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JP2009531064A - 微小流体サンプルを処理するための一体化システム及びその使用方法 - Google Patents

微小流体サンプルを処理するための一体化システム及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

本特許出願は、ポリヌクレオチド含有サンプルを処理し、その診断結果を与える一体化装置について記載する。本装置は、試薬を収容する微小流体カートリッジと、サンプルを処理するネットワークとを収容するように構成されている。また、本装置の使用方法についても開示する。

Description

本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づいて、２００６年３月２４日に出願した米国仮特許出願第６０／７８６，００７号、及び２００６年１１月１４に出願した第６０／８５９，２８４号の優先権を主張する。双方の内容は、ここで引用したことにより、全体が本願にも含まれるものとする。
また、本願は、全て２００６年３月２７日に出願した米国意匠出願第２９／２５７，０２８号、第２９／２５７，０２９号、及び２９／２５７，０３０号、並びに２００６年１０月１１日に出願した米国特許出願第１１／５８０，２６７号にも関係があり、その内容はここで引用したことにより本願にも含まれるものとする。
ここに記載する技術は、ポリヌクレオチド含有サンプルを処理し、これに対して診断検査を実行するための一体化装置に関する。更に特定すれば、本技術は、サンプルを受ける微小流体カートリッジを、ベンチ・トップ・システム(bench-top system)と共に用いて、生物サンプルに対する診断結果を得るための装置に関する。本技術の使用方法についてもここに記載する。
医療診断業界は、今日の健康管理インフラストラクチャの肝要な要素である。しかしながら、現在では、診断分析は、作業手順がどうであれ、患者の世話が隘路になっている。これには、いくつかの理由がある。第１に、大抵の場合、サンプルを収集し、診断結果を得るまでの間には、診断分析において数個のステップがあり、操作者には異なるレベルの技量が要求され、異なるレベルの機器の複雑さが必要となる。例えば、生物サンプルは、一旦被験者から抽出したならば、処理体制に適した形態にしておかなければならず、そのためには、通例、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いて対象のヌクレオチドを増幅することを伴う。一旦増幅したなら、サンプル内における対象のヌクレオチドの存在を明確に判定する必要がある。サンプルの準備は、自動化し易いプロセスであるが、比較的日常的に殆どいずれの場所でも実行されている。対照的に、ＰＣＲのようなステップ及びヌクレオチド検出は、専門機器に接近することができる、特別に訓練された個人の領域に属するのが習慣的である。第２に、多くの診断分析は、高度に特殊な機器でなければ行うことができず、高価であると共に、訓練を受けた臨床家(clinician)でなければ操作することができない。このような機器は、少数の場所、多くの場合いずれの所与の都市区域においても僅かに一台しか置かれていない。これが意味するのは、殆どの病院はサンプルを分析のためにこれらの場所に送出しなければならず、これによって出荷コストや輸送遅延、そして恐らくはサンプルの紛失又は混合までをも誘発するということである。第３に、一部の特殊機器は、通例、「オンデマンド」では利用できず、代わりにバッチで作動するので、これによって多くのサンプルには処理時間の遅延が生ずる。何故なら、これらは、機械が充填するのを待ってからでないと、処理できないからである。
特定の診断を遂行するための生物サンプルの分析は、通例、サンプルの中にある１つ以上のポリヌクレオチドを検出することを含む。検出の一例に定性検出があり、例えば、ポリヌクレオチドの存在の判断、及び／又は、例えば、種類、サイズ、突然変異の有無、及び／又はポリヌクレオチドのシーケンスに関する情報の判断に関する。検出の別の一例には定量検出があり、例えば、存在するポリヌクレオチドの量の判断に関する。したがって、検出は一般に定性的及び定量的双方の面を含むと言える。ポリヌクレオチドを定性的に検出する場合、サンプルにおいて非常に少量の存在を確定することを含むことが多い。したがって、感度を高めるためには、問題のポリヌクレオチドの量を増幅することが多い。例えば、検出方法には、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）又は関係する増幅技法によるポリヌクレオチド増幅を含む場合がある。このような技法は、酵素、プローブ、及び標識付け剤の内１つ以上を含む、含有物質の混合物を用いる。したがって、ポリヌクレオチドの検出は、種々の異なる試薬の使用が必要となる可能性があり、その多くは、その保全性を、使用中及び経時的に維持するためには、要注意の扱いを必要とする。
サンプル・フローは、数個の主要なステップに別れることが分かっており、これらをできるだけ多く自動化し、望ましくはできるだけ多くを１つの機械で遂行し、オンデマンドで多くのユーザに利用可能にする方法を検討することが望ましいであろう。したがって、サンプル準備、ＰＣＲ、及び生物サンプル上における検出を、実行する別個のステップをできるだけ少なくするような方法で実行する方法及び装置が求められている。
この技術に対する背景の論述は、技術のコンテキスト(context)を説明するために含まれている。これは、特許請求の範囲のいずれの優先日においても、引用する素材のいずれもが公開されている、公知であり、又は共通の一般的知識の一部であることの承認とは受け取らないこととする。
本明細書の説明及び特許請求の範囲全体を通じて、「備えている」(comprise)並びに"comprising"及び"comprises"のようなその変形は、他の添加物、成分、完全体、又はステップを除外することは意図していない。
本装置は、挿入可能な微小流体カートリッジを収容するように構成されている受容ベイと、カートリッジに熱的に結合されており、カートリッジ上に保持してあるポリヌクレオチド含有生物サンプルの微小液滴を形成し、微小液滴を微小流体カートリッジの１つ以上の位置間で移動させ、細胞が生物サンプル内に存在する場合、当該細胞を溶解することにより、細胞からポリヌクレオチドを放出し、増幅のためにポリヌクレオチドの１つ以上を準備し、ポリヌクレオチドの１つ以上を増幅するために、１つ以上の選択した時点に、カートリッジにおいて選択した１つ以上の領域に熱を加えるように構成されている少なくとも１つの熱源と、１つ以上の増幅したポリヌクレオチドの存在を検出するように構成されている検出器と、検出器と少なくとも１つの熱源とに結合されているプロセッサであって、１つ以上の選択した時点に微小流体カートリッジの１つ以上の選択した領域に対して行う加熱を制御するように構成されている、プロセッサとを備えている。
本システムは、更に、装置と相補的カートリッジとを備えており、装置及びカートリッジが共にカートリッジに注入されているサンプルを処理し、このサンプルに関する診断結果を与える一体型システムも備えている。
本装置の受容ベイは、この中で更に説明し添付図面において例示するように、微小流体カートリッジを選択的に収容するように構成されている。例えば、受容ベイ及び微小流体カートリッジは、形状を相補的とすることができ、微小流体カートリッジを、例えば、１つの向きで選択的に収容できるようになっている。微小流体カートリッジは、受容ベイの相補的機構にはまりこむ位置合わせ部材を有することができる。選択的にカートリッジを収容することにより、受容ベイは、装置がカートリッジに対して適正に動作することができるように、ユーザがカートリッジを配置するのを助けることができる。また、受容ベイは、微小流体カートリッジ上で動作する装置の種々の構成要素（ヒート・ポンプ、ペルティエ・クーラ、排熱電子エレメント、検出器、動力部材など）を、微小流体カートリッジ上で適正に動作するように位置付けることができるように、構成することもできる。例えば、接触熱源を受容ベイ内に配置し、選択的に受容ベイに収容することができる微小流体カートリッジの１つ以上の別個の位置にこの熱源を熱的に結合することができるようにする。
ヒート・ポンプは、例えば、抵抗器、液体充填熱転移回路又は熱電エレメントのような可逆的ヒート・ポンプ、キセノン・ランプのような放射熱源等のような、熱源とすることができる。ヒート・ポンプは、微小流体エレメントに熱を供給するためだけでなく、ある種の試薬の活動を抑え、微小チャネル内の液体を凍結してその相を液体から固体に変化させ、空気室の圧力を低下させて部分的な真空を発生する等のために用いることができる。
本装置の種々の実施形態では、本装置は、更に、微小流体カートリッジに対して相補的な位置合わせ部材を含むことができ、これによって、受容ベイは微流体カートリッジを１つの向きで収容する。本装置は、更に、プロセッサに結合されているセンサを備えており、このセンサは、微小流体カートリッジが収容されているか否か検知するように構成されている。
プロセッサは、受容ベイ内に配置した微小流体カートリッジにおいてポリヌクレオチド又はそのプローブを検出するために、検出器を動作させるようにプログラム可能とすることができる。
検出器は、例えば、光検出器とすることができる。例えば、検出器は、蛍光染料の吸収帯において光を放出する光源と、蛍光染料の発光帯において光を検出する光検出器とを含むことができ、蛍光染料は蛍光ポリヌクレオチド・プローブ又はその断片に対応する。例えば、光検出器は、選択的に蛍光染料の吸収帯において光を放出するバンドパス・フィルタ・ダイオードと、選択的に蛍光染料の発光帯において光を検出するバンドパス・フィルタ・フォトダイオードとを含むことができ、あるいは、例えば、光検出器は、異なる蛍光発光スペクトルを有する複数の蛍光染料を独立して検出するように構成することができ、各蛍光染料は、蛍光ポリヌクレオチド・プローブ又はその断片に対応し、あるいは、例えば、光検出器は、カートリッジ内の複数の異なる場所において複数の蛍光染料を独立して検出するように構成することができ、各蛍光染料は、蛍光ポリヌクレオチド・プローブ又はその断片に対応する。
プロセッサは、例えば、少なくとも１つのヒート・ポンプを動作させるようにプログラム可能とすることができる。
種々の実施形態において、少なくとも１つのヒート・ポンプは、抵抗性ヒータ、ラジエータ、流体熱交換機、及びペルティエ・デバイスから選択する接触熱源とすることができる。接触熱源は、前受容ベイにおいて、当該受容ベイに収容されている微小流体カートリッジの別個の場所に熱的に結合するように構成することができ、これによって、別個の場所を選択的に加熱することができる。少なくとも１つの追加の接触熱源を含むことができ、この場合、接触熱源は、各々、受容ベイにおいて、当該受容ベイに収容されている微小流体カートリッジの異なる別個の場所と独立して熱的に結合するように構成することができ、これによって別個の場所を独立して加熱することができる。接触熱源は、受容ベイに収容されている微小流体カートリッジの別個の場所と直接物理的に接触するように構成することができる。種々の実施形態では、各接触熱源ヒータは、二次元における(in 2 dimensions)平均直径が約１ミリメートル（ｍｍ）から約１５ｍｍ（通例約１ｍｍから約１０ｍｍ）である別個の場所、又は約１ｍｍ２ために選択的とする及び約２２５ｍｍ２の間（通例、約１ｍｍ２及び約１００ｍｍ２の間、又は実施形態によっては、約５ｍｍ２及び約５０ｍｍ２の間）の表面積を有する別個の場所を加熱するように構成することができる。
種々の実施形態では、本装置は、接触熱源において伸展層を含むことができ、この伸展層は、接触熱源を、受容ベイに収容されている微小流体カートリッジの少なくとも一部と熱的に結合するように構成されている。伸展層は、約０．０５及び約２ミリメートルの間での厚さと、約２５及び約１００の間のショア硬度を有することができる。
種々の実施形態では、少なくとも１つのヒート・ポンプは、受容ベイに収容されている微小流体の別個の場所を直接加熱するように構成されている抵抗性熱源とすることができる。
種々の実施形態では、１つ以上の動力部材は、受容ベイに収容されている微小流体カートリッジの少なくとも一部に力を加えるように構成されている。
種々の実施形態では、１つ以上の動力部材は、少なくとも１つのヒート・ポンプを微小流体カートリッジの少なくとも一部に熱的に結合するために力を加えるように構成することができる。１つ以上の動力部材は、微小流体カートリッジにおいて機械的部材を動作させるように構成することができ、穿孔可能リザーバ、弁、又はポンプから成る一群から機械的部材を選択する。
種々の実施形態では、１つ以上の動力部材は、微小流体カートリッジにおける複数の場所に力を加えるように構成することができる。１つ以上の動力部材によって力を加えることにより、受容ベイの一部と微小流体カートリッジの一部との間の界面に、平均で約５キロパスカル及び約５０キロパスカルの間の圧力を発生することができ、例えば、平均圧力は、少なくとも、約１４キロパスカルとすることができる。少なくとも１つの動力部材を手動で動作させることができる。少なくとも１つの動力部材を受容ベイの蓋に機械的に結合することができ、これによって、蓋の動作で動力部材が動作することになる。
種々の実施形態では、本装置は、更に、受容ベイにおいて蓋を含むことができ、この蓋は、受容ベイから少なくとも部分的に周囲光を除外するように動作可能である。蓋は、例えば、滑動扉とすることができる。蓋は、光検出器を含むことができる。光検出器又は受容ベイにおける蓋の主面は、約１００マイクロメートル未満だけ、例えば、約２５マイクロメータ未満だけ、平坦からばらつきがあることが可能である。蓋は、装置から取り外し可能に構成することができる。蓋は、係留部材を含むことができる。
種々の実施形態では、本装置は、更に、プロセッサに結合されている少なくとも１つの入力デバイスを含むことができる。
種々の実施形態では、本装置は、更に、装置から取り外し可能に構成されている加熱ステージを含むことができ、ヒート・ポンプの少なくとも１つを加熱ステージに配置することができる。
種々の実施形態では、カートリッジは、更に分析ポートを含むことができる。分析ポートは、外部サンプル・システムが、微小流体カートリッジにおいてサンプルを分析することができるように構成することができ、例えば、分析ポートは、装置内の孔又は窓とすることができ、微小流体カートリッジにおいて現場でサンプルを分析することができる光検出プローブを受け入れることができる。
実施形態によっては、分析ポートは、微小流体カートリッジから外部サンプル・システムにサンプルを送出するように構成することができる。例えば、分析ポートは、微小流体カートリッジと流体連通する導管を含むことができ、液体サンプルをクロマトグラフ装置、光学分光計、質量分光計等に送出することができる。
実施形態によっては、本装置は、微小流体カートリッジを１つの向きで収容するように構成されている受容ベイと、受容ベイに熱的に結合されている少なくとも１つの放射熱源と、別個の場所に熱的に結合されるように受容ベイにおいて構成され、これによって別個の場所を選択的に加熱することができる少なくとも２つの接触熱源と、受容ベイに収容されている微小流体カートリッジの少なくとも一部に力を加えるように構成されている１つ以上の動力部材であって、１つ以上の動力部材の内少なくとも１つは接触熱源を別個の場所に熱的に結合するために力を加えるように構成することができ、１つ以上の動力部材の内少なくとも１つは微小流体カートリッジにおいて機械的部材を動作させるように構成することができ、穿孔可能リザーバから成る一群から機械的部材を選択する、動力部材と、受容ベイにおける蓋であって、受容ベイから周囲光を少なくとも部分的に除外するように動作可能であり、１つ以上の蛍光染料を独立して検出するように構成されており、任意に異なる蛍光発光スペクトルを有する光検出器を備えており、各蛍光染料が蛍光ポリヌクレオチド・プローブ又はその断片に対応する、蓋と、キーボード、接触感応面、マイクロフォン、及びマウスから成る一群から選択した少なくとも１つの入力デバイスと、ハード・ディスク・ドライブ、光ディスク・ドライブから成る一群から選択した少なくとも１つのデータ記憶媒体と、シリアル接続、パラレル接続、ワイヤレス・ネットワーク接続、及び有線ネットワーク接続から成る一群から選択した通信インターフェースと、光学式キャラクタ・リーダ、バーコード・リーダ、及び無線周波数タグ・リーダから選択したサンプル識別器と、ディスプレイ、プリンタ、スピーカから選択した少なくとも１つの出力と、検出器、センサ、熱源、入力、及び出力と結合されているプロセッサとを含むことができる。
微小流体カートリッジは、微小流体ネットワークと、この微小流体ネットワークと流体連通する保持部材とを含むことができ、保持部材は、少なくとも１つのポリメラーゼ連鎖反応インヒビタに対して少なくとも１つのポリヌクレオチドのために選択的とする。実施形態によっては、微小流体カートリッジは、位置合わせ部材も含む。
微小流体カートリッジの種々の実施形態では、微小流体カートリッジは、更に、微小流体ネットワークと流体連通するサンプル入口弁を含むことができる。サンプル入口弁は、周囲圧力と比較して約２０キロパスカル及び２００キロパスカルの間、例えば、約７０キロパスカル及び１１０キロパスカルの間の圧力差でサンプルを受け入れるように構成することができる。
種々の実施形態では、微小流体ネットワークは、サンプル入口弁と流体連通するフィルタを含むことができ、このフィルタは、サンプル入口において導入するサンプル混合物から少なくとも１つの成分を分離するように構成されている。
種々の実施形態では、微小流体ネットワークは、微小流体ネットワークと流体連通する少なくとも１つの熱作動ポンプを含むことができる。熱作動ポンプは、気体、２５゜Ｃ及び１００゜Ｃの間の温度及び１気圧で気化することができる液体、及び膨張性ポリマから選択した熱膨張性材料を含むことができる。
種々の実施形態では、微小流体ネットワークは、微小流体ネットワークと流体連通する少なくとも１つの熱作動弁を含むことができる。熱作動弁は、２５゜Ｃ及び１００゜Ｃの間の温度及び１気圧において固相−液相遷移を有する材料を含むことができる。
種々の実施形態において、微小流体ネットワークは、試薬、緩衝液、又は溶剤を収容した少なくとも１つの封止リザーバを含むことができる。封止リザーバは、例えば、試薬、緩衝液、又は溶剤を微小流体ネットワークと流体連通させるように構成されている自己穿孔可能ブリスタ・パックとすることができる。
種々の実施形態では、微小流体ネットワークは、少なくとも少なくとも１つの疎水ベントを含むことができる。
種々の実施形態では、微小流体ネットワークは、細胞ごみのような流体及び／又は粒子物のような廃棄物を受け取り貯蔵するように構成されている少なくとも１つのリザーバを含むことができる。
種々の実施形態では、保持部材は、ポリアルキレン・イミン又はポリカチオニック・ポリアミド、例えば、ポリエチレン・イミン、ポリ−Ｌ−リシン、又はポリ−Ｄ−リシンを含むことができる。保持部材は１つ以上の粒子の形態とすることができる。保持部材は、微小流体カートリッジから取り出し可能とすることができる。
種々の実施形態では、微小流体ネットワークは、溶解試薬を含むことができる。溶解試薬は、界面活性剤の１つ以上の凍結乾燥ペレットを含むことができ、微小流体ネットワークは、界面活性剤の凍結乾燥ペレットを、液体と接触させて、溶解試薬溶液を作成するように構成することができる。微小流体ネットワークは、サンプルを溶解試薬と接触させて、溶解サンプルを生成するように構成することができる。
種々の実施形態では、微小流体ネットワークは、外部熱源からの熱をサンプルに結合して、溶解サンプルを生成するように構成することができる。例えば、微小流体ネットワークは、保持部材及び溶解サンプルを接触させて、ポリヌクレオチド装填保持部材を作成するように構成することができる。
種々の実施形態では、微小流体カートリッジは、更に、ポリヌクレオチド装填保持部材を液体から分離するように構成されているフィルタを含むことができる。
種々の実施形態では、微小流体カートリッジは、更に、洗浄緩衝液を収容するリザーバを含むことができ、微小流体ネットワークは、ポリヌクレオチド装填保持部材を洗浄緩衝液と接触させるように構成することができ、例えば、洗浄緩衝液は、少なくとも約１０のｐＨを有することができる。
種々の実施形態では、微小流体カートリッジは、放出緩衝液を収容するリザーバを含むことができ、微小流体カートリッジは、ポリヌクレオチド装填保持部材を放出緩衝液と接触させて、放出ポリヌクレオチド・サンプルを作成するように構成することができる。
種々の実施形態では、微小流体ネットワークは、外部熱源からの熱をポリヌクレオチド装填保持部材に結合して、放出ポリヌクレオチド・サンプルを作成するように構成することができる。
種々の実施形態では、微小流体カートリッジは、中和緩衝液を収容するリザーバを含むことができ、微小流体ネットワークは、放出ポリヌクレオチド・サンプルを中和緩衝液と接触させて、中和ポリヌクレオチド・サンプルを作成するように構成することができる。
種々の実施形態では、微小流体カートリッジは、ポリメラーゼ酵素及び複数のヌクレオチドを含むＰＣＲ試薬混合物を含むことができる。ＰＣＲ試薬混合物は、１つ以上の凍結乾燥ペレットの形態とすることができ、微小流体ネットワークは、ＰＣＲペレットを液体と接触させて、ＰＣＲ試薬混合溶液を作成するように構成することができる。
種々の実施形態では、微小流体ネットワークは、外部熱源からの熱をＰＣＲ試薬混合物及び中和ポリヌクレオチド・サンプルを、中和ポリヌクレオチド・サンプルからＰＣＲアンプリコンを作成するのに適した熱サイクル条件の下で結合するように構成することができる。
種々の実施形態では、ＰＣＲ試薬混合物は、更に、陽性対照プラスミドと、プラスミドの少なくとも一部のために選択的とする蛍光原混成プローブとを含むことができる。
種々の実施形態では、微小流体カートリッジは、陰性対照ポリヌクレオチドを含むことができ、微小流体ネットワークは、中和ポリヌクレオチド・サンプルのＰＣＲアンプリコン及び陰性対照ポリヌクレオチドのＰＣＲアンプリコンを独立して作成するのに適した熱サイクル条件の下で、中和ポリヌクレオチド・サンプル及び陰性対照ポリヌクレオチドの各々をＰＣＲ試薬混合物と独立して接触させるように構成することができる。
種々の実施形態では、微小流体カートリッジは、ポリヌクレオチド・シーケンスのために選択的とすることができる少なくとも１つのプローブを含むことができ、微小流体カートリッジは、中和ポリヌクレオチド・サンプル又はそのＰＣＲアンプリコンをプローブと接触させるように構成することができる。プローブは、蛍光原混成プローブとすることができる。蛍光原混成プローブは、蛍光リポータ染料及び蛍光消光染料に結合されているポリヌクレオチド・シーケンスを含むことができる。ＰＣＲ試薬混合物は、更に、陽性対照プラスミドと、プラスミドの少なくとも一部のために選択的なプラスミド蛍光原混成プローブとを含むことができ、微小流体カートリッジは、蛍光原混成プローブ及びプラスミド蛍光原混成プローブの独立した光学的検出を可能にするように構成することができる。
種々の実施形態では、プローブは、有機体を特徴付けることができるポリヌクレオチド・シーケンス、例えば、ディオキシリボ核酸又はリボ核酸ポリヌクレオチドを用いたあらゆる有機体のために選択的とすることができる。つまり、プローブは、いずれの有機体のためにも選択することができる。適した有機体は、ほ乳類（ヒトを含む）、鳥類、は虫類、両生類、魚類、家畜、飼育動物、野生動物、絶滅した有機体、バクテリア、菌類、ウィルス、植物等を含む。また、プローブは、それら自体のポリヌクレオチドを用いる有機体、例えば、ミトコンドリアの成分のために選択的とすることもできる。実施形態の中には、プローブは、微小有機体、例えば、食品生産に用いられる有機体（発酵製品において用いられるイースト、チーズに用いられるカビ又はバクテリア等）又は病原体（例えば、ヒト、家畜又は野生動物、家禽又は野生鳥類等の）に用いられる有機体のために選択的とすることができる場合もある。実施形態の中には、プローブが、グラム陽性バクテリア、グラム陰性バクテリア、イースト、菌類、原生動物、及びウィルスから成る一群から選択した有機体のために選択的とすることができる場合もある。
種々の実施形態では、プローブは、グループＢストレプトコッカスの特徴を示すポリヌクレオチド・シーケンスのために選択的とすることができる。
種々の実施形態では、微小流体カートリッジは、発光原混成プローブの光学的検出を可能にするように構成することができる。
種々の実施形態では、微小流体カートリッジは、更に、コンピュータ読み取り可能なラベルも含むことができる。例えば、ラベルは、バーコード、無線周波数タグ、又は１つ以上のコンピュータ読み取り可能キャラクタを含むことができる。ラベルは、機械的に伸展可能な材料で形成することができる。例えば、ラベルの機械的に伸展可能な材料は、約０．０５及び約２ミリメートルの間の厚さと、約２５及び約１００の間のショア硬度とを有することができる。
種々の実施形態では、取扱及び保管中、並びに室に挿入する前に、微小流体カートリッジを更に封止パウチで包囲することができる。微小流体カートリッジは、パウチの中に不活性ガスと共に封止することができる。封止パウチは、一塊の乾燥剤も収容することもできる。微小流体カートリッジは使い捨て型とすることができる。
種々の実施形態では、微小流体カートリッジは、１つ以上のサンプル・レーンを内蔵することができる。例えば、サンプル・レーンは、熱作動型ポンプ、熱作動型弁、サンプル入口弁、フィルタ、及び少なくとも１つのリザーバを含むことができる。レーンは互いに独立であることができ、又は部分的に依存することもでき、例えば、レーンが、溶解試薬のような、１つ以上の試薬を共有することができる。
実施形態によっては、微小流体カートリッジが位置合わせ部材及び微小流体ネットワークを含むことができる。微小流体ネットワークは、流体連通した状態で、少なくとも１つの熱作動型ポンプ、少なくとも１つの熱作動型弁、周囲圧力と比較して約７０キロパスカル及び１１０キロパスカルの間の圧力差でサンプルを受け入れるように構成されているサンプル入口弁、少なくとも１つのポリメラーゼ連鎖反応よりも少なくとも１つのポリヌクレオチドのために選択した保持部材であって、ポリアルキレン・イミン又はポリカチオニック・ポリアミドで形成した複数の粒子の形態である、保持部材、ポリヌクレオチド装填保持部材を液体から分離するように構成されているフィルタ、複数のリザーバであって、少なくとも１つが封止されている自己穿孔可能ブリスタ・パック・リザーバである、リザーバを含むことができる。複数のリザーバは、とりわけ、リーシス試薬であって、微小流体ネットワークは、サンプル入口に導入されるサンプルを、リーシス試薬及び保持部材と接触させて、ポリヌクレオチド装填保持部材を作成するように構成されている、リーシス試薬と、洗浄緩衝液を収容するリザーバであって、微小流体ネットワークがポリヌクレオチド装填保持部材を洗浄緩衝液と接触させるように構成されている、リザーバと、放出緩衝液を収容するリザーバであって、微小流体ネットワークがポリヌクレオチド装填保持部材を放出緩衝液と接触させて放出ポリヌクレオチド・サンプルを作成するように構成されている、リザーバと、中和緩衝液であって、微小流体ネットワークが放出ポリヌクレオチド・サンプルを中和緩衝液と接触させて、中和ポリヌクレオチド・サンプルを作成する、中和緩衝液と、ポリメラーゼ酵素、陽性対照プラスミド、プラスミドの少なくとも一部及び複数のヌクレオチドのために選択した蛍光原混成プローブを備えているＰＣＲ試薬混合物と、ポリヌクレオチド・シーケンスのために選択的とすることができる少なくとも１つのプローブであって、微小流体ネットワークが中和ポリヌクレオチド・サンプル又はそのＰＣＲアンプリコンをプローブと接触させるように構成することができる、プローブとを含むことができる。更に、微小流体ネットワークは、中和ポリヌクレオチド・サンプルからＰＣＲアンプリコンを作成するのに適した熱サイクル条件の下で、外部熱源からの熱をＰＣＲ試薬混合物及び中和ポリヌクレオチド・サンプルに結合するように構成することができる。
種々の実施形態では、ポリヌクレオチド分析システムは、微小流体カートリッジ及び、更にこの中で説明する、装置の双方を含むことができる。
種々の実施形態では、ポリヌクレオチド・サンプル・キットは、微小流体ネットワークと、この微小流体ネットワークと流体連通する保持部材とを備えている微小流体カートリッジであって、少なくとも１つのポリメラーゼ連鎖反応インヒビタに対して少なくとも１つのポリヌクレオチドのために保持部材を選択する、微小流体カートリッジと、サンプル・コンテナと、シリンジのような液体転送部材とを含むことができる。
種々の実施形態では、ポリヌクレオチド・サンプル・キットは、更に、サンプルをサンプル・コンテナから微小流体ネットワークに転送するために液体転送部材を用いる命令を含むことができる。
種々の実施形態では、ポリヌクレオチド・サンプル・キットは、更に、サンプルをサンプル・コンテナから送出し、ある体積の空気を微小流体ネットワークに送出するために液体転送部材を用いる命令を含むことができ、空気の体積は、約０．５ｍＬ及び約５ｍＬの間である。
種々の実施形態では、ポリヌクレオチド・サンプル・キットは、更に、フィルタと、例えば、液体転送部材を用いてサンプルをサンプル・コンテナからフィルタを通じて微小流体ネットワークに送出する命令を含むことができる。
種々の実施形態では、ポリヌクレオチド・サンプル・キットは、更に、サンプル・コンテナ上に少なくとも１つのコンピュータ読み取り可能ラベルを含むことができる。このラベルは、例えば、バーコード、無線周波数タグ、又は１つ以上のコンピュータ読み取り可能キャラクタを含むことができる。微小流体カートリッジは、不活性ガスと共にパウチの中に封止することができる。
種々の実施形態では、ポリヌクレオチド・サンプル・キットは、更に、採取部材、転送コンテナ、及び採取部材を生物サンプルに接触させ、採取部材を転送コンテナの中に置く命令を含むことができる。
種々の実施形態では、ポリヌクレオチド・サンプル・キットは、更に、サンプル緩衝液、及び、例えば、採取部材及びサンプル緩衝液を接触させる命令を含むことができる。
種々の実施形態では、ポリヌクレオチド・サンプル・キットは、更に、ポリヌクレオチド・シーケンス、例えば、グラム陽性バクテリア、グラム陰性バクテリア、イースト、菌類、原生動物、及びウィルスから成る一群から選択した病原体の特徴を示すポリヌクレオチド・シーケンスのために選択的とすることができる少なくとも１つのプローブをふうむことができる。
実施形態によっては、ポリヌクレオチド・サンプル・キットは、微小流体ネットワークと、この微小流体ネットワークと流体連通する保持部材とを備えている微小流体カートリッジと、蛍光原プローブとを備えている微小流体カートリッジであって、少なくとも１つのポリメラーゼ連鎖反応インヒビタに対して少なくとも１つのポリヌクレオチドのために保持部材を選択し、グラム陽性バクテリア、グラム陰性バクテリア、イースト、菌類、原生動物、及びウィルスから成る一群から選択した病原体の特徴を示すポリヌクレオチド・シーケンスのために蛍光原プローブを選択する、微小流体カートリッジと、サンプル・コンテナと、液体転送部材と、採取部材と、転送コンテナと、サンプル緩衝液と、命令とを含むことができる。命令は、サンプルをサンプル・コンテナから微小流体ネットワークに転送するために液体転送部材を用い、サンプルをサンプル・コンテナから送出し、ある体積の空気を微小流体ネットワークに送出するために液体転送部材を用い、空気の体積は、約０．５ｍＬ及び約５ｍＬの間であり、サンプルをサンプル・コンテナからフィルタを通じて微小流体ネットワークに送出ために液体転送部材を用い、採取部材を生物サンプルに接触させ、採取部材を転送コンテナの中に置く命令を含むことができる。
ポリヌクレオチドの採取方法は、微小流体カートリッジにおける保持部材を生物サンプルと接触させるステップであって、生物サンプルが少なくとも１つのポリヌクレオチドを含み、これによって微小流体カートリッジにおいてポリヌクレオチド装填保持部材を生成するステップと、生物サンプルの少なくとも一部をポリヌクレオチド装填保持部材から分離するステップと、ポリヌクレオチド装填保持部材からポリヌクレオチドの少なくとも一部を放出することにより、放出ポリヌクレオチド・サンプルを作成するステップとを含むことができる。
種々の実施形態では、本方法は、更に、以下のステップの内１つ以上を含むことができる。微小流体カートリッジを前述の装置の受容ベイに入れるステップ、装置において動力部材を動作させて、受容ベイの一部と微小流体カートリッジの一部との間の界面に圧力を加えるステップ（例えば、約５キロパスカル及び約５０キロパスカルの間の圧力、又は実施形態によっては少なくとも約１４キロパスカルの圧力を発生させる）、動力部材を用いて微小流体カートリッジの中にある機械部材に力を加えるステップであって、この機械部材を、穿孔可能リザーバ、弁又はポンプから選択し、少なくとも１つの試薬、緩衝液、又は溶剤を微小流体チップの中にあるリザーバから放出するステップ、及び／又は蓋を閉鎖して動力部材を動作させ、動力部材を機械的に受容ベイにおける蓋と結合することができるステップ。
実施形態によっては、本方法は、更に、サンプル識別器を用いて、微小流体カートリッジ上のラベル、又は生物サンプル上のラベルを読み取るステップも含むことができる。
実施形態によっては、本方法は、更に、生の生物サンプルを微小流体カートリッジに導入し、微小流体カートリッジの中で、例えば、カートリッジ内においてフィルタを用いて、生の生物サンプルから生物サンプルを分離するステップを含むことができ、あるいは生物サンプルを微小流体カートリッジに導入する前に、生物サンプルを生の生物サンプルから分離することもできる。
実施形態によっては、本方法は、更に、例えば、熱、溶解試薬等を用いて、生物サンプルを溶解するステップを含むこともできる。実施形態によっては、微小流体カートリッジが１つ以上の溶解試薬の凍結乾燥ペレットを備えている場合、本方法は、更に、液体によって界面活性剤の凍結乾燥ペレットを復元し、溶解試薬溶液を作成するステップを含むこともできる。
種々の実施形態では、本方法は、更に、以下のステップの内１つ以上を含むことができる。微小流体カートリッジにおいて生物サンプルを加熱するステップ、微小流体カートリッジにおいて、周囲圧力と比較して約２０キロパスカル及び２００キロパスカルの間の差圧、又は、実施形態によっては、約７０キロパスカル及び１１０キロパスカルの間の差圧で生物サンプルを加圧するステップ。
実施形態によっては、ポリヌクレオチド装填保持部材から分離した生物サンプルの一部は、ヘモグロビン、ペプチド、糞便複合体、フミン酸、粘性複合体、ＤＮＡ結合蛋白質、又はサッカリドから成る一群から選択した、少なくとも１つのポリメラーゼ連鎖反応インヒビタを含む可能性がある。実施形態によっては、本方法は、更に、生物サンプルにおけるポリメラーゼ連鎖反応インヒビタの実質的に全てからポリヌクレオチド装填保持部材を分離するステップを含むことができる。
種々の実施形態では、本方法は、更に、以下のステップの内１つ以上を含むことができる。熱作動型ポンプ又は熱作動型弁を動作させることによって、微小流体カートリッジにおいて流体を送出するステップ、ポリヌクレオチド装填保持部材を洗浄緩衝液と接触させるステップ、ポリヌクレオチド装填保持部材を少なくとも約５０゜Ｃ（実施形態によっては、温度は１００゜Ｃ以下とすることができる）に加熱するステップ、約１０分未満の間ポリヌクレオチド装填保持部材を加熱するステップ、ポリヌクレオチド装填保持部材を放出緩衝液と接触させて、放出ポリヌクレオチド・サンプル（例えば、実施形態によっては、放出緩衝液は、約５０マイクロリットル未満の体積を有することができ、放出緩衝液は洗剤を含むことができ、及び／又は放出緩衝液は少なくとも約１０のｐＨを有することができる）を作成するステップ、及び／又は放出ポリヌクレオチド・サンプルを中和緩衝液と接触させて、中和ポリヌクレオチド・サンプルを作成するステップ。
種々の実施形態では、本方法は、更に、以下のステップの内１つ以上を含むことができる。中和ポリヌクレオチド・サンプルを、ポリメラーゼ酵素及び複数のヌクレオチド（実施形態によっては、ＰＣＲ試薬混合物は、更に、陽性対照プラスミド、及びプラスミドの少なくとも一部のために選択した蛍光原混成プローブを含むことができる）を含むＰＣＲ試薬と接触させるステップ。実施形態によっては、ＰＣＲ試薬混合物は、１つ以上の凍結乾燥ペレットの形態とすることができ、本方法は、更に、ＰＣＲペレットを液体によって復元し、ＰＣＲ試薬混合物溶液を作成するステップと、中和ポリヌクレオチド・サンプルからＰＣＲアンプリコンを作成するのに適した熱サイクル条件の下で、ＰＣＲ試薬混合物及び中和ポリヌクレオチド・サンプルを加熱するステップと、中和ポリヌクレオチド・サンプル又はそのＰＣＲアンプリコンを、ポリヌクレオチド・シーケンスのために選択的とすることができる少なくとも１つのプローブと接触させるステップと、中和ポリヌクレオチド・サンプルのＰＣＲアンプリコン及び陰性対照ポリヌクレオチドのＰＣＲアンプリコンを独立して作成するのに適した熱サイクル条件の下で、中和ポリヌクレオチド・サンプル及び陰性対照ポリヌクレオチドの各々をＰＣＲ試薬混合物と独立して接触させるステップと、及び／又は中和ポリヌクレオチド・サンプル又はそのＰＣＲアンプリコン、及び陰性対照ポリヌクレオチド又はそのＰＣＲアンプリコンを、ポリヌクレオチド・シーケンスのために選択した少なくとも１つのプローブと接触させるステップ。
種々の実施形態では、本方法は、更に、以下のステップの内１つ以上を含むことができる。生物サンプルにおけるポリヌクレオチド・シーケンスの存在を判定するステップであって、プローブが中和ポリヌクレオチド・サンプル又はそのＰＣＲアンプリコンにおいて検出された場合、ポリヌクレオチド・シーケンスがプローブに対応する、ステップ、プローブが陰性対照ポリヌクレオチド又はそのＰＣＲアンプリコンにおいて検出された場合、汚染結果を判定するステップ、及び／又は、実施形態によっては、ＰＣＲ試薬混合物が更に陽性対照プラスミド及びプラスミドの少なくとも一部のために選択したプラスミド・プローブを備えている場合、本方法は、更に、プラスミド・プローブが検出された場合にＰＣＲ反応が発生したと判定するステップを含む。
種々の実施形態では、本方法は、更に、ポリヌクレオチド装填保持部材の遠心分離を含まない。
実施形態によっては、ポリヌクレオチド採取方法は、微小流体カートリッジを装置の受容ベイに入れるステップと、装置において動力部材を動作させて、受容ベイの一部と微小流体カートリッジの一部との間の界面に圧力を加えるステップであって、力は、少なくとも１つの試薬、緩衝液、又は溶剤を微小流体カートリッジの中にあるリザーバから放出するように動作する、ステップと、微小流体カートリッジにおいて生物サンプルを溶解して、溶解生物サンプルを作成するステップと、微小流体カートリッジにおいて保持部材を溶解生物サンプルと接触させるステップであって、生物サンプルが少なくとも１つのポリヌクレオチドを含み、これによって、微小流体カートリッジにおいてポリヌクレオチド装填保持部材を生成し、保持部材が、ポリアルキレン・イミン又はポリカチオニック・ポリアミドで形成した複数の粒子の形態である、ステップと、ポリヌクレオチド装填保持部材を洗浄緩衝液と接触させるステップと、ポリヌクレオチド装填保持部材を少なくとも約５０゜Ｃの温度に約１０分未満の間加熱するステップと、ポリヌクレオチド装填保持部材を放出緩衝液と接触させて、放出ポリヌクレオチド・サンプルを作成するステップと、放出ポリヌクレオチド・サンプルを中和緩衝液と接触させて、中和ポリヌクレオチド・サンプルを作成するステップと、中和ポリヌクレオチド・サンプルからＰＣＲアンプリコンを作成するのに適した熱サイクル条件の下で、中和ポリヌクレオチド・サンプルをＰＣＲ試薬混合物と接触させるステップであって、ＰＣＲ試薬混合物が、ポリメラーゼ酵素、陽性対照プラスミド、プラスミドの少なくとも一部のために選択した蛍光原混成プローブ、及び複数のヌクレオチドを含む、ステップと、中和ポリヌクレオチド・サンプル又はそのＰＣＲアンプリコンを、ポリヌクレオチド・シーケンスのために選択的とすることができる少なくとも１つの蛍光原プローブと接触させるステップであって、プローブは、グラム陽性バクテリア、グラム陰性バクテリア、イースト、菌類、原生動物、及びウィルスから成る一群から選択した有機体の特徴を示すポリヌクレオチド・シーケンスのために選択的とすることができ、１つの蛍光原プローブを選択することができる有機体の存在を判定するステップとを含むことができる。
種々の実施形態では、コンピュータ・プログラム生産物は、前述の装置を動作させるためのコンピュータ読み取り可能命令をその上に含む。
実施形態によっては、コンピュータ・プログラム生産物は、システムに放出ポリヌクレオチド・サンプルを生物サンプルから作成させるコンピュータ読み取り可能命令をその上に含む。コンピュータ読み取り可能命令は、ポリヌクレオチド装填保持部材を生成するのに適した条件の下で、保持部材を生物サンプルと接触させる命令と、生物サンプルの少なくとも一部をポリヌクレオチド装填保持部材から分離する命令と、ポリヌクレオチド装填保持部材からポリヌクレオチドの少なくとも一部を放出することによって、放出ポリヌクレオチド・サンプルを作成する命令とを含むことができる。
種々の実施形態では、コンピュータ・プログラム生産物は、システムに、受容ベイに微小流体カートリッジを入れたことの指示を出力させ、サンプル・ラベル又は微小流体カートリッジ・ラベルを読み取らせ、ユーザがサンプル識別子を入力する指令を出力させ、ユーザがサンプル転送部材に生物サンプルを装填する指令を出力させ、ユーザがフィルタをサンプル転送部材に適用する指令を出力させ、ユーザが生物サンプルを微小流体カートリッジに導入する指令を出力させ、ユーザに生物サンプルを微小流体カートリッジにおける溶解試薬と接触させる指令を出力させ、ユーザが微小流体カートリッジを受容ベイに入れる指令を出力させ、ユーザが装置において動力部材を動作させて、受容ベイの一部と微小流体カートリッジの一部との間の界面に圧力を加える指令を出力させ、ユーザが蓋を閉鎖して動力部材を動作させる指令を出力させ、及び／又はユーザが生物サンプルを約０．５ｍＬ及び約５ｍＬの間の体積の空気と共に導入することによって、微小流体カートリッジの中で生物サンプルを加圧する指令を出力させる１つ以上の命令を含むことができる。
種々の実施形態では、コンピュータ・プログラム生産物は、システムに、生物サンプルを溶解させ、生物サンプルを溶解試薬によって溶解させ、液体によって界面活性剤の凍結乾燥ペレットを復元させて、溶解試薬溶液を作成させ、生物サンプルを加熱させ、ポリヌクレオチド装填保持部材を生物サンプルの少なくとも一部から分離させ、生物サンプルにおけるポリメラーゼ連鎖反応インヒビタの実質的に全てからポリヌクレオチド装填保持部材を分離させ、熱作動型ポンプ又は熱作動型弁を動作させることによって、微小流体カートリッジにおいて流体を送出させ、ポリヌクレオチド装填保持部材を洗浄緩衝液と接触させ、ポリヌクレオチド装填保持部材を少なくとも約５０゜Ｃ（実施形態によっては、温度は１００゜Ｃ以下とすることができる）に加熱させ、約１０分未満の間ポリヌクレオチド装填保持部材を加熱させ、ポリヌクレオチド装填保持部材を放出緩衝液と接触させて、放出ポリヌクレオチド・サンプルを作成させ、及び／又は放出ポリヌクレオチド・サンプルを中和緩衝液と接触させて、中和ポリヌクレオチド・サンプルを作成させる１つ以上の命令を含むことができる。
種々の実施形態では、コンピュータ・プログラム生産物は、システムに、中和ポリヌクレオチド・サンプルを、ポリメラーゼ酵素及び複数のヌクレオチドを含むＰＣＲ試薬混合物と接触させ、中和ポリヌクレオチド・サンプルからＰＣＲアンプリコンを作成するのに適した熱サイクル条件の下で、ＰＣＲ試薬混合物及び中和ポリヌクレオチド・サンプルを加熱させ、中和ポリヌクレオチド・サンプル又はそのＰＣＲアンプリコンを、ポリヌクレオチド・シーケンスのために選択的とすることができる少なくとも１つのプローブと接触させ、中和ポリヌクレオチド・サンプルのＰＣＲアンプリコン及び陰性対照ポリヌクレオチドのＰＣＲアンプリコンを独立して作成するのに適した熱サイクル条件の下で、中和ポリヌクレオチド・サンプル及び陰性対照ポリヌクレオチドの各々をＰＣＲ試薬混合物と独立して接触させ、中和ポリヌクレオチド・サンプル又はそのＰＣＲアンプリコン、及び陰性対照ポリヌクレオチド又はそのＰＣＲアンプリコンを、ポリヌクレオチド・シーケンスのために選択した少なくとも１つのプローブと接触させ、プローブが中和ポリヌクレオチド・サンプル又はそのＰＣＲアンプリコンにおいて検出された場合、生物サンプルにおけるポリヌクレオチド・シーケンスの存在の判定を出力させ、ポリヌクレオチド・シーケンスがプローブに対応し、及び／又はプローブが陰性対照ポリヌクレオチド又はそのＰＣＲアンプリコンにおいて検出された場合、汚染結果の判定を出力させる１つ以上の命令を含むことができる。
種々の実施形態では、コンピュータ・プログラム生産物は、システムに前述の方法のステップの１つ以上を自動的に実行させる１つ以上の命令を含むことができる。
種々の実施形態では、微小流体ネットワークが２つ以上のサンプル・レーンを含み、その各々が、熱作動型ポンプ、熱作動型弁、サンプル入口弁、フィルタ、及び少なくとも１つのリザーバを含み、コンピュータ読み取り可能命令は、システムにおける各レーンを独立して動作させるように構成することができる。
実施形態によっては、コンピュータ・プログラム生産物は、生物サンプルから放出ポリヌクレオチド・サンプルをシステムに作成させるコンピュータ読み取り可能命令をその上に含む。このシステムは、微小流体ネットワークと、この微小流体ネットワークと流体連通する保持部材であって、少なくとも１つのポリメラーゼ連鎖反応インヒビタに対して少なくとも１つのポリヌクレオチドのために選択した保持部材とを備えている微小流体カートリッジと、微小流体カートリッジを選択的に収容するように構成されている受容ベイと、受容ベイにおける微小流体カートリッジに熱的に結合するように構成されている少なくとも１つのヒート・ポンプと、検出器と、検出器及びヒート・ポンプと結合されているプラグラマブル・プロセッサとを備えている装置とを含むことができる。コンピュータ読み取り可能命令は、生物サンプルを溶解試薬と接触させることによって生物サンプルを溶解し、更に加熱して溶解サンプルを生成し、保持部材を生物サンプル及び／又は溶解サンプルと接触させて、ポリヌクレオチド装填保持部材を生成し、ポリヌクレオチド装填保持部材から生物サンプルの少なくとも一部を分離し、ポリヌクレオチド装填保持部材を洗浄緩衝液と接触させ、ポリヌクレオチド装填保持部材を放出緩衝液と接触させるか、又は加熱してポリヌクレオチドの少なくとも一部をポリヌクレオチド装填保持部材から放出することによって、放出ポリヌクレオチド・サンプルを作成し、放出ポリヌクレオチド・サンプルを中和緩衝液と接触させて、中和ポリヌクレオチド・サンプルを作成し、ＰＣＲアンプリコンを独立して作成するのに適した熱サイクル条件の下で、中和ポリヌクレオチド・サンプル及び陰性対照ポリヌクレオチドの各々をＰＣＲ試薬混合物と独立して接触させ、ＰＣＲ試薬混合物が、ポリメラーゼ酵素、複数のヌクレオチド、陽性対照プラスミド、プラスミドの少なくとも一部のために選択したプラスミド・プローブを含み、プラスミド・プローブが検出された場合、ＰＣＲ反応が発生したと判定し、中和ポリヌクレオチド・サンプル又はそのＰＣＲアンプリコン、及び陰性対照ポリヌクレオチド又はそのＰＣＲアンプリコンを、ポリヌクレオチド・シーケンスのために選択した少なくとも１つのプローブと接触させ、プローブが中和ポリヌクレオチド・サンプル又はそのＰＣＲアンプリコンにおいて検出された場合、生物サンプルにおけるポリヌクレオチド・シーケンスの存在を判定し、ポリヌクレオチド・シーケンスがプローブに対応し、プローブが陰性対照ポリヌクレオチド又はそのＰＣＲアンプリコンにおいて検出された場合、汚染結果の判定を出力させる１つ以上の命令を含むことができる。
本技術の１つ以上の実施形態の詳細は、添付図面及び以下の説明に明記されている。本技術のその他の特徴、目的、及び利点は、説明及び図面、並びに特許請求の範囲から明白であろう。種々の図面における同様の参照記号は、同様の要素を示すこととする。
これより、システム、微小流体カートリッジ、キット、方法、及びコンピュータ・プログラム生産物について更に説明する。
生物サンプルの分析は、多くの場合、１つ以上のポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、又はｒＲＮＡ）がサンプルの中に存在する可能性があるか否か判断することを含む。例えば、サンプルを分析して、特定の病原体（バクテリア又はビールスのような）を示すポリヌクレオチドが存在する可能性があるか否か判断する場合がある。ポリヌクレオチドは、ゲノムＤＮＡのサンプルとすることができ、又はミトコンドリアＤＮＡのサンプルとすることもできる。通例、生物サンプルは複合の混合物とすることができる。例えば、サンプルは、血液サンプル、組織サンプル（例えば、鼻、口、肛門、膣組織のスワブ）バイオプシ吸引液、溶菌液、菌類、又はバクテリアとして供給することができる。判断すべきポリヌクレオチドは、粒子の中に含有されていてもよい（例えば、細胞（例えば、白血球細胞及び／又は赤血球細胞）、組織断片、バクテリア（例えば、グラム陽性バクテリア及び／又はグラム陰性バクテリア）、菌類、胞子）。１つ以上の液体（例えば、水、緩衝液、血液、血液プラズマ、唾液、尿、髄液、又は有機溶剤）が、通例、サンプルの一部となることができ、及び／又は処理ステップの間にサンプルに添加することができる。
生物サンプルの分析方法は、生物サンプル（例えば、スワブ）を用意し、サンプルの粒子（例えば、バクテリアのような細胞）からポリヌクレオチドを放出し、放出したポリヌクレオチドの１つ以上を増幅し（例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって）、増幅ポリヌクレオチドの存在（又は不在）を判定する（例えば、蛍光検出によって）。しかしながら、生物サンプルは、通例、インヒビタ（例えば、粘液複合物、ヘモグロビン、糞便複合物、及びＤＮＡ結合蛋白質）を含み、これがサンプルにおけるポリヌクレオチドの存在を判定するのを妨げる可能性がある。例えば、このようなインヒビタは、ＰＣＲ及びポリヌクレオチドの存在を判定するその他の酵素技法によるポリヌクレオチドの増幅効率を低下させる可能性がある。インヒビタの濃度が、判定すべきポリヌクレオチドに対して減少しない場合、分析が偽りの陰性結果を生成する可能性がある。ここでは、生物サンプル（例えば、判定すべき１つ以上のポリヌクレオチドを有するサンプル）を処理する本方法及び関係するシステムは、通例、インヒビタの濃度を判定すべきポリヌクレオチドの濃度に対して、ここで更に説明する方法によって低下させることができる。
システム及び微小流体カートリッジの種々の態様について、ここで説明する。その種々の構成要素の追加の開示は、米国特許出願第１１／５８０，２６７号、及び仮特許出願第６０／８５９，２８４号において見出すことができ、その明細書はここで引用したことにより、本願にも含まれるものとする。
システムの全体像
ここに記載する分析を実行するシステム９８１の模式全体像を図１に示す。図１に示すシステム９８１の構成要素の幾何学的配置は、一例であり、限定することは意図していない。マイクロプロセッサのようなプロセッサ９８０は、図示のようなシステムの種々の構成要素の機能を制御するように構成されており、これによってこのような構成要素の各々と通信する。即ち、プロセッサ９８０は、分析すべきサンプルに関するデータを、例えば、サンプル・リーダ９９０からうけとるように構成されている。サンプル・リーダ９９０は、バーコード・リーダ、光学式キャラクタ・リーダ、又はＲＦＩＤスキャナ（無線周波数タグ・リーダ）とすればよい。例えば、サンプル識別器は、ハンドヘルド・バーコード・リーダとすることができる。プロセッサ９８０は、ユーザ命令や動作条件の選択を入力９８４から受け入れるように構成されており、このような命令は、サンプルの分析を開始する命令を含むことができる。また、プロセッサ９８０は、ディスプレイ９８２と通信するように構成されているので、例えば、分析の結果をディスプレイに送信する。加えて、プロセッサ９８０は、ディスプレイ９８２上に表示すべき１つ以上の質問を送信し、ユーザがそれに応答して入力を与えるように促すことができる。つまり、ある種の実施形態では、入力９８４及びディスプレイ９８２は、互いに一体化されている。任意に、プロセッサ９８６は更に分析の結果を、プリンタ、視覚ディスプレイ、又はスピーカ、あるいはその組み合わせのような出力デバイスに送信するように構成されている。任意に、プロセッサ９８０は更にネットワーク・インターフェースのような通信インターフェースを通じて、コンピュータ・ネットワーク９８８に接続されている。通信インターフェースは、シリアル接続、パラレル接続、ワイヤレス・ネットワーク接続、及び有線ネットワーク接続から成る一群から選択した１つ以上のインターフェースとすることができる。これによって、システムが相応しくネットワーク上でアドレスされているとき、遠隔ユーザはプロセッサにアクセスし、命令を送信し、データを入力し、データを読み出し、プロセッサと関連のあるメモリ（図示せず）、又はプロセッサと通信するその他の何らかのコンピュータ読み取り可能媒体に格納することができる。
図１には示していないが、種々の実施形態では、入力９８４は、キーボード、接触感応面、マイクロフォン、トラック・パッド、網膜スキャナ、及びマウスから成る一群から選択した１つ以上の入力デバイスを含むことができる。
加えて、種々の実施形態では、本装置は、更に、プロセッサ、入力デバイス、及び通信インターフェースの１つ以上からデータを受け取るように構成されているデータ記憶媒体も備えることができ、データ記憶媒体は、ハード・ディスク・ドライブ、光ディスク・ドライブ、フラッシュ・カード、及びＤＣ−Ｒｏｍから成る一群から選択した１つ以上の媒体である。
更に、プロセッサ９８０は、全体像において以下に続き、この中で更に詳しく説明する、サンプル診断の種々の態様を制御するように構成されている。本システムは、微小流体カートリッジのような、相補的カートリッジ９９４と合わせて動作するように構成されている。カートリッジ自体は、この中で更に説明するが、生物サンプル９９６を、ワークアップ及び診断分析に適した形態で受け取るように構成されている。カートリッジは、システムの中にある受容ベイ９９２に収容される。受容ベイは、ヒータ９９８と連通しており、ヒータ９９８自体はカートリッジの特定の領域をサンプルワークアップ及び分析中の特定の時点に加熱するようにプロセッサ９８０によって制御される。また、プロセッサは、カートリッジ９９４からの診断の指示を受け取る検出器９９９を制御するように構成されている。前述のように、診断は、出力デバイス９８６及び／又はディスプレイ９８２に送信することができる。
適したプロセッサ９８０は、当技術分野では周知の設計原理及び半導体処理方法によって、それぞれ、設計及び製造することができる。
図１に全体像を示したシステムは、ここに記載するその他の実施形態例と同様に、優位性がある。何故なら、これは試薬の蓄積に適した構成のシステム内部に場所を必要としないからである。本システムも、この中にあるその他の実施形態例も、例えば、ボトル、キャニスタ、又はリザーバのような外部蓄積容器から試薬を受け取るように構成されている入口や出口ポートを必要としない。したがって、図１におけるシステムは自己充足的であり、微小流体カートリッジと合わせて動作する。このカートリッジは、その内部に試薬蓄積専用の場所を有する。
図１のシステムは、研究室のセッティングのような、１つの場所で動作を実行するように構成することができ、あるいは携行可能であってもよく、例えば、異なる場所の患者を訪問する場合がある、外科医又はその他の健康管理専門家に随伴することができる。本システムには、通例、電力コードが設けられているので、主電源又は発電機からＡＣ電力を受け入れることができる。任意の変圧器（図示せず）をシステムに組み込むか、又は電力ソケットとシステムとの間で外部に配置すれば、ＡＣ入力電力をシステムが用いるためのＤＣ出力に変圧する。また、本システムは、１つ以上のバッテリを用いることによって動作するように構成することもでき、したがって、通例、バッテリ再充電システムや、診断分析を信頼性高く開始又は完了するにはバッテリ電力が低くなり過ぎた場合にはユーザに警告する種々の警報デバイスも装備されている。
図１のシステムは、更に、他の実施形態では、多重化サンプル分析に合わせて構成することもできる。このような構成の１つでは、図１に全体像を示したようなシステムの多数のインスタンス同士を一緒に動作させて、多数のカートリッジを受け入れて処理する。各カートリッジには、異なるサンプルが装填されている。図１に示す各構成要素は、したがって、サンプルの数だけあってもよいが、種々の構成要素は共通の筐体内に構成することができる。
更に別の構成では、システムは、多数のカートリッジを受け入れて処理するように構成されているが、図１における１つ以上の構成要素は、多数のカートリッジに共通である。例えば、１つのデバイスに多数のカートリッジ受容ベイを構成することができるが、共通のプロセッサ及びユーザ・インターフェースを、種々のカートリッジの同時、連続、又は同時制御を可能にするのに適した構成とすることができる。更に、このような実施形態は、１つのサンプル・リーダ及び１つの出力デバイスを利用することも可能である。
更に別の構成では、図１に示すシステムは、１つのカートリッジを受け入れるように構成されているが、１つのカートリッジは、１つよりも多い、例えば、２、３、４、５、又は６つのサンプルを並列に、互いに独立して、処理するように構成されている。多数のサンプルを取り扱うことができるカートリッジを作成する技術の例は、別の文献、例えば、米国特許出願第６０／８５９，２８４号に記載されている。その内容は、ここで引用したことにより、本願にも含まれるものとする。
更に、カートリッジに、タグを付ける、例えば、サンプルを示す分子バーコードを付けることができ、サンプルの追跡をし易くし、サンプルの混合の危険性を極力抑えるようにすることも、本技術と調和する。このようなタグ付け方法は、例えば、米国特許出願公開第１０／３６０，８５４号に記載されている。その内容は、ここで引用したことにより、本願にも含まれるものとする。
システム例
図２Ａ〜図２Ｅは、本明細書中で更に説明するシステム例の種々の構成の外部斜視図を示す。図２Ａは、微小流体カートリッジ（図示せず）を収容し、カートリッジに導入されたサンプルに種々の処理動作を行わせ、それらの動作を制御するシステム２０００の斜視図を示す。システム２０００のエレメントは、明示的に示すものに限定されるのではない。例えば、図示しないが、システム２０００は、この中で更に説明するように、ハンドヘルド・バーコード・リーダに接続することもできる。
システム２０００は、筐体２００２を備えており、筐体２００２は金属又は硬化プラスチックで作ることができる。図２Ａに示す筐体の形態は、様式的及び機能的特徴を具体化している。本発明のその他の実施形態は、構成要素の配列において、そして線の平滑さ、外部仕上げ、及び模様に関するそれらの全体的外観において、多少異なって見える場合もある。更に、システム２０００は、１つ以上の安定化部材２００４を備えている。図２Ａに示すのは、安定脚であり、通常数個設けられており、システム２０００の下側の種々の領域に配置されて、バランスを取り支持している。例えば、３本、４本、５本、６本、又は８本のこのような安定脚があってもよい。脚は、成型され、筐体２００２と同じ材料で作るとよく、あるいは１つ以上の別個の材料で作り、システム２０００の下側に取り付けてもよい。例えば、脚は、ゴムを含み、システム２０００が設置されている面上で滑り難くし、更に表面を傷から保護することもできる。部材の安定化部材は、脚以外の形態、例えば、レール、ランナ、又は１つ以上のパッドの形態をなすこともできる。
更に、システム２０００は、ディスプレイ２００６を備えており、これはアクティブ・マトリクスのような液晶ディスプレイ、ＯＬＥＤ、又はその他の何らかの適した形態とすればよい。これは、画像及びその他の情報をカラー又は白黒で呈示することができる。また、ディスプレイ２００６は、接触感応ディスプレイとしてもよく、したがって、種々の表示プロンプトに応答してユーザからの入力を受け入れるように構成することもできる。ディスプレイ２００６は、反射防止被膜をその上に有し、研究室設定において頭上光からのグレアや反射を低減するようにするとよい。また、ディスプレイ２００６は、例えば、バックライトから照明し、暗い研究室において一層視認し易くするとよい。
図２Ａに示すように、システム２００は、ハンドル２００８を有する可動蓋２０１も備えている。蓋２０１０は、前後に摺動することができる。図２Ａでは、蓋は前方位置にあり、これによって「閉鎖」されている。図２Ｂでは、蓋は後方位置にあり、この場合蓋は「開放」しており、微小流体カートリッジを収容するように構成されている受容ベイ２０１４を露見させる。勿論、当業者は認めようが、ここに記載する技術は、摺動する蓋や、前後に摺動する蓋には限定されない。蓋がデバイスの前方に位置するときに「開放する」構成のように、横の移動も可能である。また、蓋が蝶番式の蓋であることや、完全に取り外し可能な蓋であることも可能である。
ハンドル２００８は、ユーザが蓋２０１０を一方の位置から他方に移動させることを可能にする役割を果たし、更に、閉鎖位置にあるときに、蓋に対して下方に圧力を賭けさせ、圧力が受容ベイ２０１４の中にあるカートリッジに加えることができるようにする役割も果たす。図２Ｃでは、ハンドル２００８は押下位置に示されており、これによって力が蓋２０１４に加えられ、このため、蓋の直下にある受容ベイに収容されているカートリッジに圧力が加えられる。
一実施形態では、ハンドル及び蓋の構造体には運動センサがはめ込まれており、受容ベイの中にカートリッジがないときには、ハンドルを押下させないようにする。別の実施形態では、ハンドル及び蓋の構造体には、機械的ラッチがはめ込まれており、分析が進行中のときにはハンドルを引き上げられないようにする。
システム２０００の更に別の構成を図２Ｄに示す。この場合、扉２０１２が開放位置にある。扉２０１２は、図２Ａ〜図２Ｃでは閉鎖位置に示されている。扉は、任意の構成要素であり、ユーザがヒータ・モジュール２０２０、そしてコンピュータ・読み取り可能媒体入力トレイ２０２２にも接近することができるようにする。システム２０００は、ヒータ・モジュール２０２０及び媒体入力２０２２を覆う扉がなくても機能するが、このような扉が取り付けられていると便利なことがある。扉２０１２は底辺が蝶番式となって示されているが、その側辺、又はその上縁に蝶番が取り付けられていてもよい。あるいは、扉２０１２は、蝶番で取り付ける代わりに、取り外し可能なカバーであってもよい。例えば、ヒータ・モジュール及び／又はコンピュータ読み取り可能媒体入力への接近がシステムの異なる面上の方が望ましい場合、扉２０１２は、システム２０００の背面又は側面に配置してもよい。また、ヒータ・モジュール、及びコンピュータ読み取り可能媒体入力には、デバイスの同じ又は異なる側面で別個の扉を介して到達することも、本システムと調和し、この場合、このような別個の扉は、独立して蝶番で取り付けられていても、取り外し可能でもよい。
ヒータ・モジュール２０２０は、好ましくは取り外し可能であり、以下で更に説明する。
コンピュータ読み取り可能媒体入力２０２２は、種々の媒体の１つ以上を受け入れることができる。図２Ｄに示すのは、入力２０２２の一形態例であり、共通に用いられる読み取り可能、読み取り−書き込み可能、及び書き込み可能フォーマットのＣＤ、ＤＶＤ、又はミニ−ＣＤ、あるいはミニ−ＤＶＤを受け入れるＣＤ−Ｒｏｍトレイである。また、フロッピ・ディスク、メモリ・スティックのようなフラッシュ・メモリ、コンパクト・フラッシュ、スマート・データ・カード、又はセキュア・データ・カード、ペン・ドライブ、可搬型ＵＳＢドライブ、ジップ・ディスク、及びその他のような、他の形態の媒体も受け入れることができる入力も、この中の記載と調和する。また、このような入力は、様々な異なる形態の媒体も受け入れるように構成することができる。このような入力２０２２は、プロセッサと通信し（図２Ａ〜図２Ｅには示さないが、図１に関連付けて説明した）、適正に入力に挿入されたときに、コンピュータ読み取り可能媒体からデータを読み取ることができる。
図２Ｅは、システム２０００の背面の平面図を示す。図示するのは、分析の間余分な熱を逃がすためのエア・ベント２０２４である。通例、システム２０００の内側には、エア・ベント２０２４を介してファンがあるが、図２Ｅには示されていない。図２Ｅに示すその他のポートは次の通りである。システム２０００を電源に接続する電力コードを受け入れる電力ソケット２０２６、システム２０００をローカル・エリア・ネットワークのようなコンピュータ・ネットワークにリンクするイーサネット接続２０２８、システム２０００を電話ネットワークのような通信ネットワークにリンクするフォン・ジャック接続２０３２、システム２０００を、プリンタ又はコンピュータ・ハード・ドライブのような１つ以上の周辺デバイスに接続する１つ以上のＵＳＢポート２０３０、例えば、リモート・コントローラ（図示せず）と通信して、ユーザに、タッチ・スクリーン・インターフェースを用いずに、システムを制御させる、赤外線ポート。例えば、ユーザは離れたところからスケジューリング・コマンドをシステム２０００に発行して、今後の特定の時刻に分析を開始させることもできる。
システム２０００の背面上に示す機構は、種々の構成要素の内部構成に応じて、いずれの異なる様式にでも配置することができる。加えて、システム２０００の背面にあるように示す機構は、設計の好みに応じて、任意にシステム２０００の別の面に設けてもよい。図２Ｅに示すのは、接続の例である。尚、入力、出力、ソケット、及び接続を含むその他の機構がシステム２０００の背面上に設けても、図示しないが、システム２０００の別の面上に設けてもよいことは言うまでもない。
本装置の実施形態の一例の分解図を図３に示し、特に、装置２０００の内部機構を示す。装置２０００は、それと共に用いるカートリッジ上の動作を駆動し監視するために用いることができるハードウェア／ファームウェア、及びカートリッジ内で処理されるサンプルに対して実行される診断検査の結果を解釈し、伝達し、格納するソフトウェアが構成されているコンピュータ読み取り可能媒体を備えることができる。図３を参照すると、装置２０００の典型的な構成要素が示されており、例えば、制御電子回路２００５、着脱可能なヒータ／センサ・モジュール２０２０、携行検出モジュールのような検出器２００９、表示画面又は任意に合体したディスプレイ及びユーザ・インターフェース２００６（例えば、医療級接触感応液晶ディスプレイ（ＬＣＤ））を含む。実施形態によっては、蓋２０１０、検出器２００９、及びハンドル２００８を纏めてスライダ・モジュール２００７と呼ぶことができる場合もある。装置２０００の更に別の構成要素には、種々のモジュール（例えば、ヒータ／センサ・モジュール２０２０及び／又はスライダ・モジュール２００７）を位置合わせして保持し、構造的剛性を与えるためのフレーム２０１９のような、１つ以上の機械的固定具を含むことができる。検出器モジュール２００９は、レールに配置すれば、装置２０００におけるカートリッジ２０６０の開放及び配置がし易くなり、閉鎖するときに光学素子の位置合わせをし易くすることができる。ヒータ／センサ・モジュール２０２０は、容易に取り外し構造体に挿入するために、レール上に配置することもできる。
また、装置２０００の実施形態は、ソフトウェア（例えば、ユーザとインターフェースし、分析を行い、及び／又は検査結果を分析するため）、ファームウェア（例えば、カートリッジ８１２上での検査の間ハードウェアを制御するため）、及び周辺機器のための、２０３１で纏めて示す１つ以上の周辺通信インターフェース（例えば、コンパクト・ディスク又はハード・ディスクのようなストレージに接続するため、バーコード・リーダ及び／又はキーボードのような入力デバイスを接続するため、その他のコンピュータ又はストレージにネットワークを通じて接続するため等の、ＵＳＢ／シリアル／イーサネットのような通信ポート）も含む。
制御電子回路８４０は、図４では模式的にブロック図で示されており、種々の実施形態において、例えば、主制御９００、多重化９０２、表示制御９０４、検出器制御９０６等のための１つ以上の機能を含むことができる。主制御機能は、装置２０００における制御電子回路８４０のハブとしての役割を果たせばよく、種々の電子機能の通信及び制御を管理することができる。また、主制御機能は、ユーザ又はプリンタ９２０のような出力デバイス、並びに任意の診断及び安全機能との電気的及び通信インターフェース９０８をサポートすることができる。主制御機能９００と合わせて、マルチプレクサ機能９０２は、センサ・データ９１４及び出力電流９１６を制御し、ヒータ／センサ・モジュール２０２０を制御するのに役立つことができる。表示制御機能９０４は、タッチ・スクリーンＬＣＤ８４６への出力を制御し、そして該当するのであれば、これからの入力を解釈することができ、ある種の実施形態では、これによってグラフィカル・インターフェースをユーザに提供する。検出器機能９０６は、制御電子回路８４０内に実施することができ、典型的な制御及び処理回路を用いて、１つ以上の蛍光検出モジュールのような検出器２００９からのデータの収集、ディジタル化、フィルタ処理、及び／又は送信する。
種々の実施形態では、蛍光検出モジュール２００９は、微小化した、高感度蛍光検出システムとすることができ、例えば、図５に示すように、相応しく位置付けした微小流体カートリッジから発する蛍光信号のリアル・タイム分析を可能とすることができる。検出モジュール２００９は、１つ以上の光源２８５０（例えば、発光ダイオード（ＬＥＤ））、１つ以上の検出器２８５２（例えば、フォトダイオード）、並びに１つ以上のフィルタ２８５１及び／又はレンズ２８５３を用いることができる。実施形態によっては、検出モジュール２００９は多数（例えば、６つ）の検出エレメントを内蔵することができる場合もあり、各エレメントが１つ以上の蛍光プローブを検出することができる。
種々の実施形態では、装置２０００のスライダ・モジュール２００７は、検出モジュール２００９（例えば、光検出システム）及びスライダ・モジュール２００７のハンドル２００８を押下したときに微小流体カートリッジ２０２０を押下する機械的構造体／光学素子ジグ８５６を収容することができる。図６Ａ及び図６Ｂは、種々の実施形態における、装置２０００への挿入後の微小流体カートリッジ２０６０の場所を示す。光学素子ジグ(optics jig)８５６は、１箇所以上（例えば、４箇所）の点でスライダ・モジュール２００７のケースから吊り下げることができる。スライダ・モジュール２００７を閉鎖し、装置２０００のハンドル２００８を下に回すと、１つ以上の機械的アクチュエータ８５８（例えば、４つのカム）がプレート８６０を１つ以上（例えば、４つ）のばね８６２に対抗して押下することができる。圧縮時には、ばね８６２は力を検出器モジュール２００９に伝達することができる。検出器モジュール２００９の底面８６４は平坦に作ることができ（例えば、２５０ミクロン以内、典型的には１００ミクロン以内、更に典型的には２５ミクロン以内）、表面８６４はカートリッジ２０６０を押圧することができる。カートリッジ２０６０は、非圧縮時に厚さが０．１〜２．５ｍｍ、典型的には非圧縮時の厚さが約１．５ｍｍの共形層８６８（例えば、ショア高度が約５０から７０）を有することができる。したがって、カートリッジ２０６０の圧縮は、平坦面８６４との組み合わせで、圧力、つまり熱接触を、微小流体カートリッジ２０６０全域にほぼ均一に発生することができる。スライダ・モジュール２００７における１つ以上のばね８６２は力（例えば、５〜５００Ｎ、典型的には約２００〜２５０Ｎ）を伝達し、微小流体カートリッジ２０６０の底面全域に圧力（例えば、２ｐｓｉ）を発生することができる。また、図６Ｂは、スライダ・モジュール２００７を閉鎖することができるときに、スライダ・モジュール２００７の機械的機構８６３が微小流体カートリッジ２０６０の自己穿孔可能リザーバ８６６を押下して、リザーバの内容物（例えば、ＤＩ水、ＰＣＲ試薬）を放出させることができる。
着脱式ヒータ・モジュール
着脱式ヒータ・モジュール２０２０の一例を図７に示す。このモジュールは、局在化した熱を、受容ベイ２０１４の中に収容されているカートリッジの種々の選択領域に伝達するように構成されている。図７に示すのは、凹陥面２０４４を有するヒータ・モジュールであり、これが、受容ベイ２０１４の中にあるときカートリッジを支持するプラットフォームを設ける。一実施形態では、カートリッジは直接表面２０４４上に載る。表面２０４４は、図７では、凹陥して示されているが、そうである必要はない。
区域２０４４は、１つの向きで微小流体カートリッジを受け入れるように構成されている。したがって、区域２０４４には、ユーザがカートリッジを受容ベイ２０１４に間違った構成で挿入することを防止する機械的なキーのような、位置合わせ部材を装備することができる。図７において機械的なキー２０４５として示すのは、区域２０４４の対角線に沿って切り欠いた角であり、この中に微小流体カートリッジの相補的に切り欠いた角をはめ込む（例えば、図９参照）。その他の位置合わせ部材も、ここに記載する装置と調和し、例えば、２つ以上のような数個の切欠角、図９のカートリッジの１つ以上の縁に切り込んだ１つ以上のノッチ、又は図９のカートリッジの１つ以上の縁に製作した１つ以上の突起を含むがこれらには限定されない、カートリッジの１つ以上の縁に設計する機構である。代わりの位置合わせ部材には、カートリッジの下側に設計され、表面２０４４における１つ以上の凹陥ソケット又は孔と相補的な１つ以上のラグ(lug)又はバンプ(bump)が含まれる。代わりの位置合わせ部材には、カートリッジの下側に設計され、表面２０４４における１つ以上の１つ以上のラグ又はバンプと相補的な１つ以上の凹陥ソケット又は孔が含まれる。一般に、機構のパターンは、カートリッジが少なくとも１つの非対称エレメントを所有し、１つの向きでしか受容ベイには挿入できないようになっている。
また、図７には、ハンド・グリップ２０４２も示されており、ユーザによるヒータ・モジュールの取り外し及び挿入をやり易くする。切欠２０４８によって、ユーザは、処理実行後カートリッジを受容ベイ２０１４から容易に取り外すことが可能になり、例えば、ユーザの親指は、カートリッジの上面を掴んでいるとき、切欠２０４８によって余裕のある空間が得られる。切欠２０４２及び２０４８の双方は、図７の実施形態では半円状の凹陥として示されているが、これらはその形状に限定されるのではないことは言うまでもない。つまり、矩形、正方形、三角形、楕円形、及びその他の形状の凹陥も、ここに記載するヒータ・モジュールと調和する。
図７の実施形態は、図２Ａ〜図２Ｅのシステムと互換性を有するように設計されており、ヒータ・モジュールの前面が図の左側にある。ヒータ・モジュール２０２０の背後には、ＲＳ−２３２接続のような電気接続２０５０があり、これによって、この中で更に説明するサンプル処理及び分析の間、区域２０４４の特定の領域に配置されているヒータに電気信号を送出することができる。つまり、区域２０４４の直下は、図７には示されていないが、抵抗性ヒータのような熱源のアレイとすることができ、受容ベイに適正に挿入された微小流体カートリッジの指定箇所と整合するように構成されている。表面２０４４は、周期的に浄化して、サンプル取り扱いの間に発生する可能性があるいずれの液体の漏出も、短絡を全く起こさないことを確保することができる。
ヒータ・モジュール２０２０には、他にも以下の必須でない機構がある。ヒータ・モジュール２０２０の１つ以上の側面（前面、背面、又はフランキング等）、又は表面（上面又は下面等）には、１つ以上のエア・ベント２０５２を設けることができ、受容ベイ２０１４の直下にあるヒータが動作しているときに、過剰の熱を逃がすことができる。図７におけるエア・ベントの構成は一例であり、他の数及び形状も、ヒータ・モジュールの慣例的な製作及び使用と調和することは言うまでもない。例えば、５つの正方形エア・ベントを示すが、１、２、３、４、６、８、又は１０個というような他の数のエア・ベントを、ヒータ・モジュールの一方側に配列する、あるいは２つ以上の側面及び／又は面全体に分散させることもできる。更に別の実施形態では、エア・ベントは、円形、矩形、楕円形、三角形、多角形、とすることもでき、湾曲した又は直角の頂点、又は不規則な形状を含む、更に別の形状を有することもできる。
更に、ヒータ・モジュール２０２０は、１つ以上の案内部材２０４７も備えることができ、これらはヒータ・モジュールを装置に挿入し易くする。これについては、ヒータ・モジュール２０２０がユーザによって取り外すことができる実施形態で更に説明する。ヒータ・モジュールが取り外せることが利点であるのは、異なる位置合わせ部材及び／又は微小流体ネットワークを有する異なるカートリッジを、同じ又は異なる処理動作のシーケンスと共に採用するというように、異なる種類の分析のためにシステム２０００の構成を容易に変更できるからである。別の実施形態では、ヒータ・モジュール２０２０は、固定とし、例えば、浄化、交換、又は保守のために、製造業者又は公認保守代理人によってのみ取り外すことができ、ユーザによって日常的に取り外すことはできないように設計されている。案内部材は、ヒータ・モジュールが正しく装置内で位置合わせされていることを確保すること、そしてサンプルの処理及び分析の間、又は装置の輸送の間、ヒータ・モジュールが密着し大きく移動しないことを保証することという１つ以上の役割を果たすことができる。図７の実施形態に示す案内部材は、受容ベイ２０４４のいずれかの側にあり、モジュール２０２０の全長の相当な部分に沿って広がっている。別の案内部材もこの中の使用と調和し、限定ではないが、１、３、４、５、６、又は８つというような、別の数の案内部材、そしてモジュール２０２０の区域２０５１内に配置することを含む、別の位置が含まれる。案内部材２０４７は、その長さに沿って一定でない厚さを有するように示されている。他の案内部材はその長さに沿って本質的に一定の厚さを有してもよいことは、本発明と調和する。
隣接する受容ベイ２０１４は、ランプのような、凹陥区域２０５３の中に設定した、非接触加熱エレメント２０４６である。凹陥区域２０５３には、反射板、又は反射被膜も設けて、非接触加熱エレメント２０４６からのできるだけ多くの熱及び光エネルギを受容ベイ２０１４に向けて外側に送出するように構成するとよい。エレメント２０４６は、ある種の実施形態では、熱ランプである。エレメント２０４６は、電気エネルギを受け、それによって電気抵抗の効果によって加熱するように構成されている。エレメント２０４６は、受容ベイ２０１４に収容されているカートリッジの隆起領域を加熱する方法を提供する。カートリッジの隆起領域（例えば、図９参照）は、溶解室を内蔵することができ、非接触加熱エレメント２０４６からの熱を加えることによって、溶解室内で細胞を溶解させる効果を有することができる。
また、図７には、ヒータ・モジュール２０２０の区域２０５１上にある、光学蛍光材２０４９のような、蛍光材の任意領域も示されている。蛍光材の領域は、この中で更に説明する検出システムによって検出されるように構成されている。領域２０４９は、サンプル処理及び分析に先だって、検出システムにおいて光学素子の状態を検証するために用いられ、したがって制御又は標準として作用する。例えば、一実施形態では、装置の蓋（例えば、図２Ａ参照）が開いているとき、周囲の光が領域２０４９に到達することができ、これによって蛍光材が特性周波数又は光のスペクトルを放出することができ、これを検出器が、例えば、標準化又は較正の目的で測定することができる。別の実施形態では、周囲光を拠り所として蛍光材料に発光させる代わりに、１つ以上のＬＥＤのような、検出システム自体からの光源を用いる。したがって、領域２０４９は、検出器の位置と整合するように位置付けられる。領域２０４９は、矩形であるように示されているが、正方形、円形、楕円形、三角形、多角形のようなその他の形状で、湾曲した又は直角の頂点を有するように構成することもできる。また、領域２０４９は、都合に応じて、そして展開する検出システムに対して相補的となるために、ヒータ・モジュール２０２０上の他の場所に配置してもいいことは言うまでもない。
また、ヒータ・モジュール２０２０は、区域２０４４の直下に配されているヒータのアレイも備えているが、図７には示されていない。更にここで説明するように、このようなヒータは、受信した電気信号にしたがって特定的にそして特定の時点に加熱するように構成されている、抵抗性ヒータとするとよい。
即ち、図７には示されていないが、ヒータ／センサ・モジュール２０２０は、例えば、多重化機能９０２を離散多重化回路ボード（ＭＵＸボード）に、１つ以上のヒータ（例えば、マイクロヒータ）、１つ以上の温度センサ（任意に、例えば、溶融シリカ基板上にフォトリソグラフィによって製作したような、１つ以上のそれぞれのマイクロヒータを有し、任意に合体して１つのヒータ／センサ・ユニットとなる）、及び非接触加熱エレメント２０４６を含むことができる。マイクロヒータ及び非接触加熱エレメントは、熱エネルギを供給することができ、この熱エネルギは、相応しく位置付けられている微小流体カートリッジ上にある種々の微小流体構成要素を作動させることができる。センサ（例えば、抵抗性温度検出器（ＲＴＤ）のような）は、例えば、フィードバックに基づくメカニズムを通じて、マイクロヒータ及び非接触ヒータ２０４６のリアル・タイム監視を可能とし、温度制御に対処する。１つ以上のマクロヒータは、相応しく位置付けられた微小流体カートリッジ上で加熱する対応の微小流体構成要素（例えば、弁、ポンプ、ゲート、反応室）と位置合わせすることができる。マイクロヒータは、微小流体カートリッジ上の対応する微小流体構成要素よりも多少大きく設計することができるので、中心外れのように、カートリッジが多少ヒータからずれていても、個々の構成要素を効果的に加熱することができる。
また、非接触ヒータ２０４６は、相応しく位置付けられている微小流体カートリッジの少なくとも一区分を加熱する放射熱源としての役割を果たすこともできる。例えば、２０Ｗのキセノン・ランプを、非接触加熱エレメント２０４６として用いることができる。種々の実施形態では、ヒータ／センサ・モジュール２０２０は、個々のカートリッジ設計に特定的とすることができ、装置８００の前面パネルを通じて容易に交換可能とすることができる。ヒータ／センサ・モジュール２０２０は、普通の洗剤（例えば、１０％漂白溶液）で加熱面２０４４を洗浄できるように構成することができる。
図８Ａ及び図８Ｂを参照すると、循環的にＰＣＲ反応ゾーン１００１を加熱するように構成されているヒータ集合の一例が示されている。尚、図８Ａ及び図８Ｂに示すヒータを統御する原理と同様の原理にしたがって、他のゲート、弁、及びアクチュエータのような微小流体カートリッジの他の領域を作動させるためのヒータ構成を設計し展開することもできることは言うまでもない。ＰＲＣ反応ゾーン１００１の一例、通例、〜１．６μｌの容積を有する室又はチャネルには、長辺と短辺とが設けられており、各々には、加熱エレメントが関連付けられている。ＰＣＲ反応ゾーンは、ここでは、ＰＣＲリアクタとも呼ぶ場合もある。したがって、装置は、好ましくは、図８Ａの実施形態例に示すように、所与のＰＣＲ反応ゾーンの辺に沿って配置されこれを加熱するように構成されている４つのヒータ、即ち、長い上側ヒータ１００５、長い下側ヒータ１００３、短い左側ヒータ１００７、及び短い右側ヒータ１００９を含む。長い上側ヒータ１００５と長い下側ヒータ１００３の間に小さい間隙があるため、無視し得る温度勾配（ＰＣＲ反応ゾーンの長さに沿ったいずれの地点においてもＰＣＲチャネルの幅を横切って１゜Ｃ未満）が生じ、したがってＰＣＲ反応ゾーン全体に事実上均一な温度が得られる。ＰＣＲリアクタの短縁上のヒータは、２つの長ヒータによってリアクタの中心からリアクタの縁までに発生する勾配を相殺するための熱を供給する。
尚、ＰＣＲ反応ゾーンを中心に配置されている１つ以上のヒータの更に別の構成も、ここに記載する方法及び装置と調和することは、当業者には当然分かるはずである。例えば、反応ゾーンの「長い」辺は、２つ以上のヒータで加熱するように構成することができる。熱伝導性が低い基板上においても均一な加熱ゾーンを創作するために、特定的な方位及び構成のヒータを用いる。何故なら、ガラス又はクオーツ、あるいは溶融シリカ基板の低い熱伝導性は、弁のような種々の微小流体構成要素の独立した動作、及び種々のＰＣＲレーンの独立した動作を促進するために利用されるからである。尚、ＰＣＲ反応ゾーン周囲のヒータの構成の基礎となる原理は、アクチュエータ、弁、及びゲートのような、微小流体カートリッジのその他の構成要素に隣接するヒータの配列にも同様に適用可能であることも、当業者には当然分かるはずである。
ある種の実施形態では、各ヒータには温度センサが関連付けられている。図８Ａの実施形態では、双方の長ヒータに１つの温度センサ１０１１が用いられている。短い左側ヒータの温度センサ１０１３、及び短い右側ヒータの温度センサ１０１５も示されている。リアクタの中央にある温度センサは、フィードバックを与え、２つの長ヒータに供給する電力量を制御するために用いられ、一方短ヒータの各々は、それに隣接して配置されておりそれを制御するための専用の温度センサを有する。温度センサは、好ましくは、ヒータを加熱させる電流をヒータが受信していないようなときに、その近傍における温度に関する情報をプロセッサに送信するように構成されている。これは、電流サイクルのしかるべき制御によって達成することができる。
ＰＣＲヒータを制御するために必要なセンサ又はヒータ・エレメントの数を削減するために、熱を検知するためにもヒータを用いることによって、ヒータ毎に別個の専用センサを有する必要性をなくすことができる。別の実施形態では、４つのヒータの各々は、しかるべきワット数を有し、４つのヒータを直列又は並列に接続して、電気的に制御可能なエレメントの数を４から１に削減することによって、付随する電子回路への負担を低減するように設計することができる。
図８Ｂは、図８ＡのＰＣＲ反応ゾーンと共に用いるヒータ及び温度センサの拡大図を示す。温度センサ１００１及び１０１３は、約２００〜３００オームの常温抵抗を有するように設計されている。この抵抗値は、堆積する金属層の厚さ（例えば、４００ÅのＴｉＷ／３，０００ÅのＡｕ／４００ÅのＴｉＷの積層）を制御し、金属巻線をエッチングして約１０〜２５μｍの幅及び２０〜４０ｍｍの長さを有するようにすることによって決定する。この層に金属を用いることによって、約０．５〜２０゜Ｃ／Ω、好ましくは１．５〜３゜Ｃ／Ωの範囲の抵抗率の温度係数がそれに与えられる。もっと高い温度で抵抗を測定すると、これらのセンサの場所の正確な温度の判定が可能となる。
図８Ａに示す、１つのＰＣＲ反応ゾーンのための均一加熱構成は、多数の独立したＰＣＲ反応が起こるマルチ・レーンＰＣＲカートリッジにも適用することができる。
各ヒータは、ここに記載する装置と共に用いるプロセッサ及び／又は制御回路によって独立して制御することができる。図８Ｃは、図８Ａ及び図８Ｂにおけるように構成したヒータによって加熱した場合の、微小流体カートリッジの上面からの熱像を示す。このとき、各ヒータを次のように順番に活性化した。（Ａ）長い上側のみ、（Ｂ）長い下側のみ、（Ｃ）短い左側のみ、（Ｄ）短い右側のみ、及び（Ｅ）４つのヒータ全てがオン。パネル（Ｆ）は、図８Ｃにおけるその他の画像パネルと同じメモリで、反応ゾーン及びヒータの図を示す。また、図には、温度軸も示されている。
微小流体カートリッジ
図９は、本明細書に記載するシステムと共に用いる微小流体カートリッジ２０６０の一例の外見の斜視図を示す。カートリッジ２０６０の中には、少なくとも１つの試薬パッケージ２０６２が含まれている。このような試薬カートリッジが４つ示されているが、限定ではなく、１、２、３、５、６、８、１０、及び１２個というような、その他の数のこのようなパッケージも、用途に応じて可能である。更に、カートリッジ２０６０は、試薬を収容し、ルアーのような入口２０６６にはめ込まれるタワー２０６４を備えている。入口２０６６を通じて、生物サンプルの一部を導入することができる。また、タワー２０６４は、バルク・溶解室２０６５及び廃棄物室２０６７のような、１つ以上の室も備えることができる。廃棄物室２０６７は、空気のような気体を放出するためのベント２０６９を有するとよい。
タワー２０６４以外では、カートリッジ２０６０は実質的に平坦であり、操作者が容易に取り扱うことができ、図１に示すような装置の相補的受容ベイに容易に沿わせることができるようになっている。
更に、カートリッジ２０６０は、ポート２０６８を備えており、これを通じて検出器が、処理又は増幅中に、信号を直接又は間接的にサンプル内の１つ以上のポリヌクレオチドから受け取り、ユーザにサンプルに対する診断結果を供給することができる。
更に、カートリッジ２０６０は、受信ベイにおける対応する位置合わせ部材に対して相補的な、機械的キーのような、位置合わせ部材も備えることができる。図９には、位置合わせ部材２０７１の一例として、カートリッジからの角切欠が示されている。
ここに記載する一体化システムは、微小流体カートリッジを収容するように構成されている装置と、微小流体カートリッジとを備えている。微小流体カートリッジの多数の異なる構成、及びその目的が、相応しく構成された装置と互換性を有することは、ここに記載するシステムと調和する。つまり、例えば、１つのカートリッジが収集した生物サンプルを受け入れ、サンプルに一連の検査を行い、溶解細胞(lysing cell)を含ませてその中に含有するポリヌクレオチドを解放及び収集し、予備増幅準備ステップをポリヌクレオチドに適用し、ポリヌクレオチドを増幅し、増幅したポリヌクレオチドを検出させることができる場合の便益について述べるが、他の微小流体カートリッジを用いることができることも、この中の記載と調和する。このようなその他のカートリッジは、前述のステップよりも少ない、１つ以上のようなステップを実行するように構成することができ、対応して、それと共に用いる装置は、このような少ないステップを実行させるように構成される。したがって、この中で微小流体カートリッジの種々の構成例を紹介するときは、その種々の構成要素は、修正せずにでも、適宜幾何学的形状又はサイズの適した調節又は修正を伴ってでも、相互交換可能に用いることができることは言うまでもない（例えば、１つのカートリッジと関連付けて記載する弁の一例は、他のカートリッジと関連付けて記載するネットワークにおいて用いることもできる。）
微小流体カートリッジの態様
したがって、本技術は、以下のような属性を有する微小流体カートリッジも備えている。つまり、本技術は、１つ以上のポリヌクレオチドを処理し、例えば、ポリヌクレオチドを終結させる及び／又はポリヌクレオチドの検出及び／又は増幅を妨げる虞れがあるインヒビタ複合体（例えば、ヘモグロビン、ペプチド、糞便複合体、フミン酸、粘性複合体、ＤＮＡ結合蛋白質、サッカリド）からポリヌクレオチドを分離するように構成されている微小流体カートリッジを含む。
微小流体カートリッジは、ポリヌクレオチドと、インヒビタとは対照的にポリヌクレオチドと優先的に連合する（例えば、保持する）、比較的固定化した複合体とを接触させるように構成することができる。複合体の一例には、ポリカチオニック・ポリアミド(poly-cationic polyamide)（例えば、ポリ−Ｌ−リシン及び／又はポリ−Ｄ−リシン）又はポリエチレンイミン（ＰＥＩ）があり、表面（例えば、１つ以上の粒子の表面）に結合することができる。複合体は、ポリヌクレオチドを保持し、複合体及び付随するポリヌクレオチドが結合される表面を洗浄する等によって、ポリヌクレオチド及びインヒビタを分離できるようにする。分離の再、ポリヌクレオチドと複合体との間の連合は破壊され、複合体及び表面からポリヌクレオチドを放出（例えば、分離）することができる。
実施形態の中には、表面（例えば、１つ以上の粒子の表面）を、共有結合によって表面に結合することができる、ポリアミド又はＰＥＩのようなポリカチオニック物質で改質することができる場合もある。ポリカチオニック・ポリアミドは、ポリ−Ｌ−リシン及びポリ−Ｄ−リシンの内少なくとも１つを含むとよい。実施形態に中には、ポリカチオン・ポリアミド（例えば、ポリ−Ｌ−リシン及びポリ−Ｄ−リシンの内少なくとも１つ）は、少なくとも約７５００Ｄａの平均分子重量を有する。ポリカチオン・ポリアミド（例えば、ポリ−Ｌ−リシン及びポリ−Ｄ−リシンの内少なくとも１つ）は、約３５，０００Ｄａ未満の平均分子重量を有するとよい（例えば、約３０，０００Ｄａ未満の平均分子重量（例えば、約２５，０００Ｄａの平均分子重量））。ポリカチオン・ポリアミド（例えば、ポリ−Ｌ−リシン及びポリ−Ｄ−リシンの内少なくとも１つ）は、少なくとも約１５，０００Ｄａの 中央分子重量を有するとよい。ポリカチオン・ポリアミド（例えば、ポリ−Ｌ−リシン及びポリ−Ｄ−リシンの内少なくとも１つ）は、約２５，０００Ｄａ未満の中央分子重量（例えば、約２０，０００Ｄａ未満の中央分子重量（例えば、約２０，０００Ｄａの中央分子重量）を有するとよい。ポリカチオン材料がＰＥＩである場合、その分子重量は、６００〜８００ダルトンの範囲であることが好ましい。
他の実施形態では、微小流体カートリッジは、ポリカチオン・ポリアミド又はＰＥＩが結合した表面と、表面を流体サンプルに接触させるための表面と連通するサンプル導入路とを含む。
実施形態の中には、本装置が、表面と接触する水溶液を少なくとも約６５゜Ｃまで加熱するように構成されている熱源を含む場合もある。
実施形態の中には、カートリッジが少なくとも約１０（例えば、約１０．５以上）のｐＨを有する液体のリザーバを含む場合もある。カートリッジは、表面を液体と接触させるように構成することができる（例えば、圧力源を作動させて液体を移動させることによって）。
微小流体カートリッジの別の態様は、保持部材、例えば、結合ＰＥＩ、又はポリリシン、例えば、ポリ−Ｌ−リシンを含むビーズのような複数の粒子、並びに関係する方法及びシステムに関する。サンプルを処理する方法の一例は、保持部材を、混合物と接触させることを含み、液体及びある量のポリヌクレオチドを含む混合物を供給することを含む。保持部材は、ポリメラーゼ連鎖反応インヒビタと比較して、ポリヌクレオチドを優先的に保持するように構成するとよい。混合物における液体の実質的に全てを、保持部材から除去することができる。ポリヌクレオチドは、保持部材から放出することができる。ポリヌクレオチドは、約７．５Ｍｂｐ未満のサイズを有することが好ましい。
液体は、第１液体であり、保持部材から液体の実質的に全てを除去する際、保持部材を第２液体と接触させることを含む。
保持部材を第２液体と接触させる際、熱作動式圧力源を作動させて、圧力を台２液体に加えることを含むことができる。保持部材を第２液体と接触させる際、熱作動式弁を開放して、第２液体を保持部材と連通させることを含むことができる。
第２液体は、約５０マイクロリットル未満の体積を有し、洗剤（例えば、ＳＤＳ）を含んでいる。
保持部材は、ポリヌクレオチドを優先的にポリメラーゼ連鎖反応インヒビタに結合するように構成されている複合体を有する表面を含むとよい（このようなインヒビタは、例えば、ヘモグロビン、ペプチド、糞便複合体、フミン酸、粘性複合体、ＤＮＡ結合蛋白質、サッカリドを含む）。
表面は、ポリリシン（例えば、ポリ−Ｌ−リシン及び／又はポリ−Ｄ−リシン）又はＰＥＩを含むとよい。
ポリヌクレオチドを保持部材から放出する際、保持部材を少なくとも約５０゜Ｃ（例えば、約６５゜Ｃ）の温度に加熱することを含むとよい。温度は、加熱の間保持部材の存在下において液体を沸騰させるには不十分とするとよい。温度は、１００゜Ｃ以下とするとよい（例えば、１００゜Ｃ未満、約９７゜Ｃ以下）。温度は、約１０分未満の間（例えば、約５分未満、約３分未満）維持するとよい。放出は、保持部材の遠心分離を伴わずに行うとよい。
ある種の実施形態では、ＰＣＲインヒビタを臨床サンプルから迅速に除去して、ＰＣＲの準備ができたサンプルを作成することができる。したがって、本方法は、インヒビタを実質的に排除することができるポリヌクレオチド含有サンプルの調合を含むとよい。このようなサンプルは、例えば、熱、化学、超音波、機械、静電、及びその他の溶解技法から得られる、生のライセートから調合するとよい。サンプルは、遠心分離を伴わずに調合するとよい。サンプルは、他の微小流体デバイスを用いて、又は規模を大きくして調合してもよい。
保持部材は、ポリメラーゼ連鎖反応による増幅のような、更に別の処理のためにポリヌクレオチド・サンプルを調合するために用いてもよい。ある種の実施形態では、９０％よりも多いポリヌクレオチドがサンプル内に存在すると、保持部材に結合させ、放出し、回収することができる。
ある種の実施形態では、約１０分未満（例えば、約７．５分未満、約５分未満、又は約３分未満）でポリヌクレオチドを保持部材に結合し、放出し、回収することができる。
ポリヌクレオチド、保持部材、及び／又はインヒビタを遠心分離にかけなくても、ポリヌクレオチドを保持部材に結合し、放出し、回収することもできる。
ポリヌクレオチド及びインヒビタを分離するには、一般に、ポリヌクレオチド、インヒビタ、処理領域、及び／又は保持部材を沈殿（例えば、遠心分離）させることを除外する。
種々の実施形態では、微小流体カートリッジは、ポリメラーゼ酵素と複数のヌクレオチドとを含むＰＣＲ試薬混合物を含むことができる。ＰＣＲ試薬混合物は、１つ以上の凍結乾燥ペレットの形態をなすことができ、微小流体ネットワークは、ＰＣＲペレットを液体と接触させてＰＣＲ試薬混合物溶液を作成するように構成することができる。
種々の実施形態では、微小流体カートリッジは、外部熱源からの熱をＰＣＲ試薬混合物及び中和したポリヌクレオチド・サンプルと、中和ポリヌクレオチド・サンプルからＰＣＲアンプリコンを作成するのに適した熱サイクル条件の下で、結合するように構成することができる。
種々の実施形態では、ＰＣＲ試薬混合物は、更に、陽性制御プラスミド(positive control plasmid)及びプラスミドの少なくとも一部のために選択した蛍光原混成プローブを含むことができる。
種々の実施形態では、微小流体カートリッジは、陰性制御ポリヌクレオチドを含むことができ、微小流体ネットワークは、中和ポリヌクレオチド・サンプルのＰＣＲアンプリコン及び陰性制御ポリヌクレオチドのＰＣＲアンプリコンを独立して作成するのに適した熱サイクル条件の下で、中和ポリヌクレオチド・サンプル及び陰性制御ポリヌクレオチドの各々を独立してＰＣＲ試薬混合物と接触させるように構成することができる。
種々の実施形態では、微小流体カートリッジは、ポリヌクレオチド・シーケンスのために選択的とすることができる少なくとも１つのプローブを含むことができ、微小流体カートリッジは、中和ポリヌクレオチド・サンプル又はそのＰＣＲアンプリコンをプローブと接触させるように構成することができる。プローブは、蛍光原混成プローブとすることができる。蛍光原混成プローブは、蛍光レポータ染料(fluorescent reporter dye)及び蛍光消光染料に結合されたポリヌクレオチド・シーケンスを含むことができる。ＰＣＲ試薬混合物は、更に、陽性制御プラスミドと、プラスミドの少なくとも一部のために選択したプラスミド蛍光原混成プローブとを含むことができ、微量流体カートリッジは、蛍光原混成プローブ及びプラスミド蛍光原混成プローブの独立した光学的検出を可能にするように構成することができる。
種々の実施形態では、プローブは、有機体、例えば、ディオキシリボ核酸又はリボ核酸ポリヌクレオチドを用いるいずれの有機体の特徴をも示すことができるポリヌクレオチド・シーケンスのために選択的とすることができる。つまり、プローブはいずれの有機体にも選択することができる。適した有機体は、ほ乳類（ヒトを含む）、鳥類、は虫類、両生類、魚類、家畜、飼育動物、野生動物、絶滅した有機体、バクテリア、菌類、ウィルス、植物等を含む。また、プローブは、それら自体のポリヌクレオチドを用いる有機体、例えば、ミトコンドリアの成分のために選択的とすることもできる。実施形態の中には、プローブは、微小有機体、例えば、食品生産に用いられる有機体（発酵製品において用いられるイースト、チーズに用いられるカビ又はバクテリア等）又は病原体（例えば、ヒト、家畜又は野生動物、家禽又は野生鳥類等の）に用いられる有機体のために選択的とすることができる場合もある。実施形態の中には、プローブが、グラム陽性バクテリア、グラム陰性バクテリア、イースト、菌類、原生動物、及びウィルスから成る一群から選択した有機体のために選択的とすることができる場合もある。
種々の実施形態では、プローブは、Staphylococcus spp、例えば、Ｓ．エピダーミディス(S. epidermidis)、Ｓ．オーレウス(S. aureus)、耐メチシリン ・スタフィロコッカス・オーレウス (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA))、耐バンコミシン・スタフィロコッカス( Vancomycin-resistant Staphylococcus)；Ｓ．ピオジーンズ(S. pyogenes)、Ｓ．アガラクティエ(S. agalactiae)のようなストレプトコッカス(Streptococcus) (例えば、α、β、又はガンマ−ヘモリティス、グループＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＧ）(hemolytic. Group A, B, C, D or G) ；Ｅ．フェーカリス(Ｅ. faecalis)、Ｅ．デュランズ(E. durans)及びＥ．フェーシウム(E. faecium)（以前のＳ．フェーカリス( S. faecalis)）、Ｓ．デュランズ(S. durans)、Ｓ．フェーシウム(S. faecium)；ノネンテロコッカル・グループＤストレプトコッチ(nonenterococcal group D streptococci)、例えば、Ｓ．ボビス(S. bovis)、及びＳ．エクインズ(S equines)；ストレプトコッチ・ヴィリダンス(Streptococci viridans)、例えば、Ｓ．ミュータンス(S. mutans.)、Ｓ．サンギス(S. sanguis)、Ｓ．サリバリアス(S. salivarius)、Ｓ．ミチア(S. mitior)、Ａ．ミレーリ(A. milleri)、Ｓ．コンステラタス(S. constellatus)、Ｓ．インターミディウス(S. intermedius)、及びＳ．アンギノスス(S. anginosus)；Ｓ．イニエ(S. iniae)；Ｓ．ニューモニエ(S. pneumoniae)；ネイセリア(Neisseria)、例えば、Ｎ．メニンジタイズ(N. meningitides)、Ｎ．ゴノローエ(N. Gonorrhoeae)、サプロフィック・ネイセリアｓｐ(saprophytic Neiseria sp)；エリシペロスリクス(Erysipelothrix)、例えば、Ｅ．ルシオパティエ(E. rhusiopathiae)；リステリアｓｐｐ(Listeria spp)、例えば、Ｌ．モノシトジェン(L. monocytogenes)、希にＬ．イヴァノヴィイ(Ｌ. ivanovii)、及びＬ．シーリゲリ(L. seeligeri;)；バシラス(Bacillus)、例えば、Ｂ．アンスラシス(B. anthracis)、Ｂ．セレウス(B. cereus)、Ｂ．サブティリス(B. subtilis)、Ｂ．サブティラス・ニガー(B. subtilus niger)、Ｂ．サリンジーシス(B. thuringiensis)；ノカーディア・アステロイズ(Nocardia asteroids)；レジオネラ(Legionella)、例えば、Ｌ．ニューモノフィリア(L. pneumonophilia)、ニューモシスティス(Pneiimocystis)、例えば、Ｐ．カリニイ(P. carinii)；サルモネラ(Salmonella)、シゲーラ(Shigella)、エシェリキア(Escherichia )のようなエンテロバクテリアセエ(Enterobacteriaceae)（例えば、Ｅ．コリ(E. coli)、Ｅ．コリＯ１５７(E. coliO157)：Ｈ７）；クレブシーラ(Klebsiella)、エンテロバクター(Enterobacter)、セラティア(Serratia)、プロテウス(Proteus)、モルガネラ(Morganella)、プロビデンシア(Providencia)、エルシニア(Yersinia)等、例えば、サルモネラ(Salmonella)、例えば、Ｓ．ティフィ(S. typhi)、Ｓ．パラティフィＡ、Ｂ(S. paratyphi A, B)（Ｓ．ショットミューレリ(S. schottmuelleri)）、及びＣ（Ｓ．ヒルシュフェルディ(S. hirschfeldii)、Ｓ．ダブリンＳコレレースイス(S. dublin S choleraesuis)、Ｓ．エンテリティディス(S. enteritidis)、Ｓ．ティフィミュリアン(S. typhimurium)、Ｓ．ハイデルベルグ(S. heidelberg)、Ｓ．ニューポート(S. newport)、Ｓ．インファンティス(S. infantis)、Ｓ．アゴナ(S.agona)、Ｓ．モンテビデオ(S. montevideo)、及びＳ．サンポール(S. saint-paul)；シゲーラ(Shigella)、例えば、Ｓ．フレックスネリ(S. flexneri)、Ｓ．ソネイ(S. sonnei)、Ｓ．ボイディイ(S. boydii)、Ｓ．ディセンテリエ(S. dysenteriae)のような、サブグループ：Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤ；プロテウス(Proteus)（Ｐ．ミラビリス(P. mirabilis)、Ｐ．ブルガリス(P. vulgaris)、及びＰ．ミクソファシアンズ(P. myxofaciens)、モーガネラ(Morganella)（Ｍ．モーガニイM.morganii)；プロビデンシア(Providencia)（Ｐ．レットゲリ(P. rettgeri)、Ｐ．アルカリファシエンス(Ｐ. alcalifaciens)、及びＰ．スチュアーティ(Ｐ. stuartii)；イエルシニア(Yersinia)、例えば、Ｙ．ペスティス(Y. pestis)、Ｙ．エンテロコリチカ(Y. enterocolitica)；ヘモフィラス(Haemophilus)、例えば、Ｈ．インフルエンゼ(H. influenzae)、Ｈ．パラインフルエンゼ(H. parainfluenzae)、Ｈ．アフロフィラス(Ｈ. aphrophilus)、Ｈ．デュクレイ(H. ducreyi)；ブルセラ(Brucella)、例えば、Ｂ．アボータス( B. abortus)、Ｂ．メリテンシス( B. melitensis)、Ｂ．スイス(B. suis)、Ｂ．カニス(B. canis)；フランシセラ(Francisella)、例えば、Ｆ．チュラレンシス(F. tularensis)；シュードモナス(Pseudomonas)、例えば、Ｐ．エルギノサ(P. aeruginosa)、Ｐ．ポーシモビリス(P. paucimobilis)、Ｐ．ピュティダ(P. putida)、Ｐ．フルオレセンス(P. fluorescens)、Ｐ．アシドボランス(P. acidovorans)、バークホルデリア（シュードモナス）シュードマレイ(Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei)。バークホルデリア・マレイ(Burkholderia mallei)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、及びステノトロフォマナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)；カンピロバクタ(Campylobacter)、例えば、Ｃ．フェツス・フェツス(,C. fetus fetus)、Ｃ．ジェジュニ(C. jejuni)、Ｃ．ピロリ(C. pylori)（ヘリコバクタ・ピロリ(Helicobacter pylori)）；ビブリオ(Vibrio)、例えば、Ｖ．コレラ(Ｖ. cholerae)、Ｖ．パラヘモリティカス(Ｖ. parahaemolyticus)、Ｖ．ミニカス(V. mimicus)、Ｖ．アルギノリティカス(V. alginolyticus)、Ｖ．ホリセ(V. hollisae)、Ｖ．ヴルニフィカス(Ｖ. vulnificus)、及び凝着不可のビブリオ；クロストリディア(Clostridia)、例えば、Ｃ．パーフリンゲンス(C. perfringens)、Ｃ．テタニ(C. tetani)、Ｃ．ディフィシル(C. difficile)、Ｃ．ボツリヌス(C. botulinum)；アンチノミセス(Actinomyces)、例えば、Ａ．イスラエリ(A. israelii)；バクテロイズ(Bacteroides)、例えば、Ｂ．フラジリス(B. firagilis)、Ｂ．テタイオタオミクロン(B. thetaiotaomicron)、Ｂ．ディスタサニス(B. distasonis)、Ｂ．ブルガツス(B. vulgatus)、Ｂ．オヴァテュス( B. ovatus)、Ｂ．カッケ(B. caccae)、及びＢ．マーデ(B. merdae)；プレボトラ(Prevotella)、例えば、Ｐ．メラニノゲニカ(p. melaninogemca)；ジーナス・フソバクテリウム(genus Fusobacterium)；トレポネマ(Treponema)、例えば、Ｔ．パリダム・サブスペシーズ・エンデミカム(T. pallidumsubspecies endemicum)、Ｔ．パリダム・サブスペシーズ・パーテニュー(T. pallidum subspecies pertenue)、Ｔ．カラテウム(T. carateum)、及びＴ．パリダム・サブスペシーズ・パリダム(T. pallidum subspecies pallidum)；ジーナス・ボレリア( genus Borrelia)、例えば、Ｂ．バーグドーフェリ( B. burgdorferi)；ジーナス・レプトスピラ(genus Leptospira)；ストレプトバシラス(Streptobacillus)、例えば、Ｓ．モニリフォーミス(S. moniliformis)；スピリラム(Spirillum)、例えば、Ｓ．ミヌス(S. minus)；ミコバクテリウム(Mycobacterium)、例えば、Ｍ．ツベルクロシス(M. tuberculosis)、Ｍ．ボビス(M. bovis)、Ｍ．アフリカヌム(M. africanum)、Ｍ．アヴィウス(M. avium)、Ｍ．イントラセルレア(M. intracellulare)、Ｍ．カンサシ(M.kansasii)、Ｍ．ゼノピ(M. xenopi)、Ｍ．マリヌム(M. marinum)、Ｍ．ウルセランス(M. ulcerans)、Ｍ．フォーテュイタム・コンプレックス(Ｍ. fortuitum complex)（Ｍ．フォーテュイタム(Ｍ. fortuitum)及びＭ．ケロネイ(Ｍ. chelonei)）、Ｍ．レプラエ(M. leprae)、Ｍ．アシアティクム(M. asiaticum)、Ｍ．ケロネイ・スブスプ・アブセサス(M. chelonei ubsp. abscessus)、Ｍ．ファラックス(M. fallax)、Ｍ．フォーテュイタム(M. fortuitum)、Ｍ．マルモエンセ (M. malmoense)、Ｍ．シモイデイ(M. shimoidei)、Ｍ．シミエ(M. simiae)、Ｍ．スズルガイ(M. szulgai)、Ｍ．ゼノピ(M. xenopi)；ミコプラズマ(Mycoplasma)、例えば、Ｍ．ホミニス(M. hominis)、Ｍ．オラレ(M. orale)、Ｍ．サリバリウム(M. salivarium)、Ｍ．ファーメンタンス(M. fermentans)、Ｍ．ニューモニエ(M. pneumoniae)、Ｍ．ボビス(M. bovis)、Ｍ．ツベルクロシス(M. tuberculosis)、Ｍ．アヴィウム(M. avium)、Ｍ．レプレ(M. leprae)；ミコプラスマ(Mycoplasma)、例えば、Ｍ．ジェニタリウム(M. genitalium)；ユレアプラスマ(Ureaplasma)、例えば、Ｕ．ユレアリティクム(U. urealyticum)；トリコモナス(Trichomonas)、例えば、Ｔ．ヴァジナリス(T.vaginalis)；クリプトコッカス(Cryptococcus)、例えば、Ｃ．ネオフォーマンス(C.neoformans)；ヒストプラズマ(Histoplasma)、例えば、Ｈ．カプスラタム(H. capsulatum)；カンディダ(Candida)、例えば、Ｃ．アルビカンス(C. albicans)；アスパージルスｓｐ( Aspergillus sp)；コクシディオイデス(Coccidioides)、例えば、Ｃ．イミティス(C. immitis)；ブラストミセス(Blastomyces)、例えば、Ｂ．ダーマティティディス(B. dermatitidis)；パラコクシディオイデス(Paracoccidioides)、例えば、Ｐ．ブラジリエンシス(P. brasiliensis)；ペニシリウム(Penicillium)、例えば、Ｐ．マーネフェイ(P. marneffei)；スポロスリクス(Sporothrix)、例えば、Ｓ．シェンキー(S. schenckii)；リゾプス( Rhizopus)、リゾムコア(Rhizomucor)、アブシディア(Absidia)、及びバシディオボルス(Basidiobolus)；ビポラリス(Bipolaris)、クラドフィアロフォラ(Cladophialophora)、クラドスポリウム(Cladosporiium)、ドレシェラ( Drechslera)、エクゾフィリア(Exophiala)、フォンセカエ(Fonsecaea)、フィアロフォラ(Phialophora)、キシロヒファ(Xylohypha)、オクロコニス(Ochroconis)、リノクラディエラ(Rhinocladiella)、スコレコバシディウム(Scolecobasidium)、及びワンジーラ(Wangiella)によって生ずる病気；トリコスポロン(Trichosporon)、例えば、Ｔ．ベイジェリ(T.beigelii)；ブラストシゾミセス(Blastoschizomyces)、例えば、Ｂ．カピタツス(B. capitatus)；プラスモディウム(Plasmodium)、例えば、Ｐ．ファルシパルム(P.falciparum)、Ｐ．ヴィヴァックス(P. vivax)、Ｐ．オヴァレ(P. ovale)、及びＰ．マラリエ(P.malariae)；バベシアｓｐ(Babesia sp)；ジーナス・トリパノソマアのプロトゾア(protozoa of the genus trypanosome)、例えば、Ｔ．クルジ(T. cruzi)；レイシュマニア、例えば、Ｌ．ドノヴァニ(L. donovani)、Ｌ．メイジャＬ．トロピカ(L. major L. tropica)、Ｌ．メキシカナ(L. mexicana)、Ｌ．ブラジリエンシス(L. braziliensis)、Ｌ．ヴィアニア・ブラジリエンシス(L. viannia braziliensis)；トクソプラズマ(Toxoplasma)、例えば、Ｔ．ゴンディイ(Ｔ. gondii)；ジェネラ・ネグリエラ(genera Naegleria)又はアカンサモエバ(Acanthamoeba)のアモエバス(Amoebas)；エンタモエバ・ヒストリティカ(Entamoeba histolytica)；ジアルディア・ランブリア(Giardia lamblia)；ジーナス・クリプトスポリディウム(genus Cryptosporidium)、例えば、Ｃ．パーヴム(C parvum)；イソスポラ・ベッリ(Isospora belli)；シクロスポラ・カイエタネシス(Cyclospora cayetanensis)；アスカリス・ランブリコイズ(Ascaris lumbricoides)；トリチュリス・トリチウラ(Trichuris trichiura)；アンシロストマ・デュオデナェ(Ancylostoma duodenale)又はネケータ・アメリカヌス(Necator americanus)；ストロンジロイデス・ステルコラリス・トクソカラ(Strongyloides stercoralis Toxocara)、例えば、Ｔ．カニス(T. canis)、Ｔ．カティス(T. cati)；ベイリサスカリス(Baylisascaris)、例えば、Ｂ．プロシオニス(B.procyonis)；トリチネラ(Trichinella)、例えば、Ｔ．スピラリス(T. spiralis)；ドラクンクラス(Dracunculus)、例えば、Ｄ．メディネンシス(D. medinensis)；ジーナス・フィラリオイデア(genus Filarioidea)；ウッチェレリア・バンクロフティ(Wuchereria bancrofti)；ブリンジア(Bnigia)、例えば、Ｂ．マライ(B. malayi)又はＢ．ティモリ(B. timori)；オンコセルカ・ヴォルヴルス(Onchocerca volvulus)；ロアロア(Loa loa)；ディロフィアリア・インミティス(Dirofilaria immitis)；ジーナス・シストソマ(genus Schis
tosoma)、例えば、Ｓ．ジャポニクム(S. japonicum)、Ｓ．マンソニ(S. mansoni)、Ｓ．メコンジ(S. mekongi)、Ｓ．インターカラツム(S.intercalatum)、Ｓ．ヘモトビウム(S. haematobium)；パラゴニムス(Paragonimus)、例えば、Ｐ．ウェスターマニ(P.Westermani)、Ｐ．スキリアビニ(P. Skriabini)；クロノーチス・シネンシス(Clonorchis sinensis)；ファシオラ・ヘパティカ(Fasciola hepatica)；オピストホーチスｓｐ(Opisthorchis sp)；ファシオロプシス・バスキ(Fasciolopsis buski)；ディフィロボツリウム・ラツム(Diphyllobothrium latum)；テニア(Taenia)、例えば、Ｔ．サジナタ(T. saginata)、Ｔ．ソリウム(T. solium)；エキノコッカス(Echinococcus)、例えば、Ｅ．グラヌロスス(E. granulosus)、Ｅ．ムルチロクラリス(E. multilocularis)；ピコマヴィルセス(Picomaviruses)、リノヴィルーセス・エコヴィルセス(rhinoviruses echoviruses)、コックサキエヴィルセス(coxsackievhuses)、インフルエンザ・ヴィルス(influenza virus)；パラミクソヴィルセス(paramyxoviruses)、例えば、タイプ１、２、３、及び４；アドノヴィムセス(adnovimses)；ヘルペスヴィルセス(Herpesviruses)、例えば、ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２；ヴァリセラ−ゾスタ・ヴィルス(varicella-zoster virus)；ヒトＴ−リンファトロフィック・ヴィルス(human T-lymphotrophic virus)（タイプＩ及びタイプＩＩ）；アーボヴァイラシス(Arboviruses)及びアレナヴィルセス(Arenaviruses);トガヴィリダエ(Togaviridae)、フラヴィヴィリダエ(Flaviridae)、ブニアヴィリダエ(Bunyaviridae)、レオヴィリダエ(Reoviridae)；フラヴィヴィルス(Flavivirus)；ハンタヴィルス(Hantavirus)；ウィルス性脳炎(Viral encephalitis)（アルファヴィルセス(alphaviruses)、例えば、ヴェネズレラン・エクイン・エンセファリティス(Venezuelan equine encephalitis)、イースタン・エクイン・エンセファリティス(eastern equine encephalitis)、ウェスタン・エクイン・エンセファリティス(western equine encephalitis)；ウィルス性出血熱(Viral hemorrhagic fevers )（フィロヴィルセス(filoviruses)、例えば、エボラ(Eboia)、マーバーグ(Marburg)、及びアレナヴィルセス(arenaviruses)、例えば、ラッサ(Lassa)、マチュポ(Machupo)；天然痘（ヴィリオラ(variola)）；レトロウィルス(retroviruses)、例えば、ヒト免疫不全ウィルス１及び２；ヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）タイプ６、１１、１６、１８、３１、３３、及び３５から成る一群から選択した有機体の特徴を示すことができるポリヌクレオチド・シーケンスのために選択的とすることができる。
種々の実施形態では、プローブは、シュードモナ・アエルジノサ(Pseudomonas aeruginosa)、プロテウス・ミラビリス( Proteus mirabilis)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、クレブシエラ・ニューモニエ( Klebsiella pneumoniae)、エシェリチア・コリ( Escherichia coli)、アシネトバクテル・バウマンニ( Acinetobacter Baumannii)、セラティア・マルセセンス( Serratia marcescens)、エンテロバクタ・アエロジェネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロコッカス・ファエシウム(Enterococcus faecium)、耐ヴァコミシン・エンテロコッカス(vacomycin-resistant enterococcus (VRE))、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、耐メセシリン・スタフィロコッカス・アウレウス( methecillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA))、ストレプトコッカス・ヴィリダンス(Streptococcus viridans)、リステリア・モノシトジェネス(Listeria monocytogenes)、エンテロコッカスｓｐｐ．(Enterococcus spp.)、ストレプトコッカス・グループＢ(Streptococcus Group B)、ストレプトコッカス・グループＣ(Streptococcus Group C)、ストレプトコッカス・グループ Ｇ(Streptococcus Group G)、ストレプトコッカス・グループＦ(Streptococcus Group F)、 エンテロコッカス・ファエカリス(Enterococcus Faecalis)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、ガルデネララ・ヴァジナリス(Gardeneralla vaginalis)、ミクロコッカスｓｐｓ．(Micrococcus sps.)、ハエモフィルス・インフルエンゼ(Haemophilus influenzae)、ネイセリア・ゴノルホエエ(Neisseria gonorrhoeee)、モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrahlis)、サルモネラｓｐｓ．(Salmonella sps.)、クラミディア・トラコマティス(Chlamydia trachomathis)、ペプトストレプトコッカス生成物(Peptostreptococcus productus)、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス( Peptostreptococcus anaerobius)、ラクトバシルス・フェルメンツム(Lactobacillus fermentum)、ユーバクテリウム・レンテュム(Eubacterium lentum)、カンディダ・グラブラタ(Candida glabrata)、カンディダ・アルビカンス(Candida albicans)、クラミディアｓｐｐ．(Chlamydia spp.)、カンプロバクタｓｐｐ．(Camplobacter spp.)、サルモネラｓｐ．( Salmonella sp.)、天然痘(smallpox)（ヴィリオラ・マジョール）(viriola major)、イエルシナ・ペスティス( Yersina Pestis)、ヘルペス・シンプレクス・ヴィルスＩ( Herpes Simplex Virus I )(HSV I)、及びヘルペス・シンプレクス・ヴィルスＩＩ(Herpes Simplex Virus II )(HSV II)から成る一群から選択した有機体を特徴付けるポリヌクレオチド・シーケンスのために選択的とすることができる。
種々の実施形態では、プローブを、グループＢストレプトコッカスの特徴を示すポリヌクレオチド・シーケンスのために選択することができる。
また、本技術は、流体の運動を抑制する構成要素を有する微小流体カートリッジも備えている。この構成要素は、チャネルと、チャネルの第１側に配置した第１熱応答物質（ＴＲＳ）質量体と、チャネルの第１側とは逆になるチャネルの第２側に配置した第２ＴＲＳ質量体と、第１ＴＲＳ質量体と関連付けられている気体圧力源とを備えている。気体圧力源を作動させることにより、第１ＴＲＳ質量体を第２ＴＲＳ質量体に送り込み、チャネルを遮断する。
微小流体カートリッジは、第２ＴＲＳ質量体と関連付けられている第２気体圧力源を含むことができる。第２気体圧力源を作動させることによって、第２ＴＲＳ質量体を第１ＴＲＳ質量体に送り込む。第１及び第２ＴＲＳ質量体の少なくとも一方（例えば、双方）は、ワックスとすることができる。
微小流体カートリッジの別の態様は、微小流体カートリッジのチャネルを遮断する構成要素を含む。ＴＲＳの質量体を加熱し、チャネルを横切って（例えば、気体圧力によって）第２ＴＲＳ質量体に送り込むことができる。また、第２ＴＲＳ質量体を第１ＴＲＳ質量体に向けて送り込むことができる（例えば、気体圧力によって）。
微小流体カートリッジの別の態様は、アクチュエータである。このアクチュエータは、チャネルと、チャネルに接続されている室と、室内に配される封入液体の少なくとも１つのリザーバと、室内部においてリザーバを包囲する気体とを含む。室を加熱することによって、封入液体のリザーバが膨張し、気体を加圧する。通例、この液体の沸点は約９０゜Ｃ以下である。この液体は、約１０個以下の炭素原子を有する炭化水素とするとよい。液体は、ポリマによって封入するとよい。
アクチュエータは、多数の封入液体のリザーバを含み、室内に配することができる。多数のリザーバは、固体（例えば、ワックス）の中に分散することができる。多数のリザーバは、可撓性エンクロージャ（例えば、可撓性の袋）の中に配することもできる。
微小流体カートリッジの別の態様は、デバイスの室内部において気体を加圧して、微小流体デバイスのチャネル内において液体を移動させるのに十分な気体圧力を発生させることを含む。通例、気体を加圧すると、室内部に配置されている少なくとも１つの封入気体のリザーバが膨張する。少なくとも１つのリザーバを膨張させるには、室を加熱することを含むことができる。気体を加圧するには、多数の封入液体のリザーバを膨張させることを含むことができる。
ここで用いるための微小流体カートリッジの別の態様は、第１及び第２液体体積を合体（例えば、混合）することを含む。本デバイスは、デバイスの第１及び第２チャネルを分離する、温度応答物質（ＴＲＳ）の質量体(mass)を含む。デバイスは、第１チャネルに沿って第１液体を移動させて、第１液体の一部（例えば、中央部分）がＴＲＳに隣接できるようにし、第２液体を第２チャネルに沿って移動させて、第２液体の一部（例えば、中央部分）がＴＲＳに隣接できるように構成することができる。熱源を作動させてＴＲＳを移動させる（例えば、溶解、分散、崩壊によって）ことができる。第１及び第２液体の中央部分は、通例、合体しており、気体界面によって分離されていない。通例、第１液体の部分集合及び第２液体の部分集合を合体させることができる。液体は、混合チャネルに沿って移動するときに混合する。液体合体すると、少なくとも２液滴長だけ移動し、層間挿入及び横断方向核酸（微小チャネルの長さに対して垂直）によって、適正な混合が得られ、混合のために長手方向の拡散のみを拠り所とする必要はない（例えば、"Mathematical modeling of drop mixing in a slit-type microchannel"（スリット型微小チャネルにおける滴下混合の数学的モデリング）、K Handique, et al., J. Micromech. Microeng., 11 548-554 (2001)も参照のこと。この内容はここで引用したことにより本願にも含まれるものとする）。混合液滴を一滴長ずつ移動させることによって、後端液滴の中央を先端液滴の先頭に移動させ、次いでチャネルの壁に向けて移動させる。液滴の後端では、液体が壁から液滴の中心に向かって移動する。この液滴の運動によって、２つの液体間に層間挿入が生ずる。本方法を余分な回数繰り返すことにより、更に多くの液滴長にわたってというように、より多くの層間挿入を達成することができる。
更に、微小流体カートリッジは、凍結乾燥試薬粒子も含む。実施形態によっては、凍結乾燥粒子は、多数の更に小さい粒子を含み、各々が、ＰＣＲインヒビタと比較してポリヌクレオチドと優先的に連合する複数の受容体を有する。また（あるいは）、凍結乾燥粒子は、細胞を溶解してポリヌクレオチドを放出するように構成されている溶解試薬（例えば、酵素）も含むことができる。また（あるいは）、凍結乾燥粒子は、蛋白質を劣化させる酵素（例えば、プロテーゼ）も含むことができる。
細胞は、例えば、微小流体液滴において、細胞の溶液を合体することによって溶解することができ、凍結乾燥粒子はこれによって粒子を再構成する。再構成した溶解試薬は、細胞を溶解する。ポリヌクレオチドは、更に小さい粒子の受容体と連合する。溶解の間、溶液を加熱するとよい（例えば、ヒート・ランプのようなランプを用いて放射的に、又は接触熱源によって）。
実施形態によっては、凍結乾燥粒子が、ＰＣＲを実行するために試薬（例えば、プライマ、制御プラスミド、ポリメラーゼ酵素）を含む場合もある。
微小流体カートリッジの別の態様は、液体（例えば、溶剤、緩衝液、試薬、又はその組み合わせ）を保持することができる液体リザーバを含む。一般に、リザーバは、国際出願公開第ＷＯ２００６／０７９０８２号に更に記載されているような、以下の特徴の１つ以上を有することができる。
リザーバは、当該リザーバ内部の容積を減少させるように操作（例えば、押圧又は押下）することができる壁を含むことができる。例えば、リザーバは、液体を放出するためにリザーバの別の部分（例えば、壁の一部）を裂く穿孔部材（例えば、針状又はそれ以外の、先が尖った又は尖鋭な部材）を含むことができる。穿孔部材は、リザーバの内部にあり、穿孔部材がリザーバの内面（例えば、壁）から外に向かって壁を裂くようにすることができる。
一般に、壁は液体又は蒸気の通過に抵抗する。実施形態によっては、壁が伸縮性に欠ける場合もある。壁は可撓性があるとよい。壁は、例えば、金属層、例えば、箔層、ポリマ、又はその組み合わせを含み積層体であるとよい。壁は、真空成形によって形成するとよい（例えば、真空及び熱を材料層に食わせて、成型面に対して層を引き延ばす）。成型面は、壁に全体的に凸状面を設けることができるように、凹状であるとよい。
リザーバが保持する液体の例には、水、及び１つ以上の塩（例えば、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、トリス緩衝液(Tris buffer)、又はその組み合わせ）を含む水溶液が含まれる。リザーバは、液体（例えば、実質的にその気化を生ずることなく）をある時間期間（例えば、少なくとも６カ月又は少なくとも１年）保管することができる。実施形態によっては、１年で１０重量％未満（例えば、約５％未満）の液体が気化する。
穿孔部材は、リザーバの壁の一体部分であってもよい。例えば、リザーバは、内部突起を有する壁を含むことができ、この内部突起がリザーバ内の液体と接触することができる。また、リザーバは、穿孔部材と対向する第２壁も含む。作動中、穿孔部材を駆動して第２壁を貫通し（例えば、内側から外側に向けて）、液体を放出することができる。
実施形態によっては、リザーバが保管する液体の最大量を約１ｍｌ未満とすることができる。例えば、リザーバは、約５００マイクロリットル（例えば、３００マイクロリットル以下）を保持することができる。一般に、リザーバは、少なくとも約２５マイクロリットル（例えば、少なくとも約５０マイクロリットル）を保持する。リザーバは、意図する液体量の約１０％以内（例えば、５０±５μｌ）で導入することができる。
リザーバは、実質的に空気がない（例えば、実質的に気体がない）ことが可能な所定量の液体を配出することができる。液体を導入するとき、実質的に空気及び／又は気体がない液体は、微小流体デバイス内にある液体の移動を妨害するような大きな気泡を殆ど又は全く生成しない。リザーバ内部に穿孔部材を用いることによって、リザーバが実質的に空気及び／又は気体がない液体を配出する能力を高めることができる。
実施形態によっては、押圧によって液体を開放するためにリザーバを作動させることができる場合がある（例えば、ヒトの指又は親指で、あるいは機械的圧力作動によって）。圧力はリザーバの壁に直接加えてもよく、又は穿孔部材を有するプランジャに加えてもよい。種々の実施形態では、リザーバを作動させるためには、最低限の圧力で済ますことができる。複数のリザーバを同時に又は順次作動させる（又は押下する）ために、自動化したシステムを用いることができる。
リザーバの作動には、穿孔部材を駆動してリザーバの壁を貫通させることを含むとよい。実施形態によっては、リザーバが穿孔部材を含まないこともある。代わりに、リザーバ内部で発生する内部圧力がリザーバの壁を裂いて、液体を微小流体デバイスに進入させる。
リザーバを作動させて液体を微小流体デバイスに導入すると、液体は一般にはリザーバに引き返すことはない。例えば、作動時に、リザーバの容積がある最小値に減少する場合があるが、一般には液体をリザーバに引き戻すように増大することはない。例えば、リザーバは、作動時に、押しつぶされたままになっていると考えられる。このような実施形態では、可撓性がある壁は、可撓性があってもよいが、ヒステリシス、弾力性、又は伸展性はなくてもよい。あるいは又はそれと共に、リザーバは、液体を全く引き戻すことなく、ベントから空気を引き込んでもよい。
リザーバは、その中にある試薬の反応性及び組成を保存する（例えば、リザーバの中にある化学薬品は、６カ月又は１年にわたって反応性の変化を殆ど又は全く呈しないことも可能である）。
リザーバの可撓壁は、化学薬品の侵出を制限又は防止することができる。リザーバは、微小流体カートリッジとは独立して組み立て、次いで微小流体カートリッジに固着することができる。
ポリヌクレオチドを処理するための微小流体カートリッジの例
図１０を参照すると、ここに記載するシステムと共に用いるのに適した微小流体カートリッジ２００の一例の一部は、微小流体ネットワーク２０１を定める第１、第２、及び第３層２０５、２０７、及び２０９を含む。微小流体ネットワーク２０１は、検出すべき１つ以上のポリヌクレオチドを含むサンプルを処理するように構成されている種々の構成要素を有する。カートリッジ２００は、通例、サンプルを処理する際、とりわけ、判定すべきポリヌクレオチドの濃度を高める、及び／又は判定すべきポリヌクレオチドの濃度に対して、インヒビタの濃度を低下させる。カートリッジ２００の種々の特徴は、無差別に組み込むこと、又は適した修正を加えて、種々のその他の動作と合わせてポリヌクレオチドの処理を実行するカートリッジの代わりの構成に組み込むこともできる。
カートリッジの製作
微小流体カートリッジ２００は、所望通りに製作することができる。通例、層２０５、２０７、及び２０９は、ポリマ材で形成することができる。ネットワーク２０１の構成要素は、通例、層２０７、２０９を成型する（例えば、射出成型する）ことによって形成することができる。層２０５は、通例、ネットワーク２０１の構成要素を封止するために層２０７に固着する（例えば、接着及び／又は熱着）ことができる可撓性ポリマ材（例えば、積層体）とすることができる。層２０７及び２０９は、接着剤を用いて互いに接着することができる。本願に適したカートリッジ製作の別の方法が、２００６年１１月１４日に出願した米国仮特許出願第６０／８５９，２８４号において見出すことができる。その内容全体が、ここで引用したことにより、本願にも含まれるものとする。
微小流量ネットワーク
ネットワーク２０１の構成要素の配列例は、米国特許出願公開第２００６／０１６６２３３号に更に記載されているように、次の通りである。この出願の内容は、ここで引用したことにより、本願にも含まれるものとする。
ネットワーク２０１は、サンプル材料をネットワークに導入することができる入口２０２と、処理したサンプルをネットワーク２０１から取り出すことができる（例えば、ネットワークから放出又は抽出する）出口２３６とを含む。チャネル２０４が、入口２０２と合流点２５５との間を繋いでいる。弁２０６をチャネル２０４に沿って位置付けることができる。リザーバ・チャネル２４０が、合流点２５５とアクチュエータ２４４との間を繋いでいる。ゲート２４２及び２４６をチャネル２４０に沿って位置付けることができる。チャネル２５７が、合流点２５５と合流点２５９との間を繋いでいる。弁２０８をチャネル２５７に沿って位置付けることができる。リザーバ・チャネル２４６が、合流点２５９とアクチュエータ２４８との間を繋いでいる。ゲート２５０及び２５２をチャネル２４６に沿って位置付けることができる。チャネル２６１が、合流点２５９と合流点２６３との間を繋いでいる。弁２１０及び疎水性ベント２１２を、チャネル２６１に沿って位置付けることができる。チャネル２５６が、合流点２６３とアクチュエータ２５４との間を繋いでいる。ゲート２５８をチャネル２５６に沿って位置付けることができる。
チャネル２１４が、合流点２６３と処理室２２０との間を繋いでおり、処理室２２０は入口２６５及び出口２６７を有する。チャネル２２８が、処理室の出口２６７と廃棄物リザーバ２３２との間を繋いでいる。弁２３４をチャネル２２８に沿って位置付けることができる。チャネル２３０が、処理室の出口２６７と出口２３６との間を繋いでいる。
微小流体ネットワーク２０１の個々の構成要素について、以下のように更に説明する。
処理室
図１１も参照すると、処理室２２０は、第１条件集合（例えば、第１温度及び／又は第１ｐＨ）の下ではサンプルのポリヌクレオチドを保持し、第２条件集合（例えば、第２の高い温度、及び／又は第２のアルカリ側のｐＨ）の下ではポリヌクレオチドを放出するように構成されている複数の粒子（例えば、ビーズ、微小球体）２１８を含む。通例、サンプル内に存在するかもしれないインヒビタと比較して、ポリヌクレオチドを優先的に保持することができる。粒子２１８は、保持部材２１６（例えば、カラム）として構成することができ、処理領域２２０の入口２６５及び出口２６７間で移動する場合、サンプル材料（例えば、ポリヌクレオチド）はここを通過しなければならない。
フィルタ２１９が、粒子２１８が処理領域２２０の下流に流れることを防止する。チャネル２８７は、フィルタ２１９を出口２６７と接続する。フィルタ２１９は、入口２６５の断面積よりも大きくすることができる表面区域を処理領域２２０内部に有する。例えば、実施形態によっては、処理室２２０内部のフィルタ２１９の表面積の出口２６５の断面積（この断面積は、通例、チャネル２１４の断面積とほぼ同一である）に対する比率は、少なくとも約５（例えば、少なくとも約１０、少なくとも約２０、すくなくとも約３０）とすることができる。実施形態によっては、処理領域２２０内部のフィルタ２１９の表面積は、少なくとも約１ｍｍ２（例えば、約２ｍｍ２、少なくとも約３ｍｍ２）とすることができる。実施形態によっては、入口２６５及び／又はチャネル２１４の断面積は、約０．２５ｍｍ２以下（例えば、約０．２ｍｍ２以下、約０．１５ｍｍ２以下、約０．１ｍｍ２以下）とすることができる。処理室２２０を通過する材料に対して、フィルタ２１９が示す表面積が大きい程、処理領域の目詰まりを防止するのに役立ちつつ、処理領域の無効容積（以下で説明する）の著しい増大を回避する。
粒子２１８は、ポリヌクレオチドを保持する（インヒビタと比較して優先的に）少なくとも１つの受容体によって改質することができる。通例、受容体は、約９．５以下のｐＨ（例えば、約９．０以下、約８．７５以下、約８．５以下）を有する液体からポリヌクレオチドを保持する。サンプル溶液が処理室２２０を通過すると、ポリヌクレオチドを保持することができつつ、液体及びその他の溶液成分（例えば、インヒビタ）を殆ど保持せず（例えば、全く保持せず）処理領域から排出することができる。一般に、受容体は、ｐＨが約１０以上（例えば、約１０．５以上、約１１．０以上）になることができると、ポリヌクレオチドを放出する。その結果、受容体改質粒子からポリヌクレオチドを、周囲の液体に放出することができる。
粒子２１８上の受容体の例には、例えば、ポリアミド（例えば、ポリ−Ｌ−リシン、ポリ−Ｄ−リシン、ポリ−ＤＬ−オルニシンのようなポリカチオン・ポリアミド）及びＰＥＩが含まれる。他の受容体には、例えば、インターカレータ(intercalator)、ポリ−インターカレータ(poly-intercalator)、マイナ・グルーブ・ポリアミン（例えば、スペルミジン）、複数のアミノ酸を備えているホモポリマ及びコポリマ、並びにその組み合わせが含まれる。実施形態によっては、受容体の平均分子重量は、少なくとも約５，０００Ｄａ（例えば、少なくとも約７，５００Ｄａ、少なくとも約１５，０００Ｄａ）である。実施形態によっては、受容体は、アミド結合によって粒子表面に付着したポリリシン受容体とすることができる。
ある実施形態では、粒子２１８上の受容体は、ペプチド結合を切断するプロテーゼ酵素（例えば、プロナーゼ(pronase)のようなエンド−及びエクソ−プロテーゼの混合体）による劣化のような、酵素劣化に対して抵抗力を有することができる。耐プロテーゼ受容体の例には、例えば、ポリ−Ｄ−リシン、及び酵素攻撃を受けやすい受容体の鏡像体となることができるその他の受容耐が含まれる。
粒子２１８は、通例、受容体を連合させることができる材料で形成することができる。粒子２１８を形成することができる材料の例には、受容体を付着するように改質することができるポリマ材が含まれる。典型的なポリマ材は、受容体を付着するために利用可能なカルボキシル基及び／又はアミノ基を供給する、又は供給するように改質することができる。ポリマ材の例には、例えば、ポリスチレン、ラテックス・ポリマ（例えば、ポリカルボキシレート被覆ラテックス）、ポリアクリルアミド、酸化ポリエチレン、及びその派生物が含まれる。粒子２１８を形成するために用いることができるポリマ材は、Mathiowitz et al.,の米国特許第６，２３５，３１３号に記載されている。この特許の内容は、ここで引用したことにより、本願にも含まれるものとする。他の材料には、ガラス、シリカ、アガローズ、及びアミノ−プロピル−トリ−エトキシ−シラン（ＡＰＥＳ）改質材料が含まれる。
適した受容体で改質することができる粒子の例には、カルボキシル粒子（例えば、カルボキシレート改質磁気ビーズ（セラ−マグ磁気カルボキシレート改質ビーズ、Part#3008050250、セラダイン(Seradyn)）、及びPolyscience, カタログ番号０９８５０(catalog no. 09850)から入手可能なポリビーズ・カルボキシレート改質微小球体が含まれる。実施形態によっては、受容体がポリ−Ｄ−リシンを含み、ビーズがポリマ（例えば、ポリカルボキシレート被覆ラテックス）を備えている場合もある。別の実施形態では、受容体はＰＥＩを含む。
一般に、粒子の質量の、当該粒子が保持するポリヌクレオチドの質量に対する比率は、約２５以下又は以上（例えば、約２０以下、約１０以下）とすることができる。例えば、実施形態によっては、約１グラムの粒子が約１００ミリグラムのポリヌクレオチドを保持する。
通例、入口２６５とフィルタ２１９との間の処理室２２０（粒子２１８を含む）の全容積は、約１５マイクロリットル以下（例えば、約１０マイクロリットル以下、約５マイクロリットル以下、約２．５マイクロリットル以下、約２マイクロリットル以下）とすることができる。実施形態の一例では、処理領域２２０の全容積は、約２．３マイクロリットルとすることができる。実施形態によっては、粒子２１８が処理領域２２０の全容積の少なくとも約１０パーセント（例えば、少なくとも約１５パーセント）を占める場合がある。実施形態によっては、粒子２１８が処理室２２０の全容積の約７５パーセット以下（例えば、約５０パーセント以下、約３５パーセント以下）を占める場合がある。
実施形態によっては、液体が自由に占めることができる処理室２２０の容積（例えば、粒子２１８間の隙間を含む処理室２２０の空隙容積(void volume)）は、全容積から粒子が占める容積を減算した値にほぼ等しくすることができる。通例、処理領域２２０の空隙容積は、約１０マイクロリットル以下（例えば、約７．５マイクロリットル以下、約５マイクロリットル以下、約２．５マイクロリットル以下、約２マイクロリットル以下）とすることができる。実施形態によっては、空隙容積は、約５０ナノリットル以上（例えば、約１００ナノリットル以上、約２５０ナノリットル以上）とすることができる。例えば、実施形態の一例では、処理室２２０の全容積は約２．３マイクロリットルとすることができ、粒子が占める容積は約０．３マイクロリットルとすることができ、液体が自由に占める容積（空隙容積）は、約２マイクロリットルとすることができる。
粒子２１８は、通例、平均直径が約２０ミクロン以下（例えば、約１５ミクロン以下、約１０ミクロン以下）である。実施形態によっては、粒子２１８の平均直径が少なくとも約４ミクロン（例えば、少なくとも約６ミクロン、少なくとも約８ミクロン）である場合もある。
実施形態によっては、フィルタ２１９と出口２６７との間にあるチャネル２８７の容積は、処理室２２０の空隙容積よりもかなり小さくすることができる。例えば、実施形態によっては、フィルタ２１９と出口２６７との間にあるチャネル２８７の容積は、空隙容積の約３５％以下（例えば、約２５％以下、約２０％以下）とすることができる。実施形態の一例では、フィルタ２１９と出口２６７との間にあるチャネル２８７の容積は、約５００ナノリットルとすることができる。
粒子密度は、通例、少なくともミリリットル当たり約１０８粒子（例えば、ミリリットル当たり約１０９粒子）とすることができる。例えば、全容積が約１マイクロリットルである処理領域では、約１０３個のビーズを含むことができる。
フィルタ２１９は、通例、粒子２１８の直径よりも直径が小さい孔を有する。実施形態の一例では、フィルタ２１９の孔は、平均約８ミクロンの幅を有し、粒子２１８の平均直径は約１０ミクロンである。
実施形態によっては、粒子の少なくとも一部（例えば、全部）が磁性であることができる。代替実施形態では、粒子の殆ど（例えば、全部）が磁性でない。
実施形態によっては、粒子の少なくとも一部（例えば、全部）が固体であることができる。実施形態によっては、粒子の少なくとも一部（例えば全部）が多孔性であることができる（例えば、粒子は、その内部に少なくとも部分的に達するチャネルを有することができる）。
微小流体ネットワーク２０１において見出すことができるその他の構成要素は次の通りである。
チャネル
微小流体ネットワーク２０１のチャネルは、通例、少なくとも１つのミリメートル未満の断面寸法を有する。例えば、ネットワーク２０１のチャネルの幅及び／又は深さは、約１ｍｍ以下（例えば、７５０ミクロン以下、約５００ミクロン以下、約２５０ミクロン以下）とすることができる。
弁
弁は、常時開放状態を有する構成要素であり、弁の一方側（例えば、弁の上流側）の位置から、弁の他方側（例えば、弁の下流側）の位置にチャネルに沿って材料が通過することを可能にする。作動時に、弁は閉鎖状態に遷移し、材料がチャネルに沿って弁の一方側から他方側に通過するのを妨げる。例えば、図１０において、弁２０６は、熱応答物質（ＴＲＳ）の質量体２５１を含み、ＴＲＳは、第１温度では比較的不動であり、第２温度では良く移動することができる（例えば、パラフィン・ワックス、はんだなどのような、通例、約６０゜Ｃ、約７５゜Ｃ、又は約９０゜Ｃというように、融点が既知の、相遷移材料（ＰＴＭ））。室２５３は、質量体２５１と気体連通することができる。室２５３内で気体（例えば、空気）を加熱し、ＴＲＳの質量体２５１を第２温度に加熱すると、室２５３内の気体圧力によって、質量体２５１がチャネル２０４の中に移動して、材料がそれに沿って通過するのを遮断する。ネットワーク２０１のその他の弁も、弁２０６と同様の構造を有し、同様に動作する。
ＴＲＳの質量体は、本質的に、固体質量体、又は共同して通路を遮断する小さな粒子の集合体とすることができる。ＴＲＳの例には、共晶合金（例えば、はんだ）、ワックス（例えば、オレフィン）、ポリマ、プラスチック、及びその組み合わせが含まれる。第１及び第２温度は、カートリッジ２００のポリマ層のような材料を損傷する程には高くない温度にすることができる。一般に、第２温度は約９０゜Ｃ未満とすることができ、第１温度は第２温度未満（例えば、約７０゜Ｃ以下）とすることができる。
ゲートは、当該ゲートの一方側の位置からゲートの他方側にチャネルを沿って材料を通過させない閉鎖状態と、当該ゲートの一方側の位置からゲートの他方側にチャネルを沿って材料を通過させる開放状態とを有することができる構成要素とすることができる。開放ゲートを作動させると、閉鎖状態にゲートを遷移させることができ、閉鎖状態では、ゲートの一方側（例えば、ゲートの上流側）からゲートの他方側（例えば、ゲートの下流側）に材料を通過させない。作動時に、閉鎖ゲートは、開放状態に遷移することができ、開放状態では、ゲートの一方側（例えば、ゲートの上流側）からゲートの他方側（例えば、ゲートの下流側）に材料を通過させる。例えば、図１０におけるゲート２４２は、合流点２５５とチャネル２４０との間における材料の通過を妨害するように位置付けられたＴＲＳの質量体２７１を含む。質量体２７１を第２温度に加熱すると、質量体は状態が変化し（例えば、溶融、分散、断片化、及び／又は溶解によって）、合流点２５５とチャネル２４０との間の材料の通過を許容する。
種々の実施形態では、微小流体ネットワーク２０１は、図１２Ａに示すような狭いゲート３８０を含むことができ、ワックス装填孔３８４からゲート合流点３８６までワックスを装填するために用いられるゲート装填チャネル３８２を狭くすることができる（例えば、幅が約１５０μｍ、深さが約１００ミクロン）。ゲート合流部３８６の上流チャネル３８８及び下流チャネル３９０は、ワックスがゲート合流部３８６において確実に停止するのを補助するために、広く（例えば、５００μｍまで）そして深く（例えば、５００μｍまで）作ることができる。溶融しゲート合流部３８６から外部に移動するゲート材料の量は、ゲート３８０の最適な開口度を得るためには、最小限に抑えるとよい。カートリッジ外部のヒータを用いて、ゲート３８０において熱反応物質を溶融してもよいので、ヒータの位置がずれていると、ゲート装填チャネル３８２内にあるワックスも溶融する可能性がある。したがって、装填チャネルの寸法を狭くすることによって、ゲート開放の信頼性を高めることができる。ゲート合流部３８６及びゲート装填チャネル３８２において溶融するワックスの量が過剰な場合、ゲート合流部３８６に隣接する下流チャネル３９０の断面積を大きくすれば、ゲート３８０の開放の間、ワックスが下流チャネル３９０を未詰まりさせるのを防止することができる。ゲート合流部３８６における上流チャネル３８８の寸法は、ゲート製造中に正しいワックスの装填を確保するために、下流チャネル３９０と同様に作ることができる。
種々の実施形態では、ゲートは、図１２Ｂに示すようなベント・ゲート３９２のように、ネットワーク内部のゲートの有効面積即ちフットプリントを最小にするように構成することができる。ネットワーク内部のゲートの有効面積即ちフットプリントを最小にすることにより、所与の微小流体ネットワークの密度を高めることができ、これによって部品毎のコストを低減し、ネットワークの小型化を図り、ネットワークのチャネル長又は容積を最小に抑える等が可能となる。微小流体ネットワークの具体的なレイアウトに応じて、更に別の構成も可能であるが、図面には明示的には示さない。
図１０の微小流体カートリッジでは、ゲート２４２及び２４６間のチャネル２４０の一部が、液体（例えば、水、有機液体、又はその組み合わせ）を保持するように構成されている流体リザーバ２７９を形成する。保存の間、ゲート２４２及び２４６は流体リザーバ内における液体の気化を抑制する（例えば、防止する）。カートリッジ２００の動作中、リザーバ２７９の液体は、粒子２１８（図１１）と連合するポリヌクレオチドを残しながら、処理領域２２０からインヒビタを除去する洗浄液として用いることができる。通例、洗浄液は、１つ以上の追加成分（例えば、緩衝液、キレータ、界面活性剤、洗剤、塩基、酸、又はその組み合わせ）を有する溶液とすることができる。溶液の例には、例えば、ｐＨ８．０の１０〜５０ｍＭトリス(Tris)、０．５〜２ｍＭのＥＤＴＡ、及び０．５％〜２％ＳＤＳの溶液、ｐＨ８．０の１０〜５０ｍＭのトリス、０．５〜２ｍＭのＥＤＴＡ、及び０．５〜２％トリトン(Triton)Ｘ−１００の溶液が含まれる。
流体リザーバ２８１からゲート２５０及び２５２の間にあるチャネル２４７の一部は、気化を抑制又は防止して液体（例えば、溶液）を保持するリザーバ２７９のように構成されている。カートリッジ２００の動作中、リザーバ２８１の液体は、通例、放出液(release liquid)として用いることができ、この中に、粒子２１８が保持していたポリヌクレオチドを放出することができる。放出液の一例は、例えば、濃度が約２ｍＭ水酸化物（例えば、約２ｍＭのＮａＯＨ）及び約５００ｍＭ水酸化物（例えば、約５００ｍＭのＮａＯＨ）水酸化溶液（例えば、ＨａＯＨ溶液）とすることができる。実施形態によっては、リザーバ２８１内の液体は、濃度が約２５ｍＭ以下の水酸化物溶液（例えば、濃度が約１５ｍＭの水酸化物）とすることができる。
通例、リザーバ２７９、２８１は、各々、少なくとも約０．３７５マイクロリットルの液体（例えば、少なくとも約０．７５０マイクロリットル、少なくとも約１．２５マイクロリットル、少なくとも約２．５マイクロリットル）を独立して保持する。実施形態によっては、リザーバ２７９、２８１は、各々、約７．５マイクロリットル以下の液体（例えば、約５マイクロリットル以下、約４マイクロリットル以下、約３マイクロリットル以下）を独立して保持する。
アクチュエータ
アクチュエータは、ネットワーク、例えば、ネットワーク２０１における１つの場所と他の場所との間で材料（例えば、サンプル材料及び／又は試薬材料）を移動させることができる気体圧力を供給する構成要素とすることができる。例えば、図１３を参照すると、アクチュエータ２４４は、内部に熱膨張材料（ＴＥＭ）の質量体２７３を有する室２７２を含む。加熱すると、ＴＥＭが膨張して、室２７２内部の自由容積が減少し、室２７２内部の質量体２７３を包囲する気体（例えば、空気）を加圧する。通例、ネットワーク２０１におけるゲート２４６及び２４２のようなゲートを、アクチュエータ２４４によって作動させることができる。その結果、加圧気体が流体リザーバ２７９内にある液体を合流部２５５に向けて送り出す。実施形態によっては、アクチュエータ２４４が約３ｐｓｉ（例えば、少なくとも約４ｐｓｉ、少なくとも約５ｐｓｉ）の圧力差を、アクチュエータと合流部２５５との間に発生することができる。
図１３に示す一実施形態では、ＴＥＭは、キャリア２７７内に分散した複数の封止液体リザーバ（例えば、球体）２７５を含む。通例、液体は、容器（例えば、塩化ビニリデン、アクリロニトリル、及びメチルメタクリレートのようなモノマで形成したポリマ容器）内に封止された高蒸気圧液体（例えば、イソブタン及び／又はイソペンタン）とすることができる。キャリア２７７は、リザーバをチャネル２４０に沿って通過させずに、リザーバ２７５の膨張を許容するプロパティ（例えば、可撓性及び／又は高温における軟化（例えば、溶融）性）を有する。実施形態によっては、キャリア２７７はワックス（オレフィン）又は適したガラス繊維温度を有するポリマとすることができる。通例、リザーバは、少なくとも約２５重量パーセント（例えば、少なくとも約３５重量パーセント、少なくとも約５０重量パーセント）のＴＥＭを構成する。実施形態によっては、リザーバが約７５重量パーセント以下（例えば、約６５重量パーセント以下、約５０重量パーセント以下）のＴＥＭを構成する場合もある。適した封止液体リザーバは、Expancel（Akzo Nobel社）から入手することができる。
ＴＥＭを加熱することができる場合（例えば、少なくとも約５０゜Ｃの温度まで（例えば、少なくとも約７５゜Ｃ又は少なくとも約９０゜Ｃまで）、液体は気化し、各封止リザーバ及び質量体２７３の体積を増大させる。キャリア２７７は軟化して、質量体２７３を膨張させる。通例、ＴＥＭは、作動中に、約１５０゜Ｃ未満（例えば、約１２５゜Ｃ以下、約１１０゜Ｃ以下、約１００゜Ｃ以下）の温度まで加熱することができる。実施形態によっては、ＴＥＭの体積は、少なくとも約５倍（例えば、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍）に膨張する。
ベント
疎水ベント（例えば、ベント２１２）は、気体がチャネルから出ていくことを可能にしつつ、液体がチャネルから出ていくのを制限する（例えば、防止する）構造とすることができる。通例、疎水ベントは、チャネルの壁を定める多孔性疎水材（例えば、Osmonicsからの多孔性疎水メンブレーンのような、多孔性フィルタ）の層を含む。以下で説明するが、疎水ベントは、サンプルの微小液滴をネットワーク２０１内部の所望の場所に位置付けるために用いることができる。
本技術の疎水ベントは、これらから逃げる空気の量を最大にしつつ、ベント面の下にあるチャネルの容積を最小にすることができるように構成することが好ましい。したがって、表面積が大きな疎水性メンブレーンと、ベント面の下に浅い断面の微小チャネルとを有するように、ベントを構成することができることが好ましい。
疎水ベントは、通例、チャネルに沿って、少なくとも約２．５ｍｍ（例えば、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約７．５ｍｍ）の長さを有する。疎水ベントの長さは、通例、疎水ベント内部にあるチャネルの深さよりも少なくとも約５倍（例えば、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍）大きくすることができる。例えば、実施形態によっては、疎水ベント内部のチャネルの深さは、約３００ミクロン以下（例えば、約２５０ミクロン以下、約２００ミクロン以下、約１５０ミクロン以下）とすることができる。
疎水ベント内部にあるチャネルの深さは、通例、疎水ベントの上流及び下流側にあるチャネルの深さの約７５％以下（例えば、約６５％以下、約６０％以下）とすることができる。例えば、実施形態によっては、疎水ベント内部のチャネル深さは、約１５０ミクロンとすることができ、疎水ベントの上流及び下流側のチャネル深さは約２５０ミクロンとすることができる。
疎水ベント内部にあるチャネルの幅は、通例、当該ベントの上流側及び当該ベントの下流側にあるチャネルの幅よりも少なくとも約２５％広く（例えば、少なくとも約５０％広く）することができる。例えば、実施形態の一例では、疎水ベント内部にあるチャネルの幅は、約４００ミクロンとすることができ、ベントから上流及び下流側の幅は、約２５０ミクロンとすることができる。
使用中、カートリッジ２００は、通例、カートリッジの種々の構成要素（例えば、弁、ゲート、アクチュエータ、及び処理領域２２０）を動作させるように構成されている熱源のアレイと熱的に連動させることができる。実施形態によっては、熱源を、以下で更に説明するようなシステム内のプロセッサによって制御することができ、使用中にカートリッジを収容し監視するように動作する。プロセッサ（例えば、マイクロプロセッサ）は、所望のプロトコルに応じて、熱源を個々にそして異なる時点で作動させるように構成されている。ここで用いる又は修正するのに適した、微小流量カートリッジを動作させるように構成されているプロセッサは、２００１年３月２８日に出願した米国特許出願第０９／８１９，１０５号（現在では、米国特許第７，０１０，３９１号）に記載されている。この特許の内容は、ここで引用したことにより、本願にも含まれるものとする。別の実施形態では、熱源はカートリッジ自体と一体化することができる。
カートリッジ２００は、以下のように動作させるとよい。ネットワーク２０１の弁は、開放状態で製作することができる。ネットワーク２０１のゲートは閉鎖状態で製作することができる。ここで更に説明するような生物サンプルのような、ポリヌクレオチドを含む流体サンプルを、入口２０２を通じてネットワーク２０１に導入することができる。例えば、サンプルは、ルアー取付具(Luer fitting)を有するシリンジを用いて導入することができる。シリンジは、圧力を供給しサンプルをまずネットワーク２０１内部に移動させる。サンプルは、チャネル２０４、２５７、２６１、及び２１４に沿って、処理領域２２０の入口２６５まで進む。サンプルは、処理領域２２０を通過し、出口２６７から排出し、チャネル２２８に沿って廃棄物室２３２まで進む。サンプルの後端縁（例えば、上流側液体−気体界面）が疎水ベント２１２に達したときに、導入デバイス（例えば、シリンジ）によって供給される圧力をネットワーク２０１から放出して、サンプルのそれ以上の運動を停止させることができる。
通例、導入するサンプル量は、約５００マイクロリットル以下（例えば、約２５０マイクロリットル以下、約１００マイクロリットル以下、約５０マイクロリットル以下、約２５マイクロリットル以下、約１０マイクロリットル以下）とすることができる。実施形態によっては、サンプルの量は約２マイクロリットル以下（例えば、約０．５マイクロリットル以下）とすることもできる。
処理領域２２０に入ったポリヌクレオチドは、粒子２１８間の隙間を通り抜ける。サンプルのポリヌクレオチドは、保持部材２１６と接触し、サンプルの液体、及びある種のその他のサンプル成分（例えば、インヒビタ）と比較して優先的に保持することができる。通例、保持部材２２０は、処理領域２２０に入ったサンプルの中にあるポリヌクレオチドの内、少なくとも約５０％のポリヌクレオチド（例えば、少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％）を保持する。サンプルの液体及びサンプルの中にあるインヒビタは、出口２６７を通って処理領域２２０から出て、廃棄物室２３２に入る。処理領域２２０は、通例、サンプルの導入中は約５０゜Ｃ以下（例えば、約３０゜Ｃ以下）の温度とすることができる。
処理は継続して、保持部材２１６をリザーバ２７９の液体で洗浄して、残留するインヒビタを、保持部材２１６が保持するポリヌクレオチドから分離する。保持部材２１６を洗浄するには、弁２０６を閉鎖することができ、第１リザーバ２４０のゲート２４２、２４６を開放することができる。アクチュエータ２４４を作動させて、リザーバ２７９内にある洗浄液をチャネル２５７、２６１、及び２１４に沿って移動させ、処理領域２２０を通過させ、廃棄物リザーバ２３２に入れる。洗浄液は、チャネル２０４、２５７、２６１、及び２１４の中に残留している可能性があるサンプルを、処理領域を通って、廃棄物室２３２の中まで移動させる。一旦洗浄液の後端縁がベント２１２に達したなら、アクチュエータ２４４が発生する気体圧力を発散させることができ、液体のそれ以上の運動を停止させることができる。
アクチュエータ２４４によって処理領域２２０を通過して移動する洗浄液の体積は、通例、処理領域２２０の空隙容積の少なくとも約２倍（例えば、空隙容積の少なくとも約３倍）とすることができ、空隙容積の約１０倍以下（例えば、空隙容積の約５倍以下）とすることができる。処理領域は、通例、洗浄中約５０゜Ｃ以下の温度（例えば、約３０゜Ｃ以下）とすることができる。洗浄液の例には、この中のリザーバ２７９及び２８１に関して記載した液体が含まれる。
処理は継続して、保持部材２１６からポリヌクレオチドを放出する。通例、ポリヌクレオチドを放出する前に、リザーバ２７９からの洗浄液をリザーバ２８１からの放出液（例えば、水酸化物溶液）と交換することができる。弁２０８を閉鎖することができ、ゲート２５０、２５２を開放することができる。アクチュエータ２４８を作動し、これによって、リザーバ２８１内部にある放出液をチャネル２６１、２１４に沿って処理領域２２０内にまで移動させ、保持部材２１６と接触させる。リザーバ２８１からの放出液の後端縁が疎水ベント２１２に達したときに、アクチュエータ２４８が発生する圧力を発散させて、液体のそれ以上の運動を停止させることができる。アクチュエータ２４８によって処理領域２２０を通過して移動させる液体の体積は、通例、少なくとも処理領域２２０の空隙容積とほぼ等しく（例えば、空隙容積の少なくとも約２倍）することができ、空隙容積の約１０倍以下（例えば、空隙容積の約５倍以下）とすることができる。
一旦ポリヌクレオチドを保持した保持部材２１６がリザーバ２８１からの液体と接触すると、放出ステップを通例実行することができる。通例、放出は、処理領域２１６内にある放出液を加熱することを含む。一般に、液体は、保持部材が存在する液体を沸騰させるには不十分な温度まで加熱することができる。実施形態によっては、温度は１００゜Ｃ以下（例えば、１００゜Ｃ未満、約９７゜Ｃ以下）とすることができる。実施形態によっては、温度は約６５゜Ｃ以上（例えば、約７５゜Ｃ以上、約８０゜Ｃ以上、約９０゜Ｃ以上）とすることができる。実施形態によっては、温度を約１分以上（例えば、約２分以上、約５分以上、約１０分以上）維持する。実施形態によっては、温度は約３０分（例えば、約１５分以下、約１０分以下、約５分以下）維持する可能性もある。実施形態の一例では、処理領域２２０を約６５及び９０゜Ｃの間（例えば、約７０゜Ｃまで）まで、約１及び７分（例えば、約２分間）の間加熱することができる。このような温度及び時間は、サンプルに応じて変化し、したがって当業者が選択することができる。
ポリヌクレオチドは、処理領域２２０内にある液体の中に放出することができる（例えば、ポリヌクレオチドは、通例、処理領域２２０の空隙容積とほぼ同じ体積を有する量の放出液に放出することができる）。通例、ポリヌクレオチドは、約１０マイクロリットル以下（例えば、約５マイクロリットル以下、約２．５マイクロリットル以下）の液体に放出することができる。
ある種の実施形態では、処理領域２２０を通して移動させた元のサンプルの体積の、ポリヌクレオチドを放出することができる液体の体積に対する比率は、少なくとも約１０（例えば、少なくとも約５０、少なくとも約１００、少なくとも約２５０、少なくとも約５００、少なくとも約１０００）とすることができる。実施形態によっては、約２ｍｌの体積を有するサンプルからのポリヌクレオチドを処理領域内に保持し、約４マイクロリットル以下（例えば、約３マイクロリットル以下、約２マイクロリットル以下、約１マイクロリットル以下）の液体に放出することができる。
ポリヌクレオチドを放出することができる液体は、通例、処理領域２２０に入ったサンプルの中にあるポリヌクレオチドの少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％）を含む。放出液の中にあるポリヌクレオチドの濃度は、元のサンプルにおけるよりも高い場合がある。何故なら、放出液の体積は、通例、処理領域を通じて移動させて元の液体サンプルの体積よりも少なくなっている可能性があるからである。例えば、放出液におけるポリヌクレオチドの濃度は、カートリッジ２００に導入したサンプルにおけるポリヌクレオチドの濃度よりも、少なくとも約１０倍大きい（例えば、少なくとも約２５倍大きい、少なくとも約１００倍大きい）場合もある。ポリヌクレオチドを放出することができる液体の中にあるインヒビタの濃度は、一般に、元の流体サンプルにおけるインヒビタの濃度よりも、ポリヌクレオチドに対する増幅効率を増大させるのに十分な量だけ少なくすることができる。
ポリヌクレオチド含有サンプルを処理領域２２０に導入してから、ポリヌクレオチドを放出液に放出するまでの時間間隔は、通例、約１５分以下（例えば、約１０分以下、約５分以下）とすることができる。
放出したポリヌクレオチドを含む液体は、以下のように、処理領域２２０から除去するとよい。弁２１０及び２３４を閉鎖することができる。ゲート２３８及び２５８を開放することができる。アクチュエータ２５４を作動させて、圧力を発生することができる。この圧力が、液体及びポリヌクレオチドを処理領域２２０から、チャネル２３０の中へ、そして出口２３６に向けて移動させる。ポリヌクレオチドを含む液体は、例えば、シリンジ又は自動化したサンプリング・デバイスを用いて、除去することができる。ポリヌクレオチド放出の間に保持部材２１６と接触する液体に応じて、放出したポリヌクレオチドを含む溶液を、ある量の緩衝液（例えば、ｐＨ８．０の等しい体積の２０〜５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝剤）によって中和するとよい場合もある。
ポリヌクレオチドの放出について、加熱ステップを含むように説明したが、ポリヌクレオチドは加熱しなくても放出することができる。例えば、実施形態によっては、リザーバ２８１の液体は、追加の加熱を必要とせずに、常温において保持部材からポリヌクレオチドを放出するイオン強度、ｐＨ、表面活性剤濃度、組成(composition)、又はその組み合わせを有する。
ポリヌクレオチドについて、処理領域２２０の中にある１種類の液体の体積の中に放出するように説明したが、別の構成を用いることもできる。例えば、ポリヌクレオチドは、流体の処理領域２２０への導入及び／又は通過と同時に（段階毎又は連続的）放出することもできる。このような実施形態では、ポリヌクレオチドは、処理領域２２０の空隙容積の約１０倍以下（例えば、約７．５倍以下、約５倍以下、約２．５倍以下、約２倍以下）の体積を有する液体に放出することもできる。
リザーバ２７９、２８１について、第１及び第２ゲートの間で液体を保持するように説明したが、別の構成を用いることもできる。例えば、リザーバ毎の液体を、全体的に透湿性のないメンブレーンによってネットワーク２０１から分離したパウチ（例えば、この中で更に説明するような、ブリスタ・パック(blister pack)）の中に保持してもよい。パウチは、使用中にアクチュエータ２４４、２４８が液体を移動させることができるときに、ユーザがメンブレーンを裂いて、液体をリザーバ２７９、２８１の中に注入することができるように構成することができる。
処理領域について、マイクロリットル目盛りの寸法を有するように説明したが、他の寸法を用いることもできる。例えば、インヒビタに対してポリヌクレオチドを優先的に保持するように構成した表面（例えば、粒子）を有する処理領域が、大きな容積（例えば、数十マイクロリットル以上、少なくとも約１ミリリットル以上）を有してもよい。実施形態によっては、処理領域がベンチ・トップ目盛り(bench-top scale)を有する場合もある。
処理領域２２０について、多数の表面改質粒子で形成した保持部材を有するように説明したが、別の構成を用いることもできる。例えば、実施形態によっては、処理領域２２０が、多数の開口（例えば、孔及び／又はチャネル）を有し、それをポリヌクレオチドが通過する多孔性部材（例えば、フィルタ、多孔性メンブレーン、又はゲル・マトリクス）として構成した保持部材を含む場合もある。ポリヌクレオチドを優先的に保持するように、多孔性部材の表面を改質することができる。例えば、Osmonicsから入手可能なフィルタ・メンブレーンは、表面改質し、処理領域２２０内部にポリヌクレオチドを保持するために用いることができるポリマで形成することができる。実施形態によっては、処理領域２２０は、複数の表面（壁又はバッフル）を有し、これをサンプルが通過するように構成した保持部材を含む場合もある。壁又はバッフルは、ポリヌクレオチドを優先的に保持するように改質することができる。
処理領域２２０について、微小流体ネットワークの構成要素として説明したが、別の構成を用いることもできる。例えば、実施形態によっては、保持部材を、処理のために、処理領域から別の場所に除去することができる。例えば、ある場所で保持部材を、ポリヌクレオチド及びインヒビタを含む混合物と接触させ、次いで別の場所に移動させて、ここでポリヌクレオチドを保持部材から除去することができる。
リザーバ２７５は、キャリア内に分散するように示したが、別の構成を用いてもよい。例えば、リザーバ２７５を可撓性のあるエンクロージャ（例えば、メンブレーン、例えば、袋のようなエンクロージャ）の中に密封することができる。実施形態によっては、リザーバは室２７２の中で固定されてないことも可能である。このような実施形態では、アクチュエータ２４４は、リザーバ２７５の通過を可能にするには小さすぎるが、気体が室２７２から出ていくことができる程に大きな孔を有する多孔性部材を含むとよい。
溶解室を有する微小流体カートリッジの例
種々の構成要素を有する更に別の微小流体カートリッジが、Parunak, et al.,によって２００４年３月１７日に出願した米国仮特許出願第６０／５５３，５５３号、及び米国特許出願公開第２００５−００８４４２４号に記載されている。これらの出願の内容は、ここで引用したことにより、本願にも含まれるものとする。
微小流体カートリッジについて、既に細胞から放出されたポリヌクレオチドを受け取るように構成されていると説明したが、ここで用いる微小流体カートリッジは、細胞からポリヌクレオチドを放出するように構成することもできる（例えば、セルを溶解することによって）。例えば、図１４Ａ、図１４Ｂ、図１５Ａ、及び図１５Ｂを参照すると、微小流体カートリッジ３００は、サンプル溶解室３０２を含み、この中で細胞を溶解してポリヌクレオチドをその中で放出することができる。更に、微小流体カートリッジ３００は、基板層Ｌ１〜Ｌ３、微小流体ネットワーク３０４（図１４Ａには、その一部のみが見られる）、及び液体試薬リザーバＲ１〜Ｒ４も含む。液体試薬リザーバＲ１〜Ｒ４は、液体試薬を保持し（例えば、サンプル材料を処理するために）、試薬ポートＰＲ１〜ＰＲ４によってネットワーク３０４に接続することができる。したがって、微小流体カートリッジ３００は、自己充足型環境とすることができ、軌道、細胞溶解、ポリヌクレオチド分離、増幅前処理、増幅、及びサンプル検出のステップを実行するために必要な試薬及び材料全てを備えている。実施形態によっては、１つ以上の必要な試薬が混合されているサンプルを導入する。その場合、残留する試薬をカートリッジ上に保管する。試薬及びその他の材料は、カートリッジ３００上において、液体試薬リザーバＲ１〜Ｒ４、微小流体ネットワークの中にある微小流体チャネル又は室、及び／又は溶解室３０２に保管してもよい。
ネットワーク３０４は、実質的に層Ｌ２及びＬ３の間に定義することができるが、３つの層Ｌ１〜Ｌ３の全ての間にある部分に広がっている。微小流体ネットワーク３０４は、この中で更に説明するような種々の微小流体構成要素を含み、チャネルＣｉ、弁Ｖｉ、二重弁Ｖ’ｉ、ゲートＧｉ、混合ゲートＭＧｉ、ベントＨｉ、気体アクチュエータ（例えば、ポンプ）Ｐｉ、第１処理領域Ｂ１、第２処理領域Ｂ２、検出ゾーンＤｉ、空気ベントＡＶｉ、及び廃棄物ゾーンＷｉを含む。
図１５Ａ、図１５Ｂは、微小流体ネットワーク３０４の一例の２つの相補的な半分を示す。尚、ネットワークを２つの別個の半分に分割することは、任意であり、純粋に図示を容易にするために過ぎないことは、当業者には言外であろう。図１５Ａ、図１５Ｂに示す構成要素の配列は一例であり、同じ構成要素の異なる幾何学的配列、又は異なる構成要素の異なる配列のような、別のこのような配列も、ここに説明するステップを遂行するために、当業者によって組み立てることができることは、当業者には言外であろう。
通例、ネットワーク３０４の構成要素は熱的に作動させることができる。図１６に見られるように、熱源ネットワーク３１２の一例は、微小流体ネットワーク３０４の種々の熱作動構成要素に対応する場所を有する熱源（例えば、抵抗性熱源）を含む。例えば、熱源ＨＰｉの場所は、アクチュエータＰｉの場所に対応し、熱源ＨＧｉの場所はゲートＧｉ及び混合ゲートＭＧｉの場所に対応し、熱源ＨＶｉの場所は、弁Ｖｉ及び二重弁Ｖ’ｉの場所に対応し、熱源ＨＤｉの場所は処理室Ｄｉ、ネットワーク３０４の全ての場所に対応する。使用中、カートリッジ３００の構成要素は、ネットワーク３１２の対応する熱源に熱的に接触して配置することができ、カートリッジ２００について先に説明したように、通例、プロセッサを用いて動作させることができる。熱源ネットワーク３１２は、カートリッジ２００について説明したように、カートリッジ３００と一体であっても、別個であっても可能である。例えば、熱源ネットワーク３１２を、受容ベイ２０１４の直下等に、内部に配置されているカートリッジのネットワークと位置が合うように、加熱モジュール２０２０に一体化することができる。
微小流体カートリッジ３００のその他の構成要素は、次の通りである。
空気ベント
空気ベントＡＶｉは、ネットワーク３０４内部における液体の移動によって変位した気体（例えば、空気）を発散させて、圧力の蓄積が液体の所望の移動を妨げないようにすることができる。例えば、空気ベントＡＶ２は、ベントＡＶ２を通過する液体の下流において気体を発散させることによって、液体をチャネルＣ１４に沿ってチャネルＣ１６の中まで移動させる。
弁
弁Ｖｉは、常時開放状態を有し、弁の一方側（例えば、弁の上流側）における位置から、弁の他方側（例えば、弁の下流側）における位置まで、チャネルに沿って材料を通過させることができる。弁Ｖｉは、微小流体カートリッジ２００の弁と同様の構造を有することができ、この中において更に説明する。
図１７及び図１８に見られるように、二重弁Ｖ’ｉも常時開放状態を有し、弁の一方側（例えば、弁の上流側）における位置から、弁の他方側（例えば、弁の下流側）における位置まで、チャネルに沿って材料を通過させることができる。図１７及び図１８の二重弁Ｖ１１’を例にあげると、二重弁Ｖｉ’はＴＲＳの第１及び第２質量体３１４、３１６（例えば、共晶合金又はワックス）を含み、これらはチャネル（例えば、チャネルＣ１４）のいずれかの側において互いに離間されている。通例、ＴＲＳ質量体３１４、３１６は、互いにずらすことができる（例えば、ＴＲＳ質量体の幅の約５０％以下の距離だけ）。開放した弁を通って移動する材料は、第１及び第２ＴＲＳ質量体３１４、３１６の間を通過する。各ＴＲＳ質量体３１４、３１６は、それぞれの室３１８、３２０と関連付けることがで、室３１８、３２０は通例気体（例えば、空気）を含む。
二重弁Ｖｉ’のＴＲＳ質量体３１４、３１６及び室３１８、３２０は、熱源ネットワーク３１２の対応する熱源ＨＶ１１’と熱的に接触することができる。熱源ＨＶ１１’を作動させると、ＴＲＳ質量体３１４、３１６は更に移動可能な第２状態（例えば、部分的溶融状態）に遷移し、室３１８、３２０内における気体の圧力を高める。気体圧力は、チャネルＣ１１を横切るようにＴＲＳ質量体３１４、３１６を進ませて、弁ＨＶ１１’（図１８）を閉鎖させる。通例、質量体３１４、３１６は少なくとも部分的に合体して質量体３２２を形成し、これがチャネルＣ１１を遮断する。
図１５Ａ、図１５Ｂに戻って、ゲートＧｉは常時閉鎖状態を有することができ、ゲートの一方側における位置からゲートの他方側にチャネルに沿って材料を通過させない。ゲートＧｉは、前述したカートリッジ２００のゲートと同様の構造を有することができる。
微小流体ネットワークの一部の例について、図１９Ａから図１９Ｄに見られるように、混合ゲートＭＧｉは、液体の２つの体積をネットワーク３０４内部において合体（例えば、混合）させることができる。混合ゲートＭＧｉについては、以下で更に説明する。
アクチュエータ
アクチュエータＰｉは、ネットワーク３０４の１つの場所と別の場所との間で材料（例えば、サンプル材料及び／又は試薬材料）を移動させる気体圧力を供給することができる。アクチュエータＰｉは、カートリッジ２００のアクチュエータと形態が同様であることができる。例えば、各アクチュエータＰｉは、ＴＥＭの質量体２７３を有する室を含み、ＴＥＭの質量体２７３を加熱して室内部で気体を加圧することができる。各アクチュエータＰｉは、液体がアクチュエータの室に入るのを防止する、対応するゲートＧｉ（例えば、アクチュエータＰ１のゲートＧ２）を含む。ゲートを作動させる（例えば、開放する）と、通例、アクチュエータの室内で発生した圧力を微小流体ネットワークに進入させることができる。
廃棄物室
廃棄物室Ｗｉは、ネットワーク３０４内部における液体の操作（例えば、移動及び／又は混合）の結果生ずる無駄な（例えば、溢れた）液体を収容することができる。通例、各廃棄物室Ｗｉには、空気ベントが付随しており、液体によって変位され室に入った気体を発散させる。
処理領域
ネットワーク３０４の第１処理領域Ｂ１は、ポリヌクレオチドを集中させ、サンプルのインヒビタから分離させる構成要素とすることができる。処理領域Ｂ１は、カートリッジ２００の処理領域２２０のように構成し動作させることができる。実施形態によっては、第１処理領域Ｂ１が保持部材（例えば、多数の粒子（例えば、微小球体又はビーズ）、多孔性部材、多数の壁）を含む場合もあり、保持部材は、処理領域２２０について説明したように、１つ以上の受容体によって少なくとも１つの表面が改質されている。例えば、受容体は、１つ以上のポリアミド（例えば、ポリ−Ｌ−リシン、ポリ−Ｄ−リシン、ポリ−ＤＬ−オルニシンのようなポリカチオン・ポリアミド）、又はポリエチレンイミンを含むことができる。実施形態によっては、保持部材の粒子を溶解室３０２内に配することができ、サンプル材料と共に処理領域Ｂ１に移動させることができる。
第２処理領域Ｂ２は、１つ以上のポリヌクレオチドの存在を判定するために、材料（例えば、サンプル材料）を化合物（例えば、試薬）と合体させる構成要素とすることができる。実施形態によっては、化合物が１つ以上のＰＣＲ試薬（例えば、プライマ、制御プラスミド、及びポリメラーゼ酵素）を含む場合がある。
凍結乾燥粒子
実施形態によっては、１つ以上のポリヌクレオチドの存在を判定するために化合物は、１つ以上の凍結乾燥粒子（例えば、ペレット）として、Ｂ２のような処理領域内に蓄積することができる。粒子は、一般に、室温（例えば、約２０゜Ｃ）で少なくとも約６カ月（例えば、少なくとも約１２カ月）の保管寿命を有する。第２処理領域Ｂ２に入った液体は、凍結乾燥化合物を溶解（例えば、復元）する。
通例、処理領域Ｂ２の凍結乾燥粒子は、平均体積が約５マイクロリットル以下（例えば、約４マイクロリットル以下、約３マイクロリットル以下、約２マイクロリットル以下）である。実施形態によっては、処理領域Ｂ２の凍結乾燥粒子は、平均直径が約４ｍｍ以下（例えば、約３ｍｍ以下、約２ｍｍ以下）である。実施形態の一例では、凍結乾燥粒子の平均体積は、約２マイクロリットルであり、平均直径は約１．３５ｍｍである。別の実施形態では、凍結乾燥粒子の直径は約５ｍｍ以下（例えば、約２．５ｍｍ以下、約１．７５ｍｍ以下）である。
１つ以上のポリヌクレオチドの存在を判定する凍結乾燥粒子は、通例、多数の化合物を含む。実施形態によっては、凍結乾燥粒子は、ポリヌクレオチドの存在を判定するため及び／又はポリヌクレオチドの濃度を高めるために反応において用いられる１つ以上の化合物を含む。例えば、凍結乾燥粒子は、ＰＣＲによる等で、ポリヌクレオチドを増幅する１つ以上の酵素を含むことができる。
凍結乾燥粒子の例には、グループＢストレプトコッカス（ＧＢＳ）バクテリアと関連のあるポリヌクレオチドの増幅のための試薬の例が含まれる。実施形態によっては、凍結乾燥粒子は、１つ以上のクリオプロテクタント、１つ以上の塩、１つ以上のプライマ（例えば、ＧＢＳプライマＦ及び／又はＧＢＳプライマＲ）、１つ以上のプローブ（例えば、ＧＢＳプローブ−ＦＡＭ）、１つ以上の内部制御プラスミド、１つ以上の特定性対照(specificity control)（例えば、ＧＢＳのＰＣＲに対する対照のようなストレプトコッカス・ニューモニエＤＮＡ(Streptococcus pneumoniae DNA）、１つ以上のＰＣＲ試薬（例えば、ｄＮＴＰ及び／又はｄＵＴＰ）、１つ以上の阻止(blocking)又は充填剤（例えば、非特定蛋白質（例えば、ボビン・セラム・アルブミン（ＢＳＡ：bovine serum albumin）、ＲＮＡｓｅＡ、又はゼラチン）、及びポリメラーゼ（例えば、グリセロールがないタク・ポリメラーゼ(Taq Polymerase)）が含まれる。勿論、その他の成分（例えば、その他のプリマ及び／又は特定性対照）も、その他のポリヌクレオチドの増幅のために用いることができる。
クリオプロテクタント(Cryoprotectant)は、一般に、凍結乾燥粒子の安定性を高めるのに役立ち、粒子の他の化合物に対する損傷を防止するのに役立つ（例えば、粒子の調合及び／又は保管中に酵素の変性を防止することによって）。実施形態によっては、クリオプロテクタントが１つ以上の糖（例えば、１つ以上のディサッカライド(dissacharides)（例えば、トレハローゼ(trehalose)、メリジトーゼ(melizitose)、ラフィノーゼ(raffinose))及び／又は１つ以上のポリ・アルコール（例えば、マニトール(mannitol)、ソルビトール(sorbitol)を含む場合がある。
凍結乾燥粒子は、所望通りに調合することができる。凍結乾燥粒子を作る方法は、粒子及びクリオプロテクタント（例えば、糖又はポリ・アルコール）の試薬の溶液を形成することを含む。通例、凍結乾燥粒子の化合物を溶剤（例えば、水）と合体させて溶液を作ることができ、次いで、この溶液を冷却した疎水面（例えば、ダイアモンド膜又はポリテトラフルオルエチレン面）上に配することができる（例えば、１滴ずつ、ピペットによる等での離散分取（例えば、液滴））。一般に、表面の温度は、極低温剤の冷却槽を直下で使用する等によって、液体窒素の温度（例えば、約−１５０゜Ｆ以下、約−２００゜Ｆ以下、約−２７５゜Ｆ以下）付近まで低下させることができる。溶液は、極低温剤に接触せずに分与することができる。溶液は、離散粒子のように凍結する。凍結粒子を、通例凍結したままで、ペレットから溶液を除去する（例えば、昇華によって）のに十分な圧力及び時間だけ、真空状態に置くことができる。このような方法は、国際特許出願公開第ＷＯ２００６／１１９２８０号に更に記載されている。その内容は、ここで引用したことにより、本願にも含まれるものとする。
一般に、粒子を作る元の溶液における化合物の濃度は、微小流体カートリッジにおいて復元するときよりも高くすることができる。通例、溶液の濃度の復元した濃度に対する比率は、少なくとも約３（例えば、少なくとも約４．５）とすることができる。実施形態によっては、この比率が約６である可能性もある。
ＧＢＳの存在を示すポリヌクレオチドの増幅に使用するための凍結乾燥ペレットを調合するための溶液の一例は、クリオプロテクタント（例えば、乾燥パウダのような１２０ｍｇのトレハローゼ）、緩衝溶液（例えば、ｐＨ８．４の１Ｍトリス、２．５Ｍ ＫＣｌ、及び２００ｍＧのＭｇＣｌ２の溶液４８マイクロリットル）、第１プライマ（例えば、１．９２マイクロリットルの５００マイクロモラーＧＢＳプライマＦ（インヴィトロゲン(Invitrogen)））、第２プライマ（例えば、１．９２マイクロリットルの５００マイクロモラーＧＢＳプライマＲ（インヴィトロゲン））、プローブ（例えば、１．９２マイクロリットルの２５０マイクロモラーＧＢＳプローブ−ＦＡＭ（ＩＤＴ／Biosearch Technologies（バイオサーチ・テクノロジ社））、対照プローブ（例えば、１．９２マイクロリットルの２５０マイクロモラー・カル・オレンジ(Cal Orange)５６０（Biosearch Technologies（バイオサーチ・テクノロジ社））、テンプレート・プラスミド（例えば、０．６マイクロリットルのマイクロリットル当たり１０５コピーのプラスミドの溶液）、特定性対照（例えば、１．２マイクロリットルのマイクロリットル当たり１０ナノグラムのストレプトコッカス・ニューモニエＤＮＡ（ＡＴＣＣ）の溶液（例えば、マイクロリットル当たり約５，０００，０００コピー））、ＰＣＲ試薬（例えば、４．８マイクロリットルのｄＮＴＰ（中心）の１００ミリモラー溶液）及び４マイクロリットルのｄＵＴＰ（中心）の２０ミリモラー溶液、充填剤（例えば、２４マイクロリットルのＢＳＡ（インヴィトロゲン）のミリリットル当たり５０ミリグラムの溶液）、ポリメラーゼ（例えば、６０マイクロリットルのグリセロールがないタク・ポリメラーゼ（インヴィトロゲン／エッペンドルフ）のマイクロリットル当たり５Ｕの溶液）、並びに約４００マイクロリットルの溶液を作るための溶剤（例えば、水）を組み合わせることによって作ることができる。前述のように、この溶液の約２マイクロリットル毎の約２００の標本を凍結し、脱溶媒して、２００個のペレットを作ることができる。復元すると、２００の粒子がＰＣＲ試薬溶液を作り、全体積は約２．４ミリリットルとなる。
試薬リザーバ
図１４に見られるように、試薬リザーバＲｉは、使用する準備ができるまで、ネットワーク３０４から分離した液体試薬（例えば、水、緩衝溶液、水酸化溶液）を保持するように構成することができる。リザーバＲ１は、液体を保持するための封止空間３３０を規定するエンクロージャ３２９を含む。各空間３３０は、エンクロージャ３２９の下壁によって、試薬ポートＲＰｉ及びネットワーク３０４から分離することができる。キャッピング材３４１（例えば、積層体、接着剤、又はポリマ層）でエンクロージャの上壁を覆ってもよい。
エンクロージャ３２９の一部は、各エンクロージャの下壁３３３に向かって方向付けられた作動メカニズム（例えば、穿孔部材３３１）として形成することができる。カートリッジ３００を用いることができるとき、穿孔部材３３１を押下することによって試薬リザーバＲｉを作動させて、壁３３３を穿刺することができる。穿孔部材３３１は、ユーザによって（例えば、親指で）、又はカートリッジ３００を動作させるために用いられるオペレーティング・システムによって押下することができる。
壁３３３は、通例、切り裂く又は穿孔することができる低透湿率を有する材料（例えば、アクラー(Aclar)、メタライズ（例えば、アルミニウム）積層体、プラスチック、又は箔積層体）で形成することができる。例えば、リザーバは約２００マイクロリットルまで保持することができる。穿孔部材３３１は、その体積の一部（例えば、約２５％まで）を占めてもよい。塩基の水酸化ナトリウムのような腐食性試薬と接触する可能性があるブリスタ内部の積層体の材料は、６から１２カ月の露出の後であっても、腐食してはならない。
一般に、リザーバＲｉは、所望通りに形成し充填することができる。例えば、エンクロージャの上壁を下壁３３３に封止することができる（例えば、接着及び／又は熱封止）。例えば、穿孔部材３３１の下端にある開口によって、液体をリザーバに導入することができる。充填の後、（例えば、局在的加熱による熱封止、又は封止材（例えば、キャッピング材料３４１）の被着によって開口を封止することができる）。
壁３３３を穿刺することができると、リザーバからの流体はネットワーク３３３に入る。例えば、図１４及び図１５に見られるように、リザーバＲ２からの液体は、ポートＲＰ２を通ってネットワーク３０４に入り、チャネルＣ２に沿って進む。ゲートＧ３は、液体がチャネルＣ８に沿って通過するのを防止する。過剰な液体がチャネルＣ７に沿って通過して、廃棄物室Ｗ２に入る。リザーバＲ２からの液体の後端縁が疎水ベントＨ２を通過するときに、リザーバ内に発生した圧力を発散させて、液体のこれ以上の運動を停止させることができる。その結果、ネットワーク３０４は、合流点Ｊ１と合流点Ｊ２との間にあるチャネルＣ２の容積によって規定される体積を有する液体試薬の標本を受け取る。アクチュエータＰ１を作動させることができると、この試薬の標本をネットワーク３０４内部で更に移動させることができる。試薬リザーバＲ１、Ｒ３、及びＲ４を、対応するチャネル、疎水ベント、及びアクチュエータと関連付けることができる。
図示の構成では、試薬リザーバＲ１は、通例、処理領域Ｂ１内部に保持されているポリヌクレオチドを放出するために放出液（例えば、カートリッジ２００について先に述べたような水酸化溶液）を保持する。試薬リザーバＲ２は、通例、ポリヌクレオチドを放出する前に、処理領域Ｂ１から保持しない化合物（例えば、インヒビタ）を除去するために洗浄液（例えば、カートリッジ２００について先に述べたような緩衝溶液）を保持する。試薬リザーバＲ３は、通例、中和緩衝液（例えば、ｐＨ８．０の２５〜５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液）を保持する。試薬リザーバＲ４は、通例、脱イオン水を保持する。
リザーバは、当該リザーバの壁に穿孔部材が形成されているように示したが、別の構成も可能である。例えば、実施形態によっては、リザーバが針状の穿孔部材を含み、これがリザーバの上壁を貫通して、リザーバの下壁に向かって封止空間内に達することもある。リザーバの上壁は、針状穿孔部材において（例えば、接着剤、エポキシによって）封止することができる。使用中に、上壁を押下して、穿孔部材を押し進めて下壁を貫通させ、封止空間の中にある液体を微小流体ネットワークに進入させる。
リザーバは、作動メカニズム（例えば、穿孔部材）を含むように説明したが、別の構成も可能である。例えば、実施形態によっては、リザーバの封止空間の下壁は、微小流体ネットワークへの開口の上に被さる弱化部分を含むこともある。開口に被さる下壁の材料（例えば、積層体、ポリマ膜、又は箔）は、封止空間内部にある液体の逸失を防止する程度に厚いが、内部の液体に圧力を加えたときに避ける程度に薄くすることができる。通例、開口を覆う材料は、隣接する材料よりも薄くすることができる。あるいは、又は加えて、下壁の周りの材料と比較して、弱化した材料を比較的支持しないでおくことにより、この材料を形成することもできる。
リザーバは、封止空間の壁によって部分的に形成された封止空間を有するように説明したが、別の構成も可能である。例えば、図２０Ａを参照すると、リザーバは、プランジャ状の作動メカニズム（例えば、穿孔部材３４２）と、上層及び下層３４４、３４５をそれぞれ有する（例えば、上下 積層体層）を有するガスケット状封止空間３４３を含む。液体は、上層と下層との間に封止することができる。封止空間は、支持構造３４６（例えば、ドーナツ状ガスケット）によって包囲することができ、支持構造は、その上下周面において封止空間を支持する。
図２０Ｂを参照すると、穿孔部材３４２が示されており、穿孔部材３４２が上下層双方を穿孔し、液体を微小流体ネットワークと連通させるまで押下している。プランジャに隣接するベント３４６が、穿孔部材と封止空間の上層との間に取り込まれた気体を、微小流体ネットワークの中に押し込むことなく、逃がすことができる。
図２０Ｃを参照すると、穿孔部材３４２を最大限作動させた場合が示されている。穿孔部材の一部が、液体の対応する体積を封止空間から変位させ、所定の体積の液体を微小流体カートリッジに導入する。
リザーバは、穿孔部材に対して固定とすることができる封止空間を有するように説明したが、別の構成も可能である。例えば、図２１Ａは、封止空間３４７を有するリザーバを示す。封止空間３４７は、作動メカニズムに対して固着（例えば、これと一体化）することができる。作動メカニズムは、可動部材３４８（例えば、プランジャ）と、封止空間に対して固定とすることができる穿孔部材支持部３５０によって支持されている穿孔部材３４９とを有する。通例、封止空間は、可動部材内部の空洞と、封止空間内に液体を封止する下壁３５１とによって規定することができる。穿孔部材は、可動部材を押下することができるときに、下壁を裂くように構成することができる。穿孔部材支持部は、可動部材の空洞に対して全体的に相補的な形状を有する。穿孔部材支持部は、微小流体ネットワークに接続されているチャネル３５２を含み、密閉空間から放出した流体を、微小流体ネットワークに進入させる。
図２１Ｂを参照すると、可動部材が押下されており、穿孔部材が丁度封止空間の下層を裂いたところとなっている。図２１Ｃを参照すると、リザーバは穿孔部材及び穿孔部材支持部上に最大に押下されている。リザーバから変位させられる流体の体積は、一般に、密閉空間に入る穿孔部材支持部の体積に対応する。チャネル３５３によって、可動部材が変位させた空気を排出させる。
リザーバは、当該リザーバの何らかの部分に対して固着することができる穿孔部材を有するように説明したが、別の構成も可能である。例えば、図２２を参照すると、リザーバは、当該リザーバに対して固着しないことが可能な作動メカニズム３５４（例えば、針状穿孔部材のような穿孔部材）を含む。リザーバの封止空間３５５は、上壁３５６によって規定することができ、内部に微小流体ネットワークを規定することができる基板３６１の一部を貫通するチャネル３５７を含む。封止空間の下壁３５８が、封止空間を微小流体ネットワークのチャネル３５９から分離する。穿孔部材は、封止空間のチャネル３５７を占有し、穿孔部材の穿孔先端３６０が下壁３５８に対抗して留まるようになっている。リザーバの上壁３５６を押下すると、穿孔部材３５４が下壁を貫通し、封止空間内にある液体を微小流体ネットワークの中に押し込むことになる。
別の例として、図２３Ａ及び図２３Ｂは、作動メカニズム（例えば、穿孔部材）を含むリザーバを示す。この作動メカニズムは、初期状態ではリザーバの上壁の内部に固着することができるが、リザーバの作動時に上壁から少なくとも部分的に分離する。
更に別の例として、図２４Ａ及び図２４Ｂは、穿孔部材３６４を含むリザーバを示す。穿孔部材３６４は、初期状態ではリザーバの上壁３６６の内部３６５に固着することができるが、リザーバの作動時に実質的に上壁から分離する（例えば、完全に分離する）。
リザーバについて、密閉空間を有し、これをリザーバの一部に固定又はそうでなければ一体化することができるように説明したが、別の構成も可能である。例えば、図２５を参照すると、リザーバは、外壁３６８によって規定されたカプセル状密閉空間３６７を含む。外壁は、全体的に、低い透湿率を有する材料で形成することができる。また、リザーバは可動部材３６９を有する作動メカニズムも含む。可動部材３６９は穿孔部材３７０を有し、これが密閉空間を穿孔して中にある液体を放出する。液体はチャネル３７２に沿って通過し、微小流体ネットワークに至る。チャネル３７１は、他の場合では可動部材に取り込まれる気体（例えば、空気）を排出させる。
リザーバについて、微小流体ネットワークへの入口を全体的に覆うように説明したが、別の構成も可能である。例えば、図２６を参照すると、リザーバは、内部に液体を蓄積することができる密閉空間３７３と、微小流体ネットワークに入口３７６に接続されている接続部３７４とを含む。密閉空間３７３及び接続部３７４は、切り裂き可能なシール３７５（例えば、弱いシール）によって分離することができる。一般に、切り裂き可能なシール３７５は、液体又は蒸気が密閉空間から出るのを防止する。しかしながら、液体に圧力を加えるときに（例えば、密閉空間の壁３７７を押下することによって）、切り裂き可能シール３７５が裂けて、液体が弱いシールを通過して接続部に達し、更に微小流体ネットワーク３７８に入ることができる。
穿孔部材を有するリザーバの更に別の実施形態を図２７Ａに示す。これは、外側シェル２７０３と、穿孔エレメント２７０４とを有するリザーバ２７０１を示し、双方とも同じ材料片で作ることができる。このような合体したシェル及び穿孔エレメントは、当業者には既知の多くのプロセスから形成することができる。特に好ましいプロセスは、真空熱形成及び射出成型とすることができる。穿孔エレメント２７０４は、全体的に円錐形状とすることができ、頂角がメンブレーン２７０２に隣接し、その頂角は０．０４０”を超過しないことが好ましい。外側シェルを押下することができるときに、穿孔エレメントは、メンブレーン２７０２を穿刺してリザーバ２７０１から液体を放出する。代表的な寸法を図２７Ａに示す。リザーバは、上面を水平にすることができ、平坦な保護片２７０５が穿孔部材２７０４の円錐形の底面を覆うように組み立てるとよい。
穿孔部材を有するリザーバの更に別の実施形態を図２７Ｂに示す。これは、単体外側シェル２７１２及び穿孔エレメント２７１４を有するリザーバ２７１１を示す。このような合体したシェル及び穿孔エレメントは、当業者には既知の多くのプロセスから形成することができる。特に好ましいプロセスは、真空熱形成及び射出成型とすることができる。穿孔エレメント２７１４は、全体的に円錐台形状とすることができ、その狭い辺がメンブレーン２７１３に隣接する。あるいは、穿孔エレメント２７１４は、数個の別個の穿孔エレメントを備え、円錐状空間内に配置することもできる。このような穿孔エレメントが４つあることができ、多数のエレメントがあることができることが好ましい。
尚、図２７Ａ及び図２７Ｂにインチ単位の十進量で示すリザーバの寸法、穿孔エレメント、シェル、及び成型品は、一例であることは言うまでもない。特に、寸法は、シェルがそれ自体の重量で潰れることがなく、通例、カートリッジの動作中に必要となったときに、穿孔部材の押下を妨げる程強くはないようにすることができる。
更に、種々の実施形態の材料も、カートリッジの保管寿命が約１年となるように選択することができる。これによって、種々の材料の厚さは、これらが、拡散のような手段によって、所望の保管寿命期間中にその内部に収容する液体体積の１０％の消失を阻止するようにすることができる。
好ましくは、リザーバの容積は、シェルを押下する前において、約１５０μｌとすることができる。シェルを押下したときでは、容積は、その元の容積の約半分に変形できることが好ましい。
尚、ブリスタ・パックに液体試薬を完全に充填し、気泡のための空間が残っていないと、ブリスタには、好ましいよりもかなり大きな力を加えることが必要となる。したがって、ブリスタは、通例、その容積の約８０〜９５％まで充填し、空気のために約５〜２０％、通例では、１０〜１５％の容積を確保しておく。つまり、一実施形態では、全容積が２００μｌのブリスタに１７０ｍｌの液体を充填する。
溶解室
図１４Ａ及び図１４Ｂに示したような溶解室３０２の一例は、タワー型の外形で示されており、微小流体カートリッジ３００の面から突出している。溶解室３０２は、主要溶解室３０６と廃棄物室３０８とに分割することができる。一実施形態では、主要溶解室及び廃棄物室３０６、３０８は、互いに分離されているので、材料はこれらの室の一方から他方の室に通り抜け、ネットワーク３０４の少なくとも一部を通過することはできない。主要溶解室３０６は、サンプルを室３０６に導入するサンプル入力ポートＳＰ１、室３０６をネットワーク３０４に接続するサンプル出力ポートＳＰ２、及びここに記載するように室３０６内部でサンプル材料と相互作用する凍結乾燥試薬ＬＰを含む。ポートＳＰ２は、図１４Ａでは、室３０２の底面にあるように示されている。図１５Ｂは、微小流体ネットワーク３０４の残りに対するＳＰ２の位置を示す。入力ポートＳＰ１は、材料（例えば、サンプル材料及び気体）を室３０６に進入させるが材料がポートＳＰ１を通って室３０８から出ることは制限する（例えば、防止する）一方向弁を含む。通例、ポートＳＰ１は、気密封止を形成するためにサンプル入力デバイス（例えば、シリンジ）と嵌合するように構成されている取付具（例えば、ルアー取付具(Luer fitting)）を含む。主要室３０６は、通例、約５ミリリットル以下（例えば、約４ミリリットル以下）の容積を有する。使用前に、主要室３０６は、通例、気体（例えば、空気）で充填することができる。
廃棄物室３０８は、液体が室３０８にネットワーク３０４から入ることができる廃棄物部Ｗ６と、室３０８に入る液体によって変位する気体が出ていくことができるベント３１０とを含む。
溶解試薬粒子
溶解室３０２の乾燥凍結試薬粒子ＬＰは、細胞からポリヌクレオチドを放出する（例えば、細胞を溶解することによって）ように構成されている１つ以上の化合物（例えば、試薬）を含む。例えば、粒子ＬＰは、蛋白質（例えば、プロテイナーゼ、プロテーゼ（例えば、プロナーゼ）、トリプシン、プロテイナーゼＫ、ファージ・リティック酵素（例えば、PlyGBS)、リゾジーム（例えば、ReadyLyseのような改質リゾジーム）、細胞特定酵素（例えば、グループＢストリプトコッチを溶解するためのミュタノリシン(mutanolysin)）を減少させる（例えば、変性させる）ように構成されている１つ以上の酵素を含むことができる。
実施形態によっては、粒子ＬＰは、代わりに又は加えて、インヒビタに比較してポリヌクレオチドを保持する成分を含むこともある。例えば、粒子ＬＰは、カートリッジ２００の処理室について先に述べたように、受容体で表面を改質した多数の粒子２１８を含むことができる。粒子ＬＰは、表面改質粒子上の部位を結合するために、判定すべきポリヌクレオチドと競合する可能性があるポリヌクレオチドを減少させる酵素を含むことができる。例えば、判定すべきＤＮＡと競合する可能性があるＲＮＡを減少させるには、粒子ＬＰはＲＮＡａｓｅ（例えば、ＲＮＡｓｅＡ ＩＳＣ ＢｉｏＥｘｐｒｅｓｓ（Ａｍｒｅｓｃｏ））のような酵素を含むとよい。
実施形態の一例では、粒子ＬＰは、クリオプロテカント、インヒビタと比較してポリヌクレオチドを保持するように受容体で改質した粒子、及び１つ以上の酵素を含む。
通例、粒子ＬＰの平均体積は、約３５マイクロリットル以下（例えば、約２７．５マイクロリットル以下、約２５マイクロリットル以下、約２０マイクロリットル以下）である。実施形態によっては、粒子ＬＰの平均直径が、約８ｍｍ以下（例えば、約５ｍｍ以下、約４ｍｍ以下）である場合もある。実施形態の一例では、凍結乾燥粒子はの平均体積は約２０マイクロリットルであり、平均直径は約３．５ｍｍである。
粒子ＬＰは、所望通りに調合することができる。通例、他の試薬粒子について先に述べたように、クリオプロテクタント及び冷却した疎水面を用いて、粒子を調合する。例えば、粒子ＬＰを調合するための溶液は、約２０ミリリットル作るためには、クリオプロテクタント（例えば、６グラムのトレハローゼ）、受容体で改質した複数の粒子（例えば、約２ミリリットルのポリ−Ｄ−リシン受容体を有するカルボキシル改質粒子の懸濁液）、プロテーゼ（例えば、約４００ミリグラムのプロナーゼ）、ＲＮＡａｓｅ（例えば、約３０ミリグラムのＲＮＡｓｅＡ（ミリグラム当たり１２０Ｕの活量）、ペプチドグリカンを消化する酵素（例えば、ReadyLyse（例えば、１６０マイクロリットルのReadyLyseのマイクロリットル当たり３０，０００Ｕの溶液））、細胞特定酵素（例えば、ミュタノリシン（例えば、２００マイクロリットルのミュタノリシンのマイクロリットル当たり５０Ｕの溶液）、及び溶剤（例えば、水）を組み合わせることによって調合することができる。この溶液の約２０マイクロリットル毎の約１，０００個の標本を、前述のように、凍結しそして脱溶剤して、１，０００個のペレットを作る。復元したとき、ペレットは、通例、合計約２００ミリリットルの溶液を作るために用いることができる。
微小流体カートリッジの動作例
使用中、カートリッジ３００の種々の構成要素は、次のように動作することができる。ネットワーク３０４の弁Ｖｉ及び弁Ｖｉ’は、開放状態に構成することができる。ネットワーク３０４のゲートＧｉ及び混合ゲートＭＧｉは、閉鎖状態に構成することができる。試薬ポートＲ１〜Ｒ４は、例えば、機械的な力を加えることによって押下して、先に説明したように、液体試薬をネットワーク３０４に導入することができる。サンプルは、ポートＳＰ１を通じて溶解室３０２に導入し、主要溶解室３０６内において凍結乾燥粒子ＬＰと合体することができる。通例、サンプルは、粒子（例えば、細胞）と緩衝溶液との組み合わせを含む。例えば、サンプルの一例は、約２部全血液(2 parts whole blood)から３約部緩衝溶液(3 about parts buffer solution)（例えば、ｐＨ８．０の２０ｍＭトリス、１ｍＭのＥＤＴＡ、及び１％ＳＤＳの溶液）を含む。別のサンプル例は、グループＢストレプトコッチ及び緩衝溶液（例えば、ｐＨ８．０の２０ｍＭのトリス、１ｍＭのＥＤＴＡ、及び１％トリトン(Triton)Ｘ−１００の溶液）を含む。
一般に、導入するサンプルの体積は、主要溶解室３０６の全容積よりも小さくすることができる。例えば、サンプルの体積は、室３０６の全容積の約５０％以下（例えば、約３５％以下、約３０％以下）とするとよい。典型的なサンプルは、体積が約３ミリリットル以下（例えば、約１．５ミリリットル以下）である。一般に、ある体積の気体（例えば、空気）が、サンプルと共に主要室３０６に導入される可能性がある。通例、導入される気体の体積は、室３０６の全容積の約５０％以下（例えば、約３５％以下、約３０％以下）とすることができる。サンプル及び気体の体積が合わさって、室３０６の中に既に入っている気体を加圧する。ポートＳＰ１の弁３０７は、気体が室３０６から出るのを防止する。ゲートＧ３、Ｇ４、Ｇ８、及びＧ１０は閉鎖状態にあるので、加圧サンプルがポートＳＰ２を通ってネットワーク３０４に入るのを防止することができる。
サンプルは室３０６において粒子ＬＰを溶解する。復元された溶解試薬（例えば、ReadyLyse、ミュタノリシン）がサンプルの細胞を溶解し始め、ポリヌクレオチドを放出する。その他の試薬（例えば、プロナーゼのようなプロテーゼ酵素）がサンプルの中にあるインヒビタ（例えば、蛋白質）を減少又は変性させ始める。サンプルからのポリヌクレオチドが、粒子ＬＰから放出された粒子２１８の受容体と連合（例えば、結合）し始める。通例、室３０６内では、溶解が行われている間、サンプルをある時間期間（例えば、約１５分以下、約１０分以下、約７分以下）加熱する（例えば、少なくとも約５０゜Ｃまで、少なくとも約６０゜Ｃまで）ことができる。実施形態によっては、光エネルギを用いて、少なくとも部分的に、溶解室３０６の内容物を加熱することができる。例えば、カートリッジ３００を動作させるために用いられる動作システムは、室３０６と熱的及び／又は光学的に接触するように配置した光源３９９（例えば、主に赤外線領域の光を放出するランプ）を含むことができる。このような光源は、ヒータ・モジュール２０２０、図７、参照番号２０４６と共に示したものとすることができる。室３０６は、室３０６の内部におけるサンプルの温度を監視するために用いる温度センサＴＳを含む。ランプ出力は、センサＴＳによって決定した温度に基づいて、増減することができる。
カートリッジ３００の動作を続けると、Ｇ２を作動させて（例えば、開放する）、主要溶解室３０６のポートＳＰ２と溶解廃棄物室３０８のポートＷ６との間に経路を設ける。経路は、チャネルＣ９、チャネルＣ８に沿って延び、処理領域Ｂ１を貫通し、チャネルＣ１１に至る。室３０６内の圧力が、溶解サンプル材料（ライセート、粒子２１８に結合したポリヌクレオチド、及びその他のサンプル成分を含有する）を通路に沿って送り出す。粒子２１８（ポリヌクレオチドを含む）を処理領域Ｂ１内に保持する（例えば、フィルタによって）ことができ、一方サンプルの液体及びその他の成分は廃棄物室３０８に流入する。ある時間期間の後（例えば、約２分及び約５分の間）、ゲートＧ１を開放することによって溶解室３０６内の圧力を発散させて、ポートＳＰ２及びＷ６の間に第２経路を形成することができる。二重弁Ｖ１’及びＶ８’を閉鎖して、溶解室３０２をネットワーク３０４から分離することができる。
カートリッジ３００の動作は、続いて、ポンプＰ１を作動させ、ゲートＧ２、Ｇ３、及びＧ９を開放する。ポンプＰ１は、チャネルＣ２の中にある洗浄液を合流点Ｊ１の下流に処理領域Ｂ１を通って、廃棄物室Ｗ５まで送り込む。洗浄液は、インヒビタ、及び粒子２１８によって保持されないその他の化合物を、処理領域Ｂ１から除去する。洗浄液の後端縁（例えば、上流側界面）が疎水ベントＨ１４を通過したときに、アクチュエータＰ１からの圧力がネットワーク３０４から発散し、液体のそれ以上の運動を停止させる。二重弁Ｖ２’及びＶ９’を閉鎖することができる。
動作は続いて、ポンプＰ２を作動させ、ゲートＧ６、Ｇ４、及びＧ８を開放して、放出液を試薬リザーバＲ１から処理領域Ｂ１に移動させ、粒子２１８と接触させる。空気ベントＡＶ１は、放出液の移動に先だって、圧力を発散させる。疎水ベントＨ６は、放出液の後端縁の後で圧力を発散させ、放出液のそれ以上の運動を停止させる。二重弁Ｖ６’及びＶ１０’を閉鎖することができる。
動作は続いて、処理領域Ｂ１を加熱して（例えば、粒子２１８を加熱することによって）、粒子２１８からポリヌクレオチドを放出する。粒子は、カートリッジ２００について先に説明したように、加熱することができる。通例、放出液は、約１５ｍＭの水酸化物（例えば、ＮａＯＨ溶液）を含み、粒子を約７０゜Ｃまで約２分加熱すると、粒子２１８からポリヌクレオチドを放出することができる。
動作は続いて、ポンプＰ３を作動させ、ゲートＧ５及びＧ１０を開放して、放出液を処理領域Ｂ１から下流に移動させる。空気ベントＡＶ２が、放出液の下流側の気体圧力を発散し、液体がチャネルＣ１６に流入できるようにする。疎水ベントＨ８は、放出液の上流から圧力を発散して、それ以上の移動を停止させる。二重弁Ｖ１１’及び弁Ｖ１４を閉鎖することができる。
図１９Ａから図１９Ｄを参照すると、粒子２１８から放出されたポリヌクレオチドを含む放出液の一部と、試薬リザーバＲ３からの中和緩衝液とを混合するために、混合ゲートＭＧ１１を用いることができる。図１９Ａは、試薬リザーバＲ３を押下して中和緩衝液をネットワーク３０４に導入する前における混合ゲートＭＧ１１１領域を示す。図１９Ｂは、中和緩衝液をチャネルＣ１３及びＣ１２に導入した後における混合ゲートＭＧ１１を示す。二重弁Ｖ１３’を閉鎖すると、ネットワーク３０４を試薬リザーバＲ３から分離することができる。二重弁Ｖ１２’を閉鎖すると、ネットワーク３０４を廃棄物室Ｗ３から分離することができる。中和緩衝液は、ゲートＭＧ１１のＴＲＳの質量体３２４の一方側と接触する。
図１９Ｃは、放出液をチャネルＣ１６内に移動させた後における混合ゲートＭＧ１１領域を示す。微小流体ネットワーク３０４の寸法（例えば、チャネルの寸法、及び疎水ベントＨ８の位置）は、チャネルＣ１６及びＣ１４の合流点Ｊ３及びＪ４の間に位置する放出液の一部が、放出ステップの間粒子２１８と接触する液体の体積にほぼ対応するように構成することができる。実施形態によっては、合流点Ｊ３及びＪ４の間に位置する液体の体積は、約５マイクロリットル未満（例えば、約４マイクロリットル以下、約２．５マイクロリットル以下）とすることができる。実施形態の一例では、合流点Ｊ３及びＪ４の間にある放出液の体積は、約１．７５マイクロリットルとすることができる。通例、合流点Ｊ３及びＪ４の間にある液体は、処理領域Ｂ１に入ったサンプルの中にあるポリヌクレオチドの内、少なくとも約５０％（少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％）のポリヌクレオチドを含む。弁Ｖ１４を閉鎖すると、ネットワーク３０４を空気ベントＡＶ２から分離することができる。
混合ゲートＭＧ１１を作動させる前に、合流点Ｊ４における放出液、及びチャネルＣ１３及びＣ１２の間にある合流点Ｊ６における中和緩衝液を、ＴＲＳの質量体３２４によって分離することができる（例えば、液体は、通例、ある体積の気体によって離間されない）。放出液及び中和緩衝液を合体させるには、ポンプＰ４並びにゲートＧ１２、Ｇ１３、及びＭＧ１１を作動させることができる。ポンプＰ４は、合流点Ｊ５及びＪ６の間にある中和液の体積、及び合流点Ｊ４及びＪ３の間にある放出液の体積を混合チャネルＣ１５（図１９Ｄ）の中に送り込む。ＴＲＳの質量体３２４は、通例、散乱及び／又は溶融して、２つの液体が合体することが可能になる。合体した液体は、下流側界面３３５（合流点Ｊ３によって形成された）と、上流側界面（合流点Ｊ５によって形成された）とを含む。これらの界面があるために、界面がない場合よりも効率の高い混合が可能となる（例えば、混合液の再循環）。図１９Ｄにおいて見られるように、混合は、通例、２つの液体の界面付近で開始する。混合チャネルＣ１５は、通例、チャネル内部にある合体した液体の全長と少なくともほぼ同じ長さ（例えば、少なくとも約２倍長い）とすることができる。
放出液と合体する中和緩衝液の体積は、合流点Ｊ５及びＪ６の間におけるチャネルの寸法によって決定することができる。通例、合体させる中和液の体積は、合体させる放出液の体積とほぼ同じとすることができる。実施形態によっては、合流点Ｊ５及びＪ６間に位置する液体の体積は、約５マイクロリットル未満（例えば、約４マイクロリットル以下、約２．５マイクロリットル以下）である。実施形態の一例では、合流点Ｊ５及びＪ６の間にある放出液の体積は、約２．２５マイクロリットルとすることができる（例えば、放出液及び中和緩衝液の総体積は約４マイクロリットルとすることができる）。
図１５Ａ、１５Ｂに戻り、合体した放出液及び中和緩衝液は、混合チャネルＣ１５に沿って移動し、チャネルＣ３２に流入する（空気ベントＡＶ８によって下流側で脱気させる）。運動は、合体した液体の上流側界面が疎水ベントＨ１１を通過するまで続く。疎水ベントＨ１１は、アクチュエータＰ４からの圧力を発散させて、合体した液体のそれ以上の運動を停止させる。
カートリッジ３００の動作を続けると、試薬リザーバＲ４からの、水中で第２処理領域Ｂ２にある凍結乾燥ＰＣＲ粒子を溶解するために、アクチュエータＰ５並びにゲートＧ１４、Ｇ１５、及びＧ１７を作動させることができる。疎水ベントＨ１０は、水の上流側にあるアクチュエータＰ５からの圧力を発散させて、それ以上の運動を停止させる。ＰＣＲ−試薬ペレットの溶解は、通例、約２分以下で（例えば、約１分以下で）行われる。弁Ｖ１７を閉鎖することができる。
カートリッジ３００の動作を続けると、凍結乾燥粒子の溶解化合物を処理領域Ｂ２からチャネルＣ３１に送り込むために、アクチュエータＰ６及びゲートＧ１６を作動させることができ、溶解した試薬が混合して、均質に溶解した乾燥凍結粒子溶液を形成する。アクチュエータＰ６は、溶液をチャネルＣ３５及びＣ３３の中に移動させる（空気ベントＡＶ５によって下流側で脱気させる）。疎水ベントＨ９は、溶液の上流側でアクチュエータＰ６が発生した圧力を発散させて、それ以上の運動を停止させる。弁Ｖ１８、Ｖ１９、Ｖ２０’、及びＶ２２’を閉鎖することができる。
カートリッジ３００の動作を続けると、ゲートＭＧ２０とゲートＧ２２との間にあるチャネル３２内にある中和放出液の一部と、ゲートＧ１８及びＭＧ２０の間にあるチャネルＣ３５内にある溶解凍結乾燥粒子溶液の一部とを合体（例えば、混合）するために、アクチュエータＰ７並びにゲートＧ１８、ＭＧ２０、及びＧ２２を作動させることができる。合体した液体は、混合チャネルＣ３７に沿って進み、検出領域Ｄ２に入る。空気ベントＡＶ３が、混合液の下流側で気体圧力を発散させる。合体した液体の上流側界面が疎水ベントＨ１３を通過するとき、アクチュエータＰ７からの圧力を発散させることができ、合体した液体は検出領域Ｄ２の中に位置することができる。
ＭＧ２とゲートＧ２３との間にある試薬リザーバＲ４からの水の一部を、ゲートＧ１９及びＭＧ２の間にあるチャネルＣ３３内にある溶解凍結乾燥粒子溶液の第２部分とを合体するために、アクチュエータＰ８並びにゲートＭＧ２、Ｇ２３、及びＧ１９を作動させることができる。合体した液体は、混合チャネルＣ４１に沿って進み、検出領域Ｄ１に入る。空気ベントＡＶ４が、合体した液体の下流側で気体圧力を発散させる。合体した液体の上流側界面が疎水ベントＨ１２を通過するとき、アクチュエータＰ８からの圧力を発散させることができ、合体した液体は検出領域Ｄ１の中に位置することができる。
カートリッジ３００の動作を続けると、検出領域Ｄ１をネットワーク３０４から分離するために、二重弁Ｖ２６’及びＶ２７’を閉鎖することができ、検出領域Ｄ２をネットワーク３０４から分離するために、二重弁Ｖ２４’及びＶ２５’を閉鎖することができる。各検出領域の内容物（検出領域Ｄ２内にあるサンプル・ポリヌクレオチドを含む中和放出液、溶解凍結乾燥粒子溶液からのＰＣＲ試薬、及び検出領域Ｄ１における溶解凍結乾燥粒子溶液からのＰＣＲ試薬を含み脱イオン水）に対して加熱及び冷却ステップを実施して、ポリヌクレオチド（検出領域Ｄ２にある場合）を増幅することができる。各検出領域の二重弁は、加熱の間、検出領域の内容物の気化を防止する。増幅したポリヌクレオチドは、通例、蛍光検出を用いて検出することができる。つまり、通例検出領域Ｄ１、Ｄ２の一方又は双方の上には、窓（例えば、図９におけるような）があり、検出器が窓の上に配置されたときに、反応混合における蛍光物質からの蛍光の検出が可能となる。
サンプルを処理する種々の段階を実行するカートリッジについて、ここでは全体的に平坦な外形を有するように示し説明したが、別の構成を用いることもでき、ここに記載する一体化システムと調和する。例えば、全体的に管状又は小瓶状の外形を有するカートリッジが、米国特許出願公開第２００６−０１６６２３３号に記載されている。その内容は、ここで引用したことにより、本願にも含まれるものとする。
実施例
以下の実施例は、例示であり、限定することは意図していない。
実施例１：ポリヌクレオチド処理装置
この非限定的な実施例では、図２８から図４０に示すように、装置、システム、微小流体カートリッジ、キット、方法、及びコンピュータ・プログラム生産物の種々の実施形態例について説明する。
例えば、図２８は、小型ベンチ・トップ・リアルタイム、ポリヌクレオチド分析システムとして動作することができる装置８００の図である。このようなシステムは、ポリヌクレオチドに対して、例えば、１つ以上の感染症の徴候を見つけるために患者からの検査サンプルに対して種々の検査を実行することができる。本装置は、例えば、医療環境から離れる前に患者を検査し所持する際に臨床要員を補助するために、臨床診断市場において用いるための、リアルタイム・ポリヌクレオチド分析システムとして機能することができる。装置８００は、例えば、表示出力８０２を有する筐体、ハンドル８０５を有する蓋８０４、及びバーコード・リーダ８０６を含むことができる。図２８及び図３６を参照すると、装置８００は、受容ベイ８０７も含むことができ、これを蓋８０４によって覆うことができる。種々の実施形態では、装置８００は、可搬型とすることができ、例えば、装置８００は、重量を約１０ｋｇとすることができ、幅約２５ｃｍ、奥行き約４０ｃｍ、高さ約３３ｃｍの寸法を有することができる。
装置８００は、図２９に示すサンプル・キット８１０と共に用いることができる。サンプル・キット８１０は、例えば、任意のラベル８１３（例えば、バーコード・ラベル）を有する微小流体カートリッジ８１２、任意のラベル８１５９例えば、バーコード・ラベル）を有するサンプル・コンテナ８１４、任意のフィルタ８１８、任意のピペット先端８２０、及び任意のシリンジ８２を含むことができる。図３０を参照すると、サンプル・キット８１０の１つ以上の構成要素（例えば、微小流体カートリッジ８１２）を、例えば、任意にアルゴン又は窒素のような不活性ガスを気密封止することができる、封止パウチ８２４の中に収めることができる。
図３１に示すように、微小流体カートリッジ８１２は、サンプル入口８２６、複数の自己穿孔可能なリザーバ８２８、リーシス・リザーバ８３０、廃棄物リザーバ８３２、任意のラベル８１３（例えば、バーコード）、及び位置合わせ部材８３６（例えば、面取りした角）を含むことができる。図３１及び図３６を参照すると、位置合わせ部材８３６は、装置８００における受容ベイ８０７の相補位置合わせ部材機構８０９と一致することができ、装置８００に挿入するときに、カートリッジ８１２の向きを決めやすくするために用いることができる。実施例によっては、微小流体カートリッジ８１２は、ヒータ／センサ・モジュール８４２におけるウェル８０７よりも多少小さくして（例えば、５０〜３００ミクロン、通例、２００〜３００ミクロン）、微小流体カートリッジ８１２の取付及び取り外しをし易くするように設計することができる。
図３２及び図３３を参照すると、微小流体カートリッジ８１２及び／又はサンプル・コンテナ８１４上のラベル、例えば、バーコード８１３及び８１５を、通例検査を行う前に、例えば、手作業で又はバーコード・リーダ８０６を用いることによってラベル・コードを入力することによって、装置８００によって記録することができる。
サンプルを検査する準備において、キット８１０からのピペット先端８２０をシリンジ８２２に取り付けることができ、サンプル・コンテナ８１４からシリンジ８２２の中にサンプルを引き込むことができる。図３４を参照すると、次に、サンプル入口８２６を通じて微小流体カートリッジ８１２のリーシス・リザーバ８３０にフィルタ８１８を取り付けることができ（例えば、サンプル入口８２６においてダックビル弁(duckbill valve)を有するルアー・ロックを用いて）、シリンジ８２２の内容物（例えば、サンプル／空気混合物）を、フィルタ８１８を通じて微小流体カートリッジ８１２に注入することができる。追加の空気（例えば、１〜３ｍＬ）をシリンジ８２２に引き込むことができ（図３５に示すように）、微小流体カートリッジ８１２を加圧できるようにする（例えば、周囲圧力に対して平方インチ（ｐｓｉ）当たり５〜５０ポンド、典型的には、周囲圧力に対して５〜２５ｐｓｉの間、更に典型的には１０〜１５ｐｓｉの間）。微小流体カートリッジ８１２は、緩衝液、試薬などを、例えば、リーシス・リザーバ８３０に、液体、固体、凍結乾燥試薬ペレット等の形態で収容することができる。微小流体カートリッジ８１２を揺り動かして、注入したサンプルを緩衝液、試薬等と混合することができる。
図３５を参照すると、微小流体カートリッジ８１２を加圧するには、シリンジ８２２及びフィルタ８１８を、追加の空気と共に用いることができる。微小流体カートリッジ８１２は、図３６に示すように、装置８００の受容ベイ８０７の中に配置することができ、微小流体カートリッジ８１２上の位置合わせ部材８３６と受容ベイ８０７の中にある相補的な位置合わせ部材８０９との間における相互作用のために、装置８００の受容ベイ８０７には１つの向きでなければ据え付けることができない。
図３７及び図３８に示すように、装置８００の蓋８０４を閉鎖すると、周囲の光をサンプル・ベイから遮断する役割を果たすことができる。加えて、蓋８０４を閉鎖すると、蓋の中に収容されている光学検出器を微小流体カートリッジ８１２に対して正しく位置付けることができる。また、装置の蓋８０４を閉鎖すると、圧力を微小流体カートリッジ８１２に加え、ウェル８０７における加熱／センサ・モジュール８４２との熱的接触を確保することができる。図３９及び図４０を参照すると、装置８００の加熱／センサ・モジュール８４２は、洗浄、保守、又は特定の微小流体カートリッジ８１２のための特別な加熱段階との交換のために、着脱可能とすることができる。
実施例２：ポリヌクレオチド処理装置
この非限定的な実施例では、装置、システム、微小流体カートリッジ、キット、方法、及びコンピュータ・プログラム生産物の種々の実施形態例、特に、方法及びコンピュータ・プログラム生産物の態様例に関する、実施例１に記載した装置８００を用いる種々の態様について説明する。
図２８から図４０を参照すると、装置８００は、制御ソフトウェアの形態としてコンピュータ・プログラム生産物を含む、又はこれと共に構成することができる。このソフトウェアは、分析に用いられておらず、装置８００を差し込んでユーザの入力を待つことができるときに、「レディ・モード」(READY MODE)（例えば、スタンバイ・モード）を装置に設けることができる。操作者は、ハンドル８０５を用いて蓋８０４を滑らせてその最大開放位置まで開くことができる。ソフトウェア及び装置８００は、表示出力８０２上に、蓋８０４が開いており、装置８００の準備ができていることを示すように構成することができる。ソフトウェア及び装置８００は、ハードウェア及び／又はソフトウェア自己検査を実行するように構成するとよい。ソフトウェア及び装置８００は、例えば、タッチ・スクリーン・インターフェースを用いることによって（例えば、表示出力８０２上の数字キーボードのキーに触れることによって）、バーコード・リーダ８０６によって、ＩＤバッジ上に見られるような、ユーザを表すバーコードを走査入力すること等により、ユーザにログインさせるために、ユーザＩＤ及びパスワード画面の入力を要求するように構成するとよい。
次いで、ユーザは微小流体カートリッジ８１２及びサンプル・コンテナ８１４を封止パウチ８２４から取り出すことができる。ソフトウェア及び装置８００は、いずれの検査を実行する前にも、図３２及び図３３におけるように、バーコード・リーダ８０６を用いて、微小流体カートリッジ８１２上のバーコード８１３及び／又はサンプル・コンテナ８１４上のバーコード８１５を走査入力することを要求するように構成するとよい。ソフトウェア及び装置８００は、核酸検査を実行する前に、バーコードに基づいて、適格性検査を実行するように構成するとよい（例えば、微小流体カートリッジ８１２及びサンプル・コンテナ８１４が同じ封止パウチ８２４に入っていたか否か、キット８１０の有効期限が過ぎていないか、キット８１０を、ソフトウェア及び装置８００等が行う特定の分析シーケンスと共に用いるように構成することができるか否か等を判定するため）。次に、表示出力８０２は、患者識別子のような、入力を要求する画面に進むことができる。また、装置８００は、バーコード・リーダ８０６を用いて、バーコード（例えば、患者に割り当てられて医療ＩＤブレスレット上にある）を走査することによって、患者情報を入力させてもよい。表示出力８０２は、例えば、既に実施した検査の結果、実施する検査についての選択肢等に関する情報を、ユーザに提供することができる。提供するとよい情報の例には、限定ではないが、検査判定（例えば、陽性／陰性結果）、内部制御結果（例えば、陽性及び／又は陰性）、及び／又は患者の結果(patient results)を含む。この実施例では、ユーザを促して、装置８００に、検査データを用いて、データを記録しプリンタ、記憶装置、又はコンピュータ等に出力するというような、追加のタスクを実行させるようにしてもよい。
ソフトウェア及び装置８００の種々の実施形態は、ユーザに１つ以上の任意の機能を実行させるように構成することができる（例えば、装置８００又はソフトウェアに対する調節）。任意の機能には、限定ではないが、ユーザ設定値の修正、ログアウト設定値の修正、システム・クロックの設定、表示設定値の修正、ＱＣ要件の修正、報告の好みの設定、取り付けたプリンタの環境設定、ネットワーク接続の環境設定、ネットワーク接続を通じたデータ送出、データ分析プロトコルの選択又は適応化等が含まれる。
種々の実施形態では、ソフトウェアは、ユーザ・インターフェース及びデバイス・ファームウェアを含むことができる。ユーザ・インターフェース・ソフトウェアは、ユーザとの相互作用の側面に対処することができ、限定ではないが、患者／サンプル情報の入力、検査進展の監視、エラー警告、検査結果の印刷、結果のデータベースへのアップロード、ソフトウェアの更新等が含まれる。デバイス・ファームウェアは、分析検査中装置８００を動作させることができ、検査とは関係ない包括部分と、実行する検査に特定的な部分を有することができる。検査特定部分（「プロトコル」）は、検査を遂行するために、微小流体動作及びその順序を指定することができる。図４１Ａは、リアル・タイム熱センサ・データを表示するインターフェースの一例から取り込んだ画面を示す。図４１Ｂは、リアル・タイムの光学検出器のデータを表示するインターフェースの一例から取り込んだ画面を示す。
実施例３：ポリヌクレオチド処理装置
この非限定的な実施例では、特許請求する装置、システム、微小流体カートリッジ、キット、方法、及びコンピュータ・プログラム生産物の種々の実施形態例について説明する。一実施形態では、図２８に示す装置８００は、病原菌（例えば、出産前の女性におけるグループＢストレプトコッカス（ＧＢＳ））の迅速かつ正確な診断のための微小流体技術に基づく自己充足型、リアル・タイムＰＣＲデバイスとすることができる。実施形態の一例では、微小流体カートリッジ８１２（図３１）を設置することができる場合、装置８００はカートリッジ上の動作を作動させること、ＰＣＲ増幅の生成物を検出及び分析すること、及び／又は結果をグラフィカル・ユーザ・インターフェースに表示することができる。微小流体カートリッジ８１２は、複数の室及び／又はサブユニットを含み、ユーザによる介入を抑えて又は介入なしに、種々のタスクを実行することができる。図４２は、微小流体カートリッジ８１２の一例における種々の室及び／又はサブユニットの模式図である。微小流体カートリッジ８１２は、サンプル入口８２６を通じて未処理の臨床サンプル（例えば、ＧＢＳの場合輸送緩衝液(transport buffer)内に浸漬した膣／直腸スワブ）を受け入れることができる。サンプル入口８２６は、ルアー型注入ポートとするとよい。ヒト及びバクテリアの細胞及びごみを含有する臨床スワブ・サンプルは、定期的に２ｍｌの輸送緩衝液の中に収集することができる。しかしながら、微小流体デバイス上では、小さい体積（例えば、数マイクロリットル程度）であると、容易に処理することができる。マクロ及びミクロ動作間にインターフェースを組み込むことにより、微小流体技術の臨床診断に適応させることが可能になる。サンプルを注入するとき、カートリッジを装置８００内に配すればよく、更に別の動作、例えば、サンプルの準備、試薬の計測／混合、及びＰＣＲ増幅／検出は、自動的に手を使わずに行うことができる。
図４３は、微小流体カートリッジ８１２の一例において実行することができるＰＣＲ及び検出に関係するステップの模式図である。種々の実施形態では、ＰＣＲに基づく病原菌（例えば、膣／直腸スワブからのＧＢＳ）の検出及び診断のためにサンプルを処理するステップは、ＤＮＡを放出するための溶解（例えば、ポリヌクレオチドを放出するためのＧＢＳの溶解）、ＤＮＡの捕獲及び濃縮、並びにＰＣＲ互換性のためにＤＮＡを浄化するためのインヒビタ及びコンペティタ(competitor)の最小化を含むとよい。臨床サンプルの中にインヒビタがあると、サンプルの浄化によってそれらの影響を軽減することができなければ、ＰＣＲに基づく診断検査に対して誤った陰性結果を生ずる危険性が高まる可能性がある。
細胞の溶解は、当技術分野では周知の方法、例えば、熱及び／又は化学的活性化によって行うことができる。実施形態によっては、１．０＋／−０．２ｍＬのサンプルをサンプル入口８２６を通じてリーシス・リザーバ８３０に注入することができた後に、装置８００は、サンプルを湿性試薬貯蔵部８３８からの溶解試薬と混合させ、リーシス・リザーバ８３０において加熱させることができる（例えば、７分間）。このプロトコルを用いると、９０％よりも高い溶解効率が、ＧＢＳ及びその他のバクテリア細胞に達成されている。また、溶解試薬は、カチオニック・ポリアミド改質ポリヌクレオチド−ポリスチレン・ラテックス・ビーズ系ＤＮＡ親和性マトリクス（例えば、保持部材８２１）も組み込み、溶解プロセスの間に放出されることもある、負に荷電されたＤＮＡを捕獲することもできる。親和性ビーズは、非常に高い親和性で、負に荷電されたＤＮＡに結合することができ、一方潜在的なＰＣＲインヒビタは、結合できなくなるか、又は後続の洗浄ステップの間に除去することができる。
実施形態の一例では、装置８００は、「ＰＣＲ対応」ＤＮＡを発生するために、生のサンプル・ライセート（例えば、ＧＢＳサンプル・ライセート）からのＤＮＡの捕獲及び洗浄を自動化することもできる。リーシス・リザーバ８３０の内容物（例えば、１．０＋／−０．２ｍＬのサンプル及び試薬）をＤＮＡ処理室８４０に転送することができる。入力サンプルからのＤＮＡが結合した親和性ビーズを、直列ビーズ・コラム(in-line bead column)（例えば、特定の孔の大きさを有するフィルタ）を用いて取り込むことができ、カートリッジ上のポンプを用いて親和性ビーズを洗浄し、緩衝液の交換を行うことにより、特定的に結合されていない半分(moiety)及び溶解可能なインヒビタを除去することができる。結合したＤＮＡは、既知の方法で、例えば、親和性ビーズを加熱する（例えば８０゜Ｃまで）ことにより、及び／又は放出緩衝液を用いることによって、放出することができる。この単一ステップの放出で、非常に小さい体積（３〜４μｌ）において無傷のＤＮＡを復元することができ、これによって、元の目標ＤＮＡのかなりの濃縮を達成することができる。当技術分野では既知のその他の方法も、細胞溶解並びにＤＮＡ捕獲、洗浄、及び放出を遂行するために、本システムによって用いることができる。
ここに記載している実施例では、用いられるリアル・タイムＰＣＲ分析の基礎は、TaqMan（商標）分析であり、図４４に模式的に動作を示す。しかしながら、当技術分野には既知の別の分析技法を用いてもよい（例えば、ＳＹＢＲ−緑Ｉ蛍光）。TaqMan（商標）ＰＣＲ反応は、ある種のＤＮＡポリメラーゼの５’ヌクアレーゼ活動(nuclease activity)を利用して、ＰＣＲの間にTaqMan（商標）プローブを割る。TaqMan（商標）プローブは、当該プローブの５’−端部にリポータ染料を、そして当該プローブの３’−端部に消光染料を含有する。反応の間、プローブの劈開(cleavage)がリポータ染料及び消光染料を分離することができ、その結果リポータの蛍光を増大させることができる。ＰＣＲ生成物の蓄積は、リポータ染料の蛍光の増加を監視することによって、直接検出することができる。プローブが無傷の場合、レポータ染料が消光染料に近接すると、リポータが抑制される結果が得られる（蛍光放出は、フェルスタ型エネルギ転移によって生ずることができる）。ＰＣＲの間、対象のターゲットが存在することができれば、プローブは順及び逆プライマ部位(forward and reverse primer site)間でアニールすることができる。プローブがターゲットに混成する場合、ＤＮＡポリメラーゼは、通例、プローブをリポータと消光剤との間で裂くことができる。次いで、プローブの断片をターゲットから変位させることができ、ストランド(strand)のポリマ化は継続することができる。プローブの３’−端部を遮断して、ＰＣＲの間プローブの拡張を防止することができる。
このプロセスは、通例、例えば熱サイクル毎に行うことができ、生成物の指数的蓄積と干渉してはならない。蛍光信号の増大は、通例、ターゲット・シーケンスがプローブに対して相補的になることができ、ＰＣＲの間増幅することができれば、検出することができる。TaqMan（商標）分析は、２倍の厳格さを提供することができ（プライマは通例結合し、プローブは通例ターゲット・シーケンスに結合する）、したがって、いずれの非特定的な増幅の検出も低減又は解消することができる。
ＧＢＳ（ストレプトコッカス・アガラクティエ）に合わせたリアル・タイムＰＣＲプライマ及びプローブのセットを、臨床サンプルを用いて設計し検査した。ＰＣＲ試薬は、ＣＡＭＰ係数(CAMP factor)をエンコードする位置３２８及び４５１の間にあるｃｆｂ遺伝子の部分に特定的な１対の混成プリマを含むことができる（Christie, Atkins and Munch-Petersen、例えば、Boll Ist Sieroter Milan, (1955 Jul.-Aug.); 34(7-8):441-52を参照のこと）。ＣＡＭＰ係数は、拡散可能な細胞外蛋白質であり、ＧＢＳの大多数によって生成される。ＣＡＭＰ係数をエンコードする遺伝子、即ち、ｃｆｂ遺伝子（GenBankアクセス番号：Ｘ７２７５４）は、ＧＢＳ分離株(isolate)に存在する可能性があり、ＧＢＳのＰＣＲに基づく識別の発現(development)に用いられている（Danbing K., et al.,(2000), Clinical Chemistry, 46, 324-331)。更に、一例では、蛍光測定を用いることによってプライマ間で増幅されたシーケンスを認識し、リアル・タイムの検出を可能にするために、特定的なTaqMan（商標）型蛍光プローブも設計及び検査されている。
ＤＮＡ浄化プロセスを評価し、実行時における本プリマの性能を監視するために、陽性内部対照プラスミド(positive internal control plasmid)（例えば、図４５に示す）を採用することができる。種々の実施形態では、以下のように内部対照プラスミドを組み立てるために特定のＧＢＳプライマを採用した。特定のＰＣＲプライマによって包囲した１片のランダムＤＮＡシーケンスを、オリゴヌクレオチド合成によって発生した。このシーケンスと他のＤＮＡシーケンス、特に、Genbankにおいて入手可能なStrep. agalactiae DNA（ストレプ．アガラクティエＤＮＡ）との間におけるいずれの可能な相同も慎重にチェックした。このシーケンスから発生するアンプリコンを認識するように蛍光原TaqMan（商標）型プローブを設計し、ＧＢＳターゲット・シーケンスＤＮＡ（ＦＡＭ又は類似品）に用いたものとは異なる蛍光体（Cal Orange 560又は類似品）を、同時二重色蛍光検出に用いた。ある種の実施形態では、ＧＢＳ特定増幅に重大な悪影響を及ぼすことなく内部対照生成物の増幅を可能にするために、ＰＣＲ反応に含まれる内部対照プラスミドの量を最適化した。実施例によっては、以前に指定した相互反応性検査リストに含まれる病原体及びＧＢＳ ＤＮＡから純化したＤＮＡを用いて、内部対照に対するプローブの特定性も検査し、ＰＣＲによって最適化した。
実施形態の一例では、微小流体体積を用いて迅速な熱サイクルを実行するロバストなシステムを設計し、開発し、微小流体形式で実現した。収容することができる微小流体体積は、約０．０１μｌから約１０μｌまでの範囲を取り、下限に対する主な制限は、検出感度である。体積の例は、０．５〜４．５μｌの範囲である。更に別の体積例は、２μｌである。図４１Ａ及び図４１Ｂは、装置８００の出力例（例えば、接触感応ＬＣＤ８４６上において見られる）の画面撮影を示す。図４１Ａは、迅速熱サイクルを受けている微小流体ＰＣＲモジュールを示し、図４１Ｂは、リアル・タイムＰＣＲ分析を示す。このデータは、装置８００のユーザに入手可能にすることができ、あるいは隠すこともできる。この場合、ＧＢＳカートリッジも、２つのＰＣＲ室を収容するように設計されており、基板上の陰性対照を組み込み、結果の忠実度を改善するために、サンプルを流出させることを考慮している。実施例によっては、化学薬品を最適化し、互換性のある検出システムを開発して、二色多重ＰＣＲを可能にすることによって、サンプル準備の効率及び関連する計装の適正な性能をチェックするための内部陽性対照の使用を容易にした。熱質量が非常に小さく、効率的なフィードバック制御に基づくアルゴリズムのために、超高速熱サイクルを実行し、典型的な５０サイクルＰＣＲを約２０分で完了できるようにすることを可能にすることができる。熱サイクルに必要な熱は、ヒータ／センサ・モジュール８４２によって供給することができ、リアル・タイム多重化検出は、光学モジュール（例えば、蛍光検出モジュール８４４）によって実行することができる。
種々の実施形態では、ＰＣＲを実行するために、いずれの数（例えば、０、１、２、又は全て）の試薬でも、凍結乾燥形式でカートリッジ上に組み込むことができる。使用時に、凍結乾燥ＰＣＲ試薬を、例えば、脱イオン化水を用いて復元することができる。脱イオン化水は、ブリスタ形式で（例えば、自己穿孔可能リザーバ８２８に）微小流体カートリッジ８１２上に貯蔵することもできる。復元したＰＣＲ試薬は、例えば、２部分に分別することができる。種々の実施形態では、ＰＣＲ対応ＤＮＡ（サンプル準備モジュールの出力）を１つの標本に混合し、リアル・タイムＰＣＲ（サンプルＰＣＲ）のために第１ＰＣＲチャネルに送ることができる。非ターゲットＤＮＡを含有するＤＩ水を、ＰＣＲ試薬の第２標本と混合することができ、陰性対照としての機能を果たすために、別のＰＣＲ室（陰性ＰＣＲ）に送ることができる。
実施例４：ポリヌクレオチド処理装置
種々の実施形態において、微小流体システム（例えば、微小流体カートリッジ８１２）は、液体液滴を移動／混合するための微小ポンプ、熱始動生物化学反応を行うための微小リアクタ、及び液体圧送動作の制御を可能とし、更に熱サイクルの間ＰＣＲ室のようなカートリッジの領域を分離するための微小弁又は微小ゲートというような構成要素を含むことができる。
実施形態によっては、液体落滴(liquid drop)取扱システムを用いて、熱的に作動させるポンプ（例えば、熱−空気圧送）に基づく液体サンプルの注入及び運動を生成することができる。熱的に作動させるポンプは、機械的弁を用いずに、電子的に動作させてもよい。例えば、主要チャネルに接続することができる室の内側に取り込んだ空気を加熱することにより、熱−空気圧送のために大きな空気圧力を発生することができる。空気の温度を上昇させると、室内部の圧力を上昇させて、液滴を放出し（標本を測定する）、それを所望の場所まで移動させるのに十分に高い圧力までにすることができる。この技法は、カートリッジ上作動メカニズムとして実装することができ、例えば、成型室、チャネル、及びヒータを用いるとよい。通例、これは機械的移動部品を回避することができ、製作を容易にすることができる。図４６は、前述の液滴取扱システムを用いて２つの流体（「Ａ」−青、及び「Ｂ」−オレンジ色）の混合を示す実証の写真を示す。圧力ポンプＰ１及びＰ２を正確に制御して起動することができ、チャネルＭに沿って交互回転離散液滴として、液体を移動させることができ、チャネルＭにおいてこれらは混合し、最終的に室Ｃの中に入れることができ、ここでＰＣＲを実施することができる。
実施形態によっては、気体、容易に気化可能な液体（例えば、１気圧では２５゜Ｃ及び１００゜Ｃの間で気化可能）のような熱膨張材料、及び／又は熱膨張ポリマ（例えば、エクスパンセル(Expancel)）を熱作動ポンプ（例えば、熱空気式空気室）に導入することもでき、５ｐｓｉよりも大きな差圧を圧制するためのポンプ・サイズを最小に抑えることができる。これらの材料は、閾値温度に達することができるときには、例えば、１００％以上に膨張することができ、部分的又は完全に熱空気室を充填し、更に空気の圧縮を生じさせる。
例えば、図４７Ａ及び図４７Ｂは、相遷移材料（ＰＴＭ）５１０（パラフィン・ワックス、はんだ、エクスパンセル等のような、融点が分かっているＰＴＭ（例えば、６０Ｃ／７５Ｃ／９０゜Ｃ））に基づく熱作動ポンプ５００を、閉鎖（図４７Ａ）及び開放（図４７Ｂ）構成にした場合を示す。ＰＴＭ５１０は、特定の場所に制約することができる。この特定の場所は、ＰＴＭ５１０（通例、約５０〜１００μｌ）を積層体上に配した封止室５１２とすることができる。ポンプを１２０゜Ｃよりも高い温度に加熱すると、ＰＴＭ５１０は非可逆的に膨張し（その本来のサイズの４０倍まで）、室５１２内部の空気を圧縮し、空気を室から変位させ、隣接するゲート５１４を開放させる。図４７Ｃ及び図４７Ｄは、ゲート５１５を動作させるために作動させることができるポンプ５０１の別の例を、室５１３内にあるエクスパンセル・ポリマ５１１と共に示す。
微小流体カートリッジ８１２に入力する臨床サンプルの一例は、約１ミリリットルの体積を有することができる。細胞の酵素／熱溶解の後、放出されたＤＮＡを親和性マイクロビーズに結合することができる。これらのマイクロビームのサイズは、例えば、１０ミクロン程度とすることができる。種々の実施形態では、全量が数百万個の範囲のビーズを、ＤＮＡ濃縮のために、微小流体カートリッジ８１２毎に用いることができる。場合によっては、数分（例えば、３分）の内に数平方ミリメートル（孔サイズは８ミクロン）の直列フィルタ区域に対抗してビーズを濃縮するために、１０ｐｓｉ（例えば、１０ｐｓｉ，１１ｐｓｉ、又は１５ｐｓｉ）の最小圧力を用いてもよい。この圧力は、例えば、余分な空気（例えば、１〜３ｍＬ）を微小流体カートリッジ８１２のバルク・リーシス・室に注入することによって発生することができる。実施形態によっては、一方向ダックビル弁を、ルアー入口に用いると、空気圧力が入口を通って逃げるのを最小に抑えるか又は防止することができる。
計器の使用中に計器のスライダによって試薬ブリスタ・ドームを押下することによって、サンプルの準備及びＰＣＲ反応に用いることができる試薬を、微小流体ネットワーク内に圧送することができる。
実施形態例では、細胞溶解、ＤＮＡ捕獲、及びリアル・タイムＰＣＲを実行するために通例用いられる酵素をペレットの中に凍結乾燥させ、カートリッジの異なる場所に貯蔵することができる。ペレットを微小流体カートリッジ８１２の中、例えば、窒素浄化室又は熱ゲートによって微小チャネルのいずれかの端部で封止したチャネル構造に格納することによって、空気の接触を最小に抑えることができる。サンプルの準備、試薬水和、及びＰＣＲに通例用いられる干渉液は、密閉封止した試薬ブリスタ（例えば、自己穿孔可能なリザーバ８２８）に貯蔵することができる。試薬ブリスタを作るために用いられる材料は、高い水分蒸気障壁を有することができ、１年に及ぶカートリッジの保管の間に液体の逸失を最小に抑えることができる。燐送サンプル及び種々の洗浄緩衝液から生ずる廃棄物は、カートリッジ基板上の室及び微小チャネル（通例、漏れを防止することができる廃棄物リザーバ８３２）に貯蔵することができる。
実施例５：リアル・タイムＰＣＲの態様
高精度のリアル・タイムＰＣＲに基づく病原体（例えば、出産前の女性におけるグループＢストレプトコッカス（ＧＢＳ）定着）の診断に用いることができる複数のステップを、図４８に示すような、単体の微小流体技術に基づく使い捨てカートリッジに統合した。このようなカートリッジにおいて「サンプル入力；結果出力」型動作で実行することができるステップの例には、一括溶解(bulk lysis)、ＤＮＡ捕獲、洗浄、及び放出、並びにＰＣＲ準備及び実行が含まれる。このカートリッジの種々の実施形態では、サンプル及び試薬は、微小流体カートリッジ８１２（図３１に示すような）自体に収容することができ、通例、例えば、サンプルをデバイスに注入する行為の間を除いて、手作業での動作との相互作用は不要である。処理の間に形成され取り込まれた空気を除去するために、最大限の効果が得られるように位置付けた疎水ベントを含ませることができ、分析に通例用いられる試薬は、カートリッジ内に凍結乾燥ビーズとして収めることができる。復元に必要な液体は、使用時に放出(release)するブリスタ・パウチに貯蔵することができる。
種々の実施形態では、シリンジを収容するためのルアー取付具を有することができるサンプル入口８２６を通って、サンプル（例えば、ＧＢＳサンプル）を導入することができる。サンプルからの生不純物の少なくとも一部を除去するために、プレフィルタ（例えば、シリンジに取り付ける）を用いることができ、実施形態によっては、加熱及び／又は溶解酵素を用いて、サンプル（例えば、１ｍＬ）を溶解室において溶解することができる。妨害蛋白質物及び競合ＲＮＡ分子を除去するために、プロナーゼ、プロティナーゼＫ、及びＲＮＡａｓｅＡのような酵素を（例えば、溶解ステップの間に）用いることができる。図４９を参照すると、ＤＮＡ捕獲ビーズも、マスタ・ミックス(master mix)に含めることができる。溶解液体サンプル（例えば、親和性ビーズに結合したＢＧＳ及び／又はその他のＤＮＡを含有する）を、溶解室の出口から微小流体カートリッジに逆流させることができる。実施例によっては、望ましくないごみや過剰な液体を廃棄物室に送ることができる間、ＤＮＡを捕獲した親和性ビーズを直列フィルタによって保持することができる。このような実施形態では、用いるビーズは、非磁性体でも磁性体でもよく、フィルタは、粒子をサイズで判別するように選択する。別の実施形態では、ビーズは磁性体であり、磁力線を問題の場所に集中させるように構成した磁場を加えることによって、室又はチャネルのような、微小流体カートリッジの特定の場所に集中させる。用いる磁石は、サンプル分析の間の指定した時点にオン及びオフに切り換えるようにプロセッサによって制御するような、電磁石とするとよい。あるいは、磁石は、必要なときに適所に出入りさせるような、永久磁石としてもよい。
実施形態によっては、廃棄物室にシメティコン(simeticone)のような発泡防止剤を装備する。液体は高速で廃棄物室に入り、廃棄物室内にある空気と混合すると発泡するので、廃棄物室では激しい気泡形成が生ずる可能性がある。泡が廃棄物室から溢れ出すと望ましくない。発泡防止剤があれば、この現象を軽減することができる。発泡防止剤は、パウダ、タブレット、ペレット、又は粒子形態で存在することができる。
実施形態によっては、ビーズを洗浄して、非結合及び非特定的結合物を除去することができ、浄化したＤＮＡを小容積（〜３μｌ）の区分室内に放出し、濃縮する（例えば、約３００倍に）ことができる。種々の実施形態では、濃縮したＤＮＡは、次に、しかるべきＰＣＲ試薬と混合すること、及び／又はリアル・タイムＰＣＲのためにＰＣＲチャネルに送ることができる。内部対照プラスミド（その同系プローブと共に）も、第１ＰＣＲチャネルに含めてもよく、陽性対照として作用することができる。第２ＰＣＲチャネル（存在する場合）では、非ターゲットＤＮＡを含有するＤＩ水及び内部対照を、ＰＣＲ試薬と共に混合し、陰性対照として作用することができる。
ユーザは、サンプルを、一括溶解サンプルで、ルアー・ダックビル弁（例えば、サンプル入口８２６）を通じて導入し、軽く振ってリーシス試薬ペレットを溶解し、余分な量の空気（例えば、０．２５〜０．７５ｍｌ）を溶解室に導入し、溶解室を過剰に加圧する。次の式のように、室容積Vchamberを有する溶解室内に発生する絶対圧力（Ｐ）は、注入する液体サンプルの量Vsample、及び注入する余分な空気の量VextraAairと関係がある。

Ｐ=Patm(Vchamber - Vsample)／（Vchamber＋ Vsample ＋ VextraAair）
次いで、微小流体カートリッジ８１２を装置８００の中に入れて、スライダ・モジュール８４８を閉鎖することができる。閉鎖するとき、スライダ・モジュール８４８は試薬ブリスタ（例えば、自己穿孔可能リザーバ８２８）を押圧し、これらを破裂させて試薬（例えば、洗浄緩衝液、放出緩衝液、中和緩衝液、及び水）を、試薬を含むチャネルに放出させる。
種々の実施形態では、装置８００は、以下のステップのいずれか又は全てを実行することができる。次に、図５０Ａ〜図５０Ｊを参照すると、種々のエレメントは、図１５Ａ及び図１５Ｂにおける同じ参照符号によって発見することができる。図５０Ａを参照すると、４つの試薬を保持するチャネルのいずれかの側にある弁（Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ７、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１５、Ｖ１６、Ｖ２３）を閉鎖し、一括溶解ランプを活性化して、一括溶解室を、例えば、６０゜Ｃに７分間（例えば、フィードバックのために図５０Ｂにおける温度センサＬを用いて）加熱することができる。図５０Ｂを参照すると、ゲートＧ１を開放して、所定の時間量（例えば、サンプルの種類に応じて２〜５分）の間液体（ライセート、ＤＮＡ親和性ビーズに結合したＤＮＡ等を含有する）を、ビーズ捕獲フィルタを通じて、廃棄物室に排出することができる。ＤＮＡビーズは、直列フィルタで捕らえることができるが、他の液体は廃棄物室まで流れていく。ゲートＧ７を開放すると、溶解室内の過剰な液体及び／又は圧力を、廃棄物室に発散させることができる。弁Ｖ１及びＶ８を閉鎖すると、溶解室及び廃棄物室をそれぞれ閉塞することができる。
図５０Ｃを参照すると、実施例によっては、ポンプＥ１を用いて洗浄緩衝液をビーズ・コラムを通して圧送し、ゲートＧ２、Ｇ３、及びＧ９を開放して、洗浄緩衝剤を疎水ベントＨ２の下流側に移すことによって、捕らえたビーズを洗浄するとよい。洗浄緩衝チャネル（例えば、Ｖ２）、及び洗浄緩衝廃棄物（例えば、Ｖ９）を分離する弁を閉鎖することができる。
図５０Ｄを参照すると、ポンプＥ２を用いることによって放出緩衝液を圧送し、ゲートＧ６、Ｇ４、及びＧ８を開放してビーズ・コラムを充填し、放出緩衝液を空気ベントＨ１の下流に移すことができる。放出緩衝液チャネル（例えば、Ｖ６）及びビーズ・コラムの下流側のチャネル（例えば、Ｖ１０）を閉塞する弁を閉鎖し、ビーズを例えば７０Ｃに２分間加熱することができ、これによってＤＮＡ親和性ビーズからＤＮＡを放出することができる。
図５０Ｅを参照すると、ポンプＥ３を用いて、放出したＤＮＡを圧送し、ゲートＧ５及びＧ１０を開放して、疎水ベントＨ４の下流側に移すことができる。このとき、弁Ｖ１１及びＶ１４を閉鎖することができる。図５０Ｆを参照すると、ポンプＥ４を用いゲートＧ１２、Ｇ１１、及びＧ１３を開放することによって、放出したＤＮＡの一部（合流点Ｇ１１及びａ１の間）、及び中和緩衝液の一部（Ｇ１１及びａ２の間）を混合することができる。ａ１及びａ２間における複合液体プラグ(plug)の混合は、中和混合チャネルを通ってそれを圧送し、疎水ベントＨ４の下流側に移した後に行うとよい。Ｇ１１は、ゼロ・デッド・ボリューム・ゲート(zero-dead volume gate)とするとよく、２つの液体プラグの融合中気泡を取り込むことなく、２つの液体チャネルを互いに接近させる。中和サンプルの端部にある２つの弁（Ｖ２１及びＶ２２）を閉鎖することができ、ここで図５０Ｇを参照すると、ポンプＥ５を用いてＤＩ水を圧送し、ゲートＧ１４、Ｇ１５、及びＧ１７を開放して、ＰＣＲ−試薬ペレットを溶解する。この液体は、疎水ベントＨ１２を用いて配置することができる。凍結乾燥ＰＣＲ試薬ペレットの完全な溶解に十分な長い時間期間（例えば、約１分）の後、弁Ｖ１７を閉鎖することができる。
図５０Ｈを参照すると、ポンプＥ６を用い、ゲートＧ１６を開放することにより、溶解した酵素を、酵素混合チャネルを通して圧送することができ、更に疎水ベントＨ５を用いて、流体の配置をし易くすることができる。種々の実施形態では、混合した酵素を、多数の反応のために、サンプルＰＣＲ混合部及び陰性ＰＣＲ混合部に（例えば、等しい２部分に）分配することができ、そのときに弁Ｖ１８、Ｖ２０、及びＶ１９を閉鎖すればよい。
種々の実施形態では、図５０Ｉを参照すると、ポンプＥ７を用いゲートＧ１８、Ｇ２０、及びＧ２２を開放することによって、中和したＤＮＡの一部（合流点Ｇ２０及びｂ１の間）、及び酵素の一部（Ｇ２０及びｂ２の間）を混合することができる。ａ１及びａ２間における複合液体プラグの混合は、中和混合チャネルを通って圧送し、疎水弁Ｈ６の下流側に移すことができた後に、行うことができる。ポンプＥ８を用いゲートＧ１９、Ｇ２１、及びＧ２３を開放することによって、ＤＩ水の一部（合流点Ｇ２１及びｃ１の間）及び酵素の一部（Ｇ２１及びｃ２の間）を混合することができる。複合液体プラグの混合は、中和混合チャネルを通って圧送し、疎水弁Ｈ７の下流側に移すことができた後に、ｃ１及びｃ３間において行うことができる。
図５０Ｊを参照すると、弁Ｖ２４、２５、２６、２７は、実施例によっては、サンプルＰＣＲ及び陰性対照ＰＣＲを実行するために、閉鎖することができる。種々の実施形態では、スライダにおいて光学系を用いて光（例えば、蛍光）を検出することができる。実施例によっては、蛍光データに基づいて、ソフトウェアがサンプル内におけるターゲット（例えば、ＧＢＳ）の存在を判定することができ、結果を報告することもできる。
実施例６：ポリヌクレオチド処理装置
この非限定的な例は、前述の装置、システム、微小流体カートリッジ、キット、方法、及びコンピュータ・プログラム生産物の種々の実施形態例のＣＡＤ図を示し、更に説明する。
図５１は、レバー１２１０、ギア・ユニット１２１２、及び動力部材１２１４を有するレバー・アセンブリ１２００の側面図を示す。アセンブリ１２００は、装置の蓋を閉鎖するため、そして（動力部材１２１４によって）受容ベイ１２１７の中にある微小流体カートリッジ１２１６に力を加えるために用いることができる。この切欠図には１つの動力部材しか見えないが、いずれの数、例えば、４つでも用いることができる。動力部材は、例えば、図示のような手動ばね装荷アクチュエータ、自動機械式アクチュエータ、十分な機械的伸展性及び剛性を備えた材料（例えば、硬質エラストマ・プラグ）等とすることができる。微小流体カートリッジ１２１６に力を加えると、少なくとも約０．７ｐｓｉから約７ｐｓｉ（約５及び約５０キロパスカルの間）の圧力が、微小流体カートリッジ１２１６の表面に生ずる可能性がある。実施形態によっては、約２ｐｓｉ（約１４キロパスカル）の場合もある。
図５２は、微小流体カートリッジ１２１６が受容ベイ１２１７に入っている、レバー・アセンブリ１２００の側面図を示す。ヒート・ポンプ１２１９（例えば、図示のようなキセノン・バルブ）が、サンプル入口リザーバ１２１８に向けた放射熱源として機能することができ、この熱がリザーバ１２１８において細胞を溶解することができる。熱伝導性で、機械的な伸展性がある層１２２２を、微小流体カートリッジ１２１６と熱ステージ(thermal stage)１２２４との間の界面に配することができる。通例、微小流体カートリッジ１２１６及び熱ステージ１２２４は、それぞれの界面上において平面であり、例えば、約１００ミクロン以内、あるいは更に典型的には約２５ミクロン以内で平面とすることができる。層１２２２は、微小流体カートリッジ１２１６と熱ステージ１２２４との間における熱結合を改善することができる。光検出エレメント１２２０は、微小流体カートリッジ１２１６の上面に向けることができる。
図５３は、受容ベイ１２１７の至近図を示す。
図５４は、微小流体カートリッジ１２１６、熱伝導性、機械的伸展性層１２２２、及び熱ステージ１２２４間の界面の至近図を示す。
図５５は、アセンブリ１２００の上面図を示す。機械的部材１２１４に加えて、案内部材１２２６も用いることができる。
図５６は、図５５の至近図を示す。
図５７から図５９は、作動時のレバー１２１０の一連の画像である。加えて、ギア・アセンブリ１２１２の中に、カム１２２８も示すことができ、これは動力部材１２１４に結合されているプレート１２３０に、レバー１２１０が力を加えることを可能にする。
図６０及び図６１は、自己穿孔可能リザーバ１２２８と、自己穿孔可能リザーバを作動させる機械的部材１２３０とを含む微小流体カートリッジ１２１６の図を示す。
図６２及び図６３は、光検出エレメント１２２０のエレメントを示し、光源１２３２（例えば、発光ダイオード）、レンズ１２３４、光検出器１２３６（例えば、フォトダイオード）、及びフィルタ１２３８を含む。フィルタは、例えば、バンドパス・フィルタ、１つ以上の蛍光原プローブの吸収帯に対応する光源におけるフィルタ、及び蛍光原プローブの発光帯に対応する検出器におけるフィルタとすることができる。
実施例７：保持部材の準備
濃度が約１０１１ｍＬ−１のカルボキシル表面磁気ビーズ（改質セラ−マグ磁気カルボキシレート、部品番号#3008050250、Seradyn）を、ｐＨ６．１の５００ｍＭの２−（Ｎ−モルフォリニオ）−エタネスルフォン酸（ＭＥＳ：2-(N-Morpholinio)-ethanesulfonic acid）緩衝溶液において、Ｎ−ヒドロキシルサクシニミド（ＮＨＳ：N-hydroxylsuccinimide）及び１−エチル−３−（３−ヂメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）を用いて３０分活性化した。活性化したビーズを、３，０００Ｄａ又は３００，０００Ｄａ平均分子重量のポリ−Ｌ−リシン（ＰＬＬ）によって培養した。未結合ＰＬＬを除去するための２回の洗浄の後、ビーズは使用する準備ができた。
実施例８：微小流体カートリッジ
図６４及び図６５を参照すると、ポリヌクレオチドのインヒビタからの分離を実証するために微小流体カートリッジ３００を製作した。カートリッジ３００は、第１及び第２基板部３０２’、３０４’を備えており、これらは、それぞれ、第１及び第２層３０２ａ’、３０２ｂ’及び３０４ａ’、３０４ｂ’を備えている。第１及び第２層３０２ａ’、３０２ｂ’は、入口３１０’及び出口３１２’を備えているチャネル３０６’を規定する。第１及び第２層３０４ａ’、３０４ｂ’は、入口３１４’及び出口３１６’を備えているチャネル３０８’を規定する。接着剤３２４’を用いて、第１及び第２基板部３０２’、３０４’を填め合わせて、出口３１２’が入口３１４’と連通し、それらの間にフィルタ３１８’を位置付けるようにする。出口３１２’の一部に、先に準備した活性化ビーズを充填にて、保持部材（ビーズ）を備えた処理領域３２０’を設ける。接着剤３２６’によって固着したピペット３２２’（図６６）によって、サンプルを導入し易くした。
使用中、入口３１０’を通って導入したサンプルは、チャネルに沿って進み処理領域３２０’を通過した。過剰なサンプル材料は、チャネル３０８’に沿って通過し、出口３１６’を通ってデバイス３００’から排出した。ポリヌクレオチドは、インヒビタと比較して、優先的にビーズによって保持された。一旦サンプルを導入したなら、追加の液体、例えば、洗浄液及び／又は保持したポリヌクレオチドを放出する際に用いる液体を、入口３２６’を通じて導入した。
実施例９：ＤＮＡの保持
約１０００個のビーズを含む約１μＬの容積を有する処理領域を備えている各デバイスを準備することによって、デバイス３００’のポリ−Ｌ−リシン改質ビーズによるポリヌクレオチドの保持を実証した。約１５，０００及び３０，０００Ｄａの間のポリ−Ｌ−リシンでビーズを改質した。各処理領域に、ニシン精子ＤＮＡ（濃度が約２０ｍｇ／ｍＬのサンプル役２０ｕＬ）で充填することによって、ビーズ及び液体を接触させた。１０分間液体及びビーズが接触した後、液体を各処理領域から除去し、定量的リアル・タイムＰＣＲを実行して、液体内にあるニシン精子ＤＮＡの量を判定した。
２種類の制御を実施した。第１に、別の同一処理領域に、非改質ビーズ、即ち、活性化及びポリ−Ｌ−リシン培養ステップを除いてポリ−Ｌ−リシン・ビーズと同一のビーズを充填した。ニシン精子ＤＮＡを含む液体をこれらのビーズと接触させ、１０分間定在させ、除去し、定量的リアル・タイムＰＣＲにかけた。第２に、ニシン精子ＤＮＡを含む液体（「未処理の液体」）を定量的リアル・タイムＰＣＲにかけた。
図６６を参照すると、第１及び第２制御は、本質的に同一の応答を呈し、非改質ビーズと接触させた液体及び未処理の液体においてニシン精子ＤＮＡの存在を示した。３，０００個のポリ−Ｌ−リシン・ビーズと接触した液体の方が低い応答を呈し、改質ビーズがニシン精子ＤＮＡの実質的に全てを保持していたことを示す。３００，０００Ｄａのポリ−Ｌ−リシン・ビーズと接触した液体のＰＣＲ応答は、３，０００Ｄａのビーズよりも少なくとも約５０％大きい増幅応答を呈し、分子重量が小さい程、表面を改質すると、ニシン精子ＤＮＡを保持する効率が高いことを示した。
実施例１０：ポリ−Ｌ−リシン改質ビーズからのＤＮＡの放出
処理領域を有するデバイスに、３，０００Ｄａのポリ−Ｌ−リシン改質ビーズを充填した。グループＢストレプトコッチ（ＧＢＳ）から得たポリヌクレオチドを含む液体をビーズと接触させ、ニシン精子ＤＮＡについて上述したように、１０分間培養した。この液体は、１０μｌの２０ｍＭトリスｐＨ８、１ｍＭのＥＤＴＡ、１％トリトンＸ−１００緩衝液において、１０，０００のＧＢＳバクテリアを９７゜Ｃの熱溶解に３分間かけることによって得た。
１０分後、処理領域に約１０μｌの洗浄溶液（１％トリトンＸ１００を含むｐＨ８．０のトリス−ＥＤＴＡ）を流すことによって、ビーズと接触した液体を除去した。その後、約１μｌの５ｍＭ ＮａＯＨ溶液を処理領域に追加した。このプロセスによって、処理領域には、ビーズと接触したＮａＯＨ溶液が充填した。ビーズと接触する溶液を９５゜Ｃに加熱した。９５゜Ｃの加熱の５分後、処理領域の空隙容積の３倍に等しい体積の溶液によって処理領域を溶離することによって、ビーズと接触する溶液を除去した。
図６７を参照すると、溶液の標本５つに対して、定量的リアル・タイムＰＣＲ増幅を行った。標本Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３は、各々、約１μｌの液体を含有した。標本Ｌは、処理領域を通過した元のサンプルの液体に対応する。標本Ｗは、加熱しない洗浄溶液から得た液体であった。標本Ｅ１は、チャネル３０８の容積にほぼ等しい、デバイス３００の死空間に対応する。つまり、標本Ｅ１の液体は、チャネル３０８の中にあり、加熱中ビーズと接触しなかった。この液体は、加熱前に処理領域を通過した。標本Ｅ２は、処理領域の中にあり、加熱中ビーズと接触した液体を含む。標本Ｅ３は、処理領域から標本Ｅ２を除去するために用いた液体を含む。
図６７に見られるように、初期サンプルにあったＧＢＳ ＤＮＡの６５％超が、ビーズによって保持され、これらから放出された（標本Ｅ２）。また、標本Ｅ２は、ビーズによって保持されていたＤＮＡの８０％超の放出を実証した。ＧＢＳ ＤＮＡの約１８％未満が、捕獲されずに、処理領域を通過した。加熱しない洗浄溶液は、５％未満のＧＢＳ ＤＮＡを含んでいた（標本Ｗ）。
実施例１１：ポリヌクレオチド及びインヒビタの分離
頬の裏層からの口腔細胞は、ヒトの遺伝子材料（ＤＮＡ）源を提供し、単独ヌクレオチド多形性（ＳＮＰ：single nucleotide polymorphism）検出に用いることができる。口腔細胞を含むサンプルに対して、熱溶解を行い、細胞内部からＤＮＡを放出させた。デバイス３００を用いて、前述のような随伴するインヒビタからＤＮＡを分離した。図６７の標本Ｅ２に対応する洗浄済みサンプルに対して、ポリメラーゼ連鎖反応を行った。熱溶解から得られた対照(control)又は生サンプルも増幅した。
図６８を参照すると、洗浄したサンプルは、対照サンプルよりも少ないサイクルでかなり高いＰＣＲ応答を呈した。例えば、洗浄サンプルは、３２サイクル以内で２０の応答を超過したが、一方対象サンプルは同じ応答を得るには約４５サイクルを要した。
血液は、感染症因子、癌マーカ、及びその他の遺伝子マーカの検出を含む種々の診断検査において、サンプル・マトリクスとして作用する。血液サンプルの中にあるヘモグロビンは、ＰＣＲの強力なインヒビタであり、文書に記載されている。２つの５ｍｌ血液サンプルを、２０ｍＭのｐＨ８のトリス、１ｍＭのＥＤＴＡ、１％ＳＤＳ緩衝液において溶解し、それぞれのデバイス３００に導入した。デバイス３００は、前述のように動作して、２つの洗浄サンプルを準備した。第３の５ｍｌ血液サンプルを溶解し、Gentra Systems社, MNの市販のＤＮＡ抽出方法Puregeneを用いて準備した。それぞれの洗浄済みサンプル、及び市販の抽出方法を実施したサンプルを、対立遺伝子判別分析（ＣＹＰ２Ｄ６＊４試薬、Applied Biosystems社, CA）に用いた。各サンプルは、約１ｍｌの血液に対応する量のＤＮＡを含有した。
図６９を参照すると、洗浄済みで市販の方法で抽出したサンプルは、同様のＰＣＲ応答を呈し、デバイス３００’の処理領域は効率的にインヒビタを血液サンプルから除去したことを実証した。
実施例１２：耐プロテーゼ保持部材
更なる処理のためのポリヌクレオチド・サンプルの準備には、多くの場合、サンプルに対してプロテーゼ処置を施すことがふくまれ、その場合、プロテーゼがサンプル内の蛋白質のペプチド結合を裂いてしまう。プロテーゼの一例に、生体内及び生体外プロテーゼの混合物である、プロナーゼがある。プロナーゼは、殆どのペプチド結合を裂いてしまう。ポリ−Ｌ−リシンのような、ある種の受容体は、プロナーゼ及びその他のプロテーゼによる破壊を受けやすい可能性がある。つまり、結合する受容体がプロテーゼの影響を受けやすい場合、サンプルは、一般に、保持部材が存在する状態でプロテーゼ処置を受けない。
ポリ−Ｄ−リシン、ポリ−リシンの右旋性エナンチオ異性体は、プロナーゼ及びその他のプロテーゼによる劈開に対して抵抗力がある。プロテーゼ処置を受ける場合における結合ポリ−Ｄ−リシンを含む保持部材のＤＮＡを保持する能力について、研究した。
８つのサンプルを準備した。４つのサンプルから成る第１グループは、１０μｌの緩衝液の中に１０００ＧＢＳの細胞を含有した。４つのサンプルから成る第２グループは、１０μｌ緩衝液の中に１００ＧＢＳの細胞を含有した。８つのサンプルの各々を９７゜Ｃで３分間加熱して、ＧＢＳ細胞を溶解した。加熱したサンプルから、４つのサンプル集合を作成した。各サンプル集合は、第１及び第２グループの各々から１つのサンプルを含んだ。各サンプル集合のサンプルを以下のように処置した。
図７０Ａを参照すると、サンプル集合１のサンプルに対してプロナーゼ培養を行い、それぞれの蛋白質劈開サンプルを準備し、次いでこれらを加熱してプロテーゼを不活性化した。蛋白質劈開、加熱サンプルをそれぞれの保持部材と接触させた。保持部材は、各々、ポリ−Ｌ−リシン改質ビーズの集合体を備えている。５分後、それぞれのビーズ集合体を、５マイクロリットルの５ｍＭ ＮａＯＨ溶液で洗浄して、インヒビタ及び蛋白質劈開の生成物を結合ＤＮＡから分離した。それぞれのビーズ集合体を、各々、ＮａＯＨ溶液の第２標本と接触させ、８０゜Ｃまで２分間加熱して、ＤＮＡを放出した。ＤＮＡが放出された溶液を、等しい体積の緩衝液で中和した。中和した溶液を分析して、ＤＮＡ復元の効率を判定した。結果を平均化し、図７０Ｂに示す。
サンプル集合２のサンプルに対して、プロナーゼ培養を行い、それぞれの蛋白質劈開サンプルを準備し、次いでこれらを加熱してプロテーゼを不活性化した。蛋白質劈開、加熱サンプルを、それぞれの保持部材と接触させた。保持部材は、各々、ポリ−Ｄ−リシン改質ビーズの集合体を備えている。５分後、それぞれのビーズ集合体を、５マイクロリットルの５ｍＭ ＮａＯＨ溶液で洗浄して、インヒビタ及び蛋白質劈開の生成物を結合ＤＮＡから分離した。それぞれのビーズ集合体を、各々、ＮａＯＨ溶液の第２標本と接触させ、８０゜Ｃまで２分間加熱して、ＤＮＡを放出した。ＤＮＡが放出された溶液を、等しい体積の緩衝液で中和した。中和した溶液を分析して、ＤＮＡ復元の効率を判定した。結果を平均化し、図７０Ｂに示す。
サンプル集合３のサンプルに対して、プロナーゼ培養を行い、それぞれの蛋白質劈開サンプルを準備した。プロテーゼは、熱的にも化学的にも不活性化しなかった。蛋白質劈開サンプルを、それぞれの保持部材と接触させた。保持部材は、各々、ポリ−Ｌ−リシン改質ビーズの集合体を備えている。５分後、それぞれのビーズ集合体を、５マイクロリットルの５ｍＭ ＮａＯＨ溶液で洗浄して、インヒビタ及び蛋白質劈開の生成物を結合ＤＮＡから分離した。それぞれのビーズ集合体を、各々、ＮａＯＨ溶液の第２標本と接触させ、８０゜Ｃまで２分間加熱して、ＤＮＡを放出した。ポリヌクレオチドが放出された溶液を、各々、等しい体積の緩衝液で中和した。中和した溶液を分析して、ＤＮＡ復元の効率を判定した。結果を平均化し、図７０Ｂに示す。
サンプル集合４のサンプルに対して、プロナーゼ培養を行い、それぞれの蛋白質劈開サンプルを準備した。プロテーゼは、熱的にも化学的にも不活性化しなかった。蛋白質劈開サンプルを、それぞれの保持部材と接触させた。保持部材は、各々、ポリ−Ｄ−リシン改質ビーズの集合体を備えている。５分後、それぞれのビーズ集合体を、５マイクロリットルの５ｍＭ ＮａＯＨ溶液で洗浄して、インヒビタ及び蛋白質劈開の生成物を結合ＤＮＡから分離した。それぞれのビーズ集合体を、各々、ＮａＯＨ溶液の第２標本と接触させ、８０゜Ｃまで２分間加熱して、ＤＮＡを放出した。ポリヌクレオチドが放出された溶液を、各々、等しい体積の緩衝液で中和した。中和した溶液を分析して、ＤＮＡ復元の効率を判定した。結果を平均化し、図７０Ｂに示す。
図７０Ｂに見られるように、サンプル集合４を用いると、平均してＧＢＳ細胞からのＤＮＡの８０％超が復元されており、これらのサンプルは、ポリ−Ｄ−リシン改質ビーズと接触し、プロテーゼ不活性化を行わなかったビーズが存在する状態で、プロナーゼ培養が行われた。サンプル集合４の復元効率は、他のサンプルのいずれに対しても、２倍よりも高くなる可能性がある。具体的には、サンプル集合１、２、３、及び４の復元効率は、それぞれ、２９％、３２％、１４％、及び８１．５％であった。これらの効率は、ＤＮＡを保持する保持部材が存在する状態においてプロテーゼ培養を行ったサンプルについて、高い復元効率を得ることができることを実証している。
実施例１３：ポリヌクレオチド処理装置の操作者取扱書
この非限定的な実施例では、操作者の取扱書の形態で、特に、グループＢストレプトコッカス（ＧＢＳ）のような、微小有機体の定量的検出のための微小流体ＰＣＲ分析を含む単体カートリッジ・システムを対象とする、特許請求する装置、微小流体カートリッジ、キット、方法、及びコンピュータ・プログラム生産物の種々の実施形態について説明する。ＧＢＳ分析に関する更に詳しい説明は、実施例１４において呈示する。
以下のサンプル準備キットを含むことが好ましい。
緩衝液及び防腐剤を含有するサンプル小瓶
患者自身が収集するための指示書が付属する収集スワブ
多数の（例えば、２５個）フィルタ付きシリンジ
緩衝液を収容した小瓶
収集小瓶用患者ＩＤラベル
３ｃｃシリンジ
この中で更に説明する微小流体カートリッジ
以下の外部制御サンプル・キットを備えることが好ましい。
例えば、脱水形態のＧＢＳバクテリアの検出サンプルの限度を含有する陽性対照スワブ被検物
小瓶上に陽性識別がある緩衝液を含有する小瓶
小瓶上に陰性識別がある緩衝液を含有する小瓶
シリンジ
機器：
バーコード・リーダを備えたシステムに、例えば、１１５Ｖ又は２２０Ｖの電源コードを差し込む。双方については、ここで更に説明する。
追加の任意選択機器
ＵＳＢ接続を有するプリンタ
病院ネットワーク接続
使用例及び使用の指示
この実施例における説明は、ＧＢＳの存在を調べるためのサンプル検査に適しており、その更に詳しい説明は、実施例１４において提示する。
検査アプリケーションの説明
この中で更に説明するように、種々の病原体や微小有機体を検査するために、本装置及び材料を用いることができる。一例は、実施例１４において更に説明するが、ＧＢＳを検査することである。検査は、実験室の手順にはさほど訓練されていない臨床家によって、患者の近くに設定して行うことができる。ＧＢＳ検査のために継続して品質保証を行うためにシステムのユーザ・インターフェースにＱＣルーチンを組み込むことができる。また、検査を依頼した外科医が要求する時間枠以内にサンプル検査が行われるのであれば、検査は中央病院の「stat」実験室で行うこともできる。
警告及び注意の例
ＧＢＳに特定的なその他の警告及び注意を実施例１４に呈示する。
・実施形態によっては、患者を現在抗生物質で処置している場合、検査は病状の信頼できる指標とはならない場合がある。
・通例、使用期限が切れたカートリッジ／サンプル・キットの使用を避ける。
・通例、以前に開封したカートリッジの使用を避ける。空気及び水分に晒すと、試薬が劣化する可能性がある。サンプルを注入する準備ができる後まで、カートリッジを開封するのを回避する。
・通例、サンプルの準備には新しいシリンジ材料を用いる。
・通例、検査キットの中に用意されているスワブ及び緩衝液を用いる。実施形態によっては、他のブランドの収集スワブでは、検査性能を損なう場合もある。
・被検物を保管しなければならない場合、４゜Ｃで２４時間までの期間の冷蔵が指示されるのが通例である。
・通例、本システム及び被検物の成分を取り扱う間、保護服及び使い捨て手袋を用いる。
・通例、無菌技法を用いる。検査被検物又は検査材料の汚染を回避するために、新しい使い捨て手袋を用いることは、特に重要となる可能性がある。
・通例、サンプルを高圧で注入することを避ける。緩やかな注入が好ましい。
・通例、潜在的な感染被検物に対する安全病院手順にしたがって、統一予防策を用いて被検物を取り扱う。
・通例、システムを洗浄するときには、推奨された洗浄剤を用いる。
・通例、溢流が起きた場合、いずれの洗浄薬品で検査カートリッジを洗浄することも回避する。必要であれば、液体を除去するためには乾燥した実験室用ティッシュを用いる。
Figure 2009531064
被検物収集の一例
注意：スワブのDacron（商標）端部に指で触るのを避ける。
容器からスワブを取り出す。
過剰な膣分泌物を拭い去る。
スワブを２ｃｍ膣（膣）に挿入する。
同じスワブを１ｃｍ肛門（直腸）に挿入する。
乾燥させて保管する場合、スワブを輸送用パッケージに入れる。
被検物準備の一例
検査材料及び被検物を取り扱うときは、無菌技法を用いる。
サンプル緩衝液が期限切れでないことを確認する。
１ｃｃの緩衝液を収容する小瓶の中にスワブを２０回勢い良く浸す。
スワブを取り出して破棄する。
臨床標準手順で要求されている場合、患者ＩＤ及び収集時刻を小瓶に記す。
注意：使用する準備ができるまで、カートリッジのパッケージを開封するのを避ける。内蔵試薬は、光及び水分に感応する可能性がある。
システム動作命令の一例
・システム・レディ画面を示すとよい。
・スクリーン・セーバを停止させるために、画面に触る。
・ハンドルを上げ、システムの蓋を開いて、開始する。
・一旦蓋を完全に開いて、「開放」インディケータがある場合、これがオンになると、システムの自己検査を開始することができる。
・以前の検査から残留しているいずれかの使用済みカートリッジがないか、システムを調べる。
・ユーザＩＤ及びパスワードを用いて、ログインする。
・サンプル収集小瓶のバーコードを走査する。
・検査カートリッジを開く。カートリッジ・バーコードを走査する。
・材料が期限切れの場合、及び／又は被検物小瓶及び検査材料が相応に一致しない場合、システムはエラー・メッセージを出すとよい。
・患者情報により、サンプルＩＤを確認する。
・必要であれば、患者ＩＤ及びその他の病院識別情報を入力する。
サンプルをカートリッジに転送する命令の一例
・新品の１対の手袋を着用する。
・サンプル小瓶をカウンタ上に置く。
・先端をシリンジに取り付ける。サンプル全体をシリンジに引き込む。加えて、２ｃｃの空気をシリンジに引き込む。
・先端を取り外し、フィルタを取り付ける。
・シリンジを用いて、１ｃｃのサンプル及び追加の２ｃｃの空気をカートリッジに注入する。
・注意：サンプルからの跳ね返りを回避するために、サンプルに注入する際には弱い圧力を用いる。
・検査実行指示の一例は、次の通りである。
・ペレットが溶解するまで、カートリッジを前後にゆっくりと揺する。
・カートリッジをシステム上に置く。
・システムのカバーを閉じる。
・（検査は自動的に開始することができる。）
・結果。
・検査が完了したとき、表示又は印刷のために結果を利用可能とするとよい。
・材料の廃棄。使用したカートリッジ及び収集キットは、生物学的有害物質として取り扱うことができる。
出荷のための材料の準備
通例、国際規格に記載されているように、カートリッジは生物学的有害物質保護材の中に包装しなければならない。
システム洗浄手順の一例
１０％漂白剤（０．５％次亜塩素酸ナトリウム）の溶液、続いて洗浄水濯ぎ洗いを用いて、消毒し、潜在的なＤＮＡ汚染を低減することができる。
ＤＮＡ汚染は、通例、漂白剤又はＤＮＡ汚染を解消するのに適した材料で洗浄することによって、遂行することができる。Chemicon（商標）核酸リムーバも、通常の消毒剤での洗浄の後に用いることができる。
通例、アルコール又は通常の衛生布では、計器のＤＮＡ汚染は低減しない。
試薬ロット検証の一例
目的−カートリッジ及びサンプル・キット・ロットの評価、並びにシステム性能全体の検証。
推奨：カートリッジ又はサンプル・キットの新しいロットを受け取ったとき、品質管理を実施して、例えば、試薬セットが（１）外部対照(external control)及び（１）陰性外部対照を含むか否か確認することができる。
品質管理ルーチンの一例
外部陽性対照は、被検物準備ステップの感度及び分析を監視し較正する役割を果たし、偽りの陰性結果の危険性を最小限に抑えるために用いることができる。検査が失敗した場合、そのカートリッジ群からの結果を無効にすればよく、供給業者に報告すべきである。
目的−サンプル取扱技法の評価を含むシステム性能全体の検証。検査は、ユーザが選択し予め設定した間隔で行うことができる。
推奨：検査を行うとき、（１）陽性外部対照及び（１）陰性外部対照を含むＱＣセットを実施し、ＱＣ検査で予期した結果が得られなかった場合、製造業者に連絡する。
品質管理ルーチン指令の例
・品質管理画面に移る。
・ユーザＩＤを入力する。
・画面上で指令される通りに、ＱＣ技法検証、新試薬ロット、規則的なＱＣ実行サンプルを選択する。
システムの自己検査
本システムは、電源を投入するときに、システム起動検査を実行することができる。各患者検査サンプル又はＱＣサンプルの開始ルーチンとして、システムは、自己検査を実行して、例えば、電子回路、光学系、ヒータ及び温度センサが、意図したように機能しているか否か判断することができる。
内部対照の例（カートリッジ上）
分析に用いることができる試薬をカートリッジ上に含めれば、ユーザの取扱誤りや汚染の潜在的可能性を低減することができる。各微小流体カートリッジの中に、２種類のカートリッジ上陽性及び陰性対照方策(strategy)を組み込んで、個々のＰＣＲ分析性能を監視することができる。以下に２つの例を示す。
１）陽性内部対照プラスミド（ＩＣＰ）：内部対照プラスミドは、ＰＣＲ分析試薬の完全性に対する対照を規定し、被検物の中にＰＣＲ妨害物質があることの指標となることができる。即ち、これは偽りの陰性結果に対する対照となることができる。熱サイクルの間、この領域を増幅すると、双方のＰＣＲレーンに別個の蛍光原信号が発生する場合がある。陽性サンプルがない状態で、内部対照シーケンスを増幅し損ねることは、試薬混合の失敗、又は被検物におけるＰＣＲインヒビタの存在の指示となることができる。これは、計器上のエラー・コードによって示されるように、検査結果を無効にすることができる。「ＩＮＤ」を表示して、中間結果を報告することができる。
２）陰性内部対照ＰＣＲレーン：サンプルが全くない同じ混合からの試薬を用いて第２ＰＣＲを実施するために、並列レーンを用いることができる。これは、試薬の汚染による偽りの陽性結果に対する対照を規定することができる。陰性対象レーンにおける失敗結果は、結果を無効化することができ、計器上のエラー・コードによって示すことができる。「ＩＮＤ」を表示して、中間結果を報告することができる。
ＧＢＳ ＤＮＡ検出のためのリアル・タイムＰＣＲの一例
種々の実施形態では、検査は、臨床サンプルから復元したＧＢＳのｃｆｂ遺伝子シーケンスの増幅、及び増幅したＤＮＡの検出のための蛍光原ターゲット特定混成化に、リアル・タイム・ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いることができる。ｃｆｂ遺伝子は、ＣＡＭＰ係数、即ち、典型的にＧＢＳ隔離集団に存在する拡散可能な細胞外蛋白質をエンコードする。グループＢストレプトコッカス（ＧＢＳ）検出検査を一体化し、原料−サンプル−結果型の核酸増幅分析とすることができる。TaqMan蛍光原プローブを用いて、ＰＣＲアンプリコンを検出することもできる。分析に用いられる試薬は、カートリッジに含ませると、ユーザの取扱謝りや汚染の潜在的可能性を低減することができる。
潜在的な注意の例
実施形態によっては、膣及び／又は直腸被検物以外の被検物における、ＧＢＳ ＤＮＡのようなターゲットを特定する適格性がない場合がある。尿及び血液の被検物は適していない場合がある。
実施形態によっては、抗生物質の処置を受けている患者は、この診断検査又はその他の診断検査では正しい診断を得ることができない場合がある。
実施形態によっては、微生物学者によるバクテリアの直接的な識別に適したＧＢＳ培養が、本検査から得られない場合もある。実施形態によっては、ペニシリン・アレルギのヒトに対する処置を推奨するために必要な罹患性結果が、本検査からは得られない場合がある。
潜在的な妨害物質の例
実施形態によっては、尿及び膣分泌物が大量に存在すると、検査を妨害する可能性がある。
通例、サンプルの血液、胎便、羊水汚染のような汚染物が検査を妨害する可能性はない。
通例、抗生物質以外の薬剤の妨害（膣及び直腸分泌物に存在するような）は、この時点では、ＰＣＲを妨害することは知られていない。
性能特性及び解釈の例
図７１のフロー・チャートは、結果を解釈するために計器における判断アルゴリズムが用いることができる判断基準集合の一例である。ＰＣＲ反応（サンプル及び対照）は、問題のターゲットに対して、陽性又は陰性と解釈することができる。サンプルが決定的に陽性又は陰性か、あるいは不確定か判断するために、論理アルゴリズムを用いることができる。
相互反応物質の例
以下の有機体から分離したゲノムＤＮＡを用いて、リアル・タイムＰＣＲ（Taqman分析）によって、プライマ及びプローブの特定性を検査することができる。９つのＧＢＳセロタイプ（セロタイプ１ａ、１ｂ、１ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩ、American Type Culture Collection and National Center for Streptococcus, Canada）、１０個の臨床ＧＢＳ隔離集団、６０個の臨床サンプル、多種多様のグラム−陽性及びグラム−陰性バクテリア菌種、並びに２つのイースト菌種及びＲＳＶタイプ１及び２。
微小有機体の例
病原体 タイプ
シュードモナ・アエルジノサ(Pseudomones aeruginosa) グラム−バクテリア
プロテウス・ミラビリス( Proteus mirabilis) グラム−バクテリア
キーブシエラ・オキシトカ(Kiebsiella oxytoca) グラム−バクテリア
キーブシエラ・ニューモニエ(Kiebsiella pneumoniae) グラム−バクテリア
エシェリチア・コット( Escherichia cot)（臨床的隔離集団１）グラム−バクテリア
エシェリチア・コリ( Escherichia coli)（臨床的隔離集団２）グラム−バクテリア
アシネトバクテル・バウマンド( Acinetobacter Baumannd) グラム−バクテリア
セラ・マルセセンス(Serra. marcescens) グラム−バクテリア
エンテンバクタ・アエルジェネス(Entembacter aerugenes) グラム＋バクテリア
エンテロコッカス・マックリーン(Enterococcus Maclean)、 グラム−バクテリア
スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)（臨床的隔離集団１） グラム−バクテリア
スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)（臨床的隔離集団２） グラム−バクテリア
ストレプトコッカス・ピオジーンズ(Streptococcus pyogenes) グラム−バクテリア
ストレプトコッカス・ヴィリダンス(Streptococcus viridans) グラム−バクテリア
リステナ・モノシトジェネス(Listena monocytogenes) グラム−バクテリア
エンテロコッカスｓｐｓ．(Enterococcus sps.) グラム−バクテリア
センディダ・グラブラタ(Cendida glabrata) イースト
カンディダ・アルビカンス(Candida albicans) イースト
ストレプトコッカス・グループＣ(Streptococcus Group C) グラム＋バクテリア
ストレプトコッカス・グループ Ｇ(Streptococcus Group G) グラム＋バクテリア
ストレプトコッカス・グループＦ(Streptococcus Group F) グラム＋バクテリア
エンテロコッカス・フィーカリス(Enterococcus Feecalis) グラム＋バクテリア
ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae) グラム＋バクテリア
スタフィロコカス・エピダーニディス（Ｃ−）(Staphylococcus epiderrnidis (C-))
グラム＋バクテリア
ガルデネレラ・ヴァジナリス(Gardenerella vaginalis) グラム＋バクテリア
ミクロコカスｓｐｓ．(Micrococcus sps.) グラム＋バクテリア
ハエモフィルス・インフルエンザ゜(Haemophilus influenza゜) グラム−バクテリア
ネイセリア・ゴノルホエエ(Neisseria gonorrhoeae) グラム−バクテリア
モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrahlis) グラム−バクテリア
サルモネラｓｐｓ．(Salmonella sps.) グラム−バクテリア
クラミサ・トレコマティス(Chlamytha trechomatis) グラム−バクテリア
ペプトストレプトコッカス生成物(Peptostreptococcus productus) グラム＋バクテリア
ペプトストレプトコッカス・アナエローベ(Peptostreptococcus anaerobe) グラム＋バクテリア
ラクトバシルス・レンネンタム (Lactobacillus lenｍentum) グラム＋バクテリア
ユーバクテリウム・レンテュム(Eubacterium lentum) グラム＋バクテリア
ヘルペス・シンプレクス・ヴィルスＩ( Herpes Simplex Virus I )(HSV I) ウィルス
ヘルペス・シンプレクス・ヴィルスＩＩ(Herpes Simplex Virus II )(HSV II) ウィルス
Figure 2009531064
実施例１４：ポリヌクレオチド処理装置の操作者説明書
この非限定的実施例では、ユーザ指示の形式で、特に、グループＢストレプトコッカスのような微小有機体の定性的検出を含む微小流体ＰＣＲ分析において用いる微小流体カートリッジを対象として、特許請求する装置、微小流体カートリッジ、キット、方法、及びコンピュータ・プログラム生産物の種々の実施形態について説明する。
グループＢストレプトコッチ（ＧＢＳ）の存在は、１９９０年代以来敗血症、誕生後の赤ん坊を冒す肺炎、及び骨髄炎の防止が大きく進歩したにも拘わらず、重大な新生児感染の最大の原因であり続けている。ＧＢＳ検査システムは、膣／直腸サンプルにおけるグループＢストレプトコッカス（ＧＢＳ）ＤＮＡの迅速な定性的検出に用いることができる。
使用例及び使用のための指示
種々の実施形態では、ＧＢＳ検査システムは、膣／直腸サンプルにおけるグループＢストレプトコッカス（ＧＢＳ）ＤＮＡのような、臨床サンプルにおける微小有機体の迅速な定性的検出に用いることができる。
ＧＢＳ検査に用いるための典型的な指示には、ＣＤＣ指針(Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of Prenatal Group B Streptococcal Disease: Revised Guideline from CDC. （疾病管理及び予防センタ、出産前グループＢストレプトコッカス疾病の予防、ＣＤＣからの改訂指針） Morbidity and Mortality Weekly Report, August 16, 2002; 51 (No. RR-11); 1-24)に記載されているように陣痛中における抗生物質処置の必要性を判断するために、産科患者に対する出産前看護養生における迅速な選別(screening)検査が含まれる。この検査は、看護の時点、又は産科患者の分娩中及び分娩後段階における迅速なターンアラウンド・サービスを備えた中央検査室において迅速な結果を出すことができる。また、この検査は、ＧＢＳ感染が疑われるいずれの被験者の膣又は直腸サンプルにおいてＧＢＳ ＤＮＡを検出するためにも用いることができる。A. Burns, Brian N. Johnson, Sundaresh N. Brahmasandra, Kalyan Handique, James R. Webster, Madhavi Krishnan, Timothy S. Sammarco, Piu M. Man, Darren Jones, Dylan Heldsinger, Carlos H. Mastrangelo, David T. Burke "An Integrated Nanoliter DNA Analysis Device" （一体化ナノリットルＤＮＡ分析装置）Science, Vol. 282, 16 October 1998も参照のこと。
検査アプリケーションの説明
疾病管理及び防止センタは、陣痛及び分娩中における予防用抗生物質の必要性を判断するために、妊娠期間３５〜３７週の全ての女性の膣／直腸ＧＢＳ定着について全般的な出生前診査を推奨する。現在のＣＤＣ推奨は、培養に基づく検査方法（標準的培養方法）であり、通例、４８〜７２時間で結果が得られるが、それと比較して、本検査では約３０分で済む。本検査は、ＣＡＭＰ係数をエンコードする、確立した特定シーケンスであるＧＢＳゲノムにおけるｃｆｂ遺伝子を特定するために、自動化したサンプル準備及びリアル・タイムＰＣＲを利用することができる。ＣＡＭＰ係数は、ＧＢＳ分離菌内に通例存在する余分な細胞蛋白質である。ＣＡＭＰ係数は、培養方法による臨床サンプルにおけるＧＢＳバクテリアの推定特定に用いることができる。この検査は、実験室の手順にはさほど訓練されていない臨床家によって、患者の近くに設定して行うことができる。ＧＢＳ検査のために継続して品質保証を行うために、ユーザ・インターフェースにＱＣルーチンを組み込むことができる。また、産科が要求する時間枠以内にサンプル検査が行われるのであれば、検査は中央病院の「stat」実験室で行うこともできる。
可能性のある禁忌
ＧＢＳ検査は、被検物収集スワブに含有するポリエステルに対してアレルギのあるヒトには、禁忌を示す場合がある。
警告及び注意の例
ここの警告は、実施例１３に示した一般的な応用のそれらに追加するとよい。
・ＧＢＳ検査は、ペニシリンにアレルギがある女性に推奨される罹患性結果を与えない場合がある。
・ＩＶ抗生物質は通例分娩の少なくとも４時間前に開始する必要があり、そして分娩前ＧＢＳデータがない状態では、患者が病院の陣痛及び分娩区域に入ったら直ちにサンプルを収集して、ＧＢＳ検査を開始することが重要となることがある。
・実施形態によっては、患者が現在抗生物質で治療を受けている場合、検査は疾病状態の指標にしては信頼性が低くなる場合もある。
・緩衝液は、防腐剤としてアジ化ナトリウムを含有する場合がある。摂取すると、健康被害が出る。
・通例、サンプリング及び緩衝液内の蓄積から、例えば、８時間以内に被検物を検査する。被検物を保管しなければならない状況では、４Ｃにおいて２４時間までの期間での冷蔵を用いるとよい。
・通例、有効期限が切れた検査材料の使用を回避する。
・通例、サンプルを注入する準備ができた後まで、カートリッジの開封を回避する。通例、保護用メタライズ・バッグを開封した場合、カートリッジの使用を回避する。実施形態によっては、光、空気、及び水分に晒すと、試薬が劣化する可能性がある。
・通例、検査キットに備えられているスワブ、シリンジ、及び緩衝液を用いる。実施形態によっては、ＧＢＳ収集スワブの別のブランドでは、検査性能が阻害される可能性がある。
・通例、材料の使用は１回に限る。材料を再利用すると、誤った結果が得られる場合がある。
・検査の準備ができるまで、カートリッジのパッケージを開封するのを回避する。内蔵試薬は、光及び水分に感応する可能性がある。パッケージの封止が破れており、箔パウチがもはや伸びない（膨れている）場合、使用を回避する。
サンプル収集キットの例
Ａ．スワブ
Ｂ．サンプル収集緩衝液を収容するチューブ
Ｃ．カニューレ先端
Ｄ．シリンジ（例えば、３ｃｃ）
Ｅ．シリンジ・フィルタ
Ｆ．ＧＢＳ微小流体カートリッジ
被検物収集及び緩衝液懸濁指令の例
・注意：通例、収集キットのみを用いる。スワブの端部に指で触れるのを避ける。
・容器からスワブを取り出す。
・過剰な膣分泌物を拭い去る。
・スワブを２ｃｍ膣（膣）に挿入する。
・同じスワブを１ｃｍ肛門（直腸）に挿入する。
・サンプル緩衝液（Ｂ）の小瓶が期限切れでないことを確認する。
・スワブ（Ａ）を、緩衝液を収容した小瓶の中に浸漬して２０回上下に激しく振る。
・スワブを取り出し破棄する。
・患者のＩＤ情報を小瓶に記す。
検査用サンプル準備の例
・カニューレ先端（Ｃ）をシリンジ（Ｄ）に取り付けることができる。
・サンプルの一部又は全部をシリンジの中に引き込む。
・加えて、空気（例えば、２ｍｌ）も引き込んでもよい。
・カニューレ先端（Ｃ）をフィルタ（Ｅ）と交換してもよい。
・パッケージ上に印されている開封箇所から、カートリッジ・パッケージを開封することができる。
・サンプル小瓶（Ｂ）及びカートリッジ（Ｆ）のバーコードを、システム・スキャナによって走査することができる。材料が期限切れの場合、システムは警告するとよい。
・必要であれば、患者識別情報を入力することができる。
・カートリッジを平坦な表面に置くか、ルアーを用いて直立姿勢で平坦に保持する。通例、手順の間カートリッジのラベル側が上向きになっていることを確認する。
・シリンジ／フィルタ・アセンブリを用いてサンプル（過剰な空気を含む）をカートリッジに注入することができる。弱い注入圧力を用いると、サンプルからの跳ね返りを避けることができる。
・シリンジ／フィルタ・アセンブリをカートリッジから取り外すことができる。
・サンプル室内部にあるペレットが溶解し混合するまで、約１０回カートリッジを横に軽く揺することができる。
・カートリッジをシステム上に置くことができる。
・システムのカバーを閉じ、ハンドルを下方位置で固定することができる（検査が自動的に開始してもよい）。
結果
検査が完了したとき、結果を明確に表示するとよい。結果は、実験手順で決定した通りに、印刷又は格納することができる。
材料の処分例
カートリッジ及び収集キットは、生物的有害物質として扱わなければならない。
推奨する実験室品質管理ルーチンの例
検査検証の例
１週間毎に、（１）陽性外部対照及び（１）陰性外部対照を実行することができる。ＱＣを、システムの総合システム性能を確認するように設定する。この手順は、新たなユーザを訓練する場合にも推奨する。
品質管理ルーチン指令の例
表示画面上で、指令通りに、サンプルを走らせる(run)ことができる。ＱＣ検査で、予期した結果を得ることができなかった場合、製造業者に連絡することができる。
外部陽性対照は、実行時にサンプル収集緩衝液によって復元したストレプトコッカス・アガラクチエ（ＧＢＳ）細胞の凍結乾燥標本を含むことができる。外部陽性対照内にあるＧＢＳ細胞の数は、検査の最大検出可能限界（ＭＤＬ）にほぼ等しくするとよい。
また、品質管理検査の例には、実施例１４において説明した、システム自己検査ＱＣも含む。
内部対照（カートリッジ上）の例
分析用の典型的な試薬は、ユーザの取扱謝りや汚染の潜在性を低減するために、カートリッジに含めるとよい。２種類のカートリッジ上陽性及び陰性対照方策を、各微小流体カートリッジ内に組み込み、個々のＰＣＲ分析実施過程を監視することができる。
ＧＢＳ用陽性内部対照プラスミドの一例は、ｃｆｂ遺伝子からの順方向及び逆方向シーケンスが側面に位置する(flank)一意の３９ｂｐ人工ＤＮＡシーケンスから成る９６ｂｐ領域を含有する二重鎖円形ＤＮＡ分子であり、この一意のシーケンスに特定的な第２の別個の蛍光原プローブと共に、凍結乾燥マスタ・ミックス(master mix)に含めることができる。陽性ＧＢＳサンプルがない状態で、内部対照シーケンスを増幅できない場合、試薬混合の失敗又は被検物におけるＰＣＲインヒビタの存在を示す可能性がある。
ＧＢＳ ＤＮＡ検出のためのリアル・タイムＰＣＲの例
この検査は、臨床サンプルから復元したＢＧＳのｃｆｂ遺伝子シーケンスの増幅のために、リアル・タイム・ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を利用することができる。増幅したＤＮＡの検出には、蛍光原特定Tacman（商標）プローブを用いることができる。ｃｆｂ遺伝子は、ＣＡＭＰ係数をエンコードし、ＧＢＳ分離菌の中に通例存在する拡散可能な細胞外蛋白質を分離する。グループＢストレプトコッカス（ＧＢＳ）検出検査は、核酸増幅分析の一体型の、原料−サンプル−結果型とするとよい。この分析のための典型的な試薬をカートリッジに含めれば、ユーザの取扱謝りや相互汚染の潜在性を低減することができる。
可能な検査制限の例
実施形態によっては、検査システムは、膣及び／又は直腸被検物以外の被検物におけるＧＢＳ ＤＮＡを特定する適格性がない場合がある。例えば、実施形態によっては、尿及び血液の被検物は適していない場合がある。
実施形態によっては、抗生物質の治療を受けている患者は、正しいＧＢＳ診断が得られない場合もある。
実施形態によっては、微生物学者によるバクテリアの直接的な識別に適したＧＢＳ培養が、本検査から得られない場合もある。
性能特性及び解釈の例
妊娠中の女性の１０〜３０％に、ＧＢＳが定着している(colonize)。ＧＢＳ定着のカットオフ(cut-off)は、ｃｆｂ遺伝子シーケンスの増幅によって判定したＤＮＡ／サンプルの約１０００コピーであると定めれらている。結果の解釈のための判断基準例の適用について、ユーザは図７１のフロー・チャートを参照すること。この場合、問題のターゲットはＧＢＳ及びＩＣプラスミドである。
可能な妨害物質の例
実施形態によっては、尿又は膣分泌物、あるいは粘液が大量に存在すると、検査を妨害する場合がある。
ある実施形態では、サンプルの血液、胎便、羊水汚染は、通例、検査を妨害する可能性はない。
ある実施形態では、抗生物質以外の薬剤の妨害（膣及び直腸分泌物に存在するような）は、この時点では、通例ＰＣＲを妨害することは知られていない。
結果の解釈及び期待値の例
妊娠中の女性の１０〜３０％に、ＧＢＳが定着している。ＧＢＳ定着のカットオフ(cut-off)は、ｃｆｂ遺伝子シーケンスの増幅によって判定したＤＮＡ／サンプルの約１０００コピーであると定められている。
ＰＣＲ反応は、ＧＢＳ及び内部対照に対して陽性又は陰性として解釈することができる。サンプルが陽性又は陰性か、あるいは不確定か決定するために、論理アルゴリズムを用いてもよい。
Figure 2009531064
この中で引用した各引例は、引用したことによりその全体が本願にも含まれることとし、米国特許第６，０５７，１４９号、第６，０４８，７３４号、第６，１３０，０９８号、第６，２７１，０２１号、第６，９１１，１８３号、第ＣＡ２，２９４，８１９号、第６，５７５，１８８号、第６，６９２，７００号、第６，８５２，２８７号、及びカナダ特許出願第ＣＡ２，２９４，８１９号を含む。
以上、本技術の多数の実施形態について説明した。しかしながら、本技術の主旨及び範囲から逸脱することなく、種々の修正が可能であることは言うまでもない。したがって、他の実施形態も、以下の特許請求の範囲に該当するものとする。
本明細書に記載する装置の模式全体像を示す。 本明細書に説明する種々の構成における装置の一例の斜視図を示す。 本明細書に説明する種々の構成における装置の一例の斜視図を示す。 本明細書に説明する種々の構成における装置の一例の斜視図を示す。 本明細書に説明する種々の構成における装置の一例の斜視図を示す。 本明細書に説明する種々の構成における装置の一例の斜視図を示す。 装置の典型的な構成要素の分解図である。 装置のブロック図である。 蛍光検出モジュールの図である。 装置内への実装後における微小流体カートリッジの、種々の実施形態における、場所を示す図である。 装置内への実装後における微小流体カートリッジの、種々の実施形態における、場所を示す図である。 ここに更に説明する、着脱式ヒータ・モジュールの斜視図である。 ＰＣＲ反応ゾーンに隣接するヒータ回路の平面図を示す。 ＰＣＲ反応ゾーンに隣接するヒータ回路の平面図を示す。 動作中のヒータ回路の熱像の平面図を示す。 本明細書に説明する、微小流体カートリッジの斜視図を示す。 微小流体デバイスの斜視図である。 ポリヌクレオチドを保持する及び／又はポリヌクレオチドをインヒビタから分離する処理領域の断面図である。 ゲートの斜視図である。 ベント・ゲートの斜視図である。 アクチュエータの断面図である。 微小流体カートリッジの斜視図である。 図１４Ａの微小流体カートリッジの側断面図である。 図１５Ｂと併せて、図１４Ａ及び図１４Ｂの微小流体カートリッジの微小流体網の斜視図を示す。 図１５Ａと併せて、図１４Ａ及び図１４Ｂの微小流体カートリッジの微小流体網の斜視図を示す。 図１４Ａ及び図１４Ｂの微小流体カートリッジの動作構成要素に対する熱源のアレイを示す。 開放状態における弁を示す。 閉鎖状態における弁を示す。 図６Ａ及び図６Ｂの微小流量網の混合ゲート、並びに網の隣接領域を示す図である。 図６Ａ及び図６Ｂの微小流量網の混合ゲート、並びに網の隣接領域を示す図である。 図６Ａ及び図６Ｂの微小流量網の混合ゲート、並びに網の隣接領域を示す図である。 図６Ａ及び図６Ｂの微小流量網の混合ゲート、並びに網の隣接領域を示す図である。 作動メカニズムを有するリザーバを示す図である。 作動メカニズムを有するリザーバを示す図である。 作動メカニズムを有するリザーバを示す図である。 作動メカニズムを有するリザーバを示す図である。 作動メカニズムを有するリザーバを示す図である。 作動メカニズムを有するリザーバを示す図である。 作動メカニズムを有するリザーバを示す図である。 作動メカニズムを有するリザーバを示す図である。 作動メカニズムを有するリザーバを示す図である。 作動メカニズムを有するリザーバを示す図である。 穿孔部材を有する試薬パックの実施形態を示す図である。 穿孔部材を有する試薬パックの実施形態を示す図である。 小型ベンチ・トップ・リアルタイム・ポリヌクレオチド分析システムとして動作することができる装置を示す図である。 装置と共に用いることができるサンプル・キットを示す図である。 サンプル・キットの構成要素のためのパウチを示す図である。 微小流体カートリッジの一例を示す図である。 微小流体カートリッジ上のリード・バーコードに対するバーコード・リーダの使用を示す図である。 サンプル・コンテナ上のバーコードを読み取るためのバーコード・リーダの使用を示す図である。 サンプル入口を通じた、微小流体カートリッジのリーシス・リザーバへのフィルタの取付を示す図であり、これによってシリンジの内容物を微小流体カートリッジにフィルタを介して注入することができる。 微小流体カートリッジを加圧するためのシリンジへの空気の追加を示す図である。 装置の受容ベイの中への微小流体カートリッジの配置を示す図である。 装置の蓋の閉鎖を示す図である。 装置の蓋の閉鎖を示す図である。 加熱／センサ・モジュールの装置からの取り外しを示す図である。 加熱／センサ・モジュールの装置からの取り外しを示す図である。 装置からのリアル・タイム熱センサ・データのグラフである。 装置からのリアル・タイム光検出器データのグラフである。 微小流体カートリッジの一例における室及び／又はサブユニットの種々の例の模式図である。 微小流体カートリッジの一例において実行することができるＰＣＲ及び検出に関するステップの模式図である。 TaqMan（登録商標）アッセイに基づくリアル・タイムＰＣＲアッセイの一例の模式図である。 採用することができる陽性内部対照プラスミドの模式図である。 ２つの流体（「Ａ」−青色、そして「Ｂ」−蜜柑色）の混合を示す図である。 閉鎖（図４７Ａ）及び開放（図４７Ｂ）構成における、相遷移材料（ＰＴＭ）５１０に基づく熱作動ポンプ５００を示す図である。 閉鎖（図４７Ａ）及び開放（図４７Ｂ）構成における、相遷移材料（ＰＴＭ）５１０に基づく熱作動ポンプ５００を示す図である。 ゲート５１５を動作させるために作動させることができる、室５１３内にエクスパンセル・ポリマ(expancel polymer)５１１を有するポンプ５０１の別の例を示す図である。 ゲート５１５を動作させるために作動させることができる、室５１３内にエクスパンセル・ポリマ(expancel polymer)５１１を有するポンプ５０１の別の例を示す図である。 一体化した単体の、微小流体技術に基づく、使い捨てカートリッジの構成要素を示す図である。 採用することができるＤＮＡ捕獲ビーズを示す図である。 図１５Ａ及び図１５Ｂに示した微小流体カートリッジの種々のエレメントを強調する図である。 図１５Ａ及び図１５Ｂに示した微小流体カートリッジの種々のエレメントを強調する図である。 図１５Ａ及び図１５Ｂに示した微小流体カートリッジの種々のエレメントを強調する図である。 図１５Ａ及び図１５Ｂに示した微小流体カートリッジの種々のエレメントを強調する図である。 図１５Ａ及び図１５Ｂに示した微小流体カートリッジの種々のエレメントを強調する図である。 図１５Ａ及び図１５Ｂに示した微小流体カートリッジの種々のエレメントを強調する図である。 図１５Ａ及び図１５Ｂに示した微小流体カートリッジの種々のエレメントを強調する図である。 図１５Ａ及び図１５Ｂに示した微小流体カートリッジの種々のエレメントを強調する図である。 図１５Ａ及び図１５Ｂに示した微小流体カートリッジの種々のエレメントを強調する図である。 図１５Ａ及び図１５Ｂに示した微小流体カートリッジの種々のエレメントを強調する図である。 レバー１２１０、ギア・ユニット１２１２、及び動力部材１２１４を有するレバー・アセンブリ１２００の側面図である。 受容ベイ内に微小流体カートリッジを有するレバー・アセンブリ１２００の側面図を示す。 受容ベイの近接図を示す。 微小流体カートリッジ、熱伝導性、機械的共形層、及び熱ステージ間のインターフェースの近接図を示す。 アセンブリ１２００の上面図を示す。 図５５の近接図である。 動作中のレバー１２１０の一連の映像を示す図である。加えて、ギア・アセンブリ１２１２の中には、カム１２２８も示すことができ、これによって、レバー１２１０は、動力部材１２１４に結合されているプレート１２３０に力を加えることができる。 動作中のレバー１２１０の一連の映像を示す図である。加えて、ギア・アセンブリ１２１２の中には、カム１２２８も示すことができ、これによって、レバー１２１０は、動力部材１２１４に結合されているプレート１２３０に力を加えることができる。 動作中のレバー１２１０の一連の映像を示す図である。加えて、ギア・アセンブリ１２１２の中には、カム１２２８も示すことができ、これによって、レバー１２１０は、動力部材１２１４に結合されているプレート１２３０に力を加えることができる。 自己穿孔リザーバ１２２８及び自己穿孔リザーバを作動させるための機械部材１２３０を有する微小流体カートリッジの図を示す。 自己穿孔リザーバ１２２８及び自己穿孔リザーバを作動させるための機械部材１２３０を有する微小流体カートリッジの図を示す。 光源１２３２（例えば、発光ダイオード）、レンズ１２３４、光検出器１２３６（例えば、フォトダイオード）、及びフィルタ１２３８を含む光検出エレメント１２２０のエレメントを示す図である。 光源１２３２（例えば、発光ダイオード）、レンズ１２３４、光検出器１２３６（例えば、フォトダイオード）、及びフィルタ１２３８を含む光検出エレメント１２２０のエレメントを示す図である。 微小流体デバイスを示す図である。 ５に沿った、図６４の微小流体デバイスの断面である。 ニシン精液ＤＮＡの保持を示す図である。 グループＢステプトコッチ(steptococci)からのＤＮＡの保持及び放出を示す図である。 インヒビタを除去したサンプル、及びインヒビタを除去していないサンプルのＰＣＲ応答を示す図である。 ここに記載する技術にしたがって準備したサンプル、及び商用ＤＮＡ抽出方法を用いて準備したサンプルのＰＣＲ応答を示す図である。 ポリヌクレオチド及びインヒビタを分離する方法の間に実行するステップを示すフロー・チャートである。 図２６Ａの方法を受けるサンプルからのＤＮＡを示す図である。 例１３に記載するような、結果を解釈するために装置８００において判断アルゴリズムが用いることができる規準従業の一例の全体像を示すフロー・チャートである。

Claims (49)

  1. 装置であって、
    挿入可能な微小流体カートリッジを収容するように構成されている受容ベイと、
    前記カートリッジに熱的に結合されている熱源であって、
    前記カートリッジ上に保持してあるポリヌクレオチド含有生物サンプルの微小液滴を形成し、
    前記微小液滴を前記微小流体カートリッジの１つ以上の位置間で移動させ、
    細胞が前記生物サンプル内に存在する場合、当該細胞を溶解することにより、前記細胞からポリヌクレオチドを放出し、
    増幅のために前記ポリヌクレオチドの１つ以上を準備し、
    前記ポリヌクレオチドの１つ以上を増幅するために、
    １つ以上の選択された時点で、前記カートリッジにおいて選択された１つ以上の領域に熱を加えるように構成されている少なくとも１つの熱源と、
    前記１つ以上の増幅したポリヌクレオチドの存在を検出するように構成されている検出器と、
    前記検出器と前記少なくとも１つの熱源とに結合されているプロセッサであって、１つ以上の選択した時点に前記微小流体カートリッジの１つ以上の選択した領域に対して行う加熱を制御するように構成されている、プロセッサと、
    を備えていることを特徴とする装置。
  2. 請求項１記載の装置において、該装置は更に、前記微小流体カートリッジに対して相補的な位置合わせ部材を備えており、これによって、前記受容ベイは前記微流体カートリッジを１つの向きで収容することを特徴とする装置。
  3. 請求項１記載の装置において、該装置は更に、前記プロセッサに結合されているセンサを備えており、該センサは、前記微小流体カートリッジが収容されているか否か検知するように構成されていることを特徴とする装置。
  4. 請求項１記載の装置において、前記検出器は光検出器であることを特徴とする装置。
  5. 請求項４記載の装置において、前記光検出器は、蛍光染料の吸収帯において光を放出する光源と、蛍光染料の発光帯において光を検出する光検出器とを備えており、前記蛍光染料が蛍光ポリヌクレオチド・プローブ又はその断片に結合することを特徴とする装置。
  6. 請求項５記載の装置において、前記光検出器は、選択的に、前記蛍光染料の吸収帯において光を放出し、選択的に前記蛍光染料の発光帯において光を検出することを特徴とする装置。
  7. 請求項１記載の装置において、前記プロセッサは、前記受容ベイに収容されている微小流体カートリッジにおいてポリヌクレオチド又はそのプローブを検出するために、前記検出器を動作させるようにプログラム可能であることを特徴とする装置。
  8. 請求項１記載の装置において、前記少なくとも１つの熱源は、少なくとも２つの接触熱源を備えており、該接触熱源は各々、前記微小流体カートリッジの異なる選択領域に独立して熱的に結合されるように構成されており、これによって異なる選択領域を独立して加熱することを特徴とする装置。
  9. 請求項８記載の装置において、前記接触熱源の少なくとも１つは、抵抗性ヒータ、ラジエータ、流体熱交換機、及びペルティエ・デバイスから選択されることを特徴とする装置。
  10. 請求項８記載の装置において、前記接触熱源は、前記受容ベイに収容されている微小流体カートリッジの異なる選択領域と直接物理的に接触するように構成されていることを特徴とする装置。
  11. 請求項１０記載の装置において、前記カートリッジの選択領域の少なくとも１つは、約１ｍｍ２及び約２２５ｍｍ２の間の面積が熱源と接触することを特徴とする装置。
  12. 請求項１１記載の装置において、前記面積は、約１ｍｍ２及び約１００ｍｍ２の間であることを特徴とする装置。
  13. 請求項８記載の装置において、該装置は更に、前記少なくとも２つの接触熱源において、伸展層を備えており、該伸展層は、前記接触熱源を、前記受容ベイに収容されている微小流体カートリッジの選択領域の１つ以上と熱的に結合するように構成されていることを特徴とする装置。
  14. 請求項１３記載の装置において、前記伸展層は、厚さが約０．０５及び約２ミリメートルの間であり、ショア硬度が約２５及び約１００の間であることを特徴とする装置。
  15. 請求項１記載の装置において、少なくとも１つの熱源が抵抗性ヒータであることを特徴とする装置。
  16. 請求項１記載の装置において、該装置は更に、前記装置から取り外し可能に構成されている加熱ステージを備えており、前記熱源の少なくとも１つが前記加熱ステージに配置されれていることを特徴とする装置。
  17. 請求項１記載の装置において、該装置は更に、前記受容ベイにおいて蓋を備えており、該蓋は、前記受容ベイから周囲光を少なくとも部分的に除外するように動作可能であることを特徴とする装置。
  18. 請求項１７記載の装置において、前記蓋は滑動扉であることを特徴とする装置。
  19. 請求項１７記載の装置において、前記蓋は前記検出器を備えていることを特徴とする装置。
  20. 請求項１７記載の装置において、前記蓋の主面は、前記微小流体カートリッジと接触していることを特徴とする装置。
  21. 請求項２０記載の装置において、前記微小流体カートリッジと接触する前記蓋の主面は、約１００マイクロメートル未満だけ、平坦からばらつきがあることを特徴とする装置。
  22. 請求項１７記載の装置において、前記蓋は、前記装置から取り外し可能に構成されていることを特徴とする装置。
  23. 請求項１７記載の装置において、前記蓋は係留部材を備えていることを特徴とする装置。
  24. 請求項１記載の装置において、該装置は更に、前記受容ベイに収容されている微小流体カートリッジの少なくとも一部に力を加えるように構成されている１つ以上の動力部材を備えていることを特徴とする装置。
  25. 請求項２４記載の装置において、前記１つ以上の動力部材は、少なくとも１つのヒート・ポンプを前記微小流体カートリッジの少なくとも一部に熱的に結合するために力を加えるように構成されていることを特徴とする装置。
  26. 請求項２４記載の装置において、前記１つ以上の動力部材は、前記微小流体カートリッジにおいて機械的部材を動作させるように構成されていることを特徴とする装置。
  27. 請求項２６記載の装置において、前記機械的部材は穿設可能リザーバであることを特徴とする装置。
  28. 請求項２４記載の装置において、前記１つ以上の動力部材は、前記微小流体カートリッジの複数の場所に力を加えるように構成されていることを特徴とする装置。
  29. 請求項２４記載の装置において、前記１つ以上の動力部材が加える力によって、前記受容ベイの一部と前記微小流体カートリッジの一部との間の界面に、約５キロパスカル及び約５０キロパスカルの間の平均圧力が生ずるよう構成されていることを特徴とする装置。
  30. 請求項２９記載の装置において、前記平均圧力は少なくとも約１４キロパスカルであることを特徴とする装置。
  31. 請求項２４記載の装置において、少なくとも１つの動力部材は手動で動作されるよう構成されていることを特徴とする装置。
  32. 請求項２４記載の装置において、少なくとも１つの動力部材が、前記受容ベイの蓋に機械的に結合されており、これによって前記蓋の動作で前記動力部材を動作させるよう構成されていることを特徴とする装置。
  33. 請求項１記載の装置において、該装置は更に、前記プロセッサと結合されている少なくとも１つの入力デバイスを備えており、該入力デバイスは、キーボード、接触感応面、マイクロフォン、トラック・パッド、網膜スキャナ、指紋読み取り装置、及びマウスから成る一群から選択されることを特徴とする装置。
  34. 請求項１記載の装置において、該装置は更に、プロセッサ、入力デバイス、及び通信インターフェースの１つ以上からデータを受信するように構成されているデータ記憶媒体を備えており、該記憶媒体は、ハード・ディスク・ドライブ、光ディスク・ドライブ、フラッシュ・カード、及びＣＤ−Ｒｏｍから成る一群から選択されることを特徴とする装置。
  35. 請求項１記載の装置において、該装置は更に、前記プロセッサに結合されている通信インターフェースを備えており、該通信インターフェースが、シリアル接続、パラレル接続、ワイヤレス・ネットワーク接続、及び有線ネットワーク接続から成る一群から選択されることを特徴とする装置。
  36. 請求項１記載の装置において、該装置は更に、前記プロセッサに結合されている少なくとも１つのサンプル識別器を備えており、該サンプル識別器は、光学式キャラクタ・リーダ、バーコード・リーダ、及び無線周波数タグ・リーダから選択されていることを特徴とする装置。
  37. 請求項２７記載の装置において、前記サンプル識別器は、ハンドヘルド・バーコード・リーダである、装置。
  38. 請求項１記載の装置において、該装置は更に、前記プロセッサに結合されている少なくとも１つの出力デバイスを備えており、該出力デバイスは、視覚ディスプレイ、プリンタ、及びスピーカから選択されていることを特徴とする装置。
  39. 請求項１記載の装置において、ポリメラーゼ連鎖反応、ＴＭＡ、ＳＤＡ、ＮＡＳＢＡ、ＬＣＲ、及びローリング・サイクル増幅から成る群から選択した方法によって、前記ポリヌクレオチドが増幅されることを特徴とする装置。
  40. 請求項１記載の装置において、前記カートリッジは、
    １つ以上のポリヌクレオチドを含有するある量の生物サンプルを受け取り、
    生物サンプルの微小液滴を作成し、
    細胞が前記生物サンプルの中にある場合、これを溶解することによって、細胞からポリヌクレオチドを放出し、
    前記ポリヌクレオチドの１つ以上の増幅のために準備し、
    前記ポリヌクレオチドの１つ以上を増幅し、
    １つ以上の増幅したポリヌクレオチドの検出を可能とする、
    ように構成されていることを特徴とする装置。
  41. 請求項１記載の装置において、前記カートリッジは、
    前記サンプルにおける細胞を溶解し、
    前記ポリヌクレオチドを増幅のために準備し、
    前記ポリヌクレオチドを増幅する、
    ために十分な量の１つ以上の試薬を備えていることを特徴とする装置。
  42. 請求項４１記載の装置において、前記試薬を１つ以上の試薬保持ベッセルの中に保持することを特徴とする装置。
  43. 請求項４１記載の装置において、前記試薬の１つ以上を微小流体室又はチャネルに保持することを特徴とする装置。
  44. 請求項１記載の装置において、前記カートリッジは、前記サンプルからの１つ以上のポリヌクレオチドの増幅の前、最中、及び後に、微小流体体積のポリヌクレオチド含有サンプルに作用するように構成されている１つ以上の微小流体構成要素を備えており、前記微小流体体積の通過を許容するように構成されている１つ以上のチャネル、前記微小流体体積を移動させるように構成されている１つ以上のアクチュエータ、前記微小流体体積を保持するように構成されている１つ以上の室、及び前記微小流体体積の運動を妨げるように構成されている１つ以上の構成要素から成る群から、前記１つ以上の微小流体構成要素が選択されていることを特徴とする装置。
  45. 請求項４１記載の装置において、前記微小流体体積の運動を妨げるように構成されている前記１つ又は複数の構成要素は、
    開放状態から閉鎖状態に変形するように構成されている微小流体弁と、
    閉鎖状態から開放状態に変形するように構成されている微小流体ゲートと、
    を備えていることを特徴とする装置。
  46. 請求項８記載の装置において、前記カートリッジは更に、前記接触熱源を、前記受容ベイに収容されている微小流体カートリッジの選択領域の１つ以上と熱的に結合するように構成されている伸展層を備えていることを特徴とする装置。
  47. 請求項４１記載の装置において、前記ＰＣＲに用いる十分な量の試薬は、凍結乾燥状態となっていることを特徴とする装置。
  48. 請求項４０記載の装置において、前記生物サンプルは、ある種の試薬を一定量含有することを特徴とする装置。
  49. 請求項４０記載の装置において、前記カートリッジは更に、前記サンプル処理の間に発生する廃棄物、及び前記生物サンプルからの廃棄物を蓄積するように構成されていることを特徴とする装置。
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