JP2006290870A - スルフリルフルオリドを用いるフッ素化反応 - Google Patents

Abstract

【課題】大量規模での製造に適したフッ素化反応を提供する。
【解決手段】ヒドロキシ誘導体を有機塩基の存在下に、または有機塩基と「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることによりフルオロ誘導体が製造できることを見出した。本製造方法は、工業的な使用が好ましくないパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを用いる必要がなく、医農薬および光学材料の重要中間体である光学活性フルオロ誘導体、具体的には４−フルオロプロリン誘導体、２'−デオキシ−２'−フルオロウリジン誘導体および光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体等を大量規模でも有利に製造できる。
【選択図】なし

Description

本発明は、スルフリルフルオリドを用いる工業的な（大量規模での製造に適した）フッ素化反応に関する。特に医農薬および光学材料の重要中間体である光学活性フルオロ誘導体、具体的には４−フルオロプロリン誘導体、２'−デオキシ−２'−フルオロウリジン誘導体および光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体等の製造方法に関する。

本発明で対象とするフッ素化反応は、ヒドロキシル基をフッ素原子に置換する脱ヒドロキシフッ素化反応に分類される。本発明に関連する代表的な反応例として、１）ヒドロキシル基を有する基質を、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）等の特殊な強塩基性の有機塩基の存在下に、パーフルオロブタンスルホニルフルオリド等のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドと反応させる方法（特許文献１、特許文献２）、２）ヒドロキシル基を有する基質を、トリエチルアミン等の有機塩基と、トリエチルアミン・三フッ化水素錯体等の「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に、パーフルオロブタンスルホニルフルオリドと反応させる方法（非特許文献１）と、３）１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシルの３'，５'−水酸基保護体を、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下に、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド等のトリフルオロメタンスルホニル化剤と反応させることにより、２'−トリフレート体に変換し、次いでトリエチルアミン・三フッ化水素錯体等の「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」よりなるフッ素化剤と反応させる方法（特許文献３）が挙げられる。また４）ヒドロキシル基をフルオロ硫酸エステルに変換し、フッ素アニオンで置換する方法（非特許文献２）が報告されている。
米国特許第５７６０２５５号明細書 米国特許第６２４８８８９号明細書 国際公開２００４／０８９９６８号パンフレット（特開２００４−３２３５１８号公報） Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（米国），２００４年，第６巻，第９号，ｐ．１４６５−１４６８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９９６年，第３７巻，第１号，ｐ．１７−２０

本発明の目的は、工業的なフッ素化反応を提供することにある。特許文献１および特許文献２の方法では、工業的な使用が好ましくない長鎖のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドや、高価で特殊な有機塩基を用いる必要があった。パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを用いる脱ヒドロキシフッ素化反応では、極めて安定なパーフルオロアルカンスルホン酸を有機塩基の塩として量論的に副生し、工業的な規模で本反応を実施する上で該酸の廃棄物処理が大きな問題であった。特に炭素数が４以上の長鎖のパーフルオロアルカンスルホン酸誘導体は環境への長期残留性や毒性が指摘されており、工業的な使用が制限されている（例えばパーフルオロオクタンスルホン酸誘導体については、ファルマシア Ｖｏｌ．４０ Ｎｏ．２ ２００４を参照）。非特許文献１の方法においても、長鎖のパーフルオロブタンスルホニルフルオリドを用いるという同様の問題があった。一方、特許文献３の方法は、炭素数が１のトリフルオロメタンスルホニルフルオリドを用いるため、環境への長期残留性や毒性の問題を回避できる優れた方法であるが、トリフルオロメタンスルホニルフルオリドの工業的な生産量は、パーフルオロブタンスルホニルフルオリドやパーフルオロオクタンスルホニルフルオリドに比べて限られており、大量の入手が必ずしも容易ではなかった。非特許文献２の方法では、ヒドロキシ誘導体をフルオロ硫酸エステルに変換するためにイミダゾール硫酸エステルを経る必要があり、直接的なフッ素化反応ではなかった（スキーム１を参照）。

また非特許文献１では、トリフルオロメタンスルホン酸無水物−トリエチルアミン・三フッ化水素錯体−トリエチルアミンからなる脱ヒドロキシフッ素化剤では、反応系内でガス状（沸点−２１℃）のトリフルオロメタンスルホニルフルオリドが生成し、基質のヒドロキシル基が効率的にトリフルオロメタンスルホニル化できず、沸点の高い（６４℃）パーフルオロブタンスルホニルフルオリドとの組み合わせ（パーフルオロブタンスルホニルフルオリド−トリエチルアミン・三フッ化水素錯体−トリエチルアミン）が好適であると開示されている。この記載内容は、脱ヒドロキシフッ素化剤のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドとして、沸点の低いトリフルオロメタンスルホニルフルオリドは好適でないことを明示しており、本発明で使用するスルフリルフルオリドはさらに沸点が低く（−４９．７℃）、脱ヒドロキシフッ素化剤として好適に利用できるか否かは全く不明であった。

この様に、一般式［２］で示されるフルオロ誘導体を製造するための、工業的に実施容易な、新規のフッ素化反応が強く望まれていた。

本出願人は、関連するフッ素化反応として、本出願に先立ち、特願２００４−１３０３７５号、特願２００４−１８４０９９号、特願２００４−２１５５２６号および特願２００４−２３７８８３号を出願した。これらの出願において、本発明者らは、特定のヒドロキシ誘導体を有機塩基の存在下、または有機塩基と「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリドと反応させることによりフルオロ誘導体が収率良く製造できることを明らかにした。しかしながら、特許文献３の方法と同様に、これらの出願の方法では何れもトリフルオロメタンスルホニルフルオリドを用いており、工業的な安定供給の観点から、これに代わる新規なフッ素化反応の開発も求められていた。

本発明者らは、上記の観点から、工業的に実施容易な、新規のフッ素化反応を見出すべく、鋭意検討した。その結果、燻蒸剤として広く利用されているスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）が、本発明で対象とするヒドロキシ誘導体を脱ヒドロキシフッ素化するのに、極めて好適であるという知見を得、課題の解決に到達した。すなわち、本発明で対象とする、一般式［１］で示されるヒドロキシ誘導体を、有機塩基の存在下に、または有機塩基と「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に、スルフリルフルオリドと反応させることにより、一般式［２］で示されるフルオロ誘導体が、収率良く製造できることを見出した。スルフリルフルオリドを脱ヒドロキシフッ素化剤として利用した例は未だ報告されていない。

本発明の方法では、反応中間体であるフルオロ硫酸エステルを単離することなく、一つの反応器内でフルオロスルホニル化とフッ素置換を連続的に行うことができる。本発明の特徴は、スキーム２に示す様に、スルフリルフルオリドを用いることによりヒドロキシ誘導体をフルオロ硫酸エステルに変換でき、このフルオロスルホニル化の工程で反応系内に量論的に副生した「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」がフッ素置換のフッ素源として有効に利用できることである。またスキーム３に示す様に、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にフルオロスルホニル化を行うこともでき、スキーム２に示した方法に比べて、フルオロ誘導体がより高い収率および選択性で得られることも見出した。

本発明において脱ヒドロキシフッ素化剤として利用するスルフリルフルオリドにはヒドロキシル基との反応点が二つあるが、ヒドロキシ誘導体として、特に光学活性ヒドロキシ誘導体である、４−ヒドロキシプロリン誘導体、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル誘導体、光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体、および第一級アルコール誘導体を用いた場合には、二置換の硫酸エステルを殆ど与えず（スキーム４を参照）、目的とするフルオロ硫酸エステルを経てフッ素置換が良好に進行することを見出した。パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドではこの様な問題は起こり得ず、スルフリルフルオリドが脱ヒドロキシフッ素化剤として好適に利用できることを明らかにした。

さらに、本発明者らは、ヒドロキシ誘導体として、ヒドロキシル基が共有結合した炭素原子のキラリティーに起因する光学活性体を用いた場合、スルフリルフルオリドとの反応で得られたフルオロ誘導体の立体化学が反転していることを見出した。本脱ヒドロキシフッ素化反応では、フルオロスルホニル化は立体保持で進行し、引き続くフッ素置換は立体反転で進行しているものと考えられる。この様な立体化学の反転を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応は、特許文献２のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを用いる方法においても既に開示されているが、フルオロ硫酸基の脱離能はパーフルオロアルカンスルホン酸基に比べて格段に劣っているため［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ドイツ国），１９８２年，第２号，ｐ．８５−１２６］、立体化学の制御が困難な鎖状基質、特に、一般式［９］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のスルフリルフルオリドを用いる脱ヒドロキシフッ素化反応においては、反応が高い不斉転写率で進行するか否かは不明であった。これに対して、本発明者らは、本発明のスルフリルフルオリドを用いる脱ヒドロキシフッ素化反応が、非常に温和な反応条件下で良好に進行し、原料基質として用いる、一般式［９］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の光学純度が反映され、光学純度が極めて高い、一般式［１０］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体が得られることを見出した。

また、一般式［５］で示される４−ヒドロキシプロリン誘導体および、一般式［７］で示される１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル誘導体からフルオロスルホニル化により変換される、それぞれの原料基質に対応するフルオロ硫酸エステルが、フッ素置換において充分な脱離能を有するか否かも不明であった。これに対しても、本発明者らは、本発明のスルフリルフルオリドを用いる脱ヒドロキシフッ素化反応が、一般式［６］で示される４−フルオロプロリン誘導体および、一般式［８］で示される２'−デオキシ−２'−フルオロウリジン誘導体の製造方法として好適に利用できることも見出した。

すなわち本発明は［発明１］〜［発明１４］を骨子とし、ヒドロキシ誘導体を脱ヒドロキシフッ素化する新規方法を提供する。

［発明１］
一般式［１］

で示されるヒドロキシ誘導体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［２］

で示されるフルオロ誘導体を製造する方法。
［式［１］、式［２］中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基またはアルコキシカルボニル基を表す。］
［発明２］
発明１において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、発明１に記載のフルオロ誘導体を製造する方法。

［発明３］
一般式［１ａ］

で示されるヒドロキシ誘導体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［２ａ］

で示されるフルオロ誘導体を製造する方法。
［式［１ａ］、式［２ａ］中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基またはアルコキシカルボニル基を表す。アルキル基は「炭素数１から１６の直鎖または分枝のアルキル基」と定義され、置換アルキル基は「アルキル基の任意の炭素原子上にハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ₂）、不飽和基、芳香環基、核酸塩基、芳香環オキシ基、脂肪族複素環基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基の保護体、チオール基の保護体またはカルボキシル基の保護体が任意の数でさらに任意の組み合わせで置換したアルキル基」と定義される。また任意の二つのアルキル基または置換アルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成して脂肪族環を採ることもでき、該脂肪族環の炭素原子の一部が窒素原子または酸素原子に置換した脂肪族複素環を採ることもできる。芳香環基は「芳香族炭化水素基または、酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を含む芳香族複素環基」と定義される。アルコキシカルボニル基は「炭素数１から１２の直鎖または分枝のアルコキシ基からなるアルコキシカルボニル基」と定義され、アルコキシ基と任意のアルキル基または置換アルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成して、ラクトン環を採ることもできる。］
［発明４］
発明３において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、発明３に記載のフルオロ誘導体を製造する方法。

［発明５］
一般式［３］

で示される光学活性ヒドロキシ誘導体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［４］

で示される光学活性フルオロ誘導体を製造する方法。
［式［３］、式［４］中、ＲおよびＲ¹はそれぞれ独立にアルキル基、置換アルキル基またはアルコキシカルボニル基を表し、＊は不斉炭素を表す（ＲとＲ¹は同一の置換基を採らない）。アルキル基は「炭素数１から１６の直鎖または分枝のアルキル基」と定義され、置換アルキル基は「アルキル基の任意の炭素原子上にハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ₂）、不飽和基、芳香環基、核酸塩基、芳香環オキシ基、脂肪族複素環基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基の保護体、チオール基の保護体またはカルボキシル基の保護体等が任意の数でさらに任意の組み合わせで置換したアルキル基」と定義される。また二つのアルキル基または置換アルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成して脂肪族環を採ることもでき、該脂肪族環の炭素原子の一部が窒素原子または酸素原子に置換した脂肪族複素環を採ることもできる。アルコキシカルボニル基は「炭素数１から１２の直鎖または分枝のアルコキシ基からなるアルコキシカルボニル基」と定義され、アルコキシ基と任意のアルキル基または置換アルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成して、ラクトン環を採ることもできる。反応を通してヒドロキシル基が共有結合した炭素原子の立体化学は反転する。］
［発明６］
発明５において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、発明５に記載の光学活性フルオロ誘導体を製造する方法。

［発明７］
一般式［５］

で示される４−ヒドロキシプロリン誘導体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［６］

で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法。
［式［５］、式［６］中、Ｒ³は二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ⁴はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す。反応を通して４位の立体化学は反転し、２位の立体化学は保持される。］
［発明８］
発明７において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、発明７に記載の４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法。

［発明９］
一般式［７］

で示される１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル誘導体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［８］

で示される２'−デオキシ−２'−フルオロウリジン誘導体を製造する方法。
［式［７］、式［８］中、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を表す。］
［発明１０］
発明９において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、発明９に記載の２'−デオキシ−２'−フルオロウリジン誘導体を製造する方法。

［発明１１］
一般式［９］

で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［１０］

で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体を製造する方法。
［式［９］、式［１０］中、Ｒ⁷は炭素数１から１２のアルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ⁸は炭素数１から８のアルキル基を表し、Ｒ⁷とＲ⁸のアルキル基または置換アルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成してラクトン環を採ることもでき、＊は不斉炭素を表す。反応を通してα位の立体化学は反転する。］
［発明１２］
発明１１において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、発明１１に記載の光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体を製造する方法。

［発明１３］
一般式［１１］

で示される第一級アルコール誘導体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［１２］

で示されるモノフルオロメチル誘導体を製造する方法。
［式［１１］、式［１２］中、Ｒはアルキル基または置換アルキル基を表す。アルキル基は「炭素数１から１６の直鎖または分枝のアルキル基」と定義され、置換アルキル基は「アルキル基の任意の炭素原子上にハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ₂）、不飽和基、芳香環基、核酸塩基、芳香環オキシ基、脂肪族複素環基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基の保護体、チオール基の保護体またはカルボキシル基の保護体が任意の数でさらに任意の組み合わせで置換したアルキル基」と定義される。］
［発明１４］
発明１３において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、発明１３に記載のモノフルオロメチル誘導体を製造する方法。

本発明のフッ素化反応が従来の技術に比べて有利な点を以下に述べる。

まず、特許文献１、特許文献２、非特許文献１および特許文献３の方法に対しては、廃棄物処理、環境への長期残留性や毒性が問題となるパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを用いる必要がなく、本発明では、燻蒸剤として広く利用されているスルフリルフルオリドを用いることができる。

また本発明では、フルオロ硫酸を有機塩基の塩として量論的に副生するが、該酸は最終廃棄物として蛍石（ＣａＦ₂）に簡便に処理することができ、工業的な規模でのフッ素化反応に極めて好適である。

さらにパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドのパーフルオロアルキル部位は、最終的には目的生成物に組み込まれるわけではなく、充分なスルホニル化能と脱離能を有するものであれば、フッ素含量が少ない方が工業的に有利であり、この様な観点から見てもスルフリルフルオリドは格段に優れている。

またＤＢＵ等の高価で特殊な有機塩基を用いる必要がなく、本発明では、トリエチルアミン等の安価で工業的に汎用されている有機塩基を用いることができる。

また非特許文献２の方法に対しては、イミダゾール硫酸エステルを経る必要がなく、本発明では、スルフリルフルオリドを用いることにより、ヒドロキシ誘導体をフルオロ硫酸エステルに直接、変換することができる。

またスルフリルフルオリドを用いることにより、新たな発明の効果が見出された。パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを用いる脱ヒドロキシフッ素化反応では、反応終了液にパーフルオロアルカンスルホン酸と有機塩基の塩が量論的に含まれているが、該塩、特に炭素数が４以上のパーフルオロアルカンスルホン酸に由来する塩は、有機溶媒に対する溶解性が極めて高いため、有機層を水またはアルカリ水溶液で洗浄する等の、有機合成で一般的に採用されている後処理操作を実施しても、該塩を効果的に取り除くことができず、精製操作に負荷がかかるという問題点があることを知った。さらにパーフルオロアルカンスルホン酸と有機塩基からなる塩が酸触媒として働く場合があり、酸に不安定な官能基を有する化合物を製造するためには、該塩を効率的に取り除く必要があった。実際に、二級アミノ基の保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である、一般式［６］で示される４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物の蒸留精製において、パーフルオロブタンスルホン酸と有機塩基からなる塩が多量に含まれていると、脱Ｂｏｃ化反応が相当に認められ、目的生成物を収率良く回収することが出来なかった。一方、本発明で副生するフルオロ硫酸と有機塩基の塩は極めて水溶性が高く、有機層を水またはアルカリ水溶液で洗浄することにより完全に取り除くことができ、精製操作に殆ど負荷がかからないため、工業的なフッ素化反応に極めて好適であることを見出した。

本発明で開示した特徴を有するフッ素化反応は、関連する技術分野において全く開示されておらず、選択性が非常に高く、分離の難しい不純物を殆ど副生しないため、工業的なフッ素化反応として極めて有用である。特に医農薬および光学材料の重要中間体である光学活性フルオロ誘導体、具体的には４−フルオロプロリン誘導体、２'−デオキシ−２'−フルオロウリジン誘導体および光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の工業的な製造方法に極めて好適に利用でき、従来の製造方法に比べて格段に効率良く製造することができる。

以下、本発明のスルフリルフルオリドを用いるフッ素化反応について詳細に説明する。

本発明は、一般式［１］で示されるヒドロキシ誘導体を有機塩基の存在下に、または有機塩基と「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にスルフリルフルオリドと反応させることによりなり、反応中間体であるフルオロ硫酸エステルを単離することなく、一つの反応器内でフルオロスルホニル化とフッ素置換を連続的に行うことができる。フルオロスルホニル化ではヒドロキシル基の立体化学は保持され、引き続くフッ素置換では立体化学が反転する。従って、一般式［５］で示される４−ヒドロキシプロリン誘導体の４Ｒ／２Ｒ体からは、一般式［６］で示される４−フルオロプロリン誘導体の４Ｓ／２Ｒ体が得られ、同様に４Ｓ／２Ｒ体からは４Ｒ／２Ｒ体が、４Ｒ／２Ｓ体からは４Ｓ／２Ｓ体が、４Ｓ／２Ｓ体からは４Ｒ／２Ｓ体が得られる。また、一般式［９］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のα位Ｒ体からは、一般式［１０］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体のα位Ｓ体が得られ、同様にα位Ｓ体からはα位Ｒ体が得られる。

一般式［１］で示されるヒドロキシ誘導体のＲ、Ｒ¹およびＲ²としては、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基またはアルコキシカルボニル基を表す。

一般式［１］で示されるヒドロキシ誘導体のＲ、Ｒ¹およびＲ²が水素原子以外のアルキル基、置換アルキル基、芳香環基またはアルコキシカルボニル基においては、炭素原子や軸等のキラリティーに起因する光学活性部位を有することもでき、これらの場合には、本発明のフッ素化反応を通して、該光学活性部位の立体化学は保持される。

一般式［１ａ］で示されるヒドロキシ誘導体のＲ、Ｒ¹およびＲ²のアルキル基としては、「炭素数１から１６の直鎖または分枝のアルキル基」と定義される。

一般式［１ａ］で示されるヒドロキシ誘導体のＲ、Ｒ¹およびＲ²の置換アルキル基としては、「アルキル基の任意の炭素原子上に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等の低級アルキルアミノ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の低級アルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ₂）、アルケニル基、アルキニル基等の不飽和基、フェニル基、ナフチル基等の芳香環基、アデニン残基、グアニン残基、ヒポキサンチン残基、キサンチン残基、ウラシル残基、チミン残基、シトシン残基等の核酸塩基、フェノキシ基、ナフトキシ基等の芳香環オキシ基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニル基等の脂肪族複素環基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基の保護体、チオール基の保護体、カルボキシル基の保護体等が、任意の数で、さらに任意の組み合わせで、置換したアルキル基」と定義される。

なお、本明細書において、次の各用語は、それぞれ次に掲げる意味で用いられる。"低級"とは、炭素数１から６の直鎖または分枝を意味する。"不飽和基"が二重結合の場合は、Ｅ体またはＺ体の両方の幾何異性を採ることができる。"芳香環基"は、芳香族炭化水素基以外の、フリル基、ピロリル基、チエニル基等の酸素原子、窒素原子、硫黄原子等を含む芳香族複素環基（縮合骨格も含む）を採ることもできる。"核酸塩基"は、核酸関連物質の合成分野で一般的に使用する保護基で保護することができる（例えば、ヒドロキシル基の保護基としては、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシメチル基、アリル基等のアルキル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基等のアラルキル基等が挙げられる。またアミノ基の保護基としては、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、ベンジル基等のアラルキル基等が挙げられる。さらにこれらの保護基には、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等が置換することもできる）。また"核酸塩基"の水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基を、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ニトロ基等で置換することもできる。"ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基およびカルボキシル基の保護基"としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された保護基等を使用することができる。また"不飽和基"、"芳香環基"、"芳香環オキシ基"および"脂肪族複素環基"には、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基の保護体、チオール基の保護体、カルボキシル基の保護体等が置換することもできる。

一般式［１ａ］で示されるヒドロキシ誘導体のＲ、Ｒ¹およびＲ²のアルキル基および置換アルキル基としては、任意の二つのアルキル基または置換アルキル基の、任意の炭素原子同士が共有結合を形成して、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等の脂肪族環を採ることもでき、該脂肪族環の炭素原子の一部が窒素原子または酸素原子に置換した、ピロリジン環（二級アミノ基の保護体も含む）、ピペリジン環（二級アミノ基の保護体も含む）、オキソラン環、オキサン環等の脂肪族複素環を採ることもできる。

一般式［１ａ］で示されるヒドロキシ誘導体のＲ、Ｒ¹およびＲ²の芳香環基としては、「フェニル基、ナフチル基、アントリル基等の芳香族炭化水素基または、フリル基、ピロリル基、チエニル基、ベンゾフリル基、インドリル基、ベンゾチエニル基等の酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子等を含む芳香族複素環基」と定義される。またこれらの芳香族炭化水素基および芳香族複素環基には、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基、不飽和基、芳香環基、芳香環オキシ基、脂肪族複素環基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基の保護体、チオール基の保護体、カルボキシル基の保護体等が置換することもできる。

一般式［１ａ］で示されるヒドロキシ誘導体のＲ、Ｒ¹およびＲ²のアルコキシカルボニル基としては、「炭素数１から１２の直鎖または分枝のアルコキシ基からなるアルコキシカルボニル基」と定義される。また該アルコキシ基と、上記の任意のアルキル基または置換アルキル基の、任意の炭素原子同士が共有結合を形成して、ラクトン環を採ることもできる。

一般式［３］で示される光学活性ヒドロキシ誘導体のＲおよびＲ¹としては、それぞれ独立にアルキル基、置換アルキル基またはアルコキシカルボニル基を表し、＊は不斉炭素を表す（ＲとＲ¹は同一の置換基を採らない）。アルキル基は「炭素数１から１６の直鎖または分枝のアルキル基」と定義され、置換アルキル基は「アルキル基の任意の炭素原子上にハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ₂）、不飽和基、芳香環基、核酸塩基、芳香環オキシ基、脂肪族複素環基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基の保護体、チオール基の保護体またはカルボキシル基の保護体等が任意の数でさらに任意の組み合わせで置換したアルキル基」と定義される。また二つのアルキル基または置換アルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成して脂肪族環を採ることもでき、該脂肪族環の炭素原子の一部が窒素原子または酸素原子に置換した脂肪族複素環を採ることもできる。アルコキシカルボニル基は「炭素数１から１２の直鎖または分枝のアルコキシ基からなるアルコキシカルボニル基」と定義され、アルコキシ基と任意のアルキル基または置換アルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成してラクトン環を採ることもできる。

一般式［１１］で示される第一級アルコール誘導体のＲのアルキル基または置換アルキル基としては、アルキル基は「炭素数１から１６の直鎖または分枝のアルキル基」と定義され、置換アルキル基は「アルキル基の任意の炭素原子上にハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ₂）、不飽和基、芳香環基、核酸塩基、芳香環オキシ基、脂肪族複素環基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基の保護体、チオール基の保護体またはカルボキシル基の保護体等が任意の数でさらに任意の組み合わせで置換したアルキル基」と定義される。

本発明の脱ヒドロキシフッ素化反応は、医農薬および光学材料の重要中間体に要求される、光学純度の高いフルオロ誘導体の製造に、特に効力を発揮する。この効果を最大限に引き出すには、原料基質の選択が重要となる。具体的には、立体的に嵩高い光学活性第三級アルコール誘導体にも適用できるが、高い不斉転写率が期待できる、光学活性第二級アルコール誘導体（"一般式［３］で示される光学活性ヒドロキシ誘導体"に対応）が一層好適である。さらに光学活性第二級アルコール誘導体の置換基（"一般式［３］で示される光学活性ヒドロキシ誘導体のＲおよびＲ¹"に対応）としては、反応中間体であるフルオロ硫酸エステルがフッ素置換される過程において、ベンジル位カルボニウムイオンの様な遷移状態を経て部分的にラセミ化を伴うことが予想される、芳香環基よりも、アルキル基、置換アルキル基およびアルコキシカルボニル基が好適である。

また得られる生成物の有用性から、アルキル基の炭素数としては、通常は１から１４が好ましく、特に１から１２がより好ましい。置換アルキル基の置換基としては、核酸塩基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基の保護体およびカルボキシル基の保護体が好適であり、また二つのアルキル基または置換アルキル基が脂肪族複素環を採ることが好適であり、アルコキシカルボニル基のアルコキシ基の炭素数としては、通常は１から１０が好ましく、特に１から８がより好ましい。

さらに光学活性第二級アルコール誘導体（"一般式［３］で示される光学活性ヒドロキシ誘導体"に対応）の不斉炭素の立体化学としては、Ｒ配置またはＳ配置を採ることができ、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）としては、特に制限はないが、９０％ｅｅ以上のものを使用すればよく、通常は９５％ｅｅ以上が好ましく、特に９７％ｅｅ以上がより好ましい。

また新規薬効を有する医薬品開発において、"モノフルオロメチル基"は重要なモチーフとして認識されており、モノフルオロメチル誘導体（"一般式［１２］で示されるモノフルオロメチル誘導体"に対応）を効率良く製造できる、第一級アルコール誘導体（"一般式［１１］で示される第一級アルコール誘導体"に対応）も好適な基質である。

具体的には、一般式［１］で示されるヒドロキシ誘導体としては、一般式［３］で示される光学活性ヒドロキシ誘導体、一般式［５］で示される４−ヒドロキシプロリン誘導体、一般式［７］で示される１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル誘導体、一般式［９］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体および、一般式［１１］で示される第一級アルコール誘導体が特に好適である。これらは、本発明のフッ素化反応を通して、それぞれ、一般式［４］で示される光学活性フルオロ誘導体、一般式［６］で示される４−フルオロプロリン誘導体、一般式［８］で示される２'−デオキシ−２'−フルオロウリジン誘導体、一般式［１０］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体、一般式［１２］で示されるモノフルオロメチル誘導体に変換される。

一般式［５］で示される４−ヒドロキシプロリン誘導体の二級アミノ基の保護基Ｒ³としては、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル（Ｎｐｙｓ）基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル［Ｚ（ＭｅＯ）］基等が挙げられる。その中でもベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基が好ましく、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基がより好ましい。

一般式［５］で示される４−ヒドロキシプロリン誘導体のカルボキシル基の保護基Ｒ⁴としては、メチル（Ｍｅ）基、エチル（Ｅｔ）基、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）基、トリクロロエチル（Ｔｃｅ）基、フェナシル（Ｐａｃ）基、ベンジル（Ｂｚｌ）基、４−ニトロベンジル［Ｂｚｌ（４−ＮＯ₂）］基、４−メトキシベンジル［Ｂｚｌ（４−ＭｅＯ）］基等が挙げられる。その中でもメチル（Ｍｅ）基、エチル（Ｅｔ）基およびベンジル（Ｂｚｌ）基が好ましく、特にメチル（Ｍｅ）基およびエチル（Ｅｔ）基がより好ましい。

一般式［５］で示される４−ヒドロキシプロリン誘導体は、第４版 実験化学講座２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド（丸善，１９９２年，ｐ．１９３−３０９）を参考にして、市販の光学活性４−ヒドロキシプロリンから製造することができる。また二級アミノ基の保護基Ｒ³とカルボキシル基の保護基Ｒ⁴の組み合わせによっては市販されているものがあり、これらを利用することもできる。また一般式［５］で示される４−ヒドロキシプロリン誘導体の内、二級アミノ基の保護基Ｒ³がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で、カルボキシル基の保護基Ｒ⁴がメチル（Ｍｅ）基である化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９９８年，第３９巻，第１０号，ｐ．１１６９−１１７２に従い、光学活性４−ヒドロキシプロリンメチルエステルの塩酸塩から容易に変換できる。

一般式［５］で示される４−ヒドロキシプロリン誘導体の不斉炭素の立体化学としては、２位と４位がそれぞれ独立にＲ配置またはＳ配置を採ることができ、立体化学の組み合わせとしては、４Ｒ／２Ｒ体、４Ｓ／２Ｒ体、４Ｒ／２Ｓ体または４Ｓ／２Ｓ体があり、各立体異性体のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）またはジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）としては、特に制限はないが、それぞれ９０％ｅｅまたは９０％ｄｅ以上を使用すればよく、通常は９５％ｅｅまたは９５％ｄｅ以上が好ましく、特に９７％ｅｅまたは９７％ｄｅ以上がより好ましい。

一般式［７］で示される１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル誘導体のヒドロキシル基の保護基Ｒ⁵およびＲ⁶としては、トリチル基（トリフェニルメチル基）、テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ基）、テトラヒドロフラニル基（ＴＨＦ基）等が挙げられる。その中でもテトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ基）およびテトラヒドロフラニル基（ＴＨＦ基）が好ましく、特にテトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ基）がより好ましい。一般式［７］で示される１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル誘導体は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（日本），１９９４年，第４２巻，第３号，ｐ．５９５−５９８、およびＫｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．（ロシア），１９９６年，第７号，ｐ．９７５−９７７を参考にして製造することができる。これらの文献の方法にならえば、３'位と５'位のヒドロキシル基を選択的に保護したものが得られる。

一般式［９］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のＲ⁷としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ラウリル基が挙げられ、炭素数３以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができる。またアルキル基の任意の炭素原子上に、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、ビニル基等の不飽和炭化水素基、炭素数１から６の直鎖または分枝のアルコキシ基、フェノキシ基等のアリールオキシ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体が、一つまたは任意の組み合わせで二つ置換することもできる。カルボキシル基、アミノ基およびヒドロキシル基の保護基としては、上記と同様に、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された保護基を使用することができ、具体的にカルボキシル基の保護基としてはエステル基等が挙げられ、アミノ基の保護基としてはベンジル基、アシル基（アセチル基、クロロアセチル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基等）、フタロイル基等が挙げられ、ヒドロキシル基の保護基としてはベンジル基、２−テトラヒドロピラニル基、アシル基（アセチル基、クロロアセチル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基等）、シリル基（トリアルキルシリル基、アルキルアリールシリル基等）等が挙げられ、特に１，２−ジヒドロキシル基の保護基としては２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを形成する保護基等が挙げられる。

本発明で対象とする製造方法は、一般式［９］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のＲ⁷が芳香族炭化水素基の場合にも採用できるが、Ｒ⁷がアルキル基または置換アルキル基の場合に比べて、目的生成物である一般式［１０］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体（Ｒ⁷＝芳香族炭化水素基）の光学純度が有意に低下するため、一般式［９］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のＲ⁷としてはアルキル基または置換アルキル基が好適である。

一般式［９］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のＲ⁸としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基が挙げられ、炭素数３以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができる。さらに一般式［９］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のＲ⁷とＲ⁸のアルキル基または置換アルキル基の、任意の炭素原子同士が共有結合を形成して、ラクトン環を採ることもできる。

一般式［９］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の不斉炭素の立体化学としては、Ｒ配置またはＳ配置を採ることができ、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）としては、特に制限はないが、９０％ｅｅ以上のものを使用すればよく、通常は９５％ｅｅ以上が好ましく、特に９７％ｅｅ以上がより好ましい。

一般式［９］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（米国），１９９１年，第２１巻，第２１号，ｐ．２１６５−２１７０を参考にして、市販されている種々の光学活性α−アミノ酸から同様に製造することができる。また実施例で使用した（Ｓ）−乳酸エチルエステルは市販品を利用した。

本発明における反応は、上述のヒドロキシ誘導体の何れかを、有機塩基の存在下に、または有機塩基と「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に、スルフリルフルオリドと接触させ、後述する所定の温度、圧力で十分に混和することにより、達成できる。

スルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示されるヒドロキシ誘導体１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。

有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび３，５，６−コリジンが好ましく、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジンおよび２，４，６−コリジンがより好ましい。

有機塩基の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示されるヒドロキシ誘導体１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜２０モルが好ましく、特に１〜１０モルがより好ましい。

次に、発明２、発明４、発明６、発明８、発明１０、発明１２および発明１４で使用する「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」について詳細に説明する。

「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび３，５，６−コリジンが好ましく、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジンおよび２，４，６−コリジンがより好ましい。

「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基とフッ化水素のモル比としては、１００：１〜１：１００の範囲であり、通常は５０：１〜１：５０の範囲が好ましく、特に２５：１〜１：２５の範囲がより好ましい。さらにアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２００３−２００４総合カタログ）から市販されている、「トリエチルアミン１モルとフッ化水素３モルからなる錯体」、および「ピリジン〜３０％（〜１０モル％）とフッ化水素〜７０％（〜９０モル％）からなる錯体」を使用するのが極めて便利である。

「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示されるヒドロキシ誘導体１モルに対してフッ素アニオン（Ｆ^-）として０．３モル以上を使用すればよく、通常は０．５〜５０モルが好ましく、特に０．７〜２５モルがより好ましい。

反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、メシチレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特にトルエン、メシチレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。

反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示されるヒドロキシ誘導体１モルに対して０．１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、通常は０．１〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。

温度条件としては、特に制限はないが、−１００〜＋１００℃の範囲で行えばよく、通常は−８０〜＋８０℃が好ましく、特に−６０〜＋６０℃がより好ましい。スルフリルフルオリドの沸点（−４９．７℃）以上の温度条件で反応を行う場合には、耐圧反応容器を使用することができる。

圧力条件としては、特に制限はないが、大気圧〜２ＭＰａの範囲で行えばよく、通常は大気圧〜１．５ＭＰａが好ましく、特に大気圧〜１ＭＰａがより好ましい。従って、ステンレス鋼（ＳＵＳ）またはガラス（グラスライニング）の様な材質でできた耐圧反応容器を用いて反応を行うのが好ましい。

反応時間としては、特に制限はないが、０．１〜７２時間の範囲で行えばよく、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により、反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。

後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液を水またはアルカリ金属の無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等）の水溶液に注ぎ込み、有機溶媒（例えば、トルエン、メシチレン、塩化メチレンまたは酢酸エチル等）で抽出することにより、粗生成物を得ることができる。スルフリルフルオリドから副生するフルオロ硫酸と有機塩基からなる塩、またはフルオロ硫酸のアルカリ金属塩は、水に対する分配が格段に高いため、水洗等の簡便な操作により、これらの塩を効率的に除去することができ、目的とする一般式［２］で示されるフルオロ誘導体を高い化学純度で得ることができる。また必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶等により、さらに高い化学純度に精製することができる。

以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

で示される４−ヒドロキシプロリン誘導体２．４５ｇ（９．９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル１０．０ｍＬとトリエチルアミン１．１０ｇ（１０．８７ｍｍｏｌ、１．０９ｅｑ）を加え、内温を−４０℃に冷却してスルフリルフルオリド２．００ｇ（１９．６０ｍｍｏｌ、１．９６ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。内温を室温に戻して２０時間２０分攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ１００％であった。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム２．８０ｇ（２０．２６ｍｍｏｌ、２．０３ｅｑ）と水５０．０ｍＬから調製］に注ぎ込み、酢酸エチル５０．０ｍＬで２回抽出した。回収有機層を減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

で示される４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物を褐色の油状物質として得た。粗生成物の回収量は理論収率の重量を若干超えていた。粗生成物の選択率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ８２．４％であった（主な不純物は３種類あり、不純物Ａ〜Ｃと命名すると、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃは、それぞれ８．２％、３．３％、４．９％含まれていた）。得られた４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物の機器データを下に示す（ＮＢｏｃ基に起因するＥ／Ｚ異性体の混合物として帰属）。粗生成物にはフルオロ硫酸に由来する塩（ＦＳＯ₃Ｈ・Ｅｔ₃ＮまたはＦＳＯ₃Ｋ）が全く含まれていないことが¹⁹Ｆ−ＮＭＲスペクトルより分かった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：Ｍｅ₄Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ₃），δ ｐｐｍ：１．４３＆１．４９（ｓ×２，トータル９Ｈ），１．９５−２．５５（トータル２Ｈ），３．５１−３．９４（トータル２Ｈ），３．７５（Ｓ，３Ｈ），４．３６−４．５８（トータル１Ｈ），５．１０−５．３１（トータル１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ₆Ｆ₆，重溶媒：ＣＤＣｌ₃），δ ｐｐｍ：−１１．２７（トータル１Ｆ）．
［実施例２］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

で示される４−ヒドロキシプロリン誘導体２．４５ｇ（９．９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル１３．０ｍＬ、トリエチルアミン３．５０ｇ（３４．５９ｍｍｏｌ、３．４６ｅｑ）とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体１．６０ｇ（９．９２ｍｍｏｌ、０．９９ｅｑ）を加え、内温を−４０℃に冷却してスルフリルフルオリド２．００ｇ（１９．６０ｍｍｏｌ、１．９６ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。内温を室温に戻して２０時間攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ１００％であった。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム６．３０ｇ（４５．５８ｍｍｏｌ、４．５６ｅｑ）と水１００．０ｍＬから調製］に注ぎ込み、酢酸エチル１００．０ｍＬで２回抽出した。回収有機層を減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

で示される４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物を褐色の油状物質として得た。粗生成物の回収量は理論収率の重量を若干超えていた。粗生成物の選択率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９１．０％であった（主な不純物は３種類あり、不純物Ａ〜Ｃと命名すると、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃは、それぞれ６．４％、２．４％、０．１％含まれていた）。得られた４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物の機器データは、実施例１と同様であった。
［実施例３］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

で示される１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル誘導体１２．３０ｇ（２９．８２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル３８．０ｍＬ、トリエチルアミン１８．１５ｇ（１７９．３７ｍｍｏｌ、６．０２ｅｑ）とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体１９．３０ｇ（１１９．７１ｍｍｏｌ、４．０１ｅｑ）を加え、内温を−４０℃に冷却してスルフリルフルオリド１０．００ｇ（９７．９８ｍｍｏｌ、３．２９ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。内温を室温に戻して１６時間３０分攪拌し、さらに４０℃で５時間３０分攪拌した。反応の変換率を液体クロマトグラフィーにより測定したところ９９％以上であった。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム５８．００ｇ（４１９．６５ｍｍｏｌ、１４．０７ｅｑ）と水３００．０ｍＬから調製］に注ぎ込み、酢酸エチル３００．０ｍＬで２回抽出した。回収有機層を１０％食塩水２００．０ｍＬで洗浄し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

で示される２'−デオキシ−２'−フルオロウリジン誘導体の粗生成物１２．８３ｇを褐色の油状物質として得た。粗生成物の回収量は理論収率の重量を若干超えていた。粗生成物の選択率を液体クロマトグラフィーにより測定したところ８３．２％であった。得られた２'−デオキシ−２'−フルオロウリジン誘導体の粗生成物の機器データを下に示す（二つのＴＨＰ基に起因する四種のジアステレオマーを観測）。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ₆Ｆ₆，重溶媒：ＣＤＣｌ₃），δ ｐｐｍ：−４３．１３（ｄｔ，５１．９Ｈｚ，１５．４Ｈｚ），−４２．５０（ｄｔ，５１．５Ｈｚ，１５．４Ｈｚ），−３７．６２（ｄｔ，５１．５Ｈｚ，１５．０Ｈｚ），−３７．５５（ｄｔ，５１．９Ｈｚ，１５．０Ｈｚ）／トータル１Ｆ．
［実施例４］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体９．６０ｇ（８１．２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、光学純度９８．４％ｅｅ）、メシチレン２７．０ｍＬとトリエチルアミン８．５０ｇ（８４．００ｍｍｏｌ、１．０３ｅｑ）を加え、内温を−４０℃に冷却してスルフリルフルオリド１１．５０ｇ（１１２．６８ｍｍｏｌ、１．３９ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。内温を室温に戻して２２時間１０分攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ１００％であった。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム７．９０ｇ（５７．１６ｍｍｏｌ、０．７０ｅｑ）と水１００．０ｍＬから調製］に注ぎ込み、メシチレン４５．０ｍＬで２回抽出した。回収有機層を塩酸食塩水（１Ｎ塩酸９５．０ｍＬと食塩１０．００ｇから調整）で洗浄し、下記式

で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の粗生成物のメシチレン溶液１１０．６３ｇを得た。粗生成物の選択率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９９．０％以上（メシチレンを除く）であった。粗生成物のメシチレン溶液を分別蒸留（８１−９０℃／２００００Ｐａ）し、本留２６．８２ｇを回収した。本留には、光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体が４６．９０ｍｍｏｌ含まれていることが¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルより分かり、本留の濃度は２１．０重量％であった。トータル収率は５８％であった。得られた光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の本留の光学純度と機器データを下に示す。
光学純度９７．７％ｅｅ（テトラヒドロフラン中、過剰の水素化リチウムアルミニウムを用いてヒドリド還元し、得られた（Ｒ）−２−フルオロ−１−プロパノールをＭｏｓｈｅｒ酸エステルに誘導し、ガスクロマトグラフィーにより決定した。不斉転写率は９９．３％であった）．
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：Ｍｅ₄Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ₃），δ ｐｐｍ：１．３２（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄｄ，２３．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．２６（ｑ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄｑ，４９．０Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ₆Ｆ₆，重溶媒：ＣＤＣｌ₃），δ ｐｐｍ：−２１．８８（ｄｑ，４８．９Ｈｚ，２４．４Ｈｚ，１Ｆ）．
［実施例５］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

で示される第一級アルコール誘導体３．５０ｇ（１５．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル３０．０ｍＬ、トリエチルアミン８．３５ｇ（８２．５２ｍｍｏｌ、５．５０ｅｑ）とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体４．８４ｇ（３０．０２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、内温を−４０℃に冷却してスルフリルフルオリド７．８６ｇ（７７．０１ｍｍｏｌ、５．１３ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。内温を室温に戻して１時間１０分攪拌し、さらに６０℃で３９時間３０分攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ１００％であった。反応終了液に水５０．０ｍＬを加え、減圧下濃縮し、濃縮残渣に水５０．０ｍＬを加え、酢酸エチル１００．０ｍＬで１回抽出した。回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

で示されるモノフルオロメチル誘導体の粗生成物２．７２ｇを濃褐色の油状物質として得た。粗生成物の選択率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ６９．４％であった。粗生成物には、モノフルオロメチル誘導体が３．４５ｍｍｏｌ含まれていることが¹⁹Ｆ−ＮＭＲの内部標準法（内部標準物質：Ｃ₆Ｆ₆）により分かった。収率は２３％であった。得られたモノフルオロメチル誘導体の粗生成物の機器データを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：Ｍｅ₄Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ₃），δ ｐｐｍ：０．９０（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄｄｄ，４６．６Ｈｚ，９．５Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｔ，４６．６Ｈｚ，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．８６（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ₆Ｆ₆，重溶媒：ＣＤＣｌ₃），δ ｐｐｍ：−６２．１２（ｄｔ，１３．３Ｈｚ，４６．６Ｈｚ，１Ｆ）．
原料基質の第一級アルコール誘導体は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参考にして、市販されている光学活性バリノールから製造することができる。また得られたモノフルオロメチル誘導体は、同図書を参考にして、光学純度を損なうことなく光学活性１−イソプロピル−２−フルオロエチルアミンに変換することができる。
［実施例６］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

で示される第一級アルコール誘導体１．３９ｇ（７．９８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル１６．０ｍＬ、トリエチルアミン４．４５ｇ（４３．９８ｍｍｏｌ、５．５１ｅｑ）とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体２．５８ｇ（１６．００ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ）を加え、内温を−４０℃に冷却してスルフリルフルオリド３．００ｇ（２９．３９ｍｍｏｌ、３．６８ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。内温を室温に戻して１９時間１５分攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ１００％であった。反応終了液に水１０．０ｍＬを加え、アセトニトリルを減圧下濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル３０．０ｍＬで１回抽出した。回収有機層を飽和食塩水１０．０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

で示されるモノフルオロメチル誘導体の粗生成物０．３６ｇを褐色の油状物質として得た。粗生成物の選択率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９８．６％であった。収率は２６％であった。得られたモノフルオロメチル誘導体の粗生成物の機器データを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：Ｍｅ₄Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ₃），δ ｐｐｍ：１．４２−１．８８（ｍ，１０Ｈ），３．３５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄｔ，４６．８Ｈｚ，６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ₆Ｆ₆，重溶媒：ＣＤＣｌ₃），δ ｐｐｍ：−５６．３７（ｓｅｐｔｅｔ，２３．４Ｈｚ，１Ｆ）．
原料基質の第一級アルコール誘導体は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参考にして、市販されている１，４−ブタンジオールから製造することができる。また得られたモノフルオロメチル誘導体は、同図書を参考にして、４−フルオロ−１−ブタノールに変換することができる。
［実施例７］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

で示される第一級アルコール誘導体１．５８ｇ（９．９８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル２０．０ｍＬ、トリエチルアミン５．５７ｇ（５５．０４ｍｍｏｌ、５．５２ｅｑ）とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体３．２２ｇ（１９．９７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、内温を−４０℃に冷却してスルフリルフルオリド２．０４ｇ（１９．９９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。内温を室温に戻して２２時間２０分攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ１００％であった。反応終了液に水２０．０ｍＬを加え、酢酸エチル２０．０ｍＬで１回抽出した。回収有機層を水２０．０ｍＬで洗浄し、飽和食塩水２０．０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、下記式

で示されるモノフルオロメチル誘導体の粗生成物を褐色の油状物質として得た。粗生成物の選択率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９４．２％であった。粗生成物には、モノフルオロメチル誘導体が２．１０ｍｍｏｌ含まれていることが¹⁹Ｆ−ＮＭＲの内部標準法（内部標準物質：Ｃ₆Ｆ₆）により分かった。収率は２１％であった。得られたモノフルオロメチル誘導体の粗生成物の機器データを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：Ｍｅ₄Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ₃），δ ｐｐｍ：０．８９（ｔ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．４５（ｍ，１４Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄｔ，４７．６Ｈｚ，６．２Ｈｚ，２Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ₆Ｆ₆，重溶媒：ＣＤＣｌ₃），δ ｐｐｍ：−５５．９７（ｓｅｐｔｅｔ，２３．８Ｈｚ，１Ｆ）．
原料基質の第一級アルコール誘導体は市販品を利用した。

Claims (14)

1. 一般式［１］
   

   

   で示されるヒドロキシ誘導体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［２］
   

   

   で示されるフルオロ誘導体を製造する方法。
   ［式［１］、式［２］中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基またはアルコキシカルボニル基を表す。］
2. 請求項１において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、請求項１に記載のフルオロ誘導体を製造する方法。
3. 一般式［１ａ］
   

   

   で示されるヒドロキシ誘導体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［２ａ］
   

   

   で示されるフルオロ誘導体を製造する方法。
   ［式［１ａ］、式［２ａ］中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基またはアルコキシカルボニル基を表す。アルキル基は「炭素数１から１６の直鎖または分枝のアルキル基」と定義され、置換アルキル基は「アルキル基の任意の炭素原子上にハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ₂）、不飽和基、芳香環基、核酸塩基、芳香環オキシ基、脂肪族複素環基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基の保護体、チオール基の保護体またはカルボキシル基の保護体が任意の数でさらに任意の組み合わせで置換したアルキル基」と定義される。また任意の二つのアルキル基または置換アルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成して脂肪族環を採ることもでき、該脂肪族環の炭素原子の一部が窒素原子または酸素原子に置換した脂肪族複素環を採ることもできる。芳香環基は「芳香族炭化水素基または、酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を含む芳香族複素環基」と定義される。アルコキシカルボニル基は「炭素数１から１２の直鎖または分枝のアルコキシ基からなるアルコキシカルボニル基」と定義され、アルコキシ基と任意のアルキル基または置換アルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成して、ラクトン環を採ることもできる。］
4. 請求項３において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、請求項３に記載のフルオロ誘導体を製造する方法。
5. 一般式［３］
   

   

   で示される光学活性ヒドロキシ誘導体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［４］
   

   

   で示される光学活性フルオロ誘導体を製造する方法。
   ［式［３］、式［４］中、ＲおよびＲ¹はそれぞれ独立にアルキル基、置換アルキル基またはアルコキシカルボニル基を表し、＊は不斉炭素を表す（ＲとＲ¹は同一の置換基を採らない）。アルキル基は「炭素数１から１６の直鎖または分枝のアルキル基」と定義され、置換アルキル基は「アルキル基の任意の炭素原子上にハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ₂）、不飽和基、芳香環基、核酸塩基、芳香環オキシ基、脂肪族複素環基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基の保護体、チオール基の保護体またはカルボキシル基の保護体が任意の数でさらに任意の組み合わせで置換したアルキル基」と定義される。また二つのアルキル基または置換アルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成して脂肪族環を採ることもでき、該脂肪族環の炭素原子の一部が窒素原子または酸素原子に置換した脂肪族複素環を採ることもできる。アルコキシカルボニル基は「炭素数１から１２の直鎖または分枝のアルコキシ基からなるアルコキシカルボニル基」と定義され、アルコキシ基と任意のアルキル基または置換アルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成して、ラクトン環を採ることもできる。反応を通してヒドロキシル基が共有結合した炭素原子の立体化学は反転する。］
6. 請求項５において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、請求項５に記載の光学活性フルオロ誘導体を製造する方法。
7. 一般式［５］
   

   

   で示される４−ヒドロキシプロリン誘導体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［６］
   

   

   で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法。
   ［式［５］、式［６］中、Ｒ³は二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ⁴はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す。反応を通して４位の立体化学は反転し、２位の立体化学は保持される。］
8. 請求項７において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、請求項７に記載の４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法。
9. 一般式［７］
   

   

   で示される１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル誘導体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［８］
   

   

   で示される２'−デオキシ−２'−フルオロウリジン誘導体を製造する方法。
   ［式［７］、式［８］中、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を表す。］
10. 請求項９において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、請求項９に記載の２'−デオキシ−２'−フルオロウリジン誘導体を製造する方法。
11. 一般式［９］
    

    

    で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［１０］
    

    

    で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体を製造する方法。
    ［式［９］、式［１０］中、Ｒ⁷は炭素数１から１２のアルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ⁸は炭素数１から８のアルキル基を表し、Ｒ⁷とＲ⁸のアルキル基または置換アルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成してラクトン環を採ることもでき、＊は不斉炭素を表す。反応を通してα位の立体化学は反転する。］
12. 請求項１１において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、請求項１１に記載の光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体を製造する方法。
13. 一般式［１１］
    

    

    で示される第一級アルコール誘導体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［１２］
    

    

    で示されるモノフルオロメチル誘導体を製造する方法。
    ［式［１１］、式［１２］中、Ｒはアルキル基または置換アルキル基を表す。アルキル基は「炭素数１から１６の直鎖または分枝のアルキル基」と定義され、置換アルキル基は「アルキル基の任意の炭素原子上にハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ₂）、不飽和基、芳香環基、核酸塩基、芳香環オキシ基、脂肪族複素環基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基の保護体、チオール基の保護体またはカルボキシル基の保護体が任意の数でさらに任意の組み合わせで置換したアルキル基」と定義される。］
14. 請求項１３において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、請求項１３に記載のモノフルオロメチル誘導体を製造する方法。