DE102007049039A1

DE102007049039A1 - Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung

Info

Publication number: DE102007049039A1
Application number: DE102007049039A
Authority: DE
Inventors: Victor Dr. Meier; Florian Dr. Stolz; Tobias Dr. Wedel; Karl Dr. Reuter
Original assignee: Reuter Chemischer Apparatebau KG
Current assignee: Reuter Chemischer Apparatebau KG
Priority date: 2007-10-11
Filing date: 2007-10-11
Publication date: 2009-04-16
Also published as: WO2009049837A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8-Aryl-Octanoylderivaten, insbesondere chiralen 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylamiden, sowie neue Zwischenprodukte, die in dem Verfahren zur Herstellung der genannten Octanoylderivate eingesetzt werden, und deren Verwendung.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8-Aryl-Octanoylderivaten, insbesondere chiralen 8-Hydrazinn-8-Aryl-Octanoylderivaten, sowie neue Zwischenprodukte, die in dem Verfahren zur Herstellung der genannten Octanoylderivate eingesetzt werden und deren Verwendung.
Chirale 8-Aryl-Octanoylderivate der allgemeinen Formel (X)
insbesondere die Amide besitzen wertvolle, insbesondere pharmakologische Eigenschaften, wie der Reninhemmer mit der Bezeichnung "Aliskiren" (CAN: 173334-57-1) der Firma Novartis.
In den Dokumenten WO 02/02508 , WO 02/08172 und WO 01/09083 werden komplexe, mehrstufige Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel (X) über ein chirales phenylsubstituiertes Octensäurederivat, sog. "Synthon A-B", beschrieben, welches aus zwei chiralen Blöcken aufgebaut ist. Diese Blöcke sind zum einen ein chirales 3-Phenyl-2-isopropyl-propylhalogenid "Synthon A" (bekannt aus WO 02/02487 und WO 02/02500 ) und zum anderen eine chirale 5-Halogen-2-isopropyl-pent-4-ensäure "Synthon B" (beschrieben in WO 01/09079 und WO 02/092828 ). Das Synthon A-B, als freie Säure oder deren Derivat, z. B. als N,N-Dimethylamid, wird in mehreren Stufen zum chiralen 8-Aryl-Octanoylderivat der allgemeinen Formel (X) umgesetzt.
Die WO 2006/024501 beschreibt alternative mehrstufige Verfahren zur Herstellung von chiralen 8-Aryl-Octanoylamiden der Formel (X) ausgehend von 5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-pyrrolidon, das an N- und O-Position geschützt ist.
Die EP 0678503 offenbart die Herstellung von Verbindungen 8-Aryl-Octanoylamiden der Formel (X), z. B. Aliskiren, wobei insbesondere die Edukte ihrerseits über komplexe mehrstufige Verfahren erhalten werden.
Nachteilig an den bekannten Verfahren ist vor allem der hohe verfahrenstechnische Aufwand zur gezielten Konfigurierung stereochemischer Zentren, welche nur unter hohem technischen und Kostenaufwand durchführbar ist.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand somit in der Bereitstellung eines vereinfachten Herstellungsverfahrens für 8-Aryl-Octanoylderivate der allgemeinen Formel (X).
Die gestellte Aufgabe wird gelöst mit einem Verfahren zur Herstellung von 8-Aryl-Octanoylderivaten der allgemeinen Formel (X) oder deren Salzen
worin
R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxyaryl stehen;
und
X für Wasserstoff, Halogen, O^–, OR¹² steht, worin R¹² Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, oder M bedeutet, wobei M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht,
oder
für NR⁸R⁹ steht, worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, HO(O)C-Alkyl, NH₂C(O)-Alkyl, Alkyl-NHC(O)Alkyl, (Alkyl)N-Alkyl oder CH₂C(CH₃)₂CONH₂ stehen;
oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, wobei man mindestens einen der folgenden Verfahrensschritte durchführt

A) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und E für eine Gruppe der folgenden Formeln steht
worin in Formel a A für N steht, und B für NR⁴R⁵ steht, worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, stehen; oder R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem bilden; und in Formel b b1) die einfach punktierte Linie eine Einfachbindung darstellt; und A für NR³ steht, worin R³ für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht; und B für NR⁴ steht, worin R⁴ für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht; oder b2) die einfach punktierte Linie keine Bindung darstellt; und A für die Gruppe NR³-NR⁴R⁵ steht, worin R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, stehen oder R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem bilden; und B für eine Stickstoff-Funktionalität, wie Azid, NR⁶R⁷ oder NH-NR⁶R⁷, steht, worin R⁶ und R⁷ unabhängig Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeuten oder R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem, wie Phthalimid, bilden, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon oder deren delactonisierter Derivate in einem oder mehreren Schritten mit einem geeigneten Reduktionsmittel unter Entfernung der Stickstoff-Funktionalität in C8-Position und unter Bildung einer Amingruppe in C5-Position direkt zu einer Verbindung der Formel (X) oder zu einer Verbindung der Formel (IX)
B) Öffnung des Lactonrings bei einer Verbindung der Formel (IV) oder (IX),
C) ggfs. Überführung einer Verbindung der Formel (X) oder eines delactonisierten Derivats einer Verbindung der Formel (IV) in ein weiteres geeignetes Derivat, bevorzugt für eine der oben angegebenen Bedeutungen von X.

Die Reihenfolge der Verfahrensschritte A), B) und C) kann je nach den Verfahrensbedingungen gewählt werden, wobei Schritt C) vorzugsweise optional ist und im Anschluß an Schritt A) und/oder Schritt B) durchgeführt wird.
In einer bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der Formel (IV) zunächst gemäß Verfahrensschritt A) reduktiv zu einer Verbindung der Formel (IX) umgesetzt und anschließend einer Lactonringöffnung gemäß Verfahrensschritt B) unterworfen, wobei nachfolgend optional gemäß Verfahrensschritt C) derivatisiert wird.
In einer weiteren bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der Formel (IV) zunächst gemäß Verfahrensschritt B) einer Lactonringöffnung unterworfen, wobei nachfolgend optional gemäß Verfahrensschritt C) derivatisiert wird, und die erhaltenen delactonisierten Derivate anschließend gemäß Verfahrensschritt A) reduktiv zu einer Verbindung der Formel (X) umgesetzt, wobei nachfolgend optional gemäß Verfahrensschritt C) derivatisiert wird.
Der Reduktionsschritt A) kann in einem oder mehreren Schritten durch dem Fachmann an sich bekannte Methoden erfolgen, wie sie beispielsweise in J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1992 oder W. Carruthers, Some modern methods of organic synthesis, Cambridge University Press, 3rd edition, 1986 und den darin angegebenen weiteren Literaturstellen beschrieben sind. Ziel des Reduktionsschritts A) ist die Entfernung der Stickstoff-Funktion an C8-Position in der Gruppe E der Verbindung der Formel (IV) unter gleichzeitiger oder nachfolgender Bildung einer Aminfunktion in C5-Position.
Der Reduktionsschritt A) kann mit Wasserstoff bevorzugt in Gegenwart eines üblichen homogenen (z. B. Wilkinson-Katalysator) oder heterogenen Katalysators durchgeführt werden. Bevorzugt werden Metallkatalysatoren wie Pt oder Pd oder Raney-Ni, Ru, Rh oder Ir gegebenenfalls an einem Träger oder komplexiert mit einem N,O,P-haltigen Liganden eingesetzt. Die Reaktion kann unter Normal-Druck oder Überdruck bis zu 100 bar, bevorzugt bis zu 50 bar, bei Temperaturen von –20 bis 150°C, vorzugsweise 10°C bis 150°C, durchgeführt werden. Vorteilhaft wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel können polare protische oder aprotische Lösungsmittel sowie apolare Lösungsmittel wie Alkohole oder AcOH, THF, DMF, Methylenchlorid, Ether oder aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Toluol, Hexan oder Heptan usw. angewendet werden.
Der Reduktionsschritt kann auch in mehreren Schritten erfolgen, so dass beispielsweise zunächst die Sauerstoffunktion A in C8-Position reduktiv entfernt und anschließend die Stickstoffunktion B in C5-Position in eine Aminogruppe umgewandelt wird. Ein umgekehrter Reaktionsablauf ist ebenfalls möglich.
Für die Spaltung der N-N-Bindung können insbesondere auch, nach an sich bekannter Methoden (s. Newbold, B.T. in Patai The Chemistry of the Hydrazo, Azo and Azoxy Groups, pt. 1, Wiley: NY, 1975, 2–629.), Na₂S₂O₄, Zn/HCl oder BH₃ und andere Boranderivate als Reduktionsmittel eingesetzt werden.
Insbesondere im Falle mehrerer Reduktionsschritte können die jeweiligen Schritte mit unterschiedlichen Reduktionsmitteln und in mehreren Schritten durchgeführt werden.
Als weitere mögliche Reduktionsmittel können Metallhydride, bevorzugt LiAlH₄, Redal, NaBH₄ oder DIBAH usw., oder Metalle wie Alkalimetalle, Erdalkalimetalle oder Al, Fe, Zn usw. vorteilhaft jeweils wie üblich in protischen oder aprotischen Lösungsmitteln wie z. B. Alkoholen, flüssigem Ammoniak, niederen Carbonsäuren wie AcOH usw. verwendet werden. Auch die als Birch-Reduktion bekannten Bedingungen mit diversen Metallen in flüssigem Ammoniak oder Aminen können verwendet werden (siehe z. B. W. Carruthers, Some modern methods of organic synthesis, Cambridge University Press, 3rd edition, 1986, Seiten 440–450).
In den Fällen a) und b1), in welchen die Gruppe E einen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, erfolgt im Reduktionsschritt A) eine Ringöffnung, bevorzugt selektiv an der C8-A-Bindung, ggfs. unter Bruch der Bindung A-B. Je nach den gewählten Bedingungen ist auch ein umgekehrter Reaktionsablauf möglich, wobei zunächst die A-B Bindung gespalten und danach die A-Funktion in der Position C8 reduktiv entfernt wird.
In Abhängigkeit von der gewählten Reaktionsroute wird entweder A oder B an C5-Position erhalten und in eine Aminofunktion umgewandelt.
Wie oben beschrieben erfolgt die Reihenfolge der Reduktion (Spaltung der A-B Bindung und reduktive Entfernung der A-Funktion in der C8-Position sowie die Bildung der Aminofunktion in der C5-Position) abhängig von den verwendeten Reduktionsmitteln und gewählten Bedingungen. Wird z. B. der Reduktionsschritt mit Wasserstoff ausgeführt wird bevorzugt die A-B Bindung zunächst gespalten unter gleichzeitiger oder nachfolgender Bildung der Aminofunktion in der Position C5 und anschließender reduktiver Entfernung der A-Funktion aus der Position C8.
Die Lactonöffnung gemäß Schritt B) erfolgt ebenfalls auf an sich bekannte Weise in einem oder mehreren Schritten durch Umsetzung z. B. mit Wasser, einem Alkohol oder Aminen in die entsprechende Carbonsäure, Ester oder Amid (siehe z. B. H.P. Latscha, H.A. Klein "Organische Chemie", 4. Auflage, Springer-Verlag, Berlin, 1997 oder EP 0678 503 ). Wenn beispielsweise das Lacton mit Wasser in die entsprechende Carbonsäure überführt wird, kann die erhaltene Säure direkt oder über eine aktivierte Form wie z. B. das Säurechlorid usw., in das entsprechende Amid-Derivat umgewandelt werden.
Die Lactonöffnung kann sowohl während des Reduktionsschritts A) als auch nach der Reduktion erfolgen. Wird z. B. als Lösungsmittel Alkohol für den Reduktionsschritt verwendet, erfolgt die Öffnung des Lactons unter gleichzeitiger Bildung eines entsprechenden Esters.
Wie oben erwähnt, kann die Reihenfolge der Schritte A), B) und C) geändert werden. Es kann somit vor dem Reduktionsschritt A) das Lacton zunächst mit Wasser und/oder Alkohol oder direkt mit einem Amin unter gleichzeitiger Bildung der Carbonsäure, des Esters oder des Amids geöffnet werden (Schritt B und ggfs. C) gefolgt durch einen Reduktionsschritt A) an einem entsprechenden delactonisierten Derivat der Carbonsäure. So kann z. B. das Lacton zunächst mit einem Amin in ein Amid überführt werden, unter Bedingungen, wie z. B. in der EP 0678 503 beschrieben, und der Reduktionsschritt A) wie z. B. kat. Hydrierung in Gegenwart eines heterogenen Katalysators bevorzugt Pt, Pd oder Raney-Ni in protischen Lösungsmitteln wie Alkohol unter den oben angegebenen Bedingungen durchgeführt werden. Besonders bevorzugt ist auch die Spaltung der C8-Stickstoff-Bindung unter Birch-Bedingungen, z. B. Lithium in Ammoniak, wie sie z. B. auch in der WO 2006/131304 beschrieben werden.
Bevorzugt kann die Lactonöffnung gleichzeitig mit dem Reduktionsschritt A) erfolgen.
Die ggfs. zusätzliche Derivatisierung, z. B. des delactonisierten Derivats, gemäß Verfahrensschritt C) erfolgt wiederum nach für den Fachmann an sich bekannten Methoden (siehe z. B. EP 0 678 503 und darin angegebene Literaturstellen).
Beispielsweise kann aus einem Carbonsäureester durch Umsetzung mit Aminen in Gegenwart von Trialkylaluminium oder Dialkylaluminiumhalogenid oder einer Lewis Säure oder Base das Carbonsäureamid erhalten werden (siehe z. B. S. Weinreb, Org. Synthesis, VI, S. 49, 1988).
Das Säurehalogenid wird auf bekannte Weise durch Umsetzung der freien Säure oder des Säuresalzes mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, gewünschtenfalls lösungsmittelfrei oder in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Hexan ggfs. in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Zinkchlorid oder Dimethylformamid bei Temperaturen bevorzugt zwischen 20 und 120°C erhalten (siehe z. B. EP 0 258 183 ).
Ein Carbonsäureester oder ein Carbonsäureamid kann beispielsweise durch alkalische Verseifung in die freie Säure überführt werden.
Unter Derivatisierung C) wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch die Überführung einer erhaltenen Verbindung mit mindestens einer salzbildenden Gruppe in ihr Salz, die Überführung eines Salzes in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz verstanden, wie dies z. B. in der EP 0 678 503 und EP 0 258 183 beschrieben ist.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (IV) können erfindungsgemäß entsprechend den nachfolgenden Synthesewegen erhalten werden, wobei die einzelnen Umsetzungsschritte auf dem Fachmann an sich bekannte Weise erfolgen. Dabei können verschiedene Reaktionsfolgen durchgeführt werden. Über die Wahl der Reste R³, R⁴ und R⁵, sowie die Stereochemie an der C8-Position kann die Diastereomerenselektivität der Zyklisierungen gesteuert werden. Dabei kann, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) je nach Reaktionsführung und nach Art der Reste R³, R⁴, R⁵ und X zunächst ein Lacton der allgemeinen Formel (III) oder ein Stickstoffheterocyclus (Verbindungen Va, Vb) gebildet werden. Die entsprechenden Verbindungen Va und Vb können nur gebildet werden, wenn das cyclusbildende Stickstoffatom ein freies Proton aufweist, d. h. R³ für Wasserstoff steht und/oder R⁴ bzw. R⁵ für Wasserstoff stehen.
Eine bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahren, wie in Schema 2 angegeben, geht von Verbindungen der Formel (IVa) oder (IVb) aus
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
A und B die oben unter a) und b1) angegebene Bedeutung haben,
oder deren Stereoisomere oder Gemische davon,
die erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ und X die oben angegebene Bedeutung haben, wobei R³, R⁴ und R⁵ bevorzugt nicht für Wasserstoff stehen,
oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon
mit einem Halogenierungsmittel, wie z. B. Chlor, Brom, NCS, NBS, Iod, I-Cl, I-Br, I-OAc oder Bispyridin-Iodonium-tetrafluorborat, einem Oxidationsmittel wie Osmiumtetroxid, Wasserstoffperoxid oder meta-Chlorperbenzoesäure, ggfs. unter Zugabe von chiralen Auxiliaren, oder einer Quecksilberverbindung, wie Hg(OAc)₂ oder Hg(O₂CCF₃)₂, oder einer Selenverbindung, wie PhSeCl oder ArSeOTf, und ggfs. nachfolgende Behandlung mit einer Base, wie LiOH in Wasser, sowie ggfs. Einführung einer Schutzgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat, unter Lactonisierung zu einer Verbindung der Formel (III)
worin
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Brom, Chlor, Iod, OH oder OR¹⁸ steht, worin OR¹⁸ für eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon,
und
anschließende Überführung der Verbindung der Formel (III) durch intramolekulare Cyclisierung in die Zielverbindung der Formel (IVa) und/oder (IVb).
Die Cyclisierung zum Halo-Lacton (Verbindung III, mit Y = Br, Cl; I) erfolgt dabei nach an sich bekannten Methoden, wie beispielsweise in der EP 0 258 183 beschrieben, z. B. mit N-Bromsuccinimid (NBS), NIS, NCS, Brom, Iod, I-Cl, I-Br, I-OAc oder Bispyridin-Iodonium-tetrafluorborat zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Wasser oder Mischungen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen –80 und 50°C, bevorzugt zwischen 0 und 30°C.
Optional kann die Halogenverbindung im Anschluss nach an sich bekannten Methoden, z. B.: mit einer Base wie z. B.: LiOH in Wasser, wie beispielsweise in US 6,730,798 B2 beschrieben, unter Inversion der Konfiguration am C5-Atom, in die entsprechende Hydroxyverbindung (Verbindung III mit Y = OH) überführt werden. Diese kann anschließend, ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, in eine Abgangsgruppe, wie z. B.: Mesylat oder Tosylat überführt werden. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) (mit Y = OR¹⁸) können dann analog zu den Halogenverbindungen der allgemeinen Formel (III) (mit Y = Br, I, Cl) für die Folgereaktionen verwendet werden.
Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel (II) auch durch Epoxidierung, nach an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III (mit Y = OH) umgesetzt werden. Als Epoxidierungsmittel dienen z. B. Persäure, Peroxid, ggfs. in Gegenwart eines üblichen Katalysators, bspw. auf Basis von Übergangsmetallen, wie z. B. Ti-Alkoxide, V, Mo, W, deren Salze oder Komplexe mit anorganischen oder organischen Liganden, z. B. unter Bedingungen beschrieben als "Sharpless Epoxidation" (siehe W. Carruthers, Some modern methods of organic synthesis, Cambridge University Press, 3rd edition, 1986, Seiten 374–377). Bevorzugt wird die Epoxidierung enantioselektiv durchgeführt. Hierzu wird z. B. in an sich bekannter Weise (Shi et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 199, 11224–11235) Fructosederivate als chirales Auxiliare engesetzt. Alternativ kommt die chirale Dihydroxylierung zum Einsatz. Dabei wird in an sich bekannter Weise (Sharpless et al. Chem. Rev. 1994, 94, 2483–2547) AD-mix-α oder AD-mix-β als chirales Auxiliar eingesetzt.
Vor der Bildung des zweiten Cyclus unter Erhalt von Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) und/oder (IVb) werden ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin R³, R⁴, R⁵ alle ≠ H, zunächst eine oder mehrere der Stickstoffschutzgruppen entfernt. Bei Verbindungen der allgemeinen Formel (III), mit R³, R⁴ und/oder R⁵ = H können optional weitere Schutzgruppen entfernt werden. Hierzu werden jeweils die an sich bekannten Methoden zur Abspaltung von Stickstoff-Schutzgruppen verwendet, wie sie z. B.: in Standardwerken, wie J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York 1973, in Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in "The Peptides"; Band 3 (Herausg. E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981, sowie in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, beschrieben werden. Bevorzugt wird z. B. eine CBZ-Schutzgruppe (Benzylcarbamat) mittels katalytischer Hydrierung entfernt.
Die intramolekulare Cyclisierung sowie die Bildung der Produkte IVa und IVb kann gewünschtenfalls in polaren protischen oder aprotischen sowie apolaren Lösungsmitteln durchgeführt werden. Bevorzugt werden Lösungsmittel wie Acetonitril, DMF, Wasser, N-Methylpyrrolidon (NMP) usw., insbesondere DMF, NMP, Acetonitril oder Toluol, verwendet, die für eine SN₂-Substitution üblicherweise verwendet werden. Die Reaktion kann außerdem mit Basen wie z. B. Alkalimetallhydroxiden, Alkoholaten oder Metallhydriden oder auch Aminbasen wie Alkylaminen, wie z. B. organische Trialkylamine, bevorzugt Triethylamin katalysiert werden. Auch Säuren, besonders Lewis-Säuren können verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt zwischen –20°C und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels.
In einer weiteren bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahren, wie in Schema 2 angegeben, werden die Verbindungen der Formel (IVa) oder (IVb) erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), wobei mindestens einer der Reste R³, R⁴ und R⁵ für Wasserstoff steht, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlor, Brom, NCS, NBS, Brom, Iod, I-Cl, I-Br, I-OAc oder Bispyridin-Iodonium-tetrafluorborat, einem Oxidationsmittel wie Osmiumtetroxid, Wasserstoffperoxid oder meta-Chlorperbenzoesäure, ggfs. unter Zugabe von chiralen Auxiliaren, oder einer Quecksilberverbindung, wie Hg(OAc)₂ oder Hg(O₂CCF₃)₂, oder einer Selenverbindung, wie PhSeCl oder ArSeOTf zu einer Verbindung der Formel
worin
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für Brom, Chlor, Iod, OH oder OR¹⁸ steht, worin OR¹⁸ für eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
anschließende Überführung der erhaltenen Verbindung der Formel (Va) oder (Vb) durch Lactonisierung in die Zielverbindung der Formel (IVa) und/oder (IVb). Das Lacton der allgemeinen Formel (IVa) bzw. (IVb) wird je nach Definition der Reste X und Y unter saurer oder basischer Aktivierung gebildet; nach an sich bekannten Methoden (siehe z. B.: Acct. Chem. Res 14, 95 (1981); J. Org Chem. 55, 5867 (1990)).
Für die saure Aktivierung werden Lewissäuren oder Brönstedt-Säuren, bevorzugt Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure zweckmäßig in polaren protischen oder aprotischen Lösungsmitteln verwendet. Die Reaktion kann außerdem mit Basen wie z. B. Alkalimetallhydroxiden, Alkalimetallcarbonaten, Alkoholaten oder Metallhydriden oder Aminbasen wie Alkylaminen, bevorzugt Triethylamin, katalysiert werden. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt zwischen –20°C und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels. Bevorzugt werden Lösungsmittel wie Acetonitril, DMF, Wasser, N-Methylpyrrolidon (NMP), usw. verwendet, die für eine SN₂-Substitution üblicherweise verwendet werden.
In einer weiteren bevorzugten Verfahrensvariante werden beide Cyclen ohne Isolierung der Monocyclen gebildet. Dazu werden Verbindungen der Formel (II) bevorzugt mit Reagenzien umgesetzt, die direkt zu zweifach cyclisierten Verbindungen der allgemeinen Formeln (IVa) und (IVb) führen, z. B. hypervalente Iodverbindungen, wie PhI(OAc)₂, PhI(O₂CCF₃)₂, oder (Hydroxy-(tosyloxy)-iod)-benzol (Kosers Reagenz; siehe dazu Koser, G.F., Aldrichimica Acta, Vol. 34, No.3 (2001), S.91; Moriarty et al., Synlett 1990, 365; sowie Zhdankin, V.V. et al., Chem. Rev. 2002, 102, 2523–84).
In einer weiteren bevorzugten Verfahrensvariante geht das Verfahren von Verbindungen der Formel (IVc)
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
A und B die oben unter b2) angegebene Bedeutung haben,
oder deren Stereoisomere oder Gemische davon,
aus, die erhalten werden aus einer Verbindung der Formel (III)
worin
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für Brom, Chlor, Iod, OH oder OR¹⁸ steht, worin OR¹⁸ für eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon,
durch Umsetzung mit einem Stickstoff-Nukleophil in die Zielverbindung (IVc). In diesem Falle erfolgt eine nucleophile Substitution der Abgangsgruppe Y durch die Stickstoffnucleophile, wie z. B. Azid, Aminen, Ammoniak, Cyanamiden, etc. Hierzu werden die Verbindungen der Formel (III) mit einem stickstoffhaltigen Reagenz, wie Ammoniak, Cyanamiden, Aziden oder Aminen, unter an sich bekannten Bedingungen, die zur SN₂-Substitution angewendet werden, so z. B. DMF, Acetonitril oder NMP als Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie z. B. Alkalimetallhydroxide, Alkoxide oder org. Aminbasen, zur Verbindung der Formel (IVc) umgesetzt.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der Formel (II) können erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
worin R¹, R² und X die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem substituierten Hydrazinderivat, zweckmäßig der allgemeinen Formel H₂N-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin R¹, R², R⁴, R⁵ und X die oben angegebene Bedeutung haben, und weitere Umsetzung in einem oder mehreren Schritten mit einem geeigneten Reduktionsmittel zur Zielverbindung der Formel (II).
So können direkt derivatisierte Hydrazone der allgemeinen Formel (I) mit entsprechenden Substituenten R4 und R5 erhalten werden. Dazu wird z. B. nach einer an sich bekannten Methode (siehe B.Bildstein et al., Synthesis, 1994, 158–160) aus Dimethylhydrazin und Trimethylaluminium ein N-Dimethylaluminium-N'N'-Dimethylhydrazid-Reagenz gebildet, welches mit dem Arylketon (VII) zum Hydrazon der Formel (I) umgesetzt werden kann.
Vorteilhaft kann man die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit Hydrazin der Formel H₂N-NH₂ zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ia)
worin R¹, R² und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzen, unter nachfolgender Einführung mindestens einer Stickstoff-Schutzgruppe, wie CBZ oder BOC, und weiterer Umsetzung in einem oder mehreren Schritten mit einem geeigneten Reduktionsmittel, ggfs. unter Einführung weiterer Stickstoff-Schutzgruppen zur Zielverbindung der Formel (II).
Die Umsetzung mit Hydrazin zum Hydrazon (Ia) erfolgt auf an sich bekannte Weise. Dabei können wasserentziehende Mittel, wie Molsieb, Wasserabscheider, Orthoester, etc. eingesetzt werden. Die Reaktion kann unter Aktivierung mit Lewissäure, wie z. B. Titanisopropoxid, oder unter saurer Katalyse, z. B. Essigsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt werden. Bevorzugt wird wasserfreies Hydrazin verwendet. Die Reaktion wird in den üblichen protischen oder aprotischen Lösungsmitteln, bevorzugt Tetrahydrofuran oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlorethan, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt.
Je nach gewünschtem Substitutionsmuster wird das Hydrazon (Ia) dann einfach oder mehrfach substituiert, wie in Schema 1 beispielhaft dargestellt. Mehrfachsubstitutionen können in einer Stufe oder in zwei aufeinanderfolgenden Syntheseschritten eingeführt werden. Hierzu können die an sich bekannten Methoden der Schätzung von Stickstofffunktionen verwendet werden, wie z. B. in Standardwerken, wie J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York 1973, in Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in "The Peptides"; Band 3 (Herausg. E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981, sowie in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, beschrieben. Besonders bevorzugte Substituenten sind Carbamate, wie z. B.: CBZ, BOC (tert.-Butyl-Carbamat). Für die zweite Derivatisierung am selben Stickstoffatom wird bevorzugt zur Beschleunigung der Reaktion ein Aktivierungsreagenz, z. B.: Dimethylaminopyridin zugegeben.
Die Hydrazine der allgemeinen Formel (II) werden durch Reduktion in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Hydrazonen der allgemeinen Formel (I) hergestellt. Dabei kann die Bildung des neuen Stereozentrums in Position C-8 je nach Reduktionsbedingungen diastereoselektiv erfolgen.
Als Reduktionsmittel dienen hierbei z. B. komplexe Metallhydride, wie LiAlH₄ im Neutralen, Metallborhydride, bevorzugt NaBH₄, BH₃·NMe₃, NaBH₃(OAc), NaBH(OAc)₃ oder NaBH₃CN, wie auch Siliziumhydride wie z. B. Et₃SiH jeweils unter Aktivierung durch Lewis-Säuren oder Brönstedt-Säuren, z. B.: Trifluoressigsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, etc. Des weiteren können Metallamalgame, wie Na(Hg), Zn(Hg) oder Al(Hg), oder Metallsalze, wie z. B. SnCl₂ verwendet werden. Alternativ kann Wasserstoff unter homogener oder heterogener Katalyse mit geeigneten desaktivierten Katalysatoren, sowie die unter dem Namen „Birch-Reduktion" bekannten Bedingungen, wie z. B.: Natrium, Lithium in Ammoniak, verwendet werden (s. z. B. R.Calabretta et al. Synthesis 1991, 536–539).
Dabei werden jeweils die üblichen protischen oder aprotischen Lösungsmitteln, bei Temperaturen von –78°C bis zur Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels verwendet.
Besonders bevorzugt ist hierbei die Verwendung von Metallborhydriden unter Säureaktivierung.
Anschließend kann das erhaltene Hydrazin (II) je nach gewünschtem Schutzgruppenmuster weiter derivatisiert werden. Dazu können die bereits oben beschriebenen Methoden zur Schätzung von Aminfunktionen verwendet werden.
Alternativ ist es auch möglich, ungeschützte Hydrazone (Ia) zu reduzieren und anschließend nach den oben beschriebenen Methoden die Stickstoff-Atome zu derivatisieren.
Mit den beispielhaft in Schema 1 beschriebenen Wegen lässt sich so das gewünschte Substitutionsmuster an den Stickstoffatomen darstellen. Dabei beeinflusst die Wahl der Reste R³, R⁴ und R⁵ sowie die Stereochemie an der C8-Position die Diastereomerenselektivität der nachfolgenden Reaktionen. Damit können die neu zu generierenden Stereozentren in C4 und C5-Position mit hoher Diastereoselektivität eingeführt werden.
Die 8-Hydrazinn-8-Aryl-Octanoylderivate der allgemeinen Formel (II) können zur Herstellung von Reninhemmern der allgemeinen Formel (X) verwendet werden. (siehe Schema 2).
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der Formel (VII) können nach WO 2007/048620 erhalten werden durch Kupplung einer Verbindung der Formel (1)
worin R¹ und R² die für die Verbindung der Formel (VII) angegebene Bedeutung haben und R²⁰ beispielsweise für Alkalimetall oder Metallhalogenid steht, worin das Metall für Mg, Al, B, Mn, Cu, Cd, Zn und Sn stehen kann,
an eine chirale Verbindung der Formel (2)
worin
W für z. B. für Wasserstoff oder Halogen steht, wobei die Gruppe C(O)W und C(O)OR²¹ jeweils auch durch Nitril ersetzt sein kann, und
R²¹ für verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl steht, wobei die Gruppe OR²¹ auch für Halogen stehen kann,
ggfs. unter nachfolgender Derivatisierung, d. h. einer nachgeordneten Manipulation der funktionellen Gruppe in Abhängigkeit der Bedeutung des Restes X der Verbindung der Formel (VII). Die Reaktion kann auch mit anderen als den angegebenen Isomeren der jeweiligen Verbindungen oder deren Mischungen durchgeführt werden, was zu entsprechenden Isomeren und/oder Mischungen der Verbindung der Formel (VII) führt.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen –78°C und Rückflusstemperatur des Lösungsmittels liegen, bevorzugt ist THF bei 0°C oder RT.
Überraschend wurde nun gefunden, daß die Kupplung vorteilhaft in Gegenwart eines Metallkatalysators aus der Gruppe Fe(III), z. B.: Fe(acac)₃, Ni(0), Pd(0) und V(III), z. B. VCl₃ (siehe dazu auch, R. Karl Dieter, Tetrahedron 55 (1999) 4177–4236; B. Scheiper et al, J. Org. Chem. 2004, 69, 3943–3949) durchgeführt werden kann.
Die zur Kupplung benötigte chirale Verbindung 2, vorzugsweise die Disäure mit W = OH; R²¹ = H, wird bevorzugt als (S,S)-Verbindung eingesetzt. Zur Isolierung des gewünschten Stereoisomers aus der Diastereomeren Mischung wird nach der WO 2007/048620 zweckmäßig ein zweistufiger Prozess verwendet. In der ersten Stufe wird per kinetisch kontrollierter Kristallisation aus organischen Lösungsmitteln die meso- von der racemischen Verbindung getrennt. Die kinetische Kristallisation kann jedoch insbesondere beim "Upscalen" des Prozesses zu Problemen führen.
Überraschend wurde nun gefunden, daß es bei der vorgenannten meso/rac-Trennung vorteilhaft ist die kinetische Kristallisation zu stabilisieren, bevorzugt durch Addition von Keimbildungsinhibitoren, wie z. B. Tensiden, oder durch Emulsionskristallisation (s. dazu auch: US6428583 ) und/oder die Trennung unter thermodynamischer Kontrolle durchzuführen. Dazu werden bevorzugt die organischen Salze, z. B. der Disäure (Verbindung 2, mit W = OH; R²¹ = H) getrennt. Insbesondere geeignet für diese Salzbildung sind organische Basen wie Diamine, z. B. Piperazin, 1-Benzhydrylpiperazin oder Homopiperazin, sowie Alkylamine, z. B. tert-Butylamin, tert-Octylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, sowie Arylamine oder Arylalkylamine, wie z. B. Benzylamin, Dibenzylamin, 4-Methylbenzylamin, 3-Picolylamin, 2-Phenylethylamin, 2-Amino-4,6- dimethylpyrimidin, sowie cyclische Amine, wie z. B. 2,6-Dimethylpiperidin oder 1-Benzyl-4-piperidon. Besonders bevorzugt ist Piperazin.
Dabei werden ausgehend von ca. 50:50 Mischungen der meso/rac Disäure bevorzugt 1–2 Äquivalente (bzgl. meso-Verbindung) des Amins, bevorzugt Piperazin, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Ethanol oder Isopropylacetat, zugegeben. Das als Feststoff erhaltene Salz ist stark mit der meso-Verbindung angereichert, die Mutterlauge enthält überwiegend die racemische Verbindung. Die vorangereicherten meso- bzw. racemischen-Verbindungen können jeweils, gegebenenfalls nach Salzspaltung und Entfernung des Amins mit den üblichen Methoden wie z. B. Extraktion mit organischen Lösungsmitteln aus einer sauren wässrigen Lösung, durch einfache Umkristallisierung aus, bzw. „Slurry-Wäsche" in organischen Lösungsmitteln weiter angereichert werden. Die jeweils erhaltenen Mutterlaugen können in den Prozess zurückgeführt werden, so dass die Gesamtausbeute nahezu quantitativ ist.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Ausdruck "Halogen" auf Fluor, Chlor, Brom, Jod, bevorzugt Chlor und Brom.
"Alkyl" bezieht sich, sofern nicht anders angegeben, auf geradkettige oder verzweigte oder cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffe oder deren Kombinationen mit vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 10, besonders bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Alkylgruppen (vorausgesetzt, die bezeichnete Länge umfasst das spezielle Beispiel) sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl, oder Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl oder 1,3-Cyclobutadienyl.
"Alkoxy" bezieht sich auf über Sauerstoff gebundenes geradkettiges oder verzweigtes gesättigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 10, besonders bevorzugt 1 bis 5, ganz besonders bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Alkoxygruppen (vorausgesetzt, die bezeichnete Länge umfasst das spezielle Beispiel) sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und tert.-Butoxy.
Die Alkyl- und Alkoxygruppen können substituiert sein durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C₁-C₆-Alkoxy, Nitro, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, Di-C₁-C₆-Alkylamino, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Halogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Halogenethyl, Dihalogenethyl, Trihalogenethyl, Tetrahalogenethyl, Pentahalogenethyl.
Der Ausdruck „Aryl" bedeutet einen cyclischen oder polycyclischen Ring, bestehend aus vorzugsweise 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert sein kann oder substituiert ist durch eine oder mehrere Substituentengruppen, die oben für die Alkyl- und Alkoxygruppen angegeben sind. Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2- oder 3- oder 4-Methoxyphenyl, Naphthyl, 4-Thionaphthyl, Tetralinyl, Anthracinyl, Phenanthrenyl, Benzonaphthenyl, Fluorenyl, 2-Acetamidofluoren-9-yl und 4'-Brombiphenyl.
Der Ausdruck „heterocyclisch" bedeutet ein mono- oder bicyclisches, heterocyclisches Ringsystem. Monocyclische heterocyclische Ringe bestehen aus etwa 3 bis 7 Ringatomen mit 1 bis 5 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S und vorzugsweise 3 bis 7 Atomen im Ring. Bicyclische Heterocyclen bestehen aus etwa 5 bis 17 Ringatomen, bevorzugt 5 bis 12 Ringatome. Beispiele für heterocyclische Ringsysteme sind Phthalimido, Morpholino, 1,3,5-Dioxacinyl, 2,3-Diphenylmaleoyl, und dergleichen.
Der Ausdruck "Salze" bezieht sich bevorzugt auf Säureadditionssalze, Salze mit Basen und Metallsalze, insbesondere Alkalimetallsalze.
Salze, Hydrate und Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls mit eingeschlossen. Im erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen ggfs. als Salz, Hydrat oder Solvat eingesetzt oder erhalten werden.
Der Ausdruck "delactonisiertes Derivat" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein von einem Lacton unter Öffnung des Lactonrings abgeleitetes Derivat, wie z. B. die freie Carbonsäure oder entsprechende Carbonsäurehalogenide, Carbonsäureamide, Carbonsäureester, etc.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (II), (III), (IV), (V) und (VI) sowie die Verbindungen der Formel (I), (VII), (IX) und (X) besitzen chirale Zentren und können in jeder stereoisomeren Form vorliegen. Dies beinhaltet auch E/Z-Isomere bei Verbindungen der Formel (I). Die vorliegende Erfindung umfasst jegliche stereoisomere Formen oder deren Mischungen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zielverbindung, wobei es bekannt ist, wie die optisch aktiven Formen (beispielsweise durch Auftrennung der racemischen Form durch Rekristallisationsverfahren, durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale bzw. asymmetrische Synthese oder durch chromatographische Trennung mittels einer chiralen stationären Phase) erhalten werden können.
Die in den jeweiligen Verbindungen vorhandenen funktionellen Gruppen, beispielsweise Carboxy, Amino oder Hydroxy, können statt in freier auch in geschützter Form vorliegen. Entsprechende geeignete Schutzgruppen und ihre Einführung und Abspaltung sind z. B. in Standardwerken, wie J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York 1973, in Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in "The Peptides"; Band 3 (Herausg. E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981, sowie in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, beschrieben. Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxyfunktion ist z. B. ein Estergruppe. Eine Amino-Gruppe kann z. B. Form einer Acylamino- oder Arylmethylamino-Gruppe geschützt werden. Durch z. B. einen Acylrest ist eine Hydroxyfunktion geschützt.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt auch in diejenigen Ausführungsformen, bei denen Zwischenprodukte isoliert, Ausgangsstoffe und Reagenzien in situ hergestellt werden und/oder Zwischen- und Endprodukte ohne Isolierung weiterverarbeitet werden.
Die einzelnen Verfahrensstufen werden nach Standardmethoden, wie beispielsweise in den oben angegebenen Literaturstellen beschrieben, ggfs. in Gegenwart von Lösungsmitteln bei niedrigen Temperaturen, Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, bevorzugt im Bereich des Siedepunkts des jeweiligen Lösungsmittels, bei Atmosphärendruck oder Überdruck, ggf. unter Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Geeignete Lösungsmittel sind Wasser und organische Lösungsmittel, die auch als Gemische von mindestens zwei Lösungsmitteln eingesetzt werden können.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind ggfs. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorethan oder Chlorbenzol; Ether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; Carbonsäureester und Lactone, wie Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester oder Valerolacton; N,N-substituierte Carbonsäureamide und Lactame, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon; Ketone, wie Aceton oder Cyclohexanon; Sulfoxide und Sulfone, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylsulfon; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Hexanol, Cyclohexanol, Benzylalkohol, Ethylenglycol, oder Propandiol; Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril; tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diethylamin, Pyridin, N-Methylpyrrolidin oder N-Methylmorpholin; und organische Säuren, wie Essigsäure oder Ameisensäure.
Die Zielverbindungen können mittels bekannter Methoden isoliert werden, wie z. B. Extraktion, Kristallisation oder Filtration und deren Kombinationen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Beispiel 1
(E/Z)-trans-7-{N,N-Dimethyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung I, mit R⁴ = R⁵ = Me; X = NEt₂; R₂ = Me; R₁ = (CH₂)₃OMe)
Zu einer Lösung von N,N-Dimethylhydrazin (180 mg, 3.0 mmol) in trockenem Toluol (1.5 ml) wird Trimethylaluminium (2 M in Toluol; 1.5 ml; 3.0 mmol) zugegeben und die Mischung wird bei 70°C für 2 h gerührt. Dann wird trans-2-Isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (476 mg; 0.97 mmol) zugegeben und die Mischung wird für 12 h bei 90°C gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gebracht und eine gesättigte wässrige Kochsalzlösung (10 ml) wird zugegeben. Die wässrige Phase wird mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Flash-Chromatographie an SiO₂ (MTBE/Heptan 3:2 + 1% DEA) gereinigt. Es werden 454 mg (0.85 mmol; 88%) eines grünen durchsichtigen Öls erhalten.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃, Überschussisomer): 0.81-1.11 (m, 18H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.01-2.55 (m, 7H), 2.39 (s, 6H), 3.20-3.28 (m, 4H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.54 (app. t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.81 (s, 3H), 4.08 (app.t, 2H, J = 6.4 Hz), 5.26-5.40 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 2.0 Hz) ppm. Ausgewählte Daten für das Unterschussisomer: 2.30 (s, 6H), 3.53 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.82 (s, 3H), 4.04 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 6.75 (s, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz) ppm. Beispiel 2
(E/Z)-trans-7-(hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (Verbindung Ia, mit X = NEt₂; R₂ = Me; R₁ = (CH₂)₃OMe)
Zu einer Lösung von trans-2-Isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (790 mg; 1.61 mmol) in trockenem THF (8 mL) wird wasserfreies Hydrazin (8 mL; 1 M in THF) und Titan-tetraisopropoxid (2.76 g) zugegeben und für 12 h bei 80°C gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gebracht, mit Dichlormethan (30 mL) verdünnt und mit Wasser (4.82 g) versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und die erhaltene Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl (810 mg; quant.).
DC: R_f (MTBE 1 + 1% DEA) = 0.32 und 0.37. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃, Überschussisomer): 0.78-0.99 (m, 12H), 0.78-0.99 (m, 12H), 1.00-1.15 (m, 6H), 1.69-1.93 (m, 2H), 2.00-2.56 (m, 7H), 3.18-3.43 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 3.53 (app. t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.83 (s, 3H), 4.07 (app. t, 1H, J = 6.6 Hz), 5.00 (bs, 2H), 5.25-5.53 (m, 2H), 6.69-7.11 (m, 3H) ppm. Ausgewählte Daten für das Unterschussisomer: 3.30 (s, 3H), 3.52 (app. t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.82 (s, 3H), 4.04 (app. t, 1H, J = 6.5 Hz) ppm. Beispiel 3
(E/Z)-trans-7-(N-Phenylsemicarbazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung Ib, mit R⁴ = C(O)NHPh, X = NEt₂; R₂ = Me; R₁ = (CH₂)₃OMe)
50 mg trans-7-(hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (0.10 mmol) werden in 1 ml Methylenchlorid gelöst und mit 24 mg (0.2 mmol) Phenylisocyanat versetzt und für 1 h bei RT gerührt. Die Mischung wird direkt durch Chromatographie an SiO₂ (Heptan/MTBE 1:2 + 1% DEA) gereinigt. Man erhält das Harnstoffderivat als klares Öl.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃, ca. eine 1:1 Mischung von E/Z Isomeren und eine ca. 1:1 Mischung von Rotameren): 0.78-1.21 (m, 36H), 1.71-1.93 (m, 4H), 1.95-2.61 (m, 14H), 3.17-3.44 (m, 10H), 3.29 (s, 1.5H), 3.31 (s, 1.5H), 3.32 (s, 1.5H), 3.34 (s, 1.5H), 3.53 (app. t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.54 (app. t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.85 (s, 6H), 4.05 (app. t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.13 (app. t, 2H, J = 6.5 Hz), 5.23-5.56 (m, 4H), 6.29 (bs, 2H), 6.64 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 8.2 Hz), 6.83 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.20-7.37 (m, 6H), 7.45 (m, 2H), 7.61 (bs, 0.5 H), 8.04 (bs, 0.5H), 8.18 (bs, 0.5H), 8.28 (bs, 0.5H) ppm Beispiel 4
(E/Z)-trans-7-(N-Acetyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung Ib, mit R⁴ = Ac, X = NEt₂; R₂ = Me; R₁ = (CH₂)₃OMe)
25 mg trans-7-(Hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (50 μmol) werden in 125 μl Pyridin gelöst und bei 0°C mit 15 mg Essigsäureanhydrid versetzt. Die Mischung wird für 1 h gerührt und danach direkt durch Chromatographie an SiO₂ (Heptan/MTBE 1:2 + 1% DEA) gereinigt. Man erhält die isomeren Hydrazone als farblose zähe Öle.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃, Überschussisomer): 0.76-0.93 (m, 12H), 0.99-1.20 (m, 6H), 1.68-1.88 (m, 2H), 2.00-2.40 (m, 7H), 2.24 (s, 3H), 3.17-3.29 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.53 (app. t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 4.03 (app. t, 2H, J = 6.4 Hz), 5.19-5.50 (m, 2H), 6.57 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.63 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 8.2 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.29 (bs, 1H) ppm. Ausgewählte Daten für das Unterschussisomer: 2.31 (s, 3H), 3.54 (app. t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.10 (app. t, 2 H, J = 6.5 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 8.5 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.58 (bs, 1H) ppm. Beispiel 5
(E/Z)-trans-7-(N-Benzylcarboxy-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung Ib, mit R⁴ = CBZ, X = NEt₂; R₂ = Me; R₁ = (CH₂)₃OMe)
1.2 g trans-7-(Hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid wurden in 8 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Eis/Salz-Kühlung langsam mit 512 mg Cbz-Cl versetzt. Es wurde noch eine Stunde bei 0°C gerührt. Die Lösung wurde mit 20 ml MTBE verdünnt und mit 9 ml konzentrierter Salzsäure und 36 ml Wasser hydrolisiert. Die wässrige Phase wurde 2 mal mit 10 ml Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das LM wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an SiO₂ (MTBE/Heptan 2:1) gereinigt. Es werden 1.25 g der geschützten Hydrazone als schwach grüne Öle erhalten.
DC: R_f (MTBE/Heptan 2:1) = 0.19 und 0.14. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃, Überschussisomer): 0.77-1.20 (m, 18H), 1.70-1.92 (m, 2H), 2.08-2.37 (m, 7H), 3.16-3.44 (m, 5H), 3.29 (s, 3H), 3.52 (app. t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.83 (s, 3H), 4.02 (app. t, 2H, J = 6.5 Hz), 5.23-5.53 (m, 2H), 5.13 (bm, 2H), 6.58 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.63 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 8.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8. 2 Hz), 7.25-7.34 (m, 5H), 7.70 (bs, 1H) ppm. Ausgewählte Daten für das Unterschussisomer: 3.30 (s, 3H), 3.52 (app. t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.82 (s, 3H), 4.08 (app. t, 2H, J = 6.4 Hz), 5.22 (bm, 2 H), 6.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.05 (bs, 1H) ppm. HPLC (ODS-2 250/4.6 150/5 C18; ACN-Wasser; ACN:0-1 min 50%; 30 min 100%) R_t = 23.89 (35%) und 26.65 (65%). Beispiel 6
(E/Z)-trans-7-{tert-butyloxycarbonyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung Ib, mit R⁴ = CO₂tBu; X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe)
100 mg trans-7-(Hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (0.2 mmol) in 220 mg Boc₂O (0.5 mmol, 5 eq) werden zusammen geschmolzen und für 30 min bei rt gerührt. Diese Mischung wird direkt durch Chromatographie an SiO₂ (Heptan/MTBE 1:2 + 1% DEA) gereinigt. Man erhält 116 mg an den beiden geschützten Hydrazonen als schwach grüne klare Öle.
DC: R_f (MTBE 1 + 1% DEA) = 0.60 und 0.52. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃, 54:46 Mischung der Isomere, nicht zugeordnet): 0.75-1.20 (m, 18H), 1.48 (s, 9H), 1.69-1.86 (m, 2H), 1.98-2.45 (m, 7H), 3.18-3.42 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 3.52 (app. t, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 4.08 (app. t, 2H, J = 6.4 Hz), 5.26-5.52 (m, 2H), 6.60 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, J = 8.1 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.85 (bs, 1H) ppm. Ausgewählte Daten für das andere Isomer: 1.39 (s, 9H), 3.29 (s, 3H), 3.51 (app. t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.80 (s, 3H), 4.03 (app. t, 2H, J = 6.2 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 8.4 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50 (bs, 1H) ppm. HPLC (ODS-2 250/4.6 150/5 C18; ACN-Wasser; ACN:0-1 min 50%; 30 min 100%): R_t = 23.90 (46%) und 26.21 (54%). Beispiel 7
trans-7-(Benzylcarboxy-Hydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R³ = R⁵ = H; R⁴ = CO₂Bn, X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe)
232 mg (400 μmol) des CBZ-geschützten Hydrazons (Verbindung Ib, mit R⁴ = CO₂tBu; X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe) wurden in 8 g F₃COOH/THF (1:1) vorgelegt und mittels Eis/Salz-Kühlung auf –20°C gekühlt. Zu der tiefgrünen Lösung wurden unter starkem Rühren 76 mg (2 mmol; 5 eq) NaBH₄ portionsweise gegeben. Die nun wieder farblose Lösung wurde noch für 20 min bei RT gerührt und dann unter Kühlen auf 20 ml einer 10%igen wässrigen NaOH-Lösung gegossen. Es wurde 3-mal mit je 5 ml MTBE extrahiert, die organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Durch Chromatographie an SiO₂ (MTBE/Heptan 1:1) wurden 245 mg (96%) an den diastereomeren Hydrazinen als farblose hochviskose Öle erhalten.
DC: R_f (MTBE/Heptan 2:1 + 0.5% DEA) = 0.25. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): 0.78-1.10 (m, 18H), 1.71-1.92 (m, 2H), 1.20-1.27 (m, 7H), 3.16-3.37 (m, 5H), 3.28 (s, 3H), 3.50 (app. t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 1H), 4.01 (app. t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.22-4.50 (bs, 1H), 4.95-5.50 (m, 4H), 6.03 (bs, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 5H) ppm. Ms (FAB) m/z = 640 (17) [M+H⁺], 474 (100) [M-C₈H₉N₂O₂]. HPLC (ODS-2 250/4.6 150/5 C18; ACN-Wasser; ACN: 0–1 min 50%; 30 min 100%): R_t = 26.1 (68%) and 27.4 (32%). Beispiel 8
trans-7-(N,N-Dimethylhydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R³ = H; R⁴ = R⁵ = Me, X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe)
Zu einer Lösung von 53 mg (100 μmol) trans-7-{N,N-Dimethyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid in 1 g THF wird langsam 1 g F₃CCOOH zugetropft. Die nun tief violette Lösung wird auf –20°C gekühlt und unter heftigem Rühren mit 19 mg (500 μmol) NaBH₄ versetzt. Die nun farblose Lösung wird noch eine halbe Stunde bei 0°C gerührt. Die Lösung wird vorsichtig mit 5 ml 10%ige NaOH-Lösung hydrolisiert und mit MTBE extrahiert. Nach dem Trocknen (Na₂SO₄) wird das LM im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an SiO₂ (MTBE/Heptan 1:1 + 0.5% DEA) gereinigt. Man erhielt 39 mg (73%) an dem Hydrazinderivat als klares zähes Öl.
DC: R_f (MTBE/Heptan 1:1 + 0.5% DEA) = 0.34. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃, Überschussisomer: 0.84-1.16 (m, 18H), 1.78-1.92 (m, 2H), 2.04-2.31 (m, 7H), 2.44 (s, 6H), 3.24-3.46 (m, 6H), 3.36 (s, 3H), 3.59 (app. t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.70 (bs, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.12 (app.t, 2H, J = 6.4 Hz), 5.31-5.41 (m, 2H), 6.78-7.05 (m, 3H) ppm. Ausgewählte Daten für das Unterschussisomer: 3.58 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 4.08 (t, 1H, J = 7.0 Hz). Beispiel 9
trans-7-(tert.-Butylcarboxy-Hydrazinn-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R³ = R⁵ = H; R⁴ = CO₂tBu, X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe)
120 mg (200 μmol) des mono-Boc-geschützten Hydrazons (Verbindung Ib, mit R⁴ = CO₂tBu; X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe) werden in 1 ml THF gelöst; und mit 16 mg (240 μmol; 1.2 eq) NaCNBH₃ versetzt. Nun wird die Mischung unter starkem Rühren portionsweise mit 38.5 mg (240 μmol, 1.2 eq) p-TsOH·H₂O innerhalb einer Stunde versetzt. Es wird noch eine weitere Stunde bei RT gerührt. Die Suspension wird mit 1 ml wässriger NaOH-Lösung (1%ig) versetzt und 3 mal mit MTBE extrahiert. Das LM wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an SiO₂ (MTBE/Heptan 2:1 + 0.5% DEA) gereinigt. Man erhält das Boc-Hydrazin als Mischung der Diastereomere. Beispiel 10
trans-7-(Hydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R³ = R⁴ = R⁵ = H, X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe)
50 mg (100 μmol) des ungeschützten Hydrazons (Verbindung Ia, mit X = NEt₂; R₂ = Me; R₁ = (CH₂)₃OMe) werden in 1 ml THF gelöst und mit 16 mg (240 μmol; 2.4 eq) NaCNBH₃ versetzt. Nun wird unter starker Rühren portionsweise 38.5 mg (240 μmol, 1.2 eq) p-TsOH·H₂O innerhalb einer Stunde zugegeben. Es wird noch eine weitere Stunde bei RT gerührt. Die Suspension wird mit 1 ml NaOH-Lösung (1%ig) versetzt und 3 mal mit MTBE (2 ml) extrahiert. Das LM wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an SiO₂ (MTBE/Heptan 2:1 + 0.5% DEA) gereinigt. Man erhält das Hydrazin als Mischung der Diastereomeren. Beispiel 11
(E/Z)-trans-7-{N,N-bis-tert-butyloxycarbonyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung I, mit R⁴ = R⁵ = CO₂tBu; X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe)
60 mg (100 μmol) des mono-Boc-geschützten Hydrazons (Verbindung Ib, mit R⁴ = CO₂tBu; X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe), 15 mg Dimethylaminopyridin (120 μmol) und 218 mg (1.0 mmol) Boc₂O werden in 500 μl Triethylamin gelöst und bei 40°C für 24 h gerührt. Die Lösung wird mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (2 ml) versetzt und mit MTBE extrahiert (3 mal 2 ml). Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das LM im Vakuum entfernt. Nach Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie (SiO₂, MTBE/Heptan 1:1) wird das doppelt geschützte Hydrazon erhalten. Beispiel 12
trans-7-{N',N'-Dimethyl-N-tert-butyloxycarbonyl-hydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R³ = CO₂tBu; R⁴ = R⁵ = Me; X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe)
107 mg (200 μmol) des Dimethyl-Hydrazins (Verbindung II, mit R³ = H; R⁴ = R⁵ = Me, X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe), 1.5 mg Dimethylaminopyridin (cat.) und 109 mg (500 μmol) Boc₂O werden in 1 ml Triethylamin gelöst und für 12 h bei RT gerührt. Die Lösung wird mit 2 ml ges. NH₄Cl-Lösung versetzt und mit MTBE (3 mal 5 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wird das LM unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie (SiO₂, Heptan/MTBE 1:1 + 0.5 DEA) gereinigt. Man erhält das vierfachsubstituierte Hydrazin als Mischung der Diastereomeren. Beispiel 13
3-Isopropyl-5-(1-bromo-3-isopropyl-4-N',N'-Dimethyl-N-tert-butyloxycarbonyl-hydrazino-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)-dihydrofuran-2(3H)-on (Verbindung III, mit R³ = CO₂tBu; R⁴ = R⁵ = Me; Y = Br; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe)
41 mg von trans-7-{bis-N',N'-Dimethyl-N-tert-butyloxycarbonyl-hydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid wird zweiphasig mit 2 ml DCM/H₂O 4:1 stark gerührt. Unter Kühlung (Eis/Salz) wird portionsweise 14 mg NBS dazugegeben und für 2 h gerührt. Die Lösung wird mit gesättigter Bisulfit-Lösung (1 ml) versetzt und extrahiert (3 mal 2 ml MTBE). Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie wird die Titelverbindung als Gemisch der Diastereomeren erhalten. Beispiel 14
5-[1-(dimethylamino)-4-isopropyl-5-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-pyrrolidin-2-yl]-3-isopropyl-dihydrofuran-2(3H)-on (Verbindung IVa, mit R⁴ = R⁵ = Me; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe)
Das Bromolacton (Verbindung III, mit R³ = CO₂tBu; R⁴ = R⁵ = Me; Y = Br; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe) wird in Essigsäureethylester/3 M HCl (1:1) zweiphasig für 10 min gerührt und dann wird die wässrige Phase mit NaHCO₃ auf pH = 9 eingestellt. Die Lösung wird für weitere 12 h zweiphasig gerührt; dann wird mit MTBE extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das LM unter Vakuum entfernt. Nach Chromatographie (SiO₂) wird die Titelverbindung erhalten. Beispiel 15
3-Isopropyl-5-(1-amino-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)-dihydrofuran-2(3H)-on
20 mg des Pyrrolidinderivats (Verbindung IVa, mit R⁴ = R⁵ = Me; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe) wird in 1 ml EtOAc mit 10 mg Pd/C und H₂ in hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das LM unter Vakuum entfernt. Nach Chromatographie an SiO₂ wird das Amin erhalten. Beispiel 16
3-Isopropyl-5-(1-azido-3-isopropyl-4-N',N'-Dimethyl-N-tert-butyloxycarbonyl-hydrazino-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)-dihydrofuran-2(3H)-on (Verbindung IVc, mit R³ = CO₂tBu; R⁴ = R⁵ = Me; Y' = N₃; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe)
52 mg 3-Isopropyl-5-(1-bromo-3-isopropyl-4-N',N'-Dimethyl-N-tert-butyloxycarbonyl-hydrazino-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)-dihydrofuran-2(3H)-on (Verbindung III, mit R³ = CO₂tBu; R⁴ = R⁵ = Me; Y = Br; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe) in 0.5 ml DMPU und 20 mg NaN₃ werden für 5 d bei 40°C gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt (20 ml) und mit MTBE extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das LM unter Vakuum entfernt. Nach Chromatographie wird die Titelverbindung erhalten. Beispiel 17
3-Isopropyl-5-(1-amino-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)-dihydrofuran-2(3H)-on
40 mg 3-Isopropyl-5-(1-azido-3-isopropyl-4-N',N'-Dimethyl-N-tert-butyloxycarbonyl-hydrazino-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)-dihydrofuran-2(3H)-on (Verbindung VI, mit R³ = CO₂tBu; R⁴ = R⁵ = Me; Y' = N₃; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe) wird in Ethanol (1 ml) mit einer Spatelspitze Rainey-Nickel und H₂ bei RT für 12 h hydriert. Nach beendeter Reaktion wird mit EtOH verdünnt, vom Katalysator abfiltriert und unter Vakuum aufkonzentriert. Nach säulenchromatographischer Reinigung wird die Titelverbindung erhalten. Beispiel 18
trans-7-{N,N-bis-tert-butyloxycarbonyl-hydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-phenyl]-methyl}-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R³ = H; R⁴ = R⁵ = CO₂tBu; X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe)
60 mg trans-7-{N,N-bis-tert-butyloxycarbonyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-phenyl]-methyl}-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung I, mit R⁴ = R⁵= CO₂tBu; X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe) werden in 1 ml THF gelöst und mit 8 mg (120 μmol) NaCNBH₃ versetzt. Nun wird die Mischung unter starkem Rühren portionsweise mit 19 mg (120 μmol, 1.2 eq) p-Toluolsulfonsäure·H₂O innerhalb einer Stunde versetzt. Es wird noch eine weitere Stunde bei RT gerührt. Die Suspension wird mit 1 ml wässriger NaOH-Lösung (1%ig) versetzt und 3 mal mit MTBE extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das LM unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an SiO₂ (MTBE/Heptan 2:1 + 0.5% DEA) gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als Mischung der Diastereomere. Beispiel 19
trans-7-{N-Benzyl-N',N'-bis-tert-butyloxycarbonyl-hydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R³ = CH₂Ph; R⁴ = R⁵ = CO₂tBu; X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe)
61 mg trans-7-{N,N-bis-tert-butyloxycarbonyl-hydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-phenyl]-methyl}-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R³ = H; R⁴ = R⁵ = CO₂tBu; X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe) werden mit 34 mg Benzylbromid und einer Spatelspitze NaI in 500 μl Aceton bei 40°C für 24 h gerührt. Die Mischung wird mit ges. NaHCO₃-Lösung (2 ml) versetzt und extrahiert (MTBE, 3 mal 2 ml). Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Nach chromatographischer Reinigung (SiO₂) wird das vierfachsubstituierte Hydrazinderivat erhalten. Beispiel 20
3-Isopropyl-5-(1-bromo-3-isopropyl-4-(N-benzyl-N',N'-bis-tert-butyloxycarbonyl)-hydrazino-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)-dihydrofuran-2(3H)-on (Verbindung III, mit R³ = Bn; R⁴ = R⁵ = CO₂tBu; Y = Br; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe)
45 mg trans-7-{N-Benzyl-N',N'-bis-tert-butyloxycarbonyl-hydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R³ = CH₂Ph; R⁴ = R⁵ = CO₂tBu; X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe) wird zweiphasig mit 2 ml DCM/H₂O (4:1) stark gerührt. Unter Kühlung wird portionsweise NBS dazugegeben und für weitere 12 h gerührt. Die Lösung wird mit gesättigter wässriger Bisulfit-Lösung (1 ml) versetzt und extrahiert (3 mal 2 ml MTBE). Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Nach chromatographischer Reinigung (SiO₂) wird die Titelverbindung erhalten. Beispiel 21
5-(1-benzyl-5-isopropyl-6-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-hexahydropyridazin-3-yl)-3-isopropyl-dihydrofuran-2(3H)-on. (Verbindung IVb, mit R³ = Bn; R⁴ = H; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe)
34 mg 3-Isopropyl-5-(1-bromo-3-isopropyl-4-(N-benzyl-N',N'-bis-tert-butyloxycarbonyl)-hydrazino-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)-dihydrofuran-2(3H)-on (Verbindung III, mit R³ = Bn; R⁴ = R⁵ = CO₂tBu; Y = Br; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe) wird in 2 ml CH₂Cl₂/F₃COOH (10:1) gelöst und für 2 h bei RT gerührt. Das LM wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in THF (1 ml) aufgenommen. Es wird Triethylamin (0.2 ml) hinzugegeben und für 3 h bei RT gerührt. Die Lösung wird mit Wasser (2 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Nach Chromatographie (SiO₂) wird die Titelverbindung erhalten. Beispiel 22
3-Isopropyl-5-(1-amino-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)-dihydrofuran-2(3H)-on
22 mg 5-(1-benzyl-5-isopropyl-6-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-hexahydropyridazin-3-yl)-3-isopropyl-dihydrofuran-2(3H)-on. (Verbindung IVb, mit R³ = Bn; R⁴ = H; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe) wird in EtOH (1 ml) mit einer Spatelspitze Rainey-Nickel und H₂ bei RT für 16 h hydriert. Nach beendeter Reaktion wird mit EtOH verdünnt, vom Katalysator abfiltriert und unter Vakuum aufkonzentriert. Nach säulenchromatographischer Reinigung wird die Titelverbindung erhalten. Beispiel 23
trans-7-{N',N'-Dimethyl-N-trifluoracetyl-hydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-phenyl]-methyl}-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R³ = COCF₃; R⁴ = R⁵ = Me; X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe)
Eine Lösung aus 107 mg (200 μmol) des Dimethyl-Hydrazins (Verbindung II, mit R³ = H; R⁴ = R⁵ = Me; X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe), 1.5 mg Dimethylaminopyridin (cat.) und 42 mg Trifluoressigsäureanhydrid in 500 μl Pyridin werden für 12 h unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Es wird mit gesättigter Kochsalzlösung (2 ml) versetzt und mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und das LM im Vakuum entfernt. Nach chromatographischer Reinigung wird die Titelverbindung erhalten. Beispiel 24
3-Isopropyl-5-(1-hydroxy-3-isopropyl-4-N',N'-Dimethyl-N-tert-butyloxycarbonyl-hydrazino-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)-dihydrofuran-2(3H)-on (Verbindung III, mit R³ = CO₂tBu; R⁴ = R⁵ = Me; Y = OH; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe)
Zu einer Lösung von 3-Isopropyl-5-(1-bromo-3-isopropyl-4-N',N'-Dimethyl-N-tert-butyloxycarbonyl-hydrazino-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)-dihydrofuran-2(3H)-on (56 mg) in 1 ml Isopropanol wird tropfenweise 5 mg LiOH gelöst in 100 μl H₂O gegeben. Die Lösung wird für 2 h gerührt und direkt weiterverwendet. Zu dieser Lösung wird bei 0°C 300 μl einer 1 N HCl-Lösung tropfenweise gegeben. Die Lösung wird für 4 h gerührt, mit H₂O verdünnt, mit TBME extrahiert und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Einengen im Vakuum erhält man die Titelverbindung. Beispiel 25
7-(N-tert-butyloxycarbonyl-N',N'-Dimethylhydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-phenyl]-methyl)-2-Isopropyl-8-methyl-4,5-epoxy-nonansäure diethylamid trans-7-(N-tert-butyloxycarbonyl-N',N'-Dimethylhydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2-Isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R³ = Boc; R⁴ = R⁵ = Me, X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe) (56 mg) wird in 2 ml Dichlormethan gelöst und auf –20°C gekühlt.
Es wird 19 mg m-Chlorperbenzoesäure auf einmal dazugegeben. Es wird noch 30 min bei 0°C gerührt, mit ges. NaHCO₃-Lösung (1 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, und im Vakuum aufkonzentriert. Nach Chromatographie kann unter anderem die gewünschte Verbindung isoliert werden. Beispiel 26
7-(N-tert-butyloxycarbonyl-N',N'-Dimethylhydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-phenyl]-methyl)-2-Isopropyl-8-methyl-4,5-dihydroxy-nonansäure diethylamid
Es werden 20 mg Methansulfonamid und 280 mg AD-Mix-alpha in tert-Butanol (1 ml) und Wasser (1 ml) gelöst. Es wird auf 0°C gekühlt, dann 107 mg des Hydrazinderivates (Verbindung II, mit R³ = Boc; R⁴ = R⁵ = Me, X = NEt₂; R² = Me; R¹ = (CH₂)₃OMe) dazugegeben und solange gerührt, bis das Startmaterial vollständig abreagiert hat (DC). Nach Chromatographie an SiO₂ erhält man das Diol.
Beispiel 27
(2S,7S)-trans-2-Isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzoyl]-8-methylnon-4-ensäure (VII mit R¹ = (CH₂)₃OMe und R² = Me und X = OH)
Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von 4-Brom-1-methoxy-2-(3-methoxypropyloxy)-benzol (2.75 g; 10 mmol) in trockenem THF (15 ml) wurde n-BuLi (4.5 ml; 12.5 M in Hexan) zugetropft und die Reaktionsmischung für 30 min bei –78°C gerührt. Danach wurde eine MgCl₂-Lösung (22.5 ml; 0.50 M in THF, frisch hergestellt) zugegeben, die Reaktionsmischung für 20 min bei –78°C gerührt, auf RT erwärmt und für weitere 30 min gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde innerhalb von 2 min zu einer –78°C gekühlten Suspension von (2S,7S)-trans-2,7- Diisopropyl-oct-4-endionsäurechlorid (2.93 g; 10 mmol) und Fe(acac)₃ (128 mg, 360 μmol) in trockenem THF (15 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 5 min gerührt und mit 10 ml Wasser und 2 ml HCl versetzt und auf RT auftauen lassen. Die wässrige Schicht wurde 3× mit tert.-Butylmethylether extrahiert und die organische Schicht über MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an SiO₂ gereinigt (Heptan, MTBE 2:1 + 0.5% Essigsäure) unter Erhalt der Titelverbindung (IV) (2.0 g; 46% Ausbeute) als ein blassgelbem Öl. (2S,7S)-trans-2-Isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäure
DC: (Hexan/MTBE 1:1 + 0,5% AcOH): Rf = 0.30;
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 0.90 (m, 12H); 1.81 (m, 1H); 1.98-2.29 (m, 6H); 2.45 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.38 (s, 3H); 3.59 (dd, J₁ = J₂ = 7Hz, 2H); 3.92 (s, 3 H); 4.18 (dd, J₁ = J₂ = 7Hz, 2H); 5.38 (m, 2H); 6.89 (d, J = 9Hz, 1H); 7.04 (m, 2H); 7.75 (bs, 1H).
¹³C-NMR (CDCl₃, 100,6 MHz): δ = 19.68; 19.75; 20.02; 21.19; 29.39; 29.56; 29.69; 30.49; 32.20; 32.39; 52.30; 56.01; 58.54; 66.18; 69.26; 110.46; 112.50; 122.67; 128.92; 130.10; 131.67; 148.48; 153.57; 179.60; 202.64.
Beispiel 28
Trennung meso/rac-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure mit Piperazin
Eine Mischung von meso/rac trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (59,6 g; meso/rac 54:46) und Piperazin (14.35 g) in EtOH (277 g) wird 4 h stark gerührt. Die erhaltenen Kristalle (meso-angereichertes Piperazinsalz) werden abfiltriert. Die Mutterlauge wird mit 100 ml 5%iger Salzsäure zweiphasig gerührt und 3 mal mit jeweils 100 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das LM im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Isopropylacetat umkristallisiert (Umkristallisierungsschritt 1). Es werden 16,5 g an rac-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (HPLC: > 98.5%) als farblose Kristalle erhalten.
Das meso-angereicherte Piperazinsalz wird zweiphasig mit 5%iger HCl und MTBE gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Entfernen des LM unter Vakuum wird der Rückstand und die Mutterlauge aus dem Umkristallisierungsschritt 1 (42 g gesamt) in 174 g Isopropylacetat suspendiert und für 12 h stark gerührt (Kristallisationsschritt 2). Der Feststoff (23,1 g; meso-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure, HPLC: > 98.5%) wird abfiltriert. Aus der Mutterlauge des Kristallisationsschritts 2 werden durch Entfernen des LM unter reduziertem Druck 19,3 g an meso/rac, trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (meso/rac 45:55) isoliert, welche erneut nach dem selben Prinzip aufgetrennt werden können.
Beispiel 29
Trennung meso/rac-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure mittels Emulsionskristallisation
Eine Mischung von meso/rac trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (10 g; meso/rac 44:56) in Isobutanol/NMP/Wasser/NP10 (58:11:14:17; 10,4 g) wird bei 65°C homogenisiert. Nach Abkühlen auf 25°C werden Impfkristalle von rac-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (11 mg) zugegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Isobutanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,34 g rac-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (rac/meso: 94:6).
Zur Mutterlauge wird weiteres Ausgangsmaterial von meso/rac trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (1,3 g; meso/rac 44:56) zugegeben und die Mischung wird bei 65°C homogenisiert. Nach Abkühlen auf 25°C werden Impfkristalle von meso-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (10 mg) zugegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Isobutanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,5 g meso-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (rac/meso: 34:66). Die erhaltene Mutterlauge ist dann wieder leicht mit rac-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure angereichert und kann erneut im 1. Schritt eingesetzt werden. Die meso-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (1,5 g; rac/meso: 34:66) wird in 6g Isopropylacetat für 16h bei RT gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Isopropylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,48 g meso-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (rac/meso: 6:94). Aus der Mutterlauge wird nach Einengen im Vakuum 1,0 g der Disäure (rac/meso: 47:53) isoliert, welche in Schritt 1 wieder verwendet werden kann.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

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Zitierte Nicht-Patentliteratur

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- "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 [0070]

Claims

Verfahren zur Herstellung von 8-Aryl-Octanoylderivaten der allgemeinen Formel (X) oder deren Salzen
worin R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxyaryl stehen; und X für Wasserstoff, Halogen, O^–, OR¹² steht, worin R¹² Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, oder M bedeutet, wobei M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, oder für NR⁸R⁹ steht, worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, HO(O)C-Alkyl, NH₂C(O)-Alkyl, Alkyl-NHC(O)Alkyl, (Alkyl)N-Alkyl oder CH₂C(CH₃)₂CONH₂ stehen; oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens einen der folgenden Verfahrensschritte durchführt A) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und E für eine Gruppe der folgenden Formeln steht
worin in Formel a A für N steht, und B für NR⁴R⁵ steht, worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, stehen; oder R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem bilden; und in Formel b b1) die einfach punktierte Linie eine Einfachbindung darstellt; und A für NR³ steht, worin R³ für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht; und B für NR⁴ steht, worin R⁴ für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht; oder b2) die einfach punktierte Linie keine Bindung darstellt; und A für die Gruppe NR³-NR⁴R⁵ steht, worin R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰ CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, stehen oder R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem bilden; und B für eine Stickstoff-Funktionalität, wie Azid, NR⁶R⁷ oder NH-NR⁶R⁷, steht, worin R⁶ und R⁷ unabhängig Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeuten, oder R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem bilden, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon oder deren delactonisierter Derivate in einem oder mehreren Schritten mit einem geeigneten Reduktionsmittel unter Entfernung der Stickstoff-Funktionalität in C8-Position und unter Bildung einer Amingruppe in C5-Position direkt zu einer Verbindung der Formel (X) oder zu einer Verbindung der Formel (IX)
B) Öffnung des Lactonrings bei einer Verbindung der Formel (IV) oder (IX), C) ggfs. Überführung einer Verbindung der Formel (X) oder eines delactonisierten Derivats einer Verbindung der Formel (IV) in ein weiteres geeignetes Derivat, bevorzugt für eine der oben angegebenen Bedeutungen von X.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IVa) oder (IVb)
worin R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben, A und B die oben unter a) und b1) angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ und X die oben angegebene Bedeutung haben, wobei R³, R⁴ und R⁵ bevorzugt nicht für Wasserstoff stehen, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlor, Brom, NCS, NBS, Brom, Iod, I-Cl, I-Br, I-OAc oder Bispyridin-Iodonium-tetrafluorborat, einem Oxidationsmittel wie Osmiumtetroxid, Wasserstoffperoxid oder meta-Chlorperbenzoesäure, ggfs. unter Zugabe von chiralen Auxiliaren, oder einer Quecksilberverbindung, wie Hg(OAc)₂ oder Hg(O₂CCF₃)₂, oder einer Selenverbindung, wie PhSeCl oder ArSeOTf, und ggfs. nachfolgende Behandlung mit einer Base, wie LiOH in Wasser, sowie ggfs. Einführung einer Schutzgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat, unter Lactonisierung zu einer Verbindung der Formel (III)
worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Brom, Chlor, Iod, OH oder OR¹⁸ steht, worin OR¹⁸ für eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon, und anschließende Überführung der Verbindung der Formel (III) durch intramolekulare Cyclisierung in die Zielverbindung der Formel (IVa) und/oder (IVb).
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IVa) oder (IVb)
worin R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben, A und B die oben unter a) und b1) angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und X die oben angegebene Bedeutung haben, wobei mindestens einer der Reste R³, R⁴ und R⁵ für Wasserstoff steht, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlor, Brom, NCS, NBS, Brom, Iod, I-Cl, I-Br, I-OAc oder Bispyridin-Iodonium-tetrafluorborat, einem Oxidationsmittel wie Osmiumtetroxid, Wasserstoffperoxid oder meta-Chlorperbenzoesäure, ggfs. unter Zugabe von chiralen Auxiliaren, oder einer Quecksilberverbindung, wie Hg(OAc)₂ oder Hg(O₂CCF₃)₂, oder einer Selenverbindung, wie PhSeCl oder ArSeOTf zu einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Brom, Chlor, Iod, OH oder OR¹⁸ steht, worin OR¹⁸ für eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, anschließende Überführung der Verbindung der Formel (Va) oder (Vb) durch Lactonisierung in die Zielverbindung der Formel (IVa) und/oder (IVb).
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IVa) oder (IVb)
worin R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben, A und B die oben unter a) und b1) angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, direkt erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon mit einer hypervalenten Iodverbindung, wie PhI(OAc)₂, PhI(O₂CCF₃)₂ oder (Hydroxy-(tosyloxy)-iod)-benzol.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IVc)
worin R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben, A und B die oben unter b2) angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlor, Brom, NCS, NBS, Brom, Iod, I-Cl, I-Br, I-OAc oder Bispyridin-Iodonium-tetrafluorborat, einem Oxidationsmittel wie Osmiumtetroxid, Wasserstoffperoxid oder meta-Chlorperbenzoesäure, ggfs. unter Zugabe von chiralen Auxiliaren, und ggfs. nachfolgende Behandlung mit einer Base, wie LiOH in Wasser, sowie ggfs. Einführung einer Schutzgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat, unter Lactonisierung zu einer Verbindung der Formel (III)
worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Brom, Chlor, Iod, OH oder OR¹⁸ steht, worin OR¹⁸ für eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon, und anschließende Überführung der Verbindung der Formel (III) durch Umsetzung mit einem Stickstoff-Nukleophil, wie Azid, Amine, Ammoniak oder Cyanamide in die Zielverbindung.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und X die oben angegebene Bedeutung haben, erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
worin R¹, R² und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem substituierten Hydrazinderivat der allgemeinen Formel H₂N-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin R¹, R², R⁴, R⁵ und X die oben angegebene Bedeutung haben, und weitere Umsetzung in einem oder mehreren Schritten mit einem geeigneten Reduktionsmittel zur Zielverbindung der Formel (II).
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit Hydrazin der Formel H₂N-NH₂ umsetzt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ia)
worin R¹, R² und X die oben angegebene Bedeutung haben, unter nachfolgender Einführung mindestens einer Stickstoff-Schutzgruppe, wie CBZ, BOC und dergleichen, und weiterer Umsetzung in einem oder mehreren Schritten mit einem geeigneten Reduktionsmittel, ggfs. unter Einführung weiterer Stickstoff-Schutzgruppen zur Zielverbindung der Formel (II).
Verfahren nach einem Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
worin R¹, R² und X die oben angegebene Bedeutung haben, erhalten wird durch Kupplung einer Verbindung der Formel (1)
worin R¹ und R² die für die Verbindung der Formel (VII) angegebene Bedeutung haben und R²⁰ für Alkalimetall oder Metallhalogenid steht, worin das Metall für Mg, Al, B, Mn, Cu, Cd, Zn, V, Fe, Ni und Sn stehen kann, an eine chirale Verbindung der Formel (2)
worin W für z. B. für Wasserstoff oder Halogen steht, wobei die Gruppe C(O)W und C(O)OR²¹ jeweils auch durch Nitril ersetzt sein kann, und R²¹ für verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl steht, wobei die Gruppe OR²¹ auch für Halogen stehen kann, in Gegenwart eines Katalysators aus der Gruppe Fe(III), bevorzugt Fe(acac)₃, Ni(0), Pd(0) und V(III), ggfs. unter nachfolgender Derivatisierung.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die zu kuppelnde Verbindung der Formel (2) aus einer Diastereomerentrennung eines meso/rac-Gemisches der Verbindung der Formel (2), insbesondere mit mit W = H und R²¹ = OH erhält, durch Umsetzung mit achiralen Aminen, bevorzugt Piperazin, und anschließender Trennung der Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxyaryl stehen; X für Wasserstoff, Halogen, O^–, OR¹² steht, worin R¹² Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, oder M bedeutet, wobei M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, oder X für NR⁸R⁹ steht, worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, HO(O)C-Alkyl, NH₂C(O)-Alkyl, Alkyl-NHC(O)Alkyl, (Alkyl)N-Alkyl oder CH₂C(CH₃)₂CONH₂ stehen; und R³ für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht und R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht, oder R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem wie Phthalimid, Morpholin, bilden, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet dass R₁ für 1-Methoxymethyl, 1-Methoxy-2-ethyl, 1-Methoxy-3-propyl, 1-Methoxy-4-butyl steht, und R₂ für Methyl steht.
Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxyaryl stehen; und X für Wasserstoff, Halogen, O^–, OR¹² steht, worin R¹² Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, oder M bedeutet, wobei M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, oder X für NR⁸R⁹ steht, worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, HO(O)C-Alkyl, NH₂C(O)-Alkyl, Alkyl-NHC(O)Alkyl, (Alkyl)N-Alkyl oder CH₂C(CH₃)₂CONH₂ stehen; und R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht, oder R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem, wie Phthalimid, Morpholin, bilden. oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxyaryl stehen; und Y für Brom, Chlor, Iod, OH oder OR¹⁸ steht, worin OR¹⁸ für eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht und R³ für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht und R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht, oder R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem wie Phthalimid, Morpholin, bilden oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
worin R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxyaryl stehen; und Y' für eine Stickstofffunktion, wie Azid, NR⁶R⁷ steht, worin R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, stehen, oder R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem wie Phthalimido, Morpholino bilden, und R³ für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht und R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht, oder R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem wie Phthalimido, Morpholino, bilden oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
Verbindungen der allgemeinen Formel Va
worin R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxyaryl stehen; und X für Wasserstoff, Halogen, O^–, OR¹² steht, worin R¹² Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, oder M bedeutet, wobei M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, oder X für NR⁸R⁹ steht, worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, HO(O)C-Alkyl, NH₂C(O)-Alkyl, Alkyl-NHC(O)Alkyl, (Alkyl)N-Alkyl oder CH₂C(CH₃)₂CONH₂ stehen; und Y für Brom, Chlor, Iod, OH oder OR¹⁸ steht, worin OR¹⁸ für eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht und R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht, oder R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem wie Phthalimido, Morpholino, bilden oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
Verbindungen der allgemeinen Formel Vb
worin R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxyaryl stehen; und X für Wasserstoff, Halogen, O^–, OR¹² steht, worin R¹² Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, oder M bedeutet, wobei M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, oder X für NR⁸R⁹ steht, worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, HO(O)C-Alkyl, NH₂C(O)-Alkyl, Alkyl-NHC(O)Alkyl, (Alkyl)N-Alkyl oder CH₂C(CH₃)₂CONH₂ stehen; und Y für Brom, Chlor, Iod, OH oder OR¹⁸ steht, worin OR¹⁸ für eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht und R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
Verbindungen der allgemeinen Formel IVa
worin R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxyaryl stehen; und A für N steht, und B für NR⁴R⁵ steht, worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, stehen; oder R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem, wie Phthalimido, Morpholino, bilden, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
Verbindungen der allgemeinen Formel IVb
worin R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxyaryl stehen; und A für NR³ steht, worin R³ für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht; und B für NR⁴ steht, worin R⁴ für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.