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DE10224107A1 - Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz - Google Patents

Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz

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Publication number
DE10224107A1
DE10224107A1 DE2002124107 DE10224107A DE10224107A1 DE 10224107 A1 DE10224107 A1 DE 10224107A1 DE 2002124107 DE2002124107 DE 2002124107 DE 10224107 A DE10224107 A DE 10224107A DE 10224107 A1 DE10224107 A1 DE 10224107A1
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DE
Germany
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alkyl
unsubstituted
och
saturated
mono
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Withdrawn
Application number
DE2002124107
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Thomas Christoph
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Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
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Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
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Priority to AU2003240717A priority patent/AU2003240717A1/en
Publication of DE10224107A1 publication Critical patent/DE10224107A1/de
Priority to US10/998,164 priority patent/US20050137194A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination von Verbindungen der Gruppe A, insbesondere Opioiden, und Verbindungen der Gruppe B zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz sowie entsprechende Arzneimittel und Verfahren zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination von Verbindungen der Gruppe A, insbesondere Opioiden, und Verbindungen der Gruppe B, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz sowie entsprechende Arzneimittel und Verfahren zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz.
  • Harninkontinenz ist der unwillkürliche Harnabgang. Dieser tritt unkontrolliert auf, wenn der Druck innerhalb der Harnblase den Druck übersteigt, der zum Schließen des Harnleiters notwendig ist. Ursachen können zum einen ein erhöhter interner Blasendruck (z. B. durch Detrusorinstabilität) mit der Folge der Dranginkontinenz und zum anderen ein erniedrigter Sphinkterdruck (z. B. nach Geburt oder chirurgischen Eingriffen) mit der Folge der Streßinkontinenz sein. Der Detrusor ist die grob gebündelte mehrschichtige Blasenwandmuskulatur, deren Kontraktion zur Harnentleerung führt, der Sphinkter der Schließmuskel der Harnröhre. Es treten Mischformen dieser Inkontinenzarten sowie die sogenannte Überflußinkontinenz (z. B. bei benigner Prostatahyperplasie) oder Reflexinkontinenz (z. B. nach Rückenmarksschädigungen) auf. Näheres dazu findet sich bei Chutka, D. S. und Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595.
  • Harndrang ist der auf Harnentleerung (Miktion) abzielende Zustand vermehrter Blasenmuskelspannung bei Annäherung an die Blasenkapazität (bzw. bei deren Überschreitung). Dabei wirkt diese Anspannung als Miktionsreiz. Unter einem vermehrten Harndrang versteht man dabei insbesondere das Auftreten vorzeitigen oder gehäuften manchmal sogar schmerzhaften Harndrangs bis hin zum sog. Harnzwang. Das führt in der Folge zu einer deutlich häufigeren Miktion. Ursachen können u. a. Harnblasenentzündungen und neurogene Blasenstörungen sowie auch Blasentuberkulose sein. Es sind aber noch nicht alle Ursachen geklärt.
  • Vermehrter Harndrang wie auch Harninkontinenz werden als extrem unangenehm empfunden und es besteht ein deutlicher Bedarf bei von diesen Indikationen betroffenen Personen, eine möglichst langfristige Verbesserung zu erreichen.
  • Üblicherweise werden vermehrter Harndrang und insbesondere Harninkontinenz medikamentös mit Substanzen behandelt, die an den Reflexen des unteren Harntraktes beteiligt sind (Wein, A. J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). Meistens sind dies Medikamente, die eine hemmende Wirkung auf den Detrusormuskel, der für den inneren Blasendruck verantwortlich ist, haben. Diese Medikamente sind z. B. Parasympatholytika wie Oxybutynin, Propiverin oder Tolterodin, trizyklische Antidepressiva wie Imipramin oder Muskelrelaxantien wie Flavoxat. Andere Medikamente, die insbesondere den Widerstand der Harnröhre oder des Blasenhalses erhöhen, zeigen Affinitäten zu α-Adrenorezeptoren wie Ephedrin, zu β- Adrenorezeptoren wie Clenbutarol oder sind Hormone wie Östradiol.
  • Einen genauen Einblick in die verwendeten Therapeutika und Therapiemethoden, insbesondere bezüglich der Antimuskarinika und anderer peripher wirkender Stoffe, gibt hier der Übersichtsartikel von K. E. Andersson et al. "The pharmacological treatment of urinary incontinence",. BJU International (1999), 84, 923-947.
  • Auch bestimmte Diarylmethylpiperazine und -piperidine sind für diese Indikation in der WO 93/15062 beschrieben. Ebenso wurde für Tramadol ein positiver Effekt auf die Blasenfunktion in einem Rattenmodell rhythmischer Blasenkontraktionen nachgewiesen (Nippon-Shinyaku, WO 98/46216). Weiterhin gibt es in der Literatur Untersuchungen zur Charakterisierung der opioiden Nebenwirkung Harnretention, woraus sich einige Hinweise auf die Beeinflussung der Blasenfunktionen durch schwache Opioide wie Diphenoxylat (Fowler et al., 1987 J. Urol 138: 735-738) und Meperidin (Doyle and Briscoe, 1976 Br J Urol 48: 329-335), durch gemischte Opioidagonisten/-antagonisten wie Buprenorphin (Malinovsky et al., 1998 Anesth Analg 87: 456-461; Drenger and Magora, 1989 Anesth Analg 69: 348-353), Pentazocin (Shimizu et al. (2000) Br. J. Pharmacol. 131 (3): 610-616) und Nalbuphin (Malinovsky et al., 1998, a. a. O), sowie durch starke Opioide wie Morphin (Malinovsky et al., 1998 a. a. O; Kontani und Kawabata, (1988); Jpn J Pharmacol. Sep; 48(1): 31) und Fentanyl (Malinovsky et al., 1998 a. a. O) ergeben. Allerdings erfolgten diese Untersuchungen zumeist in analgetisch wirksamen Konzentrationen.
  • Bei den hier in Frage kommenden Indikationen ist zu beachten, daß es sich im allgemeinen um sehr langfristige medikamentöse Anwendungen handelt und sich die Betroffenen im Gegensatz zu vielen Situationen, in denen Analgetika eingesetzt werden, einer sehr unangenehmen, aber nicht unaushaltbaren Situation gegenüber sehen. Daher ist hier - noch mehr als bei Analgetika - darauf zu achten, Nebenwirkungen zu vermeiden, will der Betroffene nicht ein Übel gegen das andere tauschen. Auch sind bei einer dauerhaften Harninkontinenzbehandlung auch analgetische Wirkungen weitgehend unerwünscht.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Stoffe oder Stoffkombinationen aufzufinden, die zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz hilfreich sind und bei den wirksamen Dosen bevorzugt gleichzeitig geringere Nebenwirkungen und/oder analgetische Wirkungen zeigen als aus dem Stand der Technik bekannt, insbesondere einen synergistischen Effekt zur Behandlung der Harninkontinenz zeigen.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß eine Kombination aus Verbindungen der Gruppe A, die Opioide und andere zentralwirkende Substanzen, die mit Opioid-Rezeptoren wechselwirken und deren Effekte durch Naloxon antagonisiert werden können, oder insbesondere Substanzen, die über einen Opiat-Rezeptor, insbesondere den µ-Rezeptor, wirken, umfaßt, und Verbindungen der Gruppe B, die Muskarinantagonisten, und andere überwiegend peripher wirkende, in der Harninkontinenz bekanntermaßen wirksame Substanzen umfaßt, eine hervorragende Wirkung auf die Blasenfunktion besitzen. Weiter erwiesen sich diese Kombinationen - deutlich über das Erwartete hinaus - bereits bei sehr geringen Dosen als so wirksam, daß die kombinierten Wirkstoffe niedrig dosiert eingesetzt werden konnten. Dadurch ist zu erwarten, daß sonst bei höheren notwendigen Dosierungen auftretende Nebenwirkungen deutlich zurückgehen werden, während die therapeutische Wirkung durch diese Kombination aus peripherem, überwiegend direkt auf die Blase oder Blasenmuskulatur wirkendem, antimuskarinem Effekt und zentralem Opioid-Effekt bzw. µ-Rezeptor-Effekt voll erhalten bleibt.
  • Dementsprechend ist Erfindungsgegenstand die Verwendung einer Wirkstoffkombination aus wenigstens einer der Verbindungen A und wenigstens einer der Verbindungen B, mit Verbindung A ausgewählt aus:
    Gruppe a) enthaltend:
    Tramadol, O-Demethyltramadol, oder O-desmethyl-N-monodesmethyl-tramadol als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
    Gruppe b) enthaltend:
    • - Codein
    • - Dextropropxyphen
    • - Dihydrocodein
    • - Diphenoxylat
    • - Ethylmorphin
    • - Meptazinol
    • - Nalbuphin
    • - Pethidin (Meperidine)
    • - Tilidin
    • - Tramadol
    • - Viminol
    • - Butorphanol
    • - Dextromoramid
    • - Dezocin
    • - Diacetylmorphin (Heroin)
    • - Hydrocodon
    • - Hydromorphon
    • - Ketobemidon
    • - Levomethadon
    • - Levomethadyl-Acetate (I-α-Acetylmethadol (LAAM))
    • - Levorphanol
    • - Morphin
    • - Nalorphin
    • - Oxycodon
    • - Pentazocin
    • - Piritramide
    • - Alfentanil
    • - Buprenorphin
    • - Etorphin
    • - Fentanyl
    • - Remifentanil
    • - Sufentanil
    als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren, gegebenenfalls in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
    Gruppe c) enthaltend:
    1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen gemäß allgemeiner Formel I


    worin
    X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
    R1 ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder C1-4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
    oder
    R2 und R3 zusammen einen gesättigten C4-7-Cycloalkylrest bilden, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
    R9 bis R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
    mit R14 ausgewählt aus C1-6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C1-4-Alkyl)2, CO(OC1-5-Alkyl), CONH-C6H4-(C1-3-Alkyl), CO(C1-5-Alkyl), CO-CHR17- NHR18, CO-C6H4-R15, mit R15 ortho-OCOC1-3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R16 C1-4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
    mit R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
    oder
    R9 und R10 oder R10 und R11 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden,
    als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
    Gruppe d) enthaltend:
    substituierte 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl- cyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel II


    worin
    X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
    R1 ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, Benzyl, CF3, OH, OCH2- C6H5, O-C1-4-Alkyl, Cl oder F und
    R9 bis R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
    mit R14 ausgewählt aus C1-6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C1-4-Alkyl)2, CO(OC1-5-Alkyl), CONH-C6H4-(C1-3-Alkyl), CO(C1-5-Alkyl), CO-CHR17- NHR18, CO-C6H4-R15, mit R15 ortho-OCOC1-3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R16 C1-4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
    mit R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
    oder
    R9 und R10 oder R10 und R11 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden, als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
    und/oder
    Gruppe e) enthaltend:
    6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel III


    worin
    X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, und
    R9 bis R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
    mit R14 ausgewählt aus C1-6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C1-4-Alkyl)2, CO(OC1-5-Alkyl), CONH-C6H4-(C1-3-Alkyl), CO(C1-5-Alkyl), CO-CHR17- NHR18, CO-C6H4-R15, mit R15 ortho-OCOC1-3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R16 C1-4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
    mit R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
    oder
    R9 und R10 oder R10 und R11 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden,
    mit der Maßgabe, daß, wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, und einer von R10 oder R12 H und der andere OCH3 entspricht, X nicht OH sein darf,
    als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
    und mit wenigstens einer der Verbindungen B, ausgewählt aus:
    den Antimuskarinika: Atropin, Oxybutinin, Propiverin, Propanthelin, Emepronium, Trospium, Tolterodin, Darifenacin und α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-methylpiperidyl)-ester, sowie Duloxetin, Imipramin und Desmopressin,
    sowie
    Venlafaxin, Fesoteridin, YM905, Resiniferatoxin, Nitro- Flurbiprofen, HCT1026, Talnetant, TAK-637, SL 251039, R 450, Rec 15/3079, (-)-DDMS, NS-8 und/oder DRP-001
    als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren, gegebenenfalls in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
    zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz.
  • Überraschenderweise hatte sich herausgestellt, daß die Kombination der genannten Substanzen bestimmte physiologische Parameter, die bei vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz von Bedeutung sind, deutlich positiv beeinflußen. Jede einzelne dieser Veränderungen kann eine deutliche Erleichterung im symptomatischen Bild von betroffener Patienten bedeuten.
  • Die Verbindungen der Gruppe B wirken überwiegend peripher in der Harninkontinenz. Dabei ist Venlafaxin ein selektiver Noradrenalin Reuptake Inhibitor mit Wirksamkeit in der Stressinkontinenz (Bae J. H. et al., BJU International 2001, 88, 771, 775). Fesoteridin ist ein von Schwarz Pharma entwickelter mACh Antagonist. YM905 ist ein von Yamanouchi entwickelter mACh Antagonist. Resiniferatoxin ist ein von Afferon, Mundipharma und ICOS entwickelter VR1-Agonist (allerdings insbesondere zur lokalen Anwendung). Nitro-Flurbiprofen und HCT-1026 sind zwei von NicOx entwickelte auf NO + COX wirkende Stoffe. Talnetant ist ein von Glaxo Smith Kline entwickelter NK Antagonist. TAK-637 ist ein von Takeda entwickelter NK Antagonist. SL 251039 ist ein von Sanofi entwickelter a1AR Agonist. R 450 ist ein von Roche entwickelter a1AR Agonist. Rec 15/3079 ist ein von Recordati entwickelter 5HT1A-Antagonist. (-)-DDMS ist eine von Sepracor entwickelte Substanz, die auf NA + D wirkt. NS-8 ist eine von Nippon Shinyaku entwickelte Substanz, die auf PCA wirkt. DRP-001 ist eine von Sosei für die Dranginkontionenz entwickelte Substanz mit unbekanntem Wirkmechanismus.
  • Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C1-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C1-3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C1-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, C1-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- oder C10-Alkyl und C1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4-5-Cycloalkyl für C4- oder C5- Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6- Cycloalkyl und C5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1- Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4]Dioxan oder Dioxolan.
  • Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl - solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist - unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste(s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter "mehrfach substituiert" bzw. "substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.
  • Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)1-4 ist -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)4-5 ist -CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- CH2- zu verstehen, etc.
  • Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl- Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
  • Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo-1,2,5 thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.
  • Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R23, OR23 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR24R25, einem C1-6-Alkyl (gesättigt), einem C1-6-Alkoxy, einem C3-8-Cycloalkoxy, einem C3-8-Cycloalkyl oder einem C2-6-Alkylen.
  • Dabei steht der Rest R23 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über eine C1-3- Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
    die Reste R24 und R25, gleich oder verschieden, für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
    oder die Reste R24 und R25 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2 oder (CH2)3-6, und
    der Rest R26 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-3-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.
  • Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind.
  • Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-)Natrium-, (Mono-) oder (Di-)Kalium-, Magnesium- oder Calzium- Salze.
  • Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1- Dioxo-1,2-dihydro1b6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethylbenzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.
  • Geeignete Salze im Sinne dieser Erfindung und in jeder beschriebenen Verwendung und jedem der beschriebenen Arzneimittel sind Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren und/oder einem Zuckeraustauschstoff wie Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam. Besonders bevorzugt ist jedoch das Hydrochlorid.
  • Verbindungen der Gruppe a) und deren Herstellung sind aus der DE 44 26 245 A1 bekannt. Verbindungen der Gruppe b) und c) und deren Herstellung sind aus der DE 195 25 137 A1 bekannt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform gilt für die erfindungsgemäße Verwendung, daß die Verbindung A in Gruppe a) ausgewählt ist aus:
    Tramadol, (+)-Tramadol, (+)-O-Demethyltramadol oder (+)-O- desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol,
    vorzugsweise Tramadol oder (+)-Tramadol,
    insbesondere (+)-Tramadol.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform gilt für die erfindungsgemäße Verwendung, daß die Verbindung A in Gruppe b) ausgewählt ist aus:
    • - Codein
    • - Dextropropxyphen
    • - Dihydrocodein
    • - Diphenoxylat
    • - Ethylmorphin
    • - Meptazinol
    • - Nalbuphin
    • - Pethidin (Meperidine)
    • - Tilidin
    • - Viminol
    • - Butorphanol
    • - Dezocin
    • - Nalorphin
    • - Pentazocin
    • - Buprenorphin,
    vorzugsweise
    • - Codein
    • - Dextropropxyphen
    • - Dihydrocodein
    • - Meptazinol
    • - Nalbuphin
    • - Tilidin
    • - Buprenorphin
  • In einer bevorzugten Ausführungsform gilt für die erfindungsgemäße Verwendung, daß die Verbindung A in Gruppe c) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel I für die gilt:
    X ausgewählt ist aus
    OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F, OC(O)CH3 oder H,
    und/oder
    R1 ausgewählt ist aus
    C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise CH3, C2H5, C4H9 oder t-Butyl, insbesondere CH3 oder C2H5,
    und/oder
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
    H, C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise H, CH3, C2H5, i-Propyl oder t-Butyl, insbesondere H oder CH3, vorzugsweise R3 = H,
    oder
    R2 und R3 zusammen einen C5-6-Cycloalkylrest bilden, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, vorzugsweise gesättigt und unsubstituiert, insbesondere Cyclohexyl.
    und/oder
    R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
    H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
    vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
    oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden,
    insbesondere,
    wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
    Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH, CF2H, OCH3 oder SCH3
    oder,
    wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
    oder,
    wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
    oder,
    wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7.
  • Dabei ist es für Verbindungen der Gruppe c) besonders bevorzugt, wenn gilt, daß Verbindungen der Formel I mit R3 = H in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration Ia


    vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer verwendet werden
    und/oder
    daß die Verbindungen der Formel I in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer verwendet werden.
  • Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn Verbindung A ausgewählt aus folgender Gruppe verwendet wird:
    • - (2RS,3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2- methyl-pentan-3-ol,
    • - (+ )-(2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol,
    • - (2RS,3RS)-3-(3,4-Dichlorophenyl)-1-dimethylamino-2- methyl-pentan-3-ol,
    • - (2RS,3RS)-3-(3-Difluoromethyl-phenyl)-1-dimethylamino-2- methyl-pentan-3-ol,
    • - (2RS,3RS)-1-Dimethylamino-2-methyl-3-(3-methylsulfanylphenyl)-pentan-3-ol,
    • - (3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-4,4-dimethylpentan-3-ol,
    • - (2RS,3RS)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methylpropyl)-phenol,
    • - (1RS,2RS)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-phenol,
    • - (+ )-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethylpropyl)-phenol,
    • - (+ )-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-phenol,
    • - (-)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)- phe-nol,
    • - (+ )-(1R,2R)-Essigsäure-3-dimethylamino-1-ethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-propylester,
    • - (1RS)-1-(1-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-1-(3-methoxy- phenyl)-propan-1-ol,
    • - (2RS,3RS)-3-(4-Chlorophenyl)-1-dimethylamino-2-methylpentan-3-ol,
    • - (+ )-(2R,3R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methylpropyl)-phenol,
    • - (2RS,3RS)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3- methyl-butan-2-ol und
    • - (+ )-(2R,3R)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3-methyl-butan-2-ol,
    vorzugsweise als Hydrochlorid.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform gilt für die erfindungsgemäße Verwendung, daß die Verbindung A in Gruppe d) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel II für die gilt, daß:
    X ausgewählt ist aus
    OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F oder H, insbesondere OH,
    und/oder
    R1 ausgewählt ist aus
    C1-4-Alkyl, CF3, OH, O-C1-4-Alkyl, Cl oder F, vorzugsweise OH, CF3 oder CH3,
    und/oder
    R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
    H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
    vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
    oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden,
    insbesondere,
    wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
    Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH, CF2H, OR14 oder SCH3, insbesondere OH oder OC1-3- Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3,
    oder,
    wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
    oder,
    wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
    oder,
    wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7,
    ganz insbesondere bevorzugt,
    wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
    Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH oder OR14, insbesondere OH oder OC1-3-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3.
  • Dabei ist es für Verbindungen der Gruppe d) besonders bevorzugt, wenn gilt, daß Verbindungen der Formel II in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration IIa


    vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer verwendet werden,
    und/oder
    daß die Verbindungen der Formel II in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer verwendet werden.
  • Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn Verbindung A ausgewählt aus folgender Gruppe verwendet wird:
    • - (1RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
    • - (+)-(1R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
    • - (1RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
    • - (1RS,3SR,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
    • - (+ )-(1R,2R,5S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-5-methyl-cyclohexyl)-phenol oder
    • - (1RS,2RS,5RS)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-5-trifluoromethyl-cyclohexyl)-phenol,
    vorzugsweise als Hydrochlorid.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform gilt für die erfindungsgemäße Verwendung, daß die Verbindung A in Gruppe e) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel III für die gilt, daß:
    X ausgewählt ist aus
    OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F oder H, insbesondere F oder H.
    und/oder
    R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
    H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR oder SR14, mit R14 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
    vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
    oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden,
    insbesondere, dadurch gekennzeichnet, daß,
    wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
    Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH, CF2H, OR14 oder SCH3, insbesondere OH oder OC1-3- Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3,
    oder,
    wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
    oder,
    wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
    oder,
    wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7,
    ganz insbesondere bevorzugt,
    wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
    Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH oder OR14, insbesondere OH oder OC1-3-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3.
  • Dabei ist es für Verbindungen der Gruppe e) besonders bevorzugt, wenn gilt, daß Verbindungen der Formel III in Form ihrer Diastereomeren mit der relativen Konfiguration IIIa


    vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer verwendet werden
    und/oder,
    daß die Verbindungen der Formel III in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer verwendet werden.
  • Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn Verbindung A ausgewählt aus folgender Gruppe verwendet wird:
    • - (+)-(1R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-fluoro-cyclohexyl)- phenol,
    • - (+)-(1S,2S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol oder
    • - (-)-(1R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol,
    vorzugsweise als Hydrochlorid.
  • Für eine besonders bevorzugte Verwendung gilt, daß die Verbindung B ausgewählt ist aus:
    Darifenacin, Duloxetin, Oxybutinin oder Tolterodin,
    vorzugsweise ausgewählt ist aus
    Duloxetin, Oxybutinin oder Tolterodin,
    vorzugsweise ausgewählt ist aus
    Oxybutinin oder Tolterodin.
  • Für eine andere besonders bevorzugte Verwendung gilt, daß die Verbindung B ausgewählt ist aus:
    Venlafaxin, Fesoteridin, YM905 oder Resiniferatoxin.
  • Auch wenn die erfindungsgemässen Verwendungen lediglich geringe Nebenwirkungen zeigen, kann es beispielsweise zur Vermeidung von bestimmten Formen der Abhängigkeit auch von Vorteil sein, neben der Kombination der Verbindungen A und B auch Morphinantagonisten, insbesondere Naloxon, Naltrexon und/oder Levallorphan, zu verwenden.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Wirkstoffkombination aus wenigstens einer der Verbindungen A und wenigstens einer der Verbindungen B, mit Verbindung A ausgewählt aus:
    Gruppe a) enthaltend:
    Tramadol, O-Demethyltramadol oder O-desmethyl-N-monodesmethyl-tramadol als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
    Gruppe b) enthaltend:
    • - Codein
    • - Dextropropxyphen
    • - Dihydrocodein
    • - Diphenoxylat
    • - Ethylmorphin
    • - Meptazinol
    • - Nalbuphin
    • - Pethidin (Meperidine)
    • - Tilidin
    • - Tramadol
    • - Viminol
    • - Butorphanol
    • - Dextromoramid
    • - Dezocin
    • - Diacetylmorphin (Heroin)
    • - Hydrocodon
    • - Hydromorphon
    • - Ketobemidon
    • - Levomethadon
    • - Levomethadyl-Acetate (I-α-Acetylmethadol (LAAM))
    • - Levorphanol
    • - Morphin
    • - Nalorphin
    • - Oxycodon
    • - Pentazocin
    • - Piritramide
    • - Alfentanil
    • - Buprenorphin
    • - Etorphin
    • - Fentanyl
    • - Remifentanil
    • - Sufentanil
    als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren, gegebenenfalls in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
    Gruppe c) enthaltend:
    1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen gemäß allgemeiner Formel I


    worin
    X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
    R1 ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder C1-4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
    oder
    R2 und R3 zusammen einen gesättigten C4-7-Cycloalkylrest bilden, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
    R9 bis R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
    mit R14 ausgewählt aus C1-6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C1-4-Alkyl)2, CO(OC1-5-Alkyl), CONH-C6H4-(C1-3-Alkyl), CO(C1-5-Alkyl), CO-CHR17- NHR18, CO-C6H4-R15, mit R15 ortho-OCOC1-3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R16 C1-4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
    mit R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
    oder
    R9 und R10 oder R10 und R11 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden,
    als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
    Gruppe d) enthaltend:
    substituierte 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl- cyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel II


    worin
    X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
    R1 ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, Benzyl, CF3, OH, OCH2- C6H5, O-C1-4-Alkyl, Cl oder F und
    R9 bis R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3 SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
    mit R14 ausgewählt aus C1-6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C1-4-Alkyl)2, CO(OC1-5-Alkyl), CONH-C6H4-(C1-3-Alkyl), CO(C1-5-Alkyl), CO-CHR17- NHR18, CO-C6H4-R15, mit R15 ortho-OCOC1-3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R16 C1-4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
    mit R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
    oder
    R9 und R10 oder R10 und R11 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden, als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
    und/oder
    Gruppe e) enthaltend:
    6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel III


    worin
    X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, und
    R9 bis R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18 C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
    mit R14 ausgewählt aus C1-6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C1-4-Alkyl)2, CO(OC1-5-Alkyl), CONH-C6H4-(C1-3-Alkyl), CO(C1-5-Alkyl), CO-CHR17- NHR18, CO-C6H4-R15, mit R15 ortho-OCOC1-3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R16 C1-4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
    mit R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
    oder
    R9 und R10 oder R10 und R11 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden,
    mit der Maßgabe, daß, wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, und einer von R10 oder R12 H und der andere OCH3 entspricht, X nicht OH sein darf,
    als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
    und mit wenigstens einer der Verbindungen B, ausgewählt aus:
    den Antimuskarinika: Atropin, Oxybutinin, Propiverin, Propanthelin, Emepronium, Trospium, Tolterodin, Darifenacin und α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-methylpiperidyl)-ester, sowie Duloxetin, Imipramin und Desmopressin,
    sowie
    Venlafaxin, Fesoteridin, YM905, Resiniferatoxin, Nitro- Flurbiprofen, HCT1026, Talnetant, TAK-637, SL 251039, R 450, Rec 15/3079, (-)-DDMS, NS-8 und/oder DRP-001,
    als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren, gegebenenfalls in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers.
  • Geeignete Salze im Sinne dieser Erfindung und in jedem der beschriebenen Arzneimittel sind Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren und/oder einem Zuckeraustauschstoff wie Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam. Besonders bevorzugt ist jedoch das Hydrochlorid.
  • Für die Wirkstoffkombination ist es besonders bevorzugt, wenn gilt, daß die Verbindung A in Gruppe a) ausgewählt ist aus:
    Tramadol, (+)-Tramadol, (+)-O-Demethyltramadol oder (+)-O- desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol,
    vorzugsweise Tramadol oder (+)-Tramadol,
    insbesondere (+)-Tramadol.
  • Für die Wirkstoffkombination ist es besonders bevorzugt, wenn gilt, daß die Verbindung A in Gruppe b) ausgewählt ist aus:
    • - Codein
    • - Dextropropxyphen
    • - Dihydrocodein
    • - Diphenoxylat
    • - Ethylmorphin
    • - Meptazinol
    • - Nalbuphin
    • - Pethidin (Meperidine)
    • - Tilidin
    • - Viminol
    • - Butorphanol
    • - Dezocin
    • - Nalorphin
    • - Pentazocin
    • - Buprenorphin
    vorzugsweise
    • - Codein
    • - Dextropropxyphen
    • - Dihydrocodein
    • - Meptazinol
    • - Nalbuphin
    • - Tilidin
    • - Buprenorphin
  • Für die Wirkstoffkombination ist es besonders bevorzugt, wenn gilt, daß die Verbindung A in Gruppe c) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel I für die gilt, daß:
    X ausgewählt ist aus
    OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F, OC(O)CH3 oder H,
    und/oder
    R1 ausgewählt ist aus
    C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise CH3, C2H5, C4H9 oder t-Butyl, insbesondere CH3 oder C2H5,
    und/oder
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
    H, C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise H, CH3, C2H5, i-Propyl oder t-Butyl, insbesondere H oder CH3, vorzugsweise R3 = H,
    oder
    R2 und R3 zusammen einen C5-6-Cycloalkylrest bilden, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, vorzugsweise gesättigt und unsubstituiert, insbesondere Cyclohexyl,
    und/oder
    R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
    H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
    vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
    oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden,
    insbesondere,
    wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
    Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR13 oder SR14, vorzugsweise OH, CF2H, OCH3 oder SCH3
    oder,
    wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
    oder,
    wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
    oder,
    wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7.
  • Dabei ist es für Verbindungen der Gruppe c) besonders bevorzugt, wenn gilt, daß die Verbindungen der Formel I mit R3 = H in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration Ia


    vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer
    und/oder
    daß die Verbindungen der Formel I in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer vorliegen.
  • Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn Verbindung A ausgewählt ist aus folgender Gruppe:
    • - (2RS,3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2- methyl-pentan-3-ol,
    • - (+ )-(2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol,
    • - (2RS,3RS)-3-(3,4-Dichlorophenyl)-1-dimethylamino-2- methyl-pentan-3-ol,
    • - (2RS,3RS)-3-(3-Difluoromethyl-phenyl)-1-dimethylamino-2- methyl-pentan-3-ol,
    • - (2RS,3RS)-1-Dimethylamino-2-methyl-3-(3-methylsulfanylphenyl)-pentan-3-ol,
    • - (3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-4,4-dimethyl- pentan-3-ol,
    • - (2RS,3RS)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol,
    • - (1RS,2RS)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-phenol,
    • - (+)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethyl- propyl)-phenol,
    • - (+ )-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-phenol,
    • - (-)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)- phe-nol,
    • - (+ )-(1R,2R)-Essigsäure-3-dimethylamino-1-ethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-propylester,
    • - (1RS)-1-(1-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-1-(3-methoxy- phenyl)-propan-1-ol,
    • - (2RS, 3RS)-3-(4-Chlorophenyl)-1-dimethylamino-2-methyl- pentan-3-ol,
    • - (+)-(2R,3R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol,
    • - (2RS,3RS)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3- methyl-butan-2-ol und
    • - (+ )-(2R,3R)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3-methyl-butan-2-ol,
    vorzugsweise als Hydrochlorid.
  • Für die Wirkstoffkombination ist es besonders bevorzugt, wenn gilt, daß die Verbindung A in Gruppe d) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel II für die gilt, daß:
    X ausgewählt ist aus
    OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F oder H, insbesondere OH,
    und/oder
    R1 ausgewählt ist aus
    C1-4-Alkyl, CF3, OH, O-C1-4-Alkyl, Cl oder F, vorzugsweise OH, CF3 oder CH3,
    und/oder
    R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
    H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
    vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
    oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden,
    insbesondere,
    wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
    Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH, CF2H, OR14 oder SCH3, insbesondere OH oder OC1-3- Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3,
    oder,
    wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
    oder,
    wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
    oder,
    wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7,
    ganz insbesondere bevorzugt,
    wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
    Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH oder OR14, insbesondere OH oder OC1-3-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3.
  • Dabei ist es für Verbindungen der Gruppe d) besonders bevorzugt, wenn gilt, daß die Verbindungen der Formel II in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration IIa


    vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer,
    und/oder
    daß die Verbindungen der Formel 1 in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer vorliegen.
  • Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn Verbindung A ausgewählt ist aus folgender Gruppe:
    • - (1RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
    • - (+)-(1R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
    • - (1RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
    • - (1RS,3SR,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
    • - (+ )-(1R,2R,5S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-5-methyl-cyclohexyl)-phenol oder
    • - (1RS,2RS,5RS)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-5-trifluoromethyl-cyclohexyl)-phenol,
    vorzugsweise als Hydrochlorid.
  • Für die Wirkstoffkombination ist es besonders bevorzugt, wenn gilt, daß die Verbindung A in Gruppe e) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel III für die gilt, daß:
    X ausgewählt ist aus
    OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F oder H,
    insbesondere F oder H.
    und/oder
    R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
    H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
    vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
    oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden,
    insbesondere, dadurch gekennzeichnet, daß,
    wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
    Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH, CF2H, OR14 oder SCH3, insbesondere OH oder OC1-3- Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3,
    oder,
    wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
    oder,
    wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
    oder,
    wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7,
    ganz insbesondere bevorzugt,
    wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
    Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH oder OR14, insbesondere OH oder OC1-3-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3.
  • Dabei ist es für Verbindungen der Gruppe e) besonders bevorzugt, wenn gilt, daß die Verbindungen der Formel III in Form ihrer Diastereomeren mit der relativen Konfiguration IIIa


    vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer
    und/oder,
    daß die Verbindungen der Formel III in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer vorliegen.
  • Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn Verbindung A ausgewählt ist aus folgender Gruppe:
    • - (+)-(1R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-fluoro-cyclohexyl)- phenol,
    • - (+)-(1S,2S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol oder
    • - (-)-(1R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol,
    vorzugsweise als Hydrochlorid.
  • In einer generell besonders bevorzugten Form der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination ist die Verbindung B ausgewählt aus:
    Darifenacin, Duloxetin, Oxybutinin oder Tolterodin,
    vorzugsweise ausgewählt ist aus
    Duloxetin, Oxybutinin oder Tolterodin,
    vorzugsweise ausgewählt ist aus
    Oxybutinin oder Tolterodin.
  • Für eine besonders bevorzugte Verwendung gilt, daß die Verbindung B ausgewählt ist aus:
    Venlafaxin, Fesoteridin, YM905 oder Resiniferatoxin.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel, vorzugsweise zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz, enthaltend eine erfindungsgemäße Wirkstoffkombination sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe.
  • Geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe im Sinne dieser Erfindung sind alle dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannten Stoffe zur Erreichung galenischer Formulierungen. Die Auswahl dieser Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal oder lokal appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Kautabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften oder Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Eine weitere Möglichkeit sind Suppositorien für die Anwendung im Rektum. Die Anwendung in einem Depot in gelöster Form, einer Trägerfolie oder einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind Beispiele für geeignete perkutane Applikationsformen. Beispiele für Hilfs- und Zusatzmitteln für die oralen Applikationsformen sind Sprengmittel, Gleitmittel, Binder, Füllmittel, Formtrennmittel, gegebenenfalls Lösungsmittel, Geschmacksstoffe, Zucker, insbesondere Trägermittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Antioxidantien etc. Für Suppositorien können u. a. Wachse bzw. Fettsäureester und für parenterale Applikationsmittel Trägerstoffe, Konservierungsmittel, Suspensionshilfsmittel etc. verwendet werden. Die an Patienten zu verabreichenden Wirkstoffmengen variieren in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart und dem Schweregrad der Erkrankung. Aus oral, rektal oder perkutan anwendbaren Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freigesetzt werden. Bei der erfindungsgemäßen Indikation sind entsprechende Retard-Formulierungen, insbesondere in Form eines "Once-daily"-Präparats, das nur einmal am Tag eingenommen werden muß, besonders bevorzugt.
  • Weiter bevorzugt sind Arzneimittel, die wenigstens 0,05 bis 90,0% des Wirkstoffes enthalten, insbesondere niedrige wirksame Dosierungen, um Neben- oder analgetische Wirkungen zu vermeiden. Üblicherweise werden 0,1 bis 5000 mg/kg, insbesondere 1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 250 mg/kg Körpergewicht wenigstens einer Verbindung der Formel I appliziert. Ebenso bevorzugt und üblich ist aber auch die Applikation von 0,01-5 mg/kg, vorzugsweise 0,03 bis 2 mg/kg, insbesondere 0,05 bis 1 mg/kg Körpergewicht.
  • Hilfsstoffe können beispielsweise sein: Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Dextrose, Melasse, Stärke, modifizierte Stärke, Gelatine, Sorbitol, Inositol, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Schellack, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Paraffine, Wachse, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Alginate, Dextran, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Glycerylstearat, Natriumlaurylsulfat, genießbare Öle, Sesamöl, Kokusnußöl, Erdnußöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Natriumlactat, Polyoxyethylen- und -propylen-fettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Sorbinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Tanninsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumoxid, Zinkoxid, Siliciumdioxid, Titanoxid, Titandioxid, Magnesiumsulfat, Zinksulfat, Calciumsulfat, Pottasche, Calciumphosphat, Dicalciumphosphat, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Talkum, Kaolin, Pectin, Crospovidon, Agar und Bentonit.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel und pharmazeutischen Zusammensetzungen erfolgt mit Hilfe von im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A. R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind.
  • So kann z. B. für eine feste Formulierung, wie eine Tablette, der Wirkstoff des Arzneimittels mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tabletteninhaltsstoffen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder pharmazeutisch akzeptable Gummis, und pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, wie z. B. Wasser, granuliert werden, um eine feste Zusammensetzungzu bilden, die Wirkstoff in homogener Verteilung enthält. Unter einer homogenen Verteilung wird hier verstanden, daß der Wirkstoff gleichmäßig über die gesamte Zusammensetzung verteilt ist, so daß diese ohne weiteres in gleich wirksame Einheitsdosis-Formen, wie Tabletten, Pillen oder Kapseln, unterteilt werden kann. Die feste Zusammensetzungwird anschließend in Einheitsdosis-Formen unterteilt. Die Tabletten oder Pillen des erfindungsgemäßen Arzneimittels bzw. der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch überzogen oder auf andere Weise kompoundiert werden, um eine Dosisform mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen. Geeignete Beschichtungsmittel sind u. a. polymere Säuren und Mischungen von polymeren Säuren mit Materialien wie z. B. Schellack, Cetylalkohol und/oder Celluloseacetat.
  • Auch wenn die erfindungsgemässen Arzneimittel lediglich geringe Nebenwirkungen zeigen, kann es beispielsweise zur Vermeidung von bestimmten Formen der Abhängigkeit von Vorteil sein, neben der Kombination der Verbindungen A und B auch Morphinantagonisten, insbesondere Naloxon, Naltrexon und/oder Levallorphan, zu verwenden.
  • Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz, bei dem die Wirkstoffkombination aus Verbindung A und Verbindung B verwendet wird.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne daß der Gegenstand der Erfindung darauf beschränkt wäre.
    • Beispiele Beispiel 1 Liste der getesteten Substanzen
  • Es folgt eine Liste der auf ihre Wirksamkeit getesteten Verbindungen:




    • Beispiel 2 Testsystem Cystometrie an der wachen naiven Ratte
  • Es wurden cystometrische Untersuchungen an naiven, weiblichen Sprague-Dawley-Ratten nach der Methode von Ishizuka et. al. ((1997), Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 787-793) durchgeführt. Drei Tage nach Implantation von Blasen- und venösen Kathetern wurden die Tiere im wachen Zustand, frei beweglich untersucht. Der Blasenkatheter wurde an einem Druckaufnehmer und eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Tiere wurden in Stoffwechselkäfige gesetzt, die die Messung des Harnvolumens ermöglichten. Physiologische Kochsalzlösung wurde in die entleerte Blase infundiert (10 ml/Std.) und Blasendruck und Miktionsvolumen kontinuierlich aufgezeichnet. Nach einer Stabilisierungsphase wurde eine 20minütige Phase aufgezeichnet, die durch normale, reproduzierbare Miktionszyklen gekennzeichnet war. Es wurden unter anderem die folgenden Parameter bestimmt:
    • - Schwellendruck (threshold pressure TP, Blasendruck unmittelbar vor Miktion),
    • - Blasenkapazität (bladder capacity BC, Restvolumen nach vorhergehender Miktion plus Volumen der infudierten Lösung während der Füllungsphase),
    • - Interkontraktionsintervall (inter-contraction interval (ICI), das Zeitintervall zwischen den Miktionen).
  • Eine Erhöhung des Schwellendrucks (TP) zeigt eine wichtige therapeutische Wirkung bei einer der erfindungsgemässen Indikationen an. Auch das Interkontraktionsintervall (ICI) ist ein wichtiger Parameter zur Messung der physiologischen Wirksamkeit eines Stoffes in der Behandlung der Harninkontinenz, ebenso wie die Blasenkapazität (BC). Dabei ist es für eine Wirksamkeit aufgrund der sehr heterogenen Ursachen für die Symptomatik dieser Erkrankungsbilder nicht nötig, alle drei Parameter positiv zu beeinflussen. Es genügt daher völlig, wenn nur in einem dieser Parameter eine posive Wirkung festzustellen ist, um in der Harninkontinenz oder vermehrtem Harndrang einsetzbar zu sein.
  • Nach der Aufzeichnung von drei reproduzierbaren Miktionszyklen als Vorwert, wurden die Testsubstanzen 1 (1,0 mg/kg), 2 (0,1; 0,3 und 0,5 mg/kg), 21 (0,5 mg/kg), 7 (0,3 mg/kg), 8 (1,0 mg/kg), 9 (0,5 mg/kg) und 11 (0.5 mg/kg); im Vehikel = 0.9% NaCl i. v. appliziert und die Wirkung auf die cystometrischen Parameter 90 bis 120 Minuten aufgezeichnet. Im Wirkmaximum wurde der Mittelwert von 3 Miktionszyklen bestimmt und als prozentuale Veränderung gegenüber dem Vorwert dargestellt (Tabelle 1). Tabelle 1 Beeinflussung der cystometrischen Parameter durch die Testsubstanzen (Veränderung zum Vorwert [%]); n entspricht der Anzahl der Versuchstiere. Signifikanz (Student T-Test): * p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001



  • Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der Harninkontinenz.
  • Unter anderem zeigt sich, daß von den Enantiomeren der racemischen Verbindung 1 nur das (+)- Enantiomere (Verbindung 2) effektiv wirksam ist (und damit eine besonders bevorzugte Verbindung dieser Erfindung ist), während das (-)-Enantiomere (Verbindung 21) nicht zur Wirkung beisteuert.
  • Es wurden mit anderen Verbindungen weitere Versuche unternommen.
  • Nach der Aufzeichnung von drei reproduzierbaren Miktionszyklen als Vorwert, wurden die Testsubstanzen 24 (1,0; 3,0; 5,0 mg/kg), 25 (1,5 mg/kg) und 26 (3,0 mg/kg) im Vehikel = 0.9% NaCl i. v. appliziert und die Wirkung auf die cystometrischen Parameter 90 bis 120 Minuten aufgezeichnet. Im Wirkmaximum wurde der Mittelwert von 3 Miktionszyklen bestimmt und als prozentuale Veränderung gegenüber dem Vorwert dargestellt (Tabelle 2). Tabelle 2 Beeinflussung der cystometrischen Parameter durch die Testsubstanzen (Veränderung zum Vorwert [%]); n entspricht der Anzahl der Versuchstiere. Signifikanz (Student T-Test): * p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001

  • Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der Harninkontinenz.
    • Beispiel 3 Testsystem Cystometrie an der narkotisierten naiven Ratte
  • Die cystometrische Untersuchung an naiven weiblichen Ratten wurde nach der Methode von Kimura et al. (Kimura et al., 1996, Int. J. Urol. 3: 218-227) durchgeführt. An narkotisierten, ventilierten Ratten wird das Abdomen eröffnet und die Harnleiter abgebunden. Der Harn wird von den Nieren abgeleitet. Ein Katheter wird in die Blase eingeführt und fixiert. Über diesen wird Saline mittels Infusionspumpe in die Blase infundiert, bis diese rhythmische Spontanaktivität in Form von Kontraktionen zeigt, welche über einen angeschlossenen Druckaufnehmer aufgenommen werden können.
  • Die Testsubstanz wird nach Erreichen stabiler Ausgangswerte in kumulativer Weise i. v. appliziert. Eine Beeinflussung der Blasenfunktion äußert sich über die Unterdrückung der Spontankontraktionen. Dabei gilt als Parameter für die Unterdrückung das Ausbleiben der Kontraktionen über einen Zeitraum von 10 min.
  • Bei allen hier aufgelisteten Substanzen war eine Unterdrückung der Spontankontraktionen in den Ratten meßbar, wobei Tabelle 3 den Mittelwert der niedrigsten Dosis aus mindestens 2 Versuchen angibt, bei der erstmals Kontraktionen über einen Zeitraum von 10 min ausbleiben. Tabelle 3 (n entspricht der Anzahl der in den Wert eingegangenen Versuche)

  • Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der Harninkontinenz.
  • Es wurden mit anderen Verbindungen weitere Versuche unternommen.
  • Bei allen hier aufgelisteten Substanzen war eine Unterdrückung der Spontankontraktionen in den Ratten meßbar, wobei Tabelle 4 den Mittelwert der niedrigsten Dosis aus mindestens 2 Versuchen angibt, bei der erstmals Kontraktionen über einen Zeitraum von 10 min ausbleiben. Tabelle 4 (n entspricht der Anzahl der in den Wert eingegangenen Versuche)

  • Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der Harninkontinenz.
  • Es wurden mit anderen Verbindungen weitere Versuche unternommen.
  • Bei allen hier aufgelisteten Substanzen war eine Unterdrückung der Spontankontraktionen in den Ratten meßbar, wobei Tabelle 5 den Mittelwert der niedrigsten Dosis aus mindestens 2 Versuchen angibt, bei der erstmals Kontraktionen über einen Zeitraum von 10 min ausbleiben. Tabelle 5 (n entspricht der Anzahl der in den Wert eingegangenen Versuche)

  • Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der Harninkontinenz und erscheinen darin auch gegenüber Tramadol überlegen.
  • Außerdem wurden die folgenden Substanzen mit dem in der Tabelle 6 dargestellten Ergebnis getestet:
    Bei allen aufgelisteten Substanzen war eine Unterdrückung der Spontankontraktionen in den Ratten meßbar, wobei die Tabelle 6 den Mittelwert der niedrigsten Dosis aus 3 unabhängigen Experimenten angibt, bei der erstmals Kontraktionen über einen Zeitraum von 10 min ausbleiben. Tabelle 6 (n entspricht der Anzahl der in den Wert eingegangenen Versuche)

  • Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der Harninkontinenz.
    • Beispiel 4 Testsystem Cystometrie an der wachen naiven Ratte
  • Es wurden cystometrische Untersuchungen an naiven, weiblichen Sprague-Dawley-Ratten nach der Methode von Ishizuka et. al. ((1997), Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355: 787-793) durchgeführt. Drei Tage nach Implantation von Blasen- und venösen Kathetern wurden die Tiere im wachen Zustand, frei beweglich untersucht. Der Blasenkatheter wurde an einem Druckaufnehmer und eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Tiere wurden in Stoffwechselkäfige gesetzt, die die Messung des Harnvolumens ermöglichten. Physiologische Kochsalzlösung wurde in die entleerte Blase infundiert (10 ml/Std.) und Blasendruck und Miktionsvolumen kontinuierlich aufgezeichnet. Nach einer Stabilisierungsphase wurde eine 20minütige Phase aufgezeichnet, die durch normale, reproduzierbare Miktionszyklen gekennzeichnet war. Es wurden unter anderem die folgenden Parameter bestimmt:
    • - Schwellendruck (threshold pressure TP, Blasendruck unmittelbar vor Miktion),
    • - Blasenkapazität (bladder capacity BC, Restvolumen nach vorhergehender Miktion plus Volumen der infudierten Lösung während der Füllungsphase),
    • - Interkontraktionsintervall (inter-contraction interval (ICI), das Zeitintervall zwischen den Miktionen).
  • Eine Erhöhung des Schwellendrucks (TP) zeigt eine wichtige therapeutische Wirkung bei einer der erfindungsgemässen Indikationen an. Auch das Interkontraktionsintervall (ICI) ist ein wichtiger Parameter zur Messung der physiologischen Wirksamkeit eines Stoffes in der Behandlung der Harninkontinenz, ebenso wie die Blasenkapazität (BC). Dabei ist es für eine Wirksamkeit aufgrund der sehr heterogenen Ursachen für die Symptomatik dieser Erkrankungsbilder nicht nötig, alle drei Parameter positiv zu beeinflussen. Es genügt daher völlig, wenn nur in einem dieser Parameter eine posive Wirkung festzustellen ist, um in der Harninkontinenz, erhöhter Miktionsfrequenz oder vermehrtem Harndrang einsetzbar zu sein.
  • Nach der Aufzeichnung von drei reproduzierbaren Miktionszyklen als Vorwert wurden 10 µg/kg Buprenorphin im Vehikel = 0,9% NaCl i. v. appliziert und die Wirkung auf die cystometrischen Parameter 90 bis 120 Minuten aufgezeichnet. Im Wirkmaximum wurde der Mittelwert von 3 Miktionszyklen bestimmt und als prozentuale Veränderung gegenüber dem Vorwert dargestellt (Tabelle 7).
  • Die eingesetzte Konzentration entspricht dem ED50 in einem bekannten Analgesiemodell für Ratten, dem Tail Flick. Tabelle 7 Beeinflussung der cystometrischen Parameter durch Buprenorphin (Veränderung zum Vorwert [%]); n entspricht der Anzahl der im Versuch eingesetzten Tiere. Signifikanz (Student T-Test): * p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001

  • Buprenorphin zeigt gerade beim TP eine positive Wirkung auf die Blasenregulation und ist damit prinzipiell geeignet zur Behandlung der Harninkontinenz. Allerdings war die eingesetzte Konzentration, die analgetisch wirksam ist, offenbar zu hoch, da bei 2 der 6 Tiere bereits Tropf-Inkontinenz auftrat. Bei zwei niedrigeren Konzentrationen, 0,001 mg/kg i. v. und 0,005 mg/kg i. v. trat bei n = 6 eine Steigerung des TP von +27,6% bzw. +37,5% auf.
    • Beispiel 5 Testsystem Cystometrie an der wachen geschädigten Ratte
  • Dieses Modell simuliert die Dranginkontinenz im Tiermodell; das eingesetzte Oxyhemoglobin (OxyHb) induziert eine Blasenüberaktivität.
  • Es wurden cystometrische Untersuchungen an naiven, weiblichen Sprague-Dawley-Ratten nach der Methode von Pandita et al. (J. Urol. 2000, 164: 545-550) durchgeführt. Drei Tage nach Implantation von Blasen- und venösen Kathetern wurden die Tiere im wachen Zustand, frei beweglich untersucht. Der Blasenkatheter wurde an einem Druckaufnehmer und eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Tiere wurden in Stoffwechselkäfige gesetzt, die die Messung des Harnvolumens ermöglichten. Physiologische Kochsalzlösung wurde in die entleerte Blase infundiert (10 ml/Std.) und Blasendruck und Miktionsvolumen kontinuierlich aufgezeichnet. Nach einer Stabilisierungsphase wurde eine 20minütige Phase aufgezeichnet, die durch normale, reproduzierbare Miktionszyklen gekennzeichnet war. Es wurden unter anderem die folgenden Parameter bestimmt:
    • - Schwellendruck (threshold pressure TP, Blasendruck unmittelbar vor Miktion),
    • - Blasenkapazität (bladder capacity BC, Restvolumen nach vorhergehender Miktion plus Volumen der infudierten Lösung während der Füllungsphase),
    • - Interkontraktionsintervall (inter-contraction interval (ICI), das Zeitintervall zwischen den Miktionen).
    • - Miktionsdruck (micturition pressure MP, maximaler Blasendruck während einer Miktion).
  • Eine Erhöhung des Schwellendrucks (TP) zeigt eine wichtige therapeutische Wirkung bei einer der erfindungsgemässen Indikationen an. Auch das Interkontraktionsintervall (ICI) ist ein wichtiger Parameter zur Messung der physiologischen Wirksamkeit eines Stoffes in der Behandlung der Harninkontinenz, ebenso wie die Blasenkapazität (BC). Dabei ist es für eine Wirksamkeit aufgrund der sehr heterogenen Ursachen für die Symptomatik dieser Erkrankungsbilder nicht nötig, alle Parameter positiv zu beeinflussen. Es genügt daher völlig, wenn nur in einem dieser Parameter eine positive Wirkung festzustellen ist, um in der Harninkontinenz, erhöhter Miktionsfrequenz oder vermehrtem Harndrang einsetzbar zu sein.
  • Nach der Aufzeichnung von drei reproduzierbaren Miktionszyklen als Vorwert wurden 2.5 × 10-4 M Oxyhämoglobin im Vehikel = 0,9% NaCl in die Blase infundiert. Die Wirkung auf die cystometrischen Parameter wurden etwa 20 Minuten aufgezeichnet. Im Wirkmaximum wurde der Mittelwert von 3 Miktionszyklen bestimmt und als prozentuale Veränderung gegenüber dem Vorwert dargestellt (Tabelle 8). Die Behandlung mit Oxyhämoglobin induziert eine charakteristische Veränderung der cystometrischen Parameter mit einer Erhöhung des Miktionsdrucks, einer Erniedrigung der Blasenkapazität und einer Verringerung des Interkontraktionsintervals. Diese Veränderungen bilden die Veränderungen ab, die bei Patienten mit Dranginkontinenz gefunden werden.
  • Die Applikation von 5 µg/kg Buprenorphin im Vehikel = 0,9% NaCl i. v. vor der Applikation von Oxyhämoglobin ist in der Lage die Veränderungen, die durch Oxyhämoglobin induziert werden, zu unterdrücken und darüber hinaus noch einen Anstieg des Schwellendrucks zu induzieren (Tabelle 8). Tabelle 8 Beeinflussung der cystometrischen Parameter durch Oxyhämoglobin (OxyHb) mit und ohne vorherige Gabe von Buprenorphin. Angegeben sind Durchschnittswerte mit Standardabweichungen vor (v) und nach (h) Anwendung der Substanzen sowie die Veränderung (Diff.) im Vergleich zum Vorwert [%]; n entspricht der Anzahl der im Versuch eingesetzten Tiere. Signifikanz (Student T- Test): * p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.00

  • Es ist zu erkennen, daß OxyHb die Blasenparameter deutlich im Sinne einer Dranginkontinenz negativ beeinflußt. Diese negative Beeinflußung wird durch Buprenorphin aufgehoben und sogar verbessert. So sinkt der Miktionsdruck im Vergleich zu der durch OxyHb ausgelösten Dranginkontinenz und auch im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle signifikant. Weiter normalisiert Buprenorphin in diesem Dranginkontinenzmodell das Interkontraktionsintervall und die Blasenkapazität vollkommen und bewirkt weiter eine signifikante und deutliche Erhöhung des Schwellendrucks.
  • Damit ist der Beweis angetreten, daß Buprenorphin, insbesondere im Bereich der Dranginkontinenz, für die das OxyHb-Modell als Standardmodell steht, eine hervorragende Wirkung zeigt und zwar auch bei Schädigung, also im Krankheitsfall.
    • Beispiel 6 Parenterale Applikationsform
  • 20 g Tramadol und 1 g Venlafaxin wird in 1 l Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von NaCl auf isotone Bedingungen eingestellt.

Claims (27)

1. Verwendung einer Wirkstoffkombination aus wenigstens einer der Verbindungen A und wenigstens einer der Verbindungen B, mit Verbindung A ausgewählt aus:
Gruppe a) enthaltend:
Tramadol, O-Demethyltramadol, oder O-desmethyl-N-monodesmethyl-tramadol als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
Gruppe b) enthaltend:
- Codein
- Dextropropxyphen
- Dihydrocodein
- Diphenoxylat
- Ethylmorphin
- Meptazinol
- Nalbuphin
- Pethidin (Meperidine)
- Tilidin
- Tramadol
- Viminol
- Butorphanol
- Dextromoramid
- Dezocin
- Diacetylmorphin (Heroin)
- Hydrocodon
- Hydromorphon
- Ketobemidon
- Levomethadon
- Levomethadyl-Acetate (I-α-Acetylmethadol (LAAM))
- Levorphanol
- Morphin
- Nalorphin
- Oxycodon
- Pentazocin
- Piritramide
- Alfentanil
- Buprenorphin
- Etorphin
- Fentanyl
- Remifentanil
- Sufentanil
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren, gegebenenfalls in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
Gruppe c) enthaltend:
1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen gemäß allgemeiner Formel I


worin
X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R1 ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder C1-4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R2 und R3 zusammen einen gesättigten C4-7-Cycloalkylrest bilden, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R9 bis R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
mit R14 ausgewählt aus C1-6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C1-4-Alkyl)2, CO(OC1-5-Alkyl), CONH-C6H4-(C1-3-Alkyl), CO(C1-5-Alkyl), CO-CHR17- NHR18, CO-C6H4-R15, mit R15 ortho-OCOC1-3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R16 C1-4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
mit R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R9 und R10 oder R10 und R11 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden,
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
Gruppe d) enthaltend:
substituierte 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl- cyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel II


worin
X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R1 ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, Benzyl, CF3, OH, OCH2- C6H5, O-C1-4-Alkyl, Cl oder F und
R9 bis R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3; SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
mit R14 ausgewählt aus C1-6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C1-4-Alkyl)2, CO(OC1-5-Alkyl), CONH-C6H4-(C1-3-Alkyl), CO(C1-5-Alkyl), CO-CHR11- NHR18, CO-C6H4-R15, mit R15 ortho-OCOC1-3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R16 C1-4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
mit R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R9 und R10 oder R10 und R11 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden,
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
und/oder
Gruppe e) enthaltend:
6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel III


worin
X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, und
R9 bis R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
mit R14 ausgewählt aus C1-6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C1-4-Alkyl)2, CO(OC1-5-Alkyl), CONH-C6H4-(C1-3-Alkyl), CO(C1-5-Alkyl), CO-CHR17- NHR18, CO-C6H4-R15, mit R15 ortho-OCOC1-3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R16 C1-4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
mit R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R9 und R10 oder R10 und R11 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden,
mit der Maßgabe, daß, wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, und einer von R10 oder R12 H und der andere OCH3 entspricht, X nicht OH sein darf,
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
und mit wenigstens einer der Verbindungen B, ausgewählt aus:
Venlafaxin, Fesoteridin, YM905, Resiniferatoxin, Nitro- Flurbiprofen, HCT1026, Talnetant, TAK-637, SL 251039, R 450, Rec 15/3079, (-)-DDMS, NS-8 und/oder DRP-001,
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren, gegebenenfalls in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe a) ausgewählt ist aus:
Tramadol, (+)-Tramadol, (+)-O-Demethyltramadol oder (+)-O- desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol,
vorzugsweise Tramadol oder (+)-Tramadol,
insbesondere (+)-Tramadol.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe b) ausgewählt ist aus:
- Codein
- Dextropropxyphen
- Dihydrocodein
- Diphenoxylat
- Ethylmorphin
- Meptazinol
- Nalbuphin
- Pethidin (Meperidine)
- Tilidin
- Viminol
- Butorphanol
- Dezocin
- Nalorphin
- Pentazocin
- Buprenorphin,
vorzugsweise
- Codein
- Dextropropxyphen
- Dihydrocodein
- Meptazinol
- Nalbuphin
- Tilidin
- Buprenorphin
4. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe c) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel I für die gilt:
X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F, OC(O)CH3 oder H,
und/oder
R1 ausgewählt ist aus
C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise CH3, C2H5, C4H9 oder t-Butyl, insbesondere CH3 oder C2H5,
und/oder
R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise H, CH3, C2H5, i-Propyl oder t-Butyl, insbesondere H oder CH3, vorzugsweise R3 = H,
oder
R2 und R3 zusammen einen C5-6-Cycloalkylrest bilden, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, vorzugsweise gesättigt und unsubstituiert, insbesondere Cyclohexyl.
und/oder
R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden
insbesondere
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH, CF2H, OCH3 oder SCH3
oder,
wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder,
wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I mit R3 = H in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration Ia


vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer verwendet werden,
und/oder,
daß die Verbindungen der Formel I in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer verwendet werden.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindung A ausgewählt aus folgender Gruppe verwendet wird:
- (2RS,3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2- methyl-pentan-3-ol,
- (+ )-(2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol,
- (2RS,3RS)-3-(3,4-Dichlorophenyl)-1-dimethylamino-2- methyl-pentan-3-ol,
- (2RS,3RS)-3-(3-Difluoromethyl-phenyl)-1-dimethylamino-2- methyl-pentan-3-ol,
- (2RS,3RS)-1-Dimethylamino-2-methyl-3-(3-methylsulfanylphenyl)-pentan-3-ol,
- (3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-4,4-dimethyl- pentan-3-ol,
- (2RS,3RS)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol,
- (1RS,2RS)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-phenol,
- (+)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethyl- propyl)-phenol,
- (+ )-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-phenol,
- (-)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)- phe-nol,
- (+ )-(1R,2R)-Essigsäure-3-dimethylamino-1-ethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-propylester,
- (1RS)-1-(1-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-1-(3-methoxy- phenyl)-propan-1-ol,
- (2RS,3RS)-3-(4-Chlorophenyl)-1-dimethylamino-2-methyl- pentan-3-ol,
- (+)-(2R,3R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol,
- (2RS,3RS)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3- methyl-butan-2-ol und
- (+ )-(2R,3R)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3-methyl-butan-2-ol,
vorzugsweise als Hydrochlorid.
7. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe d) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel II für die gilt, daß:
X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F oder H, insbesondere OH,
und/oder,
R1 ausgewählt ist aus
C1-4-Alkyl, CF3, OH, O-C1-4-Alkyl, Cl oder F, vorzugsweise OH, CF3 oder CH3,
und/oder,
R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden,
insbesondere,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH, CF2H, OR14 oder SCH3, insbesondere OH oder OC1-3- Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3,
oder,
wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder,
wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7,
ganz insbesondere bevorzugt,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH oder OR14, insbesondere OH oder OC1-3-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel II in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration IIa


vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer verwendet werden,
und/oder,
daß die Verbindungen der Formel II in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer verwendet werden.
9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindung A ausgewählt aus folgender Gruppe verwendet wird:
- (1RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
- (+)-(1R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
- (1RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
- (1RS,3SR,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
- (+ )-(1R,2R,5S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-5-methyl-cyclohexyl)-phenol oder
- (1RS,2RS,5RS)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-5-trifluoromethyl-cyclohexyl)-phenol,
vorzugsweise als Hydrochlorid.
10. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe e) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel III für die gilt, daß:
X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F oder H, insbesondere F oder H,
und/oder,
R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden
insbesondere dadurch gekennzeichnet, daß,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH, CF2H, OR14 oder SCH3, insbesondere OH oder OC1-3- Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3,
oder,
wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder,
wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7,
ganz insbesondere bevorzugt,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH oder OR, insbesondere OH oder OC1-3-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3.
11. Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel III in Form ihrer Diastereomeren mit der relativen Konfiguration IIIa


vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer verwendet werden,
und/oder,
daß die Verbindungen der Formel III in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer verwendet werden.
12. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindung A ausgewählt aus folgender Gruppe verwendet wird:
- (+)-(1R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-fluoro-cyclohexyl)- phenol,
- (+)-(1S,2S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol oder
- (-)-(1R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol,
vorzugsweise als Hydrochlorid.
13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung B ausgewählt ist aus:
Fesoterodin, YM905, Resiniferatoxin oder Venlafaxin.
14. Wirkstoffkombination aus wenigstens einer der Verbindungen A und wenigstens einer der Verbindungen B, mit Verbindung A ausgewählt aus:
Gruppe a) enthaltend:
Tramadol, O-Demethyltramadol oder O-desmethyl-N-monodesmethyl-tramadol als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
Gruppe b) enthaltend:
- Codein
- Dextropropxyphen
- Dihydrocodein
- Diphenoxylat
- Ethylmorphin
- Meptazinol
- Nalbuphin
- Pethidin (Meperidine)
- Tilidin
- Tramadol
- Viminol
- Butorphanol
- Dextromoramid
- Dezocin
- Diacetylmorphin (Heroin)
- Hydrocodon
- Hydromorphon
- Ketobemidon
- Levomethadon
- Levomethadyl-Acetate (I-α-Acetylmethadol (LAAM))
- Levorphanol
- Morphin
- Nalorphin
- Oxycodon
- Pentazocin
- Piritramide
- Alfentanil
- Buprenorphin
- Etorphin
- Fentanyl
- Remifentanil
- Sufentanil
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren, gegebenenfalls in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
Gruppe c) enthaltend:
1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen gemäß allgemeiner Formel I


worin
X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R1 ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder C1-4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R2 und R3 zusammen einen gesättigten C4-7-Cycloalkylrest bilden, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R9 bis R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18 C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
mit R14 ausgewählt aus C1-6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C1-4-Alkyl)2, CO(OC1-5-Alkyl), CONH-C6H4-(C1-3-Alkyl), CO(C1-5-Alkyl), CO-CHR17- NHR18, CO-C6H4-R15, mit R15 ortho-OCOC1-3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R16 C1-4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
mit R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R9 und R10 oder R10 und R11 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden,
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
Gruppe d) enthaltend:
substituierte 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl- cyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel II


worin
X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R1 ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, Benzyl, CF3, OH, OCH2- C6H5, O-C1-4-Alkyl, Cl oder F und
R9 bis R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18 C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
mit R14 ausgewählt aus C1-6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C1-4-Alkyl)2, CO(OC1-5-Alkyl), CONH-C6H4-(C1-3-Alkyl), CO(C1-5-Alkyl), CO-CHR17- NHR18, CO-C6H4-R15, mit R15 ortho-OCOC1-3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R16 C1-4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
mit R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R9 und R10 oder R10 und R11 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden, als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
und/oder
Gruppe e) enthaltend:
6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel III


worin
X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, und
R9 bis R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
mit R14 ausgewählt aus C1-6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C1-4-Alkyl)2, CO(OC1-5-Alkyl), CONH-C6H4-(C1-3-Alkyl), CO(C1-5-Alkyl), CO-CHR17- NHR, CO-C6H4-R15, mit R15 ortho-OCOC1-3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R16 C1-4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
mit R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R9 und R10 oder R10 und R11 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden,
mit der Maßgabe, daß, wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, und einer von R10 oder R12 H und der andere OCH3 entspricht, X nicht OH sein darf,
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
und mit wenigstens einer der Verbindungen B, ausgewählt aus:
Venlafaxin, Fesoteridin, YM905, Resiniferatoxin, Nitro- Flurbiprofen, HCT1026, Talnetant, TAK-637, SL 251039, R 450, Rec 15/3079, (-)-DDMS, NS-8 und/oder DRP-001,
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren, gegebenenfalls in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers.
15. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe a) ausgewählt ist aus:
Tramadol, (+)-Tramadol, (+)-O-Demethyltramadol oder (+)-O- desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol,
vorzugsweise Tramadol oder (+)-Tramadol,
insbesondere (+)-Tramadol.
16. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe b) ausgewählt ist aus:
- Codein
- Dextropropxyphen
- Dihydrocodein
- Diphenoxylat
- Ethylmorphin
- Meptazinol
- Nalbuphin
- Pethidin (Meperidine)
- Tilidin
- Viminol
- Butorphanol
- Dezocin
- Nalorphin
- Pentazocin
- Buprenorphin,
vorzugsweise
- Codein
- Dextropropxyphen
- Dihydrocodein
- Meptazinol
- Nalbuphin
- Tilidin
- Buprenorphin
17. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe c) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel I für die gilt, daß:
X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F, OC(O)CH3 oder H,
und/oder
R1 ausgewählt ist aus
C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise CH3, C2H5, C4H9 oder t-Butyl, insbesondere CH3 oder C2H5,
und/oder
R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise H, CH3, C2H5, i-Propyl oder t-Butyl, insbesondere H oder CH3, vorzugsweise R3 = H,
oder
R2 und R3 zusammen einen C5-6-Cycloalkylrest bilden, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, vorzugsweise gesättigt und unsubstituiert, insbesondere Cyclohexyl.
und/oder
R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden,
insbesondere,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH, CF2H, OCH3 oder SCH3,
oder,
wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder,
wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7.
18. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I mit R3 = H in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration Ia


vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer,
und/oder,
daß die Verbindungen der Formel I in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer vorliegen.
19. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A ausgewählt ist aus folgender Gruppe:
- (2RS,3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2- methyl-pentan-3-ol,
- (+ )-(2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol,
- (2RS,3RS)-3-(3,4-Dichlorophenyl)-1-dimethylamino-2- methyl-pentan-3-ol,
- (2RS,3RS)-3-(3-Difluoromethyl-phenyl)-1-dimethylamino-2- methyl-pentan-3-ol,
- (2RS,3RS)-1-Dimethylamino-2-methyl-3-(3-methylsulfanylphenyl)-pentan-3-ol,
- (3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-4,4-dimethyl- pentan-3-ol,
- (2RS,3RS)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol,
- (1RS,2RS)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-phenol,
- (+)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethyl- propyl)-phenol,
- (+ )-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-phenol,
- (-)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)- phe-nol,
- (+ )-(1R,2R)-Essigsäure-3-dimethylamino-1-ethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-propylester,
- (1RS)-1-(1-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-1-(3-methoxy- phenyl)-propan-1-ol,
- (2RS, 3RS)-3-(4-Chlorophenyl)-1-dimethylamino-2-methyl- pentan-3-ol,
- (+)-(2R,3R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol,
- (2RS,3RS)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3- methyl-butan-2-ol und
- (+ )-(2R,3R)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3-methyl-butan-2-ol,
vorzugsweise als Hydrochlorid.
20. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe d) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel II für die gilt, daß:
X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F oder H, insbesondere OH,
und/oder
R1 ausgewählt ist aus
C1-4-Alkyl, CF3, OH, O-C1-4-Alkyl, Cl oder F, vorzugsweise OH, CF3 oder CH3,
und/oder
R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden,
insbesondere,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH, CF2H, OR14 oder SCH3, insbesondere OH oder OC1-3- Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3,
oder,
wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder,
wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7,
ganz insbesondere bevorzugt,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR oder SR14, vorzugsweise OH oder OR14, insbesondere OH oder OC1-3-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3.
21. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel II in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration IIa


vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer,
und/oder,
daß die Verbindungen der Formel I in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer vorliegen.
22. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindung A ausgewählt ist aus folgender Gruppe:
- (1RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
- (+)-(1R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
- (1RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
- (1RS,3SR,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
- (+ )-(1R,2R,5S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-5-methyl-cyclohexyl)-phenol oder
- (1RS,2RS,5RS)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-5-trifluoromethyl-cyclohexyl)-phenol,
vorzugsweise als Hydrochlorid.
23. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe e) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel III für die gilt, daß:
X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F oder H, insbesondere F oder H,
und/oder
R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus C1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden,
insbesondere, dadurch gekennzeichnet, daß,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR oder SR14, vorzugsweise OH, CF2H, OR14 oder SCH3, insbesondere OH oder OC1-3- Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3,
oder,
wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder,
wenn R10 R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7,
ganz insbesondere bevorzugt,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH oder OR14, insbesondere OH oder OC1-3-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3.
24. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel III in Form ihrer Diastereomeren mit der relativen Konfiguration IIIa


vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer,
und/oder,
daß die Verbindungen der Formel III in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer vorliegen.
25. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A ausgewählt ist aus folgender Gruppe:
- (+)-(1R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-fluoro-cyclohexyl)- phenol,
- (+)-(1S,2S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol oder
- (-)-(1R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol,
vorzugsweise als Hydrochlorid.
26. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 14 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung B ausgewählt ist aus:
Fesoteridin, YM905, Resiniferatoxin oder Venlafaxin.
27. Arzneimittel, vorzugsweise zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz, enthaltend eine Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 14 bis 26 sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe.
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