JP2002249430A

JP2002249430A - 血中脂質改善剤組成物

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Publication number: JP2002249430A
Application number: JP2001319000A
Authority: JP
Inventors: Tsuneoki Osawa; 常起大澤; Ikuo Takagi; 郁夫高木; Ippei Shimizu; 一平清水; Tatsuhito Kondo; 達仁近藤; Masato Nakayama; 正人中山; Yasuhiro Torizumi; 保博鳥住
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2000-10-23
Filing date: 2001-10-17
Publication date: 2002-09-06
Anticipated expiration: 2021-10-17
Also published as: JP4132773B2

Abstract

(57)【要約】【課題】優れた血中総コレステロール低下剤を提供する
ことを課題とする。【解決手段】ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼと、リボフラ
ビン類、ｄ−α−トコフェロール類、アスコルビン酸類
及びイノシトールヘキサニコチネートからなる群から選
択される１種以上のビタミンとを、含有する血中総コレ
ステロール低下剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、プラバスタチン
と、リボフラビン類、ｄ−α−トコフェロール類、アス
コルビン酸類及びイノシトールヘキサニコチネートから
なる群から選択される１種以上のビタミンとを、含有す
る血中総コレステロール低下剤組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】プラバスタチンは、生体において、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡリダクターゼを阻害することにより、血中総
コレステロール量を低下させる作用を有する薬物であ
る。また、リボフラビン類、ｄ−α−トコフェロール
類、アスコルビン酸類及びイノシトールヘキサニコチネ
ートは、それぞれ、単剤で血中総コレステロール低下作
用を有することが知られている。さらに、ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａリダクターゼ阻害剤と、ｄ−α−トコフェロール類又
はアスコルビン酸類とを組み合わせることで、血中総コ
レステロール量の低下効果を保ちつつ、ＨＭＧ−ＣｏＡ
リダクターゼ阻害剤の効果によって生体内で減少したｄ
−α−トコフェロールやアスコルビン酸を補完し得るこ
とが知られている（特表平８−５０５８５３号）。しか
しながら、プラバスタチンと、リボフラビン類、ｄ−α
−トコフェロール類、アスコルビン酸類又はイノシトー
ルヘキサニコチネートとの併用により、相乗的に血中総
コレステロール量が低下することは知られていない。ま
た、プラバスタチンは、安全域の高い薬物であるが、長
期に服用する性質のものであるため、さらに少ない服用
量で血中総コレステロール量を下げることが望まれてい
た。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、血中総
コレステロール量を下げる組成物につき、鋭意研究を続
けた結果、プラバスタチンと、ある種のビタミンとを併
用することにより、従来より少ないプラバスタチンナト
リウム量で血中総コレステロール量を下げ得ることを見
出し、本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、プラバスタチ
ンと、酪酸リボフラビン、酢酸ｄ−α−トコフェロー
ル、アスコルビン酸及びイノシトールヘキサニコチネー
トからなる群から選択される１種以上のビタミンとを、
含有する血中総コレステロール低下剤組成物である。

【０００５】プラバスタチン（化学名：（＋）―（３
Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２
Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチ
ル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，
２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］
ヘプタノン）とは、下記式で表される化合物及びその塩
（特に、ナトリウム塩）をいい、その製造方法は、特開
昭５７−２２４０号等に記載されているが、市販されて
いるので、容易に入手し得る。

【０００６】

【化１】リボフラビン類とは、リボフラビン自体及び酪酸リボフ
ラビンのようなリボフラビンの酸エステルをいう。

【０００７】トコフェロール類とは、トコフェロール自
体（ラセミ体及び光学活性体）及び酢酸トコフェロール
（ラセミ体及び光学活性体）のようなトコフェロールの
酸エステルをいう。アスコルビン酸類とは、アルコスビ
ン酸自体、アスコルビン酸ナトリウムのようなアスコル
ビン酸塩及びアスコルビン酸ステアリン酸エステルのよ
うなアスコルビン酸の酸エステルをいう。イノシトール
ヘキサニコチネートとは、イノシトールに存在する６つ
の水酸基がニコチン酸でエステル化された化合物をい
う。血中総コレステロール量とは、血中に存在するコレ
ステロール及びコレステロールエステルの全量をいう。
血中総コレステロール量低下剤の「低下」とは、臨床上
意義のある程度に下げることをいう。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の血中脂質改善剤組成物が
固形製剤の場合において含有される、プラバスタチンの
重量％は、通常、０．０１乃至５％であり、好適には、
０．０５乃至３％であり、また、リボフラビン類の重量
％は、通常、０．００２乃至４０％であり、好適には、
０．０１乃至２０％であり、さらに、アスコルビン酸類
の重量％は、通常、０．０５乃至５０％であり、好適に
は、０．５乃至２５％であり、さらにまた、トコフェロ
ール類の重量％は、通常、０．００２乃至４０％であ
り、好適には、０．０２乃至２０％であり、イノシトー
ルヘキサニコチネートの重量％は、通常０．０５乃至５
０％であり、好適には、０．５乃至２５％である。

【０００９】本発明の血中総コレステロール量低下剤組
成物が液剤の場合において含有される、プラバスタチン
の含有量は、通常、０．０１乃至１０ｍｇ／ｍＬであ
り、好適には、０．０５乃至５ｍｇ／ｍＬであり、ま
た、リボフラビン類の含有量は、通常、０．０５乃至５
ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．１乃至３ｍｇ／ｍＬ
であり、さらに、アスコルビン酸類の含有量は、通常、
１乃至１０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、３乃至７ｍｇ
／ｍＬであり、さらにまた、トコフェロール類の含有量
は、通常、０．５乃至５ｍｇ／ｍＬであり、好適には、
１．５乃至３ｍｇ／ｍＬであり、イノシトールヘキサニ
コチネートの含有量は、通常１乃至４０ｍｇ／ｍＬであ
り、好適には、２乃至２０ｍｇ／ｍＬである。

【００１０】本発明の血中総コレステロール量低下剤組
成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤
（散剤を含む）、カプセル、液剤等をあげることがで
き、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬
局方等に記載された通常の方法に従い、製造することが
できる。

【００１１】上記各剤形において、その剤形に応じ、通
常使用される各種添加剤を使用することもできる。

【００１２】例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロー
ス等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース
等を結合剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢
剤として、使用することができ、細粒剤及びカプセル剤
の場合、乳糖、精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、トウモロ
コシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ポリソルベート等を結合剤として、使用する
ことができ、液剤の場合、Ｄ−ソルビトール液、ハチミ
ツ等を甘味剤として、dｌ−リンゴ酸等を矯味剤とし
て、エデト酸ナトリウム等を安定化剤として、エタノー
ル等を溶解補助剤として、ステアリン酸ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油60等を可溶化剤として、使用すること
ができる。

【００１３】上記各剤形において、必要に応じ、クロス
ポピドン等の崩壊剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三
二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等
のｐＨ調節剤；香料；を添加することもできる。

【００１４】

【実施例】（実施例１）錠剤（１）成分

【００１５】

【表１】 ------------------------------------------------------------------- <リホ゛フラヒ゛ン> <アスコルヒ゛ン酸> <トコフェロール> 4錠中 4錠中 4錠中 (680mg) (1440mg) (840mg) -------------------------------------------------------------------フ゜ラハ゛スタチンナトリウム 20mg 20mg 20mg 酪酸リホ゛フラヒ゛ン 12mg - -アスコルヒ゛ン酸 - 500mg -コハク酸トコフェロール - - 200mg 結晶セルロース 120mg 12mg 12mgメタケイ酸アルミン酸マク゛ネシウム 144mg - - 蔗糖脂肪酸エステル - 140mg 108mgヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 96mg 48mg 48mgステアリン酸マク゛ネシウム 24mg 24mg 24mgクロスホ゜ヒ゜ト゛ン 100mg 48mg 48mg 乳糖適量適量適量 -------------------------------------------------------------------

【００１６】

【表２】 ------------------------------------------------------------------- <イノシトールヘキサニコチネート> <アスコルヒ゛ン酸+トコフェロール> 4錠中 4錠中 (1400mg) (1400mg) -------------------------------------------------------------------フ゜ラハ゛スタチンナトリウム 20mg 20mgイノシトールヘキサニコチネート 500mg -アスコルヒ゛ン酸 - 500mgコハク酸トコフェロール - 200mg 結晶セルロース 12mg 12mg 蔗糖脂肪酸エステル 140mg 140mgヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 96mg 48mgステリン酸マク゛ネシウム 24mg 24mgクロスホ゜ヒ゜ト゛ン 100mg 48mg 乳糖適量適量 ------------------------------------------------------------------- （２）製法上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に
準じて錠剤を製する。（実施例２）細粒剤（１）成分

【００１７】

【表３】 ------------------------------------------------------------------- <リホ゛フラヒ゛ン> <アスコルヒ゛ン酸> <トコフェロール> 4包中 4包中 4包中 (4g) (5.2g) (4.8g) -------------------------------------------------------------------フ゜ラハ゛スタチンナトリウム 20mg 20mg 20mg 酪酸リホ゛フラヒ゛ン 12mg - -アスコルヒ゛ン酸 - 1.0g -コハク酸トコフェロール - - 200mg 精製白糖 1.4g 1.6g 1.4gステヒ゛ア抽出生成物 - 16mg -トウモロコシテ゛ンフ゜ン 1.2g 1.2g 1.2gホ゜リソルヘ゛ート 80 80mg 48mg 48mgメタケイ酸アルミン酸マク゛ネシウム 144mg - 128mgステアリン酸マク゛ネシウム 24mg 24mg 24mg 乳糖適量適量適量 -------------------------------------------------------------------

【００１８】

【表４】 ------------------------------------------------------------------- <イノシトールヘキサニコチネート> <アスコルヒ゛ン酸+トコフェロール> 4包中 4包中 (5g) (5g) -------------------------------------------------------------------フ゜ラハ゛スタチンナトリウム 20mg 20mgイノシトールヘキサニコチネート 1000mg -アスコルヒ゛ン酸 - 1000mgコハク酸トコフェロール - 200mg 精製白糖 1400mg 1600mgステヒ゛ア抽出生成物 16mg 16mgトウモロコシテ゛ンフ゜ン 1200mg 1200mgホ゜リソルヘ゛ート 80 80mg 48mgメタケイ酸アルミン酸マク゛ネシウム 144mg 144mgステリン酸マク゛ネシウム 24mg 24mg 乳糖適量適量 ------------------------------------------------------------------- （２）製法上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項
に準じて細粒剤を製する。（実施例３）カプセル剤（１）成分

【００１９】

【表５】 ------------------------------------------------------------------- <リホ゛フラヒ゛ン> <アスコルヒ゛ン酸> <トコフェロール> 4カフ゜セル中 8カフ゜セル中 4カフ゜セル中 -------------------------------------------------------------------フ゜ラハ゛スタチンナトリウム 20mg 20mg 20mg 酪酸リホ゛フラヒ゛ン 12mg - -アスコルヒ゛ン酸 - 500mg -コハク酸トコフェロール - - 200mgトウモロコシテ゛ンフ゜ン 960mg 960mg 840mgホ゜リソルヘ゛ート 80 80mg 48mg 48mgメタケイ酸アルミン酸マク゛ネシウム 144mg - 128mgステアリン酸マク゛ネシウム 24mg 24mg 24mg 乳糖適量適量適量 ------------------------------------------------------------------- 小計 1520mg 1940mg 1580mg カフ゜セル 320mg 640mg 320mg ------------------------------------------------------------------- 合計 1840mg 2580mg 1900mg -------------------------------------------------------------------

【００２０】

【表６】 ------------------------------------------------------------------ <イノシトールヘキサニコチネート> <アスコルヒ゛ン酸+トコフェロール> 8カフ゜セル中 8カフ゜セル中 ------------------------------------------------------------------フ゜ラハ゛スタチンナトリウム 20mg 20mgイノシトールヘキサニコチネート 500mg -アスコルヒ゛ン酸 - 500mgコハク酸トコフェロール - 200mgトウモロコシテ゛ンフ゜ン 960mg 960mgホ゜リソルヘ゛ート 80 80mg 48mgメタケイ酸アルミン酸マク゛ネシウム 144mg 144mgステリン酸マク゛ネシウム 24mg 24mg 乳糖適量適量 ------------------------------------------------------------------ 小計 2000mg 2000mg カフ゜セル 640mg 640mg ------------------------------------------------------------------ 合計 2640mg 2640mg （２）製法上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項
に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カ
プセル剤を製する。（実施例４）液剤（１）成分

【００２１】

【表７】 ------------------------------------------------------------------ <リホ゛フラヒ゛ン> <アスコルヒ゛ン酸> <トコフェロール> 100mL中 100mL中 100mL中 ------------------------------------------------------------------フ゜ラハ゛スタチンナトリウム 20mg 20mg 20mgリン酸リホ゛フラヒ゛ンナトリウム 20mg - -アスコルヒ゛ン酸 - 500mg - 酢酸d-α-トコフェロール - - 50mg D-ソルヒ゛トール液(70%) 4g 6g 4gハチミツ 7g 8g 7g dl-リンコ゛酸 200mg - 200mgエテ゛ト酸ナトリウム 20mg 20mg 20mgエタノール 2mL 2mL 2mLステアリン酸ホ゜リオキシエチレン 100mg 100mg 100mg 硬化ヒマシ油60 安息香酸ナトリウム 60mg 60mg 60mg 香料微量微量微量精製水適量適量適量 ------------------------------------------------------------------

【００２２】

【表８】 ------------------------------------------------------------------ <イノシトールヘキサニコチネート> <アスコルヒ゛ン酸+トコフェロール> 100mL中 100mL中 ------------------------------------------------------------------フ゜ラハ゛スタチンナトリウム 20mg 20mgイノシトールヘキサニコチネート 500mgアスコルヒ゛ン酸 - 500mg 酢酸d-α-トコフェロール - 50mg D-ソルヒ゛トール液(70%) 4g 6gハチミツ 7g 8g dl-リンコ゛酸 200mg 200mgエテ゛ト酸ナトリウム 20mg 20mgエタノール 2mL 2mLステアリン酸ホ゜リオキシエチレン 100mg 100mg 硬化ヒマシ油60 安息香酸ナトリウム 60mg 60mg 香料微量微量精製水適量適量 ------------------------------------------------------------------ （２）製法上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「液剤」の項に
準じて液剤を製する。（実施例５）血中脂質量の評価試験＜試験方法＞（１）被験物質プラバスタチンは、三共株式会社の純度９９．４％のも
のを使用した。

【００２３】酪酸リボフラビン、酢酸ｄ−α−トコフェ
ロール、アスコルビン酸及びイノシトールヘキサニコチ
ネートは、それぞれ、三菱東京製薬製、エーザイ製、日
本ロッシュ製及び白鳥製薬製のものを購入し、使用し
た。（２）試験動物試験動物としては、Covance Research Products Inc.か
らビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約1箇月間の検疫
及び馴化飼育後に使用した。（３）投与剤形、製剤の調整方法及び製剤の保存方法ＴＯＲＰＡＣ社から購入したゼラチンカプセル（１／２
オンス）に、プラバスタチン又は各配合剤について各試
験動物毎の体重をもとに算出した必要量を充填した。な
お、プラバスタチン充填済カプセルは冷蔵で、配合剤充
填カプセルは室温で、投与直前まで保存した。

【００２４】なお、配合剤の場合は、同一のゼラチンカ
プセルに充填した。（４）投与経路及び投与期間プラバスタチン又は配合剤を充填したカプセルは、１日
１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口
投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食さ
せた。

【００２５】投与期間は、１１日間とした。（５）被験試料の調製及び試験方法カプセル投与前−１４及び−７日（投与開始前第２週及
び第１週）、投与後４日、８日及び１２日に、橈側皮静
脈から約１０ｍｌ採血した。なお、採血前約１８時間、
試験動物は絶食させた。得られた血液を試験管にとり、
室温で３０分から１時間放置後、遠心分離し（３０００
ｒｐｍ、１０分間）て得られた血清を用い、総コレステ
ロール及びＡＬＰを、それぞれ、ＣＥＨ−ＣＯＤ−ＰＯ
Ｄ法及びBessey-Lowry法で、測定した。

【００２６】なお、各含量の測定には、Instrumentatio
n Laboratory社の全自動分析装置Monarchを使用した。＜試験結果＞プラバスタチンと、酪酸リボフラビン、酢
酸ｄ−α−トコフェロール、アスコルビン酸及びイノシ
トールヘキサニコチネートそれぞれの各投与量における
単剤及び配合剤における血中脂質量等を、投与２週間及
び１週間前の血清脂質量の平均を１００として換算して
求めた。各値は、一群５匹の平均値である。（プラバスタチンと酪酸リボフラビンの併用効果）

【００２７】

【表９】 ------------------------------------------------------------------- 被験物質血中総コレステロール量（ｍｇ／Ｋｇ）投与後４日投与後８日投与後１２日 ------------------------------------------------------------------- プラバスタチン単剤（２）９３．６９０．０９３．０酪酸リボフラビン単剤（６）１０３．９１０１．６１００．５プラバスタチン（２）９１．４８２．６８５．８＋酪酸リボフラビン（６） -------------------------------------------------------------------

【００２８】

【表１０】 ------------------------------------------------------------------- 被験物質ＡＬＰ量（ｍｇ／Ｋｇ）投与後４日投与後８日投与後１２日 ------------------------------------------------------------------- プラバスタチン単剤（２）９７．４９６．７９２．２酪酸リボフラビン単剤（６）９８．１９８．８９３．９プラバスタチン（２）９０．８８９．１８９．５＋酪酸リボフラビン（６） ------------------------------------------------------------------- （プラバスタチンと酢酸ｄ−α−トコフェロールの併用
効果）

【００２９】

【表１１】 ------------------------------------------------------------------- 被験物質血中総コレステロール量（ｍｇ／Ｋｇ）投与後４日投与後８日投与後１２日 ------------------------------------------------------------------- プラバスタチン単剤（２）９３．６９０．０９３．０酢酸ｄ−α− ９６．３９２．８９５．９トコフェロール単剤（１０）プラバスタチン（２）９２．８８２．７７９．３＋酢酸ｄ−α−トコフェロール（１０） ------------------------------------------------------------------- （プラバスタチンとアスコルビン酸の併用効果）

【００３０】

【表１２】 ------------------------------------------------------------------- 被験物質血中総コレステロール量（ｍｇ／Ｋｇ）投与後４日投与後８日投与後１２日 ------------------------------------------------------------------- プラバスタチン単剤（２）９３．６９０．０９３．０アスコルビン酸単剤（５０）９８．７９８．２１０３．４プラバスタチン（２）８９．４８４．１８０．９＋アスコルビン酸（５０） ------------------------------------------------------------------- （プラバスタチンとイノシトールヘキサニコチネートの
併用効果）

【００３１】

【表１３】 ------------------------------------------------------------------- 被験物質血中総コレステロール量（ｍｇ／Ｋｇ）投与後４日投与後８日投与後１２日 ------------------------------------------------------------------- プラバスタチン単剤（２）９３．６９０．０９３．０イノシトールヘキサニコチネート単剤（４００）９９．２９９．８１００．０プラバスタチン（２）８６．５８３．３８１．６＋イノシトールヘキサニコチネート（４００） ------------------------------------------------------------------ （プラバスタチン、酢酸-ｄ-α-トコフェロール及びアスコルビ
ン酸の併用効果）

【００３２】

【表１４】 ------------------------------------------------------------------- 被験物質血中総コレステロール量（ｍｇ／Ｋｇ）投与後４日投与後８日投与後１２日 ------------------------------------------------------------------- プラバスタチン単剤（２）９３．６９０．０９３．０酢酸-ｄ-α-トコフェロール（１０）９７．８９６．４９６．１＋アスコルビン酸（５０）プラバスタチン（２）８９．３８７．８８２．４＋酢酸-ｄ-α-トコフェロール（１０）＋アスコルビン酸（５０） -------------------------------------------------------------------

【００３３】

【発明の効果】本発明のプラバスタチンとアスコルビン
酸等の組合せに係る組成物は、優れた血中総コレステロ
ール量の低下作用を有するので、血中総コレステロール
低下剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 (72)発明者清水一平東京都中央区日本橋本町３丁目５番１号三共株式会社内 (72)発明者近藤達仁東京都中央区日本橋本町３丁目５番１号三共株式会社内 (72)発明者中山正人東京都中央区日本橋本町３丁目５番１号三共株式会社内 (72)発明者鳥住保博東京都中央区日本橋本町３丁目５番１号三共株式会社内Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA09 BA18 BC19 CB09 MA02 MA04 NA05 ZC20 ZC33 ZC75 4C206 AA01 AA02 DB02 DB56 MA02 MA04 NA05 ZC20 ZC33 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】プラバスタチンと、リボフラビン類、ｄ−
α−トコフェロール類、アスコルビン酸類及びイノシト
ールヘキサニコチネートからなる群から選択される１種
以上のビタミンとを、含有する血中総コレステロール低
下剤組成物。