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JP2010536771A - カリウムチャネルモジュレーターとしての５−アミノ−４，６−二置換インドールおよび５−アミノ−４，６−二置換インドリンの誘導体 - Google Patents

カリウムチャネルモジュレーターとしての５−アミノ−４，６−二置換インドールおよび５−アミノ−４，６−二置換インドリンの誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、カリウムチャネルを調節する新規な化合物に関する。該化合物は、カリウムイオンチャネルの活性によって影響される疾患および障害の処置および予防に有用である。本発明は、式Ｉの化合物を提供する

式中、破線は任意の二重結合を表し；Ｒ１は、任意に置換された、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり、他の置換基は、本明細書中において定義される。このような化合物は、カリウムチャネルモジュレーターである。

Description

本発明は、カリウムチャネルを調節する新規な化合物に関する。該化合物は、カリウムイオンチャネルの活性によって影響される疾患および障害の処置および予防に有用である。１つのそのような状態が発作障害である。
てんかんは、人口の約３％に見られるよく知られた神経疾患である。てんかん患者の約３０％が現在利用可能な治療に応答しない。レチガビン（Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）フェニル］カルバミン酸、エチルエステル］（米国特許第５，３８４，３３０号）は、広範囲の発作障害モデルの有効な処置であることが見出されており、レチガビンは、特異な作用機序を有すると思われる。非特許文献１；非特許文献２。レチガビンはまた、神経障害性疼痛を含む疼痛の処置においても有用であることが見出されている。非特許文献３；非特許文献４。
てんかんの遺伝形である、「良性家族性新生児痙攣」は、ＫＣＮＱ２／３チャネルにおける変異と関連付けられている。非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８。その後の調査により、レチガビンの１つの重要な作用部位がＫＣＮＱ２／３チャネルであることが立証されている。非特許文献９；非特許文献１０。レチガビンは、静止膜電位においてチャネルのコンダクタンスを増大させることが示されており、ＫＣＮＱ２／３チャネルの活性化ゲートの結合を伴う機序が考え得る。非特許文献３。この分野における研究の高度化の進展に伴い、レチガビンはまた、神経Ｍ電流を増大させること、およびＫＣＮＱ２／３チャネルのチャネル開口確率を増大させることが示されている。非特許文献１１；非特許文献１２。
治療に対し最も抵抗性の発作型は、いわゆる「複雑部分発作」である。レチガビンは、薬物抵抗性てんかんについてのモデルにおいて特に効能があることが示されている。レチガビンは、いくつかの他の発作モデルにおいても活性がある。レチガビンの広範囲の活性および特異な分子機序のために、複雑部分発作を含むいくつかの発作型の管理、およびこれまで処置不可能であったてんかん型の処置においてレチガビンが有効であろうという期待がある。非特許文献１３。
カリウムチャネルモジュレーターとしてのレチガビンの認識が、レチガビンの構造的特徴と同様の構造的特徴を備えた化合物の中での、他の−願わくば、より優れた−カリウムチャネルモジュレーターの探索を駆り立てている。
Ｂｉａｌｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９９，３４，１−４１ Ｗｕｔｔｋｅ，Ｔ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，６７，１００９−１０１７ Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｍｕｎｒｏ ａｎｄ Ｊｅｎｓｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，４６０，１０９−１１６ Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ，Ａ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００４，１４（４） Ｂｉｅｒｖｅｒｔ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９８，２７，４０３−０６ Ｓｉｎｇｈ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９８，１８，２５−２９ Ｃｈａｒｌｉｅｒ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９８，１８，５３−５５ Ｒｏｇａｗｓｋｉ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０００，２３，３９３−３９８ Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ，Ａ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，５８，５９１−６００ Ｍａｉｎ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．２０００，５８，２５３−６２ Ｄｅｌｍａｓ，Ｐ．ａｎｄ Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ａ．Ｎａｔ．Ｒｅｖｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，ｖｏｌ．６，２００５，８５０−６２ Ｔａｔｕｌｉａｎ，Ｌ．ａｎｄ Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ａ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，（２００３）５４９，５７−６３ Ｐｏｒｔｅｒ，Ｒｏｇｅｒ Ｊ．，Ｎｏｈｒｉａ，Ｖｉｒｉｎｄｅｒ，ａｎｄ Ｒｕｎｄｆｅｌｄｔ，Ｃｈｒｉｓ，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７，ｖｏｌ．４，１４９−１５４
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
式中、破線は任意の二重結合を表し；Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ジハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり；Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはハロゲンであり；Ｒ３およびＲ４は独立して、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、該Ｃ１〜Ｃ３アルキル基は、１個以上のハロゲン原子で任意に置換され；Ｘ＝ＯまたはＳ；ＹはＯまたはＳであり；ｑ＝１または０；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（該Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルキル基は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＣＮから独立して選ばれる１個または２個の基で任意に置換される）；（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ａｒ１、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１であり、ｗ＝０〜３、Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、ピロリル、チエニルまたはフリルであり、Ｒ６は、水素、メチル、ハロゲン、またはメトキシであり；すべての環式基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、およびトリフルオロメチルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換され；あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。このような化合物は、カリウムチャネルモジュレーターである。
別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体と、以下のもの：薬学的有効量の式Ｉの化合物；薬学的有効量の薬学的に許容されるその塩；薬学的有効量の薬学的に許容されるそのエステル、のうちの１つ以上とを含む組成物を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、電位作動型カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法を提供し、該方法は、その予防または処置を必要としている患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩もしくはエステルを投与するステップを含む。
別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体と、以下のもの：ｉ）薬学的有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）薬学的に許容されるその塩；ｉｉｉ）薬学的に許容されるそのエステル；ｉｖ）薬学的に許容されるその溶媒和物、のうちの少なくとも１つとを含む組成物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、神経Ｍ電流の増大によって影響される疾患または障害を処置または予防する方法を提供または企図し、該方法は、その処置または予防を必要としている患者に、以下のもの：ｉ）薬学的有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）薬学的に許容されるその塩；ｉｉｉ）薬学的に許容されるそのエステル；およびｉｖ）薬学的に許容されるその溶媒和物、のうちの１つ以上を投与するステップを含む。
さらに別の実施形態において、本発明は、電位作動型カリウムチャネルの活性化によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法を提供し、該方法は、その予防または処置を必要としている患者に、以下のもの：薬学的有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）薬学的に許容されるその塩；ｉｉｉ）薬学的に許容されるそのエステル；およびｉｖ）薬学的に許容されるその溶媒和物、のうちの１つ以上を投与するステップを含む。
さらに別の実施形態において、本発明は、ヒトにおける発作疾患を処置または予防する方法を提供または企図し、該方法は、そのような障害にかかっているまたはかかっている可能性のある患者に、以下のもの：薬学的有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）薬学的に許容されるその塩；ｉｉｉ）薬学的に許容されるそのエステル；およびｉｖ）薬学的に許容されるその溶媒和物、のうちの１つ以上を投与するステップを含む。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物と、適切な錠剤化剤か適切な小児用シロップ剤とを含む経口投用医薬製剤を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物と、適切な錠剤化剤とを含む経口投与用錠剤を提供または企図する。
他の適切な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の溶液または分散液または懸濁液と、適切なシロップとを含む小児用シロップ剤を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物と、獣医学的に許容される担体とを含む、伴侶動物（イヌおよびネコ）、および家畜を含む動物に投与するための医薬製剤を企図する。
別の実施形態において、本発明は、電位作動型カリウムチャネルの活性化によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法を企図し、該方法は、その予防または処置を必要としている動物に、以下のもの：ｉ）薬学的有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）薬学的に許容されるその塩；ｉｉｉ）薬学的に許容されるそのエステル；およびｉｖ）薬学的に許容されるその溶媒和物、のうちの１つ以上を投与するステップを含む。
別の実施形態において、本発明は、動物における発作障害を処置する方法を企図し、該方法は、そのような障害にかかっているまたはかかっている可能性のある動物に、以下のもの：ｉ）薬学的有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）薬学的に許容されるその塩；ｉｉｉ）薬学的に許容されるそのエステル；およびｉｖ）薬学的に許容されるその溶媒和物、のうちの１つ以上を投与するステップを含む。
本発明は、式Ｉの化合物のすべての互変異性体、塩、および立体異性体形を含む。本発明はまた、１つ以上の原子がその放射性同位体によって置換された本発明のすべての化合物も含む。
本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が以下のもの：ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、の各々である上記の式Ｉの化合物を提供または企図する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である式Ｉの化合物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５である式Ｉの化合物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である式Ｉの化合物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が各々ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である式Ｉの化合物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５である式Ｉの化合物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である式Ｉの化合物を提供または企図する。
より具体的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである式Ｉの化合物を提供または企図する。
なお一層具体的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである式Ｉの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、１個または２個のＯＨ基で任意に置換されたＣ５〜Ｃ６アルキルである式Ｉの化合物を提供または企図する。
別の下位的実施形態において、本発明は、以下の式ＩＡの化合物を提供または企図する。
別の下位的実施形態において、本発明は、以下の式ＩＢの化合物を提供または企図する。
別の下位的実施形態において、本発明は、以下の式ＩＣの化合物を提供または企図する。
別の下位的実施形態において、本発明は、以下の式ＩＤの化合物を提供または企図する。
別の下位的実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が独立して、メチル、クロロ、またはメトキシである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
別の、より具体的な下位的実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４双方がメチルである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な下位的実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、またはメトキシで置換されたフェニルであり、Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な下位的実施形態において、本発明は、Ｒ１が、置換されたフェニルまたは置換されていないフェニルである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な下位的実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンで置換されたフェニルである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
なお一層具体的な下位的実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ、またはジフルオロフェニルである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な下位的実施形態において、本発明は、Ｒ１が、トリフルオロメチルで置換されたフェニルである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な下位的実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロフェニルであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な下位的実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロフェニルであり、Ｒ５が、ＣＨ２−Ｃ４−アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５−アルキルである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロピリジルである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ジハロフェニルまたはジハロピリジルであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣＨ３である式ＩＡまたはＩＣの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ジハロフェニルまたはジハロピリジルであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣＨ３である式ＩＢまたはＩＤの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロフェニルまたはハロピリジルであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣＨ３である式ＩＢまたはＩＤの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、３，５−ジクロロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである式ＩＡまたはＩＣの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、３，５−ジクロロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである式ＩＢまたはＩＤの化合物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＣＮから独立して選ばれる１個または２個の基で置換される、式Ｉの化合物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ｑがゼロであり、Ｒ１が置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ｑがゼロであり、Ｒ１が置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物を提供または企図する。
さらに別の実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ｑが１であり、ＹがＯであり、Ｒ１が置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物を提供または企図する。
さらに別の実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ｑが１であり、ＹがＳであり、Ｒ１が置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物を提供または企図する。
以下に示されるレチガビンの治療特性を上回る治療特性を備える化合物を設計し、
該化合物の望ましい治療特性を最適化するにあたり、本発明者らは、強力な活性によって証明され、以下で記載されるルビジウム（Ｒｂ＋）流出アッセイにおいて測定されるように、カリウムチャネルに対する驚くべき例外的な活性を式Ｉの化合物が有することを発見した。
本発明者らはさらに、中央ベンゼン環の２−位置および６−位置双方における置換が、効力の増大およびｉｎ ｖｉｖｏ安定性の増大双方を含む、多くの望ましい特性を付与することを発見した。従って、２，６−ジ−置換は、本発明のいくつかの実施例の不可欠な特徴である。
本発明者らはさらに、特に、中央ベンゼン環の２−位置および６−位置双方におけるアルキル置換が、効力の増大およびｉｎ ｖｉｖｏ安定性の増大双方を含む望ましい特性を付与することを発見した。従って、２，６−ジメチル置換は、本発明の１つの実施形態の決定的な特徴である。
さらに、本発明者らはまた、中央ベンゼン環の２−位置および６−位置双方におけるアルコキシド基による置換が、効力の増大およびｉｎ ｖｉｖｏ安定性の増大双方を含む多くの望ましい特性を付与することも発見した。従って、このような置換は、本発明の別の実施形態の決定的な特徴である。
さらに、本発明者らはまた、中央ベンゼン環の２−位置および６−位置における、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびメトキシから選ばれる置換基による置換も、効力の増大およびｉｎ ｖｉｖｏ安定性の増大双方を含む、多くの望ましい特性を付与することを発見した。従って、このような置換は、本発明のさらに別の実施形態の決定的な特徴である。
本発明の実施形態の中で、最も活性のある化合物は、レチガビンと比較して４０〜４００倍の改善を示し、最も有望な化合物は、１桁のナノモル範囲のＥＣ５０を示す。本発明のいくつかの化合物の活性が以下の表１に示してある。レチガビンの活性は比較の目的で示してある。
本明細書中において用いられるように、用語「カリウムチャネルモジュレーター」は、カリウムチャネル電流の増加を引き起こすことができる化合物を指す。この用語はまた、ＫＣＮＱ２／３チャネル開口確率を増大させることができる化合物も指す。カリウムチャネル調節能についての化合物の予備試験のために、本発明者らは、以下に記載されるルビジウムイオン流出試験を用いた。
本発明により企図されるように、式Ｉの化合物は、１日当たり最大約２０００ｍｇの経口または静脈内投薬用に設計されている。従って、本発明は、静脈内投与用に処方された式Ｉの化合物の溶液および懸濁液を企図する。同様に、式Ｉの化合物に加え、多くの他の例の中から、ソルビトールまたはプロピレングリコールのような経口小児用投与に適したシロップを含む溶液および懸濁液も企図される。加えて、式Ｉの化合物を、薬学的に許容される打錠剤ならびに他の薬学的に許容される担体および賦形剤と共に含む、咀嚼錠および非咀嚼錠両方が企図される。
本明細書中において用いられるように、用語「薬学的に許容される担体」は、医薬品製剤分野で通例使用されるような、賦形剤、結合剤、滑沢剤、打錠剤および崩壊剤を含む。そのような薬剤の例としては、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン、および第二リン酸カルシウム、ならびにプロビドンが含まれるが、これらに限定されない。しかしながら、第１アミンの乳糖との配合禁忌を考慮して、本発明は、第１アミン基を有する活性成分がラクトースと組み合わされる組成物を企図しない。加えて、デンプングリコール酸ナトリウムのような崩壊剤、ステアリン酸およびＳｉＯ２のような滑沢剤、ならびにシクロデキストリンのような溶解度向上剤が、各群についての他の多くの例の中でも企図される。このような材料およびそれらを使用する方法は、医薬分野において周知である。さらなる例は、Ｋｉｂｂｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０００に挙げられている。
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物と、獣医学的に許容される担体とを含む、動物への投与のための医薬製剤も企図する。発作障害にかかりやすいいかなる動物も、本発明の範囲内に含まれる。
合成手順
セクションＩ。スキーム１において概説される式ＸＩＶの化合物の調製。
セクションＩＩ。スキーム２において概説される式ＩＸの化合物の調製。
セクションＩＩＩ。スキーム３において概説される式ＸＩＸの化合物の調製。
セクションＩＶ。スキーム４において概説される式ＸＸの化合物の調製。
セクションＶ。スキーム５において概説される式ＸＸＩの化合物の調製。
セクションＶＩ。スキーム６において概説される式ＸＸＩＩの化合物の調製。
セクションＶＩＩ。スキーム７において概説される式ＸＸＩＩＩの化合物の調製。
セクションＶＩＩＩ。スキーム８において概説される式ＸＸＩＶの化合物の調製。
セクションＩＸ。スキーム９において概説される式ＸＸＶＩの化合物の調製。
セクションＸ。スキーム１０において概説される式ＸＸＶＩＩの化合物の調製。
４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２）
ディーン・スターク・トラップを備えたフラスコ中で、５００ｍｌのベンゼン中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３２ｇ、０．６９ｍｏｌ）を、２時間還流加熱した。次に、ディーン・スターク装置により水を除去しつつ２時間還流しておいた、５００ｍｌのベンゼン中の３，５−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩（３４．５ｇ、０．２ｍｏｌ）、ピルビン酸エチル（２３．２ｇ、０．２ｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８５ｇ、０．００５ｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を一晩還流加熱および攪拌した。冷却後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、塩化メチレンで希釈した。有機部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜３０％、４０分間）により精製して黄色固体を得、これをヘキサン／酢酸エチル（１０％）から再結晶させて無色の針状体（３５．６ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ １１．６８ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）。
４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３）
４００ｍｌのエタノール中の４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２２ｇ、０．１ｍｏｌ）および水酸化リチウム（４．８ｇ、０．２ｍｏｌ）の混合物を一晩還流加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解させ、１０％ＨＣｌでｐＨ＜３に中和した。結果として生じる沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で４０℃にて乾燥し、白色固体（約１８ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ １２．７３ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， １１．５５ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール（４）
方法Ａ：４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３．６１ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ、１当量）、銅粉（８５０ｍｇ、１３．３６ｍｍｏｌ、０．７当量）、および新たに蒸留したキノリン（５０ｍＬ）の混合物を、２時間還流した。次に混合物を冷却し、セライト上で濾過した。濾液を氷上に流し、溶液を濃塩酸でｐＨ４にし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、２Ｎ ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３、および塩水で洗った。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でヘキサン−ＡｃＯＥｔ（８５−１５）を用いてフラッシュクロマトグラフィーし、白色固体（２．６ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ １０．８ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｔ， Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）。
方法２：このインドールはまた、２６ｇ（０．１４ｍｏｌ）の４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を２３０℃で３時間加熱して調製した。冷却後、反応物を１３０〜１３５℃にて減圧（２．９〜４．４ｍｍＨｇ）下で蒸留し、純粋な生成物を無色油状物（１５．６ｇ、７７％）として得た。
４，６−ジメチルインドリン（５）および１−アセチル−４，６−ジメチルインドリン（６）を以下の手順により調製する。
４，６−ジメチルインドール（１．０８ｇ）を酢酸（２０ｍｌ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ）を１５℃にて分けて添加した。混合物を前記温度で１時間撹拌し、氷水に注入した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して混合物を中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をベンゼンに溶解させ、無水酢酸（８４０ｍｇ）を添加し、続いてこれを室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％、４０分間）して、１．３ｇの１−アセチル−４，６−ジメチルインドリンを得た。
１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２．１８ （６Ｈ， ｓ）， ２．３０ （３Ｈ， ｓ）， ３．００ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ６．６６ （１Ｈ， ｓ）， ７．８９ （１Ｈ， ｓ）。
１−アセチル−４，６−ジメチル−５−ニトロインドリン（７）を以下のように調製した。
１−アセチル−４，６−ジメチルインドリン（２．６ｇ）を無水酢酸（３５ｍｌ）に溶解させ、無水酢酸（１５ｍｌ）に溶解させた硝酸（ｄ＝１．５、０．９２ｍｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で１時間攪拌し、氷水中に注入した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して混合物を中和し、混合物をクロロホルムで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％、４０分間）し、２．４ｇの白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）。
４，６−ジメチル−５−ニトロインドリン（８）を以下の手順により調製した。
１−アセチル−４，６−ジメチル−５−ニトロインドリン（２．４ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解させた。６Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を添加し、続いて１５時間還流した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロロホルムに溶解させ、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％、４０分間）し、１．８ｇの４，６−ジメチル−５−ニトロインドリンを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ６．３６ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）。
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−インドリン（９）：Ｒ＝ＣＦ３
４，６−ジメチル−５−ニトロインドリン（０．３３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（油懸濁物中で約６０％、１３６ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、４−トリフルオロメチルベンジルブロマイド（０．４８ｇ、２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、これを続いて室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％、４０分間）し、黄色固体（０．５５ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ７．７３ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）。
以下の化合物を上記の手順によって調製した：
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（４−フルオロベンジル）−インドリン
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（３−クロロベンジル）−インドリン
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（４−ｂｒｏｍｏｏｂｅｎｚｙｌ）−インドリン
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−インドリン
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（ナフタレン−２−イルメチル）−インドリン
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−インドリン
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−インドリン
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール（１２）：Ｒ＝ＣＦ３
３０ｍｌの無水ジオキサン中の４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−インドリン（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（４５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２日間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％、４０分間）で精製し、黄色結晶（３００ｍｇ、８６％）を得た。
以下の化合物を上記の手順によって調製した。
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール
１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，６−ジメチル−５−アミノインドリン（１０）：Ｒ＝ＣＦ３
１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，６−ジメチル−５−ニトロインドリン（１．０ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解させ、触媒量のラネーＮｉを添加し、常圧下で室温にて水素化を行わせた。反応の完了後、触媒を濾過除去し、濾液を減圧下で蒸発させて白色固体生成物を得、この生成物は、さらに精製しなくても、次のステップのために十分純粋である。
以下の化合物を上記の手順によって調製した：
１−（４−フルオロベンジル）−４，６−ジメチル−５−アミノインドリン
１−（３−クロロベンジル）−４，６−ジメチル−５−アミノインドリン
１−（４−ブロモベンジル）−４，６−ジメチル−５−アミノインドリン
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４，６−ジメチル−５−アミノインドリン
１−（ナフタレン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−５−アミノインドリン
１−（ピリジン−４−イルメチル）−４，６−ジメチル−５−アミノインドリン
１−（ピリジン−３−イルメチル）−４，６−ジメチル−５−アミノインドリン
４，６−ジメチル−５−アミノ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール
４，６−ジメチル−５−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール
４，６−ジメチル−５−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール
４，６−ジメチル−５−アミノ−１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール
４，６−ジメチル−５−アミノ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール
４，６−ジメチル−５−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール
Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド（１１）：Ｒ＝ＣＦ３
無水塩化メチレン（２０ｍｌ）中の上記の５−アミノ−４，６−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）インドリン（０．２６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、混合物を飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％、４０分間）により精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）から再結晶させ、２９０ｍｇ（８５％）の白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ８．８０ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ： ４１９ （Ｍ＋１）。
以下の化合物を上記の手順によって調製した。
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ８．７８ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ＝８．８ および ５．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ： ３６９ （Ｍ＋１）。
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ８．７９ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， ７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ： ３８５ （Ｍ＋１）。
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ８．７８ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ： ４２９ （Ｍ＋１）。
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ８．７９ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ： ３８７ （Ｍ＋１）。
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（ナフタレン−２−イルメチル）インドリン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ８．７９ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， ７．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０ （ｍ，３Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ： ４０１ （Ｍ＋１）。
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）インドリン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ８．８０ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ： ３５２ （Ｍ＋１）。
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）インドリン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ８．７９ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ および ４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝８．０ および ４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ： ３５２ （Ｍ＋１）。
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．００ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ： ４１７ （Ｍ＋１）。
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ８．９９ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝８．８ および ５．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ： ３６７ （Ｍ＋１）。
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．００ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ： ３８５ （Ｍ＋１）。
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．０１ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ： ３８５ （Ｍ＋１）。
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．００ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ： ３８３ （Ｍ＋１）。
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ８．９９ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏと交換可能， ＮＨ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ： ４２７ （Ｍ＋１）。
生物学的結果
本発明の式の化合物を、以下のアッセイにおいてルビジウムイオン放出を測定することによりカリウムチャネルモジュレーターとして評価した。
方法：ＰＣ−１２細胞を、１０％ウマ血清、５％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００Ｕ／ｍｌストレプトマイシンを加えたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で３７℃および５％ＣＯ２にて培養した。それらをポリ−Ｄ−リジンコート９６ウェル細胞培養マイクロプレートに、４０，０００細胞／ウェルの密度で蒔き、１００ｎｇ／ｍｌ ＮＧＦ−７ｓで２〜５日間分化させた。アッセイのために、培地を吸引し、細胞を洗浄緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２）０．２ｍｌで１回洗浄した。次に細胞を０．２ｍｌ Ｒｂ＋ローディング緩衝液（洗浄緩衝液に５．４ｍＭ ＲｂＣｌ２、５ｍＭグルコースを加えたもの）と共にロードし、３７℃で２時間インキュベートした。付着した細胞を緩衝液（Ｒｂ＋ローディング緩衝液と同じであるが、ＲｂＣｌの代わりに５．４ｍＭ ＫＣｌを含有する）で３回迅速に洗浄し、細胞外Ｒｂ＋を除去した。洗浄直後に、化合物を含むまたは含まない脱分極緩衝液（洗浄緩衝液に１５ｍＭ ＫＣｌを加えたもの）０．２ｍｌを細胞に添加し、カリウムイオンチャネルの流出を活性化させた。室温での１０分間のインキュベーション後、上清を慎重に除去および収集した。０．２ｍｌの溶解緩衝液（脱分極緩衝液に０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を加えたもの）の添加によって細胞を溶解させ、細胞溶解液も収集した。収集したサンプルをＲｂ＋含有量について原子吸光分光法（以下を参照）によってただちに分析しない場合、それらのサンプルは、次のＲｂ＋分析に対するいかなる負の影響も伴うことなく４℃で貯蔵した。
上清（Ｒｂ＋ Ｓｕｐ）および細胞溶解液（Ｒｂ＋ Ｌｙｓ）中のＲｂ＋濃度を、ＩＣＲ８０００フレーム原子吸光分析計（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｍｅｄ Ｉｎｃ．，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｂ．Ｃ．）を用いて、製造業者が定義した条件下で定量した。０．０５ｍｌのサンプルは、等体積のＲｂ＋サンプル分析緩衝液による希釈および空気−アセチレン炎への噴射によって、マイクロタイタープレートから自動的に処理された。サンプル中のＲｂ＋の量は、光源としての中空カソードランプおよびＰＭＴ検出器を用いて７８０ｎｍにおける吸収によって測定した。サンプル分析緩衝液中の０〜５ｍｇ／Ｌ Ｒｂ＋の範囲にわたる較正曲線を、プレートの各セットを用いて作成した。Ｒｂ＋流出のパーセント（Ｆ）は、以下により定義される。
Ｆ＝［Ｒｂ＋ Ｓｕｐ／（Ｒｂ＋ Ｓｕｐ＋Ｒｂ＋ Ｌｙｓ）］×１００％
化合物の効果（Ｅ）は、以下により定義された：
Ｅ＝［（Ｆｃ−Ｆｂ）／（Ｆｓ−Ｆｂ）］×１００％
式中、Ｆｃは脱分極緩衝液中の化合物の存在下での流出であり、Ｆｂは基底緩衝液中での流出であり、Ｆｓは脱分極緩衝液中での流出であり、Ｆｃは脱分極緩衝液中の化合物の存在下での流出である。効果（Ｆ）と化合物濃度との関係をプロットして、最大Ｒｂ＋流出の５０％の化合物濃度であるＥＣ５０値を計算した。結果を以下に示す。凡例：Ａ：ＥＣ５０＝１ｎＭ〜５０ｎＭ；Ｂ：ＥＣ５０＝５０ｎＭ〜１００ｎＭ；Ｃ：ＥＣ５０＝１００ｎＭ〜２００ｎＭ；Ｄ：ＥＣ５０＝２００ｎＭ〜５００ｎＭ。

Claims (33)

  1. 式Ｉの化合物
    式中、破線は任意の二重結合を表し；Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ジハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり；Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはハロゲンであり；Ｒ３およびＲ４は独立して、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、該Ｃ１〜Ｃ３アルキル基は、１個以上のハロゲン原子で任意に置換され；Ｘ＝ＯまたはＳ；ＹはＯまたはＳであり；ｑ＝１または０；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（該Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルキル基は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＣＮから独立して選ばれる１個または２個の基で任意に置換される）；（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ａｒ１、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１であり、ｗ＝０〜３、Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、ピロリル、チエニルまたはフリルであり、Ｒ６は、水素、メチル、ハロゲン、またはメトキシであり；すべての環式基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、およびトリフルオロメチルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換され；あるいは薬学的に許容されるその塩、エステル、または水和物。
  2. Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、Ｓ−ＣＨ３、またはＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピリミジルであり；あるいはＲ１が、ハロゲン、ハロメチル、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意に置換されたピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり；Ｒ２が、Ｈ、メチル、またはハロゲンであり；Ｒ５が、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ａｒ１、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１であり、Ｒ６が、Ｈまたはメチルであり；ｗが１または２であり；前記Ｃ３〜Ｃ６アルキル基が、１個のＦまたはＣｌで任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、メチル、エチル、ハロメチル、ハロゲン、シアノ、ＳＣＨ３、メトキシ、およびＣＦ３から選ばれる１個の置換基で任意に置換されかつハロゲンまたはメチルでさらに任意に置換されたフェニル、ナフチル、またはピリジルであり；あるいはＲ１が、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意に置換されたチエニル、オキサゾリル、またはイソチアゾリルであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｃｌ、ＣＨ３、またはメトキシであり；Ｒ５が、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ａｒ１、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、パラ−ハロフェニルまたはジフルオロフェニルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、メチルまたはトリフルオロメチルで置換されている、請求項３に記載の化合物。
  6. ＸがＳである、請求項３、４、または５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 式ＩＡの化合物
    である、請求項２に記載の化合物。
  8. 式ＩＢの化合物
    である、請求項２に記載の化合物。
  9. 式ＩＣの化合物
    である、請求項２に記載の化合物。
  10. 式ＩＤの化合物
    である、請求項２に記載の化合物。
  11. Ｒ３およびＲ４が独立して、メチル、クロロ、またはメトキシである、請求項７、８、９、または１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４双方がメチルである、請求項６、７、８、９、または１０のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ３およびＲ４双方がメチルであり；Ｒ１が、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニル、ナフチル、またはピリジルであり；Ｒ５がＣ５〜Ｃ６アルキルである、請求項７、８、９、または１０のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 請求項１に記載の式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
  15. 薬学的に許容される担体と、以下のもの：請求項１に記載の式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、式Ｉの化合物の薬学的に許容されるエステルおよび式Ｉの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、のうちの１つ以上とを含む、組成物。
  16. カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法であって、該予防または処置を必要とする患者に、以下のもの：請求項１に記載の式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の塩および式Ｉの化合物のエステル、のうちの１つ以上を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
  17. Ｒ３およびＲ４双方がメチルであり、Ｒ５がＣ５〜Ｃ６アルキルである、請求項７に記載の化合物。
  18. Ｒ１がモノ置換フェニルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ１がパラフルオロフェニルまたはパラトリフルオロメチルフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ１が３，５−ジフルオロフェニルまたは３−フルオロフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
  21. Ｒ３およびＲ４双方がメチルであり、Ｒ５がＣ５〜Ｃ６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、１個の付加的な置換基で任意に置換されたピリジルまたはフェニルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ１がパラフルオロフェニルまたはパラトリフルオロメチルフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ１が３，５−ジフルオロフェニルまたは３−フルオロフェニルである、請求項２１に記載の化合物。
  25. 式ＩＡ式の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
  26. 以下のもの：請求項１に記載の式ＩＡの化合物；式ＩＡの化合物の薬学的に許容される塩；式ＩＡの化合物の薬学的に許容される溶媒和物；式ＩＡの化合物の薬学的に許容されるエステル、のうちの１つ以上を含む組成物。
  27. 電位作動型カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、以下のもの：式ＩＡの化合物、式ＩＡの化合物の薬学的に許容される塩、式ＩＡの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、および式ＩＡの化合物の薬学的に許容されるエステル、のうちの１つ以上を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
  28. 式ＩＣの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
  29. 以下のもの：請求項１に記載の式ＩＣの化合物；式ＩＣの化合物の塩；式ＩＣの化合物の薬学的に許容される塩；式ＩＣの化合物の薬学的に許容されるエステル；式ＩＣの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、のうちの１つ以上を含む、組成物。
  30. 電位作動型カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、以下のもの：式ＩＣの化合物、式ＩＣの化合物の薬学的に許容される塩、式ＩＣの化合物の薬学的に許容されるエステル；式ＩＣの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、のうちの１つ以上を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
  31. 以下のもの：
    Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
    Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
    Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
    Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
    Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（ナフタレン−２−イルメチル）インドリン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
    Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）インドリン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
    Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）インドリン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
    Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
    Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
    Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
    Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
    Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミドおよび
    Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
    のうちの１つである、化合物。
  32. 薬学的に許容される担体と、以下のもの：
    Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
    Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
    Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
    Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
    Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（ナフタレン−２−イルメチル）インドリン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
    Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）インドリン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
    Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）インドリン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
    Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
    Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
    Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
    Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
    Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミドおよび
    Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
    のうちの１つから選ばれる化合物か、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはエステルを含む、組成物。
  33. カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または状態を処置または予防する方法であって、該処置または予防を必要とする患者に、処置有効量の請求項３１の化合物を投与するステップを含む、方法。
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