JP4212271B2 - 血中脂質改善剤組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アトルバスタチンと、リボフラビン類、トコフェロール類、アスコルビン酸類、パンテチン及びタウリンからなる群から選択される１種又は２種以上を、含有する血清脂質改善剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アトルバスタチンは、生体において、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害することにより、血中総コレステロール量を低下させる作用を有する薬物である。
【０００３】
また、リボフラビン類、トコフェロール類、アスコルビン酸類、パンテチン及びタウリンは、それぞれ、単剤でコレステロール低下作用を有することが知られている。
【０００４】
さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と、トコフェロール類又はアスコルビン酸類とを組み合わせることで、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の効果により、生体内で減少したｄ−α−トコフェロールやアスコルビン酸を補完しつつ、血中総コレステロール量を低下させ得ることが知られている（特表平８−５０５８５３号）。
【０００５】
しかしながら、アトルバスタチンと、リボフラビン類、トコフェロール類、アスコルビン酸類、パンテチン又はタウリンとの併用により、相乗的に血中総コレステロール量等が低下することは知られていない。
【０００６】
また、アトルバスタチンは、安全域の高い薬物であるが、長期に服用する性質のものであるため、さらに少ない服用量で血中総コレステロール量を下げることが望まれていた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、血中総コレステロール量を下げる組成物につき、鋭意研究を続けた結果、アトルバスタチンと、ある種のビタミン又はタウリンとを併用することにより、従来より少ないアトルバスタチン量で血中総コレステロール量等を下げ得ることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、アトルバスタチンと、リボフラビン類、トコフェロール類、アスコルビン酸類、パンテチン及びタウリンからなる群から選択される１種又は２種以上を、含有する血清脂質改善剤組成物である。
【０００９】
アトルバスタチンとは、［Ｒ−（Ｒ^*、Ｒ^*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３
−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸及びその塩（特に、カルシウム塩）をいう。
【００１０】
リボフラビン類とは、リボフラビン及び酪酸リボフラビンのようなリボフラビンの酸エステルをいい、好適には、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド又はフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムが挙げられ、更に好適にはリン酸リボフラビンナトリウム又は酪酸リボフラビンが挙げられ、特に好適には酪酸リボフラビンが挙げられる。
【００１１】
トコフェロール類とは、トコフェロール（ラセミ体及び光学活性体）及び酢酸トコフェロール（ラセミ体及び光学活性体）のようなトコフェロールの酸エステルをいい、好適にはコハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール又はｄｌ−α−トコフェロールが挙げられ、更に好適にはコハク酸ｄｌ−α−トコフェロール又は酢酸ｄ−α−トコフェロールが挙げられ、特に好適には、酢酸ｄ−α−トコフェロールが挙げられる。
【００１２】
アスコルビン酸類とは、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムのようなアスコルビン酸塩及びアスコルビン酸ステアリン酸エステルのようなアスコルビン酸の酸エステルをいい、好適には、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はアスコルビン酸カルシウムが挙げられ、更に好適にはアスコルビン酸が挙げられる。
【００１３】
パンテチンとは、２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−［３−［（２−メルカプトエチル）アミノ］−３−オキソプロピル］−３，３−ジメチルブタンアミドをいう。
【００１４】
タウリンとは、２−アミノエタンスルホン酸及びその塩をいう。
【００１５】
血中総コレステロール量とは、血中に存在するコレステロール及びコレステロールエステルの全量をいう。
【００１６】
血中脂質改善剤の「改善」とは、臨床上意義のある程度に改善することをいう。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明の血中脂質改善剤組成物が固形製剤の場合において含有される、アトルバスタチンの重量％は通常、０．０１乃至５％であり、好適には、０．０５乃至３％であり、リボフラビン類の重量％は、通常、０．００２乃至４０．０％であり、好適には、０．０１乃至２０．０％であり、アスコルビン酸類の重量％は、通常、０．０５乃至５０．０％であり、好適には、０．５乃至２５．０％であり、さらに、トコフェロール類の重量％は、通常、０．００２乃至４０．０％であり、好適には、０．０２乃至２０．０％であり、また、パンテチンの重量％は、通常、０．３乃至５０％であり、好適には、１．０乃至２０％であり、さらにまた、タウリンの重量％は、通常、０．３乃至５０％であり、好適には、１乃至２５％である。
【００１８】
本発明の血中脂質改善剤組成物が液剤の場合において含有される、アトルバスタチンの含有量は通常、０．０５乃至２ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．１乃至１ｍｇ／ｍＬであり、また、リボフラビン類の含有量は、通常、０．０５乃至５ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．１乃至３ｍｇ／ｍＬであり、アスコルビン酸類の含有量は、通常、１乃至２０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、２乃至１０ｍｇ／ｍＬであり、さらに、トコフェロール類の含有量は、通常、０．５乃至５ｍｇ／ｍＬであり、好適には、１．５乃至３ｍｇ／ｍＬであり、また、パンテチンの含有量は、通常、０．５乃至２０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、１乃至１０ｍｇ／ｍＬであり、さらにまた、タウリンの含有量は、通常、１．０乃至５０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、２乃至３５ｍｇ／ｍＬである。
【００１９】
本発明の血中脂質改善剤組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００２０】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常される各種添加剤を使用することもできる。
【００２１】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖、精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート等を結合剤として、使用することができ、
液剤の場合、Ｄ−ソルビトール液、ハチミツ等を甘味剤として、ｄｌ−リンゴ酸等を矯味剤として、エデト酸ナトリウム等を安定化剤として、エタノール等を溶解補助剤として、ステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等を可溶化剤として、使用することができる。
【００２２】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポピドン等の崩壊剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等のｐＨ調節剤；香料；を添加することもできる。
【００２３】
本発明における組成物を投与する際は、組成物のそれぞれの成分を同時に、又は、時間をおいて別々に投与することが出来る。
【００２４】
上記の「同時に」投与するとは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。
【００２５】
また上記の「時間をおいて別々に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法が挙げられる。
【００２６】
また、投与する組成物の成分が、合わせて３種以上ある場合には、「同時に、又は、時間を置いて別々に」投与するとは、それらの全てを同時に投与する方法、各々時間を置いて別々に投与する方法、２種以上を同時に投与し時間を置いて残りの薬剤を投与する方法、又は、２種以上を時間を置いて投与して、残りの薬剤を同時に投与する方法等を含む。
【００２７】
【実施例】
以下に、実施例等を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）錠剤
（１）成分
【００２８】
【表１】

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
（実施例２）細粒剤
（１）成分
【００２９】
【表２】

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
【００３０】
【表３】

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製する。
（実施例４）液剤
（１）成分
【００３１】
【表４】

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「液剤」の項に準じて液剤を製する。
（試験例）血中総コレステロール量等の低下作用の評価試験
＜試験方法＞
（１）被験物質
アトルバスタチン、酪酸リボフラビン、酢酸ｄ−α−トコフェロール、アスコルビン酸、パンテチン及びタウリンは、それぞれ、
ケムテックラボ製、三菱東京製薬製、エーザイ製、日本ロッシュ製、ナカライテスク製、第一製薬製のものを購入し、使用した。
（２）試験動物
試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫及び馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法及び製剤の保存方法
ＴＯＲＰＡＣ社から購入したゼラチンカプセル（１／２オンス）に、アトルバスタチン又は各配合剤について各試験動物ごとの体重をもとに算出した必要量を充填した。なお、アトルバスタチン充填済カプセルは冷蔵で、配合剤充填カプセルは室温で、投与直前まで保存した。
【００３２】
なお、配合剤の場合は、同一のゼラチンカプセルに充填した。
（４）投与経路及び投与期間
アトルバスタチン又は配合剤を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。
【００３３】
投与期間は、１１日間とした。
（５）被験試料の調製及び試験方法
カプセル投与開始前第１週及び第２週、投与４日、８日及び１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍＬ採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分間）て得られた血清を用い、総コレステロール、過酸化脂質及びトリグリセリド含量を、それぞれ、ＣＥＨ−ＣＯＤ−ＰＯＤ法、八木法及びＧＫ−ＧＰＯ−ＰＯＤ法で、測定した。
【００３４】
なお、過酸化脂質及びその他含量の測定には、日立製作所の蛍光光度計F3000、Instrumentation Laboratory社の全自動分析装置Monarch及び日立製作所の自動分析装置7170を使用した。
＜試験結果＞
アトルバスタチンと、酪酸リボフラビン、酢酸ｄ−α−トコフェロール、アスコルビン酸、パンテチン及びタウリンそれぞれの各投与量における単剤及び配合剤における血中総コレステロール量等を、投与２週間及び１週間前の血中総コレステロール量等の平均を１００として換算して求めた。各値は、一群５匹の平均値である。
（アトルバスタチンと酪酸リボフラビンの併用効果）
【００３５】
【表５】
------------------------------------------------------------------
被験物質 血中総コレステロール量
(mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日
------------------------------------------------------------------
アトルバスタチン単剤 102.9 95.5 90.9
(2mg)
酪酸リボフラビン単剤 99.5 99.0 97.2
(200mg)
アトルバスタチン 94.9 88.0 89.3
(2mg)
+酪酸リボフラビン
(200mg)
------------------------------------------------------------------
（アトルバスタチンと酢酸ｄ−α−トコフェロールの併用効果）
【００３６】
【表６】
------------------------------------------------------------------
被験物質 血中総コレステロール量
(mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日
------------------------------------------------------------------
アトルバスタチン単剤 102.9 95.5 90.9
(2mg)
酢酸d-α- 97.7 95.1 97.5
トコフェロール単剤
(300mg)
アトルバスタチン 93.7 84.2 87.7
(2mg)
+ 酢酸d-α-
トコフェロール
(300mg)
------------------------------------------------------------------
【００３７】
【表７】
------------------------------------------------------------------
被験物質 血中過酸化脂質量
(mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日
------------------------------------------------------------------
アトルバスタチン単剤 104.5 84.4 80.9
(2mg)
酢酸d-α- 106.3 119.0 75.9
トコフェロール単剤
(300mg)
アトルバスタチン 79.5 68.3 68.1
(2mg)
+ 酢酸d-α-
トコフェロール
(300mg)
------------------------------------------------------------------
（アトルバスタチンとアスコルビン酸の併用効果）
【００３８】
【表８】
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被験物質 血中総コレステロール量
(mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日
------------------------------------------------------------------
アトルバスタチン単剤 102.9 95.5 90.9
(2mg)
アスコルビン酸単剤 95.9 96.7 98.9
(500mg)
アトルバスタチン 96.3 87.6 87.9
(2mg)
+アスコルビン酸
(500mg)
------------------------------------------------------------------
（アトルバスタチンとパンテチンの併用効果）
【００３９】
【表９】
------------------------------------------------------------------
被験物質 血中総コレステロール量
(mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日
------------------------------------------------------------------
アトルバスタチン単剤 102.9 95.5 90.9
(2mg)
パンテチン単剤 94.0 87.6 85.2
(300mg)
アトルバスタチン 88.7 78.2 70.7
(2mg)
+パンテチン
(300mg)
------------------------------------------------------------------
【００４０】
【表１０】
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被験物質 血中過酸化脂質量
(mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日
------------------------------------------------------------------
アトルバスタチン単剤 104.5 84.4 80.9
(2mg)
パンテチン単剤 82.5 105.0 87.5
(300mg)
アトルバスタチン 90.2 74.0 69.2
(2mg)
+パンテチン
(300mg)
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(アトルバスタチンとタウリンの併用効果)
【００４１】
【表１１】
------------------------------------------------------------------
被験物質 血中総コレステロール量
(mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日
------------------------------------------------------------------
アトルバスタチン単剤 102.9 95.5 90.9
(2mg)
タウリン単剤 95.9 90.2 87.2
(1000mg)
アトルバスタチン 87.5 75.2 73.7
(2mg)
+タウリン
(1000mg)
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【００４２】
【表１２】
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被験物質 血中トリグリセリド量
(mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日
------------------------------------------------------------------
アトルバスタチン単剤 87.1 86.7 74.1
(2mg)
タウリン単剤 98.6 95.8 80.8
(1000mg)
アトルバスタチン 83.5 77.7 65.4
(2mg)
+タウリン
(1000mg)
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【００４３】
【発明の効果】
本発明のアトルバスタチンとアスコルビン酸等の組合せに係る組成物は、優れた血中総コレステロール等の低下作用を有するので、血中脂質改善剤として有用である。

Claims (6)

1. アトルバスタチンと、酪酸リボフラビン、トコフェロール、アスコルビン酸、パンテチン及びタウリンからなる群から選択される１種又は２種以上を、有効成分として含有する血中脂質改善剤組成物。
2. アトルバスタチンと、酪酸リボフラビン、パンテチン及びタウリンからなる群から選択される１種又は２種以上を、有効成分として含有する血中脂質改善剤組成物。
3. アトルバスタチンと酪酸リボフラビンを有効成分として含有する血中脂質改善剤組成物。
4. アトルバスタチンとパンテチンを有効成分として含有する血中脂質改善剤組成物。
5. アトルバスタチンとタウリンを有効成分として含有する血中脂質改善剤組成物。
6. 投与後４日で血中総コレステロール量を有意に低下させることを特徴とする、アトルバスタチンの血中総コレステロール低下作用を増強させた請求項１−５のいずれか1項に記載の血中脂質改善剤組成物。