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JP2010524970A - 骨髄増殖性疾患及びその他の増殖性疾患の治療に有用なキナーゼ阻害剤 - Google Patents

骨髄増殖性疾患及びその他の増殖性疾患の治療に有用なキナーゼ阻害剤 Download PDF

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JP2010524970A JP2010504274A JP2010504274A JP2010524970A JP 2010524970 A JP2010524970 A JP 2010524970A JP 2010504274 A JP2010504274 A JP 2010504274A JP 2010504274 A JP2010504274 A JP 2010504274A JP 2010524970 A JP2010524970 A JP 2010524970A
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デシフェラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー
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Abstract

【要約書】
本発明の化合物は、哺乳動物の癌、特にヒトの癌、例えば、以下に限定されないが、悪性黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、子宮頸癌、原発性腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、白血病、乳頭状甲状腺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、失明に至る過剰増殖に特徴がある眼疾患、例えば種々の網膜症、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、肥満細胞白血病、ｃ−Ａｂｌキナーゼ、その発癌遺伝子型、その異常融合タンパク質及びその多形体によって引き起こされる疾患、あるいはｃ−Ｋｉｔキナーゼ、その発癌遺伝子型、その異常融合タンパク質及びその多形体によって引き起こされる疾患の治療に用途が見出される。
【選択図】なし

Description

本発明は、種々の疾患を治療するのに有用な新規なキナーゼ阻害剤及びモジュレータ化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は、このような化合物、キナーゼ／化合物付加物、疾患を治療する方法、及び前記化合物の合成方法に関する。好ましくは、前記化合物は、Ｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲキナーゼ、Ｆｌｔ−３、ｃ−Ｍｅｔ、ＦＧＦＲ、ＨＥＲファミリ及びこれらの疾患を引き起こす多形体のキナーゼ活性の調節に有用である。
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００７年４月２０日付で出願された米国仮出願第６０／９１３，２１６号の利益を請求する。この仮出願は、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
（配列表）
本出願は、米国特許法施行規則第１．８２１号（ｃ）及び（ｅ）に従って紙様式及びコンピュータ読取可能様式の両方の配列表を含み、その内容はその全体を参照することに本明細書に組み込まれる。
タンパク質キナーゼファミリの幾つかのメンバーは、種々の増殖性及び骨髄増殖性疾患の発病に明らかに関与しており、従ってこれらの疾患の治療のための重要な標的である。本発明に関連する増殖性疾患の幾つかとしては、癌、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、及び網膜症が挙げられる。これらの疾患の原因を引き起こすか又はこれらの疾患の原因に寄与することが明らかにされているキナーゼの重要な例としては、Ｃ−Ａｂｌキナーゼ及び発癌性融合タンパク質ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ、及びＦｌｔ−３キナーゼが挙げられる。
Ｃ−Ａｂｌキナーゼは、細胞内シグナル伝達に関与する重要な非受容体チロシンキナーゼである。この普遍的に発現されるキナーゼは、上流シグナル伝達因子、例えば増殖因子、酸化ストレス、インテグリン刺激、及び電離放射線による活性化に際し、細胞形質膜、細胞核、及びその他の細胞コンパートメント、例えばアクチン細胞骨格に局在する（Ｖａｎ Ｅｔｔｅｎ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（１９９９）９：１７９）。Ａｂｌキナーゼの２つの標準的なイソ型として、Ａｂｌ−１Ａ及びＡｂｌ−１Ｂが存在する。ｃ−ＡｂｌキナーゼのＮ末端の半分は、キナーゼドメイン触媒活性の自己阻害にとって重要である（Ｐｌｕｋら、Ｃｅｌｌ（２００２）１０８：２４７）。この自己阻害の機構面についての詳細が、最近開示された（Ｎａｇａｒら、Ｃｅｌｌ（２００３）１１２：８５９）。Ａｂｌ−１ＢのＮ末端ミリストイルアミノ酸残基が、キナーゼドメインのＣ−ローブにおいてα−螺旋から形成される疎水性ポケットを分子内占有していることが明らかにされている。このような分子内結合は、キナーゼドメイン上にＳＨ２ドメインとＳＨ３ドメインの分子内ドッキングのための新しい結合領域を誘導し、それによってキナーゼの触媒活性を歪め、抑制する。従って、キナーゼ活性の複雑な分子内の負の調節は、ｃ−ＡｂｌキナーゼのこれらのＮ末端領域によってもたらされる。ｃ−Ａｂｌの異常な異常調節体は、染色体転座事象によって形成され、フィラデルフィア染色体と呼ばれる（Ｐ．Ｃ．Ｎｏｗｅｌｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９６０）１３２：１４９７、Ｊ．Ｄ．Ｒｏｗｌｅｙ，Ｎａｔｕｒｅ（１９７３）２４３：２９０）。この異常な染色体転座は、Ａｂｌキナーゼ遺伝子と切断点クラスター領域（ＢＣＲ）遺伝子との間の異常な遺伝子融合をもたらし、このようにして異常タンパク質と呼ばれるｂｃｒ−Ａｂｌをコードする（Ｇ．Ｑ．Ｄａｌｅｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２４７：８２４、Ｍ．Ｌ．Ｇｉｓｈｉｚｋｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９３）９０：３７５５、Ｓ．Ｌｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９９）１８９：１３９９）。ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質は、調節ミリストイル化部位を含まず（Ｂ．Ｎａｇａｒら、Ｃｅｌｌ（２００３）１１２：８５９）、その結果、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を引き起こす腫瘍タンパク質として機能する。ＣＭＬは、多能性造血幹細胞の悪性腫瘍である。ｂｃｒ−Ａｂｌのｐ２１０型は、ＣＭＬを有する患者の９５％及び急性リンパ球性白血病を有する患者の２０％において認められ、ｅｌ４ａ２及びｅｌ３ａ２などのような配列によって実証される。配列ｅｌａ２によって実証される対応するｐ１９０型もまた、特定されている。ｐ１８５型もまた開示されており、急性リンパ球性白血病を有する患者の最大１０％の原因であることに関連している。「ｐ２１０型」、「ｐ１９０型」及び「ｐ１８５型」のそれぞれは、融合タンパク質の密接に関連した群を説明すること、及び本明細書で使用される配列番号は、それぞれの型の単なる例であり、その範囲をこれらの配列のみに限定することを意味しないことが当業者には理解されるであろう。
Ｃ−ＫＩＴ（Ｋｉｔ、ＣＤ１１７、幹細胞因子受容体）は、ＩＩＩ型受容体として作用する１４５ｋＤａの貫膜チロシンキナーゼタンパク質である（Ｐｅｒｅｉｒａら、Ｊ Ｃａｒｃｉｎ．（２００５），４：１９）。染色体４ｑ１１−２１上に配置されているｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子は、ｃ−ＫＩＴ受容体をコードし、そのリガンドは幹細胞因子である（ＳＣＦ、スチール因子、ｋｉｔリガンド、肥満細胞増殖因子、Ｍｏｒｓｔｙｎ Ｇら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（１９９４）５１（２）：２０５．Ｙａｒｄｅｎ Ｙら、Ｅｍｂｏ Ｊ（１９８７）６（１１）：３３４１）。前記受容体は、チロシン−タンパク質キナーゼ活性を有し、リガンドの結合は、ＫＩＴの自己リン酸化及びそのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐｉ３Ｋ）などの基質との会合を招く。タンパク質チロシンキナーゼによるチロシンリン酸化は、細胞内シグナル伝達において特に重要であり、主要な細胞内プロセス、例えば増殖、分化、アポトーシス、付着、及び移動のためのシグナルを仲介することができる。ＫＩＴの欠陥は、限局性白皮症、すなわちメラニン細胞を欠く白い皮膚及び毛髪の先天性斑点に特徴がある色素沈着の常染色体優性遺伝子発生異常の原因である。ｃ−ＫＩＴ遺伝子の機能獲得型変異及びリン酸化されたＫＩＴの発現が、大部分の消化管間質腫瘍及び肥満細胞症において認められる。また、ほぼ全ての生殖腺セミノーマ／未分化細胞腫は、ＫＩＴ膜染色を示し、また幾つかの報告が、幾つか（１０〜２５％）はｃ−ＫＩＴ遺伝子変異を有することを明らかにしている（Ｓａｋｕｍａ、Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ（２００４）９５：９，７１６）。ＫＩＴ欠陥はまた、精巣腫瘍、例えば生殖細胞性腫瘍（ＧＣＴ）及び精巣生殖細胞性腫瘍（ＴＧＣＴ）にも関連している。
ｃ−ｋｉｔ発現の役割は、血液腫瘍及び固形腫瘍、例えば急性白血病（Ｃｏｒｔｅｓ Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ（２００３）９７（１１）：２７６０）及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ、Ｆｌｅｔｃｈｅｒ ＣＤ．ら、Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ（２００２）３３（５）：４５９）において研究されている。悪性腫瘍におけるｃ−ｋｉｔ発現の臨床的重要性は、チロシンキナーゼ受容体を特異的に阻害するグリベック（登録商標）（メシル酸イマチニブ、ＳＴＩ５７１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ Ｂａｓｅｌ、スイス国）を用いた研究に依存する（Ｌｅｆｅｖｒｅ Ｇ．ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（２００４）２７９（３０）：３１７６９）。また、臨床的に関連した大きな進歩は、ＧＩＳＴ、すなわち従来の化学療法に一般的に耐性であるとみなされる腫瘍の一群におけるこの化合物の抗腫瘍効果の発見であった（ｄｅ Ｓｉｌｖａ ＣＭ，Ｒｅｉｄ Ｒ：Ｐａｔｈｏｌ Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｓ（２００３）９（１）：１３−１９）。ＧＩＳＴは、ほとんどの場合グリベック耐性になり、ｃ−ＫＩＴ変異を標的とする分子標的小療法は、依然として分かりにくい。
ｃ−ＭＥＴは、染色体７ｐ上に配置され且つその天然リガンド肝細胞増殖因子によって活性化される独特な受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。ｃ−ＭＥＴは、種々の固形腫瘍において変異していると認められる（Ｍａ Ｐ．Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ（２００３）２２：３０９）。チロシンキナーゼのドメインにおける変異は、遺伝性乳頭状腎細胞癌に関連し（Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｌ ら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．（１９９７）１６：６８、Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｌら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９９）１８：２３４３）、これに対してｓｅｍａドメイン及び膜近傍ドメインにおける変異は、多くの場合、小細胞肺癌において認められる（ＳＣＬＣ、Ｍａ Ｐ．Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２００３）６３：６２７２）。多数の活性化変異もまた、乳癌において認められる（Ｎａｋｏｐｏｕｌｏｕ ら、Ｈｉｓｔｏｐａｔｈ（２０００）３６（４）：３１３）。ｃ−Ｍｅｔ介在増殖が関連付けられている一連の腫瘍型は、これが特異的ｃ−ＭＥＴ小分子阻害剤による調節に理想的に適した標的であることを示唆している。
ＴＰＲ−ＭＥＴ癌遺伝子は、ｃ−ＭＥＴ ＲＴＫの形質転換変異体であり、化学発癌物質Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンによって形質転換されたヒト骨肉腫細胞系の治療後に初めて同定された（Ｐａｒｋ Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ（１９８６）４５：８９５）。ＴＰＲ−ＭＥＴ融合腫瘍タンパク質は、第１染色体上のＴＰＲ３遺伝子座を、細胞質領域についてのみコードする第７染色体上のｃ−ＭＥＴ遺伝子の一部の上流に置く染色体転座の結果である。種々の研究が、ＴＰＲ−ＭＥＴは実験癌において検出することができることを示唆している（例えば、Ｙｕ Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ（２０００）８８：１８０１）。ＴＰＲによってコードされるロイシン・ジッパー・モチーフによるＭｒ６５，０００のＴＰＲ−ＭＥＴ腫瘍タンパク質の二量体化は、ｃ−ＭＥＴキナーゼの構成的活性化を招く（Ｚｈｅｎ Ｚ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９４）９：１６９１）。ＴＰＲ−ＭＥＴは、活性化された野生型ｃ−ＭＥＴ ＲＴＫに作用し、重要な細胞増殖経路、例えばＲａｓ経路（Ａｋｌｉｌｕ Ｆ．ら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ（１９９６）２７１：Ｅ２７７）及びホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路（Ｐｏｎｚｅｔｔｏ Ｃ．ら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（１９９３）１３：４６００）を活性化することができる。反対に、ｃ−ＭＥＴ ＲＴＫとは対照的に、ＴＰＲ−ＭＥＴは、リガンド依存性であり、ｃ−ＭＥＴの膜近傍領域のＣＢＬ結合部位を欠いており、しかも主として細胞質性である。ｃ−Ｍｅｔの免疫組織化学的発現は、異常β−カテニン発現に関連していると思われ、乳癌患者において良好な予後因子及び予測因子を提供する。
報告されている小分子キナーゼ阻害剤の大部分は、３つの方法のうちの１つで結合することが明らかにされている。報告された阻害剤の大部分は、活性部位のＡＴＰ結合ドメインと相互作用し、占有についてＡＴＰと競争することによってその効果を発揮する。他の阻害剤は、「ＤＦＧ−ｉｎ−立体配座」ポケットとして知られているタンパク質の個々の疎水性領域に結合することが明らかにされており、この場合には阻害剤によるこのような結合様式は、キナーゼに「ＤＦＧ−ｏｕｔ」立体配座を採用させ、またさらに別の阻害剤は、ＡＴＰドメインと、これもまたキナーゼに「ＤＦＧ−ｏｕｔ」立体配座を採用させる「ＤＦＧ−ｉｎ−立体配座」ポケットとの両方に結合することが明らかにされている。Ｒａｆキナーゼの阻害剤に特異的な例は、Ｌｏｗｉｎｇｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ（２００２）８：２２６９、Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００４）７：６００、Ｄｕｍａｓ，Ｊ．らの国際公開第ＷＯ２００３／０６８２２３Ａ１号明細書（２００３）、Ｄｕｍａｓ，Ｊ．らの国際公開第ＷＯ９９／３２４５５Ａ１号明細書（１９９９）、及びＷａｎ，Ｐ．Ｔ．Ｃ．ら、Ｃｅｌｌ（２００４）１１６：８５５に見出すことができる。
生理学的に、キナーゼは、キナーゼタンパク質の特異的活性化ループ配列がスイッチ制御ポケットと呼ばれる同じタンパク質上の特異的ポケットの中に結合する一般的な活性化／不活性化メカニズムによって調節される。このような結合は、活性化ループの特異的アミノ酸残基が、例えば、リン酸化、酸化、又はニトロシル化によって修飾される場合に生じる。スイッチポケットの中への活性化ループの結合は、タンパク質のその活性型への立体構造変化をもたらす（Ｈｕｓｅ，Ｍ．及びＫｕｒｉｙａｎ，Ｊ．Ｃｅｌｌ（１０９）２７５）。
国際公開第ＷＯ２００３／０６８２２３Ａ１号明細書 国際公開第ＷＯ９９／３２４５５Ａ１号明細書
Ｖａｎ Ｅｔｔｅｎ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（１９９９）９：１７９ Ｐｌｕｋら、Ｃｅｌｌ（２００２）１０８：２４７ Ｎａｇａｒら、Ｃｅｌｌ（２００３）１１２：８５９ Ｐ．Ｃ．Ｎｏｗｅｌｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９６０）１３２：１４９７ Ｊ．Ｄ．Ｒｏｗｌｅｙ，Ｎａｔｕｒｅ（１９７３）２４３：２９０ Ｇ．Ｑ．Ｄａｌｅｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２４７：８２４ Ｍ．Ｌ．Ｇｉｓｈｉｚｋｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９３）９０：３７５５ Ｓ．Ｌｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９９）１８９：１３９９ Ｂ．Ｎａｇａｒら、Ｃｅｌｌ（２００３）１１２：８５９ Ｐｅｒｅｉｒａら、Ｊ．Ｃａｒｃｉｎ．（２００５），４：１９ Ｍｏｒｓｔｙｎ Ｇら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（１９９４）５１（２）：２０５ Ｙａｒｄｅｎ Ｙら、Ｅｍｂｏ Ｊ（１９８７）６（１１）：３３４１ Ｓａｋｕｍａ、Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ（２００４）９５：９，７１６ Ｃｏｒｔｅｓ Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ（２００３）９７（１１）：２７６０ Ｆｌｅｔｃｈｅｒ ＣＤ．ら、Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ（２００２）３３（５）：４５９ Ｌｅｆｅｖｒｅ Ｇ．ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（２００４）２７９（３０）：３１７６９ ｄｅ Ｓｕｖａ ＣＭ，Ｒｅｉｄ Ｒ：Ｐａｔｈｏｌ Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｓ（２００３）９（１）：１３−１９ Ｍａ Ｐ．Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ（２００３）２２：３０９ Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｌら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．（１９９７）１６：６８ Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｌら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９９）１８：２３４３ Ｍａ Ｐ．Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２００３）６３：６２７２ Ｎａｋｏｐｏｕｌｏｕら、Ｈｉｓｔｏｐａｔｈ（２０００）３６（４）：３１３ Ｐａｒｋ Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ（１９８６）４５：８９５ Ｙｕ Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ（２０００）８８：１８０１ Ｚｈｅｎ Ｚ．ら、ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９４）９：１６９１ Ａｋｌｉｌｕ Ｆ．ら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ（１９９６）２７１：Ｅ２７７ Ｐｏｎｚｅｔｔｏ Ｃ．ら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（１９９３）１３：４６００ Ｌｏ ｗｉｎｇｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ（２００２）８：２２６９ Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００４）７：６００ Ｗａｎ，Ｐ．Ｔ．Ｃ．ら、Ｃｅｌｌ（２００４）１１６：８５ Ｈｕｓｅ，Ｍ．及びＫｕｒｉｙａｎ，Ｊ．Ｃｅｌｌ（１０９）２７５
本発明の化合物は、哺乳動物の癌、特にヒトの癌、例えば以下に限定されないが、悪性腫瘍、黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、子宮頸癌、原発性腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、白血病、乳頭状甲状腺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、失明に至る過剰増殖に特徴がある眼疾患、例えば種々の網膜症、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ｃ−Ａｂｌキナーゼ、その発癌遺伝子型、その異常融合タンパク質及びその多形体によって引き起こされる疾患、あるいはｃ−Ｋｉｔキナーゼ、その発癌遺伝子型、その異常融合タンパク質及びその多形体によって引き起こされる疾患の治療に有用性が認められる。
セクション１ − 好ましい実施形態の説明
以下の記載は、種々の化合物、このような化合物の立体異性体、位置異性体及び互変異性体、並びにこれらの化合物の個々の部分に言及する。
シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル及びシクロオクタニルから選ばれる単環式飽和炭素環を指す。
アリールとは、少なくとも１つの炭素環の複数の環炭素原子の間で共有される非局在化π電子（芳香族性）を特徴とする単環式又は縮合二環式環系を指し、好ましいアリール環は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、及びインダニルから選ばれる。
ヘテロアリールとは、少なくとも１つの炭素環又は複素環の炭素原子又は異種原子、例えば窒素、酸素又は硫黄の間で共有される非局在化π電子（芳香族性）を特徴とする単環式又は縮合二環式環系を指し、ヘテロアリール環は、以下に限定されないが、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾロノピリジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロノピリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロノピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロノピリミジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロノピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロノピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロプリノニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、フタルイミジル、フタルイミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジノピリミジニル、ピリミジノピリミジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾジオキシル、ベンゾイソチアゾリン−１，１，３−トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル、及びベンゾオキサアゼピニルから選ばれる。
ヘテロシクリルとは、炭素原子と、酸素、窒素又は硫黄から選ばれる異種原子とを含有する単環式の環を指し、この場合に、環の炭素原子又は異種原子の間で共有される非局在化π電子（芳香族性）は存在しない。ヘテロシクリル環としては、以下に限定されないが、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルが挙げられる。
ポリアリールとは、少なくとも１つの炭素環の複数の環炭素原子の間で共有される非局在化π電子（芳香族性）を特徴とする２個又はそれ以上の単環式又は縮合アリール二環式環系を指し、この場合にその中に含まれる複数の環は、場合によって一緒に連結されていてもよい。
ポリヘテロアリールとは、少なくとも１つの炭素環又は複素環の環炭素原子又は異種原子、例えば窒素、酸素又は硫黄の間で共有される非局在化π電子（芳香族性）を特徴とする２個又はそれ以上の単環式又は縮合二環式環系を指し、この場合にその中に含まれる複数の環は、場合によって一緒に連結されていてもよく、この場合にポリヘテロアリール系の単環式又は縮合二環式の環の少なくとも１つは、上に広く定義されるようなヘテロアリールから選ばれ且つその他の環は、上に広く定義されるようなアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルから選ばれる。
ポリヘテロシクリルとは、炭素原子と、酸素、窒素又は硫黄から選ばれる異種原子とを含有する２個又はそれ以上の単環式又は縮合二環式環系を指し、この場合に、環の炭素原子又は異種原子の間で共有される非局在化π電子（芳香族性）は存在せず、環系に含まれる複数の環は、場合により連結されていてもよく、この場合に、ポリヘテロアリール系の単環式又は縮合二環式環の少なくとも１つは、上記に広く定義されるようなヘテロシクリルから選ばれ且つその他の環は、上記に広く定義されるようなアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルから選ばれる。
アルキルとは、直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
アルコキシとは、−Ｏ−（アルキル）（式中、アルキルは、上のように定義される）を指す。
アルコキシアルキルとは、−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）（式中、アルキルは、上のように定義される）を指す。
アルコキシカルボニルとは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）（式中、アルキルは、上記のように定義される）を指す。
カルボキシＣ１−Ｃ６アルキルとは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（式中、アルキルは、上のように定義される）を指す。
ある部分に関連して置換されるとは、さらなる置換基が前記部分の任意の許容可能な位置に結合していてもよいことを指す。
塩という用語は、遊離酸のアルカリ金属塩及び遊離塩基の付加塩を形成するのに常用される製薬学的に許容し得る塩を包含する。塩の性質は、それが製薬学的に許容し得るならば、重要ではない。適当な製薬学的に許容し得る酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製し得る。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適当な有機酸は、脂肪族基、脂環式基、芳香族基、アリール脂肪族基及びヘテロシクリル基含有カルボン酸及びスルホン酸から選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミンスルホン酸、アルギン酸、３−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。式Ｉの遊離酸含有化合物の適当な製薬学的に許容し得る塩としては、金属塩及び有機塩が挙げられる。さらに好ましい金属塩としては、以下に限定されないが、適当なアルカリ金属（群Ｉａ）塩、アルカリ土類金属（群ＩＩａ）塩及びその他の生理学的に許容し得る金属塩が挙げられる。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から調製することができる。好ましい有機塩は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン及び第四級アンモニウム塩、例えば、部分的には、トロメタミン、ジエチルアミン、テトラ−Ｎ−メチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから調製することができる。
プロドラッグという用語は、生体内で活性型に戻る活性化合物の誘導体を指す。例えば、活性薬物のカルボン酸体は、プロドラッグを作成するためにエステル化することができ、得られるエステルはその後に生体内で転化されてカルボン酸体に戻される。概説については、Ｅｔｔｍａｙｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（２００４）４７：２３９３及びＬｏｒｅｎｚｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ（２００５）８８３を参照。
構造、化学及び立体化学の定義は、ＩＵＰＡＣ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓから広く選ばれ、さらに具体的にはＰ．Ｍuｌｌｅｒ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，６６，１０７７−１１８４（１９９４）によって概説されているようなＰｈｙｓｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ １９９４）及びＧ．Ｐ．Ｍｏｓｓ Ｐｕｒｅによって概説されているようなＢａｓｉｃ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ １９９６）並びにＡｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６８、２１９３−２２２２（１９９６）で使用される用語集（Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｔｅｒｍｓ）から広く選ばれる。具体的な定義は、以下の通りである：
アトロプ異性体は、別個の化学種として単離することができる及び単結合の周囲の束縛回転により生じる立体配座異性体のサブクラスとして定義される。
位置異性体又は構造異性体は、同じ原子を異なる配置で含有する異性体として定義される。
鏡像異性体は、互いの鏡像であり、重ね合わせることができない一対の分子化合物の一つとして定義される。
ジアステレオマー又はジアステレオ異性体は、鏡像異性体以外の立体異性体として定義される。ジアステレオマー又はジアステレオ異性体は、鏡像として関連しない立体異性体である。ジアステレオ異性体は、物理的性質の違い及びアキラル及びキラル試薬に対する化学的挙動の幾つかの違いによって識別される。
互変異性は、一般的な形
Figure 2010524970
 の異性として定義され、この場合に、異性体（互変異性体と呼ばれる）は、容易に相互変換することができる。基Ｘ、Ｙ、Ｚを連結する原子は、典型的にはＣ、Ｈ、Ｏ、又はＳのいずれかであり、Ｇは、異性化中に脱離基ｅｌｅｃｔｒｏｆｕｇｅ又は脱離基ｎｕｃｌｅｏｆｕｇｅになる基である。最も一般的な場合は、ｅｌｅｃｔｒｏｆｕｇｅがＨ＋である場合には、「プロトトロピー」としても知られている。
互変異性体は、異性体が分離可能であるか否かに関係なく互変異性を生じる異性体として定義される。
１．発明の第１の態様−化合物、方法、調製及び付加物
本発明は、
式Ｉａ
Figure 2010524970
 （式中、ピリジン環は、場合により１個又はそれ以上のＲ２０部分で置換されていてもよく、
それぞれのＤは、個々に、得られる環がピラゾールであるようにＣ、ＣＨ、Ｃ−Ｒ２０、Ｎ−Ｚ３、及びＮからなる群から選ばれ、
式中、Ｅは、フェニル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択され、
Ｅは、場合により１個又は２個のＲ１６部分で置換されていてもよく、
式中、Ａは、フェニル、ナフチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｇ１、Ｇ２、及びＧ３からなる群から選択される環系であり、
Ｇ１は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、
Ｇ２は、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾロノピリジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロノピリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロノピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロノピリミジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロノピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロノピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロプリノニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、フタルイミジル、フタルイミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジノピリミジニル、ピリミジノピリミジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾジオキシル、ベンゾイソチアゾリン−１，１，３−トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル、及びベンゾオキサアゼピニルからなる群から選ばれる縮合二環式ヘテロアリールであり、
Ｇ３は、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルからなる群から選ばれるヘテロシクリルであり、
環Ａは、場合により１個又は２個のＲ２部分で置換されていてもよく、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）Ｐ−からなる群から選択され、この場合、Ｘの−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）Ｐ−の炭素原子は、オキソあるいは１個又はそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキル部分でさらに置換されていてもよく、
Ａ、Ｇ１、Ｇ２又はＧ３が、１個又はそれ以上の置換可能なｓｐ２−混成炭素原子を有する場合には、それぞれのｓｐ２混成炭素原子は、場合によりＺ１置換基で置換されていてもよく、
Ａ、Ｇ１、Ｇ２又はＧ３が、１個又はそれ以上の置換可能なｓｐ３−混成炭素原子を有する場合には、それぞれのｓｐ３混成炭素原子は、場合によりＺ２置換基で置換されていてもよく、
Ａ、Ｇ１、Ｇ２又はＧ３が、１個又はそれ以上の置換可能な窒素原子を有する場合には、それぞれの窒素原子は、場合によりＺ４置換基で置換されていてもよく、
それぞれのＺ１は、独立して及び個々に、Ｃ１−６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ３）２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）ＮＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、−カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、−ＳＯＲ３、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＯ−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２、ニトロ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ８、Ｒ１７置換Ｇ３、Ｒ１７置換ピラゾリル及びＲ１７置換イミダゾリルからなる群から選択され、
Ｚ１がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、このような部分は、１個又はそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく、
それぞれのＺ２は、独立して及び個々に、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、シアノ、（Ｒ３）２Ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、カルボキシル、−カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、及び＝Ｎ（ＯＲ６）からなる群から選択され、
Ｚ２がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、このような部分は、１個又はそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく、
それぞれのＺ３は、独立して及び個々に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる）、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｑ−、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３）２、及び−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２からなる群から選択され、
それぞれのＺ４は、独立して及び個々に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−Ｃ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−ＳＯ２Ｒ８、及び−ＣＯＲ８からなる群から選択され、
Ｚ４がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、このような部分は、１個又はそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく、
それぞれのＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（この場合、アルキルは、部分的に又は完全にフッ素化される）、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、及びフルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ−（この場合、アルキル基は、部分的に又は完全にフッ素化される）、ヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ヒドロキシル置換分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル−、シアノ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−、シアノ置換分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル−、（Ｒ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ８分岐アルキル−からなる群から選択され、
式中、それぞれのＲ３は、独立して及び個々に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、
それぞれのＲ４は、独立して及び個々に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、分岐ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、分岐ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ＰＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、及びＲ１９置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−からなる群から選択され、
それぞれのＲ５は、独立して及び個々に、
Figure 2010524970
 からなる群から選択され、この場合、記号（＃＃）はＺ３に対する結合の位置であり、
それぞれのＲ６は、独立して及び個々に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、及びＲ１９置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、
それぞれのＲ７は、独立して及び個々に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、分岐ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル−、分岐ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ１９置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−及び−（ＣＨ２）ｎＲ１７からなる群から選択され、
それぞれのＲ８は、独立して及び個々に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化される）、Ｒ１９置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）２、及び−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択され、
それぞれのＲ１０は、独立して及び個々に、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及び−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択され、
それぞれのＲ１６は、独立して及び個々に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ−（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｒ３置換Ｃ２−Ｃ３アルキニル−及びニトロからなる群から選択され、
それぞれのＲ１７は、独立して及び個々に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ−（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、及びニトロらなる群から選択され、
それぞれのＲ１９は、独立して及び個々に、Ｈ、ＯＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
それぞれのＲ２０は、独立して及び個々に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ−（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２及びニトロからなる群から選択され、並びに式中の２つのＲ４部分は、独立して及び個々に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル−、及びアルコキシアルキルからなる群から選択され且つ同じ窒素異種原子に結合して、環化してＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル環を形成していてもよく、
ｋは、０又は１であり、ｎは、０〜６であり、ｐは、１〜４であり、ｑは、２〜６であり、ｒは、０又は１であり、ｔは、１〜３であり、ｖは、１又は２であり、ｍは、０〜２である）
の化合物及びこのような化合物の立体異性体、位置異性体及び互変異性体を包含する。
１．１ 好ましいＤ部分を例証する式Ｉａの化合物
Figure 2010524970
 式Ｉａの化合物の好ましい実施形態において、前記化合物は、式
Figure 2010524970
 （式中、記号（＊＊）は、ピリジン環に対する結合の位置を示す）
の好ましい部分
Figure 2010524970
 を有する。
１．１．１ 好ましいＡ部分を例証する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物の好ましい実施形態において、前記化合物は、式Ｉｂ
Figure 2010524970
 （式中、Ａは、ピラゾールの任意の可能な異性体である）
の構造を有する。
１．１．２ 好ましいＡ部分及びＲ１６部分を例証する式Ｉａの化合物
式Ｉｂの化合物のさらに好ましい実施形態において、前記化合物は、式Ｉｃ
Figure 2010524970
 の構造を有する。
１．１．３ 好ましいＡ部分及びＲ１６部分を例証する式Ｉａの化合物
式Ｉｂの化合物のさらに好ましい実施形態において、前記化合物は、式Ｉｄ
Figure 2010524970
 の構造を有する。
１．１．４ 好ましいＡ部分及びＲ１６部分を例証する式Ｉａの化合物
式Ｉｂの化合物のさらに好ましい実施形態において、前記化合物は、式Ｉｅ
Figure 2010524970
 の構造を有する。
１．１．５ 好ましいＡ部分及びＲ１６部分を例証する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物のさらに好ましい実施形態において、前記化合物は、式Ｉｆ
Figure 2010524970
 の構造を有する。
１．１．６ 好ましいＡ部分を例証する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物の好ましい実施形態において、前記化合物は、式Ｉｇ
Figure 2010524970
 （式中、Ａは、フェニル及びピリジンの任意の異性体からなる群から選択される）
の構造を有する。
１．１．７ 好ましいＡ部分及びＲ１６部分を例証する式Ｉａの化合物
式Ｉｇの化合物のさらに好ましい実施形態において、前記化合物は、式Ｉｈ
Figure 2010524970
 の構造を有する。
１．１．８ 好ましいＡ部分及びＲ１６部分を例証する式Ｉａの化合物
式Ｉｇの化合物のさらに好ましい実施形態において、前記化合物は、式Ｉｉ
Figure 2010524970
 の構造を有する。
１．１．９ 好ましいＡ部分を例証する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物の好ましい実施形態において、前記化合物は、式Ｉｊ
Figure 2010524970
 の構造を有する。
１．１．１０ 好ましいＡ部分及びＲ１６部分を例証する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物のさらに好ましい実施形態において、前記化合物は、式Ｉｋ
Figure 2010524970
 の構造を有する。
１．１．１１ 式Ｉａの最も好ましい化合物
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル）−３−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）尿素、１−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−シクロペンチル−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（１−メチルシクロペンチル）イソキサゾール−５−イル）尿素、１−（４−クロロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−シクロペンチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−メチル−３−（１−メチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピルフェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−シクロペンチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素、１−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルイキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（１−シクロペンチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−シクロペンチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）尿素、１−（３−シアノフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール５−イル）−３−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−オキソ





−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフラン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）尿素、１−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−メチルピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（５−エチルピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−オキソピロリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリノピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、及び１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素。
１．２ 方法
１．２ａ タンパク質調節方法
本発明は、種々のキナーゼ、例えばＣ−Ａｂｌキナーゼ、ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、Ｆｌｔ−３、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ変異体、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、及びＨＥＲファミリのキナーゼのキナーゼ活性を調節する方法を包含する。前記キナーゼは、野生型キナーゼ、その発癌遺伝子型、その異常融合タンパク質又はこれらのいずれかの多形体であり得る。前記方法は、キナーゼ種を本発明の化合物、特にセクション１に挙げた化合物と接触させる工程からなる。キナーゼ種は、活性化されていてもよいし又は活性かされていなくてもよく、またキナーゼ種は、リン酸化、硫酸化、脂肪酸アシル化、グリコシル化、ニトロシル化、シスチン化（すなわち、キナーゼの近接システイン残基同士が、相互に反応してジスルフィド結合を形成する）又は酸化によって調節されていてもよい。キナーゼ活性は、リン酸転位反応の触媒作用、別の酵素による前記キナーゼのリン酸化、酸化又はニトロシル化の阻害、別の酵素による前記キナーゼの脱リン酸化、還元又は脱ニトロシル化の促進、キナーゼ細胞内局在、及びキナーゼの立体配置の調節によるシグナル伝達複合体への他のタンパク質の補充からなる群から選択し得る。
１．２ｂ 治療方法
本発明の方法はまた、癌及び過剰増殖性疾患からなる群から選択される病気を患う個人の治療を包含する。これらの方法は、このような個人に、本発明の化合物、特にセクション１の化合物を投与することを含み、前記疾患としては、以下に限定されないが、悪性黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、子宮頸癌、原発性腫瘍続発性部位の転移、骨髄増殖性疾患、白血病、乳頭状甲状腺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、失明に至る過剰増殖に特徴がある眼疾患、例えば糖尿病性網膜症を含む種々の網膜症、及び加齢関連黄斑変性症、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、肥満細胞白血病、ｃ−Ａｂｌキナーゼ、その発癌遺伝子型、その異常融合タンパク質及びその多形体によって引き起こされる疾患、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ、その発癌遺伝子型、その異常融合タンパク質及びその多形体によって引き起こされる疾患が挙げられる。投与方法は、重要ではなく、経口、非経口、吸入、吸入法、及び皮下からなる群からなり得る。
１．３ 医薬製剤
本発明の化合物、特にセクション１の化合物は、１つ又はそれ以上のこのような化合物を、製薬学的に許容し得る担体と組み合わせることによって医薬組成物の一部分を形成し得る。また、前記組成物は、補助剤、賦形剤、希釈剤、及び安定剤からなる群から選択される添加剤を含有していてもよい。
セクション２．本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、国際公開第ＷＯ２００６／０７１９４０号明細書（参照することにより組み込まれる）の手順及び技法によって、並びに以下のスキームに例証される一般的合成法及び添付実施例により入手可能である。
スキーム１に示すように、一般式１の尿素は、一般式２のアミンと、イソシアネート３又はイソシアネート代替物（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）、例えばカルバミン酸トリクロロエチル（４）又はカルバミン酸イソプロペニル（５）との結合により容易に調製することができる。一般式１の化合物の調製に好ましい条件は、４又は５の溶液と２とを、第三級塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はＮ−メチルピロリジンの存在下で、溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン中で５０〜１００℃の間の温度で１時間〜２日間の時間加熱することを伴う。
Figure 2010524970
スキーム２に示すように、イソシアネート３は、アミンＡ−ＮＨ２ ６と、ホスゲン、又はホスゲン均等物、例えばジホスゲン、トリホスゲン、又はＮ，Ｎ−ジカルボニルイミダゾールとから調製することができる。カルバミン酸トリクロロエチル４及びカルバミン酸イソプロペニル５は、アミンＡ−ＮＨ２（６）から、クロロギ酸トリクロロエチル又はクロロギ酸イソプロペニルを用いて当業者に周知の標準条件でアシル化することによって容易に調製される。４及び５の調製に好ましい条件としては、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中でピリジンの存在下で、あるいは二相性水性／酢酸エチル溶媒系中で水性水酸化物又は炭酸塩の存在下での適当なクロロギ酸エステルによる化合物６の処理が挙げられる。
Figure 2010524970
さらに、式１の化合物はまた、スキーム３に示すように、カルボン酸７から、その場で生成させたアジ化アシルの介在（クルチウス転位）によって調製することができる。スキーム３に好ましい条件としては、酸７と、アミン２及びジフェニルホスホリルジドとを、溶媒、例えば１，４−ジオキサン又はジメチルホルムアミド中で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で混合し、反応の温度を約８０〜１２０℃まで上げてクルチウス転位を行うことが挙げられる。
Figure 2010524970
上記のスキーム１及びスキーム３と同様の方法で、式１の化合物がアミンＡ−ＮＨ２ ６とイソシアネート８との結合によっても調製することができるということは、当業者には認識されるであろう（スキーム４）。イソシアネート８は、一般的なアミン２から標準的な合成法で調製することができる。適当な方法としては、例えば、２と、ホスゲン、又はホスゲン均等物、例えばジホスゲン、トリホスゲン、又はＮ，Ｎ−ジカルボニルイミダゾールとの反応が挙げられる。アミン２をイソシアネート８に転化させるための上記の方法の他に、イソシアネート８はまた、クルチウス転位及びその変法によってその場でも調製することができる。当業者には、イソシアネート８は単離する必要はないが、その場で簡単に生成させ得ることがさらに認識されるであろう。従って、酸９は、８を単離するか又は単離せずに、式１の化合物に転化させることができる。酸９の式１の化合物への直接転化に好ましい条件は、非プロトン性溶媒、例えばジオキサン中で、酸９、アミンＡ−ＮＨ２ ６、ジフェニルホスホリルアジド及び適当な塩基、例えばトリエチルアミンの混合を伴う。前記混合物を、８０〜１２０℃の間の温度に加熱すると、式１の化合物が得られる。
Figure 2010524970
さらに、式１の化合物はまた、アミン２から、安定なイソシアネート均等物、例えばカルバミン酸エステルを最初に調製することによっても調製することができる（スキーム５）。特に好ましいカルバミン酸エステルとしては、カルバミン酸トリクロロエチル（１０）及びカルバミン酸イソプロペニル（１１）が挙げられ、これらは、アミン２から当業者に周知の標準条件を使用してクロロギ酸トリクロロエチル又はクロロギ酸イソプロペニルそれぞれとの反応によって容易に調製される。カルバミン酸エステル１０又は１１とアミンＡ−ＮＨ２ ６とのさらなる反応は、式１の化合物を提供する。当業者には、ある種のカルバミン酸エステルが、酸９から、クルチウス転位及びアルコール性共溶媒を用いる捕捉によって調製することができるということも認識されるであろう。例えば、酸９（スキーム５）を、ジフェニルホスホリルアジド及びトリクロロエタノールにより高められた温度で処理すると、カルバミン酸トリクロロエチル１０が得られる。
Figure 2010524970
アミンＡ−ＮＨ２ ６及び酸Ａ−ＣＯ２Ｈ ７の調製について、Ａ部分の性質に応じて多数の方法が存在する。実際に、式１の化合物の調製に有用な多数のこのようなアミン（６）及び酸（７）は、商業的製造供給業者から入手可能である。アミン６及び酸７の製造について幾つかの限定されない好ましい合成方法を、以下のスキーム及び添付の実施例に要約する。
スキーム６に例証されるように、Ｚ４−置換ピラゾール−５−イルアミン１４（Ａ−ＮＨ２ ６の好ましい態様、スキーム２）は、強酸の存在下で、ヒドラジン１２とβ−ケトニトリル１３との縮合によって得ることができる。この変換に好ましい条件は、エタノール性ＨＣｌ中での加熱である。多数のこのようなヒドラジン１２は、商業的に入手可能である。その他は、当業者に周知の条件で、例えばアミンのジアゾ化、次いで還元によって、あるいはカルボニル前駆物質から調製されるヒドラジンの還元によって調製することができる。
Figure 2010524970
Ｚ４−置換ピラゾールを組み立てるための別の好ましい方法は、ピラゾール酸１９及び２０［一般的な酸Ａ−ＣＯ２Ｈ ７（スキーム３）の態様］によって例証される（スキーム７）。スキーム７に示すように、ピラゾール５−カルボン酸１７及び１８は、Ｚ４−Ｘ １５（式中、Ｘは、Ｚ４部分の脱離基、例えばハライド、トリフレート、又はその他のスルホネートを表す）によるピラゾールエステル１６のアルキル化によって調製することができる。ピラゾール１６のアルキル化に好ましい条件としては、極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中で強塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの使用が挙げられる。Ｚ４−置換ピラゾール１７及び１８は、相互の異性体であり、共に同一反応容器中で調製することができ、当業者に周知の精製方法で分離することができる。エステル１７及び１８は、順次、当業者に周知の方法、例えばエチルエステルの場合にはケン化、ベンジルエステルの場合には水素添加又はｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合には酸加水分解を使用して、酸１９及び２０に転化させることができる。
Figure 2010524970
スキーム８は、ピラゾールアミン２５（一般的なアミンＡ−ＮＨ２ ６の別の例）の調製を例証する。Ｒ２−置換ヒドラジン２１と１，１，３，３−テトラメトキシプロパン２２との酸触媒縮合は、Ｒ２−置換ピラゾール２３を提供する。当業者には、Ｒ２−置換ピラゾール２３は、ピラゾールの直接アルキル化によっても調製することができることがさらに認識されるであろう。ピラゾール２３は、当業者に周知の標準条件で立体選択的にニトロ化してニトロ−ピラゾール２４を得ることができる。最後に、水素添加触媒、例えばパラジウム又はニッケルを用いるニトロ−ピラゾール２４の水素添加により、ピラゾールアミン２５（一般的なアミンＡ−ＮＨ２ ６の例）が得られる。
Figure 2010524970
式１の化合物の合成に有用な別のピラゾールは、スキーム９に記載のようにして調製することができる。従って、ケト−エステル２６を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて２７を得ることができる。酸の存在下での２７と２１又は２８（式中、Ｐは酸−不安定保護基である）との反応により、２９又は３０が得られる。実際に、２９及び３０の両方は、同じ反応から得ることができ、標準的なクロマトグラフ条件で分離することができる。次に、エステル２９及び３０は、スキーム７に記載のようにして酸３１及び３２のそれぞれに転化させることができる。
Figure 2010524970
スキーム９と同様の方法で、ＮＨ−ピラゾール３４は、アクリル酸エステル３３とヒドラジンとの反応によって調製することができる（スキーム１０）。スキーム７について上記のようにＲ２−Ｘ ３５による３４のアルキル化によりピラゾールエステル３６及び３７の混合物が得られ、これらは標準的なクロマトグラフ法で分離することができる。エステル３６及び３７の酸３８及び３９へのさらなる転化は、スキーム７に記載のようにして達成することができる。
Figure 2010524970
イソオキサゾール環を含む一般的なアミン６は、スキーム１１に記載のようにして調製することができる。従って、スキーム６と同様に、ケト−ニトリル９とヒドロキシルアミンとの反応により、５−アミノイソオキサゾール４０と３−アミノイソオキサゾール４１の両方が得られる。５−アミノイソオキサゾール４０の形成に好ましい条件としては、水性水酸化ナトリウムの存在下で、場合によりアルコール性共溶媒の存在下で、０〜１００℃の間の温度での９のヒドロキシルアミンによる処理が挙げられる。３−アミノイソオキサゾール４１の形成に好ましい条件としては、極性溶媒、例えば水、アルコール、ジオキサン又はこれらの混合物中で、０〜１００℃の間の温度での９のヒドロキシルアミン塩酸塩による処理が挙げられる。
Figure 2010524970
本発明に有用なアミン２は、当業者に一般的に知られている方法に従って合成することができる。一般式２のアミンは、３個の環を含有し、以下の非限定的スキームに例証されるように３個の単環ユニットの段階的結合によって調製することができる。スキーム１２は、Ｅ−含有サブユニット４２を中心ピリジン環４３と結合させて二環式中間体４４を得る組み立ての一つの方法を例証する。この一般的スキームの一つの態様において、４２の「Ｍ」部分は、単環４３との求核性芳香族置換反応に関与するＸリンカーの異種原子の水素原子を表す。このような反応は、塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）を存在させることによって促進させてもよく、従ってＭはまた、アルコキシド、スルフィド又はアミド部分の中の適当な対イオン（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム、又はセシウム）を表し得る。あるいは、基「Ｍ」は、単環４３と遷移金属介在カップリングを行うことができるＸ部分の炭素原子上の金属種（例えば、銅、ホウ素、スズ、ジルコニウム、アルミニウム、マグネシウム、リチウム、ケイ素、シリコンなど）を表すことができる。
単環種４２の基「Ｙ」は、アミン又はアミン代替物、例えば保護基（式４５の「Ｐ」）で保護されたアミン、ニトロ基、又は公知の転位反応によってアミンを調製するのに使用することができるカルボン酸又はカルボン酸エステルである。適当な保護基「Ｐ」の例としては、以下に限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、及びアセトアミドが挙げられる。中間体４２の基「Ｙ」がアミンでない場合には、スキーム１１の生成物は、アミン代替物、例えば当業者に周知の脱保護、還元又は転位（例えば、クルチウス転位）によってアミン２に転化させることができる４５又は４６であろう。
これらの場合には、単環４３の「ＬＧ」は、求核性置換反応（さらに活性させて又はさせずに）において直接に置換することができるか又は断片４２との遷移介在結合に関与することができる部分を表す。単環４３又は二環４４の基Ｗは、ピラゾールの連結を可能にする部分を表す。一つの態様において、基「Ｗ」は、予め形成された複素環試薬（例えば、ボロン酸又はボロン酸エステル、あるいはヘテロアリールスタンナン）との遷移金属介在カップリングに関与してアミン２を生じるハロゲン原子を表す。別の態様において、４３及び４４の基「Ｗ」は、環付加反応によって５員複素環に転化させることができる官能基を表す。このような方法の非限定的な例としては、シアノ、ホルミル、カルボキシ、アセチル、又はアルキニル部分のピラゾール部分への転化が挙げられるであろう。当業者には、このような環付加は、実際には、反応順序であり得ること及びスキーム１１における反応の矢印が単一の反応又は反応順序を表し得ることが理解されるであろう。さらに、４４の基「Ｗ」は、ピラゾール環の求核性窒素原子で置換することができる脱離基（ハロゲン又はトリフレート）を表し得る。
Figure 2010524970
一般的なスキーム１２の幾つかの非限定的な例を、以下のスキームにおいて例証する。スキーム１３は、ピラゾール５１（一般的なアミン２の例）の調製を例証する。スキーム１３において、商業的に入手可能である３−フルオロ−４−アミノフェノール（４７）を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び２，４−ジクロロピリジン４８と反応させて、クロロピリジン４９が得られる。この変換に好ましい溶媒は、８０〜１００℃の間の温度でのジメチルアセトアミドである。パラジウム触媒、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）の存在下でのクロロピリジン４９と、商業的に入手可能なピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル５０とのその後の結合により、アミン５１が得られる。
Figure 2010524970
スキーム１４は、基「Ｗ」が求核性芳香族置換の脱離基であるスキーム１２の非限定的な例を例証する。従って、アミン５３（一般的なアミン２の例）は、一般的な中間体４９からピラゾール（５２）との反応によって調製することができる。好ましい条件としては、非求核性塩基、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウム、１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの存在下での極性非プロトン性溶媒、例えば１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドの使用が挙げられる。好ましい温度は、周囲温度から最大約２５０℃までであり、場合によりマイクロ波照射又は超音波処理の使用を伴ってもよい。
Figure 2010524970
スキーム１５は、アミン５４（一般的なスキーム１２の環付加順序による式２の一般的なアミンの非限定的な例）の調製を例証する。クロロピリジン４９のアルキン５３への転化は、トリメチルシリルアセチレンを用いる薗頭交差カップリング反応、次いでトリメチルシリル基の水性加水分解（当業者に周知の条件）によって達成することができる。アルキン５３とトリメチルシリルジアゾメタンとの高められた温度でのさらなる反応は、ピラゾールアミン５４を提供する（例えば、Ｔｓｕｚｕｋｉら、Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００４，（４７），２０９７参照）。
Figure 2010524970
式１の化合物を調製するための更なる好ましい合成方法は、以下の実施例に見出される。
セクション４．実施例
一般方法Ａ： 出発ピラゾールアミン（１当量）のＥｔＯＡｃ溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．１当量）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２〜３当量）を０℃で加えた。ＲＴ（室温）で３時間攪拌した後に、二つの層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出液を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮してピラゾールアミンの粗製ＴＲＯＣカルバメートを得た。
ＤＭＳＯ中のＴＲＯＣカルバメート（１当量）に、ジイソプロピルエチルアミン（２当量）、すなわち適当なアミン（２当量）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌するか又は全ての出発カルバメートが消費されるまで攪拌した。得られた混合物に水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、食塩水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して目的化合物を得た。
一般方法Ｂ： ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に懸濁したアミン（通常は０．６７ミリモル）の懸濁液に、水性１Ｎ ＮａＯＨを加えた。反応混合物を、０℃に冷却し、クロロギ酸イソプロペニル（０．１ｍＬ、０．９４ミリモル）で３０秒間にわたって処理した。反応混合物を、０℃で１５分間及び室温で１時間攪拌した。得られた反応物を、ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ（１：１；４０ｍＬ）に注ぎ、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）及び食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ又は再結晶により精製して、目的物（プロパ−１−エン−２−イル）カルバメートを得た。得られたカルバメート（通常は０．２６ミリモル）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した適当なアミン（通常は０．２６ミリモル）と、１−メチルピロリジン（触媒量）とを加え、この反応混合物を６０℃で１８時間攪拌した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びヘキサン（０．５ｍＬ）溶液で希釈し、１０分間攪拌した。得られた固体を濾過し、乾燥した。
一般方法Ｃ： 室温で１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）に溶解したカルボン酸（０．２４ミリモル）とＴＥＡ（１．２ミリモル）の攪拌溶液に、ＤＰＰＡ（０．２９ミリモル）を加えた。室温で０．５時間攪拌した後に、適当なアミン（０．７１ミリモル）を加え、この反応物を１００℃で加熱しながら２時間攪拌した。反応物を、室温に冷却し、食塩水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィで精製して、目的化合物を得た。
一般方法Ｄ： −７８℃でＴＨＦ（６ｍｌ）に懸濁したアミン（３．２ミリモル、１．０当量）の攪拌懸濁液に、１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（６．４ミリモル、２．００当量）を加えた。−７８℃で３０分経過した後に、得られた溶液を、クロロギ酸イソプロペニル（３．２ミリモル、１．０当量）で処理した。−７８℃でさらに３０分経過した後に、完結反応物を、３ＭのＨＣｌで希釈し、室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機液を、Ｈ２Ｏ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、及び食塩水（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、目的物プロパ−１−エン−２−イルカルバメートを得、これをそのままで使用し、シリカゲルクロマトグラフィで精製するか又は再結晶した。
前記カルバメート（通常は０．２６ミリモル）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した適当なアミン（通常は０．２６ミリモル）と、１−メチルピロリジン（触媒量）とを加え、この反応物を６０℃で１８時間攪拌した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びヘキサン（０．５ｍＬ）溶液で希釈し、１０分間攪拌した。得られた固体を、濾過し、乾燥し、得られた固体を０．１ＮのＨＣｌ溶液で処理することによってアミン塩酸塩に転化させ、凍結乾燥するか又はカラムクロマトグラフィで精製した。
一般方法Ｅ： 室温でＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｌ）に溶解したアミン（２ミリモル、１．００当量）とピリジン（４ミリモル、２．００当量）の攪拌溶液に、クロロギ酸イソプロペニル（１．８７ミリモル、１．０５当量）を加えた。４時間後に、反応物を、３ＭのＨＣｌ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、目的物プロパ−１−エン−２−イルカルバメートを得た。この材料をそのままで次の反応に使用した。
前記カルバメート（通常は０．２６ミリモル）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した適当なアミン（通常は０．２６ミリモル）と、１−メチルピロリジン（触媒量）とを加え、この反応物を６０℃で１８時間攪拌した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びヘキサン（０．５ｍＬ）溶液で希釈し、１０分間攪拌した。得られた固体を、濾過し、乾燥した。
一般方法Ｆ： 室温で酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解したアミン（６．５３ミリモル）の溶液に、水（２０ｍＬ）に溶解した炭酸水素ナトリウム（１１．９０ミリモル）の溶液とクロロギ酸イソプロペニル（９．７９ミリモル）とを加えた。得られた混合物を、室温で３時間攪拌した。有機層を分離した。水性層を、酢酸エチルで１回抽出した。一緒にした有機抽出液を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、さらに精製を行わずに使用するか又は再結晶又はクロマトグラフィにより精製して、対応するプロパ−１−エン−２−イルカルバメートを得た。
[実施例Ａ１]
ジメチルアセトアミド（８０ｍＬ）に懸濁した３−フルオロ−４−アミノフェノール（８．０ｇ、６３．０ミリモル）の懸濁液を、真空中で脱気し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．３ｇ、６５ミリモル）で処理した。得られた混合物を、室温で３０分間攪拌した。２，４−ジクロロピリジン（８ｇ、５４ミリモル）を加え、この混合物を８０℃に１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得、これを水とＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニルアミン（１１ｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９〜６．７３（ｍ，４Ｈ）、５．２１（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＤＭＥ（１８ｍＬ）及び水（６ｍＬ）に溶解した４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（３ｇ、１２．６ミリモル）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．２ｇ、２５．２ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（２．７ｇ、２５．２ミリモル）の溶液に、２０分間窒素スパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７２９ｍｇ、０．６３ミリモル）を加え、得られた混合物を１００℃に１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を水に懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（２ｇ、収率５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ２]
４−アミノ−フェノール（８．９ｇ、８１．６ミリモル）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．７ｇ、９５．２ミリモル）とをＤＭＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、室温で３０分間攪拌した。２，４−ジクロロ−ピリジン（１０ｇ、６８ミリモル）を加え、得られた混合物を９０℃に３時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（９．０ｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５〜６．８２（ｍ，４Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（０．７ｇ、３．２ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル）−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、４．８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．０ｇ、１２．３ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４５ｇ、０．４ミリモル）を、ＤＭＦ及び水の混合物（３；１、２０ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を脱気し、アルゴンで覆い、９０℃に一晩加熱した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．７ｇ、収率７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ３]
１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（３０ｇ、０．１７モル）、ベンジルアルコール（１８．４ｇ、０．１７モル）及びＫ２ＣＯ３（３５ｇ、０．２５モル）を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中で混合し、室温で８時間攪拌した。水（３００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィで精製して、１−ベンジルオキシ−２，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１６ｇ、収率３６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．３０（ｍ，６Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）。
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した１−ベンジルオキシ−２，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１４ｇ、５２．８ミリモル）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．４ｇ、１．３ミリモル）と共に水素雰囲気下で（３０ｐｓｉ）２時間攪拌した。触媒を濾過することにより除去し、濾液を真空中で濃縮して、４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノール（７ｇ、収率９２．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノール（６ｇ、４１．４ミリモル）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．９ｇ、４３．５ミリモル）とをＤＭＡｃ（２００ｍＬ）に懸濁し、Ａｒ雰囲気下に室温で３０分間攪拌した。２，４−ジクロロピリジン（６．１ｇ、４１．４ミリモル）を加え、得られた混合物を７０℃で８時間加熱した。反応混合物を、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロ−フェニルアミン（７ｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロ−フェニルアミン（２ｇ、７．８ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．６ｇ、７．８ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（１．６５ｇ．１５．６ミリモル）をＤＭＥ（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素を２０分間吹き込んだ。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５０ｍｇ、０．４ミリモル）を加え、次いで得られた混合物を真空中で脱気し、窒素で覆い、７０℃に１６時間加熱した。反応物を濃縮し、減圧下で乾固した。粗生成物を水に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、２，３−ジフルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（１．３ｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ８．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１〜６．６８（ｍ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[実施例Ａ４]
濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）に溶解した１，３−ジフルオロ−２−メチル−ベンゼン（１５ｇ、０．１２モル）の溶液を、−１０℃で、６５％ＨＮＯ３（１１．４ｇ、０．１２モル）で滴加処理し、得られた混合物を約３０分間攪拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、１，３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（１６ｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
１，３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（１６ｇ、０．０９２モル）、ベンジルアルコール（１０ｇ、０．０９２モル）及びＫ２ＣＯ３（２５．３ｇ、０．１８モル）を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中で混合し、１００℃で一晩加熱した。得られた混合物を、水に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機液を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（８ｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。
実施例Ａ３と同様の手順を使用して、１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（８ｇ、０．０３１モル）を水素添加して、４−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−フェノール（４．２ｇ、９６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−フェノール（４．２ｇ、３０ミリモル）のジメチルアセトアミド溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５ｇ、３１ミリモル）を加えた。この混合物を、室温で３０分間攪拌した。２，４−ジクロロピリジン（４．３８ｇ、３０ミリモル）のジメチルアセトアミド溶液を加え、得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、シリカゲルに通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、一緒にした濾液を、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−３−メチル−フェニルアミン（３．２ｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７〜６．６５（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ３と同様の手順を使用して、４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−３−メチル−フェニルアミン（１．０ｇ．３．３ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、４．８ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８４ｇ、６．６ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５ｇ、０．２ミリモル）を化合させて、２−フルオロ−３−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（０．７４ｇ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．６８〜６．６１（ｍ，２Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[実施例Ｂ１]
水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌの水に４０．００ｇ、１モル）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２４．００ｇ、３４６ミリモル）とピバロイルアセトニトリル（４０．００ｇ．３２０ミリモル）を加えた。得られた溶液を、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、生成した白色結晶質固体を濾過し、水洗し、乾燥して、３−ｔ−ブチルイソオキサゾール−５−アミンを白色結晶質固体として得た（３４ｇ、収率７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．４１（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ，Ｍ＋Ｈ）１４１．３。
[実施例Ｂ２]
メチルヒドラジンと４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを、文献の手順に従って化合させて、３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。国際公開第ＷＯ２００６／０７１９４０号明細書参照。
[実施例Ｂ３]
ｔ−ブチルヒドラジンと１，１，３，３−テトラメトキシプロパンを、文献の手順に従って化合させて、１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得た。ドイツ国特許出願公開第ＤＥ３３３２２７０号公報（１９８５年３月２１日発行）参照。
[実施例Ｂ４]
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）に懸濁したＫＣＮ（１．９０ｇ、２９．１ミリモル）の懸濁液に、ＭｅＯＨ（７２ｍＬ）に溶解した３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンオキシム（５．００ｇ、２４．３ミリモル）を、室温で滴加した。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、室温で攪拌した。固形物を濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−アミン（１．３８ｇ、３７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ５]
実施例Ｂ６と同様の手順を使用して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７５０ｍｇ、２．８４ミリモル）を、水酸化リチウム水和物（３５７ｍｇ、８．５１ミリモル）を使用して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６４６ｍｇ、９４％収率）に転化させた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ１．６３（ｓ，９Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
[実施例Ｂ６]
エタノール（１０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１．３５ｇ．１０．８ミリモル）と２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタン酸エチル（２．００ｇ、１０．８ミリモル）を入れた。この混合物を、加熱還流し、２時間攪拌し、次いで室温に冷却し、一晩攪拌した。得られた混合物を、減圧下で蒸発させて油状物を得、これをエーテル（２５ｍＬ）に溶解し、水（２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィ（Ｓ１−２５カラム、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．４８ｇ、６５％収率）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
エタノール：水：ジオキサンの混合物（１：１：１、２１ｍＬ）に、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．４８ｇ、７．０４ミリモル）と水酸化リチウム水和物（８８６ｍｇ、２１．１２ミリモル）とを入れた。この反応物を、４０℃で３時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物を、水（２５ｍＬ）及びエーテル（２５ｍＬ）で希釈した。エーテル層を廃棄し、水性相を１ＮのＨＣｌで酸性（ｐＨ〜＝４）にした。次いで、酸性層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、一緒にした酢酸エチル層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を白色固体として得た（１．１２ｇ、収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５６（ｓ，９Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、１２．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ７]
ｎＢｕＬｉのヘキサン溶液（２４２ｍＬ、３８７ミリモル）を、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解したジイソプロピルアミン（３９．１ｇ、３８７ミリモル）の−７８℃溶液を加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。この混合物に、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解したシクロペンタンカルボン酸エチル（５０ｇ、３５２ミリモル）の溶液を滴加し、この反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ヨードメタン（７９．２ｇ、５５８ミリモル）を滴加し、得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。得られた混合物を水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（４７ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７〜２．０３（ｍ，８Ｈ）、１．１５〜１．１２（ｍ，６Ｈ）。
１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（４７ｇ、３０１ミリモル）、アセトニトリル（１４．５ｇ、３６３ｍモル）、ＮａＨ（１８ｇ、４５０ミリモル）、ＮａＯＨ（６．８ｇ、１７０ミリモル）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４ｇ、５７ミリモル）を、実施例Ｂ１０と同様の手順で連続的に化合させて、３−（１−メチルシクロペンチル）イソオキサゾール−５−アミン（７ｇ、２工程にわたる収率７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．４１（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ）、１．９１〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．４８（ｍ，６Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ８]
金属ナトリウム（１３．８ｇ．０．５モル）を、氷冷無水ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）に少量ずつ加えた。Ｎａが完全に溶解した後に、３，３−ジメチルブタン−２−オン（５０ｇ、０．５モル）とシュウ酸ジエチルエステル（７７ｍｌ、０．５モル）との混合物を滴下した。反応混合物を、氷塩浴中で、ＴＬＣが反応の完結を示すまで攪拌した。酢酸（３８．１ｍｌ、０．５モル）を加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を、氷塩浴中で冷却し、ヒドラジン水和物（２９．４ｇ、０．５モル）で処理した。添加完了後に、混合物を室温まで温め、ＴＬＣで完結したと判断されるまで攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再度溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を、ＮａＨＣＯ３、食塩水及び水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた固体を冷石油エーテルで洗浄して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（４９ｇ、２工程にわたる収率５０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
カリウムｔ−ブトキシド（２．６ｇ、２３ミリモル）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液に３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（４．５ｇ、２３ミリモル）を少量ずつ加え、Ａｒ雰囲気下で１５分間攪拌した。この溶液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（５．４ｇ、２８ミリモル）を０℃で徐々に加え、室温で４５分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、結合生成物を粘稠塊状物として得た（７．０ｇ）。前記粘稠塊状物をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、食塩水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（５．８ｇｍ、１００％）を粘稠塊状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５〜１．３０（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した酸（０．４１ｇ、１．６ミリモル）の溶液に、ＰｙＢｏｐ（０．８４ｇ、１．６ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｇ、３．２ミリモル）及びジメチルアミン塩酸塩（０．２６ｇ、３．２ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後に、水（５０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を、３ＭのＨＣｌ溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（０．２５ｇ、５５％）を粘稠ペーストとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１．１６ｇ、４ミリモル）の溶液に、１Ｍボラン／ＴＨＦ（１２ｍｌ、１２ミリモル）をＡｒ雰囲気下に０℃で加え、攪拌を６０℃で１２時間続けた。得られた混合物を０℃に冷却し、３ＭのＨＣｌ溶液を用いて反応を停止させ、６０℃に３０分間加熱した。混合物を、固形ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ約８に塩基性にし、生成物をＣＨＣｌ３（２×３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルを粘稠塊状物として得た（０．４７ｇ、収率４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ６．７３（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（０．４７ｇ、１．８ミリモル）の溶液に、水性ＬｉＯＨ（０．２２ｇ、５．３ミリモル、５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた粘稠液を水（５ｍＬ）で希釈し、５０％水性酢酸でｐＨ５〜６に酸性にした。生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を粘稠塊状物として得た（０．１２ｇ、２９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，６Ｈ）、１．１７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ９]
ＮａＨ（６．８ｇ、０．１７モル）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解した１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、０．１５モル）の０℃溶液に少量ずつ加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。上記混合物に２−ヨードプロパン（３０ｍＬ、０．３モル）を０℃で滴加し、次いで反応混合物を室温で１０時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、混合物をエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、残留物を減圧下で蒸留して、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（６．６ｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）に溶解した１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、４５．５ミリモル）の溶液に、０℃でＫＮＯ３（５．０ｇ、５０ミリモル）を少量ずつ加えた。添加後に、得られた混合物を５０℃に８時間加熱した、反応混合物を、室温に冷却し、氷水に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．２ｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、１９ミリモル）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の存在下で、水素雰囲気下で２時間攪拌した。触媒を濾過することにより除去し、濾液を減圧下で濃縮して、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（１．８ｇ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[実施例Ｂ１０]
乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解したシクロペンタンカルボン酸エチル（商業的に入手可能であるシクロペンタンカルボン酸のエステル化によって製造した、３０ｇ、０．２１モル）とアセトニトリル（１０．１ｇ、０．２５モル）との溶液を、乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）に懸濁したＮａＨ（１２．５ｇ、０．３１モル）の懸濁液に滴加し、得られた混合物を一晩還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水性層を分離し、ｐＨ８に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、３−シクロペンチル−３−オキソプロパンニトリル（２６ｇ、収率９０％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．０６（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．７７（ｍ，８Ｈ）。
ヒドロキシルアミン塩酸塩（６ｇ、８６ミリモル）と３−シクロペンチル−３−オキソプロパンニトリル（１０ｇ、７３ミリモル）とを、水（１００ｍＬ）に溶解したＮａＯＨ（９ｇ、２２５ミリモル）の溶液に加え、得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。沈殿物を濾過することにより回収し、水洗し、乾燥して、３−シクロペンチルイソオキサゾール−５−アミン（６．７ｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．４３（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．５１（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ１１]
１，１，３，３−テトラメトキシ−プロパン（１３．６ｇ、８３ミリモル）と、実施例Ｂ１８から得られる１−シクロペンチルヒドラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．６ｇ、８３ミリモル）との混合物を、水（１５０ｍＬ）中で、濃ＨＣｌ（２１ｍＬ、２５２ミリモル）で処理し、得られた混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を、室温まで冷却させ、エーテルで抽出した。抽出液を、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を、真空中で濃縮して、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール（８．０ｇ、収率７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜１．７１（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁したＮａ２ＣＯ３（１３ｇ、１２４ミリモル）の懸濁液に、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール（８．３５ｇ、６２ミリモル）とＢｒ２（３．２ｍＬ、６２．３ミリモル）とを加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。固形物を濾過することにより除去し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を、水及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、４−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール（１４ｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜１．６７（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
窒素雰囲気下に−７８℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した４−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール（９．０ｇ、４２ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．５Ｍ、１８．５ｍＬ、４６．２ミリモル）を加えた。得られた混合物を、−７８℃で３０分間攪拌した。ドライアイス（固体ＣＯ２）を−７８℃で加え、反応混合物を室温まで一晩徐々に温めた。溶媒を減圧下で除去した。水を加え、次いで混合物を、水性ＨＣｌを加えることにより酸性にした（ｐＨ３）。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を再結晶（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）して、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３．５ｇ、収率４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜１．６８（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[実施例Ｂ１２]
ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解したトリフルオロ酢酸エチル（１４．２ｇ、０．１モル）と無水アセトニトリル（５．０ｇ、０．１２モル）との溶液を、ＴＨＦ（１０ＯｍＬ）に懸濁したＮａＨ（６０％、６．０ｇ、０．１５モル）の懸濁液に８０℃で滴加した。得られた混合物を、一晩加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及び１０％水性ＨＣｌで希釈した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗製４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチロニトリル（１５ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解したメチルヒドラジン（５．０ｇ、６０ミリモル）と４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチロニトリル（９．８ｇ、７１ミリモル）との溶液を、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を一晩加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、得られた粗生成物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗液がｐＨ８になるまで洗浄した。有機物を、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．０７ｇ、収率２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ５．５７（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ１３]
エタノール（５ｍＬ）に溶解したヒドラジン水和物（４５９ｍｇ、９．１６ミリモル）の溶液を、エタノール（１５ｍＬ）に溶解した３−エトキシ−２−（トリフルオロアセチル）アクリル酸エチル（２．００ｇ、８．３３ミリモル）の溶液に０℃で加えた。反応物を、室温まで温め、２４時間攪拌した。反応物を、真空中で濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％クエン酸（２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．３６５ｇ、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２４（ｔ，３Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ヨウ化イソプロピル（１．２２５ｇ、７．２１ミリモル）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．４０２ミリモル）とＤＩＥＡ（６５２ｍｇ、５．０４ミリモル）との溶液に加え、この反応物を室温で３時間及び６０℃で３時間攪拌した。反応物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して油状物を得た。ＬＣ及びＬＣＭＳは、出発原料が未だ存在する（〜４０％）ことを示した。得られた油状物を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（６５２ｍｇ、５．０４ミリモル）、ヨウ化イソプロピル（１．２２ｇ、７．２１ミリモル）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（〜５ｍｇ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２６６ｍｇ、収率４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２６（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｄ，６Ｈ）、４．２３（ｑ，２Ｈ）、４．６４（ｈｐ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
エタノール：水：ジオキサン（１：１：１、６ｍＬ）に溶解した１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２６６ｍｇ、１．０６ミリモル）と水酸化リチウム（１０２ｍｇ、４．２５ミリモル）との溶液を、４０℃に加熱し、一晩攪拌した。室温に冷却した混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。３ＮのＨＣｌを用いて酸性（ｐＨ〜２）にした水性相を、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル層を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１９９ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３．０。
[実施例Ｂ１４]
実施例Ｂ６と同様の手順で、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（８９６ｍｇ、８．１０ミリモル）と２−アセチル−３−（ジメチルアミノメチレン）アクリル酸エチル（１．５０ｇ、８．１０ミリモル）とを化合させ、クロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（速い溶出物、５３７ｍｇ）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（ｔ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，６Ｈ）、４．２３（ｑ，２Ｈ）、４．６１（ｈｐ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）及び１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（遅い溶出物、９１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ１．２９（ｔ，３Ｈ）、１．４２（ｄ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、４．４９（ｈｐ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ６と同様の手順で、１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５３７ｍｇ、２．７４ミリモル）と水酸化リチウム（４５９ｍｇ、１０．９５ミリモル）とを化合させて、１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３２３ｍｇ、７０％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ１５]
実施例Ｂ６と同様の手順で、実施例Ｂ１４から得た１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（９１ｍｇ、０．４６４ミリモル）と水酸化リチウム（７８ｍｇ、１．８５５ミリモル）とを化合させて、１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６２ｍｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ１６]
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（６．８０ｇ、３２．７ミリモル）とキノリン（２．７２ｇ、２１．０６ミリモル）とを、２００ｍＬ丸底フラスコで特大の電磁攪拌バーを用いて化合させた。得られたアセンブリを、室温水浴を用いて冷却した。激しく攪拌しながら、オキシ塩化リン（４．０７ｍｌ、４３．７ミリモル）を注意深く加えた。５分後に、得られたゲルはもはや攪拌できない。装置に、還流冷却器を取り付け、１２０℃の油浴に移した。ゲルが迅速に溶融し、穏やかに還流しながら攪拌を再開した。３時間後に、混合物を室温に冷却し、氷水に激しく攪拌しながら少量ずつ加えた。水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性をｐＨ８〜９に調節し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で分離して、２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（６．６５ｇ、収率９０％）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｍ，１Ｈ）、９．０９（ｍ，１Ｈ）。
Ｐａｒｒ水素添加フラスコに、１０％パラジウム担持炭素（水分５０％）（０．０５０ｇ、０．０２３ミリモル）及びエタノール（１０ｍＬ）を装填した。トリエチルアミン（１．０ｍｌ、３．０９ミリモル）、２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．７０ｇ、３．０９ミリモル）及び追加の１０ｍＬのエタノールを加えた。フラスコを脱気し、４８ｐｓｉの水素を装填し、６時間振盪した。反応混合物から真空中で水素を抜き、セライト（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。有機物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（４９８ｍｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ１７]
５−ブロモピリジン−３−アミン（０．４３３ｇ、２．５ミリモル）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６３０ｇ、３．７５ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１０ｇ、９．５ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２８９ｇ、０．２５ミリモル）を、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、２０ｍＬ）に懸濁した。この反応混合物を、Ｎ２で脱気し、９０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィで精製して、５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−アミン（０．７７３ｇ、２３０％）を暗黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
エタノール（８ｍＬ）に溶解した５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−アミン（０．７７３ｇ、２．４８ミリモル）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１３２ｇ、０．１２４ミリモル）を加え、得られた懸濁物を水素雰囲気（１気圧）下で１８時間攪拌した。反応物を、セライト（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１×１５ｍｌ）及び食塩水（１×１５ｍｌ）で洗浄した。水性相を、ＥｔＯＡｃ（１×２０ｍｌ）で逆抽出した。一緒にした有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、５−イソプロピルピリジン−３−アミン（０．４５３ｇ、１３４％）を単黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ１８]
シクロペンタノン（２０ｇ、２３８ミリモル）とヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１．４ｇ、０．２３８モル）との混合物を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中で、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた固形物を真空乾燥して、１−シクロペンチリデンヒドラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７．１ｇ、収率１００％）を得た。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．４ｇ、０．１０１モル）を、酢酸とメタノールの混合物（２８８ｍＬ、１：１）に懸濁した１−シクロペンチリデンヒドラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０１モル）の懸濁液に少量ずつ加えた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、１Ｎ水性ＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、１−シクロペンチルヒドラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．４ｇ）を油状物として得た。
エタノール（３００ｍＬ）と濃ＨＣｌ（７．７ｍＬ、９２ミリモル）との混合物に溶解した１−シクロペンチルヒドラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．４ｇ、９２ミリモル）の溶液に、２−アセチル−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（２５．５ｇ、０．１３８モル）を加えた。得られた混合物を、２時間還流した。反応物を、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲルを用いてクロマトグラフィで精製して、１−シクロペンチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１５．６ｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した１−シクロペンチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１５．５ｇ、７０ミリモル）の溶液を、水（１００ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（６ｇ、２５０ミリモル）の溶液で処理し、得られた混合物を、６０℃で一晩攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水性層を、水性ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ３の酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を、減圧濃縮して、１−シクロペンチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８．７ｇ、収率６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[実施例Ｂ１９]
最少量のＣＨ３ＣＮに溶解した２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸（１６．５ｇ、６２．０ミリモル）の溶液を、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に溶解したヨードベンゼン二酢酸（１０ｇ、３１．０ミリモル）の透明溶液に一度に加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。得られた溶液を氷中で冷却し、次いで溶液を冷蔵庫で保管した。固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して［ヒドロキシ（２，４−ジニトロベンゼンスルホニルオキシ）ヨード］ベンゼン（ＨＤＮＩＢ）（１３．９ｇ、収率９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．０、及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）。
トリメチルアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解したピルビン酸エチル（２．０ｇ、１７．２ミリモル）とＤＮＩＢ（９．７ｇ、２０．７ミリモル）との溶液を、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後に、２，６−ルチジン（０．２ｍＬ、１．７ミリモル）を加えた。反応混合物を、さらに８時間還流した。反応物をＬＣ−ＭＳで確認し、溶媒を除去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して２−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−５−カルボン酸エチル（１．０ｇ、収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
室温で１：１：１のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）に懸濁した２−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−５−カルボン酸エチル（１．０ｇ、５．０７ミリモル）の攪拌懸濁液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（４８６ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳで確認し、完結反応物を水性残留物に濃縮し、３ＭのＨＣｌで酸性にし（ｐＨ３〜４）、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機物を、食塩水（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、所望の生成物２−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−５−カルボン酸（０．６７ｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ２０]
アセトン（４０ｍＬ）に溶解した１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．３３９ｇ、２．２４ミリモル）の溶液に、アセトン／Ｈ２Ｏ（１：１、６０ｍＬ）に溶解したＫＭｎＯ４（０．７０８ｇ、４．４８ミリモル）の溶液を２時間にわたって加えた。３時間後に、反応物を、１０％ＮａＨＳＯ３／１Ｎ ＨＣｌ（１２０ｍＬ）の溶液に注ぎ、得られた溶液をＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を、Ｈ２Ｏ（２×６０ｍＬ）及び５％ＮａＨＣＯ３（３×６０ｍＬ）で洗浄した。炭酸水素塩洗浄液を、注意深くｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、食塩水（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．２７０ｇ、収率７２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ２１]
ベンゼン（２０ｍＬ）中６０％水素化ナトリウム（５．１６ｇ、１２９ミリモル）スラリーを１５分間、８０℃に温め、次いで最初にプロピオニトリル（７．１１ｇ、１２９ミリモル）の溶液、次にトリメチル酢酸メチル（７．５０ｇ、６４．６ミリモル）の溶液で連続的に滴加処理した（１５分にわたって）。この混合物を、８０℃で一晩攪拌した。反応物を、室温に冷却し、ｉ−プロパノール（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とを用いて反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酸性にし（６Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ〜＝ｌ）、有機相を分離した。有機相を、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、２−メチルピバロイルアセトニトリルを油状物として得た。
ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．６１ｇ、８１ミリモル）を、０℃で水（４０ｍＬ）に溶解した水酸化ナトリウム（１１．６２ｇ、２９１ミリモル）の溶液に少量ずつ加えた。得られた混合物を、完全な再生（ｓａｌｖａｔｉｏｎ）が生じるまで攪拌した。次いで、これに粗製２−メチルピバロイルアセトニトリルを加え、得られた溶液を５０℃に４時間加熱し、室温に冷却し、一晩放置した。白色固体を濾過することにより回収し、水（４×１０ｍＬ）で洗浄し、１時間風乾して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルイソオキサゾール−５−アミン（４．２５ｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９（ｓ，９Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、６．０９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ２２]
５−ブロモピリジン−３−アミン（０．９４ｇ、５．４３ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０７６ｇ、０．１０９ミリモル）及びエチルトリメチルシラン（０．６４ｇ．６．５２ミリモル）を、ＴＥＡ（１２．０ｍＬ）中で混合した。５分間攪拌した後に、ＣｕＩ（０．０１０ｇ、０．０５４ミリモル）を加えた。反応混合物を、Ｎ２で流し、室温で一晩攪拌し、次いで５５℃で一晩攪拌した。反応物を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機物を、真空中で濃縮し、クロマトグラフィで精製して、５−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−３−アミン（０．２７９ｇ、収率２７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解した５−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−３−アミン（０．２７９ｇ、１．４６６ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３０４ｇ、２．２０ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（１×）及び食塩水（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、５−エチニルピリジン−３−アミン（０．１６８ｇ、９７％）を淡黄色固体として得た。
５−エチニルピリジン−３−アミン（０．１２２ｇ、１．０３ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１１ｇ、０．１０２ミリモル）とを、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に懸濁した。これを、Ｐａｒｒ水素添加装置で一晩水素添加した（４２ｐｓｉ）。反応物を、セライト（登録商標）に通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して５−エチニルピリジン−３−アミン（０．０７０ｇ、収率５６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
[実施例Ｂ２３]
エタノール（５ｍＬ）に、ｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（０．７９ｇ、６．３ミリモル）と２−アセチル−３−（ジメチルアミノメチレン）アクリル酸エチル（１．０ｇ、６．３ミリモル）とを加えた。混合物を８時間還流した。混合物を減圧下で蒸発させて油状物を得た。この油状物をエーテル（２５ｍＬ）に溶解し、水（２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．６０ｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．５４（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
エタノール：水：ジオキサンの混合物（１：１：１、９ｍＬ）に溶解した１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．６０ｇ、２．８５ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム（０．４８ｍｇ、１１．４ミリモル）を加えた。この混合物を４０℃で５時間攪拌した。この溶液を、ＬＣ−ＭＳで確認し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そのｐＨを１Ｎ ＨＣｌで最大２に調節した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．５０ｇ、収率９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４（ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ２４]
４−ニトロイミダゾール（０．５００ｇ、４．４２ミリモル）、２−ヨードプロパン（０．５５３ｍｌ．５．５３ミリモル）及び粉末Ｋ２ＣＯ３（０．９１７ｇ、６．６３ミリモル）を混合し、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中で、５０℃で攪拌した。５時間後に、反応物を室温に冷却した。この反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過して無機塩を除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させてほぼ乾固した。残留物を、ＥｔＯＡｃに希釈し、Ｈ２Ｏ（２×）及び食塩水（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（０．６６ｇ、収率９６％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、４．５２〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５６．０（Ｍ＋Ｈ＋）、１７８．０（Ｍ＋Ｍａ＋）。
１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（０．６６ｇ、４．２５ミリモル）を、ＥｔＯＡｃ（４３ｍｌ）中で１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗ／ｗＨ２Ｏ）（０．９０５ｇ、０．４２５ミリモル）を用いて一晩水素添加した（１気圧）。完結反応物を、セライト（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０〜３５ｍｌ）で洗浄した。１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミンを含有する複数の濾液を一緒にし、次の反応に直接に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）に溶解した１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（０．５３２ｇ、４．２５ミリモル）の攪拌溶液に、Ｔｒｏｃ−Ｃｌ（０．６１４ｍｌ、４．４６ミリモル）を加え、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１７．２３ｍｌ、１２．７５ミリモル）を加えた。２相混合物を、室温で勢いよく攪拌した。６時間後に、２つの相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。一緒にした有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）及び食塩水（１×）で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、磨砕した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。固形物を、濾過して回収し、ヘキサンで洗浄し、濾紙上で乾燥して、１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（０．３９２ｇ、収率３１％）をピンクオレンジ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．３〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．０（Ｍ＋Ｈ＋）、３０２．０（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ２５]
ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した実施例Ｂ１６から得た２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４００ｍｇ、１．７６６ミリモル）の溶液を、マロン酸ジメチル（２５０μｌ、２．１８７ミリモル）及び水素化ナトリウム（６０％、８５ｍｇ、２．１１９ミリモル）で連続的に処理した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｍ水性ＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、次の工程に十分な純度の２−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）マロン酸ジメチル（３２０ｍｇ、収率５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）マロン酸ジメチル（３２０ｍｇ、０．９９３ミリモル）を、水性ＨＣｌ（３Ｍ、５ｍＬ、１５．００ミリモル）と混合し、この混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに注いだ。水性ＮａＯＨ（２Ｍ、１０ｍＬ、２０ミリモル）を加え、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、２−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５３ｍｇ、収率９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）。
２−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５１ｍｇ、０．２４７ミリモル）と、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分、１０ｍｇ、４．７０μモル）とを、Ｐａｒｒ水素添加フラスコ中で混合した。反応混合物を、真空下で空気パージし、水素（３３ｐｓｉ）で加圧した。フラスコを１８時間振盪した。追加量の１０％Ｐｄ／Ｃ、（５０％水分、２０ｍｇ、９．４０μモル）を加え、混合物を一晩水素添加した（４０ｐｓｉ）。反応混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨで洗浄した。一緒にした濾液及び洗液を、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１７ｍｇ、収率３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ２６]
実施例Ｂ２７と同様の手順を使用して、実施例Ｂ２７から得た２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カルボキシラート（０．３０ｇ、１．２４ミリモル）とピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、６．１８ミリモル）とを、ＮＭＰ（触媒量）の存在下で化合させて、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−５−カルボン酸（０．３６ｇ、収率８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ２７]
エタノール（４０ｍＬ）に、ｔ−ブチルカルバミジン塩酸塩（３．７１ｇ、２７．２ミリモル）を加えた。これを、エタノール中２１％ナトリウムエトキシド（８．８０ｇ、２７．２ミリモル）で処理し、室温で１５分間攪拌した。これに、エトキシメチルマロン酸ジエチル（５．８７ｇ、２７．２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、１時間還流し、次いで室温に冷却した。得られた溶液を蒸発させ、残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸でそのｐＨを３〜４（湿潤リトマス）に調節した。この混合物は、沈殿物を生成した。固形物を濾過することにより回収し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．１８ｇ、収率３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
冷却（〜０℃）ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ）を攪拌しながら滴下した。これに、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．１８ｇ、９．７２ミリモル）を少量ずつ加えた。次いで、得られた混合物を、４０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で１時間攪拌した。この混合物を、ＰＯＣｌ３がなくなる迄蒸発させ、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で希釈し、氷（３００ｍＬ）に注意深く注いだ。得られた溶液を、室温に達するまで攪拌した。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．０ｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解した２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．３０ｇ、１．２４ミリモル）の溶液に、モルホリン（０．５４ｇ、６．１６ミリモル）を加え、これを８０℃で１．５時間加熱した。反応物をＬＣ−ＭＳで確認し、水を加え、溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、４−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
室温で１：１：１ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（９ｍｌ）に懸濁したｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．３６ｇ、１．２４ミリモル）の攪拌懸濁液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１３０ｍｇ、４．９５ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳで確認し、完結した反応物を水性残留物に濃縮し、３ＭのＨＣｌ酸で酸性化し（ｐＨ３〜４）、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機物を、食塩水（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製物をイソプロパノールに溶解し、固形物（ＬｉＣｌ及びＮａＣｌ）を濾過し、イソプロパノールで洗浄した。濾液を濃縮して、所望の生成物２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸（０．１５ｇ、収率４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ２８]
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（６．８０ｇ、３２．７ミリモル）とキノリン（２．７２ｇ、２１．０６ミリモル）を、特大の電磁攪拌バーを有する２００ｍＬ丸底フラスコ中で混合した。アセンブリを室温水浴で冷却した。オキシ塩化リン（４．０７ｍｌ、４３．７ミリモル）を、激しく攪拌しながら注意深く加えた。５分後に、得られたゲルはもはや攪拌できない。装置に還流冷却器を取り付け、１２０℃の油浴に移した。ゲルは迅速に溶融し、穏やかに還流しながら攪拌を再開した。３時間後に、混合物を室温に冷却し、氷水に激しく攪拌しながら少量ずつ加えた。水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性をｐＨ８〜９に調節し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（６．６５ｇ、収率９０％）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｍ，１Ｈ）、９．０９（ｍ，１Ｈ）。
２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４０６ｍｇ、１．７９ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５５９ｍｇ、２．６９ミリモル）、炭酸セシウム（１７５２ｍｇ、５．３８ミリモル）及びパラジウムテトラキス（２０７ｍｇ、０．１７９ミリモル）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で混合した。反応容器の上部空間を排気し、窒素で満たした（４×）。この混合物を、９０℃に一晩加熱した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に注ぎ、水（３×２０ｍＬ）及び飽和食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機物を、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（２１ｍｇ、収率５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ａを使用して、実施例Ｂ１の化合物（０．０７２ｇ、０．２３ミリモル）と実施例Ａ１の化合物（０．０６２ｇ、０．２２ミリモル）とを化合させ、得られた生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、１−（３−ｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素を得、これをメタンスルホン酸（１．０当量）と反応させることによって対応するメシル酸塩（０．０６８５ｇ、収率５７％）に転化させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．５９〜８．５７（ｍ，２Ｈ）、８．２４〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｃを使用して、実施例Ｂ２の化合物（０．０７１２ｇ、０．３０ミリモル）と実施例Ａ１の化合物（０．０８５３ｇ、０．３０ミリモル）とを化合させ、得られた生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、１−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（０．１３９ｇ、収率１００％）を白色フォーム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９９〜８．９５（ｍ，２Ｈ）、８．５８〜８．５６（ｍ，２Ｈ）、８．２８〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、実施例Ａ１の化合物（８７ｍｇ、０．３１ミリモル）と３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（６０ｍｇ、０．３２ミリモル）とを加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ヘキサンを加え、次いで得られた溶液を１時間攪拌した。固形物を濾過し、真空乾燥して、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１２６ｍｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．８、及び１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｔ，Ｊ＝１．２、及び８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４、及び５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｂを使用して、５−ｔ−ブチルイソオキサゾール−３−アミン（６０ｍｇ、０．２７ミリモル）と実施例Ａ１の化合物（７６ｍｇ、０．２７ミリモル）とを化合させ、得られた生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、１−（５−ｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（４０ｍｇ、収率３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．８、及び１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．８、及び６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｂを使用して、実施例Ｂ３の化合物（０．０６１ｇ、０．２７ミリモル）と実施例Ａ１の化合物（０．０７８、０．２７ミリモル）とを化合させ、得られた生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、１−（１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（４２ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５４〜８．５２（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ａ及びクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）による精製を使用して、３−トリフルオロメチル−５−アミノピリジン（２５０ｍｇ、１．５４ミリモル）を、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（２１５ｍｇ、収率４１％）に転化させ、粘稠油状物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ａを使用して、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（２１５ｍｇ、０．６３７ミリモル）と実施例Ａ２の化合物（１７０ｍｇ、０．６３７ミリモル）とを化合させ、逆相クロマトグラフィ（Ｃ１８−２５カラム、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）で精製して、フォーム状物を得た。残留物を１０％炭酸カリウム（２ｍＬ）で処理し、得られた混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、１−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（１２１ｍｇ、収率４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．５８〜６．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｂを使用して、実施例Ｂ４のプロパ−１−エン−２−イルカルバメート（６０ｍｇ、０．２５ミリモル）と実施例Ａ１の化合物（７２ｍｇ、０．２５ミリモル）とを、Ｎ−メチルピロリジン（触媒量）の存在下で化合させ、得られた生成物を塩化メチレンと共に磨砕することにより精製し、濾過して、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）尿素（８０ｍｇ、収率６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．８、及び１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４、及び５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバミン酸プロパ−１−エン−２−イル（０．０７４ｇ、０．３３１ミリモル）、（一般方法Ｅを使用して実施例Ｂ３から合成した）と実施例Ａ９の化合物（０．１００ｇ、０．３３１ミリモル）とを、Ｎ−メチルピロリジン（０．００５ｇ、０．０６ミリモル）の存在下で、ジオキサン（２ｍｌ）中で、８０℃で１５時間反応させた。完結した反応物を、真空中で濃縮し、再結晶（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（０．１０２ｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｃを使用して、実施例Ｂ５の化合物（６０ｍｇ、０．２５ミリモル）と実施例Ａ１の化合物（７２ｍｇ、０．２５ミリモル）とを、ＤＰＰＡ（６０μＬ、０．２５ミリモル）及び（３９μＬ、０．２５ミリモル）の存在下で化合させ、得られた生成物をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（７５ｍｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４、及び１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４、及び５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｃを使用して、実施例Ｂ６の化合物（５０ｍｇ、０．２７ミリモル）と実施例Ａ１の化合物（７８ｍｇ、０．２７ミリモル）とを、ＤＰＰＡ（６５μＬ、０．２７ミリモル）及び（４２μＬ、０．２７ミリモル）の存在下で化合させ、得られた生成物をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（５５ｍｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４、及び５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｄを使用して、２−アミノ−５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール（０．５０００ｇ、３．２ミリモル）を、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアゾール−２−イルカルバミン酸プロパ−１−エン−２−イル（０．７３ｇ、９５％収率）にベージュ色固体として転化させ、これをそのままで次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ４．７７〜４．６６（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアゾール−２−イルカルバミン酸プロパ−１−エン−２−イル（６０ｍｇ、０．２４９ミリモル）、実施例Ａ１の化合物（７０．７ｍｇ、０．２４９ミリモル）及び１−メチルピロリジン（１．２９３μｌ、０．０１２ミリモル）を、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中で混合し、密閉スクリューキャップ管中で７０℃で加熱しながら攪拌した。完結した反応物を、室温に冷却し、逆相クロマトグラフィで直接に精製し、凍結乾燥後に１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（８４ｍｇ、収率７２％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５４〜８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２〜８．１６（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．００（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｃを使用して、実施例Ｂ８の化合物（０．１５ｇ、０．６３ミリモル）と実施例Ａ１の化合物（０．１５ｇ、０．５３ミリモル）とを、トリエチルアミン（０．１６ｇ、１．５８ミリモル）及びＤＰＰＡ（０．２９ｇ、１．０５ミリモル）の存在下で化合させて、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（０．０８５ｇ、収率３１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）．８．００（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，６Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｂを使用して、実施例Ｂ７のプロパ−１−エン−２−イルカルバメート（６０ｍｇ、０．２４ミリモル）と実施例Ａ１の化合物（６８ｍｇ、０．２４ミリモル）とを、Ｎ−メチルピロリジン（触媒量）の存在下で化合させ、得られた生成物をＣＨ２Ｃｌ２と共に磨砕することにより精製し、濾過して、１−（３−シクロペンチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（７１ｍｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４、及び１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４、及び５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｂを使用して、実施例Ｂ１０のプロパ−１−エン−２−イルカルバメート（６０ｍｇ、０．２５ミリモル）と実施例Ａ１の化合物（７２ｍｇ、０．２５ミリモル）とを、Ｎ−メチルピロリジン（触媒量）の存在下で化合させ、得られた生成物をＣＨ２Ｃｌ２と共に磨砕することにより精製し、濾過して、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（１−メチルシクロペンチル）イソオキサゾール−５−イル）尿素（６８ｍｇ、収率５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．８、及び１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．８、及び６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１１の化合物（６０ｍｇ、０．３３ミリモル）と実施例Ａ１の化合物（９５ｍｇ、０．３３ミリモル）とを、ＤＰＰＡ（７９μＬ、０．３３ミリモル）及び（５１μＬ、０．３３ミリモル）の存在下で化合させ、得られた生成物をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、１−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（５３ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４、及び５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｄを使用して、実施例Ｂ１２の化合物（０．２０ｇ、１．２ミリモル）とクロロギ酸イソプロペニル（０．１５ｍＬ）とを、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、２．５ｍＬ）の存在下で化合させて、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸プロパ−１−エン−２−イル（０．２ｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｄを使用して、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸プロパ−１−エン−２−イル（６０ｍｇ、０．２４ミリモル）と実施例Ａ１の化合物（６８ｍｇ、０．２４ミリモル）とを、Ｎ−メチルピロリジン（触媒量）の存在下で化合させ、得られた生成物をＣＨ２Ｃｌ２と共に磨砕することにより精製し、濾過して、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（５１ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＩＨ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４、及び１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４、及び５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ３のプロパ−１−エン−２−イルカルバメート（０．０７５ｇ、０．３３５ミリモル）（一般方法Ｅを使用して製造した）を、実施例Ａ４の化合物（０．１ｇ、０．３３５ミリモル）と、Ｎ−メチルピロリジン（０．００６ｇ、０．０６ミリモル）の存在下で、ジオキサン（２ｍｌ）中８０℃で１５時間反応させた。完結反応物を、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（０．１１５ｇ、収率７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１３の化合物（１００ｍｇ、０．４５０ミリモル）、トリエチルアミン（５２ｍｇ、０．５１８ミリモル）、実施例Ａ１の化合物（１２８ｍｇ、０．４５０ミリモル）及びＤＰＰＡ（１４２ｍｇ、０．５１８ミリモル）を化合させ、逆相クロマトグラフィ（Ｃｌ８−２５カラム、アセトニトリル／水）で精製し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、アセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥して、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素（１１２ｍｇ、収率４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４８（ｄ，６Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．６３（ｈｐ，１Ｈ）、６．７３〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．２７〜８．３２（ｍ，３Ｈ）、８．４０〜８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１４の化合物（１５０ｍｇ、０．８９２ミリモル）、トリエチルアミン（１０４ｍｇ、１．０２６ミリモル）、実施例Ａ１の化合物（２５４ｍｇ、０．８９２ミリモル）及びＤＰＰＡ（２８２ｍｇ、１．０２６ミリモル）を化合させ、クロマトグラフィ（メタノール／ジクロロメタン）で精製して、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素（９８ｍｇ、収率２４％）をフォーム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４４（ｄ，６Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．５６（ｈｐ，１Ｈ）、７．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，２Ｈ）、８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．５８〜８．６２（ｍ，２Ｈ）、８．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１５の化合物（６２ｍｇ、０．３６９ミリモル）、トリエチルアミン（４３ｍｇ、０．４２４ミリモル）、実施例Ａ１の化合物（１０５ｍｇ、０．３６９ミリモル）及びＤＰＰＡ（１１７ｍｇ、０．４２４ミリモル）を化合させ、クロマトグラフィ（メタノール／ジクロロメタン）で精製して、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素（８８ｍｇ、収率５３％）をフォーム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４６（ｄ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｈｐ，１Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１１〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３７（ｔ，１Ｈ）、８．４４〜８．５３（ｍ，３Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の実施例Ａ１の化合物（２．０ｇ、７．０４ミリモル）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）との混合物を、氷浴中で冷却し、クロロギ酸イソプロペニル（１．６ｍＬ、１４．６４ミリモル）で処理した。反応混合物を、一晩室温まで徐々に温めた。有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、再結晶（ジエチルエーテル）して、２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバミン酸プロパ−１−エン−２−イル（２．３２ｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ１６の化合物（８１ｍｇ、０．５００ミリモル）、２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバミン酸プロパ−１−エン−２−イル（１８０ｍｇ、０．４８９ミリモル）及びＮ−メチルピロリジン（４．２５ｍｇ、０．０５０ミリモル）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中で混合し、５５℃に４８時間加熱した。反応混合物を、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（１６８ｍｇ、収率７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ．１Ｈ）、８．１３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｆを使用して、実施例Ｂ１７の化合物（０．４５３ｇ、２．４８ミリモル）を、５−イソプロピルピリジン−３−イルカルバミン酸プロパ−１−エン−２−イル（０．１８５ｇ、３４％）に白色固体として転化させた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−イソプロピルピリジン−３−イルカルバミン酸プロパ−１−エン−２−イル（０．０５３ｇ、０．２４ミリモル）、実施例Ａ１の化合物（０．０６８ｇ、０．２３８ミリモル）及びＮ−メチルピロリジン（０．００２０ｇ、０．０２４ミリモル）を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中で混合した。混合物を５５℃で１２時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィで精製して、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素（０．０６４８ｇ、収率６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１８の化合物（０．１３３ｇ、０．６８６ミリモル）、トリエチルアミン（０．１３９ｇ、１．３７２ミリモル）、ＤＰＰＡ（０．１８９ｇ、０．６８６ミリモル）及び実施例Ａ１の化合物（０．１３０ｇ、０．４５７ミリモル）を化合させ、得られた残留物を再結晶（アセトニトリル）により精製して、１−（１−シクロペンチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（０．１１ｇ．収率５０．６％）を白色固体として得た。１Η ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜１．５９（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ａを使用して、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（５００ｍｇ、３．３７ミリモル）とＴｒｏｃ−Ｃｌ（１．１８５ｇ、５．５９ミリモル）とを化合させ、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ヘキサン（３０ｍＬ）と共に磨砕し、濾過し、乾燥して、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．１５（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、７．７７〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、１１．５１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ａを使用して、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（１０９ｍｇ、０．３５２ミリモル）と実施例Ａ１の化合物（１００ｍｇ、０．３５２ミリモル）とを化合させ、順相クロマトグラフィ（メタノール／ジクロロメタン）及び逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル／水）で精製して、白色固体を得た。この固体を、飽和炭酸水素ナトリウム（４ｍＬ）／酢酸エチル（１５ｍＬ）中にスラリー化し、濾過し、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、１−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（１７ｍｇ、収率１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９６（ｓ，３Ｈ）、６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）、８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２９〜８．４１（ｍ，３Ｈ）、８．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（０．１２５ｇ、０．３９７ミリモル）（実施例Ｂ１の化合物から一般方法Ａに従って合成した）と実施例Ａ３の化合物（０．１００ｇ、０．３３１ミリモル）とを、ジオキサン（２ｍｌ）中で、Ｎ−メチルピロリジン（０．０２８ｇ、０．３３１ミリモル）の存在下で、８０℃で１３時間反応させた。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を再結晶（メタノール）により精製して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（０．０４３ｇ、収率２８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５４（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１９の化合物（５０ｍｇ、０．３０ミリモル）と、実施例Ａ１の化合物（８４ｍｇ、０．３０ミリモル）とを、ＤＰＰＡ（７０μＬ、０．３０ミリモル）及び（４５μＬ、０．３０ミリモル）の存在下で化合させ、得られた生成物をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−ＩＨ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（２２ｍｇ、収率１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３６（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｂｒｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４４ｍｇ、０．２４７ミリモル）、実施例２１から得た２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバミン酸プロパ−１−エン−２−イル（８５ｍｇ、０．２３１ミリモル）及びＮ−メチルピロリジン（７．５ｍｇ、０．０８８ミリモル）を、１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を８０℃に加熱した。１３時間後に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過することにより回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−ｌ，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素を灰白色固体（６５ｍｇ、収率５８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４７（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｂｒｓ，２Ｈ）、８．１７（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフラン−３−カルボニルクロリド（０．３４１ｇ、１．６９９ミリモル）の溶液に、水（１ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム（０．１０７ｇ、２．５５ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を、真空中で除去し、残留物を２ＮのＨＣｌで酸性にして固体を得、これを濾過し、風乾して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフラン−３−カルボン酸（０．２９ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｃを使用して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフラン−３−カルボン酸（０．０７ｇ、０．３７ミリモル）、実施例Ａ１の化合物（０．０７ｇ、０．２５ミリモル）、トリエチルアミン（０．０７ｇ、０．７５ミリモル）及びＤＰＰＡ（０．１３ｇ．０．５ミリモル）を化合させて、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフラン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（０．０６５ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３６〜８．３４（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｂを使用して、６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２．００ｇ、１１．８９ミリモル）を、６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバミン酸プロパ−１−エン−２−イル（２．００ｇ、収率６７％）に白色固体として転化させた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９，５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｔ，Ｊ＝９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバミン酸プロパ−１−エン−２−イル（０．０６０ｇ、０．２３８ミリモル）を、実施例Ａ１の化合物（０．０６８ｇ、０．２３８ミリモル）と、ジオキサン（５ｍｌ）中で、触媒量のＮ−メチルピロリジンの存在下で７０℃で３時間反応させた。反応混合物を冷却し、生成物を濾過し、洗浄し、乾燥して、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）尿素（０．０８ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０３（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝６，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｃを使用して、実施例Ｂ２０の化合物（０．０７０ｇ、０．４１９ミリモル）、ＴＥＡ（０．０８８ｍＬ、０．６２８ミリモル）、ＤＰＰＡ（０．１３５ｍＬ、０．６２８ミリモル）及び実施例Ａ１の化合物（０．１１９ｇ、０．４１９ミリモル）を化合させて、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（０．０１１ｇ、収率６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３６〜８．３４（ｍ，２Ｈ）、８．２５〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ａを使用して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルイソオキサゾール５−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（１００ｍｇ、０．３０ミリモル）（一般方法Ａで実施例Ｂ２１から調製した）と実施例Ａ１の化合物（８６ｍｇ、０．３０ミリモル）とを、ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ）の存在下で化合させ、得られた生成物をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルイソオキサゾール５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（６５ｍｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．８、及び１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４、及び５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１から得た２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバミン酸プロパ−１−エン−２−イル（０．０９６ｇ、０．２６２ミリモル）、実施例Ｂ２２の化合物（０．０３２ｇ、０．２６２ミリモル）及びＮ−メチルピロリジン（２．２３ｍｇ、０．０２６ミリモル）の混合物を、ジオキサン（１．０ｍＬ）中で、７０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィで精製して、１−（５−エチルピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（０．０５４ｇ、収率４７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．１４（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０ｍｇ、０．４３４ミリモル）の溶液に、実施例２１から得た２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバミン酸プロパ−１−エン−２−イル（０．１６ｇ、０．４３４ミリモル）とＤＢＵ（６．６１ｍｇ、０．０４３ミリモル）とを加え、得られた混合物を７０℃で一晩攪拌した。反応をＬＣ−ＭＳで確認し、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製した。純粋な画分を一緒にし、濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して、１−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（２６ｍｇ、収率１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４、及び６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ２４の化合物（１００ｍｇ、０．３３３ミリモル）、実施例Ａ１の化合物（９５ｍｇ、０．３３３ミリモル）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１２７ｍｌ、０．７３２ミリモル）を、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中で混合し、８０℃で加熱しながら攪拌した。７時間後に、粗反応混合物を、水後処理をせずに逆相クロマトグラフィで直接に精製して、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）尿素（１１０ｍｇ、収率６０％）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４９（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１６〜８．１３（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．３８（ｂｒｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．８７（ｍ，１Ｈ）、４．５５〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｃを使用して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（０．１ｇ、０．５４ミリモル）、実施例Ａ１の化合物（０．１５ｇ、０．５４ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６２ミリモル）及びＤＰＰＡ（０．１８ｍＬ、０．８１ミリモル）を化合させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−オキソピロリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（０．１３ｇ、収率５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）．８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．６、及び１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
室温で乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した実施例３５から得た１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−オキソピロリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（９５ｍｇ、０．２０ミリモル）の攪拌溶液に、１．０ＭのＬＡＨ／ＴＨＦ（０．８１ｍｌ、０．８２ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。これに、Ｈ２Ｏ（０．１ｍｌ）、３ＭのＮａＯＨ（０．１ｍｌ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍｌ）を連続的に加えて注意深く反応を停止させ、次いでＥｔＯＡｃを加えた。得られた混合物を、室温で４時間攪拌した。この溶液を、セライト（登録商標）の充填物に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１２ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（４５ｍｇ、収率４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４、及び５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３〜２．８（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１と同様の手順を使用して、実施例Ｂ２５の化合物（１６ｍｇ、０．０９１ミリモル）、実施例２１から得た２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバミン酸プロパ−１−エン−２−イル（３５ｍｇ、０．０９５ミリモル）及びＮ−メチルピロリジン（１ｍｇ、０．０１２ミリモル）を、１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）中で、６０℃で化合させて、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（２８ｍｇ、収率６３％）を加えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｃを使用して、実施例Ｂ２３の化合物（６４ｍｇ、０．３５ミリモル）、実施例Ａ１の化合物（０．１ｇ、０．３５ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（５４μＬ、０．３８ミリモル）、ＤＰＰＡ（８３μＬ、０．３８ミリモル）を化合させて、逆相カラムクロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））で精製して、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素のＴＦＡ塩を得た。この塩をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３で処理し、次いで得られた溶液を室温で１時間攪拌した。有機物を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、磨砕（Ｅｔ２Ｏ）して、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（５５ｍｇ、収率３５％）を得た。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．４、及び１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．ＯＯ（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４、及び５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｃを使用して、実施例Ｂ２６の化合物（７０ｍｇ、０．１９ミリモル）と実施例Ａ１の化合物（５５ｍｇ、０．１９ミリモル）とを、ＤＰＰＡ（５５μＬ、０．２１ミリモル）及び（３０μＬ、０．２１ミリモル）の存在下で化合させ、得られた生成物をカラムクロマトグラフィ（メタノール／塩化メチレン）で精製して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。次いで、これをＨＣｌ（４．０Ｍ、ジオキサン溶液）で処理して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＨＣｌ塩（６７ｍｇ、収率５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．３１（ｂｒｓ，２Ｈ）、８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ｃを使用して、実施例Ｂ２７の化合物（６０ｍｇ、０．２３ミリモル）と実施例Ａ１の化合物（６４ｍｇ、０．２３ミリモル）とを、ＤＰＰＡ（５７μＬ、０．２３ミリモル）及び（３６μＬ、０．２３ミリモル）の存在下で化合させ、得られた生成物をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリノピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（９４ｍｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．８、及び１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４、及び６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｍ，４Ｈ）ｍ１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の実施例Ａ１の混合物（２．０ｇ、７．０４ミリモル）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）との混合物を、氷浴中で冷却し、クロロギ酸イソプロペニル（１．６ｍＬ、１４．６４ミリモル）で処理した。反応混合物を、一晩放置して徐々に室温まで温めた。有機層を分離し、洗浄し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、再結晶（ジエチルエーテル）して、２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバミン酸プロパ−１−エン−２−イル（２．３２ｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ２８の化合物（２０ｍｇ、０．０８３ミリモル）、２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバミン酸プロパ−１−エン−２−イル（３０ｍｇ、０．０８３ミリモル）及びＮ−メチルピロリジン（１ｍｇ、０．０１２ミリモル）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中で混合し、栓をしたバイアル中で５５℃に６日間加熱した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１滴）を加え、混合物を５５℃さらに３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。第二の逆相クロマトグラフィにより、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（１６ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４０〜８．３１（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
本明細書に記載の合成手順及び方法並びに当業者に既知の方法を使用して、以下の化合物を製造した：
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル）−３−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）尿素、１−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）尿素、１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−シクロペンチル−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素、１−（４−クロロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−メチル−３−（１−メチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピルフェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−シクロペンチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素、１−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−シクロペンチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）尿素、１−（３−シアノフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）尿素、１−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３-イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−メチルピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、及び１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素。
本明細書に記載の合成手順及び方法並びに当業者に既知の方法を使用して、以下の化合物を製造した：
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（１−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（４−（２−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（４−（２−（１−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（４−（２−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−エチルピリジン−３−イル）尿素、１−（５−エチルピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（４−（２−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−
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ゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（３−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（３−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（３−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（３−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオメチル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（３−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（３−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（３−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（３−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル
オキシ）フェニル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−モルホリノフェニル）尿素、１−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−モルホリノフェニル）尿素、１−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−モルホリノフェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−メチル−５−モルホリノフェニル）尿素、１−（３−クロロ−５−モルホリノフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−モルホリノフェニル）尿素、１−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）尿素、１−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−モルホリノフェニル）尿素、１−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−モルホリノフェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−メチル−５−モルホリノフェニル）尿素、１−（３−クロロ−５−モルホリノフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−モルホリノフェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−モルホリノフェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−５−モルホリノフェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−モルホリノフェニル）尿素、１−（３−クロロ−５−モルホリノフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−メチル−５−モルホリノフェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−モルホリノフェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−モルホリノフェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−５−モルホリノフェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−モルホリノフェニル）尿素、１−（３−クロロ−５−モルホリノフェニル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−メチル−５−モルホリノフェニル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−オキソ−６−（ピロリジン−１−イル）インドリン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）インドリン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−モルホリノ−２−オキソインドリン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−オキソ−６−（ピロリジン−１−イル）インドリン−３−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）インドリン−３−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−モルホリノ−２−オキソインドリン−３−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）キノリン−６−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−モルホリノキノリン−６−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）キノリン−６−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−モルホリノキノリン−６−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（１−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（４−（２−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（４−（２−（１−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（４−（２−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）４Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、及び１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素。
セクション４．生物学データ
Ａｂｌキナーゼ（配列番号１）アッセイ
Ａｂｌキナーゼ（配列番号１）の活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ系とのカップリングによるキナーゼ反応からＡＤＰの産生を行うことによって調べた（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９，１９３８−１９４２）。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（従って、Ａ３４０ｎｍでの減少）を分光光度的に継続して監視した。反応混合物（１００μｌ）は、０．２％オクチル−グルコシド及び３．５％ＤＭＳＯを含有する９０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５）中に、Ａｂｌキナーゼ（１ｎＭ．Ａｂｌ、ｄｅＣｏｄｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ製）、ペプチド基質（ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ、０．２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸デヒドロゲナーゼ（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）、及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を含有していた。試験化合物を、Ａｂｌ（配列番号１）及びその他の試薬と共に３０℃で２時間インキュベートし、その後にＡＴＰ（５００μＭ）を加えて反応を開始させた。３４０ｎｍでの吸収を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａプレートリーダ（ＢＭＧ）を用いて３０℃で２時間継続して監視した。反応速度を、１．０〜２．０時間の時間枠を使用して算出した。％阻害率を、反応速度を対照（すなわち、試験化合物なし）の反応速度と比較することによって得た。ＩＣ５０値を、グラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）ソフトウェアパッケージに実装されているようなソフトウェアルーチンを使用して一連の阻害剤濃度で調べた一連の％阻害率の値から算出した。
Ａｂｌキナーゼ（配列番号１）
Figure 2010524970
Ａｂｌキナーゼ（配列番号２）アッセイ
Ｔ３１５Ｉ Ａｂｌキナーゼ（配列番号２）の活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ系とのカップリングによるキナーゼ反応からＡＤＰの産生を行うことによって調べた（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９，１９３８−１９４２）。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（従って、Ａ３４０ｎｍでの減少）を分光光度的に継続して監視した。反応混合物（１００μｌ）は、０．２％オクチル−グルコシド及び１％ＤＭＳＯを含有する９０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５）中にＡｂｌキナーゼ（４．４ｎＭ． Ｍ３１５Ｉ Ａｂｌ、ｄｅＣｏｄｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ製）、ペプチド基質（ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ、０．２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸デヒドロゲナーゼ（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を含有していた。試験化合物を、Ｔ３１５Ｉ Ａｂｌキナーゼ（配列番号２）及びその他の試薬と共に３０℃で１時間インキュベートし、その後にＡＴＰ（５００μＭ）を加えて反応を開始させた。３４０ｎｍでの吸収を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａプレートリーダ（ＢＭＧ）を用いて３０℃で２時間継続して監視した。反応速度を、１．０〜２．０時間の時間枠を使用して算出した。％阻害率を、反応速度を対照（すなわち、試験化合物なし）の反応速度と比較することによって得た。ＩＣ５０値を、グラフパッド・プリズム・ソフトウェアパッケージに実装されているようなソフトウェアルーチンを使用して一連の阻害剤濃度で調べた一連の％阻害率の値から算出した。
Ａｂｌ Ｔ３１５Ｉキナーゼ（配列番号２）
Figure 2010524970
ＢＣＲ−Ａｂｌ ｐ２１０−ｅ１４ａ２（配列番号３）
Figure 2010524970
ＢＣＲ−Ａｂｌ ｐ２１０−ｅ１３ａ２（配列番号４）
Figure 2010524970
ＢＣＲ−Ａｂｌ ｐ１９０−ｅ１ａ２（配列番号５）
Figure 2010524970
ＢＣＲ−Ａｂｌ ｐ２１０−ｅ１４ａ２ Ｔ３１５Ｉ（配列番号６）
Figure 2010524970
ＢＣＲ−Ａｂｌ ｐ２１０−ｅ１３ａ２ Ｔ３１５Ｉ（配列番号７）
Figure 2010524970
ＢＣＲ−Ａｂｌ ｐ１９０−ｅ１ａ２（配列番号８）
Figure 2010524970
Ｃ−Ｋｉｔキナーゼ（配列番号９）アッセイ
ｃ−Ｋｉｔキナーゼ（配列番号９）の活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ系とのカップリングによるキナーゼ反応からＡＤＰの産生を行うことによって調べた（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９，１９３８−１９４２）。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（従って、Ａ３４０ｎｍでの減少）を分光光度的に継続して監視した。反応混合物（１００μｌ）は、０．２％オクチル−グルコシド及び１％ＤＭＳＯを含有する９０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５）中に、ｃ−Ｋｉｔ（ｃＫＩＴ残基Ｔ５４４−Ｖ９７６、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ製、５．４ｎＭ）、ポリＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍｌ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸デヒドロゲナーゼ（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）、及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を含有していた。試験化合物を、Ｃ−Ｍｅｔ（配列番号９）及びその他の試薬と共に２２℃で最大２分間インキュベートし、その後にＡＴＰ（２００μＭ）を加えて反応を開始させた。３４０ｎｍでの吸収を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａプレートリーダ（ＢＭＧ）を用いて３０℃で０．５時間継続して監視した。反応速度を、０〜０．５時間の時間枠を使用して算出した。％阻害率を、反応速度を対照（すなわち、試験化合物なし）の反応速度と比較することによって得た。ＩＣ５０値を、グラフパッド・プリズム・ソフトウェアパッケージに実装されているようなソフトウェアルーチンを使用して一連の阻害剤濃度で調べた一連の％阻害率の値から算出した。
Ｎ末端ＧＳＴ融合を有するｃ−Ｋｉｔ（配列番号９）
Figure 2010524970
Ｃ−Ｍｅｔキナーゼ（配列番号１０）アッセイ
Ｃ−Ｍｅｔキナーゼ（配列番号１０）の活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ系とのカップリングによるキナーゼ反応からＡＤＰの産生を行うことによって調べた（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９，１９３８−１９４２）。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（従って、Ａ３４０ｎｍで減少）を分光光度的に継続して監視した。反応混合物（１００μｌ）は、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、０．２％オクチル−グルコシド及び１％ＤＭＳＯを含有する９０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５）中に、ｃ−Ｍｅｔ（ｃ−Ｍｅｔ残基：９５６−１３９０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製、カタログ＃ＰＶ３１４３、６ｎＭ）、ポリＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍｌ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸デヒドロゲナーゼ（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）、及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を含有していた。試験化合物を、Ｃ−Ｍｅｔ（配列番号１０）及びその他の試薬と共に２２℃で０．５時間インキュベートし、その後にＡＴＰ（１００μＭ）を加えて反応を開始させた。３４０ｎｍでの吸収を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａプレートリーダ（ＢＭＧ）を用いて３０℃で２時間継続して監視した。反応速度を、１．０〜２．０時間の時間枠を使用して算出した。％阻害率を、反応速度を対照（すなわち、試験化合物なし）の反応速度と比較することによって得た。ＩＣ５０値を、グラフパッド・プリズム・ソフトウェアパッケージに実装されているようなソフトウェアルーチンを使用して一連の阻害剤濃度で調べた一連の％阻害率の値から算出した。
ｃＭｅｔキナーゼ（配列番号１０）
Figure 2010524970
Figure 2010524970
本明細書に開示のその他の化合物のＩＣ５０値は、Ａｂｌ酵素に対して少なくとも１０μＭである。
細胞培養
ＢａＦ３細胞（親又は、野生型ｐ２１０ ＢＣＲ−Ａｂｌ及びＴ３１５Ｉ ｐ２１０ ＢＣＲ−Ａｂｌを移入した）は、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｖａｎ Ｅｔｔｅｎ教授（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）から得た。手短に言えば、細胞を、１０％キャラクタライズド・ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）を補足したＲＰＭＩ １６４０中で、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で増殖させた。細胞を、８０％飽和に達するまで拡大させ、その時点て継体培養するか又はアッセイ使用に収集した。
細胞増殖アッセイ
試験化合物の連続希釈物を、９６ウェルの黒い透明底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）に分注した。それぞれの細胞系について、完全増殖培地にウェル当たり３千個の細胞を加えた。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で７２時間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、それぞれのウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度でさらに４．５時間インキュベーションを行った。次いで、プレートを、励起５４４ｎＭ及び発光６１２ｎＭを使用してＢＭＧ Ｆｌｕｏｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａ（ＢＭＧ、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）で読み取った。データを、プリズムソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して解析してＩＣ５０を算出した。
Figure 2010524970

Claims (20)

  1. 式Ｉａ
    Figure 2010524970
     （式中、ピリジン環は、場合により１個又はそれ以上のＲ２０部分で置換されていてもよく、
    それぞれのＤは、個々に、得られる環がピラゾールであるようにＣ、ＣＨ、Ｃ−Ｒ２０、Ｎ−Ｚ３、及びＮからなる群から選ばれ、
    式中、Ｅは、フェニル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択され、
    Ｅは、場合により１個又は２個のＲ１６部分で置換されていてもよく、
    式中、Ａは、フェニル、ナフチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｇ１、Ｇ２、及びＧ３からなる群から選択される環系であり、
    Ｇ１は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、
    Ｇ２は、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾロノピリジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロノピリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロノピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロノピリミジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロノピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロノピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロプリノニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、フタルイミジル、フタルイミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジノピリミジニル、ピリミジノピリミジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾジオキシル、ベンゾイソチアゾリン−１，１，３−トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル、及びベンゾオキサアゼピニルからなる群から選ばれる縮合二環式ヘテロアリールであり、
    Ｇ３は、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルからなる群から選ばれるヘテロシクリルであり、
    環Ａは、場合により１個又は２個のＲ２部分で置換されていてもよく、
    Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）Ｐ−からなる群から選択され、この場合、Ｘの−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）Ｐ−の炭素原子は、オキソあるいは１個又はそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキル部分でさらに置換されていてもよく、
    Ａ、Ｇ１、Ｇ２又はＧ３が、１個又はそれ以上の置換可能なｓｐ２−混成炭素原子を有する場合には、それぞれのｓｐ２混成炭素原子は、場合によりＺ１置換基で置換されていてもよく、
    Ａ、Ｇ１、Ｇ２又はＧ３が、１個又はそれ以上の置換可能なｓｐ３−混成炭素原子を有する場合には、それぞれのｓｐ３混成炭素原子は、場合によりＺ２置換基で置換されていてもよく、
    Ａ、Ｇ１、Ｇ２又はＧ３が、１個又はそれ以上の置換可能な窒素原子を有する場合には、それぞれの窒素原子は、場合によりＺ４置換基で置換されていてもよく、
    それぞれのＺ１は、独立して及び個々に、Ｃ１−６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ３）２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）ＮＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、−カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、−ＳＯＲ３、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＯ−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２、ニトロ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ８、Ｒ１７置換Ｇ３、Ｒ１７置換ピラゾリル及びＲ１７置換イミダゾリルからなる群から選択され、
    Ｚ１がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、このような部分は、１個又はそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく、
    それぞれのＺ２は、独立して及び個々に、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、シアノ、（Ｒ３）２Ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、カルボキシル、−カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、及び＝Ｎ（ＯＲ６）からなる群から選択され、
    Ｚ２がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、このような部分は、１個又はそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく、
    それぞれのＺ３は、独立して及び個々に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる）、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｑ−、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３）２、及び−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２からなる群から選択され、
    それぞれのＺ４は、独立して及び個々に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−Ｃ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−ＳＯ２Ｒ８、及び−ＣＯＲ８からなる群から選択され、
    Ｚ４がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、このような部分は、１個又はそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく、
    それぞれのＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（この場合、アルキルは、部分的に又は完全にフッ素化される）、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、及びフルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ−（この場合、アルキル基は、部分的に又は完全にフッ素化される）、ヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ヒドロキシル置換分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル−、シアノ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−、シアノ置換分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル−、（Ｒ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、及び（Ｒ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ８分岐アルキル−からなる群から選択され、
    式中、それぞれのＲ３は、独立して及び個々に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、
    それぞれのＲ４は、独立して及び個々に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、分岐ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル−、分岐ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ＰＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、及びＲ１９置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−からなる群から選択され、
    それぞれのＲ５は、独立して及び個々に、
    Figure 2010524970
     からなる群から選択され、この場合、記号（＃＃）はＺ３に対する結合の位置であり、
    それぞれのＲ６は、独立して及び個々に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、及びＲ１９置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、
    それぞれのＲ７は、独立して及び個々に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、分岐ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル−、分岐ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ１９置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−及び−（ＣＨ２）ｎＲ１７からなる群から選択され、
    それぞれのＲ８は、独立して及び個々に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化される）、Ｒ１９置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）２、及び−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択され、
    それぞれのＲ１０は、独立して及び個々に、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及び−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択され、
    それぞれのＲ１６は、独立して及び個々に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ−（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｒ３置換Ｃ２−Ｃ３アルキニル−及びニトロからなる群から選択され、
    それぞれのＲ１７は、独立して及び個々に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ−（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、及びニトロらなる群から選択され、
    それぞれのＲ１９は、独立して及び個々に、Ｈ、ＯＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    それぞれのＲ２０は、独立して及び個々に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ−（この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２及びニトロからなる群から選択され、並びに式中の２つのＲ４部分は、独立して及び個々に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル−、及びアルコキシアルキルからなる群から選択され且つ同じ窒素異種原子に結合されて環化してＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル環を形成していてもよく、
    ｋは、０又は１であり、ｎは、０〜６であり、ｐは、１〜４であり、ｑは、２〜６であり、ｒは、０又は１であり、ｔは、１〜３であり、ｖは、１又は２であり、ｍは、０〜２である）
    の化合物及びこのような化合物の立体異性体、位置異性体及び互変異性体。
  2. Figure 2010524970
     が、
    Figure 2010524970
     （式中、記号（＊＊）は、ピリジン環に対する結合の位置を示す）
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉｂ
    Figure 2010524970
     （式中、Ａは、ピラゾールの任意の可能な異性体である）
    を有する、請求項２に記載の化合物。
  4. 式Ｉｃ
    Figure 2010524970
     を有する、請求項３に記載の化合物。
  5. 式Ｉｄ
    Figure 2010524970
     を有する、請求項３に記載の化合物。
  6. 式Ｉｅ
    Figure 2010524970
     を有する、請求項３に記載の化合物。
  7. 式Ｉｆ
    Figure 2010524970
    を有する、請求項２に記載の化合物。
  8. 式Ｉｇ
    Figure 2010524970
    （式中、Ａは、フェニル及びピリジンの任意の可能な異性体からなる群から選択される）
    を有する、請求項２に記載の化合物。
  9. 式Ｉｈ
    Figure 2010524970
     を有する、請求項８に記載の化合物。
  10. 式Ｉｉ
    Figure 2010524970
     を有する、請求項８に記載の化合物。
  11. 式Ｉｊ
    Figure 2010524970
     を有する、請求項２に記載の化合物。
  12. 式Ｉｋ
    Figure 2010524970
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  13. 哺乳動物に請求項１に記載の化合物を投与する工程からなる哺乳動物の疾患を治療する方法であって、疾患の病因又は進行がｃ−Ａｂｌキナーゼ、ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、Ｆｌｔ−３キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ変異体、ｃ−Ｍｅｔ、ＰＤＧＦＫ−αキナーゼ、ＰＤＧＦＲ−βキナーゼ、ＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２、ＨＥＲ−３、ＨＥＲ−４、ＦＧＦＲ、ｃ−Ｋｉｔ、これらの発癌遺伝子型、これらの異常融合タンパク質及びこれらのいずれかの多形体のキナーゼ活性によって少なくとも部分的に介在される哺乳動物の疾患を治療する方法。
  14. 前記キナーゼが、ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質キナーゼｐ２１０、ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質キナーゼｐ１９０、ｐ２１０のＡｂｌキナーゼドメインにＴ３１５Ｉゲートキーパー変異体を有するｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質キナーゼ、ｐ１９０のＡｂｌキナーゼドメインにＴ３１５Ｉゲートキーパー変異体を有するｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質キナーゼ、及び前記のキナーゼ類のいずれかのその他のｂｃｒ−Ａｂｌ多形体からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質キナーゼｐ２１０が、配列番号３及び配列番号４を有し、前記ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質キナーゼｐ１９０が、配列番号５を有し、前記のＡｂｌキナーゼドメインにＴ３１５Ｉ変異を有するｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質キナーゼｐ２１０が、配列番号６及び配列番号７を有し、並びに前記のＡｂｌキナーゼドメインにＴ３１５Ｉ変異を有するｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質キナーゼｐ１９０が、配列番号８を有する、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記キナーゼが、ｃＫｉｔタンパク質キナーゼ、ＰＤＧＦＲ−αキナーゼ、並びにこれらのいずれかの融合タンパク質、変異体及び多形体からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  17. 前記キナーゼが、ｃ−Ｍｅｔタンパク質キナーゼ、並びにこれらのいずれかの融合タンパク質、変異体及び多形体からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  18. 請求項１に記載の化合物を、製薬学的に許容し得る担体と共に含有し、場合により補助剤、賦形剤、希釈剤、及び安定剤を含む群から選択される添加剤を含有していてもよい医薬組成物。
  19. 癌、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、又は血管新生に特徴がある疾患、例えば固体腫瘍、黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、子宮頸癌、原発性腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、乳頭状甲状腺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、失明に至る過剰増殖に特徴がある眼疾患、例えば網膜症、糖尿病性網膜症、加齢関連黄斑変性症及び好酸球増加症候群、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、肥満細胞白血病、又はｃ−Ｋｉｔキナーゼ、その発癌遺伝子型、その異常融合タンパク質及びその多形体によって引き起こされる疾患からなる群から選択される病気を患う個人を治療する方法であって、このような個人に請求項１に記載の化合物を投与する工程からなる前記病気を患う個人を治療する方法。
  20. 前記化合物が経口、非経口、吸入、吸入法、及び皮下からなる群から選択される方法で投与される、請求項１９に記載の方法。
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