JP2005508300A - 蛋白キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン - Google Patents

Abstract

本発明は式（Ｉ）の化合物、またはそのような化合物のＮ−オキシド、プロドラッグ、酸生体同配体、製薬上許容しうる塩または溶媒和物；そのような塩または溶媒和物のＮ−オキシド、プロドラッグまたは酸生体同配体、このような化合物を含有する組成物、および、そのような化合物または組成物を治療を必要とする患者に投与することを包含する治療方法に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明はピロロピリミジン、その調製方法、それらの化合物を含有する医薬組成物、および蛋白キナーゼの阻害により調節できる疾患状態の治療におけるその医薬の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
蛋白キナーゼは細胞外のメディエーターおよび環境の変化に応答した細胞の活性化、生育および分化を制御するシグナリング事象に関与している。一般的に、これらのキナーゼは幾つかの群、即ち主にセリンおよび／またはスレオニン残基をホスホリル化するもの、および、主にチロシン残基をホスホリル化するものに分類される［Ｓ．Ｋ．Ｈａｎｋｓ ａｎｄ Ｔ．Ｈｕｎｔｅｒ，ＦＡＳＥＢ．Ｊ.，１９９５，９，ｐ．５７６−５９６］。セリン／スレオニンキナーゼは例えば蛋白キナーゼＣイソフォーム［Ａ．Ｃ．Ｎｅｗｔｏｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ.，１９９５，２７０，ｐ．２８４９５−２８４９８］およびｃｄｃ２のようなサイクリン依存性キナーゼの群［Ｊ．Ｐｉｎｅｓ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，１８，ｐ．１０５−１９７］にを包含する。チロシンキナーゼは表皮生育因子受容体のような膜貫通生育因子［Ｓ．Ｉｗａｓｈｉｔａ ａｎｄ Ｍ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ， Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９２，４，ｐ．１２３−１３２］およびｐ５６ｔｃｋ、ｐ５９ｆＹｎ、ＺＡＰ−７０およびｃｓｋキナーゼのようなシトゾル性非受容体キナーゼ［Ｃ．Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ.，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ.，１９９４，１２，ｐ．５５５−５９２］を包含する。
【０００３】
不適切に高い蛋白キナーゼ活性は異常な細胞機能が原因となる多くの疾患に関与している。このことは例えば、酵素の突然変異、過剰発現または不適切な活性化に関連するキナーゼの適切な制御機序の障害により；または、キナーゼの上流または下流のシグナルの誘導にも関与しているサイトカインまたは生育因子の過剰生産または過少生産により、直接または間接的に生じる。これらの全ての場合において、キナーゼの活性の選択的阻害は有益な作用を有すると期待される。
【０００４】
Ｓｙｋは種々の造血細胞において発現される７２ｋＤａの原形質蛋白チロシンキナーゼであり、細胞応答に抗原受容体を関連付ける幾つかのカスケードにおける重要な要素である。すなわち、Ｓｙｋは肥満細胞における高親和性ＩｇＥ受容体ＦｃεＲ１のシグナリングにおいて、および、ＴおよびＢリンパ球における受容体抗原シグナリングにおいて、重要な役割を果たしている。肥満細胞、Ｔ細胞およびＢ細胞に存在するシグナル伝達経路は共通の特徴である。受容体のリガンド結合ドメインは内因性のチロシンキナーゼ活性を欠いている。しかしながら、それらは免疫受容体チロシン系活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含む伝達サブユニットと相互作用を示す［Ｍ．Ｒｅｔｈ，Ｎａｔｕｒｅ，１９８９，３３８，ｐ．３８３−３８４］。これらのモチーフはＦｃεＲのβおよびγサブユニット、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）のζサブユニット、および、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）のＩｇＧαおよびＩｇＧβサブユニット中に存在する［Ｎ．Ｓ．ｖａｎ Ｏｅｒｓ ａｎｄ Ａ．Ｗｅｉｓｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９５，７，ｐ．２２７−２３６］。抗原の結合および多量体形成により、ＩＴＡＭ残存物はＳｒｃファミリーの蛋白チロシンキナーゼによりホスホリル化される。Ｓｙｋは２個の直列下Ｓｒｃ相同２（ＳＨ２）ドメインおよびＣ末端触媒ドメインを有するチロシンキナーゼの独特のクラスに属する。これらのＳＨ２ドメインはＩＴＡＭと高親和性で結合し、このＳＨ２媒介性のＳｙｋと活性化受容体との会合はＳｙｋキナーゼ活性を刺激し、Ｓｙｋを原形質膜に局在化させる。
【０００５】
Ｓｙｋ欠損マウスにおいては、肥満細胞の脱顆粒化が抑制され、これは肥満細胞安定化剤の開発の重要な標的であることを示唆している［Ｐ．Ｓ．Ｃｏｓｔｅｌｌｏ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９６，１３，ｐ．２５９５−２６０５］。同様の試験がＢＣＲおよびＴＣＲのシグナリングにおけるＳｙｋの重要な役割を明らかにしている［Ａ．Ｍ．Ｃｈｅｎｇ， Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，３７８，ｐ．３０３−３０６，（１９９５），ａｎｄ Ｄ．Ｊ．Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ.，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９９８，１６５，ｐ．１６７−１８０］。ＳｙｋはまたＩＬ−５およびＧＭ−ＣＳＦに応答した好塩基球の生存にも関与している［Ｓ．Ｙｏｕｓｅｆｉ ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ.，１９９６，１８３，ｐ．１４０７−１４１４］。肥満細胞、ＢＣＲおよびＴ細胞のシグナリングにおけるＳｙｋの重要な役割にもかかわらず、Ｓｙｋが下流のエフェクターを伝達する機序は殆どわかっていない。２種のアダプター蛋白、ＢＬＮＫ（Ｂ細胞リンカー蛋白、ＳＬＰ−６５）およびＳＬＰ−７６はそれぞれＢ細胞および肥満細胞におけるＳｙｋの基質であることが解かっており、Ｓｙｋと下流のエフェクターの接点となっていると推定されている［Ｍ．Ｉｓｈｉａｉ ｅｔ ａｌ.，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，１０，ｐ．１１７−１２５，ａｎｄ Ｌ．Ｒ．Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ−Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａ.，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ.，１９９７，２７２，ｐ．１３６３−１３６７］。更にＳｙｋはＢ細胞増殖に重要な役割を果たしているＣＤ４０シグナリング経路において重要な役割を果たしていると考えられる［Ｍ．Ｆａｒｉｓ ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ.，１９９４，１７９，ｐ．１９２３−１９３１］。
【０００６】
Ｓｙｋは更に低親和性ＩｇＧ受容体（Ｆｃガンマ−ＲＩＩＡ）を介して刺激された、またはコラーゲンにより刺激された血小板の活性化に関与している［Ｆ．Ｙａｍａｇａｔａ ｅｔ ａｌ.，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ.，１９９５，３１１，（Ｐｔ．２），ｐ．４７１−４７８］。
【０００７】
フォーカルアドヒージョンキナーゼ（ＦＡＫ）はインテグリン媒介シグナル伝達経路に関与する非受容体チロシンキナーゼである。ＦＡＫはフォーカルコンタクト部位においてインテグリンと同時局在化しており、ＦＡＫの活性化およびそのチロシンホスホリル化は多くの細胞型においてその細胞外リガンドに結合しているインテグリンに依存していることがわかっている。幾つかの試験結果によれば、ＦＡＫ阻害剤が癌の治療に有用であるという仮説が裏付けられている。例えば、ＦＡＫ欠損細胞は化学走性シグナルに応答した遊走が乏しくＦＡＫのＣ末端ドメインの過剰発現により細胞の増殖と化学走性遊走がブロックされ（Ｓｉｅｇ ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，１１２，２６７７−２６９１； Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ Ａ．ａｎｄ Ｐａｒｓｏｎｓ Ｔ.，Ｃｅｌｌ，１９９７，９７，２２１−２３１）；更に、ＦＡＫアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与された腫瘍細胞はその付着製を消失し、アポトーシスを起こした（Ｘｕ ｅｔ ａｌ.，Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．１９９６，４，４１２−４１８）。ＦＡＫは前立腺、乳房、甲状腺、結腸および肺の癌において過剰発現されることが報告されている。ＦＡＫの発現濃度は最も旺盛な表現型を示す腫瘍と直接相関している。
【０００８】
血管形成または既存の血管から萌芽することによる新しい血管の形成は胚の発達および臓器発生のために最も重要である。異常に増強された血管新生が関節リュウマチ、糖尿病性腎症および腫瘍生育中に観察されている（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ.，１９９５，１，２７−３１）。血管形成は内皮細胞の活性化、遊走、増殖および生存を含む複雑な多段階の過程である。過去２０年間の腫瘍の血管形成の分野における広範な研究によれば、キナーゼ、プロテアーゼおよびインテグリンを含む多くの治療標的が明らかになり、多くの新しい血管形成剤が発見され、例えばＫＤＲ阻害剤の一部は現在臨床評価中である（Ｊａｋｕｎｅｎ ｅｔ ａｌ.，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｖ．１９９７，２３，２６３−２８６）。血管形成抑制剤は悪性疾患の発症または再生育に関る最前線、補助的および予防的な対処策において使用される。
【０００９】
染色体の分離および紡錐体の組み立てに関る幾つかの蛋白がコウボおよびショウジョウバエにおいて発見されている。これらの蛋白の途絶により染色体の誤った減数分裂が起こり、単極性または途絶した紡錐体が形成される。これらのキナーゼには中心体の分離および染色体の減数分裂に必要なそれぞれＳ・セレビシアエおよびショウジョウバエ由来のＩｐ１１およびオーロラキナーゼが含まれる。コウボＩｐ１１のヒト相同体の１つが最近クローニングされ、種々の研究室で検索されている。Ａｕｒｏｒａ２、ＳＴＫ１５またはＢＴＡＫと命名されたこのキナーゼはセリン／チロシンキナーゼファミリーに属する。Ｂｉｓｃｈｏｆｆ ｅｔ ａｌによれば、Ａｕｒｏｒａ２は癌誘発性であり、ヒト結腸直腸癌中で増幅される（ＥＭＢＯ Ｊ，１９９８，１７，３０５２−３０６５）。これは乳癌のような上皮癌を含む癌においても例示されている。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は蛋白キナーゼの１種以上、とりわけＦＡＫ、ＫＤＲ、ＳｙｋキナーゼまたはＡｕｒｏｒａ２，特にＳｙｋキナーゼを阻害する能力を有する下記式Ｉ：
【化１】

［式中、
Ｒ¹は水素、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＳＯ₂−ＮＹ¹Ｙ²、−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁷を示すか、または、Ｒ¹はアルケニル、アルケニルオキシ、アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示してよく、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＣＨＯ（またはその５、６または７員の環状アセタール誘導体）、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−ＮＹ³Ｙ⁴、−ＯＲ⁷、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシから選択される基１個以上で置換されており；
Ｒ²は水素、アシル、アルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、Ｒ⁴、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−ＮＹ³Ｙ⁴、−ＳＯ₂−ＮＹ¹Ｙ²、および−ＺＲ⁴から選択される基１個以上を示し；
Ｒ³はＨ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｒ⁴、ＮＹ¹Ｙ²、−ＺＲ⁴、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁴、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＳＯ₂−ＮＹ³Ｙ⁴または−Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁷を示すか、または、Ｒ³はアリール、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルを示し、各々は場合によりアリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−ＮＹ³Ｙ⁴、−ＳＯ₂−ＮＹ¹Ｙ²、および−ＺＲ⁴から選択される基１個以上で置換されており；
Ｒ⁴はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＨＯ（またはその５、６または７員の環状アセタール誘導体）、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−ＮＹ³Ｙ⁴、−ＯＲ⁷および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷から選択される基１個以上で置換されており、ここでＲ⁴は場合によりＯ、Ｓ(Ｏ)_nおよびＮＲ⁶から選択される基で中断されており；
Ｒ⁵は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示し；
Ｒ⁶は水素または低級アルキルを示し；
Ｒ⁷はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを示し；
Ｒ⁸は水素または低級アルキルを示し；
Ｙ¹およびＹ²は相互に独立して水素、アルケニル、アリール、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアルキルただし場合によりアリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−ＮＹ³Ｙ⁴または−ＯＲ⁷から選択される基１個以上で置換されているものであるか；または基−ＮＹ¹Ｙ²は環状アミンを形成して良く；
Ｙ³またはＹ⁴は相互に独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；または基−ＮＹ³Ｙ⁴は環状アミンを形成して良く；
ＺはＯまたはＳ(Ｏ)ｎを示し；
ｎは０または１または２の整数である］の化合物、または相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ、およびその酸生体同配体；およびそのような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグおよびその酸生体同配体を、１種以上の製薬上許容しうる担体または賦形剤と組み合わせたものに関する。
【００１１】
本明細書においては、「本発明の化合物」という用語、および同等の表現は前述の式（Ｉ）の化合物を包含するものであり、この表現にはプロドラッグ、製薬上許容しうる塩、および溶媒和物、例えば水和物も文脈上可能であれば包含される。同様に中間体を指す場合も、それら自身が請求項に記載されているか否かに関らず、その塩および溶媒和物も文脈上可能であれば包含されるものとする。明確化のために文脈上可能であれば特定の例を本文中で示す場合があるが、それらの例は純粋に例示のみであり、文脈上可能である別の例を排除するものではない。
【００１２】
上記において、そして発明の記載全体を通じて、特段の記載が無い限り、以下の用語は以下のとおりの意味を有するものとする。
【００１３】
「患者」とはヒトおよび他の哺乳類を包含する。
【００１４】
「酸生体同配体（Ａｃｉｄ ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」とはカルボキシル基と概ね同様の生物学的特性を示す化学的および物理的同様性を有する基を指す（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，２１，ｐ２８３“Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｕｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”； Ｙｕｎ，Ｈｗａｈａｋ Ｓｅｋｙｅ，１９９３，３３，ｐ．５７６−５７９ “Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ Ｔｏ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”；Ｚｈａｏ，Ｈｕａｘｕｅ Ｔｏｎｇｂａｏ，１９９５，ｐ．３４−３８ “Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｏｆ Ｌｅａｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”；Ｇｒａｈａｍ，Ｔｈｅｏｃｈｅｍ，１９９５，３４３，ｐ．１０５−１０９ “Ｔｈｅ ｏｒｅｔｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｔｏ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ：ａｂ ｉｎｉｔｉｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ”参照）。適当な酸生体同配体の例は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニルまたはヘテロ環フェノール類、例えば３−ヒドロキシイソキサゾリルおよび３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルを包含する。
【００１５】
「アシル」とはＨ−ＣＯ−またはアルキル基が本明細書に記載した物であるアルキル−ＣＯ−基を指す。
【００１６】
「アシルアミノ」とはアシルが本明細書に記載した物であるアシル−ＮＨ−基を指す。
【００１７】
「アルケニル」とは炭素−炭素２重結合を含み、鎖内に炭素原子約２〜約１５個を有する直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族の炭化水素基を指す。好ましいアルケニル基は炭素原子２〜約１２個を鎖内に有し；より好ましくは、鎖内に炭素原子２〜６個（例えば炭素原子２〜４個）を有する。「分枝鎖」とは、本明細書においては、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル１個以上が直鎖；ここでは直鎖アルケニル鎖に連結していることを指す。「低級アルケニル」とは直鎖または分枝鎖であってよい鎖内の素原子約２〜約４個を指す。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタン−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルであるである。
【００１８】
「アルケニルオキシ」とはアルケニルが前述の通り定義されるアルケニル−Ｏ−基である。アルケニルオキシ基の例はアリルオキシである。
【００１９】
「アルコキシ」とはアルキル基が前述の通り定義されるアルキル−Ｏ−基である。アルコキシ基の例はジフルオロメトキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびへプトキシを包含する。
【００２０】
「アルコキシカルボニル」とはアルキル基が前述の通り定義されるアルキル−Ｏ−ＣＯ−基である。アルコキシカルボニル基の例はメトキシ−およびエトキシカルボニルである。
【００２１】
「アルキル」とは、特段の記載が無い限り、場合によりハロゲン原子１個以上で置換された鎖内に炭素原子約１〜約１５個を有する直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族の炭化水素基を指す。特にアルキル基は炭素原子１〜約６個を有する。１つの基として、または、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルまたは低級アルキルスルホニル基の部分としての「低級アルキル」とは、特段の記載が無い限り、鎖内に炭素原子約１〜約４個を有する直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族の炭化水素基を指す。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルを包含する。ハロゲン原子１個以上で置換されたアルキル基の例はトリフルオロメチルを包含する。
【００２２】
「アルキレン」とはアルキル基が前述の通り定義される直鎖または分枝鎖のアルキル基から誘導される脂肪族の２価の基を指す。アルキレン基の例はメチレン、エチレンおよびトリメチレンを包含する。
【００２３】
「アルキレンジオキシ」とはアルキレンが前述の通り定義される−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基を指す。アルキレンジオキシ基の例はメチレンジオキシおよびエチレンジオキシを包含する。
【００２４】
「アルキルスルフィニル」とはアルキル基が前述の通り定義されるアルキル−ＳＯ−基である。好ましいアルキルスルフィニル基はアルキル基がＣ_1-4アルキルであるものである。
【００２５】
「アルキルスルフォニル」とはアルキル基が前述の通り定義されるアルキル−ＳＯ₂−基である。好ましいアルキルスルフォニル基はアルキル基がＣ_1-4アルキルであるものである。
【００２６】
「アルキルスルフォニルカルバモイル」とはアルキル基が前述の通り定義されるアルキル−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基である。好ましいアルキルスルフォニルカルバモイル基はアルキル基がＣ_1-4アルキルであるものである。
【００２７】
「アルキルチオ」とはアルキル基が前述の通り定義されるアルキル−Ｓ−基である。アルキルチオ基の例はメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオを包含する。
【００２８】
「アルキニル」とはとは炭素−炭素３重結合を含み、鎖内に炭素原子約２〜約１５個を有する直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族の炭化水素基を指す。好ましいアルキニル基は炭素原子２〜約１２個を鎖内に有し；より好ましくは、鎖内に炭素原子２〜６個（例えば炭素原子２〜４個）を有する。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブタン−２−イニルおよびｎ−ペンチニルを包含する。
【００２９】
「アロイル」とはアリール基が前述の通り定義されるアリール−ＣＯ−基である。アロイル基の例はベンゾイルおよび１−および２−ナフトイルを包含する。
【００３０】
「アロイルアミノ」とはアロイルが前述の通り定義されるアロイル−ＮＨ−基を指す。
【００３１】
１つの基または基の部分としての「アリール」とは、（ｉ）炭素原子約６〜約１４個の場合により置換された単環または多環の芳香族炭化水素部分、例えばフェニルまたはナフチル；または（ii）アリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が縮合して環構造を形成する場合により置換された部分飽和の多環の芳香族炭素環部分、例えばテトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル環を指す。特段の記載が無い限り、アリール基は同じかまたは異なるアリール基の置換基１個以上で置換されていて良く、ここで「アリール基の置換基」とは、例えばアシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ（または酸生体同配体）、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＮＹ³Ｙ⁴、−ＣＯＮＹ³Ｙ⁴、−ＳＯ₂ＮＹ³Ｙ⁴、−ＮＹ³−Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−ＮＹ³ＳＯ₂アルキル、または、場合によりアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシまたは−ＮＹ³Ｙ⁴で置換されたアルキルを包含する。
【００３２】
「アリールアルキル」とはアリールおよびアルキル部分が前述の通り定義されるアリール−アルキル−基である。好ましいアリールアルキル基はＣ_1-4アルキル部分を含む。アリールアルキル基の例はベンジル、２−フェネチルおよびナフチレンメチルを包含する。
【００３３】
「アリールアルキルオキシ」とはアリールアルキル基が前述の通り定義されるアリールアルキル−Ｏ−基を指す。アリールアルキルオキシ基の例はベンジルオキシおよび１−および２−ナフタレンメトキシを包含する。
【００３４】
「アリールアルキルオキシカルボニル」とはアリールアルキル基が前述の通り定義されるアリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を指す。アリールアルキルオキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルである。
【００３５】
「アリールアルキルチオ」とはアリールアルキル基が前述の通り定義されるアリールアルキル−Ｓ−基を指す。アリールアルキルチオ基の例はベンジルチオである。
【００３６】
「アリールオキシ」とはアリール基が前述の通り定義されるアリール−Ｏ−基を指す。アリールオキシ基の例はフェノキシおよびナフトキシを包含し、何れも場合により置換されている。
【００３７】
「アリールオキシカルボニル」とはアリール基が前述の通り定義されるアリール−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−基を指す。アリールオキシカルボニル基の例はフェノキシカルボニルおよびナフトキシカボニルを包含する。
【００３８】
「アリールスルフィニル」とはアリール基が前述の通り定義されるアリール−ＳＯ−基を指す。
【００３９】
「アリールスルフォニル」とはアリール基が前述の通り定義されるアリール−ＳＯ₂−基を指す。
【００４０】
「アリールスルフォニルカルバモイル」とはアリール基が前述の通り定義されるアリール−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基を指す。
【００４１】
「アリールチオ」とはアリール基が前述の通り定義されるアリール−Ｓ−基を指す。アリールチオ基の例はフェニルチオおよびナフチルチオを包含する。
【００４２】
「アザヘテロアリール」とは環の構成員の１つが窒素であり、環の他の構成員が炭素、酸素、イオウおよび窒素から選択される約５〜約１０員の芳香族炭素環部分を指す。アザヘテロアリール基の例にはベンズイミダゾリル、イミダゾリル、インダゾリニル、インドリル、イソキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キナゾリニルおよびテトラヒドロインドリジニルが包含される。
【００４３】
「環状アミン」とは環炭素原子の１つが窒素により置きかえられており、そして（ｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂またはＮＹ⁵（式中Ｙ⁵ は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁷、または−ＳＯ₂−Ｒ⁷である）から選択されるヘテロ原子含有基を更に含んでいてよい３〜８員の単環のシクロアルキル環系を指す；そして（ii）別のアリール（例えばフェニル）、ヘテロアリール（例えばピリジル）、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環と縮合して２環または３環の系を形成しても良い。環状アミンの例はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、インドリン、ピリンドリン、テトラヒドロキノリン等の基を包含する。
【００４４】
「シクロアルケニル」とは炭素−炭素２重結合を少なくとも１個有し、炭素原子約３〜約１０個を有する非芳香族の単環または多環の環系を指す。単環のシクロアルケニル環の例はシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを包含する。
【００４５】
「シクロアルキル」とは場合によりオキソで置換された炭素原子約３〜約１０個を有する飽和の単環または２環の環系を指す。単環のシクロアルキル環の例はＣ_3-8シクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
【００４６】
「シクロアルキルアルキル」とはシクロアルキルおよびアルキル部分が前述の通り定義されるシクロアルキル−アルキル−基を指す。単環のシクロアルキルアルキル基の例はシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルを包含する。
【００４７】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。好ましくはフルオロおよびクロロである。
【００４８】
「ヘテロアロイル」とはヘテロアリール基が本明細書に記載したものであるヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。ヘテロアロイル基の例はピリジルカルボニルである。
【００４９】
「ヘテロアロイルアミノ」とはヘテロアロイル部分が前述の通り定義されるヘテロアロイル−ＮＨ−基を指す。
【００５０】
１つの基または基の部分としての「ヘテロアリール」とは、（ｉ）環の構成員の１つ以上が炭素ではない元素、例えば窒素、酸素またはイオウである約５〜約１０員の場合により置換された芳香族単環または多環の有機性の部分（このような基の例はベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基を包含し、これらは特段の記載が無い限り上記したアリール基の置換基１個以上で置換されているもの）；（ii）ヘテロアリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が相互に縮合して環構造を形成する場合により置換された部分飽和の多環のヘテロ炭素環部分（このような基の例は、ピリンダニル基を包含し、特段の記載が無い限り、これらは場合により上記した「アリール基の置換基」１個以上で置換されているもの）を指す。随意の置換分は、特段の記載がない限り上記した１つまたはそれ以上の“アリール基置換分”である。
【００５１】
「ヘテロアリールアルキル」とはヘテロアリールおよびアルキル部分が前述の通り定義されるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基はＣ_1-4アルキル部分を含む。例示されるヘテロアリールアルキル基はピリジルメチルを包含する。
【００５２】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」とはヘテロアリールアルキル基が前述の通り定義されるヘテロアリールアルキル−Ｏ−基を指す。ヘテロアリールオキシ基の例は場合により置換されたピリジルメトキシである。
【００５３】
「ヘテロアリールオキシ」とはヘテロアリール基が前述の通り定義されるヘテロアリール−Ｏ−基を指す。ヘテロアリールオキシ基の例には場合により置換されたピリジルオキシが包含される。
【００５４】
「ヘテロアリールスルホニルカルバモイル」とはヘテロアリール基が前述の通り定義されるヘテロアリール−ＣＯ₂−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基を指す。
【００５５】
「ヘテロシクロアルキル」とは（ｉ） Ｏ、ＳおよびＮＹ⁵から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基１個以上を含み、場合によりオキソで置換されている約３〜７員のシクロアルキル基；（ii）各々が場合により「アリール基の置換基」１個以上で置換されているアリール（またはヘテロアリール）環およびヘテロシクロアルキル基が相互に縮合して環構造を形成している部分飽和の多環ヘテロ炭素環部分（このような基の例にはクロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニルおよびピリンドリニル基が包含される）を指す。
【００５６】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とはヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分が前述の通り定義されるヘテロシクロアルキル−アルキル−基を指す。
【００５７】
「プロドラッグ」とはＮ−オキシドを含む式（Ｉ）の化合物に代謝的手段により（例えば加水分解により）インビボで変換されることができる化合物を指す。例えばヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルはインビボで加水分解されて親分子になる。或いは、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルはインビボで加水分解されて親分子になる。
【００５８】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルである。
【００５９】
カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは例えばＦ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ.，１９８７，１８，ｐ．３７９に記載されているものである。
【００６０】
−Ｌ¹−Ｙ部分にカルボキシ基とヒドロキシ基の両方を含む式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは、該カルボキシおよびヒドロキシ基の間で水分子が失われて生じるラクトンを包含する。このようなラクトンの例はカプロラクトンおよびブチロラクトンである。
【００６１】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の特に有用なクラスは、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.，１９８９，３２，ｐ．２５０３−２５０７に記載のものから選択される酸部分から形成してよく、そして、アルキル基２個が連結するか、そして／または酸素原子に、または場合により置換された窒素原子、例えばアルキル化窒素原子に介在されているジアルキルアミノ−メチルベンゾエートのような置換された（アミノメチル）ベンゾエート、とりわけ、（モルホリノ−メチル）ベンゾエート、例えば３−または４−（モルホリノメチル）−ベンゾエートおよび（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート、例えば３−または４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートを包含する。
【００６２】
本発明の化合物がカルボキシ基または十分酸性の生体同配体を含む場合は、塩基付加塩を形成して良く、これはより好都合な使用形態であり、実際、塩形態の使用は遊離酸の形態の使用と同等である。塩基付加塩の調製のために使用できる塩基は好ましくは、遊離の酸と組み合わせられた場合に、製薬上許容しうる塩、即ち、そのカチオンが塩の薬学的用量において患者に非毒性であることにより、遊離の塩基に備わった有益な抑制作用がカチオンに由来する副作用により損なわれない塩を形成できるものを包含する。アルカリおよびアルカリ土類金属から誘導したものを含む製薬上許容しうる塩は、本発明の範囲内においては、以下の塩基、即ち、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等より誘導したものを包含する。
【００６３】
本発明の化合物の一部は塩基性であり、そのような化合物は遊離の塩基の形態で、または、製薬上許容しうるその酸付加塩の形態で有用である。
【００６４】
酸付加塩はより好都合な使用形態であり、実際に塩形態の使用は遊離の塩基形態の使用と同等である。酸付加塩を調製するために使用できる酸は、好ましくは遊離の塩基と組み合わせられた場合に、製薬上許容しうる塩、即ち、そのアニオンが塩の薬学的用量において患者に非毒性であることにより、遊離の塩基に備わった有益な抑制作用がアニオンに由来する副作用により損なわれない塩を形成できるものを包含する。該塩基性化合物の製薬上許容しうる塩が好ましいが、全ての酸付加塩は、特定の塩そのものが中間体としてのみ所望である場合、例えば、塩を単に精製および同定の目的のために形成する場合、または、イオン交換法により製薬上許容しうる塩を調製する際の中間体として使用する場合であっても、遊離塩基の原料として有用である。本発明の範囲に含まれる製薬上許容しうる塩は無機酸および有機酸から誘導したものであり、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を包含する。
【００６５】
それ自体活性化合物として有用であると同時に、本発明の化合物の塩は例えば、当該分野でよく知られた技術により塩と親化合物、副生成物および／または出発物質との間の溶解度の相違を利用した化合物の精製目的のために有用である。
【００６６】
上記式（Ｉ）に関し、以下のものが特に好ましい基である。
【００６７】
Ｒ¹は特に、
（ｉ）水素、
（ii）Ｃ_1-4アルキル［例えば−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃］；
（iii）ハロで置換されたＣ_1-4アルキル［例えば−ＣＨ₂ＣＦ₃］；
（iv）ヒドロキシで置換されたＣ_1-4アルキル［例えば−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ］；
（ｖ）−Ｎ(Ｒ⁶)Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル［例えば−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ₃］；
（vi）−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²で置換されたＣ_1-4アルキル［例えば、
【化２】

または、
（vii）ヒドロキシで置換されたシクロアルキルアルキル、［例えば、
【化３】

を示してよい。
【００６８】
Ｒ¹が水素、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃または、
【化４】

を示す式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。Ｒ¹は特に水素を示す。
【００６９】
Ｒ²は特に、
（ｉ）カルボｋシまたは酸生体同配体（例えば、
【化５】

（ii）ヒドロキシ、
（iii）カルボキシで置換されたアルキル［例えば−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ］；
（iv）ヘテロアリール［例えば、
【化６】

またはピリジル］；
（ｖ）Ｒ⁴がアルキルである−ＯＲ⁴［例えば−ＯＣＨ₃］；
（vi）Ｒ⁴がヒドロキシ基１個以上で置換されたアルキルまたはシクロアルキルである−ＯＲ⁴［例えば、
【化７】

（vii）Ｒ⁴がアルコキシ基１個以上で置換されたアルキルである−ＯＲ⁴［例えば、−ＯＣＨ(ＣＨ_{３ )}ＣＨ₂ＯＣＨ₃］；
（viii）Ｒ⁴がカルボキシ基１個以上で置換されたアルキルまたはシクロアルキルである
−ＯＲ⁴［例えば、
【化８】

（ix）Ｒ⁴が−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²で置換されたシクロアルキルである−ＯＲ⁴［例えば、
【化９】

（ｘ）Ｒがアルキルである−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ［例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₃］；
（xi）−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²［例えば、
【化１０】

または
（xii）−Ｎ(Ｒ⁶)Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷［例えば、−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ₃］；
を示す。
【００７０】
Ｒ²が−ＯＣＨ₃または−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ_{３ )2}ＣＨ₂ＯＨである式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。Ｒ²は特に−ＯＣＨ₃である。
【００７１】
Ｒ³は特に、
（ｉ）水素；
（ii）シアノ；
（iii）場合により置換されたアリール（例えばフェニル）；
（iv）場合により置換されたヘテロアリール（例えば場合により置換されたピリジルまたは場合により置換されたインドリル、特に、
【化１１】

（ｖ）アルキル（例えばメチルまたはエチル）；
（vi）ハロゲン原子１個以上で置換されたアルキル（例えばとリフルオロメチル）；
（vii）−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²で置換されたアルキル、特に−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ₃；
（viii）−ＯＲ７で置換されたアルキル（例えば−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＣＨ₃）；
（ix）−ＺＲ⁴、特に−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＦ₂Ｈまたは−ＯＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＣＨ₃；
（ｘ）−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、特に−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨ；
（xi）−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、特に−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＣＨ₃または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ(ＣＨ_{３ )2}−ＣＨ₂ＯＨ；および、
（xii）−ＮＹ¹Ｙ²、特に、
【化１２】

を示す。
【００７２】
Ｒ³が水素、シアノ、ピリジル、トリフルオロメチル、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ(ＣＨ_{３ )2}−ＣＨ₂ＯＨまたは、
【化１３】

が特に好ましい。Ｒ³は特に−ＯＣＨ₃である。
【００７３】
Ｒ²は好ましくはインドール環の５位に結合する。
【００７４】
基：
【化１４】

は好ましくはインドール環の３位に結合する。
【００７５】
本発明は本明細書に記載する特定の好ましい基のすべての適切な組み合わせを包含する。
【００７６】
本発明の特に好ましい化合物は、下記物質：
【化１５】

【００７７】
【化１６】

【００７８】
【化１７】

および相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；およびそのような化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容しうるその塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００７９】
特に好ましい本発明の化合物は、下記物質：
【化１８】

４−メトキシ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン；および相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；およびそのような化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容しうるその塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００８０】
本発明の化合物は有用な薬理学的活性を示し、従って、医薬組成物に配合し、特定の医学的障害に罹患した患者の治療に用いられる。即ち本発明は、別の特徴によれば、治療に使用するための本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
【００８１】
本発明の範囲に含まれる化合物は文献記載の試験および後に記載するインビトロの操作法によればキナーゼ触媒活性をブロックし、その試験結果はヒトおよび他の哺乳類における薬理学的活性と相関していると考えらえる。即ち、別の実施態様において、本発明は、蛋白キナーゼ（例えばＳｙｋ、ＦＡＫ、ＫＤＲまたはＡｕｒｏｒａ２）阻害剤、特にＳｙｋキナーゼ阻害剤の投与により軽減できる症状に罹患した、またはその危険性のある患者の治療において使用するための本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。例えば本発明の化合物は、炎症性疾患、例えば、喘息、炎症性皮膚炎（例えば、乾癬、疱疹状皮膚炎、湿疹、壊死性血管炎および皮膚血管炎、水疱性疾患）、アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎；関節の炎症、例えば関節炎、慢性関節リューマチおよび他の関節の症状、例えばリューマチ様脊髄炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎または骨関節炎の治療に有用である。化合物はまた、慢性閉塞性肺傷害（ＣＯＰＤ）、急性滑膜炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性能脊髄炎、結腸炎、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心臓血管疾患、多発性硬化症、再狭窄、心筋炎、Ｂ細胞リンパ腫、全身エリテマトーデス、移植片−宿主疾患および他の移植関連の拒絶症状、癌および腫瘍（例えば結腸直腸、前立腺、乳房、甲状腺、結腸および肺の癌）および炎症性腸疾患の治療においても有用である。更にまた、化合物は腫瘍抗血管形成剤としても有用である。
【００８２】
本発明の治療方法の特殊な実施態様は喘息の治療である。
【００８３】
本発明の治療方法の別の特殊な実施態様は乾癬の治療である。
【００８４】
本発明の治療方法の別の特殊な実施態様は関節の炎症の治療である。
【００８５】
本発明の治療方法の別の特殊な実施態様は炎症性腸疾患の治療である。
【００８６】
本発明の治療方法の別の特殊な実施態様は癌および腫瘍の治療である。
【００８７】
本発明の別の特徴によれば、本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物の有効量を患者に投与することを包含する、蛋白キナーゼ（例えばＳｙｋ、ＦＡＫ、ＫＤＲまたはＡｕｒｏｒａ２）阻害剤の投与により軽減できる症状、例えば上記した症状に罹患した、またはその危険性のあるヒトまたは動物対象の治療のための方法を提供する。
「有効量」とはＳｙｋ、ＦＡＫ、ＫＤＲまたはＡｕｒｏｒａ２のような蛋白キナーゼの触媒活性を阻害し、そしてこれにより所望の治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物の量を指す。
【００８８】
本明細書における治療に関する記述は予防的治療並びに確立した症状の治療を包含するものとする。
【００８９】
本発明はその範囲内に、製薬上許容しうる担体または賦形剤とともに本発明の化合物少なくとも１種を含有する医薬組成物も包含する。
【００９０】
本発明の化合物は如何なる適当な方法で投与しても良い。実際は、本発明の化合物は、非経腸、局所、肛門、経口または吸入により投与してよく、特に経口投与される。
【００９１】
本発明の組成物は製薬上許容しうるアジュバントまたは賦形剤１種以上を用いて慣用的な方法に従って調製してよい。アジュバントは特に希釈剤、滅菌水性媒体、および、種々の非毒性の有機溶媒を包含する。組成物は錠剤、丸薬、顆粒、粉末、水性の溶液または懸濁液、注者用溶液、エリキシルまたはシロップの形態で提供してよく、そして、甘味料、フレーバー剤、着色料または安定化剤よりなる群から選択される物質１種以上を含有することにより製薬上許容しうる製剤を得てよい。溶媒および溶媒中の活性物質の含有量の選択は一般的に活性化合物の溶解度および化学的特性、特定の党よ方法および薬学的慣行において参照すべき条件に従って決定される。例えば錠剤を調製するためには、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸２カルシウムのような賦形剤および澱粉、アルギン酸および特定の珪酸塩複合体のような錠剤崩壊剤を、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤と組み合わせて使用してよい。カプセルを調製するためには、乳糖および高分子量のポリエチレングリコールを使用するのが好都合である。水性懸濁液を用いる場合は、それらは懸濁を促進する乳化剤を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはそれらの混合物のような希釈剤も使用してよい。
【００９２】
非経腸投与のためには、植物油、例えばゴマ油、ピーナツ油またはオリーブ油、水およびプロピレングリコールのような水性−有機性の溶液、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル中の本発明の生成物の乳液、懸濁液または溶液、並びに製薬上許容しうる塩の滅菌水溶液を使用する。本発明の生成物の塩の溶液は筋肉注射または皮下注射による投与のために特に有用である。純粋な蒸留水中の塩の溶液を含む水溶液は、そのｐＨを適宜調節し、適宜緩衝させ、そして十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムを用いて等張性を持たせ、そして加熱、照射またはミクロ濾過により滅菌する限り、静脈内投与に使用してよい。
【００９３】
局所投与のためには、本発明の化合物を含有するゲル（水系またはアルコール系）、クリームまたは軟膏を使用してよい。本発明の化合物はまた経皮バリアを通過する化合物の制御された放出を可能にするパッチにおいて適用するためのゲルまたはマトリックス基剤中に配合してもよい。
吸入による投与のためには、本発明の化合物をネブライザーまたは懸濁液または溶液のエアロゾル中で用いるための適当な担体中に溶解するか懸濁してよく、または、乾燥粉末吸入器で使用するための適当な固体担体に吸収または吸着させてよい。
【００９４】
直腸投与用の固体組成物は知られた方法で製剤され、本発明の化合物少なくとも１種を含有する坐剤を包含する。
【００９５】
本発明の組成物中の活性成分の比率は変化してよく、適当な用量が得られるような比率を構成するようにしなければならない。当然ながら、数単位の剤型を同時に投与してよい。使用する用量は医師により決定され、そして、所望の治療効果、投与経路および投与期間、および、患者の症状に応じたものとする。
【００９６】
成人においては用量は一般的に、吸入の場合は約０.００１〜約５０、好ましくは約０.００１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日、経口投与の場合は約０.０１〜約１００、好ましくは約０.１〜７０、より好ましくは０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、静脈内投与の場合は約０.００１〜約１０、好ましくは０.０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重／日である。各々の特定の場合において、用量は治療すべき対象に固有の要因、例えば年齢、体重、一般的健康状態および医薬品の薬効に影響する可能性のある他の特徴に応じて決定する。
【００９７】
本発明の化合物は所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与してよい。患者の一部はより高用量または低用量に対して急速に応答し、より低い維持用量で十分である場合もある。また一部の患者では、各特定の患者の生理学的必要性に従って一日当たり１〜４投与の頻度で長期間投与することが必要な場合もある。一般的に、活性生成物は経口的に一日当たり１〜４回投与してよい。当然ながら、一部の患者では、一日当たり１回または２回以下の投与を処方される必要がある。
【００９８】
本発明の化合物は知られた方法の適用または適合により調製してよく、即ち、これまで使用されているか、または、文献記載の、例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｉｔｏｎｓ，ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９に記載の方法を使用してよい。
【００９９】
以下に記載する反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終生成物中に存在することが望ましい場合は、これらを保護することによりその望ましくない反応への関与を回避することが必要な場合がある。従来の保護基は標準的慣行に従って使用してよく、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照することができる。
【０１００】
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が前述の通り定義される式（Ｉ）の化合物は下記式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【化１９】

［式中、Ｒ³は前述の通り定義され、Ｘ¹はハロゲン原子、好ましくはヨウ素原子またはトリフレート基である］の化合物と、下記式（ＸＸＩＸ）：
【化２０】

［式中、Ｒ¹およびＲ²は前述の通り定義される］の反応により調製される。カップリング反応は例えば複合金属触媒、例えばテトラキス（トリエニルホスフィン）パラジウム（０）および重炭酸ナトリウムの存在下、水性ジメチルホルムミド中、還流温度までの温度で好都合に行なわれる。この反応は好都合には、例えばトシル基で保護された化合物（ＸＸＶＩＩＩ）中のピロールＮＨおよび例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護された化合物（ＸＸＩＸ）中のインドールＮＨを用いて好都合に行なわれる。
【０１０１】
Ｒ²およびＲ³が前述の通り定義され、Ｒ¹が場合により置換されたアルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ²およびＲ³が前述の通り定義され、Ｒ¹が水素である式（Ｉ）の相当する化合物の、Ｒ²が場合により置換されたアルキルであり、Ｘ²がハロである適切なアルキルハライドＲ²−Ｘ²との反応により調製する。この反応はＲ¹がモルホリノアセチルである式（Ｉ）の化合物の調製に特に適している。
【０１０２】
また本発明の化合物は本発明の他の化合物の相互変換により調製してもよい。
【０１０３】
即ち、例えば、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物は相当するエステルの加水分解により調製してよい。加水分解は、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムを用いたアルカリ加水分解により、水性／有機性の溶媒混合物の存在下、有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを用いて、概ね周囲温度〜概ね還流温度の温度で好都合に行なってよい。エステルの加水分解はまた、無機酸、例えば塩酸を用いた加水分解により、水性／不活性有機性溶媒混合物の存在下、有機溶媒、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフランを用いて、約５０℃〜約８０℃の温度で行なってよい。
【０１０４】
カルボキシ基を含む式（Ｉ）の別の例の化合物は、標準的な反応条件、例えば概ね室温におけるトリフルオロ酢酸との反応を用いて、相当するｔ−ブチルエステルのｔ−ブチル基の酸触媒除去により行なってよい。
【０１０５】
カルボキシ基を含む式（Ｉ）の別の例の化合物は、相当するベンジルエステルの水素化により調製してよい。反応は、ギ酸アンモニウムおよび炭素のような適当な不活性な担体上に担持された適当な金属触媒、例えばパラジウムの存在下、好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中、そして概ね還流温度で行なってよい。或いは反応は適当な金属触媒、例えば場合により炭素のような不活性担体に担持された白金またはパラジウムの存在下、好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中で行なってよい。
【０１０６】
相互変換法の別の例としては、標準的なペプチドカップリング操作法、例えば、室温でテトラヒドロフラン（またはジメチルホルムミド）中Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびトリエチルアミン（またはジイソプロピルアミン）の存在下のカップリングを用いて、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物を式ＨＮＹ¹Ｙ²のアミンとカップリングさせることにより−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²基を含む式（Ｉ）の化合物を調製してよい。この操作法は（
ｉ）Ｒ³が−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²を示す式（Ｉ）の化合物または（ii）Ｒ²が−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²を示す式（Ｉ）の化合物の調製のために特に有用である。カップリングはまた、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物を、Ｎ−｛（ジメチルアミノ）（１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチレン｝−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシドと、適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、ジメチルホルムミドのような不活性溶媒中、そして、概ね室温の温度で反応させ、その後、式ＨＮＹ¹Ｙ²のアミンと反応させることにより行なってよい（塩化アンモニウムは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂基を含む式（Ｉ）の化合物の調製のために使用できる）。カップリングはまた、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の乾燥ジメチルホルムミド中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾールー１−イル）１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートとの反応、次いで、ジイソプロピルエチルアミン存在下の式ＨＮＹ¹Ｙ²のアミンとの反応によって行なってもよい。
【０１０７】
相互変換法の別の例として、−ＣＨＯまたは−ＣＯ₂Ｒ⁷（式中Ｒ⁷は低級アルキルである）を含む式（Ｉ）の相当する化合物の還元により−ＣＨ₂ＯＨを含む式（Ｉ）の化合物を調製してよい。例えば還元は、リチウムアルミニウムハイドライドとの反応を用いて、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、そして概ね室温〜概ね還流温度の温度で好都合に行なってよい。
【０１０８】
相互変換法の別の例としては、Ｒ²がヒロドキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がメトキシである式（Ｉ）の相当する化合物のルイス酸、例えば３臭化ホウ素との反応により、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、そして約０℃〜概ね室温の温度で調製してよい。
【０１０９】
相互変換法の別の例としては、Ｒ²が−ＯＲ⁴（式中Ｒ⁴は場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル）である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ²がヒドロキシである式（Ｉ）の相当する化合物を、下記式（ＸＸＸ）：
Ｒ⁴−Ｘ³ （ＸＸＸ）
［式中Ｒ⁴は前述のとおり定義され、Ｘ³はハロゲン原子、好ましくはブロモまたはトシル基である］を用いて、標準的なアルキル化条件によりアルキル化することにより調製してよい。アルキル化は例えば、塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）、アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムｔ−ブトキシド）またはアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）の存在下、ジメチルホルムミドまたはジメチルスルホキシド中、約０℃〜約１００℃の温度で行なってよい。
【０１１０】
相互変換法の別の例としては、Ｒ¹がアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ¹Ｙ²、−ＯＲ⁷、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−ＮＹ¹Ｙ²で置換されたアルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹が水素である式（Ｉａ）の相当する化合物を、下記式（ＸＸＸＩ）：
Ｒ¹−Ｘ⁴ （ＸＸＸＩ）
［式中Ｒ¹はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−ＯＲ⁷、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ７、−ＮＹ¹Ｙ²で置換されたアルキルであり、Ｘ⁴はハロゲン原子、好ましくは臭素である］の適切なハロゲン化物を用いて、例えば前述したもののような標準的なアルキル化条件によりアルキル化することにより調製してよい。
【０１１１】
相互変換法の別の例としては、スルホキシド結合を含む式（Ｉ）の化合物は、−Ｓ−結合を含む相当する化合物の酸化により調製してよい。例えば、酸化は、パーオキシ酸、例えば３−クロロ過安息香酸との反応により、好ましくは不活性溶媒中、例えばジクロロメタン中、好ましくは概ね室温において、または、約ｐＨ５に緩衝された水性メタノールのような溶媒中のパーオキソ１硫酸水素カリウムを用いて、約０℃〜室温の温度で好都合に行なってよい。この後者の方法は酸不安定性基を含む化合物に好適である。
【０１１２】
相互変換法の別の例としては、スルホン結合を含む式（Ｉ）の化合物は、−Ｓ−またはスルホキシド結合を含む相当する化合物の酸化により調製する。例えば、酸化は、パーオキシ酸、例えば３−クロロ過安息香酸との反応により、好ましくは不活性溶媒中、例えばジクロロメタン中、好ましくは概ね室温において好都合に行なってよい。
【０１１３】
相互変換法の別の例としては、シアノ基を含む式（Ｉ）の化合物は、トリエチルアミンの存在下、５塩化リンに−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂基を含む式（Ｉ）の相当する化合物を反応させることにより調製してよい。反応はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、概ね還流温度で好都合に行なってよい。
【０１１４】
相互変換法の別の例としては、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂基を含む式（Ｉ）の化合物は、水酸化ナトリウムの存在下、過酸化水素にシアノ基を含む式（Ｉ）の相当する化合物を反応させる事により調製してよい。反応はメタノール中、概ね還流温度で好都合に行なってよい。
【０１１５】
相互変換法の別の例としては、Ｒ³が−ＮＹ¹Ｙ²（ここでＹ¹およびＹ²は前述の通り定義される）である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ³がハロ（例えばクロロ）である式（Ｉ）の相当する化合物を式ＨＮＹ¹Ｙ²（Ｙ¹およびＹ²は前述の通り定義される）のアミンと反応させることにより調製してよい。
【０１１６】
相互変換法の別の例としては、Ｒ³がシアノある式（Ｉ）の化合物は、Ｘ¹がハロ、好ましくはクロロである式（Ｉ）の化合物を、シアン化亜鉛と、亜鉛粉、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）複合体およびジクロロメタン（触媒量）およびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下、約１５０℃までの温度で反応させることにより調製してよい。
【０１１７】
相互変換法の別の例としては、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵基（ここでＲ⁵は前述の通り定義される）を含む式（Ｉ）の化合物は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨ基を含む式（Ｉ）の相当する化合物を式Ｒ⁵−ＯＨのアルコールと反応させることにより調製してよい。例えば、Ｒ⁵がｔ−ブチルである場合は、概ね室温の温度で、１−１’−カルボニルジイミダゾールおよび１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカン−７−エンの存在下に反応を好都合に行なってよい。
【０１１８】
本発明の化合物は不斉中心を有する場合がある。そのような不斉中心は相互に独立してＲ配置またはＳ配置であることができる。当業者の知るとおり、本発明の特定の化合物は幾何異性も示す。本発明は上記した式（Ｉ）の化合物の個々の幾何異性体および立体異性体およびその混合物、例えばラセミ混合物を包含するものとする。このような異性体はその混合物から、知られた方法、例えば、クロマトグラフィー法および再結晶法を適用または適合させることにより分離してよく、或いは、その中間体の適切な異性体から個別に調製してよい。
【０１１９】
本発明の更に別の特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は知られた方法を適用または適合させることにより、適切な酸に遊離塩基を反応させて調製してよい。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、適切な酸を含有する水または水性アルコール溶液、または他の適当な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発させることにより塩を単離するか、または、有機溶媒中で遊離の塩基と酸を反応させ、その場合は塩を直接分離するかまたは溶液の濃縮により得ることにより、調製してよい。
【０１２０】
本発明の化合物の酸付加塩は知られた方法を適用または適合させることにより塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ、例えば重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水で処理することによりその酸付加塩から再生することができる。
【０１２１】
本発明の化合物は知られた方法を適用または適合させることにより、その塩基付加塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸で処理することによりその塩基付加塩から再生することができる。
【０１２２】
本発明の化合物は溶媒和物（例えば水和物）として本発明の方法の間に好都合に調製または形成してよい。本発明の化合物の水和物は好都合には、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて、水性／有機性の溶媒混合物から再結晶することにより調製される。
【０１２３】
本発明の更に別の特徴によれば、本発明の化合物の塩基付加塩は知られた方法を適用または適合させることにより、適切な塩基に遊離の酸を反応させることにより調製してよい。例えば、本発明の化合物の塩基付加塩は、適切な塩基を含有する水または水性アルコール溶液、または他の適当な溶媒中に遊離の酸を溶解し、溶液を蒸発させることにより塩を単離するか、または、有機溶媒中で遊離の酸と塩基を反応させ、その場合は塩を直接分離するかまたは溶液の濃縮により得ることにより、調製してよい。
【０１２４】
出発物質および中間体は知られた方法、例えば参考実施例に記載した方法またはその自明の化学的等価物を適用または適合させることにより調製してよい。
【０１２５】
Ｒ³が前述の通り定義され、Ｘ¹がヨードであり、ピロールＮＨがトシル基で保護された式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、スキーム１に示すとおり調製してよい。
【０１２６】
【化２１】

【０１２７】
即ち、例えば、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、下記工程：
（ｉ）トルエンのような不活性溶媒中、室温において、水性水酸化ナトリウムおよび硫酸テトラブチルアンモニウムの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリドと式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を反応させること；
（ii）その後、得られた式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、約−７８℃の温度においてテトラヒドロフラン中のブチルリチウムで処理すること；
（iii）得られたアニオンをヨウ素と反応させること、
により調製してよい。
【０１２８】
Ｒ³がヘテロアリールである式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、Ｒ³がヘテロアリールである式Ｒ³ＢＥｔ₂のボランに、Ｒ³がハロ、例えばクロロである式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を反応させることにより調製してよい。反応は還流温度までの温度で、テトラキス（トリエニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸カリウムの存在下に好都合に行なってよい。この反応はＲ³がピリジルである式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の調製に特に適している。
【０１２９】
Ｒ³がヘテロアリールである式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体はまた、還流温度までの温度で、ジメチルホルムミド中、テトラキス（トリエニルホスフィン）パラジウム（０）および水性重炭酸ナトリウムの存在下、式Ｒ³Ｂ(ＯＨ)₂のヘテロアリールボロン酸に、Ｒ³がハロ、例えばクロロである式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を反応させることにより調製してよい。この反応はＲ³が場合により置換されたインドリルである式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の調製に特に適している。
【０１３０】
Ｒ³がＯＲ⁴であり、Ｒ⁴が前述の通り定義される式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体はまた、約６５℃までの温度で、式Ｒ⁴ＯＮａの化合物（式Ｒ⁴ＯＨのアルコールとナトリウムの反応により調製）に、Ｒ³がハロ、例えばクロロである式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を反応させることにより調製してよい。この反応はＲ³がＯＭｅである式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の調製に特に適している。
【０１３１】
本発明はいかに示す代表的な実施例および参考実施例により更に説明するがこれらに限定されない。
【０１３２】
保持時間（Ｒ_T）を測定するための高速液体クロマトグラフィー−質量スペクトル分析（ＬＣ−ＭＳ）の条件は以下のとおりである。
方法Ａ：移動相の勾配として（Ａ）０.０５％トリフルオロ酢酸を含有する水、および（Ｂ）０.０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルの混合物（０.００分１００％Ａ：０％Ｂ；直線勾配により２分には１００％Ｂとし；その後３.５分まで維持）の条件下に操作したＨｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ−１８カラム（４.６ｍｍ×５０ｍｍ）逆相；流量１ｍＬ／分、質量スペクトルへのスプリット約０．２５ｍｌ／分；注入量１０μＬ；Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｏｄｅｌ ＨＰ１１００シリーズＵＶ検出器波長２００ｎｍ；蒸発光散乱（ＥＬＳ）検出−温度４６℃、窒素圧４ｂａｒとする。
方法Ｂ：移動相の勾配として（Ａ）０.０５％トリフルオロ酢酸を含有する水、および（Ｂ）０.０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルの混合物（０.００分９５％Ａ：５％Ｂ；直線勾配により４分には９５％Ｂとし；その後４.５分で５％とし、その後６分まで維持）の勾配溶離条件下に操作したＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰＵＲＩＴＹ Ｃ−１８−５μカラム（４.６ｍｍ×５０ｍｍ）を用いたＧｉｌｓｏｎ２１５インジェクターモデル；注入量５μＬおよび流量１ｍＬ／分でＵＶ（ＤＡＤ）検出器に送り、その後約０.１００ｍＬ／分のスプリットで質量スペクトル（陽イオン電子スプレー）に送り、残りをＥＬＳ検出器に送る。
方法Ｃ：マイクロマス装置、ＬＴＣ型、ＨＰ１１００型装置に接続。化合物群はＨＰモデルＧ１３１５Ａ型光ダイオードアレイ検出器を用いて、２００〜６００ｎｍの波長の範囲で、Ｓｅｄｅｘ６５型蒸発光散乱検出器で測定。質量スペクトルは１８０〜８００の範囲で獲得した。データはＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウエアを用いて分析した。分離はＨｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８の３μｍ粒径カラム（５０×４.６ｍｍ）上で行ない、溶離は０.０５％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸含有水中の０．０５％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸含有５〜９０％アセトニトリルの勾配で、３.５分間、流量１ｍｌ／分で行なった。カラムの平衡化も含めた全運転時間は７分であった。
【実施例１】
【０１３３】
２−［５−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン−６−イル）−インドール−１−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン
Ｒ¹が下記：
【化２２】

であり、Ｒ²が−ＯＭｅであり、Ｒ³が−ＣＦ³であり、基：
【化２３】

がインドール環の３位に結合し、基Ｒ²がインドール環の５位に結合する式（Ｉ）の化合物、即ち、下記式（II）：
【化２４】

で示されるものは、以下のスキーム：
【０１３４】
【化２５】

【０１３５】
［スキーム中、
(ｉ) 約０℃でジクロロメタン中３−クロロ過安息香酸で７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（１）を処理し、７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン−Ｎ−オキシド（２）とすること；
(ii) 約５０℃でオキシ臭化リンに（２）を反応させて４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（３）とすること；
(iii) トルエン中硫酸テトラブチルアンモニウムおよび水性水酸化ナトリウムの存在下４−トルエンスルホニルクロリドに（３）を反応させて４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（４）とすること；
(iv) 約６０℃でジメチルホルムミド中フッ化カリウムおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下、トリフルオロメチルトリメチルシランに（４）を反応させて７−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリフルオロメチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（５）とすること；
(ｖ) 約−７８℃でテトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドで（５）を処理し、その後、得られたアニオンをヨウ素と反応させて、６−ヨード−７−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリフルオロメチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（６）とすること；
(vi) 概ね還流温度で、水性ジメチルホルムミド中、テトラキス（トリエニルホスフィン）パラジウム（０）および重炭酸ナトリウムの存在下１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−ボロン酸に（６）をカップリングさせ、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去し、その後、テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムの存在下ヨウ化メチルで処理して６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリフルオロメチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（７）とすること；
(viii) メタノール中水酸化カリウムで処理することにより（７）中のトシル保護基を除去し、６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−とリフルオロメチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（８）とすること；および、
(ix) ジメチルホルムミド中水素化ナトリウムの存在下４−（２−クロロアセチル）モルホリンで（８）をアルキル化し、２−［５−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン−６−イル）−インドール−１−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン（ＩＩ）とすること］に示すとおり調製される。
【実施例２】
【０１３６】
１−メチル−３−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル）−アミド
Ｒ¹が−ＣＨ₃であり、Ｒ²が下記：
【化２６】

であり、Ｒ³が−Ｈであり、基：
【化２７】

がインドール環の３位に結合し、基Ｒ²がインドール環の５位に結合する式（Ｉ）の化合物、即ち、下記式（III）：
【化２８】

で示されるものは、以下のスキーム：
【０１３７】
【化２９】

【０１３８】
［スキーム中、
(ｉ) トルエン中、硫酸テトラブチルアンモニウムおよび水性水酸化ナトリウムの存在下４−トルエンスルホニルクロリドに（９）を反応させて（１０）とすること；
(ii) 約−７８℃で、テトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドで（１０）
を処理し、その後得られたアニオンをヨウ素と反応させて（１１）とすること；
(iii) 概ね還流温度で、水性ジメチルホルムミド中、テトラキス（トリエニルホスフィン）パラジウム（０）および重炭酸ナトリウムの存在下１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−ボロン酸（１２）に（１１）をカップリングさせ、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去し、その後、テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムの存在下ヨウ化メチルで処理して６−［（１−メチル−５−カルボメトキシインドール）−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（１３）とすること；
(iv) 還流下に水性メタノール性水酸化カリウムで（１３）を処理することにより６−［（１−メチル−５−カルボキシインドール）−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（１４）とすること；および、
(ｖ) ジメチルホルムミド中Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチルアミンに（１４）をカップリングさせ、１−メチル−３−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１,１−ジメＨシル−エチル）−アミド（ＩＩＩ）とすること］に示すとおり調製される。
【実施例３】
【０１３９】
２−｛［５−メトキシ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−６−イル）−インドール−１イル］−１−モルホリン−４−イル｝−エタノン
Ｒ¹が下記：
【化３０】

であり、Ｒ²が−ＯＭｅであり、Ｒ³が−Ｃであり、基：
【化３１】

がインドール環の３位に結合し、そして、基Ｒ²がインドール環の５位に結合する式（Ｉ）の化合物、即ち、下記式（IV）：
【化３２】

で示されるものは、以下のスキーム：
【０１４０】
【化３３】

【０１４１】
［スキーム中、
(ｉ) 概ね還流温度で、水性ジメチルホルムミド中、テトラキス（トリエニルホスフィン）パラジウム（０）および重炭酸ナトリウムの存在下６−ヨード−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（１１）と１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−メトキシインドール−３−ボロン酸（１５）をカップリングさせ、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去し、６−［（５−メトキシインドール）−３−イル）−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（１６）とすること；
(ii) 還流下に水性メタノール性水酸化カリウムで（１６）を処理することにより６−［（５−メトキシインドール）−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（１７）とすること；および、
(iii) ジメチルホルムミド中水素化ナトリウムに（１７）を反応させ、次いで２ブロモ酢酸モルホリンアミドと反応させることにより、２−｛［５−メトキシ−３−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン−６−イル）−インドール−１イル］−１−モルホリン−４−イル｝−エタノンとすること］に示すとおり調製される。
【実施例４】
【０１４２】
Ｒ¹が−ＣＨ₂ＣＦ₃であり、Ｒ²が−ＯＭｅであり、Ｒ³が−ＣＮであり、基：
【化３４】

がインドール環の３位に結合し、基Ｒ²がインドール環の５位に結合する式（Ｉ）の化合物、即ち、下記式（VII）：
【化３５】

で示されるものは、以下のスキーム：
【０１４３】
【化３６】

【０１４４】
［スキーム中、
(ｉ) 炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムの存在下（１８）と（１９）を反応させて（２０）とすること；
(ii)エタノール中ナトリウムエトキシドの存在下チオ尿素に（２０）を反応させて（２１）とすること；
(iii) 概ね還流下にトルエン中加熱することにより（２１）を環化させ（２２）とすること；
(iv) オキシ臭化リンに（２２）を反応させて４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（２３）とすること；
(ｖ) 硫酸テトラブチルアンモニウムおよび水性水酸化ナトリウムの存在下、４−トルエンスルホニルクロリドに（２３）を反応させて（２４）とすること；
(vi)約−７８℃で、テトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドで（２４）を処理し、その後得られたアニオンをヨウ素と反応させて（２５）とすること；
(vii) 概ね還流温度で、水性ジメチルホルムミド中、テトラキス（トリエニルホスフィン）パラジウム（０）および重炭酸ナトリウムの存在下１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−メトキシインドール−３−ボロン酸に（２５）をカップリングさせ、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去し、４−ブロモ−６−［（５−メトキシインドール）−３−イル］−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（２６）とすること；
(viii) テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムに（２６）を反応させ、その後、２−トリフルオロ−ヨードエタンと反応させて（２７）とすること；
(ix) 約１４０℃でＮ,Ｎ−ジメチルアニリン中のパラジウムの存在下、シアン化亜鉛に（２７）を反応させて（２８）とすること；および、
(Ｘ）還流下、水性メタノール性水酸化カリウムで（２８）を処理することにより（ＶＩＩ）とすること］に示すとおり調製される。
【実施例５】
【０１４５】
Ｒ¹が−ＣＨ₃であり、Ｒ²が−ＯＭｅであり、Ｒ³が下記：
【化３７】

であり、基：
【化３８】

がインドール環の３位に結合し、基Ｒ²がインドール環の５位に結合する式（Ｉ）の化合物、即ち、下記式（IX）：
【化３９】

で示されるものは、以下のスキーム：
【０１４６】
【化４０】

【０１４７】
［スキーム中、
(ｉ) テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムに（２６）を反応させ、その後、ヨウ化メチルと反応させて（２９）とすること；
(ii) 還流下メタノール中のパラジウムの存在下一酸化炭素に（２９）を反応させて（３０）とすること；
(iii) 還流下水性メタノール性水酸化カリウムで（３０）を処理して（３１）とすること；および、
(iv) ジメチルホルムミド中Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,
３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチルアミンに（３１）をカップリングさせ、（IX）とすること］に示すとおり調製される。
【実施例６】
【０１４８】
Ｒ¹が下記：
【化４１】

であり、Ｒ²が−ＯＭｅであり、Ｒ³が下記：
【化４２】

であり、基：
【化４３】

がインドール環の３位に結合し、そして、基Ｒ²がインドール環の５位に結合する式（Ｉ）の化合物、即ち、下記式（IV）：
【化４４】

で示されるものは、以下のスキーム：
【０１４９】
【化４５】

【０１５０】
［スキーム中、
(ｉ) 約１１０℃で酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミン
の存在下、アクリル酸メチルに（２６）を反応させて（３２）とすること；
(ii) Ｐｄ／Ｃの存在下（３２）を水素化して（３３）とすること；
(iii) 還流下水性メタノール性水酸化カリウムで（３３）を処理して酸（３４）とすること；
(iv) ジメチルホルムミド中Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下、メチルアミンに（３４）をカップリングさせて（３５）とすること；および、
(ｖ) ジメチルホルムミド中の水素化ナトリウムの存在下に４−（２−クロロアセチル）モルホリンで（３５）をアルキル化して（Ｖ）とすること］に示すとおり調製される。
【実施例７】
【０１５１】
Ｒ¹が下記：
【化４６】

であり、Ｒ²が−ＯＭｅであり、Ｒ³が下記：
【化４７】

であり、基：
【化４８】

がインドール環の３位に結合し、そして、基Ｒ²がインドール環の５位に結合する式（Ｉ）の化合物、即ち、下記式（VI)：
【化４９】

で示されるものは、以下のスキーム：
【０１５２】
【化５０】

【０１５３】
［スキーム中、
(ｉ) 概ね還流温度で、水性ジメチルホルムミド中、テトラキス（トリエニルホスフィン）パラジウム（０）および重炭酸ナトリウムの存在下ピリジン−３−ボロン酸に（２６）をカップリングさせ４−（ピリジン−３−イル）−６−［（５−メトキシインドール）
−３−イル］−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（３６）とすること；
(ii) 還流下水性メタノール性水酸化カリウムで（３６）を処理して（３７、実施例９）とすること；および、
(iii) ジメチルホルムミド中の水素化ナトリウムの存在下に４−（２−クロロアセチル）モルホリンで（３７、実施例９）をアルキル化して２−［５−メトキシ−３−（４−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン−６−イル）−インドール−１−イル］−モルホリン−４−イル−エタノン（ＶＩ）とすること］に示すとおり調製される。
【実施例８】
【０１５４】
Ｒ¹が−ＣＨ₂ＣＨ₃であり、Ｒ²が−ＯＭｅであり、Ｒ³が下記：
【化５１】

であり、基：
【化５２】

がインドール環の３位に結合し、そして、基Ｒ²がインドール環の５位に結合する式（Ｉ）の化合物、即ち、下記式（VIII）：
【化５３】

で示されるものは、以下のスキーム：
【０１５５】
【化５４】

【０１５６】
［スキーム中、
(ｉ) ジメチルホルムミド中の水素化ナトリウムの存在下にヨウ化エチルで（２６）をアルキル化して（３８）とすること；
(ii) α,α,α−トリフルオロトルエン中約２００℃で電子レンジ中モルホリンに（３８）を反応させ（３９）とすること；および、
(iii) 還流下水性メタノール性水酸化カリウムで（３９）を処理して（VIII）とすること］に示すとおり調製される。
【実施例９】
【０１５７】
６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ピリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化５５】

ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［２６０ｍｇ、参考実施例１］および１−ｔ−ブチル−カルボキシル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−ボロン酸［１７８ｍｇ、参考実施例１２］の溶液をパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１３ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（８ｍｇ）で処理した。反応混合物を還流下に２時間攪拌し、室温に戻した。溶液を減圧下に蒸発させ、残存物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとメタノールの混合物（９５：５、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ピリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ：３４２[ＭＨ]⁺、ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒ_T＝２.５７分。
【実施例１０】
【０１５８】
４−メトキシ−６‐（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化５６】

メタノール（２０ｍＬ）中の４−メトキシ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［３６１ｍｇ、参考実施例４］の溶液を水酸化カリウム（１.５３ｇ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、１時間還流した。溶液を減圧下に蒸発させ、残存物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に蒸発させた。残存物をジエチルエーテルで磨砕し、固体として４−メトキシ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１５５ｍｇ）を得た。融点＝１８４℃。ＭＳ：３０９[ＭＨ]⁺。
【実施例１１】
【０１５９】
４−メトキシ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化５７】

メタノール（１５ｍＬ）中の４−メトキシ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［４４８ｍｇ、参考実施例５］の溶液を水酸化カリウム（１.９６ｇ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（８０：２０、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、黄色固体として４−メトキシ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（３２０ｍｇ）を得た。融点＞２６０℃。ＭＳ：２９５[ＭＨ]⁺。
【実施例１２】
【０１６０】
４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化５８】

メタノール（５ｍＬ）中の４−（５−メトキシ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［９３ｍｇ、参考実施例９］の溶液を水酸化カリウム（２４９ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液を減圧下に蒸発させ、残存物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物をＨＰＬＣにより精製し、ガム状物として４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（９ｍｇ）を得た。ＭＳ：４２４[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）。Ｒ_T＝３.１５分。
【０１６１】
〔参考実施例１〕
６−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［１ｇ、参考実施例２］の溶液にヘキサン中のブチルリチウムの溶液（２ｍＬ、１.６Ｍ）を−７８℃で不活性雰囲気下滴加した。溶液をその温度で１.５時間攪拌し、ヨウ素（７９６ｍｇ）を添加した。反応混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌し、室温に戻した。反応混合物を酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸ナトリウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの勾配（５０：５０から１００、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として標題化合物（２６０ｍｇ）を得た。ＭＳ：４７７[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝３.２６分。
【０１６２】
〔参考実施例２〕
７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中の４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［４ｇ、参考実施例３］およびジエチル−３−ピリジル−ボラン（２.１ｇ）の溶液をパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０.６５ｇ）および炭酸カリウム（３.５９ｇ）で処理した。溶液を還流下に２４時間攪拌し、減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルと塩水の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとメタノールの混合物（９０：１０、ｖ／ｖ）および酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに２回付し、不定形固体として標題化合物（２.５ｇ）を得た。ＭＳ：３５１[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝３.０５分。
【０１６３】
〔参考実施例３〕
４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
トルエン（１Ｌ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（Ｇｅｒｓｔｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｆ．；Ｈｉｎｓｈａｗ，Ｂａｒｂａｒａ Ｃ．；Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒｏｌａｎｄ Ｋ．；Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｌｅｒｏｙ Ｂ．Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｌｉｃ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｕｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｙｒｒｏｌｏ［２,３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｒｉｎｇ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９６９），−（２），２０７−２１３参照）（２０ｇ）およびパラ−トルエンスルホニルクロリド（２８.６ｇ）の溶液を水（８００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５０ｇ）の溶液および硫酸テトラブチルアンモニウム（４６２ｍｇ）で処理した。溶液を室温で２時間激しく攪拌し、酢酸エチルと塩水の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの勾配（５０：５０から８０：２０、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、固体として標題化合物（２.５ｇ）を得た。融点＝１４３℃。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝２.７８分。
【０１６４】
〔参考実施例４〕
４−メトキシ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３ｄ］ピリミジン
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−メトキシ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［４４８ｍｇ、参考実施例５］の溶液に水素化ナトリウム（４４ｍｇ、油中の６０％分散液）およびヨウ化メチル（１５６ｍｇ）を不活性雰囲気下に添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸ナトリウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（３０：７０、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として標題化合物（２６０ｍｇ）を得た。ＭＳ：４６４[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝４.３９分。
【０１６５】
〔参考実施例５〕
４−メトキシ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の６−ヨード−４−メトキシ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［１.９８ｇ、参考実施例６］および１−ｔ−ブチル−カルボキシル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−ボロン酸［１.２６ｇ、参考実施例１２］の溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１６５ｍｇ）の順に処理した。反応混合物を還流下に３時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、灰色固体として標題化合物（１.８ｇ）を得た。融点＝１３１℃。ＭＳ：４５０[ＭＨ]⁺。
【０１６６】
〔参考実施例６〕
６−ヨード−４−メトキシ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の４−メトキシ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［２.２３ｇ、参考実施例７］の溶液にヘキサン中のブチルリチウム（５ｍＬ、１.６Ｍ）を不活性雰囲気下に−７８℃で滴加した。溶液を−７０℃で１時間攪拌し、ヨウ素（２.０５ｇ）を添加した。反応混合物を−７０℃でさらに１時間攪拌し、室温に戻し、酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させ、不定形固体として標題化合物（２.６４ｇ）を得た。ＭＳ：４３０[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝４.１５分。
【０１６７】
〔参考実施例７〕
４−メトキシ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
トルエン（６０ｍＬ）中の４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［１.２ｇ、参考実施例８］およびパラ−トルエンスルホニルクロリド（１.７７ｇ）の溶液を水（３０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３.２ｇ）の溶液、および硫酸テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ）で処理した。溶液を室温で４時間激しく攪拌し、酢酸エチルと塩水の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの勾配（５０：５０から８０：２０、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として標題化合物（２.２３ｇ）を得た。ＭＳ：３０４[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝３．８８分。
【０１６８】
〔参考実施例８〕
４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
不活性雰囲気下にメタノール（１００ｍＬ）中にナトリウム（２ｇ）を少しずつ添加することにより調製したナトリウムメトキシドの溶液に４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（参考：Ｇｅｒｓｔｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｆ．；Ｈｉｎｓｈａｗ，Ｂａｒｂａｒａ Ｃ．；Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒｏｌａｎｄ Ｋ．；Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｌｅｒｏｙ Ｂ．Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｌｉｃ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｕｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｙｒｒｏｌｏ［２,３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｒｉｎｇ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９６９），−（２），２０７−１３）（３.５ｇ）を添加した。溶液を６５℃で１６時間攪拌し、その後酢酸エチルと塩水の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸ナトリウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として標題化合物（１.２ｇ）を得た。ＭＳ：１５０[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝２.３９分。
【０１６９】
〔参考実施例９〕
４−（５−メトキシ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（５−メトキシ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［２７０ｍｇ、参考実施例１０］の溶液に水素化ナトリウム（１０ｍｇ、油中の６０％分散液）およびヨウ化メチル（０.０２５ｍＬ）を不活性雰囲気下に添加した。溶液を室温で１６時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物を水および酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として標題化合物（９３ｍｇ）を得た。ＭＳ：７３２[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝４.６８分。
【０１７０】
〔参考実施例１０〕
４−（５−メトキシ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
ジメチルホルムアミド（３６.５ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［１.７２ｇ、参考実施例１１］および１−ｔ−ブチル−カルボキシル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−ボロン酸［１.２６ｇ、参考実施例１２］の溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（９.１ｍＬ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０.３ｇ）の順に処理した。反応混合物を還流下に２時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（３０：７０、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、ガム状物として標題化合物（２７０ｍｇ）を得た。ＭＳ：７１８[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝４.４４分。
【０１７１】
〔参考実施例１１〕
４−クロロ−６−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
テトラヒドロフラン（９６ｍＬ）中の４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［５.４ｇ、参考実施例３］の溶液にヘキサン中のブチルリチウム溶液（１２.１ｍＬ、１.６Ｍ）を不活性雰囲気下に−７８℃で滴加した。溶液を−７８℃で３時間攪拌し、ヨウ素（８.９ｇ）を添加した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、室温に戻した。反応混合物を酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液の間に分配し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの勾配（５０：５０から１００、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として標題化合物（１.５２ｇ）を得た。ＭＳ：４３４[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝４.２６分。
【０１７２】
〔参考実施例１２〕
１−ｔ−ブチル−カルボキシル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−ボロン酸
テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メトキシ−インドール−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル［５０ｇ、参考実施例１３］の攪拌溶液を窒素下にホウ酸トリブチル（４９.５ｍＬ）で処理し、その後−１００℃に冷却し、その後温度を−９０℃より低温に保持しながらヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（９４ｍＬ、２.５Ｍ）で処理した。添加完了後、混合物を１時間かけてゆっくり室温に戻し、氷（１０ｇ）を添加してクエンチングした。有機物を減圧下に除去し、残存物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後蒸発させてクリーム色固体（２８ｇ）として標題化合物を得た。ＭＳ：３１４[Ｍ＋Ｎａ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）Ｒ_T＝４.０７分。
【０１７３】
〔参考実施例１３〕
３−ブロモ−５−メトキシ−インドール−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル
周囲温度で乾燥ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の５−メトキシインドール（１０ｇ）の溶液を温度が３０℃より上昇しないように留意しながら臭素（４ｍＬ）を滴下処理した。混合物をトリエチルアミン（２８ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（０.５ｇ）、次いで乾燥ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１８ｇ）の溶液で直ちに処理し、さらに４時間攪拌を継続した。反応混合物を蒸発させ、残存物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、その後塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後蒸発させた。残存物をペンタンと酢酸エチルの混合物（１９／１、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、無色固体として標題化合物（２３.４ｇ）を得た。融点１１１〜１１２℃。
【０１７４】
ＳＹＫに関するインビトロ試験法
１．Ｓｙｋキナーゼに対する化合物の阻害作用
Ｓｙｋキナーゼに対する化合物の阻害作用を時間分割（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ）蛍光試験により測定した。
【０１７５】
Ｓｙｋキナーゼの触媒ドメイン（残基Ａ３４０〜Ｎ６３５）をコウボ細胞中の融合蛋白として発現させ、精製して均質化した。キナーゼ活性は５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＭｇＣｌ₂、５ｍＭＭｎＣｌ₂、１μＭアデノシントリホスフェートおよび１０μＭ合成ペプチドビオチン（β−アラニン）３−ＤＥＥＤＹＥＩＰＰ−ＮＨ₂を含有する５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.０中で測定した。ストレプトアビジンーＸＬ６６５コンジュゲートおよびユーロピプムクリプテート（Ｅｕ−Ｋ）にコンジュゲートしたモノクローナルホスホ特異的抗体を含有する０.４ＭＫＦ、１３３ｍＭ ＥＤＴＡ含有緩衝液、ｐＨ７.０を添加することにより酵素反応を終了した。２種類の蛍光団、ＸＬ−６６５およびＥｕ−Ｋの特徴はＧ．Ｍａｔｈｉｓ ｅｔ ａｌ.，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，１７，ｐ．３０１１−３０１４に記載されている。合成ペプチドがＳｙｋによりホスホリル化される場合にのみ生成するＸＬ−６６５の特異的長時間シグナルをＬＪＬ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ａａｎａｌｙｓｔ ＡＤマイクロプレートリーダーを用いて測定した。本発明の化合物によるｓｙｋ活性の阻害を被験化合物非存在下に示された対照活性の％阻害として表示した。本発明の特に好ましい化合物は１００マイクロモル〜１００ナノモルの範囲のＩＣ₅₀でｓｙｋ活性を阻害する。本発明の特に好ましい化合物は１マイクロモル〜１００ナノモルの範囲のＩＣ₅₀でｓｙｋ活性を阻害する。
【０１７６】
２．ラット好塩基球性白血病（ＲＢＬ）細胞の抗原誘発脱顆粒
２．１ 細胞培養、ＲＢＬ−２Ｈ３細胞の標識および試験の実施
ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を３７℃５％ＣＯ₂条件下にＴ７５フラスコ中で維持し、３〜４日おきに継代する。細胞を採取するために、５ｍｌのトリプシン−ＥＤＴＡを用いてフラスコを１回洗浄し、次に５ｍｌのトリプシンを各フラスコに添加し、２分間室温でインキュベートする。細胞を培地１４ｍｌを用いて試験管に移し、５分間室温で１１００ｒｐｍで遠沈し、２×１０⁵／ｍｌで再懸濁した。細胞各１０ｍｌに対してＤＮＰ特異的ＩｇＥ１μｌを添加することにより細胞を感作する。細胞２００μｌを平底９６穴プレートの各ウェルに添加し（４０,０００個／ウェル）、プレートを３７℃５％ＣＯ₂条件下に位置やインキュベートする。翌日１０ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯ中に化合物を調製する。次に各化合物を試験緩衝液で１：１００希釈し、次に更に１％ＤＭＳＯ試験緩衝液で希釈して終濃度０.０３〜３０μＭとする。各ウェルに試験緩衝液８０μｌを添加し、その後希釈した化合物１０μｌを添加する。５分間インキュベートする。ＤＮＰ−ＨＳＡ（１００ｎｇ／ｍｌ）１０μＬを各ウェルに添加し、３０分間３７℃（ＣＯ₂非存在下）にインキュベートする。１つの対照として、１％ＤＭＳＯのみ（化合物非含有）をウェルのセットに添加し、総放出を測定する。別の対照として、ＤＮＰ−ＨＳＡの代わりに緩衝液をウェルの別のセットに添加し、試験のバックグラウンドを側定する。３０分インキュベートした後、上澄みを新しい９６穴プレートに移す。試験プレートの各ウェルに上澄み５０μＬを添加する。基質溶液１００μｌを各ウェルに添加し、３７℃で９０分間インキュベートする。０.４Ｍグリシン溶液５０μｌを添加して反応を停止し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ２５０プレートリーダー上で４０５ｎｍでプレートを読み取る。
【０１７７】
２．２ 結果の計算
（ｉ）３連のウェルの各セットの平均±ＳＤを計算した。
（ii）最大応答は抗原（１００ｎｇ／ｍｌ）は含有するが化合物は含有しない陽性対照ウェルとした。
（iii）最小応答は緩衝液（抗原非含有）を含有し、化合物を含有しない対照ウェルとした。
（iv）最大（１００％）および最小（０％）値としてそれぞれこれらの値を用いて実験データを計算し、最大応答のパーセント（％対照で表示）を得た。
（ｖ）用量応答曲線をプロットし、化合物のＩＣ₅₀をＰｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄソフトウエアおよび非一次最小自乗回帰分析を用いて計算した。
【０１７８】
本発明の化合物はラット好塩基球性白血病（ＲＢＬ）細胞の抗原誘発脱顆粒を１００マイクロモル〜１マイクロモルの範囲のＥＣ₅₀で抑制する。

Claims (25)

1. 下記式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は水素、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＳＯ₂−ＮＹ¹Ｙ²、−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁷を示すか、または、
   Ｒ¹はアルケニル、アルケニルオキシ、アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示し、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＣＨＯまたはこのような−ＣＨＯの５、６または７員の環状アセタール誘導体、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−ＮＹ³Ｙ⁴、−ＯＲ⁷、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシから選択される基１個またはそれ以上で置換されており；
   Ｒ²は水素、アシル、アルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、Ｒ⁴、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−ＮＹ³Ｙ⁴、−ＳＯ₂−ＮＹ¹Ｙ²、および−ＺＲ⁴から選択される基１個またはそれ以上を示し；
   Ｒ³はＨ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｒ⁴、ＮＹ¹Ｙ²、−ＺＲ⁴、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁴、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＳＯ₂−ＮＹ³Ｙ⁴または−Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁷を示すか、または、
   Ｒ³はアリール、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルを示し、各々は場合によりアリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−ＮＹ³Ｙ⁴、−ＳＯ₂−ＮＹ¹Ｙ²、および−ＺＲ⁴から選択される基１個またはそれ以上で置換されており；
   Ｒ⁴はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＨＯまたはこのような−ＣＨＯの５、６または７員の環状アセタール誘導体、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−ＮＹ³Ｙ⁴、−ＯＲ⁷および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷から選択される基１個またはそれ以上で置換されており、ここでＲ⁴は場合によりＯ、Ｓ(Ｏ)_nおよびＮＲ⁶から選択される基で中断されており；
   Ｒ⁵は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示し；
   Ｒ⁶は水素または低級アルキルを示し；
   Ｒ⁷はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを示し；
   Ｒ⁸は水素または低級アルキルを示し；
   Ｙ¹およびＹ²は相互に独立して水素、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアルキルただし場合によりアリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−ＮＹ³Ｙ⁴または−ＯＲ⁷から選択される基１個またはそれ以上で置換されているものであるか；または基−ＮＹ¹Ｙ²は環状アミンを形成して良く；
   Ｙ³またはＹ⁴は相互に独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；または基−ＮＹ³Ｙ⁴は環状アミンを形成して良く；
   ＺはＯまたはＳ(Ｏ)ｎを示し；
   ｎは０または１または２の整数である］の化合物、またはそのような化合物のＮ−オキシド、プロドラッグ、酸生物学的等価体、製薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物；そのような塩もしくは溶媒和物のＮ−オキシド、プロドラッグもしくは酸生物学的等価体。
2. Ｒ¹が水素、Ｃ_1-4アルキル、ハロで置換されたＣ_1-4アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ_1-4アルキル、−Ｎ(Ｒ⁶)Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²で置換されたＣ_1-4アルキルまたはヒドロキシで置換されたシクロアルキルアルキルである請求項１記載の化合物。
3. Ｒ¹が水素、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃または
   

   

   である請求項１記載の化合物。
4. Ｒ¹が水素である請求項１記載の化合物。
5. Ｒ²がカルボキシまたは酸生物学的等価体、ヒドロキシ、カルボキシで置換されたアルキル、ヘテロアリールであるか、またはＲ²はＲ⁴がアルキルである−ＯＲ⁴、Ｒ⁴がヒドロキシ基１個またはそれ以上で置換されたアルキルまたはシクロアルキルアルキルである−ＯＲ⁴、Ｒ⁴がアルコキシ基１個またはそれ以上で置換されたアルキルである−ＯＲ⁴、Ｒ⁴がカルボキシ基１個またはそれ以上で置換されたアルキルまたはシクロアルキルである−ＯＲ⁴、Ｒ⁴が−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²で置換されたシクロアルキルである−ＯＲ⁴であるか、または、Ｒ²はＲがアルキルである−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒであるか、またはＲ²は−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²または−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ²が−ＯＣＨ₃または−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ₃)₂ＣＨ₂ＯＨである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ²が−ＯＣＨ₃である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ³が水素、シアノ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アルキル、ハロゲン原子１個またはそれ以上で置換されたアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²で置換されたアルキル、−ＯＲ⁷で置換されたアルキルであるか、または、Ｒ³は−ＺＲ⁴、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²または−ＮＹ¹Ｙ²である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｒ³が水素、シアノ、ピリジル、トリフルオロメチル、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ(ＣＨ₃)₂−ＣＨ₂ＯＨまたは
   

   

   である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
10. Ｒ³が−ＯＣＨ₃である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｒ²がインドール環の５位に結合している請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. 下記基：
    

    

    がインドール環の３位に結合している請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. 下記化合物：
    

    

    

    

    である請求項１記載の化合物、そのような化合物のＮ−オキシド、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物；そのような塩もしくは溶媒和物のＮ−オキシドもしくはプロドラッグ。
14. 下記化合物：
    

    

    である請求項１記載の化合物、そのような化合物のＮ−オキシド、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物；またはそのような塩もしくは溶媒和物のＮ−オキシドまたはプロドラッグ。
15. 製薬上許容しうる担体または賦形剤１種またはそれ以上と共に請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量を含有する医薬組成物。
16. 請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量または請求項１５記載の組成物の薬学的有効量をＳｙｋの触媒活性の阻害剤の投与により軽減できる症状を有するか、またはその危険性のある患者に投与することを包含する該患者の治療方法。
17. 請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量または請求項１５記載の組成物の薬学的有効量を炎症性疾患の治療の必要のある患者に投与することを包含する該患者における該疾患の治療方法。
18. 請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量または請求項１５記載の組成物の薬学的有効量をＦＡＫの触媒活性の阻害剤の投与により軽減できる症状を有するか、またはその危険性のある患者に投与することを包含する該患者の治療方法。
19. 請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量または請求項１５記載の組成物の薬学的有効量をＫＤＲの触媒活性の阻害剤の投与により軽減できる症状を有するか、またはその危険性のある患者に投与することを包含する該患者の治療方法。
20. 請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量または請求項１５記載の組成物の薬学的有効量をＡｕｒｏｒａ２の触媒活性の阻害剤の投与により軽減できる症状を有するか、またはその危険性のある患者に投与することを包含する該患者の治療方法。
21. 請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量または請求項１５記載の組成物の薬学的有効量を癌の治療の必要な患者に投与することを包含する該患者における癌
    の治療方法。
22. 炎症性疾患が喘息、炎症性皮膚症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎または関節炎である請求項１７記載の方法。
23. 炎症性疾患が喘息、乾癬、疱疹状皮膚炎、湿疹、壊死性血管炎、皮膚血管炎、水疱性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、関節炎、慢性関節リューマチ、風疹性関節炎、乾癬性関節炎または骨関節炎である請求項１７記載の方法。
24. 請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量または請求項１５記載の組成物の薬学的有効量を慢性閉塞性肺疾患の治療の必要な患者に投与することを包含する該患者における該疾患の治療方法。
25. 治療すべき癌が結腸直腸、前立腺、乳房、甲状腺、皮膚、結腸または肺の癌である請求項２１記載の方法。