JP2003528864A - 癌を処置するための相乗方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、癌の処置のための相乗的な方法を提供するものであって、該方法は該処置が必要な哺乳動物に、相乗的で治療学的に有効な量の、（１）：細胞毒性剤および細胞分裂停止剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬剤、並びに（２）：式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む。本発明は更に、癌の相乗的な処置のための医薬組成物を提供するものであって、このものは抗増殖性細胞毒性剤および抗増殖性細胞分裂停止剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬剤、式Ｉの化合物、並びに医薬的に許容し得る担体を含む。 【化１５】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、癌の処置のための療法に関するものであって、具体的には抗増殖性
の細胞毒性活性および抗増殖性の細胞分裂停止活性を有する２つ以上の抗癌剤の
相乗的な使用に関する。

【０００２】 （背景技術） 化学療法（これは、血液循環系によって体中に運搬される抗新生生物剤の全身
投与であって、外科処置および／また放射線処置と共に、そして組み合わされる
ことが多い）は、長年様々な癌の処置において広く使用されている。不運にも、
そのような利用可能な化学療法薬は患者に役に立たないことが多い。その理由と
しては、それらは多数の健康な細胞を死滅させ、その結果、医師が投与すること
ができる用量を制限する重大な副作用を生じるからである。

【０００３】 特に、癌性腫瘍は増殖性癌細胞および非増殖性癌細胞の両方を含んでいるので
、癌性腫瘍は処置することが困難である。癌性腫瘍が増殖するにつれて、血管発
生は悪性細胞個体群の速い増殖と足並みをそろえることができない。それゆえに
、固形癌性腫瘍の塊は典型的には異常な血管のネットワークを示し、このものは
、正常な組織の血管と異なって、該癌性腫瘍細胞に最適な増殖のための適当な栄
養供給を与えることができない。ほとんどの癌性固形腫瘍において、非増殖性腫
瘍細胞は全腫瘍細胞個体群の大部分を構成している。その上、腫瘍細胞の大きさ
が増大するにつれて、非増殖性腫瘍細胞の割合も比例して増加する。ほとんどの
最新の抗癌剤は増殖性細胞を標的とするので、非増殖性腫瘍細胞個体群が、新生
生物疾患を治癒するために単独でまたは一緒に使用される放射線療法または化学
療法の失敗の主な一因であると考えられる。

【０００４】 上記の通り、腫瘍の大きさが増大するにつれて、典型的にほとんどの化学療法
に対してより抵抗性となる。従って、多くの腫瘍根絶方法は抗新生生物剤を投与
する前に、腫瘍の塊を減少させる減量手術の工程を含む。しかしながら、減量手
術は強力な化学療法剤と組み合わせた場合でさえも、必ずしも腫瘍の根絶をもた
らすわけではない。従って、当該分野において悪性の処置のための増殖性癌細胞
および非増殖性癌細胞の両方を標的とする新規な処置に対する要求がある。

【０００５】 ＷＯ９８／５４９６６は、抗新生生物剤または放射線療法とプレニルタンパク
質トランスフェラーゼのインヒビター（このものは、癌の処置に有用であり得る
）とを組み合わせて使用する組み合わせ療法について開示している。しかしなが
ら、ＷＯ９８／５４９６６は、本発明の式Ｉの化合物の使用については開示して
いない。

【０００６】 米国特許第６，０１１，０２９号では、本発明の式Ｉの化合物を開示しており
、抗癌剤としてのそれらの使用法を提示している。加えて、該特許は一般的に、
式Ｉの化合物が他の癌治療法と組み合わせて有用となり得ることを開示している
。しかしながら、米国特許第６，０１１，０２９号は、いずれの具体的な組み合
わせ処置をも開示しておらず、また抗癌処置として相乗的に作用する組み合わせ
処置を開示も示唆もしていない。

【０００７】 従って、本発明の目的は、癌の処置のための相乗的な方法を提供することであ
る。

【０００８】 また、本発明の目的は、癌の相乗的な処置のための医薬組成物を提供すること
である。

【０００９】 本発明のそれらの目的および他の目的は、以下の記載からより明らかになるで
あろう。

【００１０】 （発明の概要） 本発明は、癌の処置のための相乗的な方法を提供するものであって、該方法は
その処置の必要な哺乳動物に、相乗的で治療学的に有効な量の、（１）抗増殖性
細胞毒性剤および抗増殖性細胞分裂停止剤から選ばれる少なくとも１つの薬剤、
並びに（２）式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含
むが、該細胞毒性剤および／または該細胞分裂停止剤を式Ｉの化合物と同時にま
たはその前に投与する。

【化２】 ［式中、 Ｒ_１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、場合により置換されたフェニルまたは場合により
置換された２−、３−もしくは４−ピリジルである。 Ｒ_２は、場合により置換された低級アルキルまたは場合により置換されたアラ
ルキルである。 Ｒ_３およびＲ_５は各々独立して、場合により置換された低級アルキル、場合に
より置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロ環である。 Ｒ_４は、水素または低級アルキルである。 Ｚ_１は、ＣＯ、ＳＯ_２、ＣＯ_２、またはＳＯ_２Ｎ（Ｒ_５）−である。そして、 ｎは、１または２である］

【００１１】 本発明は更に、癌の相乗的な処置のための医薬組成物を提供し、このものは抗
増殖性細胞毒性剤および抗増殖性細胞分裂停止剤からなる群から選ばれる少なく
とも１つの薬剤、並びに式Ｉの化合物および医薬的に許容し得る担体を含む。

【００１２】 本発明の好ましい態様において、細胞毒性剤または細胞分裂停止剤を式Ｉの化
合物の投与前に投与する。本発明の別の態様において、細胞毒性剤または細胞分
裂停止剤を式Ｉの化合物と同時に投与する。

【００１３】 （詳細な説明） 本発明は癌の相乗的な処置法を提供するものであって、該方法は該処置が必要
な哺乳動物（ヒトが好ましい）に、相乗的で治療学的に有効な量の、（１）抗増
殖性細胞毒性剤および抗増殖性細胞分裂停止剤からなる群から選ばれる少なくと
も１つの薬剤、並びに（２）式Ｉの化合物を投与することを含む。

【００１４】 驚くべきことに、（１）少なくとも１つの抗増殖性細胞毒性剤および抗増殖性
細胞分裂停止剤、並びに（２）式Ｉの化合物を組み合わせて使用することにより
、癌の処置のための相乗的な方法を得ることを見出した。本明細書で使用する用
語「相乗的」とは、本発明の方法および組成物を用いて得られる効果が、細胞毒
性剤または細胞分裂停止剤、および本発明の式Ｉの化合物を別々に含む（それら
は、本発明の方法および組成物において使用する量で含む）方法および組成物か
ら得られる効果の合計よりも大きいことを意味する。有利なことに、活性成分の
間のそのような相乗作用により、より少ない用量での一方もしくは両方の活性成
分の使用が可能となり、抗新生生物剤もしくは放射線療法のより低い用量が可能
となり、同じ用量でより大きな効能が得られ、および／または多剤耐性の確立を
防止しもしくは遅延させる。

【００１５】 以前に開示されている方法よりも更に有利なことは、式Ｉの化合物および細胞
分裂停止剤および細胞毒性剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬剤の本
組み合わせを、処置する癌細胞の性質に応じて個別に変えることができる可能性
が含まれる。本組成物の治療学的な効果が、該抗新生生物剤および式Ｉの化合物
を単独で投与する場合に必要とされるであろう量よりも少ない用量の細胞毒性剤
または細胞分裂停止剤および式Ｉの化合物を用いて得ることができることも予想
される。この方法により、いずれの機構によらない有害な毒性の影響（このもの
は、同じ治療学的な効果を得るのに十分な、抗新生生物剤、式Ｉの化合物または
放射線療法の単独の量を投与することから生じ得る）をも避ける。該本発明の組
成物は相乗的な治療学的効果を与え、該構成成分の化合物または方法のいずれか
を単独で投与する場合の効果よりも予期しない治療学的な利点を示す。

【００１６】 ２つ以上の抗癌剤（このものは、本発明の方法を含む）の選択性の大きさは、
癌の処置のための単一の抗新生生物剤を用いた先に開示されている方法よりも治
療学的な利点を与える。特に、２つ以上の独立な医薬的に活性な成分（これらの
ものは、相補的であって本質的に重なっていない活性を有する）を使用すること
により、本発明の処置方法を用いて、該組み合わせの活性を独立して且つ正確に
変えることができ、従って特定の医薬活性プロフィールを有する１つの薬物を合
成する必要がない。加えて、該組み合わせは増殖性細胞および非増殖性細胞の両
方を有効に標的とする。

【００１７】 抗増殖性細胞毒性剤（これは、放射線療法を含む）は、式Ｉの化合物と同時に
またはその前に投与することができる。本発明の好ましい態様において、抗増殖
性細胞毒性剤および／または放射線療法を式Ｉの化合物よりも前に投与すること
ができる。本明細書で使用する用語「同時」または「同時に」とは、抗増殖性細
胞毒性剤または放射線療法、および式Ｉの化合物を互いに２４時間以内に（１２
時間が好ましく、６時間がより好ましく、３時間よりも少ないことが最も好まし
い）投与することを意味する。

【００１８】 上記の抗増殖性細胞毒性剤および放射線療法に加えて、細胞を「非増殖性」と
したりまたは「停止」させる薬剤（このものは、本明細書において「抗増殖性細
胞分裂停止剤」または「停止剤」と呼ばれる）は、場合によりそのような処置の
必要な患者に投与される。そのような抗増殖性細胞分裂停止剤は式Ｉの化合物、
放射療法または細胞毒性剤と同時にまたは連続して投与することができる。

【００１９】 本発明は、様々な癌の相乗的な処置のための方法を提供する。該癌は以下のも
のを含むが、これらに限定されない。 癌腫（これは、膀胱癌（これは、加速性および転移性の膀胱癌を含む）、乳癌
、結腸癌（これは、結腸直腸癌を含む）、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（これは、小細
胞肺癌および非小細胞肺癌、並びに肺腺癌を含む）、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌
、尿生殖器管癌、リンパ系癌、直腸癌、喉頭癌、膵臓癌（これは、外分泌性膵臓
癌腫を含む）、食道癌、胃癌、胆のう癌、頚部癌、甲状腺癌および皮膚癌（これ
は、扁平上皮細胞癌腫を含む）を含む）； リンパ系統の造血性腫瘍（これは、白血病、急性リンパ球性白血病、急性リン
パ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非
ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、細胞球性リンパ腫およびバーケットリン
パ腫を含む）； 骨髄系統の造血性腫瘍（これは、急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄形成異
常症候群、骨髄性白血病および前骨髄性白血病を含む）； 中枢および末梢の神経系の腫瘍（これは、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経こう
腫およびシュワン細胞腫（schwannomas）を含む）； 間葉器官の腫瘍（これは、線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む）、およ
び 他の腫瘍（これは、メラノーマ、キセノデルマ（xenoderma）、色素沈着（pig
mentosum）、角化きょく細胞腫（keratoactanthoma）、精上皮腫、甲状腺ろ胞腫
および奇形癌腫を含む）。

【００２０】 本発明は、膀胱癌、膵臓癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌および乳癌
の加速性または転移性の癌を処置するのに使用するのがより好ましい。

【００２１】 本発明の好ましい態様において、癌性腫瘍の相乗的な処置法を提供する。有利
なことに、本発明の相乗的な方法は、哺乳動物宿主における腫瘍の発生を減少し
たり、腫瘍の苦しみを軽減したり、または腫瘍の退行を与える。

【００２２】 本明細書で使用する用語「放射線療法」とは、外部適用される源（例えば、ビ
ーム）から送達されるかまたは小さな放射線源を埋め込むことによって送達され
るｘ−線またはガンマ線を含むが、これらに限定されない。放射線療法はまた、
抗増殖性細胞毒性剤とみなすこともできる。

【００２３】 本明細書で使用する用語「抗新生生物剤」は化学療法剤と同義であり、このも
のは、癌細胞が増加することを防止する化合物（すなわち、抗増殖性剤）を意味
する。一般的に、本発明の薬剤は２つのクラス、すなわち抗増殖性細胞毒性剤お
よび抗増殖性細胞分裂停止剤に分類される。細胞毒性剤は、（１）細胞がＤＮＡ
を複製する能力を妨害することによって、および（２）癌細胞における細胞死お
よび／またはアポトーシスを誘発させることによって、癌細胞が増加することを
防止する。抗増殖性細胞分裂剤または静止剤は、細胞の増殖を調節する細胞によ
るシグナル伝達のプロセスをモジュレートしたり、妨害したりまたは抑制するこ
とによって機能する。大部分の化学療法剤は細胞毒性であって、且つ増殖性細胞
を標的とする。

【００２４】 抗増殖性細胞毒性剤として使用することができる化合物のクラスは、以下のも
のを含む。 アルキル化剤（このものは、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキ
ルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含むが、これらに限定され
ない）：ウラシルマスタード、クロルメチン（Chlormethime）、シクロホスファ
ミド（サイトキサン（Cytoxan）（登録商標）、イフォサミド、メルファラン、
クロラムブシル、ピポブロマン（Pipobroman）、トリエチレン−メラミン、トリ
エチレンチオホスファラミン、ブスルファン（Busulfan）、カルムスチン（Carm
ustine）、ロムスチン（Lomustine）、ストレプトゾシン（Streptozocin）、ダ
カルバジン（Dacarbazine）およびテモゾロミド（Temozolomide）； 抗代謝剤（このものは、葉酸拮抗剤、ピリミジンアナログ、プリンアナログお
よびアデノシンデアミナーゼインヒビターを含むが、これらに限定されない）：
メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン（Floxuridine）
、シタラビン（Cytarabine）、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フル
ダラビンホスフェート、ペントスタチン（Pentostatine）およびゲムシタビン（
gemcitabine）； 天然物およびそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質
、酵素、リンフォカインおよびエピポドフィロトキシン）：ビンブラスチン（Vi
nblastine）、ビンクリスチン（Vincristine）、ビンデシン（Vindesine）、ブ
レオマイシン（Bleomycin）、ダクチノマイシン（Dactinomycin）、ダウノルビ
シン（Daunorubicin）、ドキソルビシン（Doxorubicin）、エピルビシン（Epiru
bicin）、イダルビシン（Idarubicin）、アラ（Ara）−Ｃ、パクリタキセル（パ
クリタキセルはタキソール（Taxol）（登録商標）として商業的に入手可能であ
る）、ミトラミシン（Mithramycin）、デオキシコ（Deoxyco）−フォルミシン（
formycin）、ミトマイシン（Mitomycin）−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インタ
ーフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）、エトポシドおよびテニポシド。

【００２５】 微小管に影響を及ぼす剤は細胞の有糸分裂を妨害し、このものは抗増殖性細胞
毒性の活性のために当該分野においてよく知られている。本発明において有用な
微小管に影響を及ぼす薬剤としては、例えば、アロコルチシン（allocolchine）
（ＮＳＣ406042）、ハリコンドリン（Halichondrin）Ｂ（ＮＳＣ609395）、コル
チシン（colchicine）（ＮＳＣ757）、コルチシン誘導体（例えば、ＮＳＣ33410
）、ドラスタチン（dolastatin）１０（ＮＳＣ376128）、マイタンシン（maytan
sine）（ＮＳＣ153858）、リゾシン（rhizoxin）（ＮＳＣ332598）、パクリタキ
セル（タキソール（登録商標）、ＮＳＣ125973）、タキソール（登録商標）誘導
体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ608832）、チオコルチシン（thiocolchici
ne）（ＮＳＣ361792）、トリチルシステイン（ＮＳＣ83265）、ビンブラスチン
スルフェート（ＮＳＣ49842）、ビンクリスチンスルフェート（ＮＳＣ67574）、
天然および合成のエポチロン（このものは、エポチロンＡ、エポチロンＢおよび
ヂスコーダーモリド（discodermolide）（例えば、サービス（Service）による
（1996）、Science、274：2009）を含むが、これらに限定されない）、エストラ
ムスチン（estramustine）、ノコダゾール（nocodazole）、ＭＡＰ４などを含む
が、これらに限定されない。それらの薬剤の例についてはまた、科学文献および
特許文献に記載されており、例えばブリンスキー（Bulinski）による(1997), J.
Cell. Sci., 110: 3055, 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94
: 10560-10564 ; マーラト（Muhlradt）による(1997) Cancer Res., 57: 3344-3
346;ニコラウ（Nicolaou）による(1997) Nature 387: 268-272;バスケス（Vasqu
ez）による(1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973-985;パンダ（Panda）による(1996)
J. Biol. Chem., 271: 29807-29812を参照。

【００２６】 本明細書で使用する用語「パクリタキセル」とは、タキソール（登録商標）（
ＮＳＣ番号：125973）として商業的に入手可能な薬物を意味する。タキソール（
登録商標）は、チューブリン分子から安定化された微小管の束（このものは、有
糸分裂に適当な構造に再構築することができない）ヘの重合を増大させることに
よって、真核生物細胞の複製を抑制する。多数の入手可能な化学療法剤において
、パクリタキセルは薬物抵抗性の腫瘍（例えば、卵巣腫瘍および乳腺腫瘍を含む
）についての臨床トライアルにおけるその効能のために関心を持たれている（ホ
ーキンス（Hawkins）による(1992) Oncology, 6: 17-23, ホーヴィツ（Horwitz
）（1992）によるTrends Pharmacol. Sci., 13: 134-146, ローヴィンスキー（R
owinsky）による（1990）, J. Natl. Canc. inst., 82: 1247-1259）。

【００２７】 特に好ましい抗増殖性細胞毒性剤は、パクリタキセルに似た活性を有する化合
物である。これらとしては、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パク
リタキセル様化合物）、並びにそのアナログを含むが、これらに限定されない。
パクリタキセルおよびその誘導体は商業的に入手することができる。加えて、パ
クリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、並びにそのアナログの製造法は、当
該分野の当業者にとってよく知られている（例えば、米国特許第5,569,729; 5,5
65,478; 5,530,020; 5,527,924; 5,508,447; 5,489,589; 5,488,116; 5,484,809
; 5,478,854; 5,478,736; 5,476,120; 5,468,769; 5,461,169; 5,440,057; 5,42
2,364; 5,411,984; 5,402,972および5,296,506を参照）。

【００２８】 従って、本発明の方法および組成物における使用に適当な抗増殖性細胞毒性剤
としては、微小管安定化剤（例えば、パクリタキセル（このものは、タキソール
（登録商標）としても知られる））、ドセタキセル（docetaxel）（このものは
、タキソテレ（Taxotere）（登録商標）としても知られる））、７−Ｏ−メチル
チオメチルパクリタキセル（米国特許5,646,176号に開示されている）、４−デ
スアセチル-４−メチルカルボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−３’−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−
３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニルパクリタキセル（このも
のは、USSN60/179,965、２０００年２月３日に出願、本明細書の実施例１７）、
Ｃ−４−メチルカルボネートパクリタキセル（このものは、ＷＯ94/14787に開示
されている）、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デ
スオキシエポチロンＡ、デスエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），
７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキ
シ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−
メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４
．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（このものはＷＯ99/02514に開示され
ている）、［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１
２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］
−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６
−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−
５，９−ジオン（このものは、ＵＳＳＮ09/506, 481（２０００年２月１７日に
出願）に開示されている、本明細書における実施例７および８）、およびそれら
の誘導体、並びに微小管分裂剤を含むが、これらに限定されない。

【００２９】 細胞毒性剤（例えば、エピドフィロトキシン）；抗新生生物性の酵素；トポイ
ソメラーゼインヒビター；プロカルバジン；ミドザントロン；白金配位錯体（例
えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）；生物学的な反応のモディファイヤ
ー；成長インヒビター；抗ホルモン性の治療剤；ロイコボリン；テガフール（te
gafur）および造血性成長因子もまた適当である。

【００３０】 別の抗増殖性細胞毒性剤としては、例えばメルファラン（melphalan）、ヘキ
サメチルメラミン、チオテパ（thiotepa）、シタラビン（cytarabin）、イダト
レキセート（idatrexate）、トリメトキセート（trimetrexate）、デカルバジン
（decarbazine）、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン（camptothecin）、
トポテカン（topotecan）、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド（fluta
mide）、レウロプロリデ（leuroprolide）、ピリドベンゾインドール誘導体、イ
ンターフェロンおよびインターロイキンを含む。好ましいクラスの抗増殖性細胞
毒性の剤はＥＧＦＲインヒビター、Ｈｅｒ−２インヒビター、ＣＤＫインヒビタ
ーおよびヘルセプチン（Herceptin）（登録商標）（トラスツズマブ（trastumab
））を挙げられる。特に好ましい抗増殖性細胞分裂停止剤としては、パクリタキ
セル、シス−プラチン、カルボプラチン、エポチロン、ゲムシタビン、ＣＰＴ−
１１、５−フルオロウラシル、テガフール（tegafur）、ロイコボリン（leucovo
rin）およびＥＧＦＲインヒビター（例えば、イレッサ（登録商標）（ＺＤ1839
、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３
−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナゾリンおよびＯＳＩ−774（４−（３
−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリ
ン）を挙げられる。

【００３１】 本発明の１態様において、本発明を用いた処置の前またはその間、細胞分裂停
止剤を用いる処置より、増殖性の癌細胞を非増殖性にする。本明細書で使用する
用語「細胞分裂停止剤」とは「静止剤」と同義であり、このものは細胞分裂また
は腫瘍の増殖の速度を緩和し、その結果細胞を非増殖性とするかまたは該細胞の
挙動が非増殖性細胞の挙動に近似するいずれかの手法を意味する。本発明の典型
的な非増殖性の細胞分裂停止剤または「停止」剤とは、例えばホルモンおよびス
テロイド（これは、合成アナログを含む）：１７−α−エニチルエストラジオー
ル、ジエチルスチルベストロール（Diethylstillbestrol）、テストロステロン
（Testosterone）、プレドニゾン（Prednisone）、フルオキシメステロン（Fluo
xymesterone）、ドロモスタロノロン（Dromostanolone）プロピオネート、テス
トラクトン（Testrolactone）、メゲストロアセテート（Megestrolacetate）、
メチルプレドニゾロン（Methylprednisolone）、メチル−テストステロン、プレ
ドニゾロン、トリアムシノロン（Triamcinolone）、ホロトリアニセン（hlorotr
ianisene）、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミデ（Aminoglutethim
ide）、エストラムスチン（Estramustine）、メドロキシプロゲステロンアセテ
ート（Medroxyprogesteronacetate）、ロイプロリデ（Leuprolide）、フルタミ
ド（Flutamide）、トレラミフェン（Toremifene）、ゾラデックス（Zoladex）を
含むが、これらに限定されない。

【００３２】 細胞分裂停止剤として適当なものとしては、例えば抗血管形成剤（例えば、マ
トリックスメタロプロテナーゼインヒビター）が挙げられる。他のＶＥＧＦイン
ヒビター（例えば、抗−ＶＥＧＦ抗生物質）および小分子（例えば、ＺＤ６４７
４およびＳＵ６６６８）もまた含まれる。抗−Ｈｅｒ２抗生物質（ジェネテック
（Genetech）製）もまた使用することができる。適当なＥＧＦＲインヒビターと
しては、ＥＫＢ−５６９（このものは、可逆的なインヒビターである）を挙げら
れる。ＥＦＧＲについて免疫特異的なイムクロン（Imclone）抗体Ｃ２２５およ
びｓｒｃインヒビターをも含む。

【００３３】 抗増殖性細胞分裂停止剤としての使用に適当なものとしては、カソデックス（
登録商標）（ビカルタミド（bicalutamide）、アストラゼネカ（Astra Zeneca）
製）（このものは、アンドロゲン依存性の癌腫を非増殖性とする）を挙げられる
。細胞分裂停止剤の更なる別例としては、抗エストロゲン性のタモキシフェン（
このものは、エストロゲン依存性の乳癌の増殖または成長を抑制する）を挙げら
れる。細胞による増殖性シグナルの伝達のインヒビターとしては、細胞分裂停止
剤を挙げられる。例えば、上皮細胞成長因子、Ｈｅｒ−２インヒビター、ＭＥＫ
−１キナーゼインヒビター、ＭＡＰＫキナーゼインヒビター、ＰＩ３インヒビタ
ー、ＳｒｃキナーゼインヒビターおよびＰＤＧＦインヒビターを挙げられる。

【００３４】 上記の通り、細胞分裂停止剤はまた、抗血管形成剤および抗血管剤を含む。こ
れらは、固形腫瘍への血流を遮断することによってそれらから栄養を奪うことに
より、癌細胞を静止させる。去勢（これも、アンドロゲン依存性の癌腫を非増殖
性とする）をも使用することができる。血流の外科的な遮断以外の方法による飢
餓もまた、細胞分裂停止剤の別例である。特に好ましい種類の抗血管性細胞分裂
停止剤としては、コンブレタスタチン（combretastatins）を挙げられる。他の
典型的な細胞分裂停止剤としては、例えばＭＥＴキナーゼインヒビター、ＭＡＰ
キナーゼインヒビター、非受容性および受容性チロシンキナーゼのインヒビター
、インテグリン情報伝達のインヒビター、並びにインスリン様成長因子受容体の
インヒビターを含む。

【００３５】 本発明の好ましい態様において、該方法は２つ以上の抗新生生物剤の組み合わ
せの投与を含む。例えば、本明細書で提示するデータは、ヒト前立腺癌ＭＤＡ−
ＰＣａ−２ｂ異種移植片を式Ｉの化合物を用いて処置する前に、宿主動物を外科
的に去勢することによって、該移植片は静止することを示す。

【００３６】 これらの化学療法剤のほとんどの安全で且つ有効な投与の方法は、当該分野の
当業者にとって知られる。加えて、それらの投与は標準的な文献に記載されてい
る。例えば、化学療法剤の多数の投与については、「Physicians' Desk Referen
ce」(PDR), 例えば1996編 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1
742, USA）（このものは本明細書の一部を構成する）に記載されている。

【００３７】 好ましい式Ｉの化合物は、式中、 Ｒ_１は、ＢｒまたはＣＮであり； Ｒ_２は、場合により置換されたベンジルであり； Ｒ_３は、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル
、場合により置換された２−チエニルまたは場合により置換された１−ピペリジ
ニルであり； Ｒ_４は、水素またはメチルであり； Ｚ_１は、ＣＯ、ＳＯ_２またはＳＯ_２Ｎ（Ｒ_５）−であり； Ｒ_５は、場合により置換された低級アルキルまたは場合により置換されたフェ
ニルであり、そして ｎは、１である。

【００３８】 本発明の方法および組成物において使用するのにより好ましい式Ｉの化合物は
、式中、 Ｒ_１は、ＣＮであり； Ｒ_２は、場合により置換されたベンジルであり； Ｒ_３は、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル
、場合により置換された２−チエニルまたは場合により置換された１−ピペリジ
ニルであり； Ｒ_４は、水素またはメチルであり； Ｚは、ＣＯまたはＳＯ_２であり；そして、 ｎは、１である。

【００３９】 本発明の方法において使用するのに最も好ましい化合物において、式中、 Ｒ_１は、ＣＮであり； Ｒ_２は、ベンジルであり； Ｒ_３は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、３−メトキシプロピル、２−チエニル、
５−ブロモ−２−チエニル、フェニル、４−メトキシフェニルまたは１−ピペリ
ジニルであり； Ｒ_４は、水素であり； Ｚは、ＳＯ_２であり；そして、 ｎは、１である。

【００４０】 本発明の方法および組成物において特に有用な式Ｉの化合物としては、以下の
化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。 （Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル； （Ｒ）−７−シアノー２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イルメチル）−４−（１−オキソブチル）−３−（フェニルメチル）
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン； （Ｒ）−４−［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］−７−シアノ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−
３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン； （Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−
（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン； （Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル−４−（フェニルスルホニル）
−１Ｈ−１，４−ベンゾアゼピン； （Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（プロピルスルホニル
）−１Ｈ−１，４−ベンゾアゼピン； （Ｒ）−４−（ブチルスルホニル）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）
−１Ｈ−１，４−ベンゾアゼピン； （Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（１−ピペリジニルス
ルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾアゼピン； （Ｒ）−４−（３−メトキシプロピルスルホニル）−７−シアノ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フ
ェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン。

【００４１】 （Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルのメタンスルホン酸塩は、本
発明の方法および組成物における使用に特に好ましい。

【００４２】 本発明の好ましい態様において、抗増殖性細胞毒性剤はパクリタキセル、ドセ
タキセル、７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デアセチル−４−メ
チルカルボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−
デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニルパクリタキセル、Ｃ−４メチルカル
ボネートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチ
ロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ^＊ ，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，
１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メ
チル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキ
サビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンおよび［１Ｓ−［１
Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−
３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］
−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１
７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンからなる
群から選ばれる。式Ｉの化合物は、（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（
２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニト
リルまたはその医薬的に許容し得る塩である。

【００４３】 別の好ましい態様において、細胞毒性剤はパクリタキセルであって、式Ｉの化
合物は（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−
１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容
し得る塩である。

【００４４】 本発明の別の好ましい態様において、細胞毒性剤は［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊ （Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジ
ヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２
−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシク
ロ−［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであって、式Ｉの化合物は
（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
メチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る
塩である。

【００４５】 細胞分裂停止剤（このものは、イレッサ（登録商標）、ヘルセプチン（登録商
標）、タモキシフェン、並びに外科的および化学的な去勢からなる群から選ばれ
る）を使用する方法は、本発明の組み合わせ方法において使用するのに特に好ま
しい。

【００４６】 本発明の化合物について記載する場合に、用語「低級アルキル」または「低級
アルカ」（別の基の一部として）は、炭素数が１〜６個（１〜４個が好ましい）
の無置換アルキル基を意味する。

【００４７】 用語「アラルキル」とは、低級アルキルによって直接に結合したアリール基を
意味する。好ましいアラルキル基はベンジルである。

【００４８】 用語「アリール」とは、環部分内の炭素数が６〜１２個である単環式または二
環式の芳香族炭化水素基を意味する。本明細書における典型的なアリールとして
は、フェニル、ナフチルおよびビフェニル基を挙げられる。

【００４９】 用語「ヘテロ環」とは、完全に飽和または不飽和の芳香族性または非芳香族性
の環状基を意味する。このものは、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式また
は１０〜１５員の三環式であって、少なくとも１つの炭素原子を含有する環内に
少なくとも１つのヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有するヘテロ環基の各々
の環は、窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を１、２、３または４個
有し、ここで該窒素および硫黄のヘテロ原子もまた場合により酸化されていても
よく、該窒素ヘテロ原子もまた場合により４級化されていてもよい。該ヘテロ環
基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。

【００５０】 典型的な単環式のヘテロ環基としては、例えばピロリジニル、ピロリル、イン
ドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリ
ニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチア
ゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサ
ジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキシピペラジニル、２−オキ
ソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、
４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピラジニル、ピリミジニル
、ピリダジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリ
ニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、テトラヒドロチオピ
ラニルスルホン、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒ
ドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタ
ニル、チイラニル（thiiranyl）、トリアジニル、トリアゾリルなどを含む。

【００５１】 典型的な二環式のヘテロ環基としては、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒ
ドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、
インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、キノリニル、キノキ
サリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル（例えば、フロ［
２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３．１−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−
ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、
３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニル）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾ
イソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオピラニル、
ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベン
ゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホ
ン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニ
ル、ナフチリジニル（naphthylidinyl）、フタラジニル、ピペロニル、プリニル
、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チ
エノピリジル、チエノチエニルなどを含む。

【００５２】 基が場合により置換されていると言う場合には、そのものは１〜５個（１〜３
個が好ましい）の置換基で置換され得る。該置換基としては、例えばＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、低級アルカノイル、
アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリ
ールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、
ジ置換のアミン（ここで、２つのアミノ置換基は独立して、低級アルキル、アリ
ールまたはアラルキルから選ばれる）、低級アルカノイルアミノ、アロイルアミ
ノ、アルアルカノイルアミノ（aralkanoylamino）、置換低級アルカノイルアミ
ノ、置換アリールアミノ、置換アルアルキルアノイルアミノ（substituted aral
kylanoylamino）、チオール、低級アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチ
オ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、低級アルキルチオノ（lower alky
ltiono）、アリールチオノ、アラルキルチオノ、低級アルキルスルホニル、アリ
ールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（例えば、ＳＯ_２ＮＨ_２ ）、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（
例えば、ＣＯＮＨ_２）、置換されたカルバミル（例えば、ＣＯＮＨ−低級アルキ
ル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−アラルキルまたは該窒素原子上に低級アル
キル、アリールまたはアラルキルから独立して選ばれる置換基を２つ有する場合
）、低級アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノお
よびヘテロ環（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾ
リル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）が挙げられる。置換基が更に置
換されていると上で記載する場合に、そのものはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、場合によ
り置換された低級アルキル、ヒドロキシ、場合により置換された低級アルコキシ
、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアラルキルで置換
される。

【００５３】 本発明の式Ｉの化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質
的に純粋な形態であると企図する。式Ｉの化合物の定義は、全ての可能な立体異
性体およびその混合物を含む。式Ｉの定義は、ラセミ形態および指定の活性を有
する単離した光学異性体をとりわけ特に含む。

【００５４】 式Ｉの化合物は、米国特許第6.011,029号に記載の方法によって製造すること
ができる。本明細書に記載する全ての刊行物および特許は、本明細書の一部を構
成する。

【００５５】 式Ｉの化合物は様々な医薬的に許容し得る塩の形態で有用である。用語「医薬
的に許容し得る塩」とは、薬化学者にとって明らかであろう塩形態、すなわち実
質的に無毒であって所望する薬物動態学的な性質、嗜好性、吸収、分布（distri
bution）、代謝または分泌を示す形態を意味する。他の因子（このものは本来よ
り実際的であって、選択の際にも重要である）としては、原料の費用、並びに得
られるバルク薬物の結晶化の容易さ、収率、安定性および吸湿性が挙げられる。
便利なことに、医薬組成物は活性成分またはその医薬的に許容し得る塩を、医薬
的に許容し得る担体と組み合わせることから製造することができる。

【００５６】 本発明の方法および組成物において使用するのに適当な式Ｉの化合物、細胞毒
性剤および細胞分裂停止剤の医薬的に許容し得る塩としては、様々な有機酸およ
び無機酸（例えば、塩酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、臭化水素酸、メタンス
ルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、スルファミン酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、パモ酸（pamoic acid）、スルファニル酸（sulfanillic acid）、２−
アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタ
ンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸（isethonic acid））と形成する塩を
含むが、これらに限定されない。該医薬的に許容し得る塩としては、様々な他の
医薬的に許容し得る塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）を含
む。カチオン（例えば、４級アンモニウムイオン）は、アニオン性分子の医薬的
に許容し得る対イオンとして企図する。

【００５７】 式Ｉの化合物の好ましい塩としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩およびトリ
フルオロ酢酸塩を含むが、メタンスルホン酸塩がより好ましい。加えて、式Ｉの
化合物の医薬的に許容し得る塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウ
ムおよびリチウム）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウ
ム）；有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミンおよびピ
リジン）およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）などと形成することが
できる。

【００５８】 本発明の医薬的に許容し得る塩は、通常の化学的な方法によって製造すること
ができる。一般的に、該塩は遊離の塩基または酸を、化学量論的な量または過剰
量の、所望の塩を形成する無機または有機の酸または塩基と、適当な溶媒まは溶
媒の組み合わせ中で反応させることによって製造する。

【００５９】 本発明はまた癌の処理において有用な医薬組成物を包含する。このものは、医
薬的に許容し得る担体または希釈物があるなしで本発明の組み合わせの治療学的
に有効な量を投与することを含む。本発明の相乗的な医薬組成物は、任意の抗増
殖性細胞毒性剤、任意の静止剤、式Ｉの化合物および医薬的に許容し得る担体を
含む。該方法は、細胞毒性剤および／または細胞分裂停止剤を、式Ｉの化合物と
組み合わせて使用することを包含する。本発明の組成物は、更に１つ以上の別の
医薬的に許容し得る成分（例えば、ミョウバン、安定化剤、抗菌剤、緩衝化剤、
着色剤、芳香剤、アジュバントなど）を含むことができる。抗新生生物剤、任意
の細胞分裂停止剤（化学品）、式Ｉの化合物および本発明の組成物を、経口また
は非経口（例えば、静脈内、筋肉内、腹膜腔内、皮下、直腸および局所の投与経
路を含む）で投与することができる。

【００６０】 経口的に使用する場合には、抗新生生物剤、細胞分裂停止剤、本発明の式Ｉの
化合物および組成物を例えば、錠剤もしくはカプセル剤、散剤、分散可能な顆粒
またはカシェ剤の形態で投与することができる。経口的に使用する錠剤の場合に
は、通常使用する担体としては、例えばラクトース、コーンスターチ、炭酸マグ
ネシウム、タルクおよび糖を含み、そして滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネ
シウム）を通常加える。カプセル形態で経口投与する場合には、有用な担体は、
例えばラクトース、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、タルクおよび糖を含む
。水性懸濁剤を経口投与に使用する場合には、乳化剤および／または懸濁化剤を
通常加える。加えて、甘味剤および／または芳香剤を該経口組成物に加えること
ができる。筋肉内、腹膜腔内、皮下および静脈内で使用する場合には、活性成分
の減菌した溶液を通常使用し、そして該溶液のｐＨを適当に調節して緩衝化すべ
きである。静脈内使用の場合には、該溶質の全濃度をコントロールして、該製剤
を等張性とすべきである。本発明の好ましい態様の場合には、式Ｉの化合物また
はその医薬的に許容し得る塩を静脈内投与のために、スルホブチルエーテル−７
−β−シクロデキストリンまたは２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リンと一緒に製剤化する。

【００６１】 本発明に従って坐剤を製造する場合には、低融解ワックス（例えば、脂肪酸グ
リセリドまたはココアバターの混合物）を最初に融解し、活性成分を例えば撹拌
によって、ワックス中に均一に分散する。次いで、該溶融した均一な混合物を便
利な大きさの型に注ぎ、冷却する。そのことにより、固化する。

【００６２】 液体製剤としては、例えば液剤、懸濁剤および乳剤を含む。該製剤は、水また
は非経口注射のための水／プロピレングリコール液剤によって例示される。液体
製剤としてはまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。吸入に適当なエアロゾ
ール製剤としては、例えば溶液および散剤形態の固体を含むことができ、これら
は医薬的に許容し得る担体（例えば、不活性圧縮ガス）と組み合わせることがで
きる。

【００６３】 使用直前に経口または非経口投与のための液体製剤に変換することを意図する
固体の製剤をも含む。該液体形態としては、例えば溶液、懸濁液および乳濁液を
含む。

【００６４】 式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載の細胞毒性剤および細胞分裂停止剤を経
皮運搬することもできる。該経皮組成物はクリーム剤、ローション剤、エアロゾ
ール剤および／または乳剤の形態をとることができ、そしてこのものはこの目的
のために当該分野で一般的であるマトリックスまたは貯蔵タイプの経皮パッチ中
に含むことができる。

【００６５】 本発明の組み合わせはまた、処置する疾患についての特別の有用性で選択され
る他の公知の療法と組み合わせて使用することもできる。

【００６６】 一定の用量で製剤化する場合には、本発明の組み合わせ組成物の活性成分を以
下に記載する用量範囲内で使用する。あるいは、細胞毒性剤、細胞分裂停止剤お
よび式Ｉの化合物を以下に記載する用量範囲内で別々に投与することができる。
本発明の好ましい態様においては、抗新生生物剤を以下に記載する用量範囲内で
投与して、その後に式Ｉの化合物を以下に記載する用量範囲内で投与する。

【００６７】 表１は、本発明の方法において使用するのに好ましい化学療法の組み合わせお
よび典型的な用量を記載する。「式Ｉの化合物」と記載する場合には、本明細書
に記載する式Ｉのいずれかの改変を該化学療法の組み合わせにおいて使用するこ
とを企図する。化合物２を使用することが好ましい。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【００６８】 上の表１において、「５ＦＵ」は５−フルオロウラシルを意味する。「ロイコ
ボリン」はロイコボリンカルシウムとして使用することができる。「ＵＦＴ」は
、テガフールとウラシルのモル比が１：４である。そして、「エポチロン」はＷ
Ｏ９９／０２５１４またはＷＯ００／５０４２３（これらは本明細書の一部を構
成する）に記載されている化合物であることが好ましい。

【００６９】 表１は本発明の医薬組成物を製剤化する場合の本発明の式Ｉの化合物およびあ
る抗癌剤の典型的な用量を提示するが、、医師は処置する患者の病状によって正
当化される好ましい用量を使用することができる。例えば、式Ｉの化合物が化合
物２である場合は、処置を必要とする限り、３週間毎に約２５〜５００ｍｇ／ｍ
２の範囲の用量で投与することが好ましい。シスプラチンの好ましい用量は約７
５〜１２０ｍｇ／ｍ２であり、このものは３週間毎に投与する。カルボプラチン
の好ましい用量は、約２００〜６００ｍｇ／ｍ２の範囲内であるか、またはＡＵ
Ｃが約０．５〜８ｍｇ／ｍｌ×分の範囲内であって、ＡＵＣが約４〜６ｍｇ／ｍ
ｌ×分であることが最も好ましい。使用する方法が放射線を使用する場合には、
好ましい用量は約２００〜６００ｃＧｙの範囲内である。ＣＰＴ−１１の好まし
い用量は、１週間に１回、約１００〜１２５ｍｇ／ｍ２の範囲内である。パクリ
タキセルの好ましい用量は、２１日毎に約１３０〜２２５ｍｇ／ｍ２である。ゲ
ムシタビンの好ましい用量は約８０〜１５００ｍｇ／ｍ２の範囲内であって、こ
のものは１週間に１回投与する。ＵＦＴは、ロイコボリン投与と組み合わせて、
毎日約３００〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲で使用することが好ましい。ロイコボリ
ンの好ましい用量は、１週間に１回、約１０〜６００ｍｇ／ｍ２で投与する。

【００７０】 使用する実際の用量は、患者の要求および処置する病気の激しさに応じて変え
ることができる。ある状況についての適当な用量の決定は当該分野の通常の知識
の範囲内である。通常、処置は化合物の最適の用量よりも少ない用量を用いて開
始する。その後に、そのような状況下での最適な効果が得られるまで、該用量を
少量ずつ増加させる。便利のため、所望するならば、総１日用量を分けて、１日
の間に数回投与することができる。間欠療法（例えば、３週間のうち１週間か、
または４週間のうち３週間）をも使用することができる。

【００７１】 ある癌を、式Ｉの化合物および多数の抗癌剤を用いて有効に処置することがで
きる。そのような３つおよび４つの組み合わせはより大きな効能を与えることが
できる。そのような３つおよび４つの組み合わせを使用する場合には、上記の用
量を使用することができる。従って、上記表１における他のそのような組み合わ
せは、例えば「化合物２」と、（１）ミトザントロン＋プレドニゾン；（２）ド
キソルビシン＋タキサン；または（３）ヘルセプチン＋タキサンとの組み合わせ
を含む。上記の組み合わせのいずれかにおいて、５−ＦＵをＵＦＴでおき代える
ことができる。

【００７２】 本発明の方法または組成物を使用する場合には、臨床ケースにおいて腫瘍の増
殖または転移のモジュレートに使用する他の薬剤（例えば、鎮吐剤）をも所望に
応じて投与することができる。

【００７３】 本発明の組み合わせ化学療法を使用する臨床研究もまた行うことができる。該
研究において、３週間間隔でタキソール（登録商標）（１３５ｍｇ／ｍ２）を約
３時間注入投与し、続いて化合物２（５０ｍｇ／ｍ２）を約１時間注入投与する
ことが特に好ましい。別のプロトコールの場合には、タキソール（登録商標）（
８０ｍｇ／ｍ２）を約１時間注入し、続いて化合物２（８０ｍｇ／ｍ２）を注入
する。このプロトコールは、１週間に１回の投与を含む。別のプロトコールは、
タキソール（登録商標）（１３５ｍｇ／ｍ２）を約３時間注入し、続いてカルボ
プラチン注入（ＡＵＣ＝６）を約２０分間注入することを含む３つの組み合わせ
の投与を含む。ここで、タキソール（登録商標）およびカルボプラチンは３週間
毎にこの様式で投与する。本プロトコールにおいて、化合物２は８０ｍｇ／ｍ２
を１時間の注入で、毎週患者に投与する。

【００７４】 本発明は癌の相乗処置の方法を包含し、ここで細胞毒性剤および／または細胞
分裂停止剤、並びに式Ｉの化合物は同時にまたは連続して投与する。従って、抗
新生生物剤および式Ｉの化合物を含む医薬製剤はある処置のための組み合わせを
投与するのが有利となり得るが、別の処置においては該細胞毒性剤または細胞分
裂停止剤の前投与が有利となり得る。本発明の抗新生生物剤および式Ｉの化合物
の組み合わせは、癌（癌性腫瘍が好ましい）を処置する他の方法（例えば、放射
線療法および手術を含むが、これらに限定されない）と組み合わせて使用するこ
とができるとも理解される。更に、細胞分裂停止剤を他の相乗療法のいずれかま
たは全てを用いて連続してまたは同時に投与することができるとも理解される。

【００７５】 本発明の組み合わせは、他のよく知られている治療剤（このものは、処置する
病気にたいするある有用性について選択する）と一緒に共投与することもできる
。あるいは、複数の組み合わせ製剤が不適当である場合には、本発明の組み合わ
せを公知の医薬的に許容し得る薬剤を用いて連続して使用することができる。

【００７６】 化学療法剤および／または放射線療法を、当該分野でよく知られている治療学
的なプロトコールに従って投与することができる。化学療法剤および／または放
射線療法の投与は、処置する疾患および該疾患における該化学療法剤および／ま
たは放射線療法の公知の効果に応じて変えることができることは、当該分野の当
業者にとって明らかであろう。また、当該分野の医師の知識に従って、治療学的
なプロトコール（例えば、用量および投与時間）を、投与治療剤（すなわち、抗
新生生物剤または放射線）が患者に及ぼす観察される効果を考慮して、および投
与治療剤にたいする該疾患の観察される応答を考慮して変えることができる。

【００７７】 本発明の方法において、式Ｉの化合物を細胞毒性剤および／または放射線およ
び／または細胞分裂停止剤と同時にまたは連続して投与する。従って、化学療法
剤および式Ｉの化合物、または放射線および式Ｉの化合物を同時にまたは本質的
に同時に投与することは必要ではない。同時投与または本質的に同時投与の利点
は、当該分野の医師の決定の範囲内である。

【００７８】 また通常、式Ｉの化合物、任意の細胞分裂停止剤および任意の細胞毒性剤は同
じ医薬組成物中で投与する必要はなく、そして物理的なおよび化学的な性質が異
なるために、異なる経路で投与しなければいけない。例えば、式Ｉの化合物は経
口投与して、それらの良好な血中レベルを得たり、維持することができ、一方で
該化学療法剤は静脈内投与することができる。投与様式および（可能ならば、同
じ医薬組成物での）投与の適否の決定は、当該分野の医師の知識の範囲内である
。初期投与は当該分野で知られる確立されたプロトコールに従って行なうことが
でき、次いで観察された効果に基づいて、用量、投与様式および投与時間を当該
分野の医師によって改変することができる。

【００７９】 式Ｉの化合物および細胞毒性剤および／または放射線および／または細胞分裂
停止剤の特定の選択は、付き添いの医師の診断、患者の病状についての彼等の判
断および適当な処置プロトコールによるであろう。式Ｉの化合物および／または
細胞毒性剤および／または細胞分裂停止剤および／または放射線を、増殖性疾患
の性質、患者の病気、並びに式Ｉの化合物と組み合わせる（すなわち、１回処置
プロトコールで）化学療法剤および／または細胞分裂停止剤および／または放射
線の実際の選択に応じて、併用して（例えば、同時に、本質的には同時に、また
は同じ処置プロトコールで）または連続して投与することができる。

【００８０】 式Ｉの化合物および細胞毒性剤および／または放射線および／または細胞分裂
停止剤を同時にまたは本質的に同時に投与しない場合には、式Ｉの化合物、化学
療法剤および／または細胞分裂停止剤および／または放射線の投与の開始順序を
変えることができる。従って、例えば式Ｉの化合物をまず投与し、続いて細胞毒
性剤および／または放射線を投与したり；あるいは、細胞毒性剤および／または
放射線をまず投与し、続いて式Ｉの化合物を投与することができる。この交互の
投与は、１回処置プロトコールの間に繰り返すことができる。患者の処置する疾
患および病状の評価後の処置プロトコール間での各々の治療剤の投与順序および
投与の反復回数の決定は、当該分野の医師の通常の知識の範囲内である。例えば
、特に細胞毒性剤を使用する場合には、細胞分裂停止剤および／または放射線を
最初に投与することができる。次いで、式Ｉの化合物を投与し、続けて場合によ
り処置プロトコールが完結するまで細胞分裂停止剤を投与することによって、該
処置を続ける。

【００８１】 従って、経験および知識にしたがって、医師は処置を進めるにつれて個々の患
者の要求により、処置の成分（治療剤、すなわち式Ｉの化合物、細胞分裂停止剤
、細胞毒性剤または放射線）を投与するための各々のプロトコールを改変するこ
とができる。

【００８２】 付き添いの医師は、投与用量で処置が有効であるかどうかを判断する際に、患
者の一般的な幸福（well-being）、並びにより明確な徴候（例えば、疾患に関連
する症状の軽減）、腫瘍の増殖の抑制、腫瘍の実際の縮小または転移の抑制を考
慮するであろう。腫瘍の大きさは標準的な方法（例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩス
キャンなどの放射線学研究）によって測定することができる。そして、連続的な
測定は腫瘍の増殖が遅延されているかまたは逆転さえされているか否かを判断す
るのに使用することができる。疾患に関連する症状（例えば、痛み）の軽減およ
び症状の全体の改善も、処置の有効性を判断する助けとなる。

【００８３】 本発明の理解を更に容易にするために、主により具体的な詳細を例示する目的
で、以下の実施例を提示する。本発明の範囲はそれら実施例によって限定される
と考えるべきではなく、特許請求の範囲で定義される全ての内容を包含する。

【００８４】 実験プロトコール 化合物： 以下の記載は、実施例における試験化合物を同定するのに使用する。 化合物１：［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，
１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６
−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテ
ニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，
９−ジオン 化合物２：（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニ
ル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンー７−カルボニトリル・塩酸塩 化合物３：（Ｒ）−４−（ブチルスルホニル）−７−シアノ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン・塩酸塩 化合物４：（Ｒ）−４−（３−メトキシプロピルスルホニル）−７−シアノ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）
−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン・塩酸塩 化合物５：（Ｒ）−４−［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］−７−
シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
メチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン・塩酸塩 化合物６：（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ
−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（１−ピペ
リジニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン・塩酸塩 化合物７：（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ
−イミダゾール−４−イルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニ
ル］−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン・塩酸塩 化合物８：４−（３−ブロモフェニルアミノ）−６，７−ビス（メトキシ）キ
ナゾリン 化合物９：Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾ
リル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド

【００８５】 薬物投与： 化合物１（エポチロン）をげっ歯類ヘ投与する場合には、２つの異なる賦形剤
：（１）エタノール／水（容量比が１：９）および（２）クレモフォア（登録商
標）／エタノール／水（容量比が１：１：８）を使用した。化合物１をまず、エ
タノールまたはクレモフォア（登録商標）／エタノール（５０：５０）の混合物
中に溶解した。薬物投与の１時間よりも短い前に、必要な用量の強さまでの最終
的な希釈を行なった。非経口投与（ＩＶ）の場合には、希釈は水を用いて行って
、その結果、該投与溶液は上に記載する指定の賦形剤構成成分を含む。経口投与
（ＰＯ）の場合には、希釈は０．２５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝８．
０）を用いて行って、容量比を３０／７０とした。パクリタキセルをエタノール
およびクレモフォア（登録商標）の５０／５０混合物に溶解し、４℃で保存した
。パクリタキセルの最終的な希釈物は、ＮａＣｌ（０．９％）と一緒に薬物投与
する直前に得た。注射した全ての化合物の容量は、０．０１ｍｌ／マウスｇおよ
び０．００５ｍｌ／ラットｇであった。

【００８６】 クローン産生性の細胞コロニー形成のアッセイ 化合物がインビトロでクローン産生性の腫瘍細胞（不確定に分裂してコロニー
を形成することができる細胞）を死滅させることについての効力は、クローン産
生性アッセイによって評価した。薬物に１６時間曝露させた終点で、該細胞を０
．０５％トリプシンに３７℃で５分間曝露させることによって、単層細胞培養物
を解離させた。細胞を完全培地（このものは１０％ＦＢＳを含有する）中に再懸
濁し、コルターチャンネライザーを用いて計数し、希釈して希釈毎に５つの複製
物を作製して、これらをプラスチック製の組織培養用ペトリ皿にプレートした。
該細胞を加湿雰囲気下、３７℃で１０日間インキュベートした。細胞コロニーを
クリスタルバイオレットを用いて染色し、コロニー当たり＞５０細胞を有するコ
ロニーをスコアした。クローン産生性のＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌細胞を９０％
だけ死滅するのに必要な濃度（すなわち、ＩＣ_９０）を測定した。

【００８７】 非同期的に増殖する腫瘍のＢｒｄＵｒｄ標識化 ＢｒｄＵｒｄを減菌したリン酸で緩衝化したサリン（ＰＢＳ）（ｐＨ ７．４
）中に溶解して、このものを用量が１００ｍｐｋでマウスに尾静脈から持続的に
注入（２４時間）することによって投与した。腫瘍を有するマウスを注入期間の
終わりで殺し、該腫瘍をＢｒｄＵｒｄ／ＤＮＡ分析のために切除した。

【００８８】 腫瘍の分散および細胞の染色 腫瘍を切除し、ハサミを用いて細かく分け、このものを酵素カクテル（これは
、０．０２５％コラゲナーゼ（シグマ社、セントルイス、ＭＯ）、０．０５％プ
ロナーゼ（pronase）（カルビオケム（Calbiochem）、ラ ホーヤ（Lajolla）、
ＣＡ）および０．０４％のＤＮＡ分解酵素（シグマ社）からなる）酵素カクテル
を用いて３７℃で１時間解離した。該細胞懸濁液を７０μｍのナイロンスクリー
ンを通すことによってデブリを除去した後に、該細胞をＰＢＳ中で洗浄し、計数
し、７５％メタノール中で再懸濁した。分析まで、該固定化させた細胞を４℃で
冷蔵保存した。

【００８９】 アッセイの日には、７５％メタノール中に固定化させた細胞を、ＰＢＳ中で１
回洗浄し、ペプシンの２Ｎ ＨＣｌ（０．２ｍｇ／ｍｌ）中に再懸濁し、３７℃
で２０分間インキュベートした。次いで、細胞をＰＢＳ（このものは、０．５％
胎児ウシ血清（ＦＢＳ）および０．５％ツィーン８０を含有する）（１ｍＬ）を
用いて２回洗浄した。２回洗浄後に、細胞をＰＢＳ（１ｍＬ）（このものは、２
％ＦＢＳを含有する）に再懸濁し、このものを室温で２０分間インキュベートし
た。次いで、細胞を遠心沈殿し、該ペレットを抗−ＢｒｄＵｒｄ−ＦＩＴＣ（１
０μｇ／ｍＬ、１００μｌ）（ベーリンガーマンハイム製）中で再懸濁した。４
５分間インキュベート後に、細胞をＰＢＳ（これは、０．５％ＦＢＳおよび０．
５％ツィーン８０を含有する）中で洗浄した。洗浄した細胞をＲＮＡ分解酵素（
１ｍｇ／ｍｌ）中に再懸濁し、室温で３０分間インキュベートした。最後に、プ
ロピジウムヨード（シグマ製）をＰＢＳ中、１０μｇ／ｍｌの濃度で加えた。

【００９０】 インビボ抗腫瘍試験 ヒト腫瘍異種移植片をＢａｌｂ／ｃヌードマウス中で保った。腫瘍は、ドナー
マウスから得られる腫瘍断片を用いて適当なマウス系統に皮下移植として増殖さ
せた。

【００９１】 意義ある応答（６〜１０）を検出するのに要求される動物の必要数を実験の開
始時にプールし、各々に１３−ゲージトロカールを用いて腫瘍断片（〜５０ｍｇ
）を皮下移植により与えた。初期の腫瘍の処置の場合には、該動物を再びプール
し、その後に様々な処置群およびコントロール群に分配した。進行期の疾患を有
する動物の処置の場合には、腫瘍を予め決めたサイズのウィンドウ（範囲外の腫
瘍は除外した）にまで増殖させて、動物を様々な処置群およびコントロール群に
均等に分配した。各々の動物の処置は個々の体重によった。処置した動物を、処
置に関連する毒性／死亡率について毎日調べた。各群の動物を処置の開始前（Ｗ
ｔ１）に計量し、次いで最後の処置投与後（Ｗｔ２）に再計量した。体重差（Ｗ
ｔ２−Ｗｔ１）は、腫瘍に関連する毒性の基準を示した。

【００９２】 腫瘍が予め決めた０．５または１．０ｇの「標的」サイズに達するまで、週に
２回ノギスを用いて測定することによって、腫瘍の応答を測定した。腫瘍の重量
（ｍｇ）を、式： 腫瘍の重量＝（長さ×幅２）÷２ から算出した。最大許容用量（ＭＴＤ）は、過剰な毒性（すなわち、１匹以上の
死）が起こるレベルを正に超える用量レベルとして定義する。該ＭＴＤは、最適
用量（ＯＤ）に相当することが多かった。ＯＤ時の活性を記載する。腫瘍が標的
サイズに達する前に死亡した処置したマウスは、薬物の毒性が原因で死亡したも
のと考えた。標的サイズよりも小さい腫瘍を有するコントロールマウスは全く死
亡しなかった。薬物毒性が原因で１匹以上が死亡した処置群は、過度の毒性の処
置であると考えられた。それらのデータは化合物の抗腫瘍効能の評価には含めな
かった。

【００９３】 腫瘍応答の終点は、腫瘍の増殖の遅延（Ｔ−Ｃ値）として表わした。このもの
は、処置した腫瘍（Ｔ）が予め決めた標的サイズに達するのに必要とする時間（
日）をコントロール群（Ｃ）の場合と比較した差異と定義した。

【００９４】 腫瘍細胞の死滅を評価するのに、腫瘍の大きさを２倍にする時間（ＴＶＤＴ）
をまず、式： ＴＶＤＴ＝コントロール腫瘍を標的サイズにするまでの時間（日）の中央値−
コントロール腫瘍を標的サイズの半分にするまでの時間（日）の中央値 および、式： 細胞死滅の対数期（ＬＣＫ）＝Ｔ−Ｃ÷（３．３２×ＴＶＤＴ） を用いて算出した。研究の終了時（腫瘍インプラントの＞７５日後）に検出する
ことができる腫瘍が存在しない場合には、腫瘍は「治癒された」と定義する。研
究の終了時および薬物処置の終点の間隔は、常にいずれかのある腫瘍タイプの大
きさを２倍にする時間の１０倍を超えるようにした。

【００９５】 群の大きさは、典型的に全ての処置群およびコントロール群において８匹のマ
ウスから構成した。応答データの統計学的な分析は、ゲハン（Gehan）により一
般化されたウィルコックソン（Wilcoxon）検定を用いて行った。

【００９６】 実施例１ 腫瘍は、増殖性細胞個体群および非増殖性細胞個体群の両方を含む 腫瘍が増殖するにつれて、血管形成は悪性細胞個体群の速い増殖と足並みをそ
ろえることができないことが多い。それゆえに、固形腫瘍塊は典型的に異常な血
管網を示し、このものは正常な組織の血管と違って、腫瘍細胞が最適に増殖する
ための十分な栄養の援助を与えることができない。従って、固形腫瘍は増殖性腫
瘍細胞および非増殖性細胞の両方を含む。ほとんどの固形腫瘍において、非増殖
性腫瘍細胞は、全腫瘍細胞個体群のほとんどを構成する。最新の抗癌剤は、増殖
性細胞の生物化学的なプロセスを標的とする。非増殖性腫瘍細胞個体群および／
または定常期細胞は、それらの薬剤によってほんのわずかに影響を受けるだけで
ある。従って、放射線または化学療法が新生生物疾患を治癒することができない
主な原因は、これらの化合物が静止状態の腫瘍細胞個体群を標的とすることがで
きないことである。持続的な（２４時間）注入用のＢｒｄＵｒｄレジメを使用し
た、ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌腫の異種移植片の場合に、インビボでの様々な腫瘍
における増殖性細胞画分は全細胞個体群の少量画分を構成するのみであることが
見積もられた。２００〜３００ｍｇのＨＣＴ−１１６腫瘍細胞において、わずか
に２０％の細胞個体群が増殖性細胞を含んでおり、一方で残りの８０％は非増殖
性細胞を含んでいた（図１）。多くの他の腫瘍もまた調べており、各々の場合に
おいて、非増殖性細胞は腫瘍に存在する細胞の大部分を構成する（表２） 表２

【表５】

【００９７】 固形腫瘍における栄養が限られたミクロの環境は、培地の増殖条件をコントロ
ールすることによって、インビトロでの細胞培地中で再利用することができる。
従って、栄養供給を枯渇させる（培養の８日目）ことによって、腫瘍細胞は非増
殖性状態または静止状態（これは、定常期であり、約９０％が非増殖性である）
に誘発され得る。一方で、最適な栄養条件（培養の３日目）では、実際に全ての
腫瘍細胞は指数関数的に増殖する（これは対数期であり、約９０％が増殖性であ
る）。

【００９８】 実施例２ 本発明の組成物は、非増殖性腫瘍細胞を選択的に死滅させる 化合物２がクローン産生性の腫瘍細胞（このものは、不確定に分裂してコロニ
ーを形成することができる細胞である）をインビトロで死滅させることについて
の効力は、クローン産生性アッセイによって評価した。薬物に１６時間曝露させ
た終点で、該細胞を０．０５％トリプシンに３７℃で５分間曝露させることによ
って、単層細胞培養物を解離させた。細胞を完全培地（このものは１０％ＦＢＳ
を含有する）中に再懸濁し、コルターチャンネライザーを用いて計数し、希釈し
て希釈毎に５つの複製物を作製して、これらをプラスチック製の組織培養用のペ
トリ皿にプレートした。該細胞を加湿雰囲気下、３７℃で１０日間インキュベー
トした。細胞コロニーをクリスタルバイオレットを用いて染色し、コロニー当た
り＞５０細胞を有するコロニーをスコアした。コロニー産生性のＨＣＴ−１１６
ヒト結腸癌細胞を９０％だけ死滅するのに必要な濃度（すなわち、ＩＣ_９０）を
測定した。

【００９９】 化合物２およびそのアナログは、増殖性（対数期）細胞と比べて、非増殖性（
定常期）ＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌腫細胞を選択的に死滅させる（図２〜４およ
び表３）。増殖性個体群および非増殖性の個体群の間での選択性の差異の大きさ
（倍数）は、２．７〜１８１の範囲であった。 表３

【表６】

【０１００】 ほとんどの抗癌薬物はＤＮＡ合成またはその機能に影響を及ぼすことによって
機能し、従って増殖性細胞を標的とするが、一方静止細胞は薬物の曝露直後にそ
のような細胞が分裂しない限り、無傷のままである。それゆえに、抗癌剤の有用
性は腫瘍細胞のこの抵抗性画分によって限定されることが多い。例えば、化合物
２と直接的に比較して、通常使用される抗癌剤（例えば、パクリタキセル、エポ
チロンＢおよび５−フルオロウラシル）は増殖性腫瘍細胞にたいして優先的に細
胞毒性であり、非増殖性細胞にたいして本質的に無効である（図５および６、並
びに表４）。 表４

【表７】

【０１０１】 実施例３ 抗増殖性剤を本発明の化合物と組み合わせることにより、相乗的に作用してイ
ンビトロで腫瘍細胞を死滅させる 上記の通り、機構的な研究は化合物２が非増殖性腫瘍細胞にたいして選択的に
細胞毒性であることを強く示唆した。この独特の特徴により、増殖性腫瘍細胞を
主に標的とする現存する抗癌薬との相乗的な組み合わせ療法の見通しが立つ。例
えば、パクリタキセルはインビトロで対数期のＨＣＴ−１１６にたいして非常に
細胞毒性であって、ＩＣ９０値は１７．８ｎＭであった（図５）。しかしながら
、非増殖性の定常期の細胞個体群にたいしては、１６２ｎＭという高い濃度で完
全に非毒性であった（図５）。同様な劇的な差異は、エポチロンＢを用いた場合
に観察され（図６）、ＩＣ９０は増殖性細胞および非増殖性細胞の場合にそれぞ
れ、１．３および＞１０８ｎＭであった（表３）。インビトロで、パクリタキセ
ルと化合物２とを組み合わせることにより、相乗的な細胞毒性が得られ、その結
果、該組み合わせは加成よりも大きな細胞の死滅を示した（図７）。その上、こ
の相乗的な組み合わせを観察するためには、該２つの薬物は特定の順序で投与す
べきであることを見出した。相乗作用は、細胞を該２つの薬剤を用いて同時に処
置するかまたはパクリタキセルを化合物２よりも先に投与する場合に観察された
。パクリタキセルの２４時間前に化合物２を投与した場合には、拮抗作用が観察
された。同様な相乗作用および順序依存は、化合物２と化合物１との組み合わせ
を用いた場合にも観察された（図８〜１０）。

【０１０２】 実施例４ 抗増殖性剤を本発明の化合物と組み合わせることにより、相乗的に作用してヒ
ト腫瘍の異種移植片における腫瘍細胞を死滅させる 注入用の化合物２と静脈内ボーラス用のパクリタキセルとの組み合わせ療法は
、ｓｃＨＣＴ−１１６腫瘍モデルを用いて行った（図１１）。個々の薬剤を単独
で与えた場合は不活性であるが（化合物２およびパクリタキセルについて、それ
ぞれ０．４および０．６ＬＣＫである）、該組み合わせ（化合物２を１２５ｍｋ
ｐｋで２４時間静脈内注入し、そしてパクリタキセルを２４ｍｇ／ｋｇで静脈内
注入する）はＬＣＫが１．８（相乗的な効果）であった。

【０１０３】 ボーラス投与により与えた化合物２およびパクリタキセルの組み合わせ療法も
また、タキソール（登録商標）にたいする抵抗性が生じた癌患者由来のＰａｔ−
７ヒト卵巣癌腫細胞において相乗作用を示した。それぞれ最大許容用量で与えた
パクリタキセルおよび化合物２は、単一薬物処置としてのこの抵抗性の腫瘍モデ
ルにおいて、１より小さい対数の細胞死滅（ＬＣＫ）を示した。しかしながら、
最大許容用量での化合物２とパクリタキセルとの組み合わせは、治療学的な相乗
作用を示し、そして１．７ ＬＣＫの有意な抗腫瘍性活性を示した（図１２）。
相乗的な抗腫瘍活性は、ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌腫異種移植片においても観察さ
れた（図１３）。ヒト患者において観察された同様な全身性曝露を与えた用量レ
ベル（２０〜８０μＭ、時間）の化合物２は、パクリタキセルの抗腫瘍作用と一
緒になって相乗的に機能することが分かった。

【０１０４】 多剤耐性ヒト結腸癌腫異種移植片のＨＣＴ／ＶＭ４６においてインビボで化合
物１および化合物２の組み合わせを用いた治療学的な相乗作用もまた、明白に実
証された。化合物１および化合物２の両方は、単一薬物処置としてのこのモデル
において適度の抗腫瘍活性を有する（図１３）。両方の薬剤は、腫瘍応答が１よ
りも大きいＣＬＫを生ずるが（それぞれ、１．６および１．１ ＬＣＫ）、腫瘍
の治癒を誘発しなかった。しかしながら、該２つの薬剤を組み合わせて投与した
場合には（化合物１の投与２４時間後に化合物２を投与する）、抗腫瘍活性の劇
的な改善が観察された。特に、腫瘍の増殖の遅延の非常に有意な増加（３．７Ｌ
ＣＫ）（このものは、治癒効果の増大を含む）が、７匹中３匹のマウスにおいて
観察された（図１３）。

【０１０５】 そのような組み合わせの順序に依存することが実証された。化合物２の処置を
化合物１の処置の２４時間前に投与した場合には、治療学的な相乗作用は観察さ
れなかった（図１４）。単にそのような組み合わせを行なうだけでは、化合物１
を単独で与えた場合と同様に全くそのような相乗作用は観察されなかった。

【０１０６】 実施例５ 本発明の化合物は、ヒト固形癌腫にたいするトポイソメラーゼ１インヒビター ＣＰＴ−１１のインビボ抗腫瘍活性を増大させる ＣＰＴ-１１は、可逆１本鎖の開裂を誘発することによって、酵素トポイソメ
ラーゼ１（このものは、ＤＮＡにおけるねじれのひずみを軽減する）と特に相互
作用する、抗増殖性細胞毒性の抗癌剤である。ＣＰＴ−１１の細胞毒性は、三元
複合体（このものは、複製酵素がトポイソメラーゼ−１とＣＰＴ−１１またはそ
の活性代謝産物であるＳＮ−３８とによって形成する）と相互作用する場合のＤ
ＮＡ合成の間に生じる二本鎖ＤＮＡの損傷が原因である。従って、ＣＰＴ−１１
は、活性なＤＮＡ合成を起こす増殖性細胞を選択的に標的とする。我々はこの実
験において、進行性のＨＣＴ１１６ヒト結腸癌腫異種移植片を有するマウス（３
００〜５００ｍｇ）について化合物２の１時間前にＣＰＴ−１１を用いる組み合
わせ処置により、単独で投与した各々の該薬剤よりもはるかに優れた相乗的な抗
腫瘍活性を生じることを実証した（図１５Ａおよび１５Ｂ）。この研究において
、ＣＰＴ−１１はＭＴＤが３０ｍｇ／ｋｇ／注射であるかまたはその付近で静脈
内投与した。化合物２を２つの異なる用量レベル：６０および８０ｍｇ／ｋｇ／
注射で与えた。化合物２のこれらの用量は、臨床的に達成し得る曝露に近い薬物
曝露を与えるという理由で選択した。図１５Ａおよび１５Ｂに示す通り、両方の
用量レベルの化合物２をＣＰＴ−１１と組み合わせることにより、各々の該薬剤
を単独で与えた場合よりも、より有意に大きな抗腫瘍活性を示した。その上、該
組み合わせは単一の薬物のみの場合よりも有意に高い部分的なおよび完全な腫瘍
退縮速度を示した。 表５．進行性のＨＣＴ１１６ヒト結腸癌腫にたいする、化合物２とＣＰＴ−１１
との組み合わせ化学療法の抗腫瘍活性

【表８】 ^１薬物処置レジメは静脈内でＱ２Ｄ×５であった。ＣＰＴ−２２は、化合物２
の１時間前に与えた。 ^２腫瘍は、処置の開始時では３００〜５００の範囲内であった（中央値は〜２
００ｍｇ）。 ^３ＬＣＫとは、細胞死滅の対数（Log cell kill）である。 ^４ＰＲとは、腫瘍の大きさが５０％以上減少する部分的な応答（Partial resp
once）である。 ^５ＣＲとは、完全応答（Complete response）である。これは、全ての容易に
測定することができる腫瘍を処置することによって根絶と定義する。３５ｍｇよ
りも小さい場合には、腫瘍は測定不能と定義される。完全な応答は、顕微なまた
は潜在性の腫瘍が残ることがあり、これらが続いて腫瘍の進行となり得る点で治
癒とは異なる。

【０１０７】 実施例６ 本発明の化合物は、固形ヒト腫瘍にたいするゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）の インビボ抗腫瘍活性を増大させる ゲムシタビンは、細胞期特異性を示す代謝拮抗タイプの抗増殖性の細胞毒性化
学療法剤である。該剤は、ＤＮＡ合成を起こす（Ｓ−期）細胞を主に死滅させ、
またＧ１／Ｓ−期境界を通る細胞の進行をも遮断する。従って、ゲムシタビンは
、活発に分裂したりまたは増殖する細胞について選択的に毒性である。我々は、
ゲムシタビンと化合物２との組み合わせ（ゲムシタビンを、化合物２の１時間前
に投与する）がヌードマウスにおける進行性ＨＴ−２９ヒト結腸癌腫異種移植片
にたいする抗腫瘍活性の増大を示すことを示した（図１６Ａおよび１６Ｂ）。重
要なことに、抗腫瘍活性の増大は、増殖の遅延（ＬＣＫ）の点でだけ観察される
のではなく、より重要なことに応答速度（腫瘍の退縮）の著しい改善をも引き起
こした。従って、化合物２とゲムシタビンとの組み合わせは全ての処置したマウ
スにおいて１００％のＰＲを示し、一方で単独の薬物である化合物２は１２．５
％のＰＲを示し、そして単一薬物であるゲムシタビンは２４および６ｍｇ／ｋｇ
／注射の用量でそれぞれ０および２５％の応答速度を示した（図１６Ｂ）。

【０１０８】 実施例７ 本発明の化合物とパクリタキセルとの組み合わせは相乗的に作用して、ヒト結
腸癌腫異種移植片を死滅させる。 パクリタキセルは、細胞分裂の有糸分裂周期に入ると、腫瘍細胞を死滅させる
。従って、パクリタキセルは、増殖性細胞にたいして選択的に毒性である（図５
）。我々は、化合物２とパクリタキセルとの組み合わせはヌードマウスにおける
ヒト結腸癌腫モデルであるＨＣＴ１１６にたいして相乗的な抗腫瘍活性を与える
ことを実証した。図１７Ａおよび１７Ｂは、パクリタキセル（２０ｍｐｋ、１週
間に１回×４）の静脈内投与の３時間後に化合物２（４０または８０ｍｐｋ）を
静脈内投与することにより、いずれかの薬剤の単独の抗腫瘍効果が著しく増大す
ることを示す。治療学的な増加の大きさは、該２つの薬剤が加成性の抗腫瘍活性
を単に発揮した場合に得られるであろう大きさをも明らかに越えていた。この相
乗的な相互作用は、単に増殖の遅延についてだけではなく、腫瘍応答におけるよ
り臨床的に関連する基準、すなわち部分的なおよび完全な腫瘍の退縮（または、
応答）（それぞれ、ＰＲおよびＣＲ）について、並びに腫瘍の治癒についても観
察することができる。このことは、表６および図１７Ｃにおいて例示する。 表６．進行性ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌腫にたいする、化合物２とパクリタキセル
との組み合わせ化学療法の抗腫瘍効果

【表９】 ^１薬物処置レジメは静脈内でＱ７Ｄ×４であった。パクリタキセルは、化合物
２の３時間前に与えた。 ^２腫瘍は、処置の開始時では１３０〜３００の範囲であった（中央値は〜２０
０ｍｇ）。 ^３ＬＣＫとは、細胞死滅の対数である。 ^４ＰＲとは、腫瘍の大きさが５０％以上減少する部分応答である。 ^５ＣＲとは、完全応答である。これは、全ての容易に測定することができる腫
瘍を処置することによって根絶と定義される。３５ｍｇよりも小さい場合には、
腫瘍は測定不能と定義される。完全な応答は、顕微なまたは潜在性の腫瘍が残る
ことがあり、これらが続いて腫瘍の進行となり得る点で治癒とは異なる。 ^６治癒とは、腫瘍インプラントの７７日後における生存可能な疾患について検
死によって観察される形跡がないことを意味する。

【０１０９】 実施例８ Ｈｅｒ−１インヒビター（化合物８）と本発明の化合物との組み合わせは、相
乗的に作用して、インビトロでのＳＡＬ−２癌細胞およびインビボでのＡ４３１
扁平上皮細胞癌腫を死滅させる 上皮細胞成長因子（ＥＧＦまたはＨｅｒ−１）受容体は、多数のヒト上皮癌腫
細胞および扁平上皮細胞細胞癌腫に関与する。腫瘍細胞におけるＥＧＦとその受
容体との結合により、タンパク質チロシンキナーゼ活性およびチロシン自己リン
酸化の活性化を生じる。これらの事象は、癌細胞の分裂促進的な（増殖性）シグ
ナル伝達に関与する生化学的な応答のカスケードの活性化を生じる。ＥＧＦ受容
体との結合の抑制は感作細胞において観察され、このことにより細胞による増殖
の抑制、細胞周期の停止およびアポトーシスを生じる。従って、ＥＧＦインヒビ
ターまたはＨｅｒ−１インヒビターは選択的に増殖性細胞を標的とし、そして有
糸分裂シグナル伝達を妨害することによって、癌細胞を非増殖性細胞とする。非
増殖性細胞を標的とする本発明の化合物の選択性を考えれば、我々はある概念を
提案する。すなわち、我々はＨｅｒ−１インヒビターのこの特定の作用様式の利
点を用いることができ、そのために癌細胞を非増殖性状態に進めることによって
、該細胞を化合物２および本発明の同様な化合物のアポトーシス後活性に対して
「感作する」であろうというものである。この仮説は、インビトロおよびインビ
ボでの両方の実験条件において本当であることが証明された。インビトロでの場
合には、Ｈｅｒ−１インヒビターを化合物２と組み合わせることの治療学的な効
能を評価するために、Ｈｅｒ−１受容体の活性形態を本質的に（constitutively
）過剰発現するＳＡＬ−２腫瘍細胞を用いて実験を行った。この目的のために、
Ｈｅｒ−１インヒビターである化合物８を使用した。参照のために、増殖性細胞
だけを標的とする薬剤の例としてパクリタキセルを使用した。我々の仮説によれ
ば、パクリタキセルは本発明の実験条件（すなわち、連続的な薬物の曝露：まず
、Ｈｅｒ−１インヒビターの曝露によって細胞の停止を誘発し、続いて化合物２
またはパクリタキセルを曝露させる）においては十分に機能しないであろう。該
データは、指数関数的に増殖するＳＡＬ２癌細胞は化合物２およびパクリタキセ
ルの各々を単一薬物として投与した場合に、それらにたいしてかなり抵抗性であ
ることを示した。このことを、図１８Ａ〜１８Ｇに示す。Ｈｅｒ−１インヒビタ
ーである’８３２および続くパクリタキセルとの連続的な組み合わせは、我々の
仮説によって予想される通り、拮抗的であった（図１８Ｃ）。それに対して、Ｈ
ｅｒ−１インヒビター（化合物８）および続く化合物２との連続的な組み合わせ
は、相乗的であった（図１８Ｄ）。

【０１１０】 Ｈｅｒ−１インヒビターと本発明の化合物を組み合わせることによるインビボ
での効果を立証するために、我々はＨｅｒ−１インヒビターであるイレッサ（登
録商標）を化合物２と組み合わせて、ヒト上皮扁平癌癌であるＡ４３１（このも
のは、Ｈｅｒ−１受容体を過剰発現することが知られる）にたいして使用した。
図１８ＥおよびＦにおいて示す通り、化合物２の２つの別々の用量レベルはイレ
ッサ（登録商標）と組み合わせて使用した場合には、各々の該薬剤を単独で与え
た場合と比較して、抗腫瘍活性の増大を示した。イレッサを１日処置レジメであ
るＱ１Ｄ×１１で投与し、該処置の開始３日後に化合物２を用いた処置を開始す
ることに注意すべきである。化合物２はＱ２Ｄ×５のスケジュールで投与した。
重要なことは、連続的な薬物処置のレジメ（最初は、イッサ（登録商標）である
）はパクリタキセルと組み合わせた場合ではあまり機能しなかった（図１８Ｇ）
。イレッサ（登録商標）およびパクリタキセルの組み合わせは抗腫瘍効果を示す
が、そのような効果は単一薬物を単独で使用したいずれの場合よりもよくなかっ
た。

【０１１１】 実施例９ 化合物２とＨｅｒ−２に関連するヘルセプチンとの組み合わせは、Ｈｅｒ−２ を過剰発現するヒト乳癌細胞の増殖について相乗的な抑制効果を示す ＨＥＲ−２（またはｃ−ｅｒｂＢ２）プロトオンコジーンは、１８５ＫＤａの
膜貫通受容タンパク質（このものは、上皮成長因子受容体またはＨｅｒ−１に構
造的に関連する）をコードする。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、主に乳癌の
２５〜３０％において観察される。ヘルセプチン（登録商標）は組換えＤＮＡ由
来のヒト化モノクローナル抗体であり、このものはＨｅｒ−２タンパク質の細胞
外ドメインと選択的に結合する。ヘルセプチン（登録商標）は、インビトロアッ
セイおよび動物の両方においてＨｅｒ−２を過剰発現するヒト腫瘍細胞の増殖を
抑制することが分かっている。従って、本発明において提案する概念によれば、
ヘルセプチン（登録商標）はあるクラスの薬剤（このものは、癌細胞を非増殖性
細胞とすることによって作用し、そのことによって腫瘍細胞を本発明の化合物の
抗癌作用に感作させ、そしてまたこのものは非増殖性細胞を選択的に標的する）
の１例である。従って、本実験において化合物２を用いて処置する前に、ヒト乳
癌セルラインであるＢＴ−４７４（このものは、Ｈｅｒ−２を過剰発現する）を
２時間前処置することにより、癌細胞の増殖において相乗的な抗増殖性効果を示
した（図１９）。

【０１１２】 実施例１０ タモキシフェンを本発明の化合物と組み合わせることにより、相乗的に作用し てエストロゲン依存性のヒト乳癌異種移植片における癌細胞を死滅させる 大部分のヒト乳癌細胞は、増殖および腫瘍の進行のためにエストロゲンを必要
とする（エストロゲンに依存する）。エストロゲン依存性の乳癌の抗エストロゲ
ン剤（例えば、タモキシフェン）を用いた処置は、インビトロおよびインビボの
両方で腫瘍細胞の増殖を抑制することが知られる。ヒトの乳癌モデルにおける本
発明の抗癌剤の組み合わせの効能を評価するために、ＭＣＦ−７異種移植片をヌ
ードマウスにおいて増殖させ、本明細書に記載する通り処置した。化合物２およ
びタモキシフェンとの組み合わせ化学療法により、抗腫瘍活性が増大した。実際
に、腫瘍の緩解が、ＭＣＦ−７ヒト乳癌異種移植片モデルにおいて８匹のマウス
中３匹で観察された。図２０は、単一薬物として投与する化合物２が腫瘍増殖に
ついてほんの全くささやかな（modest）効果を与えることを示す。タモキシフェ
ンのみの場合は、このモデルでは著しくより活性であり、これはエストラジオー
ル（estradial）ペレット除去の場合とおよそ同じ程度に有効であった。しかし
ながら、タモキシフェンまたはペレット除去を用いる処置後では、全ての腫瘍が
再び増殖し、治癒は全く観察されなかった。それに対して、タモキシフェン（４
０ｍｐｋ）を化合物２（経口、１００ｍｐｋ、ｑｄｘ×１０、２つの経路）と組
み合わせることにより、上記の治癒に加えて腫瘍重量の中央値が著しく減少した
。

【０１１３】 実施例１１ アンドロゲン切除療法（外科的または化学的）は、腫瘍細胞における非増殖性 状態（静止状態）を誘発させることによって、アンドロゲン依存性のヒト前立腺 癌の化合物２にたいする感受性を増大する 上記の通り、細胞を様々な生物学的な条件下で非増殖性または「静止状態」と
する。ヒト前立腺癌の処置についての１つの通常の方法は、化学的な去勢である
。本発明はいずれのある理論または機構に依存するものではないが、アンドロゲ
ン依存性の前立腺癌において腫瘍の増殖にとって重要な増殖刺激を除去すること
によって、ホルモンの切除は静止状態後の薬剤として機能すると考えられる。従
って、ヒト前立腺癌異種移植片モデルにおける本発明の抗癌剤の効能を評価した
。

【０１１４】 アンドロゲン依存性のｓｃＭＤＡ−Ｐｃａ−２ｂヒト前立腺癌腫異種移植片モ
デルにおいて、化合物２（４００ｍｐｋ、経口、ｑ１ｄ×１０）を単独で用いる
処置は、腫瘍増殖について適度な効果を有していた。このことを、図２１に示す
。アンドロゲン切除療法（外科的な去勢）もまた腫瘍増殖の速度を低下させるが
、縮退を生じなかった。データが示す通り（図２１）、去勢の３日後に化合物２
を投与することにより、速い腫瘍の縮退が生じた。

【０１１５】 アンドロゲン依存性の前立腺癌腫細胞を非増殖性にする別方法は、化学的な抗
アンドロゲン剤（例えば、カソデックス（登録商標））の使用である。実際に、
いくつかの前立腺癌腫は、徐々にアンドロゲン非依存性となる後でさえもカソッ
デクス（登録商標）にたいしてなお感受性であり、その逆もまた同じであること
が現在知られている。この現象は、アンドロゲン受容体における特定の突然変異
（このものは、アンドロゲンと抗アンドロゲン受容体との結合と区別して影響を
及ぼす）から生じると仮定される。カソデックス（登録商標）および化合物２を
組み合わせることの抗腫瘍効能を試験するために、我々はカソデックス（登録商
標）応答性であるが、アンドロゲン非依存性であるヒト前立腺癌モデルであるＰ
ｃａ−２ｂ−Ａｌを用いた。図２２に示す通り、カソデックス（登録商標）およ
び化合物２の組み合わせの効果は、この腫瘍モデルにおいて該薬剤のいずれかを
単独で使用した場合の効果よりも有意に大きかった。ここで、それらは共にそれ
ぞれの最大許容用量およびレジメ（それぞれ、化合物２は６００ｍｐｋ、経口、
ｑ１ｄ×１０であり；カソデックス（登録商標）は１５０ｍｐｋ、経口、ｑ１ｄ
×４である）で投与した。従って、限定することによってカソデックス（登録商
標）および化合物２との組み合わせは、該薬剤の各々を単一で与える場合を越え
る相乗的な抗腫瘍活性を示した。

【０１１６】 実施例１２ 化合物２とｃｄｋインヒビター（化合物９）との組み合わせは、厳密に順序に 依存する様式で相乗的な細胞を死滅させる効果を示す（図２３） 哺乳動物の細胞の有糸分裂は、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼの系統
群（このものは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫｓ）として知られる）の協
調活性を必要とする。ＣＤＫｓ（特に、ＣＤＫ２）のインヒビターは細胞増殖を
抑制し、そして細胞周期のＧ１／Ｓ境界期の細胞を停止させることが分かってい
る。ＣＤＫｓインヒビター（ＣＤＫＩ）および本発明の化合物との組み合わせ化
学療法の効果を測定するために、指数的に増殖するＡ２７８０ヒト卵巣癌腫細胞
を選択的なＣＤＫ２インヒビター（１．５μＭ）を用いて４時間処置することに
よって、研究を行った。化合物９（これは、非有効な用量である）を、化合物２
の濃度を増加させながらの２０時間の処置と組み合わせた。２つの処置の順序：
（１）化合物９を用いて４時間処置し、続いて化合物２を用いて２０時間処置す
ること；または、（２）化合物２を用いて２０時間処置し、続いて化合物９を用
いて４時間処置することを使用した。図２３に示す通り、ＣＤＫＩを最初に投与
した場合には、相乗的な細胞の死滅が観察された。一方で、化合物２を最初に与
えた場合には、効果は全く観察されなかった。このことは、ＣＤＫＩを最初に投
与することによって細胞は非増殖性となり、その後そのものは化合物２の細胞毒
性作用に感作されたという仮説によって支持される。

【０１１７】 実施例１３ エポチロンＢのエポチロンＦヘの変換

【化３】 （ｉ）エポチロンＢ（１．９８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）をアルゴン下に置き、
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．７２
０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．０７当量）を加えた。該混合物を２５℃で５．５
時間撹拌させた。該反応混合物をＮａＨＣＯ_３（６０ｍＬ）を用いてクエンチし
、ＣＨＣｌ_３（３×７５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を水洗（１００ｍＬ
）し、続いて５％Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（７０ｍＬ）、次いでブライン（７０ｍＬ
）を用いて洗浄した。次いで、該有機相をＮａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥した。該粗
反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３を
用いて溶出）を行なって、白色のふわふわした固体のＮ−オキシド（０．９７６
ｇ、４８％）を得た。

【０１１８】 （ｉｉ）アルゴン下の再封入可能な管に、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）に溶
解したＮ−オキシド（０．９７６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（
１．７３ｍＬ、１４．８８ｍｍｏｌ、８当量）および（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ（１．
８４ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ、７当量）を加えた。該管を封入し、７０℃で５
分間加熱した。該混合物を冷却し、溶媒をアルゴン気流下で除去し、続いて真空
下で濃縮して暗黄色溶液（数ｍＬ）を得た。該反応液をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を
用いて希釈し、２８％ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）（２．９ｍＬ）を加えた。該混合物
を４５℃まで２０分間加熱し、次いで室温まで冷却させた。該粗生成物を回転蒸
発機を用いて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製（４％ＭｅＯＨのＣＨ
Ｃｌ_３溶液を用いて溶出）を行なって、エポチロンＦ（０．８１５ｇ、８４％）
を得た。

【０１１９】 実施例１４ ［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊， １６Ｓ^＊］］−３−［２−［２−（アジドメチル）−４−チアゾリル］−１−メ チルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタ メチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９− ジオンの製造

【化４】 上記実施例１３のエポチロンＦ（９５７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン（２０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、アルゴン下、０℃で、ジフェニルホ
スホリルアジド（０．４７ｍＬ、６０４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）
を加えた。該混合物を約３分間撹拌した。次いで、１，８−ジアザビシクロ［５
．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２７ｍＬ、２７８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ
、１当量）を加え、該混合物を０℃で撹拌した。２時間後、該混合物を２５℃ま
で昇温させて、２０時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）を
用いて希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該水相を酢酸エチル（３
５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を組み合わせてＮａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥
し、真空下で濃縮した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー精製（５０％
酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）を行なって、透明で無色油状物である２１
−アジドエポチロンＢ（９１３ｍｇ、９１％）を得た。 MS (ESI^＋): 549.3 (M＋H)^＋; ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃); δ= 6.59 (bs, 17-H
), 7.04 (s, 19-H), 4.63 (s, 21-H₂)。HRMS (DSI)（C₂₇H₄₀N₄O₆Sとして計算）
［M^＋］理論値: 549. 2747, 実測値: 549.2768。

【０１２０】 実施例１５ ［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊， １６Ｓ^＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メ チルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタ メチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９− ジオンの製造 リンドラー触媒（１８．０ｍｇ）をＨ_２雰囲気下、エタノール（５００μＬ）
に懸濁して、飽和とした。次いで、エタノール−メタノール混合液に溶解した上
記実施例１４の２１−アジドエポチロンＢ（１５．９ｍｇ、２９．０μｍｏｌ）
を加えた。室温で３０分間撹拌後に、該懸濁液を珪藻土を用いてろ過し、酢酸エ
チルを用いて洗浄した。該溶媒を有機相から除去し、高真空圧下で乾燥した。該
粗生成物の精製は、ＰＳＣ（溶媒：ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノール＝９０：１０を使
用）を用いて行なって、２１−アミノエポチロンＢ（１２．３ｍｇ、８１％）お
よび抽出物（１ｍｇ、６％）を得た。 ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃); δ= 6.58 (bs, 17-H), 7.05 (s, 19-H), 4.15 (s,
21-H₂)。HRMS (DSI)（C₂₇H₄₂N₂O₆Sとして計算）［M＋H^＋］理論値: 522. 2764,
実測値: 522.2772。

【０１２１】 実施例１６ ［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊， １６Ｓ^＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メ チルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタ メチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９− ジオンの製造（別法）

【化５】 ２１−アジドエポチロンＢ（実施例１４）（１．０７０ｇ、１．９５０ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、アルゴン下でトリメチルホ
スフィン（０．２２ｍＬ、０．１６３ｇ、２．１４５ｍｍｏｌ、１．１当量）を
加えた。次いで、Ｈ_２Ｏ（５．５ｍＬ）を加えて、該混合物を２５℃で撹拌させ
た。３時間後に該アジドは完全に消費されて、２８％のＮＨ_４ＯＨ水溶液（３ｍ
Ｌ）を加えて、ホスホリルイミンからアミンヘの変換を完結させた。２５℃で１
時間撹拌後、溶媒を真空下で除去した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ
ー精製（１％Ｅｔ_３Ｎ、２．５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ_３を使用）を行なって、白
色固体の２１−アミノエポチロンＢ（９２４ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＤ
Ｉ^＋）：５２３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１２２】 実施例１７ （＋）−シス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− ３−トリエチルシリルオキシアゼチジン−２−オンの製造

【化６】 トリメチルアセトアルデヒド（２０．３ｍＬ、１．２５当量）をｐ−アニシジ
ン（１８．４ｇ、０．１５０ｍｏｌ）および無水Ｎａ_２ＳＯ_４（１５０ｇ）の無
水ジクロロメタン（２５０ｍＬ）撹拌懸濁液に室温で加えた。２時間後に、この
ものをろ過し、該固体を更に無水ジクロロメタンを用いて洗浄した。該溶媒を該
ろ液から除去し、結晶性の残渣を無水ジクロロメタン（７５０ｍＬ）に溶解し、
このものを窒素雰囲気下に置いた。トリエチルアミン（４８．０ｍＬ、２．３当
量）を加え、該反応液を−７８℃まで冷却した。ベンジルオキシアセチルクロリ
ド（２７．２ｍＬ、１．１５当量）を滴下し、次いで該反応液を室温まで昇温さ
せた。２４時間後に、このものを０．５Ｍ ＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３ 溶液およびブラインを用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。該溶媒を除去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（２０％ジクロロメタン／
ヘキサン（これは、０〜２０％のＥｔＯＡｃを含有）を用いて勾配溶出）を行な
って、結晶性固体の（±）−シス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ベンジルオキシ
−１−ｐ−メトキシベンジルアゼチジノン（４６．９ｇ、９２％）を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃); δ= 1.09 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 4.15 (d, 1H, J= 5.5Hz)
, 4.77 (d, 1H, J= 11.9Hz), 4.81 (d, 1H, J= 5.5Hz), 5.03 (d, 1H, J= 11.9
Hz), 6.87 - 7.43 (m, 9Hz)。LRMS (ESI) 340 (［M＋H^＋］)。 硝酸アンモニウムセリウム（６０．４ｇ、３．６当量）の水（９００ｍＬ）溶
液を、よく撹拌したアゼチジノン（１０．３８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のアセト
ニトリル（６００ｍＬ）溶液に氷浴中、１時間かけて加えた。次いで、該反応液
をＥｔＯＡｃを用いて抽出し（２回）、該有機抽出液を合わせて、飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３水溶液（２回）、２０％ＮａＨＳＯ_３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および
ブラインを用いて洗浄した。乾燥後（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）、該溶媒を除去し、
該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（１０〜４０％のＥｔＯＡｃ
を含有するヘキサン溶液を用いて勾配溶出）を行なって、わずかに不純な（±）
−シス−３−ベンジルオキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−２−オン（５
．６４ｇ）を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃); δ= 1.04 (s, 9H), 3.51 (d, 1H, J= 5.2Hz), 4.71 (m, 2H)
, 4.96 (d, 1H, J= 11.9Hz), 6.10 (brs, 1H), 7.35 (m, 5H)。 この物質（５．５４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐａ／木炭（２．５
ｇ）の無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液を、水素添加（３４ｐｓｉのＨ_２、パ
ール装置）を２３時間行なった。更に該Ｐｄ触媒（２ｇ）を加え、該水素添加反
応を５０ｐｓｉ Ｈ_２で更に１７時間続けた。該触媒をろ過することによって除
去し、溶媒を該ろ液から除去することによって、粗（±）−シス−３−ヒドロキ
シ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）アゼチジン−２−オンが残った。 ¹H-NMR (CDCl₃＋D₂O（１滴）); δ= 1.05 (s, 9H), 3.48 (d, 1H, J= 5.0Hz),
4.98 (d, 1H, J= 5.0Hz)。 この物質を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、イミダ
ゾール（３．２４ｇ、２当量）およびトリエチルシリルクロリド（４．０ｍＬ、
１当量）を加えた。１０分後、該反応液を水およびＥｔＯＡｃとヘキサン（１：
１）の混合物との間で分配した。該有機相を水（２回）およびブラインを用いて
洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。該溶媒を除去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー精製（２０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて
勾配溶出）を行なって、（±）−シス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−トリエチル
シリルオキシアゼチジン−２−オン（３．８６ｇ）を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃); δ= 0.70 (m, 6H), 0.98 (m, 18H), 3.39 (d, 1H, J= 5.0Hz
), 4.88 (dd, 1H, J= 2.1, 5.0Hz), 6.08 (brs, 1H)。 このアゼチジノン（２．０４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチル
アミン（１．６６ｍＬ、１．２当量）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９０
ｇ、１．１当量）およびｐ−ジメチルアミノピリジン（１９４ｍｇ、０．２当量
）の乾燥ジクロロメタン（２４ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。該反応混合
物をジクロロメタンを用いて希釈して、ブラインを用いて洗浄して乾燥（Ｎａ_２ ＳＯ_４を使用）した。溶媒を除去して、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー精製（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて勾配溶出）を行なって、
油状物の標題化合物（２．７１ｇ、９６％）を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃); δ= 0.70 (m, 6H), 1.00 (m, 9H), 1.09 (s, 9H), 1.53 (s,
9H), 3.90 (d, 1H, J= 6.5Hz), 4.93 (d, 1H, J= 6.5Hz)。

【０１２３】 実施例１８ バカチン（baccatin）誘導体Ａの製造

【化７】 １０−デスアセチルバカチン（４７．４ｇ、８７ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４７ｇ、
６９１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。透明な溶液が観察されるまで、溶液を１
０〜１５分間撹拌した。ジイソプロピルジクロロシラン（５８ｍＬ、３２２ｍｍ
ｏｌ）を該反応混合物に滴下した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。
更なる量のジイソプロピルジクロロシラン（６ｍＬ）を該溶液に加え、該反応混
合物を６０分間撹拌した。この時点でのＨＰＬＣは、反応の完結を示した。メタ
ノール（３６ｍＬ）を該混合物に加え、該溶液を６０分間撹拌した。反応を停止
させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン（ＴＢＭＥ）（５００ｍＬ）および水（２
００ｍＬ）の混合物を用いて希釈した。相分離し、有機相をブライン（２５０ｍ
Ｌ）を用いて洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、蒸発させて白色アモル
ファス状化合物である、トリシリル化されたバカチン誘導体Ａ（９１ｇ、収率＞
１００％）を得た。このものは、更に精製することなく次の工程に使用した。 ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋（Ｃ_５０Ｈ_８４Ｏ_１３Ｓｉ_３として計算）理論値 ９
７７；実測値 ９７７。

【０１２４】 実施例１９ バカチン誘導体Ｂの製造

【化８】 （Ｂ）バカチン誘導体Ａ（９０ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶
液に、０℃でイミダゾール（２２ｇ、３２０ｍｍｏｌ）を加えた。ジメチルクロ
ロシラン（３５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。該化合物の沈降が、
この時点で観察された。反応混合物（スラリー）を０℃で０，５時間撹拌した。
固体をろ過し、このものを冷ＤＭＦ（３×１５０ｍＬ）を用いて洗浄した。風乾
後、固体をＴＢＭＥ（７００ｍＬ）に再溶解し、該溶液を水（３×２００ｍＬ）
およびブライン（２５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウムを使
用）。該溶液を短いシリカゲルパッドを通してろ過した。溶媒を真空下で除去す
ることにより、Ｂ（収率７７％、７０ｇ）を得た。 ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋（Ｃ_５０Ｈ_９０Ｏ_１３Ｓｉ_４として計算）理論値 １
０３５、実測値 １０３５。

【０１２５】 実施例２０ バカチン誘導体Ｃの製造

【化９】 Ｂ（６６．３ｇ、６４ｍｍｏｌ）のトルエン（６８０ｍＬ）撹拌溶液に、−３
４℃でレッド（Red）−Ａｌ（登録商標）（５０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ、６５重
量％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムのトルエン溶液）を１
０分間かけて滴下した。反応混合物を−２５℃まで昇温し、１．５時間撹拌した
。メタノール（６２ｍＬ）を該反応混合物に滴下し、内部温度を−２０℃〜−２
５℃に保った。溶液をＴＢＭＥ（５００ｍＬ）を用いて希釈し、続いて１Ｎ水酸
化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）を用いて加えた。溶
液を３０分間撹拌した。珪藻土（１２ｇ）を該混合物に加え、１０分間撹拌し、
珪藻土のパッドを通してろ過した。相分離した。有機相を水、ブラインを用いて
洗浄して、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）した。次いで、溶液を短いシリカゲル
パッドを通してろ過して、その後に溶媒を除去した。白色固体の該化合物を収率
９７％（６２ｇ）で得た。 ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋（Ｃ_５０Ｈ_８８Ｏ_１２Ｓｉ_４として計算）理論値 ９
９３、実測値 ９９３。

【０１２６】 実施例２１ バカチン誘導体Ｄの製造

【化１０】 アルゴン雰囲気下で、バカチン誘導体Ｃ（６２ｇ、６２ｍｍｏｌ）の無水テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６００ｍＬ）溶液に、−６０℃でリチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド（１２５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を
滴下した。溶液を１５分間撹拌し、続いてクロロギ酸メチル（９ｍＬ、１１６ｍ
ｍｏｌ）を加えた。該溶液の内部温度を−６０℃に保った。反応液をゆっくりと
０℃まで昇温させ、混合物を３時間撹拌した。反応の完結後、飽和塩化アンモニ
ウム（３００ｍＬ）を加えた。反応混合物をＴＢＭＥ（１００ｍＬ）を用いて抽
出した。有機相を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およ
びブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、
蒸発させて油状物のＤ（６７ｇ、＞１００％）を得た。該粗物質を更に精製する
ことなく、次の工程に使用した。 ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋（Ｃ_５２Ｈ_９０Ｏ_１４Ｓｉ_４として計算）理論値 １
０５１、実測値 １０５１。

【０１２７】 実施例２２ バカチン誘導体Ｅの製造

【化１１】 バカチン誘導体Ｄ（６２ｇ、５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２６０ｍＬ）溶液
に、トリエチルアミン・フッ化水素酸複合体（５６ｍＬ、３４４ｍｍｏｌ）を周
囲温度で加えた。反応液を３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５０ｍ
Ｌ）を用いて希釈し、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）を用いて
洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、蒸発させてＥ（４３ｇ、＞１００％
の粗収率）を得た。該粗化合物を熱酢酸エチル（３５０ｍＬ）およびヘキサン（
５０ｍＬ）混合液中に再スラリー化することにより、純粋なＥ（収率９０％、５
０ｍＬ）を得た。 ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋（Ｃ_２９Ｈ_３６Ｏ_１１として計算）理論値 ５６０、
実測値 ５６０。

【０１２８】 実施例２３ バカチン誘導体Ｆの製造

【化１２】 −６５℃のバカチン誘導体Ｅ（３２ｇ、５７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（
１１．７ｇ、１７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２０ｍＬ）撹拌溶液に、アルゴン下
でジイソプロピルジクロロシラン（２６．８ｍＬ）を加えた。該反応混合物の温
度を−６０℃に保ち、該混合物を２時間撹拌した。反応の完結後（ＨＰＬＣ）、
メタノール溶液（このものは、イミダゾール（１１．７ｇ）をメタノール（３５
ｍＬ）に溶解した）を加え、該溶液を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＴＢＭ
Ｅ（５００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を水洗し（４×１５０ｍＬ）、乾燥
し（硫酸ナトリウムを使用）、蒸発させて粗Ｆ（４ｇ）を得た。該粗物質を更に
アセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解し、該溶液をヘキサン（３×１００ｍＬ）
を用いて洗浄した。アセトニトリルを除去することにより、白色固体の純粋なＦ
（３４ｇ、収率８４％）を得た。 ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋（Ｃ_３６Ｈ_５２Ｏ_１２Ｓｉとして計算）理論値 ７０
４、実測値 ７０４。

【０１２９】 実施例２４ ４−デアセチル−７−［ビスイソプロピル（メトキシ）］シリルオキシ−４−
メトキシカルボニルバカチンの製造

【化１３】 バカチン誘導体Ｆ（３３．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液
に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６１．２ｍＬ、６１．２ｍｍｏ
ｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を−４３℃で滴下した。該反応混合物を１５分間撹拌し
、続いて無水酢酸（５．８ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を−４
０℃で３０分間撹拌した。酢酸（３．６ｍＬ）を加え、冷浴を除いた。該反応混
合物をＴＢＭＥ（３００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を分離し、このものを
水（３×１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥（硫
酸ナトリウムを使用）し、蒸発させて粗生成物を得た。この化合物の精製は、Ｔ
ＨＦ：ヘキサン（１：６）混合物から結晶化することによって達成した。４０ｇ
から、標題生成物（２１ｇ、収率６０％）が結晶化した。 ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋（Ｃ_３８Ｈ_５４Ｏ_１３Ｓｉとして計算）理論値 ７４
６、実測値 ７４６。

【０１３０】 実施例２５ ３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４ −デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシ カルボニルパクリタキセルの製造

【化１４】 （±）−シス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−３−トリエチルシリルオキシアゼチジン−２−オン（２．７１ｇ、５当
量）および４−デアセチル−７−［ビスイソプロピル（メトキシ）］シリルオキ
シ−４−メトキシカルボニルバカチン（１．１３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の乾燥
ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をＮ_２下、−５０℃まで冷却し、リチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（１．９７ｍＬ、１．３当量、１．０ＭのＴＨＦ溶液）を
加えた。５分後に、このものを浴に移し、このものを−３５℃〜−３０℃に２０
分間保ち、次いで−２５℃で２４時間保った。次いで、該反応液を飽和ＮＨ_４Ｃ
ｌ水溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（１：１）の混合物を
用いて抽出した。該有機抽出物をブラインを用いて洗浄し、乾燥した（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４を使用）。該溶媒を除去し、残渣を円形クロマトグラフィー精製（６ｍｍの
シリカゲルプレート、５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液を用いて勾配溶出
）を行なうことにより、２’，３’−ジアステレオマー混合物である、３’−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−７−［ビスイ
ソプロピル（メトキシ）シリルオキシ−４−デアセチル−３’−デフェニル−３
’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−２’−トリエチルシリル
オキシパクリタキセル（１．５５ｇ）を得た。この混合物を乾燥ＴＨＦ（６０ｍ
Ｌ）に溶解し、トリエチルアミン・三フッ化水素（０．９２ｍＬ、４当量）を加
えた。室温で２２時間後に、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いて飽和
とし、次いでＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機抽出液をブラインを用いて洗
浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）し、溶媒を除去した。残渣を円形クトマトグ
ラフィー精製（２ｍｍのシリカゲルプレート、１０〜５０％勾配のＥｔＯＡｃ／
ヘキサン溶液を用いて勾配溶出）を行なって、２’Ｓ，３’Ｓ−３’−ｔｅｒｔ
−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３
’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニルパクリ
タキセル（２１０ｍｇ、１８％）

【数１】 および、標題化合物（６６８ｍｇ、５６％）

【数２】 を得た。

【０１３１】 本発明は、上で具体的に記載した実施態様に限定されるものではなく、本特許
請求の範囲から逸脱することなく、改変および修飾をすることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、ヌードマウスで増殖させたＨＣＴ−１１６固形ヒト結腸
癌腫モデルにおいて、大部分の腫瘍細胞が非増殖性の（Ｇ_０）増殖期にあること
を示すグラフである。皮下増殖させたＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌腫固形腫瘍に存
在する非増殖性細胞は、連続注入による長時間のＢｒｄＵｒｄ標識化（２４時間
）によって同定した。該固形腫瘍から分散した腫瘍細胞の全個体群のわずかに２
０％だけがＢｒｄＵｒｄに対して陽性に染色され、このことは増殖性細胞が選択
的に標識化されたことを示す。

【図２】 図２は、非増殖性のＨＣＴ−１１６腫瘍細胞が化合物２によって
インビトロで選択的に標的とされることを示すグラフである。指数的に増殖する
腫瘍細胞（２日目の非集密的であって非常に増殖性である細胞）は、増殖の定常
期にある腫瘍細胞（８日目の非常に集密的であって非増殖性である細胞）よりも
化合物２に対して＞４４倍感受性が低かった（ＩＣ９０＝０．３μＭ）。

【図３】 図３は、非増殖性のＨＣＴ−１１６腫瘍細胞が化合物６によって
インビトロで選択的に標的とされることを示すグラフである。指数的に増殖する
腫瘍細胞（２日目の非集密的であって非常に増殖性である細胞）が定常期の腫瘍
細胞（８日目の非常に集密的であって非増殖性である細胞）よりも化合物６に対
して〜６７倍感受性が低かった（ＩＣ９０＝１．０４μＭ）。

【図４】 図４は、非増殖性のＨＣＴ−１１６腫瘍細胞が化合物４によって
インビトロで選択的に標的とされることを示すグラフである。指数的に増殖する
腫瘍細胞（２日目の非集密的であって非常に増殖性である細胞）が、定常期の腫
瘍細胞（８日目の非常に集密的であって非増殖性である細胞）よりも化合物４に
対して＞９１．２倍感受性が低かった（ＩＣ９０＝１．０５μＭ）。

【図５】 図５は、化合物２およびその同属種（congener）と異なって、抗
増殖剤（例えば、パクリタキセル）がインビトロで増殖性のＨＣＴ−１１６腫瘍
細胞を選択的に標的とすることを示すグラフである。指数的に増殖する癌細胞（
２日目の非集密的であって非常に増殖性である細胞）が、定常期の腫瘍細胞（８
日目の非常に集密的であって非増殖性である細胞）よりも＞＞１０倍感受性が高
かった（ＩＣ９０＝１７．８ｎＭ）。

【図６】 図６は、エポチロン（このものは、抗新生生物である抗増殖性剤
の別クラスである）は、増殖性細胞を選択的に標的とすることを示すグラフであ
る。この例において、指数的に増殖するＨＣＴ１１６癌細胞（２日目の非集密的
であって非常に増殖性である細胞）が定常期のＨＣＴ１１６細胞（８日目の非常
に集密的であって非増殖性である細胞）よりもエポチロンＢに対して＞＞８３倍
感受性が高かった（ＩＣ９０＝１．３ｎＭ）。

【図７】 図７は、ヒト結腸癌腫セルラインにおける、化合物２とパクリタ
キセルとの組み合わせ療法の結果を示すグラフである。これらのデータは、イン
ビトロでのＨＣＴ１１６癌細胞の処置において化合物２およびパクリタキセルと
の組み合わせ処置を使用することにより、明らかに相乗的な抗癌活性が得られる
ことを示す。２つのそれら剤を与える順序は、相乗作用が得られるかどうかを決
めるのに重要であることが分かった。まず、パクリタキセルを２０時間投与し、
続いて化合物２（０．３３μＭ）を次の２０時間投与することは、明らかに相乗
的であった。このことは、２つのそれら剤をその示す濃度で２０時間同時処置し
た場合と同様であった。それに対して、化合物２（０．３μＭ）および続くパク
リタキセルの組み合わせは、拮抗的であることを見出した。

【図８】 図８は、ヒト結腸癌腫セルラインＨＣＴ１１６における、化合物
２および化合物１との組み合わせ化学療法を示すグラフである。これらのデータ
は、インビトロでのＨＣＴ１１６癌細胞の処置において、化合物２および化合物
１との組み合わせ処置を使用することにより、明らかに相乗的な抗癌活性が得ら
れることを示す。まず化合物１を２０時間与え、続いて化合物２（１μＭ）を次
の２０時間の処置期間で与えた。

【図９】 図９は、化合物２および化合物１を用いた組み合わせ化学療法に
よる相乗作用を示すグラフである。相乗作用は、化合物１および化合物２の濃度
の範囲で得られ、これは該組み合わせにおいて用いる各々の薬剤の特定の濃度に
依存しないようであった。化合物２の場合では、濃度が１μＭ（図８）、０．３
３μＭ（図９）および０．１１μＭ（図１０）である全ての場合が、様々な濃度
の化合物１と相乗的な相互作用を示した。これらの実験において、まず化合物１
を２０時間与え、続いて化合物２を次の２０時間の処置期間で与えた。

【図１０】 図１０は、図９と同様に化合物２および化合物１との組み合わ
せ化学療法による相乗作用を示すグラフである。

【図１１】 図１１は、ヌードマウスで増殖させたヒト腫瘍異種移植片（Ｈ
ＴＣ１１６ヒト結腸癌腫）における、化合物２およびパクリタキセルとの組み合
わせ化学療法後に得られる、インビボでの相乗作用を示すグラフである。この実
験において、化合物２は１２５ｍｇ／ｋｇ用量を持続的な（２４時間）静脈内注
入によって与えた。化合物２の注入期間の終わりに、パクリタキセルを２４ｍｇ
／ｋｇ用量で腹膜腔内投与した（これは、同時投与とみなす）。

【図１２】 図１２は、ヌードマウスで増殖させたパクリタキセル抵抗性の
ヒト腫瘍異種移植片（Ｐａｔ−７ヒト卵巣癌腫）における、化合物２およびパク
リタキセルを用いる組み合わせ化学療法後のインビボでの相乗作用を示すグラフ
である。パクリタキセルおよび化合物２は同時に投与した。すなわち、パクリタ
キセルを静脈内投与経路で投与し、化合物２を腹膜腔内投与経路で投与した。示
すデータは、最大限に許容されるレジメであった。ここで、パクリタキセル（３
６ｍｇ／ｋｇ、静脈内、ｑ３ｄ×３）；化合物２（３５０ｍｇ／ｋｇ、腹膜腔内
、ｑ３ｄ×３）であった。

【図１３】 図１３は、ヌードマウスで増殖させた多剤耐性のヒト腫瘍異種
移植（ＨＣＴＶＭ４６ヒト結腸癌腫）における、化合物２および化合物１との組
み合わせ療法後の、インビボでの治療学的な相乗作用を示すグラフである。化合
物１を２４時間静脈内投与し、その後に化合物２を腹膜腔内投与した。示すデー
タは、最大限に許容されるレジメである。化合物１のみ（１５ｍｇ／ｋｇ、ｑ４
ｄ×３）、化合物２のみ（４００ｍｇ／ｋｇ、ｑ４ｄ×３）、組み合わせ（化合
物１を６ｍｇ／ｋｇ、その後に化合物２を４００ｍｇ／ｋｇで）。

【図１４】 図１４は、ヌードマウスで増殖させた多剤耐性のヒト腫瘍異種
移植片（ＨＣＴＶＭ４６ヒト結腸癌腫）についてのインビボでの、化合物１およ
び化合物２との組み合わせのスケジュール依存性を示すグラフである。上記の他
の報告されたスケジュールと対照的に、化合物１の１日前に化合物２を投与する
ことにより、治療学的な相乗作用は得られなかった。示すデータは、最大限に許
容されるレジメである。すなわち、化合物１のみ（１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内、ｑ
４ｄ×３）、化合物２のみ（４００ｍｇ／ｋｇ、腹膜腔内、ｑ４ｄ×３）、組み
合わせ（化合物２を３００ｍｇ／ｋｇ、続いて化合物１を１０ｍｇ／ｋｇ）であ
る。

【図１５】 図１５は、化合物２およびＣＰＴ−１１との組み合わせ化学療
法により、ヌードマウスで増殖させた進行性のヒト結腸癌腫ＨＣＴ１１６（３０
０〜５００ｍｇ）において相乗的な抗腫瘍活性を得ることを示すグラフである。
ＣＰＴ−１１を投与し、その１時間後に化合物２を投与した。ＭＴＤが３０ｍｇ
／ｋｇ／注射でまたはその付近で、ＣＰＴ−１１を静脈内投与した。化合物２を
、２つの異なる用量レベル：６０および８０ｍｇ／ｋｇ／注射で静脈内で与えた
。

【図１６】 図１６（Ａ）は、ゲムシタビン（Ｇｅｍ）および化合物２との
組み合わせ化学療法により、ヒト結腸癌腫ＨＴ−２９の腫瘍増殖の抑制の増大を
誘発することを示すグラフである。図１６（Ｂ）は、腫瘍の退縮を腫瘍応答の終
点として使用する場合に、ゲムシタビンおよび化合物２との組み合わせ療法から
得られる相乗的な抗腫瘍活性もまた観察されることを示すグラフである。Ｇｅｍ
を投与し、その１時間後に化合物２を投与した。Ｇｅｍを２つの用量レベル：２
４および３６ｍｇ／ｋｇ／注射（ＭＴＤ＝３６ｍｇ／ｋｇ／注射）で静脈内投与
した。化合物２を２つの異なる用量レベル：６０および８０ｍｇ／ｋｇ／注射で
静脈内で与えた。

【図１７】 図１７（Ａ）は、パクリタキセル（Ptxl）および化合物２との
組み合わせ化学療法は、ヒト結腸癌腫ＨＣＴ１１６について腫瘍の増殖の観点で
相乗的な抗腫瘍活性を誘発することを示すグラフである。図１７（Ｂ）は、腫瘍
退縮および治癒速度を腫瘍応答の終点として用いる場合に、パクリタキセルおよ
び化合物２との組み合わせ療法から得られる相乗的な抗腫瘍活性もまた観察され
ることを示すグラフである。パクリタキセルを投与し、その３時間後に化合物２
を投与した。パクリタキセルを２０ｍｇ／ｋｇ／注射のＱ７Ｄ×４で静脈内投与
した。化合物２を２つの異なる用量レベル：４０および８０ｍｇ／ｋｇ／注射で
静脈内で与えた。

【図１８】 図１８（Ａ）〜１８（Ｇ）は、様々な新生生物剤を単独でまた
は組み合わせて使用することによる抗癌効果を示すグラフである。該結果は、化
合物２およびＨｅｒ−１インヒビター（化合物８）を組み合わせて使用すること
により、Ｈｅｒ−１で活性化されたＳＡＬ−２癌セルラインについてインビトロ
で相乗的な細胞毒性効果を発揮することを示す（図１８Ｂを図１８Ｄと比較する
）。図１８Ａは、示す濃度のパクリタキセルに２０時間曝露後の、ＳＡＬ−２セ
ルラインのクローン原性生存を示すグラフである。図１８Ｂは、示す濃度の化合
物２に２０時間曝露後の、ＳＡＬ−２セルラインのクローン産生性の生存を示す
グラフである。図１８Ｃは、パクリタキセルと、Ｈｅｒ−１インヒビターである
化合物８との間の拮抗的な相互作用を示すグラフである。ＳＡＬ−２細胞をまず
化合物８に２０時間曝露させて、その後に更にパクリタキセルに２０時間曝露さ
せた。図１８Ｄは、化合物２と、Ｈｅｒ−１インヒビターである化合物８との間
の相乗的な相互作用を示すグラフである。ＳＡＬ−２細胞をまず化合物９に２０
時間曝露させて、その後に化合物２に２０時間曝露させた。化合物２は、ヌード
マウスでのＨｅｒ−１を過剰生産するＡ４３１ヒト扁平上皮癌腫異種移植片モデ
ルにおいてＨｅｒ−１（ＥＧＦＲ）インヒビターであるイレッサ（登録商標）の
抗腫瘍活性を増大させる。図１８Ｅは、イレッサ（登録商標）（２００ｍｇ／ｋ
ｇ／投与、経口、Ｑ１Ｄ×１１）および化合物２（６０ｍｇ／ｋｇ／注射、静脈
内、Ｑ２Ｄ×５）との組み合わせ効果を示すグラフである。イレッサ（登録商標
）療法を開始し、その３日後に化合物２を用いた処置を開始した。図１８Ｆは、
イレッサ（登録商標）（２００ｍｇ／ｋｇ／投与、経口、Ｑ１Ｄ×１１）および
化合物２（８０ｍｇ／ｋｇ／注射、静脈内、Ｑ２Ｄ×５）との組み合わせ効果を
示すグラフである。図１８Ｇは、イレッサ（登録商標）（２００ｍｇ／ｋｇ／投
与、経口、Ｑ１Ｄ×１１）およびパクリタキセル（２４ｍｇ／ｋｇ／注射、静脈
内、Ｑ２Ｄ×５）との組み合わせ効果を示すグラフである。

【図１９】 化合物２およびヘルセプチンとの組み合わせ処置により、ＢＴ
４７４ヒト乳癌腫セルラインについて相乗的な抗増殖性活性を得ることを示すグ
ラフである。図示する通り、ヘルセプチン（登録商標）処置を開始し、その２日
後に化合物２の処置を開始した。

【図２０】 図２０は、化合物２がヌードマウスでのＭＣＦ−７エストロゲ
ン依存性のヒト乳癌腫異種移植片モデルにおける、タモキシフェンの抗腫瘍活性
を増大することを示すグラフである。タモキシフェンをＱ２Ｄ×１４で経口投与
した。図示する通り、化合物２を２つの経路でＱ１Ｄ×１０で経口投与した。

【図２１】 図２１は、化合物２がヌードマウスでのアンドロゲン依存性の
ヒト精巣癌腫異種移植片モデルであるＭＤＡ−ＰＣａ−２ｂにおける、外科的な
去勢の抗腫瘍活性を増大することを示すグラフである。外科的な去勢を、腫瘍の
インプラントの２１日後に行なった。化合物２およびパクリタキセル療法を開始
し、その３日後に外科的な去勢を開始した。化合物２を、Ｑ１Ｄ×１０で経口投
与した。パクリタキセルを、Ｑ２Ｄ×５で静脈内で与えた。

【図２２】 図２２は、化合物２がヌードマウスでのアンドロゲン依存性で
あるカソデックス（Casodex）（登録商標）反応性のヒト精巣癌腫異種移植片モ
デルであるＭＤＡ−ＰＣａ−２ｂ−Ａｌにおける、アンドロゲン受容体インヒビ
ターであるカソデックス（登録商標）の抗腫瘍活性を増大させることを示すグラ
フである。カソデックス（登録商標）は、Ｑ１Ｄ×１０で経口投与した。化合物
２の療法を開始し、その３日後にカソデックス（登録商標）療法を開始した。化
合物２を、Ｑ１Ｄ×１０で経口投与した。

【図２３】 図２３は、ＣＤＫインヒビター（ＣＤＫＩ）、化合物９と化合
物２との組み合わせにより、インビトロでのＡ２７８０ヒト卵巣癌細胞において
順序依存性の相乗的な細胞毒性効果を得ることを示すグラフである。１．５μＭ
（効果のない用量）の化合物９を用いた４時間の処置を、濃度を増大させながら
化合物２を用いた２０時間の処置と組み合わせた。コロニーの生成を１０日目に
スコアした。パネルＡにおいては、ＣＤＫＩによる処置を化合物２による処置の
前に行なった。パネルＢにおいては、化合物２による処置をＣＤＫＩによる処置
の前に行なった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/454 31/454 31/4725 31/4725 31/513 31/513 31/517 31/517 31/555 31/555 31/695 31/695 31/7068 31/7068 39/395 39/395 Ｔ 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 35/04 35/04 43/00 １０５ 43/00 １０５ １２１ １２１ // Ｃ０７Ｄ 239/94 Ｃ０７Ｄ 239/94 403/06 403/06 409/12 409/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 BB08 BB09 CC37 CC62 CC92 DD10 DD25 DD37 EE01 4C084 AA19 AA23 MA02 NA05 ZB21 ZB26 4C085 AA14 BB01 BB11 EE03 4C086 AA01 AA02 BA02 BC43 BC45 BC82 CA03 CB22 DA32 DA44 EA17 GA02 GA04 GA07 GA09 GA10 GA12 MA02 MA03 MA04 NA05 ZB21 ZB26 4C206 AA01 AA02 FA23 JA19 MA02 MA03 MA04 NA05 ZB21 ZB26

Claims (53)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 癌の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、相乗的
   で治療学的に有効な量の、（１）抗増殖性細胞毒性剤および抗増殖性細胞分裂停
   止剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬剤、並びに（２）式Ｉの化合物
   またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法（但し、該細胞毒性
   剤および／または該細胞分裂停止剤は式Ｉの化合物と同時にまたはその前に投与
   する）。 【化１】 ［式中、 Ｒ_１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、場合により置換されたフェニルまたは場合により
   置換された２−、３−もしくは４−ピリジルである。 Ｒ_２は、場合により置換された低級アルキルまたは場合により置換されたアラ
   ルキルである。 Ｒ_３およびＲ_５は各々独立して、場合により置換された低級アルキル、場合に
   より置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロ環である。 Ｒ_４は、水素または低級アルキルである。 Ｚ_１は、ＣＯ、ＳＯ_２、ＣＯ_２またはＳＯ_２Ｎ（Ｒ_５）−である。そして、 ｎは、１または２である］
2. 【請求項２】 細胞毒性剤を式Ｉの化合物の前に投与する、請求項１に記載
   の方法。
3. 【請求項３】 細胞毒性剤は放射線療法を含む、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 細胞分裂停止剤を式Ｉの化合物の前に投与する、請求項１に
   記載の方法。
5. 【請求項５】 癌性の固形腫瘍の相乗的な処置のための、請求項１に記載の
   方法。
6. 【請求項６】 細胞毒性剤は微小管安定化剤、微小管分裂剤、アルキル化剤
   、抗代謝剤、エピドフィロトキシン、抗新生生物酵素、トポイソメラーゼインヒ
   ビター、プロカルバジン、ミトザントロンおよび白金配位錯体からなる群から選
   ばれる、請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 細胞毒性剤は、アントラサイクリン薬、ビンカ薬、マイトマ
   イシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、タキサン、エポチロン、ディ
   スコダーモリド、プテリジン薬、ジイネン、アロマターゼインヒビターおよびポ
   ドフィロトキシンからなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 細胞毒性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−メ
   チルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボネートパ
   クリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
   ルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−
   Ｏ−メトキシカルボニルパクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボネートパクリタキ
   セル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシ
   エポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７
   Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ
   −８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メ
   チル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．
   １．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン、［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７
   Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−３−［２−［２−（アミ
   ノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキ
   シ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［
   １４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン、ドキソルビシン、カルミノミシ
   ン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ジク
   ロロメトトレキセート、ミトマイシンＣ、ポルフィロマイシンＣ、５−フルオロ
   ウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、チトシンアラビノシド、ポド
   フィロトキシン、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド、メルファ
   ラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシ
   ン、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、
   ブレオマイシン、イフォサミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテ
   パ、シタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート、デカルバジン、Ｌ−
   アスパラギナーゼ、カンプトセシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラ−Ｃ、ビ
   カルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール、インターフ
   ェロンおよびインターロイキンからなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法
   。
9. 【請求項９】 細胞毒性剤はタキサンおよびエポチロンからなる群から選ば
   れる、請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 細胞毒性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−
    メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボネート
    パクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
    カルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４
    −Ｏ−メトキシカルボニルパクリタキセル、Ｃ−４−メチルカルボネートパクリ
    タキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオ
    キシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ）
    ，７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロ
    キシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２
    −メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１
    ４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンおよび［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（
    Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−３−［２−［２
    −（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジ
    ヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビ
    シクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンからなる群から選ばれる
    、請求項１に記載の方法。
11. 【請求項１１】 Ｒ_１は、ＢｒまたはＣＮであり； Ｒ_２は、場合により置換されたベンジルであり； Ｒ_３は、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル
    、場合により置換された２−チエニルまたは場合により置換された１−ピペリジ
    ニルであり； Ｒ_４は、水素またはメチルであり； Ｚ_１は、ＣＯ、ＳＯ_２またはＳＯ_２Ｎ（Ｒ_５）−であり； Ｒ_５は、場合により置換された低級アルキルまたは場合により置換されたフェ
    ニルであって；そして、 ｎは１である、 請求項１に記載の方法。
12. 【請求項１２】 Ｒ_１は、ＣＮであり； Ｒ_２は、場合により置換されたベンジルであり； Ｒ_３は、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル
    、場合により置換された２−チエニルまたは場合により置換された１−ピペリジ
    ニルであり； Ｒ_４は、水素またはメチルであり； Ｚは、ＣＯまたはＳＯ_２であって；そして、 ｎは１である、 請求項１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 Ｒ_１は、ＣＮであり； Ｒ_２は、ベンジルであり； Ｒ_３は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、３−メトキシプロピル、２−チエニル、
    ５−ブロモ−２−チエニル、フェニル、４−メトキシフェニルまたは１−ピペリ
    ジニルであり； Ｒ_４は、水素であり； Ｚは、ＳＯ_２であって；そして、 ｎは１である、 請求項１に記載の方法。
14. 【請求項１４】 （Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニル
    スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル； （Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イルメチル）−４−（１−オキソブチル）−３−（フェニルメチル）
    −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン； （Ｒ）−４−［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］−７−シアノ−２
    ，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−
    ３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン； （Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−
    （フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン； （Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（フェニルスルホニル
    ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン； （Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（プロピルスルホニル
    ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン； （Ｒ）−４−（ブチルスルホニル）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒ
    ドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）
    −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン； （Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（１−ピペリジニルス
    ルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；および （Ｒ）−４−（３−メトキシプロピルスルホニル）−７−シアノ−２，３，４
    ，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フ
    ェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン； 並びにそれらの医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項１に記載
    の方法。
15. 【請求項１５】 医薬的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩お
    よびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選ばれる、請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 （Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニル
    スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはそ
    の医薬的に許容し得る塩である、請求項１０に記載の方法。
17. 【請求項１７】 細胞毒性剤はパクリタキセルであり、 式Ｉの化合物は（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダ
    ゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスル
    ホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医
    薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の方法。
18. 【請求項１８】 細胞毒性剤は［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，
    １０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，
    ８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−
    ４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０
    ］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、 式１の化合物は（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダ
    ゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスル
    ホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医
    薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の方法。
19. 【請求項１９】 哺乳動物はヒトである、請求項１に記載の方法。
20. 【請求項２０】 細胞分裂停止剤は、外科的な去勢、化学的な去勢、タモキ
    シフェン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−
    ６−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナゾリン、４−（３−エチニル
    フェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キサゾリン、ホルモ
    ン、ステロイド、ステロイド合成アナログ、１７ａ−エチニルエストラジオール
    、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメ
    ステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロール
    アセテート、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン
    、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノ
    グルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイ
    プロリデ、フルタミデ、トレミフェン、ゾラデックス、抗血管形成剤、マトリッ
    クスメタロプロテナーゼインヒビター、ＶＥＧＦインヒビター、ＺＤ６４７４、
    ＳＵ６６６８、抗−Ｈｅｒ２抗生物質、ＥＧＦＲインヒビター、ＥＫＢ−５６９
    、イムクロン抗体Ｃ２２５、ｓｒｃインヒビター、ビカルタミド、上皮細胞成長
    因子インヒビター、Ｈｅｒ−２インヒビター、ＭＥＫ−１キナーゼインヒビター
    、ＭＡＰＫキナーゼインヒビター、ＰＩ３インヒビター、ＰＤＧＦインヒビター
    、コンブレタスタチン、ＭＥＴキナーゼインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビ
    ター、非受容体および受容体チロシンキナーゼのインヒビター、インテグリン情
    報伝達のインヒビターおよびインスリン様成長因子受容体のインヒビターからな
    る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
21. 【請求項２１】 細胞分裂停止剤は、ビカルタミド、タモキシフェン、４−
    （３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４
    −モルホリニル）プロポキシ）キナゾリン、Ｈｅｒ−１インヒビターおよびトラ
    スツズマブからなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
22. 【請求項２２】 癌の相乗的な処置のための医薬組成物であって、細胞分裂
    停止剤および細胞毒性剤の一方またはその両方を含み、且つ請求項１に記載の化
    合物および医薬的に許容し得る担体をも含む、該医薬組成物。
23. 【請求項２３】 癌性の固形腫瘍の相乗的な処置のための、請求項２２に記
    載の組成物。
24. 【請求項２４】 細胞毒性剤は、微小管安定化剤、微小管分裂剤、アルキル
    化剤、抗代謝剤、エピドフィロトキシン、抗新生生物酵素、トポイソメラーゼイ
    ンヒビター、プロカルバジン、ミドザントロンおよび白金配位錯体からなる群か
    ら選ばれる、請求項２２に記載の組成物。
25. 【請求項２５】 細胞毒性剤は、アントラサイクリン薬物、ビンカ薬物、マ
    イトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、タキサン、エポチロン
    、ディスコダーモリド、プテリジン薬物、ジイネン、アロマターゼインヒビター
    およびポドフィロトキシンからなる群から選ばれる抗新生生物剤の１つ以上であ
    る、請求項２２に記載の組成物。
26. 【請求項２６】 細胞毒性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−
    メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアシル−４−メチルカルボネートパ
    クリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
    ルボニル−４−デアシル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ
    −メトキシカルボニルパクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボネートパクリタキセ
    ル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デオキシエポ
    チロンＡ、デオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，
    １０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，
    ８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−
    ４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０
    ］ヘプタデカン−５，９−ジオン、［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，
    １０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−３−［２−［２−（アミノメチ
    ル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８
    ，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．
    １．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン、ドキソルビシン、カルミノミシン、ダ
    ウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ジクロロ−
    メトトレキセート、ミトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシ
    ル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、チトシンアラビノシド、ポドフィロ
    トキシン、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド、メルファラン、
    ビンラスチン、ビンクリスチン、レウロシジン、ビンデシン、レウロシン、エス
    トラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマ
    イシン、イフォサミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタ
    ラビン、イサトレキセート、トリメトレキセート、デカルバジン、Ｌ−アスパラ
    ギナーゼ、カンプトセシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラ−Ｃ、ビカルタミ
    ド、フルタミド、レウプロリデ、ピリドベンゾインドール、インターフェロンお
    よびインターロイキンからなる群から選ばれる、請求項２２に記載の組成物。
27. 【請求項２７】 細胞毒性剤はタキサンおよびエポチロンからなる群から選
    ばれる、請求項２２に記載の組成物。
28. 【請求項２８】 細胞毒性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−
    メチルチオメチルタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボネートパクリ
    タキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
    ニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−
    メトキシカルボニルパクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボネートパクリタキセル
    、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポ
    チロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊ ，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８
    ，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル
    −４−チアゾリル］エテニル］−４’−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１
    ．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンおよび［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），
    ７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−３−［２−［２−（ア
    ミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロ
    キシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ
    ［１４．１．０］ヘプタデカン−５．９−ジオンからなる群から選ばれる抗新生
    生物剤の１つ以上である、請求項２２に記載の組成物。
29. 【請求項２９】 細胞分裂停止剤は、外科的な去勢、化学的な去勢、タモキ
    シフェン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−
    ６−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナゾリン、４−（３−エチニル
    フェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キサゾリン、ホルモ
    ン、ステロイド、ステロイド合成アナログ、１７ａ−エチニルエストラジオール
    、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレジニゾン、フルオキシメ
    ステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロアセ
    テート、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、ト
    リアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグル
    テチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、レウプロ
    リデ、フルタミデ、トレミフェン、ゾラデックス、抗血管形成剤、マトリックス
    メタロプロテナーゼインヒビター、ＶＥＧＦインヒビター、ＺＤ６４７４、ＳＵ
    ６６６８、抗−Ｈｅｒ２抗生物質、ＥＧＦＲインヒビター、ＥＫＢ−５６９、イ
    ムクロン抗体Ｃ２２５、ｓｒｃインヒビター、ビカルタミド、上皮細胞成長因子
    インヒビター、Ｈｅｒ−２インヒビター、ＭＥＫ−１キナーゼインヒビター、Ｍ
    ＡＰＫキナーゼインヒビター、ＰＩ３インヒビター、ＰＤＧＦインヒビター、コ
    ンブレタスタチン、ＭＥＴキナーゼインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビター
    、非受容体および受容体チロシンキナーゼのインヒビター、インテグリン情報伝
    達のインヒビターおよびインスリン様成長因子受容体のインヒビターからなる群
    から選ばれる、請求項２２に記載の組成物。
30. 【請求項３０】 細胞分裂停止剤は、ビカルタミド、タモキシフェン、４−
    （３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４
    −モルホリニル）プロポキシ）キナゾリン、Ｈｅｒ−１インヒビターおよびトラ
    スツズマブからなる群から選ばれる、請求項２２に記載の組成物。
31. 【請求項３１】 Ｒ_１は、ＢｒまたはＣＮであり； Ｒ_２は、場合により置換されたベンジルであり； Ｒ_３は、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル
    、場合により置換された２−チエニルまたは場合により置換された１−ピペリジ
    ニルであり； Ｒ_４は、水素またはメチルであり； Ｚ_１は、ＣＯ、ＳＯ_２またはＳＯ_２Ｎ（Ｒ_５）−であり； Ｒ_５は、場合により置換された低級アルキルまたは場合により置換されたフェ
    ニルであって；そして、 ｎは１である、 請求項２２に記載の組成物。
32. 【請求項３２】 Ｒ_１は、ＣＮであり； Ｒ_２は、場合により置換されたベンジルであり； Ｒ_３は、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル
    、場合により置換された２−チエニルまたは場合により置換された１−ピペリジ
    ニルであり； Ｒ_４は、水素またはメチルであり； Ｚ_１は、ＣＯまたはＳＯ_２であって；そして、 ｎは１である、 請求項２２に記載の組成物。
33. 【請求項３３】 Ｒ_１は、ＣＮであり； Ｒ_２は、ベンジルであり； Ｒ_３は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、３−メトキシプロピル、２−チエニル、
    ５−ブロモ−２−チエニル、フェニル、４−メトキシフェニルまたは１−ピペリ
    ジニルであり； Ｒ_４は、水素であり； Ｚは、ＳＯ_２であって；そして、 ｎは１である、 請求項２２に記載の組成物。
34. 【請求項３４】 （Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニル
    スルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル； （Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イルメチチル）−４−（１−オキソブチル）−３−（フェニルメチル
    ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン； （Ｒ）−４−［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］−７−シアノ−２
    ，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−
    ３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン； （Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−
    （フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン； （Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（フェニルスルホニル
    ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン； （Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（プロピルスルホニル
    ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン； （Ｒ）−４−（ブチルスルホニル）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒ
    ドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）
    −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン； （Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（１−ピペリジニルス
    ルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；および （Ｒ）−４−（３−メトキシプロピルスルホニル）−７−シアノ−２，３，４
    ，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フ
    ェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン； 並びにそれらの医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項２２に記
    載の組成物。
35. 【請求項３５】 医薬的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩お
    よびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選ばれる、請求項３４に記載の組成物。
36. 【請求項３６】 式Ｉの化合物は、（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ
    −１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４
    −（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボ
    ニトリルまたはそれらの医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項
    ３４に記載の組成物。
37. 【請求項３７】 細胞毒性剤はパクリタキセルであって、式Ｉの化合物は（
    Ｒ）−２，３，４，５−テトロヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメ
    チル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１
    ，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩
    である、請求項２２に記載の組成物。
38. 【請求項３８】 細胞毒性剤は［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，
    １０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，
    ８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−
    ４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０
    ］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、そして 式Ｉの化合物は（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダ
    ゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスル
    ホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医
    薬的に許容し得る塩である、請求項２２に記載の組成物。
39. 【請求項３９】 癌は前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、転移性膀胱癌、結腸
    直腸癌または膵臓癌である、請求項１に記載の方法。
40. 【請求項４０】 細胞毒性剤はパクリタキセル、シスプラチン、カルボプラ
    チン、ゲムシタビン、ＣＰＴ−１１，ロイコボリン、テガフール、ウラシル、５
    −フルオロウラシル、４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２
    −メトキシエトキシ）キサゾリンおよび４−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
    ルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナ
    ゾリンからなる群から選ばれる、請求項２２に記載の組成物。
41. 【請求項４１】 少なくとも１つの細胞毒性剤はパクリタキセルであって、
    このものは（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール
    −４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル
    ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に
    許容し得る塩を投与する前に投与する、請求項１に記載の方法。
42. 【請求項４２】 少なくとも１つの細胞毒性剤は、［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊ （Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−
    ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−
    ２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシ
    クロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであって、このものは（Ｒ
    ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチ
    ル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，
    ４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩を
    投与する前に投与する、請求項１に記載の方法。
43. 【請求項４３】 少なくとも１つの細胞毒性剤はＣＰＴ−１１であって、こ
    のものは（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−
    ４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）
    −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許
    容し得る塩を投与する前に投与する、請求項１に記載の方法。
44. 【請求項４４】 少なくとも１つの細胞毒性剤はゲムシタビンまたはその医
    薬的に許容し得る塩であって、このものは（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒド
    ロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−
    ４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カル
    ボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩を投与する前に投与する、請求項１
    に記載の方法。
45. 【請求項４５】 少なくとも１つの細胞分裂停止剤は４−（３−ブロモフェ
    ニルアミノ）−６，７−ビス（メトキシ）キナゾリンであって、このものは（Ｒ
    ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメ
    チル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１
    ，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩
    を投与する前に投与する、請求項１に記載の方法。
46. 【請求項４６】 少なくとも１つの細胞分裂停止剤はトラスツズマブであっ
    て、このものは（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホ
    ニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬
    的に許容し得る塩を投与する前に投与する、請求項１に記載の方法。
47. 【請求項４７】 少なくとも１つの細胞分裂停止剤は、４−（３−クロロ−
    ４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリニル
    ）プロポキシ）キナゾリンであって、このものは（Ｒ）−２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチ
    ル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７
    −カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩を投与する前に投与する、請
    求項１に記載の方法。
48. 【請求項４８】 少なくとも１つの細胞分裂停止剤はタモキシフェンであっ
    て、このものは（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホ
    ニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬
    的に許容し得る塩を投与する前に投与する、請求項１に記載の方法。
49. 【請求項４９】 少なくとも１つの細胞分裂剤は去勢であって、このものは
    （Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
    メチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−
    １，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る
    塩を投与する前に投与する、請求項１に記載の方法。
50. 【請求項５０】 少なくとも１つの細胞毒性剤はＮ−［５−［［［５−（１
    ，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル
    ］−４−ピペリジンカルボキミドまたはその医薬的に許容し得る塩であって、こ
    のものは（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−
    ４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）
    −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許
    容し得る塩を投与する前に投与する、請求項１に記載の方法。
51. 【請求項５１】 少なくとも１つの細胞毒性剤はパクリタキセルであって、
    このものの約１３５ｍｇ／ｍ２を約３時間注入投与し、続いて（Ｒ）−２，３，
    ４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（
    フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
    アゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩の約５０ｍｇ／
    ｍ２を１時間注入投与し、そして必要に応じてパクリタキセルおよび（Ｒ）−２
    ，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−
    ３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベ
    ンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩の両方を
    約３週間間隔で投与する、請求項１に記載の方法。
52. 【請求項５２】 少なくとも１つの細胞毒性剤はパクリタキセルであって、
    このものの約８０ｍｇ／ｍ２を約１時間注入投与し、続いて（Ｒ）−２，３，４
    ，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フ
    ェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
    ゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩の約８０ｍｇ／ｍ
    ２を約１時間注入投与し、そして必要に応じてパクリタキセルおよび（Ｒ）−２
    ，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−
    ３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベ
    ンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩の両方を
    約１週間間隔で投与する、請求項１に記載の方法。
53. 【請求項５３】 ２つの細胞毒性剤を投与する請求項１に記載の方法であっ
    て、細胞毒性剤はパクリタキセルであり、このものの約１３５ｎｇ／ｍ２を約３
    時間注入し、続いてＡＵＣが約６に等しいカルボプラチンを約２０分間注入投与
    し、そしてパクリタキセルおよびカルボプラチンを約３週間間隔で投与する方法
    であって、 更に（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４
    −イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−
    １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容
    し得る塩の約８０ｍｇ／ｍ２を約１週間投与することを含む、該方法。