JP4165110B2 - ４−オキシピリミジン誘導体の製法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、カルボン酸エステル類と3-アミノアクリロニトリル類とから4-オキシピリミジン誘導体を製造する方法に関する。4-オキシピリミジン誘導体は、医薬・農薬等の合成中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、4-オキシピリミジン誘導体を製造する方法としては、一般的に、ピリミジン-4-オン類に塩素化剤を作用させて4-クロロピリミジン類とし、これにアルコールを反応させる方法が開示されている（例えば、D.J.Brown, "HETEROCYCLIC COMPOUNDS ; THE PYRIMIDINES SUPPLEMENT I, Chapter VII", JOHN WILEY & SONS(1970)）。しかしながら、この方法では、毒性の高い塩素化剤を使用するために、後処理が繁雑となる等、工業的な製法としては満足出来るものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、簡便な方法によって、入手が容易なカルボン酸エステル類と3-アミノアクリロニトリル類とから、収率良く4-オキシピリミジン誘導体を製造する、工業的に好適なピリミジン誘導体の製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
一般式（１）
【０００５】
【化５】
【０００６】
（式中、Ｍは、金属原子を示し、Ｒ１は、置換基を有していても良い、炭化水素基を示す。）
で示される金属アルコキシドの存在下、一般式（２）
【０００７】
【化６】
【０００８】
（式中、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基又は複素環基を示し、Ｒ３は、置換基を有していても良い、炭化水素基を示す。）で示されるカルボン酸エステル類と一般式（３）
【０００９】
【化７】
【００１０】
（式中、Ｒ４は、置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基又は複素環基を示す。）で示される３−アミノアクリロニトリル類とを反応させることを特徴とする、一般式（４）
【００１１】
【化８】
【００１２】
（式中、Ｒ２及びＲ４は、前記と同義であり、Ｒ５は、前記のＲ１又はＲ３のいずれか一方と同義である。）
で示される4-オキシピリミジン誘導体の製法。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の反応で使用する金属アルコキシドは、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｍは、金属原子である。又、Ｒ１は、置換基を有していても良い、炭化水素基であるが、具体的には、例えば、置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基である。
【００１４】
前記金属原子としては、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、セシウム原子等の１Ａ族金属原子；マグネシウム原子、カルシウム原子等の２Ａ族原子；アルミニウム原子等の３Ａ族原子が挙げられるが、好ましくはナトリウム原子、カリウム原子、更に好ましくはナトリウム原子である。
【００１５】
前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１６】
前記シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１７】
前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１８】
前記アリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１９】
前記の炭化水素基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００２０】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル基等のシクロアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；キノリル基、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環基；フェニル基、トリル基、フルオロフェニル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２１】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、ベンジルオキシル基等のアルコキシル基；フェノキシル基、トルイルオキシル基、ナフチルオキシル基等のアリールオキシル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２２】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基、N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ基等の第二アミノ基；モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式アミノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２３】
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基；フェニルチオ基、トルイルチオ基、ナフチルチオ基等のアリールチオ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２４】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２５】
前記金属アルコキシドの使用量は、カルボン酸エステル類1molに対し、好ましくは0.5〜5.0mol、更に好ましくは1.0〜2.5molである。
【００２６】
本発明の反応で使用するカルボン酸エステル類は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ２は、置換基を有していても良い、反応に関与しない基であるが、具体的には、例えば、水素原子、置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基又は複素環基である。
【００２７】
前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２８】
前記シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２９】
前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００３０】
前記アリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００３１】
前記複素環基としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジリル基、ピリミジノイル基、キノリル基、メチレンジオキシフェニル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００３２】
前記の反応に関与しない基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、Ｒ１の説明において記載したものと同義である。
【００３３】
又、Ｒ３は、置換基を有していても良い、炭化水素基であるが、具体的には、前記のＲ１と同義である。
【００３４】
本発明の反応で使用する3-アミノアクリロニトリル類は、前記の一般式（３）で示される。その一般式（３）において、Ｒ４は、置換基を有していても良い、反応に関与しない基であるが、具体的には、前記のＲ２と同義である。
【００３５】
前記3-アミノアクリロニトリル類の使用量は、カルボン酸エステル類1molに対して、好ましくは0.5〜5.0mol、更に好ましくは1.0〜2.5molである。
【００３６】
本発明の反応は反応前に存在する又は反応中に生成するアルコール以外の溶媒の存在下において行っても良い。使用する溶媒としては、反応を阻害したり、反応生成物に影響を与えたりするものでなければ特に制限されず、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類；N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類が挙げられるが、好ましくはエーテル類、スルホキシド類、尿素類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３７】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等によって適宜調節するが、カルボン酸エステル類1gに対して、好ましくは0.5〜20g、更に好ましくは0.75〜10gである。
【００３８】
本発明の反応は、例えば、不活性ガスの雰囲気にて、金属アルコキシド、カルボン酸エステル類及び3-アミノアクリロニトリル類を混合し、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは40〜110℃、更に好ましくは50〜100℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００３９】
なお、最終生成物である4-オキシピリミジン誘導体は、反応終了後、例えば、抽出、濃縮、蒸留、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
【００４０】
又、4-オキシピリミジン誘導体は、前記の一般式（４）で示される。その一般式（４）において、Ｒ５は、前記のＲ１又はＲ３のいずれか一方と同一である。
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００４１】
実施例１（２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの合成）攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍｌのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、２８質量％ナトリウムメトキシド３．５９ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸メチル１．８６ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−３−メチルアクリロニトリル（別名３−アミノクロトニトリル）１．５３ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）を加え、還流下（６７℃）で１０時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却してトルエン５０ｍｌを加えた後に、液温を３０℃以下に保ちながら水２０ｍｌをゆるやかに添加した。次いで、有機層と水層を分離し、水層をトルエン２０ｍｌで２回抽出した。その抽出液（トルエン層）と有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業社製）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、無色透明液体として２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−メチルピリミジン２．１０ｇを得た（単離収率：６９％）。２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの物性値は以下の通りであった。
【００４２】
EI-MS(m/e)；163(M-1)、CI-MS(m/e)；165(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；0.94〜1.00(2H,m)、1.03〜1.13(2H,m)、2.07〜2.16(1H,m)、2.36(3H,d,J=0.5Hz)、3.88(2H,s)、6.30(1H,d,J=0.5Hz)
IR(液膜法,cm-1)；3100〜2870、1590〜1570、1470〜1360、1296、1196、1162、1103
【００４３】
実施例２（２−イソプロピル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの合成）攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍｌのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、２８質量％ナトリウムメトキシド３．８６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、イソ酪酸メチル２．０４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−３−メチルアクリロニトリル１．６４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下（６７℃）で１０時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却してトルエン５０ｍｌを加えた後に、液温を３０℃以下に保ちながら水２０ｍｌをゆるやかに添加した。次いで、有機層と水層を分離し、水層をトルエン２０ｍｌで２回抽出した。その抽出液（トルエン層）と有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業社製）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、無色透明液体として２−イソプロピル−４−メトキシ−６−メチルピリミジン２．２９ｇを得た（単離収率：６９％）。２−イソプロピル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの物性値は以下の通りであった。
【００４４】
EI-MS(m/e)；151(M-CH3)、CI-MS(m/e)；167(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.30(6H,d,J=7.2Hz)、2.38(3H,s)、3.05(1H,sept,J=7.2Hz)、3.94(3H,s)、6.35(1H,d,s)
【００４５】
実施例３（２−ｔ−ブチル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの合成）攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍｌのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、２８質量％ナトリウムメトキシド３．８６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、ピバリン酸メチル２．３２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−３−メチルアクリロニトリル１．６４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下（６７℃）で１０時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却してトルエン５０ｍｌを加えた後に、液温を３０℃以下に保ちながら水２０ｍｌをゆるやかに添加した。次いで、有機層と水層を分離し、水層をトルエン２０ｍｌで２回抽出した。その抽出液（トルエン層）と有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業社製）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、無色透明液体として２−ｔ−ブチル−４−メトキシ−６−メチルピリミジン２．４５ｇを得た（単離収率：６８％）。２−ｔ−ブチル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの物性値は以下の通りであった。
【００４６】
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.36(9H,s)、2.40(3H,s)、3.93(3H,s)、6.32(1H,s)
【００４７】
実施例４（２−エチル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの合成）攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍｌのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、２８質量％ナトリウムメトキシド３．８６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、プロピオン酸メチル１．７６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−３−メチルアクリロニトリル１．６４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下（６７℃）で１０時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却してトルエン５０ｍｌを加えた後に、液温を３０℃以下に保ちながら水２０ｍｌをゆるやかに添加した。次いで、有機層と水層を分離し、水層をトルエン２０ｍｌで２回抽出した。その抽出液（トルエン層）と有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業社製）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、無色透明液体として２−エチル−４−メトキシ−６−メチルピリミジン１．９８ｇを得た（単離収率：６５％）。２−エチル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの物性値は以下の通りであった。
【００４８】
EI-MS(m/e)；151(M-1)、CI-MS(m/e)；153(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.32(3H,t,J=7.6Hz)、2.40(3H,s)、2.83(2H,q,J=7.6Hz)、3.94(3H,s)、6.37(1H,s)
【００４９】
実施例５（２−ベンジル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの合成）攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍｌのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、２８質量％ナトリウムメトキシド３．８６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸メチル３．００ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−３−メチルアクリロニトリル１．６４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下（６７℃）で１０時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却してトルエン５０ｍｌを加えた後に、液温を３０℃以下に保ちながら水２０ｍｌをゆるやかに添加した。次いで、有機層と水層を分離し、水層をトルエン２０ｍｌで２回抽出した。その抽出液（トルエン層）と有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業社製）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、無色透明液体として２−ベンジル−４−メトキシ−６−メチルピリミジン３．０８ｇを得た（単離収率：７２％）。２−ベンジル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの物性値は以下の通りであった。
【００５０】
EI-MS(m/e)；213(M-1)、CI-MS(M+1)；215(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；2.40(3H,s)、3.90(3H,s)、4.12(2H,s)、6.37(1H,s)、7.17〜7.41(5H,m)
【００５１】
【発明の効果】
本発明により、簡便な方法によって、入手が容易なカルボン酸エステル類と3-アミノアクリロニトリル類とから、収率良く4-オキシピリミジン誘導体を製造する、工業的に好適な4-オキシピリミジン誘導体の製法を提供することが出来る。
【発明の属する技術分野】
本発明は、カルボン酸エステル類と3-アミノアクリロニトリル類とから4-オキシピリミジン誘導体を製造する方法に関する。4-オキシピリミジン誘導体は、医薬・農薬等の合成中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、4-オキシピリミジン誘導体を製造する方法としては、一般的に、ピリミジン-4-オン類に塩素化剤を作用させて4-クロロピリミジン類とし、これにアルコールを反応させる方法が開示されている（例えば、D.J.Brown, "HETEROCYCLIC COMPOUNDS ; THE PYRIMIDINES SUPPLEMENT I, Chapter VII", JOHN WILEY & SONS(1970)）。しかしながら、この方法では、毒性の高い塩素化剤を使用するために、後処理が繁雑となる等、工業的な製法としては満足出来るものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、簡便な方法によって、入手が容易なカルボン酸エステル類と3-アミノアクリロニトリル類とから、収率良く4-オキシピリミジン誘導体を製造する、工業的に好適なピリミジン誘導体の製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
一般式（１）
【０００５】
【化５】
（式中、Ｍは、金属原子を示し、Ｒ１は、置換基を有していても良い、炭化水素基を示す。）
で示される金属アルコキシドの存在下、一般式（２）
【０００７】
【化６】
（式中、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基又は複素環基を示し、Ｒ３は、置換基を有していても良い、炭化水素基を示す。）で示されるカルボン酸エステル類と一般式（３）
【０００９】
【化７】
（式中、Ｒ４は、置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基又は複素環基を示す。）で示される３−アミノアクリロニトリル類とを反応させることを特徴とする、一般式（４）
【００１１】
【化８】
（式中、Ｒ２及びＲ４は、前記と同義であり、Ｒ５は、前記のＲ１又はＲ３のいずれか一方と同義である。）
で示される4-オキシピリミジン誘導体の製法。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の反応で使用する金属アルコキシドは、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｍは、金属原子である。又、Ｒ１は、置換基を有していても良い、炭化水素基であるが、具体的には、例えば、置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基である。
【００１４】
前記金属原子としては、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、セシウム原子等の１Ａ族金属原子；マグネシウム原子、カルシウム原子等の２Ａ族原子；アルミニウム原子等の３Ａ族原子が挙げられるが、好ましくはナトリウム原子、カリウム原子、更に好ましくはナトリウム原子である。
【００１５】
前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１６】
前記シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１７】
前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１８】
前記アリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１９】
前記の炭化水素基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００２０】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル基等のシクロアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；キノリル基、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環基；フェニル基、トリル基、フルオロフェニル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２１】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、ベンジルオキシル基等のアルコキシル基；フェノキシル基、トルイルオキシル基、ナフチルオキシル基等のアリールオキシル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２２】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基、N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ基等の第二アミノ基；モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式アミノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２３】
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基；フェニルチオ基、トルイルチオ基、ナフチルチオ基等のアリールチオ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２４】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２５】
前記金属アルコキシドの使用量は、カルボン酸エステル類1molに対し、好ましくは0.5〜5.0mol、更に好ましくは1.0〜2.5molである。
【００２６】
本発明の反応で使用するカルボン酸エステル類は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ２は、置換基を有していても良い、反応に関与しない基であるが、具体的には、例えば、水素原子、置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基又は複素環基である。
【００２７】
前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２８】
前記シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２９】
前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００３０】
前記アリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００３１】
前記複素環基としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジリル基、ピリミジノイル基、キノリル基、メチレンジオキシフェニル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００３２】
前記の反応に関与しない基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、Ｒ１の説明において記載したものと同義である。
【００３３】
又、Ｒ３は、置換基を有していても良い、炭化水素基であるが、具体的には、前記のＲ１と同義である。
【００３４】
本発明の反応で使用する3-アミノアクリロニトリル類は、前記の一般式（３）で示される。その一般式（３）において、Ｒ４は、置換基を有していても良い、反応に関与しない基であるが、具体的には、前記のＲ２と同義である。
【００３５】
前記3-アミノアクリロニトリル類の使用量は、カルボン酸エステル類1molに対して、好ましくは0.5〜5.0mol、更に好ましくは1.0〜2.5molである。
【００３６】
本発明の反応は反応前に存在する又は反応中に生成するアルコール以外の溶媒の存在下において行っても良い。使用する溶媒としては、反応を阻害したり、反応生成物に影響を与えたりするものでなければ特に制限されず、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類；N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類が挙げられるが、好ましくはエーテル類、スルホキシド類、尿素類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３７】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等によって適宜調節するが、カルボン酸エステル類1gに対して、好ましくは0.5〜20g、更に好ましくは0.75〜10gである。
【００３８】
本発明の反応は、例えば、不活性ガスの雰囲気にて、金属アルコキシド、カルボン酸エステル類及び3-アミノアクリロニトリル類を混合し、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは40〜110℃、更に好ましくは50〜100℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００３９】
なお、最終生成物である4-オキシピリミジン誘導体は、反応終了後、例えば、抽出、濃縮、蒸留、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
【００４０】
又、4-オキシピリミジン誘導体は、前記の一般式（４）で示される。その一般式（４）において、Ｒ５は、前記のＲ１又はＲ３のいずれか一方と同一である。
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００４１】
実施例１（２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの合成）攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍｌのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、２８質量％ナトリウムメトキシド３．５９ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸メチル１．８６ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−３−メチルアクリロニトリル（別名３−アミノクロトニトリル）１．５３ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）を加え、還流下（６７℃）で１０時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却してトルエン５０ｍｌを加えた後に、液温を３０℃以下に保ちながら水２０ｍｌをゆるやかに添加した。次いで、有機層と水層を分離し、水層をトルエン２０ｍｌで２回抽出した。その抽出液（トルエン層）と有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業社製）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、無色透明液体として２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−メチルピリミジン２．１０ｇを得た（単離収率：６９％）。２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの物性値は以下の通りであった。
【００４２】
EI-MS(m/e)；163(M-1)、CI-MS(m/e)；165(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；0.94〜1.00(2H,m)、1.03〜1.13(2H,m)、2.07〜2.16(1H,m)、2.36(3H,d,J=0.5Hz)、3.88(2H,s)、6.30(1H,d,J=0.5Hz)
IR(液膜法,cm-1)；3100〜2870、1590〜1570、1470〜1360、1296、1196、1162、1103
【００４３】
実施例２（２−イソプロピル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの合成）攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍｌのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、２８質量％ナトリウムメトキシド３．８６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、イソ酪酸メチル２．０４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−３−メチルアクリロニトリル１．６４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下（６７℃）で１０時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却してトルエン５０ｍｌを加えた後に、液温を３０℃以下に保ちながら水２０ｍｌをゆるやかに添加した。次いで、有機層と水層を分離し、水層をトルエン２０ｍｌで２回抽出した。その抽出液（トルエン層）と有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業社製）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、無色透明液体として２−イソプロピル−４−メトキシ−６−メチルピリミジン２．２９ｇを得た（単離収率：６９％）。２−イソプロピル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの物性値は以下の通りであった。
【００４４】
EI-MS(m/e)；151(M-CH3)、CI-MS(m/e)；167(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.30(6H,d,J=7.2Hz)、2.38(3H,s)、3.05(1H,sept,J=7.2Hz)、3.94(3H,s)、6.35(1H,d,s)
【００４５】
実施例３（２−ｔ−ブチル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの合成）攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍｌのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、２８質量％ナトリウムメトキシド３．８６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、ピバリン酸メチル２．３２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−３−メチルアクリロニトリル１．６４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下（６７℃）で１０時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却してトルエン５０ｍｌを加えた後に、液温を３０℃以下に保ちながら水２０ｍｌをゆるやかに添加した。次いで、有機層と水層を分離し、水層をトルエン２０ｍｌで２回抽出した。その抽出液（トルエン層）と有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業社製）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、無色透明液体として２−ｔ−ブチル−４−メトキシ−６−メチルピリミジン２．４５ｇを得た（単離収率：６８％）。２−ｔ−ブチル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの物性値は以下の通りであった。
【００４６】
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.36(9H,s)、2.40(3H,s)、3.93(3H,s)、6.32(1H,s)
【００４７】
実施例４（２−エチル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの合成）攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍｌのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、２８質量％ナトリウムメトキシド３．８６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、プロピオン酸メチル１．７６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−３−メチルアクリロニトリル１．６４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下（６７℃）で１０時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却してトルエン５０ｍｌを加えた後に、液温を３０℃以下に保ちながら水２０ｍｌをゆるやかに添加した。次いで、有機層と水層を分離し、水層をトルエン２０ｍｌで２回抽出した。その抽出液（トルエン層）と有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業社製）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、無色透明液体として２−エチル−４−メトキシ−６−メチルピリミジン１．９８ｇを得た（単離収率：６５％）。２−エチル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの物性値は以下の通りであった。
【００４８】
EI-MS(m/e)；151(M-1)、CI-MS(m/e)；153(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.32(3H,t,J=7.6Hz)、2.40(3H,s)、2.83(2H,q,J=7.6Hz)、3.94(3H,s)、6.37(1H,s)
【００４９】
実施例５（２−ベンジル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの合成）攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍｌのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、２８質量％ナトリウムメトキシド３．８６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸メチル３．００ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−３−メチルアクリロニトリル１．６４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下（６７℃）で１０時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却してトルエン５０ｍｌを加えた後に、液温を３０℃以下に保ちながら水２０ｍｌをゆるやかに添加した。次いで、有機層と水層を分離し、水層をトルエン２０ｍｌで２回抽出した。その抽出液（トルエン層）と有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業社製）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、無色透明液体として２−ベンジル−４−メトキシ−６−メチルピリミジン３．０８ｇを得た（単離収率：７２％）。２−ベンジル−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの物性値は以下の通りであった。
【００５０】
EI-MS(m/e)；213(M-1)、CI-MS(M+1)；215(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；2.40(3H,s)、3.90(3H,s)、4.12(2H,s)、6.37(1H,s)、7.17〜7.41(5H,m)
【００５１】
【発明の効果】
本発明により、簡便な方法によって、入手が容易なカルボン酸エステル類と3-アミノアクリロニトリル類とから、収率良く4-オキシピリミジン誘導体を製造する、工業的に好適な4-オキシピリミジン誘導体の製法を提供することが出来る。
Claims (4)
- 一般式（１）
- 一般式（２）のＲ ２ が置換基を有していても良いアルキル基である請求項１に記載の４−オキシピリミジン誘導体の製法。
- 一般式（３）のＲ ４ が置換基を有していても良いアルキル基である請求項１または 2 に記載の４−オキシピリミジン誘導体の製法。
- 一般式（３）のＲ ４ がメチル基である請求項１〜３のいずれかに記載の４−オキシピリミジン誘導体の製法。
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