H, s), 15.28 (1H, s). HRESIMS (+) 453.20466 (C23H26FN6Oの計算値, 453.20504)
実施例54:
8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[オキソラン-3,3(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸
54A)[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)オキソラン-3-イル]メタノールの調製
Figure 2010539170
THF(60mL)中の1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸(6.57g、28.4ミリモル)の溶液に、LiAlH4(2.89g、61.0モル)を室温で添加した。5時間撹拌した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、30分間撹拌した。この混合物にAcOEtを添加し、30分間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液をAcOEtで抽出した。この抽出混合物を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:AcOEt 1:1)によって精製して、[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)オキソラン-3-イル]メタノール(2.82g、46%)を無色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.36 (9H, s), 1.84-1.91 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 3.46 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.59-3.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.66-3.70 (3H, m), 4.83 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.78 (1H, brs)
54B) (3-アミノオキソラン-3-イル)メタノール塩酸塩の調製
Figure 2010539170
4M HCl-ジオキサン(30mL)中の[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)オキソラン-3-イル]メタノール(2.50g、11.5ミリモル)の溶液を室温で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、乾燥して、(3-アミノオキソラン-3-イル)メタノール塩酸塩を薄茶色の油状物(2.17g、量的)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.89-2.01 (2H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.71-3.76 (1H, m), 3.86-3.92 (1H, m), 8.33 (3H, brs)
54C) エチル3-[3-[1-(ヒドロキシメチル)]オキソラニルアミノ]-((2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレートの調製
Figure 2010539170
エチル2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイルアセテート(3.04g、11.5ミリモル)、Ac2O(6.52mL、69.0ミリモル)及びオルトギ酸トリエチル(3.83mL、23.0ミリモル)の撹拌溶液を、130℃で3時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、高真空中で乾燥した。この粗生成物をEtOH(50mL)に溶解し、(3-アミノオキソラン-3-イル)メタノール塩酸塩(2.17g、11.5ミリモル)、トリエチルアミン(1.92mL、13.8ミリモル)を添加した。室温で17時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 4 : 1→1 : 2)によって精製して、3-[3-[1-(ヒドロキシメチル)オキソラニルアミノ]-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレート(4.18g、93%)を黄色の油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO)δ0.87 (3H x 1/4, t, J = 7.3 Hz), 0.99 (3H x 3/4, t, J = 7.3 Hz), 2.09-2.14 (2H, m), 3.56-3.74 (3H, m), 3.78-3.97 (5H, m), 5.50 (1H x 1/4, t, J = 5.5 Hz), 5.54 (1H x 3/4, t, J = 5.5 Hz), 7.33-7.46 (1H, m), 8.20-8.27 (1H, m), 9.88 (1H x 1/4, d, J = 14.7 Hz), 11.27 (1H x 3/4, d, J = 14.7 Hz)
54D) エチル-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
DMF(50mL)中の3-[3-[1-(ヒドロキシメチル)オキソラニルアミノ]-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレート(3.94g、10.6ミリモル)の溶液に、60% NaH/油(892mg、22.3ミリモル)をアルゴン雰囲気下に氷冷しながら添加した。60℃で5時間撹拌した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって集め、水及びEtOHで洗浄し、乾燥して、エチル9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ-[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレート(2.93g、79%)を無色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.38-2.42 (2H, m), 3.78 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.92-3.98 (1H, m), 4.09-4.14 (1H, m), 4.20-4.25 (3H, m), 4.57 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.65 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 10.4, 8.6 Hz), 8.50 (1H, s)
54E) エチル-9',10'-ジフルオロ-8'-ニトロ-7'-オキソスピロ-[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
濃H2SO4(40mL)中のエチル9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレート(2.90g、8.26ミリモル)の溶液を、固体KNO3(1.17g、11.6ミリモル)で0℃において少しずつ処理した。0℃で2時間撹拌した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって集め、水洗し、乾燥して、エチル9',10'-ジフルオロ-8'-ニトロ-7'-オキソスピロ[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド-[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレート(3.20g、98%)を無色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.41-2.46 (2H, m), 3.78 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.92-3.98 (1H, m), 4.09-4.14 (1H, m), 4.21-4.29 (3H, m), 4.62 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.72 (1H, d, J = 11.6 Hz), 8.53 (1H, s)
54F) エチル-8'-アミノ-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ-[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
AcOH(40mL)中のエチル9',10'-ジフルオロ-8'-ニトロ-7'-オキソスピロ[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレート(3.15g、7.95ミリモル)及び鉄(2.66mg、47.7ミリモル)の混合物を、90℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、DMFを添加し、この混合物をセライトによりろ過した。ろ液をは水に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって集め、乾燥して、エチル8'-アミノ-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレート(1.54g、53%)を無色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.29-2.38 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.90-3.96 (1H, m), 4.06-4.11 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.41 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.42 (2H, brs), 8.34 (1H, s)
54G) 8'-アミノ-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
AcOH-H2O-H2SO4(2:1:0.3 v/v、26.4mL)中の混合物中のエチル8'-アミノ-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキシレート(1.51g、4.12ミリモル)の溶液を、100℃で2時間加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、撹拌した。30分後、得られた沈澱をろ過によって集め、水洗し、乾燥して、8'-アミノ-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸(1.32g、95%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.38-2.44 (2H, m), 3.76 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.91-3.97 (1H, m), 4.09-4.14 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.38 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.50 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.36 (2H, brs), 8.59 (1H, s), 14.62 (1H, s)
54H) 8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[3-(2-ピリジル)プロピルアミノ]スピロ[オキソラン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
DMSO(4mL)中の8'-アミノ-9',10'-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸(300mg、0.887ミリモル)、3-(2-ピリジル)プロピルアミン(181mg、1.33ミリモル)及びトリエチルアミン(0.185mL、1.33ミリモル)の溶液を、100℃で6時間撹拌した。この反応混合物に、水と飽和NH4Cl溶液をpH〈 4まで添加し、30分間撹拌した。得られた沈澱を、ろ過によって集め、水及びEtOHで洗浄し、乾燥して、8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[3-(2-ピリジル)プロピルアミノ]スピロ[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸(373mg、93%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.90-1.98 (2H, m), 2.26-2.39 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.42-3.51 (2H, m), 3.73 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.91-3.97 (1H, m), 4.07-4.13 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.24 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.35 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.01-6.10 (1H, m), 6.92 (2H, brs), 7.18 (1H, dd, J = 6.7, 5.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.42 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 4.3 Hz), 15.27(1H, s). HRESIMS (+) 455.17350 (C23H23FN4O5の計算値, 455.17307)
実施例55-81:
上述の手順を用いることにより、実施例55〜81の化合物を調製した。
Figure 2010539170
Figure 2010539170
Figure 2010539170
Figure 2010539170
Figure 2010539170
Figure 2010539170
Figure 2010539170
実施例82: 9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]
Figure 2010539170
無水DMSO(6mL)中の9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸(300mg、0.662ミリモル)及びシアン化ナトリウム(325mg、6.63ミリモル)の混合物を120℃で3時間撹拌した。冷却後、この反応混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。この抽出混合液を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NH-DM2035(Fuji Sylysia Chemical社) EtOAc)によって精製して、標記化合物(197mg、72%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.72 (1H, m), 1.80-1.93 (1H, m), 2.28-2.44 (6H, m), 3.39 (2H, q, J = 5.5 Hz), 3.45-3.53 (2H, m), 4.10-4.19 (2H, m), 5.55 (1H, td, J = 6.1, 2.4 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.42-6.47 (2H, m), 6.61 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.01 (2H, brs), 7.31-7.36 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 4..9, 1.2 Hz) HRESIMS (+): 410.19901 (C22H25FN5O2の計算値, 410.19923)
実施例83 - 85:
9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]を上で調製した同じ方法で以下の化合物を調製した。実施例82の手順に従って下記化合物を調製した。
Figure 2010539170
Figure 2010539170
実施例86: 9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキサミド
Figure 2010539170
トリエチルアミン(0.14mL、1.00ミリモル)及びエチルクロロホーメート(0.076mL、0.795ミリモル)を、DMF(5mL)中の9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸(300mg、0.662ミリモル)の溶液に0℃で添加した。0℃で1.5時間撹拌した後、25%NH3水溶液(5mL)を添加した。この混合物を室温で6時間の撹拌した。この反応混合物を水(200mL)に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。混合物を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 50:1)によって精製して、標記化合物(270mg、90%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.73 (1H, m), 1.90 (1H, q, J = 9.2 Hz), 2.28-2.47 (6H, m), 3.42 (2H, q, J = 5.5 Hz), 3.49-3.57 (2H, m), 4.11-4.25 (2H, m), 5.85-5.89 (1H, m), 6.42-6.49 (2H, m), 6.64 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.08 (2H, brs), 7.26 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.31-7.37 (1H, m), 7.95 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 8.26 (1H, s), 9.13 (1H, d, J = 4.9 Hz). HRESIMS (+): 453.20594 (C23H26FN6O3の計算値, 453.20504)
実施例87: 8'-アミノ-9'-フルオロ-7-オキソ-10'-[3-(2-ピリジル)プロピルアミノ]スピロ[オキソラン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキサミド
Figure 2010539170
実施例86の手順に従って実施例54の化合物から標記化合物を調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.88-1.96 (2H, m), 2.18-2.25 (1H, m), 2.30-2.37 (1H, m), 2.76 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37-3.47 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.91-3.96 (1H, m), 4.05-4.12 (2H, m), 4.21 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.29 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.62-5.69 (1H, m), 7.01 (2H, brs), 7.17 (1H, dd, J = 6.7, 5.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.67 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.48 (1H, s), 9.18 (1H, d, J = 4.9 Hz)
実施例88: 9'-アミノ-10'-フルオロ-2,3-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボヒドラジド
Figure 2010539170
トリエチルアミン(0.185mL、1.33ミリモル)及びエチルクロロホーメート(0.100mL、1.04ミリモル)を、DMF(6mL)中の9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸(400mg、0.882ミリモル)の溶液に0℃で添加した。0℃で1.5時間撹拌した後、ヒドラジン１水和物(4mL)を添加した。この混合物を室温で6時間の撹拌した。この反応混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、固形物をろ過によって集め、乾燥して、標記化合物(369mg、89%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1. 63-1.73 (1H, m), 1.83-1.97 (1H, m), 2.26-2.55 (6H, m), 3.42 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.49-3.57 (2H, m), 4.12-4.25 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 4.3 Hz), 5.87 (1H, td, J = 6.1, 1.8 Hz), 6.42-6.48 (2H, m), 6.64 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.07 (2H, brs), 7.31-7.37 (1H, m), 7.95 (1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 8.23 (1H, s), 10.47 (1H, s). HRESIMS (+): 468.2143 (C23H27FN7O3の計算値, 468.2159)
実施例89: 9'-アミノ-10'-フルオロ-2,3-ジヒドロ8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボヒドロキサミン酸
Figure 2010539170
トリエチルアミン(0.185mL、1.33ミリモル)及びエチルクロロホーメート(0.100mL、1.04ミリモル)をDMF(6mL)中の9'-アミノ-10'-フルオロ-2,3-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸(400mg、0.882ミリモル)の溶液に0℃で添加した。0℃で1.5時間撹拌した後、50%NH2OH水溶液(3mL)を添加した。この混合物を室温で6時間撹拌し、水(60mL)に注ぎ入れた。得られた固形物をろ過によって集め、乾燥した。残留物をMeOHから再結晶して、標記化合物(135mg、33%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.73 (1H, m), 1.84-1.97 (1H, m), 2.28-2.56 (6H, m), 3.42 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.50-3.57 (2H, m), 4.12-4.26 (2H, m), 5.87-5.93 (1H, m), 6.42-6.48 (2H, m), 6.64 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.05 (2H, brs), 7.32-7.36 (1H, m), 7.95 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 8.22 (1H, s), 9.02 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.54 (1H, d, J = 1.8 Hz). . HRESIMS (+): 469.2036 (C23H26FN6O4の計算値, 469.2000)
実施例90: 9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-N-メチル-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキサミド
Figure 2010539170
トリエチルアミン(0.185mL、1.33ミリモル)及びエチルクロロホーメート(0.100mL、1.04ミリモル)を、DMF(6mL)中の9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸(400mg、0.882ミリモル)の溶液に0℃で添加した。0℃で1.5時間撹拌した後、THF(4mL)中の2Mメチルアミンを添加した。この混合物を室温で6時間の撹拌した。この反応混合物を水(60mL)に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。抽出混合物を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 20:1)によって精製して、標記化合物(370mg、90%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.73 (1H, m), 1.84-1.97 (1H, m), 2.28-2.48 (6H, m), 3.41 (3H, d, J = 4.9 Hz), 2.79 (2H, q, J = 5.5 Hz), 3.49-3.56 (2H, m), 4.12-4.24 (2H, m), 5.85 (1H, td, J = 5.5, 2.4 Hz), 6.42-6.48 (2H, m), 6.61-6.66 (1H, m), 7.07 (2H, brs), 7.31-7.36 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.25 (1H, s), 9.64 (1H, q, J = 4.9 Hz). HRESIMS (+): 467.2182 (C23H28FN6O3の計算値, 467.2207)
実施例91:
9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボニトリル
91A) 9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'−ジヒドロ-8'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキサミドの調製
Figure 2010539170
トリエチルアミン(2.50mL、17.9ミリモル)及びエチルクロロホーメート(1.36mL、14.2ミリモル)を、DMF(200mL)中の9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸(4.00g、11.9ミリモル)の懸濁液に添加した。0℃で2時間撹拌した後、25%NH3水溶液(7mL)を添加し、この混合物を室温で3時間の撹拌した。この反応混合物を水(1.5L)に注ぎ入れ、得られた沈澱をろ過によって集め、水洗し、乾燥して、標記化合物(3.23g、81%)を褐色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.76 (1H, m), 1.87-2.00 (1H, m), 2.35-2.48 (4H, m), 2.53-2.64 (2H, m), 4.30-4.42 (2H, m), 7.33-7.68 (3H, m), 8.44 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 4.3 Hz) ESIMS (+): 336 [M+H] +
91B) 9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボニトリルの調製
Figure 2010539170
トリエチルアミン(4.38mL、31.4ミリモル)及びCH2Cl2(30mL)中のトリフルオロ酢酸無水物(2.68mL、19.3ミリモル)の溶液を、CH2Cl2(120mL)中の9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキサミド(1.70g、5.06ミリモル)の懸濁液に0℃で添加した。0℃で1時間の撹拌した後、この反応混合物を、水、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NH-DM2035(Fuji Sylysia Chemical社) ヘキサン:CH2Cl2 1:1)によって精製して、標記化合物(1.12g、70%)を無色の固形物として得た。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.73 (1H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 2.35-2.57 (6H, m), 4.32-4.42 (2H, m), 7.48 (2H, brs), 8.41 (1H, s) ESIMS (+): 318 [M+H] +
91C) 9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボニトリルの調製
Figure 2010539170
無水DMSO(16mL)中の9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボニトリル(830mg、2.62ミリモル)、N-(2-ピリジル)-1,2-エタンジアミン(718mg、5.23ミリモル)及びトリエチルアミン(0.730mL、0.330ミリモル)の混合物を、60℃で10時間撹拌した。冷却した後、この反応混合物を氷水(150mL)に注ぎ入れた。得られた沈澱をろ過によって集め、水洗し、乾燥した。得られた固形物をカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NH-DM2035(Fuji Sylysia Chemical社) ヘキサン:CH2Cl2 1:2→CH2Cl2→CH2Cl2:MeOH 100:1)によって精製して、標記化合物(860mg)を褐色の固形物として得た。この固形物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 30:1)によって再び精製して、標記化合物(500mg、44%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.72 (1H, m), 1.80-1.92 (1H, m), 2.30-2.47 (6H, m), 3.41 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.48-3.56 (2H, m), 4.13-4.24 (2H, m), 5.93-6.01 (1H, m), 6.42-6.48 (2H, m), 6.65 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.05 (2H, brs), 7.31-7.37 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 8.16 (1H, s). HRESIMS (+): 435.19403 (C23H24FN6O2の計算値, 435.19443)
実施例92: 8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[3-(2-ピリジル)プロピルアミノ]スピロ[オキソラン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボニトリル
Figure 2010539170
CH2Cl2(2mL)中の8'-アミノ-9'-ジフルオロ-7'-オキソ-10'-[3-(2-ピリジル)プロピルアミノ]-スピロ[オキソラン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキサミド(165mg、0.364ミリモル)、POCl3(167mg、1.09ミリモル)及びトリエチルアミン(0.254mL、1.82ミリモル)の混合物を、室温で10時間撹拌した。この反応混合物に、NaHCO3飽和水溶液をpH 〉7に添加し、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 1:1→EtOAc→EtOAc:MeOH 10:1)によって精製して、8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[3-(2-ピリジル)プロピルアミノ]スピロ[オキソラン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボニトリル(42.4mg、27%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.88-1.95 (2H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 2.35-2.42 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.38-3.46 (2H, m), 3.70 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.89 (1H, td, J = 8.6, 5.5 Hz), 3.97 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.13-4.19 (1H, m), 4.22 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.24 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.73-5.80 (1H, m), 6.99 (2H, brs), 7.18 (1H, dd, J = 6.7, 5.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.23 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 4.3 Hz). HRESIMS (+) 436.17877 (C23H22FN5O3の計算値, 436.17849)
実施例93: 9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[3-(1-イミダゾリル)プロピルアミノ]スピロ-[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド-[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボニトリル
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボニトリルから標記化合物を調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80-2.04 (2H, m), 2.06-2.13 (1H, m), 2.38-2.55 (6H, m), 3.44 (2H, dq, J = 2.4, 6.7 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.31-4.40 (2H, m), 4.46 (1H, td, J = 6.7, 1.8 Hz), 6.50 (2H, brs), 6.93 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.09 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.49 (1H, s), 7.65 (1H, s). HRESIMS (+): 423.19445 (C23H23FN6O2の計算値, 423.19448)
実施例94:
9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-6'-メチル-8-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸
94A) エチル10',11'-ジフルオロ-2',3',6',7-テトラヒドロ-6'-メチル-9'-ニトロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
THF(10.8mL、32.4ミリモル)中の3Mメチルマグネシウムクロライドを、THF(200mL)中のエチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-9'-ニトロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(3.88g、9.84ミリモル)の撹拌混合物及びヨウ化銅(562mg、2.95ミリモル)にアルゴン雰囲気下に-78℃で添加された。この反応混合物を室温で24時間撹拌し、水(1L)に注ぎ入れた。濃HCl(50mL)をpH〈 1まで添加し、この混合物を30分間撹拌した。この粗生成物をAcOEtで抽出し、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 20:1→5:1)によって精製して、標記化合物(1.71g、42%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60-1.69 (1H, m), 1.72-1.83 (1H, m), 1.94-2.15 (4H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.51-2.57 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.39-4.50 (2H, m), 4.58-4.63 (1H, m), 11.64(1H, s)
94B) エチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-6'-メチル-9'-ニトロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
CH2Cl2(40mL)中のエチル10',11'-ジフルオロ-2',3',6',7'-テトラヒドロ-6'-メチル-9-ニトロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(1.50g、3.66ミリモル)及び二酸化マンガン(32.0g、366ミリモル)の混合物を、室温で40時間撹拌した。この混合物をセライトによりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 2:1→1:2)によって精製して、標記化合物(168mg、11%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59-1.67 (1H, m), 1.81-1.88 (1H, m), 2.08-2.18 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.34-2.54 (4H, m), 2.80-2.92 (1H, m), 4.20-4.27 (2H, m), 4.63-4.83 (2H, m)
94C) エチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-6'-メチル-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
AcOH(4mL)中のエチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-6'-メチル-9-ニトロ-8'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(160mg、0.392ミリモル)及び鉄(146mg、2.35ミリモル)の混合物を、90℃で3時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、1M HCl水溶液を添加した。この粗生成物をAcOEtで抽出し、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を乾燥して、標記化合物(146mg、98%)を黄色のアモルファス固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58-1.65 (1H, m), 1.75-1.87 (1H, m), 1.93-2.05 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.22-2.34 (2H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 4.26-4.36 (1H, m), 4.53-4.64 (1H, m), 7.23 (2H, brs)
94D) 9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-6'-メチル-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
EtOH(1.4mL)中のエチル9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-6'-メチル-8-オキソスピロ-[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(136mg、0.359ミリモル)及び1M水NaOH(1.4mL)の混合物を、5時間撹拌還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、2M HCl水溶液をpH < 3まで添加した。得られた沈澱を減圧下でろ過によって集め、水洗し、乾燥して、標記化合物(110mg、87%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.61 (1H, m), 1.77-1.85 (1H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.28-2.40 (3H, m), 2.52-2.58 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.76-2.84 (1H, m), 4.38 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 7.27 (2H, brs), 15.18 (1H, brs)
94E) 9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-6'-メチル-8-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
DMSO(3mL)中の9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-6'-メチル-8-オキソスピロ-[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸(100mg、0.285ミリモル)、N-(2-ピリジル)-1,2-エタンジアミン(58.7mg、0.428ミリモル)及びトリエチルアミン(0.0597mL、0.428ミリモル)の溶液を、100℃で5時間撹拌した。この反応混合物をNH4Cl飽和水溶液に注ぎ入れた後、この粗生成物をCH2Cl2で抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー(EtOAc: MeOH 20:1)によって精製して、標記化合物(70.3mg、53%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.59 (1H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 2.23-2.32 (2H, m), 2.37-2.45 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.66-2.75 (1H, m), 3.40-3.47 (2H, m), 3.51-3.62 (2H, m), 4.19 (1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 6.10-6.16 (1H, m), 6.43-6.49 (2H, m), 6.64-6.70 (1H, m), 6.88 (2H, brs), 7.34 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.95-7.96 (1H, m), 16.08 (1H, brs). HRESIMS (+): 468.20454 (C24H26FN5O4の計算値, 468.2047)
実施例95:
9'-アミノ-10'-クロロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸
95A) エチル10'-アミノ-11'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-9'-ニトロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
DMF(50mL)中のエチル10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-9'-ニトロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(5.00g、12.7ミリモル)及び(NH4)2CO3(11.0g、114ミリモル)の混合物を、90℃で21時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、得られた沈澱を減圧下でろ過によって集め、熱AcOEt及び熱EtOHで連続して洗浄し、乾燥して、標記化合物(2.51g、50%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.65-1.76 (1H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 2.41-2.46 (4H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.47-4.50 (2H, m), 6.07 (2H, brs), 8.26 (1H, s)
95B) エチル10'-クロロ-11'-フルオロ-2'3-ジヒドロ9'-ニトロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
エチル10'-アミノ-11'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-9'-ニトロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(2.51g、6.41ミリモル)を、CH3CN(64mL)中の亜硝酸tert-ブチル(1.14mL、9.62ミリモル)と塩化銅(II)(1.81g、12.8ミリモル)の混合物に添加し、この混合物を室温で20時間撹拌した。この反応混合物を水(300mL)に注ぎ入れ、濃HCl(50mL)をpH〈 1まで添加し、得られた沈澱をろ過によって集め、熱EtOHで洗浄し、乾燥して、標記化合物(2.17g、82%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.67-1.75 (1H, m), 1.92-1.99 (1H, m), 2.41-2.53 (4H, m), 2.66-2.69 (2H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.60-4.63 (2H, m), 8.42 (1H, s)
95C) エチル9'-アミノ10'-クロロ-11'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレートの調製
Figure 2010539170
AcOH(50mL)中のエチル10'-クロロ-11'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-9'-ニトロ-8'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(2.17g、5.28ミリモル)と鉄(1.97g、31.7ミリモル)の混合物を、90℃で5時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、この残留物をAcOEtに溶解し、30分間撹拌した。得られた沈澱をセライトによるろ過によって除去した。ろ液を水、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を熱EtOHで洗浄して、標記化合物(1.03g、51%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.65-1.75 (1H, m), 1.89-1.96 (1H, m), 2.38-2.47 (4H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.30-4.41 (2H, m), 7.33-7.55 (2H, m), 8.23 (1H, s)
95D) 9'-アミノ-10'-クロロ-11'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
AcOH-H2O-H2SO4(2:1:0.3 v/v、6.6mL)の混合物中のエチル9'-アミノ-10'-クロロ-11'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボキシレート(1.03g、2.70ミリモル)の溶液を、100℃で2時間加熱した。氷水を添加し、この混合物を30分間撹拌した。得られた沈澱を減圧下でろ過によって集め、水洗し、乾燥して、標記化合物(908mg、95%)を無色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.65-1.74 (2H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 2.40-2.69 (4H, m), 4.25-4.51 (2H, m), 7.73 (2H, brs), 8.49 (1H, s), 14.56 (1H, s)
95E) 9'-アミノ-10'-クロロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソ-11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸の調製
Figure 2010539170
DMSO(10mL)中の9'-アミノ-10'-クロロ-11'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸(900mg、2.55ミリモル)、N-2-ピリジニル-1,2-エタンジアミン(525mg、3.83ミリモル)及びトリエチルアミン(0.534mL、3.83ミリモル)の溶液を、100℃で7時間撹拌した。この反応混合物にNH4Cl飽和水溶液をpH〈 3まで添加し、得られた沈澱を真空ろ過によって集め、水洗した。この粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー(CH2Cl2: MeOH 50:1)によって精製して、標記化合物(565mg、47%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.72 (1H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.32-2.66 (6H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.62-3.66 (2H, m), 3.94-4.53 (2H, m), 6.00 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.44-6.47 (2H, m), 6.66 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.07-7.63 (3H, m), 7.94 (1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 8.29 (1H, s), 15.15 (1H, s). HRESIMS (+): 470.15831 (C23H24ClN5O4の計算値, 470.1595)
実施例96-98:
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]-キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸又は9'-アミノ-10',11'-ジフルオロ-2',3'-ジヒドロ-8'-オキソスピロ-[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,4]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸から化合物96-98を調製した。
実施例96: 10-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
MS (EP) m/z: 442.0 (M+1) (C22H24FN5O4の計算値, 441.18)
実施例97: 9-アミノ-10-フルオロ-8-オキソ-11-(3-(ピリジン-2-イルアミノ)ピロリジン-1-イル)-3,8-ジヒドロ-2H-スピロ[[1,4]オキサゼピノ[2,3,4-ij]キノリン-4,1'-シクロブタン]-7-カルボン酸
Figure 2010539170
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.73 (1H, m), 1.81-1.97 (2H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 2.47-2.51 (6H, m), 3.42-3.53 (1H, m), 3.85-3.97 (3H, m), 4.11-4.29 (3H, m), 6.44-6.51 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.94 (2H, brs), 7.32-7.39 (1H, m), 7.96 (1H, dd, J = 6.1, 1.2 Hz), 8.26 (1H, s), 15.13 (1H, brs). HRESIMS (+): 480.20547 (C25H27FN5O4の計算値, 480.20471)
実施例98: 8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-(3-(ピリジン-2-イルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2',7'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロペンタン-1,3'-ピリド[3,2,1-ij]キノリン]-6'-カルボン酸
Figure 2010539170
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-2.04 (9H, m), 2.08-2.19 (1H, m), 3.50-3.58 (1H, m), 3.71-3.80 (1H, m), 3.81-3.90 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.08 (2H, s), 4.33-4.42 (1H, m), 6.44-6.51 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.88 (2H, brs), 7.32-7.38 (1H, m), 7.97 (2H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 8.38(1H, s), 15.19 (1H, s). HRESIMS (+):480.20378 (C25H27FN5O4の計算値, 480.20471)
実施例99: 9-アミノ-10-フルオロ-6-メチル-11-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-2H-スピロ[[1,4]オキサゼピノ[2,3,4-ij]キノリン-4,1'-シクロブタン]-8(3H)-オン
Figure 2010539170
無水DMSO(2mL)中の9'-アミノ-10'-フルオロ-2',3'-ジヒドロ-6'-メチル-8-オキソ11'-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,4'-[4H,8H]ピリド[1,2,3-ef][1,5]ベンゾキサゼピン]-7'-カルボン酸(42.7mg、0.0913ミリモル)とシアン化ナトリウム(46.1mg、0.913ミリモル)の混合物を150℃で8時間撹拌した。冷却した後、この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液に注入し、EtOAcで抽出した。抽出混合液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取用TLC(シリカゲル60(Merck社) EtOAc: MeOH 10:1)によって精製して、標記化合物(20.8mg、54%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.60 (1H, m), 1.73-1.79 (1H, m), 2.10 (3H, s), 3.27-3.33 (6H, m), 3.37-3.41 (2H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 3.96-4.53 (2H, m), 5.41-5.47 (1H, m), 5.57 (1H, s), 6.42-6.47 (2H, m), 6.60 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.84 (2H, brs), 7.33 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.93-7.95 (1H, m). HRESIMS (+): 424.21446 (C23H26FN5O2の計算値, 424.21488)
実施例: 100
8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[3-(4,6-ビストリフルオロピリジン-2-イル)プロピルアミノ]スピロ[オキソラン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボニトリル
100A) tert-ブチル3-(4,6-ビストリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピルカルバメートの調製
Figure 2010539170
THF(12mL)中のtert-ブチルアリルカルバメート(1.95g、12.4ミリモル)の撹拌溶液に、0.5モル/Lの9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(29.8mL、14.9ミリモル)をアルゴン雰囲気下に室温で添加した。室温で4時間撹拌した後、この反応混合物にDMF(12mL)中の2-ブロモ-4,6-ビストリフルオロメチルピリジン(3.65g、12.4ミリモル)の溶液、Pd(OAc)2(278mg、1.24ミリモル)、DPPF(859mg、1.55ミリモル)及びK2CO3(2.92g、21.1ミリモル)を添加し、室温7時間撹拌した。この反応混合物に水を添加し、この粗生成物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 10:1→2:1)によって精製して、tert-ブチル3-(4,6-ビストリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピルカルバメート(3.41g、74%)を無色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.44 (9H, s), 1.96-2.03 (2H, m), 2.98-3.02 (2H, m), 3.20-3.25 (2H, m), 4.71 (1H, brs), 7.59 (1H, s), 7.72 (1H, s) CIMS (+) 373 [M+H] +
100B) 3-(4,6-ビストリフルオロピリジン-2-イル)プロピルアミンの調製
Figure 2010539170
EtOAc(20mL)中の4モル/Lの塩化水素中のtert-ブチル3-(4,6-ビストリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピルカルバメート(3.10g、8.33ミリモル)の溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、沈澱に1モル/LのNaOH水溶液を添加してアルカリ性にし、この粗生成物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。沈澱を乾燥して、3-(4,6-ビストリフルオロピリジン-2-イル)プロピルアミン(2.26g、量的)を黄色の油として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.54 (2H, brs), 1.73-1.80 (2H, m), 2.56(2H, t, J = 6.7 Hz), 2.96(2H, t, J = 7.9 Hz), 8.06 (1H, s), 8.09 (1H, s) CIMS (+) 273 [M+H] +
100C) 8'-アミノ-9',10-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキサミドの調製
Figure 2010539170
DMF(15mL)の8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[3-(ピリジン-2-イル)プロピルアミノ]スピロ[オキソラン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボン酸(1.00g、2.96ミリモル)、エチルクロロホーメート(0.312mL、3.26ミリモル)及びトリエチルアミン(0.495mL、3.55ミリモル)の溶液を、アルゴン雰囲気下に氷冷しながら2時間撹拌した。この反応混合物に25%NH3水溶液(1mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。この反応混合物に水は添加し、この粗生成物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。沈澱を乾燥し、8'-アミノ-9',10-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキサミド(186mg、81%)を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.25-2.32 (1H, m), 2.35-2.42 (1H, m), 3.74 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.91-3.97 (1H, m), 4.06-4.12 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.34 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.45 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.41 (2H, brs), 7.54 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.63 (1H, s), 8.98 (1H, d, J = 4.3 Hz)
100D) 8'-アミノ-9',10-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボニトリルの調製
Figure 2010539170
CH2Cl2(26mL)中の8'-アミノ-9',10-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボキサミド(860mg、2.55ミリモル)とトリエチルアミン(1.78mL、12.8ミリモル)の撹拌溶液に、ホスホリルクロライド(1.17g、7.65ミリモル)を氷冷しながら添加し、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下でこの粗生成物に除去し、MeOH-H2O(1: 2、50mL)を添加した。30分間撹拌した後、得られた沈澱をろ過によって集め、水洗し、乾燥して、8'-アミノ-9',10-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボニトリル(683mg、84%)を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.22-2.29 (1H, m), 2.42-2.46 (1H, m), 3.72 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.88 (1H, td, J = 8.6, 6.1 Hz), 4.05 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.16-4.22 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.38 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.40 (2H, brs), 8.46 (1H, s)
100E) 8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[3-(4,6-ビストリフルオロピリジン-2-イル)プロピルアミノ]スピロ[オキソラン-1,3(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボニトリルの調製
Figure 2010539170
DMSO(5mL)中の8'-アミノ-9',10-ジフルオロ-7'-オキソスピロ[オキソラン-3,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボニトリル(320mg、1.00ミリモル)、3-(4,6-ビストリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピルアミン(408mg、1.50ミリモル)及びトリエチルアミン(0.210mL、1.50ミリモル)の溶液を、100℃で6時間、次に120℃で2時間撹拌した。この反応混合物に、NH4Cl飽和水溶液は添加して中和し、この粗生成物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 5:1→1:1)によって精製して、8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[3-(4,6-ビストリフルオロピリジン-2-イル)プロピルアミノ]スピロ[オキソラン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボニトリル(387mg、68%)を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.95-2.02 (2H, m), 2.17-2.24 (1H, m), 2.35-2.42 (1H, m), 2.99 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.40-3.49 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.88 (1H, td, J = 9.2, 5.5 Hz), 3.96 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.14-4.20 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.24 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.71-5.81 (1H, m), 6.97 (2H, brs), 8.07 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.24 (1H, s)
HRESIMS (+) 572.15292 (C25H21F7N5O3の計算値)
実施例101-108:
上述した手順を用いることにより、実施例101〜108の化合物を調製した。
Figure 2010539170
Figure 2010539170
Figure 2010539170
実施例109及び110:
(+)-8-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[3-(ピリジン-2-イル)プロピルアミノ]スピロ[オキソラン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボニトリル及び(-)-8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[3-(ピリジン-2-イル)プロピルアミノ]スピロ[オキソラン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボニトリル
Figure 2010539170
ラセミ体の8'-アミノ-9'-フルオロ-7'-オキソ-10'-[3-(ピリジン-2-イル)プロピルアミノ]スピロ[オキソラン-1,3'(2'H)-[7H]ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン]-6'-カルボニトリル(250mg)を、分取用HPLCによってChiralpak IAカラム(φ20×250mm)と溶離剤としてMeCNを用いて流速9mL/分で1時間分離した。紫外線検出器を254nmに設定し、注射ループ容積は5mLであり、注入負荷は34-36mg/MeCN溶液であった。
実施例109; 102mg、純度 〉99%、e.e. 〉99% (Chiralpak IAカラム(φ4.6×250mm)、MeCN、1mL/分、Rt=13.6分)、[α]D 25 +10.2(c 1.00、CHCl3)
実施例110; 107mg、純度 〉99%、e.e. 〉99% (Chiralpak IAカラム(φ4.6×250mm)、MeCN、1mL/分、Rt=34.35分、[α]D 25-7.9(c 1.00、CHCl3)
実施例111-114:
a) エチル3-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレート
Figure 2010539170
エチル3-オキソ-3-(2,3,4,5-テトラフルオロフェニル)プロピオネート(10.0g、37.8ミリモル)、酢酸無水物(50mL)及びオルトギ酸トリエチル(10.0mL、56.7ミリモル)の撹拌溶液を、130℃で3時間加熱した。この混合物を濃縮し、高真空中で5時間乾燥した。この粗生成物をDCM(50mL)に溶解し、次に、1-アミノ-1-シクロプロピルメタノール(3.9g、45.3ミリモル)を室温で滴下した。1.5時間後、溶媒を蒸発によって除去して、標記化合物を黄色の固形物(9g)として得、これを精製せずに次の工程に用いた。MS(EP) m/z: 362(M+ + 1)。(C16H15F4NO4の計算値、361.29)
b) エチル9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロプロパン]-6-カルボキシレート
Figure 2010539170
エチル3-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレート(300mg、0.83ミリモル)、K2CO3末(344mg、2.49ミリモル)、及び3mlの無水DMFの混合物を、CEM Discoverマイクロ波で200℃で10分間加熱した。試料を室温まで急速に冷却した後、暗褐色の液体を得た。DMFを蒸発によって除去して、暗色の固形物を得た。固形物を50mlの酢酸エチルに溶解し、10mlの水で2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥して、標記化合物を淡黄色の固形物として得、これを精製せずに次の工程(133mg、0.415ミリモル)に用いた。MS(EP) m/z: 322(M+ + 1) (C16H13F2NO4の計算値、321.28)
c) 9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロプロパン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
EtOH/水(50:50 v/v、55mL)中のエチル9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロプロパン]-6-カルボキシレート(1.3g、4ミリモル)の溶液に、K2CO3末(1.65g、12ミリモル)を添加し、この混合物を2時間加熱還流した。溶媒を除去し乾固した。残りの固形物を2N酢酸を用いることによりpH6に酸性にした。生じた沈澱をろ過によって集め、水洗し、次に乾燥して、標記化合物(0.656g、2.24ミリモル)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (2H, t), 1.8 (2H, t), 4.56 (2H, s), 7.84 (1H, m), 8.51 (1H, s), 14.3 (1H, b) MS(EP) m/z: 294 (M+ + 1) (C14H9F2NO4の計算値, 293.22)
d) 9,10-ジフルオロ-8-ニトロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロプロパン]-6-カルボン酸
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロプロパン]-6-カルボン酸から標記化合物を調製した。MS(EP) m/z: 339(M+ + 1).(C14H8F2N2O6の計算値、338.22)
e) 9,10-ジフルオロ-8-ニトロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロプロパン]-6-カルボキサミド
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて9,10-ジフルオロ-8-ニトロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロプロパン]-6-カルボン酸から標記化合物を調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (2H, t), 1.7 (2H, t), 4.58 (2H, s), 7.66 (1H, b), 8.46 (1H, s), 8.59 (1H, b). MS(EP) m/z: 338 (M+ + 1) (C14H9F2N3O5の計算値, 337.24)
f) 8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロプロパン]-6-カルボキサミド
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて9,10-ジフルオロ-8-ニトロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロプロパン]-6-カルボキサミドから標記化合物を調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (2H, t), 1.55 (2H, t), 4.26 (2H, s), 7.30 (2H, b), 8.26 (1H, s). MS(EP) m/z: 308 (M+ + 1). (C14H11F2N3O3の計算値, 307.25).
g) 8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロプロパン]-6-カルボニトリル
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロプロパン]-6-カルボキサミドから標記化合物を調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (2H, t), 1.77 (2H, t), 4.31 (2H, s), 7.41 (2H, b), 8.51 (1H, s) MS(EP) m/z: 290 (M+ + 1) (C14H9F2N3O2の計算値, 289.24)
実施例111
10-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピルアミノ)-8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロプロパン]-6-カルボニトリル
Figure 2010539170
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロプロパン]-6-カルボニトリルから標記化合物を調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (2H, t), 1.58 (2H, t), 1.99 (2H, m), 3.65 (2H, m), 4.16 (2H, s), 4.26 (2H, m), 6.29 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.63 (1H, s), 8.04 (1H, s) MS(EP) m/z: 395 (M+ + 1) (C20H19FN6O2の計算値, 394.40)
実施例112
8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-10-(3-(ピリジン-3-イル)プロピルアミノ)-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロプロパン]-6-カルボニトリル
Figure 2010539170
DMSO(3mL)中の8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ-[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロプロパン]-6-カルボニトリル(150mg、0.52ミリモル)、3-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-アミン(176mg、1.3ミリモル)及びトリエチルアミン(108μL、1.3ミリモル)の溶液を120℃で15時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濃縮した。この粗生成物をアセトニトリルに溶解し、分取用HPLCによって精製して、標記化合物を黄色の固形物(52.9mg)として得た。MS (EP) m/z: 406.2 (M+ + 1). (C22H2OFN5O2の計算値, 405.42). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.20 (2H, t), 1.50 (2H,t), 2.00 (2H, m,), 2.94 (2H, m,), 3.51 (2H, m), 4.14 (2H, s), 7.86 (1H, m), 8.03 (1H, m), 8.41 (1H, m), 8.52 (1H, m), 8.58 (1H, s)
実施例113
8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-10-(3-(ピリジン-2-イル)プロピルアミノ)-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロプロパン]-6-カルボニトリル
Figure 2010539170
DMSO(8mL)中の8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ-[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロプロパン]-6-カルボニトリル(320mg、1.1ミリモル)及び3-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-アミン(270mg、2ミリモル)及びトリエチルアミン(221μL、2.7ミリモル)の溶液を、120℃で15時間撹拌した。この反応混合物を水に少しずつ添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この乾燥残留物をカラムクロマトグラフ(酢酸エチル、酢酸エチル-MeOH 10:1)によって精製して、標記化合物(76.9mg)を黄色の固形物として得た。MS (EP) m/z: 406.2 (M+ + 1). (C22H2OFN5O2の計算値, 405.42). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.15 (2H, t), 1.59 (2H, t),2.03 (2H, t), 2.88 (2H, t), 3.54 (2H, m), 4.15 (2H, s), 7.23 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.74 (1H, m), 8.04 (1H, s), 8.42 (1H, m)
実施例114
8-アミノ-9-フルオロ-7-オキソ-10-(3-(ピリジン-4-イル)プロピルアミノ)-2,7-ジヒドロスピロ[[1,4]-オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボニトリル
上記実施例と同様の合成手順を用いて8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-2,7-ジヒドロスピロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-3,1'-シクロペンタン]-6-カルボニトリルから標記化合物を調製することができる。
Figure 2010539170
MS (EP) m/z: 434.2 (M+1). (C24H24FN5O2の計算値, 433.49).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (d, J = 6.5Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.2Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 4H), 1.71-1.65 (m, 4H)
Hep G2細胞におけるグリコーゲン合成活性
Hep G2細胞を、ジャパニーズコレクションオブリサーチバイオリソーシズから入手し、37°Cに保持した5%CO2加湿雰囲気中、標準培養液、100U/mLペニシリンと100g/mLストレプトマイシンで補足された10%ウシ胎児血清を含有する低糖ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)において増殖させた。Hep G2細胞を、1mM EDTAを含有する0.25%トリプシン溶液と収集し、12ウェルプレートに1ウェル当たり1×105細胞で植菌した。3日間培養した後、細胞をリン酸緩衝食塩水(PBS)で一回洗浄し、100U/mLペニシリンと100g/mLストレプトマイシンで補足した無血清低糖DMEMとインキューベートした。3時間培養した後、この無血清低糖DMEMに種々の濃度の本明細書において提供される化合物と2.5Ci/mL D-(2-3H)グルコース(PerkinElmer、ボストン、マサチューセッツ州、USA)を添加した。DMSO(0.3%、最終濃度)の賦形剤対照も用いた。反応培養液の合計容積/ウェルは、1.0mLの無血清低糖DMEMであった。37°Cで3時間インキュベートした後、培養液を吸引し、細胞をPBSで二回洗浄し、0.4mg/mL担体グリコーゲンを含有する0.25mLの1N KOHを添加した。37°Cで30分間インキュベートした後、0.25mLの48.8%(w/v) KOHを細胞溶解のための各ウェルに添加した。95°Cで30分間インキュベートした後、1.5mLの95%(v/v)エタノールを細胞溶解物に添加した。全グリコーゲンを、-20°Cで一晩沈降させた。グリコーゲン沈澱を、4°Cで30分間19,000×gで遠心分離によって回収した。沈澱を、1mLの70%(v/v)エタノールで一回洗浄し、0.5mLの水に再懸濁した。グリコーゲンへの[3H]グルコースの取込みを、液体シンチレーションカウンタ(Packard Instrument Co.、Meriden、コネティカット州、USA)を用いて評価した。
動物実験; 経口ブドウ糖負荷試験.
雄Crlj:CD1(ICR)マウスを日本チャールズリバーラボラトリーズ(横浜、日本)から入手した。すべてのマウスに、標準食餌(日本クレア、東京、日本)と随意に水道水を与えた。動物の世話と使用のための施設のガイドラインすべてをこの実験に適用した。試験化合物を0.3%カルボキシメチルセルロースナトリウム塩(CMC-Na; Sigma、セントルイス、ミズーリ州)に懸濁した。15-17時間絶食させた後、7週齢のICRマウスに試験化合物(3、10、30、100又は300mg/kg)又は賦形剤(0.3% CMC-Na)を経口投与した。試験化合物治療の30分後にブドウ糖液(5g/kg)を経口投与した。試験化合物治療の前と、グルコース負荷の0、0.5、1及び2時間後にEDTA・2Kを含有する毛細管を用いて尾静脈から血液試料を集めた。血液試料を2,500×gで5分間遠心分離し、分離された血漿を氷上に保持し、同じ日に分析した。グルコースC II-試験(和光純薬工業、大阪、日本)を用いて血漿血糖値を求めた。グルコース負荷の0.5時間と1時間後の血漿血糖値の合計を賦形剤治療と比較し、結果をパーセント低下として示した。
表1及び表2において、GSK3βに対するIC50(nM)を以下の通り示す: A≦15; B = 16-60; C = 61-150; D≧150; ND = データなし。
表1. 例示的な化合物及びその活性
Figure 2010539170
Figure 2010539170
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Figure 2010539170
Figure 2010539170
表2. 例示的な化合物及びその活性
Figure 2010539170
イヌ嘔吐実験
株式会社日本医科学動物資材研究所(東京、日本)から雄ビーグル犬を入手した。犬に標準食餌(オリエンタル酵母工業、東京、日本)を与えた。水は、随意に利用できた。試験化合物をジメチルスルホキシド(100mg/mL)に溶解し、続いて50%ポリエチレングリコール400で希釈して、1、3及び10mg/mLの濃度を得た。犬に化合物(0.1、0.3及び1mg/kg、0.1mL/kg)を橈側皮静脈を経て静脈内に投薬した。投薬0.17、0.5、1、2及び4時間後にEDTA-2K(VENOJECT II、テルモ、東京、日本)を含有する真空管に対向する橈側皮静脈から血液試料を集め、氷上に保持した。血漿試料を、遠心分離(2200×g、10分、4°C)によって分離し、-20°Cで保存した。血漿試料を、内部標準を含有するメタノールとアセトニトリル(1:1、v/v)の2容積の混合物と混合し、13400×gで3分間遠心分離した。上清を15%アセトニトリルで20倍に希釈し、10μLアリコートをLC/MS/MSシステムに供した。HPLCによる分離をWaters Alliance 2795 Separations Module(Waters Corp.、マサチューセッツ州)で行った。正イオン対を用いたMRM方式においてエレクトロスプレーイオン化インターフェイスを備えたMicromass Quattro Ultima Pt(Waters Corp.)を用いて質量スペクトルを求めた。
この実験において以下の化合物を試験した。
Figure 2010539170
ある実施態様において、試験化合物は、0.5〜12時間の範囲でT1/2を示した。ある実施態様において、試験化合物は、3-7μmの範囲でC10minを示した。ある実施態様において、試験化合物で治療した犬において嘔吐を調べた。
上記実施態様は、単に例示にすぎないものであり、当業者は、通常と同じ程度の実験、個々の化合物の多くの等価物、材料及び手順を用いて認識するか、又は確認することができる。このような等価物すべてが、特許請求された内容の範囲内であるとみなされ、添付の特許請求の範囲によって包含される。

Claims (36)

  1. 下記式(I)又はその医薬的に許容され得る誘導体:
    Figure 2010539170
     (式中、R2は、水素又は低級アルキルであり;
    R3は、水素、CN、C(O)R3a、C(NH)NHOH又は5-テトラゾリルであり;
    R3aは、OH、アルコキシ又はNHR3bであり;
    R3bは、水素、NH2、OH又は低級アルキルであり;
    R5a及びR5bは、各々独立して、水素、場合により、Q0基より各々独立して選ばれた1〜3つの置換基で置換されていてもよい、低級アルキル又はアラルキルであり;
    ここで、Q0は、ハロ、シアノ、ニトロ、NH2、アルキル又はアルコキシである;
    R6は、ハロであり;
    どの場合にも、独立して、Ra及びX3は、次の通り(i)又は(ii)より選ばれる:
    (i) Raは、水素又は低級アルキルであり;
    X3は、置換又は無置換C1-C3アルキレン、置換又は無置換3-6員シクロアルキレン又は置換又は無置換3-6員ヘテロシクリレンであり、ここで、置換基が存在する場合には、1〜4つのQ2基より選ばれる; 又は
    (ii) RaとX3がこれらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合により環内に1つ以上のO原子又はS原子、又は1つ以上の追加のN原子含有していてもよい、飽和又は不飽和5〜7員環を形成してもよい;
    Rbは、-(CHR7a)nR7、-NR7bR7、-OR7、-S(O)rR7、-NR7bCOY1R7又は-Y2CONR7bR7であり;
    Y1は、結合、O原子又はNR7bであり;
    Y2は、結合又はO原子であり;
    nは、0又は1であり;
    rは、0〜2の整数であり;
    R7は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、又は縮合アリールヘテロシクリルであり、ここで、R7は、場合により、各々が独立してQ1基より選ばれた1〜5つの置換基で置換されていてもよい;
    R7aは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、又は縮合アリールヘテロシクリルであり、ここで、R7aは、場合により、各々が独立してQ1基より選ばれた1〜5つの置換基で置換されていてもよい;
    R7bは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又は縮合ヘテロシクリルアリールであり、ここで、R7bは、場合により、各々が独立してQ1基より選ばれた1〜5つの置換基で置換されていてもよく;
    ここで、Q1は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アジド、メルカプト、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、無置換又は置換アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルキルオキシカルボニルオキシ、無置換又は置換アミノカルボニルオキシ、無置換又は置換アミノ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル、ヘテロアラルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、アリールオキシスルホニル、無置換又は置換アミノスルホニル又はヒドロキシスルホニルである;
    X1は、O原子又はNR8であり;
    R8は、水素又は低級アルキルであり;
    X2は、CH2、O原子、NR1又はSであり;
    R1は、水素又は低級アルキルであり;
    Aは、結合又は置換又は無置換C1-C2アルキレンであり、ここで、置換基が存在する場合には、1〜4つのQ2基より選ばれ;
    ここで、Q2は、アルキル又はハロアルキルである;
    pは、0又は1であり;
    qは、0〜2の整数である)。
  2. R5a及びR5bが、水素である、請求項1に記載の化合物。
  3. R2が、水素である、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. X1が、O原子である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
  5. Y1が、結合である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
  6. R3が、CNである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. R3が、C(O)R3aである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  8. R3が、C(NH)NHOHである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  9. R3が、5-テトラゾリルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  10. R3aが、OHである、請求項7に記載の化合物。
  11. X1が、O原子であり、R2が水素である、請求項2に記載の化合物。
  12. Raが、水素である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
  13. X3が、置換又は無置換C1-C3アルキレンであり、ここで、置換基が存在する場合には、1〜4つのQ2基より選ばれ、ここで、Q2は、アルキル又はハロアルキルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
  14. Aが、置換又は無置換C1-C2アルキレンである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
  15. Aが、1〜4つのQ2基で置換され、ここで、Q2は、アルキル又はハロアルキルである; pが、0である、請求項14に記載の化合物。
  16. X2が、CH2である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
  17. X2が、O原子である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
  18. Aが、CH2であり; pが、0であり、qが、2である、請求項16に記載の化合物。
  19. X1が、O原子である、請求項16に記載の化合物。
  20. R6が、Fである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
  21. 下記式(Ia)を有する請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体:
    Figure 2010539170
     (式中、R3は、水素、CN、C(O)R3a、C(NH)NHOH又は5-テトラゾリルであり;
    R3aは、OH、アルコキシ又はNHR3bであり;
    R3bは、水素、NH2、OH又は低級アルキルであり;
    R5a及びR5bは、各々独立して、水素又は低級アルキルであり;
    R6は、ハロであり;
    どの場合にも、独立して、Ra及びX3は、次の通り(i)又は(ii)より選ばれる:
    (i) Raは、水素又は低級アルキルであり;
    X3は、置換又は無置換C1-C3アルキレン、置換又は無置換3-6員シクロアルキレン又は置換又は無置換3-6員ヘテロシクリレンであり、ここで、置換基が存在する場合には、1〜4つのQ2基より選ばれる; 又は
    (ii) RaとX3がこれらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合により環内に1つ以上のO原子又はS原子、又は1つ以上の追加のN原子含有していてもよい、飽和又は不飽和5〜7員環を形成してもよい;
    Rbは、-(CHR7a)nR7、-NR7bR7、-OR7、-S(O)lR7、-NR7bCOY1R7又は-Y2CONR7bR7であり;
    Y1は、結合、O原子又はNR7bであり;
    Y2は、結合又はO原子であり;
    nは、0又は1であり;
    lは、0〜2の整数であり;
    R7は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、又は縮合アリールヘテロシクリルであり、ここで、R7は、場合により、各々が独立してQ1基より選ばれた1〜5つの置換基で置換されていてもよい;
    R7aは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、又は縮合アリールヘテロシクリルであり、ここで、R7aは、場合により、各々が独立してQ1基より選ばれた1〜5つの置換基で置換されていてもよい;
    R7bは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は縮合ヘテロシクリルアリールであり、ここで、R7bは、場合により、各々が独立してQ1基より選ばれた1〜5つの置換基で置換されていてもよい;
    ここで、Q1は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アジド、メルカプト、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、無置換又は置換アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルキルオキシカルボニルオキシ、無置換又は置換アミノカルボニルオキシ、無置換又は置換アミノ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル、ヘテロアラルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、アリールオキシスルホニル、無置換又は置換アミノスルホニル又はヒドロキシスルホニルであり;
    Q2は、アルキル又はハロアルキルである)。
  22. R5a及びR5bが、水素である、請求項21に記載の化合物。
  23. R3が、CNである、請求項21又は22に記載の化合物。
  24. R3が、C(O)R3aである、請求項21又は22に記載の化合物。
  25. R3が、C(NH)NHOHである、請求項21又は22に記載の化合物。
  26. R3が、5-テトラゾリルである、請求項21又は22に記載の化合物。
  27. R3aが、OHである、請求項24に記載の化合物。
  28. Raが、水素である、請求項21〜27のいずれか1項に記載の化合物。
  29. 下記より選ばれる化合物
    Figure 2010539170
    Figure 2010539170
    Figure 2010539170
    Figure 2010539170
    Figure 2010539170
    Figure 2010539170
    Figure 2010539170
    Figure 2010539170
    Figure 2010539170
    Figure 2010539170
    Figure 2010539170
  30. 下記より選ばれる化合物
    Figure 2010539170
    Figure 2010539170
  31. 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
  32. GSK-3仲介疾患を治療するか、予防するか又は改善させる方法であって、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  33. GSK-3仲介疾患が、糖尿病、糖尿病と関連がある病態、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、ガムパーキンソン痴呆症候群、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨痴呆、ハンチントン病、AIDS関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経外傷性疾患、うつ病、双極性気分障害、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、膵臓癌、卵巣癌又は骨粗鬆症である、請求項32に記載の方法。
  34. GSK-3仲介疾患を治療するか、予防するか又は改善させるのに用いられる請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
  35. GSK-3仲介疾患を治療するか、予防するか又は改善させるのに用いられる薬剤を製造するための請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  36. 包装材料、GSK-3仲介疾患の治療、予防又は改善に用いられる、包装材料の中に含有する、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体、及び化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体がGSK-3仲介疾患の治療、予防又は改善に用いられることを示すラベルを含む、製造品。
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