JP2004524860A - 置換カルボン酸エステルの調製方法 - Google Patents
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Abstract
酵素加水分解による、２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルの調製方法であって、以下の工程：（ａ）エステラーゼの存在下に、水性アルカリ性媒体中で、ラセミ体の２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルを酵素加水分解する工程；（ｂ）有機溶媒を用いた抽出により、２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルを単離する工程；（ｃ）水性アルカリ性媒体より、２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸を単離する工程；（ｄ）２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸をエステル化する工程；（ｅ）続いてラセミ化し、２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルを形成する工程；そして（ｆ）工程（ｅ）で得られたラセミ化合物を、必要ならば新たなラセミ体の２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルと共に、工程（ａ）に戻す工程、を含む調製方法。本方法は、所望でない（Ｒ）−立体異性体を、所望の２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルに変換させ、合成由来の不用な生成物を防ぐ。
Description
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、２（Ｓ）−立体異性体を、ラセミ化合物の酵素加水分解により得、続いて得られた２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸をエステル化し、次いでラセミ化し、得られたラセミ体の２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルを工程に戻す、２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルの調製に関する。
【０００２】
欧州特許出願公開第０６７８５０３号明細書には、レニン−阻害性を示し、医薬製剤において抗高血圧剤として使用されうる、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキサミドが記載されている。
【０００３】
国際公開第０１／０９０７９号パンフレットには、主要な中間体が、式Ａ：
【０００４】
【化４】
【０００５】
及び特には式Ａ１：
【０００６】
【化５】
【０００７】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、あるいはＲ５及びＲ６は一緒になって、必要ならばＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル又はベンジルで置換されているテトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキソ−１，５−ペンチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である）
で示される２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミドである、多工程の製造方法が記載されている。
【０００８】
式Ａ及びＡ１の化合物は、ラセミ化合物又はエナンチオマーである式Ｂ：
【０００９】
【化６】
【００１０】
の化合物を、ラセミ化合物又はエナンチオマーである式Ｃ：
【００１１】
【化７】
【００１２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記に定義の通りであり、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
の化合物と、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の存在下に反応させることにより得られる。Ｙ及びＺは、好ましくはＢｒであり、特にはＣｌである。
【００１３】
国際公開第０１／０９０８３号パンフレットには、ラセミ化合物及び２（Ｓ）−立体異性体である式Ｃの化合物並びにその調製が記載されている。立体異性体は、対応するラセミ体のカルボン酸エステルを加水分解し、そのカルボン酸を形成し、続いてキラルアミン塩基との塩形成及び結晶化によるラセミ化合物分離により得られる。さらに２（Ｓ）−ペンテンカルボン酸の調製及び対応するペンテンカルボン酸ハライド、エステル及びアミドを形成するその誘導体化についての立体選択的合成が記載されている。このエステルの立体選択的合成は、未だ十分ではなく、費用がかさむと考えられる。
【００１４】
式Ｄ：
【００１５】
【化８】
【００１６】
のラセミ体の化合物は、国際公開第０１／０９０８３号パンフレットに記載されているように、３−アルキルブタンカルボン酸エステルの、trans−１−ハロゲンメチル−２−ハロゲンエチレンとのカップリングにより調製される。２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルの単離は記載されていないが、非常に安定な２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸が次いで副生成物として形成されるような、エステラーゼによる合成で得られたカルボン酸エステルのラセミ分割を行うことについての可能性が開示されている。特にこれらのカルボン酸エステルを、上記カップリング反応に従って式Ｃの化合物の代わりに直接的に、式Ａ２：
【００１７】
【化９】
【００１８】
で示される主要中間体の調製のための新規の立体選択的合成に使用することが出来るため、全てのラセミ化合物を、式Ｄの２（Ｓ）−カルボン酸エステルに直接的に変換することが極めて望ましい。これらのカルボン酸エステルはまた、上記カップリング反応における使用のために、当然に式Ｃの２（Ｓ）−カルボン酸アミドに変換されてもよい。
【００１９】
しかしながら、ラセミ分割の根本的な障害は、そのままである。多くて５０％の所望の立体異性体が得られる。２（Ｒ）−立体異性体は、ラセミ分割から生じる処理工程中の損失と共に処分しなければならない。これらの大量さが、ラセミ分割を全く不経済なものにしている。したがって、とりわけ、これら大量の廃棄処理量の発生を減らすか、又は防ぐより有効な方法が求められている。
【００２０】
ところで驚くべきことに、２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルの調製において、酵素加水分解により形成された２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸を単離し、分離工程に戻すならば、酵素ラセミ分割を使用して、大量の不用な生成物の発生を回避することが出来、さらに極少量の損失が起こるのみであることが見出された。全収率が高く、不可避な処理工程中の損失が起こるのみであるために、再生利用は全体として極めて経済的な方法を確実とする。再生利用はまた、全体として不用な生成物の形成を最小限に減らし、大量の合成生成物の費用のかかる廃棄を回避することが出来るため、顕著な経済的な利点も提供する。
【００２１】
本発明の目的は、酵素加水分解による、２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルの調製方法であって、以下の工程：
（ａ）エステラーゼの存在下に、水性アルカリ性媒体中で、ラセミ体の２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルを酵素加水分解する工程；
（ｂ）有機溶媒を用いた抽出により、２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルを単離する工程；
（ｃ）水性アルカリ性媒体から、２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸を単離する工程；
（ｄ）２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸をエステル化し、
（ｅ）続いてラセミ化し、２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルを形成する工程；そして
（ｆ）工程（ｅ）で得られたラセミ化合物を、必要ならば新たなラセミ体の２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルと共に、工程（ａ）に戻す工程、
を含む調製方法である。
【００２２】
２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルは、式Ｉ：
【００２３】
【化１０】
【００２４】
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは、塩素、臭素又はヨウ素であり、そしてＯＲ基は、カルボニル残基とエステル基を形成する）である。
【００２５】
ラセミ化合物は、式II：
【００２６】
【化１１】
【００２７】
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは、塩素、臭素又はヨウ素であり、そしてＯＲ基は、カルボニル残基とエステル基を形成する）である。
【００２８】
２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸は、式III：
【００２９】
【化１２】
【００３０】
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは、塩素、臭素又はヨウ素である）である。
【００３１】
Ｒ１は、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル、ペンチル並びにヘキシルである。Ｒ１が、ｉ−プロピルである場合が特に好ましい。
【００３２】
Ｚが、Ｃｌである場合が特に好ましい。
【００３３】
エステル基において、Ｒは、好ましくは１〜１８個、好ましくは１〜１２個、そして特に好ましくは１〜８個のＣ原子を有する有機基であり、必要ならば、群ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む。
【００３４】
Ｒは、好ましくは１〜１８個、特に好ましくは１〜１２個、そして特に好ましくは１〜６個のＣ原子を含む分岐状及び好ましくは直鎖状のアルキルであってよい。一部の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル及びオクタデシルである。特に好ましいものは、メチル及びエチルである。該アルキルは、例えばメトキシ又はエトキシのようなＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい。置換アルキルの例は、メトキシエチル及びエトキシエチルである。
【００３５】
Ｒは、３〜８個、好ましくは５又は６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであってよい。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。該シクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい。
【００３６】
Ｒは、非置換の又はＣ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されている、３〜８個、好ましくは５又は６個の環炭素原子を有するシクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであってよい。例は、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、メチルシクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチルである。
【００３７】
Ｒは、非置換の又はＣ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであってよい。例は、フェニル、ナフチル、メチルフェニル、エチルフェニル及びｉ−プロピルフェニルである。
【００３８】
Ｒは、非置換の又はＣ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであってよい。例は、ベンジル、メチルベンジル及びフェニルエチルである。
【００３９】
特に好ましい式Ｉ、II及びIIIの化合物は、Ｚが、塩素であり、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、特に好ましくはｉ−プロピルであるものである。式Ｉ及びIIの化合物において、Ｒは、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４０】
特に好ましい実施態様は、Ｚが、塩素であり、Ｒ１が、ｉ−プロピルである式Ｉ、II及びIIIの化合物、並びにＲが、メチル又はエチルである式Ｉ及びIIの化合物を含む。
【００４１】
特に好ましいものは、Ｚが、塩素であり、Ｒ１が、ｉ−プロピルであり、そしてＲが、メチル又はエチルである、式Ｉ及びIIの化合物である。
【００４２】
工程（ａ）
ラセミ体のカルボン酸エステルの酵素加水分解は、それ自身公知であり、当業者によく知られている。加水分解において、エステラーゼの立体特異的加水分解の特性を利用し、触媒的な変換により、特定のエナンチオマーのみ加水分解する。これらのエステラーゼは公知であり、市販されている。エステラーゼを、一般に触媒量、例えばカルボン酸に対して０．００１〜１０、好ましくは０．０１〜５重量％で使用する。反応は、水性媒体中で、一定のｐＨ値を維持することができるｐＨ緩衝剤の存在下に行われるのが好ましい。ｐＨ値をわずかにアルカリ性に、例えば７〜１０、好ましくは７．５〜９の範囲内に調整することが好都合である。水性媒体は、水と混和性の有機溶媒、特にメタノール、エタノール、ｎ−又はｉ−プロパノール及びブタノールのようなアルコールを含んでもよい。多くの緩衝剤が公知であるが、リン酸緩衝剤が特に適している。該工程を、わずかに高い反応温度、例えば室温〜６０℃で行ってよい。アルカリ金属及びアルカリ土類金属、特に水酸化ナトリウム又はカリウムの希釈された塩基を用いて加水分解を行うことが好都合である。水酸化物の消費量を、追跡することが出来、したがって反応の終点を測定することが出来る。水酸化物水溶液を、全体として、又は部分的に、例えば一滴ずつ、加えてもよい。
【００４３】
工程（ｂ）
式Ｉの加水分解されなかったカルボン酸エステルを単離するために、そのエステルを溶かすが、水と混和せず、したがって二相系の形成を介して容易に分離させうる不活性有機溶媒又は溶媒混合物を、反応混合物に加える。適切な溶媒は、炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン）、ハロゲン化炭化水素類（塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロエタン）、ケトン類（アセトン、メチルイソブチルケトン）及びエーテル類（ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｉ−プロピルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン）である。式Ｉの化合物を、通常の方法で、例えば有機相を洗浄及び乾燥し、使用した溶媒を蒸留し、そして必要ならば蒸留により得られた生成物を精製することにより、分離した有機相から単離することができる。式Ｉのカルボン酸エステルは、ほぼ理論収率で、９９％以上のエナンチオマー純度で得られる。
【００４４】
工程（ｃ）
２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸を、水性アルカリ性媒体から、それ自身公知の方法で、例えばその酸若しくは塩を適切な媒体中で沈殿させることにより、又は好ましくはそのカルボン酸の抽出により、単離されうる。このため、塩基性の反応残留物を、まず、例えば硫酸又は塩酸のような鉱酸で、酸性化する。次いでカルボン酸を溶かすが、水と混和せず、したがって二相系の形成により容易に分離されうる不活性有機溶媒又は溶媒混合物を加える。適切な溶媒は、極性有機溶媒、特にエーテルである。抽出後、有機相を洗浄し、乾燥することができる。次いで溶媒を、例えば蒸留により、必要ならば減圧下で、除去する。溶媒の除去後に残っている残留物を、さらに精製することなく、次の工程（ｄ）に使用することが出来る。２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸は、ほぼ理論収率で得られる。
【００４５】
工程（ｄ）
カルボン酸のエステル化方法は、一般的に公知である。例えば、エステル化を、塩酸又は硫酸のような鉱酸の存在下で、アルコールを用いて行ってもよく、水−結合剤の添加又は反応水の共沸除去が有利である。単独で、又は適したアルカリ金属アルコラートと共に使用しうる、ジアゾアルカン、ジアルキルスルファート又はアセタールのようなエステル化剤、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノホルムアミドジアルキルアセタールのような活性化アセタールを使用することがより好都合である。反応を、不活性溶媒の存在下にか、又はなしに実施してもよい。反応は、高温、例えば４０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃で行われる。
【００４６】
工程（ｃ）で得られたカルボン酸を、例えばハロゲン化アシル、特に塩化物及び臭化物を形成後、エステル化を誘導化してもよい。ハロゲン化試薬は、公知である。五塩化リン又は塩化チオニルのような無機ハロゲン化物が、頻繁に用いられる。ハロゲン化アシルを、溶媒の存在下にか、又はなしに、アルコールとの反応による、それ自身公知の方法で、エステル化してもよい。エステル化方法は、発熱性であり、反応の初めは反応を冷却することが、有利である。次いで、反応は、高温、例えば４０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃で行われる。
【００４７】
工程（ｅ）
工程（ｄ）で得られたカルボン酸エステルは、ラセミ化のために単離される必要はない。エステル化に続けて、同一の反応容器でラセミ化を行うことが有利である。ラセミ化方法は、それ自身公知の方法であり、例えば、高温に加熱すること及び／又は強塩基を添加することである。好ましいアルカリ金属アルコラート、特にナトリウム又はカリウムアルコラートが、塩基として用いられる。アルコラート用のアルコールを選択する場合、（Ｒ）−カルボン酸エステルのエステル基におけるアルコールに相当することが、確実にするためには好都合である。（Ｒ）−カルボン酸メチルエステルを調製した場合、ナトリウム又はカリウムメチラートを使用することが有利である。アルコラートは、触媒量〜等モル量、例えば（Ｒ）−カルボン酸エステルに対して０．０１〜１molで使用されうる。エステル化を、ハロゲン化アシルを経由してアルカリ金属アルコラートを用いて行う場合、ラセミ化を促すアルカリ金属アルコラートの量を、エステル化の間に既に加えてもよい。この場合、ラセミ化は、エステル化の間に既に起こり始めてもよい。反応温度は、例えば４０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃の範囲にわたってよい。特定の条件下で、完全なラセミ化が達成される。
【００４８】
ラセミ体のカルボン酸エステルの単離方法を、それ自身公知の方法で行うことが出来る。前述のような抽出方法を使用することが好都合である。カルボン酸エステルは、９７％以上の収率で得られ、工程（ｃ）の（Ｒ）−カルボン酸を、対応するラセミ体のカルボン酸エステルに定量的に変換する。ラセミ化及びエステル化は、同一の反応容器で連続的に行われるが、これがプロセス工学上の利点を提供する。
【００４９】
工程（ｆ）
溶媒の除去後に得られた残渣を、直ちに工程（ａ）における原料生成物として再利用することができる。本発明の工程を使用することで、所望の（Ｓ）−カルボン酸エステルを、高収率かつ高い化学的及び光学的純度で調製することが出来、そして分離工程で必然的に生じる、所望でない（Ｒ）−カルボン酸を、所望の（Ｓ）−カルボン酸に変換することが出来る。それによって、合成されたラセミ体の２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルの完全な利用が達成され、所望でない不用の合成生成物、（Ｒ）−２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸の処分を、完全に回避することが出来る。
【００５０】
以下の例は、本発明をさらに詳細に説明する。
【００５１】
Ａ）ラセミ体の２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルの合成
例Ａ１：下記（Ａ）の合成
【００５２】
【化１３】
【００５３】
ジイソプロピルアミン２７１．３ml及びtert-ブチルメチルエーテル１．６lの攪拌溶液を、−１０℃に冷却し、２．５M ｎ−ヘキシルリチウム溶液（ヘキサン中）７６８mlを１５分かけて加えた。溶液を−１０℃で５分間攪拌し、次いでイソ吉草酸メチル２１１．２mlを、一滴ずつ１０分かけて加えた。溶液を１５分間攪拌し、次いで１，２−ジメトキシエタン２６０ml中のカリウムtert-ブチラート１７９．６gを、−１０℃で１５分間かけて加えた。反応混合物を−５℃で１時間攪拌し、次いでtrans−１，３−ジクロロプロペン１９５．３gを一滴ずつ加えた。反応混合物を、−５℃でさらに３時間攪拌し、次いで１０N ＨＣｌ水溶液６００mlを、０℃で加えた。有機相を分離し、水相をtert-ブチルメチルエーテル（２×０．５l）で抽出した。有機相を、連続して１N ＨＣｌ（０．５l）、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発により濃縮した。蒸留により、表題化合物Ａを、残渣より無色の油状物として得た（２４９．１g、７９％）。
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δ) : 0.95 (m, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 5.80-6.0 (m, 2H) ppm.
【００５４】
Ｂ）（Ｓ）−２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルの調製
例Ｂ１：下記（Ｂ）の調製
【００５５】
【化１４】
【００５６】
Ａ ２２５gのイソプロパノール９４ml溶液を、リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）２．３５lに加えた。ブタ肝エステラーゼ（Technical Grade, Roche Diagnostics）９．４２ml（２０７００ U）の存在下に、１．０N ＮａＯＨ ６２３mlを消費するまで、混合物を、ｐＨ８．０、４０℃で攪拌した。反応混合物を、室温でtert-ブチルメチルエーテルと混合し、Hyflo（登録商標）を通してろ過した。有機相を分離し、水相をtert-ブチルメチルエーテル（２×１l）で抽出した。有機相を、連続して５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液、濃食塩水（１×１l）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ ３００gで乾燥させ、蒸発によって濃縮し、減圧下に乾燥させた。蒸留により、表題化合物Ｂを、残渣より９９％を超えるｅｅで、無色の油状物として得た（１０７．７g、４７％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 0.95 (m, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 5.80-6.0 (m, 2H) ppm.
【００５７】
Ｃ）（Ｒ）−２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸の単離
例Ｃ１：下記（Ｃ）の調製
【００５８】
【化１５】
【００５９】
例Ｂ１に記載したように得られ、かつ合わせたアルカリ性の水相を、４N ＨＣｌ（１l）を用いて、０℃で酸性化し、tert-ブチルメチルエーテル（３×０．７l）で抽出した。有機相を、水（０．５l）及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物（１２６g）は、表題化合物Ｃに対応し、これを例Ｄ１及びＤ２において原料生成物として使用した。
【００６０】
Ｄ）２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルへのラセミ化
【００６１】
例Ｄ１：Ａの調製、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールによるエステル化
Ｃ（粗製）１０６gを、攪拌しながら７０℃に加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１３６mlを、一滴ずつ３０分かけて、６５〜７０℃で加え、還流下でさらに２時間攪拌した。ナトリウムメチラート（５．４M メタノール溶液）５５．６mlを、還流温度で、一滴ずつ５分かけて加え、還流下でさらに２時間攪拌した。反応溶液を、室温まで冷却し、水１lに注ぎ、tert-ブチルメチルエーテル（２×０．５l）で抽出した。有機相を、水／ＮａＣｌ水溶液（９：１；１l）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。
残留物１１０．７g（９７％）は、化合物Ａに相当する。完全なラセミ化が、ガスクロマトグラフィー（Lipodex（登録商標）E, Macherey-Nagel）によって測定された。
【００６２】
例Ｄ２：塩化アシルを介したＡの調製
Ｃ（粗製）１０６gを、攪拌しながら６０℃に加熱した。塩化チオニル８７．３mlを、一滴ずつ３０分かけて、６０〜７０℃で加え（ガス放出）、さらに７０℃で６０分間攪拌した。塩化チオニル過剰分を、わずかな減圧下（３００〜３０mbar）に蒸留除去し、得られた残留物を、０℃に冷却した。次いでメタノール６０mlを、０〜８℃で、一滴ずつ１０分かけて加えた。ナトリウムメチラート（５．４M メタノール溶液）２２２mlを、８〜１２℃（発熱反応）で、一滴ずつ２０分かけて加えた。反応混合物を、還流まで加熱し、さらに７時間攪拌した。反応溶液を、室温まで冷却し、氷水（１l）に注ぎ、tert-ブチルメチルエーテル（２×０．５l）で抽出した。有機相を、水／ＮａＣｌ水溶液（９：１；１l）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。
残留物１１１．２g（９７％）は、表題化合物Ａに相当する。完全なラセミ化が、ガスクロマトグラフィー（Lipodex（登録商標）E, Macherey-Nagel）によって測定された。
【００６３】
Ｅ）化合物Ａの再利用
【００６４】
例Ｅ１：
例Ｄ１に従って調製した化合物Ａを、例Ｂ１に記載したように、新たな化合物Ａ１１５gと、ラセミ分割に付した。同様な分離結果が得られた。次いで、例Ｃ１及びＤ１に記載したような再利用を、続けることが出来る。
【００６５】
例Ｅ２：
例Ｄ２に従って調製した化合物Ａを、例Ｂ１に記載したように、新たな化合物Ａ１１４gと、ラセミ分割に付した。同様な分離結果が得られた。次いで、例Ｃ１及びＤ２に記載したような再利用を、続けることが出来る。
【０００１】
本発明は、２（Ｓ）−立体異性体を、ラセミ化合物の酵素加水分解により得、続いて得られた２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸をエステル化し、次いでラセミ化し、得られたラセミ体の２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルを工程に戻す、２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルの調製に関する。
【０００２】
欧州特許出願公開第０６７８５０３号明細書には、レニン−阻害性を示し、医薬製剤において抗高血圧剤として使用されうる、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキサミドが記載されている。
【０００３】
国際公開第０１／０９０７９号パンフレットには、主要な中間体が、式Ａ：
【０００４】
【化４】
及び特には式Ａ１：
【０００６】
【化５】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、あるいはＲ５及びＲ６は一緒になって、必要ならばＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル又はベンジルで置換されているテトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキソ−１，５−ペンチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である）
で示される２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミドである、多工程の製造方法が記載されている。
【０００８】
式Ａ及びＡ１の化合物は、ラセミ化合物又はエナンチオマーである式Ｂ：
【０００９】
【化６】
の化合物を、ラセミ化合物又はエナンチオマーである式Ｃ：
【００１１】
【化７】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記に定義の通りであり、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
の化合物と、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の存在下に反応させることにより得られる。Ｙ及びＺは、好ましくはＢｒであり、特にはＣｌである。
【００１３】
国際公開第０１／０９０８３号パンフレットには、ラセミ化合物及び２（Ｓ）−立体異性体である式Ｃの化合物並びにその調製が記載されている。立体異性体は、対応するラセミ体のカルボン酸エステルを加水分解し、そのカルボン酸を形成し、続いてキラルアミン塩基との塩形成及び結晶化によるラセミ化合物分離により得られる。さらに２（Ｓ）−ペンテンカルボン酸の調製及び対応するペンテンカルボン酸ハライド、エステル及びアミドを形成するその誘導体化についての立体選択的合成が記載されている。このエステルの立体選択的合成は、未だ十分ではなく、費用がかさむと考えられる。
【００１４】
式Ｄ：
【００１５】
【化８】
のラセミ体の化合物は、国際公開第０１／０９０８３号パンフレットに記載されているように、３−アルキルブタンカルボン酸エステルの、trans−１−ハロゲンメチル−２−ハロゲンエチレンとのカップリングにより調製される。２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルの単離は記載されていないが、非常に安定な２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸が次いで副生成物として形成されるような、エステラーゼによる合成で得られたカルボン酸エステルのラセミ分割を行うことについての可能性が開示されている。特にこれらのカルボン酸エステルを、上記カップリング反応に従って式Ｃの化合物の代わりに直接的に、式Ａ２：
【００１７】
【化９】
で示される主要中間体の調製のための新規の立体選択的合成に使用することが出来るため、全てのラセミ化合物を、式Ｄの２（Ｓ）−カルボン酸エステルに直接的に変換することが極めて望ましい。これらのカルボン酸エステルはまた、上記カップリング反応における使用のために、当然に式Ｃの２（Ｓ）−カルボン酸アミドに変換されてもよい。
【００１９】
しかしながら、ラセミ分割の根本的な障害は、そのままである。多くて５０％の所望の立体異性体が得られる。２（Ｒ）−立体異性体は、ラセミ分割から生じる処理工程中の損失と共に処分しなければならない。これらの大量さが、ラセミ分割を全く不経済なものにしている。したがって、とりわけ、これら大量の廃棄処理量の発生を減らすか、又は防ぐより有効な方法が求められている。
【００２０】
ところで驚くべきことに、２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルの調製において、酵素加水分解により形成された２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸を単離し、分離工程に戻すならば、酵素ラセミ分割を使用して、大量の不用な生成物の発生を回避することが出来、さらに極少量の損失が起こるのみであることが見出された。全収率が高く、不可避な処理工程中の損失が起こるのみであるために、再生利用は全体として極めて経済的な方法を確実とする。再生利用はまた、全体として不用な生成物の形成を最小限に減らし、大量の合成生成物の費用のかかる廃棄を回避することが出来るため、顕著な経済的な利点も提供する。
【００２１】
本発明の目的は、酵素加水分解による、２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルの調製方法であって、以下の工程：
（ａ）エステラーゼの存在下に、水性アルカリ性媒体中で、ラセミ体の２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルを酵素加水分解する工程；
（ｂ）有機溶媒を用いた抽出により、２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルを単離する工程；
（ｃ）水性アルカリ性媒体から、２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸を単離する工程；
（ｄ）２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸をエステル化し、
（ｅ）続いてラセミ化し、２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルを形成する工程；そして
（ｆ）工程（ｅ）で得られたラセミ化合物を、必要ならば新たなラセミ体の２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルと共に、工程（ａ）に戻す工程、
を含む調製方法である。
【００２２】
２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルは、式Ｉ：
【００２３】
【化１０】
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは、塩素、臭素又はヨウ素であり、そしてＯＲ基は、カルボニル残基とエステル基を形成する）である。
【００２５】
ラセミ化合物は、式II：
【００２６】
【化１１】
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは、塩素、臭素又はヨウ素であり、そしてＯＲ基は、カルボニル残基とエステル基を形成する）である。
【００２８】
２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸は、式III：
【００２９】
【化１２】
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは、塩素、臭素又はヨウ素である）である。
【００３１】
Ｒ１は、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル、ペンチル並びにヘキシルである。Ｒ１が、ｉ−プロピルである場合が特に好ましい。
【００３２】
Ｚが、Ｃｌである場合が特に好ましい。
【００３３】
エステル基において、Ｒは、好ましくは１〜１８個、好ましくは１〜１２個、そして特に好ましくは１〜８個のＣ原子を有する有機基であり、必要ならば、群ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む。
【００３４】
Ｒは、好ましくは１〜１８個、特に好ましくは１〜１２個、そして特に好ましくは１〜６個のＣ原子を含む分岐状及び好ましくは直鎖状のアルキルであってよい。一部の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル及びオクタデシルである。特に好ましいものは、メチル及びエチルである。該アルキルは、例えばメトキシ又はエトキシのようなＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい。置換アルキルの例は、メトキシエチル及びエトキシエチルである。
【００３５】
Ｒは、３〜８個、好ましくは５又は６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであってよい。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。該シクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい。
【００３６】
Ｒは、非置換の又はＣ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されている、３〜８個、好ましくは５又は６個の環炭素原子を有するシクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであってよい。例は、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、メチルシクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチルである。
【００３７】
Ｒは、非置換の又はＣ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであってよい。例は、フェニル、ナフチル、メチルフェニル、エチルフェニル及びｉ−プロピルフェニルである。
【００３８】
Ｒは、非置換の又はＣ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであってよい。例は、ベンジル、メチルベンジル及びフェニルエチルである。
【００３９】
特に好ましい式Ｉ、II及びIIIの化合物は、Ｚが、塩素であり、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、特に好ましくはｉ−プロピルであるものである。式Ｉ及びIIの化合物において、Ｒは、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４０】
特に好ましい実施態様は、Ｚが、塩素であり、Ｒ１が、ｉ−プロピルである式Ｉ、II及びIIIの化合物、並びにＲが、メチル又はエチルである式Ｉ及びIIの化合物を含む。
【００４１】
特に好ましいものは、Ｚが、塩素であり、Ｒ１が、ｉ−プロピルであり、そしてＲが、メチル又はエチルである、式Ｉ及びIIの化合物である。
【００４２】
工程（ａ）
ラセミ体のカルボン酸エステルの酵素加水分解は、それ自身公知であり、当業者によく知られている。加水分解において、エステラーゼの立体特異的加水分解の特性を利用し、触媒的な変換により、特定のエナンチオマーのみ加水分解する。これらのエステラーゼは公知であり、市販されている。エステラーゼを、一般に触媒量、例えばカルボン酸に対して０．００１〜１０、好ましくは０．０１〜５重量％で使用する。反応は、水性媒体中で、一定のｐＨ値を維持することができるｐＨ緩衝剤の存在下に行われるのが好ましい。ｐＨ値をわずかにアルカリ性に、例えば７〜１０、好ましくは７．５〜９の範囲内に調整することが好都合である。水性媒体は、水と混和性の有機溶媒、特にメタノール、エタノール、ｎ−又はｉ−プロパノール及びブタノールのようなアルコールを含んでもよい。多くの緩衝剤が公知であるが、リン酸緩衝剤が特に適している。該工程を、わずかに高い反応温度、例えば室温〜６０℃で行ってよい。アルカリ金属及びアルカリ土類金属、特に水酸化ナトリウム又はカリウムの希釈された塩基を用いて加水分解を行うことが好都合である。水酸化物の消費量を、追跡することが出来、したがって反応の終点を測定することが出来る。水酸化物水溶液を、全体として、又は部分的に、例えば一滴ずつ、加えてもよい。
【００４３】
工程（ｂ）
式Ｉの加水分解されなかったカルボン酸エステルを単離するために、そのエステルを溶かすが、水と混和せず、したがって二相系の形成を介して容易に分離させうる不活性有機溶媒又は溶媒混合物を、反応混合物に加える。適切な溶媒は、炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン）、ハロゲン化炭化水素類（塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロエタン）、ケトン類（アセトン、メチルイソブチルケトン）及びエーテル類（ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｉ−プロピルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン）である。式Ｉの化合物を、通常の方法で、例えば有機相を洗浄及び乾燥し、使用した溶媒を蒸留し、そして必要ならば蒸留により得られた生成物を精製することにより、分離した有機相から単離することができる。式Ｉのカルボン酸エステルは、ほぼ理論収率で、９９％以上のエナンチオマー純度で得られる。
【００４４】
工程（ｃ）
２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸を、水性アルカリ性媒体から、それ自身公知の方法で、例えばその酸若しくは塩を適切な媒体中で沈殿させることにより、又は好ましくはそのカルボン酸の抽出により、単離されうる。このため、塩基性の反応残留物を、まず、例えば硫酸又は塩酸のような鉱酸で、酸性化する。次いでカルボン酸を溶かすが、水と混和せず、したがって二相系の形成により容易に分離されうる不活性有機溶媒又は溶媒混合物を加える。適切な溶媒は、極性有機溶媒、特にエーテルである。抽出後、有機相を洗浄し、乾燥することができる。次いで溶媒を、例えば蒸留により、必要ならば減圧下で、除去する。溶媒の除去後に残っている残留物を、さらに精製することなく、次の工程（ｄ）に使用することが出来る。２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸は、ほぼ理論収率で得られる。
【００４５】
工程（ｄ）
カルボン酸のエステル化方法は、一般的に公知である。例えば、エステル化を、塩酸又は硫酸のような鉱酸の存在下で、アルコールを用いて行ってもよく、水−結合剤の添加又は反応水の共沸除去が有利である。単独で、又は適したアルカリ金属アルコラートと共に使用しうる、ジアゾアルカン、ジアルキルスルファート又はアセタールのようなエステル化剤、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノホルムアミドジアルキルアセタールのような活性化アセタールを使用することがより好都合である。反応を、不活性溶媒の存在下にか、又はなしに実施してもよい。反応は、高温、例えば４０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃で行われる。
【００４６】
工程（ｃ）で得られたカルボン酸を、例えばハロゲン化アシル、特に塩化物及び臭化物を形成後、エステル化を誘導化してもよい。ハロゲン化試薬は、公知である。五塩化リン又は塩化チオニルのような無機ハロゲン化物が、頻繁に用いられる。ハロゲン化アシルを、溶媒の存在下にか、又はなしに、アルコールとの反応による、それ自身公知の方法で、エステル化してもよい。エステル化方法は、発熱性であり、反応の初めは反応を冷却することが、有利である。次いで、反応は、高温、例えば４０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃で行われる。
【００４７】
工程（ｅ）
工程（ｄ）で得られたカルボン酸エステルは、ラセミ化のために単離される必要はない。エステル化に続けて、同一の反応容器でラセミ化を行うことが有利である。ラセミ化方法は、それ自身公知の方法であり、例えば、高温に加熱すること及び／又は強塩基を添加することである。好ましいアルカリ金属アルコラート、特にナトリウム又はカリウムアルコラートが、塩基として用いられる。アルコラート用のアルコールを選択する場合、（Ｒ）−カルボン酸エステルのエステル基におけるアルコールに相当することが、確実にするためには好都合である。（Ｒ）−カルボン酸メチルエステルを調製した場合、ナトリウム又はカリウムメチラートを使用することが有利である。アルコラートは、触媒量〜等モル量、例えば（Ｒ）−カルボン酸エステルに対して０．０１〜１molで使用されうる。エステル化を、ハロゲン化アシルを経由してアルカリ金属アルコラートを用いて行う場合、ラセミ化を促すアルカリ金属アルコラートの量を、エステル化の間に既に加えてもよい。この場合、ラセミ化は、エステル化の間に既に起こり始めてもよい。反応温度は、例えば４０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃の範囲にわたってよい。特定の条件下で、完全なラセミ化が達成される。
【００４８】
ラセミ体のカルボン酸エステルの単離方法を、それ自身公知の方法で行うことが出来る。前述のような抽出方法を使用することが好都合である。カルボン酸エステルは、９７％以上の収率で得られ、工程（ｃ）の（Ｒ）−カルボン酸を、対応するラセミ体のカルボン酸エステルに定量的に変換する。ラセミ化及びエステル化は、同一の反応容器で連続的に行われるが、これがプロセス工学上の利点を提供する。
【００４９】
工程（ｆ）
溶媒の除去後に得られた残渣を、直ちに工程（ａ）における原料生成物として再利用することができる。本発明の工程を使用することで、所望の（Ｓ）−カルボン酸エステルを、高収率かつ高い化学的及び光学的純度で調製することが出来、そして分離工程で必然的に生じる、所望でない（Ｒ）−カルボン酸を、所望の（Ｓ）−カルボン酸に変換することが出来る。それによって、合成されたラセミ体の２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルの完全な利用が達成され、所望でない不用の合成生成物、（Ｒ）−２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸の処分を、完全に回避することが出来る。
【００５０】
以下の例は、本発明をさらに詳細に説明する。
【００５１】
Ａ）ラセミ体の２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルの合成
例Ａ１：下記（Ａ）の合成
【００５２】
【化１３】
ジイソプロピルアミン２７１．３ml及びtert-ブチルメチルエーテル１．６lの攪拌溶液を、−１０℃に冷却し、２．５M ｎ−ヘキシルリチウム溶液（ヘキサン中）７６８mlを１５分かけて加えた。溶液を−１０℃で５分間攪拌し、次いでイソ吉草酸メチル２１１．２mlを、一滴ずつ１０分かけて加えた。溶液を１５分間攪拌し、次いで１，２−ジメトキシエタン２６０ml中のカリウムtert-ブチラート１７９．６gを、−１０℃で１５分間かけて加えた。反応混合物を−５℃で１時間攪拌し、次いでtrans−１，３−ジクロロプロペン１９５．３gを一滴ずつ加えた。反応混合物を、−５℃でさらに３時間攪拌し、次いで１０N ＨＣｌ水溶液６００mlを、０℃で加えた。有機相を分離し、水相をtert-ブチルメチルエーテル（２×０．５l）で抽出した。有機相を、連続して１N ＨＣｌ（０．５l）、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発により濃縮した。蒸留により、表題化合物Ａを、残渣より無色の油状物として得た（２４９．１g、７９％）。
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δ) : 0.95 (m, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 5.80-6.0 (m, 2H) ppm.
【００５４】
Ｂ）（Ｓ）−２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルの調製
例Ｂ１：下記（Ｂ）の調製
【００５５】
【化１４】
Ａ ２２５gのイソプロパノール９４ml溶液を、リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）２．３５lに加えた。ブタ肝エステラーゼ（Technical Grade, Roche Diagnostics）９．４２ml（２０７００ U）の存在下に、１．０N ＮａＯＨ ６２３mlを消費するまで、混合物を、ｐＨ８．０、４０℃で攪拌した。反応混合物を、室温でtert-ブチルメチルエーテルと混合し、Hyflo（登録商標）を通してろ過した。有機相を分離し、水相をtert-ブチルメチルエーテル（２×１l）で抽出した。有機相を、連続して５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液、濃食塩水（１×１l）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ ３００gで乾燥させ、蒸発によって濃縮し、減圧下に乾燥させた。蒸留により、表題化合物Ｂを、残渣より９９％を超えるｅｅで、無色の油状物として得た（１０７．７g、４７％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 0.95 (m, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 5.80-6.0 (m, 2H) ppm.
【００５７】
Ｃ）（Ｒ）−２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸の単離
例Ｃ１：下記（Ｃ）の調製
【００５８】
【化１５】
例Ｂ１に記載したように得られ、かつ合わせたアルカリ性の水相を、４N ＨＣｌ（１l）を用いて、０℃で酸性化し、tert-ブチルメチルエーテル（３×０．７l）で抽出した。有機相を、水（０．５l）及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物（１２６g）は、表題化合物Ｃに対応し、これを例Ｄ１及びＤ２において原料生成物として使用した。
【００６０】
Ｄ）２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルへのラセミ化
【００６１】
例Ｄ１：Ａの調製、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールによるエステル化
Ｃ（粗製）１０６gを、攪拌しながら７０℃に加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１３６mlを、一滴ずつ３０分かけて、６５〜７０℃で加え、還流下でさらに２時間攪拌した。ナトリウムメチラート（５．４M メタノール溶液）５５．６mlを、還流温度で、一滴ずつ５分かけて加え、還流下でさらに２時間攪拌した。反応溶液を、室温まで冷却し、水１lに注ぎ、tert-ブチルメチルエーテル（２×０．５l）で抽出した。有機相を、水／ＮａＣｌ水溶液（９：１；１l）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。
残留物１１０．７g（９７％）は、化合物Ａに相当する。完全なラセミ化が、ガスクロマトグラフィー（Lipodex（登録商標）E, Macherey-Nagel）によって測定された。
【００６２】
例Ｄ２：塩化アシルを介したＡの調製
Ｃ（粗製）１０６gを、攪拌しながら６０℃に加熱した。塩化チオニル８７．３mlを、一滴ずつ３０分かけて、６０〜７０℃で加え（ガス放出）、さらに７０℃で６０分間攪拌した。塩化チオニル過剰分を、わずかな減圧下（３００〜３０mbar）に蒸留除去し、得られた残留物を、０℃に冷却した。次いでメタノール６０mlを、０〜８℃で、一滴ずつ１０分かけて加えた。ナトリウムメチラート（５．４M メタノール溶液）２２２mlを、８〜１２℃（発熱反応）で、一滴ずつ２０分かけて加えた。反応混合物を、還流まで加熱し、さらに７時間攪拌した。反応溶液を、室温まで冷却し、氷水（１l）に注ぎ、tert-ブチルメチルエーテル（２×０．５l）で抽出した。有機相を、水／ＮａＣｌ水溶液（９：１；１l）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。
残留物１１１．２g（９７％）は、表題化合物Ａに相当する。完全なラセミ化が、ガスクロマトグラフィー（Lipodex（登録商標）E, Macherey-Nagel）によって測定された。
【００６３】
Ｅ）化合物Ａの再利用
【００６４】
例Ｅ１：
例Ｄ１に従って調製した化合物Ａを、例Ｂ１に記載したように、新たな化合物Ａ１１５gと、ラセミ分割に付した。同様な分離結果が得られた。次いで、例Ｃ１及びＤ１に記載したような再利用を、続けることが出来る。
【００６５】
例Ｅ２：
例Ｄ２に従って調製した化合物Ａを、例Ｂ１に記載したように、新たな化合物Ａ１１４gと、ラセミ分割に付した。同様な分離結果が得られた。次いで、例Ｃ１及びＤ２に記載したような再利用を、続けることが出来る。
Claims (15)
- 酵素加水分解による２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルの調製方法であって、以下の工程：
（ａ）エステラーゼの存在下に、水性アルカリ性媒体中で、ラセミ体の２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルを酵素加水分解する工程；
（ｂ）有機溶媒を用いた抽出により、２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルを単離する工程；
（ｃ）水性アルカリ性媒体から、２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸を単離する工程；
（ｄ）２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸をエステル化し、
（ｅ）続いてラセミ化し、２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルを形成する工程；そして
（ｆ）工程（ｅ）で得られたラセミ化合物を、必要ならば新たなラセミ体の２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルと共に、工程（ａ）に戻す工程、
を含む調製方法。 - ２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルが、式Ｉ：
である具体的態様を含む、請求項１記載の方法。 - 工程（ａ）で使用されるラセミ化合物が、式II：
である具体的態様を含む、請求項１記載の方法。 - ２（Ｓ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸が、式III：
である具体的態様を含む、請求項１記載の方法。 - Ｚが、塩素である具体的態様を含む、請求項２〜４記載の方法。
- Ｒが、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルである具体的態様を含む、請求項２又は３記載の方法。
- アルキルが、メチル又はエチルである具体的態様を含む、請求項６記載の方法。
- Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｚが、塩素である具体的態様を含む、請求項２〜４記載の方法。
- Ｚが、塩素であり、Ｒ１が、ｉ−プロピルであり、そしてＲが、メチル又はエチルである具体的態様を含む、請求項２〜４記載の方法。
- 工程（ａ）における酵素加水分解が、希釈されたＫＯＨ又はＮａＯＨ水溶液を用いて行われる具体的態様を含む、請求項１記載の方法。
- 単離が、水と混和しない有機溶媒を用いた抽出により行われる具体的態様を含む、請求項１記載の方法。
- 反応混合物をあらかじめ酸性にして、２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸を、有機溶媒を用いた抽出により単離する具体的態様を含む、請求項１記載の方法。
- ２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸を、エステル化剤を用いエステル化するか、又はカルボン酸を、ハロゲン化アシルに変換した後エステル化するかのいずれかの具体的態様を含む、請求項１記載の方法。
- 工程（ｄ）の後の、エステル化に続くラセミ化を、２（Ｒ）−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルを単離せずに、同一の反応容器で行う具体的態様を含む、請求項１記載の方法。
- ラセミ化を、高温で、アルカリ金属アルコラートの存在下に行う具体的態様を含む、請求項１記載の方法。
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