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JP2003519079A - ３，３−ジフェニルプロピルアミンの新規な誘導体 - Google Patents

３，３−ジフェニルプロピルアミンの新規な誘導体

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JP2003519079A
JP2003519079A JP2000548284A JP2000548284A JP2003519079A JP 2003519079 A JP2003519079 A JP 2003519079A JP 2000548284 A JP2000548284 A JP 2000548284A JP 2000548284 A JP2000548284 A JP 2000548284A JP 2003519079 A JP2003519079 A JP 2003519079A
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diisopropylamino
acid
ester
phenyl
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クラウス・メーゼ
ベングト・スパーフ
Original Assignee
シュヴァルツ・ファルマ・アクチエンゲゼルシャフト
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、３,３−ジフェニルプロピルアミン類の新規な誘導体、その製造方法、その新規な化合物を含有する薬学的組成物、および薬物を調製するためのこれらの化合物の使用に関する。さらに詳しくは、本発明は、オキシブチニンやトルテロジンの如き現存する薬物よりも優れた薬動学特性を有する抗ムスカリン剤の新規なプロドラッグ、それらを製造するための方法、それらを含有する薬学的組成物、および尿失禁症、胃腸活動過剰（過敏性腸症候群）および他の平滑筋収縮状態を治療するためにこれらの化合物および組成物を使用する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、３,３−ジフェニルプロピルアミン類の新規な誘導体、それらの調
製方法、前記新規な化合物を含有する薬学的組成物、および薬剤を調製するため
の前記化合物の使用に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
人体において、正常な膀胱の収縮は、主にコリン作動性ムスカリン様受容体へ
の刺激によって仲介される。ムスカリン様受容体は、正常な膀胱の収縮だけでな
く、頻尿症、尿意逼迫症および切迫尿失禁症の如き症状を引き起こす過活動状態
の膀胱における収縮の主要部分も仲介すると信じるだけの理由がある。この理由
のため、膀胱過活動性を治療するための抗ムスカリン様作用薬が提案されている
。
【０００３】 市販されている抗ムスカリン様作用薬の中で、オキシブチニンが、膀胱過活動
性に関連する切迫尿失禁症や他の症状の薬理学的治療にとっての現在の金本位で
あると考えられている。オキシブチニンの効果はいくつかの臨床研究ですでに証
明されているが、オキシブチニンの臨床的効用は、抗ムスカリン副作用によって
制限されている。口内の乾きが、芳しくないコンプライアンスまたは治療の中断
を引き起こす程に思いこともある最も一般的に体感される副作用である（アンダ
ーソン（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ）、Ｋ.−Ｅ.、１９８８、排尿障害の治療における
今日の概念（Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ）、Ｄｒｕ
ｇｓ ３５、４７７−４９４、ケラーら（Ｋｅｌｌｅｈｅｒ ｅｔ ａｌ.）
１９９４）。
【０００４】 トルテロジンは、切迫尿失禁症および排尿筋過活動性を治療することを目的と
した新規で、効き目が強く、かつ拮抗的なムスカリン様受容体拮抗薬である。前
臨床薬理データは、トルテロジンが唾液分泌に対する効果を越えて膀胱に対する
インビボでの良好な組織選択性を示すのに対し（ニルベブラントら（Ｎｉｌｖｅ
ｂｒａｎｔ ｅｔ ａｌ.）、１９９７、トルテロジン−新規な膀胱選択性抗ム
スカリン剤、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. ３２７（１９９７）、１９５−
２０７）、オキシブチニンは反対の選択性を示すことを示している。トルテロジ
ンは、膀胱のムスカリン様受容体に対してオキシブチニンと等力であり、そして
前臨床研究で証明されたトルテロジンの好ましい組織選択性は、臨床研究で確認
されている。このように、良好な臨床的有効度は、非常に低い発生率の口内乾燥
と抗ムスカリン副作用に伴われてきた。
【０００５】 トルテロジンの主要な代謝産物である５−ヒドロキシメチル誘導体も効き目の
強いムスカリン様受容体拮抗薬であり、そしてこの代謝産物の薬理学的なインビ
ボおよびインビトロ特性は、トルテロジンのものとほとんど同じである（ニルベ
ブラントら、１９９７、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. ３２７（１９９７）
、１９５−２０７）。薬理学データと薬動学データを組み合わせたものが、この
代謝産物が大多数の患者に対する臨床効果に大きく貢献していることはほぼ間違
いないことを示している。
【０００６】 ＷＯ９４／１１３３７は、このトルテロジンの活性代謝産物を切迫尿失禁症に
対する新規な薬物として提案している。この活性代謝産物を患者に直接投与する
ことは、トルテロジンと比べて、患者は１種類の活性成分（化合物）だけに対処
すればよく、このため通常は患者間の薬効および副作用のばらつきが小さくなり
、かつ他の薬物と相互作用する危険性が低くなるという利点がある。
【０００７】 しかしながら、トルテロジンにヒドロキシ基をさらに導入すると親化合物と比
べて新規な化合物（３,３−ジフェニルプロピルアミン）の親水性が高くなり、
これは一般に吸収率／生物学的利用率を低下させることになり、そして吸収され
ない抗ムスカリン様作用薬に因る前全身性の副作用または相互作用を招くことに
なる。この不都合を回避するための方法では、上記代謝産物の異なる数種類のプ
ロドラッグを合成し、そしてそれらの抗ムスカリン作用、生体膜を通じての潜在
的な吸収率、および酵素的分割について試験した。
【０００８】 本発明の目的は、３,３−ジフェニルプロピルアミン類の新規な誘導体を提供
することである。本発明のさらなる目的は、薬物の生体膜を通じての低すぎる吸
収率または好ましくない新陳代謝などの不都合を回避する一方で、尿失禁症およ
びムスカリン様構造に起因する他の痙攣原性（ｓｐａｓｍｏｇｅｎｉｃ）症状を
治療するためのプロドラッグとしてより有用となる３,３−ジフェニルプロピル
アミン類の新規な誘導体を提供することである。
【０００９】 本発明のさらなる目的は、オキシブチニンやトルテロジンの如き現在の薬物よ
りも優れた薬動学特性を有する抗ムスカリン剤の新規なプロドラッグと、それら
を調製するための方法と、それらを含有する薬学的組成物と、尿失禁症、胃腸活
動過剰（過敏性腸症候群）および他の平滑筋収縮状態を治療するために前記化合
物および組成物を使用する方法とを提供することである。 本発明によれば、一般式I
【００１０】
【化４０】
【００１１】 および一般式VII’
【００１２】
【化４１】
【００１３】 ここでＲおよびＲ’は、独立に、 ａ）水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換または非置換ベ
ンジル、アリルまたは炭水化物基、または ｂ）ホルミル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換
または非置換アリールカルボニル、好ましくはベンゾイル、または ｃ）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、置換または非置換アリールオキシカルボニ
ル、ベンゾイルアシル、ベンゾイルグリシル、、置換または非置換アミノ酸残基
、または ｄ）下記式
【００１４】
【化４２】
【００１５】 ここでＲ4およびＲ5は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換または非置換ア
リール、好ましくは置換または非置換フェニル、ベンジルまたはフェノキシアル
キルを表し、ここでそのアルキル残基の炭素数は１〜４であり、そしてＲ4およ
びＲ5は、アミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、 で表される基、または ｅ）下記式
【００１６】
【化４３】
【００１７】 ここでＲ6およびＲ7は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換または非置換アリール
、好ましくは置換または非置換フェニル、ベンジルまたはフェノキシアルキルを
表し、ここでそのアルキル残基の炭素数は１〜６である、 で表される基、または ｆ）無機酸のエステル部分、 ｇ）Ｒa、ＲbおよびＲcが、独立に、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリール、好まし
くはフェニルから選択される−ＳｉＲaＲbＲc基、 から選択される、但しＲが水素である場合にはＲ’は水素、メチルまたはベンジ
ルではないものとする、 Ｘは、式Ｉａ
【００１８】
【化４４】
【００１９】 ここでＲ8およびＲ9は、互いに同じまたは異なっていてもよく、かつ合わせて３
つ以上の炭素原子を含有する非芳香族ヒドロカルビル基を表し、そしてＲ8およ
びＲ9は、アミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、 で表される三級アミノ基を表し、 ＹおよびＺは、独立に、（ＣＨ2）n基と、カルボニル基、Ｏ、ＳまたはＮＨとの
間の単結合を表し、 Ａは水素（1Ｈ）または重水素（2Ｈ）を表し、 ｎは０〜１２である、 で表される新規な３,３−ジフェニルプロピルアミン、および その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、および該化合物が光学異性体
の形態にある場合のラセミ混合物および各鏡像異性体が提供される。
【００２０】 前記化合物は、生理的に許容できる有機および無機酸と共に塩を形成すること
ができる。さらに、前記化合物は、それらの塩だけでなく遊離塩基も含有する。
そのような酸添加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩などを挙げることがで
きる。 前記新規な化合物が光学異性体の形態にある場合には、本発明にはラセミ混合
物および各鏡像異性体が包含される。 Ｒ8およびＲ9の各々は、独立に、飽和ヒドロカルビル基、特にＣ1〜Ｃ8アルキ
ル、特にＣ1〜Ｃ6アルキル、またはアダマンチルの如き飽和脂肪族ヒドロカルビ
ル基を表し、そしてＲ8およびＲ9は、合わせて３つ以上、好ましくは４つ以上の
炭素原子を含有する。
【００２１】 本発明の別の実施態様によれば、Ｒ8およびＲ9の少なくとも１つは、分岐炭素
鎖を含有する。 現時点で好ましいとされる式I中の三級アミノ基Ｘとしては、以下の基ａ）〜
ｈ）が挙げられる。
【００２２】
【化４５】
【００２３】 基ａ）が特に好ましい。
【００２４】 前記三級アミノ基ＸはＷＯ９４／１１３３７に記載されており、そして本発明
による化合物は、対応する出発化合物を用いることによって得ることができる。 本発明による化合物において、「アルキル」という用語は、好ましくは炭素数
が１〜６である直鎖状または分鎖状炭化水素基を表す。そのような炭化水素基は
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルお
よびヘキシルから選択されることができる。「シクロアルキル」という用語は、
場合により置換されてもよい３〜１０個の炭素原子を有する環状炭化水素基を表
す。
【００２５】 「置換または非置換ベンジル」という用語は、フェニル環の１つ以上の置換基
によって任意に置換されるベンジル基−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5を表す。好適な置換基は
、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロなどから選択される。好適なハロゲ
ン原子は、フッ素原子、塩素原子およびヨウ素原子である。好ましい置換ベンジ
ル基は、４−メチルベンジル、２−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、２
−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、４−クロロベ
ンジルおよび２−クロロベンジルである。
【００２６】 本発明による化合物において、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル」という用語は
、Ｒが上記において定義されたとおりのアルキル基であるＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基を
表す。好ましいＣ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基は、アセチル、プロピオニル、イ
ソブチリル、ブチリル、バレロイルおよびピバロイルから選択される。「シクロ
アルキルカルボニル」という用語は、Ｒが上記において定義されたとおりの環状
炭化水素基であるＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基を表す。これは選択されたカルボニル基に
対しても当てはまる。
【００２７】 「アリール」という用語は、フェニル−（Ｃ6Ｈ5−）、ナフチル−（Ｃ10Ｈ7
−）、アンスリル−（Ｃ14Ｈ9−）等の如き芳香族炭化水素基を表す。本発明に
よる好ましいアリール基は、フェニルとナフチルであるが、フェニルが特に好ま
しい。 「ベンゾイル」という用語は、フェニル環が１つ以上の置換基を有していても
よい式−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5のアシル基を表す。 アリール基、特にフェニル基の好ましい置換基は、アルキル、アルコキシ、ハ
ロゲンおよびニトロから選択される。置換されたベンゾイル基としては、４−メ
チルベンゾイル、２−メチルベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２−メトキ
シベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、４−ニトロベン
ゾイルおよび２−ニトロベンゾイルを挙げることができる。
【００２８】 「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル」という用語は、Ｒが上記において定義され
たとおりのアルキル基であるＲＯＣ（＝Ｏ）−基を表す。好ましいＣ1〜Ｃ6アル
コキシカルボニルは、ＣＨ3ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ2Ｈ5−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ3Ｈ7
ＯＣ（＝Ｏ）−、（ＣＨ3）3ＣＯＣ（＝Ｏ）−および脂環式アルキルオキシカル
ボニルから選択される。 「アミノ酸残基」という用語は、天然または合成のアミノ酸の残基を表す。特
に好ましいアミノ酸残基は、グリシル、バリル、ロイシル、イソロイシル、フェ
ニルアラニル、プロリル、セリル、スレオニル、メチオニルおよびヒドロキシプ
ロリルからなる群から選択される。 前記アミノ酸残基は好適な基で置換されてもよく、置換されたアミノ酸残基と
しては、ベンゾイルグリシルおよびＮ−アセチルグリシルを挙げることができる
。
【００２９】 「炭水化物基」という用語は、式ＣnＨ2nＯnまたはＣn（Ｈ2Ｏ）nで表される
ポリヒドロキシアルデヒドまたはポリヒドロキシケトンの残基を表し、対応する
炭水化物基は、例えばアスピナル（Ａｓｐｉｎａｌ）、多糖類（Ｔｈｅ Ｐｏｌ
ｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）、ニューヨーク、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ
１９８２、１９８３に記載されている。本発明による化合物における好ましい炭
水化物基は、グルクロノシル基、特に１β−Ｄ−グルクロノシル基である。
【００３０】 本願明細書において用いられる「ＬＧ」という用語は、ハロゲン化物、カルボ
キシレート、イミダゾリドなどから選択される脱離基を表す。 本願明細書において用いられる「Ｂｎ」という用語は、ベンジル基を表す。 無機酸の好適なエステル部分は、硫酸およびリン酸の如き無機酸から誘導する
ことができる。 本発明による好ましい化合物は、 Ａ）一般式IIおよび一般式II’
【００３１】
【化４６】
【００３２】 ここでＲ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニルを表す、 で表されるフェノール系モノエステルであって、 （±）−ギ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピ
ルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、
（±）−プロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−ｎ−酪酸−２−（３−
ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニ
ルエステル、（±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、Ｒ−（＋）−イソ酪酸
−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ
メチルフェニルエステル、（±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−２−（３−
ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニ
ルエステル、（±）−２−アセトアミド酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ
−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−
シクロペンタンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプ
ロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−シクロヘキサンカ
ルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒ
ドロキシメチルフェニルエステル、（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピ
ルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、
Ｒ−（＋）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−４−メチル安息香酸−
２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメ
チルフェニルエステル、（±）−２−メチル安息香酸−２−（３−ジイソプロピ
ルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、
（±）−２−アセトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−１−ナフト
エ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロ
キシメチルフェニルエステル、（±）−２−ナフトエ酸−２−（３−ジイソプロ
ピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
、（±）−４−クロロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−４−メトキシ
安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒ
ドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−メトキシ安息香酸−２−（３−
ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニ
ルエステル、（±）−４−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−
１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２
−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−マロン酸−ビス−［２−（
３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−
フェニル］エステル、（±）−コハク酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルア
ミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステル、
（±）−ペンタンニ酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステル、および（±）−ヘ
キサンニ酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル
）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステルが特に好ましいとされるフェノ
ール系モノエステル、 Ｂ）一般式III
【００３３】
【化４７】
【００３４】 ここでＲ1は、上記において定義されたものと同じである、 で表される同一ジエステルであって、 （±）−ギ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、（±）−酢酸−４−アセトキシ−３
−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、
（±）−プロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−プロピオニルオキシメチルフェニルエステル、（±）−ｎ−酪酸−４
−ｎ−ブチリルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
プロピル）−フェニルエステル、（±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピル
アミノ−１−フェニルプロピル）−４−イソブチリルオキシメチルフェニルエス
テル、（±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミ
ノ−１−フェニルプロピル）−４−（２,２−ジメチル−プロピオニルオキシ）
−ベンジルエステル、（±）−安息香酸−４−ベンゾイルオキシメチル−２−（
３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、Ｒ−
（＋）−安息香酸−４−ベンゾイルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピルア
ミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−ペント−４−エン
酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（ペント
−４−エノイルオキシメチル）−フェニルエステル、中間体Ｂの環状オクト−４
−エン−１,８−ジオエート、中間体Ｂの環状オクタン−１,８−ジオエート、お
よび中間体Ｂのポリ−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド特に好ましいとされる同一ジエステ
ル、 Ｃ）一般式IV
【００３５】
【化４８】
【００３６】 ここでＲ1は上記において定義されたものと同じであり、そしてＲ2は水素、Ｃ1
〜Ｃ6アルキルまたはフェニルを表す、ただしＲ1およびＲ2は同じではないもの
とする、 で表される混合ジエステルであって、 （±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、（±）−安息香酸−２−（３−ジイ
ソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ホルミルオキシメチルフェニ
ルエステル、（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−アセトキシメチルフェニルエステル、Ｒ−（＋）−安息香酸
−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−アセトキシ
メチルフェニルエステル、（±）−イソ酪酸−４−アセトキシメチル−２−（３
−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、Ｒ−（
＋）−イソ酪酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−２,２−ジメチルプロピオ
ン酸−４−アセトキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−ベンジルエステル、（±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−４−アセト
キシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェ
ニルエステル、および（±）−安息香酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイ
ソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステルが特に好ましい
とされる混合ジエステル、 Ｄ）一般式V
【００３７】
【化４９】
【００３８】 ここでＲ1は、上記において定義されたものと同じである、 で表されるベンジル系モノエステルであって、 （±）−ギ酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−酢酸−３−（３−ジイソプロピルアミ
ノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−プロ
ピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒ
ドロキシベンジルエステル、（±）−酪酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−
１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−イソ酪酸
−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ
ベンジルエステル、（±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−３−（３−ジイソ
プロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、
および（±）−安息香酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロ
ピル）−４−ヒドロキシベンジルエステルが特に好ましいとされるベンジル系モ
ノエステル、 Ｅ）一般式VI
【００３９】
【化５０】
【００４０】 ここでＲ10およびＲ11の少なくとも一方は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルまたは
上記において定義されたとおりの−ＳｉＲaＲbＲc基から選択され、Ｒ10および
Ｒ11のもう一方は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルまたはベンゾイルをさら
に表すことができる、 で表されるエーテルおよびシリルエーテルであって、 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−メト
キシメチルフェノール、（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−エトキシメチルフェノール、（±）−２−（３−ジイソプロ
ピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−プロポキシメチルフェノール、（±
）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−イソプロ
ポキシメチルフェノール、（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−ブトキシメチルフェノール、（±）−酢酸−２−（３−ジ
イソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−メトキシメチルフェニルエ
ステル、（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−エトキシメチルフェニルエステル、（±）−２−（３−ジイソプロピ
ルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−トリメチルシラニルオキシメチルフェ
ノール、（±）−ジイソプロピル−［３−フェニル−３−（２−トリメチルシラ
ニルオキシ−５−トリメチルシラニルオキシメチルフェニル）−プロピル］−ア
ミン、（±）−［３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−
４−トリメチルシラニルオキシメチルフェニル］−メタノール、（±）−ジイソ
プロピル−［３−（５−メトキシメチル−２−トリメチルシラニルオキシフェニ
ル）−３−フェニルプロピルアミン、（±）−ジイソプロピル−［３−（５−エ
トキシメチル−２−トリメチルシラニルオキシフェニル）−３−フェニルプロピ
ルアミン、（±）−［４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３
−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−メタノール、
（±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３−ジイ
ソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、（±）−４−
（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−
１−フェニルプロピル）−フェノール、（±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−ジメ
チルシラニルオキシ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−フェニルエステル、（±）−｛３−［２−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニ
ルオキシ）−５−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−フェニル］
−３−フェニルプロピル｝−ジイソプロピルアミン、（±）−［４−（ｔ−ブチ
ル−ジフェニルシラニルオキシ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−フェニル］−メタノール、（±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−
ジフェニルシラニルオキシメチル）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フ
ェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−４−（ｔ−ブチル−ジフェニル
シラニルオキシメチル）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロ
ピル）−フェノール、（±）−｛３−［２−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオ
キシ）−５−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル）−フェニル］−
２−フェニルプロピル｝−ジイソプロピルアミン、（±）−酢酸−４−ベンジル
オキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジル
エステル、（±）−安息香酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピル
アミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、（±）−イソ酪酸−４−
ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−
ベンジルエステル、および（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−（１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル）−フェノール
が特に好ましいとされるエーテルおよびシリルエーテル、 Ｆ）一般式VIIおよび一般式VIII
【００４１】
【化５１】
【００４２】 ここでＹ、Ｚおよびｎは、上記において定義されたものと同じであり、そしてＲ 12 およびＲ13は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基または下記式
【００４３】
【化５２】
【００４４】 ここでＲ4およびＲ5は、上記において定義されたものと同じである、 で表される基を表す、 で表されるカーボネートおよびカルバメート酸塩であって、 （±）−Ｎ−エチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル
）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバ
ミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒド
ロキシメチルフェニルエステル、（±）−Ｎ−フェニルカルバミン酸−２−（３
−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェ
ニルエステル、（±）−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロ
ピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノキシカルボニルアミノ］酢酸エチルエス
テル塩酸塩、（±）−Ｎ−エチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミ
ノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ−エチルカルバモイルオキシベンジルエス
テル、（±）−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミ
ノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシベンジ
ルエステル、（±）−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピ
ルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ
ベンジルエステル、（±）−Ｎ−フェニルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロ
ピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ−フェニルカルバモイルオキシベ
ンジルエステル、（±）−｛４−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノキシカルボニルアミノ］−ブチル
｝−カルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−炭酸−２−（３−ジイソプ
ロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステ
ルエチルエステル、（±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルフェニルエステル、（
±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−
エトキシカルボニルオキシメチルフェニルエステルエチルエステル、および（±
）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−フ
ェノキシカルボニルオキシメチルフェニルエステルフェニルエステルが特に好ま
しいとされるカーボネートおよびカルバメート、 Ｇ）（ｉ）式IXおよび式IX’
【００４５】
【化５３】
【００４６】 ここでｏおよびｐは同じまたは異なり、メチレン単位−（ＣＨ2）−の数を表し
、そして０〜６の範囲の値をとることができる、 で表される化合物、 （ｉｉ）（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプ
ロピル）−４−スルホオキシメチル−フェニルエステル、 （ｉｉｉ）２−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニルプロピル）−４−ヒドロ
キシメチル−フェノールのポリ−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド、および （ｉｖ）下記式
【００４７】
【化５４】
【００４８】 で表される（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−（１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル）−フェノールから選択される
３,３−ジフェニルプロピルアミン類、および その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、および該化合物が光学異性体
の形態にある場合のラセミ混合物および各鏡像異性体である。
【００４９】 さらに、本発明は上記化合物を製造するための方法にも関連する。特に、本発
明によれば、以下の方法が提供される。 上記において定義されたとおりの一般式II
【００５０】
【化５５】
【００５１】 で表されるフェノール系モノエステルを製造するための方法であって、下記式
【００５２】
【化５６】
【００５３】 で表される化合物を、下記式
【００５４】
【化５７】
【００５５】 ここでＬＧは、ハロゲン化物、カルボキシレートおよびイミダゾリドから選択さ
れる脱離基を表し、そしてＲ1は上記において定義されたものと同じである、 で表される化合物から選択されるアシル化剤の当量分で、不活性溶媒中で縮合剤
の存在下において処理することからなる方法。該アシル化剤は好ましくは下記式
【００５６】
【化５８】
【００５７】 ここでＨａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表し、そしてＲ1は上記に
おいて定義されたものと同じである、 で表される化合物から選択される。 上記において定義されたとおりの一般式II’
【００５８】
【化５９】
【００５９】 で表されるフェノール系モノエステルを製造するための方法であって、下記式
【００６０】
【化６０】
【００６１】 で表される化合物の２当量分を、下記式
【００６２】
【化６１】
【００６３】 ここでＨａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表す、 で表される化合物から選択されるアシル化剤で処理することからなる方法。 従って、これらの方法においては、下記式
【００６４】
【化６２】
【００６５】 で表される中間体Ｂが１当量のアシル化剤（例えば、アシルハロゲン化物または
アシル無水物）によって不活性溶媒中で縮合剤（例えば、アミン）の存在下にお
いて処理され、多官能性アシル化剤（例えば、酸ハロゲン化物、好ましくはジカ
ルボン酸の酸塩化物）を用いる場合に、式IIまたは式II’（ここでｎは０〜１２
である）で表されるフェノール系モノエステルがそれぞれ得られる。 本発明による３,３−ジフェニルプロピルアミン類を製造するための方法にお
いて用いられる中間体Ｂは、下記式で表されるラセミ混合物または光学活性化合
物の形態であってもよい。
【００６６】
【化６３】
【００６７】 あるいは、式IIまたは式II’の構造は、保護されたベンジル性ヒドロキシ基の
位置選択的な脱保護化によって得ることができる（化学的にまたは酵素的に、テ
ィー.ダブリュー.グリーン（Ｔ.Ｗ.Ｇｒｅｅｎｅ）、ピー.ジー.エム.ワッツ（
Ｐ.Ｇ.Ｍ.Ｗｕｔｓ）、「有機化学における保護基」、第２版、ジェイ.ウィリー
＆サンズ（Ｊ.Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ）、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９１）。 上記において定義されるとおりの一般式III
【００６８】
【化６４】
【００６９】 で表される同一ジエステルは、下記式
【００７０】
【化６５】
【００７１】 で表される化合物を、上記において定義されるとおりのアシル化剤Ｒ1−Ｃ（＝
Ｏ）−ＬＧの少なくとも２当量分で処理することからなる方法によって製造する
ことができる。 従って、上記ジアシル化合物は、少なくとも２倍モル過剰量のアシル化剤を中
間体Ｂの上記転化、あるいはより一般的に、好適な触媒の存在下で式Ｉの化合物
のアシル化剤での処理に使用する場合に、容易に得ることができる。上記方法に
おいて、以下の中間体Ａ
【００７２】
【化６６】
【００７３】 ここでＲ’はベンジル基を表す、 を中間体Ｂの代わりに使用することができる。この中間体Ａは、（中間体Ｂと同
様の）ラセミ混合物または光学活性化合物の形態で使用することができる。 一般式V
【００７４】
【化６７】
【００７５】 ここでＲ1は、上記において定義されたものと同じである、 で表されるベンジル系モノエステルは、下記式
【００７６】
【化６８】
【００７７】 で表される化合物を、室温および無水状態で、活性エステルで、リパーゼまたは
エステラーゼから選択される酵素の存在下において処理することからなる方法に
よって製造することができる。
【００７８】 従って、この方法は、パラアシルオキシメチル置換基（式Ｖを参照）を有する
フェノール類の製造に関するものである。これらの化合物は、新しく導入された
置換基Ｒ1ＣＯの存在下において、Ｒが水素を表し、Ｒ’が水素または公知の方
法（ティー.ダブリュー.グリーン、ピー.ジー.エム.ワッツ、「有機化学におけ
る保護基」、第２版、ジェイ.ウィリー＆サンズ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９１
）で除去することができる好適な保護基である式Ｉの如き中間体から、いくつか
の化学的工程を経て製造することができる。しかしながら、このベンジル系置換
基Ｒ1ＣＯは、中間体Ｂが室温および無水状態で、活性化エステル（例えば、ビ
ニルアクリレートやイソプロペニルアクリレート）で、リパーゼまたはエステラ
ーゼの如き酵素の存在下において処理される場合に、より簡便にしかも１工程だ
けで導入することができることが見い出された。 一般式IV
【００７９】
【化６９】
【００８０】 ここでＲ1およびＲ2は、上記において定義されたものと同じである、 で表される混合ジエステルは、一般式V
【００８１】
【化７０】
【００８２】 ここでＲ1は、上記において定義されたものと同じである、 で表される前述のベンジル系モノエステル、または上記において定義されたとお
りの一般式ＩＩ
【００８３】
【化７１】
【００８４】 で表されるフェノール系モノエステルをアシル化することからなる方法によって
製造することができる。 一般に、式ＩＶの混合ジエステルは、ＲおよびＲ’が、水素、アシル残基また
はアシル化反応条件下において分離可能な保護基よりなる群から選択される異な
る置換基である一般式Ｉの化合物のアシル化によって得ることができる。 上記において定義されたとおりの一般式VI
【００８５】
【化７２】
【００８６】 ここでＲ11は水素である、 で表されるエーテルは、下記式
【００８７】
【化７３】
【００８８】 で表される化合物を、エステル化触媒の存在下において、アルコールＲ10−ＯＨ
と反応させることからなる方法によって製造することができる。 一般式ＶＩ
【００８９】
【化７４】
【００９０】 ここでＲ10およびＲ11は、上記において定義されたものと同じである、 で表されるエーテルを製造するためのさらなる方法は、下記式
【００９１】
【化７５】
【００９２】 で表される化合物、および下記式
【００９３】
【化７６】
【００９４】 で表される化合物、および下記式
【００９５】
【化７７】
【００９６】 で表される化合物、または下記式
【００９７】
【化７８】
【００９８】 ここでＲ10は水素であり、そしてＲ11は上記において定義されたものと同じであ
る、 で表される化合物、または下記式
【００９９】
【化７９】
【０１００】 ここでＲ12は水素であり、そしてＲ13はＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基または
下記式
【０１０１】
【化８０】
【０１０２】 ここでＲ4およびＲ5は上記において定義されたものと同じである、 で表される基を表す、 で表される化合物から選択される遊離ベンジル系アルコール、または下記式
【０１０３】
【化８１】
【０１０４】 ここでＲ1およびＲ2は上記において定義されたものと同じである、 で表される化合物から選択されるベンジル系アクリレートを、好適なヒドロキシ
ル化剤の存在下において酸処理または塩基処理することからなる。 最後に、式VIで表されるエーテルは、下記式
【０１０５】
【化８２】
【０１０６】 ここでＲ10は上記において定義されたものと同じである、 で表される化合物を、アルキル基の炭素数が１〜６であるアルキルハロゲン化物
、アルキルサルフェートおよびアルキルトリフレートから選択されるアルキル化
剤で処理することからなる方法によって製造することができる。
【０１０７】 以上のことをまとめてみると、ベンジル系ヒドロキシ基の位置選択的な改変は
、好適なヒドロキシ試薬（例えば、アルコール）の存在下におけるベンジル系ア
クリレートの酸または塩基による処理によるかまたは他のベンジル系物質につい
ての文献に記載されているような接触エーテル形成によるかのどちらかによって
達成される（ジェイ.エム.サー（Ｊ.Ｍ.Ｓａａ）、エー.ロベラ（Ａ.Ｌｌｏｂｅ
ｒａ）、エー.ガルシア−ラソー（Ａ.Ｇａｒｃｉａ−Ｒａｓｏ）、エー.コスタ
（Ａ.Ｃｏｓｔａ）、ピー.エム.デヤ（Ｐ.Ｍ.Ｄｅｙａ）、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.
５３： ４２６３−４２７３［１９８８］）。中間体ＡおよびＢの如き両方の
遊離ベンジル系アルコールまたは式ＩＩまたはＶＩ（ここでＲ10は水素である）
または式ＶＩＩ（ここでＲ12は水素である）で表される化合物、並びに式ＩＩＩ
、ＩＶおよびＶの如きベンジル系アクリレートは、ベンジル系エーテルを製造す
るための出発材料の役割を果たす（ビー.ルービノウクス（Ｂ.Ｌｏｕｂｉｎｏｕ
ｘ）、ジェイ.ミアジンバカナ（Ｊ.Ｍｉａｚｉｍｂａｋａｎａ）、ピー.ヘラル
ディン（Ｐ.Ｇｅｒａｒｄｉｎ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ. ３０：
１９３９−１９４２［１９８９］）。
【０１０８】 同様に、フェノール系ヒドロキシ基は、アルキルハロゲン化物、アルキルサル
フェートおよびアルキルトリフレートの如きアルキル化剤を用いて、またはミツ
ノブ型反応条件（シンセシス、１９８１、１−２８）を利用してフェニルエーテ
ル（Ｒ11＝アルキル）に容易に変換することができる。同様に、フェノール系と
アルコール系のモノシリルエーテルは、位置選択的なシリル化によって、または
文献中の他の化合物について記載されているように中間体Ｂのビスシリルエーテ
ルの脱シリル化によって得られる（ジェイ.パラディーノ（Ｊ.Ｐａｌａｄｉｎｏ
）、シー.グヤード（Ｃ.Ｇｕｙａｒｄ）、シー.チュリーユ（Ｃ.Ｔｈｕｒｉｅａ
ｕ）、Ｊ.−Ｌ.、 Ｆａｕｃｈｅｒｅ、 Ｈｅｌｖ. Ｃｈｉｍ. Ａｃｔａ ７
６： ２４６５−２４７２［１９９３］； ワイ.カワゾエ、エム.ノムラ、ワイ
.コンドウ、ケイ.コーダ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ. ２６： ４３
０７−４３１０［１９８７］）。 上記において定義されるとおりの一般式VIIおよび一般式VIII
【０１０９】
【化８３】
【０１１０】 で表されるカーボネートおよびカルバメートは、下記式
【０１１１】
【化８４】
【０１１２】 ここでＲ1は上記において定義されたものと同じであり、ｎは０〜１２であり、
Ｂｎはベンジルであり、そしてＲ10またはＲ11は水素である、 で表される化合物からなる群から選択される化合物を、活性化カルボニル化合物
またはハロホルメート、ケテン類、活性化エステル、有機または無機酸の混合無
水物、イソシアネートおよびイソチオシアネートから選択されるカルボニル前駆
試薬と反応させることからなる方法によって製造することができる。
【０１１３】 カップリング反応は、不活性溶媒中で数時間に亘って、−１０℃から、Ｒ12が
水素、アルキル、脂肪族または芳香族アシル、またはカルバモイルを表し、そし
てＲ13が、ＹとＲ3がそれぞれＯ、Ｓ、ＮＨおよびアルキルまたはアリールを表
す−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ3を表す一般式ＶＩＩで表される化合物を得るために用
いられる試薬または溶媒の還流温度までの温度において行われる。多官能性試薬
は対応する誘導体を生成する。例えば、ジイソシアネートまたはジカルボニルク
ロリドは、ＸおよびＹがＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてｎが０〜１２である式
ＶＩＩＩで表される化合物を生成する。 さらに、本発明は、上記３,３−ジフェニルプロピルアミン類の１種類以上を
含有する薬学的組成物に関するものである。すなわち、本発明による化合物は、
薬学的に活性な物質として、特に抗ムスカリン剤として使用することができる。 これらは、前記化合物を少なくとも１種類含有する薬学的調合物を調製するの
に用いることができる。
【０１１４】 遊離塩基または生理的に許容できる酸との塩の形態にある本発明による化合物
は、認可された薬学的処置に従って経口、注射、鼻スプレーなどによる投与のた
めの組成物の如き好適な生薬形態にすることができる。本発明によるそのような
薬学的組成物は、当該技術分野において周知であるような適合性のある薬学的に
許容できる担体材料または希釈剤と一緒に、有効量の請求項１〜１５の化合物を
含有する。担体は、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶性
セルロースデンプン、殿粉グリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド状ニ酸化ケイ素などの如き、経腸、経
皮すなわち非経口投与に好適な有機または無機のあらゆる不活性材料である。そ
のような組成物は、他の薬学的的に活性な液剤や、安定剤、湿潤剤、乳化剤、着
香剤、緩衝剤などの如き慣用の添加剤をさらに含有していてもよい。
【０１１５】 本発明による組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、エリキシ
ルなどの如き、経口投与用に固体または液体の形態、非経口投与用に無菌液、懸
濁液または乳濁液の形態などに調製することができる。 本発明による化合物は、パッチ調合物に用いることができる。これらの化合物
は、副作用の発生率を低下させ、かつ個体コンプライアンスを向上させた状態で
経皮投与することができる。 これらの化合物および組成物は、前述のように、尿失禁症およびムスカリン様
構造に起因する他の痙攣性症状を治療するために利用することができる。特定の
化合物の投与量は、その効力、投薬方法、患者の年齢および体重、および治療さ
れる症状の重さに依存して変動する。例えば、１日当たりの投与量は約０.０１〜
約５ｍｇの範囲であり、例えばそれぞれ約０.０５ｍｇ〜約５０ｇの投薬量を一
回または複数回に分けて投与する。
【０１１６】 本発明を以下の非制限的な実施例および薬理試験によってさらに説明する。 Ｉ. 実験 １. 概要 すべての化合物を1Ｈおよび13ＣＮＭＲ分光法（ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）
ＤＰＸ２００）によって十分に特徴付けた。13ＣＮＭＲスペクトル（５０ＭＨｚ
、ｐｐｍ値を提供）について報告された化学シフトは、それぞれＣＤＣｌ3溶媒
（７７.１０ｐｐｍ）、２重水素化ジクロロメタン溶媒（ＣＤ2Ｃｌ2、５３.８ｐ
ｐｍ）、ＣＤ3ＯＤ（４９.００ｐｐｍ）または６重水素化ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ−ｄ6、３９.７０ｐｐｍ）を基準とする。1ＨＮＭＲデータ（２００
ＭＨｚ、ｐｐｍ）は、内部テトラメチルシランを基準とする。薄層クロマトグラ
フィー（ｔｌｃ、Ｒf値を記録）をプレコートされた５ｘ１０ｃｍのＥ.Ｍｅｒｃ
ｋシリカゲル平板（６０Ｆ２５４）において実施し、螢光消光またはアルカリ性
過マンガン酸カリウム溶液の噴霧によってスポットを可視化した。溶媒系は、（
１）酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３０／７０、ｖ／ｖ−％）、（２）トルエン／
アセトン／メタノール／酢酸（７０／５／２０／５、ｖ／ｖ−％）、（３）ｎ−
ヘキサン／アセトン／ジエチルアミン（（７０／２０／１０、ｖ／ｖ−％）、（
４）ｎ−ヘキサン／アセトン／トリエチルアミン（（７０／２０／１０、ｖ／ｖ
−％）、（５）酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／トリエチルアミ
ン（６０／４０／２０／１、ｖ／ｖ−％）、（６）酢酸エチル／トリエチルアミ
ン（９０／１０、ｖ／ｖ−％）、（７）シクロヘキサン／アセトン／酢酸（８０
／２０／０.５、ｖ／ｖ−％）であった。光学回転は５８９.３ｎｍおよび室温に
おいてパーキンエルマー偏光計２４１型を用いて測定された。記録された融点（
ｍｐ）は未修正のままで、メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＦＰ１測定器を用いて測
定した。赤外線スペクトルは、解像度が４ｃｍ-1であるパーキンエルマーＦＴＩ
Ｒスペクトロメーターシリーズ１６１０で測定した。ガスクロマトグラフィー−
質量分析法（ＧＣ−ＭＳ）については、スペクトル（ｍ／ｚ値および相対存在度
（％）を記録）をフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＴＳＱ７００三重質量分析計
を用いて、メタンまたはアンモニアを反応ガスとして用いた正（Ｐ−ＣＩ）また
は負（Ｎ−ＣＩ）の化学イオン化モードで記録した。ヒドロキシル化合物は、そ
れらのトリメチルシリルエーテル誘導体として分析された。複合ガスクロマトグ
ラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）においては、ウオーターズインテグリティ
ーシステム（Ｗａｔｅｒｓ Ｉｎｔｅｇｒｅｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ）とサーマビー
ム（Ｔｈｅｒｍａｂｅａｍ）質量検出器（ＥＩ、７−ｅＶ）を用いて、ｍ／ｚ値
および相対存在度を記録した。
【０１１７】 ２. 中間体ＡおよびＢの合成 ３−フェニルアクリル酸４−ブロモフェニルエステル ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の４−ブロモフェノール（６９.２ｇ）と塩
化シンナモイル（６６.８ｇ）の氷冷溶液をトリエチルアミン（４０.６ｇ）で処
理した。室温で１８時間攪拌した後に、この混合物を水（２５０ｍｌ）と１Ｍの
塩化水素水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これを真空蒸発
させると、固形の３−フェニルアクリル酸４−ブロモフェニルエステル（１２１
．０ｇ、収率９９．８％）が残り、融点は１１３.３℃、ｔｌｃは（１）０.８３
であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１１６.８５、１１８.８７、１２３.４９、
１２８.３８、１２９.０６、１３０.９０、１３２.４９、１３４.０２、１４７.
０７、１４９.８４、および１６５.０６であった。
【０１１８】 （±）−６−ブロモ−４−フェニルクロマン−２−オン エステル（６０.０ｇ）の一部を酢酸（６０ｍｌ）と濃硫酸（１８ｍｌ）の混
合溶液に溶かし、２時間還流させた。冷却後、この反応混合物を氷水に注ぎ込み
、得られた生成物をエチルアセテートで抽出して単離した。溶媒を蒸発させ、残
留物を沸騰したエタノール（１５０ｍｌ）で再結晶させると、２６.３ｇ（収率
４３.８％）の純粋な結晶質の（±）−６−ブロモ−４−フェニルクロマン−２
−オンが得られ、融点は１１７.８℃、ｔｌｃは（１）０.６７であった。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）は、３６.５６、４０.５１、１１７.２９、１１８.８７、１２７.
４７、１２７.８９、１２８.３３、１２９.３２、１３１.０７、１３１.７９、
１３９.４２、１５０.７６、および１６６.８４であった。
【０１１９】 （±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロ
ピオン酸メチルエステル メタノール（３５０ｍｌ）およびアセトン（３５０ｍｌ）中の（±）−６−ブ
ロモ−４−フェニルクロマン−２−オン（８５.０ｇ）、無水炭酸カリウム（４
６.７ｇ）、ヨウ化ナトリウム（２０.５ｇ）および塩化ベンジル（４０.６ｇ）
からなる懸濁液を３時間還流させた。溶媒を蒸発させた後に、残留物をジエチル
エーテル（２ｘ３００ｍｌ）で抽出し、そしてその抽出物を水（２ｘ２００ｍｌ
）と炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。これを（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥および回転
蒸発させると、１２１.８ｇ（粗収率１０２.１％）の（±）−３−（２−ベンジ
ルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルが
淡い黄色の油として得られ、ｔｌｃは（１）０.７７であった。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）は、３９.２２、４０.５３、５１.６３、７０.１６、１１３.１０、１１３
.７７、１２６.４６、１２６.９２、１２７.８８、１２８.０８、１２８.３４、
１２８.４５、１３０.３１、１３０.５５、１３４.４１、１３６.４４、１４２.
３７、１５４,９４、および１７２.０８であった。
【０１２０】 （±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロ
ピオン酸 エタノール（５ｍｌ）中の（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフ
ェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.３９１ｇ、０.９２ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、この乳白色の乳濁液が透明になるまで、５０℃で過剰水酸化
ナトリウム水溶液で処理した。次に、得られた反応混合物を酸性化（ｐＨ＝３）
し、蒸発させて、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機抽出物を蒸発させて
、残った油を最少量の沸騰したエタノールに再度溶かした。４℃で１８時間経過
した後に形成された沈殿物を濾別し、真空乾燥させると、０.２７ｇ（７１.４％
）の無色の結晶である（±）−３−（２−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニ
ル）−３−フェニルプロピオン酸が得られ、融点は１２４.９℃、ｔｌｃは（１
）０.１５（出発材料のメチルエステルは０.７５）であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）は、３９.１５、４０.２６、７０.２５、１１３.２１、１１３.９０、１２６
.６２、１２７.２７、１２７.９８、１２８.１７、１２８.４７、１２８.５４、
１３０.４６、１３０.６８、１３４.３４、１３６.４５、１４２.１６、１５４.
９５、および１７７.６５であった。ＬＣ−ＭＳは、４１２／４１０（１４／１
１％、Ｍ+.）、３９４／３９２（１５／１３％）、３２１／３１９（１７／２２
％）、３０４／３０２（１７／２１％）、２５９（２４％）、１９４（２２％）
、１７８（２１％）、１６７（６５％）、１５２（４９％）、および９２（１０
０％）であった。ＩＲ（ＫＢｒ）は、３４３４、３０３０、１７０８、１４８５
、１４５２、１４０３、１２８９、１２４３、１１２６、１０１８、８０４、７
３５、６９８、および６４９であった。Ｃ22Ｈ19ＢｒＯ3（分子量４１１.３０）
の場合の計算値は、Ｃ６４.２５％、Ｈ４.６６％、Ｂｒ１９.４３％、およびＯ
１１.６７％であり、その実測値は、Ｃ６３.７２％、Ｈ４.７０％、Ｂｒ１９.７
５％、およびＯ１１.８０％であった。
【０１２１】 一方、上記（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−
フェニルプロピオン酸メチルエステルの合成からの粗反応混合物を蒸発させて、
温めたエタノールに再度溶かし、そして過剰水酸化カリウム水溶液で処理した。
これをｐＨが３（濃塩酸）になるまで酸性化し、４℃まで冷却すると固体が形成
され、この固体を１８時間後に濾別し、水で繰返し洗浄し、乾燥させると、収率
８２％で（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェ
ニルプロピオン酸が得られた。
【０１２２】 ａ）３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオ
ン酸の分解 ２０００ｍｌと７００ｍｌの無水エタノールにそれぞれ溶かされた（±）−３
−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸（
８１５.６ｇ、１.８５ｍｏｌ）と１Ｓ、２Ｒ−（＋）−エフェドリンヘミハイド
レート（２３２.１ｇ、１.８５ｍｏｌ）の温めた溶液同士を混ぜ合わせてから０
℃まで冷ました。形成された沈殿物を収集し、冷やしたエタノールで洗浄し、真
空乾燥させると見出しの化合物（融点は１５３℃、光学純度はＮＭＲおよびＨＰ
ＬＣによる測定値で６５％）のエフェドリニウム塩が５５３.２ｇ得られた。こ
の塩を沸騰したエタノールで２回再結晶させることによって、７５％の収率で無
色の結晶であるＲ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）
−３−フェニルプロピオン酸１Ｓ、２Ｒ−（＋）−エフェドリニウム塩が得られ
、融点は１５８.６℃、光学純度は９７.６％（ＨＰＬＣ）であった。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）は、９.５３、３０.９０、４１.５４、４２.８３、６１.４５、７０.
１５、７０.４２、１１３.０５、１１３.６８、１２５.８９、１２６.０３、１
２７.３３、１２７.８５、１２８.１９、１２８.２８、１２８.４５、１２９.８
６、１３０.７０、１３５.９１、１３６.６５、１４０.４０、１４４.０９、１
５５.２０、および１７８.９４であった。
【０１２３】 このエフェドリニウム塩を、アセトン（５ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）の
混合溶液に１.２ｇ（２.０ｍｍｏｌ）溶かした。水（０.４ｍｌ）と濃（３７％
）塩酸水溶液（０.３４ｍｌ）で処理した後に、この溶液を真空蒸発させ、そし
てその残留物を１Ｍ塩酸塩溶液（２ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）に再度
溶かした。得られた有機相を分離し、水（２ｍｌ）で２回洗浄し、そして乾燥す
るまで蒸発させると、Ｒ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェ
ニル）−３−フェニルプロピオン酸が無色の油として得られた。この油はゆっく
りと凝固（０.４ｇ、収率９８％）し、融点は１０５.６℃（酢酸エチル／ｎ−ヘ
プタンの場合）、ｔｌｃは（７）０.２１、［α］D 20＝−２１.１（ｃ＝１.０、
エタノール）、そして光学純度は９９.９％（ＨＰＬＣ）であった。ＮＭＲは、
ラセミ酸のものと同じである。
【０１２４】 Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニル
プロピオン酸 上記分解および再結晶からの混合母液を、攪拌および冷却（１８℃）しながら
、過剰の濃塩酸水溶液で処理した。得られた沈殿物（塩化エフェドリニウム）を
濾別し、得られた濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をジクロロメ
タン（１.５リットル）に再度溶かし、そして数部の１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した
後に水で洗浄した。これを（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥、濾過および蒸発させた後に、
４７９ｇの粗Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−
３−フェニルプロピオン酸が黄色の粘り気のある油として得られた。純粋なＳ−
（＋）鏡像異性体酸を、Ｒ−（−）酸について前述したと同様にして１Ｒ、２Ｓ
−（−）−エフェドリン塩に転換させた。沸騰したエタノールによる２回の再結
晶によって、８３％の収率でＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロ
モフェニル）−３−フェニルプロピオン酸１Ｒ、２Ｓ−（−）−エフェドリン塩
の無色の結晶が得られ、融点は１５８.７℃、光学純度は９７.８％（ＨＰＬＣ）
であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、９.４７、３０.８５、４１.５４、４２.９
２、６１.４８、７０.１３、７０.３０、１１３.０４、１１３.６６、１２５.８
９、１２６.０１、１２７.３２、１２７.８４、１２８.１８、１２８.４４、１
２９.８３、１３０.６８、１３５.９４、１３６.６３、１４０.４４、１４４.１
３、１５５.１９および１７８.９４であった。
【０１２５】 Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニ
ルプロピオン酸を、Ｒ−（−）酸について前述したような方法によってこのエフ
ェドリニウム塩から定量的収率で得た。そのｔｌｃは（７）０.２０であり、光
学純度（ＮＭＲ）は９９％を上回り、融点は１０５.５℃であり、［α］D 20は＋
２２.６（ｃ＝１.０、エタノール）であり、そしてＮＭＲはラセミ酸のものと同
じであった。 ｂ）Ｒ−（−）−およびＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフ
ェニル）−３−フェニルプロピオン酸のエナンチオ選択的な合成
【０１２６】
【化８５】
【０１２７】 ２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒド ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の０.１モルの５−ブロモ−２−ベンズアルデヒドの
溶液に０.１モルのＫ2ＣＯ3および０.１１モルの臭化ベンジルとを添加した。こ
の混合物を２時間還流させて、水（５００ｍｌ）を添加した。酢酸エチル（４０
０ｍｌ）を添加して攪拌した後に、有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム
を使用）させ、そして乾燥するまで蒸発させた。得られた純粋な（ｔｌｃによる
）２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒドの僅かに黄色い固体を次の
工程で使用した。
【０１２８】 ３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリル酸 １５０ｍｌのピリジン中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒド
（０.１０ｍｏｌ）、マロン酸（１５.０ｇ）およびピペリジン（２.０ｍｌ）の
混合物を、まず９０℃で９０分間加熱し、その後、０.５時間還流させた。室温
まで冷却した後に、この反応物を氷（１ｋｇ）と濃塩酸水溶液（２５０ｍｌ）と
の混合物に注いだ。２時間攪拌した後に沈殿した固体材料を吸引で収集し、最少
量の沸騰メタノールで再結晶させた。
【０１２９】 ３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリロイル］−（
４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン 塩化ピバロイル（７ｇ）を、２００ｍｌのテトラヒドロフラン中の３−（２−
ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリル酸（５０.０ｍｍｏｌ）とト
リエチルアミン（１５.０ｍｌ）との攪拌溶液に、−３０℃で滴下した。さらに
一時間後、温度を−５０℃まで下げ、そして（Ｒ）−２−フェニルオキサゾリジ
ン−２−オン（９.０ｇ）と塩化リチウム（２.５ｇ）とを一度に添加した。そし
て冷却浴を取り除き、攪拌を１８時間以上続けた。反応物を水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出することによって３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェ
ニル）−アクリロイル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンが
単離された。
【０１３０】 ３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−（３Ｓ）−３−フェ
ニルプロピオニル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン 乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の塩化銅（Ｉ）（２１.０ｇ）と硫
化ジメチル（４５ｍｌ）との予冷された（−３０℃）混合物にフェニルマグネシ
ウムプロミド（０.３ｍｏｌ）のエーテル溶液を滴下した。得られた混合物を同
じ温度で２０分間攪拌してから−４０℃まで冷却した。乾燥テトラヒドロフラン
（１５０ｍｌ）中の３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−
アクリロイル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５０.０
ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間で添加した。冷却浴を取り除き、攪拌を１８時間以
上続けた。混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出
することによって生成物を単離した。
【０１３１】 Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニル
プロピオン酸 テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）中の上記３−［３−（
２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−（３Ｓ）−３−フェニルプロピオ
ニル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの溶液を０℃まで冷
却（０℃）し、その後、３０％過酸化水素水溶液（２０ｍｌ）で処理してから固
体の水酸化リチウム（４.３ｇ）で処理した。２時間後に水を添加し、酢酸エチ
ルで抽出することによってキラル助剤を除去した。水相を塩酸水溶液（１０％）
で酸性化し、粗Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）
−３−フェニルプロピオン酸が、ｔ−ブチル−メチルエーテルで抽出された。
【０１３２】 ＨＰＬＣ分析（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ、移動相：ヘキサン
／２−プロパノール／トリフルオロ酢酸［９２：８：０.１、ｖｏｌ／ｖｏｌ−
％］、流量：１.０ｍｌ／分、検波：２８５ｎｍ）によって、鏡像異性体比（ｅ
ｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｒａｔｉｏ）が９３：７（保持時間はそれぞれ１４.
８分と１１.５分）であることが示された。Ｓ−（＋）鏡像異性体の光学純度は
「ニトロミックス（ｎｉｔｒｏｍｉｘ）」（Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅｍ.Ｉｎｔ.Ｅｄ.
Ｅｎｇｌ.１９９８、Ｖｏｌ.３７、ｐ.２３４９）または前述の（１Ｒ、２Ｓ）
−（−）−エフェドリンヘミハイドレートを用いてジアステレオマー塩を再結晶
化させることによって８６％から９８.５％を上回る値にまで向上させることが
できる。Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−
フェニルプロピオン酸は、ジアステレオマー塩の水溶液を酸性化した後に単離さ
れた。これにより、光学回転が［α］D 22＝＋２１.６（ｃ＝０.５、ＭｅＯＨ）
である無色の結晶が形成された。
【０１３３】 臭化フェニルマグネシウムのＳ−（＋）鏡像異性体について前述されたとおり
３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリロイル］−（
４Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンへの共役オルガノキュプレート
（ｏｒｇａｎｏｃｕｐｒａｔｅ）添加によって、２回の再結晶化の後に９９.６
％の光学純度で結晶質のＲ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフ
ェニル）−３−フェニルプロピオン酸が得られた。光学回転は［α］D 22＝−２
１.７（ｃ＝０.５、ＭｅＯＨ）であった。
【０１３４】 中間体ＢのＲ−およびＳ−鏡像異性体の合成 （ｉ）フェニルプロパノール経路
【０１３５】
【化８６】
【０１３６】 （±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロ
パン−１−オール ３５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中のメチル（±）−プロピオネート（１
２１.０ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下において、テトラヒドロフラン（３５０ｍ
ｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（７.９ｇ）の懸濁液にゆっくりと添加し
た。室温で１８時間攪拌した後に２０％塩化水素水溶液を滴下し、そしてジエチ
ルエーテルで繰返し抽出することによって生成物を単離した。抽出物同士を混ぜ
合わせたものを塩酸、水酸化ナトリウム溶液および蒸留水で順次洗浄した後に（
Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させることによって、蒸発後に淡い黄色の粘り気のある油（
１０８.８ｇ、収率９６.３％）である（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−
ブロモフェニル）−３−フェニルプロパン−１−オールが得られ、これは徐々に
結晶化した。この融点は７３.８℃、ｔｌｃは（１）０.４７、そしてＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）は、３７.５２、３９.５２、６０.８４、７０.５４、１１３.５４、１
１３.８３、１２６.２９、１２７.３０、１２７.５１、１２９.９９、１２８.２
４、１２８.３８、１２９.９９、１３０.８８、１３５,６９、１３６.４０、１
４３.５３および１５５.１２であった。
【０１３７】 （±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプ
ロピオン酸をテトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムで還元した（
３０分間、２５℃）後に収率３１％で同じ生成物が得られた。
【０１３８】 （±）−トルエン−４−スルホン酸−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフ
ェニル）−３−フェニルプロピルエステル ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−
ブロモフェニル）−３−フェニルプロパン−１−オール（１０８.０ｇ）の冷却
された（５℃）溶液をピリジン（７９.４ｍｌ）で処理した後にジクロロメタン
（２００ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（６０.６ｇ）で処理した
。室温で１８時間後、溶媒を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで抽出した
。抽出物を塩酸および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させると、減圧下
で濃縮した後に（±）−トルエン−４−スルホン酸−３−（２−ベンジルオキシ
−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピルエステル（１４０.３ｇ、収率
９３.６％）が淡い黄色の油として得られた。ｔｌｃ：（１）０．６６。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）は、２１.６７、３３.６７、３９.６９、６８.５８、７０.２８、
１１３.２１、１１３.７６、１２６.４７、１２７.８４、１２８.１０、１２８.
２５、１２８.４１、１２８.５１、１２９.８１、１３０.２６、１３０.４２、
１３２.９１、１３４.３９、１３６.４１、１４２.１６および１５５.０７であ
った。
【０１３９】 （±）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプ
ロピル］−ジイソプロピルアミン アセトニトリル（２３０ｍｌ）中の（±）−トルエンスルホネート（（±）−
トルエン−４−スルホン酸−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）
−３−フェニルプロピルエステル、１３９.９ｇ）とＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミ
ン（２５６ｇ）との溶液を９７時間還流させた。次に、この反応混合物を乾燥す
るまで蒸発させ、このように形成された残留物をジエチルエーテル（５００ｍｌ
）と水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２４０ｍｌ）の間に分配した。有機相を水
（２５０ｍｌ）で２回洗浄した後に、１Ｍの硫酸で抽出した。水相をｐＨ＝１２
〜１３にまで調整し、エーテル（５００ｍｌ）で再度抽出した。有機相を水で洗
浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、蒸発させると、ｔｌｃが（２）０.４９であ
る（±）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニル
プロピル］−ジイソプロピルアミンが茶色の粘り気のあるシロップ（９４.５ｇ
、収率７７.９％）が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２０.６５、２０.７０
、３６.７０、４１.５８、４３.７８、４８.７７、７０.２４、１１３.５２、１
２６.０２、１２７.９６、１２８.２０、１２８.３６、１２９.８２、１３０.６
９、１３６.３４、１３６.７６、１４４.２０および１５５.１５であった。 （ｉｉ）フェニルプロピオンアミド経路
【０１４０】
【化８７】
【０１４１】 Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニル
プロピオニルクロリド チオニルクロリド（４.５ｇ、２.８ｍｌ、３７.８ｍｍｏ）と数滴のジメチル
ホルムアミドを、酢酸エチル（６０ｍｌ）中のＳ−（＋）−３−（２−ベンジル
オキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸（１０.３ｇ、２５
ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を、ｔｌｃ制御装置が出発材料が完全
に消費されたことを示す（２時間）まで還流させた。真空蒸発させると、ほとん
ど定量的収量（１０.７ｇ）で酸塩化物が淡い黄色の液体として得られた。アリ
コートをメチルエステルに転換すると、ｔｌｃ（Ｒf＝０.５４、溶媒系（７））
に単一のスポットが示された。
【０１４２】 Ｓ−（＋）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモ
フェニル）−３−フェニルプロピオンアミド 酢酸エチル（４０ｍｌ）中のＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブ
ロモフェニル）−３−フェニルプロピオニルクロリド（９.６ｇ、２２.３ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、６０ｍｌの酢酸エチル中のジイソプロピルアミン（６.４ｇ、４
９.０ｍｍｏｌ）の攪拌および冷却（３℃）した溶液に滴下した。この反応を室
温で１８時間攪拌した後に、水、塩酸水溶液（１Ｍ）および半飽和ブラインで洗
浄した。有機相を（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。Ｓ
−（＋）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフ
ェニル）−３−フェニルプロピオンアミドの無色の油状の残留物（１０.７ｇ、
収率９７％）はｔｌｃ（Ｒf＝０.７０（４））において単一のスポットを示した
。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１８.４２、２０.４６、２０.６３、２０.９８、３
９.５１、４１.４４、４５.７６、４８.６３、７０.００.１１２.８４、１１３.
６４、１２６.１０、１２６.４５、１２７.３４、１２７.７８、１２８.２０、
１２８.３６、１２９.９３、１３０.５９、１３５.１８、１３６.５２、１４３.
５２、１５５.１７および１６９.６１であった。
【０１４３】 （±）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェ
ニル）−３−フェニルプロピオンアミド ジイソプロピルアミンとラセミ酸塩化物とからＳ−（＋）鏡像異性体について
前述したと同じようにしてアミドを製造した。この粘り気のある無色の油をエタ
ノールに溶かし、得られた溶液を−３０℃で保存した。この溶液から、融点が１
０１.８℃である無色の結晶が得られた。
【０１４４】 （±）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプ
ロピル］−ジイソプロピルアミン ４０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の（±）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３
−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオンアミ
ド（１１.８ｇ）の攪拌溶液に１Ｍの水素化アルミニウムリチウム／テトラヒド
ロフラン（３６ｍｌ）を添加した。反応を４時間還流させた後に、水を滴下して
急冷させた。沈殿物を取り除いた後に、溶媒を蒸発させ、油状の残留物を希硫酸
に溶かした。水相をジエチルエーテルで数回洗浄し、ｐＨ＝１０〜１２（ＮａＯ
Ｈ水溶液）にまで調整し、そしてジエチルエーテルで抽出した。抽出物を（硫酸
ナトリウムで）乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空で蒸発させると、見出しの
化合物が粘り気のある無色の油として８.１ｇ（７６.７％）得られ、ｔｌｃは（
４）０.８６であった。ＮＭＲスペクトルは、トシレート前駆体から得られる生
成物に対応する（上記参照）。
【０１４５】 Ｓ−（＋）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニ
ルプロピル］−ジイソプロピルアミン Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニ
ルプロピオン酸を出発材料として用いて一連の反応手順を繰り返すと、Ｓ−（＋
）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピ
ル］−ジイソプロピルアミンが粘り気のある無色の油として得られた。［α］D 2 2 ＝＋１８.５（ｃ＝１０.０、エタノール）、代表バッチの光学純度は９９.４％
であった。
【０１４６】 Ｒ−（−）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニ
ルプロピル］−ジイソプロピルアミン Ｒ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニ
ルプロピオン酸を出発材料として用いて一連の反応手順を繰り返すと、Ｒ−（−
）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピ
ル］−ジイソプロピルアミンが粘り気のある無色の油として得られた。［α］D 2 2 ＝−１７.３（ｃ＝１０.０、エタノール）、代表バッチの光学純度は９８.３％
であった。 光学純度はキラルパックＯＤカラムを用いたキラルＨＰＬＣによって測定した
。
【０１４７】 （±）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
プロピル）−安息香酸塩酸塩 窒素雰囲気下において上記（±）−アミン（２２.８ｇ）、臭化エチル（１７.
４ｇ）およびマグネシウム（６.１ｇ）から調製されたエーテルグリニヤー溶液
を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）で希釈し、その後、−６０℃まで冷却
した。次に、粉末状の固体ニ酸化炭素（約５０ｇ）を少量に分けて添加し、得ら
れた緑色の反応混合物を室温まで温めた。塩化アンモニウムの水溶液（２００ｍ
ｌ、１０％）を添加し、かつ水相をｐＨ＝０.９５まで調整した後に、白色の固
体を濾過で回収すると、（±）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピ
ルアミノ−１−フェニルプロピル）−安息香酸塩酸塩（１４.７ｇ、収率６４.３
％）が得られ、融点は１４０℃（ｄｅｃ.）、ｔｌｃは（２）０.３３であった。
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）は、１７.０７、１８.７７、３３.５５、４３.２７、５６.
５０、７１.５０、１１２.８９、１２４.１０、１２７.９４、１２９.０７、１
２９.２５、１２９.３４、１２９.５９、１２９.６６、１３０.１８、１３１.６
０、１３２.７８、１３７.６０、１４３.３０、１６１.１１および１６９.７０
であった。
【０１４８】 （±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）フェニル］−メタノール 中間体Ａ（ｎ＝１） （±）−塩酸塩をそのメチルエステル（ＭｅＯＨ、極微量の硫酸、６時間の還
流）に転換し、そのようにして得られた油状の遊離塩基（２８ｇ、ｔｌｃ（２）
：Ｒf＝０.４６）を乾燥ジエチルエーテル（２３０ｍｌ）に溶かした。この溶液
を、エーテル（１４０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１.８ｇ）の懸
濁液に、窒素雰囲気下においてゆっくり（２時間）と滴下した。１８時間攪拌し
た後に、水（４.７ｍｌ）を加えて反応を急冷した。有機相を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させて、濾過し、乾燥するまで蒸発させると、（±）−［４−ベンジル
オキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）フェニル］
−メタノール（２６ｇ、収率９８.９％）が油として得られ、これは除々に結晶
化した。この融点は８６.４℃、ｔｌｃは（２）０.３２、そしてＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）は、２０.５３、２０.６１、３６.８７、４１.６５、４４.１４、４８.８
２、６５.１２、７０.０９、１１１.８０、１２５.７７、１２５.９７、１２６.
９４、１２７.５５、１２８.０８、１２８.３７、１２８.４４、１３３.２７、
１３４.０５、１３４.２７、１３７.２１および１４４.８４であった。
【０１４９】
【化８８】
【０１５０】 （±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）フェニル］−［Ｃ2Ｈ］メタノール 中間体ｄ2−Ａ（ｎ＝２） 重水素化リチウムアルミニウムを用いて（±）−４−ベンジルオキシ−３−（
３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−安息香酸のメチルエステ
ルの前述した還元を繰り返すことによって、７７％の収率で無色の非晶質の固体
である（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−
フェニルプロピル）フェニル］−［Ｃ2Ｈ］メタノールが得られ、ｔｌｃは（２
）０.３３であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２０.４６、２０.５５、３６.７
７、４１.６２、４４.０９および４８.７７であった。多重線は６４.９６、７０
.０５、１１１.７６、１２５.７２、１２７.３４、１２８.０３、１２８.３２、
１２８.３８、１３３.１５、１３３.９９、１３７.１７、１４４.８０および１
５５.５２にまとめられる。
【０１５１】 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒド
ロキシメチルフェノール 中間体Ｂ（ｎ＝１） メタノール（１００ｍｌ）中の中間体Ａ（９.１ｇ）の溶液を、周囲条件下に
おいてラネーニッケル（４.５ｇ）で水素添加した。５時間後、薄層クロマトグ
ラフィーによって水素化分解の完了が示された。触媒を濾別し、残った溶液を乾
燥するまで蒸発させると油（６.９５ｇ、収率９６.５％）が残り、これが徐々に
結晶化して（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェノールが得られた。この融点は５０℃、ｔｌｃは（
２）０.１５、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１９.４２、１９.８３、３３.２
２、３９.６２、４２.２７、４８.２７、６５.１９、１１８.３２、１２６.２３
、１２６.５５、１２７.４７、１２８.３３、１３２.５０、１４４.４７および
１５５.３８であった。 塩酸塩は、融点（分解と伴う）が１８７〜１９０℃である無色の結晶である。
【０１５２】
【化８９】
【０１５３】 Ｓ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−
ヒドロキシメチルフェノール （ラセミ系列について前述したようにしてＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオ
キシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸から調製された）Ｓ−
（−）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−フェニル］−メタノールを水素化分解すると、見出しの化合物が
無色の固体として８５％の収率で得られた。その融点は５０℃以上、［α］D 22
＝−１９.８（ｃ＝１.０、エタノール）、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１９.
５８、１９.９６、３３.３０、３９.５２、４２.１０、４８.００、６５.４０、
１１８.５８、１２６.３１、１２６.５７、１２７.１６、１２７.５４、１２８.
５７、１３２.６３、１３２.８３、１４４.５５および１５５.５２であった。 Ｓ−（＋）塩化塩は、無色で非吸湿性の固体であり、その融点は１８６.４℃（
ｄｅｃ.）、［α］D 22＝＋６.６（ｃ＝０.５、水）、そしてＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）は、１６.５８、１８.１７、３１.６２、４１.３７、４５.９０、５４.０
２、６３.０７、１１５.１８、１２６.０５、１２６.３７、１２８.０３、１２
８.４５、１２９.０４、１３３.１２、１４３.８８および１５３.７７であった
。
【０１５４】 Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−
ヒドロキシメチルフェノール （ラセミ系列について前述したようにしてＲ−（−）−３−（２−ベンジルオ
キシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸から調製された）Ｒ−
（＋）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−フェニル］−メタノールを水素化分解すると、見出しの化合物が
無色の固体として８５％の収率で得られた。その融点は５０℃以上、そして［α
］D 22＝＋２１.３（ｃ＝１.０、エタノール）であった。 Ｒ−（−）塩化塩は、無色で非吸湿性の固体であり、その融点は１７９.８℃（
ｄｅｃ.）、［α］D 22＝−７.２（ｃ＝０.５、水）、そしてＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）は、１６.５９、１８.１９、３１.６４、４１.３８、４５.９２、５４.０
７、６３.０８、１１５.１９、１２６.０７、１２６.３９、１２８.０４、１２
８.４６、１２９.０５、１３３.１３、１４３.８９および１５３.７９であった
。 Ｓ−（＋）−マンデレートは、融点が１３９.７℃、そして［α］D 21＝＋３８.
３（ｃ＝１.０、エタノール）であった。
【０１５５】 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒド
ロキシ［2Ｈ2］メチル−フェノール 中間体ｄ2−Ｂ（ｎ＝２） ５ｍｌ中の乾燥ジエチルエーテル中の重水素化リチウムアルミニウム（０.１
ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、室温で３０分間、乾燥窒素雰囲気下に
おいて、乾燥ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の（±）−４−ベンジルオキシ−３
−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−安息香酸メチルエス
テル（１.０ｇ、２.１７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温でさらに１８時間攪
拌した後に、０.１７ｍｌの2Ｈ2Ｏを滴下することによって反応を急冷した。得
られた沈殿物を濾別し、少量のエーテルで複数回洗浄し、そして有機相同士を合
わせたもの乾燥するまで真空蒸発させると、（±）−［４−ベンジルオキシ−３
−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−［2Ｈ2 ］メタノールが淡い黄色の粘り気のある油が残り、この油は徐々に結晶化した。
その融点は８４.１℃、ｔｌｃは（２）０.３３（出発材料は０.４６）、収量は
０.７２５ｇ、そして収率は７７.２％であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２０.
４６、２０.５５、３６.７７、４１.６２、４４.０９および４８.７７であった
。多重線は６４.３０、７０.０５、１１１.７６、１２５.７２、１２５.９４、
１２６.９２、１２７.３４、１２７.７１、１２８.０３、１２８.３２、１２８.
３８、１３３.１５、１３３.９９、１３７.１７、１４４.８０および１５５.５
２にまとめられる。
【０１５６】 メタノール（５ｍｌ）と湿ったラネーニッケル（０.１〜０.２ｇ）との懸濁液
中の上記（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−フェニル］−［2Ｈ2］メタノール（０.１２９ｇ、０.２
９ｍｍｏｌ）の溶液を、重水素ガス（2Ｈ2）の雰囲気下において室温で攪拌した
。１時間後、ｔｌｃによって出発材料が完全に消失したことが示された。得られ
た混合物を濾過し、蒸発させ、そして得られた残留物をジエチルエーテル（５ｍ
ｌ）に再度溶かした。この溶液を水で洗浄（２ｘ５ｍｌ）し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させると、淡い黄色の油が収率７４.６％
で７６.３ｍｇ残り、この油は徐々に固化して融点範囲が４６〜４９℃である無
色の固体が得られた。ｔｌｃは（４）０.５７（出発材料は０.７７）であった。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１９.５７、１９.９４、３３.３３、３９.５６、４２.
１８、４８.０７および４８.４３であり、多重線は、６４.６１、１１８.４７、
１２６.２９、１２６.５８、１２７.５５、１２７.９４、１２８.３８、１３２.
５３、１４４.５３および１５５.３７にまとめられる。ＧＣ−ＭＳ（Ｐ−ＣＩ、
アンモニア、ＴＭＳ誘導体）は、４８８.４３（１００％）、４８９.５６（７０
％）、４９０.５６（３１％）および４９１.５７（８％）であった。
【０１５７】
【化９０】
【０１５８】 ｎ＝２、重水素 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒド
ロキシ［2Ｈ2］メチル−フェノール 中間体ｄ2−Ｂ （ｉｉｉ）中間体Ｂへのヘック−キュプレート（Ｈｅｃｋ−Ｃｕｐｒａｔｅ）経
路
【０１５９】
【化９１】
【０１６０】 Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−アクリルアミド １２５ｍｌのジクロロメタン中の塩化アクロイル（ａｃｒｏｙｌ）（４２.２ｇ
、４０.６ｍｌ、０.４６７ｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）中
のＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミンの冷却（０〜５℃）された溶液にゆっくりと添
加した。２時間後、沈殿したアンモニウム塩を濾別し、残った濾液を１Ｍの塩酸
で洗浄（３ｘ１００ｍｌ）し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、そして乾燥する
まで蒸発させた。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−アクリルアミドが収率４８％、純度
約９９％で淡い黄色の液体として得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２０.５４
、２１.２５、４５.６６、４８.１０、１２５.６２、１３０.７０、および１６
６.１７であった。
【０１６１】 （Ｅ）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニ
ルフェニル）−アクリルアミド （（Ｅ）−３−（２−ジイソプロピルカルバモイル−ビニル）−４−メトキシ安
息香酸メチルエステル） 酸素を含まない乾燥した窒素ガスの雰囲気下において反応を実施した。すべて
の溶媒および試薬は乾燥させてから使用した。
【０１６２】 Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（６.０ｍｍｏｌ）と、無水酢酸ナトリウム（４０ｍ
ｍｏｌ）と、３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチル（２０ｍｍｏｌ、４.９
０ｇ）と、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアクリルアミド（２４ｍｍｏｌ、３.７２ｇ）
と、ビス−（ベンゾニトリル）−パラジウム−ＩＩクロリド（１.５ｍｏｌ％）
と、２０ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリジノンとからなる攪拌懸濁液を、ｔｌｃ
によって出発材料を全く検知しなくなるまで、１３０℃で加熱した（出発材料で
ある３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチルはＲf＝０.７３、およびＮ,Ｎ−
ジイソプロピルアクリルアミドはＲf＝０.４６、溶媒系（１）の場合）。室温ま
で冷却した後に、５０ｍｌの２Ｎ塩化水素水溶液を添加した。反応をジクロロメ
タン（５０ｍｌ）で希釈し、沈殿した灰色のパラジウム金属を濾別した。有機相
を５部（それぞれ５０ｍｌ）の２Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥
させ、乾燥するまで蒸発させた。残った灰白色の固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ンで再結晶化させると、４.４０ｇの（Ｅ）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−（２
−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−アクリルアミド）が６９％の
収率で得られた。その融点は１３９〜１４０℃、ｔｌｃは（１）Ｒf＝０.４０、
そしてＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）は、２１.２２、２２.１０、４６.３９、４８.８７
、５２.５９、５６.６１、１１１.４２、１２３.３９、１２３.７８、１２５.５
４、１３０.３２、１３２.５３および１３５.０７であった。ＭＳ（ＥＩ、ＤＩ
、１０５℃）は、３１９（Ｍ+.、２２）、３０４（６％）、２７６（８％）、２
１９（１００％）、１８７（１８％）および１６０（７％）であった。
【０１６３】 （±）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニ
ルフェニル）−３−フェニルプロピオンアミド （（±）−３−（２−ジイソプロピルカルバモイル−１−フェニルエチル）−４
−メトキシ安息香酸メチルエステル） 酸素を含まない乾燥した窒素ガスの雰囲気下において反応を実施した。すべて
の溶媒および試薬は乾燥させてから使用した。
【０１６４】 フェニルリチウム溶液（１２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ、シクロヘキサン／ジエチル
エステル）をジエチルエーテル（４０ｍｌ）中の臭化第１銅硫化ジメチル付加物
（２.７１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）および攪拌された懸濁液に添加す
ることによってリチウムジフェニルキュプレートの暗緑色の溶液を調製した。こ
の溶液を−７８℃まで冷却した後に、まずジエチルエーテル（５ｍｌ）中のトリ
メチルクロロシラン（１.５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次に１０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中の上記シンナミド（３.１９ｇ、１０.０ｍｍｏｌ、（
Ｅ）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニル
フェニル）−アクリルアミド）の溶液を添加した。反応をー７８℃で１時間攪拌
し、室温まで温めてから塩化アンモニウムの１５０ｍｌの飽和水溶液を添加する
ことによって急冷した。９０分後、有機相を２部（１００ｍｌ）の塩化ナトリウ
ムの半飽和水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、乾燥するまで蒸発させ
た。黄色い油状の残留物を最少量の酢酸エチルに溶かし、シリカゲル（移動相（
１））を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。見出しの化合物の
留分同士を合わせたものを蒸発させると、（±）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３
−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルプロピオ
ンアミドが粘度のある僅かに黄色いシロップ（１.８ｇ、収率４４％）として得
られた。ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）は、１９.４５、１９.５６、１９.７４、３８.８
６、４４.８７、４７.９２、５０.８０、５４.７６、１０９.４１、１２１.３２
、１２５.５３、１２８.１０、１２８.４３、１２８.７８、１３２.０３、１４
３.２０、１５９.９５、１６５.９５および１６８.８７であった。ＭＳ（ＥＩ、
ＤＩ、１０５℃）は、３９７（Ｍ+.、４１％）、３６６（５％）、３２２（２％
）、２６９（３％）、２５５（１４％）、２３７（７％）、１６５（５％）、１
２８（１２％）、９１（４３％）、および５８（１００％）であった。
【０１６５】 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒド
ロキシメチルフェノール ２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の（±）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−（
２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルプロピオンア
ミド（０.７９ｇ、２.０ｍｍｏｌ）の溶液を５℃まで冷却してから、２.５ｍｌ
の１ＭのＬｉＡｌＨ4／ＴＨＦで処理した。室温で１８時間攪拌した後に、微粉
末状の塩化アルミニウム（０.３ｇ）を添加し、さらに４時間攪拌し続けた。反
応を、５℃で水を滴下し次に水酸化ナトリウム水溶液を滴下することによって急
冷した。得られた混合物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、そして有
機相を半飽和ブラインで洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、そして乾燥す
るまで蒸発させると、見出しの化合物が固体の灰白色のフォームとして得られた
。ｔｌｃは（２）０.１６、融点は４８〜５１℃であった。この材料の一部を、
融点が１８６〜１８９℃（ｄｅｃ.）である塩酸塩（エーテル塩酸）に転換した
。
【０１６６】 Ｓ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−
ヒドロキシメチルフェノールの水素化分解的脱酸素化 Ｓ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシメチルフェノール（６８３ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ、［α］D 22＝−１
９.８（ｃ＝１.０、エタノール））、白金／炭素触媒（１２０ｍｇ）および酢酸
（１.０ｍｌ）の混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、その後、４バール
の水素ガスの圧力下において室温で５時間水素添加した。触媒を濾別し、残った
濾液を蒸発させると油が残った。この残留物をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に
再度溶かし、得られた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾
燥するまで濃縮し、油状の残留物をエタノール（７ｍｌ）で回収した。Ｄ−（−
）−酒石酸（３００ｍｇ）を添加し、この透明な溶液を−２５℃で保存すると、
３３％の収率でＳ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプ
ロピル）−４−メチルフェノールＤ−（−）−水素化酒石酸の無色の結晶（３１
０ｍｇ）が得られた。ｔｌｃは（４）０.６６（出発材料は０.３１）、［α］D 2 2 ＝−２６.７（ｃ＝１.０、メタノール）、そしてＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）は、１７
.９８、１８.３７、２０.６９、３３.６８、４３.１２、５６.３３、７４.１７
、１１６.３１、１２７.５１、１２９.１１、１２９.５０、１２９.７０、１２
９.８９、１３０.４１、１４４.５７、１５３.６７および１７６.８８であった
。 この酒石酸塩の一部を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理しそして酢酸エチルで抽
出し、得られた抽出物を蒸発させることによって、その遊離塩基を無色の油とし
て定量的収率で単離した。［α］D 22＝−２６.３（ｃ＝１.０、メタノール）で
あった。
【０１６７】 本発明による３,３−ジフェニルプロピルアミン類を製造するための方法にお
ける好ましい中間体は、（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニ
ル）−３−フェニルプロピオン酸およびその塩、Ｒ−（−）−（２−ベンジルオ
キシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸およびその塩、Ｓ−（
＋）−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン
酸およびその塩、および（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシ［Ｃ2Ｈ2］メチル−フェノール、Ｓ−（−）−２
−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ［Ｃ 2 Ｈ2］メチル−フェノール、Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ［Ｃ2Ｈ2］メチル−フェノールおよびこ
れらの塩である。
【０１６８】 ３. 実施例 ａ）フェノール系モノエステル ａａ）一般的な手順 カルボン酸のエステル ６０ｍｌのジクロロメタン中の（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール（中間体Ｂ、１.７１
ｇ、５.０１ｍｍｏｌ）と酸塩化物（式ＩＩの化合物のための５.００ｍｍｏｌの
カルボン酸モノクロリド、式ＩＩ’の化合物のための２.５０ｍｍｏｌ）との攪
拌溶液を０℃まで冷却し、その後、１０ｍｌのジクロロメタン中に溶かしたトリ
エチルアミン（０.５０２ｇ、式ＩＩの化合物のための４.９６ｍｍｏｌ、１.０
５ｇ、式ＩＩ’の化合物のための９.９２ｍｍｏｌ）を５〜１０分間の間に滴下
した。攪拌を室温で１８時間続けた後に、得られた混合物を水（２５ｍｌ）、炭
酸水素ナトリウム水溶液（５％、２５ｍｌ）、および水（２５ｍｌ）で逐次的に
洗浄した。その後、有機相を（硫酸ナトリウム）で乾燥させて、減圧下および低
温で蒸発させた。このように形成された油状の残留物を、最後に高真空に（２〜
４時間）曝して残留溶媒の残りを取り除いた。式ＩＩまたはＩＩ’のエステルは
、無色〜淡い黄色の固体または粘性のあるシロップとして９０％〜９９％（ｔｌ
ｃ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ）の純度で得られた。
【０１６９】 Ｎ−アシルアミノ酸のエステル フェノール系モノエステル ０.７〜５ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中のそれぞれのアミノ酸（２.
０ｍｌ）と０.５ｍｌのトリエチルアミンとの溶液にクロロ蟻酸メチル（２.０ｍ
ｍｏｌ、２８８ｍｇ）を一度に５℃で添加した。同じ温度で２時間攪拌した後に
冷却浴を取り除き、５ｍｌのジクロロメタン中の中間体Ｂ（２.０ｍｍｏｌ、６
８２ｍｇ）とトリエチルアミン（０.５ｍｌ）との溶液を添加した。反応を２〜
８時間攪拌した後に、ジエチルエーテル（７０ｍｌ）で希釈した。固体の沈殿物
を濾別し、得られた混合物を硫酸水素ナトリウム水溶液（５％）と水で洗浄した
。（硫酸ナトリウムで）乾燥、濾過および真空中で蒸発させた後に、残留物をシ
リカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤とし
て溶媒系（４）を使用）。Ｎ−アシルアミノ酸エステルが、粘性のある油または
ろう状の固体として２４％〜７３％の収率で得られた。
【０１７０】 ｂｂ）塩の形成（塩酸塩の例） ３０ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中の４.９４ｍｍｏｌのアミノ塩基の冷却さ
れた溶液（０℃）を、窒素雰囲気下において、４.７０ｍｍｏｌ（式ＩＩのモノ
アミン）または９.４ｍｍｏｌ（式ＩＩ’のジアミン）のエーテル（１Ｍ）塩酸
で処理した。油状の沈殿物を乾燥エーテルで繰返し洗浄した後に高真空中で蒸発
させた。残留した生成物は、ほとんどの場合、固化して非晶質の泡状物になった
。これらの高吸湿性の固体は、１００℃（分解と伴う）を超える広い融点範囲を
示す。
【０１７１】 以下の化合物は上記の方法に従って製造され、それらの分析データを以下に示
す。 （±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf ０.４７（４）、ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）：２０.３６、２０.６８、２０.９７、３６.５９、４２.３５、４３
.８３、４８.７６、６４.５８、１２２.６９、１２５.６１、１２６.２２、１２
６.７１、１２７.９６、１２８.３４、１３６.８２、１３８.９７、１４３.７３
、１４７.７７、１６９.２４；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチル
シリル誘導体）：４５６.８（１００％）、３９８.４（４％）。
【０１７２】 （±）−プロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf ０.５２（４）、
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４４、２０.６４、２７.６７、３６.６７、４２.２
１、４３.８７、４８.７８、６４.７０、１２２.７１、１２５.６２、１２６.５
２、１２６.７８、１２７.９７、１２８.５３、１３６.８６、１３８.８２、１
４３.８２、１４７.８６、１７２.６８；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、
トリメチルシリル誘導体）：４７０.３８（１００％）、３９８.４（４％）。
【０１７３】 （±）−ｎ−酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf ０.４３（４）、ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：１３.７７、１８.４０、２０.４３、２０.５１、２０.５９、
３６.１５、３６.８２、４２.１６、４３.９０、４８.８３、４９.２０、６４.
５８、１２２.６６、１２５.９８、１２６.１７、１２６.７４、１２７.３３、
１２７.９４、１２８.３３、１３６.７９、１３８.９１、１４３.８２、１７１.
８８；ＧＣ−ＭＳ／Ｎ−ＣＩ（メタン、トリメチルシリル誘導体）：４８２.３
（２０％）、４１２.３（１００％）、３４０.１（３３％）、２９８.１（８９
％）、２３４.７（１５％）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン、トリメチルシリ
ル誘導体）：４８４.５（１００％）、４６８.４（６２％）、３９４.３（２２
％）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４８４
.４（１００％）、３９８.４（３％）。
【０１７４】 （±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf ０.４３（４）、ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：１８.９９、１９.１１、２０.５４、３４.２１、３６.８８、
４１.８４、４３.９１、４８.７８、６４.６１、１２２.５４、１２５.５７、１
２６.１４、１２６.８１、１２７.９４、１２８.３４、１３６.８４、１３８.８
４、１４３.８９、１４７.８５、１７５.３６。
【０１７５】 Ｒ−（＋）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.３８（４）、出発材料：０.２６；無色の油（収率９５％）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１９.０２、１９.１４、１９.９６、２０.６１、３４.２
６、３６.９２、４１.８７、４３.９０、４８.８０、６４.８４、１２２.６３、
１２２.６３、１２５.６４、１２６.１９、１２６.９２、１２７.９８、１２８.
３９、１３６.９６、１３８.７６、１４３.９３、１４７.９７、１７５.３９ 塩酸塩：無色の吸湿性の固体；［α］D 20＝＋５.５（ｃ＝１.０、クロロホルム
）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７.０３、１７.５３、１８.３０、１８.５２、１
８.９５、１９.１２、３１.２３、３４.１０、４１.６９、４５.４０、５４.２
２、５４.４７、６４.００、１２２.３２、１２６.６２、１２６.８１、１２７.
４０、１２８.０６、１２８.７０、１３３.８８、１４０.６４、１４２.２５、
１４７.８１、１７５.８９。
【０１７６】 （±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf
０.４９（１）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４６、２０.６６、２６.５３、
２７.３４、３７.１２、３９.２１、４１.４６、４３.９８、４８.８１、６４.
６５、１２２.４２、１２５.５８、１２６.１６、１２６.９２、１２８.３７、
１３４.２７、１３６.９２、１３８.８２、１４３.９７、１４８.０２、１７６.
９７；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４９８
.８（１００％）、４８２.５（１０％）、３９８.４（３％）。
【０１７７】 （±）−２−アセトアミド酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル （（±）−２−［ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒ
ドロキシメチル）フェニル−２−（アセチルアミノ）アセテート） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：２０.３３、２０.６１、２２.１７、３０.５４、４２.３
９、４８.６２、５１.０４、６４.８８、１１７.９９、１２４.７３、１２５.５
１、１２７.０１、１２７.７５、１２９.３１、１３１.６３、１３７.３３、１
４６.６７、１４７.４３、１７１.４７、１７３.８２。
【０１７８】 （±）−シクロペンタンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フ
ェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.６６（４）、出発材料中間体Ｂ（０.５０）、無色の油、収率
：８２％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４２、２５.８７、３０.２５、３６.５
７、４１.８９、４３.９７、４７.１５、４９.０２、６４.６３、１２２.５６、
１２５.６０、１２６.１６、１２６.８１、１２７.６０、１２７.９４、１２８.
３５、１２８.７７、１３６.７４、１３８.８８、１４３.８５、１４７.９２、
１７５.０５。
【０１７９】 （±）−シクロヘキサンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フ
ェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.６７（４）、出発材料中間体Ｂ（０.５０）、無色の油、収率
：９３％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.２７、２５.４０、２５.７４、２９.０
３、２９.１６、３６.２９、４１.８２、４３.３１、４４.０８、４９.３６、６
４.６２、１２２.５６、１２５.６８、１２６.２２、１２６.９２、１２７.９２
、１２８.３８、１３６.６５、１３９.００、１４３.７２、１４７.８６、１７
４.４０。
【０１８０】 （±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.３１（４）；無色のシロップ（収率：９９％、純度：＞９５％
）；冷却時にゆっくりと結晶化；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４１、２０.５１
、３６.６５、４２.４２、４３.８５、４８.７９、６４.７０、１２２.７９、１
２５.７４、１２６.１７、１２６.８３、１２８.１３、１２８.２８、１２８.５
８、１２９.４８、１３０.２５、１３３.６２、１３７.２１、１３９.１０、１
４３.６７、１４８.００、１６４.９９。
【０１８１】 Ｒ−（＋）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.３０（４）；無色のシロップ 塩酸塩：無色の非晶質の固体；［α］D 20＝＋１４.９（ｃ＝１.０、クロロホル
ム）； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７.０６、１７.５３、１８.２５、１８.６１、３１.２
３、４２.１９、４５.４９、５４.２６、５４.５３、６４.０９、１２２.５５、
１２６.７７、１２７.１３、１２７.５８、１２８.１０、１２８.５０、１２８.
７２、１２８.７８、１２９.０２、１３０.１７、１３３.９６、１３４.２７、
１４０.８１、１４２.１３、１４７.９１、１６５.４０。
【０１８２】 （±）−４−メチル安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
プロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.３０（４）、出発材料中間体Ｂ：０.２４；収率：定量的、粘
性のある淡い黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３２、２０.５０、２１.７
８、３６.１３、４２.３５、４３.９８、４９.２９、６４.６６、１２２.７９、
１２５.８１、１２６.１９、１２６.７０、１２７.０４、１２８.３０、１２９.
３２、１２９.７６、１３０.２９、１３６.９４、１３９.２０、１４３.６１、
１４４.４６、１４８.０４、１６５.０７。 ＬＣ−ＭＳ：４５９（Ｍ+.、３.５％）、４４４（１７％）、２２３（２.５％）
、１９５（２％）、１１９（４８％）、１１４（１００％）。
【０１８３】 （±）−２−メチル安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
プロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル 粘性のある無色の油、ｔｌｃ：（４）０.６４（出発材料Ｒf＝０.５１）、収率
８４％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４４、２０.５３、２１.８６、２２.０１
、３６.７４、４２.３６、４３.８７、４８.８１、６４.７６、１２２.９３、１
２３.１１、１２５.７１、１２６.１２、１２６.８８、１２８.１０、１２８.４
８、１３０.７６、１３１.２６、１３１.７０、１３２.０３、１３２.７９、１
３７.２８、１３９.００、１４１.７３、１４３.７２、１４８.０４、１６５.２
５；ＬＣ−ＭＳ：４５９（Ｍ+.、２１％）、４４４（１００％）、３２６（１％
）、２２３（１０％）、２１３（６％）、１９５（９％）、１６５（１４％）、
１１５（９４％）、９１（９９％）。
【０１８４】 （±）−２−アセトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル 無色のシロップ、ｔｌｃ：（４）０.４７（出発材料Ｒf＝０.５１）、収率８２
％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３９、２０.５７、２０.９６、３６.９２、４
２.２９、４３.８８、４８.８７、６４.６４、１２２.３９、１２２.６４、１２
４.０５、１２５.８０、１２６.１１、１２６.７５、１２８.０９、１２８.３２
、１３２.２３、１３４.６６、１３７.２７、１３９.３２、１４３.６４、１４
７.６３、１５１.３７、１６２.７２、１６９.７３；ＬＣ−ＭＳ：５０３（Ｍ+. 、７％）、４８８（５９％）、４４６（６％）、３２６（２２％）、２２３（９
％）、２１３（９％）、１９５（９％）、１６３（１４％）、１２１（１００％
）、１１４（８８％）。
【０１８５】 （±）−１−ナフトエ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロ
ピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル 無色の粘性のある油、ｔｌｃ：（４）０.５７（出発材料Ｒf＝０.５１）、収率
８２％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４６、２０.５８、３６.８２、４２.４６
、４３.８９、４８.７６、６４.８１、１２２.９８、１２４.５１、１２５.６４
、１２５.７９、１２５.９８、１２６.１５、１２６.４４、１２６.９４、１２
８.１２、１２８.３６、１２８.６５、１３１.３７、１３１.８２、１３３.９８
、１３４.４５、１３７.４４、１３９.０８、１４３.７３、１４８.１３、１６
５.４９；ＬＣ−ＭＳ：４９５（Ｍ+.、８％）、４８０（１００％）、２１３（
７％）、１６５（８％）、１５５（９５％）、１２７（１００％）、１１４（９
０％）。
【０１８６】 （±）−２−ナフトエ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロ
ピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル 無色で淡い黄色の粘性のある油、ｔｌｃ：（４）０.５７（出発材料Ｒf＝０.５
１）、収率７１％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４７、２０.５９、３６.７１、
４２.５９、４３.８５、４８.８１、６４.８２、１２２.８９、１２６.８９、１
２７.８９、１２８.１９、１２８.４１、１２８.６８、１２９.５０、１３２.０
３、１３２.５５、１３５.８７、１３７.２２、１３９.０８、１４３.８３、１
４８.２０、１６５.１４；ＬＣ−ＭＳ：４９５（Ｍ+.、７％）、４８０（９８％
）、２２３（８％）、２１３（６％）、１９５（６％）、１６５（８％）、１５
５（９６％）、１２７（１００％）、１１４（８１％）。
【０１８７】 （±）−４−クロロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
プロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.５４（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４４；収率：定量的、粘
性のある淡い黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３４、２０.５０、３６.４
１、４２.５１、４３.８４、４８.９３、６４.６６、１２２.７２、１２５.８２
、１２６.８８、１２７.２７、１２８.０６、１２８.５６、１２８.９６、１３
１.６０、１３３.８０、１３６.９５、１３９.３０、１４０.１６、１４３.６０
、１４７.８７、１６４.１０；ＬＣ−ＭＳ：４７９（Ｍ+.、１.５％）、４６４
（１０％）、２２３（２％）、１９５（２％）、１６５（１.５％）、１３９（
２５％）、１１４（１００％）。
【０１８８】 （±）−４−メトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.４７（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４２；収率：８９％、粘
性のある淡い黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３１、２０.４７、３６.４
３、４２.３９、４３.９０、４８.９７、５５.５３、６４.７１、１２１.７９、
１２２.８６、１２５.７２、１２６.１４、１２６.７９、１２８.１１、１２８.
２７、１３１.２７、１３１.７７、１３２.３６、１３２.８４、１３７.１５、
１３９.０１、１４３.７４、１４８.０８、１６３.９２、１６４.７１；ＬＣ−
ＭＳ：４７５（Ｍ+.、３.５％）、４６０（２０％）、２２３（２％）、１９５
（２％）、１３５（４８％）、１１４（１００％）。
【０１８９】 （±）−２−メトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.４０（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４２；収率：９８％、粘
性のある淡い黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.２９、２０.４２、３６.５
０、４１.９２、４４.０２、４９.０９、５５.９５、６４.７２、１１９.１０、
１２０.２０、１２２.８６、１２５.６４、１２６.１０、１２６.８２、１２８.
０６、１２８.３０、１３２.３８、１３４.３２、１３７.１１、１３９.０１、
１４３.８７、１４８.００、１５９.８２、１６４.４０；ＬＣ−ＭＳ：４７５（
Ｍ+.、３.５％）、４６０（１８％）、２２３（１％）、１９５（１％）、１３
５（４９％）、１１４（１００％）。
【０１９０】 （±）−４−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
プロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.４４（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４２；収率：７８％、ゆ
っくりと固化する粘性のある黄色の油；融点：１２３.６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：２０.４７、２０.６２、３６.５２、４２.６６、４３.７０、４８.７５、６
４.６９、１２２.６１、１２３.７２、１２５.９１、１２６.３３、１２７.０４
、１２８.０２、１２８.３７、１３１.３２、１３４.８６、１３６.８３、１３
９.５５、１４３.５６、１４７.７５、１５０.９３、１６３.０４；ＬＣ−ＭＳ
：４９０（Ｍ+.、１.５％）、４７５（１５％）、３２７（０.８％）、２２３（
３％）、１９５（３％）、１５０（１５％）、１１４（１００％）。
【０１９１】 （±）−２−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
プロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.３２（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４２；収率：９２％、ゆ
っくりと固化する粘性のある黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３９、２０
.５０、３６.７４、４２.１４、４３.８９、４８.７１、４８.９２、６４.５９
、１２２.１５、１２３.９５、１２４.１８、１２５.８９、１２６.２５、１２
７.２３、１２７.９９、１２８.３９、１２９.９５、１３２.９５、１３３.０８
、１３６.７２、１３９.６２、１４３.６４、１４７.６３、１４８.１５、１６
３.９０；ＬＣ−ＭＳ：４９０（Ｍ+.、１％）、４７５（１１％）、３２７（２.
５％）、２２３（２.５％）、１９５（３％）、１６５（３％）、１５０（７％
）、１１４（１００％）。
【０１９２】 （±）−Ｎ−アセチルグリシン−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル／（±）−２−アセトア
ミド酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒ
ドロキシメチルフェニルエステル （（±）−２−［ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル］−４−（ヒド
ロキシメチル）フェニル−２−（アセチルアミノ）アセテート） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：２０.３３、２０.６１、２２.１７、３０.５４、４２.３
９、４８.６２、５１.０４、６４.８８、１１７.９９、１２４.７３、１２５.５
１、１２７.０１、１２７.７５、１２９.３１、１３１.６３、１３７.３３、１
４６.６７、１４７.４３、１７１.４７、１７３.８２。
【０１９３】 （±）−マロン酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプ
ロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニル］エステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.３８（
４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.５２、２０.６２、２０.６９、３６.９５、
４１.８４、４２.８２、４３.８９、４８.２３、６４.８３、１２３.３７、１２
７.３６、１２７.９７、１２８.４２、１２８.３８、１２９.０６、１３１.５５
、１３７.５０、１３８.９０、１４８.２３、１４８.３２、１６０.５４。
【０１９４】 （±）−コハク酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプ
ロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニル］エステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.４０（
４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.５４、２０.６３、２０.７３、３０.６９、
３６.９１、４１.８０、４３.９２、４８.２０、６４.８１、１２２.６０、１２
７.４１、１２７.９３、１２８.３９、１２９.３１、１３１.８０、１３６.７３
、１３８.９２、１４３.８２、１４８.１７、１６８.０１。
【０１９５】 （±）−ペンタンニ酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.
４３；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４７、２０.６０、３２.８７、３６.９３、
４１.８２、４３.９０、４８.２２、６４.８１、６４.８３、１２２.８５、１２
７.３９、１２７.９９、１２８.３５、１２９.３１、１３１.８４、１３６.９８
、１３８.９４、１４３.８０、１４７.４０、１６９.０５。
【０１９６】 （±）−ヘキサンニ酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.
４３；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.６４、２３.４０、３４.３７、３６.９５、
４１.８４、４３.８８、４８.２５、６４.８７、１２２.８８、１２７.３４、１
２７.９７、１２８.３９、１２９.３３、１３１.８０、１３６.９９、１３８.９
４、１４３.８２、１４７.６５、１６８.７２。
【０１９７】 ｂ）同一ジエステル ２.４ｍｍｏｌのトリエチルアミンと塩化アシル（Ｒ1−ＣＯＣｌ）とを使用し
た以外は、前述のとおりに（±）−同一ジエステル（式ＩＩＩ）を製造および処
理した。その物性は前述の塩基および塩のものと同等であった。 アシル化剤（混合酸無水物）をもう１当量分使用した以外はＮ−アシルアミノ
酸のジエステルをフェノール系モノエステルについて説明したようにして製造し
た。
【０１９８】 特に、以下の化合物を製造した。それらの分析データを以下に示す。 （±）−蟻酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.６５（４）。この
ジエステルは、他の基質について以前に記述されたように（エフ.レーバー（Ｆ.
Ｒｅｂｅｒ）、エー.ラルドン（Ａ.Ｌａｒｄｏｎ）、ティー.レイクステイン（
Ｔ.Ｒｅｉｃｈｓｔｅｉｎ）、Ｈｅｌｖ.Ｃｈｉｍ.Ａｃｔａ ３７： ４５−５
８［１９５４］）、混合蟻酸酢酸無水物と中間体Ｂとから製造された。
【０１９９】 （±）−酢酸−４−アセトキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−ベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.７６（４）；ＧＣ−ＭＳ／
Ｐ−ＣＩ（アンモニア）：４２６.３（１００％）、３６８.３（２２％）；ＧＣ
−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン、トリメチルシリル誘導体）：４２６.４（６４％）
、４１０.３（１６％）、３６６.３（１００％）；塩酸塩、ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ 6 ）−１６.５０、１６.７６、１８.０５、２０.９４、２１.０４、２７.０２、
３１.３９、４１.２８、４５.２６、５３.８０、６５.２１、１２３.３９、１２
６.８４、１２７.６１、１２７.８５、１２８.７０、１３４.４１、１３５.４９
、１４２.６８、１４８.２０、１６９.３２、１７０.４２。
【０２００】 （±）−プロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−プロピオニルオキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.８２
（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.５３、２０.７３、２１.１４、２７.６６
、３６.７３、４２.１０、４３.６８、４８.６５、６５.７５、１２２.６５、１
２６.１０、１２７.０１、１２７.７０、１２８.３４、１２８.７８、１３３.７
３、１３６.８１、１４３.７６、１４８.４５、１７２.４５、１７４.２１；Ｇ
Ｃ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア）：４５４.８（１００％）、４３８.５（９％
）、３８２.４（２７％）。
【０２０１】 （±）−ｎ−酪酸−４−ｎ−ブチリルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピル
アミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.８６（
４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１３.７０、１３.７６、１８.４４、２０.５３、
２０.６９、２１.１３、３６.１４、３６.７６、３７.０９、４２.０８、４３.
７３、４８.７１、６５.６４、１２２.８１、１２５.９７、１２６.９７、１２
７.９２、１２８.３５、１２８.７７、１３３.７８、１３６.９９、１４３.７６
、１４８.４１、１７１.６８、１７３.４０；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニ
ア）：４８２.８（１００％）、３９６.４（６７％）。
【０２０２】 （±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−イソブチリルオキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.８３（４
）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１８.９７、１９.１０、２０.６４、２０.６７、３
４.０１、３４.２３、３６.９８、４１.７２、４３.７０、４８.６５、６５.６
１、１２２.５０、１２６.１８、１２６.７３、１２７.９２、１２８.１３、１
２８.３６、１３３.９０、１３７.０１、１４３.８５、１４８.４１、１７５.１
７、１７６.８１；ＧＣ−ＭＳ／Ｎ−ＣＩ（メタン）：４８０.３（１５％）；Ｇ
Ｃ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン）：４８２.５（６３％）、４６６.４（１８％）、
３９４.３（１００％）。
【０２０３】 （±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）−ベンジ
ルエステル ｔｌｃ：Ｒf＝０.９６（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４４、２０.７５、
２７.０９、２７.２４、３７.１８、３８.６８、３９.１５、４１.２５、４３.
６６、４８.２０、６５.５０、１２２.３６、１２６.３２、１２７.２２、１２
７.４８、１２７.８３、１２８.２９、１３３.９９、１３６.９８、１４３.８７
、１４８.３７、１７６.７０、１７８.１０；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン）
：５１０.５（７６％）、４９４.５（２１％）、４０８.４（１００％）。
【０２０４】 （±）−安息香酸−４−ベンゾイルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピルア
ミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.８０（４
）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.６２、３６.９５、４１.７２、４３.８９、４
８.２３、６６.７６、１２２.２２、１２５.３３、１２７.３６、１２７.６２、
１２７.８９、１２７.８９、１２７.９７、１２８.３８、１２９.４９、１３０.
５２、１３０.６４、１３１.１５、１３１.２２、１３１.９８、１３６.３８、
１３７.６６、１４３.８２、１４８.９５、１６４.７７、１６６.６０。
【０２０５】 （±）−安息香酸−４−ベンゾイルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピルア
ミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル 塩酸塩；無色の固体；ｔｌｃ：（４）０.７０、［α］D 20＝＋２４.２（ｃ＝１.
０、クロロホルム）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１６.５２、１７.９９、１８.
０６、２６.９９、３１.３２、５３.９４、６５.９８、１２３.５８、１２７.６
５、１２７.９８、１２８.６２、１２８.９０、１２９.０２、１２９.４５、１
２９.７１、１３０.１０、１３３.６４、１３４.３２、１３４.５５、１３５.６
０、１４２.５２、１４８.３７、１６４.５３、１６５.７６。
【０２０６】 ｃ）混合ジエステル 混合ジエステル（式ＩＶ）を、各ベンジル系またはフェノール系モノエステル
をアシル化することによって製造した。後処理および物性は前述の塩基および塩
に対応した。
【０２０７】 特に、以下の化合物を製造した。それらの分析データを以下に示す。 （±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.７６（４）；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：２０.６２、２０.９１、３３.２５、４２.２０、４２.２８、
４８.２３、７０.７０、１２２.９６、１２７.３６、１２７.９７、１２８.３８
、１２８.７３、１３２.０２、１３５.４１、１３７.１１、１４３.８１、１４
９.３５、１６１.３４、１６８.９５。
【０２０８】 （±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.７４（４）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.６０、３６.９３、４１.７２、４３.８９、４８.２
３、７０.７１、１２２.５０、１２５.３３、１２７.３０、１２７.８９、１２
７.９７、１２８.３６、１２９.５７、１３０.６５、１３１.１３、１３２.０５
、１３５.４１、１３６.６６、１４３.８０、１４９.１５、１６１.３５、１６
４.７８。
【０２０９】 （±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−アセトキシメチルフェニルエステル 粘性のある無色の油、ｔｌｃ：Ｒf＝０.７０（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
Ｒ−（＋）鏡像異性体と同一。以下を参照。 Ｒ−（＋）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−アセトキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf＝０.７０（４） 塩酸塩：無色の非吸湿性の固体；［α］D 20＝＋２７.１（ｃ＝１.０、クロロホ
ルム）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７.１４、１８.５３、２１.０４、３１.５１
、４２.２５、４６.２７、５４.７４、６５.５８、１２３.１８、１２７.０７、
１２７.５５、１２７.６１、１２７.９９、１２８.８０、１３０.２２、１３４.
１４、１３４.８１、１３５.２７、１４１.４４、１４８.５４、１６５.１９、
１７０.８１。
【０２１０】 （±）−イソ酪酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−
１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.７７（４）；Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１８.９９、１９.１２、２０.６５、２１.０５、３４.２４
、３７.０２、４１.７９、４３.７９、４８.７２、６５.９８、１２２.７５、１
２６.７６、１２７.１４、１２７.９４、１２８.３９、１２８.８４、１３３.５
５、１３７.０４、１４３.８４、１４８.５６、１７０.８４、１７５.１８。 （＋）−イソ酪酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−
１−フェニルプロピル）−フェニルエステル
【０２１１】 無色の油 塩酸塩：無色の吸湿性の固体；［α］D 20＝＋１４.６（ｃ＝１.０、クロロホル
ム）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１６.８９、１７.０４、１８.３１、１８.５４、
１８.９２、１９.０６、２０.９５、３１.４９、３４.０７、４１.６４、４６.
１７、５４.５５、６５.４９、１２２.９１、１２６.９３、１２７.４８、１２
７.８３、１２８.７４、１３４.５０、１３４.８８、１４１.６１、１４８.４４
、１７０.６７、１７５.６３。
【０２１２】 （±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−４−アセトキシ−３−（３−ジイソプ
ロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.
８０（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.６３、２０.９３、２７.１９、３３.
２５、３７.４９、４２.２１、４２.２５、４８.２２、６７.３７、１２３.１８
、１２７.３６、１２７.８４、１２８.３９、１３１.１６、１３７.３４、１４
３.８４、１４８.２９、１６８.９３、１７８.４０。
【０２１３】 （±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジ
イソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒ f ＝０.８１（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.６０、２０.７９、２７.０９、
３６.９３、３７.３５、４１.８５、４２.２９、４８.２５、６５.９１、１２２
.３６、１２７.３７、１２７.９９、１２８.３９、１２９.３８、１３２.６９、
１３６.００、１３６.８５、１４３.８０、１７０.４５、１７６.６０。
【０２１４】 ｄ）ベンジル系モノエステル 中間体Ｂ（８０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、ビニルエステル（０.４ｍｌ）、ｔ
−ブチルメチルエーテル（１８ｍｌ）およびリパーゼ酵素（１.０ｇ）との混合
物を室温で静かに振り混ぜた。ベンジル系ホルマート、アセテートおよびｎ−ブ
チレートを、ＳＡＭ Ｉ リパーゼ（天野製薬株式会社）を用いて対応するビニ
ルエステルドナーから製造した。ベンゾイル化は、リポザイム（Ｌｉｐｏｚｙｍ
）ＩＭ２０（ノボノルディスク）の存在下において安息香酸ビニルを用いて行っ
たのに対し、ピバレートおよびイソブチレートは、ノボザイム（Ｎｏｖｏｚｙｍ
）ＳＰ４３５（ノボノルディスク）の触媒作用の下で対応するビニルエステルか
ら得られた。ｔｌｃ分析によって、２〜２４時間後に出発材料（Ｒf＝０.４５（
３））が完全に消失したことが示された。この混合物を濾過してから高真空下（
＜４０℃）において蒸発させると、対応するベンジル系モノエステルのカルボン
酸（Ｒ1−ＣＯ2Ｈ）塩が無色〜淡い黄色の油として得られた。
【０２１５】 特に、以下の化合物を製造した。それらの分析データを以下に示す。 （±）−ギ酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.２５（２）；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：１９.４３、３３.２４、３９.６１、４２.２５、４８.２１、６８.４４
、１１８.０９、１２７.３４、１２７.６６、１２８.３１、１２８.３９、１３
３.９７、１４４.４７、１５６.６３、１６１.３２。
【０２１６】 （±）−酢酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.２６（２）；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：１９.４５、２０.９６、３３.２６、３９.６３、４２.２７、４８.２３
、６３.５９、１１８.００、１２７.３６、１２８.３３、１２８.４８、１２８.
５３、１２９.１３、１３１.５９、１３３.８８、１４４.４９、１５５.７４、
１７０.４４。
【０２１７】 （±）−プロピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.４５（２）；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：１９.０２、１９.４３、２７.５８、３３.２０、３９.６１、４
２.２５、４８.２１、６４.０８、１１８.３０、１２５.３０、１２７.０３、１
２７.３９、１２８.３１、１３０.１２、１３４.２２、１４４.５１、１５５.６
４、１７３.２２。
【０２１８】 （±）−酪酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.５４（２）；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：１３.５８、１８.４０、１９.４５、３３.２９、３５.８８、３９.６５
、４２.２３、４８.２５、６３.９６、１１８.３２、１２４.５５、１２６.２０
、１２７.３５、１２８.３２、１２９.９１、１３４.２２、１４４.５０、１５
５.６０、１６９.０５。
【０２１９】 （±）−イソ酪酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.５６（４）；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）：１９.０９、１９.４５、３３.２８、３３.５９、３９.６５、４２.
２９、４８.２５、６４.６３、１１８.３５、１２５.３５、１２７.０３、１２
７.３８、１２８.３５、１２８.４９、１２９.７９、１３４.２２、１４４.５２
、１５５.６５、１７５.４８。
【０２２０】 （±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.６
１（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１９.４１、２７.１５、３３.２４、３７.４
６、３９.６１、４２.２５、４８.２１、６５.１０、１１８.３０、１２５.３２
、１２７.００、１２７.３４、１２８.３１、１２９.４２、１３４.１８、１４
４.４７、１５５.６１、１７８.３９。
【０２２１】 （±）−安息香酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.７７（４）；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）：１８.０１、１９.４０、３３.２４、３９.６０、４２.４０、４８.
２０、６６.９３、１１７.１３、１２７.１８、１２７.８１、１２８.３３、１
２９.９８、１３０.１７、１３２.９６、１３３.５８、１４２.３３、１５６.９
５、１６６.６０。
【０２２２】 ｅ）エーテルおよびシリルエーテル 中間体Ｂ（３.４ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、メタンスルホン酸（２ｍｌ、３１ｍ
ｍｏｌ）と、アルコールＲ10−ＯＨ（５０〜１５０ｍｌ）との混合物を、出発材
料が検出されなくなるまで（２〜２４時間）室温で攪拌した。乾燥するまで蒸発
（＜３５℃）させた後に、得られた残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１００
〜２００ｍｌ、５％、ｗ／ｖ）に再度溶かし、得られた溶液を酢酸エチル（７５
ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して蒸発さ
せると、式ＶＩ（Ｒ11＝Ｈ）の塩基が無色〜淡い黄色の油として得られた。 例えば中間体Ａの混合エステルエーテル誘導体を、式ＩＶの構造の例について
説明された方法に従って、中間体Ａの如きフェノール系エーテルのベンジル性ア
シル化によって調製した。
【０２２３】塩酸塩 ｔ−ブチルメチルエーテルに溶かされた式ＶＩ（Ｒ11＝Ｈ）の塩基のモル当量
とエーテル塩酸のモル当量とを室温で混ぜ合わせた。油状の沈殿物を分離し、真
空乾燥させ、結晶質の塩酸塩を単離し、アセトニトリルまたはアセトンで再結晶
化させると、無色の結晶質の材料が得られた。
【０２２４】 特に、以下の化合物を製造した。それらの分析データを以下に示す。 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−メト
キシメチルフェノール、ｔｌｃ：Ｒf＝０.６１（４）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（
メタン、トリメチルシリル誘導体）：４２８.４（１００％）、４１２.３（４９
％）、３９６.３（５２％）；塩酸塩：非晶質な吸湿性のある無色の固体；融点
：１６１℃；ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１７.９３／１８.７５（ブロードシグナル
）、３３.７９、４３.１３、５６.４７、５８.００、７５.５９、１１６.１９、
１２０.７９、１２７.６２、１２９.０４、１２９.１４、１２９.４２、１２９.
５５、１３０.４３、１４４.３２、１５５.８５。
【０２２５】 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−エト
キシメチルフェノール、ｔｌｃ：Ｒf＝０.７２（４）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（
アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４４４.８（１００％）、３９８.４（
６％）；塩酸塩：無色で非吸湿性の結晶、融点：１５８−１６１℃、ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ3ＯＤ）：１５.４３、１７.１２、１８.８２、３３.８０、５６.４９、６６.
４９、７３.６２、１１６.１９、１２７.６３、１２８.９９、１２９.１３、１
２９.３６、１２９.５５、１３０.５８、１３０.７５、１４４.３２、１５５.７
７。
【０２２６】 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−プロ
ポキシメチルフェノール、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１８.６２、１９.４４、２３.
１０、３３.２４、３９.６１、４２.２６、４８.２２、７１.８７、７３.９４、
１１７.７８、１２４.９５、１２７.３５、１２７.５７、１２８.３２、１２８.
４７、１３３.６６、１３４.２３、１４４.４８、１５５.２５。
【０２２７】 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−イソ
プロポキシメチルフェノール、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１９.４４、２２.３２、
３３.２７、３９.６５、４２.２９、４８.２５、６９.２８、７２.１０、１１７
.９０、１２７.３８、１２８.０３、１２８.４１、１３１.１０、１３３.７６、
１３４.３７、１４４.５１、１５４.６５。 塩酸塩：無色の結晶、融点：１４０.４℃、ｔｌｃ：（４）０.６１；ＬＣ−ＭＳ
：３８３（６％、［Ｍ−ＨＣｌ］+.）、３６８（１１％）、３２４（１％）、２
２３（６％）、１９５（３％）、１６５（２％）、１５５（５％）、１１４（１
００％）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１６.５７、１８.０９、１８.１９、２２
.２９、３１.５８、４１.２５、４５.８７、５３.９７、６９.２６、６９.９２
、１１５.２８、１２６.３４、１２７.０８、１２７.２５、１２７.９６、１２
８.４５、１２９.０７、１２９.７０、１３２.３１、１４３.８８、１５４.２２
。
【０２２８】 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ブト
キシメチルフェノール、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１３.７５、１９.４４、１９.７
５、３２.２４、３３.２８、３９.６０、４２.２０、４８.２０、７２.４５、１
１７.８７、１２５.５０、１２７.２９、１２８.３９、１３３.７０、１３４.３
０、１４４.４７、１５５.３６。 （±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−メトキシメチルフェニルエステル、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１９.９９、２０.
６２、２０.９０、３３.３３、４２.３０、４８.２１、５８.４１、７５.９４、
１２２.９２、１２７.３７、１２７.９５、１２８.３５、１３１.８５、１３６.
９９、１３８.８１、１４３.８８、１４７.８８、１６８.９５。
【０２２９】 （±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−エトキシメチルフェニルエステル、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１５.４９、１９.
９４、２０.９５、３３.２３、４２.２５、４８.２５、６５.７０、７３.７３、
１２２.６３、１２７.４６、１２７.９５、１２８.３６、１３１.６５、１３６.
７９、１３９.７１、１４３.８０、１４７.６６、１６８.９９。 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−トリ
メチルシラニルオキシメチルフェノール、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.１０、１９
.４０、１９.４３、３３.２５、３９.６５、４２.２５、４８.２０、６４.９３
、１１７.９０、１２４.９０、１２６.６０、１２７.３５、１２８.３５、１２
８.４８、１３３.８０、１３７.１５、１４４.４９、１５５.２８。
【０２３０】 （±）−ジイソプロピル−［３−フェニル−３−（２−トリメチルシラニルオキ
シ−５−トリメチルシラニルオキシメチルフェニル）−プロピル］−アミン、Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.１０、０.２９、１９.４０、１９.５３、３３.２８、４
１.１９、４２.２７、４８.２５、６６.４０、１２１.３７、１２７.３６、１２
８.２５、１２８.５０、１３６.４２、１４４.１０、１５４.９８。 （±）−［３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ト
リメチルシラニルオキシフェニル］メタノール、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.２９
、０.３３、１９.４０、１９.５３、３３.２７、４１.１６、４２.２７、４８.
２３、６５.２２、１１８.０４、１２４.９９、１２６.５２、１２７.３０、１
２８.２５、１３４.１６、１３６.８０、１４４.１４、１５５.０６。
【０２３１】 （±）−ジイソプロピル−［３−（５−メトキシメチル−２−トリメチルシラニ
ルオキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.
２８、０.３２、１９.３９、１９.４３、３３.２８、４１.２２、４２.３３、４
８.１９、５８.４０、７５.９５、１１７.６８、１２４.９２、１２６.６０、１
２７.３５、１２８.２５、１２８.５５、１３４.００、１３６.４７、１４４.１
６、１５５.０９。 （±）−ジイソプロピル−［３−（５−エトキシメチル−２−トリメチルシラニ
ルオキシフェニル）−３−フェニルプロピル］アミン、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
０.２８、０.３１、１５.５０、１９.４２、１９.５８、３３.２９、４１.１７
、４２.２５、４８.２０、６５.７０、７２.４８、１１７.５０、１２４.７５、
１２６.３９、１２７.３９、１２８.２５、１２８.５０、１３４.９９、１３６.
２８、１４４.１９、１５４.２８。
【０２３２】 （±）−［４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３−ジイソプ
ロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］メタノール、Ｒf＝０.６５
（３） （±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３−ジイ
ソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）：−４.９２、−５.００、１９.４０、１９.４９、２０.４０、２０.８
３、２３.４９、３３.２５、４１.２２、４２.２５、４８.２５、７２.５５、８
１.５５、１２１.２４、１２４.８８、１２７.４０、１２８.２６、１２８.４４
、１２８.４８、１３３.３７、１３５.７４、１４４.１１、１５５.２０。 （±）−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−２−（３−ジイ
ソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェノール、ｔｌｃ：Ｒf＝０.７
０（３）；ＧＣ−ＭＳ／Ｎ−ＣＩ（メタン、トリメチルシリル誘導体）：５２６
.５（５９％）、４５４.３（１００％）、４１２.２（１４％）、３４０.１（４
２％）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン、トリメチルシリル誘導体）：５２８.
６（１００％）、５１２.５（８５％）、４７０.４３（１０％）、３９６.３（
３１％）。
【０２３３】 （±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−（３−ジイ
ソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）：−４.７７、−４.８８、１９.１５、２０.６５、２０.９３、２４.７
７、３３.２５、４２.２０、４８.２０、６７.９０、１２２.７９、１２５.１５
、１２７.４４、１２７.９０、１２８.４１、１３６.９９、１４０.５５、１４
３.８５、１４７.８６、１６８.９５。 （±）−｛３−［２−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−５−（ｔ−ブ
チル−ジメチルシラニルオキシメチル）−フェニル］−３−フェニルプロピル｝
−ジイソプロピルアミン、ｔｌｃ：Ｒf＝０.９４（３）；ＧＣ−ＭＳ／Ｎ−ＣＩ
（メタン）：５６８.６（６２％）、４５４.３（１００％）、４３８.２（１０
％）、３４０.２（５８％）、３２４.８（１６％）、２３４.７（７８％）；Ｇ
Ｃ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン）：５７０.６（７０％）、５５４.５（５２％）、
５１２.５（１８％）、４３８.４（２４％）。
【０２３４】 （±）−酢酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フ
ェニルプロピル）−ベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.５６（５）；ＧＣ−Ｍ
Ｓ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア）：４７４.４（１００％）、４１６.４（５４％）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４４、２０.５６、２１.０７、３６.７３、４１.５
３、４４.０１、４８.７９、６６.４３、７０.００、１１１.６１、１２５.７５
、１２７.３４、１２７.５５、１２７.７６、１２７.９０、１２８.０３、１２
８.２７、１２８.３９、１３３.９８、１３６.９８、１４４.６３、１５６.０５
、１７０.９４。 （±）−安息香酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.８７（４）；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：２０.５４、２０.６０、３６.８０、４１.５１、４３.９５、
４８.６７、６６.８３、７０.０４、１１１.６６、１２５.７６、１２７.３５、
１２７.４５、１２７.７８、１２８.０６、１２８.２７、１２８.３０、１２８.
４２、１２８.８５、１２９.６６、１３０.５５、１３２.８６、１３４.０５、
１３７.０３、１４４.７５、１５６.０８、１６６.４６；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ
（アンモニア）：５３６.５（１００％）、４１６.４（４２％）。
【０２３５】 （±）−イソ酪酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.７７（４）；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：１９.０１、２０.６２、２０.６５、３４.０４、３６.８５、
４１.５４、４３.９７、４８.７１、６６.１５、７０.０６、１１１.６２、１２
５.７９、１２５.９６、１２６.９７、１２７.２４、１２７.５５、１２７.８１
、１２８.０８、１２８.３４、１２８.４５、１３４.０５、１３７.１０、１４
４.７９、１５６.００、１７７.０１；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア）：
５０２.４（１００％）、４１６.４（４９％）。
【０２３６】 ｆ）カルバメートおよびカーボネート モノＮ−置換カルバメート ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４.０ｍｍｏｌの中間体Ｂ、ベンジル系エー
テル（式ＶＩ、Ｒ11＝Ｈ）または式ＩＩのモノエステルの溶液を、室温で１６時
間、イソシアネート（４.８ｍｍｏｌ）またはジイソシアネート（２.２ｍｍｏｌ
）で処理した。１０ｍｌの炭酸水素ナトリウム水溶液（５％、ｗ／ｖ）で洗浄し
、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させて蒸発させると、遊離塩基の油状の残留物または無
色の固体が得られた。
【０２３７】 Ｎ−二置換カルバメート Ｎ,Ｎ−ジアルキル−カルバモイルクロリド（４.４ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ンに溶かし、そして中間体Ｂ（４.０ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（３０ｍｌ
）と、トリエチルアミン（７.０ｍｍｏｌ、０.７１ｍｇ、１ｍｌ）とからなる冷
却（０℃）および攪拌された混合物に滴下した。攪拌は６時間行った。次に、得
られた混合物を５部（１０ｍｌ）の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、（硫酸
ナトリウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させると、カルバメートが無色の油また
は固体として得られた。 同様にして、中間体Ｂと過剰のイソシアネート（４.８ｍｍｏｌ）および溶媒
としてトルエンを用いて、６５℃、１８時間の条件下においてビス−カルバメー
トを製造した。 カーボネートは、式ＩＩ〜ＩＶの化合物の製造について説明された方法に従っ
て製造および処理された。アルキルクロロホーメートがアシル化試薬として使用
された。
【０２３８】塩酸塩 得られた油または固体をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に再度溶かした。エ
ーテル塩酸を添加し、乾燥するまで真空で蒸発させると、結晶質または非晶質の
カルバメートが得られた。
【０２３９】 特に、以下の化合物を製造した。それらの分析データを以下に示す。 （±）−Ｎ−エチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.３
８（４）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４
８６.８（１００％）、４１３.４（５％）、３９８.４（６％）；塩酸塩：融点
（分解を伴う）６４℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１５.１６、１６.６８、１
８.０５、１８.１３、２５.３３、３１.２６、３５.４６、５３.９４、６２.６
５、６７.２２、１２３.０４、１２５.７０、１２６.７２、１２７.８６、１２
８.６７、１３５.４２、１３６.０２、１４０.０７、１４２.９８、１４７.５３
、１５４.５２。
【０２４０】 （±）−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３４、２０.６６、３０.５１、３６.３３、３６.７
７、４２.００、４８.２８、５０.２１、６５.６５、１１９.８３、１２３.４４
、１２５.１９、１２６.６０、１２７.３８、１２７.５４、１２９.３１、１３
６.６２、１４３.３３、１５０.９９、１５５.６７。 （±）−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.５４、２０.６６、３０.４９、３５.６１、４２.４
２、４８.３１、５０.２０、６５.５６、１１９.４３、１２３.４０、１２５.３
３、１２６.６６、１２６.９９、１２７.０５、１３６.３０、１４３.２７、１
４９.１３、１５４.９７。
【０２４１】 （±）−Ｎ−フェニルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フ
ェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）：２０.５２、２０.６１、３６.９１、３９.４４、４２.２５、４８.２２、
６２.６６、１１８.３６、１１９.４６、１２３.５０、１２５.３２、１２７.１
１、１２７.９９、１３０.１５、１３２.６３、１３９.６５、１４１.３３、１
４５.１６、１５２.２１、１５６.００。 （±）−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒ
ドロキシメチルフェノキシカルボニルアミノ］酢酸エチルエステル塩酸塩 ｔｌｃ：Ｒf＝０.１４（４）；融点、無色の結晶（アセトンから、収率２１％）
；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１６.７６、１６.８６、１８.４５、２０.９６、３１.
３７、４２.２０、４６.１３、５４.５６、６５.５０、１２３.１０、１２６.９
８、１２７.６６、１２８.７２、１３０.１４、１３４.０５、１３４.７２、１
３５.２２、１４１.３７、１４８.４７、１６５.１２、１７０.７１。
【０２４２】 （±）−Ｎ−エチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−Ｎ−エチルカルバモイルオキシベンジルエステル、ｔｌｃ
：Ｒf＝０.３６（３）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１５.００、１９.２３、１９.４
０、３３.２６、３６.００、３９.６２、４２.３５、４８.１２、６５.９５、１
１８.３０、１２５.４５、１２７.０８、１２８.３３、１３０.３７、１３４.２
４、１４４.４４、１５５.４４、１５７.７４。 （±）−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシベンジルエス
テル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.５９、２０.６６、３０.５９、３５.９６、３６.４
０、３６.７４、３６.９８、４２.０３、４８.２６、５０.０９、６７.０９、１
１９.０４、１２３.２３、１２３.４９、１２５.０１、１２６.６７、１２７.７
２、１２９.３３、１３３.６５、１４３.４３、１５０.９９、１５５.６３。
【０２４３】 （±）−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシベンジルエス
テル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１３.３１、１３.６４、１３.８９、２０.３３、２０.７
１、３１.５７、３７.９７、４１.５５、４２.３７、４８.４６、５１.００、６
７.２３、１２０.００、１２３.３９、１２４.８２、１２６.３１、１２６.９５
、１２７.３３、１５０.３６、１５７.１８、１５８.９７。 （±）−｛４−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−
４−ヒドロキシメチル−フェノキシカルボニルアミノ］−ブチル｝−カルバミン
酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキ
シメチルフェニルエステル （式ＶＩＩ’、Ｘ＝Ｙ＝ＮＨ、ｎ＝４）、ｔｌｃ：Ｒf＝０.６０（６）；ニ塩酸
塩、融点：１４２.５〜１４５.６℃
【０２４４】 （±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシメチルフェニルエステルエチルエステル、Ｒf＝０.６７（４） （±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−エトキシカルボニルオキシメチルフェニルエステルエチルエステル、Ｒf＝０.
８７（４） ｇ）閉環複分解（Ｒｉｎｇ Ｃｌｏｓｉｎｇ Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ、ＲＣＭ）
による分子内環状ジエステル
【０２４５】
【化９２】
【０２４６】例 （±）−ペント−４−エン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
プロピル）−４−（ペント−４−エノイルオキシメチル）−フェニルエステル（
ｘ＝ｙ＝２） １０ｍｌのジクロロメタン中のペントー４−エン酸、クロロ蟻酸イソブチルお
よびトリエチルアミン（各５.８４ｍｍｏｌずつ）の混合物を冷却（４℃）した
ものを、乾燥窒素ガスの雰囲気下において５時間攪拌した。その後、冷却浴を取
り除き、そしてトリエチルアミン（１.４６ｍｍｏｌ）と２−（３−ジイソプロ
ピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール（１.
４６ｍｍｏｌ）とを一度に添加した。１８時間後、この混合物をジクロロメタン
（３０ｍｌ）で希釈し、水で数回洗浄した後に炭酸水素ナトリウムの５％水溶液
で洗浄した。（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、濾過および蒸発させた後に、得ら
れた油状の残留物を、酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン（６５／３０／
５、容量％）からなる溶媒混合物の少量に再度溶かし、そしてシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィーカラムに適用した。同じ溶媒混合物でカラムから溶出さ
せ、適当な留分を回収し、回収した留分を合わせたものを蒸発させると、（±）
−ペント−４−エン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−（ペント−４−エノイルオキシメチル）−フェニルエステルが淡い黄
色のシロップ状の油（収率５０％）として得られ、ｔｌｃは（４）０.７５、Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）は１８.９５、２０.７７、２７.７５、２８.８７、３３.５８
、３６.８３、４２.１３、４３.７２、４８.７１、６５.８５、７０.５５、１１
５.４７、１１５.９９、１２２.４５、１２６.２６、１２７.０８、１２７.９６
、１２８.１１、１２８.８３、１３３.７３、１３６.３８、１３６.７９、１３
７.０４、１４３.７７、１４８.４６、１７１.１１および１７２.７８であった
。
【０２４７】 １、ω−ジオイック酸と中間体Ｂとの分子内環状ジエステル例 オクタン−１,８−ジオイック酸と２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フ
ェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノールグラッブス（Ｇｒｕｂｂ
ｓ）触媒（ベンジリデン−ビス−（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロル
テニウム、１６ｍｇ、０.００２ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）との分子内環状ジエス
テルを、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の（±）−ペント−４−エノイック酸
−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（ペント−
４−エノイルオキシメチル）−フェニルエステル（４８３ｍｇ、０.９６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を窒素ガスの雰囲気下において９６時間還
流させると、ｔｌｃによってすべての出発材料が消費されたことが示された。こ
の混合物を塩基性アルミナのショートパッドで濾過し、溶媒を真空内で除去した
。フラッシュクロマトグラフィー（溶媒系（４））によって、２種類の幾何異性
体の混合物である、オクト−４−エン−１,８−ジオイック酸と２−（３−ジイ
ソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノー
ル（３２４ｍｇ）との中間体分子内環状ジエステルが７１％の収率で無色のシロ
ップ（ｔｌｃ：（４）Ｒf＝０.６８）として得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、主
要な異性体）は、１９.２４、２０.６１、２３.１１、２５.６２、３０.５５、
３３.５３、３５.０２、４２.４１、４８.２９、５０.２０、６５.３０、１１４
.４６、１２４.３３、１２５.５８、１２７.１５、１２８.７０、１２９.２９、
１３１.１０、１３２.４６、１３９.５４、１４６.７６、１４７.９８、１７３.
７６および１７４.３９であった。
【０２４８】 この材料の一部（１４０ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かし、パラジウ
ム炭素触媒の存在下において室温で水素添加すると、オクタン−１,８−ジオイ
ック酸と２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒド
ロキシメチル−フェノールとの分子内環状ジエステルが１３９ｍｇという実質的
に定量的な量で無色の油として得られ、ｔｌｃは（４）０.７１であり、ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）は、１９.３６、２０.７３、２４.８４、２５.２８、２８.９０、
２９.７０、３０.５７、３３.７２、３４.３７、４２.３９、４８.２６、５０.
２０、６５.２６、１１４.４５、１２４.３７、１２７.１１、１２８.６７、１
２９.２９、１３１.１８、１３２.４５、１３９.５２、１４６.７７、１４７.６
９、１７３.９０および１７４.１５であった。
【０２４９】 中間体Ｂのポリ−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド すべての試薬を真空内（＜１ ｍｂａｒ）および室温においてＰ2Ｏ5で乾燥さ
せた。反応は酸素を含まない乾燥窒素の雰囲気下において室温で行われた。
【０２５０】低分子量共重合体 ｎ−ブチルリチウム（０.３６ｍｌ）の１５％溶液を、ゴム製のセプタムを介
して、１５ｍｌの乾燥トルエン中の２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノール（１００ｍｇ、中間体Ｂ）
とＤＬ−ジラクチド（１.５ｇ）との攪拌溶液に投入した。重合を室温で４日間
行った。その後、蒸留水（１０ｍｌ）を添加して重合を終了させた。有機相を分
離し、ゆっくりと２００ｍｌのメタノールに滴下した。沈殿した無色の油を水（
１００ｍｌ）で洗浄し、そして高真空下で４８時間乾燥させた。７２.７％の収
率で共重合体が得られた。ＮＭＲ分析（以下を参照）によって平均分子量Ｍnが
２０００〜４０００の範囲にあり、中間体Ｂの重量含有率が約８.４％（ＮＭＲ
）であることが示された。ｔｌｃ分析によって単一中間体Ｂは存在しないことが
示された。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）分析によってＭｗが１１０８
、Ｍｎが７０２であることが示された。
【０２５１】高分子量コポリマー ＤＬ−ジラクチドを３.０ｇ使用した以外は、上記と同様にして高分子量コポ
リマーを調製した。メタノールで沈殿させるとけば立った白色の固体が得られ、
これを上記のように水で念入りに洗浄してから乾燥させると、８１％の収率でコ
ポリマーが得られた。ＮＭＲ分析（以下を参照）によって平均分子量Ｍnが４０
００〜８０００の範囲にあり、中間体Ｂの重量含有率が約２.０％であることが
示された。ｔｌｃ分析によって単一中間体Ｂは存在しないことが示された。ゲル
浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）分析によってＭｗが９３４７、Ｍｎが６９８
１であることが示された。示差走査熱分析（ＤＳＣ）によってＴｇが４２.５℃
であることが分かった。
【０２５２】ＮＭＲ分析 ポリラクチル鎖の1ＨＮＭＲ共鳴信号が、中間体Ｂのコポリマー部分から明瞭
に分離された（溶媒ＣＤＣｌ3）。 ポリラクチル鎖のＣＨ3共鳴：１.３０〜１.６０ｐｐｍ ポリラクチル鎖のＣＨ共鳴：５.１０〜５.３０ｐｐｍ 中間体Ｂの２つのヒドロキシ基との接続ラクチル単位のＣＨ共鳴：４.８〜５.０
ｐｐｍおよび５.５〜５.７ｐｐｍ ポリマー結合した中間体Ｂ：１.０６〜１.１１（ＣＨ3）、２.２０〜２.３０（
ＣＨ2 ＣＨ2 ）、２.４０〜２.８０（ＮＣＨ2 ）、３.３０〜３.５０（ＮＣＨ）、
４.４５〜４.５５（ＣＨＣＨ2）、４.７０〜４.８０（ＣＨ2 −ＯＣＯ−ラクチル
）、６.７０〜７.３０（アリールＣＨ）
【０２５３】 ｈ）無機エステル例 （±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル
）−４−スルホオキシメチル−フェニルエステル塩酸塩 ５ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中のクロロスルホン酸（１１６ｍｇ、１.０ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に、３ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中の（±）−安息香酸−
２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメ
チルフェニルエステル（４４５.６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっく
りと添加した。添加中に直ちに形成されたゲルが均一に結晶質になるまで（約１
時間）室温で攪拌した。得られた沈殿物をジエチルエーテルで数回洗浄してから
、真空乾燥させると、０.５２ｇ（収率４６％）の無色の結晶が得られ、その融
点は６３〜６５℃であり、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１６.８５、１７.０３、１
８.３２、１８.４９、３２.０１、４２.２９、４６.２３、５５.２３、５５.５
０、６９.２４、１２２.５２、１２６.９４、１２７.１５、１２９.０４、１２
９.７６、１３０.２５、１３３.８９、１３４.９３、１３６.８５、１４１.８７
、１４７.８０、１６５.１９。
【０２５４】 ｉ）２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキ
シメチルフェノールのベンジル性１−Ｏ−β−Ｄ−グルクロニド （（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（
１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル）−フェノール）
【０２５５】
【化９３】
【０２５６】 ２４ｍｌの乾燥トルエン中のメチル−２,３,４−トリアセチル−１−α−Ｄ−
グルクロノシル−ブロミド（２.０７ｇ、４.６４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気
下において−２５℃まで冷却し、次いで７ｍｌのトルエン中の（±）−安息香酸
−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ
メチルフェニルエステルの溶液で処理した。この混合物に、攪拌および遮光しな
がら、１４ｍｌのトルエン中のトリフルオロメタンスルホン酸銀の溶液を滴下し
た（直ちに白色の沈殿物が形成された）。１５分後に冷却浴を取り除き、ピリジ
ン（０.３８ｍｌ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で
希釈し、濾過し、得られた透明で黄色の濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（５％
）、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％）、および塩化ナトリウム水溶液（２０％
）で順次洗浄した。得られた溶液を固体の硫酸ナトリウムで乾燥させ、チャコー
ルで処理し、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。得られたロウ状の残留物を酢
酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン（６５／３５／５、容量％）からなる溶
媒混合物の少量に再度溶かし、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
カラムに適用した。同じ溶媒混合物でカラムから溶出させ、適当な留分を回収し
、回収した留分を合わせたものを蒸発させると、（±）−安息香酸−２−（３−
ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（２,３,４−トリアセチ
ル−１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル）−フェニルエステルが無色のシロ
ップとして得られ、ｔｌｃは（４）０.７０（出発アミン：０.３１、ブロモグリ
コシド：０.２３）、収率は１４％、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ジアステレオ異
性体同士の混合物）は、２０.４１、２０.５０、２０.６０、２０.６５、２０.
８４、３６.４９、４２.４４、４３.６５、４８.７３、５２.９１、６９.４６、
７０.４３、７１.１２、７２.１１、７２.６０、７３.９９、９９.１９、１２２
.９１、１２６.２３、１２６.３８、１２６.５４、１２７.６０、１２７.９２、
１２８.０６、１２８.０９、１２８.３１、１２８.５９、１２９.３８、１３０.
２２、１３３.６７、１３４.３１、１３７.４１、１４３.５２、１４８.４６、
１６４.８２、１６７.２６、１６９.２１、１６９.３９、１７０.０７。
【０２５７】 上記材料の一部（３５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン／メタノール／水酸化カ
リウム水溶液（過剰量、１２時間、２２℃）からなる溶媒混合物に溶かし、水素
添加した。得られた混合物を蒸発させ、５ｍｌの水に再度溶かし、そのｐＨを８
.３に調整した。この溶液を、予め洗浄されたＸＡＤ２樹脂（５０ｇ）が充填さ
れたクロマトグラフィーカラムに適用した。このカラムを水（約２５０ｍｌ）で
洗浄してからメタノールで溶出させた。適当なメタノール留分を回収し、回収し
た留分を合わせたものを真空下で蒸発させると、ナトリウム塩である（±）−２
−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（１β−Ｄ−グ
ルクロノシルオキシメチル）−フェノールが非晶質の無色の固体として１１１ｍ
ｇ得られ、その融点は約１１０〜１２４℃（ｄｅｃ.）、ｔｌｃは（４）０.１２
、そしてＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、主たる異性体）は、１９.４３、１９.６７、３３.
２６、３９.６３、４２.２７、４８.２３、６９.７６、７３.５５、７４.７０、
７５.９５、７８.０３、１０７.６４、１１７.９５、１２５.５１、１２７.３６
、１２８.３３、１３３.８３、１３４.７７、１４４.４９、１５５.３６および
１７６.７６であった。
【０２５８】 ＩＩ. ヒトの肝臓のＳ９−留分を用いた本発明の異なる化合物の培養 ａ）非標識基質の培養 集められたヒト肝臓Ｓ９−製剤が本発明の異なる化合物のインビトロ代謝を示
すためにかつ酵素的製法による活性代謝産物の生成を証明するために用いられた
。 この集められたヒト肝臓Ｓ９−製剤は、アメリカ、マサチューセッツ州、ウォ
バーン（Ｗｏｂｕｒｎ）市にあるゲンテスト（Ｇｅｎｔｅｓｔ）社から提供され
た。 通常の分析において、２５μＬの集められたヒト肝臓Ｓ９（２０ｍｇのタンパ
ク質／ｍＬ、Ｈ９６１、ゲンテスト社、ウォバーン市、マサチューセッツ州、ア
メリカ）を、０.０１Ｍの硫酸カリウム緩衝液中の４０μＭの基質を用いて、Ｎ
ＡＤＰＨ（１ｍＭ）の存在下において、３７℃で２時間培養した。その後、濃過
塩素酸を添加して反応を急冷し、沈殿したタンパク質を遠心分離して取り除いた
。上澄み液を濃リン酸カリウム溶液でｐＨ＝３に調整し、遠心分離し、ＨＰＬＣ
に投入して各生成物の分析を行った。
【０２５９】 非重水素化化合物の分析を紫外線検出を用いた通常の高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）法によって行った。 理論代謝転換（ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｔｕｒｎｏｖｅｒ）の（％）で表さ
れた培養結果を図１に示す。 これらの培養結果は９６〜６３.２％の範囲に亘っていた。活性代謝産物の形
成は、各化合物のベンジル系側とフェノール系側と両方における置換基に依存し
ている。
【０２６０】説明 分析に導入されるプロドラッグは、以下の化学的構造を示す。
【０２６１】
【化９４】
【０２６２】 化学構造 Ｘ−／−Ｙ ＡｃＯ−／−ＯＡｃはアセテートを意味し、ＨＯ−／−ＯＢｕｔはヒドロキシと ｎ −ブチレートを意味し、ＨＯ−／−ＯｉＢｕｔはヒドロキシとイソ−ブチレー
トを意味し、ｉＢｕｔＯ−／−ＯｉＢｕｔはイソブチレートを意味し、ＢｕｔＯ
−／−ＯＢｕｔはｎ−ブチレートを意味し、ＰｒｏｐＯ−／−ＯＰｒｏｐはプロ
ピオネートを意味し、ＨＯ−／−ＯＰｒｏｐはヒドロキシとプロピオネートを意
味し、ＨＯ−／−ＯＡｃはヒドロキシとアセテートを意味し、ＢｚＯ−／−ＯＢ
ｚはベンゾエートとベンゾエートを意味し、ＡｃＯ−／−ＯｉＢｕｔはアセテー
トとイソブチレートを意味し、そしてＡｃＯ−／−ＯＢｚはアセテートとベンゾ
エートを意味する。
【０２６３】 ｂ）標識基質の培養 非標識ヒドロキシ代謝産物（すなわち中間体Ｂ）の代謝分解と重水素化ヒドロ
キシ代謝産物（中間体ｄ2Ｂ）の代謝分解とをインビトロで比較した。使用した
のは各鏡像異性体とラセミ体であった。 このヒドロキシ代謝産物と重水素化ヒドロキシ代謝産物は、対応するカルボン
酸を生成する速度にかなりの差があることを示した。 測定は、３時間の培養時間、３７℃、４０μＭの濃度という条件で行われた。
重水素化ヒドロキシ代謝産物からのカルボン酸の形成は、速度の減少が１０％と
かなりのものであることを示した。 これらのインビトロ実験は、インビトロでの上記重水素化化合物の代謝回転が
低減し、これによって血漿のレベルが高くなる可能性があることを示している。
【０２６４】 ｃ）受容体結合の研究 ＷＯ９４／１１３３７には、活性代謝産物がモルモットの膀胱のムスカリン様
受容体に対して高い親和性を有することが開示されている。本発明の異なる複数
の化合物を、よく確立された標準的な分析において試験し、組換型のヒトのＭ３
受容体に対する［3Ｈ］−メチルスコポルアミンの結合を測定した。ヒトのムス
カリン様Ｍ３受容体をエンコードするプラスミドに形質移入されたＢＳＲ−Ｍ３
Ｈ細胞を用いて、改質トリス−ＨＣｌのｐＨ７.４の緩衝液において、通常の手
段を用いて膜を調製した。この膜調製物の既知小量を、本発明の幾つかの異なる
種類の化合物の異なる濃度の存在下または非存在下において、［3Ｈ］−メチル
スコポルアミンを用いて２５℃で６０分間培養した。１μＭのアトロピンの存在
下において非特異的結合が推察された。膜を濾過し、３回洗浄して、使用してフ
ィルターの数を数えて特異結合した［3Ｈ］−メチルスコポルアミンの量を求め
た。以下の表に、Ｍ３受容体の結合分析における本発明のいくつかの化合物のＩ
Ｃ50値を示す。
【０２６５】
【表１】
【０２６６】 これらのデータによって、フェノール系ヒドロキシル部分における変性（ｄｅｒ
ｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ）によって結合の強さが約２０倍以上弱くなる。両方の
官能基が変性された場合、結合力はさらに急激に低減する。さらに、活性代謝産
物の鏡像異性体同士は、ヒトのＭ３受容体に対する結合特性において顕著な違い
を示すことが確認される。 これらの化合物を、それらの抗コリン活性について、モルモットの回腸を用い
た標準的な組織分析法で試験した。回腸の一部は、頚部の脱臼によって絶命した
ダンカンハートレイ（Ｄｕｎｃａｎ Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモットから採取され
た。この組織を、１ｇの圧力下において、クレブス液（ｐＨ：７.４、３２℃）
の入った１０ｍｌの浴の中に設置し、異なる複数の化合物のメタコリンにより誘
起される（０.６μＭ）収縮応答を低減させるための濃度依存能力が記録された
。異なる複数の物質についてのＩＣ50値を計算した。例を以下の表に示す。
【０２６７】
【表２】
【０２６８】 これらのデータによって受容体結合分析において得られた結果が確認され、変
性が増大するにつれて化合物の抗コリン活性が低下することが証明される。
【０２６９】 ｄ）生体膜 本発明の異なる複数の化合物を、それらのヒトの皮膚（厚さ２００μｍ）を貫
通する能力について、ティエメッセンら（Ｔｉｅｍｅｓｓｅｎ ｅｔ.ａｌ.）に
よる３２℃での「細胞内流動（”Ｆｌｏｗ ｔｈｇｒｏｕｇｈ ｃｅｌｌ”）」
（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ.Ｔｅｃｈｎｏｌ.１９９８； ３４：９９−１０１）に
おいて試験した。ホスフェート緩衝液（ｐＨ：６.２）を受容体媒体として使用
した。試料を異なる時点で取り出し、紫外線検出（２２０ｎｍ）を用いたＲＰ−
ＨＰＬＣによって分析した。透過全体像を作成し、異なる複数の物質の平均流出
速度を直線回帰分析法によって計算した。本発明の異なる複数の化合物について
得られたデータの概要を以下の表に示す。
【０２７０】
【表３】
【０２７１】 ＨＯ−／−ＯＨのヒドロキシ基のニ置換によって、親基のＨＯ−／−ＯＨに関
して皮膚透過率が２０倍以上に高くなる。驚くべきことに、フェノール系ヒドロ
キシ基の単置換によってヒトの皮膚に対する透過率が５０倍とさらに高くなった
。 まとめると、これらの生体データは、本発明の化合物はヒトのムスカリン様Ｍ
３受容体に結合するための親和力が低いことを示している。これらの化合物は、
生体膜、例えばヒトの皮膚に対する浸透力が高められており、そしてヒト肝臓Ｓ
９製剤によるインビトロ代謝によって示されるように、これらの化合物が一旦体
循環に侵入すると急速に活性代謝産物に代わることになる。 このように、本発明による抗ムスカリン様プロドラッグは、優れたプロドラッ
グを規定するプロファイルを示した。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年４月２８日（２０００．４．２８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】 ３,３−ジフェニルプロピルアミンの新規な誘導体
【特許請求の範囲】
【化１】 ここでＲおよびＲ’は、独立に、 ａ）水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換または非置換ベ
ンジル、アリルまたはカーボハイドレート基、または ｂ）ホルミル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換
または非置換アリールカルボニル、好ましくはベンゾイル、または ｃ）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、置換または非置換アリールオキシカルボニ
ル、ベンゾイルアシル、ベンゾイルグリシル、、置換または非置換アミノ酸残基
、または ｄ）下記式
【化２】 ここでＲ4およびＲ5は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換または非置換ア
リール、好ましくは置換または非置換フェニル、ベンジルまたはフェノキシアル
キルを表し、このアルキル残基の炭素数は１〜４であり、そしてＲ4およびＲ5は
、該アミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、 で表される基、または ｅ）下記式
【化３】 ここでＲ6およびＲ7は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換または非置換アリール
、好ましくは置換または非置換フェニル、ベンジルまたはフェノキシアルキルを
表しそしてこのアルキル残基の炭素数は１〜６である、 で表される基、または ｆ）無機酸のエステル部分、 ｇ）Ｒa、ＲbおよびＲcが、独立に、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリール、好まし
くはフェニルから選択される−ＳｉＲaＲbＲc基、 から選択される、但しＲが水素である場合にはＲ’は水素、メチルまたはベンジ
ルではなく、Ｒ’が水素である場合にはＲはエチルではなく、 Ｘは、式Ｉａ
【化４】 ここでＲ8およびＲ9は、互いに同じまたは異なっていてもよく、かつ合わせて３
つ以上の炭素原子を含有する非芳香族ヒドロカルビル基を表し、そしてＲ8およ
びＲ9は、該アミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、 で表される三級アミノ基を表し、 ＹおよびＺは、独立に、（ＣＨ2）n基と、カルボニル基、Ｏ、ＳまたはＮＨとの
間の単一結合を表し、 Ａは水素（1Ｈ）または重水素（2Ｈ）を表し、 ｎは０〜１２である、 で表される３,３−ジフェニルプロピルアミン類、および その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、および該化合物が光学異性体
の形態にある場合のラセミ混合物および各鏡像異性体。
【化５】 で表される基である、請求項１に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
【化６】 ここでＲ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニルを表す、 で表されるフェノール系モノエステルから選択される、請求項２に記載の３,３
−ジフェニルプロピルアミン類。
【化７】 ここでＲ1は、請求項３において定義されたものと同じである、 で表される同一ジエステルから選択される、請求項２に記載の３,３−ジフェニ
ルプロピルアミン類。
【化８】 ここでＡは請求項１に定義したとおりである、を持つ請求項５に記載の３,３−
ジフェニルプロピルアミン類。
【化９】 ここでＲ1は請求項３において定義されたものと同じであり、そしてＲ2は水素、
Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニルを表す、ただしＲ1およびＲ2は同じではない、
で表される混合ジエステルから選択される、請求項２に記載の３,３−ジフェニ
ルプロピルアミン類。
【化１０】 ここでＲ1は、請求項３において定義されたものと同じである、 で表されるベンジル系モノエステルから選択される、請求項２に記載の３,３−
ジフェニルプロピルアミン類。
【化１１】 ここでＲ10およびＲ11の少なくとも一方は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルまたは
請求項１において定義されるような−ＳｉＲaＲbＲc基から選択され、Ｒ10およ
びＲ11のもう一方は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルまたはベンゾイルをさ
らに表してもよい、 で表されるエーテルおよびシリルエーテルから選択される、請求項２に記載の３
,３−ジフェニルプロピルアミン類。
【化１２】 ここでＹ、Ｚおよびｎは、請求項１において定義されたものと同じであり、そし
てＲ12およびＲ13は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基または下記式
【化１３】 ここでＲ4およびＲ5は、請求項１において定義されたものと同じである、 で表される基を表す、 で表される炭酸塩およびカルバミン酸塩から選択される、請求項２に記載の３,
３−ジフェニルプロピルアミン類。
【化１４】 ここでｘおよびｙは同じまたは異なり、メチレン単位−（ＣＨ2）−の数を表し
、そして０〜６の範囲の値をとることができる、 で表される化合物、 （ｉｉ）（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプ
ロピル）−４−スルホオキシメチル−フェニルエステル、 （ｉｉｉ）２−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニルプロピル）−４−ヒドロ
キシメチル−フェノールのポリ−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド、および （ｉｖ）下記式
【化１５】 で表される（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−（１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル）−フェノールから選択される
３,３−ジフェニルプロピルアミン類および その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、および該化合物が光学異性体
の形態にある場合のラセミ混合物および各鏡像異性体。
【化１６】 で表されるフェノール系モノエステルを製造するための方法であって、下記式
【化１７】 で表される化合物を、下記式
【化１８】 ここでＬＧは、ハロゲン化物、カルボキシレートおよびイミダゾリドから選択さ
れる脱離基を表し、そしてＲ1は請求項３において定義されたものと同じである
、 で表される化合物から選択されるアシル化剤の１当量を用いて、不活性溶媒中で
縮合剤の存在下において処理する方法。
【化１９】 で表されるフェノール系モノエステルを製造するための方法であって、下記式
【化２０】 で表される化合物の２当量を、下記式
【化２１】 ここでＨａｌはハロゲン原子を表す、 で表される化合物から選択されるアシル化剤を用いて処理する方法。
【化２２】 で表される同一ジエステルを製造するための方法であって、下記式
【化２３】 で表される化合物を、請求項１６において定義されるとおりのアシル化剤の少な
くとも２当量を用いて処理する方法。
【化２４】 で表されるベンジル系モノエステルを製造するための方法であって、下記式
【化２５】 で表される化合物を、室温および無水状態で、活性化エステルを用いて、リパー
ゼおよびエステラーゼから選択される酵素の存在下において処理する方法。
【化２６】 で表される混合ジエステルを製造するための方法であって、請求項９において定
義されるとおりの一般式V
【化２６】 で表されるベンジル系モノエステル、または請求項３において定義されるとおり
の一般式IIで表されるフェノール系モノエステルをアシル化する方法。
【化２８】 ここでＲ11は水素である、 で表されるエーテルを製造するための方法であって、下記式
【化２９】 で表される化合物を、エステル化触媒の存在下において、アルコールＲ10−ＯＨ
と反応させる方法。
【化３０】 ここでＲ10およびＲ11は請求項１１において定義されたものと同じである、 で表されるエーテルを製造するための方法であって、下記式
【化３１】 で表される化合物、および下記式
【化３２】 で表される化合物、および下記式
【化３３】 で表される化合物、または下記式
【化３４】 ここでＲ10は水素でありそしてＲ11は請求項１１に定義したとおりである、 で表される化合物、または下記式
【化３５】 ここでＲ12は水素であり、そしてＲ13はＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基または
下記式
【化３６】 ここでＲ4およびＲ5は請求項１において定義されたものと同じである、 で表される基を表す、 で表される化合物から選択される遊離ベンジル系アルコール、または下記式
【化３７】 ここでＲ1およびＲ2は請求項７において定義されたものと同じである、 で表される化合物から選択されるベンジル系アクリルレートを、好適なヒドロキ
シ試薬の存在下において酸処理または塩基処理する方法。
【化３８】 で表される化合物を、アルキル基の炭素数が１〜６であるアルキルハロゲン化物
、アルキル硫酸塩およびアルキルトリフレートから選択されるアルキル化剤で処
理する方法。
【化３９】 で表される炭酸塩およびカルバミン酸塩を製造するための方法であって、下記式
【化４０】 ここでＲ1は請求項３において定義されたものと同じであり、ｎは０〜１２であ
り、Ｂｎはベンジルであり、そしてＲ10またはＲ11の一方が水素であり、もう一
方が請求項１１において定義された通りである、 で表される化合物からなる群から選択される化合物を、活性化カルボニル化合物
またはハロホルマート、ケテン類、活性エステル、有機酸または無機酸の混合無
水物、イソシアネートおよびイソチオシアネートから選択されるカルボニル前駆
試薬と反応させる方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】 本発明は、３,３−ジフェニルプロピルアミン類の新規な誘導体、それらの調
製方法、前記新規な化合物を含有する薬学的組成物、および薬剤を調製するため
の前記化合物の使用に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】 人体において、正常な膀胱の収縮は、主にコリン作動性ムスカリン様受容体へ
の刺激によって仲介される。ムスカリン様受容体は、正常な膀胱の収縮だけでな
く、頻尿症、尿意逼迫症および切迫尿失禁症の如き症状を引き起こす過活動状態
の膀胱における収縮の主要部分も仲介すると信じるだけの理由がある。この理由
のため、膀胱過活動性を治療するための抗ムスカリン様作用薬が提案されている
。
【０００３】 市販されている抗ムスカリン様作用薬の中で、オキシブチニンが、膀胱過活動
性に関連する切迫尿失禁症や他の症状の薬理学的治療にとっての現在の金本位で
あると考えられている。オキシブチニンの効果はいくつかの臨床研究ですでに証
明されているが、オキシブチニンの臨床的効用は、抗ムスカリン副作用によって
制限されている。口内の乾きが、芳しくないコンプライアンスまたは治療の中断
を引き起こす程に思いこともある最も一般的に体感される副作用である（アンダ
ーソン（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ）、Ｋ.−Ｅ.、１９８８、排尿障害の治療における
今日の概念（Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ）、Ｄｒｕ
ｇｓ ３５、４７７−４９４、ケラーら（Ｋｅｌｌｅｈｅｒ ｅｔ ａｌ.）
１９９４）。
【０００４】 トルテロジンは、切迫尿失禁症および排尿筋過活動性を治療することを目的と
した新規で、効き目が強く、かつ拮抗的なムスカリン様受容体拮抗薬である。前
臨床薬理データは、トルテロジンが唾液分泌に対する効果を越えて膀胱に対する
インビボでの良好な組織選択性を示すのに対し（ニルベブラントら（Ｎｉｌｖｅ
ｂｒａｎｔ ｅｔ ａｌ.）、１９９７、トルテロジン−新規な膀胱選択性抗ム
スカリン剤、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. ３２７（１９９７）、１９５−
２０７）、オキシブチニンは反対の選択性を示すことを示している。トルテロジ
ンは、膀胱のムスカリン様受容体に対してオキシブチニンと等力であり、そして
前臨床研究で証明されたトルテロジンの好ましい組織選択性は、臨床研究で確認
されている。このように、良好な臨床的有効度は、非常に低い発生率の口内乾燥
と抗ムスカリン副作用に伴われてきた。
【０００５】 トルテロジンの主要な代謝産物である５−ヒドロキシメチル誘導体も効き目の
強いムスカリン様受容体拮抗薬であり、そしてこの代謝産物の薬理学的なインビ
ボおよびインビトロ特性は、トルテロジンのものとほとんど同じである（ニルベ
ブラントら、１９９７、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. ３２７（１９９７）
、１９５−２０７）。薬理学データと薬動学データを組み合わせたものが、この
代謝産物が大多数の患者に対する臨床効果に大きく貢献していることはほぼ間違
いないことを示している。
【０００６】 ＷＯ９４／１１３３７は、このトルテロジンの活性代謝産物を切迫尿失禁症に
対する新規な薬物として提案している。この活性代謝産物を患者に直接投与する
ことは、トルテロジンと比べて、患者は１種類の活性成分（化合物）だけに対処
すればよく、このため通常は患者間の薬効および副作用のばらつきが小さくなり
、かつ他の薬物と相互作用する危険性が低くなるという利点がある。
【０００７】 しかしながら、トルテロジンにヒドロキシ基をさらに導入すると親化合物と比
べて新規な化合物（３,３−ジフェニルプロピルアミン）の親水性が高くなり、
これは一般に吸収率／生物学的利用率を低下させることになり、そして吸収され
ない抗ムスカリン様作用薬に因る前全身性の副作用または相互作用を招くことに
なる。この不都合を回避するための方法では、上記代謝産物の異なる数種類のプ
ロドラッグを合成し、そしてそれらの抗ムスカリン作用、生体膜を通じての潜在
的な吸収率、および酵素的分割について試験した。
【０００８】 本発明の目的は、３,３−ジフェニルプロピルアミン類の新規な誘導体を提供
することである。本発明のさらなる目的は、薬物の生体膜を通じての低すぎる吸
収率または好ましくない新陳代謝などの不都合を回避する一方で、尿失禁症およ
びムスカリン様構造に起因する他の痙攣原性（ｓｐａｓｍｏｇｅｎｉｃ）症状を
治療するためのプロドラッグとしてより有用となる３,３−ジフェニルプロピル
アミン類の新規な誘導体を提供することである。
【０００９】 本発明のさらなる目的は、オキシブチニンやトルテロジンの如き現在の薬物よ
りも優れた薬動学特性を有する抗ムスカリン剤の新規なプロドラッグと、それら
を調製するための方法と、それらを含有する薬学的組成物と、尿失禁症、胃腸活
動過剰（過敏性腸症候群）および他の平滑筋収縮状態を治療するために前記化合
物および組成物を使用する方法とを提供することである。 本発明によれば、一般式I
【００１０】
【化４１】
【００１１】 および一般式VII’
【００１２】
【化４２】
【００１３】 ここでＲおよびＲ’は、独立に、 ａ）水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換または非置換ベ
ンジル、アリルまたは炭水化物基、または ｂ）ホルミル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換
または非置換アリールカルボニル、好ましくはベンゾイル、または ｃ）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、置換または非置換アリールオキシカルボニ
ル、ベンゾイルアシル、ベンゾイルグリシル、、置換または非置換アミノ酸残基
、または ｄ）下記式
【００１４】
【化４３】
【００１５】 ここでＲ4およびＲ5は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換または非置換ア
リール、好ましくは置換または非置換フェニル、ベンジルまたはフェノキシアル
キルを表し、ここでそのアルキル残基の炭素数は１〜４であり、そしてＲ4およ
びＲ5は、アミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、 で表される基、または ｅ）下記式
【００１６】
【化４４】
【００１７】 ここでＲ6およびＲ7は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換または非置換アリール
、好ましくは置換または非置換フェニル、ベンジルまたはフェノキシアルキルを
表し、ここでそのアルキル残基の炭素数は１〜６である、 で表される基、または ｆ）無機酸のエステル部分、 ｇ）Ｒa、ＲbおよびＲcが、独立に、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリール、好まし
くはフェニルから選択される−ＳｉＲaＲbＲc基、 から選択される、但しＲが水素である場合にはＲ’は水素、メチルまたはベンジ
ルではなく、Ｒ’が水素である場合にはＲはエチルではないものとする、 Ｘは、式Ｉａ
【００１８】
【化４５】
【００１９】 ここでＲ8およびＲ9は、互いに同じまたは異なっていてもよく、かつ合わせて３
つ以上の炭素原子を含有する非芳香族ヒドロカルビル基を表し、そしてＲ8およ
びＲ9は、アミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、 で表される三級アミノ基を表し、 ＹおよびＺは、独立に、（ＣＨ2）n基と、カルボニル基、Ｏ、ＳまたはＮＨとの
間の単結合を表し、 Ａは水素（1Ｈ）または重水素（2Ｈ）を表し、 ｎは０〜１２である、 で表される新規な３,３−ジフェニルプロピルアミン、および その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、および該化合物が光学異性体
の形態にある場合のラセミ混合物および各鏡像異性体が提供される。
【００２０】 前記化合物は、生理的に許容できる有機および無機酸と共に塩を形成すること
ができる。さらに、前記化合物は、それらの塩だけでなく遊離塩基も含有する。
そのような酸添加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩を挙げることができる
。 前記新規な化合物が光学異性体の形態にある場合には、本発明にはラセミ混合
物および各鏡像異性体が包含される。 Ｒ8およびＲ9の各々は、独立に、飽和ヒドロカルビル基、特にＣ1〜Ｃ8アルキ
ル、特にＣ1〜Ｃ6アルキル、またはアダマンチルの如き飽和脂肪族ヒドロカルビ
ル基を表し、そしてＲ8およびＲ9は、合わせて３つ以上、好ましくは４つ以上の
炭素原子を含有する。
【００２１】 本発明の別の実施態様によれば、Ｒ8およびＲ9の少なくとも１つは、分岐炭素
鎖を含有する。 現時点で好ましいとされる式I中の三級アミノ基Ｘとしては、以下の基ａ）〜
ｈ）が挙げられる。
【００２２】
【化４６】
【００２３】 基ａ）が特に好ましい。
【００２４】 前記三級アミノ基ＸはＷＯ９４／１１３３７に記載されており、そして本発明
による化合物は、対応する出発化合物を用いることによって得ることができる。 本発明による化合物において、「アルキル」という用語は、好ましくは炭素数
が１〜６である直鎖状または分鎖状炭化水素基を表す。そのような炭化水素基は
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルお
よびヘキシルから選択されることができる。「シクロアルキル」という用語は、
場合により置換されてもよい３〜１０個の炭素原子を有する環状炭化水素基を表
す。
【００２５】 「置換または非置換ベンジル」という用語は、フェニル環の１つ以上の置換基
によって任意に置換されるベンジル基−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5を表す。好適な置換基は
、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロから選択される。好適なハロゲン原
子は、フッ素原子、塩素原子およびヨウ素原子である。好ましい置換ベンジル基
は、４−メチルベンジル、２−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、２−メ
トキシベンジル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、４−クロロベンジ
ルおよび２−クロロベンジルである。
【００２６】 本発明による化合物において、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル」という用語は
、Ｒが上記において定義されたとおりのアルキル基であるＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基を
表す。好ましいＣ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基は、アセチル、プロピオニル、イ
ソブチリル、ブチリル、バレロイルおよびピバロイルから選択される。「シクロ
アルキルカルボニル」という用語は、Ｒが上記において定義されたとおりの環状
炭化水素基であるＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基を表す。これは選択されたカルボニル基に
対しても当てはまる。
【００２７】 「アリール」という用語は、フェニル−（Ｃ6Ｈ5−）、ナフチル−（Ｃ10Ｈ7
−）、アンスリル−（Ｃ14Ｈ9−）の如き芳香族炭化水素基を表す。本発明によ
る好ましいアリール基は、フェニルとナフチルであるが、フェニルが特に好まし
い。 「ベンゾイル」という用語は、フェニル環が１つ以上の置換基を有していても
よい式−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5のアシル基を表す。 アリール基、特にフェニル基の好ましい置換基は、アルキル、アルコキシ、ハ
ロゲンおよびニトロから選択される。置換されたベンゾイル基としては、４−メ
チルベンゾイル、２−メチルベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２−メトキ
シベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、４−ニトロベン
ゾイルおよび２−ニトロベンゾイルを挙げることができる。
【００２８】 「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル」という用語は、Ｒが上記において定義され
たとおりのアルキル基であるＲＯＣ（＝Ｏ）−基を表す。好ましいＣ1〜Ｃ6アル
コキシカルボニルは、ＣＨ3ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ2Ｈ5−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ3Ｈ7
ＯＣ（＝Ｏ）−、（ＣＨ3）3ＣＯＣ（＝Ｏ）−および脂環式アルキルオキシカル
ボニルから選択される。 「アミノ酸残基」という用語は、天然または合成のアミノ酸の残基を表す。特
に好ましいアミノ酸残基は、グリシル、バリル、ロイシル、イソロイシル、フェ
ニルアラニル、プロリル、セリル、スレオニル、メチオニルおよびヒドロキシプ
ロリルからなる群から選択される。 前記アミノ酸残基は好適な基で置換されてもよく、置換されたアミノ酸残基と
しては、ベンゾイルグリシルおよびＮ−アセチルグリシルを挙げることができる
。
【００２９】 「炭水化物基」という用語は、式ＣnＨ2nＯnまたはＣn（Ｈ2Ｏ）nで表される
ポリヒドロキシアルデヒドまたはポリヒドロキシケトンの残基を表し、対応する
炭水化物基は、例えばアスピナル（Ａｓｐｉｎａｌ）、多糖類（Ｔｈｅ Ｐｏｌ
ｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）、ニューヨーク、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ
１９８２、１９８３に記載されている。本発明による化合物における好ましい炭
水化物基は、グルクロノシル基、特に１β−Ｄ−グルクロノシル基である。
【００３０】 本願明細書において用いられる「ＬＧ」という用語は、ハロゲン化物、カルボ
キシレート、イミダゾリドから選択される脱離基を表す。 本願明細書において用いられる「Ｂｎ」という用語は、ベンジル基を表す。 無機酸の好適なエステル部分は、硫酸およびリン酸の如き無機酸から誘導する
ことができる。 本発明による好ましい化合物は、 Ａ）一般式IIおよび一般式II’
【００３１】
【化４７】
【００３２】 ここでＲ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニルを表す、 で表されるフェノール系モノエステルであって、 （±）−ギ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピ
ルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、
（±）−プロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−ｎ−酪酸−２−（３−
ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニ
ルエステル、（±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、Ｒ−（＋）−イソ酪酸
−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ
メチルフェニルエステル、（±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−２−（３−
ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニ
ルエステル、（±）−２−アセトアミド酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ
−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−
シクロペンタンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプ
ロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−シクロヘキサンカ
ルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒ
ドロキシメチルフェニルエステル、（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピ
ルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、
Ｒ−（＋）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−４−メチル安息香酸−
２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメ
チルフェニルエステル、（±）−２−メチル安息香酸−２−（３−ジイソプロピ
ルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、
（±）−２−アセトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−１−ナフト
エ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロ
キシメチルフェニルエステル、（±）−２−ナフトエ酸−２−（３−ジイソプロ
ピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
、（±）−４−クロロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−４−メトキシ
安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒ
ドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−メトキシ安息香酸−２−（３−
ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニ
ルエステル、（±）−４−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−
１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２
−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−マロン酸−ビス−［２−（
３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−
フェニル］エステル、（±）−コハク酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルア
ミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステル、
（±）−ペンタンニ酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステル、および（±）−ヘ
キサンニ酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル
）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステルが特に好ましいとされるフェノ
ール系モノエステル、 Ｂ）一般式III
【００３３】
【化４８】
【００３４】 ここでＲ1は、上記において定義されたものと同じである、 で表される同一ジエステルであって、 （±）−ギ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、（±）−酢酸−４−アセトキシ−３
−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、
（±）−プロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−プロピオニルオキシメチルフェニルエステル、（±）−ｎ−酪酸−４
−ｎ−ブチリルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
プロピル）−フェニルエステル、（±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピル
アミノ−１−フェニルプロピル）−４−イソブチリルオキシメチルフェニルエス
テル、（±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミ
ノ−１−フェニルプロピル）−４−（２,２−ジメチル−プロピオニルオキシ）
−ベンジルエステル、（±）−安息香酸−４−ベンゾイルオキシメチル−２−（
３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、Ｒ−
（＋）−安息香酸−４−ベンゾイルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピルア
ミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−ペント−４−エン
酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（ペント
−４−エノイルオキシメチル）−フェニルエステル、中間体Ｂの環状オクト−４
−エン−１,８−ジオエート、中間体Ｂの環状オクタン−１,８−ジオエート、お
よび中間体Ｂのポリ−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド特に好ましいとされる同一ジエステ
ル、 Ｃ）一般式IV
【００３５】
【化４９】
【００３６】 ここでＲ1は上記において定義されたものと同じであり、そしてＲ2は水素、Ｃ1
〜Ｃ6アルキルまたはフェニルを表す、ただしＲ1およびＲ2は同じではないもの
とする、 で表される混合ジエステルであって、 （±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、（±）−安息香酸−２−（３−ジイ
ソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ホルミルオキシメチルフェニ
ルエステル、（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−アセトキシメチルフェニルエステル、Ｒ−（＋）−安息香酸
−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−アセトキシ
メチルフェニルエステル、（±）−イソ酪酸−４−アセトキシメチル−２−（３
−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、Ｒ−（
＋）−イソ酪酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−２,２−ジメチルプロピオ
ン酸−４−アセトキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−ベンジルエステル、（±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−４−アセト
キシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェ
ニルエステル、および（±）−安息香酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイ
ソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステルが特に好ましい
とされる混合ジエステル、 Ｄ）一般式V
【００３７】
【化５０】
【００３８】 ここでＲ1は、上記において定義されたものと同じである、 で表されるベンジル系モノエステルであって、 （±）−ギ酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−酢酸−３−（３−ジイソプロピルアミ
ノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−プロ
ピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒ
ドロキシベンジルエステル、（±）−酪酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−
１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−イソ酪酸
−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ
ベンジルエステル、（±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−３−（３−ジイソ
プロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、
および（±）−安息香酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロ
ピル）−４−ヒドロキシベンジルエステルが特に好ましいとされるベンジル系モ
ノエステル、 Ｅ）一般式VI
【００３９】
【化５１】
【００４０】 ここでＲ10およびＲ11の少なくとも一方は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルまたは
上記において定義されたとおりの−ＳｉＲaＲbＲc基から選択され、Ｒ10および
Ｒ11のもう一方は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルまたはベンゾイルをさら
に表すことができる、 で表されるエーテルおよびシリルエーテルであって、 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−メト
キシメチルフェノール、（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−エトキシメチルフェノール、（±）−２−（３−ジイソプロ
ピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−プロポキシメチルフェノール、（±
）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−イソプロ
ポキシメチルフェノール、（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−ブトキシメチルフェノール、（±）−酢酸−２−（３−ジ
イソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−メトキシメチルフェニルエ
ステル、（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−エトキシメチルフェニルエステル、（±）−２−（３−ジイソプロピ
ルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−トリメチルシラニルオキシメチルフェ
ノール、（±）−ジイソプロピル−［３−フェニル−３−（２−トリメチルシラ
ニルオキシ−５−トリメチルシラニルオキシメチルフェニル）−プロピル］−ア
ミン、（±）−［３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−
４−トリメチルシラニルオキシメチルフェニル］−メタノール、（±）−ジイソ
プロピル−［３−（５−メトキシメチル−２−トリメチルシラニルオキシフェニ
ル）−３−フェニルプロピルアミン、（±）−ジイソプロピル−［３−（５−エ
トキシメチル−２−トリメチルシラニルオキシフェニル）−３−フェニルプロピ
ルアミン、（±）−［４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３
−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−メタノール、
（±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３−ジイ
ソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、（±）−４−
（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−
１−フェニルプロピル）−フェノール、（±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−ジメ
チルシラニルオキシ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−フェニルエステル、（±）−｛３−［２−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニ
ルオキシ）−５−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−フェニル］
−３−フェニルプロピル｝−ジイソプロピルアミン、（±）−［４−（ｔ−ブチ
ル−ジフェニルシラニルオキシ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−フェニル］−メタノール、（±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−
ジフェニルシラニルオキシメチル）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フ
ェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−４−（ｔ−ブチル−ジフェニル
シラニルオキシメチル）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロ
ピル）−フェノール、（±）−｛３−［２−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオ
キシ）−５−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル）−フェニル］−
２−フェニルプロピル｝−ジイソプロピルアミン、（±）−酢酸−４−ベンジル
オキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジル
エステル、（±）−安息香酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピル
アミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、（±）−イソ酪酸−４−
ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−
ベンジルエステル、および（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−（１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル）−フェノール
が特に好ましいとされるエーテルおよびシリルエーテル、 Ｆ）一般式VIIおよび一般式VIII
【００４１】
【化５２】
【００４２】 ここでＹ、Ｚおよびｎは、上記において定義されたものと同じであり、そしてＲ 12 およびＲ13は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基または下記式
【００４３】
【化５３】
【００４４】 ここでＲ4およびＲ5は、上記において定義されたものと同じである、 で表される基を表す、 で表されるカーボネートおよびカルバメート酸塩であって、 （±）−Ｎ−エチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル
）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバ
ミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒド
ロキシメチルフェニルエステル、（±）−Ｎ−フェニルカルバミン酸−２−（３
−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェ
ニルエステル、（±）−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロ
ピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノキシカルボニルアミノ］酢酸エチルエス
テル塩酸塩、（±）−Ｎ−エチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミ
ノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ−エチルカルバモイルオキシベンジルエス
テル、（±）−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミ
ノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシベンジ
ルエステル、（±）−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピ
ルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ
ベンジルエステル、（±）−Ｎ−フェニルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロ
ピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ−フェニルカルバモイルオキシベ
ンジルエステル、（±）−｛４−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノキシカルボニルアミノ］−ブチル
｝−カルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−炭酸−２−（３−ジイソプ
ロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステ
ルエチルエステル、（±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルフェニルエステル、（
±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−
エトキシカルボニルオキシメチルフェニルエステルエチルエステル、および（±
）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−フ
ェノキシカルボニルオキシメチルフェニルエステルフェニルエステルが特に好ま
しいとされるカーボネートおよびカルバメート、 Ｇ）（ｉ）式IXおよび式IX’
【００４５】
【化５４】
【００４６】 ここでｏおよびｐは同じまたは異なり、メチレン単位−（ＣＨ2）−の数を表し
、そして０〜６の範囲の値をとることができる、 で表される化合物、 （ｉｉ）（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプ
ロピル）−４−スルホオキシメチル−フェニルエステル、 （ｉｉｉ）２−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニルプロピル）−４−ヒドロ
キシメチル−フェノールのポリ−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド、および （ｉｖ）下記式
【００４７】
【化５５】
【００４８】 で表される（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−（１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル）−フェノールから選択される
３,３−ジフェニルプロピルアミン類、および その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、および該化合物が光学異性体
の形態にある場合のラセミ混合物および各鏡像異性体である。
【００４９】 さらに、本発明は上記化合物を製造するための方法にも関連する。特に、本発
明によれば、以下の方法が提供される。 上記において定義されたとおりの一般式II
【００５０】
【化５６】
【００５１】 で表されるフェノール系モノエステルを製造するための方法であって、下記式
【００５２】
【化５７】
【００５３】 で表される化合物を、下記式
【００５４】
【化５８】
【００５５】 ここでＬＧは、ハロゲン化物、カルボキシレートおよびイミダゾリドから選択さ
れる脱離基を表し、そしてＲ1は上記において定義されたものと同じである、 で表される化合物から選択されるアシル化剤の当量分で、不活性溶媒中で縮合剤
の存在下において処理することからなる方法。該アシル化剤は好ましくは下記式
【００５６】
【化５９】
【００５７】 ここでＨａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表し、そしてＲ1は上記に
おいて定義されたものと同じである、 で表される化合物から選択される。 上記において定義されたとおりの一般式II’
【００５８】
【化６０】
【００５９】 で表されるフェノール系モノエステルを製造するための方法であって、下記式
【００６０】
【化６１】
【００６１】 で表される化合物の２当量分を、下記式
【００６２】
【化６２】
【００６３】 ここでＨａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表す、 で表される化合物から選択されるアシル化剤で処理することからなる方法。 従って、これらの方法においては、下記式
【００６４】
【化６３】
【００６５】 で表される中間体Ｂが１当量のアシル化剤（例えば、アシルハロゲン化物または
アシル無水物）によって不活性溶媒中で縮合剤（例えば、アミン）の存在下にお
いて処理され、多官能性アシル化剤（例えば、酸ハロゲン化物、好ましくはジカ
ルボン酸の酸塩化物）を用いる場合に、式IIまたは式II’（ここでｎは０〜１２
である）で表されるフェノール系モノエステルがそれぞれ得られる。 本発明による３,３−ジフェニルプロピルアミン類を製造するための方法にお
いて用いられる中間体Ｂは、下記式で表されるラセミ混合物または光学活性化合
物の形態であってもよい。
【００６６】
【化６４】
【００６７】 あるいは、式IIまたは式II’の構造は、保護されたベンジル性ヒドロキシ基の
位置選択的な脱保護化によって得ることができる（化学的にまたは酵素的に、テ
ィー.ダブリュー.グリーン（Ｔ.Ｗ.Ｇｒｅｅｎｅ）、ピー.ジー.エム.ワッツ（
Ｐ.Ｇ.Ｍ.Ｗｕｔｓ）、「有機化学における保護基」、第２版、ジェイ.ウィリー
＆サンズ（Ｊ.Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ）、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９１）。 上記において定義されるとおりの一般式III
【００６８】
【化６５】
【００６９】 で表される同一ジエステルは、下記式
【００７０】
【化６６】
【００７１】 で表される化合物を、上記において定義されるとおりのアシル化剤Ｒ1−Ｃ（＝
Ｏ）−ＬＧの少なくとも２当量分で処理することからなる方法によって製造する
ことができる。 従って、上記ジアシル化合物は、少なくとも２倍モル過剰量のアシル化剤を中
間体Ｂの上記転化、あるいはより一般的に、好適な触媒の存在下で式Ｉの化合物
のアシル化剤での処理に使用する場合に、容易に得ることができる。上記方法に
おいて、以下の中間体Ａ
【００７２】
【化６７】
【００７３】 ここでＲ’はベンジル基を表す、 を中間体Ｂの代わりに使用することができる。この中間体Ａは、（中間体Ｂと同
様の）ラセミ混合物または光学活性化合物の形態で使用することができる。 一般式V
【００７４】
【化６８】
【００７５】 ここでＲ1は、上記において定義されたものと同じである、 で表されるベンジル系モノエステルは、下記式
【００７６】
【化６９】
【００７７】 で表される化合物を、室温および無水状態で、活性エステルで、リパーゼまたは
エステラーゼから選択される酵素の存在下において処理することからなる方法に
よって製造することができる。
【００７８】 従って、この方法は、パラアシルオキシメチル置換基（式Ｖを参照）を有する
フェノール類の製造に関するものである。これらの化合物は、新しく導入された
置換基Ｒ1ＣＯの存在下において、Ｒが水素を表し、Ｒ’が水素または公知の方
法（ティー.ダブリュー.グリーン、ピー.ジー.エム.ワッツ、「有機化学におけ
る保護基」、第２版、ジェイ.ウィリー＆サンズ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９１
）で除去することができる好適な保護基である式Ｉの如き中間体から、いくつか
の化学的工程を経て製造することができる。しかしながら、このベンジル系置換
基Ｒ1ＣＯは、中間体Ｂが室温および無水状態で、活性化エステル（例えば、ビ
ニルアクリレートやイソプロペニルアクリレート）で、リパーゼまたはエステラ
ーゼの如き酵素の存在下において処理される場合に、より簡便にしかも１工程だ
けで導入することができることが見い出された。 一般式IV
【００７９】
【化７０】
【００８０】 ここでＲ1およびＲ2は、上記において定義されたものと同じである、 で表される混合ジエステルは、一般式V
【００８１】
【化７１】
【００８２】 ここでＲ1は、上記において定義されたものと同じである、 で表される前述のベンジル系モノエステル、または上記において定義されたとお
りの一般式ＩＩ
【００８３】
【化７２】
【００８４】 で表されるフェノール系モノエステルをアシル化することからなる方法によって
製造することができる。 一般に、式ＩＶの混合ジエステルは、ＲおよびＲ’が、水素、アシル残基また
はアシル化反応条件下において分離可能な保護基よりなる群から選択される異な
る置換基である一般式Ｉの化合物のアシル化によって得ることができる。 上記において定義されたとおりの一般式VI
【００８５】
【化７３】
【００８６】 ここでＲ11は水素である、 で表されるエーテルは、下記式
【００８７】
【化７４】
【００８８】 で表される化合物を、エステル化触媒の存在下において、アルコールＲ10−ＯＨ
と反応させることからなる方法によって製造することができる。 一般式ＶＩ
【００８９】
【化７５】
【００９０】 ここでＲ10およびＲ11は、上記において定義されたものと同じである、 で表されるエーテルを製造するためのさらなる方法は、下記式
【００９１】
【化７６】
【００９２】 で表される化合物、および下記式
【００９３】
【化７７】
【００９４】 で表される化合物、および下記式
【００９５】
【化７８】
【００９６】 で表される化合物、または下記式
【００９７】
【化７９】
【００９８】 ここでＲ10は水素であり、そしてＲ11は上記において定義されたものと同じであ
る、 で表される化合物、または下記式
【００９９】
【化８０】
【０１００】 ここでＲ12は水素であり、そしてＲ13はＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基または
下記式
【０１０１】
【化８１】
【０１０２】 ここでＲ4およびＲ5は上記において定義されたものと同じである、 で表される基を表す、 で表される化合物から選択される遊離ベンジル系アルコール、または下記式
【０１０３】
【化８２】
【０１０４】 ここでＲ1およびＲ2は上記において定義されたものと同じである、 で表される化合物から選択されるベンジル系アクリレートを、好適なヒドロキシ
ル化剤の存在下において酸処理または塩基処理することからなる。 最後に、式VIで表されるエーテルは、下記式
【０１０５】
【化８３】
【０１０６】 ここでＲ10は上記において定義されたものと同じである、 で表される化合物を、アルキル基の炭素数が１〜６であるアルキルハロゲン化物
、アルキルサルフェートおよびアルキルトリフレートから選択されるアルキル化
剤で処理することからなる方法によって製造することができる。
【０１０７】 以上のことをまとめてみると、ベンジル系ヒドロキシ基の位置選択的な改変は
、好適なヒドロキシ試薬（例えば、アルコール）の存在下におけるベンジル系ア
クリレートの酸または塩基による処理によるかまたは他のベンジル系物質につい
ての文献に記載されているような接触エーテル形成によるかのどちらかによって
達成される（ジェイ.エム.サー（Ｊ.Ｍ.Ｓａａ）、エー.ロベラ（Ａ.Ｌｌｏｂｅ
ｒａ）、エー.ガルシア−ラソー（Ａ.Ｇａｒｃｉａ−Ｒａｓｏ）、エー.コスタ
（Ａ.Ｃｏｓｔａ）、ピー.エム.デヤ（Ｐ.Ｍ.Ｄｅｙａ）、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.
５３： ４２６３−４２７３［１９８８］）。中間体ＡおよびＢの如き両方の
遊離ベンジル系アルコールまたは式ＩＩまたはＶＩ（ここでＲ10は水素である）
または式ＶＩＩ（ここでＲ12は水素である）で表される化合物、並びに式ＩＩＩ
、ＩＶおよびＶの如きベンジル系アクリレートは、ベンジル系エーテルを製造す
るための出発材料の役割を果たす（ビー.ルービノウクス（Ｂ.Ｌｏｕｂｉｎｏｕ
ｘ）、ジェイ.ミアジンバカナ（Ｊ.Ｍｉａｚｉｍｂａｋａｎａ）、ピー.ヘラル
ディン（Ｐ.Ｇｅｒａｒｄｉｎ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ. ３０：
１９３９−１９４２［１９８９］）。
【０１０８】 同様に、フェノール系ヒドロキシ基は、アルキルハロゲン化物、アルキルサル
フェートおよびアルキルトリフレートの如きアルキル化剤を用いて、またはミツ
ノブ型反応条件（シンセシス、１９８１、１−２８）を利用してフェニルエーテ
ル（Ｒ11＝アルキル）に容易に変換することができる。同様に、フェノール系と
アルコール系のモノシリルエーテルは、位置選択的なシリル化によって、または
文献中の他の化合物について記載されているように中間体Ｂのビスシリルエーテ
ルの脱シリル化によって得られる（ジェイ.パラディーノ（Ｊ.Ｐａｌａｄｉｎｏ
）、シー.グヤード（Ｃ.Ｇｕｙａｒｄ）、シー.チュリーユ（Ｃ.Ｔｈｕｒｉｅａ
ｕ）、Ｊ.−Ｌ.、 Ｆａｕｃｈｅｒｅ、 Ｈｅｌｖ. Ｃｈｉｍ. Ａｃｔａ ７
６： ２４６５−２４７２［１９９３］； ワイ.カワゾエ、エム.ノムラ、ワイ
.コンドウ、ケイ.コーダ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ. ２６： ４３
０７−４３１０［１９８７］）。 上記において定義されるとおりの一般式VIIおよび一般式VIII
【０１０９】
【化８４】
【０１１０】 で表されるカーボネートおよびカルバメートは、下記式
【０１１１】
【化８５】
【化８６】
【０１１２】 ここでＲ1は上記において定義されたものと同じであり、ｎは０〜１２であり、
Ｂｎはベンジルであり、そしてＲ10またはＲ11の一方は水素であり、他方は上記
に定義したとおりである、 で表される化合物からなる群から選択される化合物を、活性化カルボニル化合物
またはハロホルメート、ケテン類、活性化エステル、有機または無機酸の混合無
水物、イソシアネートおよびイソチオシアネートから選択されるカルボニル前駆
試薬と反応させることからなる方法によって製造することができる。
【０１１３】 カップリング反応は、不活性溶媒中で数時間に亘って、−１０℃から、Ｒ12が
水素、アルキル、脂肪族または芳香族アシル、またはカルバモイルを表し、そし
てＲ13が、ＹとＲ3がそれぞれＯ、Ｓ、ＮＨおよびアルキルまたはアリールを表
す−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ3を表す一般式ＶＩＩで表される化合物を得るために用
いられる試薬または溶媒の還流温度までの温度において行われる。多官能性試薬
は対応する誘導体を生成する。例えば、ジイソシアネートまたはジカルボニルク
ロリドは、ＸおよびＹがＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてｎが０〜１２である式
ＶＩＩＩで表される化合物を生成する。 さらに、本発明は、上記３,３−ジフェニルプロピルアミン類の１種類以上を
含有する薬学的組成物に関するものである。すなわち、本発明による化合物は、
薬学的に活性な物質として、特に抗ムスカリン剤として使用することができる。 これらは、前記化合物を少なくとも１種類含有する薬学的調合物を調製するの
に用いることができる。
【０１１４】 遊離塩基または生理的に許容できる酸との塩の形態にある本発明による化合物
は、認可された薬学的処置に従って経口、注射、鼻スプレーによる投与のための
組成物の如き好適な生薬形態にすることができる。本発明によるそのような薬学
的組成物は、当該技術分野において周知であるような適合性のある薬学的に許容
できる担体材料または希釈剤と一緒に、有効量の請求項１〜１５の化合物を含有
する。担体は、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶性セル
ロースデンプン、殿粉グリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、滑石、コロイド状ニ酸化ケイ素の如き、経腸、経皮すなわ
ち非経口投与に好適な有機または無機のあらゆる不活性材料である。そのような
組成物は、他の薬学的的に活性な液剤や、安定剤、湿潤剤、乳化剤、着香剤、緩
衝剤の如き慣用の添加剤をさらに含有していてもよい。
【０１１５】 本発明による組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、エリキシ
ルの如き、経口投与用に固体または液体の形態、非経口投与用に無菌液、懸濁液
または乳濁液の形態などに調製することができる。 本発明による化合物は、パッチ調合物に用いることができる。これらの化合物
は、副作用の発生率を低下させ、かつ個体コンプライアンスを向上させた状態で
経皮投与することができる。 これらの化合物および組成物は、前述のように、尿失禁症およびムスカリン様
構造に起因する他の痙攣性症状を治療するために利用することができる。特定の
化合物の投与量は、その効力、投薬方法、患者の年齢および体重、および治療さ
れる症状の重さに依存して変動する。例えば、１日当たりの投与量は約０.０１〜
約５ｍｇの範囲であり、例えばそれぞれ約０.０５ｍｇ〜約５０ｇの投薬量を一
回または複数回に分けて投与する。
【０１１６】 本発明を以下の非制限的な実施例および薬理試験によってさらに説明する。 Ｉ. 実験 １. 概要 すべての化合物を1Ｈおよび13ＣＮＭＲ分光法（ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）
ＤＰＸ２００）によって十分に特徴付けた。13ＣＮＭＲスペクトル（５０ＭＨｚ
、ｐｐｍ値を提供）について報告された化学シフトは、それぞれＣＤＣｌ3溶媒
（７７.１０ｐｐｍ）、２重水素化ジクロロメタン溶媒（ＣＤ2Ｃｌ2、５３.８ｐ
ｐｍ）、ＣＤ3ＯＤ（４９.００ｐｐｍ）または６重水素化ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ−ｄ6、３９.７０ｐｐｍ）を基準とする。1ＨＮＭＲデータ（２００
ＭＨｚ、ｐｐｍ）は、内部テトラメチルシランを基準とする。薄層クロマトグラ
フィー（ｔｌｃ、Ｒf値を記録）をプレコートされた５ｘ１０ｃｍのＥ.Ｍｅｒｃ
ｋシリカゲル平板（６０Ｆ２５４）において実施し、螢光消光またはアルカリ性
過マンガン酸カリウム溶液の噴霧によってスポットを可視化した。溶媒系は、（
１）酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３０／７０、ｖ／ｖ−％）、（２）トルエン／
アセトン／メタノール／酢酸（７０／５／２０／５、ｖ／ｖ−％）、（３）ｎ−
ヘキサン／アセトン／ジエチルアミン（（７０／２０／１０、ｖ／ｖ−％）、（
４）ｎ−ヘキサン／アセトン／トリエチルアミン（（７０／２０／１０、ｖ／ｖ
−％）、（５）酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／トリエチルアミ
ン（６０／４０／２０／１、ｖ／ｖ−％）、（６）酢酸エチル／トリエチルアミ
ン（９０／１０、ｖ／ｖ−％）、（７）シクロヘキサン／アセトン／酢酸（８０
／２０／０.５、ｖ／ｖ−％）であった。光学回転は５８９.３ｎｍおよび室温に
おいてパーキンエルマー偏光計２４１型を用いて測定された。記録された融点（
ｍｐ）は未修正のままで、メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＦＰ１測定器を用いて測
定した。赤外線スペクトルは、解像度が４ｃｍ-1であるパーキンエルマーＦＴＩ
Ｒスペクトロメーターシリーズ１６１０で測定した。ガスクロマトグラフィー−
質量分析法（ＧＣ−ＭＳ）については、スペクトル（ｍ／ｚ値および相対存在度
（％）を記録）をフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＴＳＱ７００三重質量分析計
を用いて、メタンまたはアンモニアを反応ガスとして用いた正（Ｐ−ＣＩ）また
は負（Ｎ−ＣＩ）の化学イオン化モードで記録した。ヒドロキシル化合物は、そ
れらのトリメチルシリルエーテル誘導体として分析された。複合ガスクロマトグ
ラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）においては、ウオーターズインテグリティ
ーシステム（Ｗａｔｅｒｓ Ｉｎｔｅｇｒｅｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ）とサーマビー
ム（Ｔｈｅｒｍａｂｅａｍ）質量検出器（ＥＩ、７−ｅＶ）を用いて、ｍ／ｚ値
および相対存在度を記録した。
【０１１７】 ２. 中間体ＡおよびＢの合成 ３−フェニルアクリル酸４−ブロモフェニルエステル ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の４−ブロモフェノール（６９.２ｇ）と塩
化シンナモイル（６６.８ｇ）の氷冷溶液をトリエチルアミン（４０.６ｇ）で処
理した。室温で１８時間攪拌した後に、この混合物を水（２５０ｍｌ）と１Ｍの
塩化水素水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これを真空蒸発
させると、固形の３−フェニルアクリル酸４−ブロモフェニルエステル（１２１
．０ｇ、収率９９．８％）が残り、融点は１１３.３℃、ｔｌｃは（１）０.８３
であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１１６.８５、１１８.８７、１２３.４９、
１２８.３８、１２９.０６、１３０.９０、１３２.４９、１３４.０２、１４７.
０７、１４９.８４、および１６５.０６であった。
【０１１８】 （±）−６−ブロモ−４−フェニルクロマン−２−オン エステル（６０.０ｇ）の一部を酢酸（６０ｍｌ）と濃硫酸（１８ｍｌ）の混
合溶液に溶かし、２時間還流させた。冷却後、この反応混合物を氷水に注ぎ込み
、得られた生成物をエチルアセテートで抽出して単離した。溶媒を蒸発させ、残
留物を沸騰したエタノール（１５０ｍｌ）で再結晶させると、２６.３ｇ（収率
４３.８％）の純粋な結晶質の（±）−６−ブロモ−４−フェニルクロマン−２
−オンが得られ、融点は１１７.８℃、ｔｌｃは（１）０.６７であった。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）は、３６.５６、４０.５１、１１７.２９、１１８.８７、１２７.
４７、１２７.８９、１２８.３３、１２９.３２、１３１.０７、１３１.７９、
１３９.４２、１５０.７６、および１６６.８４であった。
【０１１９】 （±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロ
ピオン酸メチルエステル メタノール（３５０ｍｌ）およびアセトン（３５０ｍｌ）中の（±）−６−ブ
ロモ−４−フェニルクロマン−２−オン（８５.０ｇ）、無水炭酸カリウム（４
６.７ｇ）、ヨウ化ナトリウム（２０.５ｇ）および塩化ベンジル（４０.６ｇ）
からなる懸濁液を３時間還流させた。溶媒を蒸発させた後に、残留物をジエチル
エーテル（２ｘ３００ｍｌ）で抽出し、そしてその抽出物を水（２ｘ２００ｍｌ
）と炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。これを（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥および回転
蒸発させると、１２１.８ｇ（粗収率１０２.１％）の（±）−３−（２−ベンジ
ルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルが
淡い黄色の油として得られ、ｔｌｃは（１）０.７７であった。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）は、３９.２２、４０.５３、５１.６３、７０.１６、１１３.１０、１１３
.７７、１２６.４６、１２６.９２、１２７.８８、１２８.０８、１２８.３４、
１２８.４５、１３０.３１、１３０.５５、１３４.４１、１３６.４４、１４２.
３７、１５４,９４、および１７２.０８であった。
【０１２０】 （±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロ
ピオン酸 エタノール（５ｍｌ）中の（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフ
ェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.３９１ｇ、０.９２ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、この乳白色の乳濁液が透明になるまで、５０℃で過剰水酸化
ナトリウム水溶液で処理した。次に、得られた反応混合物を酸性化（ｐＨ＝３）
し、蒸発させて、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機抽出物を蒸発させて
、残った油を最少量の沸騰したエタノールに再度溶かした。４℃で１８時間経過
した後に形成された沈殿物を濾別し、真空乾燥させると、０.２７ｇ（７１.４％
）の無色の結晶である（±）−３−（２−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニ
ル）−３−フェニルプロピオン酸が得られ、融点は１２４.９℃、ｔｌｃは（１
）０.１５（出発材料のメチルエステルは０.７５）であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）は、３９.１５、４０.２６、７０.２５、１１３.２１、１１３.９０、１２６
.６２、１２７.２７、１２７.９８、１２８.１７、１２８.４７、１２８.５４、
１３０.４６、１３０.６８、１３４.３４、１３６.４５、１４２.１６、１５４.
９５、および１７７.６５であった。ＬＣ−ＭＳは、４１２／４１０（１４／１
１％、Ｍ+.）、３９４／３９２（１５／１３％）、３２１／３１９（１７／２２
％）、３０４／３０２（１７／２１％）、２５９（２４％）、１９４（２２％）
、１７８（２１％）、１６７（６５％）、１５２（４９％）、および９２（１０
０％）であった。ＩＲ（ＫＢｒ）は、３４３４、３０３０、１７０８、１４８５
、１４５２、１４０３、１２８９、１２４３、１１２６、１０１８、８０４、７
３５、６９８、および６４９であった。Ｃ22Ｈ19ＢｒＯ3（分子量４１１.３０）
の場合の計算値は、Ｃ６４.２５％、Ｈ４.６６％、Ｂｒ１９.４３％、およびＯ
１１.６７％であり、その実測値は、Ｃ６３.７２％、Ｈ４.７０％、Ｂｒ１９.７
５％、およびＯ１１.８０％であった。
【０１２１】 一方、上記（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−
フェニルプロピオン酸メチルエステルの合成からの粗反応混合物を蒸発させて、
温めたエタノールに再度溶かし、そして過剰水酸化カリウム水溶液で処理した。
これをｐＨが３（濃塩酸）になるまで酸性化し、４℃まで冷却すると固体が形成
され、この固体を１８時間後に濾別し、水で繰返し洗浄し、乾燥させると、収率
８２％で（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェ
ニルプロピオン酸が得られた。
【０１２２】 ａ）３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオ
ン酸の分解 ２０００ｍｌと７００ｍｌの無水エタノールにそれぞれ溶かされた（±）−３
−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸（
８１５.６ｇ、１.８５ｍｏｌ）と１Ｓ、２Ｒ−（＋）−エフェドリンヘミハイド
レート（２３２.１ｇ、１.８５ｍｏｌ）の温めた溶液同士を混ぜ合わせてから０
℃まで冷ました。形成された沈殿物を収集し、冷やしたエタノールで洗浄し、真
空乾燥させると見出しの化合物（融点は１５３℃、光学純度はＮＭＲおよびＨＰ
ＬＣによる測定値で６５％）のエフェドリニウム塩が５５３.２ｇ得られた。こ
の塩を沸騰したエタノールで２回再結晶させることによって、７５％の収率で無
色の結晶であるＲ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）
−３−フェニルプロピオン酸１Ｓ、２Ｒ−（＋）−エフェドリニウム塩が得られ
、融点は１５８.６℃、光学純度は９７.６％（ＨＰＬＣ）であった。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）は、９.５３、３０.９０、４１.５４、４２.８３、６１.４５、７０.
１５、７０.４２、１１３.０５、１１３.６８、１２５.８９、１２６.０３、１
２７.３３、１２７.８５、１２８.１９、１２８.２８、１２８.４５、１２９.８
６、１３０.７０、１３５.９１、１３６.６５、１４０.４０、１４４.０９、１
５５.２０、および１７８.９４であった。
【０１２３】 このエフェドリニウム塩を、アセトン（５ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）の
混合溶液に１.２ｇ（２.０ｍｍｏｌ）溶かした。水（０.４ｍｌ）と濃（３７％
）塩酸水溶液（０.３４ｍｌ）で処理した後に、この溶液を真空蒸発させ、そし
てその残留物を１Ｍ塩酸塩溶液（２ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）に再度
溶かした。得られた有機相を分離し、水（２ｍｌ）で２回洗浄し、そして乾燥す
るまで蒸発させると、Ｒ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェ
ニル）−３−フェニルプロピオン酸が無色の油として得られた。この油はゆっく
りと凝固（０.４ｇ、収率９８％）し、融点は１０５.６℃（酢酸エチル／ｎ−ヘ
プタンの場合）、ｔｌｃは（７）０.２１、［α］D 20＝−２１.１（ｃ＝１.０、
エタノール）、そして光学純度は９９.９％（ＨＰＬＣ）であった。ＮＭＲは、
ラセミ酸のものと同じである。
【０１２４】 Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニル
プロピオン酸 上記分解および再結晶からの混合母液を、攪拌および冷却（１８℃）しながら
、過剰の濃塩酸水溶液で処理した。得られた沈殿物（塩化エフェドリニウム）を
濾別し、得られた濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をジクロロメ
タン（１.５リットル）に再度溶かし、そして数部の１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した
後に水で洗浄した。これを（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥、濾過および蒸発させた後に、
４７９ｇの粗Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−
３−フェニルプロピオン酸が黄色の粘り気のある油として得られた。純粋なＳ−
（＋）鏡像異性体酸を、Ｒ−（−）酸について前述したと同様にして１Ｒ、２Ｓ
−（−）−エフェドリン塩に転換させた。沸騰したエタノールによる２回の再結
晶によって、８３％の収率でＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロ
モフェニル）−３−フェニルプロピオン酸１Ｒ、２Ｓ−（−）−エフェドリン塩
の無色の結晶が得られ、融点は１５８.７℃、光学純度は９７.８％（ＨＰＬＣ）
であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、９.４７、３０.８５、４１.５４、４２.９
２、６１.４８、７０.１３、７０.３０、１１３.０４、１１３.６６、１２５.８
９、１２６.０１、１２７.３２、１２７.８４、１２８.１８、１２８.４４、１
２９.８３、１３０.６８、１３５.９４、１３６.６３、１４０.４４、１４４.１
３、１５５.１９および１７８.９４であった。
【０１２５】 Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニ
ルプロピオン酸を、Ｒ−（−）酸について前述したような方法によってこのエフ
ェドリニウム塩から定量的収率で得た。そのｔｌｃは（７）０.２０であり、光
学純度（ＮＭＲ）は９９％を上回り、融点は１０５.５℃であり、［α］D 20は＋
２２.６（ｃ＝１.０、エタノール）であり、そしてＮＭＲはラセミ酸のものと同
じであった。 ｂ）Ｒ−（−）−およびＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフ
ェニル）−３−フェニルプロピオン酸のエナンチオ選択的な合成
【０１２６】
【化８７】
【０１２７】 ２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒド ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の０.１モルの５−ブロモ−２−ベンズアルデヒドの
溶液に０.１モルのＫ2ＣＯ3および０.１１モルの臭化ベンジルとを添加した。こ
の混合物を２時間還流させて、水（５００ｍｌ）を添加した。酢酸エチル（４０
０ｍｌ）を添加して攪拌した後に、有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム
を使用）させ、そして乾燥するまで蒸発させた。得られた純粋な（ｔｌｃによる
）２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒドの僅かに黄色い固体を次の
工程で使用した。
【０１２８】 ３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリル酸 １５０ｍｌのピリジン中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒド
（０.１０ｍｏｌ）、マロン酸（１５.０ｇ）およびピペリジン（２.０ｍｌ）の
混合物を、まず９０℃で９０分間加熱し、その後、０.５時間還流させた。室温
まで冷却した後に、この反応物を氷（１ｋｇ）と濃塩酸水溶液（２５０ｍｌ）と
の混合物に注いだ。２時間攪拌した後に沈殿した固体材料を吸引で収集し、最少
量の沸騰メタノールで再結晶させた。
【０１２９】 ３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリロイル］−（
４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン 塩化ピバロイル（７ｇ）を、２００ｍｌのテトラヒドロフラン中の３−（２−
ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリル酸（５０.０ｍｍｏｌ）とト
リエチルアミン（１５.０ｍｌ）との攪拌溶液に、−３０℃で滴下した。さらに
一時間後、温度を−５０℃まで下げ、そして（Ｒ）−２−フェニルオキサゾリジ
ン−２−オン（９.０ｇ）と塩化リチウム（２.５ｇ）とを一度に添加した。そし
て冷却浴を取り除き、攪拌を１８時間以上続けた。反応物を水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出することによって３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェ
ニル）−アクリロイル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンが
単離された。
【０１３０】 ３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−（３Ｓ）−３−フェ
ニルプロピオニル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン 乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の塩化銅（Ｉ）（２１.０ｇ）と硫
化ジメチル（４５ｍｌ）との予冷された（−３０℃）混合物にフェニルマグネシ
ウムプロミド（０.３ｍｏｌ）のエーテル溶液を滴下した。得られた混合物を同
じ温度で２０分間攪拌してから−４０℃まで冷却した。乾燥テトラヒドロフラン
（１５０ｍｌ）中の３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−
アクリロイル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５０.０
ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間で添加した。冷却浴を取り除き、攪拌を１８時間以
上続けた。混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出
することによって生成物を単離した。
【０１３１】 Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニル
プロピオン酸 テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）中の上記３−［３−（
２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−（３Ｓ）−３−フェニルプロピオ
ニル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの溶液を０℃まで冷
却（０℃）し、その後、３０％過酸化水素水溶液（２０ｍｌ）で処理してから固
体の水酸化リチウム（４.３ｇ）で処理した。２時間後に水を添加し、酢酸エチ
ルで抽出することによってキラル助剤を除去した。水相を塩酸水溶液（１０％）
で酸性化し、粗Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）
−３−フェニルプロピオン酸が、ｔ−ブチル−メチルエーテルで抽出された。
【０１３２】 ＨＰＬＣ分析（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ、移動相：ヘキサン
／２−プロパノール／トリフルオロ酢酸［９２：８：０.１、ｖｏｌ／ｖｏｌ−
％］、流量：１.０ｍｌ／分、検波：２８５ｎｍ）によって、鏡像異性体比（ｅ
ｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｒａｔｉｏ）が９３：７（保持時間はそれぞれ１４.
８分と１１.５分）であることが示された。Ｓ−（＋）鏡像異性体の光学純度は
「ニトロミックス（ｎｉｔｒｏｍｉｘ）」（Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅｍ.Ｉｎｔ.Ｅｄ.
Ｅｎｇｌ.１９９８、Ｖｏｌ.３７、ｐ.２３４９）または前述の（１Ｒ、２Ｓ）
−（−）−エフェドリンヘミハイドレートを用いてジアステレオマー塩を再結晶
化させることによって８６％から９８.５％を上回る値にまで向上させることが
できる。Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−
フェニルプロピオン酸は、ジアステレオマー塩の水溶液を酸性化した後に単離さ
れた。これにより、光学回転が［α］D 22＝＋２１.６（ｃ＝０.５、ＭｅＯＨ）
である無色の結晶が形成された。
【０１３３】 臭化フェニルマグネシウムのＳ−（＋）鏡像異性体について前述されたとおり
３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリロイル］−（
４Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンへの共役オルガノキュプレート
（ｏｒｇａｎｏｃｕｐｒａｔｅ）添加によって、２回の再結晶化の後に９９.６
％の光学純度で結晶質のＲ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフ
ェニル）−３−フェニルプロピオン酸が得られた。光学回転は［α］D 22＝−２
１.７（ｃ＝０.５、ＭｅＯＨ）であった。
【０１３４】 中間体ＢのＲ−およびＳ−鏡像異性体の合成 （ｉ）フェニルプロパノール経路
【０１３５】
【化８８】
【０１３６】 （±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロ
パン−１−オール ３５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中のメチル（±）−プロピオネート（１
２１.０ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下において、テトラヒドロフラン（３５０ｍ
ｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（７.９ｇ）の懸濁液にゆっくりと添加し
た。室温で１８時間攪拌した後に２０％塩化水素水溶液を滴下し、そしてジエチ
ルエーテルで繰返し抽出することによって生成物を単離した。抽出物同士を混ぜ
合わせたものを塩酸、水酸化ナトリウム溶液および蒸留水で順次洗浄した後に（
Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させることによって、蒸発後に淡い黄色の粘り気のある油（
１０８.８ｇ、収率９６.３％）である（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−
ブロモフェニル）−３−フェニルプロパン−１−オールが得られ、これは徐々に
結晶化した。この融点は７３.８℃、ｔｌｃは（１）０.４７、そしてＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）は、３７.５２、３９.５２、６０.８４、７０.５４、１１３.５４、１
１３.８３、１２６.２９、１２７.３０、１２７.５１、１２９.９９、１２８.２
４、１２８.３８、１２９.９９、１３０.８８、１３５,６９、１３６.４０、１
４３.５３および１５５.１２であった。
【０１３７】 （±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプ
ロピオン酸をテトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムで還元した（
３０分間、２５℃）後に収率３１％で同じ生成物が得られた。
【０１３８】 （±）−トルエン−４−スルホン酸−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフ
ェニル）−３−フェニルプロピルエステル ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−
ブロモフェニル）−３−フェニルプロパン−１−オール（１０８.０ｇ）の冷却
された（５℃）溶液をピリジン（７９.４ｍｌ）で処理した後にジクロロメタン
（２００ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（６０.６ｇ）で処理した
。室温で１８時間後、溶媒を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで抽出した
。抽出物を塩酸および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させると、減圧下
で濃縮した後に（±）−トルエン−４−スルホン酸−３−（２−ベンジルオキシ
−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピルエステル（１４０.３ｇ、収率
９３.６％）が淡い黄色の油として得られた。ｔｌｃ：（１）０．６６。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）は、２１.６７、３３.６７、３９.６９、６８.５８、７０.２８、
１１３.２１、１１３.７６、１２６.４７、１２７.８４、１２８.１０、１２８.
２５、１２８.４１、１２８.５１、１２９.８１、１３０.２６、１３０.４２、
１３２.９１、１３４.３９、１３６.４１、１４２.１６および１５５.０７であ
った。
【０１３９】 （±）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプ
ロピル］−ジイソプロピルアミン アセトニトリル（２３０ｍｌ）中の（±）−トルエンスルホネート（（±）−
トルエン−４−スルホン酸−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）
−３−フェニルプロピルエステル、１３９.９ｇ）とＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミ
ン（２５６ｇ）との溶液を９７時間還流させた。次に、この反応混合物を乾燥す
るまで蒸発させ、このように形成された残留物をジエチルエーテル（５００ｍｌ
）と水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２４０ｍｌ）の間に分配した。有機相を水
（２５０ｍｌ）で２回洗浄した後に、１Ｍの硫酸で抽出した。水相をｐＨ＝１２
〜１３にまで調整し、エーテル（５００ｍｌ）で再度抽出した。有機相を水で洗
浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、蒸発させると、ｔｌｃが（２）０.４９であ
る（±）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニル
プロピル］−ジイソプロピルアミンが茶色の粘り気のあるシロップ（９４.５ｇ
、収率７７.９％）が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２０.６５、２０.７０
、３６.７０、４１.５８、４３.７８、４８.７７、７０.２４、１１３.５２、１
２６.０２、１２７.９６、１２８.２０、１２８.３６、１２９.８２、１３０.６
９、１３６.３４、１３６.７６、１４４.２０および１５５.１５であった。 （ｉｉ）フェニルプロピオンアミド経路
【０１４０】
【化８９】
【０１４１】 Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニル
プロピオニルクロリド チオニルクロリド（４.５ｇ、２.８ｍｌ、３７.８ｍｍｏ）と数滴のジメチル
ホルムアミドを、酢酸エチル（６０ｍｌ）中のＳ−（＋）−３−（２−ベンジル
オキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸（１０.３ｇ、２５
ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を、ｔｌｃ制御装置が出発材料が完全
に消費されたことを示す（２時間）まで還流させた。真空蒸発させると、ほとん
ど定量的収量（１０.７ｇ）で酸塩化物が淡い黄色の液体として得られた。アリ
コートをメチルエステルに転換すると、ｔｌｃ（Ｒf＝０.５４、溶媒系（７））
に単一のスポットが示された。
【０１４２】 Ｓ−（＋）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモ
フェニル）−３−フェニルプロピオンアミド 酢酸エチル（４０ｍｌ）中のＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブ
ロモフェニル）−３−フェニルプロピオニルクロリド（９.６ｇ、２２.３ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、６０ｍｌの酢酸エチル中のジイソプロピルアミン（６.４ｇ、４
９.０ｍｍｏｌ）の攪拌および冷却（３℃）した溶液に滴下した。この反応を室
温で１８時間攪拌した後に、水、塩酸水溶液（１Ｍ）および半飽和ブラインで洗
浄した。有機相を（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。Ｓ
−（＋）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフ
ェニル）−３−フェニルプロピオンアミドの無色の油状の残留物（１０.７ｇ、
収率９７％）はｔｌｃ（Ｒf＝０.７０（４））において単一のスポットを示した
。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１８.４２、２０.４６、２０.６３、２０.９８、３
９.５１、４１.４４、４５.７６、４８.６３、７０.００.１１２.８４、１１３.
６４、１２６.１０、１２６.４５、１２７.３４、１２７.７８、１２８.２０、
１２８.３６、１２９.９３、１３０.５９、１３５.１８、１３６.５２、１４３.
５２、１５５.１７および１６９.６１であった。
【０１４３】 （±）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェ
ニル）−３−フェニルプロピオンアミド ジイソプロピルアミンとラセミ酸塩化物とからＳ−（＋）鏡像異性体について
前述したと同じようにしてアミドを製造した。この粘り気のある無色の油をエタ
ノールに溶かし、得られた溶液を−３０℃で保存した。この溶液から、融点が１
０１.８℃である無色の結晶が得られた。
【０１４４】 （±）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプ
ロピル］−ジイソプロピルアミン ４０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の（±）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３
−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオンアミ
ド（１１.８ｇ）の攪拌溶液に１Ｍの水素化アルミニウムリチウム／テトラヒド
ロフラン（３６ｍｌ）を添加した。反応を４時間還流させた後に、水を滴下して
急冷させた。沈殿物を取り除いた後に、溶媒を蒸発させ、油状の残留物を希硫酸
に溶かした。水相をジエチルエーテルで数回洗浄し、ｐＨ＝１０〜１２（ＮａＯ
Ｈ水溶液）にまで調整し、そしてジエチルエーテルで抽出した。抽出物を（硫酸
ナトリウムで）乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空で蒸発させると、見出しの
化合物が粘り気のある無色の油として８.１ｇ（７６.７％）得られ、ｔｌｃは（
４）０.８６であった。ＮＭＲスペクトルは、トシレート前駆体から得られる生
成物に対応する（上記参照）。
【０１４５】 Ｓ−（＋）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニ
ルプロピル］−ジイソプロピルアミン Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニ
ルプロピオン酸を出発材料として用いて一連の反応手順を繰り返すと、Ｓ−（＋
）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピ
ル］−ジイソプロピルアミンが粘り気のある無色の油として得られた。［α］D 2 2 ＝＋１８.５（ｃ＝１０.０、エタノール）、代表バッチの光学純度は９９.４％
であった。
【０１４６】 Ｒ−（−）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニ
ルプロピル］−ジイソプロピルアミン Ｒ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニ
ルプロピオン酸を出発材料として用いて一連の反応手順を繰り返すと、Ｒ−（−
）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピ
ル］−ジイソプロピルアミンが粘り気のある無色の油として得られた。［α］D 2 2 ＝−１７.３（ｃ＝１０.０、エタノール）、代表バッチの光学純度は９８.３％
であった。 光学純度はキラルパックＯＤカラムを用いたキラルＨＰＬＣによって測定した
。
【０１４７】 （±）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
プロピル）−安息香酸塩酸塩 窒素雰囲気下において上記（±）−アミン（２２.８ｇ）、臭化エチル（１７.
４ｇ）およびマグネシウム（６.１ｇ）から調製されたエーテルグリニヤー溶液
を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）で希釈し、その後、−６０℃まで冷却
した。次に、粉末状の固体ニ酸化炭素（約５０ｇ）を少量に分けて添加し、得ら
れた緑色の反応混合物を室温まで温めた。塩化アンモニウムの水溶液（２００ｍ
ｌ、１０％）を添加し、かつ水相をｐＨ＝０.９５まで調整した後に、白色の固
体を濾過で回収すると、（±）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピ
ルアミノ−１−フェニルプロピル）−安息香酸塩酸塩（１４.７ｇ、収率６４.３
％）が得られ、融点は１４０℃（ｄｅｃ.）、ｔｌｃは（２）０.３３であった。
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）は、１７.０７、１８.７７、３３.５５、４３.２７、５６.
５０、７１.５０、１１２.８９、１２４.１０、１２７.９４、１２９.０７、１
２９.２５、１２９.３４、１２９.５９、１２９.６６、１３０.１８、１３１.６
０、１３２.７８、１３７.６０、１４３.３０、１６１.１１および１６９.７０
であった。
【０１４８】 （±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）フェニル］−メタノール 中間体Ａ（ｎ＝１） （±）−塩酸塩をそのメチルエステル（ＭｅＯＨ、極微量の硫酸、６時間の還
流）に転換し、そのようにして得られた油状の遊離塩基（２８ｇ、ｔｌｃ（２）
：Ｒf＝０.４６）を乾燥ジエチルエーテル（２３０ｍｌ）に溶かした。この溶液
を、エーテル（１４０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１.８ｇ）の懸
濁液に、窒素雰囲気下においてゆっくり（２時間）と滴下した。１８時間攪拌し
た後に、水（４.７ｍｌ）を加えて反応を急冷した。有機相を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させて、濾過し、乾燥するまで蒸発させると、（±）−［４−ベンジル
オキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）フェニル］
−メタノール（２６ｇ、収率９８.９％）が油として得られ、これは除々に結晶
化した。この融点は８６.４℃、ｔｌｃは（２）０.３２、そしてＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）は、２０.５３、２０.６１、３６.８７、４１.６５、４４.１４、４８.８
２、６５.１２、７０.０９、１１１.８０、１２５.７７、１２５.９７、１２６.
９４、１２７.５５、１２８.０８、１２８.３７、１２８.４４、１３３.２７、
１３４.０５、１３４.２７、１３７.２１および１４４.８４であった。
【０１４９】
【化９０】
【０１５０】 （±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）フェニル］−［Ｃ2Ｈ］メタノール 中間体ｄ2−Ａ（ｎ＝２） 重水素化リチウムアルミニウムを用いて（±）−４−ベンジルオキシ−３−（
３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−安息香酸のメチルエステ
ルの前述した還元を繰り返すことによって、７７％の収率で無色の非晶質の固体
である（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−
フェニルプロピル）フェニル］−［Ｃ2Ｈ］メタノールが得られ、ｔｌｃは（２
）０.３３であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２０.４６、２０.５５、３６.７
７、４１.６２、４４.０９および４８.７７であった。多重線は６４.９６、７０
.０５、１１１.７６、１２５.７２、１２７.３４、１２８.０３、１２８.３２、
１２８.３８、１３３.１５、１３３.９９、１３７.１７、１４４.８０および１
５５.５２にまとめられる。
【０１５１】 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒド
ロキシメチルフェノール 中間体Ｂ（ｎ＝１） メタノール（１００ｍｌ）中の中間体Ａ（９.１ｇ）の溶液を、周囲条件下に
おいてラネーニッケル（４.５ｇ）で水素添加した。５時間後、薄層クロマトグ
ラフィーによって水素化分解の完了が示された。触媒を濾別し、残った溶液を乾
燥するまで蒸発させると油（６.９５ｇ、収率９６.５％）が残り、これが徐々に
結晶化して（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェノールが得られた。この融点は５０℃、ｔｌｃは（
２）０.１５、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１９.４２、１９.８３、３３.２
２、３９.６２、４２.２７、４８.２７、６５.１９、１１８.３２、１２６.２３
、１２６.５５、１２７.４７、１２８.３３、１３２.５０、１４４.４７および
１５５.３８であった。 塩酸塩は、融点（分解と伴う）が１８７〜１９０℃である無色の結晶である。
【０１５２】
【化９１】
【０１５３】 Ｓ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−
ヒドロキシメチルフェノール （ラセミ系列について前述したようにしてＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオ
キシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸から調製された）Ｓ−
（−）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−フェニル］−メタノールを水素化分解すると、見出しの化合物が
無色の固体として８５％の収率で得られた。その融点は５０℃以上、［α］D 22
＝−１９.８（ｃ＝１.０、エタノール）、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１９.
５８、１９.９６、３３.３０、３９.５２、４２.１０、４８.００、６５.４０、
１１８.５８、１２６.３１、１２６.５７、１２７.１６、１２７.５４、１２８.
５７、１３２.６３、１３２.８３、１４４.５５および１５５.５２であった。 Ｓ−（＋）塩化塩は、無色で非吸湿性の固体であり、その融点は１８６.４℃（
ｄｅｃ.）、［α］D 22＝＋６.６（ｃ＝０.５、水）、そしてＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）は、１６.５８、１８.１７、３１.６２、４１.３７、４５.９０、５４.０
２、６３.０７、１１５.１８、１２６.０５、１２６.３７、１２８.０３、１２
８.４５、１２９.０４、１３３.１２、１４３.８８および１５３.７７であった
。
【０１５４】 Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−
ヒドロキシメチルフェノール （ラセミ系列について前述したようにしてＲ−（−）−３−（２−ベンジルオ
キシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸から調製された）Ｒ−
（＋）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−フェニル］−メタノールを水素化分解すると、見出しの化合物が
無色の固体として８５％の収率で得られた。その融点は５０℃以上、そして［α
］D 22＝＋２１.３（ｃ＝１.０、エタノール）であった。 Ｒ−（−）塩化塩は、無色で非吸湿性の固体であり、その融点は１７９.８℃（
ｄｅｃ.）、［α］D 22＝−７.２（ｃ＝０.５、水）、そしてＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）は、１６.５９、１８.１９、３１.６４、４１.３８、４５.９２、５４.０
７、６３.０８、１１５.１９、１２６.０７、１２６.３９、１２８.０４、１２
８.４６、１２９.０５、１３３.１３、１４３.８９および１５３.７９であった
。 Ｓ−（＋）−マンデレートは、融点が１３９.７℃、そして［α］D 21＝＋３８.
３（ｃ＝１.０、エタノール）であった。
【０１５５】 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒド
ロキシ［2Ｈ2］メチル−フェノール 中間体ｄ2−Ｂ（ｎ＝２） ５ｍｌ中の乾燥ジエチルエーテル中の重水素化リチウムアルミニウム（０.１
ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、室温で３０分間、乾燥窒素雰囲気下に
おいて、乾燥ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の（±）−４−ベンジルオキシ−３
−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−安息香酸メチルエス
テル（１.０ｇ、２.１７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温でさらに１８時間攪
拌した後に、０.１７ｍｌの2Ｈ2Ｏを滴下することによって反応を急冷した。得
られた沈殿物を濾別し、少量のエーテルで複数回洗浄し、そして有機相同士を合
わせたもの乾燥するまで真空蒸発させると、（±）−［４−ベンジルオキシ−３
−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−［2Ｈ2 ］メタノールが淡い黄色の粘り気のある油が残り、この油は徐々に結晶化した。
その融点は８４.１℃、ｔｌｃは（２）０.３３（出発材料は０.４６）、収量は
０.７２５ｇ、そして収率は７７.２％であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２０.
４６、２０.５５、３６.７７、４１.６２、４４.０９および４８.７７であった
。多重線は６４.３０、７０.０５、１１１.７６、１２５.７２、１２５.９４、
１２６.９２、１２７.３４、１２７.７１、１２８.０３、１２８.３２、１２８.
３８、１３３.１５、１３３.９９、１３７.１７、１４４.８０および１５５.５
２にまとめられる。
【０１５６】 メタノール（５ｍｌ）と湿ったラネーニッケル（０.１〜０.２ｇ）との懸濁液
中の上記（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−フェニル］−［2Ｈ2］メタノール（０.１２９ｇ、０.２
９ｍｍｏｌ）の溶液を、重水素ガス（2Ｈ2）の雰囲気下において室温で攪拌した
。１時間後、ｔｌｃによって出発材料が完全に消失したことが示された。得られ
た混合物を濾過し、蒸発させ、そして得られた残留物をジエチルエーテル（５ｍ
ｌ）に再度溶かした。この溶液を水で洗浄（２ｘ５ｍｌ）し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させると、淡い黄色の油が収率７４.６％
で７６.３ｍｇ残り、この油は徐々に固化して融点範囲が４６〜４９℃である無
色の固体が得られた。ｔｌｃは（４）０.５７（出発材料は０.７７）であった。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１９.５７、１９.９４、３３.３３、３９.５６、４２.
１８、４８.０７および４８.４３であり、多重線は、６４.６１、１１８.４７、
１２６.２９、１２６.５８、１２７.５５、１２７.９４、１２８.３８、１３２.
５３、１４４.５３および１５５.３７にまとめられる。ＧＣ−ＭＳ（Ｐ−ＣＩ、
アンモニア、ＴＭＳ誘導体）は、４８８.４３（１００％）、４８９.５６（７０
％）、４９０.５６（３１％）および４９１.５７（８％）であった。
【０１５７】
【化９２】
【０１５８】 ｎ＝２、重水素 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒド
ロキシ［2Ｈ2］メチル−フェノール 中間体ｄ2−Ｂ （ｉｉｉ）中間体Ｂへのヘック−キュプレート（Ｈｅｃｋ−Ｃｕｐｒａｔｅ）経
路
【０１５９】
【化９３】
【０１６０】 Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−アクリルアミド １２５ｍｌのジクロロメタン中の塩化アクロイル（ａｃｒｏｙｌ）（４２.２ｇ
、４０.６ｍｌ、０.４６７ｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）中
のＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミンの冷却（０〜５℃）された溶液にゆっくりと添
加した。２時間後、沈殿したアンモニウム塩を濾別し、残った濾液を１Ｍの塩酸
で洗浄（３ｘ１００ｍｌ）し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、そして乾燥する
まで蒸発させた。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−アクリルアミドが収率４８％、純度
約９９％で淡い黄色の液体として得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２０.５４
、２１.２５、４５.６６、４８.１０、１２５.６２、１３０.７０、および１６
６.１７であった。
【０１６１】 （Ｅ）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニ
ルフェニル）−アクリルアミド （（Ｅ）−３−（２−ジイソプロピルカルバモイル−ビニル）−４−メトキシ安
息香酸メチルエステル） 酸素を含まない乾燥した窒素ガスの雰囲気下において反応を実施した。すべて
の溶媒および試薬は乾燥させてから使用した。
【０１６２】 Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（６.０ｍｍｏｌ）と、無水酢酸ナトリウム（４０ｍ
ｍｏｌ）と、３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチル（２０ｍｍｏｌ、４.９
０ｇ）と、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアクリルアミド（２４ｍｍｏｌ、３.７２ｇ）
と、ビス−（ベンゾニトリル）−パラジウム−ＩＩクロリド（１.５ｍｏｌ％）
と、２０ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリジノンとからなる攪拌懸濁液を、ｔｌｃ
によって出発材料を全く検知しなくなるまで、１３０℃で加熱した（出発材料で
ある３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチルはＲf＝０.７３、およびＮ,Ｎ−
ジイソプロピルアクリルアミドはＲf＝０.４６、溶媒系（１）の場合）。室温ま
で冷却した後に、５０ｍｌの２Ｎ塩化水素水溶液を添加した。反応をジクロロメ
タン（５０ｍｌ）で希釈し、沈殿した灰色のパラジウム金属を濾別した。有機相
を５部（それぞれ５０ｍｌ）の２Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥
させ、乾燥するまで蒸発させた。残った灰白色の固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ンで再結晶化させると、４.４０ｇの（Ｅ）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−（２
−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−アクリルアミド）が６９％の
収率で得られた。その融点は１３９〜１４０℃、ｔｌｃは（１）Ｒf＝０.４０、
そしてＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）は、２１.２２、２２.１０、４６.３９、４８.８７
、５２.５９、５６.６１、１１１.４２、１２３.３９、１２３.７８、１２５.５
４、１３０.３２、１３２.５３および１３５.０７であった。ＭＳ（ＥＩ、ＤＩ
、１０５℃）は、３１９（Ｍ+.、２２）、３０４（６％）、２７６（８％）、２
１９（１００％）、１８７（１８％）および１６０（７％）であった。
【０１６３】 （±）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニ
ルフェニル）−３−フェニルプロピオンアミド （（±）−３−（２−ジイソプロピルカルバモイル−１−フェニルエチル）−４
−メトキシ安息香酸メチルエステル） 酸素を含まない乾燥した窒素ガスの雰囲気下において反応を実施した。すべて
の溶媒および試薬は乾燥させてから使用した。
【０１６４】 フェニルリチウム溶液（１２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ、シクロヘキサン／ジエチル
エステル）をジエチルエーテル（４０ｍｌ）中の臭化第１銅硫化ジメチル付加物
（２.７１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）および攪拌された懸濁液に添加す
ることによってリチウムジフェニルキュプレートの暗緑色の溶液を調製した。こ
の溶液を−７８℃まで冷却した後に、まずジエチルエーテル（５ｍｌ）中のトリ
メチルクロロシラン（１.５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次に１０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中の上記シンナミド（３.１９ｇ、１０.０ｍｍｏｌ、（
Ｅ）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニル
フェニル）−アクリルアミド）の溶液を添加した。反応をー７８℃で１時間攪拌
し、室温まで温めてから塩化アンモニウムの１５０ｍｌの飽和水溶液を添加する
ことによって急冷した。９０分後、有機相を２部（１００ｍｌ）の塩化ナトリウ
ムの半飽和水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、乾燥するまで蒸発させ
た。黄色い油状の残留物を最少量の酢酸エチルに溶かし、シリカゲル（移動相（
１））を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。見出しの化合物の
留分同士を合わせたものを蒸発させると、（±）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３
−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルプロピオ
ンアミドが粘度のある僅かに黄色いシロップ（１.８ｇ、収率４４％）として得
られた。ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）は、１９.４５、１９.５６、１９.７４、３８.８
６、４４.８７、４７.９２、５０.８０、５４.７６、１０９.４１、１２１.３２
、１２５.５３、１２８.１０、１２８.４３、１２８.７８、１３２.０３、１４
３.２０、１５９.９５、１６５.９５および１６８.８７であった。ＭＳ（ＥＩ、
ＤＩ、１０５℃）は、３９７（Ｍ+.、４１％）、３６６（５％）、３２２（２％
）、２６９（３％）、２５５（１４％）、２３７（７％）、１６５（５％）、１
２８（１２％）、９１（４３％）、および５８（１００％）であった。
【０１６５】 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒド
ロキシメチルフェノール ２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の（±）−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−（
２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルプロピオンア
ミド（０.７９ｇ、２.０ｍｍｏｌ）の溶液を５℃まで冷却してから、２.５ｍｌ
の１ＭのＬｉＡｌＨ4／ＴＨＦで処理した。室温で１８時間攪拌した後に、微粉
末状の塩化アルミニウム（０.３ｇ）を添加し、さらに４時間攪拌し続けた。反
応を、５℃で水を滴下し次に水酸化ナトリウム水溶液を滴下することによって急
冷した。得られた混合物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、そして有
機相を半飽和ブラインで洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、そして乾燥す
るまで蒸発させると、見出しの化合物が固体の灰白色のフォームとして得られた
。ｔｌｃは（２）０.１６、融点は４８〜５１℃であった。この材料の一部を、
融点が１８６〜１８９℃（ｄｅｃ.）である塩酸塩（エーテル塩酸）に転換した
。
【０１６６】 Ｓ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−
ヒドロキシメチルフェノールの水素化分解的脱酸素化 Ｓ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシメチルフェノール（６８３ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ、［α］D 22＝−１
９.８（ｃ＝１.０、エタノール））、白金／炭素触媒（１２０ｍｇ）および酢酸
（１.０ｍｌ）の混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、その後、４バール
の水素ガスの圧力下において室温で５時間水素添加した。触媒を濾別し、残った
濾液を蒸発させると油が残った。この残留物をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に
再度溶かし、得られた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾
燥するまで濃縮し、油状の残留物をエタノール（７ｍｌ）で回収した。Ｄ−（−
）−酒石酸（３００ｍｇ）を添加し、この透明な溶液を−２５℃で保存すると、
３３％の収率でＳ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプ
ロピル）−４−メチルフェノールＤ−（−）−水素化酒石酸の無色の結晶（３１
０ｍｇ）が得られた。ｔｌｃは（４）０.６６（出発材料は０.３１）、［α］D 2 2 ＝−２６.７（ｃ＝１.０、メタノール）、そしてＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）は、１７
.９８、１８.３７、２０.６９、３３.６８、４３.１２、５６.３３、７４.１７
、１１６.３１、１２７.５１、１２９.１１、１２９.５０、１２９.７０、１２
９.８９、１３０.４１、１４４.５７、１５３.６７および１７６.８８であった
。 この酒石酸塩の一部を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理しそして酢酸エチルで抽
出し、得られた抽出物を蒸発させることによって、その遊離塩基を無色の油とし
て定量的収率で単離した。［α］D 22＝−２６.３（ｃ＝１.０、メタノール）で
あった。
【０１６７】 本発明による３,３−ジフェニルプロピルアミン類を製造するための方法にお
ける好ましい中間体は、（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニ
ル）−３−フェニルプロピオン酸およびその塩、Ｒ−（−）−（２−ベンジルオ
キシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸およびその塩、Ｓ−（
＋）−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン
酸およびその塩、および（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシ［Ｃ2Ｈ2］メチル−フェノール、Ｓ−（−）−２
−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ［Ｃ 2 Ｈ2］メチル−フェノール、Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ［Ｃ2Ｈ2］メチル−フェノールおよびこ
れらの塩である。
【０１６８】 ３. 実施例 ａ）フェノール系モノエステル ａａ）一般的な手順 カルボン酸のエステル ６０ｍｌのジクロロメタン中の（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール（中間体Ｂ、１.７１
ｇ、５.０１ｍｍｏｌ）と酸塩化物（式ＩＩの化合物のための５.００ｍｍｏｌの
カルボン酸モノクロリド、式ＩＩ’の化合物のための２.５０ｍｍｏｌ）との攪
拌溶液を０℃まで冷却し、その後、１０ｍｌのジクロロメタン中に溶かしたトリ
エチルアミン（０.５０２ｇ、式ＩＩの化合物のための４.９６ｍｍｏｌ、１.０
５ｇ、式ＩＩ’の化合物のための９.９２ｍｍｏｌ）を５〜１０分間の間に滴下
した。攪拌を室温で１８時間続けた後に、得られた混合物を水（２５ｍｌ）、炭
酸水素ナトリウム水溶液（５％、２５ｍｌ）、および水（２５ｍｌ）で逐次的に
洗浄した。その後、有機相を（硫酸ナトリウム）で乾燥させて、減圧下および低
温で蒸発させた。このように形成された油状の残留物を、最後に高真空に（２〜
４時間）曝して残留溶媒の残りを取り除いた。式ＩＩまたはＩＩ’のエステルは
、無色〜淡い黄色の固体または粘性のあるシロップとして９０％〜９９％（ｔｌ
ｃ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ）の純度で得られた。
【０１６９】 Ｎ−アシルアミノ酸のエステル フェノール系モノエステル ０.７〜５ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中のそれぞれのアミノ酸（２.
０ｍｌ）と０.５ｍｌのトリエチルアミンとの溶液にクロロ蟻酸メチル（２.０ｍ
ｍｏｌ、２８８ｍｇ）を一度に５℃で添加した。同じ温度で２時間攪拌した後に
冷却浴を取り除き、５ｍｌのジクロロメタン中の中間体Ｂ（２.０ｍｍｏｌ、６
８２ｍｇ）とトリエチルアミン（０.５ｍｌ）との溶液を添加した。反応を２〜
８時間攪拌した後に、ジエチルエーテル（７０ｍｌ）で希釈した。固体の沈殿物
を濾別し、得られた混合物を硫酸水素ナトリウム水溶液（５％）と水で洗浄した
。（硫酸ナトリウムで）乾燥、濾過および真空中で蒸発させた後に、残留物をシ
リカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤とし
て溶媒系（４）を使用）。Ｎ−アシルアミノ酸エステルが、粘性のある油または
ろう状の固体として２４％〜７３％の収率で得られた。
【０１７０】 ｂｂ）塩の形成（塩酸塩の例） ３０ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中の４.９４ｍｍｏｌのアミノ塩基の冷却さ
れた溶液（０℃）を、窒素雰囲気下において、４.７０ｍｍｏｌ（式ＩＩのモノ
アミン）または９.４ｍｍｏｌ（式ＩＩ’のジアミン）のエーテル（１Ｍ）塩酸
で処理した。油状の沈殿物を乾燥エーテルで繰返し洗浄した後に高真空中で蒸発
させた。残留した生成物は、ほとんどの場合、固化して非晶質の泡状物になった
。これらの高吸湿性の固体は、１００℃（分解と伴う）を超える広い融点範囲を
示す。
【０１７１】 以下の化合物は上記の方法に従って製造され、それらの分析データを以下に示
す。 （±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf ０.４７（４）、ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）：２０.３６、２０.６８、２０.９７、３６.５９、４２.３５、４３
.８３、４８.７６、６４.５８、１２２.６９、１２５.６１、１２６.２２、１２
６.７１、１２７.９６、１２８.３４、１３６.８２、１３８.９７、１４３.７３
、１４７.７７、１６９.２４；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチル
シリル誘導体）：４５６.８（１００％）、３９８.４（４％）。
【０１７２】 （±）−プロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf ０.５２（４）、
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４４、２０.６４、２７.６７、３６.６７、４２.２
１、４３.８７、４８.７８、６４.７０、１２２.７１、１２５.６２、１２６.５
２、１２６.７８、１２７.９７、１２８.５３、１３６.８６、１３８.８２、１
４３.８２、１４７.８６、１７２.６８；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、
トリメチルシリル誘導体）：４７０.３８（１００％）、３９８.４（４％）。
【０１７３】 （±）−ｎ−酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf ０.４３（４）、ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：１３.７７、１８.４０、２０.４３、２０.５１、２０.５９、
３６.１５、３６.８２、４２.１６、４３.９０、４８.８３、４９.２０、６４.
５８、１２２.６６、１２５.９８、１２６.１７、１２６.７４、１２７.３３、
１２７.９４、１２８.３３、１３６.７９、１３８.９１、１４３.８２、１７１.
８８；ＧＣ−ＭＳ／Ｎ−ＣＩ（メタン、トリメチルシリル誘導体）：４８２.３
（２０％）、４１２.３（１００％）、３４０.１（３３％）、２９８.１（８９
％）、２３４.７（１５％）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン、トリメチルシリ
ル誘導体）：４８４.５（１００％）、４６８.４（６２％）、３９４.３（２２
％）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４８４
.４（１００％）、３９８.４（３％）。
【０１７４】 （±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf ０.４３（４）、ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：１８.９９、１９.１１、２０.５４、３４.２１、３６.８８、
４１.８４、４３.９１、４８.７８、６４.６１、１２２.５４、１２５.５７、１
２６.１４、１２６.８１、１２７.９４、１２８.３４、１３６.８４、１３８.８
４、１４３.８９、１４７.８５、１７５.３６。
【０１７５】 Ｒ−（＋）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.３８（４）、出発材料：０.２６；無色の油（収率９５％）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１９.０２、１９.１４、１９.９６、２０.６１、３４.２
６、３６.９２、４１.８７、４３.９０、４８.８０、６４.８４、１２２.６３、
１２２.６３、１２５.６４、１２６.１９、１２６.９２、１２７.９８、１２８.
３９、１３６.９６、１３８.７６、１４３.９３、１４７.９７、１７５.３９ 塩酸塩：無色の吸湿性の固体；［α］D 20＝＋５.５（ｃ＝１.０、クロロホルム
）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７.０３、１７.５３、１８.３０、１８.５２、１
８.９５、１９.１２、３１.２３、３４.１０、４１.６９、４５.４０、５４.２
２、５４.４７、６４.００、１２２.３２、１２６.６２、１２６.８１、１２７.
４０、１２８.０６、１２８.７０、１３３.８８、１４０.６４、１４２.２５、
１４７.８１、１７５.８９。
【０１７６】 （±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf
０.４９（１）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４６、２０.６６、２６.５３、
２７.３４、３７.１２、３９.２１、４１.４６、４３.９８、４８.８１、６４.
６５、１２２.４２、１２５.５８、１２６.１６、１２６.９２、１２８.３７、
１３４.２７、１３６.９２、１３８.８２、１４３.９７、１４８.０２、１７６.
９７；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４９８
.８（１００％）、４８２.５（１０％）、３９８.４（３％）。
【０１７７】 （±）−２−アセトアミド酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル （（±）−２−［ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒ
ドロキシメチル）フェニル−２−（アセチルアミノ）アセテート） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：２０.３３、２０.６１、２２.１７、３０.５４、４２.３
９、４８.６２、５１.０４、６４.８８、１１７.９９、１２４.７３、１２５.５
１、１２７.０１、１２７.７５、１２９.３１、１３１.６３、１３７.３３、１
４６.６７、１４７.４３、１７１.４７、１７３.８２。
【０１７８】 （±）−シクロペンタンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フ
ェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.６６（４）、出発材料中間体Ｂ（０.５０）、無色の油、収率
：８２％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４２、２５.８７、３０.２５、３６.５
７、４１.８９、４３.９７、４７.１５、４９.０２、６４.６３、１２２.５６、
１２５.６０、１２６.１６、１２６.８１、１２７.６０、１２７.９４、１２８.
３５、１２８.７７、１３６.７４、１３８.８８、１４３.８５、１４７.９２、
１７５.０５。
【０１７９】 （±）−シクロヘキサンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フ
ェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.６７（４）、出発材料中間体Ｂ（０.５０）、無色の油、収率
：９３％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.２７、２５.４０、２５.７４、２９.０
３、２９.１６、３６.２９、４１.８２、４３.３１、４４.０８、４９.３６、６
４.６２、１２２.５６、１２５.６８、１２６.２２、１２６.９２、１２７.９２
、１２８.３８、１３６.６５、１３９.００、１４３.７２、１４７.８６、１７
４.４０。
【０１８０】 （±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.３１（４）；無色のシロップ（収率：９９％、純度：＞９５％
）；冷却時にゆっくりと結晶化；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４１、２０.５１
、３６.６５、４２.４２、４３.８５、４８.７９、６４.７０、１２２.７９、１
２５.７４、１２６.１７、１２６.８３、１２８.１３、１２８.２８、１２８.５
８、１２９.４８、１３０.２５、１３３.６２、１３７.２１、１３９.１０、１
４３.６７、１４８.００、１６４.９９。
【０１８１】 Ｒ−（＋）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.３０（４）；無色のシロップ 塩酸塩：無色の非晶質の固体；［α］D 20＝＋１４.９（ｃ＝１.０、クロロホル
ム）； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７.０６、１７.５３、１８.２５、１８.６１、３１.２
３、４２.１９、４５.４９、５４.２６、５４.５３、６４.０９、１２２.５５、
１２６.７７、１２７.１３、１２７.５８、１２８.１０、１２８.５０、１２８.
７２、１２８.７８、１２９.０２、１３０.１７、１３３.９６、１３４.２７、
１４０.８１、１４２.１３、１４７.９１、１６５.４０。
【０１８２】 （±）−４−メチル安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
プロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.３０（４）、出発材料中間体Ｂ：０.２４；収率：定量的、粘
性のある淡い黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３２、２０.５０、２１.７
８、３６.１３、４２.３５、４３.９８、４９.２９、６４.６６、１２２.７９、
１２５.８１、１２６.１９、１２６.７０、１２７.０４、１２８.３０、１２９.
３２、１２９.７６、１３０.２９、１３６.９４、１３９.２０、１４３.６１、
１４４.４６、１４８.０４、１６５.０７。 ＬＣ−ＭＳ：４５９（Ｍ+.、３.５％）、４４４（１７％）、２２３（２.５％）
、１９５（２％）、１１９（４８％）、１１４（１００％）。
【０１８３】 （±）−２−メチル安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
プロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル 粘性のある無色の油、ｔｌｃ：（４）０.６４（出発材料Ｒf＝０.５１）、収率
８４％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４４、２０.５３、２１.８６、２２.０１
、３６.７４、４２.３６、４３.８７、４８.８１、６４.７６、１２２.９３、１
２３.１１、１２５.７１、１２６.１２、１２６.８８、１２８.１０、１２８.４
８、１３０.７６、１３１.２６、１３１.７０、１３２.０３、１３２.７９、１
３７.２８、１３９.００、１４１.７３、１４３.７２、１４８.０４、１６５.２
５；ＬＣ−ＭＳ：４５９（Ｍ+.、２１％）、４４４（１００％）、３２６（１％
）、２２３（１０％）、２１３（６％）、１９５（９％）、１６５（１４％）、
１１５（９４％）、９１（９９％）。
【０１８４】 （±）−２−アセトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル 無色のシロップ、ｔｌｃ：（４）０.４７（出発材料Ｒf＝０.５１）、収率８２
％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３９、２０.５７、２０.９６、３６.９２、４
２.２９、４３.８８、４８.８７、６４.６４、１２２.３９、１２２.６４、１２
４.０５、１２５.８０、１２６.１１、１２６.７５、１２８.０９、１２８.３２
、１３２.２３、１３４.６６、１３７.２７、１３９.３２、１４３.６４、１４
７.６３、１５１.３７、１６２.７２、１６９.７３；ＬＣ−ＭＳ：５０３（Ｍ+. 、７％）、４８８（５９％）、４４６（６％）、３２６（２２％）、２２３（９
％）、２１３（９％）、１９５（９％）、１６３（１４％）、１２１（１００％
）、１１４（８８％）。
【０１８５】 （±）−１−ナフトエ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロ
ピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル 無色の粘性のある油、ｔｌｃ：（４）０.５７（出発材料Ｒf＝０.５１）、収率
８２％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４６、２０.５８、３６.８２、４２.４６
、４３.８９、４８.７６、６４.８１、１２２.９８、１２４.５１、１２５.６４
、１２５.７９、１２５.９８、１２６.１５、１２６.４４、１２６.９４、１２
８.１２、１２８.３６、１２８.６５、１３１.３７、１３１.８２、１３３.９８
、１３４.４５、１３７.４４、１３９.０８、１４３.７３、１４８.１３、１６
５.４９；ＬＣ−ＭＳ：４９５（Ｍ+.、８％）、４８０（１００％）、２１３（
７％）、１６５（８％）、１５５（９５％）、１２７（１００％）、１１４（９
０％）。
【０１８６】 （±）−２−ナフトエ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロ
ピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル 無色で淡い黄色の粘性のある油、ｔｌｃ：（４）０.５７（出発材料Ｒf＝０.５
１）、収率７１％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４７、２０.５９、３６.７１、
４２.５９、４３.８５、４８.８１、６４.８２、１２２.８９、１２６.８９、１
２７.８９、１２８.１９、１２８.４１、１２８.６８、１２９.５０、１３２.０
３、１３２.５５、１３５.８７、１３７.２２、１３９.０８、１４３.８３、１
４８.２０、１６５.１４；ＬＣ−ＭＳ：４９５（Ｍ+.、７％）、４８０（９８％
）、２２３（８％）、２１３（６％）、１９５（６％）、１６５（８％）、１５
５（９６％）、１２７（１００％）、１１４（８１％）。
【０１８７】 （±）−４−クロロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
プロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.５４（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４４；収率：定量的、粘
性のある淡い黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３４、２０.５０、３６.４
１、４２.５１、４３.８４、４８.９３、６４.６６、１２２.７２、１２５.８２
、１２６.８８、１２７.２７、１２８.０６、１２８.５６、１２８.９６、１３
１.６０、１３３.８０、１３６.９５、１３９.３０、１４０.１６、１４３.６０
、１４７.８７、１６４.１０；ＬＣ−ＭＳ：４７９（Ｍ+.、１.５％）、４６４
（１０％）、２２３（２％）、１９５（２％）、１６５（１.５％）、１３９（
２５％）、１１４（１００％）。
【０１８８】 （±）−４−メトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.４７（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４２；収率：８９％、粘
性のある淡い黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３１、２０.４７、３６.４
３、４２.３９、４３.９０、４８.９７、５５.５３、６４.７１、１２１.７９、
１２２.８６、１２５.７２、１２６.１４、１２６.７９、１２８.１１、１２８.
２７、１３１.２７、１３１.７７、１３２.３６、１３２.８４、１３７.１５、
１３９.０１、１４３.７４、１４８.０８、１６３.９２、１６４.７１；ＬＣ−
ＭＳ：４７５（Ｍ+.、３.５％）、４６０（２０％）、２２３（２％）、１９５
（２％）、１３５（４８％）、１１４（１００％）。
【０１８９】 （±）−２−メトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.４０（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４２；収率：９８％、粘
性のある淡い黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.２９、２０.４２、３６.５
０、４１.９２、４４.０２、４９.０９、５５.９５、６４.７２、１１９.１０、
１２０.２０、１２２.８６、１２５.６４、１２６.１０、１２６.８２、１２８.
０６、１２８.３０、１３２.３８、１３４.３２、１３７.１１、１３９.０１、
１４３.８７、１４８.００、１５９.８２、１６４.４０；ＬＣ−ＭＳ：４７５（
Ｍ+.、３.５％）、４６０（１８％）、２２３（１％）、１９５（１％）、１３
５（４９％）、１１４（１００％）。
【０１９０】 （±）−４−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
プロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.４４（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４２；収率：７８％、ゆ
っくりと固化する粘性のある黄色の油；融点：１２３.６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：２０.４７、２０.６２、３６.５２、４２.６６、４３.７０、４８.７５、６
４.６９、１２２.６１、１２３.７２、１２５.９１、１２６.３３、１２７.０４
、１２８.０２、１２８.３７、１３１.３２、１３４.８６、１３６.８３、１３
９.５５、１４３.５６、１４７.７５、１５０.９３、１６３.０４；ＬＣ−ＭＳ
：４９０（Ｍ+.、１.５％）、４７５（１５％）、３２７（０.８％）、２２３（
３％）、１９５（３％）、１５０（１５％）、１１４（１００％）。
【０１９１】 （±）−２−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
プロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf ０.３２（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４２；収率：９２％、ゆ
っくりと固化する粘性のある黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３９、２０
.５０、３６.７４、４２.１４、４３.８９、４８.７１、４８.９２、６４.５９
、１２２.１５、１２３.９５、１２４.１８、１２５.８９、１２６.２５、１２
７.２３、１２７.９９、１２８.３９、１２９.９５、１３２.９５、１３３.０８
、１３６.７２、１３９.６２、１４３.６４、１４７.６３、１４８.１５、１６
３.９０；ＬＣ−ＭＳ：４９０（Ｍ+.、１％）、４７５（１１％）、３２７（２.
５％）、２２３（２.５％）、１９５（３％）、１６５（３％）、１５０（７％
）、１１４（１００％）。
【０１９２】 （±）−Ｎ−アセチルグリシン−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル／（±）−２−アセトア
ミド酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒ
ドロキシメチルフェニルエステル （（±）−２−［ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル］−４−（ヒド
ロキシメチル）フェニル−２−（アセチルアミノ）アセテート） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：２０.３３、２０.６１、２２.１７、３０.５４、４２.３
９、４８.６２、５１.０４、６４.８８、１１７.９９、１２４.７３、１２５.５
１、１２７.０１、１２７.７５、１２９.３１、１３１.６３、１３７.３３、１
４６.６７、１４７.４３、１７１.４７、１７３.８２。
【０１９３】 （±）−マロン酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプ
ロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニル］エステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.３８（
４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.５２、２０.６２、２０.６９、３６.９５、
４１.８４、４２.８２、４３.８９、４８.２３、６４.８３、１２３.３７、１２
７.３６、１２７.９７、１２８.４２、１２８.３８、１２９.０６、１３１.５５
、１３７.５０、１３８.９０、１４８.２３、１４８.３２、１６０.５４。
【０１９４】 （±）−コハク酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプ
ロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニル］エステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.４０（
４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.５４、２０.６３、２０.７３、３０.６９、
３６.９１、４１.８０、４３.９２、４８.２０、６４.８１、１２２.６０、１２
７.４１、１２７.９３、１２８.３９、１２９.３１、１３１.８０、１３６.７３
、１３８.９２、１４３.８２、１４８.１７、１６８.０１。
【０１９５】 （±）−ペンタンニ酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.
４３；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４７、２０.６０、３２.８７、３６.９３、
４１.８２、４３.９０、４８.２２、６４.８１、６４.８３、１２２.８５、１２
７.３９、１２７.９９、１２８.３５、１２９.３１、１３１.８４、１３６.９８
、１３８.９４、１４３.８０、１４７.４０、１６９.０５。
【０１９６】 （±）−ヘキサンニ酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.
４３；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.６４、２３.４０、３４.３７、３６.９５、
４１.８４、４３.８８、４８.２５、６４.８７、１２２.８８、１２７.３４、１
２７.９７、１２８.３９、１２９.３３、１３１.８０、１３６.９９、１３８.９
４、１４３.８２、１４７.６５、１６８.７２。
【０１９７】 ｂ）同一ジエステル ２.４ｍｍｏｌのトリエチルアミンと塩化アシル（Ｒ1−ＣＯＣｌ）とを使用し
た以外は、前述のとおりに（±）−同一ジエステル（式ＩＩＩ）を製造および処
理した。その物性は前述の塩基および塩のものと同等であった。 アシル化剤（混合酸無水物）をもう１当量分使用した以外はＮ−アシルアミノ
酸のジエステルをフェノール系モノエステルについて説明したようにして製造し
た。
【０１９８】 特に、以下の化合物を製造した。それらの分析データを以下に示す。 （±）−蟻酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.６５（４）。この
ジエステルは、他の基質について以前に記述されたように（エフ.レーバー（Ｆ.
Ｒｅｂｅｒ）、エー.ラルドン（Ａ.Ｌａｒｄｏｎ）、ティー.レイクステイン（
Ｔ.Ｒｅｉｃｈｓｔｅｉｎ）、Ｈｅｌｖ.Ｃｈｉｍ.Ａｃｔａ ３７： ４５−５
８［１９５４］）、混合蟻酸酢酸無水物と中間体Ｂとから製造された。
【０１９９】 （±）−酢酸−４−アセトキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−ベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.７６（４）；ＧＣ−ＭＳ／
Ｐ−ＣＩ（アンモニア）：４２６.３（１００％）、３６８.３（２２％）；ＧＣ
−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン、トリメチルシリル誘導体）：４２６.４（６４％）
、４１０.３（１６％）、３６６.３（１００％）；塩酸塩、ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ 6 ）−１６.５０、１６.７６、１８.０５、２０.９４、２１.０４、２７.０２、
３１.３９、４１.２８、４５.２６、５３.８０、６５.２１、１２３.３９、１２
６.８４、１２７.６１、１２７.８５、１２８.７０、１３４.４１、１３５.４９
、１４２.６８、１４８.２０、１６９.３２、１７０.４２。
【０２００】 （±）−プロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−プロピオニルオキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.８２
（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.５３、２０.７３、２１.１４、２７.６６
、３６.７３、４２.１０、４３.６８、４８.６５、６５.７５、１２２.６５、１
２６.１０、１２７.０１、１２７.７０、１２８.３４、１２８.７８、１３３.７
３、１３６.８１、１４３.７６、１４８.４５、１７２.４５、１７４.２１；Ｇ
Ｃ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア）：４５４.８（１００％）、４３８.５（９％
）、３８２.４（２７％）。
【０２０１】 （±）−ｎ−酪酸−４−ｎ−ブチリルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピル
アミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.８６（
４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１３.７０、１３.７６、１８.４４、２０.５３、
２０.６９、２１.１３、３６.１４、３６.７６、３７.０９、４２.０８、４３.
７３、４８.７１、６５.６４、１２２.８１、１２５.９７、１２６.９７、１２
７.９２、１２８.３５、１２８.７７、１３３.７８、１３６.９９、１４３.７６
、１４８.４１、１７１.６８、１７３.４０；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニ
ア）：４８２.８（１００％）、３９６.４（６７％）。
【０２０２】 （±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−イソブチリルオキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.８３（４
）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１８.９７、１９.１０、２０.６４、２０.６７、３
４.０１、３４.２３、３６.９８、４１.７２、４３.７０、４８.６５、６５.６
１、１２２.５０、１２６.１８、１２６.７３、１２７.９２、１２８.１３、１
２８.３６、１３３.９０、１３７.０１、１４３.８５、１４８.４１、１７５.１
７、１７６.８１；ＧＣ−ＭＳ／Ｎ−ＣＩ（メタン）：４８０.３（１５％）；Ｇ
Ｃ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン）：４８２.５（６３％）、４６６.４（１８％）、
３９４.３（１００％）。
【０２０３】 （±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）−ベンジ
ルエステル ｔｌｃ：Ｒf＝０.９６（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４４、２０.７５、
２７.０９、２７.２４、３７.１８、３８.６８、３９.１５、４１.２５、４３.
６６、４８.２０、６５.５０、１２２.３６、１２６.３２、１２７.２２、１２
７.４８、１２７.８３、１２８.２９、１３３.９９、１３６.９８、１４３.８７
、１４８.３７、１７６.７０、１７８.１０；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン）
：５１０.５（７６％）、４９４.５（２１％）、４０８.４（１００％）。
【０２０４】 （±）−安息香酸−４−ベンゾイルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピルア
ミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.８０（４
）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.６２、３６.９５、４１.７２、４３.８９、４
８.２３、６６.７６、１２２.２２、１２５.３３、１２７.３６、１２７.６２、
１２７.８９、１２７.８９、１２７.９７、１２８.３８、１２９.４９、１３０.
５２、１３０.６４、１３１.１５、１３１.２２、１３１.９８、１３６.３８、
１３７.６６、１４３.８２、１４８.９５、１６４.７７、１６６.６０。
【０２０５】 （±）−安息香酸−４−ベンゾイルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピルア
ミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル 塩酸塩；無色の固体；ｔｌｃ：（４）０.７０、［α］D 20＝＋２４.２（ｃ＝１.
０、クロロホルム）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１６.５２、１７.９９、１８.
０６、２６.９９、３１.３２、５３.９４、６５.９８、１２３.５８、１２７.６
５、１２７.９８、１２８.６２、１２８.９０、１２９.０２、１２９.４５、１
２９.７１、１３０.１０、１３３.６４、１３４.３２、１３４.５５、１３５.６
０、１４２.５２、１４８.３７、１６４.５３、１６５.７６。
【０２０６】 ｃ）混合ジエステル 混合ジエステル（式ＩＶ）を、各ベンジル系またはフェノール系モノエステル
をアシル化することによって製造した。後処理および物性は前述の塩基および塩
に対応した。
【０２０７】 特に、以下の化合物を製造した。それらの分析データを以下に示す。 （±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.７６（４）；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：２０.６２、２０.９１、３３.２５、４２.２０、４２.２８、
４８.２３、７０.７０、１２２.９６、１２７.３６、１２７.９７、１２８.３８
、１２８.７３、１３２.０２、１３５.４１、１３７.１１、１４３.８１、１４
９.３５、１６１.３４、１６８.９５。
【０２０８】 （±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.７４（４）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.６０、３６.９３、４１.７２、４３.８９、４８.２
３、７０.７１、１２２.５０、１２５.３３、１２７.３０、１２７.８９、１２
７.９７、１２８.３６、１２９.５７、１３０.６５、１３１.１３、１３２.０５
、１３５.４１、１３６.６６、１４３.８０、１４９.１５、１６１.３５、１６
４.７８。
【０２０９】 （±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−アセトキシメチルフェニルエステル 粘性のある無色の油、ｔｌｃ：Ｒf＝０.７０（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
Ｒ−（＋）鏡像異性体と同一。以下を参照。 Ｒ−（＋）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−アセトキシメチルフェニルエステル ｔｌｃ：Ｒf＝０.７０（４） 塩酸塩：無色の非吸湿性の固体；［α］D 20＝＋２７.１（ｃ＝１.０、クロロホ
ルム）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７.１４、１８.５３、２１.０４、３１.５１
、４２.２５、４６.２７、５４.７４、６５.５８、１２３.１８、１２７.０７、
１２７.５５、１２７.６１、１２７.９９、１２８.８０、１３０.２２、１３４.
１４、１３４.８１、１３５.２７、１４１.４４、１４８.５４、１６５.１９、
１７０.８１。
【０２１０】 （±）−イソ酪酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−
１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.７７（４）；Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１８.９９、１９.１２、２０.６５、２１.０５、３４.２４
、３７.０２、４１.７９、４３.７９、４８.７２、６５.９８、１２２.７５、１
２６.７６、１２７.１４、１２７.９４、１２８.３９、１２８.８４、１３３.５
５、１３７.０４、１４３.８４、１４８.５６、１７０.８４、１７５.１８。 （＋）−イソ酪酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−
１−フェニルプロピル）−フェニルエステル
【０２１１】 無色の油 塩酸塩：無色の吸湿性の固体；［α］D 20＝＋１４.６（ｃ＝１.０、クロロホル
ム）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１６.８９、１７.０４、１８.３１、１８.５４、
１８.９２、１９.０６、２０.９５、３１.４９、３４.０７、４１.６４、４６.
１７、５４.５５、６５.４９、１２２.９１、１２６.９３、１２７.４８、１２
７.８３、１２８.７４、１３４.５０、１３４.８８、１４１.６１、１４８.４４
、１７０.６７、１７５.６３。
【０２１２】 （±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−４−アセトキシ−３−（３−ジイソプ
ロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.
８０（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.６３、２０.９３、２７.１９、３３.
２５、３７.４９、４２.２１、４２.２５、４８.２２、６７.３７、１２３.１８
、１２７.３６、１２７.８４、１２８.３９、１３１.１６、１３７.３４、１４
３.８４、１４８.２９、１６８.９３、１７８.４０。
【０２１３】 （±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジ
イソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒ f ＝０.８１（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.６０、２０.７９、２７.０９、
３６.９３、３７.３５、４１.８５、４２.２９、４８.２５、６５.９１、１２２
.３６、１２７.３７、１２７.９９、１２８.３９、１２９.３８、１３２.６９、
１３６.００、１３６.８５、１４３.８０、１７０.４５、１７６.６０。
【０２１４】 ｄ）ベンジル系モノエステル 中間体Ｂ（８０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、ビニルエステル（０.４ｍｌ）、ｔ
−ブチルメチルエーテル（１８ｍｌ）およびリパーゼ酵素（１.０ｇ）との混合
物を室温で静かに振り混ぜた。ベンジル系ホルマート、アセテートおよびｎ−ブ
チレートを、ＳＡＭ Ｉ リパーゼ（天野製薬株式会社）を用いて対応するビニ
ルエステルドナーから製造した。ベンゾイル化は、リポザイム（Ｌｉｐｏｚｙｍ
）ＩＭ２０（ノボノルディスク）の存在下において安息香酸ビニルを用いて行っ
たのに対し、ピバレートおよびイソブチレートは、ノボザイム（Ｎｏｖｏｚｙｍ
）ＳＰ４３５（ノボノルディスク）の触媒作用の下で対応するビニルエステルか
ら得られた。ｔｌｃ分析によって、２〜２４時間後に出発材料（Ｒf＝０.４５（
３））が完全に消失したことが示された。この混合物を濾過してから高真空下（
＜４０℃）において蒸発させると、対応するベンジル系モノエステルのカルボン
酸（Ｒ1−ＣＯ2Ｈ）塩が無色〜淡い黄色の油として得られた。
【０２１５】 特に、以下の化合物を製造した。それらの分析データを以下に示す。 （±）−ギ酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.２５（２）；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：１９.４３、３３.２４、３９.６１、４２.２５、４８.２１、６８.４４
、１１８.０９、１２７.３４、１２７.６６、１２８.３１、１２８.３９、１３
３.９７、１４４.４７、１５６.６３、１６１.３２。
【０２１６】 （±）−酢酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.２６（２）；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：１９.４５、２０.９６、３３.２６、３９.６３、４２.２７、４８.２３
、６３.５９、１１８.００、１２７.３６、１２８.３３、１２８.４８、１２８.
５３、１２９.１３、１３１.５９、１３３.８８、１４４.４９、１５５.７４、
１７０.４４。
【０２１７】 （±）−プロピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.４５（２）；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：１９.０２、１９.４３、２７.５８、３３.２０、３９.６１、４
２.２５、４８.２１、６４.０８、１１８.３０、１２５.３０、１２７.０３、１
２７.３９、１２８.３１、１３０.１２、１３４.２２、１４４.５１、１５５.６
４、１７３.２２。
【０２１８】 （±）−酪酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.５４（２）；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：１３.５８、１８.４０、１９.４５、３３.２９、３５.８８、３９.６５
、４２.２３、４８.２５、６３.９６、１１８.３２、１２４.５５、１２６.２０
、１２７.３５、１２８.３２、１２９.９１、１３４.２２、１４４.５０、１５
５.６０、１６９.０５。
【０２１９】 （±）−イソ酪酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.５６（４）；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）：１９.０９、１９.４５、３３.２８、３３.５９、３９.６５、４２.
２９、４８.２５、６４.６３、１１８.３５、１２５.３５、１２７.０３、１２
７.３８、１２８.３５、１２８.４９、１２９.７９、１３４.２２、１４４.５２
、１５５.６５、１７５.４８。
【０２２０】 （±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.６
１（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１９.４１、２７.１５、３３.２４、３７.４
６、３９.６１、４２.２５、４８.２１、６５.１０、１１８.３０、１２５.３２
、１２７.００、１２７.３４、１２８.３１、１２９.４２、１３４.１８、１４
４.４７、１５５.６１、１７８.３９。
【０２２１】 （±）−安息香酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.７７（４）；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）：１８.０１、１９.４０、３３.２４、３９.６０、４２.４０、４８.
２０、６６.９３、１１７.１３、１２７.１８、１２７.８１、１２８.３３、１
２９.９８、１３０.１７、１３２.９６、１３３.５８、１４２.３３、１５６.９
５、１６６.６０。
【０２２２】 ｅ）エーテルおよびシリルエーテル 中間体Ｂ（３.４ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、メタンスルホン酸（２ｍｌ、３１ｍ
ｍｏｌ）と、アルコールＲ10−ＯＨ（５０〜１５０ｍｌ）との混合物を、出発材
料が検出されなくなるまで（２〜２４時間）室温で攪拌した。乾燥するまで蒸発
（＜３５℃）させた後に、得られた残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１００
〜２００ｍｌ、５％、ｗ／ｖ）に再度溶かし、得られた溶液を酢酸エチル（７５
ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して蒸発さ
せると、式ＶＩ（Ｒ11＝Ｈ）の塩基が無色〜淡い黄色の油として得られた。 例えば中間体Ａの混合エステルエーテル誘導体を、式ＩＶの構造の例について
説明された方法に従って、中間体Ａの如きフェノール系エーテルのベンジル性ア
シル化によって調製した。
【０２２３】塩酸塩 ｔ−ブチルメチルエーテルに溶かされた式ＶＩ（Ｒ11＝Ｈ）の塩基のモル当量
とエーテル塩酸のモル当量とを室温で混ぜ合わせた。油状の沈殿物を分離し、真
空乾燥させ、結晶質の塩酸塩を単離し、アセトニトリルまたはアセトンで再結晶
化させると、無色の結晶質の材料が得られた。
【０２２４】 特に、以下の化合物を製造した。それらの分析データを以下に示す。 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−メト
キシメチルフェノール、ｔｌｃ：Ｒf＝０.６１（４）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（
メタン、トリメチルシリル誘導体）：４２８.４（１００％）、４１２.３（４９
％）、３９６.３（５２％）；塩酸塩：非晶質な吸湿性のある無色の固体；融点
：１６１℃；ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１７.９３／１８.７５（ブロードシグナル
）、３３.７９、４３.１３、５６.４７、５８.００、７５.５９、１１６.１９、
１２０.７９、１２７.６２、１２９.０４、１２９.１４、１２９.４２、１２９.
５５、１３０.４３、１４４.３２、１５５.８５。
【０２２５】 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−エト
キシメチルフェノール、ｔｌｃ：Ｒf＝０.７２（４）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（
アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４４４.８（１００％）、３９８.４（
６％）；塩酸塩：無色で非吸湿性の結晶、融点：１５８−１６１℃、ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ3ＯＤ）：１５.４３、１７.１２、１８.８２、３３.８０、５６.４９、６６.
４９、７３.６２、１１６.１９、１２７.６３、１２８.９９、１２９.１３、１
２９.３６、１２９.５５、１３０.５８、１３０.７５、１４４.３２、１５５.７
７。
【０２２６】 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−プロ
ポキシメチルフェノール、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１８.６２、１９.４４、２３.
１０、３３.２４、３９.６１、４２.２６、４８.２２、７１.８７、７３.９４、
１１７.７８、１２４.９５、１２７.３５、１２７.５７、１２８.３２、１２８.
４７、１３３.６６、１３４.２３、１４４.４８、１５５.２５。
【０２２７】 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−イソ
プロポキシメチルフェノール、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１９.４４、２２.３２、
３３.２７、３９.６５、４２.２９、４８.２５、６９.２８、７２.１０、１１７
.９０、１２７.３８、１２８.０３、１２８.４１、１３１.１０、１３３.７６、
１３４.３７、１４４.５１、１５４.６５。 塩酸塩：無色の結晶、融点：１４０.４℃、ｔｌｃ：（４）０.６１；ＬＣ−ＭＳ
：３８３（６％、［Ｍ−ＨＣｌ］+.）、３６８（１１％）、３２４（１％）、２
２３（６％）、１９５（３％）、１６５（２％）、１５５（５％）、１１４（１
００％）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１６.５７、１８.０９、１８.１９、２２
.２９、３１.５８、４１.２５、４５.８７、５３.９７、６９.２６、６９.９２
、１１５.２８、１２６.３４、１２７.０８、１２７.２５、１２７.９６、１２
８.４５、１２９.０７、１２９.７０、１３２.３１、１４３.８８、１５４.２２
。
【０２２８】 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ブト
キシメチルフェノール、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１３.７５、１９.４４、１９.７
５、３２.２４、３３.２８、３９.６０、４２.２０、４８.２０、７２.４５、１
１７.８７、１２５.５０、１２７.２９、１２８.３９、１３３.７０、１３４.３
０、１４４.４７、１５５.３６。 （±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−メトキシメチルフェニルエステル、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１９.９９、２０.
６２、２０.９０、３３.３３、４２.３０、４８.２１、５８.４１、７５.９４、
１２２.９２、１２７.３７、１２７.９５、１２８.３５、１３１.８５、１３６.
９９、１３８.８１、１４３.８８、１４７.８８、１６８.９５。
【０２２９】 （±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−エトキシメチルフェニルエステル、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１５.４９、１９.
９４、２０.９５、３３.２３、４２.２５、４８.２５、６５.７０、７３.７３、
１２２.６３、１２７.４６、１２７.９５、１２８.３６、１３１.６５、１３６.
７９、１３９.７１、１４３.８０、１４７.６６、１６８.９９。 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−トリ
メチルシラニルオキシメチルフェノール、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.１０、１９
.４０、１９.４３、３３.２５、３９.６５、４２.２５、４８.２０、６４.９３
、１１７.９０、１２４.９０、１２６.６０、１２７.３５、１２８.３５、１２
８.４８、１３３.８０、１３７.１５、１４４.４９、１５５.２８。
【０２３０】 （±）−ジイソプロピル−［３−フェニル−３−（２−トリメチルシラニルオキ
シ−５−トリメチルシラニルオキシメチルフェニル）−プロピル］−アミン、Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.１０、０.２９、１９.４０、１９.５３、３３.２８、４
１.１９、４２.２７、４８.２５、６６.４０、１２１.３７、１２７.３６、１２
８.２５、１２８.５０、１３６.４２、１４４.１０、１５４.９８。 （±）−［３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ト
リメチルシラニルオキシフェニル］メタノール、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.２９
、０.３３、１９.４０、１９.５３、３３.２７、４１.１６、４２.２７、４８.
２３、６５.２２、１１８.０４、１２４.９９、１２６.５２、１２７.３０、１
２８.２５、１３４.１６、１３６.８０、１４４.１４、１５５.０６。
【０２３１】 （±）−ジイソプロピル−［３−（５−メトキシメチル−２−トリメチルシラニ
ルオキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.
２８、０.３２、１９.３９、１９.４３、３３.２８、４１.２２、４２.３３、４
８.１９、５８.４０、７５.９５、１１７.６８、１２４.９２、１２６.６０、１
２７.３５、１２８.２５、１２８.５５、１３４.００、１３６.４７、１４４.１
６、１５５.０９。 （±）−ジイソプロピル−［３−（５−エトキシメチル−２−トリメチルシラニ
ルオキシフェニル）−３−フェニルプロピル］アミン、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
０.２８、０.３１、１５.５０、１９.４２、１９.５８、３３.２９、４１.１７
、４２.２５、４８.２０、６５.７０、７２.４８、１１７.５０、１２４.７５、
１２６.３９、１２７.３９、１２８.２５、１２８.５０、１３４.９９、１３６.
２８、１４４.１９、１５４.２８。
【０２３２】 （±）−［４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３−ジイソプ
ロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］メタノール、Ｒf＝０.６５
（３） （±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３−ジイ
ソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）：−４.９２、−５.００、１９.４０、１９.４９、２０.４０、２０.８
３、２３.４９、３３.２５、４１.２２、４２.２５、４８.２５、７２.５５、８
１.５５、１２１.２４、１２４.８８、１２７.４０、１２８.２６、１２８.４４
、１２８.４８、１３３.３７、１３５.７４、１４４.１１、１５５.２０。 （±）−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−２−（３−ジイ
ソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェノール、ｔｌｃ：Ｒf＝０.７
０（３）；ＧＣ−ＭＳ／Ｎ−ＣＩ（メタン、トリメチルシリル誘導体）：５２６
.５（５９％）、４５４.３（１００％）、４１２.２（１４％）、３４０.１（４
２％）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン、トリメチルシリル誘導体）：５２８.
６（１００％）、５１２.５（８５％）、４７０.４３（１０％）、３９６.３（
３１％）。
【０２３３】 （±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−（３−ジイ
ソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）：−４.７７、−４.８８、１９.１５、２０.６５、２０.９３、２４.７
７、３３.２５、４２.２０、４８.２０、６７.９０、１２２.７９、１２５.１５
、１２７.４４、１２７.９０、１２８.４１、１３６.９９、１４０.５５、１４
３.８５、１４７.８６、１６８.９５。 （±）−｛３−［２−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−５−（ｔ−ブ
チル−ジメチルシラニルオキシメチル）−フェニル］−３−フェニルプロピル｝
−ジイソプロピルアミン、ｔｌｃ：Ｒf＝０.９４（３）；ＧＣ−ＭＳ／Ｎ−ＣＩ
（メタン）：５６８.６（６２％）、４５４.３（１００％）、４３８.２（１０
％）、３４０.２（５８％）、３２４.８（１６％）、２３４.７（７８％）；Ｇ
Ｃ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン）：５７０.６（７０％）、５５４.５（５２％）、
５１２.５（１８％）、４３８.４（２４％）。
【０２３４】 （±）−酢酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フ
ェニルプロピル）−ベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.５６（５）；ＧＣ−Ｍ
Ｓ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア）：４７４.４（１００％）、４１６.４（５４％）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４４、２０.５６、２１.０７、３６.７３、４１.５
３、４４.０１、４８.７９、６６.４３、７０.００、１１１.６１、１２５.７５
、１２７.３４、１２７.５５、１２７.７６、１２７.９０、１２８.０３、１２
８.２７、１２８.３９、１３３.９８、１３６.９８、１４４.６３、１５６.０５
、１７０.９４。 （±）−安息香酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.８７（４）；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：２０.５４、２０.６０、３６.８０、４１.５１、４３.９５、
４８.６７、６６.８３、７０.０４、１１１.６６、１２５.７６、１２７.３５、
１２７.４５、１２７.７８、１２８.０６、１２８.２７、１２８.３０、１２８.
４２、１２８.８５、１２９.６６、１３０.５５、１３２.８６、１３４.０５、
１３７.０３、１４４.７５、１５６.０８、１６６.４６；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ
（アンモニア）：５３６.５（１００％）、４１６.４（４２％）。
【０２３５】 （±）−イソ酪酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.７７（４）；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：１９.０１、２０.６２、２０.６５、３４.０４、３６.８５、
４１.５４、４３.９７、４８.７１、６６.１５、７０.０６、１１１.６２、１２
５.７９、１２５.９６、１２６.９７、１２７.２４、１２７.５５、１２７.８１
、１２８.０８、１２８.３４、１２８.４５、１３４.０５、１３７.１０、１４
４.７９、１５６.００、１７７.０１；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア）：
５０２.４（１００％）、４１６.４（４９％）。
【０２３６】 ｆ）カルバメートおよびカーボネート モノＮ−置換カルバメート ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４.０ｍｍｏｌの中間体Ｂ、ベンジル系エー
テル（式ＶＩ、Ｒ11＝Ｈ）または式ＩＩのモノエステルの溶液を、室温で１６時
間、イソシアネート（４.８ｍｍｏｌ）またはジイソシアネート（２.２ｍｍｏｌ
）で処理した。１０ｍｌの炭酸水素ナトリウム水溶液（５％、ｗ／ｖ）で洗浄し
、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させて蒸発させると、遊離塩基の油状の残留物または無
色の固体が得られた。
【０２３７】 Ｎ−二置換カルバメート Ｎ,Ｎ−ジアルキル−カルバモイルクロリド（４.４ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ンに溶かし、そして中間体Ｂ（４.０ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（３０ｍｌ
）と、トリエチルアミン（７.０ｍｍｏｌ、０.７１ｍｇ、１ｍｌ）とからなる冷
却（０℃）および攪拌された混合物に滴下した。攪拌は６時間行った。次に、得
られた混合物を５部（１０ｍｌ）の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、（硫酸
ナトリウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させると、カルバメートが無色の油また
は固体として得られた。 同様にして、中間体Ｂと過剰のイソシアネート（４.８ｍｍｏｌ）および溶媒
としてトルエンを用いて、６５℃、１８時間の条件下においてビス−カルバメー
トを製造した。 カーボネートは、式ＩＩ〜ＩＶの化合物の製造について説明された方法に従っ
て製造および処理された。アルキルクロロホーメートがアシル化試薬として使用
された。
【０２３８】塩酸塩 得られた油または固体をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に再度溶かした。エ
ーテル塩酸を添加し、乾燥するまで真空で蒸発させると、結晶質または非晶質の
カルバメートが得られた。
【０２３９】 特に、以下の化合物を製造した。それらの分析データを以下に示す。 （±）−Ｎ−エチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.３
８（４）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４
８６.８（１００％）、４１３.４（５％）、３９８.４（６％）；塩酸塩：融点
（分解を伴う）６４℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１５.１６、１６.６８、１
８.０５、１８.１３、２５.３３、３１.２６、３５.４６、５３.９４、６２.６
５、６７.２２、１２３.０４、１２５.７０、１２６.７２、１２７.８６、１２
８.６７、１３５.４２、１３６.０２、１４０.０７、１４２.９８、１４７.５３
、１５４.５２。
【０２４０】 （±）−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３４、２０.６６、３０.５１、３６.３３、３６.７
７、４２.００、４８.２８、５０.２１、６５.６５、１１９.８３、１２３.４４
、１２５.１９、１２６.６０、１２７.３８、１２７.５４、１２９.３１、１３
６.６２、１４３.３３、１５０.９９、１５５.６７。 （±）−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.５４、２０.６６、３０.４９、３５.６１、４２.４
２、４８.３１、５０.２０、６５.５６、１１９.４３、１２３.４０、１２５.３
３、１２６.６６、１２６.９９、１２７.０５、１３６.３０、１４３.２７、１
４９.１３、１５４.９７。
【０２４１】 （±）−Ｎ−フェニルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フ
ェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）：２０.５２、２０.６１、３６.９１、３９.４４、４２.２５、４８.２２、
６２.６６、１１８.３６、１１９.４６、１２３.５０、１２５.３２、１２７.１
１、１２７.９９、１３０.１５、１３２.６３、１３９.６５、１４１.３３、１
４５.１６、１５２.２１、１５６.００。 （±）−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒ
ドロキシメチルフェノキシカルボニルアミノ］酢酸エチルエステル塩酸塩 ｔｌｃ：Ｒf＝０.１４（４）；融点、無色の結晶（アセトンから、収率２１％）
；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１６.７６、１６.８６、１８.４５、２０.９６、３１.
３７、４２.２０、４６.１３、５４.５６、６５.５０、１２３.１０、１２６.９
８、１２７.６６、１２８.７２、１３０.１４、１３４.０５、１３４.７２、１
３５.２２、１４１.３７、１４８.４７、１６５.１２、１７０.７１。
【０２４２】 （±）−Ｎ−エチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−Ｎ−エチルカルバモイルオキシベンジルエステル、ｔｌｃ
：Ｒf＝０.３６（３）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１５.００、１９.２３、１９.４
０、３３.２６、３６.００、３９.６２、４２.３５、４８.１２、６５.９５、１
１８.３０、１２５.４５、１２７.０８、１２８.３３、１３０.３７、１３４.２
４、１４４.４４、１５５.４４、１５７.７４。 （±）−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシベンジルエス
テル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.５９、２０.６６、３０.５９、３５.９６、３６.４
０、３６.７４、３６.９８、４２.０３、４８.２６、５０.０９、６７.０９、１
１９.０４、１２３.２３、１２３.４９、１２５.０１、１２６.６７、１２７.７
２、１２９.３３、１３３.６５、１４３.４３、１５０.９９、１５５.６３。
【０２４３】 （±）−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシベンジルエス
テル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１３.３１、１３.６４、１３.８９、２０.３３、２０.７
１、３１.５７、３７.９７、４１.５５、４２.３７、４８.４６、５１.００、６
７.２３、１２０.００、１２３.３９、１２４.８２、１２６.３１、１２６.９５
、１２７.３３、１５０.３６、１５７.１８、１５８.９７。 （±）−｛４−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−
４−ヒドロキシメチル−フェノキシカルボニルアミノ］−ブチル｝−カルバミン
酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキ
シメチルフェニルエステル （式ＶＩＩ’、Ｘ＝Ｙ＝ＮＨ、ｎ＝４）、ｔｌｃ：Ｒf＝０.６０（６）；ニ塩酸
塩、融点：１４２.５〜１４５.６℃
【０２４４】 （±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシメチルフェニルエステルエチルエステル、Ｒf＝０.６７（４） （±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−エトキシカルボニルオキシメチルフェニルエステルエチルエステル、Ｒf＝０.
８７（４） ｇ）閉環複分解（Ｒｉｎｇ Ｃｌｏｓｉｎｇ Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ、ＲＣＭ）
による分子内環状ジエステル
【０２４５】
【化９４】
【０２４６】例 （±）−ペント−４−エン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
プロピル）−４−（ペント−４−エノイルオキシメチル）−フェニルエステル（
ｘ＝ｙ＝２） １０ｍｌのジクロロメタン中のペントー４−エン酸、クロロ蟻酸イソブチルお
よびトリエチルアミン（各５.８４ｍｍｏｌずつ）の混合物を冷却（４℃）した
ものを、乾燥窒素ガスの雰囲気下において５時間攪拌した。その後、冷却浴を取
り除き、そしてトリエチルアミン（１.４６ｍｍｏｌ）と２−（３−ジイソプロ
ピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール（１.
４６ｍｍｏｌ）とを一度に添加した。１８時間後、この混合物をジクロロメタン
（３０ｍｌ）で希釈し、水で数回洗浄した後に炭酸水素ナトリウムの５％水溶液
で洗浄した。（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、濾過および蒸発させた後に、得ら
れた油状の残留物を、酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン（６５／３０／
５、容量％）からなる溶媒混合物の少量に再度溶かし、そしてシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィーカラムに適用した。同じ溶媒混合物でカラムから溶出さ
せ、適当な留分を回収し、回収した留分を合わせたものを蒸発させると、（±）
−ペント−４−エン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
ル）−４−（ペント−４−エノイルオキシメチル）−フェニルエステルが淡い黄
色のシロップ状の油（収率５０％）として得られ、ｔｌｃは（４）０.７５、Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）は１８.９５、２０.７７、２７.７５、２８.８７、３３.５８
、３６.８３、４２.１３、４３.７２、４８.７１、６５.８５、７０.５５、１１
５.４７、１１５.９９、１２２.４５、１２６.２６、１２７.０８、１２７.９６
、１２８.１１、１２８.８３、１３３.７３、１３６.３８、１３６.７９、１３
７.０４、１４３.７７、１４８.４６、１７１.１１および１７２.７８であった
。
【０２４７】 １、ω−ジオイック酸と中間体Ｂとの分子内環状ジエステル例 オクタン−１,８−ジオイック酸と２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フ
ェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノールグラッブス（Ｇｒｕｂｂ
ｓ）触媒（ベンジリデン−ビス−（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロル
テニウム、１６ｍｇ、０.００２ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）との分子内環状ジエス
テルを、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の（±）−ペント−４−エノイック酸
−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（ペント−
４−エノイルオキシメチル）−フェニルエステル（４８３ｍｇ、０.９６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を窒素ガスの雰囲気下において９６時間還
流させると、ｔｌｃによってすべての出発材料が消費されたことが示された。こ
の混合物を塩基性アルミナのショートパッドで濾過し、溶媒を真空内で除去した
。フラッシュクロマトグラフィー（溶媒系（４））によって、２種類の幾何異性
体の混合物である、オクト−４−エン−１,８−ジオイック酸と２−（３−ジイ
ソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノー
ル（３２４ｍｇ）との中間体分子内環状ジエステルが７１％の収率で無色のシロ
ップ（ｔｌｃ：（４）Ｒf＝０.６８）として得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、主
要な異性体）は、１９.２４、２０.６１、２３.１１、２５.６２、３０.５５、
３３.５３、３５.０２、４２.４１、４８.２９、５０.２０、６５.３０、１１４
.４６、１２４.３３、１２５.５８、１２７.１５、１２８.７０、１２９.２９、
１３１.１０、１３２.４６、１３９.５４、１４６.７６、１４７.９８、１７３.
７６および１７４.３９であった。
【０２４８】 この材料の一部（１４０ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かし、パラジウ
ム炭素触媒の存在下において室温で水素添加すると、オクタン−１,８−ジオイ
ック酸と２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒド
ロキシメチル−フェノールとの分子内環状ジエステルが１３９ｍｇという実質的
に定量的な量で無色の油として得られ、ｔｌｃは（４）０.７１であり、ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）は、１９.３６、２０.７３、２４.８４、２５.２８、２８.９０、
２９.７０、３０.５７、３３.７２、３４.３７、４２.３９、４８.２６、５０.
２０、６５.２６、１１４.４５、１２４.３７、１２７.１１、１２８.６７、１
２９.２９、１３１.１８、１３２.４５、１３９.５２、１４６.７７、１４７.６
９、１７３.９０および１７４.１５であった。
【０２４９】 中間体Ｂのポリ−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド すべての試薬を真空内（＜１ ｍｂａｒ）および室温においてＰ2Ｏ5で乾燥さ
せた。反応は酸素を含まない乾燥窒素の雰囲気下において室温で行われた。
【０２５０】低分子量共重合体 ｎ−ブチルリチウム（０.３６ｍｌ）の１５％溶液を、ゴム製のセプタムを介
して、１５ｍｌの乾燥トルエン中の２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノール（１００ｍｇ、中間体Ｂ）
とＤＬ−ジラクチド（１.５ｇ）との攪拌溶液に投入した。重合を室温で４日間
行った。その後、蒸留水（１０ｍｌ）を添加して重合を終了させた。有機相を分
離し、ゆっくりと２００ｍｌのメタノールに滴下した。沈殿した無色の油を水（
１００ｍｌ）で洗浄し、そして高真空下で４８時間乾燥させた。７２.７％の収
率で共重合体が得られた。ＮＭＲ分析（以下を参照）によって平均分子量Ｍnが
２０００〜４０００の範囲にあり、中間体Ｂの重量含有率が約８.４％（ＮＭＲ
）であることが示された。ｔｌｃ分析によって単一中間体Ｂは存在しないことが
示された。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）分析によってＭｗが１１０８
、Ｍｎが７０２であることが示された。
【０２５１】高分子量コポリマー ＤＬ−ジラクチドを３.０ｇ使用した以外は、上記と同様にして高分子量コポ
リマーを調製した。メタノールで沈殿させるとけば立った白色の固体が得られ、
これを上記のように水で念入りに洗浄してから乾燥させると、８１％の収率でコ
ポリマーが得られた。ＮＭＲ分析（以下を参照）によって平均分子量Ｍnが４０
００〜８０００の範囲にあり、中間体Ｂの重量含有率が約２.０％であることが
示された。ｔｌｃ分析によって単一中間体Ｂは存在しないことが示された。ゲル
浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）分析によってＭｗが９３４７、Ｍｎが６９８
１であることが示された。示差走査熱分析（ＤＳＣ）によってＴｇが４２.５℃
であることが分かった。
【０２５２】ＮＭＲ分析 ポリラクチル鎖の1ＨＮＭＲ共鳴信号が、中間体Ｂのコポリマー部分から明瞭
に分離された（溶媒ＣＤＣｌ3）。 ポリラクチル鎖のＣＨ3共鳴：１.３０〜１.６０ｐｐｍ ポリラクチル鎖のＣＨ共鳴：５.１０〜５.３０ｐｐｍ 中間体Ｂの２つのヒドロキシ基との接続ラクチル単位のＣＨ共鳴：４.８〜５.０
ｐｐｍおよび５.５〜５.７ｐｐｍ ポリマー結合した中間体Ｂ：１.０６〜１.１１（ＣＨ3）、２.２０〜２.３０（
ＣＨ2 ＣＨ2 ）、２.４０〜２.８０（ＮＣＨ2 ）、３.３０〜３.５０（ＮＣＨ）、
４.４５〜４.５５（ＣＨＣＨ2）、４.７０〜４.８０（ＣＨ2 −ＯＣＯ−ラクチル
）、６.７０〜７.３０（アリールＣＨ）
【０２５３】 ｈ）無機エステル例 （±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル
）−４−スルホオキシメチル−フェニルエステル塩酸塩 ５ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中のクロロスルホン酸（１１６ｍｇ、１.０ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に、３ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中の（±）−安息香酸−
２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメ
チルフェニルエステル（４４５.６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっく
りと添加した。添加中に直ちに形成されたゲルが均一に結晶質になるまで（約１
時間）室温で攪拌した。得られた沈殿物をジエチルエーテルで数回洗浄してから
、真空乾燥させると、０.５２ｇ（収率４６％）の無色の結晶が得られ、その融
点は６３〜６５℃であり、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１６.８５、１７.０３、１
８.３２、１８.４９、３２.０１、４２.２９、４６.２３、５５.２３、５５.５
０、６９.２４、１２２.５２、１２６.９４、１２７.１５、１２９.０４、１２
９.７６、１３０.２５、１３３.８９、１３４.９３、１３６.８５、１４１.８７
、１４７.８０、１６５.１９。
【０２５４】 ｉ）２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキ
シメチルフェノールのベンジル性１−Ｏ−β−Ｄ−グルクロニド （（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（
１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル）−フェノール）
【０２５５】
【化９５】
【０２５６】 ２４ｍｌの乾燥トルエン中のメチル−２,３,４−トリアセチル−１−α−Ｄ−
グルクロノシル−ブロミド（２.０７ｇ、４.６４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気
下において−２５℃まで冷却し、次いで７ｍｌのトルエン中の（±）−安息香酸
−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ
メチルフェニルエステルの溶液で処理した。この混合物に、攪拌および遮光しな
がら、１４ｍｌのトルエン中のトリフルオロメタンスルホン酸銀の溶液を滴下し
た（直ちに白色の沈殿物が形成された）。１５分後に冷却浴を取り除き、ピリジ
ン（０.３８ｍｌ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で
希釈し、濾過し、得られた透明で黄色の濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（５％
）、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％）、および塩化ナトリウム水溶液（２０％
）で順次洗浄した。得られた溶液を固体の硫酸ナトリウムで乾燥させ、チャコー
ルで処理し、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。得られたロウ状の残留物を酢
酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン（６５／３５／５、容量％）からなる溶
媒混合物の少量に再度溶かし、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
カラムに適用した。同じ溶媒混合物でカラムから溶出させ、適当な留分を回収し
、回収した留分を合わせたものを蒸発させると、（±）−安息香酸−２−（３−
ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（２,３,４−トリアセチ
ル−１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル）−フェニルエステルが無色のシロ
ップとして得られ、ｔｌｃは（４）０.７０（出発アミン：０.３１、ブロモグリ
コシド：０.２３）、収率は１４％、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ジアステレオ異
性体同士の混合物）は、２０.４１、２０.５０、２０.６０、２０.６５、２０.
８４、３６.４９、４２.４４、４３.６５、４８.７３、５２.９１、６９.４６、
７０.４３、７１.１２、７２.１１、７２.６０、７３.９９、９９.１９、１２２
.９１、１２６.２３、１２６.３８、１２６.５４、１２７.６０、１２７.９２、
１２８.０６、１２８.０９、１２８.３１、１２８.５９、１２９.３８、１３０.
２２、１３３.６７、１３４.３１、１３７.４１、１４３.５２、１４８.４６、
１６４.８２、１６７.２６、１６９.２１、１６９.３９、１７０.０７。
【０２５７】 上記材料の一部（３５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン／メタノール／水酸化カ
リウム水溶液（過剰量、１２時間、２２℃）からなる溶媒混合物に溶かし、水素
添加した。得られた混合物を蒸発させ、５ｍｌの水に再度溶かし、そのｐＨを８
.３に調整した。この溶液を、予め洗浄されたＸＡＤ２樹脂（５０ｇ）が充填さ
れたクロマトグラフィーカラムに適用した。このカラムを水（約２５０ｍｌ）で
洗浄してからメタノールで溶出させた。適当なメタノール留分を回収し、回収し
た留分を合わせたものを真空下で蒸発させると、ナトリウム塩である（±）−２
−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（１β−Ｄ−グ
ルクロノシルオキシメチル）−フェノールが非晶質の無色の固体として１１１ｍ
ｇ得られ、その融点は約１１０〜１２４℃（ｄｅｃ.）、ｔｌｃは（４）０.１２
、そしてＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、主たる異性体）は、１９.４３、１９.６７、３３.
２６、３９.６３、４２.２７、４８.２３、６９.７６、７３.５５、７４.７０、
７５.９５、７８.０３、１０７.６４、１１７.９５、１２５.５１、１２７.３６
、１２８.３３、１３３.８３、１３４.７７、１４４.４９、１５５.３６および
１７６.７６であった。
【０２５８】 ＩＩ. ヒトの肝臓のＳ９−留分を用いた本発明の異なる化合物の培養 ａ）非標識基質の培養 集められたヒト肝臓Ｓ９−製剤が本発明の異なる化合物のインビトロ代謝を示
すためにかつ酵素的製法による活性代謝産物の生成を証明するために用いられた
。 この集められたヒト肝臓Ｓ９−製剤は、アメリカ、マサチューセッツ州、ウォ
バーン（Ｗｏｂｕｒｎ）市にあるゲンテスト（Ｇｅｎｔｅｓｔ）社から提供され
た。 通常の分析において、２５μＬの集められたヒト肝臓Ｓ９（２０ｍｇのタンパ
ク質／ｍＬ、Ｈ９６１、ゲンテスト社、ウォバーン市、マサチューセッツ州、ア
メリカ）を、０.０１Ｍの硫酸カリウム緩衝液中の４０μＭの基質を用いて、Ｎ
ＡＤＰＨ（１ｍＭ）の存在下において、３７℃で２時間培養した。その後、濃過
塩素酸を添加して反応を急冷し、沈殿したタンパク質を遠心分離して取り除いた
。上澄み液を濃リン酸カリウム溶液でｐＨ＝３に調整し、遠心分離し、ＨＰＬＣ
に投入して各生成物の分析を行った。
【０２５９】 非重水素化化合物の分析を紫外線検出を用いた通常の高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）法によって行った。 理論代謝転換（ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｔｕｒｎｏｖｅｒ）の（％）で表さ
れた培養結果を図１に示す。 これらの培養結果は９６〜６３.２％の範囲に亘っていた。活性代謝産物の形
成は、各化合物のベンジル系側とフェノール系側と両方における置換基に依存し
ている。
【０２６０】説明 分析に導入されるプロドラッグは、以下の化学的構造を示す。
【０２６１】
【化９６】
【０２６２】 化学構造 Ｘ−／−Ｙ ＡｃＯ−／−ＯＡｃはアセテートを意味し、ＨＯ−／−ＯＢｕｔはヒドロキシと ｎ −ブチレートを意味し、ＨＯ−／−ＯｉＢｕｔはヒドロキシとイソ−ブチレー
トを意味し、ｉＢｕｔＯ−／−ＯｉＢｕｔはイソブチレートを意味し、ＢｕｔＯ
−／−ＯＢｕｔはｎ−ブチレートを意味し、ＰｒｏｐＯ−／−ＯＰｒｏｐはプロ
ピオネートを意味し、ＨＯ−／−ＯＰｒｏｐはヒドロキシとプロピオネートを意
味し、ＨＯ−／−ＯＡｃはヒドロキシとアセテートを意味し、ＢｚＯ−／−ＯＢ
ｚはベンゾエートとベンゾエートを意味し、ＡｃＯ−／−ＯｉＢｕｔはアセテー
トとイソブチレートを意味し、そしてＡｃＯ−／−ＯＢｚはアセテートとベンゾ
エートを意味する。
【０２６３】 ｂ）標識基質の培養 非標識ヒドロキシ代謝産物（すなわち中間体Ｂ）の代謝分解と重水素化ヒドロ
キシ代謝産物（中間体ｄ2Ｂ）の代謝分解とをインビトロで比較した。使用した
のは各鏡像異性体とラセミ体であった。 このヒドロキシ代謝産物と重水素化ヒドロキシ代謝産物は、対応するカルボン
酸を生成する速度にかなりの差があることを示した。 測定は、３時間の培養時間、３７℃、４０μＭの濃度という条件で行われた。
重水素化ヒドロキシ代謝産物からのカルボン酸の形成は、速度の減少が１０％と
かなりのものであることを示した。 これらのインビトロ実験は、インビトロでの上記重水素化化合物の代謝回転が
低減し、これによって血漿のレベルが高くなる可能性があることを示している。
【０２６４】 ｃ）受容体結合の研究 ＷＯ９４／１１３３７には、活性代謝産物がモルモットの膀胱のムスカリン様
受容体に対して高い親和性を有することが開示されている。本発明の異なる複数
の化合物を、よく確立された標準的な分析において試験し、組換型のヒトのＭ３
受容体に対する［3Ｈ］−メチルスコポルアミンの結合を測定した。ヒトのムス
カリン様Ｍ３受容体をエンコードするプラスミドに形質移入されたＢＳＲ−Ｍ３
Ｈ細胞を用いて、改質トリス−ＨＣｌのｐＨ７.４の緩衝液において、通常の手
段を用いて膜を調製した。この膜調製物の既知小量を、本発明の幾つかの異なる
種類の化合物の異なる濃度の存在下または非存在下において、［3Ｈ］−メチル
スコポルアミンを用いて２５℃で６０分間培養した。１μＭのアトロピンの存在
下において非特異的結合が推察された。膜を濾過し、３回洗浄して、使用してフ
ィルターの数を数えて特異結合した［3Ｈ］−メチルスコポルアミンの量を求め
た。以下の表に、Ｍ３受容体の結合分析における本発明のいくつかの化合物のＩ
Ｃ50値を示す。
【０２６５】
【表１】
【０２６６】 これらのデータによって、フェノール系ヒドロキシル部分における変性（ｄｅｒ
ｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ）によって結合の強さが約２０倍以上弱くなる。両方の
官能基が変性された場合、結合力はさらに急激に低減する。さらに、活性代謝産
物の鏡像異性体同士は、ヒトのＭ３受容体に対する結合特性において顕著な違い
を示すことが確認される。 これらの化合物を、それらの抗コリン活性について、モルモットの回腸を用い
た標準的な組織分析法で試験した。回腸の一部は、頚部の脱臼によって絶命した
ダンカンハートレイ（Ｄｕｎｃａｎ Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモットから採取され
た。この組織を、１ｇの圧力下において、クレブス液（ｐＨ：７.４、３２℃）
の入った１０ｍｌの浴の中に設置し、異なる複数の化合物のメタコリンにより誘
起される（０.６μＭ）収縮応答を低減させるための濃度依存能力が記録された
。異なる複数の物質についてのＩＣ50値を計算した。例を以下の表に示す。
【０２６７】
【表２】
【０２６８】 これらのデータによって受容体結合分析において得られた結果が確認され、変
性が増大するにつれて化合物の抗コリン活性が低下することが証明される。
【０２６９】 ｄ）生体膜 本発明の異なる複数の化合物を、それらのヒトの皮膚（厚さ２００μｍ）を貫
通する能力について、ティエメッセンら（Ｔｉｅｍｅｓｓｅｎ ｅｔ.ａｌ.）に
よる３２℃での「細胞内流動（”Ｆｌｏｗ ｔｈｇｒｏｕｇｈ ｃｅｌｌ”）」
（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ.Ｔｅｃｈｎｏｌ.１９９８； ３４：９９−１０１）に
おいて試験した。ホスフェート緩衝液（ｐＨ：６.２）を受容体媒体として使用
した。試料を異なる時点で取り出し、紫外線検出（２２０ｎｍ）を用いたＲＰ−
ＨＰＬＣによって分析した。透過全体像を作成し、異なる複数の物質の平均流出
速度を直線回帰分析法によって計算した。本発明の異なる複数の化合物について
得られたデータの概要を以下の表に示す。
【０２７０】
【表３】
【０２７１】 ＨＯ−／−ＯＨのヒドロキシ基のニ置換によって、親基のＨＯ−／−ＯＨに関
して皮膚透過率が２０倍以上に高くなる。驚くべきことに、フェノール系ヒドロ
キシ基の単置換によってヒトの皮膚に対する透過率が５０倍とさらに高くなった
。 まとめると、これらの生体データは、本発明の化合物はヒトのムスカリン様Ｍ
３受容体に結合するための親和力が低いことを示している。これらの化合物は、
生体膜、例えばヒトの皮膚に対する浸透力が高められており、そしてヒト肝臓Ｓ
９製剤によるインビトロ代謝によって示されるように、これらの化合物が一旦体
循環に侵入すると急速に活性代謝産物に代わることになる。 このように、本発明による抗ムスカリン様プロドラッグは、優れたプロドラッ
グを規定するプロファイルを示した。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年１１月１５日（２００２．１１．１５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ここでＲおよびＲ’は、独立に、 ａ）水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換または非置換ベ
ンジル、アリルまたはカーボハイドレート基、または ｂ）ホルミル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換
または非置換アリールカルボニル、好ましくはベンゾイル、または ｃ）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、置換または非置換アリールオキシカルボニ
ル、ベンゾイルアシル、ベンゾイルグリシル、、置換または非置換アミノ酸残基
、または ｄ）下記式
【化２】 ここでＲ4およびＲ5は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換または非置換ア
リール、好ましくは置換または非置換フェニル、ベンジルまたはフェノキシアル
キルを表し、このアルキル残基の炭素数は１〜４であり、そしてＲ4およびＲ5は
、該アミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、 で表される基、または ｅ）下記式
【化３】 ここでＲ6およびＲ7は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換または非置換アリール
、好ましくは置換または非置換フェニル、ベンジルまたはフェノキシアルキルを
表しそしてこのアルキル残基の炭素数は１〜６である、 で表される基、または ｆ）無機酸のエステル部分、 ｇ）Ｒa、ＲbおよびＲcが、独立に、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリール、好まし
くはフェニルから選択される−ＳｉＲaＲbＲc基、 から選択される、但しＲが水素である場合にはＲ’は水素、メチルまたはベンジ
ルではなく、Ｒ’が水素である場合にはＲはエチルではなく、 Ｘは、式Ｉａ
【化４】 ここでＲ8およびＲ9は、互いに同じまたは異なっていてもよく、かつ合わせて３
つ以上の炭素原子を含有する非芳香族ヒドロカルビル基を表し、そしてＲ8およ
びＲ9は、該アミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、 で表される三級アミノ基を表し、 ＹおよびＺは、独立に、（ＣＨ2）n基と、カルボニル基、Ｏ、ＳまたはＮＨとの
間の単一結合を表し、 Ａは水素（1Ｈ）または重水素（2Ｈ）を表し、 ｎは０〜１２である、 で表される３,３−ジフェニルプロピルアミン類、および その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、および該化合物が光学異性体
の形態にある場合のラセミ混合物および各鏡像異性体。
【化５】 で表される基である、請求項１に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
【化６】 ここでＲ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニルを表す、 で表されるフェノール系モノエステルから選択される、請求項２に記載の３,３
−ジフェニルプロピルアミン類。
【化７】 ここでＲ1は、請求項３において定義されたものと同じである、 で表される同一ジエステルから選択される、請求項２に記載の３,３−ジフェニ
ルプロピルアミン類。
【化８】 ここでＡは請求項１に定義したとおりである、を持つ請求項５に記載の３,３−
ジフェニルプロピルアミン類。
【化９】 ここでＲ1は請求項３において定義されたものと同じであり、そしてＲ2は水素、
Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニルを表す、ただしＲ1およびＲ2は同じではない、
で表される混合ジエステルから選択される、請求項２に記載の３,３−ジフェニ
ルプロピルアミン類。
【化１０】 ここでＲ1は、請求項３において定義されたものと同じである、 で表されるベンジル系モノエステルから選択される、請求項２に記載の３,３−
ジフェニルプロピルアミン類。
【化１１】 ここでＲ10およびＲ11の少なくとも一方は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルまたは
請求項１において定義されるような−ＳｉＲaＲbＲc基から選択され、Ｒ10およ
びＲ11のもう一方は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルまたはベンゾイルをさ
らに表してもよい、 で表されるエーテルおよびシリルエーテルから選択される、請求項２に記載の３
,３−ジフェニルプロピルアミン類。
【化１２】 ここでＹ、Ｚおよびｎは、請求項１において定義されたものと同じであり、そし
てＲ12およびＲ13は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基または下記式
【化１３】 ここでＲ4およびＲ5は、請求項１において定義されたものと同じである、 で表される基を表す、 で表される炭酸塩およびカルバミン酸塩から選択される、請求項２に記載の３,
３−ジフェニルプロピルアミン類。
【化１４】 ここでｘおよびｙは同じまたは異なり、メチレン単位−（ＣＨ2）−の数を表し
、そして０〜６の範囲の値をとることができる、 で表される化合物、 （ｉｉ）（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプ
ロピル）−４−スルホオキシメチル−フェニルエステル、 （ｉｉｉ）２−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニルプロピル）−４−ヒドロ
キシメチル−フェノールのポリ−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド、および （ｉｖ）下記式
【化１５】 で表される（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−（１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル）−フェノールから選択される
３,３−ジフェニルプロピルアミン類および その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、および該化合物が光学異性体
の形態にある場合のラセミ混合物および各鏡像異性体。
【化１６】 で表されるフェノール系モノエステルを製造するための方法であって、下記式
【化１７】 で表される化合物を、下記式
【化１８】 ここでＬＧは、ハロゲン化物、カルボキシレートおよびイミダゾリドから選択さ
れる脱離基を表し、そしてＲ1は請求項３において定義されたものと同じである
、 で表される化合物から選択されるアシル化剤の１当量を用いて、不活性溶媒中で
縮合剤の存在下において処理する方法。
【化１９】 で表されるフェノール系モノエステルを製造するための方法であって、下記式
【化２０】 で表される化合物の２当量を、下記式
【化２１】 ここでＨａｌはハロゲン原子を表す、 で表される化合物から選択されるアシル化剤を用いて処理する方法。
【化２２】 で表される同一ジエステルを製造するための方法であって、下記式
【化２３】 で表される化合物を、請求項１６において定義されるとおりのアシル化剤の少な
くとも２当量を用いて処理する方法。
【化２４】 で表されるベンジル系モノエステルを製造するための方法であって、下記式
【化２５】 で表される化合物を、室温および無水状態で、活性化エステルを用いて、リパー
ゼおよびエステラーゼから選択される酵素の存在下において処理する方法。
【化２６】 で表される混合ジエステルを製造するための方法であって、請求項９において定
義されるとおりの一般式V
【化２７】 で表されるベンジル系モノエステル、または請求項３において定義されるとおり
の一般式IIで表されるフェノール系モノエステルをアシル化する方法。
【化２８】 ここでＲ11は水素である、 で表されるエーテルを製造するための方法であって、下記式
【化２９】 で表される化合物を、エステル化触媒の存在下において、アルコールＲ10−ＯＨ
と反応させる方法。
【化３０】 ここでＲ10およびＲ11は請求項１１において定義されたものと同じである、 で表されるエーテルを製造するための方法であって、下記式
【化３１】 で表される化合物、および下記式
【化３２】 で表される化合物、および下記式
【化３３】 で表される化合物、または下記式
【化３４】 ここでＲ10は水素でありそしてＲ11は請求項１１に定義したとおりである、 で表される化合物、または下記式
【化３５】 ここでＲ12は水素であり、そしてＲ13はＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基または
下記式
【化３６】 ここでＲ4およびＲ5は請求項１において定義されたものと同じである、 で表される基を表す、 で表される化合物から選択される遊離ベンジル系アルコール、または下記式
【化３７】 ここでＲ1およびＲ2は請求項７において定義されたものと同じである、 で表される化合物から選択されるベンジル系アクリルレートを、好適なヒドロキ
シ試薬の存在下において酸処理または塩基処理する方法。
【化３８】 で表される化合物を、アルキル基の炭素数が１〜６であるアルキルハロゲン化物
、アルキル硫酸塩およびアルキルトリフレートから選択されるアルキル化剤で処
理する方法。
【化３９】 で表される炭酸塩およびカルバミン酸塩を製造するための方法であって、下記式
【化４０】 ここでＲ1は請求項３において定義されたものと同じであり、ｎは０〜１２であ
り、Ｂｎはベンジルであり、そしてＲ10またはＲ11の一方が水素であり、もう一
方が請求項１１において定義された通りである、 で表される化合物からなる群から選択される化合物を、活性化カルボニル化合物
またはハロホルマート、ケテン類、活性エステル、有機酸または無機酸の混合無
水物、イソシアネートおよびイソチオシアネートから選択されるカルボニル前駆
試薬と反応させる方法。
【請求項２８】 抗ムスカリン様作用薬を調製するための請求項１〜１５に
記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 ４Ｈ００６ 13/00 13/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 213/06 Ｃ０７Ｃ 213/06 219/28 219/28 271/08 271/08 307/02 307/02 Ｃ０７Ｄ 321/00 Ｃ０７Ｄ 321/00 Ｃ０７Ｈ 15/18 Ｃ０７Ｈ 15/18 Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｐ 13/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B064 AE01 CA21 CB25 CC03 CD12 DA01 4C022 MA02 4C057 AA18 BB02 DD01 JJ20 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CA03 EA07 MA01 MA02 MA04 MA05 NA06 NA11 NA14 NA15 ZA66 ZA84 ZA94 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 DB04 DB11 DB15 DB16 DB18 DB29 DB57 FA51 GA13 GA22 HA24 MA01 MA02 MA04 MA05 NA06 NA11 NA14 NA15 ZA66 ZA84 ZA94 ZC42 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AC13 AC48 AC52 AC56 BJ50 BN10

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Iおよび一般式VII’ 【化１】 ここでＲおよびＲ’は、独立に、 ａ）水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換または非置換ベ
    ンジル、アリルまたはカーボハイドレート基、または ｂ）ホルミル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換
    または非置換アリールカルボニル、好ましくはベンゾイル、または ｃ）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、置換または非置換アリールオキシカルボニ
    ル、ベンゾイルアシル、ベンゾイルグリシル、、置換または非置換アミノ酸残基
    、または ｄ）下記式 【化２】 ここでＲ4およびＲ5は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換または非置換ア
    リール、好ましくは置換または非置換フェニル、ベンジルまたはフェノキシアル
    キルを表し、このアルキル残基の炭素数は１〜４であり、そしてＲ4およびＲ5は
    、該アミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、 で表される基、または ｅ）下記式 【化３】 ここでＲ6およびＲ7は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換または非置換アリール
    、好ましくは置換または非置換フェニル、ベンジルまたはフェノキシアルキルを
    表しそしてこのアルキル残基の炭素数は１〜６である、 で表される基、または ｆ）無機酸のエステル部分、 ｇ）Ｒa、ＲbおよびＲcが、独立に、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリール、好まし
    くはフェニルから選択される−ＳｉＲaＲbＲc基、 から選択される、但しＲが水素である場合にはＲ’は水素、メチルまたはベンジ
    ルではなく、Ｒ’が水素である場合にはＲはエチルではなく、 Ｘは、式Ｉａ 【化４】 ここでＲ8およびＲ9は、互いに同じまたは異なっていてもよく、かつ合わせて３
    つ以上の炭素原子を含有する非芳香族ヒドロカルビル基を表し、そしてＲ8およ
    びＲ9は、該アミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、 で表される三級アミノ基を表し、 ＹおよびＺは、独立に、（ＣＨ2）n基と、カルボニル基、Ｏ、ＳまたはＮＨとの
    間の単一結合を表し、 Ａは水素（1Ｈ）または重水素（2Ｈ）を表し、 ｎは０〜１２である、 で表される３,３−ジフェニルプロピルアミン類、および その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、および該化合物が光学異性体
    の形態にある場合のラセミ混合物および各鏡像異性体。
  2. 【請求項２】 Ｘが、下記式 【化５】 で表される基である、請求項１に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
  3. 【請求項３】 一般式IIおよび一般式II’ 【化６】 ここでＲ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニルを表す、 で表されるフェノール系モノエステルから選択される、請求項２に記載の３,３
    −ジフェニルプロピルアミン類。
  4. 【請求項４】 （±）−ギ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
    ニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−酢酸−２−
    （３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル
    フェニルエステル、（±）−プロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−
    １−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−ｎ
    −酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒド
    ロキシメチルフェニルエステル、（±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピル
    アミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、Ｒ
    −（＋）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル
    ）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２,２−ジメチルプロピ
    オン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒド
    ロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−アセトアミド酢酸−２−（３−ジ
    イソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニル
    エステル、（±）−シクロペンタンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミ
    ノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）
    −シクロヘキサンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
    プロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−安息香酸−２−
    （３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル
    フェニルエステル、Ｒ−（＋）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−
    １−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−４
    −メチル安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
    −４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−メチル安息香酸−２−
    （３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル
    フェニルエステル、（±）−２−アセトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピ
    ルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、
    （±）−１−ナフトエ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロ
    ピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−ナフトエ酸−２
    −（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチ
    ルフェニルエステル、（±）−４−クロロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピル
    アミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（
    ±）−４−メトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
    プロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−メトキシ安
    息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒド
    ロキシメチルフェニルエステル、（±）−４−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイ
    ソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエ
    ステル、（±）−２−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−
    フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−マロン
    酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−
    ヒドロキシメチル−フェニル］エステル、（±）−コハク酸−ビス−［２−（３
    −ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フ
    ェニル］エステル、（±）−ペンタンニ酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピル
    アミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステル
    、および（±）−ヘキサンニ酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１
    −フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステルから選択さ
    れる、請求項３に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
  5. 【請求項５】 一般式III 【化７】 ここでＲ1は、請求項３において定義されたものと同じである、 で表される同一ジエステルから選択される、請求項２に記載の３,３−ジフェニ
    ルプロピルアミン類。
  6. 【請求項６】 （±）−ギ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
    ニルプロピル）−４−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、（±）−酢酸−
    ４−アセトキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−
    ベンジルエステル、（±）−プロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−
    １−フェニルプロピル）−４−プロピオニルオキシメチルフェニルエステル、（
    ±）−ｎ−酪酸−４−ｎ−ブチリルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピルア
    ミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−イソ酪酸−２−（
    ３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−イソブチリルオキシ
    メチルフェニルエステル、（±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−３−（３−
    ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（２,２−ジメチル−プ
    ロピオニルオキシ）−ベンジルエステル、（±）−安息香酸−４−ベンゾイルオ
    キシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェ
    ニルエステル、Ｒ−（＋）−安息香酸−４−ベンゾイルオキシメチル−２−（３
    −ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）
    −ペント−４−エノイック酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
    プロピル）−４−（ペント−４−エノイルオキシメチル）−フェニルエステル、
    中間体Ｂの環状オクト−４−エン−１,８−ジオエート、中間体Ｂの環状オクタ
    ン−１,８−ジオエートおよび中間体Ｂのポリ−ｃｏ−ＤＬ−ラクチドから選択
    される、請求項５に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
  7. 【請求項７】 一般式IV 【化８】 ここでＲ1は請求項３において定義されたものと同じであり、そしてＲ2は水素、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニルを表す、ただしＲ1およびＲ2は同じではない、
    で表される混合ジエステルから選択される、請求項２に記載の３,３−ジフェニ
    ルプロピルアミン類。
  8. 【請求項８】 （±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
    ニルプロピル）−４−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、（±）−安息香
    酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ホルミル
    オキシメチルフェニルエステル、（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピル
    アミノ−１−フェニルプロピル）−４−アセトキシメチルフェニルエステル、Ｒ
    −（＋）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル
    ）−４−アセトキシメチルフェニルエステル、（±）−イソ酪酸−４−アセトキ
    シメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニ
    ルエステル、Ｒ−（＋）−イソ酪酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジイソ
    プロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−２,２
    −ジメチルプロピオン酸−４−アセトキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−
    １−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、（±）−２,２−ジメチルプロピ
    オン酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
    ルプロピル）−フェニルエステルおよび（±）−安息香酸−４−ベンジルオキシ
    −３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステ
    ルから選択される、請求項７に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
  9. 【請求項９】 一般式V 【化９】 ここでＲ1は、請求項３において定義されたものと同じである、 で表されるベンジル系モノエステルから選択される、請求項２に記載の３,３−
    ジフェニルプロピルアミン類。
  10. 【請求項１０】 （±）−ギ酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フ
    ェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−酢酸−３−（３
    −ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエ
    ステル、（±）−プロピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
    ルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−酪酸−３−（３−ジ
    イソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステ
    ル、（±）−イソ酪酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピ
    ル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−２,２−ジメチルプロピオン
    酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキ
    シベンジルエステルおよび（±）−安息香酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ
    −１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステルから選択される、
    請求項７に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
  11. 【請求項１１】 一般式VI 【化１０】 ここでＲ10およびＲ11の少なくとも一方は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルまたは
    請求項１において定義されるような−ＳｉＲaＲbＲc基から選択され、Ｒ10およ
    びＲ11のもう一方は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルまたはベンゾイルをさ
    らに表してもよい、 で表されるエーテルおよびシリルエーテルから選択される、請求項２に記載の３
    ,３−ジフェニルプロピルアミン類。
  12. 【請求項１２】 （±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
    プロピル）−４−メトキシメチルフェノール、（±）−２−（３−ジイソプロピ
    ルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−エトキシメチルフェノール、（±）−
    ２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−プロポキシメ
    チルフェノール、（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロ
    ピル）−４−イソプロポキシメチルフェノール、（±）−２−（３−ジイソプロ
    ピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ブトキシメチルフェノール、（±）
    −酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−メト
    キシメチルフェニルエステル、（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ
    −１−フェニルプロピル）−４−エトキシメチルフェニルエステル、（±）−２
    −（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−トリメチルシラ
    ニルオキシメチルフェノール、（±）−ジイソプロピル−［３−フェニル−３−
    （２−トリメチルシラニルオキシ−５−トリメチルシラニルオキシメチルフェニ
    ル）−プロピル］−アミン、（±）−［３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−
    フェニルプロピル）−４−トリメチルシラニルオキシフェニル］−メタノール、
    （±）−ジイソプロピル−［３−（５−メトキシメチル−２−トリメチルシラニ
    ルオキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン、（±）−ジイソプロピル−
    ［３−（５−エトキシメチル−２−トリメチルシラニルオキシフェニル）−３−
    フェニルプロピルアミン、（±）−［４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキ
    シ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］
    −メタノール、（±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−
    ３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル
    、（±）−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３−ジイソプ
    ロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェノール、（±）−酢酸−４−（ｔ
    −ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−
    フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−｛３−［２−（ｔ−ブチル−
    ジメチルシラニルオキシ）−５−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル
    ）−フェニル］−３−フェニルプロピル｝−ジイソプロピルアミン、（±）−［
    ４−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシ）−３−（３−ジイソプロピルア
    ミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−メタノール、（±）−酢酸−４−
    （ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル）−２−（３−ジイソプロピル
    アミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−４−（ｔ−ブチ
    ル−ジフェニルシラニルオキシメチル）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１
    −フェニルプロピル）−フェノール、（±）−｛３−［２−（ｔ−ブチル−ジフ
    ェニルシラニルオキシ）−５−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル
    ）−フェニル］−２−フェニルプロピル｝−ジイソプロピルアミン、（±）−酢
    酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロ
    ピル）−ベンジルエステル、（±）−安息香酸−４−ベンジルオキシ−３−（３
    −ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、（±）
    −イソ酪酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
    ニルプロピル）−ベンジルエステルおよび（±）−２−（３−ジイソプロピルア
    ミノ−１−フェニルプロピル）−４−（１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル
    ）−フェノールから選択される、請求項１１に記載の３,３−ジフェニルプロピ
    ルアミン類。
  13. 【請求項１３】 一般式VIIおよび一般式VIII 【化１１】 ここでＹ、Ｚおよびｎは、請求項１において定義されたものと同じであり、そし
    てＲ12およびＲ13は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基または下記式 【化１２】 ここでＲ4およびＲ5は、請求項１において定義されたものと同じである、 で表される基を表す、 で表される炭酸塩およびカルバミン酸塩から選択される、請求項２に記載の３,
    ３−ジフェニルプロピルアミン類。
  14. 【請求項１４】 （±）−Ｎ−エチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロ
    ピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
    、（±）−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−
    １−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−Ｎ
    ,Ｎ−ジエチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
    プロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−Ｎ−フェニルカ
    ルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−
    ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−［２−（３−ジイソプロピルアミ
    ノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノキシカルボニルアミ
    ノ］酢酸エチルエステル塩酸塩、（±）−Ｎ−エチルカルバミン酸−３−（３−
    ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ−エチルカルバモイル
    オキシベンジルエステル、（±）−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバミン酸−３−（３−
    ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバ
    モイルオキシベンジルエステル、（±）−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバミン酸−３−
    （３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ,Ｎ−ジエチル
    カルバモイルオキシベンジルエステル、（±）−Ｎ−フェニルカルバミン酸−３
    −（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ−フェニルカ
    ルバモイルオキシベンジルエステル、（±）−｛４−［２−（３−ジイソプロピ
    ルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノキシカルボニ
    ルアミノ］−ブチル｝−カルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−
    フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−炭酸−
    ２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメ
    チルフェニルエステルエチルエステル、（±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピ
    ルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルフ
    ェニルエステル、（±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
    ルプロピル）−４−エトキシカルボニルオキシメチルフェニルエステルエチルエ
    ステルおよび（±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプ
    ロピル）−４−フェノキシカルボニルオキシメチルフェニルエステルフェニルエ
    ステルから選択される、請求項１３に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン
    類。
  15. 【請求項１５】 （ｉ）式IXおよび式IX’ 【化１３】 ここでｏおよびｐは同じまたは異なり、メチレン単位−（ＣＨ2）−の数を表し
    、そして０〜６の範囲の値をとることができる、 で表される化合物、 （ｉｉ）（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプ
    ロピル）−４−スルホオキシメチル−フェニルエステル、 （ｉｉｉ）２−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニルプロピル）−４−ヒドロ
    キシメチル−フェノールのポリ−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド、および （ｉｖ）下記式 【化１４】 で表される（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
    −４−（１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル）−フェノールから選択される
    ３,３−ジフェニルプロピルアミン類および その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、および該化合物が光学異性体
    の形態にある場合のラセミ混合物および各鏡像異性体。
  16. 【請求項１６】 請求項３において定義されるとおりの一般式II 【化１５】 で表されるフェノール系モノエステルを製造するための方法であって、下記式 【化１６】 で表される化合物を、下記式 【化１７】 ここでＬＧは、ハロゲン化物、カルボキシレートおよびイミダゾリドから選択さ
    れる脱離基を表し、そしてＲ1は請求項３において定義されたものと同じである
    、 で表される化合物から選択されるアシル化剤の１当量を用いて、不活性溶媒中で
    縮合剤の存在下において処理する方法。
  17. 【請求項１７】 請求項３において定義されるとおりの一般式II’ 【化１８】 で表されるフェノール系モノエステルを製造するための方法であって、下記式 【化１９】 で表される化合物の２当量を、下記式 【化２０】 ここでＨａｌはハロゲン原子を表す、 で表される化合物から選択されるアシル化剤を用いて処理する方法。
  18. 【請求項１８】 請求項５において定義されるとおりの一般式III 【化２１】 で表される同一ジエステルを製造するための方法であって、下記式 【化２２】 で表される化合物を、請求項１６において定義されるとおりのアシル化剤の少な
    くとも２当量を用いて処理する方法。
  19. 【請求項１９】 請求項９において定義されるとおりの一般式V 【化２３】 で表されるベンジル系モノエステルを製造するための方法であって、下記式 【化２４】 で表される化合物を、室温および無水状態で、活性化エステルを用いて、リパー
    ゼおよびエステラーゼから選択される酵素の存在下において処理する方法。
  20. 【請求項２０】 請求項７において定義されるとおりの一般式IV 【化２５】 で表される混合ジエステルを製造するための方法であって、請求項９において定
    義されるとおりの一般式V 【化２６】 で表されるベンジル系モノエステル、または請求項３において定義されるとおり
    の一般式IIで表されるフェノール系モノエステルをアシル化する方法。
  21. 【請求項２１】 請求項１１において定義されるとおりの一般式VI 【化２７】 ここでＲ11は水素である、 で表されるエーテルを製造するための方法であって、下記式 【化２８】 で表される化合物を、エステル化触媒の存在下において、アルコールＲ10−ＯＨ
    と反応させる方法。
  22. 【請求項２２】 一般式VI 【化２９】 ここでＲ10およびＲ11は請求項１１において定義されたものと同じである、 で表されるエーテルを製造するための方法であって、下記式 【化３０】 で表される化合物、および下記式 【化３１】 で表される化合物、および下記式 【化３２】 で表される化合物、または下記式 【化３３】 ここでＲ10は水素である、 で表される化合物、または下記式 【化３４】 ここでＲ12は水素であり、そしてＲ13はＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基または
    下記式 【化３５】 ここでＲ4およびＲ5は請求項１において定義されたものと同じである、 で表される基を表す、 で表される化合物から選択される遊離ベンジル系アルコール、または下記式 【化３６】 ここでＲ1およびＲ2は請求項７において定義されたものと同じである、 で表される化合物から選択されるベンジル系アクリルレートを、好適なヒドロキ
    シ試薬の存在下において酸処理または塩基処理する方法。
  23. 【請求項２３】 請求項１１において定義されるとおりの式VIで表されるエ
    ーテルを製造するための方法であって、下記式 【化３７】 で表される化合物を、アルキル基の炭素数が１〜６であるアルキルハロゲン化物
    、アルキル硫酸塩およびアルキルトリフレートから選択されるアルキル化剤で処
    理する方法。
  24. 【請求項２４】 請求項１３において定義されるとおりの一般式VIIおよび
    一般式VIII 【化３８】 で表される炭酸塩およびカルバミン酸塩を製造するための方法であって、下記式 【化３９】 ここでＲ1は請求項３において定義されたものと同じであり、ｎは０〜１２であ
    り、Ｂｎはベンジルであり、そしてＲ10またはＲ11の一方が水素であり、もう一
    方が請求項１１において定義された通りである、 で表される化合物からなる群から選択される化合物を、活性化カルボニル化合物
    またはハロホルマート、ケテン類、活性エステル、有機酸または無機酸の混合無
    水物、イソシアネートおよびイソチオシアネートから選択されるカルボニル前駆
    試薬と反応させる方法。
  25. 【請求項２５】 薬学的に活性な物質として、特に抗ムスカリン剤として使
    用される、請求項１〜１５に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
  26. 【請求項２６】 請求項１〜１５に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミ
    ン類および相溶性のある薬学的担体とを含有する薬学的組成物。
  27. 【請求項２７】 抗ムスカリン様作用薬を調製するための請求項１〜１５に
    記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類の使用。
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