JP2005320289A - ４−置換キナゾリン化合物の製法 - Google Patents

Abstract

【課題】 本発明の課題は、取り扱い易い試薬を用い、簡便な方法によって、2-アシルアニリン化合物から4-置換キナゾリン化合物を高収率で製造出来る、工業的に好適な4-置換キナゾリン化合物の製法を提供することである。
【解決手段】 本発明の課題は、カルボン酸アンモニウムの存在下、2-アシルアニリン化合物と、有機酸化合物とを反応させることを特徴とする、4-置換キナゾリン化合物の製法によって解決される。
【選択図】 なし

Description

本発明は、2-アシルアニリン化合物から4-置換キナゾリン化合物を製造する方法に関する。4-置換キナゾリン化合物は、医薬や農薬等の合成中間体又は原料として有用な化合物である

従来、4-置換キナゾリン化合物を製造する方法としては、例えば、三フッ化ホウ素の存在下、o-アミノフェニルアルキル/アラルキルケトン化合物に、ホルムアミドを反応させる方法が開示されている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、催奇性のあるホルムアミドや禁水性の三フッ化ホウ素を用いなければならない上に、目的物である4-置換キナゾリン化合物の収率が低い等の問題があり、4-置換キナゾリン化合物の工業的製造方法としては有効ではなかった。
Indian Journal of Chemistry,27B,396(1988)

本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、取り扱い易い試薬を用い、簡便な方法によって、2-アシルアニリン化合物から4-置換キナゾリン化合物を高収率で製造出来る、工業的に好適な4-置換キナゾリン化合物の製法を提供することである。

本発明の課題は、カルボン酸アンモニウムの存在下、一般式（１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なっていても良く、置換基を有していても良い、反応に関与しない基を示す。Ｒ^５は、置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。なお、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに結合して環を形成していても良い。）
で示される2-アシルアニリン化合物と、一般式（２）

（式中、Ｒ^６は、水素原子又は炭化水素基を示し、Ｒ^７は、水素原子又はＲ^５で示される基と同義である。）
で示される有機酸化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（３）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^７は、前記と同義である。）
で示される4-置換キナゾリン化合物の製法

本発明により、取り扱い易い試薬を用い、簡便な方法によって、2-アシルアニリン化合物から4-置換キナゾリン化合物を高収率で製造出来る、工業的に好適な4-置換キナゾリン化合物の製法を提供することが出来る。

本発明において使用する2-アシルアニリン化合物は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なっていても良く、置換基を有していても良い、反応に関与しない基であるが、具体的には、例えば、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、アミノ基（Ｒ^１を除く）又はカルボキシル基（Ｒ^４を除く）を示す。なお、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに結合して環を形成していても良い。

前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。

前記シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。

前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。

前記アリール基としては、例えば、フェニル基、p-トリル基、ナフチル基、アントラニル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。

前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

前記アルコキシル基としては、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。

前記アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。

前記のアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシル基、アルキルチオ基又はアミノ基（Ｒ^１を除く）は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基、ハロゲン原子等が挙げられる。

前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル基等のシクロアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環式アルケニル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。

前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、ベンジルオキシル基等のアルコキシル基；フェノキシル基、トルイルオキシル基、ナフチルオキシル基等のアリールオキシル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。

前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、シクロへキシルアミノ基、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等の第一アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基等の第二アミノ基；モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式アミノ基；イミノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。

前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、例えば、メルカプト基；チオメトキシル基、チオエトキシル基、チオプロポキシル基等のチオアルコキシル基；チオフェノキシル基、チオトルイルオキシル基、チオナフチルオキシル基等のチオアリールオキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。

前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

又、Ｒ^５は、置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基であるが、具体的には、前記のＲ^１〜Ｒ^４で示したものと同義である。その置換基についても、前記のＲ^１〜Ｒ^４で示したものと同義である。

本発明の反応において使用する有機酸化合物は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ^６は、水素原子又は炭化水素基であるが、炭化水素基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基；フェニル基、p-トリル基、ナフチル基、アントラニル基等のアリール基を示すが、好ましくはアルキル基、更に好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。

又、Ｒ^７は、水素原子又は前記のＲ^５で示される基と同義である。

前記有機酸化合物の使用量は、2-アシルアニリン化合物1モルに対して、好ましくは1.0〜30モル、更に好ましくは1.1〜10モルである。

本発明の反応において使用するカルボン酸アンモニウムとしては、例えば、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム等の脂肪族カルボン酸アンモニウム類；安息香酸、ジクロロ安息香酸等の芳香族カルボン酸アンモニウム類が挙げられるが、好ましくは脂肪族カルボン酸アンモニウム、更に好ましくはギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、特に好ましくは酢酸アンモニウムである。なお、これらのカルボン酸アンモニウムは、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。

前記カルボン酸アンモニウムの使用量は、2-アシルアニリン化合物1モルに対して、好ましくは1.0〜10.0モル、更に好ましくは1.1〜4.5モルである。

本発明の反応は溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類；N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類等；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、更に好ましくはメタノール、エタノールが使用される。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。

前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等によって適宜調節するが、2-アシルアニリン化合物1gに対して、好ましくは0〜50g、更に好ましくは0〜20g、特に好ましくは0〜5gである。

本発明の反応は、例えば、カルボン酸アンモニウム、2-アシルアニリン化合物、有機酸化合物及び溶媒を混合して攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは40〜200℃、更に好ましくは50〜150℃であり、反応圧力は特に制限されない。
なお、最終生成物である4-置換キナゾリン化合物は、反応終了後、例えば、濃縮、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。

次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

実施例１（4-フェニルキナゾリンの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積50mlのガラス製容器に、2-アミノベンゾフェノン1.97g(10mmol)、オルトギ酸メチル4.24g(40mmol)、酢酸アンモニウム3.08g(40mmol)及びメタノール20mlを加え、攪拌しながら65℃で23時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮物に酢酸エチル30ml及び飽和塩化ナトリウム水溶液30mlを加えた後、有機層を分液して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、淡黄色固体として、4-フェニルキナゾリン2.10gを得た(単離収率：93％)。
4-フェニルキナゾリンの物性値は以下の通りであった。

¹H-NMR(CDCl₃,δ(ppm))；7.56〜7.64(4H,m)、7.77〜7.81(2H,m)、7.89〜7.95(1H,m)、8.11〜8.16(2H,m)、9.39(1H,s)
CI-MS(m/e)；207(M+1)

実施例２（4-フェニルキナゾリンの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積10mlのステンレス製耐圧容器に、2-アミノベンゾフェノン986mg(5mmol)、オルトギ酸メチル1.59g(15mmol)、酢酸アンモニウム1.16g(15mmol)及びメタノール4mlを加え、攪拌しながら130℃で8時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮物に酢酸エチル30ml及び飽和塩化ナトリウム水溶液30mlを加えた後、有機層を分液して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、淡黄色固体として、4-フェニルキナゾリン950mgを得た(単離収率：92％)。

実施例３（5-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)キナゾリンの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積10mlのステンレス製耐圧容器に、2-アミノ-5-クロロ-2'-フルオロベンゾフェノン1.25g(5mmol)、オルトギ酸メチル1.59g(15mmol)、酢酸アンモニウム1.16g(15mmol)及びメタノール4mlを加え、攪拌しながら150℃で8時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮物に水100mlを加えると結晶が析出したので濾過した。得られた結晶を乾燥させ、白色結晶として、5-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)キナゾリン1.07gを得た(単離収率：83％)。
5-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)キナゾリンの物性値は以下の通りであった。

¹H-NMR(CDCl₃,δ(ppm))；7.27〜7.41(2H,m)、7.56〜7.76(2H,m)、7.79〜7.88(2H,m)、8.08(1H,d,J=9.0Hz)、9.42(1H,s)
CI-MS(m/e)；259(M+1)

本発明は、2-アシルアニリン化合物から4-置換キナゾリン化合物を製造する方法に関する。4-置換キナゾリン化合物は、医薬や農薬等の合成中間体又は原料として有用な化合物である

Claims (2)

1. カルボン酸アンモニウムの存在下、一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なっていても良く、置換基を有していても良い、反応に関与しない基を示す。Ｒ^５は、置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。なお、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに結合して環を形成していても良い。）
   で示される2-アシルアニリン化合物と、一般式（２）
   

   

   （式中、Ｒ^６は、水素原子又は炭化水素基を示し、Ｒ^７は、水素原子又はＲ^５で示される基と同義である。）
   で示される有機酸化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（３）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^７は、前記と同義である。）
   で示される4-置換キナゾリン化合物の製法。
2. Ｒ^６が、メチル基又はエチル基である請求項１記載の4-置換キナゾリン化合物の製法。