JP2008189684A - 血中脂質改善剤組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】
優れた血中総コレステロール低下剤を提供することを課題とする。
【解決手段】
有効成分としてプラバスタチンと、酪酸リボフラビン又はアスコルビン酸から選択される１種以上のビタミンを含有し、そのビタミンが単独では血中総コレステロール低下作用を示すことがない量であることを特徴とする、プラバスタチンの血中総コレステロール低下作用を増強させた血中総コレステロール低下剤組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、プラバスタチンと、リボフラビン類、ｄ−α−トコフェロール類、アスコルビン酸類及びイノシトールヘキサニコチネートからなる群から選択される１種以上のビタミンとを、含有する血中総コレステロール低下剤組成物に関する。

プラバスタチンは、生体において、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害することにより、血中総コレステロール量を低下させる作用を有する薬物である。また、リボフラビン類、ｄ−α−トコフェロール類、アスコルビン酸類及びイノシトールヘキサニコチネートは、それぞれ、単剤で血中総コレステロール低下作用を有することが知られている。

さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と、ｄ−α−トコフェロール類又はアスコルビン酸類とを組み合わせることで、血中総コレステロール量の低下効果を保ちつつ、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の効果によって生体内で減少したｄ−α−トコフェロールやアスコルビン酸を補完し得ることが知られている（特表平８−５０５８５３号）。

しかしながら、プラバスタチンと、リボフラビン類、ｄ−α−トコフェロール類、アスコルビン酸類又はイノシトールヘキサニコチネートとの併用により、相乗的に血中総コレステロール量が低下することは知られていない。

また、プラバスタチンは、安全域の高い薬物であるが、長期に服用する性質のものであるため、さらに少ない服用量で血中総コレステロール量を下げることが望まれていた。

本発明者等は、血中総コレステロール量を下げる組成物につき、鋭意研究を続けた結果、プラバスタチンと、ある種のビタミンとを併用することにより、従来より少ないプラバスタチンナトリウム量で血中総コレステロール量を下げ得ることを見出し、本発明を完成した。

本発明は、プラバスタチンと、酪酸リボフラビン、酢酸ｄ−α−トコフェロール、アスコルビン酸及びイノシトールヘキサニコチネートからなる群から選択される１種以上のビタミンとを、含有する血中総コレステロール低下剤組成物である。

「プラバスタチン（化学名：（＋）―（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタノン）」とは、下記式で表される化合物及びその塩（特に、ナトリウム塩）をいい、その製造方法は、特開昭５７−２２４０号等に記載されているが、市販されているので、容易に入手し得る。

「リボフラビン類」とは、リボフラビン自体及び酪酸リボフラビンのようなリボフラビンの酸エステルをいう。

「トコフェロール類」とは、トコフェロール自体（ラセミ体及び光学活性体）及び酢酸トコフェロール（ラセミ体及び光学活性体）のようなトコフェロールの酸エステルをいう。

「アスコルビン酸類」とは、アルコスビン酸自体、アスコルビン酸ナトリウムのようなアスコルビン酸塩及びアスコルビン酸ステアリン酸エステルのようなアスコルビン酸の酸エステルをいう。

「イノシトールヘキサニコチネート」とは、イノシトールに存在する６つの水酸基がニコチン酸でエステル化された化合物をいう。

「血中総コレステロール量」とは、血中に存在するコレステロール及びコレステロールエステルの全量をいう。

血中総コレステロール量低下剤の「低下」とは、臨床上意義のある程度に下げることをいう。

本発明のプラバスタチンとアスコルビン酸等の組合せに係る組成物は、優れた血中総コレステロール量の低下作用を有するので、血中総コレステロール低下剤として有用である。

本発明の血中脂質改善剤組成物が固形製剤の場合において含有される、
プラバスタチンの重量％は、通常、０．０１乃至５％であり、好適には、０．０５乃至３％であり、また、
リボフラビン類の重量％は、通常、０．００２乃至４０％であり、好適には、０．０１乃至２０％であり、さらに、
アスコルビン酸類の重量％は、通常、０．０５乃至５０％であり、好適には、０．５乃至２５％であり、さらにまた、
トコフェロール類の重量％は、通常、０．００２乃至４０％であり、好適には、０．０２乃至２０％であり、イノシトールヘキサニコチネートの重量％は、通常０．０５乃至５０％であり、好適には、０．５乃至２５％である。

本発明の血中総コレステロール量低下剤組成物が液剤の場合において含有される、
プラバスタチンの含有量は、通常、０．０１乃至１０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．０５乃至５ｍｇ／ｍＬであり、また、
リボフラビン類の含有量は、通常、０．０５乃至５ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．１乃至３ｍｇ／ｍＬであり、さらに、
アスコルビン酸類の含有量は、通常、１乃至１０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、３乃至７ｍｇ／ｍＬであり、さらにまた、
トコフェロール類の含有量は、通常、０．５乃至５ｍｇ／ｍＬであり、好適には、１．５乃至３ｍｇ／ｍＬであり、
イノシトールヘキサニコチネートの含有量は、通常１乃至４０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、２乃至２０ｍｇ／ｍＬである。

本発明の血中総コレステロール量低下剤組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。

上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。

例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖、精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート等を結合剤として、使用することができ、
液剤の場合、Ｄ−ソルビトール液、ハチミツ等を甘味剤として、dｌ−リンゴ酸等を矯味剤として、エデト酸ナトリウム等を安定化剤として、エタノール等を溶解補助剤として、ステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60等を可溶化剤として、使用することができる。

上記各剤形において、必要に応じ、クロスポピドン等の崩壊剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等のｐＨ調節剤；香料；を添加することもできる。

（実施例１）錠剤
（１）成分

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。

（実施例２）細粒剤
（１）成分

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。

（実施例３）カプセル剤
（１）成分

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製する。

（実施例４）液剤
（１）成分

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「液剤」の項に準じて液剤を製する。

（実施例５）血中脂質量の評価試験
＜試験方法＞
（１）被験物質
プラバスタチンは、三共株式会社の純度９９．４％のものを使用した。

酪酸リボフラビン、酢酸ｄ−α−トコフェロール、アスコルビン酸及びイノシトールヘキサニコチネートは、それぞれ、三菱東京製薬製、エーザイ製、日本ロッシュ製及び白鳥製薬製のものを購入し、使用した。
（２）試験動物
試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約1箇月間の検疫及び馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法及び製剤の保存方法
ＴＯＲＰＡＣ社から購入したゼラチンカプセル（１／２オンス）に、プラバスタチン又は各配合剤について各試験動物毎の体重をもとに算出した必要量を充填した。なお、プラバスタチン充填済カプセルは冷蔵で、配合剤充填カプセルは室温で、投与直前まで保存した。なお、配合剤の場合は、同一のゼラチンカプセルに充填した。
（４）投与経路及び投与期間
プラバスタチン又は配合剤を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。投与期間は、１１日間とした。
（５）被験試料の調製及び試験方法
カプセル投与前−１４及び−７日（投与開始前第２週及び第１週）、投与後４日、８日及び１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍｌ採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分間）て得られた血清を用い、総コレステロール及びＡＬＰを、それぞれ、ＣＥＨ−ＣＯＤ−ＰＯＤ法及びBessey-Lowry法で、測定した。 なお、各含量の測定には、Instrumentation Laboratory社の全自動分析装置Monarchを使用した。
＜試験結果＞
プラバスタチンと、酪酸リボフラビン、酢酸ｄ−α−トコフェロール、アスコルビン酸及びイノシトールヘキサニコチネートそれぞれの各投与量における単剤及び配合剤における血中脂質量等を、投与２週間及び１週間前の血清脂質量の平均を１００として換算して求めた。各値は、一群５匹の平均値である。
（プラバスタチンと酪酸リボフラビンの併用効果）

(表９）

--------------------------------------------------------------------------------
被験物質 血中総コレステロール量
（ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 投与後１２日
--------------------------------------------------------------------------------
プラバスタチン単剤（２） ９３．６ ９０．０ ９３．０
酪酸リボフラビン単剤（６） １０３．９ １０１．６ １００．５
プラバスタチン（２） ９１．４ ８２．６ ８５．８
＋酪酸リボフラビン（６）
--------------------------------------------------------------------------------

(表１０）

--------------------------------------------------------------------------------
被験物質 ＡＬＰ量
（ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 投与後１２日
--------------------------------------------------------------------------------
プラバスタチン単剤（２） ９７．４ ９６．７ ９２．２
酪酸リボフラビン単剤（６） ９８．１ ９８．８ ９３．９
プラバスタチン（２） ９０．８ ８９．１ ８９．５
＋酪酸リボフラビン（６）
--------------------------------------------------------------------------------
（プラバスタチンと酢酸ｄ−α−トコフェロールの併用効果）

（プラバスタチンとアスコルビン酸の併用効果）

（表１２）

--------------------------------------------------------------------------------
被験物質 血中総コレステロール量
（ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 投与後１２日
--------------------------------------------------------------------------------
プラバスタチン単剤（２） ９３．６ ９０．０ ９３．０
アスコルビン酸単剤（５０） ９８．７ ９８．２ １０３．４
プラバスタチン（２） ８９．４ ８４．１ ８０．９
＋アスコルビン酸（５０）
--------------------------------------------------------------------------------
（プラバスタチンとイノシトールヘキサニコチネートの併用効果）

（プラバスタチン、酢酸-ｄ-α-トコフェロール及びアスコルビン酸の併用効果）

Claims (15)

1. 有効成分としてプラバスタチンと、酪酸リボフラビン又はアスコルビン酸から選択される１種以上のビタミンを含有し、そのビタミンが単独では血中総コレステロール低下作用を示すことがない量であることを特徴とする、プラバスタチンの血中総コレステロール低下作用を増強させた血中総コレステロール低下剤組成物。
2. プラバスタチン１重量部に対して、ビタミンが、酪酸リボフラビン3重量部以下又はアスコルビン酸２５重量部以下から選択される１種である、請求項１に記載の組成物。
3. ビタミンが、酪酸リボフラビンのみである、請求項２に記載の組成物。
4. ビタミンが、アスコルビン酸のみである、請求項２に記載の組成物。
5. 固形製剤の全量が６８０ｍｇ以下であって、固形製剤の有効成分としてプラバスタチン０．０５乃至３重量％と、酪酸リボフラビン０．０１乃至２０重量％又はアスコルビン酸０．５乃至５０重量％から選択される１種以上のビタミンを含有する、プラバスタチンの血中総コレステロール低下作用を増強させた血中総コレステロール低下剤組成物。
6. ビタミンが、酪酸リボフラビンのみである、請求項５に記載の組成物。
7. ビタミンが、アスコルビン酸のみである、請求項５に記載の組成物。
8. 固形製剤の全量６８０ｍｇ中の有効成分としてプラバスタチン２０ｍｇと、酪酸リボフラビン１２ｍｇのビタミンのみを含有する、プラバスタチンの血中総コレステロール低下作用を増強させた血中総コレステロール低下剤組成物。
9. 固形製剤の全量１４４０ｍｇ中の有効成分としてプラバスタチン２０ｍｇと、アスコルビン酸５００ｍｇのビタミンのみを含有する、プラバスタチンの血中総コレステロール低下作用を増強させた血中総コレステロール低下剤組成物。
10. プラバスタチンの含有量が２０ｍｇ以下の場合であって、有効成分としての投与量がプラバスタチン２ｍｇ／ｋｇに対して、酪酸リボフラビン６ｍｇ／ｋｇ以下又はアスコルビン酸５０ｍｇ／ｋｇ以下から選択される１種以上のビタミンを含有し、プラバスタチンの血中総コレステロール低下作用を増強させた血中総コレステロール低下剤組成物。
11. ビタミンが酪酸リボフラビン６ｍｇ／ｋｇのみである、請求項１０に記載の組成物。
12. ビタミンがアスコルビン酸５０ｍｇ／ｋｇのみである、請求項１０に記載の組成物。
13. プラバスタチンの投与量が２０ｍｇ以下の場合に、酪酸リボフラビン又はアスコルビン酸のビタミン単独では血中総コレステロール低下作用を有さない量のビタミンをプラバスタチンとともに用いることによる、プラバスタチンによる血中総コレステロール低下作用を増強する方法。
14. ビタミンが酪酸リボフラビンであって、酪酸リボフラビン／プラバスタチン比が６／２以下である、請求項１３に記載の方法。
15. ビタミンがアスコルビン酸であって、アスコルビン酸／プラバスタチン比が５０／２以下である、請求項１３に記載の方法。