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JP2010513444A - 新規化合物 - Google Patents

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JP2010513444A
JP2010513444A JP2009542220A JP2009542220A JP2010513444A JP 2010513444 A JP2010513444 A JP 2010513444A JP 2009542220 A JP2009542220 A JP 2009542220A JP 2009542220 A JP2009542220 A JP 2009542220A JP 2010513444 A JP2010513444 A JP 2010513444A
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Abstract

式（Ｉ）の化合物；またはその医薬的に許容できる塩が提供される。式（Ｉ）の化合物を製造する方法、ならびに医薬としての、および癌の処置における、式（Ｉ）の化合物の使用も提供される。
Figure 2010513444

【選択図】なし

Description

本発明は、ピラゾール誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、医薬組成物の製造方法、および療法におけるそれらの使用に関する。
プロテインキナーゼは、多様な細胞機能を調節するタンパク質（酵素）のクラスである。これは、基質タンパク質上の特定のアミノ酸がリン酸化され、その結果として基質タンパク質のコンホメーションが変化することにより達成される。コンホメーション変化は、基質の活性または基質が他の結合パートナーと相互作用する能力を変調させる。プロテインキナーゼの酵素活性は、そのキナーゼがリン酸基を基質に付加する速度を表わす。それは、たとえば生成物に変換される基質の量を時間の関数として測定することにより計量できる。基質のリン酸化は、プロテインキナーゼの活性部位において起きる。
チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の末端リン酸を基質タンパク質上のチロシン残基へ伝達するのを触媒するプロテインキナーゼのサブセットである。これらのキナーゼは、細胞の増殖、分化および移動をもたらす増殖因子シグナル伝達の伝搬に際して重要な役割を果たす。
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）は、多くの生理的プロセス、たとえば発生および血管形成に際しての形態形成の重要な仲介物質として認識されている。現在、ＦＧＦファミリーの２５を超える既知のメンバーがある。線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）ファミリーは４つのメンバーからなり、それぞれが細胞外リガンド結合ドメイン、１回膜貫通ドメインおよび細胞内細胞質プロテインチロシンキナーゼドメインから構成される。ＦＧＦで刺激されると、ＦＧＦＲは二量体化およびリン酸基転移を生じ、その結果として受容体が活性化される。受容体活性化は、細胞増殖、細胞代謝および細胞生存など、多様なプロセスの調節に関与する特定の下流シグナル伝達パートナーの動員および活性化に十分なものである(Eswarakumar, V.P. et. al., Cytokine & Growth Factor Reviews 2005, 16, p139−149に概説)。したがって、ＦＧＦおよびＦＧＦＲは腫瘍形成を開始および／または促進する可能性をもつ。
現在、ＦＧＦシグナル伝達をヒトの癌と直接に関連づけるかなりの証拠がある。膀胱、腎細胞および前立腺（特に）など広範な腫瘍タイプにおいて、種々のＦＧＦの発現増大が報告されている。ＦＧＦは強力な血管形成因子としても記載されている。内皮細胞におけるＦＧＦＲの発現も報告されている。種々のＦＧＦＲの活性化変異は膀胱癌および多発骨髄腫（特に）と関連づけられ、一方では特に前立腺癌および膀胱癌における受容体発現も記載されている(Grose, R. et. al., Cytokine & Growth Factor Reviews 2005, 16, p179−186、およびKwabi−Addo, B. et. al., Endocrine−Related Cancer 2004, 11, p709−724に概説)。これらの理由で、ＦＧＦシグナル伝達系は魅力的な療法標的である；特に、ＦＧＦＲおよび／またはＦＧＦシグナル伝達を標的とする療法は腫瘍細胞に直接作用し、かつ腫瘍血管形成にも作用するからである。
Eswarakumar, V.P. et. al., Cytokine & Growth Factor Reviews 2005, 16, p139−149 Grose, R. et. al., Cytokine & Growth Factor Reviews 2005, 16, p179−186 Kwabi−Addo, B. et. al., Endocrine−Related Cancer 2004, 11, p709−724
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2010513444
またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
式中：
環Ａは、場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５−または６−員芳香族基を表わし；
環Ｂは、場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５−または６−員芳香族基を表わし；
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
ハロゲン、
ヒドロキシル基、
シアノ基、
Ｃ１−Ｃ３アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ４Ｒ５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ３−５シクロアルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ８Ｒ９（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
フェニル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ１０Ｒ１１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
４−〜６−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ１２Ｒ１３（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
−ＮＲ１６Ｒ１７基、
−ＯＣＯＲ１８基、
−ＣＯ２Ｒ１９基、
−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基、
−ＮＲ２２ＣＯＲ２３基、
−ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２５基、
−ＯＳＯ２Ｒ２６基、
あるいは２つの隣接Ｒ１基は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ２７Ｒ２８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
Ｒ２は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
ヒドロキシル基、
ハロゲン、
シアノ基、
−ＣＯ２Ｒ２９基、
−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１基、
−ＮＲ３２ＣＯＲ３３基、
−ＮＲ３４ＣＯ２Ｒ３５基、
−ＮＲ３６Ｒ３７基、
−ＳＯ２Ｒ３８基、
−ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０基、
−ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４８Ｒ４９（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５０Ｒ５１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ２−Ｃ６アルケニル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５２Ｒ５３、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５４Ｒ５５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ６２Ｒ６３（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ６４Ｒ６５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
あるいは２つの隣接Ｒ２基は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ６６Ｒ６７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
Ｒ３は、下記のものを表わし：
水素、
Ｃ１−Ｃ３アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ６８Ｒ６９（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
ａは、０、１、２、３または４であり；
ｂは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ８とＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１０とＲ１１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１２とＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１４とＲ１５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１６とＲ１７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ２０とＲ２１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２６は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ２７とＲ２８はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ２９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ３０とＲ３１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい５−もしくは６−員芳香族基を表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３６およびＲ３７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい５−もしくは６−員芳香族基を表わし、あるいはＲ３６とＲ３７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ならびに４−〜７−員炭素環式基または複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル）；
Ｒ３８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ３９とＲ４０はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ４１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ４２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ４３およびＲ４４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４３とＲ４４はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ４５およびＲ４６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４５とＲ４６はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ４７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし；
Ｒ４８およびＲ４９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４８とＲ４９はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５０およびＲ５１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５０とＲ５１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５２およびＲ５３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５２とＲ５３はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５４およびＲ５５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５４とＲ５５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５６およびＲ５７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５６とＲ５７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし；
Ｒ５９およびＲ６０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５９とＲ６０はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし；
Ｒ６２およびＲ６３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６２とＲ６３はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６４およびＲ６５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６４とＲ６５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６６およびＲ６７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６６とＲ６７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６８およびＲ６９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６８とＲ６９はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；ならびに
ＹがＣＨ２を表わす場合、ＸはＣＨ２、Ｏ、ＮＲ７０またはＳ（Ｏ）ｘを表わし、ここでＲ７０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、ｘは０、１または２であり；あるいは
ＸがＣＨ２を表わす場合、ＹはＣＨ２、Ｏ、ＮＲ７１またはＳ（Ｏ）ｙを表わし、ここでＲ７１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、ｙは０、１または２である。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2010513444
またはその医薬的に許容できる塩が提供される
式中：
環Ａは、場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５−または６−員芳香族基を表わし；
環Ｂは、場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５−または６−員芳香族基を表わし；
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
ハロゲン、
ヒドロキシル基、
シアノ基、
Ｃ１−Ｃ３アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ４Ｒ５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ３−５シクロアルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ８Ｒ９（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
フェニル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ１０Ｒ１１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
４−〜６−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ１２Ｒ１３（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
−ＮＲ１６Ｒ１７基、
−ＯＣＯＲ１８基、
−ＣＯ２Ｒ１９基、
−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基、
−ＮＲ２２ＣＯＲ２３基、
−ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２５基、
−ＯＳＯ２Ｒ２６基、
あるいは２つの隣接Ｒ１基は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ２７Ｒ２８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
Ｒ２は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
ヒドロキシル基、
ハロゲン、
シアノ基、
−ＣＯ２Ｒ２９基、
−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１基、
−ＮＲ３２ＣＯＲ３３基、
−ＮＲ３４ＣＯ２Ｒ３５基、
−ＮＲ３６Ｒ３７基、
−ＳＯ２Ｒ３８基、
−ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０基、
−ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４８Ｒ４９（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５０Ｒ５１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ２−Ｃ６アルケニル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５２Ｒ５３、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５４Ｒ５５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ６２Ｒ６３（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ６４Ｒ６５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
あるいは２つの隣接Ｒ２基は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ６６Ｒ６７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
Ｒ３は、下記のものを表わし：
水素、
Ｃ１−Ｃ３アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ６８Ｒ６９（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
ａは、０、１、２、３または４であり；
ｂは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ８とＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１０とＲ１１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１２とＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１４とＲ１５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１６とＲ１７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ２０とＲ２１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２６は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ２７とＲ２８はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ２９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ３０とＲ３１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい５−もしくは６−員芳香族基を表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３６およびＲ３７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい５−もしくは６−員芳香族基を表わし、あるいはＲ３６とＲ３７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ならびに４−〜７−員炭素環式基または複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル）；
Ｒ３８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ３９とＲ４０はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ４１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ４２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ４３およびＲ４４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４３とＲ４４はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ４５およびＲ４６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４５とＲ４６はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ４７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし；
Ｒ４８およびＲ４９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４８とＲ４９はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５０およびＲ５１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５０とＲ５１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５２およびＲ５３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５２とＲ５３はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５４およびＲ５５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５４とＲ５５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５６およびＲ５７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５６とＲ５７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし；
Ｒ５９およびＲ６０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５９とＲ６０はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし；
Ｒ６２およびＲ６３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６２とＲ６３はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６４およびＲ６５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６４とＲ６５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６６およびＲ６７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６６とＲ６７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６８およびＲ６９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６８とＲ６９はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；ならびに
ＹがＣＨ２を表わす場合、ＸはＣＨ２、Ｏ、ＮＲ７０またはＳ（Ｏ）ｘを表わし、ここでＲ７０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、ｘは０、１または２であり；あるいは
ＸがＣＨ２を表わす場合、ＹはＣＨ２、Ｏ、ＮＲ７１またはＳ（Ｏ）ｙを表わし、ここでＲ７１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、ｙは０、１または２である；
ただし、化合物は下記のものではない：
４−ベンズアミド−Ｎ−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
６−アニリノ−Ｎ−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
プロパ−２−イニル Ｎ−［５−［［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバモイル］ピリジン−２−イル］カルバメート、
Ｎ−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド、または
メチル６−［［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバモイル］ピリジン−３−カルボキシレート。
本発明の他の観点によれば、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2010513444
またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
式中：
環Ａは、場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５−または６−員芳香族基を表わし；
環Ｂは、場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５−または６−員芳香族基を表わし；
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
ハロゲン、
ヒドロキシル基、
シアノ基、
Ｃ１−Ｃ３アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ４Ｒ５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ３−５シクロアルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ８Ｒ９（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
フェニル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ１０Ｒ１１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
４−〜６−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ１２Ｒ１３（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
−ＮＲ１６Ｒ１７基、
−ＯＣＯＲ１８基、
−ＣＯ２Ｒ１９基、
−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基、
−ＮＲ２２ＣＯＲ２３基、
−ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２５基、
−ＯＳＯ２Ｒ２６基、
あるいは２つの隣接Ｒ１基は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ２７Ｒ２８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
Ｒ２は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
ヒドロキシル基、
ハロゲン、
シアノ基、
−ＣＯ２Ｒ２９基、
−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１基、
−ＮＲ３２ＣＯＲ３３基、
−ＮＲ３４ＣＯ２Ｒ３５基、
−ＮＲ３６Ｒ３７基、
−ＳＯ２Ｒ３８基、
−ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０基、
−ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４８Ｒ４９（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５０Ｒ５１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ２−Ｃ６アルケニル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５２Ｒ５３、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５４Ｒ５５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ６２Ｒ６３（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ６４Ｒ６５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
あるいは２つの隣接Ｒ２基は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ６６Ｒ６７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
Ｒ３は、下記のものを表わし：
水素、
Ｃ１−Ｃ３アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ６８Ｒ６９（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
ａは、０、１、２、３または４であり；
ｂは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ８とＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１０とＲ１１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１２とＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１４とＲ１５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１６とＲ１７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ２０とＲ２１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２６は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ２７とＲ２８はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ２９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ３０とＲ３１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい５−もしくは６−員芳香族基を表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３６およびＲ３７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい５−もしくは６−員芳香族基を表わし、あるいはＲ３６とＲ３７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ならびに４−〜７−員炭素環式基または複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル）；
Ｒ３８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ３９とＲ４０はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ４１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ４２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ４３およびＲ４４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４３とＲ４４はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ４５およびＲ４６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４５とＲ４６はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ４７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし；
Ｒ４８およびＲ４９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４８とＲ４９はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５０およびＲ５１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５０とＲ５１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５２およびＲ５３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５２とＲ５３はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５４およびＲ５５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５４とＲ５５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５６およびＲ５７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５６とＲ５７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし；
Ｒ５９およびＲ６０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５９とＲ６０はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし；
Ｒ６２およびＲ６３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６２とＲ６３はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６４およびＲ６５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６４とＲ６５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６６およびＲ６７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６６とＲ６７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６８およびＲ６９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６８とＲ６９はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；ならびに
ＹがＣＨ２を表わす場合、ＸはＣＨ２、Ｏ、ＮＲ７０またはＳ（Ｏ）ｘを表わし、ここでＲ７０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、ｘは０、１または２であり；あるいは
ＸがＣＨ２を表わす場合、ＹはＣＨ２、Ｏ、ＮＲ７１またはＳ（Ｏ）ｙを表わし、ここでＲ７１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、ｙは０、１または２である。
本発明の他の観点によれば、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2010513444
またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
式中：
環Ａは、場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５−または６−員芳香族基を表わし；
環Ｂは、場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５−または６−員芳香族基を表わし；
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
ハロゲン、
ヒドロキシル基、
シアノ基、
Ｃ１−Ｃ３アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ４Ｒ５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ３−５シクロアルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ８Ｒ９（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
フェニル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ１０Ｒ１１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
４−〜６−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ１２Ｒ１３（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
−ＮＲ１６Ｒ１７基、
−ＯＣＯＲ１８基、
−ＣＯ２Ｒ１９基、
−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基、
−ＮＲ２２ＣＯＲ２３基、
−ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２５基、
−ＯＳＯ２Ｒ２６基、
あるいは２つの隣接Ｒ１基は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ２７Ｒ２８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
Ｒ２は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
ヒドロキシル基、
ハロゲン、
シアノ基、
−ＣＯ２Ｒ２９基、
−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１基、
−ＮＲ３２ＣＯＲ３３基、
−ＮＲ３４ＣＯ２Ｒ３５基、
−ＮＲ３６Ｒ３７基、
−ＳＯ２Ｒ３８基、
−ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０基、
−ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４８Ｒ４９（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５０Ｒ５１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ２−Ｃ６アルケニル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５２Ｒ５３、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５４Ｒ５５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ６２Ｒ６３（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ６４Ｒ６５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
あるいは２つの隣接Ｒ２基は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ６６Ｒ６７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
Ｒ３は、下記のものを表わし：
水素、
Ｃ１−Ｃ３アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ６８Ｒ６９（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
ａは、０、１、２、３または４であり；
ｂは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ８とＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１０とＲ１１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１２とＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１４とＲ１５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１６とＲ１７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ２０とＲ２１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２６は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ２７とＲ２８はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ２９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ３０とＲ３１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい５−もしくは６−員芳香族基を表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３６およびＲ３７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい５−もしくは６−員芳香族基を表わし、あるいはＲ３６とＲ３７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ならびに場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい５−もしくは６−員アリール基）；
Ｒ３８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ３９とＲ４０はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ４１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ４２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
Ｒ４３およびＲ４４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４３とＲ４４はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ４５およびＲ４６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４５とＲ４６はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ４７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし；
Ｒ４８およびＲ４９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４８とＲ４９はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５０およびＲ５１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５０とＲ５１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５２およびＲ５３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５２とＲ５３はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５４およびＲ５５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５４とＲ５５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５６およびＲ５７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５６とＲ５７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ５８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし；
Ｒ５９およびＲ６０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５９とＲ６０はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし；
Ｒ６２およびＲ６３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６２とＲ６３はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６４およびＲ６５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６４とＲ６５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６６およびＲ６７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６６とＲ６７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６８およびＲ６９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６８とＲ６９はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；ならびに
ＹがＣＨ２を表わす場合、ＸはＣＨ２、Ｏ、ＮＲ７０またはＳ（Ｏ）ｘを表わし、ここでＲ７０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、ｘは０、１または２であり；あるいは
ＸがＣＨ２を表わす場合、ＹはＣＨ２、Ｏ、ＮＲ７１またはＳ（Ｏ）ｙを表わし、ここでＲ７１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、ｙは０、１または２である。
本明細書に関して、別途指示しない限り、用語”アルキル”には直鎖および分枝鎖の両方のアルキル基が含まれるが、個々の基の記述、たとえば”ｎ−プロピル”は直鎖型のみに特定され、個々の分枝鎖型の記述、たとえば”ｉ−プロピル”は分枝鎖型のみに特定される。同様な取決めを他の基にも適用する。
たとえば、”Ｃ１−Ｃ６アルキル”および”Ｃ１−Ｃ４アルキル”の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。”Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”および”Ｃ１−Ｃ３アルコキシ”の例には、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびｉ−プロポキシが含まれる。”Ｃ２−Ｃ６アルケニル”の例には、ビニル、アリルおよび１−プロペニルが含まれる。”Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル”の例には、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。”モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ”の例には、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノおよびエチルメチルアミノが含まれる。”Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ”の例には、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオが含まれる。
ハロゲンの例には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
”４−〜７−員炭素環式基”には、別途記載しない限り、４、５、６または７個の炭素原子を含む、飽和および完全または部分不飽和の単環式基が含まれる。”４−〜７−員炭素環式基”には、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ-７シクロアルケニルおよびＣ６アリールなどの基が含まれる。
”場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい５−もしくは６−員芳香族基”、または”場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい５−もしくは６−員アリール基”は、５または６個の原子を含み、それらのうち少なくとも１個は窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である、完全不飽和の芳香族単環式基であり、それらは別途特定しない限り、炭素結合または窒素結合することができる。適切には、”場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい５−もしくは６−員芳香族環”は、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トラジニルおよびトリアゾリル環である。
”４−〜７−員複素環式基”には、別途記載しない限り、４、５、６または７個の原子を含み、それらのうち少なくとも１個は窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である、飽和および完全または部分不飽和の単環式基が含まれ、それらは別途特定しない限り、炭素結合または窒素結合することができる。窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい適切な”４−〜７−員複素環式基”には、下記のものが含まれる：アゼチジン、ガンマ−ブチロラクトン、ジアゼピン、ジオキソラン、ジオキサン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロチオフェン、ジチオラン、フラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサゾール、オキセタン、ピペリジン、ピペラジン、アルファ−ピラン、ガンマ−ピラン、ピラジン、ピラゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、テトラヒドロピラン、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオラン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ，Ｓ−ジオキシド、チオフェンおよびトリアジン。
Ｒ４とＲ５、またはＲ６とＲ７、またはＲ８とＲ９、またはＲ１０とＲ１１、またはＲ１２とＲ１３、またはＲ１４とＲ１５、またはＲ２７とＲ２８、またはＲ４３とＲ４４、またはＲ４５とＲ４６、またはＲ４８とＲ４９、またはＲ５０とＲ５１、またはＲ５２とＲ５３、またはＲ５４とＲ５５、またはＲ５６とＲ５７、またはＲ５９とＲ６０、またはＲ６２とＲ６３、またはＲ６４とＲ６５、またはＲ６６とＲ６７、またはＲ６８とＲ６９が４−〜６−員飽和複素環を表わす場合、１個のヘテロ原子のみが存在するときはそれはＲ４とＲ５、またはＲ６とＲ７、またはＲ８とＲ９、またはＲ１０とＲ１１、またはＲ１２とＲ１３、またはＲ１４とＲ１５、またはＲ２７とＲ２８、またはＲ４３とＲ４４、またはＲ４５とＲ４６、またはＲ４８とＲ４９、またはＲ５０とＲ５１、またはＲ５２とＲ５３、またはＲ５４とＲ５５、またはＲ５６とＲ５７、またはＲ５９とＲ６０、またはＲ６２とＲ６３、またはＲ６４とＲ６５、またはＲ６６とＲ６７、またはＲ６８とＲ６９が結合している窒素原子であることを理解すべきである。”４−〜６−員飽和複素環”には、別途指示しない限り、４、５または６個の原子を含み、それらのうち少なくとも１個は窒素であり、残りの原子は炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される、飽和単環式環が含まれる。適切な”４−〜６−員飽和複素環”には、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンおよびチオモルホリン Ｓ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。
”場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよい４−〜７−員複素環式基”には、別途指示しない限り、それぞれの環が４、５、６または７個の原子を含み、１つの環の少なくとも１個の環原子は窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である、飽和および完全または部分不飽和の単環式環または二環式環が含まれ、それらは別途特定しない限り、炭素結合または窒素結合することができる。窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい適切な”場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよい４−〜７−員複素環式基”には、下記のものが含まれる：アゼチジン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ガンマ−ブチロラクトン、ジアゼピン、ジオキソラン、ジオキサン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロチオフェン、ジチオラン、フラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、インダゾール、インドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサゾール、オキセタン、ピペリジン、ピペラジン、アルファ−ピラン、ガンマ−ピラン、ピラジン、ピラゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、キナゾリン、キノリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロキノリン、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオラン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ，Ｓ−ジオキシド、チオフェンおよびトリアジン。
置換基がさらに置換基を含んでいてもよいと記載した場合、たとえば”Ｃ１−Ｃ３アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ４Ｒ５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）”という用語の定義においては、誤解を避けるために下記のように理解する：基Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオおよび−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４またはＲ５の定義において定める他のいずれかの追加置換基とは無関係に）において水素ラジカルの交換によって場合により置換基を保有しうる炭素原子などの原子は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。たとえば、Ｒ４またはＲ５も、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえばアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理的に許容できるカチオンを生じる有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルは、たとえば医薬的に許容できるエステルであって、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生成するものである。カルボキシに適切な医薬的に許容できるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、たとえば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、たとえば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明化合物中のいずれのカルボキシ基においても形成できる。
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルには、インビボ加水分解によるエステル分解の結果として親ヒドロキシ基を生成する無機エステル、たとえばリン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルならびに関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシに関するインビボ加水分解性エステル形成基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生成）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３−または４−位に連結したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
ある式（Ｉ）の化合物はキラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）をもつ場合があり、本発明にはＦＧＦＲ阻害活性をもつそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体がすべて包含されると理解すべきである。
本発明は、ＦＧＦＲ阻害活性をもついずれかまたはすべての式（Ｉ）の化合物の互変異性体形態に関する。たとえば、式（ＩＡ）の化合物は式（Ｉ）の化合物の互変異性体である。
Figure 2010513444
ある式（Ｉ）の化合物は溶媒和した形および溶媒和していない形、たとえば水和した形で存在しうることも理解すべきである。本発明にはＦＧＦＲ阻害活性をもつそのような溶媒和形がすべて包含されると理解すべきである。
可変基の具体的な意味は下記のものである。そのような意味は前記または後記に定めるいずれかの定義、特許請求の範囲または態様について適宜採用できる。
本発明の他の態様において、Ａはフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トラジニルまたはトリアゾリル環を表わす。
本発明の他の態様において、Ａはフリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはチアゾリル環を表わす。
本発明の他の態様において、Ａはフリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わす。
本発明の他の態様において、Ａはフリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジルまたはピリミジニル環を表わす。
本発明の他の観点において、Ａはフリル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル環を表わす。
本発明の他の観点において、Ａはフリル、フェニルまたはピリジル環を表わす。
本発明の他の観点において、Ａはフリルまたはフェニル環を表わす。
本発明の他の観点において、Ａはフェニル環を表わす。
本発明の他の態様において、Ｂはフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トラジニルまたはトリアゾリル環を表わす。
本発明の他の態様において、Ｂはフリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリルまたはチエニル環を表わす。
本発明の他の態様において、Ｂはフリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはチアゾリル環を表わす。
本発明の他の態様において、Ｂはフリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わす。
本発明のさらに他の態様において、Ｂはフェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジルまたはピリミジニル環を表わす。
本発明の他の態様において、Ｂはフェニル、ピラジニル、ピリジル、チエニルまたはピリミジニル環を表わす。
本発明の他の観点において、Ｂはピリジル、ピリミジニルまたはフェニル環を表わす。
本発明の他の態様において、Ｂはフェニル、ピラジニル、チエニルまたはピリミジニル環を表わす。
本発明の他の観点において、Ｂはフェニル環を表わす。
本発明の１態様において、Ｒ１はそれぞれ独立して下記のものを表わす：ハロゲン；ヒドロキシル基；Ｃ１−Ｃ３アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ４Ｒ５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；または−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基。
本発明の他の態様において、Ｒ１はそれぞれ独立して下記のものを表わす：ハロゲン；ヒドロキシル基；Ｃ１−Ｃ３アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ４Ｒ５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；または−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基；あるいは２つの隣接Ｒ１基は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成している：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ２７Ｒ２８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル。
本発明の他の態様において、Ｒ１はそれぞれ独立して下記のものを表わす：ハロゲン；ヒドロキシル基；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；または−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基。
本発明の他の態様において、Ｒ１はそれぞれ独立して下記のものを表わす：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル。
本発明の他の態様において、Ｒ１はそれぞれ独立して、場合によりメトキシ、−Ｎ（Ｍｅ）２およびヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基を表わす。
本発明のさらに他の観点において、Ｒ１はそれぞれ独立して、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基を表わす。
本発明のさらに他の観点において、Ｒ１はそれぞれ独立して、メトキシ基；−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ；−ＣＨ２ＮＭｅ２を表わし、あるいは２つの隣接Ｒ１基が一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−基を形成している。
本発明のさらに他の観点において、Ｒ１はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＭｅ；−ＣＯＮＭｅ２またはメトキシ基を表わす。
本発明のさらに他の観点において、Ｒ１はそれぞれ独立して、−ＣＯＮＨＭｅまたはメトキシ基を表わす。
本発明のさらに他の観点において、Ｒ１は−ＣＯＮＨＭｅを表わす。
本発明のさらに他の観点において、Ｒ１はメトキシ基を表わす。
本発明の他の態様において、Ｒ２はそれぞれ独立して下記のものを表わす：−ＮＲ３６Ｒ３７基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；あるいはＣ１−Ｃ６アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ６２Ｒ６３（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ６４Ｒ６５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル。
本発明の他の態様において、Ｒ２はそれぞれ独立して下記のものを表わす：−ＮＲ３６Ｒ３７基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；あるいはＣ１−Ｃ６アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ６２Ｒ６３（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ６４Ｒ６５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル。
本発明の他の観点において、Ｒ２はそれぞれ独立して下記のものを表わす：ヒドロキシル基；ハロゲン；シアノ基、−ＣＯ２Ｒ２９基；−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１基；−ＮＲ３２ＣＯＲ３３基；−ＮＲ３４ＣＯ２Ｒ３５基；−ＮＲ３６Ｒ３７基；−ＳＯ２Ｒ３８基；−ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０基；−ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシル；４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；あるいはＣ１−Ｃ６アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ６２Ｒ６３（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ６４Ｒ６５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル。
本発明の他の観点において、Ｒ２はそれぞれ独立して下記のものを表わす：ヒドロキシル基；ハロゲン；シアノ基；−ＣＯ２Ｒ２９基；−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１基；−ＮＲ３２ＣＯＲ３３基；−ＮＲ３４ＣＯ２Ｒ３５基；−ＮＲ３６Ｒ３７基；−ＳＯ２Ｒ３８基；−ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０基；−ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシル；４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；あるいはＣ１−Ｃ６アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ６２Ｒ６３（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ６４Ｒ６５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル。
本発明の他の観点において、Ｒ２はそれぞれ独立して下記のものを表わす：−ＮＲ３６Ｒ３７基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：−ＮＲ４３Ｒ４４（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ならびに場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル）、ならびに場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；あるいは場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル。
本発明の他の観点において、Ｒ２はそれぞれ独立してメチルまたはメトキシ基を表わし、これらは場合によりモルホリン、ピペリジンまたはピペラジンで置換されていてもよく、これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル。
本発明の他の観点において、Ｒ２はそれぞれ独立してモルホリン、ピペリジンまたはピペラジンを表わし、これらは場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル。
本発明の他の観点において、Ｒ２はそれぞれ独立してモルホリン、ピペリジンまたはピペラジンを表わし、これらは場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル。
本発明の他の観点において、Ｒ２はそれぞれ独立して下記のものを表わす：
Figure 2010513444
Figure 2010513444
Figure 2010513444
基。
本発明の他の観点において、Ｒ２はそれぞれ独立して下記のものを表わす：
Figure 2010513444
Figure 2010513444
Figure 2010513444
基。
本発明の他の観点において、Ｒ２はそれぞれ独立して下記のものを表わす：
Figure 2010513444
Figure 2010513444
基。
本発明の他の観点において、Ｒ２はそれぞれ独立して下記のものを表わす：
Figure 2010513444
基。
本発明の他の観点において、Ｒ２はそれぞれ独立して下記のものを表わす：
Figure 2010513444
基。
本発明の他の観点において、Ｒ２はそれぞれ独立して下記のものを表わす：
Figure 2010513444
基。
本発明の他の観点において、Ｒ２はそれぞれ独立して下記のものを表わす：
Figure 2010513444
基。
本発明の他の観点において、Ｒ２はそれぞれ独立して下記のものを表わす：
Figure 2010513444
基。
本発明の他の観点において、Ｒ２は
Figure 2010513444
基を表わす。
本発明の他の観点において、Ｒ２は
Figure 2010513444
基を表わす。
本発明の他の観点において、Ｒ２は
Figure 2010513444
を表わす：
式中：
Ｇ１は、ＣまたはＮであり、
ｎは、１または２であり、
ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、水素、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
ＲＣ１とＲＣ２および／またはＲＣ３とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい３−〜６−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル、あるいは
ＲＣ１とＲＣ３は、それらが結合している原子およびＲＮ１基が結合している窒素原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル、ならびに
ＲＮ１は、下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、水素、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
ＲＮ１とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員複素環式環を形成している：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル。
本発明の他の観点において、Ｒ２は独立して
Figure 2010513444
を表わす：
式中：
Ｇ１は、ＣまたはＮであり、
ｎは、１または２であり、
ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチルから選択され、あるいは
ＲＣ３とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に３−〜５−員炭素環式環を形成しており、ならびに
ＲＮ１は、下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）および水素、あるいは
ＲＮ１とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に４−〜７−員複素環式環を形成している。
本発明の他の観点において、Ｒ２は独立して
Figure 2010513444
を表わす：
式中：
Ｇ１は、ＣまたはＮであり、
ｎは、１または２であり、
ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチルから選択され、あるいは
ＲＣ３とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成しており、ならびに
ＲＮ１は、下記のものから選択され：水素、メチル、エチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ヒドロキシエチルプロペニル、プロピニル、プロピル、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいは
ＲＮ１とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に５−または６−員複素環式環を形成している。
本発明の他の観点において、Ｒ２は独立して
Figure 2010513444
を表わす：
式中：
Ｇ１は、ＣまたはＮであり、
ｎは、１または２であり、
ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチルから選択され、あるいは
ＲＣ３とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成しており、ならびに
ＲＮ１は、下記のものから選択され：水素、メチル、エチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ヒドロキシエチルプロペニル、プロピニル、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいは
ＲＮ１とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に５−または６−員複素環式環を形成している。
本発明の他の観点において、Ｒ３は水素を表わす。
本発明の他の態様において、ＸはＣＨ２またはＯを表わす。
本発明の他の態様において、ＹはＣＨ２を表わす。
本発明の他の態様において、ａは０、１または２である。
本発明の他の態様において、ｂは０、１または２である。
本発明の他の観点において、ｂは１である。
本発明の他の観点において、−Ａ（Ｒ１）ａは
Figure 2010513444
基を表わす。
本発明の他の観点において、−Ａ（Ｒ１）ａは
Figure 2010513444
基を表わす。
本発明の他の観点において、−Ｂ（Ｒ２）ｂは
Figure 2010513444
Figure 2010513444
基を表わす。
本発明の他の観点において、−Ｂ（Ｒ２）ｂは
Figure 2010513444
Figure 2010513444
Figure 2010513444
Figure 2010513444
基を表わす。
本発明の他の観点において、−Ｂ（Ｒ２）ｂは
Figure 2010513444
Figure 2010513444
基を表わす。
本発明のある態様においては、サブセットの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
環Ａは、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トラジニルまたはトリアゾリル環を表わし；
環Ｂは、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トラジニルまたはトリアゾリル環を表わし；
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
Ｃ１−Ｃ３アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ４Ｒ５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基；
Ｒ２は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
−ＮＲ３６Ｒ３７基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ６２Ｒ６３（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ６４Ｒ６５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
Ｒ３は水素を表わし；
ＸはＣＨ２またはＯを表わし；
ＹはＣＨ２を表わし；
ａは０、１または２であり；ならびに
ｂは０、１または２である。
本発明のある態様においては、サブセットの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
環Ａは、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トラジニルまたはトリアゾリル環を表わし；
環Ｂは、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トラジニルまたはトリアゾリル環を表わし；
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
Ｃ１−Ｃ３アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ４Ｒ５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基；
Ｒ２は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
−ＮＲ３６Ｒ３７基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ６２Ｒ６３（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ６４Ｒ６５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
Ｒ３は水素を表わし；
ＸはＣＨ２またはＯを表わし；
ＹはＣＨ２を表わし；
ａは０、１または２であり；ならびに
ｂは０、１または２である。
本発明のある態様においては、サブセットの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
環Ａは、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トラジニルまたはトリアゾリル環を表わし；
環Ｂは、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トラジニルまたはトリアゾリル環を表わし；
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
ハロゲン、
ヒドロキシル基、
Ｃ１−Ｃ３アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ４Ｒ５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基、
あるいは２つの隣接Ｒ１基は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ２７Ｒ２８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
Ｒ２は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
ヒドロキシル基、
ハロゲン、
シアノ基、
−ＣＯ２Ｒ２９基、
−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１基、
−ＮＲ３２ＣＯＲ３３基、
−ＮＲ３４ＣＯ２Ｒ３５基、
−ＮＲ３６Ｒ３７基、
−ＳＯ２Ｒ３８基、
−ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０基、
−ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシル、
４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ６２Ｒ６３（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ６４Ｒ６５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
Ｒ３は水素を表わし；
ＸはＣＨ２またはＯを表わし；
ＹはＣＨ２を表わし；
ａは０、１または２であり；ならびに
ｂは０、１または２である。
本発明の他の態様においては、サブセットの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
環Ａは、フリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
環Ｂは、フリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基；
Ｒ２は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
−ＮＲ３６Ｒ３７基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：−ＮＲ４３Ｒ４４（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ならびに場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル）、ならびに場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；あるいは
場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
Ｒ３は水素を表わし；
ＸはＣＨ２またはＯを表わし；
ＹはＣＨ２を表わし；
ａは０、１または２であり；ならびに
ｂは０、１または２である。
本発明の他の態様においては、サブセットの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
環Ａは、フリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
環Ｂは、フリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基；
Ｒ２は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
−ＮＲ３６Ｒ３７基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：−ＮＲ４３Ｒ４４（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ならびに場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル）、ならびに場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；あるいは
場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
Ｒ３は水素を表わし；
ＸはＣＨ２またはＯを表わし；
ＹはＣＨ２を表わし；
ａは０、１または２であり；ならびに
ｂは０、１または２である。
本発明の他の態様においては、サブセットの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
環Ａは、フリル、フェニルまたはピリジル環を表わし；
環Ｂは、フェニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
Ｒ１は、それぞれ独立してメトキシ基、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏｍｅ、−ＣＨ２ＮＭｅ２を表わし、あるいは２つの隣接Ｒ１基が一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−橋を形成しており；
Ｒ２は、それぞれ独立して下記の基を表わし：
Figure 2010513444
Figure 2010513444
Figure 2010513444
Ｒ３は水素を表わし；
ＸはＣＨ２またはＯを表わし；
ＹはＣＨ２を表わし；
ａは０、１または２であり；ならびに
ｂは０、１または２である。
本発明の他の観点においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
環Ａは、フリル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル環を表わし；
環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
Ｒ１は、それぞれ独立して−ＣＯＮＨＭｅまたはメトキシ基を表わし；
Ｒ２は、
Figure 2010513444
基を表わし；
ＸはＣＨ２またはＯを表わし；
ＹはＣＨ２を表わし；
ａは０、１または２であり；ならびに
ｂは１である。
本発明の他の観点においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
環Ａは、フリル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル環を表わし；
環Ｂは、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル環を表わし；
Ｒ１は、メトキシを表わし；
Ｒ２は、
Figure 2010513444
基を表わし；
ＸはＣＨ２またはＯを表わし；
ａは０、１または２であり；
ｂは１である；
またはその医薬的に許容できる塩。
本発明の他の態様においては、サブセットの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
−Ａ（Ｒ１）ａは
Figure 2010513444
基を表わし；
環Ｂは、フェニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
Ｒ２は、それぞれ独立して下記の基を表わし：
Figure 2010513444
Ｒ３は水素を表わし；
ＸはＣＨ２またはＯを表わし；
ＹはＣＨ２を表わし；ならびに
ｂは１である。
本発明の他の観点においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
−Ａ（Ｒ１）ａは
Figure 2010513444
基を表わし；
−Ｂ（Ｒ２）ｂは
Figure 2010513444
Figure 2010513444
基を表わし；
ＸはＣＨ２またはＯを表わす；
またはその医薬的に許容できる塩。
本発明の他の観点においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
−Ａ（Ｒ１）ａは
Figure 2010513444
基を表わし；
−Ｂ（Ｒ２）ｂは
Figure 2010513444
Figure 2010513444
基を表わし；
ＸはＣＨ２を表わす；
またはその医薬的に許容できる塩。
本発明の他の観点においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
−Ａ（Ｒ１）ａは
Figure 2010513444
基を表わし；
−Ｂ（Ｒ２）ｂは
Figure 2010513444
基を表わし；
ＸはＯを表わす；
またはその医薬的に許容できる塩。
本発明の他の観点においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
−Ａ（Ｒ１）ａは
Figure 2010513444
基を表わし；
−Ｂ（Ｒ２）ｂは
Figure 2010513444
Figure 2010513444
Figure 2010513444
Figure 2010513444
基を表わす。
本発明の他の観点においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
−Ａ（Ｒ１）ａは
Figure 2010513444
基を表わし；
−Ｂ（Ｒ２）ｂは
Figure 2010513444
基を表わす。
本発明の他の態様においては、サブセットの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
環Ａは、フリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはチアゾリル環を表わし；
環Ｂは、フリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはチアゾリル環を表わし；
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基；
Ｒ２は、下記のものを表わし：
Figure 2010513444
［式中：
Ｇ１は、ＣまたはＮであり、
ｎは、１または２であり、
ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、水素、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
ＲＣ１とＲＣ２および／またはＲＣ３とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい３−〜６−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル、あるいは
ＲＣ１とＲＣ３は、それらが結合している原子およびＲＮ１基が結合している窒素原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル、ならびに
ＲＮ１は、下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、水素、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
ＲＮ１とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員複素環式環を形成している：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル］；
Ｒ３は水素を表わし；
ＸはＣＨ２またはＯを表わし；
ＹはＣＨ２を表わし；
ａは０、１または２であり；ならびに
ｂは１である。
本発明の他の態様においては、サブセットの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
環Ａは、フリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
環Ｂは、フリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基；
Ｒ２は、下記のものを表わし：
Figure 2010513444
［式中：
Ｇ１は、ＣまたはＮであり、
ｎは、１または２であり、
ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、水素、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
ＲＣ１とＲＣ２および／またはＲＣ３とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい３−〜６−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル、あるいは
ＲＣ１とＲＣ３は、それらが結合している原子およびＲＮ１基が結合している窒素原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル、ならびに
ＲＮ１は、下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、水素、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
ＲＮ１とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員複素環式環を形成している：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル］；
Ｒ３は水素を表わし；
ＸはＣＨ２またはＯを表わし；
ＹはＣＨ２を表わし；
ａは０、１または２であり；ならびに
ｂは１である。
本発明の他の態様においては、サブセットの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
環Ａは、フリル、フェニルまたはピリジル環を表わし；
環Ｂは、フェニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基；
Ｒ２は、下記のものを表わし：
Figure 2010513444
［式中：
Ｇ１は、ＣまたはＮであり、
ｎは、１または２であり、
ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、水素、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
ＲＣ１とＲＣ２および／またはＲＣ３とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい３−〜６−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル、あるいは
ＲＣ１とＲＣ３は、それらが結合している原子およびＲＮ１基が結合している窒素原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル、ならびに
ＲＮ１は、下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、水素、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
ＲＮ１とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員複素環式環を形成している：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル］；
Ｒ３は水素を表わし；
ＸはＣＨ２またはＯを表わし；
ＹはＣＨ２を表わし；
ａは０、１または２であり；ならびに
ｂは１である。
本発明の他の態様においては、サブセットの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
環Ａは、フェニル環を表わし；
環Ｂは、フェニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基；
Ｒ２は、下記のものを表わし：
Figure 2010513444
［式中：
Ｇ１は、ＣまたはＮであり、
ｎは、１または２であり、
ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、水素、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
ＲＣ１とＲＣ２および／またはＲＣ３とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい３−〜６−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル、あるいは
ＲＣ１とＲＣ３は、それらが結合している原子およびＲＮ１基が結合している窒素原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル、ならびに
ＲＮ１は、下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、水素、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
ＲＮ１とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員複素環式環を形成している：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル］；
Ｒ３は水素を表わし；
ＸはＣＨ２またはＯを表わし；
ＹはＣＨ２を表わし；
ａは０、１または２であり；ならびに
ｂは１である。
本発明の他の態様においては、サブセットの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
環Ａは、フェニル環を表わし；
環Ｂは、フリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
Ｒ１は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ３アルコキシ基を表わし；
Ｒ２は、下記のものを表わし：
Figure 2010513444
［式中：
Ｇ１は、ＣまたはＮであり、
ｎは、１または２であり、
ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチルから選択され、あるいは
ＲＣ３とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に３−〜５−員炭素環式環を形成しており、
ならびに
ＲＮ１は、下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）および水素、あるいは
ＲＮ１とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に４−〜７−員複素環式環を形成している］；
Ｒ３は、水素を表わし；
Ｘは、ＣＨ２またはＯを表わし；
Ｙは、ＣＨ２を表わし；
ａは、０、１または２であり；ならびに
ｂは、１である。
本発明の他の態様においては、サブセットの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
Ａ（Ｒ１）ａは、３，５−ジメトキシフェニルを表わし；
環Ｂは、フェニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
Ｒ２は、下記のものを表わし：
Figure 2010513444
［式中：
Ｇ１は、ＣまたはＮであり、
ｎは、１または２であり、
ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチルから選択され、あるいは
ＲＣ３とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成しており、
ならびに
ＲＮ１は、下記のものから選択され：水素、メチル、エチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ヒドロキシエチル、プロペニル、プロピニル、プロピル、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいは
ＲＮ１とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に５−または６−員複素環式環を形成している］；
Ｒ３は、水素を表わし；
Ｘは、ＣＨ２またはＯを表わし；
Ｙは、ＣＨ２を表わし；ならびに
ｂは、１である。
本発明の他の態様においては、サブセットの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、その際：
Ａ（Ｒ１）ａは、３，５−ジメトキシフェニルを表わし；
環Ｂは、フェニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
Ｒ２は、下記のものを表わし：
Figure 2010513444
［式中：
Ｇ１は、ＣまたはＮであり、
ｎは、１であり、
ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチルから選択され、あるいは
ＲＣ３とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成しており、
ならびに
ＲＮ１は、下記のものから選択され：水素、メチル、エチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ヒドロキシエチル、プロペニル、プロピニル、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいは
ＲＮ１とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に５−または６−員複素環式環を形成している］；
Ｒ３は、水素を表わし；
Ｘは、ＣＨ２またはＯを表わし；
Ｙは、ＣＨ２を表わし；ならびに
ｂは、１である。
本発明の他の態様において、ＲＣ１とＲＣ２またはＲＣ１とＲＣ３またはＲＣ３とＲＣ４またはＲＮ１とＲＣ４のうちひとつだけは、それらが結合している原子と一緒に環を形成している。
本発明の他の態様において、ＲＣ１とＲＣ２はそれらが結合している原子と一緒に環を形成しており、ＲＣ３とＲＣ４またはＲＮ１とＲＣ４のうちいずれか一方だけはそれらが結合している原子と一緒に環を形成することができる。
本発明の他の態様において、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して水素およびメチルから選択される。
本発明化合物の例には、下記のものが含まれる：
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-フェネチル-2H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メトキシ-ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-モルホリン-4-イル-ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-[(3-フルオロ-1-ピペリジル)メチル]ベンズアミド、
N-[5-[2-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[5-(2-ピリジン-3-イルエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(2-フリル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3-フリル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-6-メチル-ピリジン-3-カルボキサミド、
6-メトキシ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチルスルホニル-ベンズアミド、
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-メチル-ピラジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(プロパ-2-イニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド、
6-エチルアミノ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミド、
4-アセトアミド-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
4-ベンズアミド-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
6-(2-メトキシエトキシ)-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミド、
4-シアノ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンゼン-1,4-ジカルボキサミド、
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-ピラゾール-1-イル-ベンズアミド、
6-アニリノ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミド、
4-メタンスルホンアミド-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
4-(ヒドロキシメチル)-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
5-ホルムアミド-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
4-(ジメチルスルファモイル)-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
6-ヒドロキシ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(テトラゾール-1-イル)ベンズアミド、
プロパ-2-エニル N-[5-[[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]ピリジン-2-イル]カルバメート、
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-6-ピラゾール-1-イル-ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-3-メトキシ-ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-3-モルホリン-4-イル-ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-2-メトキシ-ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(2-エトキシエトキシ)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(1-ピペリジル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-ピペリジルメトキシ)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-6-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(ジメチルアミノメチル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド、
4-(2-アミノプロピル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-[(3,3-ジメチル-1-ピペリジル)メチル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド、
4-[(7-シアノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)メチル]-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-[(3-フルオロ-1-ピペリジル)メチル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンズアミド、
4-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)エトキシ]-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-[(メチル-(オキソラン-2-イルメチル)アミノ)メチル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-ピペリジル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-ジメチルアミノ-ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-5-ピペラジン-1-イル-チオフェン-2-カルボキサミド、
メチル 6-[[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]ピリジン-3-カルボキシレート、
6-クロロ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミド、
6-シアノ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミド、
4-ヒドロキシ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-6-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
5-[[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]ピリジン-2-カルボン酸、
メチル 5-[[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]ピリジン-2-カルボキシレート、
エチル 5-[[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]ピリジン-2-カルボキシレート、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)ベンズアミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メトキシ-ベンズアミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-6-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-1H-ピラゾール-3-イル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-1H-ピラゾール-3-イル]-3-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド、
4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
N-[5-[2-[5-(ジメチルアミノメチル)-2-フリル]エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-ヨード-ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-2-[(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチルアミノ]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド、
4-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]ベンズアミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
tert-ブチル 4-[5-[[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]チオフェン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
5-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ベンズアミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミド、
5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド、
5-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド、
5-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチル-4-オキシドピペラジン-4-イウム-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド、
5-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミド、
5-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミド、
5-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミド、
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド、
2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド、
2-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド、
5-[(3R,5S)-4-(シアノメチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(3R,5S)-4-(シアノメチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド、
2-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-[4-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド、
N-(3-(3,5-ジメトキシベンジルオキシ)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-エチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(1-プロパ-2-エニルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(1-プロパ-2-イニルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-[(3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-[(3S)-3-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
4-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(1-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-(3-ジエチルアミノピロリジン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-[3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-プロパ-2-エニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-プロパ-2-エニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(4-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
5-(4-シクロプロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(4-プロパ-2-エニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
2-(4-シクロプロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-[5-[2-[3-(メチルカルバモイル)フェニル]エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
およびそのいずれかの医薬的に許容できる塩類。
本発明の他の観点において、本発明の具体的化合物は実施例１〜２０のいずれか、またはそのいずれかの医薬的に許容できる塩類である。
本発明の他の観点において、本発明の具体的化合物は実施例のいずれか、またはそのいずれかの医薬的に許容できる塩類である。
本発明の他の観点において、本発明の具体的化合物は実施例1、2、3、4、5、10、11、12、20、42、43、44、45、46、47、48、50、51、53、54、55、56、57、58、59、60、69、70、71、72、73、74、75、80、81、85、87、88、89、92、93、94、95もしくは96のいずれか、またはそのいずれかの医薬的に許容できる塩類である。
本発明の他の観点において、本発明の具体的化合物は実施例2、3、4、5、10、11、12、20、42、43、44、45、46、47、48、50、51、53、54、55、56、57、58、59、60、69、70、71、72、73、74、75、80、81、85、87、88、89、92、93、94、95もしくは96のいずれか、またはそのいずれかの医薬的に許容できる塩類である。
本発明の他の観点において、本発明の具体的化合物は実施例10、11、12、20、43、44、45、46、50、51、53、54、55、56、57、58、59、60、69、70、72、73、74、75、80、81、85、87、88、89、92、93、94、95もしくは96のいずれか、またはそのいずれかの医薬的に許容できる塩類である。
本発明の他の観点において、本発明の具体的化合物は実施例2、3、4、10、11、12、20、42、43、45、47、50、56、57、59、60、69、70、71、73、75、80、81、85、87、88、89、92、93、94、96、97、98、99、100、101、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、144、145、146、147、148、151、152、153、154、155、156、157、158、159、161、165、166、167、168、169、170、171、172、174、175、176、177、179もしくは180のいずれか、またはそのいずれかの医薬的に許容できる塩類である。
本発明の他の観点において、本発明の具体的化合物は実施例12、45、73、75、81、92、98、99、100、103、104、110、121、137、144、148、152、154、155、159、167、179もしくは180のいずれか、またはそのいずれかの医薬的に許容できる塩類である。
本発明はさらに、本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を製造する方法であって、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2010513444
［式中：Ｚは脱離基（たとえばハロゲン、たとえば塩素、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、または−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣＲ（ＮＲａＲｂ）２もしくは−ＯＣ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ基を表わし、これらにおいてＲは場合により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルカリールであり、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、または場合により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアルカリールである）を表わし、ならびにＢ、Ｒ２およびｂは式（Ｉ）の化合物について請求項１に定めたものである］を式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2010513444
［式中、Ｑは水素または保護基（たとえばｔ−ＢｕもしくはＢＯＣ基、または'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)に記載のもの）であり、ならびにＡ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、Ｙおよびａは式（Ｉ）の化合物について請求項１に定めたものである］と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成させ、
そして場合により下記のうち１以上を実施する：
・得られた化合物を他の本発明化合物に変換する
・前記化合物の医薬的に許容できる塩を形成する
ことを含む方法を提供する。
適切な式（ＩＩ）の化合物には、カルボン酸またはカルボン酸の反応性誘導体が含まれる。カルボン酸またはカルボン酸の反応性誘導体には、たとえば下記のものが含まれる：ハロゲン化アシル、たとえば前記の酸と無機酸塩化物（たとえば塩化チオニル）との反応により形成される塩化アシル；混合酸無水物、たとえば前記の酸とクロロホルメート（たとえばイソブチルクロロホルメート）との反応により形成される酸無水物；活性エステル、たとえばカルボン酸と、フェノール類（たとえばペンタフルオロフェノール）との反応、エステル（たとえばトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル）との反応、もしくはアルコール類（たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ブタノールまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）との反応により形成されるエステル；アシルアジド、たとえば前記の酸とアジド（たとえばジフェニルホスホリルアジド）との反応により形成されるアジド；シアン化アシル、たとえば記の酸とシアン化物（たとえばシアン化ジエチルホスホリル）との反応により形成されるシアン化物；または前記の酸とカルボジイミド（たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド）との反応、もしくはウロニウム化合物［たとえば２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）］との反応の生成物。
この反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、アルコール類またはエステル類、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチル、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエンの存在下で好都合に実施できる。この反応は、双極性非プロトン溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドの存在下でも実施できる。この反応は、実施する反応および脱離基Ｚの性質に応じて、たとえば−２０℃〜１００℃の範囲の温度、好ましくは０℃ないし周囲温度で好都合に実施される。
この反応は、一般に塩基の存在下で実施できる。適切な塩基には、実施する反応および脱離基Ｚの性質に応じて下記のものが含まれる：有機アミン塩基、たとえばピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金属アミド、たとえばナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）、またはアルカリ金属水素化物、たとえば水素化ナトリウム。
この反応は、実施する反応および脱離基Ｚの性質に応じて、ルイス酸、たとえばトリメチルアルミニウムの存在下でも実施できる。
あるいは、本発明はさらに、本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を製造する方法であって、式（ＩＶ）の化合物
Figure 2010513444
［式中：
Ｑは水素または保護基（たとえばｔ−ＢｕもしくはＢＯＣ基、または'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)に記載のもの）であり；ならびに
Ｂ、Ｒ２、Ｒ３およびｂは式（Ｉ）の化合物について請求項１に定めたものである］を式（Ｖ）の化合物
Figure 2010513444
［式中：Ｌ１はＯＨまたは脱離基、たとえばハロゲンもしくはＯＴｓを表わし；ならびにＡ、Ｒ１およびａは式（Ｉ）の化合物について請求項１に定めたものである］と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成させ、
そして場合により下記のうち１以上を実施する：
・得られた化合物を他の本発明化合物に変換する
・前記化合物の医薬的に許容できる塩を形成する
ことを含む方法を提供する。
この反応は、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン中において、０℃から室温までの範囲の温度で好都合に実施できる。Ｌ１がＯＨである場合、この反応は一般にジイソプロピルアジドカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で実施できる。Ｌ１がハロゲンまたはＯＴｓである場合、この反応は適切な溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中において、室温から１００℃までの範囲の温度で好都合に実施できる。この反応は、一般に無機塩基、たとえば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下で実施できる。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は市販されているか、文献中に知られているか、あるいは既知の方法を用いて製造できる。
Ｚがハロゲンまたは−ＯＲである式（ＩＩ）の化合物は、Ｚが−ＯＨである式（ＩＩ）の化合物から、文献中に知られている方法により製造できる。たとえば、カルボン酸からの酸塩化物またはエステルの製造について知られている方法を使用できる。
ＸがＣＨ２を表わす式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物
Figure 2010513444
を式（ＶＩＩ）のヒドラジン
Figure 2010513444
と反応させることにより製造できる。
この反応は、溶媒、たとえばエタノール中において、６０〜８０℃の温度範囲で好都合に実施できる。
あるいは、ＸがＯを表わす式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
Figure 2010513444
を式（ＩＸ）の化合物
Figure 2010513444
と反応させることにより製造できる。
この反応は、溶媒、たとえばジクロロメタン中において、０℃ないし室温の温度範囲で好都合に実施できる。この反応は、一般にジイソプロピルアジドカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で実施できる。
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物
Figure 2010513444
を式（ＩＩ）の化合物
Figure 2010513444
と反応させ
［式中：
Ｚは脱離基（たとえばハロゲン、たとえば塩素、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、または−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣＲ（ＮＲａＲｂ）２もしくは−ＯＣ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ基を表わし、これらにおいてＲは場合により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルカリールであり、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、または場合により置換されていてもよいアルキル、アリールもしくはアルカリールである）を表わし；
Ｐは、Ｈまたは脱離基（たとえば'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)に記載のもの）を表わし；
Ｑは水素または保護基（たとえばｔ−ＢｕもしくはＢＯＣ基、または'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)に記載のもの）であり；ならびに
Ｂ、Ｒ２、Ｒ３およびｂは式（Ｉ）の化合物について前記に定めたものである］；
そして、Ｐが脱離基である場合は保護基を除去することにより製造できる。
式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は市販化合物であるか、あるいはそれらは文献中に知られているか、あるいはそれらは当技術分野で既知の標準法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物は、標準法を用いて式（Ｉ）の他の化合物に変換できる。使用できる変換反応のタイプの例には、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。そのような操作のための試薬および反応条件は化学技術分野で周知である。芳香族置換反応の例には、濃硝酸を用いるニトロ基の導入；たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアシル基の導入；たとえばハロゲン化アリールをスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）条件下で用いるアリール基の導入；たとえばハロゲン化アリールおよびアミンをブーフヴァルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件下で用いるアミノ基の導入；ハロゲン化アルキルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアルキル基の導入；ならびにハロゲン基の導入が含まれる。還元反応の例には、ニッケル触媒を用いる接触水素化による、または塩酸の存在下で加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基からアミノ基への還元が含まれ；酸化反応の具体例には、アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。前記に述べたこれらの試薬および反応条件は当技術分野で周知である。
本発明方法において、出発試薬または中間化合物中の特定の官能基、たとえばヒドロキシル基またはアミノ基を保護基で保護することが必要な可能性があることは、当業者に認識されるであろう。したがって、式（Ｉ）の化合物の製造は、種々の段階で１以上の保護基の付加および除去を伴う可能性がある。
官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', J.W.F. McOmie編, Plenum Press (1973)、および'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)に記載されている。
前記の式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容できる塩、たとえば酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩、またはアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩に変換できる。
ある式（Ｉ）の化合物は立体異性体の形で存在する可能性がある。本発明が式（Ｉ）の化合物のすべての幾何異性体および光学異性体（アトロプ異性体を含む）、ならびにラセミ体を含めたその混合物を包含することは理解されるであろう。互変異性体およびその混合物の使用も本発明の観点を形成する。
ある式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容できる塩を、非晶質固体として、または結晶質固体として単離できる。その化合物が結晶質形態である場合、それは多数の異なる多型性形態で存在する可能性がある。非晶質または結晶質のいずれかの固体として単離された化合物の例には、下記のものが含まれる：実施例１０は結晶質形態として単離された(2-θ°3.521 (100%), 7.025 (14.8%), 9.274 (16.9%), 9.654 (15.2%), 10.162 (14.8%), 10.508 (19.3%), 11.628 (49.8%), 12.047 (19.3%), 14.516 (21%), 16.242 (26.3%), 17.682 (18.5%), 18.099 (31.3%), 18.615 (92.6%), 19.315 (56.8%), 20.353 (16%), 20.581 (17.3%), 21.192 (10.3%), 22.467 (23%), 23.057 (88.1%), 23.28 (52.3%), 24.261 (34.2%), 25.363 (10.7%), 27.546 (15.6%), 28.285 (14%)および29.862 (11.9 %)；実施例７５は非晶質固体として単離された；実施例８１は非晶質固体として単離された；実施例１４４は結晶質形態として単離された(2-θ°3.62 (100%), 7.247 (4.6%), 10.013 (5.1%), 10.889 (8.1%), 11.294 (7.7%), 12.185 (8.6%), 14.091 (19%), 18.2 (12.7%), 19.102 (8.9%), 19.789 (15.2%)および20.608 (32.7%)；実施例９９は結晶質形態として単離された(2-θ°4.293 (100%), 8.498 (14%), 10.694 (8.1%), 13.078 (4.5%), 15.056 (49.4%), 16.14 (8.1%), 16.298 (11.1%), 17.425 (34.6%), 17.812 (23.1%), 18.157 (9.6%), 19.224 (15%), 20.931 (20.2%), 21.819 (27.9%), 22.248 (16.2%), 22.593 (23.7%), 23.416 (8.8%), 24.726 (26%), 25.295 (11.6%), 25.859 (5.6%), 27.001 (5.9%), 27.754 (5.3%), 28.442 (4.8%), 29.861 (4.3%), 30.89 (3.8%), 32.264 (5.9%)および32.896 (5.4%)；実施例１４７は結晶質形態として単離された(2-θ°4.492 (91.3%), 12.465 (23.1%), 13.862 (26.3%), 14.56 (14.4%), 15.811 (16.3%), 17.226 (24.4%), 17.886 (20%), 18.3 (15%), 18.9 (100%), 21.328 (20%), 21.705 (28.1%), 23.263 (27.5%), 23.699 (19.4%), 24.005 (53.8%), 24.333 (37.5%), 25.184 (11.9%), 26.114 (11.3%), 26.573 (10.6%)および27.803 (16.9%)；実施例１５１は結晶質形態として単離された(2-θ°3.754 (29.6%), 8.495 (13.9%), 10.235 (19.1%), 10.98 (29.6%), 12.014 (23.5%), 13.38 (18.3%), 14.591 (33%), 15.924 (41.7%), 17.057 (26.1%), 17.379 (30.4%), 18.219 (32.2%), 18.791 (36.5%), 19.201 (100%), 19.577 (47.8%), 20.788 (33%), 21.394 (27%), 22.07 (33%), 23.285 (25.2%), 23.922 (29.6%)および25.533 (33%)；実施例１５４は結晶質形態として単離された(2-θ°5.833 (89.6%), 9.786 (21.9%), 10.784 (32.8%), 12.121 (30.7%), 13.394 (35.4%), 13.709 (45.3%), 14.939 (28.1%), 16.799 (35.4%), 17.664 (25%), 18.223 (21.9%), 18.646 (50%), 19.29 (25.5%), 20.563 (35.4%), 21.32 (100%), 22.747 (37.5%), 24.154 (38.5%), 25.197 (23.4%), 25.704 (15.1%), 26.752 (16.7%)および31.134 (12%)；ならびに実施例１５５は非晶質固体として単離された。別途記載しない限り、Ｘ線粉末回折パターンは、結晶質材料の試料をＳｉｅｍｅｎｓシリコン単結晶（ＳＳＣ）ウェハーマウントに載せ、顕微鏡スライドガラスで試料を広げて薄層にすることにより測定された。試料を毎分３０回転で遠心し（計数統計値を改善するために）、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄｉｆｆｒａｋｔｏｍｅｔｅｒ ５０００を用いて、４０ｋＶおよび４０ｍＡで操作される銅ロングファインフォーカス管（copper long-fine focus tube）により発生する波長１．５４１８ÅのＸ線で照射した。集束させたＸ線源をＶ２０に設定した自動可変開度スリットに通し、反射光を２ｍｍの散乱防止スリットおよび０．２ｍｍの検出器スリットに通して方向づけた。試料を２θ増分０．０２度につき１秒間（連続走査モード）、２度〜４０度の範囲の２θにわたって、θ−θモードで露光した。この計測器は、検出器としてシンチレーション計数計を備えていた。制御およびデータ取得は、Ｄｉｆｆｒａｃ＋ソフトウェアで作動するＤｅｌｌ Ｏｐｔｉｐｌｅｘ ６８６ ＮＴ ４．０ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎにより行われた。
本明細書に提示する回折パターンデータを絶対的なものとみなすべきでないことは当業者に認識されるであろう（さらに詳細な情報についてはJenkins, R & Snyder, R.L. ’Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons, 1996を参照）。したがって、結晶質形態が本明細書に記載するＸ線粉末回折パターンと同一のＸ線粉末回折パターンを与える結晶に限定されることを意図するものではないことを理解すべきである。本発明には、本明細書に記載するものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを与えるいかなる結晶も含まれる。Ｘ線粉末回折の専門家は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的な類似性を判断でき、その相異がたとえば下記の各種要因の結果である可能性があることを理解するであろう：測定条件（たとえば使用する装置、試料調製または機器）から生じる測定誤差；測定条件および試料調製から生じる強度変動；結晶のサイズ変動または単一でないアスペクト比から生じる、ピークの相対強度変動；ならびに回折計において試料が載る厳密な高さにより影響される可能性のある反射位置；ならびに回折計のゼロ検量；ならびに試料の表面平坦性。
式（Ｉ）の化合物は医薬として、特にＦＧＦＲ活性の調節薬または阻害薬としての活性をもち、増殖性および過増殖性の疾患／状態の処置に使用でき、その例には下記の癌腫が含まれる：
（１）癌：膀胱、脳、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、胃、子宮頚、甲状腺および皮膚の癌を含む；
（２）リンパ系列の造血腫瘍：急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む；
（３）骨髄系列の造血腫瘍：急性および慢性骨髄性白血病ならびに前骨髄細胞性白血病を含む；
（４）間葉由来の腫瘍：線維肉腫および横紋筋肉腫を含む；ならびに
（５）他の腫瘍：黒色腫、精上皮腫、奇形癌、神経芽細胞腫および神経膠腫を含む。
１態様において、本発明化合物は膀胱、乳房および前立腺の腫瘍ならびに多発性骨髄腫の処置に有用である。
したがって本発明は、療法に使用するための本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明の他の観点によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
他の観点において本発明は、療法に使用するための医薬の製造における、本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
本明細書に関して、用語”療法（ｔｈｅｒａｐｙ）”には、相反する特定の指示がない限り”予防”も含まれる。用語”療法による（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）”および”療法により（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ）”もこれに応じて解釈すべきである。
本発明は、癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に療法有効量の本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法をも提供する。
本発明者らは、本発明において定める化合物またはその医薬的に許容できる塩が有効な抗癌薬であることを見いだした；この特性はＦＧＦＲ活性の調節または阻害から生じると考えられる。したがって本発明化合物は、専らまたは一部がＦＧＦＲにより仲介される疾患または病的状態の処置に有用であると予想される；すなわち本発明化合物は、その処置を必要とする温血動物においてＦＧＦＲ阻害作用を生じさせるために使用できる。
したがって本発明化合物は、ＦＧＦＲの阻害を特徴とする、癌の処置方法を提供する；すなわち本発明化合物は、専らまたは一部がＦＧＦＲの阻害により仲介される抗癌作用を生じさせるために使用できる。
ＦＧＦＲにおける活性化変異が乳房、膀胱、前立腺および多発性骨髄腫（これらに限定されない）を含めた多くのヒト癌において観察されているので、そのような本発明化合物は広範な抗癌特性をもつと予想される。したがって、本発明化合物はこれらの癌に対して抗癌活性をもつと予想される。さらに、本発明化合物は広範な白血病、リンパ系悪性疾患、ならびに充実性腫瘍、たとえば肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓などの組織における癌および肉腫に対して活性をもつと予想される。１態様において本発明化合物は、たとえば皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性腫瘍の増殖速度を有利に低下させると予想される。さらに特に、それらの本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩は、ＦＧＦＲに関連する腫瘍、殊にそれらの増殖および拡散に関してＦＧＦＲに有意に依存する腫瘍（たとえば膀胱、前立腺、乳房の特定の腫瘍、および多発性骨髄腫を含む）の増殖を阻害すると予想される。
したがって本発明のこの観点によれば、医薬として使用するための、本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物においてＦＧＦＲ阻害作用を生じさせる際に使用するための医薬の製造における、本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明のこの観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗癌作用を生じさせる際に使用するための医薬の製造における、本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明の他の特徴によれば、黒色腫、乳頭状甲状腺腫、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ系悪性疾患、多発性骨髄腫、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌および肉腫、ならびに皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍を処置する際に使用するための医薬の製造における、本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物においてＦＧＦＲ阻害作用を生じさせる際の、本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明のこの観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗癌作用を生じさせる際の、本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明の他の特徴によれば、黒色腫、乳頭状甲状腺腫、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ系悪性疾患、多発性骨髄腫、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌および肉腫、ならびに皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍を処置する際の、本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明の他の特徴によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物においてＦＧＦＲ阻害作用を生じさせる方法であって、その動物に療法有効量の本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
本発明の他の特徴によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において抗癌作用を生じさせる方法であって、その動物に療法有効量の本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
本発明の他の特徴によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において黒色腫、乳頭状甲状腺腫、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ系悪性疾患、多発性骨髄腫、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌および肉腫、ならびに皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍を処置する方法であって、その動物に療法有効量の本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物においてＦＧＦＲ阻害作用を生じさせる際に使用するための、本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において抗癌作用を生じさせる際に使用するための、本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において黒色腫、乳頭状甲状腺腫、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ系悪性疾患、多発性骨髄腫、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌および肉腫、ならびに皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍を処置する際に使用するための、本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩はそれら自体で使用できるが、通常は式（Ｉ）の化合物または塩（有効成分）を医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーと合わせた医薬組成物の形で投与されるであろう。投与様式に応じて、医薬組成物は０．０１から９９％ｗ（重量％）まで、０．０５から８０％ｗまで、０．１０から７０％ｗまで、および／またはさらに０．１０から５０％ｗまでの有効成分を含むことができる；重量％はすべて全組成物を基準とする。
本発明は、本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物をも提供する。
本発明はさらに、本発明の医薬組成物を製造する方法であって、本発明において定める式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーと混合することを含む方法を提供する。
医薬組成物は、局所に（たとえば皮膚または肺および／または気道に）、たとえばクリーム剤、液剤、懸濁液剤、ヘプタフルオロアルカンエアゾール剤および乾燥粉末配合物の形で；または全身に、たとえば経口投与により、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の形で；または非経口投与により、液剤もしくは懸濁液剤の形で；または皮下投与により；または直腸投与により坐剤の形で；または経皮投与により投与することができる。
本発明の組成物は、当技術分野で周知の常法により、一般的な医薬賦形剤を用いて得ることができる。したがって経口用組成物は、たとえば１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有することができる。
錠剤配合物用の医薬的に許容できる適切な賦形剤には、たとえば不活性希釈剤、たとえば乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばコーンスターチまたはアルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ）；結合剤、たとえばデンプン；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル；ならびに酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸が含まれる。錠剤配合物はコーティングされていなくてもよく、あるいはそれらの崩壊性およびその後の有効成分の消化管内吸収を改変するために、あるいはそれらの安定性および／または外観を改善するために、コーティングされていてもよく、いずれの場合も当技術分野で周知の一般的なコーティング剤およびコーティング法が用いられる。
経口用組成物は、有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤の形、あるいは有効成分を水または油、たとえば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤であってもよい。
水性懸濁液剤は、通常は微粉末状の有効成分を下記のうち１種類以上と一緒に含有する：懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（たとえばポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート。水性懸濁液剤は、１種類以上の保存剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）、着色剤、着香剤、および／または甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）をも含有することができる。
油性懸濁液剤は、有効成分を植物油（たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（たとえば流動パラフィン）に懸濁することにより配合できる。油性懸濁液剤は、増粘剤、たとえば密ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールをも含有することができる。美味な経口製剤を得るために、たとえば前記の甘味剤、および着香剤を添加することもできる。これらの組成物は、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存できる。
水の添加により水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性の散剤および顆粒剤は、一般に有効成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種類以上の保存剤と一緒に含有する。適切な分散剤または湿潤剤は、前記で既に述べたものにより例示される。追加の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形であってもよい。油相は植物油、たとえばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、たとえば流動パラフィン、またはこれらのいずれかの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、たとえば天然ガム、たとえばアラビアゴムもしくはトラガントガム、天然ホスファチド、たとえば大豆、レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル（たとえばソルビタンモノオレエート）、ならびにこの部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。乳剤は、甘味剤、着香剤および保存剤をも含有することができる。
シロップ剤およびエリキシル剤には、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖を配合することができ、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤をも含有することができる。
医薬組成物は無菌の注射用、水性または油性懸濁液剤の形であってもよく、これらは既知の方法に従って１種類以上の適切な前記の分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて配合できる。無菌注射剤は、無毒性の非経口用として許容できる希釈剤または溶剤中における無菌の注射用液剤または懸濁液剤、たとえば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。
坐剤配合物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と、有効成分を混合することにより調製できる。適切な賦形剤には、たとえばカカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
局所用配合物、たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、および水性または油性の液剤または懸濁液剤は、通常は、有効成分に局所用として許容できる一般的なビヒクルまたは希釈剤を当技術分野で周知の常法により配合することによって得ることができる。
吸入による投与のための組成物は、たとえば３０μまたはそれよりはるかに小さい平均直径の粒子を含有する微細に分割された粉末の形であってもよく、粉末自体は有効成分のみを含有し、あるいは１種類以上の生理的に許容できるキャリヤー、たとえば乳糖で希釈されてもよい。次いで、吸入用粉末を、たとえば既知薬剤クロモグリク酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）の吸入に用いるターボインヘラー器具と共に使用する、１〜５０ｍｇの有効成分を収容するカプセル内に保持させるのが好都合である。
吸入による投与のための組成物は、微細に分割された固体または液滴を含むエアゾールとして有効成分を分配するように調整された一般的な加圧エアゾール剤の形であってもよい。一般的なエアゾール噴射剤、たとえば揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素を使用でき、エアゾール器具は計量された量の有効成分を分配するように調整するのが好都合である。
さらに詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, Volume 5, Chapter 25.2を参照されたい。
療法を目的とする本発明化合物の用量サイズは、周知の医療原理に従って、その状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて当然変動するであろう。
一般に、本発明化合物は、たとえば体重ｋｇ当たり有効成分０．１ｍｇから１０００ｍｇまでの範囲の１日量が得られるように、必要であれば分割量で投与されるであろう。ただし１日量は、処置されるホスト、個々の投与経路、および処置される疾病の重症度によって必然的に変動するであろう。したがって、最適量はいずれか特定の患者を処置する専門家が決定できる。一般に、非経口経路を用いる場合、低い方の用量が投与されるであろう。したがって、たとえば静脈内投与については、たとえば体重ｋｇ当たり有効成分０．１ｍｇから３０ｍｇまでの範囲の用量が一般に用いられるであろう。同様に、吸入による投与については、たとえば体重ｋｇ当たり有効成分０．１ｍｇから２５ｍｇまでの範囲の用量が一般に用いられるであろう。ただし、経口投与が好ましい。たとえば、ヒトに経口投与するための配合物は、一般にたとえば体重ｋｇ当たり０．１ｍｇから２ｇまでの有効成分を含有するであろう。
投与経路および投与計画に関するさらに詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, Volume 5, Chapter 25.3を参照されたい。
前記に定めた抗癌処置は唯一の療法として適用でき、あるいは本発明化合物のほかに一般的な外科処置または放射線療法もしくは化学療法を伴うことができる。そのような化学療法は、下記のカテゴリーの抗腫瘍薬を１種類以上含むことができる：
（ｉ）癌医療に用いられる他の抗増殖／抗新生物薬およびその組合わせ、たとえばアルキル化剤（たとえばシスプラチン（cis platin）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、カルボプラチン（carboplatin）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard）、メルファラン（melphalan）、クロラムブシル（chlorambucil）、ブスルファン（busulphan）、テモゾラミド（temozolamide）およびニトロソ尿素類）;代謝拮抗薬(たとえばゲムシタビン（gemcitabine）および葉酸代謝拮抗薬、たとえばフルオロピリミジン類、たとえば５ フルオロウラシルおよびテガフル（tegafur）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキセート（methotrexate）、シトシンアラビノシド（cytosine arabinoside）およびヒドロキシ尿素）;抗腫瘍性抗体(たとえばアントラサイクリン類、たとえばアドリアマイシン（adriamycin）、ブレオマイシン（bleomycin）、ドキソルビシン（doxorubicin）、ダウノマイシン（daunomycin）、エピルビシン（epirubicin）、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシン−Ｃ（mitomycin-C）、ダクチノマイシン（dactinomycin）およびミトラマイシン（mithramycin)）;有糸分裂阻害薬(たとえばツルニチニチソウアルカロイド、たとえばビンクリスチン（vincristine）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンデシン（vindesine）およびビノレルビン（vinorelbine）、ならびにタキソイド類、たとえばタキソール（taxol）およびタキソテール（taxotere）、ならびにポロキナーゼ阻害薬);ならびにトポイソメラーゼ阻害薬(たとえばエピポドフィロトキシン類、たとえばエトポシド（etoposide）およびテニポシド（teniposide）、アムサクリン（amsacrine）、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン（camptothecin)）;
（ｉｉ） 静細胞薬、たとえば抗エストロゲン薬(たとえばタモキシフェン（tamoxifen）、フルベストラント（fulvestrant）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene)）、抗アンドロゲン薬(たとえばビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン（cyproterone acetate)）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(たとえばゴセレリン（goserelin）、ロイプロリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin)）、プロゲストーゲン類(たとえば酢酸メゲストロール（megestrol acetate)）、アロマターゼ阻害薬(たとえばアナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエキセメスタン（exemestane)）、ならびに５＊−レダクターゼの阻害薬、たとえばフィナステリド（finasteride）;
（ｉｉｉ）抗浸潤薬(たとえばｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害薬、たとえば4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ ０１／９４３４１）およびN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダスチニブ（dasatinib）、ＢＭＳ−３５４８２５; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害薬、たとえばマリマスタット（marimastat）、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬、またはヘパラナーゼに対する抗体);
(iv)増殖因子機能の阻害薬：たとえばそのような阻害薬には下記のものが含まれる：増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(たとえば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツヅマブ（trastuzumab）[Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）]、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ（panitumumab）、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（cetuximab）[Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５]、ならびにいずれかの増殖因子抗体または増殖因子受容体抗体：Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29に記載);そのような阻害薬には下記のものも含まれる：チロシンキナーゼ阻害薬、たとえば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬(たとえばＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害薬、たとえばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ（gefitinib）、ＺＤ１８３９）、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ（erlotinib）、ＯＳＩ ７７４）および6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン（ＣＩ １０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害薬、たとえばラパチニブ（lapatinib）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬、たとえばイマチニブ（imatinib）、セリン／トレオニンキナーゼの阻害薬(たとえばＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害薬、たとえばファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、たとえばソラフェニブ（sorafenib）(ＢＡＹ ４３−９００６))、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害薬、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬、ｃ−ｋｉｔ阻害薬、ａｂｌキナーゼ阻害薬、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害薬；オーロラキナーゼ阻害薬（たとえばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害薬、たとえばＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害薬；
（ｖ）抗血管形成薬、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの［たとえば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（bevacizumab）（Ａｖａｓｔｉｎ（商標）およびＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害薬、たとえば4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ ０１／３２６５１内の例２)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ ００／４７２１２内の例２４０)、バタラニブ（vatalanib）(ＰＴＫ７８７； ＷＯ ９８／３５９８５)およびＳＵ１１２４８（スニチニブ（sunitinib）；ＷＯ ０１／６０８１４)、国際特許出願ＷＯ ９７／２２５９６、ＷＯ ９７／３００３５、ＷＯ ９７／３２８５６およびＷＯ ９８／１３３５４に開示される化合物、ならびに他の機序で作動する化合物(たとえばリノミド（linomide）、インテグリンａｖｂ３機能の阻害薬およびアンギオスタチン（angiostatin)）];
（ｖｉ）血管損傷薬、たとえばコンブレタスタチンＡ４（Combretastatin A4）、ならびに国際特許出願ＷＯ ９９／０２１６６、ＷＯ ００／４０５２９、ＷＯ ００／４１６６９、ＷＯ ０１／９２２２４、ＷＯ ０２／０４４３４およびＷＯ ０２／０８２１３に開示される化合物;
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、たとえば前記に挙げた標的に対するもの、たとえばＩＳＩＳ ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）たとえば下記を含む遺伝子療法：異常な遺伝子、たとえば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２を置換する方法、ＧＤＥＰＴ（gene directed enzyme pro drug therapy；遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法、ならびに化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を高める方法、たとえば多剤耐性遺伝子療法;ならびに
（ｉｘ）たとえば下記を含む免疫療法：患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボおよびインビボ法、たとえばサイトカイン、たとえばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によるトランスフェクション、Ｔ細胞性アネルギーを低下させる方法、トランスフェクションした免疫細胞、たとえばサイトカイントランスフェクションした樹状細胞を用いる方法、サイトカイントランスフェクションした腫瘍細胞系を用いる方法、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
本発明はここで、下記の説明に役立つ実施例に関してさらに説明されるであろう；ここで、別途記載しない限り：
(i) 温度は摂氏温度(℃)で示される；操作は室温または周囲温度、すなわち、18〜25℃の範囲内の温度で行われた；
(ii)有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は減圧下(600〜4000パスカル; 4.5〜30mmHg)で60℃までの浴温でロータリーエバポレーターを用いて行われた；
(iii)クロマトグラフィーはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で行われた；
(iv)通常、反応の過程の後にTLCが続き、反応時間は説明のためだけに示される；
(v)最終生成物は十分な陽子核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび/または質量スペクトルのデータを有していた；
(vi)収率は説明のためだけに示され、製造過程を念入りに発展させることにより得られる収率では必ずしもない；より多くの物質が必要な場合、製造が繰り返された；
(vii)NMRデータが示される場合、それは主要な判断の手がかりとなる陽子のデルタ値の形式をとっており、別途記載しない限り、300 MHz、DMSO-d6中において決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示される；
(viii)化学記号はそれらの通常の意味を持っている；SI単位および記号を使用する；
(ix)溶媒比は体積：体積(v/v)換算で示される；および
(x)質量スペクトル(MS)データはLC/MSシステムで作成され、ここでHPLC部分は通常Agilent 1100またはWaters Alliance HT (2790 & 2795)装置のいずれかを含み、Phemonenex Gemini C18 5μm、50 x 2 mmカラム(またはそれと同様のもの)上で実施され、酸性溶離剤(例えば、0〜95%水/アセトニトリルの勾配および5%の50:50水:アセトニトリル(v/v)混合物中1%ギ酸を用いる；もしくはアセトニトリルの代わりにメタノールを使用する同等の溶媒系を用いる)、または塩基性溶離剤(例えば、0〜95%水/アセトニトリルの勾配および5%のアセトニトリル混合物中0.1% 880アンモニアを用いる)のいずれかで溶離した；MS部分は通常Waters ZQ質量分析計を含んでいた。エレクトロスプレー(ESI)ポジティブおよびネガティブの基準ピーク強度のクロマトグラム、ならびに220〜300nmのUV総吸収クロマトグラムを作成し、m/zの値を得る；通常、親質量(parent mass)を示すイオンのみを報告し、別途記載しない限り引用される値はポジティブイオンモードでは(M+H)+、ネガティブイオンモードでは(M-H)-である；
(xi)分取HPLCは、C18逆相シリカ上で、例えばWatersの’Xterra’分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、直径19 mm、長さ100 mm)上で、極性がしだいに減少する混合物、例えば水(1％酢酸または1％水酸化アンモニウム水溶液（d=0.88を含む)およびアセトニトリルの極性がしだいに減少する混合物を溶離剤として用いて行った；
(xii)下記の略語を用いた：
THF テトラヒドロフラン；
DMF N,N-ジメチルホルムアミド；
EtOAc 酢酸エチル；
DCM ジクロロメタン；および
DMSO ジメチルスルホキシド
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン(N-エチル-N-プロパン-2-イル-プロパン-2-アミンとしても知られる)
PBS リン酸緩衝生理食塩水
HEPES N-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N’-[2-エタンスルホン酸]
DTT ジチオスレイトール
ATP アデノシン三リン酸
BSA ウシ血清アルブミン
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
MOPS 3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸
(xiii)化合物は専売命名ソフトウェア：Openeye Lexichem バージョン1.4を用いて、IUPAC命名規則を用いて命名する；
(xiv)別途明記しない限り、出発物質は商業的に入手できる。
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実施例１
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-フェネチル-2H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
オキサリルクロリド(DCM中2M, 250μl, 0.50mmol, 1.1当量)を、DCM(5ml、数滴のDMFを含む)中の4-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸(100mg, 0.45mmol, 1当量)およびDIPEA (171μl, 0.95mmol, 2.1当量)の混合物に、0℃において滴加した。0℃で１時間撹拌した後、5-フェネチル-2H-ピラゾール-3-アミン(128mg, 0.68mmol, 1.5当量)のDCM (2ml)中における溶液を滴加した。混合物を0℃で2時間維持し、次いで一夜かけて徐々に室温まで温まらせた。混合物をDCM (50 ml)で希釈し、NaHCO3水溶液(50 ml)で洗浄し、水層をDCM (50 ml)で抽出した。有機層を合わせて濃縮した。粗生成物を、逆相分取HPLC (塩基性)により、水(1%水酸化アンモニウムを含む)中のアセトニトリルの30〜50％勾配を用いて精製し、表題化合物を得た(8mg、収率3%)；
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 2.84 - 2.95 (4H, m), 3.26 - 3.30 (4H, m), 6.41 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.15 - 7.33 (5H, m), 7.89 (2H, d), 10.30 (1H, s), 12.08 (1H, s). MS m/z 390 (MH+)
FGFRキナーゼアッセイ - Elisa, IC50 0.22μM。
実施例２
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-yl]ベンズアミド
ベンゾイルクロリド(56μl, 0.47mmol, 1.1当量)を、DCM (1.5ml)中のtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレート(150mg, 0.43mmol, 1当量)およびピリジン(104μl, 1.29mmol, 3当量)の混合物に、周囲温度で滴加した。周囲温度で2時間撹拌した後、TFA (321μl, 4.32mmol, 10当量)のDCM (2.7ml)中における溶液を滴加し、撹拌をさらに1時間継続した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相分取HPLC (塩基性)により、1%水酸化アンモニウムを含む水溶液中のアセトニトリルの33〜53％勾配を用いて精製した。純粋な画分を選び、蒸発させて表題化合物を無色の泡状固体として得た(100mg, 収率66%)；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.81 (4H, s), 3.65 (6H, s), 6.26-6.25 (1H, m), 6.35 (2H, d), 6.41 (1H, s), 7.50-7.39 (3H, m), 7.91 (2H, d), 10.56 (1H, s), 12.07 (1H, s). MS: m/z 352 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.140 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレートは、下記のように製造した:
二炭酸ジ-tert-ブチル(464mg, 2.12mmol, 1.05当量)のDCM (2ml)中における溶液を、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(500mg, 2.02mmol, 1当量)のKOH水溶液(4.5 N, 3.6ml, 約16mmol, 8当量)を含むDCM (18ml)中における混合物に滴加した。反応混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を水(10ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させると淡黄色の油が得られ、これを一夜放置すると凝固し、クリーム色の固体が得られた(704mg, 収率100%)；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.56 (9H, s), 2.68-2.63 (2H, m), 2.80-2.75 (2H, m), 3.73 (6H, s), 5.22 (1H, s), 6.23 (2H, br.s), 6.32-6.31 (1H, m), 6.44 (2H, d). MS: m/z 370 ([M+Na]+)。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、下記のように製造した:
アセトニトリル(2.29ml, 43.61mmol, 1.2当量)を、水素化ナトリウム(1.75g鉱油中分散液, 43.61mmol, 1.2当量)の無水トルエン(70ml)中におけるスラリーに添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。トルエン(60ml)中のエチル 3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパノエート(8.66g, 36.34mmol, 1当量)を添加し、反応物を18時間還流した。冷却した後、反応混合物を水で停止し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を2M HCl (50ml)に溶解した。酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機性抽出物を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させると粗生成物が黄色の油として得られた。この油をシリカカラムクロマトグラフィー（DCMで溶離）により精製し、目的の画分を合わせて蒸発させ、クリーム色の固体を得た(3.76g, 収率44%)；
エタノール(55ml)中のクリーム色の固体(3.72g, 15.96mmol, 1当量)に、ヒドラジン水和物(852μl, 17.56mmol, 1.1当量)を添加した。反応物を24時間還流した後放冷した。減圧下で蒸発させた後、残留物をDCM中に抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンが淡黄色固体として得られた(3.76g. 2工程で42%)；
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.64 - 2.82 (4H, m), 3.71 (6H, s), 4.07 - 4.72 (2H, m), 5.20 (1H, s), 6.31 (1H, t), 6.38 (2H, d). MS: m/z 248 (MH+)。
実施例３
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メトキシ-ベンズアミド
1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(89 μl, 0.63mmol, 1.05当量)を、DCM (1.5ml)中の4-メトキシ安息香酸(97mg, 0.63mmol, 1当量)に、周囲温度で滴加した。周囲温度で1.5時間撹拌した後、tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレート(199mg, 0.57mmol, 0.9当量)およびピリジン(142μl, 1.74mmol, 2.75当量)のDCM (2ml)中における溶液を反応混合物に添加し、撹拌を周囲温度でさらに3時間継続した。次いでTFA (386μl, 5.2mmol, 8.25当量)のDCM (3.5ml)中における溶液を添加し、撹拌を周囲温度で18時間継続した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相分取HPLC(塩基性)により、1%水酸化アンモニウムを含む水溶液中のアセトニトリルの33〜53%勾配を用いて精製した。純粋な画分を選び、蒸発させて表題化合物を無色の泡状固体として得た(113mg, 収率52%)；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.84 (3H, s), 6.34-6.32 (1H, m), 6.42 (2H, d), 6.47 (1H, s), 7.01 (2H, d), 7.99 (2H, d), 10.48 (1H, br.s), 12.12 (1H, br.s). MS: m/z 382 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.132 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレートは実施例２のように製造した。
実施例４
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-モルホリン-4-イル-ベンズアミド
実施例３に類似した方法で製造し、表題化合物を固体として得た(125 mg, 収率50%)；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.88 (4H, s), 3.26-3.24 (4H, m), 3.76-3.72 (10H, m), 6.34-6.32 (1H, m), 6.46-6.42 (3H, m), 6.98 (2H, d), 7.92 (2H, d), 10.35 (1H, br.s), 12.10 (1H, br.s). MS: m/z 437 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.068 μM。
実施例５
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-[(4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
NaHMDSのTHF中における溶液(1 M, 0.65ml, 0.65mmol, 1.5当量)を、tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレート(150mg, 0.43mmol, 1当量)およびメチル 4-[(4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾエート(131 mg, 0.52mmol, 1.2当量)のTHF (0.5ml)中における混合物に周囲温度で滴加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。次いでそれを濃縮し、粗生成物を逆相分取HPLC(塩基性)により、1%水酸化アンモニウムを含む水溶液中のアセトニトリルの39〜49%勾配を用いて精製した。純粋な画分を選び、蒸発させて表題化合物を無色固体として得た(33mg, 収率16%)；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.78-1.67 (2H, m), 1.94-1.80 (2H, m), 2.35-2.29 (2H, m), 2.57-2.55 (2H, m), 2.89 (4H, s), 3.55 (2H, s), 3.73 (6H, s), 4.79-4.61 (1H, m), 6.34-6.33 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.95(2H, d), 10.59 (1H, br.s), 12.15 (1H, br.s). MS: m/z 467 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.063 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレートは実施例２のように製造した。
出発物質として用いたメチル 4-[(4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾエートは、下記のように製造した:
4-フルオロピペリジン塩酸塩(366mg, 2.62mmol, 1.2当量)を、メチル 4-(ブロモメチル)ベンゾエート(500mg, 2.18mmol, 1当量)およびMP-カルボネート(2.74mmol/g, 1.912g, 5.24mmol, 2.4当量)のMeCN (10ml)中における混合物に一度に添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。ポリマーに支持されたイソシアネート(1 mmol/g, 500mg, 0.5mmol, 0.5当量)を一度に添加し、撹拌を4時間継続した。反応混合物を濾過し、樹脂をMeCNで洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると透明な油478 mgが得られ、純度80%で収率87%であった；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.98-1.83 (4H, m), 2.40-2.34 (2H, m), 2.61-2.54 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.77-4.60 (1H, m), 7.40 (2H, d), 8.00-7.98 (2H, m). MS: m/z 252 (MH+)。
実施例６
N-[5-[2-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
ジクロロメタン(10ml)中の4-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸(440mg, 2mmol, 1当量)に、0℃において、数滴のN,N-ジメチルホルムアミドを添加し、続いてオキサリルクロリドのジクロロメタン中における2M溶液(1.1ml, 2.2mmol, 1.1当量)を滴加した。反応物を0℃で1時間維持した。次いでジクロロメタン(10ml)中の5-[2-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(628mg, 2.4mmol, 1.2当量)、続いてDIPEA (750μl, 4.20mmol, 2.1当量)を滴加した。反応物を0℃でさらに1時間維持した後、一夜かけて室温まで温まらせた。混合物をDCM (50 ml)で希釈し、NaHCO3水溶液(50 ml)で洗浄した。水層をDCM (50 ml)で抽出した。有機性抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下で蒸発させた。粗生成物を酸性逆相分取HPLCで精製した。生成物を含む画分をSCX-2カラム上に吸着させた。メタノールで洗浄した後、粗生成物をメタノール中の10%アンモニアを用いて解放した。減圧下で蒸発させた後、粗生成物を塩基性逆相分取HPLCにより、1%水酸化アンモニウムを含む水溶液中のアセトニトリルの20〜45%勾配を用いて再精製し、蒸発させた後、白色固体を得た(22.9mg, 2.5%)；
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.22 (3H, s), 2.44 (4H, t),2.88 (4H, s),3.27 (4H, t),3.30 (3H, s),3.64 (2H, dd),4.06 (2H, dd),6.41 (1H, s),6.72 - 6.84 (3H, m),6.95 (2H, d),7.18 (1H, t),7.88 (2H, d),10.30 (1H, s),12.06 (1H, s) MS: m/z 464 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.058 μM。
出発物質として用いた5-[2-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、下記のように製造した:
水素化ナトリウム(1.065g, 26.57mmol, 1.1当量)に、無水1,4-ジオキサン(40ml)、続いて無水アセトニトリル(1.52ml, 29mmol, 1.2当量)を添加した。次いで無水1,4-ジオキサン(35ml)中の2-メトキシエチル 3-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]プロパノエート(6.82g, 24.16mmol, 1当量)を添加した。反応物を18時間還流した。冷却した後、褐色の溶液を水で停止した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水性の残留物を2M HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、2M HCl、水およびブラインで洗浄した。乾燥させた（硫酸マグネシウム）後、溶液を濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の0〜50%酢酸エチルで溶離して精製した。蒸発させた後、目的の中間体が黄色の油として得られた(3.24g, 54%)。エタノール(65ml)中のこの中間体(3.24g, 13.10mmol, 1当量)にヒドラジン一水和物(700ul, 14.41mmol, 1.1当量)を添加した。反応物を85℃で18時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で蒸発させると黄色の油が得られた(2.78g, 81%)；
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.68 - 2.84 (4H, m),3.31 (3H, s),3.65 (2H, dd),4.06 (2H, dd),4.40 (2H, s),5.19 (1H, s),6.71 - 6.81 (3H, m),7.17 (1H, t),11.08 (1H, s); MS: m/z 262 (MH+).
出発物質として用いた2-メトキシエチル 3-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]プロパノエートは、下記のように製造した:
N,N-ジメチルホルムアミド(150ml)中の3-(3-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(8.31g, 50mmol, 1当量)に、炭酸カリウム(17.28g, 125mmol, 3当量)、続いて2-ブロモエチルメチルエーテル(10.34ml, 110mmol, 2.20当量)を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル中に抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色の油約11.38gを得た。反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の0〜30%酢酸エチルの勾配を用いて精製した。この中間体(9.82g, 43.76mmol, 1当量)に、N,N-ジメチルホルムアミド(50ml)、続いて炭酸カリウム(9.1g, 65.64mmol, 2.5当量)および2-ブロモエチルメチルエーテル(4.94ml, 52.5mmol, 1.2当量)を添加した。反応混合物を60℃で18時間加熱した。反応混合物をN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)で希釈し、さらに4.55gの炭酸カリウム、続いて2-ブロモエチルメチルエーテル(2.45ml)を添加した。反応混合物を60℃で一夜、さらに20時間加熱した。室温まで冷却した後、無機物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）および濾過の後、有機層を減圧下で蒸発させると黄色の油が得られた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の0〜50%酢酸エチルの勾配で溶離して精製した。目的生成物を透明な黄色の油として得た(8.755g, 71%)；
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.63 (2H, t), 2.82 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.65 (2H, m), 4.06 (2H, m), 4.13 (2H, dd), 6.73 - 6.82 (3H, m), 7.18 (1H, t); MS: m/z 283 (MH+)。
実施例７
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[5-(2-ピリジン-3-イルエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
実施例１に類似した方法で製造したが、5-(2-ピリジン-3-イルエチル)-2H-ピラゾール-3-アミン(189mg, 1mmol, 1.5当量)を用いて出発し、上記表題化合物を白色固体として得た(15mg, 収率6%)；
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 2.89 - 2.98 (4H, m), 3.28 (4H, t), 6.40 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.65 (1H, dt), 7.89 (2H, d), 8.40 (1H, dd), 8.45 (1H, d), 10.31 (1H, s), 12.09 (1H, s). MS m/z 391 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.047 μM。
出発物質として用いた5-(2-ピリジン-3-イルエチル)-2H-ピラゾール-3-アミンは、下記のように製造した:
アセトニトリル(2.9ml, 54.8mmol, 1.3当量)を、水素化ナトリウム(2.2g, 54.8mmol, 1.3当量)の無水1,4-ジオキサン(50ml)中におけるスラリーに添加した。次いでこれにメチル 3-ピリジン-3-イルプロパノエート(6.96g, 42mmol, 1当量)の無水1,4-ジオキサン(50ml)中における溶液を添加した。反応物を18時間加熱還流した。冷却した後、エタノール(5ml)、続いてヒドラジンHCl(3181mg, 46.43mmol, 1.1当量)を添加した。反応混合物を100℃で20時間加熱し、室温まで放冷し、次いで減圧下で蒸発させた。橙色の残留物を水(50ml)に溶解して酢酸エチル(2x75ml)を用いて分配した 有機層を合わせて2M HClで洗浄した。酸性の水層を合わせて酢酸エチルで洗浄した。水層を分離し、8Nアンモニア溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると表題化合物が橙色の油として得られた。油をアセトニトリル(10ml)に溶解し、塩基性逆相HPLC上で、水(1%水酸化アンモニウムを含む)中のアセトニトリルの2〜20%勾配を用いて精製した。目的の画分を合わせて蒸発させると表題化合物が得られた(348mg , 収率5%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.74 (2H, t), 2.87 (2H, t), 4.43 (2H, s), 5.17 (1H, s), 7.29 (1H, ddd), 7.61 (1H, dddd), 8.39 (1H, dd), 8.42 (1H, d), 11.08 (1H, s). MS; m/z 189 (MH+)。
塩基性化した水層から、塩基性逆相分取HPLCを用いた精製により、さらなる生成物が得られた。目的の画分を減圧下で小さい体積になるまで蒸発させた後、溶液を2M HClを用いて酸性化した。生成物をSCX-2カラム上に吸着させた。生成物を、カラムをメタノール中の10%アンモニア溶液を用いて溶離した。減圧下で蒸発させた後、黄色の油が得られた(657mg, 収率9%)。
実施例８
N-[5-[2-(2-フリル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
実施例１に類似した方法で製造したが、5-[2-(2-フリル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(178mg, 1mmol, 1.5当量)を用いて出発し、上記表題化合物を黄褐色固体として得た(24.8mg, 収率10%)；
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 2.89 - 2.98 (4H, m), 3.28 (4H, t), 6.40 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.65 (1H, dt), 7.89 (2H, d), 8.40 (1H, dd), 8.45 (1H, d), 10.31 (1H, s), 12.09 (1H, s). MS; m/z 380 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Elisa、IC50 0.0795 μM。
出発物質として用いた5-[2-(2-フリル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、下記のように製造した:
a)エチル 2-トリフェニルホスホラニリデンアセテート(34.84g, 100mmol, 1当量)およびフラン-2-カルバルデヒド(9609mg, 100mmol,1当量)の無水THF(200ml)中における混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕処理し、褐色の溶液および沈殿を得た。固体を濾過し、洗浄して分離した。次いで濾液を蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカ上で、ヘキサン中の0〜20%酢酸エチルで溶離して精製した。目的の画分を蒸発させるとエチル (E)-3-(2-フリル)プロパ-2-エノエートのシス/トランス混合物が淡黄色の油として得られた(NMRはトランス生成物が主であることを示唆した)(15.5g, 93%)；
b)エチル (E)-3-(2-フリル)プロパ-2-エノエート(15.5g, 93.27mmol, 1当量)のシス/トランス混合物を、炭素上10%パラジウム(775mg, 5重量%)を含むエタノール(120ml)中で撹拌した。反応混合物を水素の下で4時間撹拌した。追加の量の10%Pd/C(775mg, 5重量%)を添加した。反応物を水素の下でさらに95分間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の20%酢酸エチルで溶離して精製した。目的の画分を減圧下で蒸発させ、エチル 3-(2-フリル)プロパノエートを透明な油として得た(3.69g, 収率24%)；
1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 2.64 (2H, t), 2.97 (2H, t), 4.15 (2H, q), 6.02 (1H, td), 6.27 (1H, dd), 7.30 (1H, dd)。
次いで5-[2-(2-フリル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(2.09g, 2工程で54%)を、実施例２のための出発物質(5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン)に関して記述した方法と類似した方法で、エチル 3-(2-フリル)プロパノエート(6.33g, 37.64mmol, 1当量)を出発物質として用いて製造した；
1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 2.98 (4H, t), 3.45 (2H, s), 6.04 (1H, d), 6.28 (1H, dd), 7.30 (1H, dd). MS m/z 178 (MH+)。
実施例９
N-[5-[2-(3-フリル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
実施例１に類似した方法で製造したが、5-[2-(3-フリル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(178mg, 1mmol, 1.5当量)を用いて出発し、表題化合物を黄褐色固体として得た(17.3mg, 収率7%)；
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 2.45 (4H, t), 2.67 - 2.89 (4H, m), 3.28 (4H, t), 6.39 (1H, d), 6.43 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.45 (1H, s), 7.56 (1H, t), 7.89 (2H, d), 10.29 (1H, s), 12.07 (1H, s). MS m/z 380 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.137 μM。
出発物質として用いた5-[2-(3-フリル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(3.94g, 最後の2工程で59%)は、実施例8に示した5-[2-(2-フリル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンの合成に類似した方法で製造した。
実施例１０
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
実施例1に類似した方法で製造したが、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(566mg, 2.30mmol, 1.5当量)を用いて出発し、表題化合物をベージュ色の固体として得た(183.5mg, 収率27%)；
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 2.86 (4H, s), 3.27 (4H, t), 3.72 (6H, s), 6.32 (2H, t), 6.35 - 6.42 (3H, m), 6.96 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.31 (1H, s), 12.08 (1H, s). MS: m/z 450 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00085 μM。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは実施例２に示したように製造した。
実施例１１
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
実施例1に類似した方法で製造したが、5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(148mg, 0.68mmol, 1.5当量)を用いて出発し、表題化合物を固体として得た(8.2mg, 収率4%)；
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 2.89 (4H, s), 3.26 - 3.31 (4H, m), 3.73 (3H, s), 6.16 (1H, s), 6.69 - 6.86 (3H, m), 6.96 (2H, d), 7.20 (1H, t), 7.89 (2H, d), 10.31 (1H, s), 12.08 (1H, s). MS m/z 420 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Elisa、IC50 0.0828 μM。
出発物質として用いた5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、下記のように製造した:
アセトニトリル(3.36ml, 64.25mmol, 1当量)を、水素化ナトリウム(2.57g鉱油中分散液, 64.25mmol, 1当量)の無水1,4-ジオキサン(50ml)中におけるスラリーに添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。1,4-ジオキサン(25ml)中のメチル 3-(3-メトキシフェニル)プロパノエート(10.4g, 53.54mmol, 1当量)を添加し、反応物を2時間還流した。反応混合物を冷却し、水で停止した。残留物を2M HClに溶解し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を分離し、2M HCl、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で蒸発させると黄色の油が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の0〜50%酢酸エチルの混合物で溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させると5-(3-メトキシフェニル)-3-オキソ-ペンタンニトリル(5.37g, 収率49%)が残った；
1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 2.86 (4H, s), 3.32 (2H, s), 3.73 (3H, s), 6.64 - 6.72 (3H, m), 7.14 (1H, t)。
エタノール(80ml)中の5-(3-メトキシフェニル)-3-オキソ-ペンタンニトリル(5.37g, 26.42mmol, 1当量)に、ヒドラジン水和物(1.41ml, 29.06mmol, 1.1当量)を添加した。反応物を3.5時間還流し、次いで放冷した。混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると黄色の油が得られた(これを放置すると凝固した)。これを酸性化し、SCX-3カラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物をメタノール中10%アンモニアで溶離した。蒸発させた後、5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンが得られた(5.48g, 収率96%)；
1H NMR (300.132 MHz, DMSO): δ 2.64 - 2.87 (4H, m), 3.73 (3H, s), 4.40 (1H, s), 5.19 (1H, s), 6.71 - 6.82 (3H, m), 7.18 (1H, t), 11.07 (1H, s). MS; m/z 218 (MH+)。
実施例１２
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
実施例１に類似した方法で製造したが、5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩を用いて出発し、表題化合物をベージュ色の固体として得た(34mg, 収率13%)；
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 3.27 - 3.32 (4H, m), 3.75 (6H, s), 5.07 (2H, s), 5.57 (1H, s), 6.44 - 6.45 (1H, m), 6.59 (2H, d), 7.01 (2H, d), 7.85 (2H, d), 10.64 (1H, s), 11.54 (1H, s). MS m/z 452 (MH+)
nの平均=3、FGFRキナーゼアッセイ - Elisa、IC50 0.06μM。
出発物質として用いた5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩は、下記のように製造した:
3-アミノ-5-ヒドロキシピラゾール(8g, 80.74mmol)およびトリフェニルホスフィン(25.45g, 96.88mmol)をDCM (110ml)中で、窒素の下で撹拌し、混合物を氷浴中で冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(19.08ml, 96.88mmol)を滴加し(温度＜10℃)、反応混合物を氷浴中で1時間撹拌した。DCM (35ml)中の3,5-ジメトキシベンジルアルコール(16.30g, 96.88mol)を滴加し、反応混合物を室温まで温まらせ、窒素の下で4日間撹拌した。混合物を濾過し、DCMで洗浄して濾液を1M HCl (水溶液) (3 x 50ml)で抽出した。水性抽出物を合わせてDCM (50ml)で洗浄した結果、生成物の沈殿が得られた。生成物を濾過により集め、水、DCMで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(358mg, 収率1.8%)。最初のDCM層を室温で放置して沈殿させるとさらなる生成物が得られた。固体生成物を濾過により集め、水、DCMで洗浄し、真空下で乾燥させて灰白色固体を得た(1.127g, 収率5.6%)；
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.75 (s, 6H), 5.18 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.60 (d, 2H). MS:m/z 250 (MH+)。
実施例１３
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-6-メチル-ピリジン-3-カルボキサミド
5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2-tert-ブチル-ピラゾール-3-アミン(0.2 g, 0.73 mmol)をトルエン(10 ml)に溶解し、これにメチル 6-メチルピリジン-3-カルボキシレート(122 mg, 0.73 mmol)およびAlMe3 (0.93 ml, 1.8 mmol)を添加した。反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物をDCM (15 ml)で希釈し、湿気のある亜硫酸ナトリウムで(注意深く)停止した；反応物を20分間撹拌した後濾過し、溶媒を真空下で除去すると黄色のゴム状物質が得られた。これをギ酸(12 ml)に溶解し、82℃で一夜加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、得られた生成物をSCXカラムを通過させ、最初にメタノール、続いて2Nアンモニア/メタノールを用いて溶離した。溶媒を除去した後、黄色固体が得られ、これを熱いアセトニトリルで摩砕処理すると白色固体が得られた。固体を濾過して乾燥させた(117 mg, 48%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.54 (s, 3H), 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.83-6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 12.21 (s, 1H); MS: m/z 409 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.95 μM。
出発物質として用いた5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2-tert-ブチル-ピラゾール-3-アミンは、下記のように製造した:
5-(3-メトキシ-フェニル)-3-オキソ-ペンタンニトリルの粗製物質(10 g, 0.049 mol)、t-ブチルヒドラジンHCl (7.29 g, 0.059 mol)およびTEA (8.20 ml, 0.059 mol)をエタノール(300 ml)に溶解し、3時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去すると粘着性のある褐色の油が得られた；これを水(100 ml)で急冷し、ジエチルエーテル(3 x 200 ml)で抽出し、乾燥させて(MgSO4)溶媒を真空下で除去すると暗橙色の油が得られた。これを165℃、0.40 mbarにおける蒸留により精製すると、透明な粘着性のある油が得られ、これを放置すると凝固した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.55 (s, 9H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 3.40 (brs, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.11 (t, 1H); MS: m/z 274 (MH+)。
出発物質として用いた5-(3-メトキシ-フェニル)-3-オキソ-ペンタンニトリルは、下記のように製造した:
LDA (34 ml, 0.068 mol)をTHF (300 ml)に添加し、窒素雰囲気下で-78℃に冷却し、これにゆっくりとTHF (20 ml)中のアセトニトリル(2.8 g, 0.068 mol)を添加した。反応物を-78℃で10分間撹拌した後、メチル 3-(3-メトキシフェニル)プロパノエート(10 g, 0.052 mol)を素早く添加した。反応物を30分間撹拌した後、室温まで温まらせた。反応物を1.0 N HCl (100 ml)で停止し、ジエチルエーテル(2 x 200 ml)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で除去すると黄色のゴム状物質が得られた。これはゆっくりと分解しているように見え、すぐに次の工程で用いた。
実施例１４
6-メトキシ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
出発物質としてメチル 6-メトキシピリジン-3-カルボキシレートを用いたこと以外は、実施例１３に類似した方法で製造された(168 mg, 65%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.90 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.81 (d, 1H), 10.70 (s, 1H), 12.17 (s, 1H); MS: m/z 353 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.61 μM。
実施例１５
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチルスルホニル-ベンズアミド
出発物質としてエチル 4-メチルスルホニルベンゾエートを用いたこと以外は、実施例１３に類似した方法で製造された(82 mg, 28%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.91 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 10.96 (s, 1H), 12.23 (s, 1H); MS: m/z 400 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.11 μM。
実施例１６
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-メチル-ピラジン-2-カルボキサミド
出発物質としてメチル 5-メチルピラジン-2-カルボキシレートを用いたこと以外は、実施例１３に類似した方法で製造された(63 mg, 26%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.62 (s, 3H), 2.91 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 12.28 (s, 1H); MS: m/z 338 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.75 μM。
実施例１７
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(プロパ-2-イニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド
出発物質としてメチル 5-(プロパ-2-イニルアミノ)ピリジン-2-カルボキシレートを用いたこと以外は、実施例１３に類似した方法で製造された(39 mg, 14%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 2.28 (t, 1H), 2.96 (s, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.76-6.73 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 10.14 (s, 1H), NHは失われていた; MS: m/z 376 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.66 μM。
実施例１８
6-エチルアミノ-N-{5-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2H-ピラゾール-3-イル}-ニコチンアミド
出発物質として6-エチルアミノ-ニコチン酸メチルエステルを用いたこと以外は、実施例１３に類似した方法で製造された(44 mg, 16%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.15 (t, 3H), 2.89 (s, 4H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.46-6.42 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.82-6.81 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 12.06 (s, 1H); MS: m/z 366 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.54 μM。
実施例１９
4-アセトアミド-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2-tert-ブチル-ピラゾール-3-アミン(0.2 g, 0.73 mmol)をTHF/ピリジン(5 ml/1ml)に溶解し、これに4-アセトアミドベンゾイルクロリド(190 mg, 0.95 mmol)を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% MeOHで溶離して精製し、蒸発させると白色の泡状物質が得られた。残留物をギ酸(12 ml)に溶解し、82℃で一夜加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、生成物をSCXカラムにより精製した。溶媒を除去すると黄色固体が得られ、これを熱いアセトニトリルで摩砕処理すると白色固体が得られた。固体を濾過して真空下で乾燥させた(16 mg, 6%); MS: m/z 378 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.40 μM。
出発物質として用いた5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2-tert-ブチル-ピラゾール-3-アミンは、実施例１３に示したように製造した。
実施例２０
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
NaHMDS (THF中1M溶液, 0.645ml, 0.644mmol, 1.5当量)を、tert-ブチル 5-アミノ-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボキシレート(150mg, 0.429mmol, 1当量)およびメチル 5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(122mg, 0.515mmol, 1.2当量)の乾燥THF (2.5ml)中における撹拌懸濁液に、窒素の下で滴加した。反応混合物を室温で50分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液で中和し、水(5ml)で希釈した。水相を酢酸エチル(3 x 8ml)で抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留した固体を逆相分取HPLCにより、1%水酸化アンモニウムを含む水中の31〜51％アセトニトリルの勾配を用いて精製すると生成物が白色固体として得られた(88mg, 45%)；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.24 (s, 3H), 2.41 - 2.46 (m, 4H), 3.72 - 3.78 (m, 4H), 3.75 (s, 6H), 5.08 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.44 (t, 1H), 6.59 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 11.35 (s, 1H). MS: m/z 454 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.046 μM。
出発物質として用いたメチル 5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレートは、下記のように製造した:
メチル 5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(100mg, 0.579mmol, 1当量)、1-メチルピペラジン(65μl, 0579mmol, 1当量)および炭酸カリウム(161mg, 1.159mmol, 2当量)を、DMSO中、マイクロ波反応器中で、120℃において5分間加熱した。反応混合物をSCXカラム(10g)上に注ぎ、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の2Mアンモニアで溶離した。DMSO (3ml)中のメチル 5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(150mg)、1-メチルピペラジン(98μl)および炭酸カリウム(241mg)を用いて、反応を上記のように繰り返した。両方の反応物からの生成物の画分を合わせて真空下で蒸発させ、表題化合物を黄色固体として得た(283mg, 83%)；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.23 (s, 3H), 2.42 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 3.82 (s, 3H), 8.38 (d, 1H), 8.66 (d, 1H). MS: m/z 237 (MH+)。
実施例２１
4-ベンズアミド-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2-tert-ブチル-ピラゾール-3-アミン(0.2 g, 0.73 mmol)をトルエン(10 ml)に溶解し、これにメチル 4-ベンズアミドベンゾエート(200 mg, 0.80 mmol)およびAlMe3 (0.93 ml, 1.8 mmol)を添加した。反応物を一夜撹拌した。反応物をDCM (15 ml)で希釈し、湿気のある亜硫酸ナトリウムで停止した。反応混合物を20分間撹拌した後濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると黄色のゴム状物質が得られた。このゴム状物質をギ酸(12 ml)に溶解し、82℃で一夜加熱した。反応物を蒸発乾固させ、得られた生成物をSCXカラムを通過させ、まずメタノール、続いて2Nアンモニア/メタノールにより溶離した。溶媒を除去した後、黄色固体が得られ、これを熱いアセトニトリルで摩砕処理すると白色固体が得られた。固体を濾過して乾燥させた(66 mg, 21%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.46 (brs, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 (s, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.90 (d, 2H), 8.02-7.97 (m, 4H), 10.46 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 12.15 (s, 1H); MS: m/z 441 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 231 μM。
実施例２２
6-(2-メトキシエトキシ)-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
6-クロロ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2-tert-ブチル-ピラゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(0.15 g, 0.36 mmol)をチューブに入れ、2-メトキシエタノール(15 ml)に溶解した。NaH (51 mg, 1.0 mmol)を添加し、反応物を80℃で一夜加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、SCXカラムを通過させ、まずメタノール、続いて2Nアンモニア/メタノールで溶離した。溶離物を蒸発乾固させた。次いで、得られたゴム状物質をギ酸に溶解し、80℃で一夜加熱した。反応物を蒸発乾固させ、SCXカラムを通過させ、まずメタノール、続いて2Nアンモニア/メタノールで溶離した。溶離物を蒸発乾固させ、得られたゴム状物質を逆相分取HPLC(塩基性)により、1%水酸化アンモニウムを含む水溶液中のアセトニトリルの30〜50％勾配を用いて精製した。生成物が固体として得られた(19 mg, 13%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.90 (s, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.69 - 3.67 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.47 - 4.44 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.76(d, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 12.17 (s, 1H); MH+ 397.
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.72 μM。
出発物質として用いた6-クロロ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2-tert-ブチル-ピラゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミドは、実施例２１に従って、メチル 6-クロロピリジン-3-カルボキシレート(1.02 g, 33%)を用いて製造した; 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.65 (s, 9H), 2.98 - 2.88 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.20 (brs, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 8.12 (brs, 1H), 8.83 (brs, 1H); MS: m/z 413 (MH+)。
実施例２３
4-シアノ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
tert-ブチル 5-[(4-シアノベンゾイル)アミノ]-3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレートを、アセトニトリル(5 ml)およびプロパン-2-オール中の6.0 N HCl (10 ml)に添加した。反応混合物を一夜撹拌すると白色固体が得られ、これを濾過し、メタノール/水に溶解した。次いで溶液をSCXカラムを通過させた。溶媒を真空下で除去すると白色固体が得られた(0.29 g, 67%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.83 (s, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 10.95 (s, 1H), 12.24 (s, 1H); MH+ 347.
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 28.6 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-[(4-シアノベンゾイル)アミノ]-3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレートは、下記のように製造した:
tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレート(0.4 g, 1.26 mmol)をDCM/ピリジン(6 ml, 5:1)に溶解し、これに4-シアノベンゾイルクロリド(0.27 g, 0.95 mmol)を添加した。反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させると黒色のゴム状物質が得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレートは、下記のように製造した:
5-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2H-ピラゾール-3-イルアミン(5 g, 23 mmol)およびBoc無水物(6.5 g, 30 mmol)をDCM (200 ml)に溶解し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルに溶解した。これにイソヘキサンを添加し、固体が見えるまで溶媒をゆっくりと真空下で除去した。溶液を掻き集め、超音波処理してtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレート(6.3 g, 86%)を白色固体として得た; 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 7.20 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 2H), 1.65 (s, 9H); MH+ 318。
実施例２４
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンゼン-1,4-ジカルボキサミド
4-シアノ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド(実施例２３) (0.2 g, 0.58 mmol)およびNaOH (69 mg, 1.73 mmol)を、エタノール/水(20 ml, 3:1)の溶液に添加し、80℃で出発物質の完全な消費が観察されるまで加熱した。アミドはさらに加水分解してカルボン酸になるため、注意が必要であった。反応物をDCM (3 x 50 ml)で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると白色固体が得られた。これをDCMで摩砕処理し、白色固体を得た(20 mg, 10%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.90 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.42 (s, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.16 - 8.03 (m, 3H), 10.82 (s, 1H), 12.18 (s, 1H); MH+ 366.
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.43 μM。
実施例２５
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-ピラゾール-1-イル-ベンズアミド
5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2-tert-ブチル-ピラゾール-3-アミン(0.2 g, 0.73 mmol)をトルエン(10 ml)に溶解し、これにメチル 4-ピラゾール-1-イルベンゾエート(177 mg, 0.88 mmol)およびAlMe3(0.93 ml, 1.8 mmol)を添加した。反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物をDCM (15 ml)で希釈し、湿気のある亜硫酸ナトリウムで停止し、さらに20分間撹拌した後濾過した。溶媒を真空下で除去すると黄色のゴム状物質が得られた。このゴム状物質をギ酸(12 ml)に溶解し、82℃で一夜加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、得られた生成物をSCXカラムを通過させ、まずメタノール、続いて2Nアンモニア/メタノールで溶離した。溶媒を除去した後、黄色固体が得られ、これを熱いアセトニトリルで摩砕処理し、白色固体を得た。この固体を濾過し、乾燥させた(155 mg, 55%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.92 (s, 4H), 3.74 (s,3H), 6.48 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 8.63 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 12.18 (s, 1H); MS: m/z 388 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.94 μM。
実施例２６
6-アニリノ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例２５に類似した方法を用いて製造したが、メチル 6-アニリノピリジン-3-カルボキシレート(200mg, 0.88mmol)を用いて出発し、表題化合物を得た(106 mg, 35%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.90 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 12.13 (s, 1H); MH+414
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 64 μM。
実施例２７
4-メタンスルホンアミド-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
実施例２５に類似した方法を用いて製造したが、メチル 4-メタンスルホンアミドベンゾエート(200mg, 0.88mmol)を用いて出発し、表題化合物を得た(125 mg, 41%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.90 (s, 4H), 3.06 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.42 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 10.54 (s, 1H), 12.09 (vbrs, 1H); MH+ 416
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.26 μM。
実施例２８
4-(ヒドロキシメチル)-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
実施例２５に類似した方法を用いて製造したが、メチル 4-(ヒドロキシメチル)ベンゾエート(146mg, 0.88mmol)を用いて出発し、表題化合物を得た(136 mg, 53%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.90 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.57 (d, 2H), 5.28 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 10.58 (s, 1H), 12.14 (s, 1H); MH+ 352.
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.074 μM。
実施例２９
5-ホルムアミド-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例２５に類似した方法を用いて製造したが、メチル 5-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]ピリジン-2-カルボキシレート(222mg, 0.88mmol)を用いて出発し、表題化合物を得た(72 mg, 27%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.91 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.13 (vbrs, 1H), 10.74 (s, 1H), 12.23 (s, 1H); MH+ 366
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.87 μM。
実施例３０
4-(ジメチルスルファモイル)-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
実施例２５に類似した方法を用いて製造したが、メチル 4-(ジメチルスルファモイル)ベンゾエート(214mg, 0.88mmol)を用いて出発し、表題化合物を得た(126 mg, 40%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.66 (s, 6H), 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 10.93 (s, 1H), 12.23 (s, 1H); MH+ 429.
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.80 μM。
実施例３１
6-ヒドロキシ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例２５に類似した方法を用いて製造したが、メチル 6-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシレート(147mg, 0.88mmol)を用いて出発し、表題化合物を得た(28 mg, 11%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.89 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.37 - 6.34 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.82 - 6.80 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 10.44 (s, 1H), 12.03 (vbrs, 1H); MH+ 339
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 1.05 μM。
実施例３２
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-カルボキサミド
実施例２５に類似した方法を用いて製造したが、メチル 6-モルホリン-4-イルピリジン-3-カルボキシレート(195mg, 0.88mmol)を用いて出発し、表題化合物を得た(140 mg, 47%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.90 (s, 4H), 3.59 - 3.57 (m, 4H), 3.71 - 3.69 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.82 - 6.81 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 12.11 (s, 1H); MH+ 408
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.027 μM。
出発物質として用いたメチル 6-モルホリン-4-イルピリジン-3-カルボキシレートは、下記のように製造した:
6-モルホリン-4-イルピリジン-3-カルボン酸(2.56 g, 13.6 mmol)および炭酸カリウム(2.8 g, 20.4 mmol)をDMF (40 ml)に添加し、これにMeI (0.97 ml, 15 mmol)を添加した。反応混合物を50℃に3時間加熱した。溶媒を真空下で除去すると黒ずんだ色の固体が得られ、これを2.0N NaOH (100 ml)で急冷し、DCM (3 X 100 ml)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で除去すると褐色固体が得られた。この固体を熱いアセトニトリルに溶解し、放冷すると白色固体が得られ、これを濾過し、母液でこの方法を繰り返して表題化合物を得た(1.8 g, 60%); 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) 3.65 (t, 4H), 3.81 (t, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H); MH+ 223。
実施例３３
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンズアミド
実施例２５に類似した方法を用いて製造したが、メチル 4-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート(177mg, 0.88mmol)を用いて出発し、表題化合物を得た(28 mg, 10%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 3H), 8.10 (d, 2H), 8.51 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 12.18 (s, 1H); MH+ 389.
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 1.2 μM。
実施例３４
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(テトラゾール-1-イル)ベンズアミド
実施例２５に類似した方法を用いて製造したが、メチル 4-(テトラゾール-1-イル)ベンゾエート(179mg, 0.88mmol)を用いて出発し、表題化合物を得た(16 mg, 6%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 10.19 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 12.22 (s, 1H); MH+ 390.
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 1 μM。
実施例３５
プロパ-2-エニル N-[5-[[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]ピリジン-2-イル]カルバメート
実施例２５に類似した方法を用いて製造したが、メチル 6-(プロパ-2-エノキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-カルボキシレート(208mg, 0.88mmol)を用いて出発し、表題化合物を得た(38 mg, 12%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.90 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.66 (d, 2H), 5.25 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 12.17 (s, 1H); MH+ 422.
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 76 μM。
出発物質として用いたメチル 6-(プロパ-2-エノキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-カルボキシレートは、実施例３２におけるメチル 6-モルホリン-4-イルピリジン-3-カルボキシレートの合成に類似した方法で製造されたが、6-(プロパ-2-エノキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-カルボン酸カルボキシレート(880mg, 3.96mmol)を用いて出発し、表題化合物を得た(0.35 g, 37%); 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) 3.93 (s, 3H), 4.75 (dt, 2H), 5.32 (dq, 1H), 5.41 (dq, 1H), 6.09-5.99 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.45 (brs, 1H); MH+ 237。
実施例３６
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンズアミド
実施例２５に類似した方法を用いて製造したが、メチル 4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾエート(177mg, 0.88mmol)を用いて出発し、表題化合物を得た(83 mg, 29%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 12.20 (s, 1H); MH+ 389.
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.66 μM。
実施例３７
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-6-ピラゾール-1-イル-ピリジン-3-カルボキサミド
実施例２５に類似した方法を用いて製造したが、メチル 6-ピラゾール-1-イルピリジン-3-カルボキシレート(177mg, 0.88mmol)を用いて出発し、表題化合物を得た(151 mg, 54%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 12.23 (s, 1H); MH+ 389.
nの平均=3、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 69 μM。
出発物質として用いたメチル 6-ピラゾール-1-イルピリジン-3-カルボキシレートは、下記のように製造した:
ピラゾール(2.4 g, 35.4 mmol)をDMA (100 ml)に添加し、これにゆっくりとNaH (1.85 g, 38.6 mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で10分間撹拌した。得られた陰イオンにメチル 6-クロロピリジン-3-カルボキシレート(5.5 g, 32.2 mmol)を添加し、反応物を95℃で一夜加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、2.0 N NaOH (100 ml)で急冷し、DCM (3 x 100 ml)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で除去すると褐色固体が得られた。この固体をシリカカラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の0〜40%ジエチルエーテルで溶離して精製した。白色固体が得られ、これを熱いイソヘキサンに溶解した。冷却すると白色固体が得られ、これを濾過し、乾燥させた(2.6 g, 40%); 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 3.96 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.02 (d, 1H); MH+ 203。
実施例３８
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド
オキサリルクロリド(DCM中2M, 1.40ml, 2.75mmol, 1.1当量)を、4-フルオロ安息香酸(350mg, 2.50mmol, 1当量)のジクロロメタン(15ml)中における、数滴のDMF (10ul, 0.12mmol, 0.05当量)およびDIPEA (937μl, 5.25mmol, 2.1当量)を含む混合物に、0℃で滴加した。0℃で60分間撹拌した後、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(742mg, 3mmol, 1.2当量)のDCM (10ml)中における溶液を15分間かけて滴加した。混合物を0℃でさらに2時間維持し、次いで一夜かけて徐々に室温まで温まらせた。混合物をDCM (50 ml)で希釈し、NaHCO3水溶液(50 ml)で洗浄した。水層をDCM (50 ml)で抽出した。合わせた有機層を集めて濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLCにより、1%水酸化アンモニウムを含む水溶液中のアセトニトリルの30〜50％勾配を用いて精製した。目的の画分を蒸発すると表題化合物がベージュ色の固体として得られた(31.5mg, 収率3%)；
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.87 (4H, s),3.72 (6H, s),6.32 (1H, t),6.42 (2H, d),6.46 (1H, s),7.31 (2H, t),8.06 (2H, m),10.69 (1H, s),12.16 (1H, s). MS: m/z 370 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.165 μM。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２で出発物質の製造において示したように製造した。
実施例３９
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-3-メトキシ-ベンズアミド
1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(89 μl, 0.67mmol, 1.05当量)をDCM (1.5ml)中の3-メトキシ安息香酸(97mg, 0.63mmol, 1当量)に周囲温度で滴加した。周囲温度で1.5時間撹拌した後、tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(199mg, 0.57mmol, 0.9当量)およびピリジン(142μl, 1.74mmol, 2.75当量)のDCM (2ml)中における溶液を反応混合物に添加し、撹拌を周囲温度でさらに3時間継続した。次いでTFA (386μl, 5.2mmol, 8.25当量)のDCM (3.5ml)中における溶液を添加し、撹拌を周囲温度で18時間継続した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相分取HPLC(塩基性)により、1%水酸化アンモニウムを含む水溶液中のアセトニトリルの勾配を用いて精製した。純粋な画分を選び、蒸発させると表題化合物が無色の固体として得られた(129mg, 収率59%)。 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.89 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.84 (3H, s), 6.34-6.33 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (1H, s), 7.12-7.10 (1H, m), 7.42-7.37 (1H, m), 7.59-7.56 (2H, m), 10.65 (1H, br.s), 12.16 (1H, br.s). MS: m/z 382 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.37 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートは実施例２のように製造した。
実施例４０
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-3-モルホリン-4-イル-ベンズアミド
実施例３９に類似した方法で、3-モルホリン-4-イル安息香酸(130mg, 0.63mmol)を用いて出発して製造し、表題化合物を固体として得た(105mg, 収率42%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.89 (4H, s), 3.21-3.19 (4H, m), 3.73 (6H, s), 3.79-3.76 (4H, m), 6.34-6.33 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (1H, s), 7.12 (1H, d), 7.35-7.31 (1H, m), 7.43 (1H, d), 7.57 (1H, s), 10.62 (1H, br.s), 12.15 (1H, br.s). MS: m/z 437 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.71 μM。
実施例４１
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-2-メトキシ-ベンズアミド
実施例３９に類似した方法で、2-メトキシ安息香酸(95.8mg, 0.63mmol)を用いて出発して製造し、表題化合物を固体として得た(100mg, 収率46%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.89 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.97 (3H, s), 6.34-6.33 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.49 (1H, s), 7.12-7.07 (1H, m), 7.21 (1H, d), 7.56-7.51 (1H, m), 7.85-7.82 (1H, m), 10.16 (1H, br.s), 12.14 (1H, br.s). MS: m/z 382 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 2.61 μM。
実施例４２
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(2-エトキシエトキシ)ベンズアミド
実施例３９に類似した方法で、4-(2-エトキシエトキシ)安息香酸(132mg, 0.63mmol)を用いて出発して製造し、表題化合物を固体として得た(126mg, 収率50%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.15 (3H, t), 2.88 (4H, s), 3.52 (2H, q), 3.73 (8H, s), 4.19-4.16 (1H, m), 6.34-6.32 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.46 (1H, s), 7.02 (2H, d), 7.98 (2H, d), 10.47 (1H, br.s), 12.11 (1H, br.s). MS: m/z 440 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.075μM。
実施例４３
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(1-ピペリジル)ベンズアミド
実施例３９に類似した方法で、4-(1-ピペリジル)安息香酸(129 mg, 0.63mmol)を用いて出発して製造し、表題化合物を固体として得た(97.5mg, 収率39%);
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.60 (6H, s), 2.88 (4H, s), 3.33-3.31 (6H, m), 3.73 (1H, s), 6.33-6.32 (2H, m), 6.42 (1H, d), 6.45 (2H, s), 6.94 (2H, d), 10.26 (1H, br.s), 12.07 (1H, br.s). MS: m/z 435 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.438 μM。
実施例４４
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-ピペリジルメトキシ)ベンズアミド
実施例３９に類似した方法で、4-[[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-4-ピペリジル]メトキシ]安息香酸(211mg, 0.63mmol)を用いて出発して製造し、表題化合物を固体として得た(40mg, 収率15%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.72-1.67 (2H, m), 1.87-1.79 (2H, m), 2.48-2.45 (1H, m), 2.88 (4H, s), 2.98-2.94 (2H, m), 3.73 (6H, s), 3.88 (2H, d), 6.34 (1H, s), 6.46-6.42 (3H, m), 7.00 (2H, d), 7.97 (2H, d), 10.48 (1H, br.s), 12.14 (1H, br.s). MS: m/z 465 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.025 μM。
実施例４５
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド
実施例３９に類似した方法で、4-[4-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]ピペラジン-1-イル]安息香酸(193mg, 0.63mmol)を用いて出発して製造し、表題化合物を固体として得た(100mg, 収率40%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.84-2.82 (4H, m), 2.88 (4H, s), 3.21-3.15 (4H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, s), 6.46-6.42 (3H, m), 6.94 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.30 (1H, br.s), 12.09 (1H, br.s). MS: m/z 436 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.026 μM。
実施例４６
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-6-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボキサミド
実施例３９に類似した方法で、6-[4-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(193mg, 0.63mmol)を用いて出発して製造し、表題化合物を固体として得た(96mg, 収率39%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.79-2.76 (4H, m), 2.88 (4H, s), 3.56-3.53 (4H, m), 3.73 (6H, s), 6.34-6.32 (1H, m), 6.45-6.42 (3H, m), 6.82 (1H, d), 8.10-8.07 (1H, m), 8.73 (1H, d), 10.43 (1H, br.s), 12.12 (1H, br.s). MS: m/z 437 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.040 μM。
実施例４７
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(ジメチルアミノメチル)ベンズアミド
オキサリルクロリド(61 μl, 0.69mmol, 1.1当量)を、一滴のDMFを含むDCM (2.5ml)中の4-(ジメチルアミノメチル)安息香酸(113mg, 0.63mmol, 1当量)に滴加した。周囲温度で1.5時間撹拌した後、tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレート(196mg, 0.56mmol, 0.9当量)およびピリジン(137μl, 1.69mmol, 2.70当量)のDCM (2ml)中における溶液を反応混合物に添加し、撹拌を周囲温度でさらに2時間継続した。次いでTFA (384μl, 5.16mmol, 8.25当量)のDCM (3.5ml)中における溶液を添加し、撹拌を周囲温度で18時間継続した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相分取HPLC(塩基性)により、1%水酸化アンモニウムを含む水溶液中のアセトニトリルの勾配を用いて精製した。純粋な画分を選び、蒸発させると表題化合物が無色の固体として得られた(65mg, 収率25%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.09 (6H, s), 2.81 (4H, s), 3.38 (2H, s), 3.65 (6H, s), 6.26-6.25(1H, m), 6.35 (2H, d), 6.40 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.87 (2H, d), 10.51 (1H, br.s), 12.07 (1H, br.s). MS: m/z 409 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.019 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレートは実施例２のように製造した；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ1.56 (9H, s), 2.68-2.63 (2H, m), 2.80-2.75 (2H, m), 3.73 (6H, s), 5.22 (1H, s), 6.23 (2H, br.s), 6.32-6.31 (1H, m), 6.44 (2H, d). MS: m/z 370 ([M+Na]+)。
実施例４８
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
NaHMDSのTHF中における溶液(1 M, 1.15ml, 1.15mmol, 2当量)を、tert-ブチル-5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレート(200mg, 0.58mmol, 1当量)およびメチル 4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾエート(136mg, 0.69mmol, 1.2当量)のTHF (1ml)中における混合物に、周囲温度で滴加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。次いでそれを濃縮し、粗生成物を逆相分取HPLC(塩基性)により、1%水酸化アンモニウムを含む水溶液中のアセトニトリルの勾配を用いて精製した。純粋な画分を選び、蒸発させると表題化合物が無色の固体として得られた(29mg, 収率12%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.89 (4H, s), 3.77-3.72 (8H, m), 4.07 (2H, t), 4.88 (1H, t), 6.34-6.33 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.46 (1H, s), 7.01 (2H, d), 7.98 (2H, d), 10.46 (1H, br.s), 12.12 (1H, br.s). MS: m/z 412 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.039 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル-5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレートは実施例２のように製造した。
実施例４９
4-(2-アミノプロピル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
NaHMDSのTHF中における溶液(1 M, 0.86ml, 0.86mmol, 1.5当量)を、tert-ブチル-5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレート(200mg, 0.58mmol, 1当量)およびメチル 4-(2-アミノプロピル)ベンゾエート(133mg, 0.69mmol, 1.2当量)のTHF (1ml)中における混合物に、周囲温度で滴加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いでそれを濃縮し、粗生成物を逆相分取HPLC(塩基性)により、1%水酸化アンモニウムを含む水溶液中のアセトニトリルの勾配を用いて精製した。純粋な画分を選び、蒸発させると表題化合物が淡黄色のゴム状物質として得られた(10 mg, 収率4%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 0.89 (3H, d), 2.53-2.47 (2H, m), 2.80 (4H, s), 3.01-2.93 (1H, m), 3.65 (6H, s), 6.25-6.24 (1H, m), 6.34 (2H, d), 6.40 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.84 (2H, d), 10.47 (1H, br.s), 12.06 (1H, br.s). MS: m/z 409 (MH+)
細胞FGFR1、IC50 1.47μM。
出発物質として用いたtert-ブチル-5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレートは実施例２のように製造した。
実施例５０
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-[(3,3-ジメチル-1-ピペリジル)メチル]ベンズアミド
実施例４９に類似した方法で、メチル 4-[(3,3-ジメチル-1-ピペリジル)メチル]ベンゾエート(180mg, 0.69mmol)を用いて出発して製造し、表題化合物を無色の固体として得た(44mg, 収率16%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 0.92 (3H, s), 1.23-1.20 (2H, m), 1.59-1.52 (2H, m), 2.01-1.99 (2H, m), 2.35-2.29 (2H, m), 2.89 (4H, s), 3.48 (2H, s), 3.73 (6H, s), 6.34-6.32 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.94 (2H, d), 10.57 (1H, br.s), 12.14 (1H, br.s). MS: m/z 477 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.001 μM。
出発物質として用いたメチル 4-[(3,3-ジメチル-1-ピペリジル)メチル]ベンゾエートは、下記のように製造した:
3,3-ジメチルピペリジン(170mg, 1.5mmol, 1.5当量)をメチル 4-(ブロモメチル)ベンゾエート(230mg, 1mmol, 1当量)およびMP-カルボネート(2.74mmol/g, 1.46g, 4mmol, 4当量)のMeCN (5ml)中における混合物に一度に添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。ポリマーに支持されたイソシアネート(1 mmol/g, 1g, 1mmol, 1当量)を一度に添加し、撹拌を4時間継続した。反応混合物を濾過し、樹脂をMeCNで洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると透明な液体が得られた(216 mg, 収率83%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 0.91 (6H, s), 1.22-1.19 (2H, m), 1.58-1.52 (2H, m), 1.99 (2H, s), 2.33-2.28 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.85 (3H, s), 7.46 (2H, d), 7.92 (2H, d). MS: m/z 262 (MH+)。
実施例５１
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
実施例４９に類似した方法で、メチル 4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]ベンゾエート(182mg, 0.69mmol)を用いて出発して製造し、表題化合物を無色の固体として得た(11mg, 収率4%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.45 (2H, t), 2.58-2.55 (4H, m), 2.88 (4H, s), 3.29-3.26 (4H, m), 3.58-3.53 (2H, m), 3.73 (6H, s), 4.42 (1H, t), 6.34-6.32 (1H, m), 6.42 (2H, d), 6.45 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.30 (1H, br.s), 12.08 (1H, br.s). MS: m/z 480 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.081 μM。
出発物質として用いたメチル 4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]ベンゾエートは、下記のように製造した:
トリメチルシリルジアゾメタン溶液(ヘキサン中2M, 1.2ml, 2.4mmol, 1.2当量)を、トルエン(14ml)およびメタノール(4ml)中の4-(4-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-1-イル)安息香酸(501mg, 2mmol, 1当量)に周囲温度で滴加した。反応混合物を5時間撹拌させ、溶媒を減圧下で除去し、残留物を高度な真空の下で乾燥させるとメチル 4-(2-ブロモエトキシ)ベンゾエートがクリーム色の固体として得られた(342mg, 収率65%)； MS: m/z 265 (MH+)。
実施例５２
4-[(7-シアノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)メチル]-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
実施例５３に類似した方法で、メチル 4-[(7-シアノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)メチル]ベンゾエート(211mg, 0.69mmol)を用いて出発して製造し、表題化合物を淡黄色のゴム状物質として得た(45mg, 収率15%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.67-2.64(2H, m), 2.81 (4H, s), 2.86-2.83 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.67-3.64 (8H, m), 6.26-6.24 (1H, m), 6.35 (2H, d), 6.41 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.39 (2H, d), 7.51-7.47 (2H, m), 7.91 (2H, d), 10.53 (1H, br.s), 12.07 (1H, br.s). MS: m/z 522 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.486 μM。
出発物質として用いたメチル 4-[(7-シアノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)メチル]ベンゾエートは、下記のように製造した:
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル塩酸塩(292mg, 1.5mmol, 1.5当量)を、メチル 4-(ブロモメチル)ベンゾエート(230mg, 1mmol, 1当量)およびMP-カルボネート(2.74mmol/g, 1.46g, 4mmol, 4当量)のMeCN (5ml)中における混合物に一度に添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。ポリマーに支持されたイソシアネート(1 mmol/g, 1g, 1mmol, 1当量)を一度に添加し、撹拌を4時間継続した。反応混合物を濾過し、樹脂をMeCNで洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると淡黄色の油が得られ、これを一夜放置すると凝固した(292mg, 収率95%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.70-2.63 (2H, m), 2.89-2.82 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.68 (2H, s), 3.78 (3H, s), 7.25 (1H, d), 7.51-7.38 (4H, m), 7.89-7.86 (2H, m). MS: m/z 307 (MH+)。
実施例５３
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-[(3-フルオロ-1-ピペリジル)メチル]ベンズアミド
NaHMDSのTHF中における溶液(1 M, 0.86ml, 0.86mmol, 1.5当量)を、tert-ブチル-5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレート(200mg, 0.58mmol, 1当量)およびメチル 4-[(3-フルオロ-1-ピペリジル)メチル]ベンゾエート(174mg, 0.69mmol, 1.2当量)のTHF (1ml)中における混合物に周囲温度で滴加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相分取HPLC (酸性)により、0.1% TFAを含む水中のアセトニトリルの勾配を用いて精製した。純粋な画分を選び、蒸発させた。残留物を3:1 DCM:MeCN混合物(4ml)に溶解し、MP-カルボネート(2.74 mmol/g, 1 g, 2.74 mmol)を添加した。混合物を4時間撹拌し、濾過して濾液を蒸発させると表題化合物が淡黄色のゴム状物質として得られた(43mg, 収率16%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.46-1.34 (2H, m), 1.82-1.61 (2H, m), 2.36-2.28 (2H, m), 2.66-2.56 (2H, m), 2.81 (4H, s), 3.50 (2H, s), 3.65 (6H, s), 4.66-4.47 (1H, m), 6.26-6.24 (1H, m), 6.35 (2H, d), 6.40 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.88 (2H, d), 10.51 (1H, br.s), 12.07 (1H, br.s). MS: m/z 467 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.090 μM。
出発物質として用いたメチル 4-[(3-フルオロ-1-ピペリジル)メチル]ベンゾエートは、下記のように製造した:
3-フルオロピペリジン塩酸塩(210mg, 1.5mmol, 1.5当量)を、メチル 4-(ブロモメチル)ベンゾエート(230mg, 1mmol, 1当量)およびMP-カルボネート(2.74mmol/g, 1.46g, 4mmol, 4当量)のMeCN (5ml)中における混合物に一度に添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。ポリマーに支持されたイソシアネート(1 mmol/g, 1g, 1mmol, 1当量)を一度に添加し、撹拌を4時間継続した。反応混合物を濾過し、樹脂をMeCNで洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると透明な油が217mg得られ、収率86%であった；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.59-1.42 (2H, m), 1.90-1.67 (2H, m), 2.42-2.36 (2H, m), 2.73-2.63 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.73-4.56 (1H, m), 7.46 (2H, d), 7.93 (2H, d). MS: m/z 252 (MH+)。
出発物質として用いたtert-ブチル-5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２のように製造した。
実施例５４
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンズアミド
実施例５３に類似した方法で、メチル 4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾエート(183mg, 0.69mmol)を用いて出発して製造し、表題化合物を淡黄色のゴム状物質として得た(21mg, 収率7.5%); 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 2.59-2.57 (4H, m), 2.81 (2H, t), 2.99-2.90 (4H, m), 3.75-3.72 (4H, m), 3.77 (6H, s), 4.14 (2H, t), 6.36-6.32 (4H, m), 6.67 (1H, br.s), 6.96 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.53 (1H, br.s). MS: m/z 481 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.096 μM。
出発物質として用いたメチル 4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾエートは、下記のように製造した:
MP-カルボネート(2.74mmol/g, 529mg, 1.45mmol, 1.5当量)をメチル 4-(2-ブロモエトキシ)ベンゾエート(250mg, 0.96mmol, 1当量)、モルホリン(93μl, 1.06mmol, 1.1当量)、ヨウ化ナトリウム(150mg, 1mmol, 1.05当量)およびMeCN (5ml)に添加し、これをマイクロ波反応容器に充填し、反応混合物をマイクロ波反応器中で120℃に10分間加熱した。反応混合物をSCX-2カートリッジに移し、MeOH、続いてMeOH中の3.5 Nアンモニア溶液で溶離した。後者の画分を合わせて蒸発させると透明な油が得られ、これを放置すると凝固してクリーム色の固体になった(146mg, 収率57%). 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 2.59-2.57 (4H, m), 2.82 (2H, t), 3.74-3.72 (4H, m), 3.88 (3H, s), 4.16 (2H, t), 6.93-6.91 (2H, m), 7.99-7.97 (2H, m). MS: m/z 266 (MH+)。
実施例５５
4-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)エトキシ]-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
実施例５３に類似した方法で、メチル 4-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)エトキシ]ベンゾエート(104mg, 0.35mmol)を用いて出発して製造し、表題化合物を透明なゴム状物質として得た(5mg, 収率1.7%); 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 2.06-1.96 (4H, m), 2.70-2.67 (4H, m), 2.88-2.85 (2H, m), 2.97-2.92 (4H, m), 3.77-3.76 (8H, m), 4.12 (2H, t), 6.33-6.32 (2H, m), 6.35-6.35 (2H, m), 6.65 (1H, br.s), 6.95 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.59 (1H, s). MS: m/z 515 (MH+)
細胞FGFR1、IC50 0.46μM。
出発物質として用いたメチル 4-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)エトキシ]ベンゾエートは、下記のように製造した:
MP-カルボネート(2.74mmol/g, 1.234g, 3.38mmol, 2.5当量)をメチル 4-(2-ブロモエトキシ)ベンゾエート(350mg, 1.35mmol, 1当量)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(235mg, 1.49mmol, 1.1当量)、ヨウ化ナトリウム(212mg, 1.42mmol, 1.05当量)およびMeCN (6ml)に添加し、これをマイクロ波反応容器に充填し、反応混合物をマイクロ波反応器中で120℃に10分間加熱した。反応混合物をSCX-2カートリッジに移し、MeOH、続いてMeOH中の3.5 Nアンモニア溶液で溶離した。後者の画分を合わせて蒸発させると無色の固体が得られた(104mg, 収率35%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 2.08-1.98 (4H, m), 2.74-2.71 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.89 (3H, s), 4.16 (2H, t), 6.93-6.91 (2H, m), 8.00-7.98 (2H, m). MS: m/z 300 (MH+)。
実施例５６
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド
実施例５３に類似した方法で、メチル 4-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンゾエート(172mg, 0.69mmol)を用いて出発して製造し、表題化合物を透明なゴム状物質として得た(42mg, 収率15.6%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.37-2.35 (4H, m), 2.49-2.45 (2H, m), 2.73 (2H, t), 2.80 (4H, s), 3.50 (4H, t), 3.65 (6H, s), 6.26-6.24 (1H, m), 6.34 (2H, d), 6.40 (1H, s), 7.26 (2H, d), 7.83 (2H, d), 10.47 (1H, br.s), 12.06 (1H, br.s). MS: m/z 465 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.120 μM。
出発物質として用いた4-(2-モルホリン-4-イルエチル)安息香酸は、下記のように製造した:
トリメチルシリルジアゾメタン溶液(ヘキサン中2M, 1.2ml, 2.4mmol, 1.2当量)を、トルエン(14ml)およびメタノール(4ml)中の4-(2-ブロモエチル)安息香酸(459mg, 2mmol, 1当量)に周囲温度で滴加した。反応混合物を5時間撹拌させ、溶媒を減圧下で除去し、残留物を高度な真空の下で乾燥させるとメチル 4-(2-ブロモエトキシ)ベンゾエートが淡黄色の液体として得られた(487mg, 収率100%)；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 3.20 (2H, t), 3.76 (2H, t), 3.83 (3H, s), 7.42 (2H, d), 7.89 (2H, d)。
MP-カルボネート(2.74mmol/g, 270mg, 0.74mmol, 0.6当量)を、メチル 4-(2-ブロモエトキシ)ベンゾエート(300mg, 1.23mmol, 1当量)、モルホリン(0.12ml, 1.36mmol, 1.1当量)、ヨウ化ナトリウム(193mg, 1.29mmol, 1.05当量)およびMeCN (6ml)に添加し、これをマイクロ波反応容器に充填し、反応混合物をマイクロ波反応器中で120℃に10分間加熱した。反応混合物をSCX-2カートリッジに移し、MeOH、続いてMeOH中の3.5 Nアンモニア溶液で溶離した。後者の画分を合わせて蒸発させると淡黄色固体が得られた(130mg, 収率52%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 2.53-2.51 (4H, m), 2.64-2.60 (2H, m), 2.88-2.84 (2H, m), 3.75-3.72 (4H, m), 3.90 (3H, s), 7.28-7.26 (2H, m), 7.97-7.94 (2H, m). MS: m/z 250 (MH+)。
実施例５７
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-[(メチル-(オキソラン-2-イルメチル)アミノ)メチル]ベンズアミド
実施例５３に類似した方法で、メチル 4-[(メチル-(オキソラン-2-イルメチル)アミノ)メチル]ベンゾエート(181mg, 0.69mmol)を用いて出発して製造し、表題化合物を透明なゴム状物質として得た(56mg, 収率20%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.56-1.42 (1H, m), 1.81-1.74 (2H, m), 1.98-1.90 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.44 (2H, d), 3.31 (4H, s), 3.66-3.59 (3H, m), 3.73 (6H, s), 4.01-3.94 (2H, m), 6.34-6.33 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.95 (2H, d), 10.58 (1H, br.s), 12.15 (1H, br.s). MS: m/z 479 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0053 μM。
出発物質として用いたメチル 4-[(メチル-(オキソラン-2-イルメチル)アミノ)メチル]ベンゾエートは、下記のように製造した:
MP-カルボネート(2.74mmol/g, 1.44g, 4mmol, 2当量)を、メチル 4-(ブロモメチル)ベンゾエート(500mg, 2mmol, 1当量)、N-メチル-1-(オキソラン-2-イル)メタンアミン(231mg, 2mmol, 1当量)およびMeCN (10ml)に添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いでSCX-2カートリッジに移し、MeOH、続いてMeOH中の3.5 Nアンモニア溶液で溶離した。後者の画分を合わせて蒸発させると淡黄色固体が得られた(355mg, 収率64%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.47 (1H, m), 1.87-1.80 (2H, m), 2.01-1.93 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.46-2.42 (1H, m), 2.55-2.50 (1H, m), 3.68-3.57 (2H, m), 3.76-3.71 (1H, m), 3.87-3.81 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.08-4.01 (1H, m), 7.41 (2H, d), 7.98 (2H, d). MS: m/z 264 (MH+)。
実施例５８
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-ピペリジル)ベンズアミド
実施例５３に類似した方法で、メチル 4-(4-ピペリジル)ベンゾエート塩酸塩(176mg, 0.69mmol)を用いて出発して製造し、表題化合物を淡黄色のゴム状物質として得た(20mg, 収率8%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.69-1.57 (2H, m), 1.84-1.76 (2H, m), 2.76-2.68 (2H, m), 2.93 (4H, s), 3.17-3.12 (2H, m), 3.77-3.76 (7H, m), 6.38-6.37 (1H, m), 6.47 (2H, d), 6.53 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.98 (2H, d), 10.61 (1H, s), 12.20 (1H, s). MS: m/z 435 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.001 μM。
実施例５９
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-ジメチルアミノ-ベンズアミド
実施例３９に類似した方法で、4-ジメチルアミノ安息香酸(102mg, 0.63mmol)を用いて出発して製造し、表題化合物を固体として得た(139mg, 収率63%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.87 (4H, s), 3.00 (6H, s), 3.73 (6H, s), 6.33-6.32 (1H, m), 6.42 (2H, d), 6.45 (1H, s), 6.72 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.21 (1H, brs), 12.06 (1H, br.s). MS: m/z 395 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.134 μM。
実施例６０
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-5-ピペラジン-1-イル-チオフェン-2-カルボキサミド(2,2,2-トリフルオロ酢酸塩)
5-[4-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]ピペラジン-1-イル]チオフェン-2-カルボン酸(150 mg, mmol)を窒素の下で乾燥THF (10 ml)に溶解し、1-クロロ-N,N,2-トリメチル-プロパ-1-エン-1-アミン(177 μl, mmol)を添加し、混合物を室温で3.5時間撹拌した。tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレート(167 mg, mmol)およびピリジン(47 μl, mmol)を添加し、反応物を65℃で18時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、ジオキサン中の4M HCl(2.0 ml, 2.0 mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、蒸発させ、残留物を酸性分取HPLCにより、水中0.1% TFA中の24〜32% MeCNの勾配を用いて溶離して精製した。純粋な画分を選び、蒸発させると表題化合物が淡緑色固体として得られた(28.7 mg, 11 %); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.79 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 3.34 (s, 4H), 3.64 (s, 6H), 6.29 (m, 5H), 7.77 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.37 (s, 1H) MS: m/z = 442 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.022 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２のように製造した。
出発物質として用いた5-[4-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]ピペラジン-1-イル]チオフェン-2-カルボン酸は、下記のように製造した:
tert-ブチル 4-(5-ホルミルチエン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.51 g, 8.50 mmol)のエタノール(85 ml)中における溶液を、硝酸銀(I) (10.0 g, 58.8 mmol)および水酸化ナトリウム(4.83 g, 120.6 mmol)の水(85 ml)中における溶液に一度に添加した。この混合物を65℃で22時間、撹拌および加熱した。混合物を氷の添加により冷却し、次いで濾過して銀の塩を分離した。濾液を注意深く蒸発させてエタノールを除去し、得られた水溶液をグラスファイバーのパッドを通して再び濾過してタール状物質を除去した。次いで濾液を水で希釈して合計体積を400mlにして、次いで酢酸でpH 5に酸性化した。沈殿を濾過して除き、水で洗浄し、次いで真空オーブン中で45℃において一夜乾燥させると5-[4-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]ピペラジン-1-イル]チオフェン-2-カルボン酸(1.88 g, 71%)が得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (9H, s), 3.18 (4H, m), 3.45 (4H, m), 6.20 (1H, d), 7.43 (1H, d)
MS: m/z 313 (MH+)。
出発物質として用いたtert-ブチル 4-(5-ホルミルチエン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートは、下記のように製造した:
5-ブロモチオフェン-2-カルボキシアルデヒド(5-bromothiophene-2-carboxaldehyde)(3.82 g, 20.0 mmol)、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(4.1 g, 22.0 mmol)、N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン(7.0 ml, 40.0 mmol)およびジメチルスルホキシド(5.0 ml)の混合物を、130℃において窒素雰囲気下で18時間撹拌した。冷却した混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた暗赤色固体をシリカカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、続いて酢酸エチル/ジクロロメタン(15%)で溶離して精製し、tert-ブチル 4-(5-ホルミルチエン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(4.3 g, 73%)を得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (9H, s), 3.34 (4H, m), 3.47 (4H, m), 6.36 (1H, d), 7.70 (1H, d), 9.49 (1H, s)
MS: m/z 297 (MH+)。
実施例６１
メチル 6-[[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]ピリジン-3-カルボキシレート
5-メトキシカルボニルピリジン-2-カルボン酸(0.285 g, 1.58 mmol)をDCM (40 ml)に添加し、これにオキサイルクロリド(oxayl chloride) (0.165 ml, 1.90 mmol)および数滴の無水DMFを添加した。反応混合物を30分間撹拌した後、tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレート(0.50 g, 1.58 mmol)およびピリジン(2.0 ml)を添加した。反応物を一夜撹拌した。反応物を蒸発乾固させるとゴム状物質が得られた。このゴム状物質にギ酸を添加した。反応混合物を1時間撹拌した後、蒸発乾固させた。得られたゴム状物質を飽和炭酸カリウム(30 ml)で急冷し、DCM (3 x 50 ml)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で除去すると粘着性のあるゴム状物質が得られた。アセトニトリルで摩砕処理すると目的生成物がわずかに黄色い固体として得られた(24 mg, 4%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 12.31 (s, 1H); MH+ 381.
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 68 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２３のように製造した。
出発物質として用いた4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルクロリドは、下記のように製造した:
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸(500mg, 2.27mmol, 1当量)のDCM (20ml)中における懸濁液に、DMF (1滴)を添加し、続いてオキサリルクロリド(219μl, 2.50mmol, 1.1当量)を滴加した。混合物を18時間撹拌させ、その時間の後混合物を濃縮して乾固させ、それ以上精製せずに、または特徴を調べずに次の段階に用いた。
実施例６２
6-クロロ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
6-ブロモピリジン-3-カルボン酸(122mg, 0.82mmol, 1.3当量)をDCM (5mL)に溶解し、オキサリルクロリド(72μl, 0.82mmol, 1.3当量)、続いて1滴のDMFを滴加した。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、次いでN,N-ジエチルエタンアミン(1mL, 1.89mmol, 3当量)、続いてtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレート(200mg, 0.63mmol, 1当量)を添加した。反応物を2時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させると、Boc保護された化合物の粗製物質が黄色のゴム状物質として得られた。ゴム状物質を2-プロパノール(5mL)に溶解し、2-プロパノール中の6M HClの溶液(4mL)を添加した。溶液を周囲温度で一夜撹拌し、次いで蒸発乾固させ、SCX-2カラムの上に入れた。カラムをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中の2Nアンモニアで溶離すると、橙色固体が得られた。小さい体積のメタノールで摩砕処理すると6-クロロ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(39mg, 17%)が白色固体として得られた; 1H NMR (400.13MHz, DMSO) δ 2.89 (4H, s), 3.74 (3H, s), 6.46 (1H, s), 6.75 (1H, m), 6.81 (2H, m), 7.20 (1H, t), 7.65 (1H, d), 8.35 (1H, m), 8.95 (1H, d), 10.99 (1H, s), 12.23 (1H, s) MS m/z 357 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 4.54 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２３で概説したように製造した。
実施例６３
6-シアノ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
製造は、6-シアノピリジン-3-カルボン酸(122mg, 0.82mmol, 1.3当量)を出発物質として用いたこと以外は実施例６２に関して記述した製造と類似していた。SCXカラムによる精製の後、物質をさらに逆相分取HPLC (塩基性)により、1%水酸化アンモニウムを含む水溶液中のアセトニトリルの30〜50％勾配を用いて精製した。純粋な画分を選び、蒸発させて表題化合物をクリーム色の固体として得た(58mg, 収率27%); 1H NMR (400.13MHz, DMSO) δ 2.9 (4H, s), 3.74 (3H, s), 6.48 (1H, s), 6.75 (1H, m), 6.8 (2H, m), 7.2 (1H, t), 8.15 (1H, d), 8.52 (1H, m), 9.22 (1H, d), 11.19 (1H, s), 12.26 (1H, s) MS m/z 348 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 3.77 μM。
実施例６４
4-ヒドロキシ-N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
製造は、4-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸(114mg, 0.82mmol, 1.3当量)を出発物質として用いたこと以外は実施例６２に関して記述した製造と類似していた。SCXカラムによる精製の後、物質をさらに逆相分取HPLC (塩基性)により、1%水酸化アンモニウムを含む水溶液中のアセトニトリルの30〜50％勾配を用いて精製した。純粋な画分を選び、蒸発させて表題化合物を白色固体として得た(10mg, 収率5%); 1H NMR (400.13MHz, DMSO) δ 2.9 (4H, s), 3.73 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.75 (1H, m), 6.8 (2H, m), 6.92 (1H, s), 7.19 (1H, t), 7.47 (1H, s), 8.32 (1H, s), 10.2 (1H, s), 12.21 (1H, s) MS m/z 339 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 5 μM。
実施例６５
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-6-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピリジン-3-カルボキサミド
製造は、6-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピリジン-3-カルボン酸(180mg, 0.82mmol, 1.3当量)を出発物質として用いたこと以外は実施例６２に関して記述した製造と類似していた。SCXカラムによる精製の後、物質をさらに逆相分取HPLC (塩基性)により、1%水酸化アンモニウムを含む水溶液中のアセトニトリルの30〜50％勾配を用いて精製した。純粋な画分を選び、蒸発させて表題化合物を白色固体として得た(5mg, 収率2%); 1H NMR (400.13MHz, DMSO) δ 1.66 (4H, m), 2.77 (2H, t), 2.89 (4H, s), 2.94 (2H, t), 3.27 (4H, m), 3.73 (3H, s), 6.46 (1H, s), 6.75 (1H, m), 6.82 (1H, m), 7.19 (1H, t), 7.40 (1H, d), 8.21 (1H, m), 9.01 (1H, d), 10.79 (1H, s), 12.17 (1H, s) MS m/z 420 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.24 μM。
実施例６６
5-[[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]ピリジン-2-カルボン酸
製造は、6-メトキシカルボニルピリジン-3-カルボン酸(149mg, 0.82mmol, 1.3当量)を出発物質として用いたこと以外は実施例６２に関して記述した製造と類似していた。SCXカラムによる精製の後、物質をさらに逆相分取HPLC (塩基性)により、1%水酸化アンモニウムを含む水溶液中のアセトニトリルの30〜50％勾配を用いて精製した。この精製の間に、エステルが加水分解して酸の生成物になった。純粋な画分を選び、蒸発させて表題化合物を白色固体として得た(66mg, 収率40%); 1H NMR (400.13MHz, DMSO) δ 2.90 (4H, s), 3.74 (3H, s), 6.46 (1H, s), 6.75 (1H, m), 6.83 (2H, m), 7.19 (1H, t), 8.01 (1H, d), 9.12 (1H, d), 11.01 (1H, s), 12.2 (1H, s) MS m/z 367 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 1.02 μM。
実施例６７
メチル 5-[[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]ピリジン-2-カルボキシレート
5-[[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]ピリジン-2-カルボン酸(55mg, 0.15mmol, 1当量)のメタノール(0.5mL)中における撹拌懸濁液に、塩化チオニル(23uL, 0.32mmol, 2.1当量)を滴加した。得られた溶液を50℃で3時間加熱した。混合物を真空下で濃縮すると橙色固体が得られた。これをDCMに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物が黄色固体として得られた。ジエチルエーテルで摩砕処理すると表題化合物が白色固体27mg (47%)として得られた; 1H NMR (400.13MHz, DMSO) δ 2.92 (4H, s), 3.74 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.49 (1H, s), 6.25 (1H, m), 6.82 (2H, m), 7.19 (1H, t), 8.14 (1H, d), 8.46 (1H, m), 9.20 (1H, d), 11.11 (1H, s), 12.25 (1H, s) MS m/z 381 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 2.86 μM。
出発物質として用いた5-[[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]ピリジン-2-カルボン酸は、実施例６６で概説したように製造した。
実施例６８
エチル 5-[[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]ピリジン-2-カルボキシレート
製造は、エタノール(0.5mL)中の5-[[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]ピリジン-2-カルボン酸(55mg, 0.15mmol, 1当量)を用いたこと以外は実施例６７に関して記述した製造と類似しており、表題化合物を白色固体として得た(9mg, 収率15%); 1H NMR (400.13MHz, DMSO) δ 1.40 (3H, t), 2.97 (4H, s), 3.79 (3H, s), 4.44 (2H, q), 6.54 (1H, s), 6.8 (1H, m), 6.87 (2H, m), 7.25 (1H, t), 8.19 (1H, d), 8.52 (1H, m), 9.25 (1H, s), 11.17 (1H, s), 12.3 (1H, s) MS m/z 395 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.724 μM。
出発物質として用いた5-[[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]ピリジン-2-カルボン酸は、実施例６６で概説したように製造した。
実施例６９
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
NaHMDS (THF中1M溶液, 0.45ml, 0.451mmol, 1.5当量)を、tert-ブチル 5-アミノ-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボキシレート(105mg, 0.301mmol, 1当量)およびメチル 5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキシレート(85mg, 0.361mmol, 1.2当量)の乾燥THF (2.5ml)中における撹拌懸濁液に、窒素の下で滴加した。溶液を室温で1時間撹拌した。溶液をNH4Clの飽和水溶液で中和し、水(5ml)で希釈した。水相を酢酸エチル(3 x 8ml)で抽出し、有機性抽出物を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。反応を0.338mmolスケールで上記のように繰り返した。粗抽出物を上記の粗抽出物と合わせてシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜6% MeOHで溶離して精製すると表題化合物が淡褐色固体として得られた(92mg, 収率35%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.25 (s, 3H), 2.45 - 2.50 (m, 4H), 3.37 - 3.43 (m, 4H), 3.75 (s, 6H), 5.08 (s, 2H), 5.88 (bs, 1H), 6.45 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.89 (bs, 1H), 11.36 (bs, 1H) MS: m/z 453 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.122 μM。
出発物質として用いた5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキシレートは、下記のように製造した:
メチル 5-ブロモ2-カルボキシレート(250mg, 1.16mmol, 1当量)、リン酸カリウム(334mg, 1.62mmol, 1.4当量)、S-Phos (96mg, 0.231mmol, 0.2当量)およびPd2dba3 (13mg, 0.058mmol, 0.05当量)を、トルエン(5ml)中で窒素の下で撹拌した。N-メチルピペラジン(155μl, 1.39mmol, 1.2当量)を添加し、混合物を100℃で48時間撹拌し、次いで室温まで放冷し、さらに48時間撹拌した。反応混合物をSCXカラムの上に注ぎ、MeOHで十分に洗浄し、次いでMeOH中の2M NH3で生成物を溶離した。生成物の画分を蒸発させると、5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキシレートが橙色の油として得られ、これを放置すると結晶化した(194mg, 収率72%)；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.24 (s, 3H), 2.43 - 2.48 (m, 4H), 3.35 - 3.40 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.38 (d, 1H). MS: m/z 236 (MH+)。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例７０で概説するように製造した。
実施例７０
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)ベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル 5-アミノ-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボキシレート(150 mg, 0.429 mmol)およびメチル 4-[2-ジメチルアミノエチル-[tert-ブトキシカルボニル]アミノ]ベンゾエート(166 mg, 0.515 mmol)を乾燥THF (2.5 ml)に溶解した。NaHMDS (THF中1 M, 0.645 ml)を窒素の下で滴加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をNH4Cl (水溶液)で中和し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜8 % MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を合わせて蒸発させると褐色の油(74 mg)が得られた。油をTHF (10 ml)に溶解し、ジオキサン中の4 M HCl(2 ml)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。固体を濾過により集め、洗浄し(ヘキサン)、乾燥させるとN-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)ベンズアミド塩酸塩(38.6 mg, 全体の収率20 %)が白色固体として得られた; 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.84 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 3.25 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 5.08 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.85 (s, 1H), 10.53 (s, 1H). MS: m/z = 440 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.031 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボキシレートは、下記のように製造した:
水(44.8 ml)に溶解した水酸化カリウム(11.19g, 199.4 mmol)を、5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン(7.121 g)をジクロロメタン(40 ml)に溶解した溶液に添加した。DCM (35 ml)に溶解した(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル tert-ブチル カルボネート(6.8 g, 31.2 mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間強く撹拌した。反応混合物を分離し、有機層を水(2 x 15 ml)、ブライン(2 x 15 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて真空下で乾燥させるとtert-ブチル 5-アミノ-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボキシレート(8.70 g, 99%)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.55 (s, 9H), 3.75 (s, 6H), 4.93 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 2H). MS: m/z = 350 (MH+)。
出発物質として用いたメチル 4-[2-ジメチルアミノエチル-[tert-ブトキシカルボニル]アミノ]ベンゾエートは、下記のように製造した:
メチル 4-(2-[ジメチルアミノ]エチルアミノ)ベンゾエート(1.00 g, 4.50 mmol)をTHF (30 ml)に溶解した。(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル tert-ブチル カルボネート(1.035 g, 4.72 mmol)を添加し、溶液を3時間還流した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をDCMに溶解し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させるとメチル 4-[2-ジメチルアミノエチル-[tert-ブトキシカルボニル]アミノ]ベンゾエート(1.07g, 74 %)が褐色の油として得られた；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.41 (s, 9H), 2.13 (s, 6H), 2.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H). MS: m/z = 323 (MH+)。
出発物質として用いたメチル 4-(2-[ジメチルアミノ]エチルアミノ)ベンゾエートは、下記のように製造した:
4-ヨード安息香酸メチル(1.19 g, 4.54 mmol, 1.0当量)を、乾燥ジメチルホルムアミド(10 ml)に溶解した。N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(400 mg, 4.54 mmol, 1.0当量)、炭酸セシウム(2.69 g, 9.08 mmol, 2.0当量)、2-アセチルシクロヘキサノン(120 μl, 0.908 mmol, 0.20当量[20 mol%])およびヨウ化銅(I) (44 mg, 0.227 mmol, 0.05当量[5 mol%])を添加し、混合物を窒素の下で90℃において18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノールに溶解し、SCX-2陽イオン交換樹脂カラムの上に吸収させた。カラムをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中の2Mアンモニアで溶離した。画分を蒸発させるとメチル 4-(2-[ジメチルアミノ]エチルアミノ)ベンゾエート(1.00 g, 99%)が褐色のゴム状物質として得られた；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.19 (s, 6H), 2.44 (t, J = 6.3 Hz, 5H), 3.17 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.33 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS: m/z = 223 (MH+)。
実施例７１
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メトキシ-ベンズアミド
THF (2ml)中の4-メトキシベンゾイルクロリド(54mg, 0.315mmol, 1.1当量)を、tert-ブチル 5-アミノ-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボキシレート(100mg, 0.286mmol, 1当量)のTHF (3ml)中における溶液に窒素の下で滴加し、溶液を合計で14時間加熱還流し、次いで室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取HPLCにより、H2O (1%水酸化アンモニウムを含む)中の55〜75% MeCNの勾配を用いて精製した。生成物の画分を蒸発させて乾固させ、DCM (4ml)に溶解した。ジオキサン中の4M HCl(1ml)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル(6ml)およびNaHCO3水溶液(6ml)の間で分配し、層を分離し、水層を酢酸エチル(3 x 6ml)で再抽出した。有機性抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過して蒸発させると表題化合物が灰白色固体として得られた(22mg, 収率20%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.74 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 6.59 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.96 (d, 2H) MS: m/z 384 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.157 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例７０で概説したように製造した。
実施例７２
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-6-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボキサミド
6-[4-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(150 mg, 0.412 mmol)を乾燥THF (10 ml)に溶解し、1-クロロ-N,N,2-トリメチル-プロパ-1-エン-1-アミン(65 μl, 0.412 mmol)を添加し、混合物を室温において窒素の下で一夜撹拌した。ピリジン(40 μl, 0.412 mmol)およびtert-ブチル 5-アミノ-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボキシレート(142 mg, 0.343 mmol)を添加し、混合物を65 ℃で18時間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、ジオキサン中の4 M HCl(1.8 ml, 7.20 mmol)と共に一夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、固体をヘキサンで洗浄した。生成物を酸性分取HPLCで、水(0.1% TFAを含む)中の16〜26 % MeCNの勾配を用いて溶離して精製した。生成物を含む画分をNaHCO3水溶液で中和し、アセトニトリルを真空下で除去した。生成物が沈殿し、これを濾過により集めた。これをさらに水で洗浄し、真空乾燥させると表題化合物(39 mg, 26 %)が白色固体として得られた; 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.82 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.80 (s, 6H), 5.13 (s, 2H), 5.62 (bs, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.65 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.74 (bs, 1H), 11.64 (bs, 1H). MS: m/z = 439 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.025 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボキシレートは、下記のように製造した:
水(44.8 ml)に溶解した水酸化カリウム(11.19g, 199.4 mmol)を、5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン(7.121 g)をジクロロメタン(40 ml)に溶解した溶液に添加した。(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル tert-ブチル カルボネート(6.8 g, 31.2 mmol)のDCM (35 ml)中における溶液を添加し、反応混合物を室温で4時間強く撹拌した。反応混合物を分離し、有機層を水(2 x 15 ml)およびブライン(2 x 15 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させるとtert-ブチル 5-アミノ-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボキシレート(8.70 g, 99%)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.55 (s, 9H), 3.75 (s, 6H), 4.93 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 2H). MS: m/z = 350 (MH+)。
実施例７３
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-1H-ピラゾール-3-イル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
NaHMDS (THF中1M溶液, 0.39ml, 0.386mmol, 1.5当量)を、tert-ブチル 5-アミノ-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボキシレート(90mg, 0.258mmol, 1当量)およびメチル 2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(74mg, 0.309mmol, 1.2当量)の乾燥THF (5ml)中における撹拌溶液に窒素の下で滴加した。溶液を室温で1時間撹拌し、次いでNH4Clの飽和水溶液で中和し、水(15ml)で希釈して酢酸エチル(3 x 15ml)で抽出した。有機性抽出物を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させると橙色のゴム状物質が得られた。ゴム状物質をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜2.5% MeOHの勾配で溶離して精製した。出発物質であるメチル 2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートを含む粗製物質をTHF (5ml)に窒素の下で再溶解した。tert-ブチル 5-アミノ-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボキシレート(50mg, 0.143mmol)を添加し、続いてNaHMDS (THF中1M溶液, 0.32ml, 0.32mmol)を滴加した。溶液を室温で45分間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液で中和し、水(10ml)で希釈して酢酸エチル(3 x 10ml)で抽出した。有機性抽出物を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ゴム状の残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜8% MeOHの勾配で溶離して精製すると表題化合物が淡褐色固体として得られた(16mg, 収率14%); 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6 + d4-AcOD) δ 2.42 (3H, s), 2.67 - 2.70 (4H, m), 3.75 (6H, s), 3.91 - 3.94 (4H, m), 5.08 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.45 (1H, t), 6.59 (2H, d), 8.90 (2H, s). MS: m/z 454 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.044 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例７０で概説したように製造した。
出発物質として用いたメチル 2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した:
2-クロロピリミジン5-カルボン酸(100mg, 0.631mmol, 1当量)を、トルエン(3ml)およびメタノール(0.8ml)の混合物に窒素の下で懸濁し、氷浴中で冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2M溶液, 0.347ml, 0.694mmol, 1.1当量)を滴加した。溶液を0℃で10分間撹拌し、次いで室温まで温まらせ、さらに1時間撹拌した。1-メチルピペラジン(70μl, 0.631mmol, 1当量)およびトリエチルアミン(88μl, 0.631mmol, 1当量)を滴加し、撹拌を室温で2時間継続した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(20ml)および水(15ml)に溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチルの追加分(2 x 10ml)で抽出した。抽出物を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。反応を上記のように繰り返し、抽出物を上記の抽出物と合わせるとメチル 2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートがゴム状の黄色固体として得られた(76mg, 収率25%)；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.12 (s, 3H), 2.27 (t, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (t, 4H), 8.68 (s, 2H). MS: m/z 237 (MH+)。
実施例７４
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-1H-ピラゾール-3-イル]-3-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド 1-クロロ-N,N-2-トリメチル-1-プロペニルアミン(78μl, 0.588mmol, 1.2当量)を、3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]安息香酸(150mg, 0.588mmol, 1.2当量)のTHF (10ml)中における撹拌溶液に窒素の下で滴加した。混合物を室温で一夜撹拌した。tert-ブチル 5-アミノ-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボキシレート(172mg, 0.490mmol, 1当量)およびピリジン(48μl, 0.588mol, 1.2当量)を添加し、混合物を65 ℃で一夜加熱した。混合物を室温まで放冷し、ジオキサン中の4M HCl(2ml)を添加した。撹拌を室温で一夜継続した。沈殿した黄色固体を濾過により集めてTHFで洗浄した。固体をNaHCO3水溶液(4ml)およびDCM (2ml)で摩砕処理した。溶液から少量の褐色のゴム状物質が残った。ゴム状物質を濾過により集め、水およびエーテルで洗浄した。水性の濾液を酢酸エチル(3 x 10ml)で抽出し、抽出物を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。抽出した生成物を濾過からのゴム状物質と合わせ、シリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の10〜12% MeOHの勾配で溶離して精製した。生成物を含む画分を蒸発させると表題化合物が白色固体として得られた(27mg, 収率10%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO + d4-AcOD) δ 3.13 - 3.21 (m, 4H), 3.33 - 3.40 (m, 4H), 3.68 (s, 6H), 5.02 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.52 (d, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H). MS: m/z 438 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.130 μM。
実施例７５
4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル 5-アミノ-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボキシレート(176 mg, 0.50 mmol)およびtert-ブチル 4-(4-メトキシカルボニルフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(168 mg, 0.60 mmol)を乾燥THF (5 ml)に溶解した。NaHMDS (THF中1 M, 0.754 ml)を窒素の下で滴加し、混合物を室温で1時間撹拌した。追加の量のNaHMDS (THF中1M, 0.754 ml)を添加し、反応混合物を窒素の下で30分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl (水溶液)で中和し、水(20 ml)で希釈し、酢酸エチル(3 x 30 ml)で抽出した。抽出物を合わてMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜3% MeOHで溶離して精製した。画分を蒸発させると褐色の油(51 mg)が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜1% MeOHで溶離して再精製した。純粋な画分を合わせて蒸発させ、残留物をTHF (10 ml)に溶解した。ジオキサン中の4M HCl(1.5 ml, 1.5 mmol)を添加し、溶液を室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させると表題化合物(18.7 mg, 6.5 %)が白色固体として得られた; 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.01 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.38 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 10.49 (s, 1H). MS: m/z = 452 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.0085 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 4-(4-メトキシカルボニルフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートは、下記のように製造した:
4-ヨード安息香酸メチル(1.00 g, 3.82 mmol, 1.0当量)をDMFに溶解し、tert-ブチル 1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(765 mg, 3.82 mmol, 1.0当量)、炭酸セシウム(2.49 g, 7.63 mmol, 2.0当量)、2-アセチルシクロヘキサノン(101 μl, 0.76 mmol, 0.20当量[20 mol%])およびヨウ化銅(37 mg, 0.19 mmol, 0.05当量[5 mol%])を添加した。反応混合物を90 ℃において窒素の下で7時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、DCM (50 ml)に溶解し、水(20 ml)、飽和塩化アンモニウム溶液(20 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜1% MeOHで溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、真空下で乾燥させるとtert-ブチル 4-(4-メトキシカルボニルフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(168 mg, 13%)が黄色の油として得られた。
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.12 (s, 5H), 1.24 (s, 4H), 1.72 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.49 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.72 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H) MS: m/z = 335 (MH+)。
tert-ブチル 5-アミノ-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボキシレートは、下記のように製造した:
水(44.8 ml)に溶解した水酸化カリウム(11.19g, 199.4 mmol)を、5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン(7.121 g)をジクロロメタン(40 ml)に溶解した溶液に添加した。DCM (35 ml)に溶解した(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル tert-ブチル カルボネート(6.8 g, 31.2 mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間強く撹拌した。反応混合物を分離し、有機層を水(2 x 15 ml)およびブライン(2 x 15 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて真空下で乾燥させるとtert-ブチル 5-アミノ-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボキシレート(8.70 g, 99%)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.55 (s, 9H), 3.75 (s, 6H), 4.93 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 2H). MS: m/z = 350 (MH+)。
実施例７６
N-[5-[2-[5-(ジメチルアミノメチル)-2-フリル]エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
水酸化カリウムの溶液(水中4.5M, 1.8ml, 8.10mmol, 8.10当量)を、5-(2-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-フリル}エチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(235mg, 1.0mmol, 1.0当量)のジクロロメタン中における撹拌溶液に室温で添加した。次いでジ-tert-ブチル ジカルボネート(230 mg, 1.05 mmol, 1.05当量)のジクロロメタン(2.0ml)中における溶液を添加し、反応混合物を18時間強く撹拌した。反応混合物を分液漏斗の中に注ぎ、層を分離した。ジクロロメタン層を水(10ml)および飽和ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去するとtert-ブチル 5-アミノ-3-(2-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-フリル}エチル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートが金色の油として得られた(320mg)。
この物質の一部を、それ以上精製せずに下記のように用いた:
ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1.0 M, 0.7ml, 0.69mmol, 1.50当量)を、tert-ブチル 5-アミノ-3-(2-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-フリル}エチル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(粗製物質154mg, 0.46mmol, 1.0当量)およびメチル 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(130mg, 0.55mmol, 1.20当量)の乾燥テトラヒドロフラン(1.0 ml)中における撹拌溶液に、室温において窒素の下で滴加した。混合物を室温で一夜放置し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させると粗生成物が褐色のゴム状物質として得られた。このゴム状物質をメタノール(5ml)に溶解し、溶液をSCX-2カラムに入れた。カラムを、10%の水を含むメタノールで十分に洗浄した。次いでカラムをメタノール中の2.0M 無水アンモニアで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させると褐色のゴム状物質235mgが得られた。この物質をさらにシリカカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノール(アンモニアを2Mで含む)の3〜10%勾配で溶離して精製した。純粋な生成物の画分を合わせて蒸発させると薄茶色のゴム状物質32.9mgが得られた。この物質をさらに逆相分取HPLC(塩基性)により、1%水酸化アンモニウムを含む水溶液中のアセトニトリルの30〜50%勾配を用いて精製した。純粋な画分を選んで蒸発させると表題化合物が固体として得られた。(8mg, 収率4%); 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (6H, d), 2.26 (3H, s), 2.48 (4H, t), 2.88 - 2.96 (4H, m), 3.30 (4H, t), 3.39 (2H, s), 6.03 (1H, d), 6.12 (1H, d), 6.95 (2H, d), 7.88 (2H, d), 9.95 (1H, broad s), 11.80 (1H, broad s). MS: m/z 437 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.34 μM。
出発物質として用いた5-(2-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-フリル}エチル)-1H-ピラゾール-3-アミンは、下記のように製造した:
アセトニトリル(0.258ml, 4.88mmol)を、水素化ナトリウム(196mg鉱油中分散液, 4.88mmol)の無水ジオキサン(15ml)中におけるスラリーに添加し、混合物を室温において窒素雰囲気下で5分間撹拌した。次いでエチル 3-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-フリル}プロパノエート(917mg, 4.07mmol)を添加し、反応物を18時間還流した。混合物を室温に冷却し、エタノール(1.9ml)、続いてヒドラジン塩酸塩(558mg, 8.14mmol)を添加した。混合物を1時間還流した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を10%メタノールを含むジクロロメタン(50mL)に溶解し、不溶性の不純物を濾過して除いた。濾液を蒸発させると粗生成物が金色の油1.07gとして得られた。この物質をシリカカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノール(アンモニアを2Mで含む)の0〜10%勾配で溶離して精製した。純粋な生成物の画分を合わせて蒸発させると透明な油が得られた。(520mg, 収率55%); 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ2.16 (6H, s), 2.70 - 2.74 (2H, m), 2.81 - 2.85 (2H, m), 3.40 (2H , s), 5.20 (1H, s), 6.03 (1H, d), 6.15 (1H, d). MS: m/z 235 (MH+)。
出発物質として用いたエチル 3-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-フリル}プロパノエートは、下記のように製造した:
エチル 3-(2-フラニル)プロピオネート(12.11g, 72.0mmol)、ジメチルアンモニウムクロリド(6.76g, 82.8mmol)、37%水性ホルムアルデヒド(6.43g, 79.2 mmol)の酢酸(75ml)中における混合物を、室温で溶液が形成されるまで撹拌した。溶液を44時間放置した。混合物を蒸発させると油になった。これを水に懸濁し、酢酸エチル(2 x 250ml)で抽出した。水層(生成物を含む)を4M水酸化ナトリウム溶液でpH11に塩基性化し、次いで酢酸エチル(2 x 250ml)中に抽出した。これらの抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると粗生成物が暗褐色の油6.5gとして得られた。この物質をシリカカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノール(アンモニアを2Mで含む)の0〜10%勾配で溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させると薄茶色の油(3.44g)が得られた。この物質をシリカカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノール(アンモニアを2Mで含む)の0〜5%勾配で溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させると薄茶色の油が得られた(1.36g, 収率8%)；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t), 2.29 (6H, s), 2.62 - 2.65 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.47 (2H, s), 4.11 - 4.15 (2H, m), 5.95 (1H, d), 6.11 (1H, d). MS: m/z 226 (MH+)。
実施例７７
N-[5-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
tert-ブチル 5-アミノ-3-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルエチル)ピラゾール-1-カルボキシレート(229mg, 0.69mmol, 1.0当量)のピリジン(5ml)中における撹拌溶液に、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルクロリド(181mg, 0.76mmol, 1.1当量)を5 ℃で添加した。反応混合物を60 ℃で24時間撹拌した。この時間の後、混合物を濃縮し、DCM (10ml)に再溶解した。トリフルオロ酢酸(464μl, 6.25mmol, 8.25当量)を添加し、反応混合物を25 ℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC(塩基性)により、1%水酸化アンモニウムを含む水溶液中のアセトニトリルの30〜50%勾配を用いて精製した。純粋な画分を合わせて蒸発させると表題化合物が白色固体として得られた。(12mg, 4%); 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.28 (s, 3H), 2.49 (t, 2H), 2.89 (s, 2H), 3.31 - 3.37 (m, 8H), 6.01 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 10.36 (s, 1H), 12.11 (s, 1H); MS: m/z 434 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.14 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルエチル)ピラゾール-1-カルボキシレートは、下記のように製造した:
5-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルエチル)-2H-ピラゾール-3-アミンのDCM (10ml)中における撹拌溶液に、4.5M KOH水溶液(1.9ml, 8.66mmol, 8当量)を添加した。次いでBOC2O (464 mg, 2.12mmol, 1.05当量)のDCM (2 mL)中における溶液を添加し、反応混合物を3時間強く撹拌した。反応混合物を分液漏斗の中に注ぎ、層を分離した。有機層を水(10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して溶媒を蒸発させると表題化合物が白色固体として得られた。(325mg, 91%); 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 1.55 (s, 9H), 2.58 - 2.64 (m, 2H), 2.73 - 2.78 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.21 (s, 2H), 6.68 - 6.71 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.85 (d, 1H)。
出発物質として用いた5-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルエチル)-2H-ピラゾール-3-アミンは、下記のように製造した:
出発物質として用いた5-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルエチル)-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例１１における5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンに類似した方法で製造した。生成物を黄色の油として得た。(3.04g, 収率44%)；
1H NMR (300.132 MHz, DMSO): δ 2.63-2.79 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.77-6.81 (m, 2H). MS: m/z 232 (MH+)。
実施例７８
N-[5-[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
実施例７７の化合物に類似した方法で、tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレート(240mg, 0.69mmol, 1当量)を出発物質として用いて製造し、表題化合物を白色固体として得た。(27mg, 9%);
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.23 (s, 3H), 2.43 - 2.46 (m, 4H), 2.80 - 2.88 (m, 4H), 3.26 - 3.29 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.72 - 6.77 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 10.29 (s, 1H), 12.06 (s, 1H)
MS: m/z 450 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.47 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例７７におけるtert-ブチル 5-アミノ-3-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルエチル)ピラゾール-1-カルボキシレートに類似した方法で、5-[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(200mg, 0.87mmol, 1当量)を出発物質として用いて製造し、表題化合物を白色固体として得た。(283mg, 94%)；
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 1.60 (s, 9H), 2.61 - 2.67 (m, 2H), 2.79 - 2.84 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.75 - 6.79 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.92 (d, 1H)。
出発物質として用いた5-[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、下記のように製造した:
水素化ナトリウム(60%, 0.240g, 6mmol)を、メチル 3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロパノエート(1.125g, 5mmol)の乾燥アセトニトリル(0.314ml, 6mmol)中の1,4 ジオキサン(25 ml)中における撹拌溶液に窒素の下で添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで窒素の下で18時間加熱還流した。この時間の後、混合物を室温まで冷却すると沈殿が形成された。エタノール(2 ml)、続いてヒドラジン一塩酸塩(0.686g, 10mmol)を添加した。混合物を4時間加熱還流した。この時間に、沈殿が溶解し固体が生じた。濾過した後、反応混合物を真空下で濃縮し、2N HClおよび酢酸エチル(それぞれ25ml)の間で分配した。水層を水酸化アンモニウム溶液でpH 8に塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させた。これを濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると橙色の油が得られた(0.690g, 56 %)。
出発物質として用いた4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルクロリドは実施例６１に従って製造した。
実施例７９
N-[5-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
実施例７７の化合物に類似した方法で、tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレート(229mg, 0.69mmol, 1当量)を出発物質として用いて製造し、表題化合物を白色固体として得た。(15mg, 5%); 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.26 (s, 3H), 2.72 - 2.83 (m, 5H), 2.88 (t, 4H), 3.41 (t, 4H), 3.69 (s, 3H), 5.70 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.65 - 6.73 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.91 (d, 2H) [NB: 酢酸-D4を添加した]
MS: m/z434 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.2 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)エチル]ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例７７におけるtert-ブチル 5-アミノ-3-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルエチル)ピラゾール-1-カルボキシレートに類似した方法で、5-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(214mg, 0.87mmol, 1当量)を出発物質として用いて製造し、表題化合物を白色固体として得た。(256mg, 89%)；
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 1.60 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.58 - 2.64 (m, 2H), 2.76 - 2.81 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.70 - 6.74 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.13 (d, 1H)。
出発物質として用いた5-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、下記のように製造した:
出発物質として用いた5-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例１１において5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンを合成するために用いた方法に類似した方法で、メチル 3-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)プロパノエートを出発物質として用いて製造し、5-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンを赤色固体として得た。MS: m/z 232 (MH+)。
出発物質として用いた4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルクロリドは実施例６１に従って製造した。
実施例８０
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミドは実施例９４のように製造したが、THF (5ml)中のメチル 4-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(221 mg, 0.84 mmol)、tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(244mg, 0.7 mmol)および1M NaHMDS (1.13 ml, 1.13mmol)から出発した。粗生成物を逆相分取HPLC(塩基性)により、1% 0.880アンモニアを含む水中のアセトニトリルの34〜54%勾配を用いて精製した。純粋な画分を選んで蒸発させると表題化合物が白色固体として得られた(34 mg, 10%); 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (6H, d), 2.22 (2H, t), 2.53 (2H, d), 2.82 (2H, t), 2.87 (4H, s), 3.71 (1H, s), 3.73 (7H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 6.94 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.27 (1H, s), 12.07 (1H,s).
MS: m/z 464 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.011 μM。
2,6-ジメチルピペラジン(3.43 g, 30.00 mmol)を、窒素の下で120℃に温められたDMSO (10 mL)中の4-フルオロ安息香酸エチル(1.101 mL, 7.5 mmol)に添加した。得られた溶液を120℃で20時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、1% 0.880アンモニアを含むジクロロメタン中の10%メタノールで溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとエチル 4-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(1.490 g, 76 %)が無色の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.15 (6H, d), 1.37 (3H, t), 2.39 (1H, d), 2.42 (1H, d), 2.97 - 3.05 (2H, m), 3.65 - 3.69 (2H, m), 4.33 (2H, q), 6.84 - 6.87 (2H, m), 7.90 - 7.93 (2H, m) - NHは観察されなかった。 MS: m/z = 264 (MH+)。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２のように製造した。
実施例８１
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミドは実施例９４のように製造したが、THF (5ml)中のメチル 4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(221 mg, 0.84 mmol)、tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(244mg, 0.7 mmol)および1M NaHMDS (1.13 ml, 1.13mmol)から出発した。粗生成物を逆相分取HPLC(塩基性)により、1% 0.880水酸化アンモニウムを含む水中のアセトニトリルの38〜58%勾配を用いて精製した。純粋な画分を選んで蒸発させると表題化合物が白色固体として得られた(63 mg, 19%); 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d), 1.89 - 1.90 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.35 - 2.40 (1H, m), 2.64 - 2.68 (1H, m), 2.86-2.91 (1H, m), 2.89 (4H, t), 3.00 (1H, s), 3.64 - 3.68 (2H, m), 3.74 (6H, s), 6.32 (1H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.94 - 6.96 (2H, m), 7.86 - 7.88 (2H, m). MS: m/z 464 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.04 μM。
1,2-ジメチル-ピペラジン(0.914 g, 8.00 mmol)および4-フルオロ安息香酸エチル(0.587 mL, 4 mmol)をDMA (6 mL)に溶解し、マイクロ波チューブの中に密封した。反応物をマイクロ波反応器中で150℃に90分間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM(1% 0.880アンモニアを含む)中の5 % MeOHで溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとエチル 4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.380 g, 36.2 %)が無色のろう状の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.15 (3H, d), 1.37 (3H, t), 2.20 - 2.25 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.37 - 2.41 (1H, m), 2.61 - 2.67 (1H, m), 2.87 - 2.92 (1H, m), 2.99 - 3.06 (1H, m), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.65 - 3.70 (1H, m), 4.33 (2H, q), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.90 - 7.94 (2H, m). MS: m/z = 263 (MH+)。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２のように製造した。
実施例８２
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-ヨード-ベンズアミド
トリフルオロ酢酸(3.85 mL, 50.02 mmol)を、DCM (10 mL)中のtert-ブチル 3-(3,5-ジメトキシフェネチル)-5-(4-ヨードベンズアミド)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(288mg, 0.5 mmol)に室温で一度に添加した。得られた溶液を24時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、MeOH (5 mL)に再溶解した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから3.5M NH3/メタノールを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると黄褐色の固体が得られた。固体をDCMで摩砕処理すると表題化合物(58.0 mg, 24.3 %)が白色固体として得られた; 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.47 (1H, s), 7.77 (2H, d), 7.87 (2H, d), 10.73 (1H, s), 12.17 (1H, s).
MS m/z: 478 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.021 μM。
出発物質として用いたTert-ブチル 3-(3,5-ジメトキシフェネチル)-5-(4-ヨードベンズアミド)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートは、下記のように製造した:
4-ヨードベンゾイルクロリド(1.332 g, 5.00 mmol)をDCM (15 mL)中のtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(1.737 g, 5 mmol)およびピリジン(0.445 mL, 5.50 mmol)に添加した。得られた懸濁液を25℃で24時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、EtOAc (25 mL)に再溶解し、水(10 mL)および飽和ブライン(10 mL)で順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗生成物が得られた；
粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の5〜20% EtOAcの勾配を用いて溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとtert-ブチル 3-(3,5-ジメトキシフェネチル)-5-(4-ヨードベンズアミド)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(1.187 g, 41.1 %)が白色固体として得られた；1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.70 (9H, s), 2.95 (4H, s), 3.78 (6H, s), 6.32 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.91 (1H, s), 7.64 - 7.67 (2H, m), 7.88 - 7.90 (2H, m), 11.13 (1H, s). MS m/z: 478 (MH+)。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２のように製造した。
実施例８３
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-2-[(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチルアミノ]ベンズアミド
NaHMDS (THF中1M溶液, 0.83ml, 0.828mmol, 2.5当量)を、THF (4ml)中において窒素の下で撹拌されるtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(90mg, 0.364mmol, 1.1当量)およびメチル 2-{[(3-メチルイソキサゾール-5-イル)メチル]アミノ}-ベンゾエート(115mg, 0.331mmol, 1当量)の溶液に滴加した。溶液を室温で50分間撹拌した。溶液を飽和NH4Cl水溶液で停止し、水(5ml)で希釈し、酢酸エチル(3 x 8ml)で抽出した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜1.5% MeOHの勾配で溶離して精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、さらに逆相分取HPLC精製により、MeCN/H2O + 0.1% TFAの勾配で溶離して精製すると表題化合物が灰白色固体として得られた(16mg, 収率10%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.20 (s, 3H), 2.88 (s, 4H), 3.73 (s, 6H), 4.57 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.33 (t, 1H), 6.41 (bs, 1H), 6.43 (d, 3H), 6.65 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 1H), 8.10 (bs, 1H), 10.50 (s, 1H). MS: m/z 462 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 1.0 μM。
出発物質として用いたメチル 2-{[(3-メチルイソキサゾール-5-イル)メチル]アミノ}-ベンゾエートは、下記のように製造した:
1-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)メタンアミン(155mg, 1.37mmol, 1.2当量)、リン酸カリウム(341mg, 1.60mmol, 1.4当量)、S-Phos (95mg, 0.230mmol, 0.2当量)およびPd2dba3(13mg, 0.06mmol, 0.05当量)をトルエン(5ml)中で、窒素の下で撹拌した。2-ヨード安息香酸メチル(300mg, 1.14mmol, 1当量)を添加し、混合物を室温で3日間、次いで90℃で6時間撹拌した。反応混合物を放冷し、水(100ml)に注入し、酢酸エチル(3 x 60ml)で抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残留したゴム状の油をエーテルで摩砕処理した結果、少量の黄色固体が沈殿し、これを濾過して除いた。濾液を蒸発させ、メタノールで再び摩砕処理し、二度目の沈殿を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、次いでシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCMで溶離して精製した。生成物の画分を蒸発させるとメチル 2-{[(3-メチルイソキサゾール-5-イル)メチル]アミノ}-ベンゾエートが黄色い油性のゴム状物質として得られた(128mg, 収率45%); 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 2.25 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.53 (d, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.62 - 6.70 (m, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.92 - 7.96 (m, 1H), 8.19 (t, 1H). MS: m/z 247 (MH+)。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２のように製造した。
実施例８４
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド
NaHMDS (1.500 ml, 1.50 mmol)のTHF (1.0M)中における溶液を、窒素の下で0℃に冷却したtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(0.347 g, 1.0 mmol)およびメチル 6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(0.284 g, 1.20 mmol)のTHF (5.00 ml)中における撹拌溶液に添加した；
得られた溶液を周囲温度で70分間撹拌した。次いで混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した(1:2)飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分配した。固体を濾過して除くと粗生成物が白色固体として得られた。これを分取LCMSにより、水(0.1% TFAを含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.127 g, 28.1 %)が白色固体として得られた; 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) δ 2.69 (3H, s), 2.89 - 2.95 (4H, m), 3.07 - 3.08 (4H, m), 3.75 (6H, s), 3.92 - 3.97 (4H, m), 6.34 (1H, s), 6.42 (3H, s), 7.41 (1H, d), 8.00 (1H, d)
MS: m/z 452 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.39 μM。
出発物質として用いたメチル 6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシレートは、下記のように製造した:
6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(221 mg, 1.00 mmol)の水酸化ナトリウム(2.0M水溶液) (10.000 mL, 20.00 mmol)中における懸濁液を、還流しながら3時間撹拌し、次いで室温まで放冷した。反応混合物を2M HCl (10mL)および飽和NaHCO3の添加によりpH7に調節した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCX2カラムを用いて精製した。目的生成物をカラムからメタノールを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸が白色固体として得られた。この物質を0℃でメタノール(10.00 ml)に懸濁し、塩化チオニル(0.729 ml, 10.00 mmol)で5分間かけて処理した。得られた懸濁液を周囲温度で18時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液を塩基性になるまで添加し、次いで混合物を酢酸エチル(2 x 75mL)で抽出した。溶液をさらに1-ブタノール(100mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて蒸発乾固させるとメチル 6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシレートが白色固体212mgとして得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 2.43 (4H, t), 3.74 (4H, t), 3.88 (3H, s), 7.30 (1H, d), 7.84 (1H, d)
MS: m/z 237 (MH+)。
出発物質として用いた6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミドは、下記のように製造した:
6-クロロピリダジン-3-カルボキサミド(0.315 g, 2 mmol)および1-メチルピペラジン(0.555 ml, 5.00 mmol)を2-プロパノール(2.000 ml)に懸濁し、マイクロ波チューブの中に密封した。反応物をマイクロ波反応器中で130℃に30分間加熱し、周囲温度まで放冷した。得られた沈殿を濾過により集め、2-プロパノール(10 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.333 g, 75 %)が白色固体として得られ、これをそれ以上精製せずに用いた。粗生成物のサンプル(100mg)を分取LCMSにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(54mg)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 2.44 (4H, t), 3.71 (4H, t), 7.34 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.84 (1H, d), 8.11 (1H, s)
MS: m/z 222 (MH+)。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２のように製造した。
実施例８５
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
NaHMDSのTHF中における溶液(1.0M) (2.100 ml, 2.10 mmol)を、tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(0.486 g, 1.4 mmol)およびメチル 2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(0.397 g, 1.68 mmol)のTHF (7.00 ml, -20℃に冷却)中における撹拌溶液に、窒素の下で5分間かけて添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。混合物を90分間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。NaHMDS (2.100 ml, 2.10 mmol)をさらに添加し、混合物を70分間撹拌した。混合物を96時間放置し、次いで酢酸エチルおよび2.0M塩酸水溶液の間で分配した。水層を分離し、50%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、次いで酢酸エチル(75 mL)で抽出した。有機層を飽和ブライン(50 mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物を分取LCMSにより、水(1%アンモニアを含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(4.00 mg, 0.633 %)が白色固体として得られた; 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) δ 2.34 (3H, s), 2.53 (4H, t), 2.90 (4H, t), 3.74 (6H, s), 3.89 (4H, t), 6.33 (1H, t), 6.35 (1H, s), 6.42 (2H, d), 8.89 (2H, s)
MS: m/z 452 (MH+)
FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.118 μM.
FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0149 μM。
出発物質として用いたメチル 2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した:
メチル 2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(0.863 g, 5.0mmol)、N,N-ジエチルエタンアミン(0.697 ml, 5.00 mmol)および1-メチルピペラジン(0.565 ml, 5.09 mmol)を2-プロパノール(10.00 ml)に懸濁し、マイクロ波チューブの中に密封した。反応物をマイクロ波反応器中で100℃に10分間加熱し、室温まで放冷した。沈殿を濾過により集め、EtOH (5 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させるとメチル 2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(0.405 g, 34.3 %)が白色固体として得られ、これをそれ以上精製せずに用いた；
MS: m/z 237 (MH+)。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２のように製造した。
実施例８６
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアミド
NaHMDSの溶液(THF中1M) (2.86 mL, 2.86 mmol)を、メチル 4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ベンゾエート(0.250 g, 0.95 mmol)およびtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(0.397 g, 1.14 mmol)のTHF (2 mL)中における撹拌溶液に、窒素の下で10分間かけて滴加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl (25 mL)に注入し、EtOAc (2 x 25 mL)で抽出し、飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させると粗生成物(0.501 g)が黄色のゴム状物質として得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1%水酸化アンモニウムを含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.257 g, 56.5 %)が黄色固体として得られた; 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (3H, s), 2.25 - 2.40 (4H, m), 2.89 (4H, s), 3.16 - 3.20 (1H, d), 3.32 (4H, s), 3.72 (6H, d), 6.33 (1H, m), 6.42 - 6.44 (2H, d), 7.46 - 7.50 (2H, d), 8.02 - 8.06 (2H, d)
MS: m/z 478 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.096 μM。
出発物質として用いたメチル 4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
オキサリルクロリド(0.533 mL, 6.11 mmol)を、4-(メトキシカルボニル)安息香酸(1 g, 5.55 mmol)のDCM (20 mL)中における撹拌懸濁液に、窒素の下で滴加した。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した。DMF (0.05 mL)を窒素の下で滴加した。得られた懸濁液を90分間撹拌した。1-メチルピペラジン(0.554 mL, 5.00 mmol)およびピリジン(1.211 mL, 14.99 mmol)のDCM (15 mL)中における溶液を、窒素の下で0℃において60分間かけて滴加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させると粗生成物(1.791 g)が暗橙色固体として得られた。固体をDCMに再溶解し、NaHCO3で洗浄した。有機層を蒸発乾固させるとメチル 4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ベンゾエート(0.890 g, 61.1 %)が橙色のゴム状物質として得られ、これを放置すると凝固した。それ以上精製せずに用いた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.78 (4H, s), 3.43 (4H, s), 7.42 - 7.45 (2H, m), 8.04 - 8.06 (2H, m)
MS: m/z 263 (MH+)。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２のように製造した。
実施例８７
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)ベンズアミドは実施例９４のように製造したが、THF (5ml)中のメチル 4-(4-プロパン-2-イル-ピペリジン-1-イル)ベンゾエート(methyl 4-(4-propan-2-yl-piperizin-1-yl)benzoate) (263 mg, 0.84 mmol)、tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(244mg, 0.7 mmol)および1M NaHMDS (1.13 ml, 1.13mmol)から出発した。粗生成物を逆相分取HPLC(塩基性)により、1% 0.880アンモニアを含む水中のアセトニトリルの38〜58%勾配を用いて精製した。純粋な画分を選んで蒸発させると表題化合物が白色固体として得られた(18 mg, 5%); 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (6H, d), 2.55 - 2.61 (4H, m), 2.65 - 2.76 (1H, m), 2.89 (2H, s), 3.21 - 3.28 (4H, s), 3.31 (2H, s), 3.72 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.45 (1H, s), 6.95 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.29 (1H, s), 12.07 (1H, s)
MS: m/z 478 (MH+).
nの平均=5、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.0004 μM。
出発物質として用いたメチル 4-(4-プロパン-2-イル-ピペリジン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.014g, 0.02 mmol)を、1-イソプロピルピペラジン(0.151 g, 1.18 mmol)、メチル 4-ブロモベンゾエート(0.215 g, 1 mmol)、炭酸カリウム(0.193g, 1.4 mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(0.012 g, 0.03 mmol)のDME (4 mL)中における脱酸素した懸濁液に添加し、マイクロ波チューブの中に密封した。反応物をマイクロ波反応器中で130℃に10分間加熱し、室温まで放冷した。反応混合物を蒸発乾固させ、EtOAc (25 mL)に再溶解し、水(15 mL)および飽和ブライン(15 mL)で順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の5% MeOHで溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとメチル 4-(4-プロパン-2-イル-ピペリジン-1-イル)ベンゾエート(0.170 g, 64.8 %)が黄褐色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.09 (6H, d), 2.66 (4H, t), 2.73 (1H, q), 3.34 (4H, t), 3.86 (3H, s), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS: m/z 264 (MH+)。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２のように製造した。
実施例８８
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドは実施例９４のように製造したが、THF (5ml)中のエチル 4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(193 mg, 0.7 mmol)、tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート( 292mg, 0.84 mmol)および1M NaHMDS (1.23 ml, 1.23mmol)から出発した。粗生成物を逆相分取HPLC(酸性)により、0.1% TFAを含む水中のアセトニトリルの16〜36%勾配を用いて精製した。純粋な画分を中和して蒸発させると表題化合物が白色固体として得られた(40 mg, 12%); 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6 + d4 酢酸) δ 0.46 (2H, d), 0.50 (2H, d), 1.79 - 1.84 (1H, m), 2.78 (4H, t), 2.90 (4H, s), 3.24-3.31 (4H, m), 3.75 (6H, s), 6.32 (1H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.94 - 6.96 (2H, m), 7.86 - 7.88 (2H, m).
FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.156 μM.
FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00077 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２のように製造した。
出発物質として用いたエチル 4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
4-フルオロ安息香酸エチル(0.153 mL, 1.04 mmol)および1-シクロプロピルピペラジン(0.2637 g, 2.09 mmol)をDMA (2 mL)に溶解し、マイクロ波チューブの中に密封した。反応物をマイクロ波反応器中で150℃に90分間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を蒸発させると褐色のゴム状物質が得られ、これを放置すると凝固した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の10% MeOH(0.1%水性アンモニアを含む)で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると、不純な生成物が黄色固体として得られた。不純な生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜2.5% MeOHの勾配で溶離して再度生成した。純粋な画分を蒸発乾固させるとエチル 4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.096 g, 33.6 %)がベージュ色の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.45 - 0.52 (5H, m), 1.36 (3H, t), 2.75 (4H, t), 3.29 (4H, t), 4.32 (2H, q), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.90 - 7.93 (2H, m)
m/z (ES+) (M+H)+ = 275。
出発物質として用いた1-シクロプロピルピペラジンは、下記のように製造した:
tert-ブチル 4-シクロプロピルピペラジン-1-カルボキシレート(0.792 g, 3.50 mmol)の、1,4-ジオキサン中4M HCl(4.37 mL, 17.50 mmol)中における溶液を、室温で3時間窒素の下で撹拌した。反応混合物を濾過し、エーテルで洗浄すると、1-シクロプロピルピペラジン(0.659 g)の粗製物質が白色固体として得られた。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから3.5M NH3/MeOHを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると1-シクロプロピルピペラジン(0.264 g, 59.7 %)が黄色の油として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.30 (2H, m), 0.35 - 0.40 (2H, m), 1.54 - 1.60 (1H, m), 2.43 (4H, t), 2.60 - 2.65 (4H, t), 3.30 (1H, s)。
出発物質として用いたtert-ブチル 4-シクロプロピルピペラジン-1-カルボキシレートは、下記のように製造した:
MeOH (0.3 mL)、((1-エトキシシクロプロピル)オキシ)トリメチルシラン(2 g, 11.47 mmol)および酢酸(1.051 mL, 18.35 mmol)を、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(1.068 g, 5.735 mmol)のTHF (40 mL)中における撹拌溶液に窒素の下で添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.541 g, 8.60 mmol)を10分間かけて一部ずつ添加した。得られた混合物を60℃で24時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、水(80 mL)および1M HCl (25 mL)と混合した。溶液をEtOAc (2 x 50 mL)で洗浄し、水層をK2CO3で塩基性化し、EtOAc (2 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和ブライン(30 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させるとtert-ブチル 4-シクロプロピルピペラジン-1-カルボキシレート(0.792 g, 61.1 %)が無色の油として得られ、これを放置すると結晶化した；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.30 - 0.34 (2H, m), 0.40 - 0.44 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.60 - 1.65 (1H, m), 2.47 (4H, t), 3.26 (4H, t)。
実施例８９
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドは実施例９４のように製造したが、THF (5ml)中のエチル 4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(ethyl 4-(4-cyclobutyllpiperazin-1-yl)benzoate)(202 mg, 0.7 mmol)、tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(292mg, 0.84 mmol)および1M NaHMDS (1.23 ml, 1.23mmol)から出発した。粗生成物を逆相分取HPLC(塩基性)により、1% 0.880アンモニアを含む水中のアセトニトリルの39〜59%勾配を用いて精製した。純粋な画分を合わせて蒸発させると表題化合物が得られた(21 mg, 6%); 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.71 (2H, m), 1.81 - 1.86 (2H, m), 1.99 - 2.02 (2H, m), 2.38 (4H, t), 2.75 (1H, s), 2.85 - 2.87 (4H, m), 3.26 - 3.27 (4H, m), 3.72 (6H, d), 6.33 (1H, t), 6.42 - 6.43 (2H, m), 6.45 (1H, s), 6.95 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.29 (1H, s), 12.07 (1H, s). MS = m/z 490 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.009 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２のように製造した。
出発物質として用いたエチル 4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
4-フルオロ安息香酸エチル(0.225 mL, 1.53 mmol)および1-シクロブチルピペラジン(0.430 g, 3.07 mmol)をDMA (3 mL)に溶解し、マイクロ波チューブ中に密封した。反応物をマイクロ波反応器中で150℃で90分間加熱し、室温まで冷却した。反応は完了していなかったので、それを150℃でさらに1時間再加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜2.5% MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとエチル 4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.050 g, 11.31 %)が黄色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t), 1.65 - 1.70 (2H, m), 1.86 (2H, t), 2.00 (2H, q), 2.41 (4H, d), 2.68 - 2.75 (1H, m), 3.27 (4H, t), 4.25 (2H, q), 6.79 (2H, d), 7.85 (2H, d). MS= m/z = 289 (MH+)。
出発物質として用いた1-シクロブチルピペラジンは、下記のように製造した:
トリフルオロ酢酸(7.84 mL, 101.73 mmol)を、窒素の下で0℃に冷却したtert-ブチル 4-シクロブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.445 g, 10.17 mmol)のDCM (25 mL)中における撹拌溶液に添加し、20℃で24時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、DCM (30 mL)で希釈した。次いでこれを飽和NaHCO3 (2 x 10 mL)で洗浄し、有機層を蒸発乾固させた。生成物が水層中にまだ存在したので、これを2M NaOHで塩基性化し、DCM (3 x 10 mL)およびEtOAc (1 x 10 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて蒸発乾固させると1-シクロブチルピペラジン(0.430 g, 30.1 %)が得られた。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 - 1.67 (2H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 1.93 - 1.97 (2H, m), 2.25 (4H, s), 2.57 - 2.60 (1H, d), 2.82 (4H, t)。
出発物質として用いたtert-ブチル 4-シクロブチルピペラジン-1-カルボキシレートは、下記のように製造した:
水(0.3 mL)、シクロブタノン(2.000 g, 28.53 mmol)および酢酸(3.48 mL, 60.86 mmol) を、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(3.54 g, 19.02 mmol)のTHF (40 mL)中における撹拌溶液に窒素の下で添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.793 g, 28.53 mmol)を10分間かけて一部ずつ添加した。得られた混合物を60℃で19時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、水(80 mL)および1M HCl (25 mL)と混合した。溶液をEtOAc (2 x 50 mL)で洗浄し、K2CO3で塩基性化し、EtOAc (2 x 30 mL)で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させると純粋なtert-ブチル 4-シクロブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.445 g, 53.5 %)が無色の油として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 1.60 - 1.65 (2H, m), 1.75 - 1.80 (1H, m), 1.90 - 2.00 (2H, m), 2.17 (1H, t), 2.65 - 2.75 (1H, m), 3.30 (4H, d). MS = m/z 241 (MH+)。
実施例９０
4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドは実施例９４のように製造したが、THF (5ml)中のメチル 4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(221 mg, 0.84 mmol)、tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(244mg, 0.7 mmol)および1M NaHMDS (1.13 ml, 1.13mmol)から出発した。粗生成物を逆相分取HPLC(塩基性)により、1% 0.880アンモニアを含む水中のアセトニトリルの31〜51%勾配を用いて精製した。純粋な画分を合わせて蒸発させると表題化合物が白色固体として得られた(3 mg, 1.0%); 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (3H, s), 2.78 (4H, s), 3.28 (2H,s) 3.25 (2H, t), 3.49 - 3.56(4H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.45 (1H, s), 6.99 (2H, d), 7.92 (2H, d), 10.32 (1H, s), 12.08 (1H, s).
MS: m/z 478 (MH+).
nの平均=5、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.056 μM。
1-アセチルピペラジン(0.308 g, 2.40 mmol)、メチル 4-ブロモベンゾエート(0.430 g, 2 mmol)、オルトリン酸三カリウム(0.594 g, 2.80 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル(0.164 g, 0.40 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.092 g, 0.10 mmol) のトルエン(10 mL)中における脱酸素した懸濁液を、100℃で24時間、窒素の下で撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとメチル 4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.295 g, 56.2 %)が黄色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.07 (3H, s), 3.24 - 3.30 (4H, m), 3.56 (2H, t), 3.70 - 3.72 (2H, m), 3.80 (3H, s), 6.78 - 6.81 (2H, m), 7.85 - 7.89 (2H, m). MS: m/z 263 (MH+)。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２のように製造した。
実施例９１
N-[5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
ギ酸(5 mL, 130.36 mmol)およびN-(1-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェネチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(255 mg, 0.47 mmol)の溶液を、85 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固させた。粗生成物を逆相分取HPLC(塩基性)により、1% 0.880アンモニアを含む水中のアセトニトリルの36〜46%勾配を用いて精製した。純粋な画分を合わせて蒸発させると表題化合物(43.0 mg, 18.82 %)が白色固体として得られた; 1H NMR (499.9 MHz, DMSOd6 + CD3CO2D) δ 2.87 (3H, s), 2.88 -2.92 (4H, m), 3.28 - 3.32 (4H, m), 3.39 - 3.42 (4H, m), 3.73 (3H, s), 6.30 (1H, s), 6.71 - 6.74 (1H, m), 6.77 (1H, s0, 6.80 (2H, d), 6.94 - 6.98 (2H, m), 7.16 (1H, t), 7.85 - 7.89 (2H, m).
MS: m/z = 484 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.25 μM。
出発物質として用いたN-(1-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェネチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミドは、下記のように製造した:
メタンスルホニルクロリド(0.042 mL, 0.55 mmol)を、0℃においてN-(1-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェネチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(0.231 g, 0.5 mmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン(0.077 mL, 0.55 mmol)のDCM (4 mL)中における溶液に添加した。得られた溶液を20 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10 ml)で希釈し、濾過して固体をDCM (2 x 10 ml)で洗浄した。有機層を合わせて水(20 ml)および飽和ブライン(20 ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過して蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとN-(1-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェネチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(0.255 g, 94 %)が白色固体として得られた；MS: m/z = 540 (MH+)。
N-(1-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェネチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミドは、下記のように製造した:
トリメチルアルミニウムのトルエン中における2M溶液(6.25 mL, 12.50 mmol)を、1-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェネチル)-1H-ピラゾール-5-アミン(1.367 g, 5.00 mmol)およびエチル 4-(ピペラジン-1-イル)ベンゾエート(1.171 g, 5 mmol)のトルエン(20 mL)中における撹拌溶液に、4℃において窒素の下で5分間かけて滴加した。得られた溶液を20℃で18時間撹拌した。反応混合物をメタノール(20 mL)で停止し、濾過して蒸発させると黄褐色固体が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCMおよび0.1%アンモニア中の0〜10% MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとN-(1-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェネチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(0.520 g, 22.53 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.59 (9H, s), 2.81 - 2.91 (4H, m), 2.96 - 2.99 (4H, m), 3.23 (3H, t), 3.25 - 3.42 (1H, m), 3.72 (3H, s), 6.17 (1H, s), 6.64 - 6.68 (1H, m), 6.73 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.12 (1H, t), 7.38 (1H, s), 7.67 - 7.71 (2H, m)。
ピペラジン(17.23 g, 200.00 mmol)を、窒素の下で120℃に温めたDMSO (50 mL)中の4-フルオロ安息香酸エチル(7.34 mL, 50 mmol)に添加した。得られた溶液を120℃で20時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。生成物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(100 ml)および酢酸エチル(100ml)の間で分配した。これを酢酸エチル(2 x 75 ml)で抽出し、ブライン溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、0.1% 0.880アンモニアを含むジクロロメタン中の10% メタノールで溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると生成物が固体として得られた；
不溶性の固体をDCM (500 ml)中のスラリーにし、1時間撹拌した。この溶液を濾過し、有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させると生成物の大部分が固体として得られた。固体を合わせてエチル 4-(ピペラジン-1-イル)ベンゾエート(9.53 g, 81 %)を得た。1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.28 - 1.32 (3H, m), 2.94 - 2.96 (4H, m), 3.20 - 3.22 (4H, m), 4.26 (2H, q), 6.77 - 6.81 (2H, m), 7.84 - 7.87 (2H, m). MS: m/z = 236 (MH+)。
5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-2-tert-ブチル-ピラゾール-3-アミンは、実施例１３で概説したように製造した。
実施例９２
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
NaHMDSの溶液(THF中1M) (5.91 mL, 5.91 mmol)を、メチル 4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンゾエート(0.4594 g, 1.97 mmol)およびtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(0.821 g, 2.36 mmol)のTHF (4 mL)中における撹拌溶液に、窒素の下で10分間かけて滴加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl (25 mL)に注入し、EtOAc (2 x 75 ml)で抽出し、飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させると粗生成物(1.0719 g)が橙色のゴム状物質として得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.142 g, 16.08 %)が白色固体として得られた;
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 - 1.78 (4H, m), 1.97 - 2.01 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.53 - 2.58 (1H, m), 2.88 - 2.91 (6H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 - 6.44 (3H, m), 7.35 (2H, d), 7.93 (2H, d), 10.57 (1H, s), 12.08 (1H, s)
MS: m/z 449 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.0079 μM。
出発物質として用いたメチル 4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
水(0.2 mL)、パラホルムアルデヒド(0.470 g, 15.64 mmol)および酢酸(0.895 mL, 15.64 mmol)を、4-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ピペリジニウムクロリド(1 g, 3.91 mmol)のTHF (20 mL)中における撹拌懸濁液に、窒素の下で添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.369 g, 5.87 mmol)を10分間かけて一部ずつ添加した。得られた混合物を60℃で19時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、水(20 mL)および1M HCl (5 mL)と混合した。溶液をEtOAc (2 x 15 mL)で洗浄し、K2CO3で塩基性化し、EtOAc (2 x 15 mL)で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させると純粋なメチル 4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンゾエート(0.459 g, 50.4 %)が無色の油として得られ、これを放置すると結晶化した；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 - 1.72 (2H, m), 1.73 - 1.77 (2H, m), 1.96 - 2.03 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.87 - 2.90 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.30 - 4.31 (1H, m), 7.40 (2H, d), 7.88 - 7.91 (2H, m)。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２のように製造した。
実施例９３
4-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
4-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドは実施例９４のように製造したが、THF (5ml)中のメチル 4-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)ベンゾエート(193 mg, 0.7 mmol)、tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(292mg, 0.84 mmol)および1M NaHMDS (1.23 ml, 1.23mmol)から出発した。粗生成物を逆相分取HPLC(塩基性)により、1% 0.880アンモニアを含む水中のアセトニトリルの33〜53%勾配を用いて精製した。純粋な画分を合わせて蒸発させると表題化合物が得られた(34 mg, 10%); 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 - 1.41 (1H, m), 1.67 - 1.77 (2H, m), 1.84 - 1.88 (1H, m), 1.99 - 2.06 (1H, m), 2.09 (1H, t), 2.18 - 2.25 (1H, m), 2.80 - 2.84 (1H, m), 2.87 (4H, s), 3.01 - 3.06 (2H, m), 3.73 (6H, s), 3.80 - 3.83 (1H, m), 3.96 - 3.98 (1H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 - 6.45 (3H, m), 6.97 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.28 (1H, s), 12.07 (1H, s)
MS = m/z 476 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.037 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２のように製造した。
出発物質として用いたメチル 4-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
4-ヨード安息香酸メチル(2.076 g, 7.92 mmol)、炭酸セシウム(5.16 g, 15.85 mmol)、2-アセチルシクロヘキサノン(0.209 mL, 1.58 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.075 g, 0.40 mmol)を、1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(1 g, 7.92 mmol)のDMF (20 mL)中における撹拌溶液に窒素の下で添加した。得られた懸濁液を90℃で20時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、メタノールおよび水の混合物中に再溶解した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから3.5M NH3/MeOHを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(1.243 g, 60.2 %)が褐色のゴム状物質として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 - 1.43 (1H, m), 1.57 - 1.79 (3H, m), 1.81 - 1.89 (1H, m), 1.99 - 2.03 (1H, m), 2.07 (1H, q), 2.16 - 2.23 (1H, m), 2.56 (1H, t), 2.83 - 2.95 (2H, m), 3.00 - 3.05 (2H, m), 3.06 - 3.09 (1H, m), 3.75 - 3.78 (3H, m), 3.86 (1H, t), 3.98 - 4.01 (1H, m), 6.98 - 7.02 (2H, m), 7.77 - 7.80 (2H, m).
MS = m/z 261 (MH+)。
実施例９４
4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
NaHMDSのTHF中における1M溶液(1.13 ml, 1.05 mmol)を、tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(244mg, 0.7 mmol)およびメチル 4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)ベンゾエート(231 mg, 0.84 mmol)のTHF (5ml)中における撹拌溶液に、0℃において窒素の下で5分間かけて添加した。反応混合物を0℃でさらに5分間撹拌し、次いで20℃で18時間撹拌した。追加量のtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(80 mg, 0.23 mmol)を、THF中の1M NaHMDS(1.13 ml, 1.13mmol)と共に添加した。反応混合物をさらに3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(20 ml)で停止し、酢酸エチル(3 x 20 ml)で抽出した。抽出物を飽和ブライン溶液(15 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物を逆相分取HPLC(塩基性)により、1% 0.880水酸化アンモニウムを含む水中のアセトニトリルの38〜58%勾配を用いて精製した。純粋な画分を選んで蒸発させると表題化合物が白色固体として得られた(32 mg, 9%); 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (1H, s), 1.62 (2H, t), 1.72 (1H, d), 1.93 - 1.95 (2H, m), 2.19 - 2.20 (1H, m), 2.44 (1H, s), 2.81 (3H, q), 2.87 (4H, s), 3.28 (1H, s), 3.69 (1H, s), 3.72 (6H, s), 3.77 (1H, d), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.29 (1H, s), 12.07 (1H, s). MS: m/z 490 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.081 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２のように製造した。
出発物質として用いたメチル 4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン(5 g)の、メタノールおよび水の混合物(1:1)中における溶液を、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて遊離塩基に変換した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(1.5224 g, 10.86 mmol)が黄色固体として得られた。
4-ヨード安息香酸メチル(2.84 g, 10.86 mmol)、炭酸セシウム(7.07 g, 21.71 mmol)、2-アセチルシクロヘキサノン(0.286 mL, 2.17 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.103 g, 0.54 mmol)を、2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン(1.5224 g, 10.86 mmol)のDMF (30 mL)中における撹拌溶液に窒素の下で添加した。得られた懸濁液を90 ℃で20時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、メタノールに溶解した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから3.5M NH3/MeOHを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発させると褐色のゴム状物質が得られた。これをシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の5% MeOH (0.1%水酸化アンモニウムを含む)で溶離して再度精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(0.503 g, 16.8 %)が橙色固体として得られた；1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.29 - 1.33 (1H, m), 1.26 - 1.40 (1H, m), 1.62 (1H, d), 1.64 (1H, d), 1.65 - 1.68 (1H, m), 1.69 (1H, s), 1.80 - 1.82 (1H, m), 2.04 - 2.10 (2H, m), 2.32 - 2.39 (1H, m), 2.61 (1H, d), 2.89 (2H, d), 3.01 - 3.08 (1H, m), 3.58 - 3.63 (1H, m), 3.70 - 3.75 (1H, m), 3.86 (3H, s), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS m/z = 275 (MH+)。
実施例９５
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
NaHMDSの溶液(THF中1M) (2.83 mL, 2.83 mmol)を、メチル 4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾエート(0.351 g, 1.41 mmol)およびtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(0.589 g, 1.70 mmol)のTHF (3 mL)中における撹拌溶液に、10分間かけて窒素の下で滴加した。DMA (3 mL)を添加した。得られた溶液を室温で60時間撹拌した。NaHMDSの追加分(1.415 mL, 1.415 mmol)を滴加し、溶液を室温でさらに90分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl (25 mL)に注入し、EtOAc (2 x 25 mL)で抽出し、飽和ブラインで洗浄してMgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させると粗生成物(0.8776 g)が橙色のゴム状物質として得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.034 g, 5.19 %)が白色固体として得られた; 1H NMR (500.0 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (3H, s), 2.34 - 2.37 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.73 (3H, s), 6.32 - 6.33 (1H, t), 6.41 - 6.42 (2H, d), 7.38 - 7.39 (1H, d), 7.90 - 7.92 (1H, d), 10.02 (1H, s), 11.79 (1H, s)
MS: m/z 464 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper、IC50 0.14 μM。
出発物質として用いたメチル 4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
(トリメチルシリル)ジアゾメタンの溶液((0.611 mL, 3.84 mmol)ジエチルエーテル中2.0M)を、4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)安息香酸(0.75 g, 3.20 mmol)のトルエン(21 mL)およびメタノール(7 mL)中における撹拌懸濁液に、10分間かけて窒素の下で滴加した。得られた懸濁液を室温で3時間撹拌した。(トリメチルシリル)ジアゾメタン(1.222 mL, 7.68 mmol)の追加分を滴加し、溶液を室温でさらに18時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させると粗生成物(0.723 g)が白色固体として得られた。これをDCMに溶解し、不溶性物質を濾過して除いた。濾液を蒸発乾固させると粗生成物が得られた。これを再びDCMに溶解し、さらに不溶性物質を濾過して除くとメチル 4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾエート(0.351 g, 44.2 %)が得られ、これを精製せずに用いた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.60 - 2.61 (3H, m), 2.77 (4H, t), 2.99 (4H, s), 3.58 (1H, s), 3.62 (1H, s), 3.85 (2H, d), 7.29 - 7.38 (2H, m), 7.92 - 7.80 (2H, m)
MS: m/z 249 (MH+)。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２のように製造した。
実施例９６
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミドは、実施例９４のような手順に従って製造したが、THF (5ml)中のエチル 4-(3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(310 mg, 0.86 mmol)、tert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(225mg, 0.65mmol)および1M NaHMDS (2.59 ml, 2.59mmol)から出発した。粗生成物を逆相分取HPLC(塩基性)により、1% 0.880アンモニアを含む水中のアセトニトリルの38〜58%勾配を用いて精製した。純粋な画分を選んで蒸発させると表題化合物が白色固体として得られた(23mg, 5.6%);1H NMR (399.99 MHz, CDCl3) δ1.09 (6H, d), 2.17-2.28 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.56 (2H, t), 2.81 - 2.90 (4H, m), 3.48 (2H, d), 3.68 (6H, s), 6.22 (1H, t), 6.28 (2H, s), 6.56 (1H, s), 6.78 (2H, d), 7.68 (2H, d0, 8.86 (1H, s), 9.65 (1H, s). MS: m/z 464 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00054 μM。
出発物質として用いたエチル 4-(3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
チタン(IV)イソプロポキシド(0.598 mL, 2.00 mmol)を、エタノール(5 mL)中のエチル 4-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.262 g, 1 mmol)およびパラホルムアルデヒド(0.120 g, 4.00 mmol)に添加した。得られた溶液を60℃において窒素の下で30分間撹拌した。これを20℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.095 g, 2.5 mmol)を一度に添加した。溶液を60℃で24時間加熱した。反応混合物を0.880アンモニア(0.5 mL)で停止し、濾過し、ジエチルエーテル(2 x 5 mL)で洗浄して有機性抽出物を蒸発させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、0.1%アンモニアを含むDCM中の0〜5% MeOHの勾配で溶離して精製した。画分を蒸発乾固させると油が得られた。これをアセトニトリル(20ml)に溶解し、ポリマーに支持されたイソシアネート樹脂(1mmol/g, 2g)を添加し、懸濁液を一夜撹拌した。樹脂を濾過して除き、溶液を蒸発乾固させるとエチル 4-(3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.310 g, 112 %)が白色固体として得られた；MS: m/z 278 (MH+)。
出発物質として用いたtert-ブチル 5-アミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートは、実施例２のように製造した。
実施例９７
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
トルエン中の2Mトリメチルアルミニウム(1.250 ml, 2.50 mmol)を、エチル 5-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(0.268 g, 1 mmol)および5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩(0.286 g, 1.00 mmol)のトルエン(7.14 ml)中における撹拌溶液に、窒素の下で80℃で4時間、次いで70℃で18時間かけて滴加した；
酢酸エチル(5mL)、続いて酒石酸ナトリウムカリウム(5mL, 20%水溶液)の溶液を反応混合物に添加した。さらに酢酸エチル(50mL)および水(25mL)を添加し、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水層を分離した。酢酸エチル層を飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を蒸発させると粗生成物が黄色のゴム状物質として得られた。粗生成物を分取LCMSにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.036 g, 7.63 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, d), 2.26 - 3.12 (4H, m), 3.38 -3.47 (3H, m), 3.78 (6H, s), 5.09 (2H, s), 5.55 (1H, s), 6.17 (1H, d), 6.45 (1H, s), 6.61 (2H, d), 7.64 (1H, s). MS: m/z 472 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00046 μM。
出発物質として用いた5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩は、実施例１２のように製造した。
出発物質として用いたエチル 5-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレートは、下記のように製造した:
酢酸パラジウム(II)(0.112 g, 0.50 mmol)を、エチル 5-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート(0.571 g, 5 mmol)、1,2-ジメチル-ピペラジン(1.175 g, 5 mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(0.311 g, 0.50 mmol)および炭酸セシウム(2.281 g, 7.00 mmol)のトルエン(50.0 ml)中における混合物に20℃において窒素の下で添加した。得られた懸濁液を110℃で23時間撹拌した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCX2カラムを用いて精製した。粗製物質をメタノールに溶解し、次いでカラムに入れた。目的生成物をカラムからメタノール中の2M NH3を用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると粗生成物が褐色の油として得られた。この物質をさらにシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の1〜5% MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとエチル 5-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(0.640 g, 47.7 %)が薄茶色の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.11 - 1.13 (3H, m), 1.33 (3H, t), 2.24 - 2.29 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.37 - 2.44 (1H, m), 2.73 (1H, d), 2.82 - 2.87 (1H, m), 3.08 - 3.14 (1H, m), 3.36 - 3.40 (1H, m), 3.43 - 3.48 (1H, m), 4.28 (2H, q), 6.01 (1H, d), 7.54 (1H, d)
MS: m/z 269 (MH+)。
実施例９８
4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
トリメチルアルミニウムのトルエン中における2M溶液(0.853 mL, 1.71 mmol)を、5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.170 g, 0.68 mmol)およびメチル 4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)ベンゾエート(0.187 g, 0.68 mmol)のトルエン(10 mL)中における撹拌溶液に、5分間かけて窒素の下で滴加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。反応が不完全だったので、追加のトリメチルアルミニウム(0.853 mL, 1.71 mmol)を5分間かけて滴加し、溶液を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷却し、アセトン(50 mL)に注入し、湿気のある亜硫酸ナトリウムで停止し、濾過して蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.105 g, 31.3 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.26 (1H, m), 1.30 - 1.33 (1H, m), 1.53 - 1.57 (1H, m), 1.63 (1H, d), 1.65 (1H, d), 1.76 (1H, d), 1.98 (1H, d), 1.98 - 2.03 (1H, m), 2.22 - 2.27 (1H, m), 2.55 (1H, d), 2.79 (1H, t), 2.83 (2H, d), 3.68 - 3.70 (1H, m), 3.78 (7H, s), 5.10 (2H, s), 5.67 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.61 - 6.62 (2H, m), 6.97 (2H, d), 7.84 (2H, d), 10.20 (1H, s), 11.15 (1H, s). MS: m/z 492 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.003 μM。
出発物質として用いたメチル 4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン二塩酸塩(5 g)のメタノール(20 ml)および水(10 ml)中における溶液を、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン(1.5224 g, 10.86 mmol)が黄色固体として得られた；
メチル -4-ヨードベンゾエート(2.84 g, 10.86 mmol)、炭酸セシウム(7.07 g, 21.71 mmol)、2-アセチルシクロヘキサノン(0.286 mL, 2.17 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.103 g, 0.54 mmol)を、2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン(1.5224 g, 10.86 mmol)のDMF (30 mL)中における撹拌溶液に窒素の下で添加した。得られた懸濁液を90 ℃で20時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから3.5M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると粗生成物が不純な褐色のゴム状物質として得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の5% MeOH、0.1%水性アンモニアを用いて溶離した。純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(0.681 g, 22.87 %)が橙色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.29 - 1.33 (1H, m), 1.26 - 1.40 (1H, m), 1.62 (1H, d), 1.64 (1H, d), 1.65 - 1.68 (1H, m), 1.69 (1H, s), 1.80 - 1.82 (1H, m), 2.04 - 2.10 (2H, m), 2.32 - 2.39 (1H, m), 2.61 (1H, d), 2.89 (2H, d), 3.01 - 3.08 (1H, m), 3.58 - 3.63 (1H, m), 3.70 - 3.75 (1H, m), 3.86 (3H, s), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS: m/z 275 (MH+)。
実施例９９
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
トルエン(10ml)中のメチル 4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンゾエート(0.259 g, 1 mmol)、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.247 g, 1.00 mmol)を、トリメチルアルミニウムのトルエン中における2M溶液(1.250 ml, 2.50 mmol)で、窒素の下で処理した。反応混合物を60 ℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、反応をメタノール(40ml)で停止し、2N HCl (1 ml)で酸性化した。粗反応混合物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。粗生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% 2.5Mアンモニア/メタノールの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、生成物をDCM/ジエチルエーテルから結晶化すると表題化合物(0.170 g, 35.8 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.31 - 0.33 (2H, m), 0.43 - 0.45 (2H, m), 1.58 - 1.66 (3H, m), 1.74 (1H, d), 1.77 (1H, s), 2.25 - 2.30 (2H, m), 2.55 (1H,d), 2.88 (4H, s), 3.05 (2H, d), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.47 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.92 (2H, d), 10.54 (1H, s), 12.13 (1H, s). MS: m/z 475 (MH+).
nの平均=3、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00091 μM。
出発物質として用いたメチル 4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
メチル 4-ピペリジン-4-イルベンゾエート(1.279 g, 5 mmol)を、THF (15 mL)およびメタノール(1 mL)の混合物に溶解した。[(1-エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(2.001 mL, 10.00 mmol)、続いて酢酸(0.916 mL, 16.00 mmol)を添加した。可溶性を促進するためにDCM (15.00 mL)を添加した。固体のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.471 g, 7.50 mmol)を、一部ずつ5分間かけて添加した。反応物を60 ℃で18時間撹拌した。これを冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(5ml)で停止し、メタノール(20 ml)で希釈し、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて部分的に精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると油が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の5% MeOHで溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(0.548 g, 42.3 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.42 - 0.50 (4H, m), 1.60 - 1.65 (2H, m), 1.70 - 1.75 (1H, m), 1.80 - 1.85 (2H, m), 2.25 - 2.32 (2H, m), 2.55 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.18 (2H, m), 3.89 (3H, s), 7.27 - 7.30 (2H, m), 7.94 - 7.97 (2H, m). MS: m/z 260 (MH+)。
メチル 4-ピペリジン-4-イルベンゾエートは、下記のように製造した:
メチル 4-(ピペリジン-4-イル)ベンゾエート塩酸塩(5.0g, 17 mmol)をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて遊離塩基に変換した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させるとメチル 4-(ピペリジン-4-イル)ベンゾエート(4.20g, 95%)が白色固体として得られた；MS: m/z 260 (MH+)。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
実施例１００
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]ベンズアミド
トリメチルアルミニウムのトルエン中における2M溶液(1.875 mL, 3.75 mmol)を、エチル 4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.394 g, 1.50 mmol)および5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.374 g, 1.5 mmol)のトルエン(10 mL)中における撹拌懸濁液に、20℃において5分間かけて窒素の下で滴加した。得られた溶液を60 ℃で5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、反応をアセトン(100ml)で希釈することにより停止し、過剰量の湿気のある亜硫酸ナトリウムを一部ずつ添加した。これを60分間撹拌した。その結果生じた固体を濾過して除き、DCM中の10%メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% 2Mアンモニア/ MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.287 g, 41.1 %)が白色固体として得られた。
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (6H, d), 2.31 (2H, t), 3.70 - 3.73 (2H, m), 3.78 (6H, s), 5.10 (2H, s), 5.64 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.62 (2H, d), 6.95 - 6.97 (2H, m), 7.83 - 7.85 (2H, m), 10.21 (1H, s), 11.09 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0014 μM。
出発物質として用いたエチル 4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した：
(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン(6.85 g, 60.00 mmol)を、窒素の下で120℃に温めたDMSO (40 mL)中の4-フルオロ安息香酸エチル(2.201 mL, 15 mmol)に添加した。得られた溶液を120 ℃で20時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、1% 880アンモニアを含むジクロロメタン中の0〜10%メタノールの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(2.83 g, 71.9 %)が褐色の油として得られた。 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.15 (6H, d), 1.37 (3H, t), 2.38 (1H, d), 2.41 (1H, d), 2.96 - 3.04 (2H, m), 3.65 - 3.69 (2H, m), 4.33 (2H, q), 6.84 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS: m/z 263 (MH+)。
5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンは下記のように製造した:
MPカルボネート(2.74mmol/g) (12.00 g, 32.88 mmol)を、メタノール(200 mL)および水(20 mL)中の5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩(5 g, 17.50 mmol)に添加した。得られた懸濁液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、MPカルボネートをDCM中の10% MeOHで洗浄した。これを蒸発乾固させると5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン(2.94 g, 67.5 %)が橙色のろう状の固体として得られた。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (6H, s), 4.76 (1H, s), 4.97 (2H, s), 6.42 (1H, t), 6.55 (2H, d)。
出発物質として用いた5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩は、実施例１２のように製造した。
実施例１０１
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミドは実施例１００の手順に従って製造したが、エチル 4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.394 g, 1.50 mmol)、5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.374 g, 1.5 mmol)およびトルエン中の2Mトリメチルアルミニウム(1.875 mL, 3.75 mmol)から出発した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% 2Mアンモニア/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.301 g, 43.1 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 - 1.10 (3H, m), 2.22 - 2.30 (1H, m), 2.20 - 2.63 (4H, m), 2.61 - 2.65 (1H, m), 2.83 - 2.86 (1H, m), 2.96 - 3.02 (1H, m), 3.63 - 3.70 (2H, m), 3.78 (6H, s), 5.11 (2H, s), 5.66 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.62 (2H, d), 6.96 - 6.98 (2H, m), 7.83 - 7.86 (2H, m), 10.15 (1H, s), 11.07 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.021 μM。
出発物質として用いたエチル 4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
1,2-ジメチルピペラジン(2.284 g, 20.00 mmol)および4-フルオロ安息香酸エチル(1.467 mL, 10mmol)をDMA (12 mL)に溶解し、マイクロ波チューブ中に密封した。反応物をマイクロ波反応器中で150 ℃に90分間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を150℃でさらに30分間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、0.1% 0.880アンモニアを含むDCM中の5 % MeOHで溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとエチル 4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.853 g, 32.5 %)が無色のろう状の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, d), 1.37 (3H, t), 2.20 - 2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.34 - 2.41 (1H, m), 2.62 (1H, t), 2.87 - 2.91 (1H, m), 2.99 - 3.05 (1H, m), 3.57 - 3.62 (1H, m), 3.65 - 3.70 (1H, m), 4.33 (2H, q), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.90 - 7.94 (2H, m). MS: m/z 263。
出発物質として用いた5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例１００のように製造した。
実施例１０２
tert-ブチル 4-[5-[[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]チオフェン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート
トルエン中の2Mトリメチルアルミニウム(1.250 ml, 2.50 mmol)を、tert-ブチル 4-(5-(メトキシカルボニル)チオフェン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.326 g, 1 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.247 g, 1.00 mmol)のトルエン(7.14 ml)中における撹拌溶液に、20℃において窒素の下で滴加した。反応混合物を20℃で20時間撹拌した。温度を60℃に上げ、反応混合物を20時間撹拌し、次いで放冷した。反応混合物をアセトン(10 ml)で希釈し、湿気のある固体の亜硫酸ナトリウムで停止した。混合物を30分間撹拌し、次いでメタノールのDCM中10%溶液(10mL)を添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をDCM中10%メタノール(20mL)で洗浄した；濾液を合わせて蒸発させると黄色の泡状物質が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の1〜10% 2Mアンモニア/メタノールの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると粗生成物が得られた。これをさらに分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させるとtert-ブチル 4-[5-[[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]チオフェン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート(0.272 g, 50.2 %)が白色の乾燥したフィルム状物質として得られた；
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (9H, s), 2.89 - 2.90 (6H, m), 3.22 (4H, t), 3.52 (4H, t), 3.75 (6H, s), 6.18 (1H, d), 6.27 (1H, s), 6.34 (1H, t), 6.42 - 6.42 (2H, m), 7.72 (1H, d), 9.81 (1H, s), 11.71 (1H, s); MS: m/z 542 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.028 μM。
出発物質として用いたtert-ブチル 4-(5-(メトキシカルボニル)チオフェン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートは、下記のように製造した:
エーテル中の2.0M (トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(0.525 ml, 1.05 mmol)を、5-[4-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]ピペラジン-1-イル]チオフェン-2-カルボン酸(0.312 g, 1mmol)のメタノール(2.000 ml)中における撹拌溶液に滴加し、混合物を周囲温度で20時間撹拌した。エーテル中の2.0M (トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(0.500 ml, 1.00 mmol)をさらに添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の1〜3% EtOAcの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(0.141 g, 43.2 %)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 3.22 (4H, t), 3.58 (4H, t), 3.82 (3H, s), 6.06 (1H, d), 7.55 (1H, d). MS: m/z 327 (MH+)。
出発物質として用いた5-[4-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]ピペラジン-1-イル]チオフェン-2-カルボン酸は、文献(Stokes, Elaine Sophie Elizabeth; Waring, Michael James; Gibson, Keith Hopkinson. ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤としてのアミド類の製造。WO2003/092686)に記述されている方法により製造することができる。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
実施例１０３
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミドは実施例１５９のような手順に従って製造したが、メチル 4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンゾエート(0.25 g, 1.07 mmol)、5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.267 g, 1.07 mmol)およびトルエン中の2Mトリメチルアルミニウム(2.14 ml, 4.29 mmol)から出発した。粗生成物はシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜8% 2.5M NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、DCMに再溶解し、エーテルで摩砕処理し、蒸発乾固させると表題化合物(0.225 g, 46.5 %)が白色固体として得られた。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (1H, d), 1.73 (2H, d), 1.77 (1H, s), 1.95 - 2.02 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.88 (2H, d), 3.76 (6H, s), 5.09 (2H, s), 5.62 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.60 (2H, s), 7.41 - 7.42 (2H, m), 7.89 - 7.91 (2H, m), 10.85 (1H, s), 11.58 (1H, s). MS: m/z 451 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00094 μM。
出発物質として用いたメチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
水(0.4 mL)、パラホルムアルデヒド(0.742 g, 24.71 mmol)および酢酸(1.415 mL, 24.71 mmol)を、メチル 4-ピペリジン-1-イウム-4-イルベンゾエートクロリド(1.58 g, 6.18 mmol)のTHF (40 mL)中における撹拌懸濁液に、窒素の下で添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.582 g, 9.27 mmol)を一部ずつ10分間かけて添加した。得られた混合物を60 ℃で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、水(30 mL)および1M HCl (10 mL)と混合した。溶液を酢酸エチル(2 x 25 mL)で洗浄し、固体の炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチル(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させると純粋なメチル 4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンゾエート(0.784 g, 54.4 %)が無色の油として得られ、これを放置すると凝固した；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 - 1.71 (2H, m), 1.72 - 1.74 (2H, m), 1.95 - 2.02 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.54 - 2.59 (1H, m), 2.88 (2H, d), 3.85 (3H, s), 7.39 - 7.42 (2H, m), 7.88 - 7.91 (2H, m). MS: m/z 234 (MH+)。
実施例１０４
4-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
4-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドは実施例１５９のような手順に従って製造したが、メチル 4-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)ベンゾエート(0.25 g, 0.96 mmol)、5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.239 g, 0.96 mmol)およびトルエン中の2Mトリメチルアルミニウム(1.2 ml, 2.4 mmol)から出発した。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発させると表題化合物(0.124 g, 27 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 - 1.44 (1H, m), 1.67 - 1.74 (2H, m), 1.83 - 1.89 (1H, m), 1.99 - 2.04 (1H, m), 2.08 (1H, q), 2.18 - 2.25 (1H, m), 2.82 - 2.89 (1H, m), 3.01 - 3.06 (2H, m), 3.75 (6H, s), 3.85 (1H, d), 3.99 - 4.02 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.57 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.59 - 6.60 (2H, m), 7.04 (2H, d), 7.85 (2H, d), 10.61 (1H, s), 11.49 (1H, s). MS: m/z 478 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0013 μM。
出発物質として用いたメチル 4-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
4-ヨード安息香酸メチル(2.076 g, 7.92 mmol)、炭酸セシウム(5.16 g, 15.85 mmol)、2-アセチルシクロヘキサノン(0.209 mL, 1.58 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.075 g, 0.40 mmol)を、1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(1 g, 7.92 mmol)のDMF (20 mL)中における撹拌溶液に窒素の下で添加した。得られた懸濁液を90 ℃で20時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、メタノールおよび水の混合物に再溶解した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから3.5M NH3/MeOHを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発させるとメチル 4-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)ベンゾエート(1.243 g, 60.2 %)が褐色のゴム状物質として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 - 1.43 (1H, m), 1.57 - 1.79 (3H, m), 1.81 - 1.89 (1H, m), 1.99 - 2.03 (1H, m), 2.07 (1H, q), 2.16 - 2.23 (1H, m), 2.56 (1H, t), 2.83 - 2.95 (2H, m), 3.00 - 3.05 (2H, m), 3.06 - 3.09 (1H, m), 3.75 - 3.78 (3H, m), 3.86 (1H, t), 3.98 - 4.01 (1H, m), 6.98 - 7.02 (2H, m), 7.77 - 7.80 (2H, m). MS: m/z 261(MH+)。
実施例１０５
5-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン(477 mg, 3.40 mmol)を、無水ジメチルスルホキシド(1.70 ml)中の5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(659 mg, 1.70 mmol)に、25℃で一度に添加した。得られた溶液を100 ℃で18時間撹拌した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離すると不純な物質が得られた。濃縮した溶離液を分取HPLCにより、水(1%ギ酸を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。次いで試料を塩基性HPLCシステムを通して遊離塩基を得た。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(395 mg, 47%)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 1.19 - 1.35 (3H, m), 1.51 - 1.60 (1H, m), 1.64 (1H, t), 1.73 - 1.79 (1H, m), 1.93 - 2.08 (2H, m), 2.17 - 2.25 (1H, m), 2.73 (1H, dd), 2.81 - 2.93 (6H, m), 3.13 (1H, td), 3.73 (6H, s), 4.28 - 4.33 (1H, m), 4.37 - 4.42 (1H, m), 6.32 (1H, t), 6.38 - 6.41 (3H, m), 8.26 (1H, d), 8.70 (1H, d), 9.59 (1H, br s), 11.82 (1H, br s). MS: m/z 492 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.13 μM。
出発物質として用いた5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、下記のように製造した:
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 9.64 ml, 19.28 mmol)を、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(1.91 g, 7.71 mmol)およびメチル 5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(1.33 g, 7.71 mmol)の無水トルエン(38.6 ml)中における撹拌懸濁液に、周囲温度で滴加した。次いで得られた溶液を窒素の下で周囲温度において18時間撹拌した。反応が不完全だったので、温度を60℃に上げ、反応混合物をさらに3時間撹拌した。反応混合物をメタノール(10 mL)およびHCl (2M水溶液)で停止した。混合物をEtOAc (100 mL)および水(250 mL)で希釈し、次いでHCl (2N水溶液)で酸性化した。有機層を分離し、水層をさらにEtOAc (2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて水(200 mL)、ブライン(200 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮すると沈殿が形成された。沈殿を濾過により集め、MeOH (10 mL)で洗浄し、自然乾燥させると目的化合物(1.88 g, 63%)が黄色固体として得られ、これをそれ以上精製せずに用いた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 - 2.89 (4H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.43 (2H, d), 6.49 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.09 (1H, s), 10.44 (1H, s), 12.31 (1H, s). MS: m/z 388 (MH+)。
実施例１０６
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
トルエン中の2Mトリメチルアルミニウム(1.250 ml, 2.50 mmol)を、エチル 5-(4-メチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(0.254 g, 1 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.247 g, 1.00 mmol)のトルエン(7.14 ml)中における撹拌溶液に、20℃において窒素の下で滴加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで65℃で24時間加熱した。酢酸エチル(5mL)、続いて酒石酸ナトリウムカリウムの溶液(5mL, 20%水溶液)を反応混合物に添加した。酢酸エチル(50mL)および水(25mL)をさらに添加し、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水層を分離した。酢酸エチル層を飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を蒸発させると粗生成物が黄色固体として得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.154 g, 33.8 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) δ 2.32 (3H, d), 2.58 (4H, t), 2.88 (4H, s), 3.26 (4H, t), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.13 (1H, d), 6.25 (1H, s), 6.32 (1H, d), 6.40 (2H, d), 7.68 - 7.69 (1H, m); MS: m/z 456 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.001 μM。
出発物質として用いたエチル 5-(4-メチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレートは、下記のように製造した:
酢酸パラジウム(II)(0.225 g, 1.00 mmol)を、トルエン(100 ml)中のエチル 5-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート(2.351 g, 10 mmol)、1-メチルピペラジン(1.331 ml, 12.00 mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(0.623 g, 1.00 mmol)および炭酸セシウム(4.56 g, 14.00 mmol)に、20℃において窒素の下で添加した。得られた懸濁液を110℃で23時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾固させると褐色の油が得られた。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると粗生成物が褐色のゴム状物質として得られた。この物質をさらにシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜3%メタノールの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(1.380 g, 54.3 %)が橙色の油として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t), 2.34 (3H, s), 2.54 (4H, t), 3.28 (4H, t), 4.28 (2H, q), 6.02 (1H, d), 7.55 (1H, d); MS: m/z 255 (MH+)。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
実施例１０７
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
トルエン中の2Mトリメチルアルミニウム(1.250 ml, 2.50 mmol)を、エチル 5-(4-メチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(0.254 g, 1 mmol)および5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩(0.286 g, 1.00 mmol)のトルエン(7.14 ml)中における撹拌溶液に、20℃において窒素の下で滴加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで65℃で6時間加熱した。酢酸エチル(5mL)、続いて酒石酸ナトリウムカリウムの溶液(5mL, 20%水溶液)を反応混合物に添加した。酢酸エチル(50mL)および水(25mL)をさらに添加し、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水層を分離した。酢酸エチル層を飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を蒸発させると粗生成物が黄色固体として得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.147 g, 32.1 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) δ 2.29 (3H, s), 2.53 - 2.55 (4H, m), 3.25 - 3.28 (4H, m), 3.77 (6H, s), 5.09 (2H, s), 5.63 (1H, s), 6.16 (1H, d), 6.45 (1H, t), 6.60 (2H, d), 7.64 (1H, d); MS: m/z 458 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0011 μM。
出発物質として用いたエチル 5-(4-メチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレートは、実施例１０６の概要のように製造した。
出発物質として用いた5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩は、実施例１２のように製造した。
実施例１０８
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
2,2-ジメチルピペラジン(343 mg, 3.00 mmol)を、無水ジメチルスルホキシド(1.00 ml)中の5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(388 mg, 1 mmol)に、25℃で一度に添加した。得られた溶液を100 ℃で18時間撹拌した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離すると不純な物質が得られた。濃縮した溶離液を分取HPLCにより、水(1%NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(217 mg, 47%)が黄色固体として得られた。
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (6H, s), 2.04 (1H, s), 2.82 - 2.88 (6H, m), 3.51 (2H, s), 3.65 (2H, t), 3.72 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.71 (1H, s), 12.17 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.002 μM。
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０５に示したように製造した。
実施例１０９
5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
5-クロロ-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(390 mg, 1.00 mmol)を、無水ジメチルスルホキシド(1.00 ml)中の1-シクロプロピルピペラジン2HCl (398 mg, 2.00 mmol)およびN-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(0.52 ml, 3.00 mmol)に25℃で一度に添加した。得られた溶液を100 ℃で18時間撹拌した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離すると不純な物質が得られた。濃縮した溶離液をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜10% 7M NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。目的生成物を含む画分を蒸発乾固させると黄色固体が得られた。固体をDCMに溶解し、Et2Oで摩砕処理すると固体が得られ、これを濾過により集めて真空下で乾燥させると表題化合物(130 mg, 27%)が黄色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.38 - 0.40 (2H, m), 0.45 - 0.49 (2H, m), 1.66 - 1.70 (1H, m), 2.66 (4H, t), 3.71 (4H, t), 3.75 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.84 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.59 (2H, s), 8.33 (1H, s), 8.72 (1H, s), 10.80 (1H, s), 11.35 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.003 μM。
出発物質として用いた5-クロロ-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、下記のように製造した:
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 7.44 ml, 14.88 mmol)を、5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンHCl (1.70 g, 5.95 mmol)およびメチル 5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(1.03 g, 5.95 mmol)の無水トルエン(29.8 ml)中における撹拌懸濁液に、周囲温度で滴加した。次いで得られた溶液を窒素の下で周囲温度において18時間撹拌した。反応混合物をメタノール(5 mL)およびHCl (2M水溶液)で停止し、水(200 mL)で希釈し、EtOAc (3 x 150 mL)で抽出した。有機層を水(200 mL)、ブライン(200 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。蒸発させると沈殿が形成され、これを濾過により集め、MeOH (20 mL)で洗浄し、自然乾燥させると目的化合物(1.65 g, 71%)が橙色固体として得られ、これをそれ以上精製せずに用いた；
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, 373K) δ 3.78 (6H, s), 5.12 (2H, s), 5.94 (1H, s), 6.46 (1H, s), 6.62 (2H, s), 8.87 (1H, s), 9.09 (1H, s), 10.99 (1H, s), 11.24 (1H, s). MS: m/z 390 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.060 μM。
実施例１１０
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ベンズアミド
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ベンズアミドは実施例１００の手順に従って製造されたが、エチル 4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.276 g, 1.00 mmol)および5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.249 g, 1 mmol)およびトリメチルアルミニウムのトルエン中における2M溶液(1.25 mL, 2.5 mmol)から出発した。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.027 g, 5.63 %)が白色固体として得られた；
1HNMR (500.133 MHz, DMSO-d6 + CD3COOD) δ: 1.13 (6H, d), 2.31 (3H, s), 2.60 - 2.68 (2H, m), 3.19 (2H, s), 3.70 (1H, s), 3.65 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.68 (1H, s), 6.40 - 6.44 (1H, m), 6.58 (2H, s), 6.97 (2H, d), 7.82 (2H, d). MS: m/z 480 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00068 μM。
出発物質として用いたエチル 4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
チタン(IV)イソプロポキシド(2.99 mL, 10.00 mmol)を、エタノール(25 mL)中のエチル 4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(1.312 g, 5.00 mmol)およびホルムアルデヒド(0.601 g, 20.00 mmol)に添加し、45分間かけて窒素の下で60℃に温めた。得られた溶液を20℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.473 g, 12.50 mmol)を一度に添加し、懸濁液を60℃で18時間撹拌した。反応をアンモニア(2 ml)で停止した。固体を濾過して除き、DCM中の10% MeOH (2 x 50 ml)で洗浄した。有機層を蒸発乾固させ、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、0.1%アンモニアを含むDCM中の0〜5% MeOHの勾配で溶離して精製した。画分を蒸発乾固させると油が得られた。これを分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると目的化合物(0.320 g, 23.16 %)が白色の結晶質固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.11 (6H, d), 1.29 (3H, t), 2.24 (3H, s), 2.25 - 2.30 (2H, m), 2.59 (1H, d), 2.62 (1H, d), 3.53 - 3.57 (2H, m), 4.26 (2H, q), 6.75 - 6.79 (2H, m), 7.82 - 7.86 (2H, m). MS: m/z 277 (MH+)。
出発物質として用いた5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例１００のように製造した。
実施例１１１
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
トリメチルアルミニウムのトルエン中における2M溶液(0.691 mL, 1.38 mmol)を、エチル 4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(145 mg, 0.55 mmol)および5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン(138 mg, 0.55 mmol)のトルエン(5 mL)中における撹拌溶液に、20℃において窒素の下で5分間かけて滴加した。得られた溶液を20 ℃で24時間撹拌した。これをアセトン(25 ml)で希釈し、過剰量の湿気のある固体の亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物を1時間撹拌し、固体を濾過して除いた。固体を10% MeOH/DCMで洗浄し、有機層を合わせて蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(27.0 mg, 10.49 %)が無色のゴム状物質として得られた；
1HNMR (500.13 MHz, DMSO-d6, 373Kで) δ: 1.11 (6H, s), 2.85-2.91 (2H, m), 3.03 (2H, s), 3.18 - 3.22 (2H, m), 3.78 (6H, s), 5.09 (2H, s), 5.62 (1H, s), 6.44 (1H, t), 6.60 (2H, s), 6.92 (2H, d), 7.82 (2H, d), 10.19 (1H, s), 11.12 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00076 μM。
出発物質として用いたエチル 4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
4-フルオロ安息香酸エチル(0.151 mL, 1 mmol)、2,2-ジメチルピペラジン(0.137 g, 1.20 mmol)およびN-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(0.349 mL, 2.00 mmol)をDMA (2 mL)に溶解し、マイクロ波チューブ中に密封した。反応物をマイクロ波反応器中で200 ℃に4時間加熱し、室温まで冷却した。粗混合物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムからメタノール中3.5Mアンモニアを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると油が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜10% 2Mアンモニア/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとエチル 4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.145 g, 55.3 %)が白色固体として得られた。1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.15 (6H, d), 1.37 (3H, t), 2.38 (1H, d), 2.41 (1H, d), 2.96 - 3.04 (2H, m), 3.65 - 3.69 (2H, m), 4.33 (2H, q), 6.84 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS: m/z 266 (MH+)。
出発物質として用いた5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例１００のように製造した。
実施例１１２
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン(228 mg, 2.00 mmol)を、無水ジメチルスルホキシド(1.00 ml)中の5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(388 mg, 1.00 mmol)に、25℃で一度に添加した。得られた溶液を100 ℃で18時間撹拌した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離すると不純な物質が得られた。濃縮した溶離液を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(164 mg, 35%)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 - 1.06 (6H, d), 2.43 - 2.50 (2H, m), 2.72 - 2.78 (2H, m), 2.88 (4H, s), 3.72 (6H, s), 4.39 (2H, d), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.69 (1H, d), 9.73 (1H, s), 12.18 (1H, s), NHは観察されなかった。 MS: m/z 466 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0017 μM。
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０５に示したように製造した。
実施例１１３
5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(388 mg, 1.00 mmol)を、無水ジメチルスルホキシド(1.00 ml)中の1-シクロプロピルピペラジン2HCl (398 mg, 2.00 mmol)およびN-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(0.52 ml, 3.00 mmol)に25℃で一度に添加した。得られた溶液を100 ℃で18時間撹拌した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離すると不純な物質が得られた。濃縮した溶離液を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(45 mg, 9%)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.39 (2H, t), 0.46 - 0.48 (2H, m), 1.67 - 1.70 (1H, m), 2.66 (4H, q), 2.88 (4H, s), 3.69 - 3.72 (4H, m), 3.72 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.71 (1H, d), 9.76 (1H, s), 12.18 (1H, s). MS: m/z 478 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0023 μM。
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０５に示したように製造した。
実施例１１４
5-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(429 mg, 3.40 mmol)を、無水ジメチルスルホキシド(1.70 ml)中の5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(659 mg, 1.70 mmol)に25℃で一度に添加した。得られた溶液を100 ℃で18時間撹拌した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離すると不純な物質が得られた。濃縮した溶離液を分取HPLCにより、水(1% TFAを含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。次いで物質を塩基性HPLCを通して遊離塩基を得た。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(438 mg, 54%)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 - 1.45 (1H, m), 1.63 - 1.80 (2H, m), 1.82 - 1.91 (1H, m), 1.93 - 2.01 (1H, m), 2.09 (1H, q), 2.16 - 2.20 (1H, m), 2.70 - 2.76 (1H, m), 2.88 (4H, s), 3.04 - 3.11 (3H, m), 3.72 (6H, s), 4.47 (1H, d), 4.63 (1H, d), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.47 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.71 (1H, d), 9.76 (1H, s), 12.18 (1H, s). MS: m/z 478 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0016 μM。
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０５に示したように製造した。
実施例１１５
5-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
5-クロロ-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(585 mg, 1.50 mmol)を、無水ジメチルスルホキシド(1.50 ml)中の2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジンHCl (530 mg, 3.00 mmol)およびN-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(1.04 ml, 6.00 mmol)に25℃で一度に添加した。得られた溶液を100 ℃で18時間撹拌した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離すると不純な物質が得られた。濃縮した溶離液を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(302 mg, 41 %)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.29 (2H, m), 1.49 - 1.67 (1H, m), 1.60 - 1.64 (2H, m), 1.74 (1H, d), 1.90 (1H, t), 1.93 - 2.00 (1H, m), 2.10 - 2.17 (1H, m), 2.67 - 2.73 (1H, m), 2.82 (2H, d), 3.06 - 3.13 (1H, m), 3.75 (6H, s), 4.38 (1H, d), 4.46 (1H, d), 5.08 (2H, s), 5.84 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.59 (2H, d), 8.34 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.79 (1H, s), 11.35 (1H, s). MS: m/z 494 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0023 μM。
5-クロロ-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０９で概説したように製造した。
実施例１１６
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドは実施例１００に関して概説した手順に従って、エチル 4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.329 g, 1.2 mmol)、5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩(0.343 g, 1.20 mmol)およびトルエン中の2Mトリメチルアルミニウム(1.500 mL, 3.00 mmol)から出発して製造した。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.022 g, 3.84 %)が白色固体として得られた。1H NMR (500.13 MHz, DMSOd6) δ 0.34 - 0.40 (2H, m), 0.45 - 0.50 (2H, m), 1.67 - 1.75 (1H, m), 2.67 - 2.73 (4H, m), 3.24 - 3.32 (4H, m), 3.78 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.68 (1H, s), 6.42 - 6.46 (1H, m), 6.58 - 6.61 (2H, m), 6.95 (2H, d), 7.83 (2H, d), 10.30 (1H, s), 11.01 (1H, s). MS: m/z 478 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00093 μM。
出発物質として用いたエチル 4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンゾエートは、エチル 4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(実施例１００)に関して概説した手順に従って、DMSO (15 mL)中の4-フルオロ安息香酸エチル(0.880 mL, 6 mmol)および1-シクロプロピルピペラジン(1.666 g, 13.20 mmol)から出発して製造した 粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜8% 2.5Mアンモニア/ MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(1.405 g, 85 %)がベージュ色の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.43 - 0.52 (4H, m), 1.34 - 1.39 (3H, m), 1.63 - 1.68 (1H, m), 2.75 (4H, t), 3.29 (4H, t), 4.32 (2H, q), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.90 - 7.97 (2H, m). MS: m/z 275 (MH+)。
出発物質として用いた1-シクロプロピルピペラジンは、下記のように製造した:
1-シクロプロピルピペラジン二塩酸塩(1.493 g, 7.5 mmol)を水(5.00 mL)およびメタノール(5.00 mL)に溶解し、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いてその遊離塩基に変換した。目的生成物をカラムからメタノール中の3.5Mアンモニアを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると1-シクロプロピルピペラジン(0.796 g, 84 %)が油として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.31 - 0.39 (4H, m), 1.51 - 1.56 (1H, m), 1.63 - 1.67 (1H, m), 2.51 (4H, s), 2.77 (4H, t)。
1-シクロプロピルピペラジン二塩酸塩は下記のように製造した:
ジオキサン中の4.0M HCl(42.7 mL, 170.78 mmol)を、tert-ブチル 4-シクロプロピルピペラジン-1-カルボキシレート(7.73 g, 34.16 mmol)のメタノール(50.0 mL)および酢酸エチル(200 mL)の混合物中における撹拌溶液に添加した。得られた懸濁液を室温において窒素の下で24時間撹拌した。白色固体を濾過して分離すると1-シクロプロピルピペラジン二塩酸塩(6.30 g, 93 %)が得られた。
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 - 0.86 (2H, m), 1.07 - 1.18 (2H, m), 2.85 - 2.99 (1H, m), 3.30 - 3.40 (4H, m), 3.52 - 3.65 (4H, m), 9.89 (2H, s), 11.99 (1H, s)。
tert-ブチル 4-シクロプロピルピペラジン-1-カルボキシレートは下記のように製造した:
tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(9.31 g, 50 mmol)、[(1-エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(20.11 mL, 100.00 mmol)および酢酸(14.31 mL, 250.00 mmol)の、テトラヒドロフラン(100 mL)、メタノール(10 mL)中における溶液を、20℃においてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.71 g, 75.00 mmol)で処理した。得られた溶液を60 ℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過して蒸発乾固させた。1N HCl (40 ml)および水(60 ml)を添加し、溶液を酢酸エチル(3 x 50 ml)で抽出した。水層を固体炭酸カリウムでpH 10に塩基性化し、酢酸エチル(4 x 50 ml)で抽出した。有機性抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液(50 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させるとtert-ブチル 4-シクロプロピルピペラジン-1-カルボキシレート(7.73 g, 68.3 %)が白色のろう状の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.33 - 0.40 (4H, m), 1.39 (9H, s), 1.52 - 1.55 (1H, m), 2.48 (4H, t), 3.31 (4H, t)。
出発物質として用いた5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩は、実施例１２のように製造した。
実施例１１７
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチル-4-オキシドピペラジン-4-イウム-1-イル)ベンズアミド
3-クロロペルオキシ安息香酸(129 mg, 0.53 mmol)を、アセトン(15 mL)中のN-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(225 mg, 0.50 mmol)に周囲温度で一度に添加した。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜10% 7M NH3/MeOH〜100%メタノールの勾配で溶離して精製した。残留物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いてさらに精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると表題化合物(183 mg, 79%)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (700.034 MHz, DMSO) δ 2.85 (4H, s), 2.94 (2H, d), 3.09 (3H, s), 3.44 (2H, td), 3.53 (2H, td), 3.65 (2H, d), 3.70 (6H, s), 6.31 (1H, t), 6.37 (1H, s), 6.40 (2H, d), 7.00 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.37 (1H, s), 12.00 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0013 μM。
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミドは、実施例１０で概説したように製造した。
実施例１１８
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドは、実施例１００に関して概説した手順に従って、トルエン(10 ml)中の5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.173 g, 0.69 mmol)、エチル 4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.2 g, 0.69 mmol)およびトリメチルアルミニウムのトルエン中における2M 溶液(1.387 mL, 2.77 mmol)から出発して室温で20時間かけて製造した。反応混合物をアセトン(20 mL)に注入し、過剰量の湿気のある亜硫酸ナトリウムで停止し、濾過して蒸発させると黄色固体が得られた。アセトニトリル(10 ml)を添加し、これを濾過すると表題化合物(0.079 g, 23.17 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 - 1.66 (1H, m), 1.67 - 1.70 (1H, m), 1.78 - 1.89 (2H, m), 1.97 - 2.03 (2H, m), 2.38 (4H, t), 2.75 (1H, t), 3.75 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.58 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.60 - 6.60 (2H, m), 7.01 (2H, d), 7.86 (2H, d), 10.61 (1H, s), 11.49 (1H, s). MS: m/z 492 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0011 μM。
出発物質として用いたエチル 4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
4-フルオロ安息香酸エチル(0.753 g, 4.48 mmol)を、1-シクロブチルピペラジン(0.571 g, 4.07 mmol)および炭酸カリウム(0.563 g, 4.07 mmol)のDMSO (8 mL)中における溶液に、窒素の下で添加した。得られた溶液を100 ℃で18時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕処理し、濾過し、蒸発させ、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜2.5% 2.5N MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとエチル 4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.387 g, 32.9 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 - 1.32 (3H, t), 1.62 -1.70 (2H, m), 1.77 - 1.88 (2H, m), 1.95 - 2.04 (2H, m), 2.35 - 2.39 (4H, t), 2.70 - 2.78 (1H, m), 3.28 - 3.32 (4H, t), 4.22 - 4.27 (2H, m), 6.96 - 6.98 (2H, d), 7.66 - 7.80 (2H, d). MS: m/z 289 (MH+)。
出発物質として用いた1-シクロブチルピペラジンは、下記のように製造した:
水(0.15 mL)、シクロブタノン(1 g, 14.27 mmol)および酢酸(1.742 mL, 30.44 mmol)を、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(1.772 g, 9.51 mmol)のTHF (20 mL)中における撹拌溶液に窒素の下で添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.897 g, 14.27 mmol)を10分間かけて一部ずつ添加した。得られた混合物を60 ℃で20時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、水(40 mL)および1M HCl (15 mL)と混合した。溶液をEtOAc (2 x 25 mL)で洗浄し、固体のK2CO3で塩基性化し、EtOAc (2 x 15 mL)で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させると純粋なtert-ブチル 4-シクロブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.155 g, 50.5 %)が無色の油として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 1.62 - 1.65 (2H, m), 1.75 - 1.80 (2H, m), 1.92 - 1.98 (2H, m), 2.17 (4H, t), 2.68 (1H, t), 3.28 - 3.30 (4H, s)。
tert-ブチル 4-シクロブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.1553 g, 4.81 mmol)の酢酸エチル(10 mL)およびメタノール(10.00 mL)中における溶液を、ジオキサン中の4M塩酸溶液(1.669 mL, 48.07 mmol)で処理し、室温において窒素の下で40時間撹拌した。反応が不完全だったので、ジオキサン中の4M塩酸溶液(10mL)を添加し、溶液を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させると固体が得られた。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから3.5M NH3/MeOHを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると1-シクロブチルピペラジン(0.571 g, 85 %)が黄色の油として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (2H, s), 1.74 - 1.75 (2H, m), 1.92 (2H, s), 2.14 (4H, s), 2.63 - 2.66 (4H, m), 3.18 (1H, s)。
実施例１１９
2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 2.15 mL, 4.30 mmol)を、5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンHCl (491 mg, 1.72 mmol)およびメチル 2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(475 mg, 1.72 mmol)のトルエン(8.6 mL)中における撹拌懸濁液に、25℃で滴加した。得られた溶液を周囲温度で18時間、次いで60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物をメタノール(20 mL)で注意深く停止し、HClで処理した(2N水溶液、自由に撹拌される溶液が得られるまで)。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると粗生成物が得られた。不純な物質を分取HPLCにより、水(0.1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(361 mg, 43%)が固体として得られた；
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, 373K) δ 1.21 - 1.27 (1H, m), 1.28 - 1.35 (1H, m), 1.52 - 1.59 (1H, m), 1.59 - 1.64 (2H, m), 1.76 (1H, d), 1.85 - 1.91 (1H, m), 1.98 - 2.03 (1H, m), 2.10 - 2.15 (1H, m), 2.68 - 2.73 (1H, m), 2.80 - 2.84 (2H, m), 3.08 - 3.13 (1H, m), 3.78 (6H, s), 4.57 - 4.61 (1H, m), 4.67 - 4.71 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.70 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.62 (2H, d), 8.86 (2H, s), 10.30 (1H, s), 11.30 (1H, s). MS: m/z 494 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0033 μM。
メチル 2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、実施例１２７で概説したように製造した。
5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンHClは、実施例１２で概説したように製造した。
実施例１２０
5-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
トルエン中の2Mトリメチルアルミニウム(1.525 ml, 3.05 mmol)を、エチル 5-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(0.342 g, 1.22 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.302 g, 1.22 mmol)のトルエン(8.71 ml)中における撹拌溶液に、20℃において窒素の下で滴加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで65℃で20時間撹拌および加熱した。酢酸エチル(5mL)、続いて酒石酸ナトリウムカリウム(5mL, 20%水溶液)の溶液を注意深く反応混合物に添加した。さらに酢酸エチル(50mL)および水(25mL)を添加し、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水層を分離した。酢酸エチル層を飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を蒸発させると粗生成物が黄色のゴム状物質640mgとして得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% TFAを含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると生成物のTFA塩が得られた。これをメタノールに溶解し、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCX2カラムを用いて精製した。目的生成物をカラムからメタノール中の2M NH3を用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させ、次いでアセトニトリルで摩砕処理すると表題化合物(0.174 g, 29.6 %)が固体として得られた；
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) δ 1.41 - 1.43 (1H, m), 1.73 - 1.78 (2H, m), 1.87 - 1.91 (2H, m), 2.16 - 2.23 (2H, m), 2.34 - 2.38 (1H, m), 2.68 - 2.72 (1H, m), 2.89 (4H, s), 3.00 - 3.08 (3H, m), 3.50 - 3.53 (1H, m), 3.66 - 3.69 (1H, m), 3.74 (6H, d), 6.12 (1H, d), 6.25 (1H, s), 6.33 (1H, t), 6.41 (2H, d), 7.70 (1H, t); MS: m/z 482 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00098 μM。
出発物質として用いたエチル 5-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)チオフェン-2-カルボキシレートは、下記のように製造した:
酢酸パラジウム(II)(0.112 g, 0.50 mmol)を、トルエン(50.0 ml)中のエチル 5-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート(1.175 g, 5 mmol)、1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(0.631 g, 5.00 mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(0.311 g, 0.50 mmol)および炭酸セシウム(2.281 g, 7.00 mmol)に、20℃において窒素の下で添加した。得られた懸濁液を110℃で23時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルを通して洗浄し、濾液を蒸発乾固させると褐色の油が得られた。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCX2カラムを用いて精製した。粗製物質をメタノールに溶解し、次いでカラムに入れた。目的生成物をカラムからメタノール中の2M NH3を用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると粗生成物が褐色固体として得られた。この物質をさらにシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜4% MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(0.727 g, 51.9 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t), 1.43 - 1.53 (1H, m), 1.63 (1H, s), 1.73 - 1.93 (3H, m), 2.10 - 2.22 (2H, m), 2.33 - 2.40 (1H, m), 2.74 (1H, t), 3.07 - 3.16 (3H, m), 3.51 - 3.55 (1H, m), 3.67 - 3.71 (1H, m), 4.28 (2H, q), 6.01 (1H, d), 7.55 (1H, d)
MS: m/z 281 (MH+)。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例2に示したように製造した。
実施例１２１
5-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
トルエン中の2Mトリメチルアルミニウム(1.525 ml, 3.05 mmol)を、エチル 5-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(0.342 g, 1.22 mmol)および5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.304 g, 1.22 mmol)のトルエン(8.71 ml)中における撹拌溶液に20℃において窒素の下で滴加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで65℃で6時間加熱した；
酢酸エチル(5mL)、続いて酒石酸ナトリウムカリウム(5mL, 20%水溶液)の溶液を反応混合物に添加した。さらに酢酸エチル(50mL)および水(25mL)を添加し、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水層を分離した。酢酸エチル層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を蒸発させると粗生成物が黄色のゴム状物質として得られた。粗生成物を分取LCMSにより、水(1% TFAを含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると生成物のTFA塩が得られた。これをメタノールに溶解し、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCX2カラムを用いて精製した。目的生成物をカラムからメタノール中の2M NH3を用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させ、次いでエタノールで摩砕処理すると表題化合物(0.266 g, 45.1 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) δ 1.40 - 1.44 (1H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 1.85 - 1.90 (2H, m), 2.17 - 2.22 (2H, m), 2.34 - 2.39 (1H, m), 2.73 (1H, t), 3.03 - 3.09 (3H, m), 3.52 - 3.54 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 3.77 (6H, s), 5.09 (2H, s), 5.62 (1H, s), 6.16 (1H, d), 6.45 (1H, t), 6.60 (2H, d), 7.64 (1H, d); MS: m/z 484 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00079 μM。
エチル 5-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)チオフェン-2-カルボキシレートは実施例１２０で概説したように製造した。
出発物質として用いた5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例100のように製造した。
実施例１２２
5-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
5-クロロ-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(585 mg, 1.50 mmol)を、無水ジメチルスルホキシド(1.50 ml)中の1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(379 mg, 3.00 mmol)に25℃で一度に添加した。得られた溶液を100 ℃で18時間撹拌した。残留物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離すると不純な物質が得られた。濃縮した溶離液を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると不純な生成物が黄色固体として得られた。次いで不純な物質をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% 7M NH3/MeOHの勾配で溶離して再精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると表題化合物(269 mg, 37 %)が黄色固体として得られた；
1H NMR (500.133 MHz, DMSO, 373K) δ 1.38 - 1.46 (1H, m), 1.67 - 1.82 (2H, m), 1.85 - 1.91 (1H, m), 2.04 - 2.10 (1H, m), 2.17 (1H, q), 2.22 - 2.29 (1H, m), 2.78 (1H, dd), 3.02 - 3.16 (3H, m), 3.76 (6H, s), 4.41 (1H, d), 4.57 (1H, d), 5.09 (2H, s), 5.85 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.59 (2H, d), 8.26 (1H, d), 8.71 (1H, s), 10.42 (1H, s), 11.13 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0013 μM。
5-クロロ-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０９に示したように製造した。
実施例１２３
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(388 mg, 1.00 mmol)を、無水ジメチルスルホキシド(2.00 ml)中の1,2-ジメチル-ピペラジン(228 mg, 2.00 mmol)に25℃で一度に添加した。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。残留物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離すると不純な物質が得られた。濃縮した溶離液をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜10% 7M NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると表題化合物(375 mg, 81%)が黄色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 - 1.09 (3H, d), 2.06 - 2.20 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.76 - 2.86 (2H, m), 2.87 (4H, s), 3.13 - 3.19 (1H, m), 3.72 (6H, s), 4.27 - 4.30 (2H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.70 (1H, d), 9.75 (1H, s), 12.18 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0022 μM。
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０５に示したように製造した。
実施例１２４
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
5-クロロ-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(390 mg, 1.00 mmol)を、無水ジメチルスルホキシド(2.00 ml)中の1,2-ジメチル-ピペラジン(228 mg, 2.00 mmol)に25℃で一度に添加した。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。残留物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離すると不純な物質が得られた。濃縮した溶離液をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜10% 7M NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると表題化合物(392 mg, 84%)が黄色固体として得られた；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.08 (3H, d), 2.06 - 2.12 (1H, m), 2.18 (1H, td), 2.23 (3H, s), 2.77 - 2.88 (2H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.75 (6H, s), 4.32 (2H, t), 5.08 (2H, s), 5.84 (1H, s), 6.44 (1H, t), 6.59 (2H, d), 8.34 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.79 (1H, s), 11.35 (1H, s). MS: m/z 468 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0015 μM。
5-クロロ-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは実施例１０９で概説したように製造した。
実施例１２５
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(271 mg, 0.70 mmol)を、(2R,6S)-1,2,6-トリメチルピペラジンおよび2-[(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]アセトニトリル(180 mg, 1.40 mmol)の無水ジメチルスルホキシド(1.40 ml)中における3:1混合物に、25℃で一度に添加した。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。反応は不完全であり、N-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(0.24 ml, 1.40 mmol)を添加し、溶液を60℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物をメタノール(20 mL)で希釈し、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離すると不純な物質が得られた。濃縮した溶離液をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% 7M NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると表題化合物(246 mg, 73%)が黄色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.12 (6H, d), 2.15 - 2.21 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.75 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.72 (6H, s), 4.37 (2H, d), 6.33 (1H, s), 6.42 - 6.43 (2H, m), 6.46 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.70 (1H, s), 9.75 (1H, s), 12.18 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0017μM。
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０５に示したように製造した。
出発物質として用いた(2R,6S)-1,2,6-トリメチルピペラジンおよび2-[(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]アセトニトリルの3:1混合物は、下記のように製造した;
多孔質トリエチルアンモニウム メチルポリスチレン シアノボロヒドリド(2.31 mmol/g, 5.05 g, 11.67 mmol)を、メタノール(9.33 ml)中のシス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.00 g, 4.67 mmol)、37%水性ホルムアルデヒド(6.99 ml, 93.33 mmol)および酢酸(0.53 ml, 9.33 mmol)に、25℃で添加した。得られた懸濁液を窒素の下で周囲温度において24時間撹拌した。多孔質トリエチルアンモニウム メチルポリスチレン シアノボロヒドリドを濾過により分離し、メタノール(50 mL)で洗浄した。濾液をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させた；
残留物を酢酸エチル(21.00 mL)およびメタノール(10.00 mL)に溶解し、25℃において窒素の下で塩化水素(1,4-ジオキサン中4M, 4.21 ml, 16.84 mmol)で処理した。得られた溶液を周囲温度で3日間撹拌した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発させると(2R,6S)-1,2,6-トリメチルピペラジンおよび2-[(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]アセトニトリル(645 mg, 定量)の3:1混合物が無色の油として得られた；これをそれ以上精製せずに直接用いた。
実施例１２６
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 1.92 mL, 3.85 mmol)を、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(381 mg, 1.54 mmol)およびメチル 2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(404 mg, 1.54 mmol)のトルエン(7.7 mL)中における撹拌懸濁液に25℃で滴加した。得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌し、次いで60 ℃で2時間加熱した。反応混合物をメタノール(20 mL)で停止し、HCl(2N水溶液)で処理した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。不純な物質を分取HPLCにより、水(0.1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(100 mg, 14%)が固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.36 - 0.41 (2H, m), 0.45 - 0.47 (2H, m), 1.65 - 1.68 (1H, m), 2.61 (4H, t), 2.88 (4H, s), 3.72 (6H, s), 3.80 (4H, t), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 8.90 (2H, s), 10.60 (1H, s), 12.14 (1H, s). MS: m/z 478 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0036 μM。
出発物質として用いたメチル 2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した;
メチル-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(900 mg, 5.22 mmol)のジクロロメタン(7.50 ml)中における溶液を、1-シクロプロピルピペラジン2HCl (1038 mg, 5.22 mmol)およびN-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(4.10 mL, 23.47 mmol)のジクロロメタン(13 mL)中における撹拌懸濁液に、室温において窒素の下で添加した。得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を氷(100 mL)の上に注ぎ、ジクロロメタン(3 x 75 mL)で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させると白色固体が得られた。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(880 mg, 64%)が白色固体として得られた。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.36 - 0.39 (2H, m), 0.45 - 0.47 (2H, m), 1.65 - 1.68 (1H, m), 2.61 (4H, t), 3.81 (3H, s), 3.81-3.84 (4H, t), 8.79 (2H, s). MS: m/z 263 (MH+)。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
実施例１２７
2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 1.45 mL, 2.90 mmol)を、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(286 mg, 1.16 mmol)およびメチル 2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(320 mg, 1.16 mmol)のトルエン(5.8 mL)中における撹拌懸濁液に、25℃で滴加した。得られた溶液を周囲温度で18時間、次いで60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物をメタノール(20 mL)で停止し、HClで処理した(2N水溶液、自由に撹拌される溶液が得られるまで)。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。不純な物質を分取HPLCにより、水(0.1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(238 mg, 42%)が固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 - 1.32 (2H, m), 1.46 - 1.55 (1H, m), 1.61 (2H, d), 1.73 (1H, d), 1.80 - 1.83 (1H, m), 1.92 - 1.99 (1H, m), 2.03 - 2.10 (1H, m), 2.64 - 2.70 (1H, m), 2.79 (2H, d), 2.88 (4H, s), 3.02 - 3.09 (1H, m), 3.72 (6H, s), 4.55 - 4.59 (1H, m), 4.65 - 4.68 (1H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 8.89 (2H, s), 10.59 (1H, s), 12.15 (1H, s). MS: m/z 492 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0029 μM。
出発物質として用いたメチル 2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[2,1-c]ピラジン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した;
メチル 2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(900 mg, 5.22 mmol)のジクロロメタン(7.50 ml)中における溶液を、2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジンHCl (1106 mg, 6.26 mmol)およびN-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(3.19 mL, 18.25 mmol)のジクロロメタン(13.00 mL)中における撹拌懸濁液に、室温において窒素の下で添加した。得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を氷(50 mL)の上に注ぎ、DCM (3 x 50 mL)で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させると黄色固体が得られた。粗生成物をIPAから結晶化すると表題化合物(591 mg, 41%)が白色固体として得られた。濾液はまだいくらか生成物を含んでおり、これをシリカカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の0〜10% 7M NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると表題化合物のさらなる試料(402 mg, 28%)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 - 1.30 (2H, m), 1.46 - 1.55 (1H, m), 1.61 (2H, d), 1.72 (1H, d), 1.81 (1H, t), 1.95 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.67 - 2.70 (1H, m), 2.80 (2H, d), 3.05 - 3.12 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.59 (1H, m), 4.68 (1H, d), 8.79 (2H, s). MS: m/z 277 (MH+)。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
実施例１２８
2-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 2.55 ml, 5.10 mmol)を、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(504 mg, 2.04 mmol)およびメチル 2-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(535 mg, 2.04 mmol)のトルエン(10.20 ml)中における撹拌懸濁液に25℃で滴加した。得られた溶液を周囲温度で18時間、次いで60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物をメタノール(20 mL)で停止し、HClで処理した(2N水溶液、自由に撹拌される溶液が得られるまで)。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。不純な物質を分取HPLCにより、水(0.1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(288 mg, 30%)が固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 - 1.40 (1H, m), 1.68 - 1.75 (2H, m), 1.83 - 1.90 (2H, m), 2.07 (2H, q), 2.67 - 2.72 (1H, m), 2.88 (4H, s), 3.01 - 3.08 (3H, m), 3.72 (6H, s), 4.71 - 4.75 (1H, m), 4.87 (1H, d), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 8.90 (2H, s), 10.59 (1H, s), 12.15 (1H, s). MS: m/z 478 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.003 μM。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
出発物質として用いたメチル 2-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した;
メチル 2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(1.56 g, 9.04 mmol)のジクロロメタン(7.50 ml)中における溶液を、1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(1.37 g, 10.85 mmol)およびN-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(3.95 ml, 22.60 mmol)のジクロロメタン(22.60 ml)中における撹拌懸濁液に、室温で窒素の下で添加した。得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を氷(100 mL)の上に注ぎ、ジクロロメタン(3 x 100 mL)で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させると黄色固体が得られた。水層をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると粗生成物が得られた。粗生成物を合わせてシリカカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の0〜10% 7M NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(1.36 g, 57%)が黄色固体として得られた；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.33 - 1.44 (1H, m), 1.63 - 1.78 (2H, m), 1.80 - 1.93 (2H, m), 2.04 - 2.11 (2H, m), 2.72 (1H, dd), 3.00 - 3.09 (3H, m), 3.81 (3H, s), 4.74 (1H, d), 4.88 (1H, d), 8.79 (2H, s). MS: m/z 263 (MH+)。
実施例１２９
5-[(3R,5S)-4-(シアノメチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(271 mg, 0.70 mmol)を、(2R,6S)-1,2,6-トリメチルピペラジンおよび2-[(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]アセトニトリル(180 mg, 1.40 mmol)の無水ジメチルスルホキシド(1.40 ml)中における3:1混合物に25℃で一度に添加した。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。反応は不完全であり、N-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(0.24 ml, 1.40 mmol)を添加し、溶液を60℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物をメタノール(20 mL)で希釈し、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離すると不純な物質が得られた。濃縮した溶離液をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% 7M NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると表題化合物(77 mg, 22%)が黄色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.22 (6H, d), 2.71 - 2.79 (2H, m), 2.84 (1H, d), 2.87 (1H, d), 2.90 - 3.00 (4H, m), 3.77 (6H, s), 3.83 (2H, s), 4.32 - 4.35 (2H, m), 6.33 (1H, t), 6.36 (2H, d), 6.55 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.92 (1H, d), 9.73 (1H, s), １個のNHは観察されなかった。 MS: m/z 505 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0035 μM。
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０５に示したように製造した。
実施例１３０
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
5-クロロ-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(273 mg, 0.70 mmol)を、(2R,6S)-1,2,6-トリメチルピペラジンおよび2-[(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]アセトニトリル(180 mg, 1.40 mmol)の無水ジメチルスルホキシド(1.40 ml)中における3:1混合物に25℃で一度に添加した。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。反応は不完全であり、N-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(0.24 ml, 1.40 mmol)を添加し、溶液を60℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物をメタノール(20 mL)で希釈し、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離すると不純な物質が得られた。濃縮した溶離液をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% 7M NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると表題化合物(248 mg, 74 %)が黄色固体として得られた；
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, 373K) δ 1.13 - 1.14 (6H, m), 2.24 (3H, s), 2.25 - 2.31 (2H, m), 2.81 (1H, d), 2.83 (1H, d), 3.78 (6H, s), 4.30 - 4.33 (2H, m), 5.11 (2H, s), 5.90 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.62 (2H, d), 8.27 (1H, d), 8.72 (1H, d), 10.3 (1H, s), 11.1 (1H, s). MS: m/z 482 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00059 μM。
5-クロロ-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０９で概説したように製造した。
実施例１３１
5-[(3R,5S)-4-(シアノメチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
5-クロロ-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(273 mg, 0.70 mmol)を、(2R,6S)-1,2,6-トリメチルピペラジンおよび2-[(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]アセトニトリル(180 mg, 1.40 mmol)の無水ジメチルスルホキシド(1.40 ml)中における3:1混合物に25℃で一度に添加した。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。反応は不完全であり、N-エチルジイソプロピルアミン(0.24 ml, 1.40 mmol)を添加し、溶液を60℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物をメタノール(20 mL)で希釈し、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離すると不純な物質が得られた。濃縮した溶離液をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% 7M NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると表題化合物(65 mg, 18%)が黄色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.22 (6H, t), 2.72 - 2.77 (2H, m), 2.86 (1H, d), 2.89 (1H, d), 3.80 (6H, s), 3.83 (2H, s), 4.33 - 4.37 (2H, m), 5.18 (2H, s), 5.50 (1H, s), 6.41 (1H, t), 6.61 (2H, d), 7.99 (1H, d), 8.88 (1H, d), 9.62 (1H, s), 10.7 (1H, s). MS: m/z 507 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0035 μM。
5-クロロ-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０９で概説したように製造した。
実施例１３２
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 1.29 ml, 2.58 mmol)を、5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンHCl (295 mg, 1.03 mmol)およびメチル 2-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(258 mg, 1.03 mmol)のトルエン(5.16 ml)中における懸濁液に25℃で滴加した。得られた溶液を60 ℃で5時間撹拌した。反応混合物をメタノール(50 mL)に注入し、HCl (2M水溶液)で酸性化した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。不純な物質をシリカカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の0〜5% 7M NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると表題化合物(298 mg, 62%)が白色の結晶質固体として得られた；
1H NMR (500.133 MHz, DMSO, 373K) δ 1.05 (3H, d), 2.10 - 2.20 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.81 (1H, dt), 2.91 (1H, dd), 3.24 - 3.29 (1H, m), 3.76 (6H, s), 4.39 - 4.47 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.71 (1H, s), 6.44 (1H, t), 6.60 (2H, d), 8.84 (2H, s), 10.30 (1H, s), 11.28 (1H, s). MS: m/z 468 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0036 μM。
5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンHClは、実施例１２で概説したように製造した。
出発物質として用いたメチル 2-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した:
メチル 2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(500 mg, 2.90 mmol)のジクロロメタン(7.50 ml)中における溶液を、1,2-ジメチルピペラジン(331 mg, 2.90 mmol)およびN-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(1.26 ml, 7.24 mmol)のジクロロメタン(7.25 ml)中における撹拌溶液に、室温において窒素の下で添加した。得られた溶液を周囲温度で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。不純な物質をシリカカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の0〜5% 7M NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(713 mg, 98%)が黄色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 - 1.06 (3H, m), 1.98 - 2.05 (1H, m), 2.06 - 2.13 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.78 - 2.84 (2H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.46 - 4.55 (2H, m), 8.78 (2H, s). MS: m/z 251 (MH+)。
実施例１３３
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 2.00 mL, 4.00 mmol)を、5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンHCl (459 mg, 1.60 mmol)およびメチル 2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(421 mg, 1.60 mmol)のトルエン(8.0 mL)中における撹拌懸濁液に、25℃で滴加した。得られた溶液を周囲温度で18時間、次いで60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物をメタノール(20 mL)で停止し、HClで処理した(2N水溶液、自由に撹拌される溶液が得られるまで)。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。不純な物質を分取HPLCにより、水(0.1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(94 mg, 12%)が固体として得られた；
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, 373K) δ 0.40 - 0.43 (2H, m), 0.44 - 0.49 (2H, m), 1.71 - 1.75 (1H, m), 2.65 (4H, t), 3.78 (6H, s), 3.84 (4H, t), 5.11 (2H, s), 5.71 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.62 (2H, d), 8.86 (2H, s), 10.3 (1H, s), 11.3 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0039 μM。
メチル 2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、実施例１２６で概説したように製造した。
5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンHClは、実施例１２で概説したように製造した。
実施例１３４
2-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 2.50 ml, 5.00 mmol)を、5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンHCl (572 mg, 2.00 mmol)およびメチル 2-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(525 mg, 2.00 mmol)のトルエン(10.00 ml)中における撹拌溶液に、25℃で滴加した。得られた溶液を周囲温度で18時間、次いで60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物をメタノール(20 mL)で停止し、HClで処理した(2N水溶液、自由に撹拌される溶液が得られるまで)。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。不純な物質を分取HPLCにより、水(0.1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(269 mg, 28%)が固体として得られた；
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, 373K) δ 1.39 - 1.47 (1H, m), 1.69 - 1.75 (1H, m), 1.76 - 1.82 (1H, m), 1.84 - 1.90 (1H, m), 1.99 - 2.03 (1H, m), 2.13 - 2.21 (2H, m), 2.72 - 2.78 (1H, m), 3.04 - 3.13 (3H, m), 3.78 (6H, s), 4.70 - 4.75 (1H, m), 4.85 - 4.88 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.72 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.62 (2H, d), 8.87 (2H, s), 10.30 (1H, s), 11.30 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0024 μM。
5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンHClは、実施例１２で概説したように製造した。
出発物質として用いたメチル 2-(3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c]ピラジン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、実施例１２８で概説したように製造した。
実施例１３５
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 1.31 ml, 2.62 mmol)を、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(260 mg, 1.05 mmol)およびメチル 2-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(263 mg, 1.05 mmol)のトルエン(5.26 ml)中における懸濁液に、25℃で滴加した。得られた溶液を60 ℃で18時間撹拌した。反応混合物をメタノール(50 mL)に注入し、HClで酸性化した(2M水溶液、透明で自由に撹拌される溶液が得られた)。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。不純な物質をシリカカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の0〜5% 7M NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。生成物を含む画分を蒸発乾固させると物質が得られ、それはまだ不純であった。残留物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて再精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(175 mg, 36%)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 - 1.07 (3H, m), 1.99 - 2.05 (1H, m), 2.07 - 2.13 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.76 - 2.84 (2H, m), 2.88 (4H, s), 3.12 - 3.19 (1H, m), 3.72 (6H, s), 4.46 - 4.55 (2H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (3H, m), 8.89 (2H, s), 10.60 (1H, s), 12.12 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0026 μM。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
出発物質として用いたメチル 2-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、実施例１３２で概説したように製造した。
実施例１３６
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 1.04 ml, 2.08 mmol)を、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(205 mg, 0.83 mmol)およびメチル 2-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(220 mg, 0.83 mmol)のトルエン(5.257 ml)中における懸濁液に、25℃で滴加した。得られた溶液を60 ℃で18時間撹拌した。反応混合物をメタノール(50 mL)に注入し、HClで酸性化した(2M水溶液、透明で自由に撹拌される溶液が得られた)。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。不純な物質を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(157 mg, 39%)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.10 (6H, m), 2.08 - 2.14 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.71 (1H, d), 2.74 (1H, d), 2.87 (4H, s), 3.72 (6H, s), 4.55 - 4.59 (2H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (3H, m), 8.89 (2H, s), 10.61 (1H, s), 12.15 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0019 μM。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
出発物質として用いたメチル 2-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した:
多孔質トリエチルアンモニウム メチルポリスチレン シアノボロヒドリド(2.31 mmol/g, 3.15 g, 7.29 mmol)を、メタノール(5.83 ml)中のメチル 2-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(730 mg, 2.92 mmol)、ホルムアルデヒド(37%水溶液, 4.43 ml, 59.13 mmol)および酢酸(0.334 ml, 5.83 mmol)に25℃で添加した。得られた懸濁液を周囲温度で5時間撹拌した。多孔質トリエチルアンモニウム メチルポリスチレン シアノボロヒドリドを濾過により分離し、メタノール(50 mL)で洗浄した。濾液をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。不純な物質をシリカカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の0〜6% 7M NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(474 mg, 62%)が白色の油として得られ、これを放置すると凝固した；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (6H, d), 2.07 - 2.15 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.73 - 2.76 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.56 - 4.60 (2H, m), 8.79 (2H, s). MS: m/z 265 (MH+)。
出発物質として用いたメチル 2-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した:
メチル 2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(535 mg, 3.10 mmol)のジクロロメタン(7.50 ml)中における溶液を、(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン(354 mg, 3.10 mmol)およびN-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(1.35 ml, 7.75 mmol)のジクロロメタン(7.24 ml)中における撹拌溶液に、室温において窒素の下で添加した。得られた溶液を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。不純な物質をシリカカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の0〜5% 7M NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(740 mg, 95%)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 - 1.04 (6H, m), 2.33 (1H, s), 2.43 - 2.46 (2H, m), 2.64 - 2.69 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.62 - 4.66 (2H, m), 8.77 (2H, s). MS: m/z 251 (MH+)。
実施例１３７
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-[4-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
2-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール2HCl (0.274 g, 1.26 mmol)を、DMSO (5 mL)中のN-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(0.330 mL, 1.89 mmol)に添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-フルオロベンズアミド(0.233 g, 0.63 mmol)を添加し、混合物を110 ℃で18時間、窒素の下で加熱した。加熱をさらに12日間継続した。反応物を冷却し、粗混合物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると粗生成物が得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.048 g, 15.44 %)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (500.13 MHz-DMSO-d6 + CD3COOD, 373Kで): 1.02 (3H, d), 2.70-2.81 (5H, m), 2.89 (4H, s), 3.28-3.34 (4H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.50-3.55 (1H, m), 3.73 (6H, s), 6.27 - 6.32 (2H, m), 6.40 (2H, s0, 6.92 (2H, d), 7.82 - 7.88 (2H, m). MS: m/z (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00057 μM。
出発物質として用いた2-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール2HClは、下記のように製造した:
ボランテトラヒドロフラン錯体のTHF中1M溶液(12.00 mL, 12.00 mmol)を、2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-4-イル)プロピオン酸(2.58 g, 10 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)中における撹拌懸濁液に、0℃において窒素の下で10分間かけて滴加した。得られた溶液を60 ℃で8時間撹拌した。これを酢酸/水(10ml, 1:2混合物)で停止し、蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル(50 ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(25 ml)および水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させるとtert-ブチル 4-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.810 g, 33.2 %)が得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.83 (3H, d), 1.39 (9H, s), 2.30 (2H, t), 2.51 - 2.57 (3H, m), 2.71 - 2.82 (1H, m), 3.34 - 3.40 (2H, m), 3.35 - 3.39 (4H, m)。
tert-ブチル 4-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.782 g, 3.2 mmol)の酢酸エチル(10 ml)およびメタノール(10.00 mL)の混合物中における懸濁液を、ジオキサン中の4.0M HCl(12.00 ml, 48.00 mmol)で室温において1滴ずつ処理した。反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、白色固体を濾過して除き、エーテルで洗浄し、自然乾燥させると2-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール(0.525 g, 76 %)がその二塩酸塩として得られた。
出発物質として用いたN-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-フルオロベンズアミドは、下記のように製造した:
トリメチルアルミニウムのトルエン中2M溶液(3.00 mL, 3.00 mmol)を、4-フルオロ安息香酸エチル(0.440 mL, 3.00 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.742 g, 3 mmol)のトルエン(10 mL)中における撹拌溶液に室温で滴加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をアセトン(50 mL)に注入し、過剰量の湿気のある亜硫酸ナトリウムで処理した。反応混合物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると黄色のゴム状物質が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% 2.5Mアンモニア/ MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(0.245 g, 22.11 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.47 (1H, s), 7.32 (2H, t), 8.05 - 8.09 (2H, m), 10.69 (1H, s), 12.16 (1H, s). MS: m/z 370 (MH+)。
実施例１３８
N-(3-(3,5-ジメトキシベンジルオキシ)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 1.04 mL, 2.07 mmol)を、5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンHCl (237 mg, 0.83 mmol)およびメチル 2-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(219 mg, 0.83 mmol)のトルエン(4.2 mL)中における懸濁液に、25℃で滴加した。得られた溶液を60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物をメタノール(50 mL)に注入し、HClで酸性化した(2M水溶液)。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。不純な物質を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(158 mg, 40%)が白色固体として得られた；
1H NMR (500.133 MHz, DMSO, 373K) δ 1.10 (6H, d), 2.14 - 2.20 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.74 - 2.79 (2H, m), 3.76 (6H, s), 4.53 - 4.57 (2H, m), 5.08 (2H, s), 5.71 (1H, s), 6.44 (1H, t), 6.59 (2H, d), 8.84 (2H, s), 10.32 (1H, s), 11.31 (1H, s). MS: m/z 482 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0026 μM。
5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンHClは、実施例１２で概説したように製造した。
メチル 2-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、実施例１３６で概説したように製造した。
実施例１３９
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-フルオロベンズアミド(0.1 g, 0.27 mmol)および2,2-ジメチルピペラジン(0.124 g, 1.04 mmol)を、60 ℃で20分間撹拌した。炭酸カリウム(0.033 ml, 0.54 mmol)およびDMSO (1 ml)を添加し、反応物を120 ℃において密封したチューブの中で16日間撹拌した。反応混合物を冷却して蒸発させた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(6.00 mg, 2.000 %)が無色のゴム状物質として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.19 (6H, s), 2.92 - 2.95 (4H, m), 3.02 (4H, d), 3.04 (1H, s), 3.17 (2H, t), 3.75 (6H, s), 6.32 - 6.35 (3H, m), 6.84 (2H, d), 7.77 (2H, d), 8.73 (1H, s). MS: m/z 465 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00047 μM。
出発物質として用いたN-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-フルオロベンズアミドは、下記のように製造した:
トリメチルアルミニウムのトルエン中における2M溶液(3.54 ml, 7.08 mmol)を、トルエン(35 ml)中の5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.7 g, 2.83 mmol)に滴加した。次いで4-フルオロ安息香酸メチル(0.366 ml, 2.83 mmol)を添加し、得られた溶液を室温で18時間撹拌した。追加量の4-フルオロ安息香酸メチル(0.183 ml, 1.42 mmol)を添加し、溶液を室温でさらに20時間撹拌した。反応混合物をアセトン(40 ml)に注入し、過剰量の湿気のある亜硫酸ナトリウム溶液で処理した。懸濁液を2時間撹拌し、濾過して濾液をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の2.5〜5% 2.5N NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物がベージュ色の油として得られ、これを放置すると凝固して(0.147 g, 14.06 %)白色固体となった。
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.43 (2H, d), 6.47 (1H, s), 7.31 (2H, t), 8.05 - 8.09 (2H, m), 10.69 (1H, s), 12.16 (1H, s). MS: m/z 370 (MH+)。
実施例１４０
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
トルエン中の2Mトリメチルアルミニウム(1.250 ml, 2.50 mmol)を、エチル 5-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(0.268 g, 1 mmol)および5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩(0.286 g, 1.00 mmol)のトルエン(7.14 ml)中における撹拌溶液に、65℃において窒素の下で滴加した。反応混合物を、65℃で4時間、次いで50℃で18時間、続いて80℃で5時間撹拌および加熱した。酢酸エチル(5mL)、続いて酒石酸ナトリウムカリウムの溶液(5mL, 20%水溶液)を反応混合物に添加した。さらに酢酸エチル(50mL)および水(25mL)を添加し、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水層を分離した。酢酸エチル層を飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を蒸発させると粗生成物が黄色のゴム状物質として得られた。粗生成物を分取LCMSにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.073 g, 15.48 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) δ 1.36 (6H, s), 3.24 (4H, s), 3.40 (2H, t), 3.74 (6H, s), 5.06 (2H, s), 5.64 (1H, s), 6.24 (1H, d), 6.41 (1H, s), 6.57 (2H, s), 7.62 - 7.63 (1H, m); MS: m/z 472 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00098 μM。
出発物質として用いたエチル 5-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレートは、下記のように製造した:
酢酸パラジウム(II)(0.112 g, 0.50 mmol)を、トルエン(50.0 ml)中のエチル 5-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート(1.175 g, 5 mmol)、2,2-ジメチル-ピペラジン(0.571 g, 5.00 mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(0.311 g, 0.50 mmol)および炭酸セシウム(2.281 g, 7.00 mmol)に20℃において窒素の下で添加した。得られた懸濁液を110℃で23時間撹拌した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCX2カラムを用いて精製した。粗製物質をメタノールに溶解し、次いでカラムに入れた。目的生成物をカラムからメタノール中の2M NH3を用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると粗生成物が褐色固体として得られた；
この物質をさらにシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜4% MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとエチル 5-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(0.484 g, 36.1 %)が褐色のゴム状物質として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.20 (6H, s), 1.33 (3H, t), 2.98 (2H, s), 3.05 (2H, d), 3.16 - 3.19 (2H, m), 4.28 (2H, q), 6.00 (1H, d), 7.54 (1H, d)
MS: m/z 269 (MH+)。
出発物質として用いた5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩は、実施例１２のように製造した。
実施例１４１
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-エチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M溶液, 1.40 mL, 2.79 mmol)を、5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンHCl (319 mg, 1.12 mmol)およびエチル 5-(4-エチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(300 mg, 1.12 mmol)のトルエン(5.60 mL)中における撹拌懸濁液に25℃で滴加した。次いで得られた溶液を60 ℃において窒素の下で5時間撹拌した。反応混合物を注意深くメタノール(100 mL)の中に入れて停止し、HCl (2M水溶液)で酸性化し、混合物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な物質が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% 7M NH3/MeOHの勾配を用いて溶離して精製した。画分を蒸発乾固させると不純なN-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-エチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミドがクリーム色の固体として得られた。残留物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて再精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(72 mg, 14%)が白色固体として得られた；
1H NMR (500.133 MHz, DMSO, 373K) δ 1.04 (3H, t), 2.43 (2H, q), 2.53 - 2.54 (4H, m), 3.23 - 3.25 (4H, m), 3.76 (6H, s), 5.07 (2H, s), 5.60 (1H, s), 6.14 (1H, d), 6.44 (1H, t), 6.59 (2H, d), 7.63 (1H, d), 10.05 (1H, s), 11.09 (1H, s). MS: m/z 472 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00086 μM。
出発物質として用いたエチル 5-(4-エチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレートは、下記のように製造した:
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (183 m,g, 0.20 mmol)、続いてナトリウムtert-ブトキシド(538 mg, 5.60 mmol)を、トルエン(20.00 ml)中のエチル 5-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート(1.034 g, 4.40 mmol)、1-エチルピペラジン(0.51 ml, 4.00 mmol)および(rac)-(-)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(249 mg, 0.40 mmol)に、25℃において窒素の下で添加した。得られた懸濁液を110 ℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物をメタノールで希釈し、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると粗生成物が得られた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜3% 7M NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。目的生成物を含む画分を蒸発乾固させると不純な橙色の油が得られた。不純な物質を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いてさらに精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させるとエチル 5-(4-エチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(339 mg, 32%)が黄色の油として得られた；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.03 (3H, t), 1.25 (3H, t), 2.38 (2H, q), 2.49 (4H, m), 3.24 (4H, m), 4.19 (2H, q), 6.21 (1H, d), 7.51 (1H, d). MS: m/z 269 (MH+)。
5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンHClは、実施例１２で概説したように製造した。
実施例１４２
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
トルエン(10 mL)中のエチル 5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(0.201 g, 0.75 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.185 g, 0.75 mmol)を20℃で撹拌し、トリメチルアルミニウムのトルエン中における2M溶液(0.938 mL, 1.88 mmol)を滴加した。反応物を窒素の下で60 ℃において18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノール(50 ml)に注入して停止し、数滴の2N塩酸で酸性化した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると粗生成物が得られた；
粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.162 g, 46.0 %)が黄褐色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.89 - 1.93 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 - 2.54 (2H, m), 2.63 (1H, d), 2.64 - 2.65 (1H, m), 2.85 (4H, s), 3.43 (2H, t), 3.50 (2H, t), 3.72 (6H, s), 5.86 (1H, d), 6.32 - 6.34 (2H, m), 6.41 (2H, d), 7.79 (1H, d), 10.15 (1H, s), 12.00 (1H, s). MS: m/z 470 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0021 μM。
エチル 5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレートは下記のように製造した:
酢酸パラジウム(II) (0.135 g, 0.60 mmol)を、ジオキサン(40 mL)中のエチル 5-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート(1.411 g, 6 mmol)、1-メチル-1,4-ジアゼパン(0.822 g, 7.20 mmol)、BINAP (0.374 g, 0.60 mmol)および炭酸セシウム(2.74 g, 8.40 mmol)に添加し、80℃において18時間窒素の下で温めた。粗反応混合物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離した。画分を蒸発乾固させると粗生成物が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% 3Mアンモニア/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとエチル 5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(0.204 g, 12.67 %)が黄色のゴム状物質として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ: 1.34 (3H, t), 1.97 - 2.04 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 - 2.61 (2H, m), 2.67 (2H, m), 3.48 (2H, t), 3.54 - 3.57 (2H, m), 4.28 (4H, q), 5.79 (1H, d), 7.55 (1H, d). MS: m/z 269 (MH+)。
実施例１４３
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 1.65 ml, 3.31 mmol)を、メチル 2-(4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(303 mg, 1.15 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(283 mg, 1.15 mmol)のトルエン(5.73 ml)中における撹拌懸濁液に、室温で滴加した。得られた溶液を60℃で一夜撹拌した。反応混合物をメタノール(100 mL)の中に入れて停止し、HClで処理した(2N水溶液、pHが7以下になるまで)。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると不純な生成物が黄色の乾燥したフィルム状物質として得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(269 mg, 49%)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (3H, d), 1.03 (3H, d), 2.20-2.26 (1H, m), 2.35 - 2.43 (2H, m), 2.74 - 2.79 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.88 (4H, s), 3.02 - 3.07 (1H, m), 3.30 - 3.38 (1H, m), 3.72 (6H, s), 4.27 - 4.31 (2H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 8.89 (2H, s), 10.58 (1H, s), 12.15 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0027 μM。
出発物質として用いたメチル 2-(4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した:
メチル 2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(300 mg, 1.74 mmol)のジクロロメタン(4.30 ml)中における溶液を、1-エチル-2-メチルピペラジン(223 mg, 1.74 mmol)およびN-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(0.75 ml, 4.35 mmol)のジクロロメタン(4.40 ml)中における撹拌溶液に、25℃において窒素の下で添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MeOH (10 mL)で希釈した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の0〜3% 7M NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(382 mg, 83%)が無色の油として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t), 1.02 (3H, d), 2.20 - 2.27 (1H, m), 2.33 - 2.38 (1H, m), 2.40 - 2.45 (1H, m), 2.71 - 2.79 (1H, m), 2.81 - 2.85 (1H, m), 3.06 - 3.11 (1H, m), 3.35 - 3.42 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.28 - 4.35 (2H, m), 8.78 (2H, s). MS : m/z 265 (MH+)。
実施例１４４
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(1-プロパ-2-エニルピペリジン-4-イル)ベンズアミド
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(1-プロパ-2-エニルピペリジン-4-イル)ベンズアミドは、実施例９９に関して概説した手順に従って、メチル 4-(1-プロパ-2-エニルピペリジン-4-イル)ベンゾエート(0.259 g, 1.00 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.247 g, 1 mmol)およびトルエン(10 ml)中の2Mトリメチルアルミニウム(1.250 mL, 2.50 mmol)から出発して製造した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% 2.5Mアンモニア/メタノールの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、生成物をDCM/ジエチルエーテルから結晶化して濾過すると、表題化合物(0.182 g, 38.3 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 - 1.70 (2H, m), 1.73 - 1.79 (2H, m), 1.99 - 2.05 (2H, m), 2.55 (1H, d), 2.88 (4H, s), 2.95 (1H, s), 2.99 (3H, d), 3.73 (6H, s), 5.12 - 5.18 (1H, m), 5.22 (1H, t), 5.83 - 5.89 (1H, m), 6.33 (1H, t), 6.43 (2H, d), 6.47 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.93 (2H, d), 10.55 (1H, s), 12.13 (1H, s). MS: m/z 475 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.000041 μM。
出発物質として用いたメチル 4-(1-プロパ-2-エニルピペリジン-4-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
3-ブロモプロパ-1-エン(0.433 mL, 5.00 mmol)を、5分間かけて窒素の下で、メチル 4-ピペリジン-4-イルベンゾエート(1.096 g, 5 mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(2.066 mL, 12.50 mmol)のDCM (10 mL)中における撹拌溶液に室温で滴加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。これを蒸発乾固させ、SCXカラムで部分的に精製し、メタノール中の3.5Nアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発乾固させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の5% MeOHで溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(1.004 g, 77 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.78 - 1.86 (4H, m), 2.02 - 2.08 (2H, m), 2.53 - 2.57 (1H, m), 3.03 - 3.05 (3H, m), 3.07 (1H, t), 3.90 (3H, s), 5.14 - 5.23 (2H, m), 5.85 - 5.97 (1H, m), 7.28 - 7.31 (2H, m), 7.95 - 7.98 (2H, m). MS: m/z 260 (MH+)。
メチル 4-ピペリジン-4-イルベンゾエートは、実施例９９で概説したように製造した。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
実施例１４５
4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドは、実施例９９に関して概説した手順に従って、トルエン(10 ml)中のエチル 4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエート(0.497 g, 2 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.495 g, 2.00 mmol)および2Mトリメチルアルミニウム(2.50 mL, 5.0 mmol)から出発して製造した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜10% 2.5 MアンモニアMeOHの勾配で溶離して精製した。生成物を含む画分を蒸発乾固させ、分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いてさらに精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.024 g, 2.67 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6 + d4HOAc) δ 2.07 (2H, t), 2.90 (4H, s), 3.10 (2H, t), 3.24 (2H, t), 3.62 (2H, t), 3.74 - 3.76 (8H, m), 6.33 (2H, t), 6.42 (2H, d), 6.81 - 6.83 (2H, m), 7.88 - 7.89 (2H, m). MS: m/z 450 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0007 μM。
出発物質として用いたエチル 4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:DMSO (150 mL)中の4-フルオロ安息香酸エチル(11.01 mL, 75mmol)および1,4-ジアゼパン(30.0 g, 300.00 mmol)を、窒素の下で100℃に温めた。得られた溶液を100 ℃で24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固させた。反応混合物を2M NaOH (150 mL)で停止し、EtOAc (3 x 75 mL)で抽出し、有機層を飽和ブライン(100 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および蒸発させるとエチル 4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエート(17.43 g, 94 %)が無色の油として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.27 - 1.31 (3H, m), 1.71 (1H, s), 1.79 - 1.85 (2H, m), 2.74 (1H, d), 2.74 (1H, d), 2.95 (1H, d), 2.96 (1H, d), 3.51 (2H, t), 3.56 (2H, t), 4.21 - 4.27 (2H, m), 6.56 - 6.60 (2H, m), 7.80 - 7.83 (2H, m). MS: m/z 249 (MH+)。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
実施例１４６
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(1-プロパ-2-イニルピペリジン-4-イル)ベンズアミド
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(1-プロパ-2-イニルピペリジン-4-イル)ベンズアミドは、実施例９９に関して概説した手順に従って、乾燥トルエン(10 mL)中のメチル 4-(1-プロパ-2-イニルピペリジン-4-イル)ベンゾエート(0.257 g, 1.00 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.247 g, 1 mmol)および2Mトリメチルアルミニウム(1.250 mL, 2.50 mmol)から出発して製造した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% 2.5Mアンモニア/メタノールの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、生成物をDCM/ジエチルエーテルから結晶化すると表題化合物(0.245 g, 51.8 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6 + d4HOAc) δ 1.64 - 1.73 (2H, m), 1.79 (2H, d), 2.24 - 2.29 (2H, m), 2.49 - 2.54 (1H, m), 2.88 (4H, s), 2.90 (1H, s), 2.93 (1H, s), 3.15 (1H, t), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.93 (2H, d), 10.57 (1H, s), 11.95 (4H, s). MS: m/z 473 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0011 μM。
出発物質として用いたメチル 4-(1-プロパ-2-イニルピペリジン-4-イル)ベンゾエートは、メチル 4-(1-プロパ-2-エニルピペリジン-4-イル)ベンゾエート(実施例１４４)のような手順に従って製造したが、DCM (5 mL)中の3-ブロモプロパ-1-イン(0.356 mL, 4.00 mmol) (トルエン中80%溶液)、メチル 4-ピペリジン-4-イルベンゾエート(0.877 g, 4 mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.653 mL, 10.00 mmol)から出発した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の5% MeOHで溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(0.748 g, 72.7 %)が白色固体として得られた。1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.81 - 1.90 (4H, m), 2.27 (1H, t), 2.32 - 2.38 (2H, m), 2.54 - 2.59 (1H, m), 3.00 - 3.04 (2H, m), 3.36 (2H, d), 3.90 (3H, s), 7.27 - 7.30 (2H, m), 7.95 - 7.98 (2H, m). MS: m/z 258 (MH+)。
メチル 4-ピペリジン-4-イルベンゾエートは、実施例１４４で概説したように製造した。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
実施例１４７
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-[(3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
トルエン中の2Mトリメチルアルミニウム(1.250 ml, 2.50 mmol)を、エチル 5-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(0.268 g, 1 mmol)および5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩(0.286 g, 1.00 mmol)のトルエン(7.14 ml)中における撹拌溶液に室温で滴加し、次いで混合物を80℃において窒素の下で4時間、次いで70℃で18時間加熱した。酢酸エチル(5mL)、続いて酒石酸ナトリウムカリウムの溶液(5mL, 20%水溶液)を反応混合物に添加した。酢酸エチル(50mL)および水(25mL)をさらに添加し、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水層を分離した。酢酸エチル層を飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を蒸発させると粗生成物が黄色のゴム状物質として得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.154 g, 32.7 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) δ 1.23 (6H, d), 2.79 (2H, t), 3.26 - 3.34 (2H, m), 3.63 - 3.66 (2H, m), 3.76 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.63 (1H, s), 6.25 (1H, d), 6.43 (1H, t), 6.59 (2H, d), 7.66 (1H, d), 11.08 (1H, s)
MS: m/z 472 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0018 μM。
出発物質として用いた5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩は、実施例１２のように製造した。
出発物質として用いたエチル 5-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレートは、下記のように製造した:
酢酸パラジウム(II)(0.225 g, 1.00 mmol)を、ジオキサン(100 ml)中のエチル 5-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート(2.351 g, 10 mmol)、(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン(1.142 g, 10.00 mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(0.623 g, 1.00 mmol)および炭酸セシウム(4.56 g, 14.00 mmol)に、20℃において窒素の下で添加した。得られた懸濁液を105℃で23時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させると褐色の油が得られた。この粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCX2カラムを用いて精製した。粗製物質をメタノールに溶解し、次いでカラムに入れた。目的生成物をカラムからメタノール中の2M NH3を用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると粗生成物が褐色の固体として得られた。
この物質をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% MeOHの勾配で溶離してさらに精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとエチル 5-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(1.600 g, 59.6 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.12 - 1.14 (6H, m), 1.33 (3H, t), 2.46 -2.56 (2H, m), 2.98 - 3.07 (2H, m), 3.42 - 3.46 (2H, m), 4.28 (2H, q), 6.00 (1H, d), 7.55 (1H, d)
MS: m/z 269 (MH+)。
実施例１４８
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミドは、実施例９９に関して概説した手順に従って、トルエン(10 ml)中のメチル 4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾエート(0.428 g, 1.25 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.309 g, 1.25 mmol)および2Mトリメチルアルミニウム(1.56 mL, 3.13 mmol)から出発して製造した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% 2.5Mアンモニア/メタノールの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、生成物をDCM/ジエチルエーテルから結晶化すると表題化合物(0.215 g, 34.9 %)が灰白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.76 - 1.91(4H, m), 2.10 - 2.17 (2H, m), 2.54 - 2.58 (1H, m), 2.63 (2H, t), 2.92 - 2.96 (4H, m), 3.10 (2H, d), 3.37 (3H, s), 3.56 (2H, t), 3.76 (6H, s), 6.33 - 6.35 (3H, m), 6.68 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.80 (2H, d), 8.65 (1H, s), 9.28 (1H, s). MS: m/z 493 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00087 μM。
出発物質として用いたメチル 4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
メチル 4-(ピペリジン-4-イル)ベンゾエートHCl (1.279 g, 5 mmol)、N-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(3.49 mL, 20.00 mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.470 mL, 5.00 mmol)のジクロロメタン(10 mL)中における溶液を、40℃で18時間加熱した。可溶性を促進するために数滴のDMFを添加した。反応混合物を冷却し、DCM (30 ml)で希釈し、水(2 x 30 ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(30 ml)で洗浄した。これをMgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとメチル 4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾエート(0.723 g, 52.1 %)が無色の油として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.75 (1H, t), 1.81 - 1.90 (3H, m), 2.09 - 2.15 (2H, m), 2.55 (1H, q), 2.60 - 2.63 (2H, m), 3.08 - 3.11 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.53 - 3.56 (2H, m), 3.89 - 3.90 (3H, m), 7.27 - 7.31 (2H, m), 7.95 - 7.98 (2H, m). MS: m/z 278 (MH+)。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
実施例１４９
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-[(3S)-3-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 1.23 mL, 2.46 mmol)を、(S)-メチル 2-(3-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(260 mg, 0.98 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(243 mg, 0.98 mmol)のトルエン(8.38 mL)中における撹拌懸濁液に、室温で滴加した。次いで反応物を60℃で18時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をメタノール(100 mL)の中に入れて停止し、HCl (2N水溶液、pHが7以下になるまで)で処理した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(292 mg, 62 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 - 0.97 (6H, d), 1.63 (1H, m), 2.26 - 2.31 (1H, m), 2.57 - 2.64 (1H, m), 2.68 (1H, d), 2.88 (4H, s), 2.89 - 2.97 (1H, m) 2.98 - 3.02 (1H, m), 3.72 (6H, s), 4.57 (1H, d), 4.66 (1H, d), 6.33 (1H, t), 6.41 - 6.44 (3H, m), 8.88 (2H, s), 10.56 (1H, s), 12.14 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0044 μM。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
出発物質として用いた(S)-メチル 2-(3-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した:
(2S)-2-プロパン-2-イルピペラジン(223 mg, 1.74 mmol)のジクロロメタン(4.40 mL)中における溶液を、メチル 2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(300 mg, 1.74 mmol)のジクロロメタン(4.30 mL)中における撹拌溶液に25℃で添加した。N-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(0.752 mL, 4.35 mmol)を添加した。得られた溶液を、室温で18時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノールで希釈した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると目的化合物(456.1 mg, 99%)が黄色の油として得られた。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 - 0.96 (6H, m), 1.58 - 1.66 (1H, m), 2.25 - 2.30 (1H, m), 2.56 - 2.63 (1H, m), 2.68 - 2.74 (1H, m), 2.95 - 3.02 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.56 - 4.60 (1H, m), 4.64 - 4.68 (1H, m), 8.78 (2H, s). MS: m/z 265 (MH+)。
出発物質として用いた(2S)-2-プロパン-2-イルピペラジンは、下記のように製造した:
tert-ブチル (2S)-2-プロパン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレート(2 g, 8.76 mmol)の、酢酸エチル(20 mL)およびメタノール(20.00 mL)の混合物中における溶液を、ジオキサン中の4M HCl (30 mL)と共に室温において窒素の下で40時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから3.5M NH3/MeOHを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると(2S)-2-プロパン-2-イルピペラジン(1.052 g, 94 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 - 0.87 (6H, m), 1.39 - 1.47 (1H, m), 2.15 - 2.22 (2H, m), 2.41 - 2.47 (1H, m), 2.53 - 2.59 (1H, m), 2.67 (1H, d), 2.75 - 2.80 (2H, m) - 2個の陽子は見られなかった。
実施例１５０
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 1.23 mL, 2.46 mmol)を、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(243 mg, 0.98 mmol)およびメチル 2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(246 mg, 0.98 mmol)のトルエン(5.00 mL)中における撹拌懸濁液に、25℃で滴加した。得られた溶液を60 ℃で24時間撹拌した。反応混合物をメタノール(100 mL)に添加し、次いでHCl (2N水溶液、pHが7以下になるまで)で処理した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(0.1% TFAを含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(204 mg, 45 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 - 2.91 (7H, m), 3.44 (2H, t), 3.72 (6H, s), 4.08 (2H, t), 4.33 (2H, s), 6.33 (1H, t), 6.40 -6.47 (3H, m), 8.95 (2H, s), 10.66 (1H, s), 12.16 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+)
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.012 μM。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
出発物質として用いたメチル 2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した:
1-メチルピペラジン-2-オン(198 mg, 1.74 mmol)のジクロロメタン(4.00 mL)中における溶液を、メチル 2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(300 mg, 1.74 mmol)のジクロロメタン(4.70 mL)中における撹拌溶液に、25℃で添加した。得られた溶液を室温において窒素の下で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(25ml)およびNaOH (50ml, 1M水溶液)に溶解した。有機層を酢酸エチル(25ml)で洗浄した。有機層を合わせてブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過して蒸発乾固させるとメチル 2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(246 mg, 57 %)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 (3H, s), 3.44 (2H, t), 3.83 (3H, s), 4.09 (2H, t), 4.35 (2H, s), 8.86 (2H, s). MS: m/z 501 (2MH+)。
実施例１５１
4-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
4-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドは、実施例１１５のような手順に従って製造したが、メチル 4-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(0.221 g, 0.85 mmol)および5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンHCl (0.243 g, 0.85 mmol)およびトルエン中の2Mトリメチルアルミニウム(1.06 ml, 2.13 mmol)から出発した。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.124 g, 30.5 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 - 1.45 (1H, m), 1.50-1.60 (1H, m), 1.63 - 1.75 (2H, m), 2.12 (1H, s), 2.27 -2.38 (1H, m), 2.83 (1H, d), 3.16 (1H, d), 3.26 - 3.36 (2H, m), 3.37 - 3.45 (2H, m), 3.85 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.54 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.52 (2H, d), 6.57 (2H, s), 7.82 (2H, d), 10.46 (1H, s0, 11.45 (1H, s). 1個の陽子は観察されなかった。 MS: m/z 478 (MH+).
nの平均=3、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0013μM。
出発物質として用いたメチル 4-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
2,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン2HCl (0.813 g, 5 mmol)を水(10ml)に溶解し、SCX2カラム(50g)上にのせた。これをメタノールで十分に洗浄し、遊離塩基をカラムからメタノール中の7Nアンモニアで解放した。遊離塩基および4-フルオロ安息香酸メチル(0.291 mL, 2.25 mmol)をDMSO (10 mL)に溶解し、120 ℃で12時間加熱した。粗反応混合物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて部分的に精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜10% 3Mアンモニア/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると目的化合物(0.230 g, 17.67 %)が白色固体として得られた；
1HNMR (700.03MHz, CDCl3)δ: 1.48 - 1.53 (1H, m), 1.57 - 1.68 (2H, m), 1.74 - 1.83 (1H, m), 2.34 - 2.40 (1H, m), 2.66 - 2.70 (1H, m), 2.97 - 3.02 (1H, m), 3.23 - 3.27(1H, m), 3.83 -3.87 (1H, m), 3.46 - 3.50 (3H, m), 3.85 (3H, s), 6.49 (2H, d), 7.89 (2H, d). MS: m/z 261 (MH+)。
実施例１５２
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2 M, 1.73 ml, 3.46 mmol)を、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(247 mg, 1.00 mmol)およびメチル 5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(235 mg, 1.00 mmol)の無水トルエン(5.00 ml)中における撹拌懸濁液に室温で滴加した。得られた溶液を60 ℃で18時間撹拌した。反応混合物をメタノール(100 mL)の中に入れて停止し、HClで処理し(2M水溶液、pHが7以下になるまで)、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離した。この時点で、白色固体が溶離液から沈殿した。沈殿を吸引濾過により集め、真空下で乾燥させると生成物(90 mg, 20%)がクリーム色の固体として得られた。濾液を濃縮し、メタノールから結晶化することにより生成物の二番目の試料が得られ、表題化合物(93 mg, 21%)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 - 1.89 (4H, m), 1.98 - 2.04 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.83 - 2.90 (7H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.43 (2H, d), 6.50 (1H, d), 8.73 (1H, d), 9.18 (1H, d), 10.27 (1H, s), 12.27 (1H, s). MS: m/z 451 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0013μM。
出発物質として用いたメチル 5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキシレートは、下記のように製造した:
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(530 mg, 2.50 mmol)を、メタノール(5.00 ml)中のメチル 5-(ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(221 mg, 1.00 mmol)、ホルムアルデヒド(37%水溶液, 1.50 ml, 20.00 mmol)および酢酸(0.11 ml, 2.00 mmol)に25℃で添加した。得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を水(5 mL)で停止し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させるとメチル 5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(239 mg, 100%)が黄色のろう状の固体として得られた。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.92 - 1.99 (4H, m), 2.07 - 2.13 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.79 - 2.87 (1H, m), 2.99 - 3.03 (2H, m), 4.03 (3H, s), 8.61 (1H, d), 9.21 (1H, d). MS: m/z 236 (MH+)。
出発物質として用いたメチル 5-(ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキシレートは、下記のように製造した:
塩化水素(1,4-ジオキサン中4M, 0.37 ml, 1.48 mmol)を、MeOH (3.70 ml)中のメチル 5-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]ピペリジン-4-イル]ピラジン-2-カルボキシレート(120 mg, 0.37 mmol)に添加した。得られた溶液を周囲温度で24時間撹拌した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させるとメチル 5-(ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(83 mg, 100%)が淡黄色固体として得られた。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.76 - 1.86 (2H, m), 1.92 - 1.97 (2H, m), 2.80 (2H, d), 2.97 - 3.05 (1H, m), 3.23 - 3.27 (2H, m), 4.04 (3H, s), 8.61 (1H, d), 9.22 (1H, d), NHは観察されなかった。 MS: m/z 222 (MH+)。
出発物質として用いたメチル 5-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]ピペリジン-4-イル]ピラジン-2-カルボキシレートは、下記のように製造した:
エタノール(5.73 mL)中の炭素上10%パラジウム(21 mg, 0.20 mmol)およびメチル 5-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]ピラジン-2-カルボキシレート(183 mg, 0.57 mmol)を、水素雰囲気下で周囲温度および大気圧において6時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮すると黄色の油が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の0〜50% EtOAcの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとメチル 5-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]ピペリジン-4-イル]ピラジン-2-カルボキシレート(126 mg, 68%)が黄色の油として得られた；
1H NMR (DMSO, 399.99 MHz) δ1.43 (9H, s), 1.58 - 1.68 (2H, m), 1.89 (2H, d), 2.88 (2H, s), 3.07 - 3.14 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.07 - 4.11 (2H, m), 8.78 (1H, d), 9.13 (1H, d). MS: m/z 322 (MH+)。
出発物質として用いたメチル 5-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]ピラジン-2-カルボキシレートは、下記のように製造した:
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(5.00 ml)を、1,2-ジメトキシエタン(5.00 ml)中のメチル 5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(173 mg, 1.00 mmol)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(371 mg, 1.20 mmol)、酢酸パラジウム(II)(11 mg, 0.05 mmol)およびトリフェニルホスフィン(52 mg, 0.20 mmol)に、25℃において窒素の下で添加した。得られた混合物を80 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc (50 mL)で洗浄した。水層をHCl (2M水溶液)を用いてpH 1に調節し、EtOAc (2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると5-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]ピラジン-2-カルボン酸(305 mg, 100%)が黄色固体として得られた。これをそれ以上精製せずに次の反応に直接用いた；
1H NMR (DMSO, 399.9MHz) δ1.45 (9H, s), 2.64 (2H, d), 3.58 (2H, t), 4.13 (2H, d), 7.02 (1H, s), 9.01 (1H, d), 9.12 (1H, d), 13.40 (1H, br s). MS: m/z 306 (MH+)。
実施例１５３
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(1-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 1.74 ml, 3.48 mmol)を、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(343 mg, 1.39 mmol)およびメチル 5-(1-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(324 mg, 1.39 mmol)の無水トルエン(6.94 ml)中における撹拌懸濁液に周囲温度で滴加した。次いで得られた溶液を60 ℃で18時間撹拌した。反応混合物をメタノール(100 mL)の中に入れて停止し、HClで処理し(2M水溶液, pHが7以下になるまで)、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(152 mg, 24%)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (3H, s), 2.63 - 2.64 (4H, m), 2.86 - 2.89 (4H, m), 3.16 (2H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, s), 6.43 - 6.43 (2H, m), 6.50 (1H, s), 7.04 (1H, s), 8.96 (1H, s), 9.17 (1H, s), 10.26 (1H, s), 12.28 (1H, s). MS: m/z 449 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00082μM。
出発物質として用いたメチル 5-(1-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキシレートは、下記のように製造した:
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(749 mg, 3.53 mmol)を、メタノール(7.00 ml)中のメチル 5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(310 mg, 1.41 mmol)、ホルムアルデヒド(37%水溶液, 2.10 ml, 28.30 mmol)および酢酸(0.16 ml, 2.83 mmol)に25℃で添加した。得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(5 mL)で停止し、メタノール(10 mL)で希釈し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると目的化合物(324 mg, 98%)が黄褐色のろう状の固体として得られた。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.44 (3H, s), 2.69 - 2.75 (4H, m), 3.23 - 3.25 (2H, m), 4.03 (3H, s), 6.89 - 6.91 (1H, m), 8.79 (1H, d), 9.20 (1H, d). MS: m/z 234 (MH+)。
出発物質として用いたメチル 5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキシレートは、下記のように製造した:
塩化水素(1,4-ジオキサン中4M, 1.57 ml, 6.29 mmol)を、メタノール(15.70 ml)中のメチル 5-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]ピラジン-2-カルボキシレート(502 mg, 1.57 mmol)に室温で添加した 得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を水(20 mL)で希釈し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると目的化合物(316 mg, 92 %)が黄色固体として得られた。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 - 2.54 (2H, m, 溶媒のピークにより部分的に観察された), 2.94 (2H, t), 3.49 (2H, q), 3.92 (3H, s), 7.09 - 7.11 (1H, m), 9.00 (1H, d), 9.12 (1H, d), NHは観察されなかった。MS: m/z 261 (M+MeCN+H+)。
出発物質として用いたメチル 5-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]ピラジン-2-カルボキシレートは、実施例１５２で概説したように製造した。
実施例１５４
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]ベンズアミド
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]ベンズアミドは実施例１５５のような手順に従って製造したが、エチル 4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.525 g, 2 mmol)、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.495 g, 2.00 mmol)および2Mトリメチルアルミニウム(2.5ml, トルエン中5.0 mmol)を用いて出発した。粗混合物をSCXカラムで、メタノール中の7Nアンモニアで溶離してクロマトグラフィー処理した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させると油が得られた。油をジクロロメタン(20 ml)に懸濁すると、生成物がゆっくりと晶出した。これを濾過すると表題化合物(0.465 g, 50.2 %)が得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 - 1.05 (6H, m), 1.92 (2H, s), 2.20 - 2.25 (2H, m), 2.80 - 2.82 (1H, m), 2.81 - 2.84 (1H, m), 2.87 (4H, s), 3.71 - 3.74 (2H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.40 (1H, s), 6.42 (2H, d), 6.95 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.30 (1H, s). MS: m/z 464 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00075μM。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
実施例１５５
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ベンズアミド
トリメチルアルミニウムのトルエン中における2M溶液(2.500 mL, 5.00 mmol)を、エチル 4-((3R, 5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.643 g, 2 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.495 g, 2.00 mmol)のトルエン(10 mL)中における撹拌懸濁液に、室温で滴加した。次いで溶液を60 ℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノール(15 ml)および2N塩酸(5ml)で停止した。粗反応混合物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラム上で、メタノール中の7Nアンモニアで溶離して精製した。適切な画分を蒸発させると油が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、0〜10% 2.5Nアンモニア/ MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、DCM/ジエチルエーテルから結晶化すると表題化合物(0.322 g, 33.7 %)がクリーム色の固体として得られた；
1HNMR (500.13MHz, DMSOd + CD3COOD, 373Kで) δ: 1.16 (6H, d), 2.34 (3H, s), 2.48 - 2.55 (2H, m), 2.66 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.69 - 3.75 (2H, m), 3.73 (3H, s), 6.28 - 6.92 (2H, m), 6.47 - 6.49 (2H, m), 6.92 (2H, d), 7.85 (2H, d). MS: m/z 478 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00045μM。
出発物質として用いたエチル 4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5.30 g, 25.00 mmol)を、メタノール(15 mL)中のエチル 4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(2.62 g, 10 mmol)および酢酸(1.145 mL, 20.00 mmol)に25℃で添加した。得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3 (15 mL)でpH7として停止し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると油が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとエチル 4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(1.960 g, 70.9 %)が黄色の油として得られた；MS: m/z 277 (MH+)。
出発物質として用いたエチル 4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン(6.85 g, 60.00 mmol)を、DMSO (40 mL)中の4-フルオロ安息香酸エチル(2.20 mL, 15 mmol)に添加し、窒素の下で120℃に温めた。得られた溶液を120 ℃で20時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、1% 0.880アンモニアを含むジクロロメタン中の0〜10%メタノールの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとエチル 4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(2.83 g, 71.9 %)が褐色の油として得られ、これを放置すると凝固した；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.15 (6H, d), 1.37 (3H, t), 2.38 (1H, d), 2.41 (1H, d), 2.96 - 3.04 (2H, m), 3.65 - 3.69 (2H, m), 4.33 (2H, q), 6.84 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS: m/z 263 (MH+)。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
実施例１５６
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンズアミド
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンズアミドは実施例１１５のような手順に従って製造したが、メチル 4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエート(0.372 g, 1.5 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.371 g, 1.5 mmol)およびトルエン中の2Mトリメチルアルミニウム(1.875 ml, 3.75 mmol)から出発した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜10% 2.5Mアンモニア/ MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、残留した油をDCM/ジエチルエーテルから結晶化すると表題化合物(0.142 g, 20.42 %)が白色固体として得られた。1HNMR (500.13MHz, DMSOd6 + CD3COOD, 373Kで) δ: 2.08 - 2.15 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.88 (4H, s), 3.11 (2H, t), 3.19 - 3.24 (2H, m), 3.56 (2H, t), 3.72 (3H, s), 3.74 (2H, t), 6.30 (1H, d), 3.32 (1H,s), 6.49 (2H, s), 6.79 (2H, d), 7.86 (2H, d). MS: m/z 464 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00081μM。
出発物質として用いたメチル 4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
1-メチル-1,4-ジアゼパン(15.07 g, 132.00 mmol)を、DMA (150 mL)中の4-フルオロ安息香酸メチル(7.76 mL, 60 mmol)に添加し、得られた溶液を100 ℃で40時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、2M 水酸化ナトリウム(50 ml)で停止した。これをDCM (3 x 50 ml)で抽出した。有機性抽出物を合わせて飽和ブライン(50 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜10% MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとメチル 4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエート(3.59 g, 24.10 %)が黄褐色のろう状の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.95 (2H, q), 2.31 (3H, s), 2.48 (2H, d), 2.63 - 2.65 (2H, m), 3.47 (2H, t), 3.54 - 3.56 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.56 - 6.59 (2H, m), 7.79 - 7.83 (2H, m)。
実施例１５７
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(114 mg, 1.00 mmol)を、無水ジメチルスルホキシド(1.75 ml)中の5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(136 mg, 0.35 mmol)に25℃で添加した。得られた溶液を室温で20分間撹拌した。反応混合物をメタノール(5.00 ml)で希釈し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると不純な生成物が褐色の油として得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(130 mg, 80%)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 (1H, t), 2.16 - 2.21 (1H, m) 2.23 (6H, s), 2.83 - 2.85 (1H, m), 2.88 (4H, s), 3.25 - 3.29 (1H, m), 3.45 - 3.54 (1H, m), 3.72 (6H, s), 3.73 - 3.79 (1H, m), 3.81 - 3.86 (1H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.71 (1H, d), 9.73 (1H, s), 12.17 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0024μM。
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０５に示したように製造した。
実施例１５８
5-(3-ジエチルアミノピロリジン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
N,N-ジエチルピロリジン-3-アミン(142 mg, 1.00 mmol)を、無水ジメチルスルホキシド(1.75 ml)中の5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(136 mg, 0.35 mmol)に25℃で添加した。得られた溶液を室温で50分間撹拌した。反応混合物をメタノール(5.00 ml)で希釈し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると不純な生成物が褐色の乾燥したフィルム状物質として得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(141 mg, 82%)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (6H, t), 1.80 - 1.90 (1H, m), 2.17 - 2.23 (1H, m), 2.56 - 2.68 (4H, m), 2.88 (4H, s), 3.20 - 3.26 (1H, m), 3.34 - 3.41 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.72 (6H, s), 3.73 - 3.78 (1H, m) 3.82 - 3.87 (1H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.71 (1H, d), 9.73 (1H, s), 12.17 (1H, s). MS: m/z 494 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0029μM。
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０５に示したように製造した。
実施例１５９
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド
トリメチルアルミニウムのトルエン中2M溶液(0.413 mL, 0.83 mmol)を、メチル 4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ベンゾエート(0.082 g, 0.33 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.082 g, 0.33 mmol)のトルエン(2 mL)中における懸濁液に、室温で滴加した。次いで溶液を60 ℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノール(2 ml)および2N塩酸(1 ml)で停止した。反応混合物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.058 g, 38.0 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (500.13 MHz, DH4OAcDMSO-d6 ) δ 1.21 (3H, t), 1.26 (2H, s), 1.84-1.93 (1H, m), 1.95 - 2.04 (2H, m), 2.77 (2H, t), 2.89 (4H, s), 2.94 (2H, q), 3.34 - 3.40 (2H, m), 3.72 (6H, s), 6.30 (1H, d), 6.35 (1H, d), 6.41 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.89 (2H, d). MS: m/z 463 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00097μM。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
出発物質として用いたメチル 4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.397 g, 1.88 mmol)を、メタノール(5 mL)中のアセトアルデヒド(0.168 mL, 3.00 mmol)、メチル 4-(ピペリジン-4-イル)ベンゾエートHCl (0.192 g, 0.75 mmol)および酢酸ナトリウム(0.062 g, 0.75 mmol)に室温で一部ずつ添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3 (3 mL)でpH7として停止し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると油が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとメチル 4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ベンゾエート(0.082 g, 44.2 %)が無色の油として得られた。MS: m/z 248 (MH+)。
実施例１６０
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-[3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 1.596 mL, 3.19 mmol)を、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(314 mg, 1.27 mmol)およびメチル 2-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(338 mg, 1.27 mmol)のトルエン(6.35 mL)中における溶液に25℃で滴加した。得られた混合物を60 ℃で18時間、窒素の下で撹拌した。反応混合物をメタノール(100 mL)に添加し、HClで処理した(2N水溶液、pHが7以下になるまで)。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると粗生成物が黄色の乾燥したフィルム状物質として得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(348 mg, 57 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.72 - 2.77 (2H, m), 2.82 - 2.92 (5H, m), 2.97 - 3.04 (2H, m), 3.24 - 3.28 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.35 - 3.38 (1H, m), 3.69 (6H, s), 4.61 (2H, d), 6.25 - 6.28 (3H, m), 6.61 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.76 (2H, s), 9.6 (1H, s). MS: m/z 482 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0043μM。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
出発物質として用いたメチル 2-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した:
メチル 2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(300 mg, 1.74 mmol)のDCM (4.70 mL)中における溶液を、2-(メトキシメチル)ピペラジン(226 mg, 1.74 mmol)およびN-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(0.752 mL, 4.35 mmol)のDCM (4.00 mL)中における撹拌溶液に、25℃において窒素の下で添加した。得られた溶液を室温で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、MeOHで希釈した。得られた混合物を濾過した。濾液をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させるとメチル 2-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(346 mg, 75 %)が黄色固体として得られた。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.72 - 2.79 (2H, m), 2.84 - 2.90 (1H, m), 2.99 - 3.07 (2H, m), 3.25 - 3.30 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.38 - 3.42 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.61 - 4.68 (2H, m), 8.76 (2H, s). MS: m/z 267 (MH+)。
出発物質として用いた2-(メトキシメチル)ピペラジンは、下記のように製造した:
エタノール(50.8 ml)中の1,4-ジベンジル-2-(メトキシメチル)ピペラジン(1.578 g, 5.08 mmol)およびパラジウム(炭素上10%, 0.163 g, 1.53 mmol)を、水素雰囲気下で室温において3日間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、エタノールで洗浄した。得られた混合物を蒸発乾固させると粗生成物が得られた。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると2-(メトキシメチル)ピペラジン(0.559 g, 84 %)が黄色の油として得られた。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.37 - 2.43 (1H, m), 2.65 - 2.76 (2H, m), 2.78 - 2.86 (3H, m), 2.89 - 2.92 (1H, m), 3.14 - 3.18 (1H, m), 3.24 - 3.27 (1H, m), 3.27 (3H, s)。
出発物質として用いた1,4-ジベンジル-2-(メトキシメチル)ピペラジンは、下記のように製造した:
水素化ナトリウム(0.857 g, 21.42 mmol)を、撹拌されているEt2O (23.0 ml)に、25℃において窒素の下で一部ずつ添加した。(1,4-ジベンジルピペラジン-2-イル)メタノール(1.411 g, 4.76 mmol)のDMF (8.0 ml)中における溶液を、窒素の下で一部ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.454 ml, 7.28 mmol)のEt2O (7.0 ml)中における溶液を、反応混合物に10℃において窒素の下で滴加した。得られた混合物を室温で21時間撹拌した。反応混合物を水(35 mLで停止し、Et2O (3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて水(50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させると1,4-ジベンジル-2-(メトキシメチル)ピペラジン(1.580 g, 107 %)が黄色の油として得られた。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 - 2.23 (3H, m), 2.44 - 2.48 (1H, m), 2.57 - 2.63 (3H, m), 3.21 (3H, s), 3.35 - 3.39 (1H, m), 3.44 (2H, d), 3.60 - 3.63 (1H, m), 3.95 - 3.99 (1H, m), 7.20 - 7.34 (10H, m). 1H 水のピークにより不明瞭。 MS: m/z 311 (MH+)。
実施例１６１
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
塩化水素(ジオキサン中4M, 0.57 mL, 2.26 mmol)をメタノール(2.80 mL)中のtert-ブチル N-[1-[5-[[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバメート(312 mg, 0.57 mmol)に、25℃で添加した。得られた溶液を室温で48時間撹拌した。反応は不完全であり、さらに塩化水素(ジオキサン中4M, 0.28 mL, 1.12 mmol)を添加し、溶液を室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物をMeOH (5 ml)で希釈し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(101 mg, 39 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.85 - 1.93 (1H, m), 2.14 - 2.22 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.84 - 2.92 (4H, m), 3.39 - 3.42 (2H, m), 3.51 - 3.57 (1H, m), 3.63 - 3.68 (2H, m), 3.70 (6H, s), 6.25 - 6.26 (1H, m), 6.30 (2H, d), 6.43 (1H, s), 7.69 (1H, d), 8.85 (1H, d), 9.65 (1H, s). MS: m/z 452 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.003μM。
出発物質として用いたtert-ブチル N-[1-[5-[[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバメートは、下記のように製造した:
tert-ブチル N-メチル-N-ピロリジン-3-イルカルバメート(200 mg, 1.00 mmol)のジオキサン(0.75 ml)中における溶液を、5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(136 mg, 0.35 mmol)のジオキサン(0.75 ml)およびNMP (0.25 ml)中における撹拌溶液に、25℃で添加した。得られた溶液を室温で24時間撹拌した。反応が不完全だったので、N-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(0.06 ml, 0.35 mmol)を添加し、溶液を室温でさらに17時間撹拌した。反応混合物をMeOH (5 ml)で希釈し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると不純な生成物(312 mg, 162 %)が黄色の油として得られた。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
MS: m/z 552 (MH+)。
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０５に示したように製造した。
実施例１６２
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2 M, 1.168 ml, 2.34 mmol)を、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(231 mg, 0.93 mmol)およびメチル 2-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(220 mg, 0.93 mmol)の無水トルエン(4.671 ml)中における懸濁液に25 ℃で滴加した。得られた溶液を60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物をメタノール(100 mL)に注入し、2M HClで酸性化し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離した。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(166 mg, 39%)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 - 1.88 (2H, m), 1.94 (2H, d), 1.98 - 2.03 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.80 - 2.85 (3H, m), 2.89 (4H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.49 (1H, s), 9.20 (2H, s), 11.04 (1H, s), 12.24 (1H, s). MS: m/z 451 (MH+).
nの平均=4、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.036μM。
出発物質として用いたメチル 2-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した:
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(532 mg, 2.51 mmol)を、メタノール(4.994 ml)中のメチル 2-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(222 mg, 1.00 mmol)、ホルムアルデヒド(37%水溶液, 1.50 ml, 20.07 mmol)および酢酸(0.115 ml, 2.01 mmol)に25℃で添加した。得られた溶液を周囲温度で3日間撹拌した。反応混合物をメタノール(20 mL)で希釈し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させるとメチル 2-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(223 mg, 94%)がクリーム色のろう状の固体として得られた。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 - 1.88 (2H, m), 1.95 (2H, d), 2.00 - 2.07 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.83 - 2.90 (3H, m), 3.91 (3H, s), 9.19 (2H, s). MS: m/z 236 (MH+)。
出発物質として用いたメチル 2-ピペリジン-4-イルピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した:
塩化水素(1,4-ジオキサン中4M, 3.04 ml, 12.15 mmol)を、メチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(976 mg, 3.04 mmol)のメタノール(15.20 ml)中における撹拌懸濁液に25℃で添加した。得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させるとメチル 2-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(600 mg, 89%)が黄色固体として得られた。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 - 1.73 (2H, m), 1.86 - 1.89 (2H, m), 2.58 - 2.65 (2H, m), 2.96 - 3.07 (3H, m), 3.91 (3H, s), 9.19 (2H, s), NHは観察されなかった。 MS: m/z 222 (MH+)。
出発物質として用いたメチル 2-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]ピペリジン-4-イル]ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した:
エタノール(10 ml)および酢酸エチル(40.0 ml)中のメチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(960 mg, 3.01 mmol)および炭素上10%パラジウム(96 mg, 0.09 mmol)を、水素雰囲気下で大気圧および周囲温度において18時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノール、酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗浄し、減圧下で濃縮するとメチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(966 mg, 100%)が黄色の油として得られ、これを放置すると凝固した。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (9H, s), 1.61 - 1.70 (2H, m), 1.97 (2H, d), 2.91 (2H, s), 3.10 - 3.16 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.03 (2H, d), 9.20 (2H, s). MS: 322 m/z (MH+)。
出発物質として用いたメチル 2-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した:
ヘキサン中の2M (トリメチルシリル)ジアゾメタン(4.19 ml, 8.38 mmol)を、トルエン(12 ml)およびメタノール(3.00 ml)中の2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(1.28 g, 4.19 mmol)に、25℃で2分間かけて窒素の下で滴加した。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。発泡が止むまで酢酸を滴加して反応混合物を停止し、次いで反応混合物をEtOAc (100 mL)および水(100 mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらにEtOAc (2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて炭酸水素ナトリウム溶液(100 mL)、水(100 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および蒸発させるとメチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(1.182 g, 88%)が黄色固体として得られた。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (9H, s), 2.63 - 2.66 (2H, m), 3.56 (2H, t), 3.92 (3H, s), 4.16 (2H, d), 7.38 (1H, s), 9.21 (2H, s). MS: m/z 320 (MH+)。
出発物質として用いた2-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]ピリミジン-5-カルボン酸は、下記のように製造した:
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(25.00 ml)を、1,2-ジメトキシエタン(25.00 ml)中のメチル 2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(0.863 g, 5 mmol)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.855 g, 6.00 mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.056 g, 0.25 mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.262 g, 1.00 mmol)に、25℃において窒素の下で添加した。得られた混合物を80 ℃で4時間撹拌した。冷却した反応混合物を水(50 mL)に溶解し、EtOAc (50 mL)で洗浄し、次いで水層を2N HClでpH1に酸性化した。水層をEtOAc (3 x 25 mL)で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(1.280 g, 84%)が黄色固体として得られた。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (9H, s), 2.65 (2H, q), 3.56 (2H, t), 4.15 (2H, m), 7.36 (1H, s), 9.18 (2H, s), 13.6 (1H, s). MS: m/z 304 (M-H)。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
実施例１６３
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
1-メチル-1,4-ジアゼパン(0.20 ml, 1.60 mmol)を、DMSO (4.00 ml)中の5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(310 mg, 0.80 mmol)に、25℃で添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をMeOH (5 ml)で希釈し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると粗生成物が橙色の乾燥したフィルム状物質として得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(296 mg, 79 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.95 - 2.01 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.53 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.84 - 2.92 (4H, m), 3.65 - 3.75 (2H, m), 3.70 (6H, s), 3.81 - 3.86 (2H, m), 6.26 (1H, t), 6.29 (2H, d), 6.45 (1H, s), 7.82 (1H, d), 8.83 (1H, d), 9.65 (1H, s). １個のNHのピークは観察されなかった。 MS: m/z 466 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0018μM。
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０５に示したように製造した。
実施例１６４
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-プロパ-2-エニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンズアミド
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-プロパ-2-エニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンズアミドは、実施例１５９と同じ手順を用いて製造したが、エチル 4-(4-アリル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエート(0.288 g, 1 mmol, 5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.247 g, 1 mmol)およびトリメチルアルミニウムのトルエン中における2M溶液(1.250 mL, 2.50 mmol)から出発した。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させるとゴム状物質が得られ、これをDCM/エーテルで摩砕処理すると凝固して表題化合物(0.071 g, 14.50 %)が得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.87 - 1.93 (2H, m), 2.53 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.86 - 2.91 (4H, m), 3.07 (2H, d), 3.43 (2H, t), 3.48 (1H, t), 3.50 (1H, d), 3.71 (6H, s), 5.11 - 5.13 (1H, m), 5.12 - 5.17 (1H, m), 5.79 - 5.86 (1H, m), 6.28 (1H, t), 6.33 (2H, d), 6.59 (2H, d), 7.75 (2H, d), 9.26 (1H, s). MS: m/z 490 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00078μM。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
出発物質として用いたエチル 4-(4-アリル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
3-ブロモプロパ-1-エン(0.433 mL, 5.00 mmol)を、エチル 4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエート(1.242 g, 5 mmol)およびDIPEA (2.183 mL, 12.50 mmol)のジクロロメタン(20 mL)中における撹拌溶液に添加した。反応混合物を窒素の下で室温において24時間撹拌した。これをジクロロメタン(20 mL)で希釈し、水(2 x 25 ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(20 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% 2.5Mアンモニア/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとエチル 4-(4-アリル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエート(0.700 g, 48.5 %)が黄色の油として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t), 1.94 - 2.00 (2H, m), 2.57 - 2.60 (2H, m), 2.75 (1H, d), 2.77 - 2.77 (1H, m), 3.10 - 3.12 (2H, m), 3.54 - 3.64 (4H, m), 4.31 (2H, q), 5.11 - 5.15 (1H, m), 5.11 - 5.19 (1H, m), 5.78 - 5.91 (1H, m), 6.62 - 6.66 (2H, m), 7.87 - 7.90 (2H, m). MS: m/z 289 (MH+)。
出発物質として用いたエチル 4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
DMSO (150 mL)中の4-フルオロ安息香酸エチル(11.01 mL, 75mmol)および1,4-ジアゼパン(30.0 g, 300.00 mmol)を窒素の下で100℃に温めた。得られた溶液を100 ℃で24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固させた。反応混合物を2M NaOH (150 mL)で停止し、EtOAc (3 x 75 mL)で抽出し、有機層を飽和ブライン(100 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させるとエチル 4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエート(17.43 g, 94 %)が無色の油として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.27 - 1.31 (3H, m), 1.71 (1H, s), 1.79 - 1.85 (2H, m), 2.74 (1H, d), 2.74 (1H, d), 2.95 (1H, d), 2.96 (1H, d), 3.51 (2H, t), 3.56 (2H, t), 4.21 - 4.27 (2H, m), 6.56 - 6.60 (2H, m), 7.80 - 7.83 (2H, m). MS: m/z 249 (MH+)。
実施例１６５
4-(4-シクロプロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
4-(4-シクロプロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドは、実施例１５９と同じ手順を用いて製造したが、エチル 4-(4-シクロプロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエート(0.288 g, 1 mmol、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.247 g, 1 mmol)およびトリメチルアルミニウムのトルエン中における2M溶液(1.250 mL, 2.50 mmol)から出発した。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させるとゴム状物質が得られ、これをDCM/エーテルで摩砕処理すると凝固して表題化合物(0.165 g, 33.7 %)が得られた；
1H NMR (500.13 MHz, DMSOd6 + CD3COOD, 373Kで) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.41-0.47 (2H, m), 1.84 - 1.90 (2H, m), 2.93-2.98 (1H, m), 2.76 (2H, t), 2.87 (4H, s), 2.93 (2H, t), 3.50 -3.58 (4H, m), 3.72 (6H, s), 6.29 (1H, s), 6.30-6.32 (1H, m), 6.39 (2H, d), 6.72 (2H, d), 7.81 (2H, d). MS: m/z 490 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.000064μM。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
出発物質として用いたエチル 4-(4-シクロプロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
エチル 4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエート(0.621 g, 2.5 mmol)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(2.51 mL, 12.50 mmol)および酢酸(0.286 mL, 5.00 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)、メタノール(5 mL)中における溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.393 g, 6.25 mmol)で20℃において処理した。得られた溶液を60 ℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過して蒸発乾固させた。1N HCl (40 ml)および水(60 ml)を添加し、溶液を酢酸エチル(3 x 50 ml)で抽出した。水層を固体炭酸カリウムでpH 10に塩基性化し、酢酸エチル(4 x 50 ml)で抽出した。有機性抽出物を飽和NaCl (50 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとエチル 4-(4-シクロプロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエート(0.849 g, 118 %)が無色の油として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.33 (1H, t), 0.34 - 0.35 (1H, m), 0.36 - 0.41 (1H, m), 0.37 - 0.40 (1H, m), 1.29 (3H, t), 1.74 - 1.79 (1H, m), 1.84 - 1.90 (2H, m), 2.69 (2H, t), 2.86 (2H, t), 3.47 (2H, t), 3.49 (2H, t), 4.24 (2H, q), 6.58 (1H, d), 6.60 (1H, s), 7.81 - 7.84 (2H, m). MS: m/z 289 (MH+) (ESI+)。
実施例１６６
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンズアミド
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンズアミドは、実施例１５９と同じ手順を用いて製造したが、エチル 4-(4-イソプロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエート(0.212 g, 0.73 mmol)、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.181 g, 0.73 mmol)およびトリメチルアルミニウムのトルエン中における2M溶液(0.913 ml, 1.83 mmol)から出発した。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させるとゴム状物質が得られ、これをDCM/エーテルで摩砕処理すると凝固して表題化合物(0.154 g, 42.9 %)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (500.13 MHz, DMSOd6 + CD3COOD, 373Kで) δ 1.00 (6H, s), 1.85-1.90 (2H, m), 2.64 (2H, t) 2.80-2.85 (2H, m), 2.88 (4H, s), 2.94-3.01 (1H, m), 3.53-3.59 (4H, m), 3.72 (6H, s), 6.29 (1H, s), 6.30-6.32 (1H, m), 6.40 (2H, d), 6.73 (2H, d), 7.81 (2H, d). MS: m/z 492 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0007μM。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
出発物質として用いたエチル 4-(4-イソプロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
4-フルオロ安息香酸エチル(0.293 mL, 2 mmol)および1-イソプロピル-1,4-ジアゼパン(0.539 mL, 4.00 mmol)のジメチルスルホキシド(10 mL)中における溶液を、120 ℃で18時間撹拌した。反応混合物を水(75 ml)で希釈し、酢酸エチル(3 x 25 ml)で抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液(50 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとエチル 4-(4-イソプロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエート(0.212 g, 36.5 %)が黄色の油として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.92 (6H, d), 1.28 (3H, t), 1.80 - 1.86 (2H, m), 2.46 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.81 - 2.89 (1H, m), 3.51 (4H, t), 4.24 (2H, q), 6.58 (2H, d), 7.81 (2H, d). MS: m/z 291 (MH+) (ESI+)。
実施例１６７
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
1-イソプロピル-1,4-ジアゼパン(228 mg, 1.60 mmol)を、DMSO (4.00 ml)中の5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(310 mg, 0.80 mmol)に25℃で添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応が不完全だったので、温度を60℃に上げ、反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応はまだ不完全だったので、反応混合物を室温でさらに18時間撹拌した。反応混合物をMeOH (5 ml)で希釈し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると粗生成物が橙色の乾燥したフィルム状物質として得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(167 mg, 42%)が淡黄色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.93 (6H, d), 1.83 - 1.89 (2H, m), 2.54 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.82 - 2.92 (5H, m), 3.70 (6H, s), 3.73 - 3.76 (4H, m), 6.26 (1H, d), 6.29 (2H, d), 6.43 (1H, s), 7.81 (1H, d), 8.82 (1H, d), 9.64 (1H, s). １個のNHシグナルは観察されなかった。 MS: m/z 494 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00063μM。
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０５に示したように製造した。
実施例１６８
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(0.751 ml, 1.50 mmol)を、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(148 mg, 0.60 mmol)およびエチル 5-(4-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(178 mg, 0.60 mmol)のトルエン(3.002 ml)中における撹拌懸濁液に、25℃で滴加した。得られた溶液を60 ℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物をメタノール(50 mL)に添加し、HCLで処理し(2M水溶液、pHが7以下になるまで)、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な物質が得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(123 mg, 41%)が黄色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 - 0.96 (6H, m), 1.79 - 1.85 (2H, m), 2.54 - 2.56 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.85 (4H, s), 2.88 (1H,m), 3.42 - 3.48 (4H, m), 3.72 (6H, s), 5.86 (1H, d), 6.33 (1H, s), 6.34 (1H, s), 6.41 (2H, d), 7.78 (1H, d), 10.14 (1H, s), 12.00 (1H, s). MS: m/z 498 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0015μM。
出発物質として用いたエチル 5-(4-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレートは、下記のように製造した:
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(396 mg, 1.87 mmol)を、アセトン(1.917 ml)中のエチル 5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(190 mg, 0.75 mmol)および酢酸(0.086 ml, 1.49 mmol)に、室温で一部ずつ添加した。得られた溶液を周囲温度で18時間、窒素の下で撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(200 mL)で希釈し、2M NaOHで塩基性化した。水層をジエチルエーテル(3 x 100 mL)で抽出し、水(200 mL)および飽和ブライン(200 mL)で順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させると目的生成物であるエチル 5-(4-イソプロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(181 mg, 82%)が得られた。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.99 - 1.01 (6H, m), 1.33 (3H, t), 1.89 - 1.95 (2H, m), 2.59 - 2.62 (2H, m), 2.75 - 2.77 (2H, m), 2.88 - 2.95 (1H, m), 3.48 - 3.52 (4H, m), 4.27 (2H, q), 5.77 - 5.78 (1H, d), 7.54 (1H, d). MS: m/z 297 (MH+)。
出発物質として用いたエチル 5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレートは、下記のように製造した:
酢酸パラジウム(II)(52.1 mg, 0.23 mmol)、続いてナトリウムtert-ブトキシド(624 mg, 6.49 mmol)を、エチル 5-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート(1090 mg, 4.64 mmol)、ホモピペラジン(511 mg, 5.10 mmol)および(rac)-(-)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(289 mg, 0.46 mmol)のトルエン(20 mL)中における撹拌溶液に、25℃において窒素の下で添加した。得られた懸濁液を110 ℃で3時間撹拌した。冷却した反応混合物をMeOHで希釈し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、目的生成物を含む画分を蒸発乾固させると不純な生成物が褐色の油として得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% 7N NH3/MeOH、次いでDCM中の0〜3% NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させるとエチル 5-(4-エチルピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(195 mg, 17%)が黄色の油として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t), 1.89 - 1.95 (2H, m), 2.88 (2H, t), 3.03 - 3.06 (2H, m), 3.49 - 3.54 (2H, m), 3.57 (2H, t), 4.27 (2H, q), 5.80 (1H, d), 7.54 (1H, d) NHは観察されなかった。 MS: m/z 255 (MH+)。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
実施例１６９
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
1-エチル-1,4-ジアゼパン(205 mg, 1.60 mmol)を、DMSO (4.00 ml)中の5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(310 mg, 0.80 mmol)に、25℃で添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応が不完全だったので、温度を60℃に上げ、反応混合物をさらに15分間撹拌した。反応混合物をMeOH (5 ml)で希釈し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると粗生成物が橙色の乾燥したフィルム状物質として得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(228 mg, 59 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.00 (3H, t), 1.91 - 1.97 (2H, m), 2.50 (2H, q), 2.56 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.84 - 2.91 (4H, m), 3.69 (6H, s), 3.67 - 3.71 (2H, m), 3.79 - 3.82 (2H, m), 6.25 (1H, t), 6.29 (2H, d), 6.45 (1H, s), 7.81 (1H, d), 8.83 (1H, d), 9.68 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0027μM。
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０５に示したように製造した。
実施例１７０
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンズアミド
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンズアミドは、実施例１５９と同じ手順を用いて製造したが、エチル 4-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエート(0.502 g, 1.4 mmol)、5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(0.346 g, 1.40 mmol)およびトリメチルアルミニウムのトルエン中における2M溶液(1.750 mL, 3.50 mmol)から出発した。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させるとゴム状物質が得られ、これをDCM/エーテルで摩砕処理すると凝固して表題化合物(0.171 g, 25.6 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, t), 1.89 (2H, d), 2.53 (2H, d), 2.73 (4H, s), 2.87 (4H, s), 3.49 - 3.54 (2H, m), 3.54 - 3.58 (2H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (3H, d), 6.73 (2H, d), 7.87 (2H, d), 10.17 (1H, s), 12.04 (1H, s). MS: m/z 478 (MH+) (ESI+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00071μM。
出発物質として用いたエチル 4-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
エチル 4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエート(0.621 g, 2.5 mmol)、アセトアルデヒド(0.701 mL, 12.50 mmol)および酢酸(0.286 mL, 5.00 mmol)のテトラヒドロフラン(30 mL)、メタノール(3 mL)中における溶液を、20℃においてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.393 g, 6.25 mmol)で処理した。得られた溶液を60 ℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、過剰量のアセトアルデヒド(2.146 mL, 38 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.060 g, 5.00 mmol)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固させた。残留物を2N HCl (5 ml)およびメタノール(20 ml)に溶解した。粗生成物の溶液をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させるとエチル 4-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾエート(0.526 g, 76 %)が得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.07 (3H, t), 1.36 (3H, t), 1.90 - 2.05 (2H, m), 2.52 - 2.61 (2H, m), 2.70 - 2.77 (2H, m), 3.54 (2H, t), 3.57 (2H, t), 4.29 - 4.34 (2H, m), 6.63 - 6.67 (2H, m), 7.86 - 7.90 (2H, m). MS: m/z 277 (MH+)。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
実施例１７１
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(1.25 ml, 2.50 mmol)をメチル 2-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(265 mg, 1.00 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(248 mg, 1.00 mmol)のトルエン(5.01 ml)中における撹拌懸濁液に、25℃で滴加した。得られた溶液を60 ℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物をメタノール(50 mL)に入れて停止し、HClで処理し(2M水溶液、pHが7以下になるまで)、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的生成物を含む画分はまだ不純物を含んでいたので、それらを濃縮して乾固させ、MeCNからの結晶化により精製すると表題化合物(104 mg, 22%)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (3H, t), 1.82 - 1.87 (2H, m), 2.48 (2H, q, DMSOのピークにより部分的に不明瞭), 2.52 - 2.57 (2H, m, DMSOのピークにより部分的に不明瞭), 2.71 (2H, m), 2.87 (4H, s), 3.72 (6H, s), 3.82 (2H, t), 3.87 (2H, t), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 8.88 (2H, s), 10.56 (1H, s), 12.13 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0092μM。
出発物質として用いたメチル 2-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した:
メチル 2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(200 mg, 1.16 mmol)のジクロロメタン(4.00 mL)中における溶液を、1-エチル-1,4-ジアゼパン(149 mg, 1.16 mmol)およびN-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(0.902 mL, 5.22 mmol)のジクロロメタン(4.00 mL)中における撹拌溶液に、25℃で添加した。得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、MeOH (20 mL)に再溶解し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させるとメチル 2-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(268 mg, 87%)がクリーム色の油として得られ、これを放置すると結晶化した。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t), 1.81 - 1.87 (2H, m), 2.45- 2.50 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.70 - 2.72 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.82 (2H, q), 3.86 - 3.89 (2H, m), 8.79 (2H, s). MS: m/z 265 (MH+)。
出発物質として用いた1-エチル-1,4-ジアゼパンは、下記のように製造した:
水素化リチウムアルミニウム(38.2 ml, 38.19 mmol)を、THF (59.7 ml)中の1-(1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノン(1.697 g, 11.93 mmol)に、0℃において窒素の下で添加した。得られた溶液を周囲温度で1時間、次いで60℃で1時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷(500 mL)の上に注ぎ、HCl (2M水溶液)で酸性化し、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると1-エチル-1,4-ジアゼパン(0.610 g, 40%)が黄色の液体として得られ、これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.07 (3H, t), 1.74 - 1.80 (2H, m), 2.58 (2H, q), 2.64 - 2.70 (4H, m), 2.89 - 2.95 (4H, m)。
実施例１７２
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-5-(4-プロパ-2-エニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
1-プロパ-2-エニル-1,4-ジアゼパン(224 mg, 1.60 mmol)を、DMSO (4.00 ml)中の5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(310 mg, 0.80 mmol)に、25℃で添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物をMeOH (5 ml)で希釈し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると粗生成物が橙色の油として得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(271 mg, 69 %)が黄色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.91 - 1.97 (2H, m), 2.57 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.84 - 2.91 (4H, m), 3.06 (2H, d), 3.70 (6H, s), 3.74 - 3.83 (4H, m), 5.07 - 5.13 (2H, m), 5.73 - 5.83 (1H, m), 6.25 (1H, t), 6.29 (2H, d), 6.43 (1H, s), 7.82 (1H, d), 8.83 (1H, d), 9.64 (1H, s). MS: m/z 492 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0034μM。
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０５に示したように製造した。
実施例１７３
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(4-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(1.19 ml, 2.38 mmol)を、メチル 2-(4-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(265 mg, 0.95 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(235 mg, 0.95 mmol)のトルエン(4.76 ml)中における撹拌懸濁液に、25℃で滴加した。得られた溶液を60 ℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物をメタノール(50 mL)に入れて停止し、HClで処理し(2M水溶液、pHが7以下になるまで)、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(81 mg, 17%)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 - 0.95 (6H, m), 1.78 (2H, m), 2.51 - 2.54 (2H, m, DMSOのピークにより部分的に不明瞭), 2.67 - 2.74 (3H, m), 2.87 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.82 (4H, t), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 8.88 (2H, s), 10.55 (1H, s), 12.13 (1H, s). MS: m/z 494 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.018μM。
出発物質として用いたメチル 2-(4-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した:
メチル 2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(209 mg, 1.21 mmol)のジクロロメタン(4.00 ml)中における溶液を、1-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパン(172 mg, 1.21 mmol)およびN-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(0.523 ml, 3.02 mmol)のジクロロメタン(4.00 ml)中における撹拌溶液に、25℃で添加した。得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、MeOH (20 mL)に再溶解し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させるとメチル 2-(4-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(267 mg, 79 %)がクリーム色の油として得られ、これを放置すると結晶化した。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 - 0.94 (6H, m), 1.74 - 1.80 (2H, m), 2.71 (2H, t), 2.82 - 2.89 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.80 - 3.85 (4H, m), 8.78 - 8.78 (2H, m), 1 x (2H, m) DMSOのピークにより不明瞭。 MS: m/z 279 (MH+)。
出発物質として用いた1-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパンは、下記のように製造した:
エタノール(54.3 ml)中のベンジル 4-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(3.00 g, 10.85 mmol)および炭素上10%パラジウム(0.289 g, 2.71 mmol)を、水素雰囲気下で大気圧および周囲温度において18時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、エタノール、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると1-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパン(1.54 g, 100%)が黄色液体として得られ、これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.00 - 1.02 (6H, m), 1.69 - 1.74 (2H, m), 1.94 (1H, br s), 2.63 - 2.68 (4H, m), 2.87 - 2.94 (5H, m)。
出発物質として用いたベンジル 4-プロパン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートは、下記のように製造した:
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5.79 g, 27.32 mmol)を、アセトン(5.00 mL)中のベンジル 1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(2.56 g, 10.93 mmol)および酢酸(1.251 mL, 21.85 mmol)に室温で一部ずつ添加した。得られた溶液を周囲温度で18時間、窒素の下で撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(200 mL)で希釈して2M NaOHで塩基性化した。水層をジエチルエーテル(3 x 100 mL)で抽出し、水(200 mL)および飽和ブライン(200 mL)で順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させると目的生成物(3.00 g, 99%)が得られた。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 - 0.95 (6H, m), 1.63 - 1.69 (2H, m), 2.60 (2H, t), 2.80 - 2.88 (1H, m), 3.38 - 3.45 (4H, m), 5.09 (2H, s), 7.29 - 7.40 (5H, m), １個の(2H, m)は溶媒のピークにより不明瞭。MS: m/z 277 (MH+)。
実施例１７４
5-(4-シクロプロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
1-シクロプロピル-1,4-ジアゼパン2HCl (205 mg, 0.96 mmol)を、DMSO (4.00 ml)中の5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(310 mg, 0.80 mmol)およびN-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(0.48 ml, 2.80 mmol)に、25℃で添加した。得られた溶液を室温で24時間撹拌した。反応が不完全だったので、温度を80℃に上げて反応混合物をさらに3時間撹拌した。反応混合物をMeOH (5ml)で希釈した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると粗生成物が褐色の油として得られた。粗生成物を分取HPLCにより、 水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(277 mg, 70%)が黄色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.32 - 0.37 (2H, m), 0.38 - 0.43 (2H, m), 1.75 - 1.80 (1H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 2.74 (2H, t), 2.83 - 2.92 (6H, m), 3.70 (6H, s), 3.70 - 3.77 (4H, m), 6.26 (1H, t), 6.29 (2H, d), 6.42 (1H, s), 7.82 (1H, d), 8.83 (1H, d), 9.64 (1H, s). MS: m/z 492 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0037μM。
5-クロロ-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドは、実施例１０５に示したように製造した。
実施例１７５
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(4-プロパ-2-エニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(1.35 ml, 2.70 mmol)を、メチル 2-(4-プロパ-2-エニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(300 mg, 1.09 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(268 mg, 1.09 mmol)のトルエン(5.43 ml)中における撹拌懸濁液に、25℃で滴加した。得られた溶液を60 ℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物をメタノール(50 mL)に入れて停止し、HClで処理し(2M水溶液、pHが7以下になるまで)、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(220 mg, 41%)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 - 1.88 (2H, m), 2.53 - 2.57 (2H, m, DMSOのピークにより部分的に不明瞭), 2.71 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.08 (2H, d), 3.73 (6H, s), 3.83 (2H, t), 3.86 - 3.88 (2H, m), 5.10 - 5.13 (1H, m), 5.17 (1H, d), 5.77 - 5.87 (1H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 8.89 (2H, s), 10.56 (1H, s), 12.13 (1H, s). MS: m/z 492 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.007μM。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
出発物質として用いたメチル 2-(4-プロパ-2-エニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した:
メチル 2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(200 mg, 1.16 mmol)のジクロロメタン(4.00 mL)中における溶液を、1-プロパ-2-エニル-1,4-ジアゼパン(163 mg, 1.16 mmol)およびN-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(0.501 mL, 2.90 mmol)のジクロロメタン(4.00 mL)中における撹拌溶液に、25℃で添加した。得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、MeCN (20 mL)に再溶解した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると目的化合物(304 mg, 95%)がクリーム色の油として得られ、これを放置すると結晶化した。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.81 - 1.87 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.70 - 2.72 (2H, m), 3.06 - 3.09 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.80 - 3.89 (4H, m), 5.09 - 5.13 (1H, m), 5.13 - 5.19 (1H, m), 5.76 - 5.86 (1H, m), 8.79 (2H, d). MS: m/z 277 (MH+)。
出発物質として用いた1-プロパ-2-エニル-1,4-ジアゼパンは、下記のように製造した:
tert-ブチル 1-ホモピペラジンカルボキシレート(9.73 mL, 50 mmol)のジクロロメタン(250 mL)中における溶液に、PS-TBDレジン(40g, 100mmol)および3-ブロモプロパ-1-エン(4.33 mL, 50 mmol)を、25℃で滴加した。混合物を2時間撹拌した。PS-TBDを濾過して除き、濾液を蒸発乾固させ、MeOH/EtOAc (1:9)に再溶解し、次いで短いシリカカラムを通して濾過した。得られた濾液を蒸発乾固させ、TFA (20 ml)で処理し、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、MeOH (50 mL)に再溶解し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると1-プロパ-2-エニル-1,4-ジアゼパン(4.07 g, 58.0 %)が淡黄色の油として得られた；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.70 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 2.59 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 5.07 (m, 2H), 5.81 (m, 1H)。
実施例１７６
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(1.35 ml, 2.70 mmol)を、メチル 2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(270 mg, 1.08 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(267 mg, 1.08 mmol)のトルエン(5.39 ml)中における撹拌懸濁液に、25℃で滴加した。得られた溶液を60 ℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物をメタノール(50 mL)に入れて停止し、HClで処理し(2M水溶液、pHが7以下になるまで)、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。純粋な目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(136 mg, 27%)がクリーム色の固体として得られた。不純な生成物を含む画分を濃縮し、MeCNからの結晶化により精製すると表題化合物(56.0 mg, 11%)がベージュ色の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 - 1.92 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.64 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.81 (2H, t), 3.89 (2H, t), 6.33 (1H, t), 6.41 - 6.45 (3H, m), 8.89 (2H, s), 10.57 (1H, s), 12.13 (1H, s). 2H DMSOのピークにより不明瞭。 MS: m/z 466 (MH+).
nの平均=1、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0058μM。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
出発物質として用いたメチル 2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した:
メチル 2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(200 mg, 1.16 mmol)のジクロロメタン(4.00 mL)中における溶液を、1-メチル-1,4-ジアゼパン(0.144 mL, 1.16 mmol)およびN-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(0.902 mL, 5.22 mmol)のジクロロメタン(4.00 mL)中における撹拌溶液に25℃で添加した。得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、MeOH (20 mL)に再溶解し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させるとメチル 2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(274 mg, 94%)が白色固体として得られた。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 - 1.89 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.49 - 2.54 (2H, m, DMSOのピークにより部分的に不明瞭), 2.62 - 2.64 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.80 - 3.84 (2H, m), 3.89 - 3.91 (2H, m), 8.79 (2H, d). MS: m/z 251 (MH+)。
実施例１７７
2-(4-シクロプロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(1.402 ml, 2.80 mmol)を、メチル 2-(4-シクロプロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(310 mg, 1.12 mmol)および5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(277 mg, 1.12 mmol)のトルエン(5.61 ml)中における撹拌懸濁液に、25℃で滴加した。得られた溶液を60 ℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物をメタノール(50 mL)に入れて停止し、HClで処理し(2M水溶液、pHが7以下になるまで)、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(8.00 mg, 1%)がクリーム色の固体として得られた。いくつかの不純な画分を合わせて濃縮して乾固させ、MeCNからの結晶化により精製すると表題化合物(51 mg, 9%)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.31 (2H, m), 0.41 - 0.44 (2H, m), 1.84 - 1.89 (3H, m), 2.71 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.81 - 3.87 (4H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 8.89 (2H, s), 10.55 (1H, s), 12.14 (1H, s), 2H DMSOのピークにより不明瞭。 MS: m/z 492 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0073μM。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
出発物質として用いたメチル 2-(4-シクロプロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートは、下記のように製造した:
メチル 2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(200 mg, 1.16 mmol)のジクロロメタン(4.00 mL)中における溶液を、1-シクロプロピル-1,4-ジアゼパン(247 mg, 1.16 mmol)およびN-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(0.902 mL, 5.22 mmol)のジクロロメタン(4.00 mL)中における撹拌溶液に25℃で添加した。得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、MeOH (20 mL)に再溶解した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、蒸発乾固させるとメチル 2-(4-シクロプロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(312 mg, 97%)がクリーム色の固体として得られた。これをそれ以上精製せずに直接用いた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.28 - 0.31 (2H, m), 0.40 - 0.45 (2H, m), 1.80 - 1.84 (2H, m), 1.85 - 1.89 (1H, m), 2.71 (2H,m), 2.85 - 2.88 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.82 - 3.88 (4H, m), 8.79 (2H, s). MS: m/z 277 (MH+)。
実施例１７８
N-[5-[2-[3-(メチルカルバモイル)フェニル]エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
トリメチルアルミニウムのトルエン中における2M溶液(0.936 mL, 1.87 mmol)を、3-(2-(5-アミノ-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)-N-メチルベンズアミド(0.183 g, 0.75 mmol)およびメチル 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.176 g, 0.75 mmol)のトルエン(5 mL)中における撹拌懸濁液に、室温で滴加した。次いで溶液を60 ℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノール(5 ml)に注入し、2N HCl (15ml)で酸性化した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると油が得られた。粗生成物を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含む画分を蒸発乾固させると表題化合物(0.109 g, 32.6 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.45 (4H, t), 2.87 - 3.02 (4H, m), 3.40 (4H, t), 6.39 (1H, s), 6.97 (2H, d), 7.37 (1H, s), 7.38 (2H, t), 7.65 - 7.67 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.90 (2H, d), 8.36 (1H, d), 10.36 (1H, s). MS: m/z 447 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0011μM。
出発物質として用いた3-(2-(5-アミノ-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)-N-メチルベンズアミドは、下記のように製造した:
THF中の1.8M LDA(30.0 mL, 54.00 mmol)をテトラヒドロフラン(60 mL)に添加し、-78 ℃に冷却した。アセトニトリル(2.82 mL, 54.00 mmol)を15分間かけて滴加した。メチル 3-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパノエート(2.99 g, 13.5 mmol)のテトラヒドロフラン(10 ml)中における溶液を添加した。得られた混合物を-78 ℃で10分間撹拌した。反応混合物を5℃に温め、30分間撹拌し、ヒドラジン塩酸塩(3.70 g, 54.00 mmol)およびエタノール(60.0 mL)を添加し、反応混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固させた。残留物をメタノール(50 ml)に溶解し、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると油が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中0〜10% MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると3-(2-(5-アミノ-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)-N-メチルベンズアミド(0.450 g, 13.64 %)が黄色の油として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.73 - 2.79 (4H, m), 2.89 (1H, d), 3.18 (3H, d), 4.09 (1H, d), 5.19 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.35 - 7.37 (1H, m), 7.63 - 7.66 (1H, m), 7.72 (1H, s), 8.38 (1H, d) - 1個の陽子は見られなかった。 MS: m/z 245 (MH+)。
出発物質として用いたメチル 3-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパノエートは、下記のように製造した:
(E)-メチル 3-[3-(メチルカルバモイル)フェニル]プロパ-2-エノエート(3.77 g, 17.20 mmol)および炭素上10%パラジウム(0.458 g, 0.43 mmol)の、エタノール(100 mL)およびDMF (10.00 mL)の混合物中における溶液を、室温で18時間、水素のバルーンの下で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発乾固させるとメチル 3-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパノエート(3.05 g, 80 %)が白色固体として得られた。MS: m/z 222 (MH+)。
出発物質として用いた(E)-メチル 3-[3-(メチルカルバモイル)フェニル]プロパ-2-エノエートは、下記のように製造した:
3-ホルミル-N-メチルベンズアミド(2.9 g, 17.77 mmol)およびメチル 2-トリフェニルホスホラニリデンアセテート(8.91 g, 26.66 mmol)のジクロロメタン(85 mL)中における溶液を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜10% MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。シリカカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の50〜100% EtOAcの勾配で溶離して再精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると(E)-メチル 3-[3-(メチルカルバモイル)フェニル]プロパ-2-エノエート(3.77 g, 97 %)が得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 3.02 - 3.03 (3H, m), 3.81 (3H, s), 6.34 (1H, s), 6.51 (1H, s), 7.42 - 7.48 (2H, m), 7.61 - 7.66 (1H, m), 7.67 (1H, d), 7.74 - 7.76 (1H, m), 7.93 (1H, t)。
出発物質として用いた3-ホルミル-N-メチルベンズアミドは、下記のように製造した:
メチルアミンのTHF中における2M溶液(44mL, 5当量, 87.5mmol)を、乾燥THF (65ml)中のメチル 3-ホルミルベンゾエート(2.875g, 1当量, 17.5mmol)に添加した。反応混合物を窒素の下で-50℃に冷却し、トリメチルアルミニウムのトルエン中における2M溶液(22ml, 2.5当量, 43.75mmol)を15分間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を室温までゆっくりと温めさせ、18時間撹拌した。反応混合物を酒石酸カリウムナトリウムの水(50ml)中における20% w/v溶液で停止した。これを酢酸エチル(2x100ml)で抽出し、水(50ml)、飽和塩化ナトリウム溶液(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させるとゴム状物質が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜2.5%メタノールの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を合わせて蒸発させると3-ホルミル-N-メチルベンズアミド(1.6502g, 58%)が灰白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 - 2.85 (3H, m), 7.70 - 7.75 (1H, t), 8.05 - 8.08 (1H, m), 8.04 - 8.09 (1H, m), 8.37 - 8.39 (1H, d), 8.63 - 8.70 (1H, s), 10.08 (1H, s). MS: m/z 164 (MH+)。
実施例１７９
N-[5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 1.51 mL, 3.02 mmol)を、トルエン(6.0 mL)中の5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミンHCl (345 mg, 1.21 mmol)およびメチル 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(300 mg, 1.21 mmol)に、25℃で滴加した。得られた溶液を60 ℃で19時間、窒素の下で撹拌した。反応は不完全であり、さらにトリメチルアルミニウム(0.50 mL, 3.02 mmol)を添加し、溶液を60 ℃でさらに4時間撹拌した。反応混合物をメタノール(100ml)に添加し、HClで処理した(2N水溶液、pHが7以下になるまで)。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。純粋な画分から一部の生成物が晶出し、これを吸引濾過により集めると表題化合物(95 mg, 17%)が白色固体として得られた。濾液を蒸発乾固させると表題化合物のさらなる試料(115 mg, 20 %)が白色固体として得られた。目的生成物を含む不純な画分を分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性が徐々に減少する混合物を溶離剤として用いて再精製すると、表題化合物の第3の試料(27 mg, 5 %)が白色固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (3H, t), 2.38 (2H, q), 3.75 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.67 (1H, s), 6.45 (1H, t), 6.60 (2H, d), 7.01 (2H, d), 7.86 (2H, d). おおよそδ 2.5において、4HピークがDMSOにより不明瞭であった。おおよそδ 3.3において、4HピークがH2Oにより不明瞭であった。 MS: m/z 466 (MH+)
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.00068 μM。
出発物質として用いた5-[(3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]-2H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩は、実施例１２のように製造した。
出発物質として用いたメチル 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンゾエートは、下記のように製造した:
1-エチルピペラジン(3.68 mL, 29.0 mmol)を、ジメチルスルホキシド(29.0 mL)中の4-フルオロ安息香酸メチル(1.50 mL, 11.6 mmol)に、25℃で添加した。得られた溶液を120 ℃で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc (50 mL)および水(20 mL)で希釈した。NaOH (2N水溶液, 20 mL)を添加し、層を分離してEtOAc (40 mL)で洗浄した。有機層を合わせて水(40 mL)および飽和ブライン(40 mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させると目的生成物(1.960 g, 68%)が得られた。これをそれ以上精製せずに用いた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.06 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, t), 3.29 (4H, t), 3.79 (3H, s), 6.78 - 6.81 (2H, m), 7.83 - 7.86 (2H, m). MS: m/z 249 (MH+)。
実施例１８０
N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-イル]-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 1.51 mL, 3.02 mmol)を、トルエン(6.0 mL)中の5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミン(299 mg, 1.21 mmol)およびメチル 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(300 mg, 1.21 mmol)に、25℃で滴加した。得られた懸濁液を60 ℃で24時間、窒素の下で撹拌した。反応混合物をメタノール(100 mL)に添加し、HClで処理した(2N水溶液、pHが7以下になるまで)。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、画分を蒸発乾固させると不純な生成物が得られた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5% 7M NH3/MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させると表題化合物(288 mg, 51 %)がクリーム色の固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (3H, t), 2.38 (2H, q), 2.50 (4H, ピークはDMSOにより不明瞭), 2.87 (4H, s), 3.26 - 3.29 (4H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.45 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.29 (1H, s), 12.07 (1H, s). MS: m/z 464 (MH+).
nの平均=2、FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法、IC50 0.0017μM。
出発物質として用いた5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-2H-ピラゾール-3-アミンは、実施例２に示したように製造した。
出発物質として用いたメチル 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンゾエートは、実施例１７９で概説したように製造した。
酵素アッセイ
FGFRキナーゼアッセイ - Caliper
FGFR活性の阻害を測定するため、Caliperの技術を用いてキナーゼアッセイを実施した。
キナーゼ活性アッセイはGreiner 384ウェル低体積プレートにおいて、ウェルあたり12ulの総反応体積で実施した。それぞれの反応ウェルにおけるFGFR1の有効なキナーゼの終濃度は7.2nMであった。それぞれのアッセイのための基質は、蛍光タグを有するカスタムペプチドであった(13アミノ酸長、KKSRGDYMTMQIG、最初のKに蛍光タグを有する)。
化合物は、アッセイプレートに入れる前に5% (v/v) DMSO中に順次希釈した。酵素(7.2nMにおける[最終])および基質(3.6uMにおける[最終])を、化合物のプレートに、反応緩衝液[50mM MOPS (Sigma, カタログ番号M1254) - pH 6.5, 0.004% Triton (Sigma, カタログ番号X-100), 2.4mM DTT, 12mM MgCl2, 408uM ATPを含む]中で別々に添加した結果、反応混合物中のDMSOの終濃度は0.8%となった。
アッセイプレートを室温で1.5時間保温した後、反応を緩衝液[100mM HEPES - pH7.5, 0.033% Brij-35 (Sigma カタログ番号B4184), 0.22% Caliper Coating Reagent #3 (Caliper Life Sciences カタログ番号760050), 88mM EDTA, 5% DMSOを含む]の添加により停止した。次いで停止したアッセイプレートをCaliper LabChip(登録商標) LC3000(これはマイクロフルイディクス(microfludics)を用いて、蛍光標識されたペプチドとこのペプチドのFGFR1キナーゼでリン酸化された型の間の流動性の変化を測定する)を用いて読み取った。
アッセイにおいて、化合物はある範囲の濃度で試験された。それぞれの濃度に関するデータの平均値を、処理していない対照ウェルおよび100%阻害の対照ウェルと一緒に、濃度に対する阻害のプロットを得るのに用いた。このデータから、固定した濃度におけるIC50値またはパーセント阻害値を決定することができる。
本明細書で表される1uMにおけるパーセント阻害は、実験により生成された曲線の適合に基づいて計算された値である。適合させた曲線のプロットから、1uMの濃度における化合物の作用をパーセント阻害として計算した。IC50は、このアッセイの状況においてFGFR1キナーゼの活性を50%阻害する化合物濃度である。
実施例についてのFGFR阻害試験の結果
Figure 2010513444
活性：Ａ 0.3μM未満
Ｂ 0.3μMより大きく、かつ1μM未満
Ｃ 1μMより大きく、かつ30μM未満
例えば、実施例１４は612nMである。
FGFRキナーゼアッセイ - Caliper Echo投与法
FGFR活性の阻害を測定するため、Caliperの技術を用いてキナーゼアッセイを実施した。
キナーゼ活性アッセイを、Greiner 384ウェル低体積プレートにおいて、ウェルあたり12ulの総反応体積で実施した。それぞれの反応ウェルにおけるFGFR1の有効なキナーゼの終濃度は7.2nMであった。それぞれのアッセイのための基質は、蛍光タグを有するカスタムペプチドであった(13アミノ酸長、KKSRGDYMTMQIG、最初のKに蛍光タグを有する)。
Labcyte Echo 550アコースティック小滴排出装置(acoustic droplet ejection unit)を用いて化合物を直接アッセイプレートの中に分配した。それぞれのウェルに化合物を含む120nlのDMSOを入れると、アッセイにおける停止溶液の添加の前の化合物の終濃度は30uM〜30pMの範囲になった。化合物に加え、それぞれのプレートは最大および最小の対照ウェルを有し、最大ウェルは120nlのDMSOを含み、最小ウェルは120nlの10mMスタウロスポリン(Staurosporine) (LC Laboratories, MA 01801, USA カタログ番号S-9300)を含んでいた。酵素(7.2nMにおける[最終])および基質(3.6uMにおける[最終])を化合物のプレートに、反応緩衝液[50mM MOPS (Sigma, カタログ番号M1254) - pH 6.5, 0.004% Triton (Sigma, カタログ番号X-100), 2.4mM DTT, 12mM MgCl2, 408uM ATPを含む]中で別々に添加した結果、反応混合物中のDMSOの終濃度は1%となった。
アッセイプレートを室温で1.5時間保温した後、反応を緩衝液[100mM HEPES - pH7.5, 0.033% Brij-35 (Sigma カタログ番号B4184), 0.22% Caliper Coating Reagent #3 (Caliper Life Sciences カタログ番号760050), 88mM EDTA, 5% DMSOを含む]の添加により停止した。次いで停止したアッセイプレートをCaliper LabChip(登録商標) LC3000(これはマイクロフルイディクスを用いて、蛍光標識されたペプチドとこのペプチドのFGFR1キナーゼでリン酸化された型の間の流動性の変化を測定する)を用いて読み取った。
アッセイにおいて、化合物はある範囲の濃度で試験された。それぞれの濃度に関するデータの平均値を、処理していない対照ウェルおよび100%阻害の対照ウェルと一緒に、濃度に対する阻害のプロットを得るのに用いた。このデータから、固定した濃度におけるIC50値またはパーセント阻害値を決定することができる。
本明細書で表される1uMにおけるパーセント阻害は、実験により生成された曲線の適合に基づいて計算された値である。適合させた曲線のプロットから、1uMの濃度における化合物の作用をパーセント阻害として計算した。IC50は、このアッセイの状況においてFGFR1キナーゼの活性を50%阻害する化合物濃度である。この値は、標準曲線適合ソフトウェアパッケージOrigin(商標)を用いて計算した。化合物を2回以上試験した場合、IC50値は幾何平均として示した。
FGFRキナーゼアッセイ - Elisa
FGFR活性の阻害を測定するため、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)技術を用いてキナーゼアッセイを実施した。
キナーゼ活性アッセイを、384ウェルポリプロピレンプレート(Matrix, カタログ番号4311. MatrixはThermo Fisher Scientificの一部である, 22 Friars Drive, Hudson, New Hampshire 03051, USA)において、それぞれのウェルにおける総体積40μlで行った。それぞれのウェルを、2μgのpolyEAY基質(Sigma, カタログ番号P3899)を用いて4℃で一夜コートした。次いでプレートを100μlのPBSで一度、100μlの50mM HEPES (pH 7.4)で一度洗浄した後、キナーゼアッセイ試薬を添加した。反応物はHis6タグを有するFGFRキナーゼドメイン(N末端で、次の配列によりコードされるHis6タグおよびTEV開裂部位[MHHHHHHEFKGSTSLYKKAGSSENLYFQGA]に融合したFGFRキナーゼドメイン(アミノ酸458-765, C488A, C584S)を含んでいた。最後のアラニンはFGFRタンパク質配列の開始点を示す。結果として生じるタンパク質を、Mohammadi et al, Cell Vol 86, 577-587 (1996)に基づいて発現させ、精製した。それぞれのキナーゼ反応は0.1ngのHis6タグを有するFGFRキナーゼドメイン、50mM HEPES (pH 7.4)、0.1mM Na3VO4、0.1mM DTT、0.05% (v/v) Triton X100、20mM MgCl2、160μM ATPを含んでいた。様々な濃度の試験化合物を、それぞれ5% (v/v) DMSO中において添加し、最終アッセイDMSO濃度1.25% (v/v)を与えた。キナーゼ反応物を室温で45分間保温し、0.05% Tweenを含む100μlのPBSでプレートを3回洗浄することにより停止した。次いで0.5% (w/v) BSA/ PBS中で調製した4G10-HRP抗体(Upstate Biotechnology, UBI 16-105. UpstateはMillipore Corporationの一部である, 290 Concord Road, Billerca MA 01821 USA)の10000分の1希釈物40μlをそれぞれのウェルに添加し、プレートを室温で1時間保温した。これに続き、プレートを次いで0.05% Tweenを含む100μlのPBSで繰り返し洗浄して抗体溶液の全ての痕跡を除去した。40μlの50μg/ml 3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン(Sigma, カタログ番号T2885)、0.03%過ホウ酸ナトリウムを含む0.05Mリン酸-クエン酸緩衝液をそれぞれのウェルに添加し、プレートを室温で12分間保温した。発色反応を、20μlの2M H2SO4の添加により停止し、プレートをSpectrafluor Plus (Tecan Trading AG, Switzerland)で450nmにおいて読み取った。アッセイにおいて、化合物はある範囲の濃度で試験された。それぞれの濃度に関するデータの平均値を、処理していない対照ウェルおよび100%阻害の対照ウェルと一緒に、濃度に対する阻害のプロットを得るのに用いた。このデータから、固定した濃度におけるIC50値またはパーセント阻害値を決定することができる。
本明細書で表される1uMにおけるパーセント阻害は、実験により生成された曲線の適合に基づいて計算された値である。適合させた曲線のプロットから、1uMの濃度における化合物の作用をパーセント阻害として計算した。IC50値は、FGFRキナーゼの活性を50%阻害する試験化合物の濃度である。
実施例についてのFGFR阻害試験の結果
Figure 2010513444
活性：Ａ 0.3μM未満
Ｂ 0.3μMより大きく、かつ1μM未満
Ｃ 1μMより大きく、かつ30μM未満
例えば、実施例１４は732nMである。
細胞アッセイ
細胞pErk - 成長因子で刺激されるErkのリン酸化
これらおよび他のアッセイを、試験化合物の哺乳類細胞株における成長因子に刺激される細胞シグナル伝達を阻害する能力を評価するために用いた。これは、化合物処理の後に細胞内の受容体チロシンキナーゼで制御されるErkのリン酸化の量を測定することにより達成された。
NIH 3T3 (ECACC, 93061524)細胞を、10%ウシ胎児血清(FCS)、1% L-グルタミン(Gibco BRL, 25030)を含むDMEM (Gibco BRL, 41966)中で、80%を越えないコンフルエンスまで日常的に継代した。アッセイを始めるため、NIH 3T3を1x104細胞/ウェルで、10%ウシ胎児血清、1% L-グルタミンを含むDMEM中で、96ウェルプレート(Costar, 3904)に播き、保湿した培養機中で37℃(+5% CO2)において培養した。一度細胞が完全に接着したら(一般には4〜5時間の培養の後)、培地をそれぞれのウェルから除去し、細胞を100μlの温かい血清無しの培地で穏やかに洗浄した。次いで1% L-グルタミンを含む90μlの血清無しのDMEMをそれぞれのウェルに添加し、プレートを保湿した37℃(+5% CO2)の培養機に戻した。次の日に、プレートに10μlの化合物(DMSO中における10 mMのストックから血清無しのDMEMを用いて希釈した)を投与し、プレートを保湿した37℃(+5% CO2)の培養機に1時間戻した。次いでNIH 3T3細胞を終濃度3 ng/mlのbFGF (Sigma, F0291)で、37℃において20分間刺激した。刺激に続き、ホルムアルデヒド(終濃度4% v/v)を添加し、室温で20分間保温することにより細胞を固定した。次いで固定溶液を除去し、ウェルを100μlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS/A)で2回洗浄した後、50μl/ウェルの0.1% triton/ PBS/Aの添加により細胞を室温で10分間透過処理した。次いで透過処理溶液を除去し、細胞を100μl/ウェルのPBS/Aでさらに2回洗浄した後、50μl/ウェルの、10% FCSを含むPBS/Aで1/500に希釈した抗リン酸化p44/42抗体(Cell Signalling Technology, 9106)を添加した。抗リン酸化p44/42抗体は、スレオニン202およびチロシン204においてリン酸化されたErkを認識する。室温で2時間保温した後、抗体溶液を除去し、ウェルを100μl/ウェルのPBS/Aで2回洗浄した。50μl/ウェルの、10% FCSを含むPBS/Aで1/250に希釈したヤギ抗マウスalexa fluor 488二次抗体(Molecular Probes, A11001)および1/10000に希釈したHoescht(Molecular Probes, H-3570)を添加し、プレートを暗所において室温で1時間保温した。最後に、プレートを100μl/ウェルのPBS/Aで3回洗浄し、ウェル中に最後の洗液を残した後プレートを密封した。プレートを、Arrayscan (Cellomics)を用いて350nmおよび488nmにおいて読み取った。それぞれの試験化合物濃度、処理していない対照ウェルおよび100%阻害の対照ウェルに関する蛍光強度の平均値を、試験化合物のIC50値を決定するために用いた。IC50値は、Erkのリン酸化を50%阻害する試験化合物の濃度である。
実施例についてのFGFR阻害試験の結果
Figure 2010513444
活性：Ａ 0.3μM未満
Ｂ 0.3μMより大きく、かつ1μM未満
Ｃ 1μMより大きく、かつ30μM未満
例えば、実施例１８は877nMである。
細胞FGFR1 - 一過性に発現したFGFR1 IIIcのリン酸化の細胞に基づく阻害(リン酸化型特異的一次および蛍光二次抗体を用いて測定した)。
このアッセイは、固定した細胞の抗体染色により、ArrayScan技術を用いて検出される一過性に発現したFGFR1のリン酸化の阻害剤を検出するために設計された。(ArrayScan技術の記述に関しては、http://www.cellomics.com/content/menu/Arrayscan/を参照)
Cos-1細胞を、3%ウシ胎児血清(FCS)、1% L-グルタミン(Gibco BRL, 25030)を含むDMEM (Gibco BRL, 41966)中で、80%コンフルエンスまで日常的に継代した。アッセイを始めるため、Cos-1細胞を細胞トランスフェクションのために90-95%コンフルエンスで採取した。それぞれの96ウェルプレートについて、24ulのLipofectamine 2000(Invitrogen, カタログ番号11668-019)を、809ulのOptiMEM (Invitrogen, カタログ番号11058-021)に添加し、室温で5分間保温した。それぞれの96ウェルプレートについて、20ugの3’FLAGタグを有するFGFR1/ pcDNA3.1 (内製のクローン15, MSD 4793)をOptiMEMで希釈し、総体積を833ulとした。同体積のDNAおよびLipofectamine 2000を混合し(DNA: Lipid = 1:1.2の比率)、室温で20分間保温した。“FLAGタグ”は、アミノ酸配列: N-DYKDDDDK-Cを含む精製/検出タグであった。“FLAGタグ”をFGFR1のN末端においてクローン化した。このクローンは完全長の野生型のFGFR1 IIIcのイソ型であった。
採取したCos-1細胞をコールターカウンターを用いて数え、1% FCS/DMEMでさらに希釈して2.5 x 105細胞/mlとした。それぞれの96ウェルについて、8.33mlの細胞が必要とされた。混合したトランスフェクション溶液を細胞溶液に添加し、細胞を2.5x105細胞/ウェルで、1%ウシ胎児血清、1% L-グルタミンを含むDMEM中で、96ウェルプレート(Costar, 3904)に播き、保湿した培養機中で37℃(+5% CO2)で一夜(24時間)培養した。次の日に、プレートに25μlの化合物(DMSO中における10 mMのストックから血清無しのDMEMを用いて希釈した)を投与し、プレートを保湿した37℃(+5% CO2)の培養機に1時間戻した。真空吸引を用いてウェルから培地を除去し；それぞれのウェルに50μlの100%メタノールを添加することにより細胞を固定し、室温で20分間保温した。次いで固定溶液を除去し、ウェルを200μlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS/A)で1回洗浄した後、50μl/ウェルの0.1% triton/ PBS/Aの添加により細胞を室温で20分間透過処理した。次いで透過処理溶液を除去し、細胞を200ul/ウェルのPBS/Aでさらに1回洗浄した後、40μlの1/1000一次抗体溶液(Cell Signalling Technologies #CS3476;マウス抗リン酸化FGFR1、10% FCS + 0.1% Tween20を含むPBS/Aに希釈)をそれぞれのウェルに添加した。
室温で1時間保温した後、抗体溶液を除去し、ウェルを200μl/ウェルのPBS/Aで1回洗浄した。次いで40μlの1/500二次抗体(A11005;ヤギ抗マウス594)溶液および1/10000 Hoechst (10% FCS + 0.1% Tween20を含むPBS/Aに一緒に希釈)を添加し、プレートを暗所において室温で1時間保温した。最後に、プレートを200μl/ウェルのPBS/Aで1回洗浄し、ウェル中に最後の洗液を残した後プレートを密封した。プレートをArrayscan (Cellomics)を用いて読み取った。プレート内の投与していない(最大)、および参照化合物(最小)のウェルから得られたチャンネル2(594nm)の値を、0%および100%化合物阻害についての境界を設定するのに用いた。化合物のデータをこれらの値に対して標準化し、リン酸化FGFR1の50%阻害をもたらす試験化合物の希釈範囲を決定した。
Cell FGFR1 (ECHO) - ECHO技術の使用による、一過性に発現したFGFR1 IIIcのリン酸化の細胞に基づく阻害(リン酸化型特異的一次および蛍光二次抗体を用いて測定した)。
このアッセイは、固定した細胞の抗体染色により、ArrayScan技術を用いて検出される一過性に発現したFGFR1のリン酸化の阻害剤を検出するために設計された。
Cos-1細胞を、3%ウシ胎児血清(FCS)、1% L-グルタミン(Gibco BRL, 25030)を含むDMEM (Gibco BRL, 41966)中で、80%コンフルエンスまで日常的に継代した。アッセイを始めるため、Cos-1細胞を細胞トランスフェクションのために90-95%コンフルエンスで採取した。それぞれの96ウェルプレートについて、24μlのLipofectamine 2000を、809ulのOptiMEMに添加し、室温で5分間保温した。それぞれの96ウェルプレートについて、20ugの3’FLAGタグを有するFGFR1/ pcDNA3.1 (内製のクローン15, MSD 4793)をOptiMEMで希釈し、総体積を833μlとした。同体積のDNAおよびLipofectamine 2000を混合し(DNA: Lipid = 1:1.2の比率)、室温で20分間保温した。
採取したCos-1細胞をコールターカウンターを用いて数え、1% FCS/DMEMでさらに希釈して2.5 x 105細胞/mlとした。それぞれの96ウェルについて、8.33mlの細胞が必要とされた。混合したトランスフェクション溶液を細胞溶液に添加し、細胞を2.5x105細胞/ウェルで、1%ウシ胎児血清、1% L-グルタミンを含むDMEM中で、96ウェルプレート(Costar, 3904)に播き、保湿した培養機中で37℃(+5% CO2)で一夜(24時間)培養した。
次の日に、乾燥重量試料からの化合物を100% DMSOに溶解し、10mMの濃度とした。40μlの化合物を、384 Labcyteプレート(Labcyte カタログ番号P-05525)を横切るそれぞれの四分円(quadrant)のウェルの中に分配した(陽性対照(100% DMSO)、陰性対照(10μM)および参照化合物(250nM)を含む)。次いで384 LabcyteプレートをHydraに移し、化合物を1:100で、四分円の残りのウェルの中に希釈した。Quadraを用いて70μlの培地をアッセイプレートから吸引した後、プレートをECHO 550の上に移した。384 Labcyte化合物プレートもECHO 550の上に移した。ECHO 550上でのアッセイプレートへの化合物の移動は、1) 10 μM, 2) 3 μM, 3) 1μM, 4) 0.3μM, 5) 0.1μM, 6) 0.01の濃度範囲であった。
プレートを穏やかに軽く叩いて化合物と細胞培地を混合し、37℃、5% CO2で1時間保温しておいた。
真空吸引を用いてウェルから培地を除去し；それぞれのウェルに50μlの100%メタノールを添加することにより細胞を固定し、室温で20分間保温した。次いで固定溶液を除去し、ウェルを200μlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS/A)で1回洗浄した後、50ul/ウェルの0.1% triton/ PBS/Aの添加により細胞を室温で20分間透過処理した。次いで透過処理溶液を除去し、細胞を200μl/ウェルのPBS/Aでさらに1回洗浄した後、40μlの1/1000一次抗体溶液(Cell Signalling Technologies #CS3476;マウス抗リン酸化FGFR1、10% FCS + 0.1% Tween20を含むPBS/Aに希釈)をそれぞれのウェルに添加した。
室温で1時間保温した後、抗体溶液を除去し、ウェルを200μl/ウェルのPBS/Aで1回洗浄した。次いで40μlの1/500二次抗体(A11005;ヤギ抗マウス594)溶液および1/10000 Hoechst (10% FCS + 0.1% Tween20を含むPBS/Aに一緒に希釈)を添加し、プレートを暗所において室温で1時間保温した。最後に、プレートを200μl/ウェルのPBS/Aで1回洗浄し、ウェル中に最後の洗液を残した後プレートを密封した。プレートをArrayscan (Cellomics)上で読み取った。プレート内の投与していない(最大)、および参照化合物(最小)のウェルから得られたチャンネル2(594nm)の値を、0%および100%化合物阻害についての境界を設定するのに用いた。化合物のデータをこれらの値に対して標準化し、リン酸化FGFR1の50%阻害をもたらす化合物の希釈範囲を決定した。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2010513444
     またはその医薬的に許容できる塩：
    式中：
    環Ａは、場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５−または６−員芳香族基を表わし；
    環Ｂは、場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５−または６−員芳香族基を表わし；
    Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
    ハロゲン、
    ヒドロキシル基、
    シアノ基、
    Ｃ１−Ｃ３アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ４Ｒ５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
    Ｃ３−５シクロアルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
    Ｃ２−Ｃ３アルケニル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ８Ｒ９（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
    フェニル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ１０Ｒ１１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
    ４−〜６−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ１２Ｒ１３（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
    −ＮＲ１６Ｒ１７基、
    −ＯＣＯＲ１８基、
    −ＣＯ２Ｒ１９基、
    −ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基、
    −ＮＲ２２ＣＯＲ２３基、
    −ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２５基、
    −ＯＳＯ２Ｒ２６基、
    あるいは２つの隣接Ｒ１基は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ２７Ｒ２８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
    Ｒ２は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
    ヒドロキシル基、
    ハロゲン、
    シアノ基、
    −ＣＯ２Ｒ２９基、
    −ＣＯＮＲ３０Ｒ３１基、
    −ＮＲ３２ＣＯＲ３３基、
    −ＮＲ３４ＣＯ２Ｒ３５基、
    −ＮＲ３６Ｒ３７基、
    −ＳＯ２Ｒ３８基、
    −ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０基、
    −ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２基、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシルトリフルオロメチル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシル、
    Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４８Ｒ４９（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５０Ｒ５１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
    Ｃ２−Ｃ６アルケニル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５２Ｒ５３、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５４Ｒ５５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
    ４−〜７−員複素環式基：場合により４−〜７−員炭素環式基または複素環式基に縮合していてもよく、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ６２Ｒ６３（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ６４Ｒ６５（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
    あるいは２つの隣接Ｒ２基は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ６６Ｒ６７（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
    Ｒ３は、下記のものを表わし：
    水素、
    Ｃ１−Ｃ３アルキル基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ６８Ｒ６９（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル；
    ａは、０、１、２、３または４であり；
    ｂは、０、１、２、３または４であり；
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
    Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ８とＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
    Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１０とＲ１１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
    Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１２とＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
    Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１４とＲ１５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
    Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ１６とＲ１７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ１９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ２０とＲ２１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ２４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ２６は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ２７とＲ２８はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
    Ｒ２９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ３０とＲ３１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ３２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ３３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい５−もしくは６−員芳香族基を表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ３４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ３５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ３６およびＲ３７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい５−もしくは６−員芳香族基を表わし、あるいはＲ３６とＲ３７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ならびに４−〜７−員炭素環式基または複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル）；
    Ｒ３８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ３９とＲ４０はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ４１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ４２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）；
    Ｒ４３およびＲ４４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４３とＲ４４はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
    Ｒ４５およびＲ４６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４５とＲ４６はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
    Ｒ４７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし；
    Ｒ４８およびＲ４９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ４８とＲ４９はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
    Ｒ５０およびＲ５１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５０とＲ５１はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
    Ｒ５２およびＲ５３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５２とＲ５３はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
    Ｒ５４およびＲ５５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５４とＲ５５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
    Ｒ５６およびＲ５７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５６とＲ５７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
    Ｒ５８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし；
    Ｒ５９およびＲ６０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ５９とＲ６０はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
    Ｒ６１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし；
    Ｒ６２およびＲ６３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６２とＲ６３はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
    Ｒ６４およびＲ６５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６４とＲ６５はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
    Ｒ６６およびＲ６７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６６とＲ６７はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；
    Ｒ６８およびＲ６９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、あるいはＲ６８とＲ６９はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−〜６−員飽和複素環を形成しており；ならびに
    ＹがＣＨ２を表わす場合、ＸはＣＨ２、Ｏ、ＮＲ７０またはＳ（Ｏ）ｘを表わし、ここでＲ７０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、ｘは０、１または２であり；あるいは
    ＸがＣＨ２を表わす場合、ＹはＣＨ２、Ｏ、ＮＲ７１またはＳ（Ｏ）ｙを表わし、ここでＲ７１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表わし、ｙは０、１または２である。
  2. Ｒ３が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
  3. ＸがＣＨ２またはＯを表わし；かつＹがＣＨ２を表わす、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩であって、Ｒ２がそれぞれ独立して下記の基を表わす化合物：
    Figure 2010513444
    Figure 2010513444
    Figure 2010513444
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩であって、Ｒ１がそれぞれ独立して下記のものを表わす化合物：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、または−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基。
  6. 環Ａがフリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはチアゾリル環を表わす、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
  7. 環Ｂがフリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはチアゾリル環を表わす、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
  8. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：その際
    環Ａは、フリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはチアゾリル環を表わし；
    環Ｂは、フリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはチアゾリル環を表わし；
    Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、または
    −ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基；
    Ｒ２は、下記のものを表わし：
    Figure 2010513444
     ［式中：
    Ｇ１は、ＣまたはＮであり、
    ｎは、１または２であり、
    ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、水素、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
    ＲＣ１とＲＣ２および／またはＲＣ３とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい３−〜６−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル、あるいは
    ＲＣ１とＲＣ３は、それらが結合している原子およびＲＮ１基が結合している窒素原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル、ならびに
    ＲＮ１は、下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、水素、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
    ＲＮ１とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員複素環式環を形成しており：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル］；
    Ｒ３は、水素を表わし；
    Ｘは、ＣＨ２またはＯを表わし；
    Ｙは、ＣＨ２を表わし；
    ａは、０、１または２であり；ならびに
    ｂは、１である。
  9. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：その際
    環Ａは、フリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
    環Ｂは、フリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
    Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、または
    −ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基；
    Ｒ２は、下記のものを表わし：
    Figure 2010513444
     ［式中：
    Ｇ１は、ＣまたはＮであり、
    ｎは、１または２であり、
    ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、水素、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
    ＲＣ１とＲＣ２および／またはＲＣ３とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい３−〜６−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル、あるいは
    ＲＣ１とＲＣ３は、それらが結合している原子およびＲＮ１基が結合している窒素原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル、ならびに
    ＲＮ１は、下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、水素、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
    ＲＮ１とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員複素環式環を形成しており：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル］；
    Ｒ３は、水素を表わし；
    Ｘは、ＣＨ２またはＯを表わし；
    Ｙは、ＣＨ２を表わし；
    ａは、０、１または２であり；ならびに
    ｂは、１である。
  10. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：その際
    環Ａは、フリル、フェニルまたはピリジル環を表わし；
    環Ｂは、フェニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
    Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、または
    −ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基；
    Ｒ２は、下記のものを表わし：
    Figure 2010513444
     ［式中：
    Ｇ１は、ＣまたはＮであり、
    ｎは、１または２であり、
    ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、水素、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
    ＲＣ１とＲＣ２および／またはＲＣ３とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい３−〜６−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル、あるいは
    ＲＣ１とＲＣ３は、それらが結合している原子およびＲＮ１基が結合している窒素原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル、ならびに
    ＲＮ１は、下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、水素、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
    ＲＮ１とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員複素環式環を形成しており：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル］；
    Ｒ３は、水素を表わし；
    Ｘは、ＣＨ２またはＯを表わし；
    Ｙは、ＣＨ２を表わし；
    ａは、０、１または２であり；ならびに
    ｂは、１である。
  11. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：その際
    環Ａは、フェニル環を表わし；
    環Ｂは、フェニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
    Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものを表わし：
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−シクロアルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、または
    −ＣＯＮＲ２０Ｒ２１基；
    Ｒ２は、下記のものを表わし：
    Figure 2010513444
     ［式中：
    Ｇ１は、ＣまたはＮであり、
    ｎは、１または２であり、
    ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、水素、ハロゲンおよびヒドロキシル、あるいは
    ＲＣ１とＲＣ２および／またはＲＣ３とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい３−〜６−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル、あるいは
    ＲＣ１とＲＣ３は、それらが結合している原子およびＲＮ１基が結合している窒素原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５−〜７−員炭素環式環または複素環式環を形成しており：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル、ならびに
    ＲＮ１は、下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、水素、ならびに４−〜７−員複素環式基：場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ５９Ｒ６０、−ＳＯ２Ｒ６１（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲンおよびヒドロキシル、
    あるいはＲＮ１とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員複素環式環を形成しており：Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）、ハロゲン、ヒドロキシル］；
    Ｒ３は、水素を表わし；
    Ｘは、ＣＨ２またはＯを表わし；
    Ｙは、ＣＨ２を表わし；
    ａは、０、１または２であり；ならびに
    ｂは、１である。
  12. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：その際
    環Ａは、フェニル環を表わし；
    環Ｂは、フリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
    Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基を表わし：
    Ｒ２は、下記のものを表わし：
    Figure 2010513444
     ［式中：
    Ｇ１は、ＣまたはＮであり、
    ｎは、１または２であり、
    ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチルから選択され、あるいは
    ＲＣ３とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に３−〜５−員炭素環式環を形成しており、
    ならびに
    ＲＮ１は、下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、（これらのそれぞれが、場合により下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ヒドロキシルならびにトリフルオロメチル）および水素、あるいは
    ＲＮ１とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に４−〜７−員複素環式環を形成している］；
    Ｒ３は、水素を表わし；
    Ｘは、ＣＨ２またはＯを表わし；
    Ｙは、ＣＨ２を表わし；
    ａは、０、１または２であり；ならびに
    ｂは、１である。
  13. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：その際
    Ａ（Ｒ１）ａは、３，５−ジメトキシフェニルを表わし；
    環Ｂは、フェニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
    Ｒ２は、下記のものを表わし：
    Figure 2010513444
     ［式中：
    Ｇ１は、ＣまたはＮであり、
    ｎは、１または２であり、
    ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチルから選択され、あるいは
    ＲＣ３とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成しており、
    ならびに
    ＲＮ１は、下記のものから選択され：水素、メチル、エチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ヒドロキシエチル、プロペニル、プロピニル、プロピル、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいは
    ＲＮ１とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に５−または６−員複素環式環を形成している］；
    Ｒ３は、水素を表わし；
    Ｘは、ＣＨ２またはＯを表わし；
    Ｙは、ＣＨ２を表わし；ならびに
    ｂは、１である。
  14. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：その際
    Ａ（Ｒ１）ａは、３，５−ジメトキシフェニルを表わし；
    環Ｂは、フェニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはチエニル環を表わし；
    Ｒ２は、下記のものを表わし：
    Figure 2010513444
     ［式中：
    Ｇ１は、ＣまたはＮであり、
    ｎは、１であり、
    ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチルから選択され、あるいは
    ＲＣ３とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成しており、
    ならびに
    ＲＮ１は、下記のものから選択され：水素、メチル、エチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ヒドロキシエチル、プロペニル、プロピニル、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいは
    ＲＮ１とＲＣ４は、それらが結合している原子と一緒に５−または６−員複素環式環を形成している］；
    Ｒ３は、水素を表わし；
    Ｘは、ＣＨ２またはＯを表わし；
    Ｙは、ＣＨ２を表わし；ならびに
    ｂは、１である。
  15. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：その際
    −Ａ−（Ｒ１）ａは
    Figure 2010513444
     基を表わし；かつ
    −Ｂ−（Ｒ２）ｂは下記の基を表わす：
    Figure 2010513444
    Figure 2010513444
    Figure 2010513444
    Figure 2010513444
    Figure 2010513444
  16. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：その際
    −Ａ−（Ｒ１）ａは
    Figure 2010513444
     基を表わし；かつ
    −Ｂ−（Ｒ２）ｂは下記の基を表わす：
    Figure 2010513444
    Figure 2010513444
  17. 療法に使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
  18. ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
  19. 療法に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
  20. 癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に療法有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
  21. 医薬として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
  22. 温血動物においてＦＧＦＲ阻害作用を生じさせる際に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
  23. 温血動物において抗癌作用を生じさせる際に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
  24. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
  25. 本発明の医薬組成物を製造する方法であって、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーと混合することを含む方法。
  26. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を製造する方法であって、式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2010513444
     ［式中：Ｚは脱離基を表わし、ならびにＢ、Ｒ２およびｂは式（Ｉ）の化合物について請求項１に定めたものである］を式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2010513444
     ［式中、Ｑは水素または保護基であり、ならびにＡ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、Ｙおよびａは式（Ｉ）の化合物について請求項１に定めたものである］と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成させ、
    そして場合により下記のうち１以上を実施する：
    ・得られた化合物を他の本発明化合物に変換する
    ・前記化合物の医薬的に許容できる塩を形成する
    ことを含む方法。
  27. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を製造する方法であって、式（ＩＶ）の化合物
    Figure 2010513444
     ［式中：
    Ｑは水素または保護基であり；ならびに
    Ｂ、Ｒ２、Ｒ３およびｂは式（Ｉ）の化合物について請求項１に定めたものである］を式（Ｖ）の化合物
    Figure 2010513444
     ［式中：Ｌ１はＯＨまたは脱離基を表わし；ならびにＡ、Ｒ１およびａは式（Ｉ）の化合物について請求項１に定めたものである］と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成させ、
    そして場合により下記のうち１以上を実施する：
    ・得られた化合物を他の本発明化合物に変換する
    ・前記化合物の医薬的に許容できる塩を形成する
    ことを含む方法。
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